CN101906137B - 一根Arg-Gly-Asp链与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了Arg-Gly-Asp三肽与两根-脂肪醇链的偶联物及其合成方法和在医学中的应用,其通式为Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)nCH3]-OCH2(CH2)nCH3,其中n=6,8,10或12。本发明的这类偶联物除具有优秀的口服抗血栓活性外,还具有优秀的自组装性能,可作为制备微乳、脂质体等药物载体的制剂材料。
Description
技术领域
本发明涉及多肽-脂肪醇链偶联物,尤其涉及饱和脂肪醇与Arg-Gly-Asp的羧端偶联而得偶联物,本发明还涉及该偶联物的合成方法以及该偶联物作为抗血栓剂、药物载体或药物靶向制剂材料的应用,属于生物医药领域。
背景技术
在未来的5年到10年基因治疗会有可把基因传送至细胞的理想载体。从生物制剂的立场看,基因转导系统就是药物释放系统(DDS)。有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统受到关注,其中阳离子脂质构成的基因转导系统是关注热点。阳离子脂质在药学领域遍用于构建脂质体运载小分子(包括多肽)药物。与在DDS中一样,在基因转导系统中阳离子脂质体有明显好处,例如可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解、可将DNA高效导入细胞、对DNA的尺寸没有限制、操作简便等。阳离子脂质的基本构造如下,包括高级脂肪链构成的疏水臂和亲水的阳离子头。
阳离子脂质的基本构造
细胞黏附在细胞黏附性疾病(癌转移、血栓形成、化学致炎和骨质疏松)的发展过程中起关键作用。调节性糖蛋无例如RGD肽与整合素受体有很强的结合能力,可参与细胞黏附过程。例如RGD肽与血小板、肿瘤细胞及骨基表面的GP IIb/IIIa受体特异性结合可干预血栓、癌转移和骨质疏松的发展过程。RGD肽的这种作用赋予了含RGD序列的化合物一种重要性质,即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。在这样一个前提下,把RGD肽与高级脂肪醇偶联,便可以获得我们所期待的偶联物。
发明内容
本发明目的之一是提供一类一根Arg-Gly-Asp链与两根脂肪醇链偶联物。
本发明目的之二是提供一种合成上述醇偶联物的方法。
本发明目的是通过以下技术方案来实现的:
一根Arg-Gly-Asp链与两根脂肪醇链偶联物,该偶联物的通式为:Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)nCH3]-OCH2-(CH2)nCH3,其中n=6,8,10或12。
一种上述偶联物的方法,包括:
(1)合成保护基保护的Arg-Gly-Asp;
(2)将CH3(CH2)nCH2OH与保护基保护的Arg-Gly-Asp的羧端偶联,脱去保护基,即得;其中,n=6,8,10或12。
本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案:把基因传送至细胞的理想载体(基因转导系统)是基因治疗的关键任务之一;从生物制剂的立场看基因转导系统与药物释放系统(DDS)具有等同性;虽然有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统都受到关注但是阳离子脂质构成的基因转导系统应格外给予关注;阳离子脂质体可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解;阳离子脂质体可将DNA高效导入细胞、阳离子脂质体对DNA的尺寸没有限制;血小板、炎症组织、癌细胞和骨基质表明富含可识别RGD序列的细胞黏附受体,含RGD序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。
本发明人基于上述认识,把饱和脂肪醇CH3(CH2)nCH2OH(n=6,8,10,12)与Arg-Gly-Asp肽的羧端偶联,使制得的分子获得四种性能,即依赖于饱和脂肪醇CH3(CH2)6,8,10,12CH2OH烷基链的疏水性、依赖于RGD的胍基和α-氨基质子化形成的阳离子性质和亲水性和依赖于RGD肽对GP IIb/IIIa受体特异亲和作用获得的靶向性。这样一来,RGD肽与饱和脂肪醇CH3(CH2)nCH2OH(n=6,8,10,12)偶联制得的分子便成为靶向阳离子药质体。
在大鼠血栓形成模型上的评价表明,本发明偶联物具有优秀的口服抗血栓活性,可作为抗血栓剂应用;在水相检测了本发明偶联物自组装成为纳米颗粒的性能,试验结果表明,本发明偶联物具有优秀的自组装性能,可作为制备微乳、脂质体等的制剂材料。因为本发明偶联物的抗血栓活性来自RGD肽对GP IIb/IIIa受体特异亲和作用,所以这种抗血栓活性又表征了本发明偶联物的靶向性,所以本发明的偶联物可作为靶向制剂材料。
本发明的又一目的是提供一种含有本发明偶联物的药物组合物,该药物组合物由治疗上有效剂量的本发明偶联化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成;即:将有效量的本发明偶联物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后,按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药,也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂,或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法,本发明药物组合物可以含有0.1%-99%重量,优选10-60%重量的本发明偶联化合物。
附图说明
图1本发明偶联物的合成路线图;i)DCC、HOBt、NMM;ii)氯化氢/乙酸乙酯溶液(4N);iii)5%钯碳和氢气。
图2由透射电镜描述的本发明代表性化合物在水相组装的纳米粒。
图3由扫描电镜描述的本发明代表性化合物组装的纳米粒。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3(5a)的制备1)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备
将1.674g(5.25mmol)Boc-Arg(NO2)-OH溶于10ml无水DMF,加入适量THF,加入0.675g(5mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt),使其完全溶解。冰浴下加入1.071g(6mmol)二环己基羰二亚胺(DCC),直至有无色DCU析出,得到反应液(I),待用。称取0.86g(5.0mmol)TosH·Gly-OBzl,加入10ml无水DMF溶解,用N-甲基吗啉(NMM)调pH8-9,得到反应液(II),待用。将反应液(II)加入反应液(I)中,先冰浴下搅拌1h,再室温搅拌12h,TLC(氯仿/甲醇,10∶1)显示Boc-Arg(NO2)-OH消失。滤除二环己基脲(DCU),吹干DMF。残留物用乙酸乙酯溶解,依次用5%NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液、5%KHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩至干,得到1.956g(80%)目标化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/z):489[M+Na]+。
2)Boc-Arg(NO2)-Gly的制备
将0.466g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl溶于10ml甲醇,冰浴下用2N NaOH水溶液调约pH12,搅2h,TLC(氯仿/甲醇,1∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl消失。反应液用饱和KHSO4水溶液调pH7,减压浓缩除甲醇。反应液用饱和KHSO4水溶液调pH2~3,用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相,用饱和NaCl水溶液洗至中性,无水Na2SO4干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得0.3g(80%)目标化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/z)375[M-H]+。
3)Boc-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3(1a)的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备方法由1.165g(5mmol)Boc-Asp和2.247g(10.5mmol)CH3(CH2)12CH2OH制得3.125g(99%)目标化合物,为无色类固体。ESI-MS(m/z)648[M+Na]+。Mp28-30℃。
4)Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3(2a)的制备
将0.625g(1mmol)Boc-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3溶解在10ml4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液中,室温搅拌2小时,TLC(氯仿/甲醇,20/1)显示原料点消失,减压浓缩抽干,残留物反复加乙酸乙酯和乙醚进行减压浓缩以除去氯化氢气。最后得到0.562g(99%)目标化合物,为无色油状物,直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)526[M+H]+.
5)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3(3a)的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备方法,以Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3 0.729g(1.3mmol)得到标题化合物0.947g(收率83%)。 Mp:58-60℃。ESI-MS(m/z)906[M+Na]+。
6)Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3(4a)的制备
Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3 530mg(0.6mmol)用甲醇溶解,加入Pd/C适量,反应体系保持密闭,通入氢气反复置换反应体系中的空气,保持氢气室温搅拌。反应不再吸氢后TLC检测反应进程。反应完毕后,常压过滤去除Pd/C,滤液减压浓缩旋干,并用乙醚反复研磨得得标题化合物477mg(产率94%)。ESI-MS(m/z)840[M+H]+.
7)Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3(5a)的制备
按照Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3的制备方法,以Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3 252mg(0.3mmol)制得标题化合物208mg(收率94%)。Mp:214-215℃.ESI-MS(m/z)740[M+H]+.
实施例2Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3(5b)的制备
1)Boc-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3(1b)的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备方法由1.165g(5mmol)Boc-Asp和1.953g(10.5mmol)CH3(CH2)10CH2OH制得2.845g(99%)目标化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z)593[M+Na]+
2)Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3(2b)的制备
按照Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3的制备方法从0.569g(1mmol)Boc-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3制得0.506g(99%)目标化合物,为无色油状物,直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)471[M+H]+
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3(3b)的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备方法由0.79g(2.1mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly和1.011g(2.0mmol)Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3制得0.992g(60%)标题化合物,为无色类固体。ESI-MS(m/z)851[M+Na]+
4)Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3(4b)的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3的制备方法由0.165g(0.2mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3制得0.153g(98%)标题化合物,为无色类固体。ESI-MS(m/z)784[M+H]+
5)Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3的(5b)制备
按照Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3的制备方法,从0.156g(0.2mmol)Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)10CH3]-OCH2-(CH2)10CH3制得0.130g(96%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)683[M+H]+。
实施例3Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3(5c)的制备
1)Boc-Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3(1c)的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备方法由1.165g(5mmol)Boc-Asp和1.659g(10.5mmol)CH3(CH2)8CH2OH制得2.565g(99%)目标化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z)536[M+Na]+。
2)Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3(2c)的制备
按照Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3的制备方法由0..513g(1mmol)Boc-Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3制得0.449g(99%)目标化合物,为无色油状物,直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)414[M+H]+
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3(3c)的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备方法由0.79g(2.1mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly和0.899g(2.0mmol)Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3制得0.771g(50%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)794[M+Na]+。Mp:71-72℃。
4)Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3(4c)的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3的制备方法由0.20g(0.25mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3制得0.170g(95%)标题化合物,为无色固体,ESI-MS(m/z)728[M+H]+.
5)Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3(5c)的制备
按照Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3的制备方法,从0.170g(0.23mmol)Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)8CH3]-OCH2-(CH2)8CH3制得0.150g(99%)标题化合物,为无色固体。Mp:126-128℃。ESI-MS(m/z)629[M+H]+。
实施例4Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3(5d)的制备
1)Boc-Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3(1d)的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备方法由1.165g(5mmol)Boc-Asp和1.365g(10.5mmol)CH3(CH2)6CH2OH制得2.29g(99%)目标化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/z)459[M+H]+
2)Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3(2d)的制备
按照Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH12-(CH2)6CH3的制备方法从0.458g(1mmol)Boc-Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3制得0.395g(99%)目标化合物,为无色油状物,直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)359[M+H]+。
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3(3d)的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备方法,以1.88g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly和1.786g(4.54mmol)Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3为原料,得2.275(70%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)717[M+H]+。
4)Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3(4d)的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3的制备方法,以0.716g(1.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3为原料,得0.658(98%)标题化合物,无色固体。ESI-MS(m/z)672[M+H]+
5)Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3(5d)的制备
按照Asp[-OCH2-(CH2)12CH3]-OCH2-(CH2)12CH3的制备方法,以0.671g(1.0mmol)Boc-Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)6CH3]-OCH2-(CH2)6CH3为原料,得到0.57(99%)目标化合物,无色固体粉末。ESI-MS(m/z)571[M+H]+。M.p:63-64℃。
试验例1本发明化合物口服给药的抗血栓活性试验
1)大鼠手术与器械
wistar大鼠(雄性,190~210g),按1nmol·kg-1剂量口服本发明的化合物,30min后按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定,分离右颈总动脉,于近心端夹动脉夹,近心端和远心端分别穿入手术线,将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧,准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管,分三段,中段为聚乙烯胶管,长60.0mm,内径3.5mm;两端为相同的聚乙烯管,管长100.0mm,内径1.0mm,外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉),外径为1.0mm。将编好号的5mLEP管中分别装入6cm长的黑色手术线,称重;然后取出丝线,按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹,用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1),然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉,将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药溶液
药品:生理盐水(3ml·kg-1,口服给予)、阿斯匹林(剂量为60mg/15mL,3mL/kg,口服给予)的生理盐水溶液、本发明化合物(剂量为1nmol/kg,口服给予)的生理盐水溶液。
4)血栓称重
计时开始15分钟后,剪断动静脉插管,停止循环,用眼科镊小心取出丝线,在滤纸上轻轻蘸掉血滴,放入事先称重好的5mLEP管中,精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复12次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD),并做t检验。
5)结果
经口服给药,本发明的化合物都具有很好的抗血栓活性。结果列入表1。
表1本发明化合物经静脉给药的抗血栓活性
n=10;NS=生理盐水 a.与NS相比,P<0.01。b与aspirin相比,p<0.05,
试验例2本发明化合物5d口服给药的量效关系
1)大鼠手术与器械
wistar大鼠(雄性,190~210g),按1nmol·kg-1,0.1nmol·kg-1和0.01nmol·kg-1剂量口服5d,30min后按1200mg-kg-1剂量腹腔注射乌拉坦溶液进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定,分离右颈总动脉,于近心端夹动脉夹,近心端和远心端分别穿入手术线,将远心端的手术线于皮毛用止血钳夹紧,准备在远心端插管。
2)插管
插管为硅烷化过的聚乙烯胶管,分三段,中段为聚乙烯胶管,长60.0mm,内径3.5mm;两端为相同的聚乙烯管,管长100.0mm,内径1.0mm,外径2.0mm该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉),外径为1.0mm。将编好号的5mLEP管中分别装入6cm长的黑色手术线,称重;然后取出丝线,按照编号放入准备好的插管的中段较粗的插管中。
打开大鼠右侧动脉夹,用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU·kg-1),然后将插管的动脉端插入大鼠右侧颈总动脉,将计算量的肝素缓缓注入大鼠体内。
3)给药溶液
药品:将5d按1nmol·kg-1,0.1nmol·kg-1和0.01nmol·kg-1剂量配置生理盐水溶液,供口服给药。
4)血栓称重
计时开始15分钟后,剪断动静脉插管,停止循环,用眼科镊小心取出丝线,在滤纸上轻轻蘸掉血滴,放入事先称重好的5mLEP管中,精确称重并记录。计算出血栓的湿重。每个药品重复12次给药。统计各组的血栓湿重(X±SD),并做t检验。
5)结果
经口服给药,在1nmol·kg-1,0.1nmol·kg-1和0.01nmol·kg-1剂量下,5d剂量依赖地发挥抗血栓作用。结果列入表2。
表2.口服给予5d的量效关系
n=10;NS=生理盐水;a,与NS相比p<0.01;b,与NS相比p>0.05
试验例3本发明化合物在水相中组装成为纳米粒试验
1)本发明4种偶联物体按照10-3mol/L的浓度配置成为水溶液,在激光纳米粒度仪(Nano-ZS90)上连续测定8天,观察粒径大小及其稳定性,结果见表3。得到的数据表明,这4种偶联物在水相中可以自组装成为稳定的纳米粒,因而是优秀的微乳和脂质体药物的制备材料。
表3本发明的4种偶联物在水中自组装成为纳米粒的粒径稳定性
2)按照透射电镜的测定要求,配置4种偶联物的水溶液,置于铜网上挥发干后测定本发明的化合物在水相组装性质。结果表明,由这4种偶联物组装的纳米粒在透射电镜下主要呈球状。这里给出的是代表性化合物5c的透射电镜图(图2)
3)按照扫描电镜的测定要求,配置4种偶联物的水溶液,冷冻干燥后测定本发明的化合物的微观结构和粒径。结果表明,由这4种偶联物组装的纳米粒在扫描电镜下可以看到不同的形态。这里给出的是代表性化合物5c的扫描电镜图(图3)
Claims (5)
1.Arg-Gly-Asp三肽与两根-脂肪醇链的偶联物,其通式为Arg-Gly-Asp[-OCH2-(CH2)nCH3]-OCH2(CH2)nCH3,其中n=6,8,10或12。
2.一种合成权利要求1所述偶联物的方法,包括:
(1)合成保护基保护的Arg-Gly-Asp;
(2)将CH3(CH2)nCH2OH与保护基保护的Arg-Gly-Asp的羧端偶联,脱去保护基,即得;其中,n=6,8,10或12。
3.一种抗血栓药物组合物,其特征在于:由治疗或预防上有效量的权利要求1所述的偶联物和药学上可接受的载体或辅料所组成。
4.权利要求1所述的偶联物在制备抗血栓药物中的用途。
5.权利要求1的所述的偶联物在制备微乳或脂质体药物载体的制剂材料中的用途。
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CN2009100851949A CN101906137B (zh) | 2009-06-03 | 2009-06-03 | 一根Arg-Gly-Asp链与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用 |
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