CN103044686A - 一种混合结构plga-pll-peg靶向多聚物载体的制备及其应用 - Google Patents
一种混合结构plga-pll-peg靶向多聚物载体的制备及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及高分子材料技术领域，具体涉及一种混合结构PLGA-PLL-PEG（聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇）的制备及其应用，其特征是包括：聚乳酸羟基乙酸与侧链保护的聚赖氨酸经脱水剂作用后通过嵌段方式连接形成中间体，中间体脱保护后与活化的聚乙二醇以接枝方式连接，得到分子量为4×104～5×105的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物。该聚合物可用于包载多种药物，并可偶联多种配体，实现靶向给药。本发明合成步骤较少，反应条件温和，材料易得，产物纯化方便。
Description
技术领域
本发明涉及高分子材料技术领域，具体涉及聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物的合成方法及其在靶向纳米粒制备中的应用。
背景技术
传统的化疗依然是现阶段肿瘤治疗的主要手段，化疗药物本身对肿瘤细胞的杀伤作用很强，但多为非选择性药物，体内分布广泛，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，因此提高药物对肿瘤组织的靶向性，减少其在非靶向部位的聚集是提高抗肿瘤药物疗效的关键。
肿瘤治疗中遇到的难题不是缺少能够杀灭癌细胞的药物，而是缺少能够将抗肿瘤药物精确输送到肿瘤组织的靶向载体。靶向载体的优势在于能够把抗肿瘤药物选择性输送到特定的肿瘤组织或细胞，使药物在肿瘤组织有相对较高的浓度并能保持较长作用时间，从而充分发挥其对肿瘤靶细胞的杀伤或抑制作用，同时减少了药物对其他组织器官的毒副作用，达到高效低毒的治疗效果。
1906年Enrilich首先提出靶向给药的概念：即使药物选择性分布于病变部位使病变组织的药物浓度增大，从而提高药物生物利用度，并降低其对正常组织的毒副作用。靶向给药的特点：能将药物最大限度地运送到靶区，使药物在靶区浓集，直接作用于病变组织、器官和细胞；延长药物与靶部位的作用时间，使达到需药部位的药量增加，从而减少用药量、药物的毒副作用，达到高效低毒的治疗效果。但在20世纪中叶前，靶向给药缺少实施的手段，仅仅停留在概念阶段，难以实现。进入20世纪后半叶，生物学发生了革命性的进展，分子生物学的出现导致了临床医学包括肿瘤学的重大变革。靶向治疗正是这一变革的产物，化疗药的靶向给药具有较低的不良反应和良好疗效，能明显提高患者的生活质量，代表着肿瘤治疗的未来趋势。
现代医学对靶向治疗的认知历经了从器官被动靶向到细胞和分子主动靶向的提高，其中分子主动靶向是靶向治疗中精准性最高的层次，也是特异性和靶向性最好的层次。分子主动靶向主要针对细胞中特定的蛋白质分子、核苷酸片段或基因产物进行治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。相对于传统化疗，分子靶向治疗更具有“治本”功效，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化疗药物所要实现的临床目标。药物靶向载体常用的偶联配体有RGD分子、转铁蛋白分子及单克隆抗体等。
目前用于制备纳米给药系统的载体主要有合成的高分子聚合物和天然的高分子材料两大类。合成的高分子聚合物主要有：聚α-羟基酸，如乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)；交联聚酯，如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)等。
PLGA是美国FDA批准的可用于人体的生物可降解材料，被广泛用于组织工程及药物载体研究中，具有载体支架和增加缓释效果的双重作用。由于PLGA同时具有亲水基团和疏水基团，因此能够包载多种药物，临床常用的抗肿瘤药物如奥沙利铂、紫杉醇、阿霉素、柔红霉素等均可用PLGA包载。PLGA降解后产生酸性低聚物或者乳酸、乙醇酸等单体，这些物质同时也是人体正常代谢的副产物，因此PLGA对人体无毒，反复给药也不会在体内蓄积，是非常好的一种载体材料。现已有多个PLGA制剂产品获FDA批准上市，如Takeda公司的亮丙瑞林微球Lupron Depot，Debiopharm公司的曲普瑞林微球Trelstar Depot和Novartis公司的奥曲肽微球Sandostatin Depot等。但单纯以PLGA作为载体材料还存在两个主要不足之处：(1)PLGA在体循环中易被网状内皮系统丰富的器官如肝、脾所摄取，导致药物在体循环数量减少。(2)PLGA易降解，常导致药物早期突释、后期药物加速降解等问题，影响到体内用药的安全性。为解决这些问题，常需对PLGA的结构进行改进，接入其他高分子聚合物，本发明采用PLL和PEG对PLGA进行表面修饰，制备PLGA-PLL-PEG多聚物。
聚乙二醇(PEG)是一种具有生物相容性的非离子水溶性聚合物，现已得到FDA的认证，被广泛用作聚合物的亲水链段。在聚合物载体上引入PEG链段能够减少载体粒子被内皮网状系统(RES)吞噬，可延长药物在体内的循环时间，增加载体的稳定性。Schoenhammer等用PEG对PLGA纳米粒子进行表面修饰后，发现PLGA纳米粒子的稳定性增强，在特定条件下可以存放至少2个月。
聚赖氨酸（PLL）的降解产物赖氨酸是人体内源性物质，因此安全系数很高，在药剂学领域已有几十年的应用历史。PLL作为药物载体具有如下优点：含有较多的ε-氨基，细胞摄取率较高；主链上有大量的肽键，在体内能够酶解，生物降解性和相容性较好；PLL侧链上的伯胺可以用作引入配基或其他基团的官能团。有研究表明，PLGA纳米粒经过PLL修饰后，可显著增加细胞的摄取率，其细胞黏附性和吸收均显著增强，被人肺腺癌细胞（A549）摄取量是未被修饰纳米粒的17倍。
目前能够检索到的以PLGA、PLL、PEG为原料合成三嵌段聚合物的专利只有一个：段友容、孙颖等制备了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸(mPEG-PLGA-PLL)嵌段聚合物，并将之用于制备纳米粒（CN101732723B）。该专利主要存在以下不足：①载体合成反应步骤较多，会导致反应产率降低，产物纯化难度增加。②每段聚合物载体中PEG含量较少，这样可能减弱后期制备纳米粒的体内稳定性，减少体循环时间；③一般载体设计中，为了增加靶向性而连接的靶向配体，通常会连接在PEG末端，而此发明中聚合物只有PLL末端的羧基可以连接蛋白配体，结合位点相对较少，导致其靶体的适用范围较窄，与配体的交联率较低。
发明内容
本发明选用相容性好的生物可降解材料PLL、PEG来修饰PLGA，通过调节合成反应条件和控制聚合物分子量及配比，制备出高性能的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物（PLGA-PLL-PEG聚合物），该聚合物可用于包载多种药物，并可偶联多种配体，实现靶向给药。
本发明设计使用PLGA-b-PLL-g-PEG的嵌段-接枝结构，合成路线完全不同且合成步骤较少，反应条件温和，材料易得，产物纯化方便。由于PLL侧链氨基较多，可连接较多的PEG，增加水化作用，防止被网状内皮系统的摄取，增加体内稳定性，同时可以利用较多的PEG末端连接靶向配体，增加配体的交联率。
本发明聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物的制备方法，包括：聚乳酸羟基乙酸与侧链保护的聚赖氨酸经脱水剂作用后通过嵌段方式连接形成中间体，中间体脱保护后与活化的聚乙二醇以接枝方式连接，得到分子量为4×104～5×105的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物。其中侧链保护基团优选卞氧羰基（CBZ）或叔丁氧羰基（Boc）。
本发明中聚乳酸羟基乙酸粘度范围优选0.15～0.8dL/g；聚赖氨酸分子量范围优选500～20000g/mol；聚乙二醇分子量范围优选1000～8000g/mol。
本发明更优选的制备方法包括以下步骤：
a、以侧链保护的赖氨酸单体为原料，以伯胺为引发剂，以无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，通过自由基聚合反应生成聚赖氨酸；
b、聚乳酸羟基乙酸与聚赖氨酸在脱水剂作用下脱水缩合生成聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸聚合物；
c、聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸聚合物在20％-40wt％HBr乙酸溶液中脱去侧链保护基团；
d、经活化的聚乙二醇与聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸在无水N,N-二甲基甲酰胺中氮气保护下反应即得。
其中a步骤中伯胺优选三乙胺、乙二胺或己二胺。
a步骤中侧链保护基团优选卞氧羰基（CBZ）或叔丁氧羰基（Boc）
b步骤中脱水剂为优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶。该步骤溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。
b步骤优选在氮气保护下反应。反应时间优选24～72h。
b步骤中聚乳酸羟基乙酸与聚赖氨酸的摩尔比优选1∶1～1∶3，聚乳酸羟基乙酸与脱水剂的摩尔比优选1∶2～1∶4。
d步骤中活化的聚乙二醇优选下列方法得到：聚乙二醇溶于二氧六环中，氮气保护，20～40℃恒温条件下与过量N，N′-羰基二咪唑(CDI)反应1～4h，形成活化的聚乙二醇。
d步骤中聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸与活化的聚乙二醇优选以1∶4～1∶10的摩尔比投料，反应时间优选24h～48h。
下面是本发明的部分合成反应式：
使用本发明制备方法得到的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物包载抗癌药物时可偶联多种靶向配体，如转铁蛋白、抗体、RGD蛋白、叶酸等。
本方法制备的PLGA-PLL-PEG多聚物包裹药物量大，以包裹培美曲塞二钠为例，采用复乳化溶剂挥发法（W/O/W）制备，取适量培美曲塞二钠溶于0.1-0.5％的聚乙烯醇（PVA）溶液中，作为水相，而聚合物载体溶于二氯甲烷中，作为油相，将水相滴入油相中搅拌，使用超声仪超声制得初乳（W/O）。将初乳迅速加入至外水相1-2％PVA溶液中搅拌，倒入高压均质机中复乳化（W/O/W），控制压力及均质循环次数（400-700bar，10～20次），制得PLGA-PLL-PEG/培美曲塞二钠纳米粒，37℃减压旋转蒸出有机溶剂，离心洗涤，冷冻干燥制得冻干纳米粒制剂，载药量在3％～5％，粒径在100nm-2000nm。
以PLGA-PLL-PEG包裹紫杉醇为例：采用乳化挥发法制备，将聚合物溶于二氯甲烷与乙醇混合液中制成油相（O），将紫杉醇溶解在其中，将其滴加入乳化剂溶液(1-2.5％泊洛沙姆F68)中，其中油相与水相体积比1∶5-1∶15，200-350W功率超声形成O/W溶液，室温下搅拌3-4h除去有机相，离心洗涤，冷冻干燥制得冻干纳米粒制剂，纳米粒的载药量为5％-10％，粒径可控在100nm-1000nm之间。
以PLGA-PLL-PEG包括盐酸阿霉素纳米粒为例：采用溶剂扩散法制备，将阿霉素与聚合物溶于丙酮-二氯甲烷（1∶1～1∶5）混合液中形成油相，再加入至含乳化剂1-3％PVA中，油相与水相比例为（1∶1-1∶12），冰浴，使用匀浆机或者一定频率的超声乳化后，减压旋蒸除去有机溶剂，离心洗涤，冷冻干燥制得冻干纳米粒制剂，纳米粒的载药量为1％-7％，粒径可控在150-20000nm之间。
为增强PLGA-PLL-PEG多聚物纳米载体的靶向性，本发明选择转铁蛋白（Tf）作为作为多聚物载体的靶向配体。转铁蛋白(transferrin，Tf)是一种运输三价铁的单链糖蛋白，其受体(transferrin receptor，TfR)在人体不同细胞内的表达量差异显著。TfR在人体正常细胞表面的表达量低，癌细胞表面的TfR数量是正常细胞的2-7倍，且癌细胞表面TfR与其配体转铁蛋白（Tf）的亲和力是正常细胞的10-100倍。因此，Tf可作为一种具有相对特异性的靶向配体，与载体结合后将抗肿瘤药物特异性的转运至肿瘤细胞发挥药效，从而提高药物疗效，增强该药物的靶向选择性。
转铁蛋白与载药纳米粒的交联：将纳米粒溶于pH5.0硼酸缓冲溶液中，振荡60s，与Tf的pH5.0硼酸缓冲溶液混合搅拌，反应2-3h，反应液经过蛋白快速层析系统和Sepharose CL-4B柱，除去游离转铁蛋白后制得PLGA-PLL-PEG-Tf纳米粒。
具体实施方式
实施例1
(1)聚赖氨酸（PLL-CBZ）制备：
取4gNε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐(Lys(z)-NCA)加入三口烧瓶中，用30ml无水DMF搅拌溶解，通氮气保护，用微量进样器按照摩尔比36∶1加入无水乙二胺，室温搅拌72小时后，加入8倍体积量的无水乙醚沉淀，抽滤，真空干燥过夜。
1H-NMR：δ=1.18-1.66(m；-(CH2)3-CH2-NH-Z)，δ=3.04(m；ε-CH2)，δ=3.78(s；α-CH)，δ=4.31(s；-CO-CH-NH-)，δ=5.05(s；C6H5CH2；2H)，δ=6.85(s；-NH-Z；1H)，δ=7.33(m；C6H5CH2；5H)，δ=7.95(α-NH2；2H)。1H-NMR图谱中δ=7.95处出现α-NH2氢峰，表明聚合反应的发生。
(2)活化聚乙二醇：
取4gPEG4000溶于二氧六环中，37℃溶解保温，加入过量的CDI（摩尔比1∶8），N2保护，反应2h后，加入双蒸水，去除未反应的CDI，气泡排尽后使用透析袋（MW3500）透析12h，2h换一次双蒸水，冷冻干燥24h。
N,N'-羰基二咪唑活化的PEG的1H-NMR谱图中出现咪唑基团特征峰（δ=7.17ppm，7.43ppm，7.52ppm），表明PEG活化成功。
(3)聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸的合成：
按摩尔比为1∶3分别称取定量的PLGA-COOH及上述合成的PLL-CBZ溶于无水DMF中，冰浴下加入3倍PLGA摩尔当量的DCC及0.1倍摩尔当量的DMAP，N2保护，反应48h。使用三氯甲烷和甲醇除去未反应的原料及反应生成的副产物，最终产物常温真空干燥24h。
PLGA-PLL-CBZ的1H-NMR谱图中δ=7.3处出现卞氧羰基特征氢峰，表明PLGA与PLL-CBZ连接成功。
取干燥后2.4mlPLGA-PLL-CBZ，溶于16ml的33％HBr乙酸溶液，氮气保护，室温搅拌1h～2h。缓慢加入过量的乙醚，过滤，真空干燥24h。
PLGA-PLL的1H-NMR谱图中δ=7.3处卞氧羰基特征氢峰消失，表明脱保护完成，合成PLGA-PLL。
(4)聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇的合成：
5倍PLGA-PLL摩尔当量的活化PEG溶于无水DMF中，再加入PLGA-PLL，N2保护，反应36h，反应后产物倒入甲醇中沉淀，真空干燥。
PLGA-PLL-PEG的1H-NMR谱图中出现PEG峰(δ=3.51ppm)，表明聚合成功。
实施例2
(1)合成聚赖氨酸（PLL-CBZ）：
取3g Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-羧酸酐(Lys(z)-NCA)加入三口烧瓶中，用20ml无水DMF搅拌溶解，通氮气保护，用微量进样器按照摩尔比60∶1加入无水三乙胺，搅拌72h小时后，加入5倍体积量的无水乙醚沉淀，抽滤，真空干燥过夜。
(2)聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸的合成：
按摩尔比1∶1分别称取定量的PLGA-COOH及上述合成的PLL-CBZ溶于无水DMF中，冰浴下加入5倍PLGA摩尔当量的DCC及1倍摩尔当量的DMAP，N2保护，反应36h。使用三氯甲烷和甲醇除去未反应的原料及反应生成的副产物，最终产物常温真空干燥24h。取干燥后3g PLGA-PLL-CBZ，溶于无水DMF，加入0.5g Pd/C，通入H2脱保护15h，过滤除去Pd/C，用过量乙醚沉淀，得到聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸。
(3)活化甲氧基聚乙二醇：
取适量甲氧基聚乙二醇（2000分子量）溶于二氧六环中，37℃水浴，加入5倍甲氧基聚乙二醇摩尔当量的CDI，反应4h后滴加适量双蒸水，出去未反应的CDI，待气泡排尽后，使用透析袋（MW2000）透析12h，2h换一次双蒸水，冷冻干燥24h.
(4)聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇的合成：
称取PLGA-PLL溶于无水DMF中，再加入3倍PLGA-PLL摩尔当量的活化PEG，N2保护，室温搅拌反应48h，反应后产物用甲醇沉淀，产物真空干燥24h。
Claims (10)
1.一种聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物的制备方法，其特征在于包括：聚乳酸羟基乙酸与侧链保护的聚赖氨酸经脱水剂作用后通过嵌段方式连接形成中间体，中间体脱保护后与活化的聚乙二醇以接枝方式连接，得到分子量为4×104～5×105的聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇多聚物。
2.权利要求1的制备方法，其中聚乳酸羟基乙酸粘度范围0.15～0.8dL/g；聚赖氨酸分子量范围500～20000g/mol；聚乙二醇分子量范围1000～8000g/mol。
3.权利要求1的制备方法，包括下列步骤：
a、以侧链保护的赖氨酸单体为原料，以伯胺为引发剂，以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，通过自由基聚合反应生成聚赖氨酸；
b、聚乳酸羟基乙酸与聚赖氨酸在脱水剂作用下脱水缩合生成聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸聚合物；
c、聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸聚合物在20％-40wt％HBr乙酸溶液中脱去侧链保护基团；
d、经活化的聚乙二醇与聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸在无水N，N-二甲基甲酰胺中氮气保护下反应即得。
4.权利要求3的制备方法，其中a步骤中伯胺为三乙胺、乙二胺或己二胺。
5.权利要求3的制备方法，其中a步骤中侧链保护基团为卞氧羰基或叔丁氧羰基。
6.权利要求3的制备方法，其中b步骤中脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或4-二甲氨基吡啶；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
7.权利要求3的制备方法，其中b步骤是在氮气保护下反应24～72h。
8.权利要求3的制备方法，其中b步骤中聚乳酸羟基乙酸与聚赖氨酸的摩尔比为1∶1～1∶3，聚乳酸羟基乙酸与脱水剂的摩尔比为1∶2～1∶4。
9.权利要求3的制备方法，其中d步骤中活化的聚乙二醇由下列方法得到：聚乙二醇溶于二氧六环中，氮气保护，20～40℃恒温条件下与过量N，N′-羰基二咪唑反应1～4h，形成活化的聚乙二醇。
10.权利要求3的制备方法，其中d步骤中聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸与活化的聚乙二醇以1∶4～1∶10的摩尔比投料，反应时间24h～48h。
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