CN107365354A - 两亲性多肽dgrgggaaaa及其制备方法、新型抗癌药物传递系统及其制备方法 - Google Patents

两亲性多肽dgrgggaaaa及其制备方法、新型抗癌药物传递系统及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种两亲性多肽DGRGGGAAAA及其制备方法、新型抗癌药物传递系统及其制备方法，该多肽的制备方法包括：1)以DMF为溶剂，DCM为膨胀剂，DIC为催化剂，利用固相合成法合成DGRGGGAAAA；2)将DGRGGGAAAA和阿霉素(DOX)混合溶于水中，然后将体系进行多次透析，最后将透析后的体系进行离心处理去上清液以得到新型抗癌药物传递系统。该新型抗癌药物传递系统明显提高药效、且具有靶向作用强、副作用少，毒性低等优点。

Description

两亲性多肽DGRGGGAAAA及其制备方法、新型抗癌药物传递系 统及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗癌药物，具体地，涉及两亲性多肽DGRGGGAAAA及其制备方法、新型抗癌药物传递系统及其制备方法。
背景技术
人们身体内所有器官都是由细胞组成。有序的细胞增长和分化可满足身体需要，维持身体健康。然而，如果细胞持续分裂，不再受身体控制，无限代谢生殖，那么这些额外的大量细胞就形成肿瘤。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。而且，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，危及生命。
目前已经研发出许多抗肿瘤药物，且都具有有效的药理活性，但是它们的溶解性差，在体内很快会被清除，以及具有一定的毒性和副作用，使得它们的临床应用受到了限制。
在药物研发中，多学科交叉越来越重要。高分子材料科学和药物制剂学的发展催生了药用高分子材料学。药用高分子材料直接促进了药物输送系统(drug deliverysystem)的发展。药用高分子材料为开发缓释制剂、靶向制剂、自调式给药制剂、生物药的非注射给药制剂以及中药制剂的现代化提供了物质基础。
近年来，肿瘤成像和治疗的目标是αvβ3整合素，因为它在多种癌细胞类型(黑素瘤，成胶质细胞瘤，卵巢，乳腺，前列腺癌等)上过表达。这种整合素在人类肿瘤转移和肿瘤诱导的血管生成中发挥关键作用。Arg-Gly-Asp(RGD)肽序列已被鉴定是选择性识别αvβ3整联蛋白有用的靶向配体。RGD和纳米材料(PEG-PLA等)结合包载药物靶向治疗癌症目前受到广泛重视，但是由于纳米材料分子量大且难易降解，目前考虑利用多肽包载药物。多肽不仅分子量小，在细胞内不会聚集沉淀，并且有利于药物的释放。
高效准确的靶向识别技术能够靶向识别癌细胞受体并使药物与之接合，但是如何将高效活性药物保存至它能够传递到癌细胞受体上是针对癌症治疗的关键难题，也是药物研发及运用的瓶颈问题。靶向识别癌细胞的技术和具有活性药物的稳定性技术目前均在进行着不断地改善和完善工作；但是，由于这两种技术的自身的限制，将两种技术结合的靶向药物传递技术有待提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种两亲性多肽DGRGGGAAAA及其制备方法、新型抗癌药物传递系统及其制备方法，该两亲性多肽DGRGGGAAAA具有优异的稳定性，该新型抗癌药物传递系统利用两亲性多肽DGRGGGAAAA包载疏水性阿霉素形成疏水核心亲水壳的两亲性球状聚合使其具有稳定性好、靶向作用强、副作用少和毒性低的优点。
为了实现上述目的，本发明提供了本发明提供了一种两亲性多肽DGRGGGAAAA的制备方法，该制备方法包括：
1)在溶剂的存在下，将树脂与Fmoc-Asp(Otbu)-OH(芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂)、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)进行接触反应，然后进行洗涤；
2)将反应体系中进行封头处理，接着加入哌啶进行脱保护，然后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
3)在溶剂的存在下，将G(甘氨酸)、HoBt(1-羟基苯并三氮唑)、DIC(N,N-二异丙基碳二亚胺)加入反应体系中进行接触反应，然后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
4)将R(精氨酸)、G(甘氨酸)、A(丙氨酸)依次加入反应体系中进行接触反应，接着加入哌啶进行进行脱保护，最后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
5)将反应产物进行洗涤、干燥，然后加入切割液B切割、沉降、纯化以制得两亲性链状多肽DGRGGGAAAA；
其中，树脂选自2-cl树脂和Wang树脂中的至少一者。
本发明还提供了一种两亲性多肽DGRGGGAAAA，该两亲性多肽DGRGGGAAAA通过上述的的制备方法制备而得。
本发明也提供了一种新型抗癌药物传递系统的制备方法，该备方法包括：
1)将三乙胺和盐酸阿霉素(DOX·HCL)在有机溶剂中进行避光反应，然后向体系中加入水且进行共沸蒸馏制得乳状DOX，最后冷冻干燥以制得疏水性阿霉素；
2)将疏水性阿霉素溶于水，再将加入两亲性多肽DGRGGGAAAA、甲酸进行接触反应，然后将体系进行多次透析，最后将透析后的体系进行离心处理取上清液以得到新型抗癌药物传递系统，即DGRGGGAAAA/DOX两亲性聚合胶束溶液；
其中，两亲性多肽DGRGGGAAAA为上述的两亲性多肽DGRGGGAAAA。
本发明进一步提供了一种新型抗癌药物传递系统，该新型抗癌药物传递系统通过上述的制备方法制备而得。
在上述技术方案，本发明先用固相合成法合成出稳定性能好的双两亲性多肽DGRGGGAAAA，并通过多次透析法包载药物(疏水性阿霉素)，即可制得在生物体内高效靶向识别癌细胞的抗癌药物传递系统(双两亲性多肽DGRGGGAAAA包覆药物的原理见图5)。与现有技术相比，本发明提供的抗癌药物传递系统作为两亲性聚合物胶束作为药物载体具有很多优势：(1)提高难溶性药物溶解度：难溶性药物可被包裹于胶束疏水性内核中，难溶药物在其中的分配系数高，具有很高的载药量；(2)提高药物稳定性：药物被包裹后，可避免一些外周环境因素的影响(例如对于一些蛋白药物或者多肽类药物，可以起到保护药物的作用，防止药物被酶解)；(3)提高生物利用度：胶束外壳的亲水段为胶束披上了一层“伪装”，不易被吞噬细胞或蛋白质识别，可避免被内状网皮系统(RES)捕获，延长了胶束在血液和组织的滞留时间，提高药物的生物利用度；(4)靶向作用强：被动靶向性或通过引入一些特殊功能基使胶束具有主动靶向性，提高疗效，降低副作用。综上可知，本发明提供的抗癌药物传递系统具有：在生物体内稳定性好、靶向作用强、副作用少、毒性低的有段，进而使其具有较广阔的应用前景。
此外，无论是两亲性多肽DGRGGGAAAA，还是新型抗癌药物传递系统的制备方法均存在操作步骤简单、操作条件温和和原料易得的优点，进一步地使得本发明提供的技术方案能够进行大面积的推广。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是两亲性多肽DGRGGGAAAA的分子结构图；
图2是检测例1中两亲性多肽DGRGGGAAAA的MS图；
图3是检测例1中两亲性多肽DGRGGGAAAA的HPLC分析图谱；
图4是检测例1中两亲性多肽DGRGGGAAAA的Zeta图谱；
图5是两亲性多肽DGRGGGAAAA聚合胶束装载药物的原理图；
图6是检测例2中多肽-DOX和DOX对HeLa细胞的抑制效果图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种两亲性多肽DGRGGGAAAA的制备方法，该制备方法包括：
1)在溶剂的存在下，将树脂与Fmoc-Asp(Otbu)-OH(芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂)、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)进行接触反应，然后进行洗涤；
2)将反应体系中进行封头处理，接着加入哌啶进行脱保护，然后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
3)在溶剂的存在下，将G(甘氨酸)、HoBt(1-羟基苯并三氮唑)、DIC(N,N-二异丙基碳二亚胺)加入反应体系中进行接触反应，然后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
4)将R(精氨酸)、G(甘氨酸)、A(丙氨酸)依次加入反应体系中进行接触反应，接着加入哌啶进行进行脱保护(去除最后一个A上的Fmoc)，最后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
5)将反应产物进行洗涤、干燥，然后加入切割液B切割、沉降、纯化以制得两亲性链状多肽DGRGGGAAAA；
其中，树脂选自2-cl树脂和Wang树脂中的至少一者。
在上述制备方法中，树脂的具体种类可以在宽的范围内选择，但是为了进一步提高两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率，优选地树脂中载药的取代度不低于0.5。
在上述制备方法的步骤1)中，各物料的用量可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤1)中，相对于1g树脂，Fmoc-Asp(Otbu)-OH的用量为0.2-0.4g，DCM的用量为20-30mL，DIEA的用量为1-1.5mL。
在上述制备方法的步骤1)中，接触反应的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤1)中，接触反应至少满足以下条件：反应温度为20-25℃，反应时间为1.5-2.5h。
在上述制备方法的步骤1)中，步骤1)的添料顺序可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，步骤1)的添料顺序为：先将树脂置于溶剂中浸泡，然后再添加DIEA与Fmoc-Asp(Otbu)-OH。
在上述浸泡中，浸泡的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，优选地，浸泡至少满足以下条件：浸泡温度为20-25℃，浸泡时间为2-5min。
在上述制备方法的步骤1)中，溶剂的具体种类可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，溶剂选自DCM(二氯甲烷)、三氯甲烷、四氢呋喃(THF)中的至少一者。
在上述制备方法的步骤2)中，封头处理的条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤2)中，封头处理至少满足以下条件：处理温度为20-25℃，处理时间为30-60min。
在上述制备方法的步骤2)中，脱保护的条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤2)中，脱保护至少满足以下条件：温度为20-25℃，时间为15-30min。
在上述制备方法的步骤2)中，封头处理的具体方式可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，封头处理通过向反应体系中添加封头试剂而进行，并且封头试剂由DCM、甲醇和DIEA组成。
在上述封头处理中，封头试剂的各组分含量可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤2)中，相对于1g的树脂，DCM的用量为20-30mL，甲醇的用量为1-1.5mL，DIEA的用量为1-1.5mL，哌啶的用量为15-20mL；
在上述制备方法的步骤3)中，各物料的用量可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤3)中，相对于1g的树脂，G的用量为0.4-0.6g，HoBt的用量为0.5-0.6g，DIC的用量为1-1.5mL。
在上述制备方法的步骤3)中，接触反应的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，优选地，在步骤3)中，接触反应至少满足以下条件：反应温度为20-25℃，反应时间为1-1.5h。
在上述制备方法的步骤3)中，溶剂的具体种类可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤3)中，溶剂选自DCM(二氯甲烷)、三氯甲烷、四氢呋喃(THF)中的至少一者。
在上述制备方法的步骤4)中，各物料的用量可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤4)中，相对于1g的树脂，R的用量为0.9-1.5g，G的用量为0.4-0.6g，A的用量为0.5-1.0g。
在上述制备方法的步骤4)中，接触反应的条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤4)，接触反应至少满足以下条件：反应温度为20-25℃，各个氨基酸参与的接触反应的时间为45-60min。
在上述制备方法的步骤4)中，脱保护的条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤4)中，脱保护至少满足以下条件：温度为20-25℃，时间为15-30min。
在上述脱保护中，哌啶的用量可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤4)中，相对于1g的树脂，哌啶的用量为15-20mL。
在上述制备方法的步骤5)中，切割液B的组分以及配比可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，切割液B由TFA(三氟乙酸)和水组成；更优选地，TFA和水的体积比为(95-97)：(3-5)。
在上述制备方法的步骤5)中，切割液B的用量可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，相对于1g的所述树脂，切割液B的用量为5-15mL。
在上述制备方法的步骤5)中，切割的条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，切割至少满足以下条件：切割温度为20-25℃，切割时间为2-2.5h。
在上述制备方法的步骤5)中，洗涤的具体方式可以在宽的范围内选择，但是为了提高制得的两亲性链状多肽DGRGGGAAAA的产率以及稳定性，优选地，在步骤5)中，洗涤依次通过DMF、DCM、甲醇洗涤，并且，相对于1g的树脂，DMF、DCM、甲醇的用量各自独立地为15-20mL。
本发明还提供了一种两亲性多肽DGRGGGAAAA，该两亲性多肽DGRGGGAAAA通过上述的的制备方法制备而得。
本发明也提供了一种新型抗癌药物传递系统的制备方法，该备方法包括：
1)将三乙胺和盐酸阿霉素(DOX·HCL)在有机溶剂中进行避光反应，然后向体系中加入水且进行共沸蒸馏制得乳状DOX，最后冷冻干燥以制得疏水性阿霉素；
2)将疏水性阿霉素溶于水，再将加入两亲性多肽DGRGGGAAAA、甲酸进行接触反应，然后将体系进行透析，最后将透析后的体系进行离心处理取上清液以得到新型抗癌药物传递系统，即DGRGGGAAAA/DOX两亲性聚合胶束溶液；
其中，两亲性多肽DGRGGGAAAA为上述的两亲性多肽DGRGGGAAAA。
在上述制备方法的步骤1)中，各物料的用量可以在宽的范围内选择，但是为了提高疏水性阿霉素的产率，优选地，在步骤1)中，相对于20mg的DOX·HCL，三乙胺的用量为2-3mL，有机溶剂的用量为5-10mL。
在上述制备方法的步骤1)中，避光反应的条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高疏水性阿霉素的产率，优选地，在步骤1)中，避光反应至少满足以下条件：反应温度为20-30℃，反应时间为4-6h。
在上述制备方法的步骤1)中，共沸蒸馏的工序以及条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高疏水性阿霉素的产率，优选地，在步骤1)中，共沸蒸馏的具体操作为：将体系和水以1-3：1的体积比混合，然后在20-25℃下旋蒸蒸馏30-60min。
在上述制备方法的步骤1)中，冷冻干燥的工序以及条件可以在宽的范围内选择，但是为了提高疏水性阿霉素的产率，优选地，在步骤1)中，冷冻干燥至少满足以下条件：温度为-80℃以下，压力为1000Pa以下，干燥时间为12-24h。
在上述制备方法的步骤1)中，有机溶剂的种类可以在宽的范围内选择，但是为了提高疏水性阿霉素的产率，优选地，有机溶剂选自DMF、DCM和DMSO中的至少一者。
在上述制备方法的步骤2)中，各物料的用量可以在宽的范围内选择，但是为了新型抗癌药物传递系统的产率以及治疗效果，优选地，在步骤2)中，相对于2-5mg的疏水性阿霉素，两亲性多肽DGRGGGAAAA的用量20-50mg，水的用量6-10mL，的甲酸的用量为2-5mL。
在上述制备方法的步骤2)中，甲酸以及两亲性多肽DGRGGGAAAA的纯度可以在宽的范围内选择，但是为了新型抗癌药物传递系统的产率以及治疗效果，优选地，甲酸的浓度为88-98mg/mL，两亲性多肽DGRGGGAAAA的纯度为96-98重量％。
在上述制备方法的步骤2)中，接触反应的条件可以在宽的范围内选择，但是为了新型抗癌药物传递系统的产率以及治疗效果，优选地，在步骤2)中，接触反应至少满足以下条件：反应温度为15-35℃，反应时间为24-36h。
在上述制备方法的步骤2)中，透析的具体条件可以在宽的范围内选择，但是为了新型抗癌药物传递系统的产率以及治疗效果，优选地，透析采用的透析袋的截留分子量为500-1000Da。
本发明进一步提供了一种新型抗癌药物传递系统，该新型抗癌药物传递系统通过上述的制备方法制备而得。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。胶束直径分布的检测是通过马尔文粒度Zeta电位测定仪(Nano-ZS90)测定，双环肽纯度的纯度的检测是通过液相色谱(HPLC)测得。
实施例1
(1)制备两亲性多肽DGRGGGAAAA
a、称量2-cl树脂1g(树脂载药量的取代度为0.5)于20mL的20℃的DCM中浸泡2min，然后用DMF、DCM各洗一次；以20mLDCM作溶剂，称量0.2g的Fmoc-Asp(Otbu)-OH，与1mL的DIEA、2-cl树脂1g在20℃下反应1.5h，然后用DMF洗涤2次；用20mLDCM+1mL甲醇+1mLDIEA在20℃下封头30min，用DMF洗涤3次；用15mL哌啶在20℃下脱保护，反应15min，然后用DMF洗涤4次，直至茚三酮检测为蓝色；
b、向体系中投0.4gG和0.5g HoBt，加1mL DIC作为催化剂，20mLDMF作溶剂在20℃下反应1h，然后洗涤3次，直至茚三酮检测为蓝色；依次加入0.9g R、0.4g G、0.5g A于20℃下，各个氨基酸均反应45min；
c、待氨基酸序列全部接上之后，接着加入15mL哌啶于20℃下脱保护处理15min，反应结束后洗涤，茚三酮检测为蓝色即可；然后分别用20mL的DMF、DCM、甲醇依次洗涤，甲醇洗涤吹干；按质量体积比1g：10mL加切割液(含有TFA和水，并且体积比依次为为95：5)切割，沉降，纯化检测得到两亲性多肽DGRGGGAAAA(纯度95.92重量％，质量0.78g)。
(2)制备装载阿霉素的聚合胶束
a、1mL三乙胺和10mg盐酸阿霉素(DOX·HCL)以用5mLDMF溶解，在磁力搅拌器中混合搅拌，20℃下避光反应4h，之后在旋转蒸发仪中加入5mL水，20℃共沸蒸馏30min，制得乳状DOX，再冷冻干燥(温度为-80℃以下，压力为1000Pa以下，干燥时间为12-24h)，以制得疏水性阿霉素(DOX)；b、将所述2mgDOX溶于6mL水，再将加入20mg两亲性多肽DGRGGGAAAA，且滴加2mL甲酸(浓度为88-98mg/mL)，助两亲性多肽溶解，20℃下混合搅拌进行接触反应30h，然后将体系进行多次透析(透析袋的截留分子量为500-1000Da)，最后将透析后的体系进行离心处理去上清液以得到新型抗癌药物传递系统，即DGRGGGAAAA/DOX两亲性聚合胶束溶液。(载药量为33.09％，包封率为56.24％)
实施例2
(1)制备两亲性多肽DGRGGGAAAA
a、称量2-cl树脂1g(树脂载药量的取代度为0.5)于20mL的20℃的DCM中浸泡2min，然后用DMF、DCM各洗一次；以20mLDCM作溶剂，称量0.3g的Fmoc-Asp(Otbu)-OH，与1mL的DIEA、2-cl树脂1g在25℃下反应2h，然后用DMF洗涤2次；用20mLDCM+1mL甲醇+1mLDIEA在20℃下封头45min，用DMF洗涤3次；用15mL哌啶在25℃下脱保护，反应15min，然后用DMF洗涤4次，直至茚三酮检测为蓝色；
b、向体系中投0.5gG和0.5g HoBt，加1mL DIC作为催化剂，20mLDMF作溶剂在20℃下反应1h，然后洗涤3次，直至茚三酮检测为蓝色；依次加入1.2g R、0.5g G、0.8g A于25℃下，各个氨基酸均反应60min；
c、待氨基酸序列全部接上之后，接着加入15mL哌啶于25℃下脱保护处理15min，反应结束后洗涤，茚三酮检测为蓝色即可；然后分别用20mL的DMF、DCM、甲醇依次洗涤，甲醇洗涤吹干；按质量体积比1g：10mL加切割液(含有TFA和水，并且体积比依次为为95：5)切割，沉降，纯化检测得到两亲性多肽DGRGGGAAAA(纯度96.01重量％，质量0.73g)。
(2)制备装载阿霉素的聚合胶束
a、2mL三乙胺和20mg盐酸阿霉素(DOX·HCL)以用8mLDMF溶解，在磁力搅拌器中混合搅拌，25℃下避光反应5h，之后在旋转蒸发仪中加入5mL水，共沸蒸馏50min，制得乳状DOX，再冷冻干燥(温度为-80℃以下，压力为1000Pa以下，干燥时间为12-24h)，以制得疏水性阿霉素(DOX)；b、将所述2mgDOX溶于6mL水，再将加入20mg两亲性多肽DGRGGGAAAA，且滴加3mL甲酸(浓度为88-98mg/mL)，助两亲性多肽溶解，20℃下混合搅拌进行接触反应24h，然后将体系进行多次透析(透析袋的截留分子量为500-1000Da)，最后将透析后的体系进行离心处理去上清液以得到新型抗癌药物传递系统，即DGRGGGAAAA/DOX两亲性聚合胶束溶液。(载药量为31.86％，包封率为62.18％)
实施例3
(1)制备两亲性多肽DGRGGGAAAA
a、称量2-cl树脂1g(树脂载药量的取代度为0.5)于30mL的20℃的DCM中浸泡2min，然后用DMF、DCM各洗一次；以30mLDCM作溶剂，称量0.4g的Fmoc-Asp(Otbu)-OH，与1.5mL的DIEA、2-cl树脂1g在20℃下反应2.5h，然后用DMF洗涤2次；用30mLDCM+1mL甲醇+1mLDIEA在20℃下封头30min，用DMF洗涤3次；用20mL哌啶在20℃下脱保护，反应30min，然后用DMF洗涤4次，直至茚三酮检测为蓝色；
b、向体系中投0.6gG和0.6g HoBt，加1.5mL DIC作为催化剂，30mLDMF作溶剂在20℃下反应1.5h，然后洗涤3次，直至茚三酮检测为蓝色；依次加入1.5g R、0.6g G、1.0g A于20℃下，各个氨基酸均反应60min；
c、待氨基酸序列全部接上之后，接着加入20mL哌啶于20℃下脱保护处理30min，反应结束后洗涤，茚三酮检测为蓝色即可；然后分别用20mL的DMF、DCM、甲醇依次洗涤，甲醇洗涤吹干；按质量体积比1g：10mL加切割液(含有TFA和水，并且体积比依次为为97：3)切割，沉降，纯化检测得到两亲性多肽DGRGGGAAAA(纯度97.39重量％，质量0.81g)。
(2)制备装载阿霉素的聚合胶束
a、3mL三乙胺和20mg盐酸阿霉素(DOX·HCL)以用10mLDMF溶解，在磁力搅拌器中混合搅拌，20℃下避光反应6h，之后在旋转蒸发仪中加入3mL水，共沸蒸馏60min制得乳状DOX，再冷冻干燥(温度为-80℃以下，压力为1000Pa以下，干燥时间为12-24h)，以制得疏水性阿霉素(DOX)；
b、将所述2mgDOX溶于10mL水，再将加入20mg两亲性多肽DGRGGGAAAA，且滴加5mL甲酸(浓度为88-98mg/mL)，助两亲性多肽溶解，20℃下混合搅拌进行接触反应36h，然后将体系进行多次透析(透析袋的截留分子量为500-1000Da)，最后将透析后的体系进行离心处理去上清液以得到新型抗癌药物传递系统，即DGRGGGAAAA/DOX两亲性聚合胶束溶液。(载药量为36.08％，包封率为58.33％)
检测例1
1)对实施例1制得的两亲性多肽DGRGGGAAAA进行MS(质谱)检测，具体结果见图2；
2)对实施例1制得的两亲性多肽DGRGGGAAAA进行HPLC(高压液相色谱)检测，具体结果见图3；
3)对实施例1制得的两亲性多肽DGRGGGAAAA进行DLS(动态光散射)检测，具体结果见图4。
通过上述检测可知，本发明制得的两亲性多肽DGRGGGAAAA结构确实如图1所示；同理对实施例2和3中的两亲性多肽DGRGGGAAAA进行检测，检测结果与上述三项检测基本保持一致。
检测例2
HeLa细胞系已用于研究抗癌活性和DOX活性的研究。为了测定两亲性多肽对阿霉素的药效的影响，使用相同浓度的DOX溶液和多肽-DOX(DGRGGGAAAA/DOX两亲性聚合胶束溶液)进行细胞毒性研究。
首先，细胞铺板，待Hela细胞在培养皿涨到80-90％时，先将培养皿中的培养基吸去，加入2-3mL的PBS清洗1-2次，除去表面死细胞。向培养皿中加入1mL胰酶，放入37℃的5％CO2培养箱2min后，加入3mL的DMEM培养基终止消化。用枪反复吹打培养皿，将细胞悬浮液移至15mL离心管中，800rpm，5min条件下离心，去掉上清液。将收集好的Hela细胞，再加入3mLDMEM培养基，用枪反复吹打重悬。将细胞重悬液按一定比例稀释，吸取10μL，滴加细胞计数板上，在显微镜观察计数。计数完毕后，铺96孔板，每孔100μLDMEM培养基，含8000Hela细胞。放入37℃的5％CO2恒温培养箱中，培养24h。以DOX量定浓，分别将DOX-Peptide(多肽-DOX)和DOX，用DMEM培养基配制40、20、10、5、2.5、1.25、0.62、0.31、0μL/mL这9个浓度梯度。取出96孔板，吸取培养基，加入100μL的不同浓度含DOX培养基，放入37℃的5％CO2恒温培养箱中，培养24h。取出一定量cck8试剂与培养基按1：10的重量比混匀，加入cck8与培养基混合液每孔100μL，放入37℃的5％CO2恒温培养箱中，培养2h。用酶标仪在450nm，测其荧光。通过三次独立的试剂重复试验和每次一式三份进行测试来确认从两次细胞毒性测定活得的所有结果，具体结果见图6。
由图5可知，HeLa细胞的细胞抑制率在多肽-DOX和DOX之间有明显差异，多肽-DOX对于HeLa细胞的抑制率明显强于DOX的抑制率，进而说明本发明提供的新型抗癌药物传递系统具有优异的靶向作用；同时也发现为入药浓度越大，细胞抑制率越大。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种两亲性多肽DGRGGGAAAA的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
1)在溶剂的存在下，将树脂与Fmoc-Asp(Otbu)-OH(芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂)、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)进行接触反应，然后进行洗涤；
2)将反应体系中进行封头处理，接着加入哌啶进行脱保护，然后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
3)在溶剂的存在下，将G(甘氨酸)、HoBt(1-羟基苯并三氮唑)、DIC(N,N-二异丙基碳二亚胺)加入反应体系中进行接触反应，然后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
4)将R(精氨酸)、G(甘氨酸)、A(丙氨酸)依次加入反应体系中进行接触反应，接着加入哌啶进行进行脱保护，最后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；
5)将反应产物进行洗涤、干燥，然后加入切割液B切割、沉降、纯化以制得所述两亲性链状多肽DGRGGGAAAA；
其中，所述树脂选自2-cl树脂和Wang树脂中的至少一者。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤1)中，相对于1g所述树脂，所述Fmoc-Asp(Otbu)-OH的用量为0.2-0.4g，所述DCM的用量为20-30mL，所述DIEA的用量为1-1.5mL；
优选地，在步骤1)中，所述接触反应至少满足以下条件：反应温度为20-25℃，反应时间为1.5-2.5h；
更优选地，步骤1)的添料顺序为：先将树脂置于溶剂中浸泡，然后再添加DIEA与Fmoc-Asp(Otbu)-OH；
进一步优选地，所述浸泡至少满足以下条件：浸泡温度为20-25℃，浸泡时间为2-5min；
更进一步优选地，所述溶剂选自DCM(二氯甲烷)、三氯甲烷、四氢呋喃(THF)中的至少一者。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，在步骤2)中，所述封头处理至少满足以下条件：处理温度为20-25℃，处理时间为30-60min；
优选地，在步骤2)中，所述脱保护至少满足以下条件：温度为20-25℃，时间为15-30min；
更优选地，所述封头处理通过向反应体系中添加封头试剂而进行，并且所述封头试剂由DCM、甲醇和DIEA组成；
进一步优选地，在步骤2)中，相对于1g的所述树脂，所述DCM的用量为20-30mL，所述甲醇的用量为1-1.5mL，所述DIEA的用量为1-1.5mL，所述哌啶的用量为15-20mL。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，在步骤3)中，相对于1g的所述树脂，所述G的用量为0.4-0.6g，所述HoBt的用量为0.5-0.6g，所述DIC的用量为1-1.5mL；
优选地，在步骤3)中，所述接触反应至少满足以下条件：反应温度为20-25℃，反应时间为1-1.5h；
更进一步优选地，所述溶剂选自DCM(二氯甲烷)、三氯甲烷、四氢呋喃(THF)中的至少一者；
进一步优选地，在步骤4)中，相对于1g的所述树脂，所述R的用量为0.9-1.5g，所述G的用量为0.4-0.6g，所述A的用量为0.5-1.0g；
更进一步优选地，在步骤4)，所述接触反应至少满足以下条件：反应温度为20-25℃，各个氨基酸参与的接触反应的时间为45-60min；
再进一步优选地，在步骤4)中，所述脱保护至少满足以下条件：温度为20-25℃，时间为15-30min；
更再进一步优选地，在步骤4)中，相对于1g的所述树脂，所述哌啶的用量为15-20mL。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述切割液B由TFA(三氟乙酸)和水组成；
优选地，所述TFA和水的体积比为(95-97)：(3-5)；
进一步优选地，相对于1g的所述树脂，所述切割液B的用量为5-15mL；
更进一步优选地，所述切割至少满足以下条件：切割温度为20-25℃，切割时间为2-2.5h。
在进一步优选地，在步骤5)中，所述洗涤依次通过DMF、DCM、甲醇洗涤，并且，相对于1g的所述树脂，所述DMF、DCM、甲醇的用量各自独立地为15-20mL。
6.一种两亲性多肽DGRGGGAAAA，其特征在于，所述两亲性多肽DGRGGGAAAA通过权利要求1-5中任意一项所述的的制备方法制备而得。
7.一种新型抗癌药物传递系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
1)将三乙胺和盐酸阿霉素(DOX·HCL)在有机溶剂中进行避光反应，然后向体系中加入水且进行共沸蒸馏制得乳状DOX，最后冷冻干燥以制得疏水性阿霉素；
2)将所述疏水性阿霉素溶于水，再将加入两亲性多肽DGRGGGAAAA、甲酸进行接触反应，然后将体系进行透析，最后将透析后的体系进行离心处理取上清液以得到新型抗癌药物传递系统，即DGRGGGAAAA/DOX两亲性聚合胶束溶液；
其中，所述两亲性多肽DGRGGGAAAA为权利要求6所述的两亲性多肽DGRGGGAAAA。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，在步骤1)中，相对于20mg的所述DOX·HCL，所述三乙胺的用量为2-3mL，所述有机溶剂的用量为5-10mL；
优选地，在步骤1)中，所述避光反应至少满足以下条件：反应温度为20-30℃，反应时间为4-6h；
更优选地，在步骤1)中，所述共沸蒸馏的具体操作为：将体系和水以1-3：1的体积比混合，然后在20-25℃下旋蒸蒸馏30-60min；
进一步优选地，在步骤1)中，所述冷冻干燥至少满足以下条件：温度为-80℃以下，压力为1000Pa以下，干燥时间为12-24h；
再进一步优选地，所述有机溶剂选自DMF、DCM和DMSO中的至少一者。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中，在步骤2)中，相对于2-5mg的所述疏水性阿霉素，所述两亲性多肽DGRGGGAAAA的用量20-50mg，所述水的用量6-10mL，所述的甲酸的用量为2-5mL；
更优选地，所述甲酸的浓度为88-98mg/mL，所述两亲性多肽DGRGGGAAAA的纯度为96-98重量％；
进一步优选地，在步骤2)中，所述接触反应至少满足以下条件：反应温度为15-35℃，反应时间为24-36h；
更进一步优选地，所述透析采用的透析袋的截留分子量为500-1000Da。
10.一种新型抗癌药物传递系统，其特征在于，所述新型抗癌药物传递系统通过权利要求1-9中任意一项所述的制备方法制备而得。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108373496A (zh) * 2018-05-17 2018-08-07 安徽工程大学 抗氧化性多肽gtmgavgprg及其制备方法
CN108403644A (zh) * 2018-03-16 2018-08-17 安徽工程大学 抗癌药物纳米微球及其制备方法
CN108543511A (zh) * 2018-03-16 2018-09-18 安徽工程大学 大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物及其制备装置和制备方法
CN108640971A (zh) * 2018-05-17 2018-10-12 安徽工程大学 抗氧化肽snaac及其制备方法
CN108659103A (zh) * 2018-08-30 2018-10-16 安徽工程大学 一种离子互补型自组装肽及其制备方法
CN108752429A (zh) * 2018-06-22 2018-11-06 安徽工程大学 两亲性多肽p13及其制备方法
CN109400683A (zh) * 2018-10-22 2019-03-01 安徽工程大学 抗肿瘤环肽及其制备方法和应用
CN112279890A (zh) * 2020-11-02 2021-01-29 皖南医学院 一种两亲性多肽、制备方法及应用
CN112915065A (zh) * 2020-12-09 2021-06-08 中国农业科学院都市农业研究所 一种紫杉醇药物递送载体及其制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0727225A2 (en) * 1995-02-14 1996-08-21 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for directed ultrasound imaging
CN1846691A (zh) * 2005-04-11 2006-10-18 北京大学 注射用的整合素配体修饰的载抗癌药的长循环脂质体
WO2007008521A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Lonnie Shea Stage specific follicle maturation systems
WO2008109806A2 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Massachusetts Institute Of Technology Electrostatic coating of particles for drug delivery
WO2008156637A3 (en) * 2007-06-12 2009-03-19 Chameleon Scient Corp Biocompatible coated nanostructured titanium surfaces
CN101401941A (zh) * 2008-11-21 2009-04-08 首都医科大学 肿瘤靶向载体材料rgd-脂肪醇系列化合物的制备及应用
CN101602791A (zh) * 2008-06-10 2009-12-16 首都医科大学 整合素受体靶向脂质体药物载体及其制备方法和应用
WO2011082368A2 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Enzon Pharmaceuticals, Inc Polymeric conjugates of aromatic amine containing compounds including releasable urea linker
CN103509088A (zh) * 2013-09-13 2014-01-15 南开大学 一种新型两亲性离子型多肽及其在细胞培养方面的应用

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0727225A2 (en) * 1995-02-14 1996-08-21 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for directed ultrasound imaging
CN1846691A (zh) * 2005-04-11 2006-10-18 北京大学 注射用的整合素配体修饰的载抗癌药的长循环脂质体
WO2007008521A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Lonnie Shea Stage specific follicle maturation systems
US20070020755A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-25 Teresa Woodruff Stage specific follicle maturation systems
WO2008109806A2 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Massachusetts Institute Of Technology Electrostatic coating of particles for drug delivery
US20100196492A1 (en) * 2007-03-08 2010-08-05 Green Jordan J Electrostatic coating of particles for drug delivery
WO2008156637A3 (en) * 2007-06-12 2009-03-19 Chameleon Scient Corp Biocompatible coated nanostructured titanium surfaces
CN101602791A (zh) * 2008-06-10 2009-12-16 首都医科大学 整合素受体靶向脂质体药物载体及其制备方法和应用
CN101401941A (zh) * 2008-11-21 2009-04-08 首都医科大学 肿瘤靶向载体材料rgd-脂肪醇系列化合物的制备及应用
WO2011082368A2 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Enzon Pharmaceuticals, Inc Polymeric conjugates of aromatic amine containing compounds including releasable urea linker
CN103509088A (zh) * 2013-09-13 2014-01-15 南开大学 一种新型两亲性离子型多肽及其在细胞培养方面的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FEI GE等: "Preparation of a tumor-targeted drug-loading material, amphiphilic peptide P10, and analysis of its anti-tumor activity", 《JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE》 *
JEFFREY等: "Peptide-amphiphile nanofibers:A versatile scaffold for the preparation of self-assembling materials", 《PNAS》 *
STEFAN等: "Improving the cellular invasion into PHEMA sponges by incorporation of the RGD peptide ligand:The use of copolymerization as a means to functionalize PHEMA sponges", 《MATERIALS SCIENCE AND ENGINEERING C》 *
VALERIA等: "New RGD-peptide amphiphile mixtures containing a negatively charged diluent", 《FARADAY DISCUSS》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108403644A (zh) * 2018-03-16 2018-08-17 安徽工程大学 抗癌药物纳米微球及其制备方法
CN108543511A (zh) * 2018-03-16 2018-09-18 安徽工程大学 大位阻Fmoc-Asp(Otbu)-OH-树脂复合物及其制备装置和制备方法
CN108373496A (zh) * 2018-05-17 2018-08-07 安徽工程大学 抗氧化性多肽gtmgavgprg及其制备方法
CN108640971A (zh) * 2018-05-17 2018-10-12 安徽工程大学 抗氧化肽snaac及其制备方法
CN108752429A (zh) * 2018-06-22 2018-11-06 安徽工程大学 两亲性多肽p13及其制备方法
CN108752429B (zh) * 2018-06-22 2020-06-26 安徽工程大学 两亲性多肽p13及其制备方法
CN108659103A (zh) * 2018-08-30 2018-10-16 安徽工程大学 一种离子互补型自组装肽及其制备方法
CN109400683A (zh) * 2018-10-22 2019-03-01 安徽工程大学 抗肿瘤环肽及其制备方法和应用
CN112279890A (zh) * 2020-11-02 2021-01-29 皖南医学院 一种两亲性多肽、制备方法及应用
CN112915065A (zh) * 2020-12-09 2021-06-08 中国农业科学院都市农业研究所 一种紫杉醇药物递送载体及其制备方法
CN112915065B (zh) * 2020-12-09 2022-04-08 中国农业科学院都市农业研究所 一种紫杉醇药物递送载体及其制备方法

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