CN101401941A - 肿瘤靶向载体材料rgd-脂肪醇系列化合物的制备及应用 - Google Patents

肿瘤靶向载体材料rgd-脂肪醇系列化合物的制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了肿瘤靶向载体材料RGD－脂肪醇系列化合物的制备及应用，本发明将正八，十，十二，十四，十六，十八烷基脂肪醇分别与RGD肽段相缀合，对其进行疏水性修饰，合成了具备两亲性的不同长链烷基和RGD肽缀合物，即Arg－Gly－Asp－O－CnH2n+1，(n＝8，10，12，14，16，18)同时合成Gly－Gly－Asp－O－C14H29这一化合物，进一步证实了靶向材料的有效性。

Description

肿瘤靶向载体材料RGD-脂肪醇系列化合物的制备及应用
技术领域
本发明涉及肿瘤靶向载体材料RGD-脂肪醇系列化合物的制备及应用，尤其涉及针对脂溶性药物靶向给药体系的构建方法，本发明还涉及药物载体在制备靶向给药制剂中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
许多恶性肿瘤的生长和转移均与整合素表达异常或分子结构改变相关。整合素是一跨膜蛋白大家族，由α、β两种亚基构成异二聚体。目前发现α约有18种，β约有8种，至少有24种异二聚体的整合素形式。整合素在肿瘤的进展可能具有两重性：1)肿瘤发生早期，整合素表达降低可致瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱，从而有利于肿瘤在局部生长与扩散；2)瘤细胞进入血循环后，整合素表达增高有利于瘤细胞粘附于血管内皮，继而定位增殖。整合素在肿瘤细胞表面的表达高于正常细胞是公认的事实。
精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列(Arg-Gly-Asp，RGD)是整合素特异识别序列片段，RGD三肽及修饰物通过与整合素特异结合，具有阻止肿瘤细胞定位增殖、抗肿瘤新生血管生成作用。
纳米载药系统是直径50～1000nm的球型脂质双层，组成成分灵活，可以制成种类、大小、表面特征不同的多种类型，作为生物活性物质的有效运输载体。
普通纳米载药系统不具有靶向性。可以在纳米级载药系统表面结合抗体、配体，利用肿瘤细胞与正常细胞表面表达的抗原或受体的差异，通过抗原、抗体和受体、配体的特异性作用增加脂质体的主动靶向性，从而提高治疗指数。
抗肿瘤药物的主动靶向性制剂将是改进抗肿瘤药物制剂的新趋向。为了使载体系统具有特异靶向性，可将各种活性物质耦联到载体表面。受体介导的靶向策略是解决载体系统靶向性途径之一。借助这种特异性相互作用可将载有各种抗肿瘤药物的载体系统靶向到含有特异性受体的器官、组织或细胞；同时受体与配体结合可促进载体系统内药物释放到细胞内。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物及其制备方法；
本发明的目的之二是提供一种整合素受体靶向药物载体及其制备方法；
本发明的目的之三是将上述的整合素受体靶向药物载体应用于装载脂溶性的抗肿瘤药物，制备得到主动靶向性的抗肿瘤制剂。
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明的具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物，其分子式为：Arg-Gly-Asp-O-CnH2n+1，或RGD-O-CnH2n+1其中，n为8、10、12、14、16或18。
优选的化合物为RGD-O(CH2)7CH3，RGD-O(CH2)9CH3，RGD-O(CH2)11CH3，RGD-O(CH2)13CH3，RGD-O(CH2)13CH3或RGD-O(CH2)17CH3。
本发明还包括含有靶向锚点化合物的药物组合物，该组合物中含有抗肿瘤药物阿霉素、表阿霉素、顺铂、柔红霉素、紫杉醇或多烯紫杉醇。
将Arg-Gly-Asp分别与不同烷基脂肪链进行缀合，即制备得到上述系列化合物。进一步，将上述具有两亲性的整合素受体靶向锚点系列化合物按照药物制剂的方法进行制备，既可得到含有该整合素受体靶向锚点系列化合物的靶向药物载体(如脂质体)；其中，在该靶向药物载体中，优选的，各组分按照不同摩尔百分比组成：一般载体材料80-99％，整合素受体靶向锚点化合物1-20％。
将脂溶性药物(例如：抗肿瘤药物多西紫杉醇等)与一般载体材料、整合素受体靶向锚点化合物按照不同制剂技术进行制备，可得到靶向给药制剂(例如抗肿瘤药物多西紫杉醇靶向脂质体)；优选的，脂溶性药物占靶向药物载体(天然卵磷脂和整合素受体靶向锚点化合物)的摩尔百分含量为1-30％。
本发明的药物组合物是脂质体、纳米粒或微乳等形式的药物制剂。
本发明的药物组合物，其中的脂质体药物组合物中含有脂质体材料，按摩尔比分比为，卵磷脂，胆固醇80-99％，含有本发明的整合素受体靶向锚点化合物1-20％。
在本发明的脂质体药物组合物中，抗肿瘤药物和脂质体的重量百分比为，抗肿瘤药物为2-50％，药物载体为50-98％。
本发明的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照常规液相接肽技术合成Arg-Gly-Asp，用保护基保护；
(2)将保护基保护的Arg-Gly-Asp与CH3(CH2)6CH2OH、CH3(CH2)8CH2OH、CH3(CH2)10CH2OH、CH3(CH2)12CH2OH、CH3(CH2)14CH2OH或CH3(CH2)16CH2OH偶联，脱去保护基，即得。
本发明的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按以下重量百分比取各组分：抗肿瘤药物1-30％；药物载体和整合素受体靶向锚点化合物的混合物70-99％，该混合物中，摩尔百分比为，药物载体80-99％，整合素受体靶向锚点化合物1-20％；
(2)将上述各组分按药物制剂的不同方法制备，得到肿瘤靶向给药的药物组合物。
本发明的脂质体制剂的制备包括以下步骤：脂质体成分：摩尔百分比为，脂质体材料卵磷脂，胆固醇80-99％，整合素受体靶向锚点化合物1-20％；药物组合物成分，重量百分含量比为，抗肿瘤药物为2-50％，药物载体为50-98％；将脂质体材料卵磷脂，胆固醇和权利要求1的整合素受体靶向锚点化合物制成脂质体，将抗肿瘤药物加入脂质体中混合即得，所制备的靶向药物制剂的粒径为20-1000nm，Zeta电位为70～-70mV。
RGD肽具有优秀的靶向性能，在药物传递系统中引入RGD肽，可将药物导向肿瘤局部。整合素分子主要通过识别RGD三肽序列来介导细胞之间及细胞与细胞外基质之间的黏附反应。但是RGD肽存在易被酶解，半衰期短等缺点。为了克服这些缺点，本发明将不同碳数烷基脂肪链与RGD肽段相缀合，对其进行疏水性修饰，合成了具备两亲性的不同烷基脂肪链和RGD肽缀合物，即：RGD-O(CH2)7CH3，RGD-O(CH2)9CH3，RGD-O(CH2)11CH3，RGD-O(CH2)13CH3，RGD-O(CH2)13CH3和RGD-O(CH2)17CH3该缀合物稳定性强，不易被酶降解。
多西紫杉醇抗肿瘤疗效显著，但其水溶性低，口服生物利用度差，现有的多西紫杉醇注射液易引起过敏反应。由于不同碳数烷基脂肪链与RGD肽段的缀合物具有疏水脂肪链，可插于质膜上，对药物载体进行修饰，制成靶向药物载体。因此本发明将两亲性RGD偶联物引入含有抗肿瘤药物(如多西紫杉醇)的药物传递系统制备得到多西紫杉醇靶向制剂(如多西紫杉醇靶向脂质体)。该靶向制剂系统可以增加抗肿瘤药物在靶部位的浓度并可减少其在非靶部位的毒副作用，提高药物的治疗指数。
本发明以荷肉瘤S180小鼠为模型，采用种瘤后1，3，5，7天尾静脉给药的治疗方案评价了本发明所制备的多西紫杉醇靶向脂质体制剂的抗肿瘤活性，结果显示多西紫杉醇靶向脂质体比各对照组具有更优异的抗肿瘤活性。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备
将1.600g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-OH溶于20ml无水DMF，冰浴下往得到的溶液中加入0.675g(5mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，并使完全溶解。10分钟后加入1.071g(6mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)。得到反应液(I)，待用。冰浴下把1.685g(5.0mmol)Tos·Gly-OBzl(5mmol)悬浮于20mlTHF中，然后加入1mlN-甲基吗啉(NMM)，调pH 8-9。搅拌35分钟，得到反应液(II)，待用。冰浴下把反应液(I)加入反应液(II)中，先冰浴下搅拌1h，再室温搅拌12h，TLC(氯仿/甲醇，10∶1)显示Boc-Arg(NO2)-OH消失。滤除二环己基脲(DCU)，滤液吹去DMF。残留物用50ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、5％KHSO4水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、5％NaHCO3水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩至干，得到3.80g(100％)粗产物，为米黄色固体。硅胶柱纯化后得1.72g(73.4％)纯标题化合物。(ESI-MS(m/z)：467.5[M]+)
实施例2 Boc-Arg(NO2)-Gly-OH的制备
将0.932g(2.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl溶于10ml甲醇。冰浴下将得到的溶液用NaOH(2N)水溶液调pH12并搅拌2h，TLC(氯仿/甲醇，5∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl消失。反应混合物用饱和KHSO4调pH7，减压浓缩除甲醇。残留物用饱和KHSO4调pH2、用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并的乙酸乙酯相用饱和NaCl水溶液洗至中性，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得0.752g(84.8％)标题化合物，为白色固体。(ESI-MS(m/z)：375.3[M]-)
实施例3
1)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由1.61g(5mmol)Boc-Asp(Bzl)-OH和0.65g(5.0mmol)CH3(CH2)6CH2OH制得2.24g(96.1)米黄色油状粗品，硅胶柱纯化得1.67g标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：458.4[M]+
2)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备
将0.87g(2.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3溶解在10ml 4mol/l氯化氢-乙酸乙酯溶液中，室温搅拌2小时，TLC(氯仿/甲醇，5/1)显示原料点消失，减压浓缩除去乙酸乙酯，残留物反复加少量乙醚进行减压浓缩以除去氯化氢气。最后加少量乙醚将残留物研磨成0.733g(98.6％)标题化合物，为固体粉末，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：336.5[M]+。
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由0.75g(2.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和0.743g(2.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3制得1.28g(92.0％)粗品，为米黄色油状物，硅胶柱纯化后得0.79g标题化合物，为白色絮状固体ESI-MS(m/z)：694.5[M]+
4)Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)6CH3的制备
将0.390g(0.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH置于50ml茄形瓶中、用适量乙醇溶解、加80mgPd/C(5％)、通H2(0.02Mba)，室温搅拌至原料点消失。滤除Pd/C、滤液减压浓缩至干，残留物反复用石油醚研磨，得0.288g(92.0％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：557.8[M]-
5)HCl·Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)6CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法，从0.288g(0.5mmol)Boc-Arg-Gly-OCH2(CH2)6CH3制得0.237g(93％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/z)：457.6[M]-，[α]D 20＝+12.27(c＝1，CH3OH)。
实施例4
1)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由1.61g(5mmol)Boc-Asp(Bzl)-OH和0.79g(5.0mmol)CH3(CH2)8CH2OH制得2.25g(97％)淡黄色油状粗品，经硅胶柱纯化得1.12g标题化合物，为白色粉末状固体。ESI-MS(m/z)：486.4[M]+
2)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法从0.926g(2.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)8CH3制得0.774g(96.9％)标题化合物，为白色粉末状固体。ESI-MS(m/z)：364.5[M]+
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由0.75g(2.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和0.799g(2.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)8CH3制得1.44g(100％)淡黄色油状粗品，经硅胶柱纯化得0.78g标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：744.6[M]+
4)Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)6CH3的制备方法由0.250g(0.3mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)8CH3的制得0.169g(95.1％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：586.0[M]-
5)HCl·Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)8CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法，从0.169g(0.3mmol)Boc-Arg-Gly-OCH2(CH2)8CH3制得0.138g(92％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：487.6[M]+，[α]D 20＝-15.64(c＝1，CH3OH)。
实施例5
1)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由1.61g(5mmol)Boc-Asp(Bzl)-OH和0.93g(5.0mmol)CH3(CH2)10CH2OH制得2.45g(100％)粗品，为淡黄色油状物。经硅胶柱纯化得1.51g标题化合物，ESI-MS(m/z)：492.6[M]+
2)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法从0.98g(2.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)10CH3制得0.87g(100％)标题化合物，为白色粉末状固体。ESI-MS(m/z)：392.6[M]+
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由0.75g(2.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和0.85gHCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)10CH3制得1.36g(91％)粗品，经硅胶柱纯化得0.67g标题化合物，为无色油状物ESI-MS(m/z)：750.6[M]+
4)Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)6CH3的制备方法由0.200g(0.27mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)10CH3的制得0.149g(90％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：613.8[M]-
5)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)10CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法，从0.149g(0.24mmol)Boc-Arg-Gly-OCH2(CH2)10CH3制得0.119g(89％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：515.6[M]+，[α]D 20＝4.45(c＝1，CH3OH)。
实施例6
1)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由1.61g(5mmol)Boc-Asp(Bzl)-OH和1.07g(5.0mmol)CH3(CH2)12CH2OH制得2.59g(100％)粗品，为淡黄色油状物。经硅胶柱纯化得1.26g标题化合物，为白色固体粉末。ESI-MS(m/z)：520.6[M]+
2)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法从1.038g(2.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3制得0.879g(96.1％)标题化合物，为白色粉末状固体。ESI-MS(m/z)：420.6[M]+
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由0.750g(2.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和0.911g(2.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3制得1.57g(100％)粗品，为淡黄色油状物，经硅胶柱纯化得0.68g标题化合物，为无色油状物ESI-MS(m/z)：800.7[M]+
4)Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)12CH3的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)6CH3的制备方法由0.320g(0.42mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3的制得0.243g(92.0％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：641.8[M]-
5)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法，从0.243g(1.0mmol)Boc-Arg-Gly-OCH2(CH2)12CH3制得0.198g(90.4％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：541.7[M]-，[α]D 20＝2.51(c＝1，CH3OH)。
实施例7
1)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)14CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由1.61g(5mmol)Boc-Asp(Bzl)-OH和1.21g(5.0mmol)CH3(CH2)14CH2OH制得2.21g(80.6％)粗品，为黄色半油状物。经硅胶柱纯化得1.62g标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：570.6[M]+
2)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)14CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法从1.09g(2.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)14CH3制得0.95g(98.7％)标题化合物，为白色固体粉末。ESI-MS(m/z)：448.6[M]+
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)14CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由0.750g(2.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和0.967gHCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)14CH3制得1.76g(100％)粗品，为淡黄色油状物，经硅胶柱纯化得1.03g标题化合物，为无色油状物ESI-MS(m/z)：828.8[M]+
4)Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)14CH3的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)6CH3的制备方法由0.200g(0.25mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)14CH3的制得0.163g(97.6％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：669.8[M]-
5)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)14CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法，从0.163g(0.25mmol)Boc-Arg-Gly-OCH2(CH2)14CH3制得0.141g(95.2％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：571.7[M]+，[α]D 20＝16.91(c＝1，CH3OH)。
实施例8
1)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)16CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由1.61g(5.0mmol)Boc-Asp(Bzl)-OH和1.35g(5.0mmol)CH3(CH2)16CH2OH制得2.74g(95.3％)粗品，为淡黄色半固体，经硅胶柱纯化得1.60g标题化合物，为白色固体粉末。ESI-MS(m/z)：598.6[M]+
2)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)16CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法从1.15g(2.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)16CH3制得0.92g(89.7％)标题化合物，为白色粉末状固体。ESI-MS(m/z)：476.5[M]+
3)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)16CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由0.750g(2.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OH和1.03g(2.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)16CH3制得1.41g(94.6％)粗品，经硅胶柱纯化得0.91g标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：656.7[M]+
4)Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)16CH3的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)6CH3的制备方法由0.250g(0.29mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)16CH3的制得0.189(94.3％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)：698.7[M]-
5)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)16CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法，从0.184g(0.26mmol)Boc-Arg-Gly-OCH2(CH2)16CH3制得1.480g(90％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：597.9[M]-，[α]D 20＝-9.97(c＝1，CH3OH)
实施例9
1)Boc-Gly-Gly-OBzl的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法，由0.875g(5.0mmol)Boc-Gly-OH和1.685g(5.0mmol)ToSH·H-Gly-OBzl制得2.430g(94.8％)粗品，淡黄色油状物。经硅胶柱纯化得1.211g标题化合物，为白色粉末状固体。
2)Boc-Gly-Gly-OH的制备
按照Boc-Arg(NO2)-Gly-OH的制备方法，从0.640g(2.0mmol)Boc-Gly-Gly-OBzl制得0.461g(99.3％)标题化合物，为白色粉末状固体。
3)Boc-Gly-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3的制备
按照Boc-Arg(NO2)Gly-OBzl的制备方法由0.461g(2.0mmol)Boc-Gly-Gly-OH和0.911g g(2.0mmol)HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3制得1.12g(88.8％)粗品，经硅胶柱纯化得0.69g标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)656.7[M]+
4)Boc-Gly-Gly-Asp-OCH2(CH2)12CH3的制备
按照Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2)6CH3的制备方法由0.630g(1.0mmol)Boc-Gly-Gly-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)12CH3制得0.497g(91.5％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/z)542.8[M]-
5)HCl·Gly-Gly-Asp-OCH2(CH2)12CH3的制备
按照HCl·Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制备方法，从0.190g(0.35mmol)Boc-Arg-Gly-OCH2(CH2)16CH3制得0.160g(95.3％)标题化合物，为米黄色固体。ESI-MS(m/z)：442.7[M]-，[α]D 20＝-7.77(c＝1，CH3OH)。
实施例10含RGD-OCH2(CH2)6CH3脂质体(B)的制备
薄膜分散法制备，取磷脂(80-95％，w/w)及所需RGD缀合物RGD-OCH2(CH2)6CH3(5-20％，w/w)至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的质膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径200~300nm，Zeta-Potential-20~-25mV。
实施例11含多西紫杉醇脂质体(D)的制备
薄膜分散法制备，取磷脂(80-95％，w/w)和所需多西紫杉醇(5-20％，w/w)至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的质膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径150~200nm，Zeta-Potential-45~-70mV。
实施例12含RGD-OCH2(CH2)6CH3与多西紫杉醇脂质体(E)的制备
各组分的用量：多西紫杉醇1-10％；天然卵磷脂和RGDV-NHCH2(CH2)14CH3的混合物90-99％，该混合物中，天然卵磷脂80-99％(摩尔百分比)，整合素受体靶向锚点化合物1-20％(摩尔百分比)；
参照实施例1的制备方法，取磷脂和RGD-OCH2(CH2)6CH3及所需多西紫杉醇至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的质膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径150~250nm，Zeta-Potential-45~-70mV。
实施例13含RGD-NHCH2(CH2)8CH3与多西紫杉醇脂质体(F)的制备
各组分的用量：多西紫杉醇1-10％；天然卵磷脂和RGD-OCH2(CH2)8CH3的混合物90-99％，该混合物中，天然卵磷脂80-99％(摩尔百分比)，整合素受体靶向锚点化合物1-20％(摩尔百分比)；
参照实施例1的制备方法，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-OCH2(CH2)8CH3至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的质膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径150~250nm，Zeta-Potential-45~-70mV。
实施例14含RGD-OCH2(CH2)10CH3与多西紫杉醇脂质体(G)的制备
各组分的用量：多西紫杉醇1-10％；天然卵磷脂和RGD-OCH2(CH2)10CH3的混合物90-99％，该混合物中，天然卵磷脂80-99％(摩尔百分比)，整合素受体靶向锚点化合物1-20％(摩尔百分比)；
薄膜分散法制备，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-OCH2(CH2)10CH3至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的质膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径150~250nm，Zeta-Potential-45~-70mV。
实验例15含RGD-OCH2(CH2)12CH3与多西紫杉醇脂质体(H)的制备
各组分的用量：多西紫杉醇1-10％；天然卵磷脂和RGD-OCH2(CH2)12CH3的混合物90-99％，该混合物中，天然卵磷脂80-99％(摩尔百分比)，整合素受体靶向锚点化合物1-20％(摩尔百分比)；
薄膜分散法制备，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-OCH2(CH2)12CH3至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的质膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径150~250nm，Zeta-Potential-45~-70mV。
实验例16含RGD-OCH2(CH2)14CH3与多西紫杉醇脂质体(I)的制备
各组分的用量：多西紫杉醇1-10％；天然卵磷脂和RGD-OCH2(CH2)14CH3的混合物90-99％，该混合物中，天然卵磷脂80-99％(摩尔百分比)，整合素受体靶向锚点化合物1-20％(摩尔百分比)；
薄膜分散法制备，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-OCH2(CH2)14CH3至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的质膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径150~250nm，Zeta-Potential-45~-70mV。
实验例17含RGD-OCH2(CH2)16CH3与多西紫杉醇脂质体(J)的制备
各组分的用量：多西紫杉醇1-10％；天然卵磷脂和RGD-OCH2(CH2)16CH3的混合物90-99％，该混合物中，天然卵磷脂80-99％(摩尔百分比)，整合素受体靶向锚点化合物1-20％(摩尔百分比)；
薄膜分散法制备，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-OCH2(CH2)16CH3至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的质膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径150~250nm，Zeta-Potential-45~-70mV。
实验例18含GGD-OCH2(CH2)12CH3与多西紫杉醇脂质体(K)的制备
各组分的用量：多西紫杉醇1-10％；天然卵磷脂和GGD-OCH2(CH2)12CH3的混合物90-99％，该混合物中，天然卵磷脂80-99％(摩尔百分比)，GGD-OCH2(CH2)12CH31-20％(摩尔百分比)；
薄膜分散法制备，取磷脂、多西紫杉醇和GGD-OCH2(CH2)12CH3至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，在瓶壁形成一层干燥透明的脂膜，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液，粒径150~250nm，Zeta-Potential-45~-70mV。
实验例19含RGD-OCnH2n+1(n＝8，10，12，14，16，18)与多西紫杉醇脂质体的对S180腹水小鼠的治疗作用
取腹腔接种S180腹水瘤第八天的ICR种小鼠一只，脱颈椎处死，用75％酒精消毒后置于超净台内，用镊子夹起腹部中线偏右的皮肤并用小剪刀剪一小口至可见乳白色腹水流出。将吸管由开口处轻轻插入腹腔吸出腹水。吸得的腹水加到装有约3ml灭菌生理盐水的15ml的离心管中，使体积增至约10ml。用吸管轻轻吹气，使腹水与生理盐水混匀。试管加盖，1000转/分离心5分钟。弃去上清液后，加9ml灭菌生理盐水，用吸管轻轻吹气，使瘤细胞均匀浮起，试管加盖，1000转/分离心5分钟，弃去上清液。试管底部有的乳白色的胶状物。往试管底部的乳白色胶状物中加9ml灭菌生理盐水，用吸管轻轻吹气，使瘤细胞均匀浮起。取100μl该悬浮液加至9.9ml灭菌生理盐水中，混匀，得100倍稀释液，混匀，加盖，放入冰中待用。取100μl上述瘤细胞稀释液置入Eppendoff小管中，加100μl台盼兰染液，混匀。取少许该混匀液加至计数板的计数池内，于显微镜下计算4个大格中被染上蓝色的存活瘤细胞的个数。将原液中的存活瘤细胞稀释成2.0×107个/ml，用于接种。在无菌条件下用1ml腹水瘤细胞接种液，用2％碘酒棉球和75％酒精棉球在雄性昆明种小鼠右侧腋下消毒。并注入0.2ml瘤细胞液，缓缓抽出针头。按此方法给每批昆明种小鼠接种，随机分组，放入动物室饲养。
药物配制：本实验共设14组：A.生理盐水溶液组；B.RGD脂质体组(实施例10所制备)；C.多西紫杉醇混悬液组；D.多西紫杉醇脂质体(实施例11所制备)组；E.膜材中含有RGD-O(CH2)7CH3的多西紫杉醇脂质体(实施例12所制备)组；F.膜材中含有RGD-O(CH2)9CH3的多西紫杉醇脂质体(实施例13所制备)组；G.膜材中含有RGD-O(CH2)11CH3的多西紫杉醇脂质体(实施例14所制备)组；H.膜材中含有RGD-O(CH2)13CH3的多西紫杉醇脂质体(实施例15所制备)组；I.膜材中含有RGD-O(CH2)15CH3的多西紫杉醇脂质体(实施例16所制备)组；J.膜材中含有RGD-O(CH2)17CH3的多西紫杉醇脂质体(实施例17所制备)组；K.膜材中含有GGD-O(CH2)13CH3的多西紫杉醇脂质体(实施例18所制备)组；L.膜材中含有RGD-O(CH2)13CH3的中剂量多西紫杉醇脂质体(实施例15所制备)组；M.膜材中含有RGD-O(CH2)13CH3的小剂量多西紫杉醇脂质体(实施例15所制备)组；N.膜材中含有小剂量RGD-O(CH2)13CH3的多西紫杉醇脂质体(实施例15所制备)组。药物混悬液制备：称取药物并研碎，加入两滴吐温80润湿，然后用0.5％CMC-Na制成混悬液。脂质体的分散体系为高温高压灭菌后的PBS缓冲溶液，阳性对照是多西紫杉醇的脂质体，阴性对照为空白脂质体。各组药物除第12组(膜材中含有RGD-O(CH2)13CH3的中剂量多西紫杉醇药脂体组)和第13组(膜材中含有RGD-O(CH2)15CH3的中剂量多西紫杉醇药脂体组)分别以0.35mg/mL和0.20mg/mL配制外，其余均以0.5mg/mL配制。
实验方法：将静息饲养两天的小鼠，右侧腋下接种腹水瘤后，随机分为14组，每组10只。接种后，于第1，3，5，7天尾静脉给药，每天尾静脉注射上述各组药物0.2ml。7天后将各组荷瘤小鼠处死，称体重和瘤重，按抑瘤率＝[(阴性对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重]×100％计算抑瘤率。获得的数据以(X±SD)表示，并做t检验。
结果见表1。结果显示含有RGD肽缀合物的多西紫杉醇脂质体有优越的抗肿瘤活性；通过结果分析可看出其中E，F，G，H，I，J脂质体的抗肿瘤作用高于多西紫杉醇脂质体组D，有极显著性差异(P＜0.01)；含有多西紫杉醇的中剂量75％组(L)与小剂量组40％(M)组两者脂质体的抗肿瘤作用高于多西紫杉醇脂质体组，有统计学差异(P＜0.05)；L，M脂质体抗肿瘤活性虽与J组有一定的差异，却无统计学意义，说明多西紫杉醇靶向脂质体给药量0.2mg/kg时已具有很好的抗肿瘤活性；E，F，G，H，I，J，L，M脂质体的抗肿瘤活性高于脂质体K，有极显著性差异(P＜0.01)，且脂质体K与多西紫杉醇脂质体组D无统计学差异，表明脂质体K没有靶向性，说明RGD肽缀合物作为整合素受体锚点化合物的必要性。
表1多西紫杉醇靶向制剂对荷肉瘤S180小鼠的作用
  药物剂型   瘤重(X±SD)   TGI(％)
  A.生理盐水溶液组   1.5179±0.4641
B.RGD脂质体组 1.5493±0.6369
  C.多西紫杉醇混悬液组   1.1325±0.4017   26.90％
  D.多西紫杉醇脂质体   1.0224±0.2731   34.01％
  E.膜材中含有RGD-O(CH2)7CH3的多西紫杉醇脂质体   0.5033±0.1598*   67.52％
  F.膜材中含有RGD-O(CH2)9CH3的多西紫杉醇脂质体   0.5365±0.1485*   65.37％
  G.膜材中含有RGD-O(CH2)11CH3的多西紫杉醇脂质体   0.5406±0.2013*   65.11％
  H.膜材中含有RGD-O(CH2)13CH3的多西紫杉醇脂质体   0.6162±0.1882*   60.22％
  I.膜材中含有RGD-O(CH2)15CH3的多西紫杉醇脂质体   0.4450±0.1660*   71.28％
  J.膜材中含有RGD-O(CH2)17CH3的多西紫杉醇脂质体   0.5879±0.1776*   62.05％
K.膜材中含有GGD-O(CH2)13CH3的多西紫杉醇脂质体 0.9515±0.3393 38.58％
  L.膜材中含有RGD-O(CH2)13CH3的中剂量多西紫杉醇脂质体   0.7547±0.3094**   51.29％
  M.膜材中含有RGD-O(CH2)13CH3的小剂量多西紫杉醇脂质体   0.7932±0.3765**   48.80％
  N.膜材中含有小剂量RGD-O(CH2)13CH3的多西紫杉醇脂质体   0.6242±0.3347*   59.71％
*对比于多西紫杉醇脂质体对照组有极显著意义(P＜0.01)，**对比于多西紫杉醇脂质体组有显著意义(P＜0.05).
实施例20、本发明的药物组合物的制备方法
步骤如下：
(1)按以下重量百分比取各组分：抗肿瘤药物2％；药物载体和整合素受体靶向锚点化合物的混合物98％，该混合物中摩尔百分比为：药物载体80％，整合素受体靶向锚点化合物20％；
(2)将上述各组分按制剂学的常规技术制备制备，得到肿瘤靶向给药的药物组合物。
其中抗肿瘤药物为紫杉醇；药物载体为脂质体材料卵磷脂；整合素受体靶向锚点化合物为RGD-O(CH2)7CH3。
实施例21、本发明的药物组合物的制备方法
步骤如下：
(1)按以下重量百分比取各组分：抗肿瘤药物2％；药物载体和整合素受体靶向锚点化合物的混合物98％，该混合物中摩尔百分比为：药物载体80％，整合素受体靶向锚点化合物20％；
(2)将上述各组分按制剂学的常规技术制备制备，得到肿瘤靶向给药的药物组合物。
其中抗肿瘤药物为多烯紫杉醇；药物载体为胆固醇；整合素受体靶向锚点化合物为RGD-O(CH2)9CH3。
实施例22、本发明的药物组合物的制备方法
步骤如下：
(1)按以下重量百分比取各组分：抗肿瘤药物50％；药物载体和整合素受体靶向锚点化合物的混合物50％，该混合物中摩尔百分比为：药物载体99％，整合素受体靶向锚点化合物1％；
(2)将上述各组分按制剂学的常规技术制备制备，得到肿瘤靶向给药的药物组合物。
其中抗肿瘤药物为紫杉醇；药物载体为脂质体材料卵磷脂；整合素受体靶向锚点化合物为RGD-O(CH2)7CH3。
实施例23、本发明的药物组合物的制备方法
步骤如下：
(1)按以下重量百分比取各组分：抗肿瘤药物50％；药物载体和整合素受体靶向锚点化合物的混合物50％，该混合物中摩尔百分比为：药物载体99％，整合素受体靶向锚点化合物1％；
(2)将上述各组分按制剂学的常规技术制备制备，得到肿瘤靶向给药的药物组合物。
其中抗肿瘤药物为表阿霉素；药物载体为胆固醇；整合素受体靶向锚点化合物为RGD-O(CH2)17CH3。
实施例24、本发明的药物组合物的制备方法
步骤如下：
(1)按以下重量百分比取各组分：抗肿瘤药物50％；药物载体和整合素受体靶向锚点化合物的混合物50％，该混合物中摩尔百分比为：药物载体99％，整合素受体靶向锚点化合物1％；
(2)将上述各组分按制剂学的常规技术制备制备，得到肿瘤靶向给药的药物组合物。
其中抗肿瘤药物为柔红霉素；药物载体为胆固醇；整合素受体靶向锚点化合物为RGD-O(CH2)13CH3。

Claims (10)

1、一种具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物，其特征在于，其分子式为：Arg-Gly-Asp-O-CnH2n+1，其中，n为8、10、12、14、16或18。
2、权利要求1的靶向锚点化合物，选自RGD-O(CH2)7CH3，RGD-O(CH2)9CH3，RGD-O(CH2)11CH3，RGD-O(CH2)13CH3，RGD-O(CH2)13CH3或RGD-O(CH2)17CH3。
3、含有权利要求1或2的靶向锚点化合物的药物组合物。
4、权利要求3的药物组合物，其特征在于，含有抗肿瘤药物阿霉素、表阿霉素、顺铂、柔红霉素、紫杉醇或多烯紫杉醇。
5、权利要求3的药物组合物，其特征在于，是脂质体、纳米粒或微乳等形式的药物制剂。
6、权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述脂质体，含有脂质体材料80-99％，含有权利要求1的整合素受体靶向锚点化合物1-20％。
7、权利要求3的药物组合物，其特征在于，重量百分含量比为，抗肿瘤药物为2-50％，脂质体为50-98％。
8、权利要求1所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照常规液相接肽技术合成Arg-Gly-Asp，用保护基保护；
(2)将保护基保护的Arg-Gly-Asp与CH3(CH2)6CH2OH、CH3(CH2)8CH2OH、CH3(CH2)10CH2OH、CH3(CH2)12CH2OH、CH3(CH2)14CH2OH或CH3(CH2)16CH2OH偶联，脱去保护基，即得。
9、权利要求3的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按以下重量百分比取各组分：抗肿瘤药物2-50％；药物载体和整合素受体靶向锚点化合物的混合物50-98％，该混合物中摩尔百分比为：药物载体80-99％，整合素受体靶向锚点化合物1-20％；
(2)将上述各组分按制剂学的常规技术制备制备，得到肿瘤靶向给药的药物组合物。
10、权利要求9的制备方法，其中脂质体制剂的制备包括以下步骤：脂质体成分：摩尔百分比为，脂质体材料卵磷脂，胆固醇80-99％，权利要求1的整合素受体靶向锚点化合物1-20％；药物组合物成分，重量百分含量比为，抗肿瘤药物为2-50％，脂质体为50-98％；将脂质体材料卵磷脂，胆固醇和权利要求1的整合素受体靶向锚点化合物制成脂质体，将抗肿瘤药物加入脂质体中混合即得，所制备的靶向药物制剂的粒径为20-1000nm，Zeta电位为70～-70mV。
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