CN102477078B - 胸腺体液因子(THF)-γ2改构肽的制备及其药物组合物的用途 - Google Patents
胸腺体液因子(THF)-γ2改构肽的制备及其药物组合物的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明以胸腺体液因子(THF)-γ2为先导化合物实施了化学结构改造设计、合成及免疫活性评价。其中设计经济实用的新工艺及生物活性应用。
Description
技术领域
本发明包括以胸腺体液因子(THF)-γ2八肽为先导化合物的结构改造及其低成本新策略合成工艺。发明还包括这些合成肽在体外及体内针对由环磷酰胺导致小鼠免疫功能低下而进行的防治功能生物学实验,其中包括对胸腺指数、脾脏指数、白细胞计数、等指标的评价。
背景技术
1988年Burstein等从内源性胸腺体液因子(THF)的粗提物中分离出其中的活性单一组分THF-γ2[Burstein,Y;Buchner,V;Pecht,M-Biochemistry,1988,27(11):4066-71]。它是一个八肽化合物,分子量为917:
H-Leu1-Glu2-Asp3-Gly4-Pro5-Lys6-Phe7-Leu8-OH
实验证明,THF-γ2具有明显的胸腺功能:促进T淋巴细胞的转化与成熟、加强脾细胞对有丝分裂原PHA,ConA的反应、对切除胸腺的新生小鼠的移植排异反应有明显恢复作用、促进T淋巴细胞产生IL-2和TNFα等[Zhang,F.G.等,国外医学.免疫学分册,1996,(4):187-191]。
THF-γ2在机体内含量极低,用生物提取方式制备,从1公斤的胸腺组织中只得到5μg的THF-γ2。人工合成可以大量获得THF-γ2纯品,而且实验证实人工合成的THF-γ2在物理化学特性及生物活性与内源性THF-γ2完全一致[Handzel,Z.T.;Burstein,Y;Buchner,V;J.Biol.ResponseMed,1990,9(3):269-278]。因此开发人工合成的THF-γ2,并用于与重度感染相关疾病,如乙肝、丙肝及癌症放、化疗患者的临床治疗研究很有必要。
与其它小肽分子一样,THF-γ2在机体内易受各种蛋白酶的降解,生物稳定性差严重制约了它作为药物在临床上的应用。
发明内容
1、肽化合物
本发明的结构改造原则是在保留先导化合物THF-γ2原活性的前提下,设计新颖的分子结构,并采用实际可行、比经典肽合成方法更为经济的新工艺。
首先,本发明设计了具有以下结构特征的肽化合物:
R1-X1-X2-X3-X4-X5-R2(I)
其中,
R1选自Aca,Abu,β-Ala,Asp,Arg,Ala,Asn,Cys,Gln,Glu,Gly,His,Met,Ile,Leu,Lys,Orn,Phe,Pro,Ser,Thr,Trp,Tyr,Val,
Pro-Leu,Leu-Asp,Tyr-Ser-Leu,
X-Thr-Lys-Pro并且X选自Glu、Asp、γ-羧基丙酰,
Z-Y-Phe-Met-Leu,并且Z选自Tyr、羟基苯甲酰、二羟基苯甲酰;Y选自β-Ala、Abu、Gly-Gly、Aca、Pro;
R5CO-,R5选自C2-16的烷基,
优选的R5选自C2-12的烷基,
更优选的R5选自C2-8的烷基,
最优选的R5选自C2-4的烷基,
所述的C2-16的烷基选自C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13,C7H15,C8H17,C9H19,C10H21,C11H23,C12H25,C13H27,C14H29,C15H31,C16H33;
所述的C2-12的烷基选自C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13,C7H15,C8H17,C9H19,C10H21,C11H23,C12H25;
所述的C2-8的烷基选自C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13,C7H15,C8H17;
所述的C2-4的烷基选自C2H5,C3H7,C4H9;
最优选的R1选自Leu,Aca,Leu,Oct,Pro,
Pro-Leu-、Tyr-Ser-Leu,Tyr-Abu-Phe-Met-Leu,
X1选自Glu-Asp、Glu-Glu、Asp-Glu、Asp-Asp
最优选的X1选自Glu-Asp,Asp-Glu,
X2选自Gly-Pro、Pro-Gly、Gly-Gly、Pro-Pro、Gly、Pro、Aca、Abu及β-Ala
最优选的X2选自Gly-Pro,Aca,
X3选自Lys、Arg、hArg、Orn、瓜氨酸
最优选的X3选自Lys
X4选自Phe、Bn-N-Gly、Tyr、Trp
X5选自Aca,Abu,β-Ala,Asp,Arg,Ala,Asn,Cys,Gln,Glu,Gly,His,Met,Ile,Leu,Lys,Orn,Phe,Pro,Ser,Thr,Trp,Tyr,Val,
Pro-Leu,Leu-Asp,Tyr-Ser-Leu,Pro-Thr-βAla、βAla-Phe-Met、
Tyr-Ser-Leu-βAla、Leu-Ser-Tyr-βAla、X-Thr-Lys-Pro并且X选自Glu、Asp、γ-羧基丙酰,
Z-Y-Phe-Met-Leu,并且Z选自Tyr、羟基苯甲酰、二羟基苯甲酰;Y选自β-Ala、Abu、Gly-Gly、Aca、Pro;
Leu-Gly-(Bn-N)-Gly-Pro-Thr-βAla;
最优选的X5选自Leu,βAla,Aca,βAla-Phe-Met-,Leu-Ser-Tyr-βAla-,Leu-Gly-(Bn-N)-Gly-Pro-Thr-βAla,
R2选自OH、NR3R4,R3和R4独立的选自H、C1-20的取代或非取代的烷基,所述的取代基选自OH、NH2;
优选的R3和R4独立的选自H、C1-10的取代或非取代的烷基,所述的取代基选自OH、NH2;
更优选的R3和R4独立的选自H、C1-6的取代或非取代的烷基,所述的取代基选自OH、NH2;
最优选的R3和R4独立的选自H、C1-3的取代或非取代的烷基,所述的取代基选自OH、NH2;
所述的C1-20的取代或非取代的烷基选自CH3,C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13,C7H15,C8H17,C9H19,C10H21,C11H23,C12H25,C13H27,C14H29,C15H31,C16H33,C17H35,C18H37,C19H39,C20H42;
所述的C1-10的取代或非取代的烷基选自CH3,C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13,C7H15,C8H17,C9H19,C10H21;
所述的C1-6的取代或非取代的烷基选自CH3,C2H5,C3H7,C4H9,C5H11,C6H13;
所述的C1-3的取代或非取代的烷基选自CH3,C2H5,C3H7;
最优选的R2选自NH2,NHMe,NHCH2CH2OH,NHPr,
最优选的化合物选自
Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-NH2(1)
Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH2OH(2)
Aca-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH2OH(3)
Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH2OH(4)
Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-Leu-NHMe(5)
Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-(Bn-N)-Gly-Leu-NHMe(6)
Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-βAla-NHPr(7)
Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-βAla-NHPr(8)
Oct-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-βAla-NHPr(9)
Pro-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Tyr-βAla-NHMe(10)
Pro-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Tyr-βAla-NHPr(11)
Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-(Bn-N)-Gly-Leu-Gly-(Bn-N)-Gly-Pro-Thr-βAla-NHCH2CH2OH(13)
Tyr-Ser-Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Phe-Leu-Ser-Tyr-βAla-NHMe(14)
Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Trp-Aca-NHMe(15)
Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Tyr-βAla-Phe-Met-NHMe(16)
Tyr-Abu-Phe-Met-Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Phe-Leu-NHMe(17)
Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Phe-Leu-Ser-Tyr-βAla-NHMe(19)。
2、结构改造原则
①本发明的一些化合物将THF-γ2中Glu2-Asp3改为Asp2-Glu3可避免一些副反应。②将原结构中的Gly4-Pro5片段改为链长相近的一个残基Aca。③在原结构的N端或C端杂入其它肽片段。前两种设计使得合成工艺更为简便可行,更接近低成本、低消耗的环境友好型工艺。
3、合成策略
为了合成上述目标化合物,本发明实施了一种新的策略,即把传统的Boc保护方式及Fmoc保护方式及其对应的固相载体换位匹配的全新方式。其中①用最经济的氯甲基树脂代替Fmoc方式中必须的、昂贵的Wang型、Rink型或Trt型树脂。②当目标结构C端区域存在侧链不必保护残基是,使用廉价的Boc保护氨基酸为原料。③全部序列结构组装完成后分布进行脱除侧链保护(先进行)及切除树脂载体(后进行)反应。④切除载体的方法为氨解反应。得到的产物具有肽酰胺结构特征。⑤粗产物的纯度明显优于经典的Boc策略及Fmoc策略,因此下一步的纯化处理(通常为反相HPLC法)更为简便、经济。
本发明涉及的保护氨基酸原料为:Boc-Leu-OH、Boc-Phe-OH、Boc-βAla-OH、Boc-(Bn-N)-Gly-OH、Boc-Trp-OH、Boc-Tyr-OH、Boc-Aba-OH、Boc-Aca-OH、Fmoc-Aca-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH。氨解试剂为NH3、NH2Me、NH2Et、NH2Pr、NH2Bu及甘氨醇(Gol,NH2CH2CH2OH)。缩合试剂包括:C1-HOBt(5-氯代-N-羟基苯并三唑)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、HBTU(苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐)。其他试剂与溶剂为:NMM(N-甲基吗啉)、TFA(三氟乙酸)、TESi(三乙基硅)、TEA(三乙胺)、硫代苯甲醚。脱除Boc试剂为40%(v/v)TFA/DCM(二氯甲烷)。脱除Fmoc试剂为20%(v/v)哌啶/DMF(二甲基甲酰胺)。
4、本发明化合物的用途
本发明的提供了本发明的化合物在制备在调节免疫功能的药物中的应用。所述的调节免疫功能是促进免疫功能。
本发明的提供了本发明的化合物在制备预防和治疗与免疫缺陷相关疾病的药物中的应用。
本发明的提供了本发明的化合物在制备治疗重症肝炎的药物中的应用。
本发明的提供了本发明的化合物在制备在治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷疾病的药物中的应用。
本发明的提供了本发明的化合物在制备在治疗呼吸道重度感染的药物中的应用。
本发明的提供了本发明的化合物在制备在治疗手术后患者、肿瘤患者或HIV感染者的药物中的应用。
5、药物组合物
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂,可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合,将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸,再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂,可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等;pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂,还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的个体情况,给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲,本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重,优选为0.1-100mg/Kg体重,更优选为1-60mg/Kg体重,最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药,这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明的合成上述肽的成本低,可作为免疫促进剂,能用于防治与免疫缺陷相关疾病及重症肝炎、各种原发性或继发性T淋巴细胞缺陷、呼吸道重度感染、术后患者感染、肿瘤患者及HIV感染。
术语和简称
Aca(ω-氨基己酰)、Abu(γ-氨基丁酰),hArg(高精氨酸)、Orn(鸟氨酸)、Asp(天冬氨酰),Arg(精氨酰),Ala(丙氨酰),Asn(天冬酰胺氨酰),Cys(半胱氨酰),Gln(谷胺酰胺氨酰),Glu(谷氨酰),Gly(甘氨酰),His(组氨酰),Met(蛋氨酰),Ile(异亮氨酰),Leu(亮氨酰),Lys(赖氨酰),Orn(鸟氨酰),Phe(苯丙氨酰),Pro(脯氨酰),Ser(丝氨酰),Thr(苏氨酰),Trp(色氨酰),Tyr(酪氨酰),Val(缬氨酰),Cit(瓜氨酸)
具体实施方式
实施例1
Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-NH2(1)的合成
①Boc-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂的制备
将20g(20mmol)氯甲基树脂(取代当量1.0mmol/g,粒度100-200目,交联度1%)与6.93g(30mmol)Boc-Leu-OH、4.14g(30mmol)K2CO3及0.5g(3mmol)KI共混于200mLDMF中。混悬液于65℃热浴上旋动24h。将反应混悬液经砂板滤管抽滤除去上清液。树脂用60℃左右DMF洗滤5次,随后一次用下列溶剂洗滤树脂:95%EtOH(×3)、DMF(×3)、50%EtOH/H2O(×2)、DMF(×3)、无水EtOH(×5)、无水Et2O×2。抽干溶剂后取出树脂,放至约50℃左右红外灯下,风干至恒重。经称量得Boc-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂23.87g,增重3.87g(理论增重为3.89g),此步反应收率99.6%。
②脱除Boc保护基,Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(1a)的制备
将上述产物Boc-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂放至于容量为250mL的具砂滤板及密封螺口的肽反应管中,加入40%TFA/DCM200mL。封盖后摇动5min。开启下口活塞抽出滤液。打开上盖,再加入200mL40%TFA/DCM酸液,再封口摇动40min。抽除上清液后,树脂依次经下列溶剂洗滤:DCM(×5)、DMF(×3)、EtOH(×3)、Et2O(×2)、6%TEA/EtOAc(×2)、EtOH(×2)、50%EtOH(×2)、DMF(×3)、无水EtOH(×5)、无水Et2O(×2)。取1~2mg树脂放入小试管中进行茚三酮颜色反应。结果事业及小样树脂均为深蓝色,表明Boc已完全脱除,得到Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂中间体(1a)。
③Boc-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂的制备
称取5.5g中间体1a(5mmol)备用。
羧基组分活化:取三倍于树脂氨基组分(此例为1a)摩尔量的带α-保护基的氨基酸(此例为15mmolBoc-Phe-OH)、Cl-HOBt、混溶于DCM-DMF(1∶1,v/v)溶剂中。冰水外浴冷却3min后向混合液中滴加等摩尔量(此例为15mmol)的DIC。放置20min后将此活化组分与中间体1a(5mmol)混合于肽反应管中。室温摇动3.5h。从下口抽出上清液,树脂依次用下列溶剂洗滤:DMF(×3)、EtOH(×3)、DMF(×3)、EtOH(×3)、Et2O(×2)。抽净溶剂后取出约1~2mg树脂小样进行茚三酮颜色反应。结果试液及树脂颗粒均为浅黄色(阴性反应),表明树脂上Leu的α-氨基已被Boc-Phe-OH完全酰化。
④脱除Boc保护基,TFA·Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(1b)的制备
操作与②相同,其中除不用6%TEA/EtOAc洗涤,其余与②的条件一致,得到中间体TFA·Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(1b)。
⑤Fmoc-Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(1c)的制备
其中Fmoc-Lys(Boc)-OH组分的活化条件与③相同。待与1b混合后2min,加入5.4mmolNMM(用以中和1b上的TFA盐)。反应混合物于室温中摇动4h。洗滤操作与③中的条件相同。取树脂小样进行的茚三酮检测表明缩合已完全。
⑥脱除Fmoc保护基,Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(1d)的制备
使树脂中间体1c与10mL20%哌啶/DMF混合摇动5min,抽除滤液后树脂的洗滤条件与③的洗滤相同。得到三肽树脂1d。
⑦Glu(tBu)-Asp(tBu)-Gly-Pro-Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(1e)的制备
称取树脂中间体1d4.4g(约3mmol),按照③~⑥项介绍的方法先后进行四次接肽循环的操作,得到七肽树脂中间体(1e)5.8g。
⑧全保护八肽Boc-Leu-Glu(tBu)-Asp(tBu)-Gly-Pro-Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(1f)的制备。
按照③的条件进行Boc-Leu-OH的活化及与3.85g(2mmol)的1e缩合,得到全保护的八肽树脂中间体1f。
⑨脱除全部保护基,赤裸八肽树脂(1g)的制备。
按照②的条件同时脱除α-Boc、ω-Boc及tBu全部保护基,得到赤裸八肽树脂中间体1g,重4.0g。
⑩氨解切除树脂,1的制备
取2g(1mmol)的八肽树脂(1g)与含有饱和NH3的甲醇液40mL密封于肽反应管内,室温放置(中间偶尔摇动几次)24h。收集滤液,残余树脂用80%EtOH/H2O适量洗涤两次。合并的滤液于50℃下减压蒸干。得到的残留物用无水Et2O充分研磨,直至成为灰白色粉状沉淀。干后称重得产物1粗品843mg(从原料Leu-OCH2-树脂1a计算,1mmol产物理论量应为916mg),总粗收率为92%。ESI-MS分析结果为917.4[M+H]+。
实施例2.
Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH20H(2)的合成
取2g赤裸八肽Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(来自1g)与3g(约48mmol)乙醇胺、5mL水及12mLTHF混合于密封的肽合成管。室温放置(偶尔摇动)24h。收集滤液,残余树脂用80%EtOH/H2O洗滤。合并滤液于50℃下减压蒸除有机溶剂(THF及EtOH),得浅黄色粘稠液体。加水约200mL稀释。将此稀释液经由C-18滤层(Φ=4cm,h=4cm)减压过滤,再用约300mL水洗滤C-18除去过量乙醇胺,直至滤出液呈茚三酮阴性反应。抽干后用EtOH-HOAc(2∶1,v/v)混合液洗脱C-18滤层上的产物。收集洗出液直至茚三酮再次呈阴性。合并滤液后加入适量甲苯,经60℃下减压浓缩至干得到灰白色残渣。后者经无水乙醚充分研磨,直至成为粉状沉淀。收集沉淀,干燥后得产物2粗品850mg,总粗收率88.6%。ESI-MS分析结果为961.5[M+H]+。
实施例3.
Aca-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH2OH(3)的合成
①全保护八肽Boc-Aca-Glu(tBu)-Gly-Pro-Lys(Boc)-Leu-OCH2-树脂(3a)的制备:取中间体1e约1.9g(1mmol)与活化的Boc-Aca-OH(活化条件参见实施例1中③的相关条件)缩合,得到全保护八肽树脂3a。
②脱除全部保护基,赤裸八肽树脂3b的制备
按照实施例1中②的条件同步脱除Boc及tBu保护基。洗滤(同实施例1中②的条件),干燥后得1.8g赤裸八肽树脂(3b)。
③乙醇胺解,化合物3的制备
取1.8g(约1mmol)3b与3g(约48mmol)乙醇胺、5mL水及12mLTHF密封于反应管内,室温放置24h。后处理条件与实施例2相同。最后得到产物3粗品831mg,总收率86.6%。ESI-MS分析结果为961.5[M+H]+。
实施例4.
Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH2OH(4)的合成
①侧链保护的六肽Glu(tBu)-Asp(tBu)-Aca-Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-树脂(4a)的制备。
称取2.9g(2mmol)中间体1a(见实施例1)与预先活化的Fmoc-Aca-OH(方法同实施例1中的③)缩合4小时。同法在进行组装Asp及Glu的两个接肽循环,得到只有侧链保护基的六肽树脂中间体4a,重3.765g。基于中间体1d(2mmol)计算,此三步缩合总收率为92%。
②全保护七肽Boc-Aca-Glu(tBu)-Asp(tBu)-Aca-Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-树脂(4b)的制备。
取1.88g(约1mmol)4a与已预制的Boc-Aca-OH组分(方法同实施例1中的④)缩合5h。洗滤、抽干后得全保护7肽树脂4b。
③脱除全部保护基,赤裸七肽树脂4c的制备。
按照实施例1中②的条件,脱除全部Boc及tBu保护基,得到赤裸七肽Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-Leu-OCH2-树脂(4c)。
④乙醇胺解切除树脂,产物4的制备。
取约1mmol得4c与3g(约48mmol)乙醇胺、5mL水及12mLTHF密封于反应管内,室温放置24h。后处理条件与实施例2相同。最终得到产物4粗品803mg,总收率90.3%,ESI-MS:890.5[M+H]+。
实施例5.
Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-Leu-NHMe(5)的合成。
①中间体4a(见实施例4)约1.88g(1mmol)与Boc-Leu-OH缩合(方法见实施例1中的③)得到全保护七肽Boc-Leu-Glu(tBu)-Asp(tBu)-Aca-Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-树脂(5a)。
②脱除Boc、tBu保护基,赤裸的七肽Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-Leu-OCH2-树脂(5b)的制备。
按照实施例1中②的条件,全部脱除保护基后得到赤裸七肽树脂(5b)。
③甲胺解切除树脂,产物5的制备
按照实施例1中⑩的条件氨解中间体5b,最终得到产物5的粗品798mg,总收率89.8%,ESI-MS:890.5[M+H]+。
实施例6
Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-(Bn-N)Gly-Leu-NHMe(6)的合成
①中间体TFA·(Bn-N)Gly-Leu-OCH2-树脂(6a)的制备
3.3g(约3mmol)的Leu-OCH2-树脂(1a,参见实施例1)与2.39g(9mmol)的Boc-(Bn-N)Gly-OH按实施例1中③的方法进行缩合,得到中间体Boc-(Bn-N)Gly-Leu-OCH2-树脂。脱除Boc保护基,方法同实施例1中的操作②,得到中间体TFA·(Bn-N)Gly-Leu-OCH2-树脂(6a)。
②侧保护六肽Fmoc-Glu(tBu)-Asp(tBu)-Aca-Lys(Boc)-(Bn-N)Gly-Leu-OCH2-树脂(6b)的制备。
以中间体6a为原料,依次与Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH缩合,操作方法同实施例1中的⑤~⑥,得到侧保护六肽树脂6b约5.54g,增重2.24g(由1a计算,理论增重为2.54g),五步总收率为88.5%。
③产物6的制备
以6b为原料,与Boc-Leu-OH缩合,缩合条件见实施例1中的③,得到Boc-Leu-Glu(tBu)-Asp(tBu)-Aca-Lys(Boc)-(Bn-N)Gly-Leu-OCH2-树脂(6c)。
将6c脱除Boc,脱保护条件同实施例1中的②,得到TFA.Leu-Glu-Asp-Aca-Lys(TFA)-(Bn-N)Gly-Leu-OCH2-树脂(6d)
取1mmol的6d与含有饱和NH3的甲醇液40mL进行氨解,氨解条件同实施例1中的⑩,得到产物6粗品765mg,三步总收率为86.1%。产物的ESI-MS:890.4[M+H]+。
实施例7
Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-βAla-NHPr(7)
Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-βAla-NHPr(8)
Oct-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-βAla-NHPr(9)的合成
①Boc-βAla-OCH2-聚苯乙烯树脂(7a)的制备
以5.67(30mmol)Boc-βAla-OH及10g(10mmol)氯甲基树脂为原料,按照实施例1中①的条件得到Boc-βAla-OCH2-树脂11.5g(增重1.5g,理论增重因为1.525g)此步收率为98.4%。
②脱除Boc基,βAla-OCH2-聚苯乙烯树脂(7b)的制备
按照实施例1中②的条件,得到βAla-OCH2-树脂(7b)约10.5g。
③侧保护六肽Glu(tBu)-Asp(tBu)-Aca-Lys(Boc)-Phe-βAla-OCH2-聚苯乙烯树脂(7c)的制备
称取中间体βAla-OCH2-聚苯乙烯树脂(7b)3.3g(约3mmol)与三倍摩尔量的相应羧基组分,按照实施例1的条件,经五轮次接肽循环得到侧保护六肽树脂7c约5.6g(实际增重2.3g,理论增重应为2.535g),五轮缩合总收率为90.7%。
④产物7的制备
取中间体7c约1.85g(约1mmol),与Boc-Leu-OH缩合(条件与实施例1中的②相同)、脱保护并进行丙胺解(条件与实施例1中的⑩相同)得到化合物7的粗品778mg,总收率为88.9%。产物ESI-MS:876.4[M+H]+。
⑤产物8的制备
取中间体7c约1.85g(约1mmol),与Boc-Aca-OH缩合(条件与实施例1中的②相同)、脱保护并进行丙胺解(条件与实施例1中的⑩相同)得到化合物8的粗品733mg,总收率为83.8%。产物ESI-MS:876.4[M+H]+。
⑥产物9的制备
取中间体7c约1.85g(约1mmol),与Oct(八碳酸)缩合(条件与实施例1中的②相同)、脱保护并进行丙胺解(条件与实施例1中的⑩相同)得到化合物9的粗品791mg,总收率为89.1%。产物ESI-MS:889.5[M+H]+。
实施例8
Pro-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Tyr-βAla-NHMe(10)的合成
以7b(1mmol)为原料,依次与Fmoc-Tyr-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH缩合,缩合条件及脱Fmoc条件同实施例1中的⑤~⑥,得到Glu(tBu)-Asp(tBu)-Gly-Pro-Lys(Boc)-Phe-βAla-OCH2-聚苯乙烯树脂(10a)。.
10a与Boc-Pro-OH缩合(条件与实施例1中的②相同)、脱保护并进行甲胺解(条件与实施例1中的⑩相同)得到化合物10的粗品781mg(理论量为888mg),总收率87.9%,ESI-MS:889.5[M+H]+。
实施例9
Pro-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Tyr-βAla-NHPr(11)的合成
按照实施例8的方式得到八肽树脂。再用丙胺代替甲胺进行氨解切除树脂,得到产物11。粗品重747mg(理论量为916mg),收率81.6%,ESI-MS:917.46[M+H]+。
实施例10
(12)的合成
①八肽树脂Pro-Leu-Asp(tBu)-Glu(tBu)-Aca-Lys(Boc)-Tyr-βAla-OCH2-树脂(12a)的制备
以βAla-OCH2-树脂(7b)为原料,依次与Fmoc-Tyr-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Pro-OH缩合,缩合条件及脱Fmoc条件同实施例1中的⑤~⑥,得到八肽树脂12a。
③取12a(1g)与0.5mL30%甲醛水溶液、0.2mLTFA及10mL二氧六环混合,此混悬液经50℃反应50h。滤除上清液后,树脂依次经下列溶剂洗滤:DCM(×5)、DMF(×3),得到12b。
④将12b脱除侧链的Boc及tBu保护基后(操作同实施例1中的操作②),再经甲胺解切除树脂(操作同实施例1中的操作⑩),得到12的粗产物335mg(理论产量486mg),收率73%,ESI-MS:973.5[M+H]+。
实施例11
Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-(Bn-N)-Gly-Leu-Gly-(Bn-N)-Gly-Pro-Thr-βAla-NHCH2CH2OH(13)的合成
①Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-(Bn-N)-Gly-Leu-Gly-(Bn-N)-Gly-Pro-Thr-βAla-OCH2-树脂(13a)的制备
以βAla-OCH2-树脂(7b)为原料,依次与Boc-Thr-OH,Boc-Pro-OH,Boc-(Bn-N)-Gly,Boc-Leu-OH,Boc-Gly-OH,Boc-Leu-OH,Boc-(Bn-N)-Gly,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Boc-Leu-OH缩合,缩合操作同实施例1中的③,脱Boc保护条件同实施例中1中的②,脱Fmoc条件同实施例1中的⑥,得到树脂13a。
③将13a甲胺解切除树脂(操作同实施例1中的操作⑩),得到13的粗产物1000mg(理论产量为1392mg)收率71.8%。
实施例12
Tyr-Ser-Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Phe-Leu-Ser-Tyr-βAla-NHMe(14)的合成
①Tyr-Ser-Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Phe-Leu-Ser-Tyr-βAla-OCH2-树脂(14a)的制备:以βAla-OCH2-树脂(7b)为原料,依次与Boc-Tyr-OH,Boc-Ser-OH,,Boc-Leu-OH,Boc-Phe-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Boc-Tyr-OH缩合,缩合条件同实施例1中的③,脱Boc保护条件同实施例中1中的②,脱Fmoc条件同实施例1中的⑥,得到树脂14a。
③甲胺解切除树脂14a(操作同实施例1中的操作⑩),得到14的粗产物1006mg(理论产量为1460mg),总收率68.9%,ESI-MS:1461.62[M+H]+。
实施例13
Tyr-Ser-Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Trp-Aca-NHMe(15)的合成
①Boc-Aca-OCH2-聚苯乙烯树脂的制备
按照实施例1中①的条件,由10g(约10mmol)氯甲基树脂及5.78g(约25mmol)Boc-Aca-OH制得Boc-Aca-OCH2-聚苯乙烯树脂11.91g,增重1.91g(理论增重1.945g),此步收率98.2%。
②Tyr-Ser-Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Trp-Aca-OCH2-聚苯乙烯树脂(15a)的制备
以Boc-Aca-OCH2-聚苯乙烯树脂为原料,依次与Boc-Trp-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Boc-Tyr-OH缩合,缩合条件同实施例1中的③,脱Boc保护条件同实施例中1中的②,脱Fmoc条件同实施例1中的⑥,得到树脂15a。
③甲胺解切除树脂15a(操作同实施例1中的操作⑩),得到15粗品830mg,总收率89.4%,ESI-MS:929.5[M+H]+。
实施例14
Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Tyr-βAla-Phe-Met-NHMe(16)的合成
①Boc-Met-OCH2-聚苯乙烯树脂的制备
按照实施例1中①的条件,由氯甲基树脂及Boc-Met-OH制得Boc-Met-OCH2-聚苯乙烯树脂,此步收率98%。
②Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Tyr-βAla-Phe-Met-OCH2-聚苯乙烯树脂(16a)的制备
以Boc-Met-OCH2-聚苯乙烯树脂为原料,依次与Boc-Phe-OH,Boc-βAla-OH,Boc-Tyr-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Boc-Leu-OH缩合,缩合条件同实施例1中的③,脱Boc保护条件同实施例中1中的②,脱Fmoc条件同实施例1中的⑥,得到树脂16a。
③甲胺解切除树脂16a(操作同实施例1中的操作⑩),得到16粗品856mg,总收率75%,ESI-MS:1142.57[M+H]+。
实施例15
Tyr-Abu-Phe-Met-Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Phe-Leu-NHMe(17)的合成
①Boc-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂的制备
按照实施例1中①的条件,由氯甲基树脂及Boc-Leu-OH制得Boc-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂,此步收率98.4%。
②Tyr-Abu-Phe-Met-Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(17a)的制备
以Boc-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂为原料,依次与Boc-Phe-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Met-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Abu-OH,Boc-Tyr-OH缩合,缩合条件同实施例1中的③,脱Boc保护条件同实施例中1中的②,脱Fmoc条件同实施例1中的⑥,得到树脂17a。
③甲胺解切除树脂17a(操作同实施例1中的操作⑩),得到17粗品1023mg,总收率72.2%,ESI-MS:1417.64[M+H]+。
实施例16
的合成
①Abu-Phe-Met-Leu-Asp(tBu)-Glu(tBu)-Aca-Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(18a)的制备:
以Boc-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂为原料,依次与Boc-Phe-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Aca-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Met-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Abu-OH,缩合,缩合条件同实施例1中的③,脱Boc保护条件同实施例中1中的②,脱Fmoc条件同实施例1中的⑥,得到树脂18a
②3,5-二羟基苯甲酰-Abu-Phe-Met-Leu-Asp(tBu)-Glu(tBu)-Aca-Lys(Boc)-Phe-Leu-OCH2-聚苯乙烯树脂(18b)制备
将18a与3,5-二羟基苯甲酸缩合,缩合条件同实施例1中的③,得到18b
③将18b脱除侧链保护(操作同实施例1中的操作②),然后用甲胺解切除树脂(操作同实施例1中的操作⑩),得到18粗品1010mg,总收率72.7%,ESI-MS:1389.7[M+H]+。
药理实验
实验例1
生物活性评价方法
将健康雄性小鼠随机分为以下几组:(1)正常对照组;(2)溶酶对照组;(3)模型对照组;(4)阳性(胸腺五肽,TP-5)对照组;(5)阳性(胸腺素α1,Tα1)对照组;(6)样品高剂量组;(7)样品低剂量组;
各给药组药品均采用生理盐水溶解,采用皮下注射给药,正常对照组和模型对照组不给药,溶媒组和高低样品组每天给药一次,阳性组每隔一天给一次药。各组小鼠在给药第四天,腹腔注射环磷酰胺50mg/kg,每天1次,连续3天。于最后一次注射环磷酰胺48h后,将全部动物处理,眼眶取血计白细胞数,同时取小鼠脾脏和胸腺,称重,分别以小鼠每10g体重的脾脏重(mg)和胸腺重(mg),作为脾脏指数和胸腺指数,并进行统计学处理。测定开始、实验中、结束时的动物体重。
部分活性改构肽样品免疫活性筛选结果:
表1.第一批样品筛选结果
注:*P<0.05,与环磷酰胺模型组比较。
#P<0.05,###P<0.001,与正常组比较。
括号内数值为与环磷酰胺模型组比较的增加率(%)
表2.第二批样品筛选结果
注:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,与环磷酰胺模型组比较。
#P<0.001,与正常组比较。
括号内数值为与环磷酰胺模型组比较的增加率(%)。
Claims (4)
1.一类合成肽化合物,其特征在于,它们具有以下结构:
Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Tyr-βAla-Phe-Met-NHMe(16)
Tyr-Abu-Phe-Met-Leu-Asp-Glu-Aca-Lys-Phe-Leu-NHMe(17)。
2.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的权利要求1中所述的任一化合物和药学上可接受的载体。
3.权利要求1中所述的化合物在制备治疗重症肝炎的药物中的应用。
4.权利要求1中所述的化合物在制备在治疗HIV感染者的药物中的应用。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1962691A (zh) * | 2006-11-30 | 2007-05-16 | 吉林大学 | 胸腺四肽活性异构体及制备方法以及医药用途 |
CN1982331A (zh) * | 2005-12-16 | 2007-06-20 | 东莞市博康健医药科技有限公司 | 一种重组胸腺五肽结构类似物及其制备方法与应用 |
CN101014626A (zh) * | 2004-05-31 | 2007-08-08 | 魅德秀专有限公社 | 糖基化免疫球蛋白以及含有糖基化免疫球蛋白的免疫粘附素 |
WO2008110007A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Imidazolium-type ionic oligomers |
WO2009108484A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Ge Healthcare Limited | Synthesis of a peg-6 moiety from commercial low-cost chemicals |
WO2009140763A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The University Of Western Ontario | Novel ghrelin analogues |
-
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101014626A (zh) * | 2004-05-31 | 2007-08-08 | 魅德秀专有限公社 | 糖基化免疫球蛋白以及含有糖基化免疫球蛋白的免疫粘附素 |
CN1982331A (zh) * | 2005-12-16 | 2007-06-20 | 东莞市博康健医药科技有限公司 | 一种重组胸腺五肽结构类似物及其制备方法与应用 |
CN1962691A (zh) * | 2006-11-30 | 2007-05-16 | 吉林大学 | 胸腺四肽活性异构体及制备方法以及医药用途 |
WO2008110007A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Imidazolium-type ionic oligomers |
WO2009108484A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Ge Healthcare Limited | Synthesis of a peg-6 moiety from commercial low-cost chemicals |
WO2009140763A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The University Of Western Ontario | Novel ghrelin analogues |
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