CN105585611B - 八肽修饰的地塞米松,其制备,纳米结构和应用 - Google Patents

八肽修饰的地塞米松,其制备,纳米结构和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了八肽Lys(AA‑Asp‑Gly‑Arg)‑His‑Gly‑Lys修饰的地塞米松，八肽中的AA为L‑Val或L‑Phe。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们对小鼠耳后心肌移植免疫排斥反应的抑制作用，公开了它们对二甲苯导致炎症反应的抑制作用，进一步公开了它们不像地塞米松那样会产生骨质疏松及血栓副作用。结果表明，本发明化合物不但具有优秀的免疫抑制作用及抗炎活性，而且改善了地塞米松骨质疏松及血栓副作用。因而本发明公开的八肽修饰的地塞米松在制备免疫抑制和抗炎药物中有明确的应用前景。

Description

八肽修饰的地塞米松,其制备,纳米结构和应用
技术领域
本发明涉及八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松，八肽中的AA为L-Val或L-Phe残基。涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们对小鼠耳后心肌移植免疫排斥反应的抑制作用，涉及它们对二甲苯导致炎症反应的抑制作用，进一步涉及它们不像地塞米松那样会产生骨质疏松及血栓副作用。因而本发明涉及下式的八肽修饰的地塞米松在制备免疫抑制和抗炎药物的应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
通过器官移植替换废旧器官，已经成为临床外科的常规治疗手段。器官移植中免疫排斥反应是器官移植失败的最主要因素。接受器官移植的患者，术后服用地塞米松类糖皮质激素免疫抑制剂，是避免排斥反应和延长移植器官存活时间的重要措施之一。地塞米松类糖皮质激素在临床的另外的重要应用是，治疗风湿性疾病，自身免疫病和严重感染或炎性疾病。患者长期使用地塞米松类糖皮质激素，不可避免地诱发骨质疏松和血栓性疾病。目前，降低地塞米松类糖皮质激素副作用风险的唯一办法，就是停药。停药的后果是，降低疗效。改造地塞米松类糖皮质激素的结构，降低或规避副作用，是地塞米松类糖皮质激素研究的热点。
发明人曾经用RGD四肽修饰皮质激素，制备了结构A的化合物。它们在1.43μmol/kg剂量下，可延长移植的乳鼠心肌存活时间。它们在25.5μmol/kg剂量下，可抑制小鼠炎症。它们在1.43μmol/kg剂量下，不会诱发小鼠患骨质疏松症。它们在1.43μmol/kg剂量下，是否不存在血栓形成风险，当时没有定论。
Figure BSA0000109398020000011
发明人还曾经用尿毒素三肽修饰氢化可的松和泼尼松龙，制备了结构B的化合物。它们分别在7.5mmol/kg和2.0mmol/kg剂量下，可延长移植的乳鼠心肌存活时间。没有发现它们的抗炎活性。它们在7.5mmol/kg和2.0mmol/kg剂量下，是否不存在骨质疏松和血栓形成风 险，当时没有定论。
Figure BSA0000109398020000021
采用新方法改造地塞米松的结构，进一步降低用药剂量，不仅消除骨质疏松副作用，而且消除血栓形成副作用，是发明人一直努力发展的新技术。经过各种组合，发明人认识到肽与甾体五元环被五个以上原子隔离是问题之一。于是发明人用乙酰基代替丁二酰基，制备了下式的化合物。疗效没有明显改进。
Figure BSA0000109398020000022
接着，发明人采取RGD四肽逆转连接到L-Lys的侧链氨基上的策略，制备了下式的化合物。虽然疗效没有明显改进，但是骨质疏松和血栓形成副作用都不再发生。
Figure BSA0000109398020000023
最后，发明人采取尿毒素三肽His-Gly-Lys逆转连接到上面化合物的L-Lys的α-氨基上的策略，制备了本发明的化合物，达到了降低用药剂量，消除骨质疏松副作用和消除血栓形成副作用三重目标。根据这些研究，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是，提出下式的八肽修饰的地塞米松结构。式中AA为L-Val和L-Phe残基。
Figure BSA0000109398020000024
本发明要解决的第二个技术问题是，提供制备八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)的方法，该化合物包括三大步骤：
1)在DMSO中，NaH催化地塞米松17位羟乙酰基的羟基与溴乙酸乙酯脱HBr，将17位羟乙酰基转化为乙氧羰基甲氧乙酰基。再在NaOH溶液中将17位乙氧羰基甲氧乙酰基转化为17位羧甲氧乙酰基；
2)按照标准的液相接肽法，逐步接肽，将L-Boc-Lys的侧链氨基与羧端游离的全保护的RGDV或RGDF的羧端偶联，将L-Lys的羧端与α-氨基游离的全保护的His-Gly-Lys的N端偶联，制备全保护的八肽Fmoc-Lys[AA-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc)]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl，然后在20％哌啶的DMF溶液中脱Fmoc制备N游离的全保护八肽Lys[AA-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc)]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl，式中AA为L-Val或L-Phe残基；
3)在HATU，HOBt和NMM存在下，在无水DMF中，先将步骤1得到的地塞米松-17-羧酸与步骤2得到的Lys[AA-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc)]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl偶联，再在三氟乙酸中用三氟甲磺酸脱去全部保护基，制得权利要求1的八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)。
本发明要解决的第三个技术问题是，评价八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)延长小鼠耳后移植心肌存活时间。
本发明要解决的第四个技术问题是，评价八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)抑制小鼠炎症的活性。
本发明要解决的第五个技术问题是，评价八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)抑制大鼠血栓形成的活性。
本发明要解决的第六个技术问题是，评价八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)抑制小鼠骨质疏松的活性。
附图说明
图1八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)的合成路线.i)DMSO，BrCH2CO2C2H5，NaH；ii)MeOH，NaOH；iii)DCC，HOBt，NMM；iv)4N HCl/EtOAc，v/v)H2，Pt/C；vi)HATU，HOBt，NMM；vii)20％哌啶/DMF；viii)TFMSA，TFA。
图2浓度为1.43×10-6M的八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松(式中AA为L-Val或L-Phe残基)在水溶液中的透射电镜照片。
图3化合物对小鼠耳后心肌移植心肌存活的影响，n＝10，口服给药，0.1pmol/kg/day，连续给药15天。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备HCl·Gly-Lys(Z)-OBzl
称取1.154g(6.6mmol)Boc-Gly，0.938g(6.9mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加THF溶解的1.614g(7.8mmol)DCC，搅拌活化30分钟后加入3.000g(7.4mmol)HCl·Lys(Z)-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)，显示原料点消失。过滤除去DCU，滤液减压浓缩，残留物用100mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液，20mL饱和硫酸氢钾水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液，20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液各洗3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，脱除Boc，得2.767g(78.9％)标题化合物。
实施例2制备Boc-His(Boc)-Gly-Lys(Z)-OBzl
称取4.894g(13.8mmol)Boc-His(Boc)，1.960g(14.7mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加THF溶解的3.408g(16.5mmol)DCC，搅拌活化30分钟后加入8.200g(16.4mmol)HCl·Gly-Lys(Z)-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)，显示原料点消失。过滤除去DCU，滤液减压浓缩，残留物用200mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用50mL饱和碳酸氢钠水溶液，50mL饱和氯化钠水溶液，50mL饱和硫酸氢钾水溶液，50mL饱和氯化钠水溶液，50mL饱和碳酸氢钠水溶液，50mL饱和氯化钠水溶液各洗3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得10.0g(90.0％)标题化合物。
实施例3制备HCl·His-Gly-Lys(Z)-OBzl
冰浴下向10.0g(12.5mmol)Boc-His(Boc)-Gly-Lys(Z)-OBzl加入100mL 4M的氯化氢的乙酸乙酯溶液，反应2小时后，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失。减压浓缩。残留物用无水乙酸乙酯溶解，减压浓缩。该操作重复3次。残留物用无水乙醚溶解，减压浓缩。该操作也重复3次。得7.5g(94.9％)标题化合物。
实施例4制备Fmoc-Lys(Boc)-His-Gly-Lys(Z)-OBzl
称取22g(47.0mmol)Fmoc-Lys(Boc)，6.4g(47.2mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加THF溶解的12g(58.3mmol)DCC，搅拌活化30分钟后加入32g(47.4mmol)HCl·His-Gly-Lys(Z)-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC (CH2Cl2/MeOH＝10/1)显示原料点消失。过滤除去DCU，滤液减压浓缩，残留物用400mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用100mL饱和碳酸氢钠水溶液，100mL饱和氯化钠水溶液，100mL饱和硫酸氢钾水溶液，100mL饱和氯化钠水溶液，100mL饱和碳酸氢钠水溶液，100mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，拌样，柱层析纯化，得25.2g(52.9％)标题化合物。ESI-MS(m/z)：1016.2[M+H]+。
实施例5制备HCl·Fmoc-Lys-His-Gly-Lys(Z)-OBzl
冰浴下向25.2g(24.8mmol)Fmoc-Lys(Boc)-His-Gly-Lys(Z)-OBzl加入500mL浓度为4M的氯化氢的乙酸乙酯溶液，反应6小时后，TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1)显示原料点消失。减压浓缩。残留物用无水乙酸乙酯溶解，减压浓缩。该操作重复3次。残留物用无水乙醚溶解，减压浓缩。该操作也重复3次，得22.1g(93.6％)标题化合物。ESI-MS(m/z)：916.6[M+H]+。
实施例6制备Boc-Arg(Tos)-Gly-OBzl
称取38.5g(90.0mmol)Boc-Arg(Tos)，12g(88.6mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加THF溶解的22g(109.2mmol)DCC，搅拌活化30分钟后加入22g(109.2mmol)HCl·Gly-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失。过滤除去DCU，滤液减压浓缩，残留物用500mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用100mL饱和碳酸氢钠水溶液，100mL饱和氯化钠水溶液，100mL饱和硫酸氢钾水溶液，100mL饱和氯化钠水溶液，100mL饱和碳酸氢钠水溶液，100mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，拌样，柱层析纯化，得45g(87.8％)标题化合物。
实施例7制备Boc-Arg(Tos)-Gly
用200mL甲醇溶解45g(78.3mmol)Boc-Arg(Tos)Gly-OBzl，向其中加入9g Pd/C，反应瓶上安装三通，水泵抽至真空，通入氢气，再次重复抽真空，通气2次，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失，滤除Pd/C，滤液减压浓缩，得31g(64.0％)标题化合物。
实施例8制备Boc-Asp(OMe)-Val-OBzl
称取5g(20.2mmol)Boc-Asp(OMe)，2.7g(19.9mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加THF溶解的5g(24.3mmol)DCC，搅拌活化30分钟后加入8.3g(22.0mmol)TosH·Val-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失。过滤除去DCU，滤液减压浓缩，残留物用100mL乙酸乙酯溶解， 得到的乙酸乙酯溶液依次用20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液，20mL饱和硫酸氢钾水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液，20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液减压浓缩，得8.1g(92.0％)标题化合物。
实施例9制备HCl·Asp(OMe)-Val-OBzl
冰浴下向8.1g(18.6mmol)Boc-Asp(OMe)Val-OBzl加入80mL浓度为4M的氯化氢的乙酸乙酯溶液，反应4小时后，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失，减压浓缩。残留物用无水乙酸乙酯溶解，减压浓缩。该操作重复3次。残留物用无水乙醚溶解，减压浓缩。该操作也重复3次，得6.7g(97.1％)标题化合物。
实施例10制备Boc-Asp(OMe)-Phe-OBzl
称取3g(12.1mmol)Boc-Asp(OMe)，1.6g(11.8mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加THF溶解的3g(14.6mmol)DCC，搅拌活化30分钟后加入4g(13.7mmol)HCl·Phe-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失。过滤除去DCU，滤液减压浓缩，残留物用100mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液，20mL饱和硫酸氢钾水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液，20mL饱和碳酸氢钠水溶液，20mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液减压浓缩，得5.2g(88.1％)标题化合物。
实施例11制备HCl·Asp(OMe)-Phe-OBzl
冰浴下向5.2g(10.7mmol)Boc-Asp(OMe)Phe-OBzl加入50mL浓度为4M的氯化氢的乙酸乙酯溶液，反应4小时后，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失，减压浓缩。残留物用无水乙酸乙酯溶解，减压浓缩。该操作重复3次。残留物用无水乙醚溶解，减压浓缩。该操作也重复3次，得4.3g(95.6％)标题化合物。
实施例12制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OMe)-Val-OBzl
称取13g(26.8mmol)Boc-Arg(Tos)Gly，3.6g(26.6mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加THF溶解的6.5g(31.6mmol)DCC，搅拌活化30分钟后加入10.7g(28.6mmol)HCl·Asp(OMe)Val-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失。过滤除去DCU，滤液减压浓缩，残留物用400mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用50mL饱和碳酸氢钠水溶液，饱和50mL氯化钠水溶液，50mL饱和硫酸氢钾水溶液，50mL饱和氯化钠水溶液，50mL饱和碳酸氢钠水 溶液，50mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液减压浓缩，得18.0g(83.7％)标题化合物。
实施例13制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OMe)-Phe-OBzl
称取25g(51.5mmol)Boc-Arg(Tos)Gly，5.5g(40.6mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加THF溶解的11g(53.4mmol)DCC，搅拌活化30分钟后加入10.7g(40.4mmol)HCl·Asp(OMe)Phe-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)显示原料点消失。过滤除去DCU，减压浓缩至干，残留物用400mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用50mL饱和碳酸氢钠水溶液，饱和50mL氯化钠水溶液，50mL饱和硫酸氢钾水溶液，50mL饱和氯化钠水溶液，50mL饱和碳酸氢钠水溶液，50mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液减压浓缩，得30.2g(87.8％)标题化合物。
实施例14制备Fmoc-Lys[Val-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl
称取3.7g(5.2mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OMe)-Val，712mg(5.3mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加2.2g(5.9mmol)溶于无水DMF的HATU，搅拌活化30分钟后加入5.0g(5.2mmol)HCl·Fmoc-Lys-His-Gly-Lys(Z)-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝5/1)显示原料点消失。减压浓缩，残留物用200mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液，30mL饱和硫酸氢钾水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液，30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，拌样，柱层析纯化，得标题化合物5.0g(59.5％)。
实施例15制备Fmoc-Lys[Phe-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl
称取4.0g(5.3mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OMe)-Phe，712mg(5.3mmol)HOBt，干燥四氢呋喃(THF)溶解，冰浴下搅拌，向其中滴加2.2g(5.9mmol)溶于无水DMF的HATU，搅拌活化30分钟后加入5.0g(5.2mmol)HCl·Fmoc-Lys-His-Gly-Lys(Z)-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝5/1)显示原料点消失。减压浓缩，残留物用200mL乙酸乙酯溶解，得到的乙酸乙酯溶液依次用30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液，30mL饱和硫酸氢钾水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液，30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟，拌样，柱层析纯化，得标题化合物4.9g(55.9％)。ESI-MS(m/z)：1680.87[M+Na]+。
实施例16制备17-乙氧羰基甲氧乙酰基地塞米松
称取20g(51.5mmol)地塞米松用50mL DMSO溶解，置于冰浴下搅拌，称取1.3g(52.1mmol)NaH小心加入反应瓶中，量取17mL溴乙酸乙酯滴加到反应瓶中，室温反应2小时，然后向反应瓶中加入400mL乙酸乙酯，得到的溶液用饱和氯化钠水溶液洗5次，每次50mL，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得15.1g(62.9％)标题化合物。Mp：225-226℃，
Figure BSA0000109398020000081
(c＝0.1，CH3OH)，ESI-MS(m/z)：479.84[M+H]+，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.23-7.20(d，J＝9Hz，1H)，6.36-6.33(d，J＝9Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.52(m，2H)，4.40-4.37(d，J＝9Hz，1H)，4.22(m，4H)，3.11(m，1H)，2.39(m，3H)，1.81(m，3H)，1.56(m，5H)，1.30(m，4H)，1.08(s，3H)，0.95-0.92(d，J＝9Hz，3H)。
实施例17制备17-羧甲氧乙酰基地塞米松
用100mL甲醇溶解15.1g(31.6mmol)17-乙氧羰基甲氧乙酰基地塞米松，冰浴下用2N NaOH调节pH＝12，冰浴下反应并维持pH＝12，15小时后TLC(CH2Cl2/EA＝1/1)显示原料点消失。反应混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝7，减压浓缩，残留物用200mL蒸馏水溶解，用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝2，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的无色粉末用二氯化碳洗涤，过滤，收集滤饼，得12.8g(90.1％)标题化合物。Mp 232-233℃，ESI-MS(m/z)：449.3[M-H]-，
Figure BSA0000109398020000082
(c＝O.1，CH3OH)，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝7.31-7.28(d，J＝9Hz，1H)，6.23-6.20(d，J＝9Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.30(m，1H)，5.04(s，1H)，4.45(m，2H)，4.19(m，1H)，4.03(s，2H)，2.91(m，1H)，2.61(m，1H)，2.34(m，2H)，2.16(m，2H)，1.75(m，1H)，1.61(m，1H)，1.49(s，3H)，1.33(m，1H)，1.08(m，1H)，0.87(s，3H)，0.80-0.77(d，J＝9Hz，3H)。
实施例18制备制备地塞米松-17-羰甲氧乙酰基
-Lys[Val-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl
称取1.2g(2.7mmol)17-羧甲氧乙酰基地塞米松，264mg(2.0mmol)HOBt，溶解于无水DMF中，冰浴下搅拌，向其中滴加1g(2.6mmol)溶于无水DMF的HATU，搅拌活化30分钟后加入2.7g(1.9mmol)Lys[Val-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝5/1)显示原料点消失。冰浴下向反应液中加入200mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并乙酸乙酯层，依次用30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液，30mL饱和硫酸氢钾水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液，30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至1mL之后用层析硅胶拌样，柱层析纯化 (CH2Cl2/MeOH＝15/1)，得753mg(21.5％)标题化合物。Mp：156.9-158.5，
Figure BSA0000109398020000091
(c＝0.1，CH3OH)，ESI-MS(m/z)：1860.44[M+K]+，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.56(s，1H)，8.22(m，2H)，8.11(m，2H)，7.86(m，1H)，7.65(m，4H)，7.52(s，1H)，7.29(m，12H)，6.90(m，4H)，6.59(s，1H)，6.23-6.20(d，J＝9Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.38(s，1H)，5.17(s，2H)，5.00(m，2H)，4.69(m，2H)，4.45(m，1H)，4.28(m，5H)，4.07(m，1H)，3.93(m，4H)，3.71(m，3H)，3.56(s，4H)，2.93(m，6H)，2.60(m，3H)，2.21(m，6H)，1.61(m，4H)，1.29(m，19H)，0.93(s，3H)，0.80(m，6H)。
实施例19制备化合物地塞米松-17-羰甲氧乙酰基-Lys(Val-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys(5a)
称取339mg(0.19mmol)地塞米松-17-羰甲氧乙酰基-Lys[Val-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl于100mL茄瓶中，冰浴下加3mL三氟乙酸，搅拌15分钟后，加入1mL三氟甲磺酸，继续搅拌15分钟，加80mL无水乙醚，使产物析出，搅拌5分钟，静置，沉降析出物，小心倾倒出液体。残留物加乙醚洗涤，小心倾倒出液体。残留物加乙醚洗涤，小心倾倒出液体。残留物减压除去溶剂，残留物加5mL蒸馏水溶解，得到的溶液用稀氨水调pH至7，过滤，滤液用Sephdex G10脱盐，冻干，得81mg(32.8％)标题化合物。Mp：168.1-170.3，
Figure BSA0000109398020000092
(c＝0.03，H2O)，ESI-MS(m/z)：1347.42[M+NH4]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.52(m，2H)，8.12(m，4H)，7.76(m，3H)，7.46(m，6H)，7.25(m，2H)，7.12-7.09(d，J＝9Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.50(s，1H)，6.20-6.17(d，J＝9Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.34(s，1H)，4.53(m，1H)，4.26(m，1H)，4.08(m，3H)，3.75(m，6H)，3.55(s，3H)，3.05(m，8H)，2.73(m，7H)，2.39(m，3H)，1.99(m，5H)，1.59(m，8H)，1.22(m，10H)，0.93(s，3H)，0.80(m，6H)。
实施例20制备地塞米松-17-羰甲氧乙酰基-Lys[Phe-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl
称取878mg(2.0mmol)17-羧甲氧乙酰基地塞米松，180mg(1.3mmol)HOBt溶解于无水DMF，冰浴下搅拌，向其中滴加741mg(2.0mmol)溶解于无水DMF的HATU，搅拌活化30分钟后加入1.9g(1.3mmol)Lys[Phe-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl，NMM调pH＝8，室温反应12小时，TLC(CH2Cl2/MeOH＝5/1)，显示原料点消失。冰浴下向反应液中加入饱和氯化钠溶液200mL，乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并乙酸乙酯层，依次用30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液，30mL饱和硫酸氢钾水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液， 30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和氯化钠水溶液各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至1mL之后用层析硅胶拌样，柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH＝15/1)，得1.2g(50.9％)标题化合物。Mp：157.6-160.1，
Figure BSA0000109398020000101
(c＝0.1，CH3OH)，ESI-MS(m/z)：1869.8460[M+H]+，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.56(s，1H)，8.11(m，2H)，7.82(m，3H)，7.65(m，4H)，7.52(s，1H)，7.26(m，17H)，6.95(m，3H)，6.81(s，2H)，6.62(s，2H)，6.23-6.20(d，J＝9Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.38(s，1H)，5.17(s，2H)，5.00(m，2H)，4.65(m，2H)，4.35(m，8H)，3.83(m，9H)，3.56(s，4H)，2.83(m，6H)，2.33(s，8H)，2.16(m，2H)，1.37(m，19H)，0.98(m，3H)。
实施例21制备地塞米松-17-羰甲氧乙酰基-Lys(Phe-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys(5b)
称取322mg(0.17mmol)地塞米松-17-羰甲氧乙酰基-Lys[Phe-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl于100mL茄瓶中，冰浴下加入三氟乙酸3mL，搅拌15分钟后加入三氟甲磺酸1mL，继续反应15分钟加入80mL无水乙醚，使产物析出，搅拌5分钟后停止，静置、沉降析出物，小心倾倒出液体。残留物加乙醚洗涤，小心倾倒出液体。残留物加乙醚洗涤，小心倾倒出液体。残留物减压除去溶剂，残留物加5mL蒸馏水溶解，得到溶液稀氨水调pH至7，过滤，滤液用Sephdex G10脱盐，冻干，得75mg(31.6％)标题化合物。Mp：162.8-164.7，
Figure BSA0000109398020000102
(c＝0.03，H2O)，ESI-MS(m/z)：1395.55[M+NH4]+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.71(m，1H)，8.33(m，1H)，8.19(m，2H)，8.00(m，1H)，7.91(m，2H)，7.77(m，1H)，7.51(m，1H)，7.21(m，6H)，6.86(s，2H)，6.20-6.17(d，J＝9Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.37(m，2H)，4.61(m，2H)，4.39(m，3H)，4.17(m，5H)，3.85(m，8H)，3.55(s，3H)，2.96(m，9H)，2.72(m，7H)，2.32(m，3H)，2.06(m，4H)，1.59(m，7H)，1.22(m，8H)，0.90(m，3H)。
实验例1测定5a，b的透射电镜照片
将5a，b配成浓度为1.43×10-6M的水溶液，然后将此溶液滴在铜网上，挥发干溶剂后在JEM-1230透射电子显微镜下观察纳米形态。测定表明，5a，b形成规则的纳米球。作为代表性照片，图2是浓度为1.43×10-6M的5a，b的透射电镜照片。结果表明，5a，b的纳米结构为直径小于100nm的纳米球。可见，5a，b的纳米结构非常有利于它们在体内输送。
实验例2评价5a，b对小鼠耳后心肌组织移植的影响
受体鼠(Balb/c小鼠，雄性，体重20±2g)经10％乌拉坦(10mg/10g体重)腹腔注射麻醉。1％新洁尔灭酊耳廓局部消毒，持眼科剪于耳廓背侧中线之前1/3处作一与耳廓中线垂直处作一3-4毫米长的切口，勿损伤耳廓静脉。持镊子向耳尖方向钝性分离皮下组 织，使之成一管腔。将新生供鼠(C57bl/6j 24小时乳鼠)置于碎冰中一分钟，用75％酒精皮肤消毒，剖胸摘取心脏。将心脏置于PBS液内搏动1-2次，排空心腔余血。移植时，用刀片把供心纵向剖成为基本等大的两半，肌纤维成一斜面。将心肌组织移植填入受体鼠耳腔内，心肌组织的离体时间不超过2分钟。用手指轻按局部，使移植物与受鼠之周围组织贴紧。移植术后当天给药。空白对照为生理盐水，5a，b用生理盐水溶解，均口服给药，剂量为0.1μmol/kg/d，0.2mL/20g体重，连续给药15天，共给药15次。术后第7日起每天记录移植心肌组织的心电信号，测试异位心电图时，正负电极分别置于移植心脏两侧，接地极连接在小鼠后肢。
绘制移植心肌存活曲线图3。结果表明，在术后第17天5a，b组才出现移植心肌死亡，心肌存活率比地塞米松大幅度提高。该结果说明，在0.1μmol/kg/d的剂量下5a，b显著地抑制移植心肌组织的排斥反应。与发明人曾经公开结构A的化合物的有效剂量(1.43μmol/kg)相比，本发明的有效剂量降低了14倍。与发明人曾经公开结构B的化合物的有效剂量(2.0和7.0mmol/kg)相比，本发明的有效剂量降低了2000倍和7500倍。显然，本发明取得了意想不到的抑制移植心肌组织排斥反应的结果。
实验例3用小鼠二甲苯致炎模型评价5a，b的抗炎活性
使用小鼠二甲苯致炎模型评价5a，b抗炎活性。地塞米松和5a，b均一次给药，地塞米松的口服剂量为25.5μmol/kg，5a，b的口服剂量均为2.55μmol/kg。生理盐水为空白对照。ICR雄性小鼠(体重20±2g)随机分为空白对照组，阳性组及给药组，每组10只。静息一天，操作间维持温度为22℃，实验开始，口服给药，单次给药30min后，往小鼠的左耳廓均匀涂抹30μL二甲苯，2h后断臼处死小鼠，剪下左右两耳，用7mm的打孔器在两耳的相同位置取圆形耳片，称重，求出两耳肿胀差值，作为肿胀度，肿胀度＝左耳圆片重量-右耳圆片重量。
表1数据说明，在2.55μmol/kg剂量下5a，b有效地抑制小鼠的炎症反应。与发明人曾经公开结构A的化合物的有效剂量(25.5μmol/kg)相比，本发明的有效剂量降低了10倍。发明人曾经公开结构B的化合物没有抗炎症活性。显然，本发明取得了意想不到的抑制炎症的结果。
表1 本发明的化合物对小鼠耳肿胀度的影响
Figure BSA0000109398020000111
Figure BSA0000109398020000121
n＝10，口服给药，双样本等方差t检验；a)与生理盐水组相比P＜0.01；b)与生理盐水和地塞米松组相比P＜0.01。
实验例4评价5a，b对小鼠股骨的影响
实验例2中小鼠待移植心肌全部死亡后断臼处死，取股骨称重并测定骨密度。表3的数据说明，在0.1μmol/kg剂量下5a，b不会引起小鼠产生骨质疏松症。与发明人曾经公开结构A的化合物不引起骨质疏松的有效剂量(1.43μmol/kg)相比，本发明的有效剂量降低了10倍。发明人曾经公开结构B的化合物没有抗骨质疏松活性。显然，本发明取得了意想不到的抗骨质疏松的结果。
表2 本发明的化合物对股骨的重量和密度影响
Figure BSA0000109398020000122
n＝10，口服给药，连续给药15天，双样本等方差t检验：a)与生理盐水组相比，P＜0.05；b)与生理盐水组相比P＞0.05，与地塞米松相比P＜0.05。
实验例5评价5a，b对血栓形成的影响
将雄性SD大鼠随机分为组：空白对照为生理盐水，阳性对照为阿司匹林，剂量167μmol/kg；给药组地塞米松及5a，b剂量均为0.99μmol/kg。口服给药30分钟后，乌拉坦(20g/100mL，7mL/kg)麻醉。分离右颈动脉和左颈静脉，把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满抗凝剂肝素钠(0.42mg/mL，0.42mg/kg)的生理盐水溶液后，一端插入左侧静脉，注射定量肝素钠抗凝，然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉，循环15分钟。15min后取出丝线，精确称重，计算增重，统计化合物的抗血栓活性。结果列入表3。表3的数据说明，在0.99μmol/kg剂量下5a，b有效地抑制大鼠形成血栓。发明人曾经公开结构A和B的化合物都没有抗血栓活性。显然，本发明取得了意想不到的抗血栓的结果。
表3 本发明的化合物的抗血栓活性
Figure BSA0000109398020000123
Figure BSA0000109398020000131
n＝9，口服给药，0.99μmol/kg，双样本等方差t检验.a)与生理盐水相比P＜0.01；b)与生理盐水相比P＜0.05；c)与生理盐水和地塞米松组相比P＜0.01。

Claims (5)

1.下式的八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松,
Figure FDA0002283211490000011
式AA为L-Val或L-Phe残基。
2.制备权利要求1的八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松的方法,该化合物包括三大步骤:
1)在DMSO中,NaH催化地塞米松17位羟乙酰基的羟基与溴乙酸乙酯脱HBr,将17位羟乙酰基转化为乙氧羰基甲氧乙酰基，再在NaOH溶液中将17位乙氧羰基甲氧乙酰基转化为17位羧甲氧乙酰基；
2)按照标准的液相接肽法,逐步接肽,将L-Boc-Lys的侧链氨基与羧端游离的全保护的RGDV或RGDF的羧端偶联,将L-Lys的羧端与α-氨基游离的全保护的His-Gly-Lys的N端偶联,制备全保护的八肽Fmoc-Lys[AA-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc)]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl,然后在20％哌啶的DMF溶液中脱Fmoc制备N游离的全保护八肽Lys[AA-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc)]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl；
3)在HATU,HOBt和NMM存在下,在无水DMF中,先将步骤1得到的地塞米松-17-羧酸与步骤2得到的Lys[AA-Asp(OMe)-Gly-Arg(Tos)-Boc)]-His-Gly-Lys(Z)-OBzl偶联,再在三氟乙酸中用三氟甲磺酸脱去全部保护基,制得权利要求1的八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松。
3.权利要求1的八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松的纳米颗粒。
4.权利要求1的八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松在制备免疫抑制剂中的应用,其特征在于制得的免疫抑制剂克服了地塞米松的引起松骨质疏松和血栓的副作用。
5.权利要求1的八肽Lys(AA-Asp-Gly-Arg)-His-Gly-Lys修饰的地塞米松在制备抗炎剂中的应用,其特征在于制得的抗炎剂克服了地塞米松的引起松骨质疏松和血栓的副作用。
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