CN101602791A - 整合素受体靶向脂质体药物载体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了整合素受体靶向脂质体药物载体及其构建方法,还公开了该药物载体在制备靶向抗肿瘤脂质体药物中的应用。本发明将十六烷基脂肪链与RGD肽段相缀合,对其进行疏水性修饰,合成了具备两亲性的正十六烷基和RGD肽缀合物,即Arg-Gly-Asp-X-NH-C16H33,X选自缬氨酸、丝氨酸或苯丙氨酸。本发明将脂溶性的抗肿瘤药物引入到该两亲性缀合物中得到抗肿瘤靶向脂质体药物,该脂质体系统可以增加抗肿瘤药物在靶部位的浓度并可减少其在非靶部位的毒副作用,提高药物的治疗指数。本发明以荷肉瘤S180小鼠为模型评价了紫杉醇脂质体制剂的抗肿瘤活性,结果显示紫杉醇靶向脂质体比各对照组具有更优异的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及靶向释药载体,尤其涉及整合素受体靶向脂质体药物载体及其构建方法,本发明还涉及药物载体在制备靶向抗肿瘤脂质体药物中的应用,属于生物医药领域。
背景技术
许多恶性肿瘤的生长和转移均与整合素表达异常或分子结构改变相关。整合素是一跨膜蛋白大家族,由α、β两种亚基构成异二聚体。目前发现α约有18种,β约有8种,至少有24种异二聚体的整合素形式。整合素在肿瘤的进展可能具有两重性:1)肿瘤发生早期,整合素表达降低可致瘤细胞与基底膜或ECM成分的粘附作用减弱,从而有利于肿瘤在局部生长与扩散;2)瘤细胞进入血循环后,整合素表达增高有利于瘤细胞粘附于血管内皮,继而定位增殖。整合素在肿瘤细胞表面的表达高于正常细胞是公认的事实。
已知,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列(Arg-Gly-Asp,RGD)是整合素特异识别序列片段,RGD三肽及修饰物通过与整合素特异结合,具有阻止肿瘤细胞定位增殖、抗肿瘤新生血管生成作用。
脂质体(liposome)是直径50~1000nm的球型脂质双层,磷脂膜的组成成分灵活,可以制成种类、大小、表面特征不同的多种类型,作为生物活性物质的有效运输载体。亲水性药物可以包容在脂质体的水核内,脂溶性药物可以嵌入磷脂双层间,中性药物可以通过调整脂质体内的pH值或通过添加反相离子与药物形成分子复合物而稳定地结合于脂质体内。
普通脂质体不具有靶向性。可以在脂质体表面结合抗体、配体,利用肿瘤细胞与正常细胞表面表达的抗原受体的差异,通过抗原、抗体和受体、配体的特异性作用增加脂质体的主动靶向性,这样可以提高治疗指数。
抗肿瘤药物的是主动靶向性制剂将是改进抗肿瘤药物制剂的新趋向。为了使载体系统具有特异靶向性,可将各种活性物质耦联到载体表面。受体介导的靶向策略是解决载体系统靶向性途径之一。借助这种特异性相互作用可将载有各种抗肿瘤药物的载体系统靶向到含有特异性受体的器官、组织或细胞;同时受体与配体结合可促进载体系统内药物释放到细胞内。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物及其制备方法;
本发明的目的之二是提供一种整合素受体靶向药物脂质体载体及其制备方法;
本发明的目的之三是将上述的整合素受体靶向药物脂质体载体应用于装载脂溶性的抗肿瘤药物,制备得到主动靶向性的抗肿瘤脂质体制剂。
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的:
一种具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物,其分子式为:Arg-Gly-Asp-X-NH-C16H33,其中,X选自缬氨酸残基、丝氨酸残基或苯丙氨酸残基。
将Arg-Gly-Asp-Val、Arg-Gly-Asp-Ser或Arg-Gly-Asp-Phe分别与十六烷基脂肪链进行缀合,即制备得到上述化合物。
进一步的,将上述具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物与磷脂按照薄膜分散法进行制备,既可得到含有该整合素受体靶向锚点化合物的靶向脂质体药物载体;其中,在该靶向脂质体药物载体中,优选的,各组分按照以下摩尔百分比组成:天然卵磷脂80-95%,整合素受体靶向锚点化合物5-20%;
将具有脂溶性的抗肿瘤药物(例如:紫杉醇等)与天然卵磷脂、整合素受体靶向锚点化合物按照薄膜分散法进行制备,可得到抗肿瘤药物靶向脂质体(例如紫杉醇靶向脂质体);优选的,抗肿瘤药物占靶向脂质体药物载体(天然卵磷脂和整合素受体靶向锚点化合物)的摩尔百分含量为5-10%。
优选的,一种制备抗肿瘤药物靶向脂质体的方法,包括:
(1)按以下摩尔百分比取各组分:脂溶性的抗肿瘤药物5-10%;天然卵磷脂和整合素受体靶向锚点化合物的混合物90-95%,该混合物中,天然卵磷脂80-95%(摩尔百分比),整合素受体靶向锚点化合物5-20%(摩尔百分比);
(2)将上述各组分用氯仿溶解,旋转蒸发去除溶剂,加入PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L),超声分散(优选为30℃超声分散20min),得具乳光的脂质体溶液。
经检测,所制备的脂质体溶液的为粒径200-300nm,Zeta电位为-15~25mV。
RGD肽具有优秀的靶向性能,在药物传递系统中引入RGD肽,可将药物导向肿瘤局部。整合素分子主要通过识别RGD三肽序列来介导细胞之间及细胞与细胞外基质之间的黏附反应。但是RGD肽存在易被酶解,半衰期短等缺点。为了克服这些缺点,本发明将十六烷基脂肪链与RGD肽段相缀合,对其进行疏水性修饰,合成了具备两亲性的正十六烷基和RGD肽缀合物,即:RGDF-NH(CH2)15CH3,RGDS-NH(CH2)15CH3和RGDV-NH(CH2)15C,该缀合物稳定性强,不易被酶降解。
紫杉醇抗肿瘤疗效显著,但其水溶性低,口服生物利用度差,现有的紫杉醇注射液易引起过敏反应。由于十六烷基脂肪链与RGD肽段的缀合物具有疏水脂肪链,可插于质膜上,对脂质体进行修饰,制成靶向脂质体。因此本发明将两亲性RGD缀合物引入含有紫杉醇的药物传递系统制备得到紫杉醇靶向脂质体。该脂质体系统可以增加抗肿瘤药物在靶部位的浓度并可减少其在非靶部位的毒副作用,提高药物的治疗指数。
本发明以荷肉瘤S180小鼠为模型,采用连续七天尾静脉给药的治疗方案评价了本发明所植被的紫杉醇靶向脂质体制剂的抗肿瘤活性,结果显示紫杉醇靶向脂质体比各对照组具有更优异的抗肿瘤活性。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
说明:RGDF-NH(CH2)15CH3,RGDS-NH(CH2)15CH3和RGDV-NH(CH2)15C的制备方法及有关的理化鉴别参数已在申请号为200710063669.5的中国专利申请文件中公开(发明名称:正十五烷基和RGD肽构建的缀合物、它们的合成及在医学中的应用;申请日期:2007年2月7日)。
实施例1.含RGDF-NHCH2(CH2)14CH3脂质体(C)的制备
薄膜分散法制备,取磷脂(80-95%,w/w)及所需RGD缀合物RGDF-NHCH2(CH2)14CH3(5-20%,w/w)至圆底烧瓶中以氯仿溶解,旋转蒸发去除溶剂,在瓶壁形成一层干燥透明的质膜,加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L),30C超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液,粒径200~300nm,Zeta-Potential-20~-25mV。
实施例2.含紫杉醇脂质体(E)的制备
参照实施例1的制备方法,取适量磷脂和所需紫杉醇至圆底烧瓶中以氯仿溶解,旋转蒸发去除溶剂,在瓶壁形成一层干燥透明的质膜,加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L),30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液,粒径200~300nm,Zeta-Potential-25~-35mV。
实施例3.含RGDF-NHCH2(CH2)14CH3与紫杉醇脂质体(F)的制备
各组分的用量:紫杉醇5-10%;天然卵磷脂和RGDF-NHCH2(CH2)14CH3的混合物90-95%,该混合物中,天然卵磷脂80-95%(摩尔百分比),整合素受体靶向锚点化合物5-20%(摩尔百分比);
参照实施例1的制备方法,取磷脂和RGDF-NHCH2(CH2)14CH3及所需紫杉醇至圆底烧瓶中以氯仿溶解,旋转蒸发去除溶剂,在瓶壁形成一层干燥透明的质膜,加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L),30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液,粒径200~300nm,Zeta-Potential-15~-20mV。
实施例4.含RGDV-NHCH2(CH2)14CH3与紫杉醇脂质体(G)的制备
各组分的用量:紫杉醇5-10%;天然卵磷脂和RGDV-NHCH2(CH2)14CH3的混合物90-95%,该混合物中,天然卵磷脂80-95%(摩尔百分比),整合素受体靶向锚点化合物5-20%(摩尔百分比);
参照实施例1的制备方法,取磷脂、紫杉醇和RGDV-NHCH2(CH2)14CH3至圆底烧瓶中以氯仿溶解,旋转蒸发去除溶剂,在瓶壁形成一层干燥透明的质膜,加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L),30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液,粒径200~300nm,Zeta-Potential-15~-20mV。
实施例5.含RGDS-NHCH2(CH2)14CH3与紫杉醇脂质体(H)的制备
各组分的用量:紫杉醇5-10%;天然卵磷脂和RGDS-NHCH2(CH2)14CH3的混合物90-95%,该混合物中,天然卵磷脂80-95%(摩尔百分比),整合素受体靶向锚点化合物5-20%(摩尔百分比);
薄膜分散法制备,取磷脂、紫杉醇和RGD缀合物RGDS-NHCH2(CH2)14CH3至圆底烧瓶中以氯仿溶解,旋转蒸发去除溶剂,在瓶壁形成一层干燥透明的质膜,加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L),30℃超声分散20min。得具乳光的脂质体溶液,粒径200~300nm,Zeta-Potential-15~-25mV。
实验例6.含RGDX-NHCH2(CH2)14CH3与紫杉醇脂质体的对人宫颈癌细胞株MESSA增殖的抑制作用
将MESSA细胞制成5×104/ml细胞悬液,接种于96孔培养板内,每孔100μl。实验设不含肿瘤细胞组、阴性对照组、阳性对照组及各种药物试验组。加入上述药物,每个浓度重复6孔,37℃5%CO2培养48h,每孔加MTT 5mg/ml 25μl 37℃培养箱中培养4h。将96孔板弃去上液,每孔加二甲亚砜100μl,振荡器振摇10min,自动酶标仪测定光密度OD值(测量波长570nm,参比波长630nm)。MESSA细胞存活率=[(抗癌药物组OD值-不含细胞组OD值)/(细胞对照组OD值-不含细胞组OD值)]×100%。
结果看出,在细胞水平含有RGDX-NHCH2(CH2)14CH3的紫杉醇脂质体对细胞的抑制作用与紫杉醇脂质体细胞毒性相当。
表1.紫杉醇靶向制剂对宫颈癌MESSA的作用
实验例7.含RGDX-NHCH2(CH2)14CH3与紫杉醇脂质体的对S180腹水小鼠的治疗作用
取腹腔接种S180腹水瘤第八天的昆明种小鼠一只,脱颈椎处死,用75%酒精消毒后置于超净台内,用镊子夹起腹部中线偏右的皮肤并用小剪刀剪一小口至可见乳白色腹水流出。将吸管由开口处轻轻插入腹腔吸出腹水。吸得的腹水加到装有约3ml灭菌生理盐水的15ml的离心管中,使体积增至约10ml。用吸管轻轻吹气,使腹水与生理盐水混匀。试管加盖,1000转/分离心5分钟。弃去上清液后,加9ml灭菌生理盐水,用吸管轻轻吹气,使瘤细胞均匀浮起,试管加盖,1000转/分离心5分钟,弃去上清液。试管底部有的乳白色的胶状物。往试管底部的乳白色胶状物中加9ml灭菌生理盐水,用吸管轻轻吹气,使瘤细胞均匀浮起。取100μl该悬浮液加至9.9ml灭菌生理盐水中,混匀,得100倍稀释液,混匀,加盖,放入冰中待用。取100μl上述瘤细胞稀释液置入Eppendoff小管中,加100μl台盼兰染液,混匀。取少许该混匀液加至计数板的计数池内,于显微镜下计算4个大格中被染上蓝色的存活瘤细胞的个数。将原液中的存活瘤细胞稀释成2.0×107个/ml,用于接种。在无菌条件下用1ml腹水瘤细胞接种液,用2%碘酒棉球和75%酒精棉球在雄性昆明种小鼠右侧腋下消毒。并注入0.2ml瘤细胞液,缓缓抽出针头。按此方法给每批昆明种小鼠接种,随机分组,放入动物室饲养。
药物配制:本实验共设9组:A.生理盐水溶液组;B.空白脂质体组;C.RGD脂质体组;D.紫杉醇混悬液组;E.紫杉醇脂质体(实施例2所制备)组;F.膜材中含有RGDFNH(CH2)15CH3的紫杉醇脂质体(实施例3所制备)组;G.膜材中含有RGDSNH(CH2)15CH3的紫杉醇脂质体(实施例5所制备)组;H.膜材中含有RGDVNH(CH2)15CH3的紫杉醇脂质体(实施例4所制备)组;I.膜材中含有RGDFNH(CH2)15CH3的大剂量紫杉醇药脂质组。
药物混悬液制备:称取药物并研碎,加入两滴吐温80润湿,然后用0.5%CMC-Na制成混悬液。脂质体的分散体系为PBS缓冲溶液,阳性对照是紫杉醇的脂质体,阴性对照为空白脂质体。各组药物除第9组(膜材中含有RGDFNH(CH2)15CH3的大剂量紫杉醇药脂体组)以0.75mg/mL外,其余均为0.5mg/mL配制,脂质体制备方法采用薄膜分散法,同细胞评价中药物配制部分所述。
实验方法:将右侧腋下接种有腹水瘤的小鼠随机分组,每组10只,共9组。各组小鼠正常饲养,从接种24小时开始,连续7天给药,每天尾静脉注射上述药物0.2ml。7天后将各组荷瘤小鼠处死,称体重和瘤重,按抑瘤率=[(阴性对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重]×100%计算抑瘤率。获得的数据以(X±SD)表示,并做t检验。
结果见表2、表3。结果显示含有RGD肽缀合物的紫杉醇脂质体有优越的抗肿瘤活性;通过统计学分析可看出其中F,G,H,I脂质体的抗肿瘤作用高于紫杉醇脂质体组;并且含有紫杉醇的剂量提高50%组(I)与(F)组两者的抗肿瘤活性有一定的差异,但不明显;说明紫杉醇给药量0.5mg/mL已具有很好的效果。
由表2可见,使用紫杉醇的靶向脂质体、脂质体较使用紫杉醇混悬液的体重变化小,毒性明显降低。
表2紫杉醇靶向制剂对荷肉瘤S180小鼠的作用
*对比于紫杉醇脂质体对照组有显著意义(P<0.01),**对比于紫杉醇脂质体组有显著意义(P<0.05),I相比于F(P<0.01).
表3紫杉醇靶向制剂对荷肉瘤S180小鼠体重的影响
Claims (10)
1、具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物,其特征在于,其分子式为:Arg-Gly-Asp-X-NH-C16H33,其中,X选自缬氨酸残基、丝氨酸残基或苯丙氨酸残基。
2、一种制备权利要求1所述的具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物的方法,包括:将Arg-Gly-Asp-Val、Arg-Gly-Asp-Ser或Arg-Gly-Asp-Phe分别与十六烷基脂肪链进行缀合,即得。
3、一种整合素受体靶向脂质体药物载体,其特征在于:由权利要求1所述的具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物和天然卵磷脂组成。
4、按照权利要求3所述的整合素受体靶向脂质体药物载体,其特征在于,各组分按照以下摩尔百分比组成:天然卵磷脂80-95%,整合素受体靶向锚点化合物5-20%。
5、一种抗肿瘤药物靶向脂质体,其特征在于:含有权利要求1所述的具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物。
6、一种抗肿瘤药物靶向脂质体,其特征在于,按摩尔百分比计算,由以下各组分组成:抗肿瘤药物5-10%,天然卵磷脂和权利要求1所述的具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物为90-95%,其中,天然卵磷脂80-95%,整合素受体靶向锚点化合物5-20%。
7、一种制备权利要求5或6所述抗肿瘤药物靶向脂质体的方法,包括:将所述各组分用氯仿溶解,旋转蒸发去除溶剂,加入磷酸盐缓冲液,超声分散,即得。
8、按照权利要求5或6所述抗肿瘤药物靶向脂质体,其特征在于:所述抗肿瘤药物是紫杉醇。
9、权利要求1所述的具有两亲性的整合素受体靶向锚点化合物在制备抗肿瘤靶向脂质体药物载体中的用途。
10、权利要求3所述的整合素受体靶向脂质体药物载体在制备抗肿瘤靶向脂质体药物中的用途。
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