CN102958533A - 二肽连接的药剂 - Google Patents

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Abstract

提供了可通过酰胺键与已知药剂连接的非酶促自我切割性二肽元件。二肽可在生理条件下通过经由化学不稳定性驱动的反应自发地从药剂上切割。因此，二肽元件提供将各种化合物与已知药剂连接的方法，其中所述化合物在暴露在生理条件下达预定时间后从药剂上释放。例如，二肽可与药物的活性部位连接形成前药和/或二肽可包含贮库聚合物以将包含复合物的可注射组合物螯合在给药点。

Description

二肽连接的药剂
通过引用并入电子提交材料
通过引用以其整体并入的是同时随附提交的计算机可读氨基酸序列表，并标识如下：一份2010年6月23日创建的名为“Sequence_Listing_213277”的34.5KB ASCII(文本)文件。
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年6月24日提交的美国临时专利申请号61/358,194的优先权。该临时申请的公开内容通过引用以其整体明确结合到本文中。
背景
通常需要延长所注射药物的释放时间以延长其作用持续时间或降低其毒性作用。与更合乎需要和逐步释放的药理活性产品不同，在机体内容易溶解的制剂通常被快速吸收，并提供突然暴发的可用药物。另外，虽然许多基于肽的药物可用作高效药，但是它们通常具有相对短的作用持续时间和可变的治疗指数。
已进行各种尝试以提供控释和缓释药用化合物，但是之前公开的技术在克服与所述技术有关的所有问题方面未取得成功，例如实现最佳延长释放时间，使稳定性和功效最大化，减少毒性，在制备中使再现性最大化，并消除由不良基质材料引起的不需要的物理、生物化学或毒理学作用。因此，需要延长现有药物的半衰期，并改进其治疗指数的制剂。
提供延长释放和提高的治疗指数的机制包括在注射部位螯合分子或使用药物的前药衍生物形式，其中将前药衍生物设计成延迟开始作用和延长药物的半衰期。延迟开始作用是利的，因为它允许在其活化之前使前药全身分布。因此，给予前药消除给药时峰值活性引起的复杂情况(complication)，并提高母体药物的治疗指数。
肽和蛋白质激动剂的受体识别和后续加工是许多基于肽和蛋白质的药物降解的主要途径。因此肽药物与其受体结合将导致生物刺激，但还通过肽或蛋白质的酶促降解启动肽/蛋白质诱导的药理学随即失活。根据本公开内容，可对现有药用化合物进行修饰以防止其与其相应的受体相互作用。更具体地讲，如本文公开的，可通过使非酶促的自我切割性二肽与药物连接而对已知药物进行修饰，形成复合物，该复合物或作为使药物局限在注射部位以受控方式释放的贮库(depot)组合物起作用，或作为分布在全身但不能与其受体相互作用的前药起作用。
概述
按照一个实施方案，提供可与药剂(medicinal agent)共价连接的非酶促的自我切割性二肽部分，其中二肽(和与二肽连接的任何化合物)在暴露在生理条件下后以预定的时间长度从药剂中释放。有利的是，切割速率取决于二肽元件(dipeptide element)的结构和立体化学结构，还取决于存在于二肽上的诱导切割和二酮哌嗪或二酮吗啉形成的亲核体的强度。在一个实施方案中，提供包含已知药物与结构为A-B的二肽的复合物，其中A为氨基酸或羟酸，B为N-烷基化氨基酸，其通过在B与药物的胺之间形成酰胺键而与药物连接。选择二肽的氨基酸，使得从药物中非酶促化学切割A-B产生二酮哌嗪或二酮吗啉和重构的原有药物。
在一个实施方案中，提供可注射贮库组合物，其包含具有A-B-Q通用结构的复合物，其中
A为氨基酸或羟酸；
B为N-烷基化氨基酸；
Q为带有胺的药剂；其中二肽A-B还包含与A或B的侧链连接的贮库聚合物，所述二肽通过在A-B与Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接。选择足够大小的贮库聚合物，使得将复合物A-B-Q有效螯合在注射部位，或以别的方式使之不能与其靶标(例如受体)相互作用。从Q上化学切割A-B产生二酮哌嗪或二酮吗啉，并在给药后在预定的持续时间内以受控方式将活性药物释放给患者。
在另一个实施方案中，根据抑制前药被相应受体识别的策略，来制备已知药剂(pharmaceutical agent)的前药衍生物以延长肽或蛋白质的生物半衰期。本文公开的前药最终可以化学方法转化成可被受体识别的结构，其中这种化学转化的速度将决定体内生物作用的开始时间和持续时间。本申请公开的分子设计有赖于不依靠其它化学添加剂或酶的分子内化学反应。
通过使二肽元件与药剂的活性部位经由酰胺键共价连接来制备前药衍生物。在一个实施方案中，二肽在干扰药剂与其相应受体或辅因子相互作用的能力的位置上与药剂共价结合。在一个实施方案中，二肽元件与生物活性肽的N端连接。随后在生理条件下和在酶促活性不存在时脱去二肽，恢复多肽的完全活性。
在一个实施方案中，提供具有A-B-Q通用结构的前药。在该实施方案中，Q为药剂，包括例如生物活性肽。在一个实施方案中，Q选自以下的核激素：甲状腺激素、雌激素、睾酮和糖皮质激素，以及上述的类似物、衍生物和缀合物，A-B表示通过酰胺键与Q连接的二肽前药。更具体地讲，在一个实施方案中，A为氨基酸或羟酸，B为N-烷基化氨基酸，其通过在A-B与Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接。根据一个实施方案，在生理条件下在PBS中，A-B自Q的化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周。此外，在一个实施方案中，Q包含氨基酸序列，A、B或A-B与之连接的Q的氨基酸为非编码氨基酸，且在生理条件下在PBS中，A-B自Q的化学切割在约1-约720小时内完成至少约90％。
在一个实施方案中，选择A和B以抑制存在于哺乳动物血清中的酶将A-B二肽自Q酶促切割。在一个实施方案中，选择A和/或B，使得在生理条件下在PBS中，自Q切割A-B的半衰期不超过在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中自Q切割A-B的半衰期的2倍(即与酶不存在时的相同条件相比，在DPP-IV蛋白酶存在和生理条件下，A-B自Q的切割以不快于2x的速率发生)。在一个实施方案中，A和/或B为D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为D立体异构体构型的氨基酸，B为L立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为L立体异构体构型的氨基酸，B为D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为D立体异构体构型的氨基酸，B为D立体异构体构型的氨基酸。
在一个实施方案中，与药剂连接的二肽元件包含具有式I通用结构的化合物：
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或R4和R8与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自H和OH。
在另一个实施方案中，与药剂连接的二肽元件包含具有式I通用结构的化合物：
Figure BDA00002644453500051
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或R4和R8与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
详述
定义
在描述和要求保护本发明时，可根据下文给出的定义使用以下术语。
本文所用术语“约”意指大于或小于规定值或值的范围的10％，但不意味着将任何值或值的范围仅限于此宽泛定义。前面有术语“约”的每个值或值的范围还意欲包括所规定的绝对值或值的范围的实施方案。
本文所用术语“氨基酸”包括任何含有氨基和羧基官能团两者的分子，其中氨基和羧基与同一碳(α碳)连接。α碳任选可具有一个或两个其它的有机取代基。氨基酸可用其三字母代码、一字母代码或在某些情况下用其侧链的名字来命名。例如，包含与α碳连接的环己烷基团的非天然氨基酸称为“环己烷”或“环己基”。对于本公开内容的目的而言，不指定其立体化学结构的氨基酸的命名欲包括氨基酸的L型或D型或外消旋混合物。然而，在其中氨基酸以三字母代码命名且包括上标数字(即Lys-1)的情况下，这种命名欲特指氨基酸的天然L型，而D型将通过在三字母代码前加上小字字母d和上标数字来指定(即dLys-1)。
本文所用术语“羟酸”是指经过修饰用羟基取代α碳氨基的氨基酸。
本文所用术语“非编码氨基酸”包括下列20种氨基酸中任一种的非L-异构体的任何氨基酸：Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr。
“二肽”是α氨基酸或α羟酸与另一个氨基酸通过肽键连接的结果。
本文所用的不存在任何其它指称的术语“化学切割”包括导致共价化学键断裂的非酶促反应。
“生物活性肽”是指能够体外和/或体内发挥生物作用的肽。如本文所用，一般提及肽时欲包括具有修饰的氨基端和羧基端的肽。例如，标明标准氨基酸的氨基酸序列欲包括N端和C端上的标准氨基酸以及N端上的相应羟酸和/或相应C端氨基酸，其经修饰以包含酰胺基团代替末端羧酸。
本文所用的“酰化”氨基酸是包含酰基的氨基酸，不论通过何种方法产生，其对于天然存在的氨基酸而言均是非天然的。产生酰化氨基酸和酰化肽的示例性方法是本领域已知的，包括使氨基酸酰化，然后包含在肽中，或肽合成之后对肽进行化学酰化。在一些实施方案中，酰基使肽具有以下的一种或多种作用：(i)循环中的半衰期延长，(ii)作用启动延迟，(iii)作用持续时间延长，(iv)对蛋白酶(例如DPP-IV)的抗性改进，和(v)对药剂肽受体的效能提高。
本文所用的“烷基化”氨基酸是包含烷基的氨基酸，不论通过何种方法产生，其对于天然存在的氨基酸均是非天然的。产生烷基化氨基酸和烷基化肽的示例性方法是本领域已知的，包括使氨基酸烷基化，然后包含在肽中，或肽合成之后对肽进行化学烷基化。虽不固守任何特定理论，但认为肽的烷基化将实现与肽的酰化类似(如果不是相同的话)的作用，例如，循环中的半衰期延长、作用启动延迟、作用持续时间延长，对蛋白酶(例如DPP-IV)的抗性改进和对药剂肽受体的效能提高。
本文所用术语“前药”定义为在显示出其药理作用前经过化学修饰的任何化合物。
本文所用术语“药剂”是指通过与受体相互作用而介导其作用的一种或多种生物活性物质，对于本公开内容的目的而言，药剂(medicinal agent)定义为分成以下4类之一的化合物：
1.核激素及其衍生物；
2.基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素和衍生物；
3.4螺旋束蛋白类中的蛋白质，包括例如生长激素、瘦蛋白、红细胞生成素、集落刺激因子(例如GCSF)和干扰素；和
4.凝血因子类，包括例如组织纤溶酶原激活物(TPA)、因子VII、因子VIII和因子IX。
本文所用“核激素”是当与其相应受体结合时将与基因组DNA直接相互作用并控制基因组DNA表达的化合物。核激素的实例包括甲状腺激素、糖皮质激素类、雌激素类、雄激素类、维生素A和维生素D。
本文所用“受体”是这样的分子，其识别并以高亲和力相互作用结合特定分子，在细胞中或在宿主生物的细胞和/或组织中产生某种作用(直接或间接作用)。“细胞受体”是这样的分子，其在细胞上或细胞内识别并结合特定分子，在细胞中产生某种作用(直接或间接作用)。
本文所用“基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素”是这样的激素，其包含肽序列，但明确地排除胰岛素、与胰岛素受体特异性结合的胰岛素衍生物和类似物、胰岛素样生长因子(IGF)和胰高血糖素超家族肽。
本文所用术语“同一性”涉及两个或更多个序列之间的相似性。通过将相同残基的数目除以残基总数，并将该结果乘以100得出百分比，来测量同一性。因此，2个完全相同的序列拷贝具有100％的同一性，而具有氨基酸缺失、添加或取代的2个序列相对彼此具有较低程度的同一性。本领域技术员人应了解的是，可获得用于测定序列同一性的若干计算机程序，例如应用算法例如BLAST(Basic Local AlignmentSearch Tool，Altschul等(1993)J.Mol.Biol.215：403-410)的计算机程序。
术语“胰高血糖素相关肽”涉及这类肽，其对胰高血糖素、GLP-1、GLP-2和GIP受体的任一种或多种具有生物活性(作为激动剂或拮抗剂)，并包含与天然胰高血糖素(SEQ ID NO：1)、天然泌酸调节肽(oxyntomodulin)(SEQ ID NO：51)、天然毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：54)、天然GLP-1(SEQ ID NO：50)、天然GLP-2(SEQ ID NO：53)或天然GIP(SEQ ID NO：52)的至少一种具有至少40％序列同一性(例如45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％)的氨基酸序列。
术语“胰高血糖素超家族”是指在其N端和C端区的结构上相关的一组肽(参见例如Sherwood等，Endocrine Reviews 21：619-670(2000))。该组成员包括所有胰高血糖素相关肽以及生长激素释放激素(GHRH；SEQ ID NO：8)、血管活性肠肽(VIP；SEQ ID NO：55)、垂体腺苷酸环化酶激活多肽27(PACAP-27；SEQ ID NO：56)、组氨酸异亮氨酸肽(PHI)、组氨酸甲硫氨酸肽(PHM；SEQ ID NO：57)和促胰液素(SEQ IDNO：58)以及相对于天然肽有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸修饰的类似物、衍生物或缀合物。
本文所用术语“药学上可接受的载体”包括任何的标准药用载体，例如磷酸缓冲盐水溶液、水、乳液例如油/水或水/油乳液和各种类型的润湿剂。该术语还包括美国联邦政府监管机构批准或列于美国药典用于动物(包括人)的任何剂。
本文所用术语“磷酸缓冲盐水”或“PBS”是指包含氯化钠和磷酸钠的水溶液。PBS的不同配方为本领域技术人员所知，对于本发明目的而言，短语“标准PBS”是指最终浓度为137mM NaCl、10mM磷酸盐、2.7mM KCl且pH为7.2-7.4的溶液。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保持母体化合物的生物活性，且并非生物学不合乎需要或其它方面不合乎需要的化合物的盐。本文公开的许多化合物能够依靠氨基和/或羧基或其类似基团的存在，形成酸式盐和/或碱式盐。
可由无机碱和有机碱制备药学上可接受的碱加成盐。仅举例来说，来源于无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。来源于有机碱的盐包括但不限于伯胺、肿胺和叔胺的盐。
可由无机酸和有机酸制备药学上可接受的酸加成盐。来源于无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。源于有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯-磺酸、水杨酸等的盐。
本文所用术语“治疗”包括预防具体病症或病况，或减轻与具体病症或病况有关的症状和/或防止或消除所述症状。
本文所用药物的“有效”量或“治疗有效量”是指提供所需效果的药物的无毒但足够的量。“有效”的量可因受试者而不同，这取决于个体的年龄和整体状况、给药方式等。因此，未必可能规定确切的“有效量”。然而，可由本领域普通技术人员采用例行实验来确定任何个别情况下的适当的“有效”量。
术语“胃肠外”意指不通过消化道，而是通过某些其它途径，例如皮下、肌内、脊柱内或静脉内。
本文所用氨基酸“修饰”是指氨基酸的取代、添加或缺失，包括被通常存在于人蛋白质中的20种氨基酸的任一种以及非典型的或非天然存在的氨基酸的取代或其添加。非典型氨基酸的市售来源包括Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)、ChemPep Inc.(Miami，FL)和GenzymePharmaceuticals(Cambridge，MA)。非典型氨基酸可购自市售供应商、从头合成、或者由天然存在的氨基酸化学修饰或衍生化。氨基酸修饰包括氨基酸与缀合物部分(例如亲水聚合物)连接、酰化、烷基化和/或氨基酸的其它化学衍生化。
本文所用氨基酸“取代”是指一个氨基酸残基被不同的氨基酸残基替换。
本文所用术语“保守氨基酸取代”在本文定义为以下5组之一中的交换：
I.小的脂族非极性或微极性的残基：
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly；
II.极性、带负电荷的残基及其酰胺：
Asp、Asn、Glu、Gln；
III.极性、带正电荷的残基：
His、Arg、Lys、鸟氨酸(Orn)
IV.大的脂族非极性残基：
Met、Leu、Ile、Val、Cys、正亮氨酸(Nle)、高半胱氨酸
V.大的脂族残基：
Phe、Tyr、Trp、酰基苯丙氨酸
本文所用一般术语“聚乙二醇链”或“PEG链”是指环氧乙烷和水的缩聚物的混合物，呈支链或直链，用通式H(OCH2CH2)kOH表示，其中k至少为9。在缺乏任何进一步的表征时，该术语欲包括平均总分子量选自500-60,000道尔顿范围的乙二醇的聚合物。“聚乙二醇链”或“PEG链”与数字后缀联用，表示其近似的平均分子量。例如PEG-5,000(5k PEG)是指具有平均总分子量约为5,000道尔顿的聚乙二醇链。
本文所用术语“聚乙二醇化”等术语是指通过使聚乙二醇链与化合物连接而对其天然状态进行修饰的化合物。“聚乙二醇化多肽”是具有与多肽共价结合的PEG链的多肽。
本文所用“接头”是使两个独立的实体彼此结合的键、分子或分子基团。接头可提供两个实体的最佳间距，或者还可提供允许两个实体彼此分离的不稳定键。不稳定键包括光可裂解基团、酸不稳定部分、碱不稳定部分和酶可切割基团。
本文所用“二聚体”是包含通过接头彼此共价结合的两个亚单位的复合物。术语二聚体，当缺乏任何限定性语言使用时，包括同二聚体和异二聚体两者。同二聚体包含两个相同的亚单位，而异二聚体包含两个不同的亚单位，但是两个亚单位基本上彼此类似。
本文所用术语“C1-Cn烷基”(其中n可为1-6)，表示具有1个至指定碳原子数的支链或直链烷基。典型的C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用术语“C2-Cn烯基”(其中n可为2-6)，表示具有2个至指定碳原子数和至少一个双键的烯属不饱和支链或直链基团。这类基团的实例包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基(-CH2-CH＝CH2)、1，3-丁二烯基(-CH＝CHCH＝CH2)、1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH3)、己烯基、戊烯基等。
术语“C2-Cn炔基”(其中n可为2-6)，是指具有2-n个碳原子和至少一个三键的不饱和支链或直链基团。这类基团的实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等。
本文所用术语“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或二环碳环环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。通过标明碳存在数目来说明芳基环的大小和取代基或连接基团的存在情况。例如，术语“(C1-C3烷基)(C6-C10芳基)”是指通过1-3元烷基链与母体部分连接的6-10元芳基。
本文所用术语“杂芳基”是指含有一个或两个芳族环且在芳族环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或二环环体系。通过标明碳存在数目来说明杂芳基环的大小和取代基或连接基团的存在情况。例如，术语“(C1-Cn烷基)(C5-C6杂芳基)”是指通过1-“n”元烷基链与母体部分连接的5或6元杂芳基。
本文所用术语“卤素”是指由氟、氯、溴和碘组成的组中的一个或多个成员。
本文所用术语“带电荷的氨基酸”是指在生理pH的水溶液中包含带负电荷的(即去质子化)或带正电荷的(即质子化)的侧链的氨基酸。例如带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、半胱磺酸、高半胱磺酸和高谷氨酸，而带正电荷的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。带电荷的氨基酸包括常见于人蛋白质中的20种氨基酸中以及非典型的或非天然存在的氨基酸中的带电荷的氨基酸。
本文所用术语“酸性氨基酸”是指包含第二酸性部分(即全部氨基酸均具有的除α-羧基外的酸性部分)的氨基酸，包括例如羧酸或磺酸基团。
无更多标识的本文所用术语“患者”欲包括任何温血脊椎驯养动物(包括例如但不限于家畜、马、猫、狗和其它宠物)和人。
实施方案
根据一个实施方案，提供用于延长所给予的药物的作用持续时间和改进其治疗指数的方法。所述方法包括使二肽元件通过酰胺键与药物连接以产生螯合在其给药点或无生物活性的二肽/药物复合物。根据一个实施方案，两个或更多个二肽元件通过酰胺键与药物连接。在生理条件下，可通过非酶促降解机制切割二肽，由此释放活性药物以便与其靶标相互作用。有利的是，切割速率取决于二肽元件的结构和立体化学结构，还取决于存在于二肽上诱导切割和二酮哌嗪或二酮吗啉形成的亲核体的强度。在一个实施方案中，根据所选二肽的结构，可选择在生理条件下二肽/药物复合物的非酶促半衰期(t1/2)介于1-720小时之间。本文公开的生理条件欲包括约35-40℃的温度和约7.0-约7.4的pH，更典型地包括7.2-7.4的pH和36-38℃的温度。由于生理pH和温度在十分确定的范围内受严格控制，因此由二肽/药物复合物至药物的转化速度可显示出高度的患者内和患者间再现性。
根据一个实施方案，二肽元件在药物的活性部位通过酰胺键与药物共价结合形成药物的前药衍生物。通常前药可显示出不超过母体药物活性10％的活性，在一个实施方案中，前药显示出小于母体药物活性10％、小于5％、约1％或小于1％的活性。本文公开的前药最终可以化学方法转化成可被药物的天然受体识别的结构，其中这种化学转化的速度将决定体内生物作用的开始时间和持续时间。在一个实施方案中，所述药物是药剂。本申请公开的分子设计有赖于不依靠其它化学添加剂或酶的分子内化学反应，其中转化速度受二肽取代基的化学性质的控制。
在另一个实施方案中，二肽元件通过酰胺键与药物共价结合，且二肽还包含与二肽连接的贮库聚合物。在一个实施方案中，所述药物为药剂。在一个实施方案中，两个或更多个贮库聚合物与单个二肽元件连接。选择生物相容的和具有足够大小的贮库聚合物，使得在给予患者时，通过二肽的共价连接而修饰的药物保持螯合在注射部位和/或不能与其相应的受体相互作用。随后切割二肽释放出药物以与其预期靶标相互作用。选择二肽元件中不同组合的取代基，可允许制备在所需时间范围内释放药物的可注射组合物，所述可注射组合物包含二肽/药物复合物的混合物。
根据一个实施方案，包含伯胺或仲胺或者可被修饰以包含这类胺而又不丧失功能的任何已知药物，可被修饰以包含二肽元件，所述二肽元件可通过不依靠其它化学添加剂或酶的分子内化学反应而切割。有利的是，这类切割将使原有药物的结构以显示出高度患者内和患者间再现性的转化速度再生。在一个实施方案中，提供非酶促自我切割性二肽/药物复合物，其包含已知药物和通过酰胺键与药物共价结合的二肽元件。在一个实施方案中，非酶促自我切割性复合物包含结构A-B-Q，其中Q为带有胺的药剂，A为氨基酸或羟酸，B为N-烷基化氨基酸，其通过在B与药剂的胺之间形成酰胺键而与药剂连接。选择二肽的氨基酸，使得分子内化学反应从药剂上切割A-B，产生二酮哌嗪或二酮吗啉和重构的原有药物。在一个实施方案中，A和/或B选自非编码氨基酸，以抑制通过酶促机制从药剂上切割二肽。在一个实施方案中，A和/或B为D-立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为D立体异构体构型的氨基酸，B为L立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为L立体异构体构型的氨基酸，B为D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为D立体异构体构型的氨基酸，B为D立体异构体构型的氨基酸。
在一个实施方案中，提供可注射贮库组合物，其包含具有通用结构A-B-Q的二肽/药物复合物和贮库聚合物，其中
A为氨基酸或羟酸；
B为N-烷基化氨基酸；
Q为包含胺的已知药物，或经修饰以包含胺的已知药物的衍生物，其中一个或多个贮库聚合物与二肽/药物复合物连接。在一个实施方案中，贮库聚合物与A或B的侧链连接，二肽(A-B)通过在B与Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接。
在一个实施方案中，Q为药剂。在一个实施方案中，Q选自以下化合物：核激素、基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素、4螺旋束蛋白类中的蛋白质和凝血因子类。在一个实施方案中，Q为核激素或基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素。基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素的实例包括但不限于降钙素(SEQ ID NO：14-34)、甲状旁腺激素(PTH；SEQ ID NO：49)、胰淀粉样肽(amylin)(SEQ ID NO：35-47)或普兰林肽(pramlitide)(SEQ ID NO：48)、促生长素抑制素(SEQ ID NO：12和13)、生长激素释放激素(GHRH；SEQ ID NO：8)、加压素(SEQ IDNO：6)、催产素(SEQ ID NO：10)、心钠素(ANF；SEQ ID NO：7)、神经肽Y(NPY；SEQ ID NO：9)和胰肽Y(PYY；SEQ ID NO：11)，或与所述基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素的氨基酸序列具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的肽。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、糖皮质激素类、雌激素类、雄激素类、维生素D、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、胰淀粉样肽(或普兰林肽)、生长激素、促生长素抑制素、生长激素释放激素(GHRH)、加压素、催产素、心钠素(ANF)、神经肽Y(NPY)、胰肽Y(PYY)、瘦蛋白、红细胞生成素、集落刺激因子(例如GCSF)、干扰素(例如α和β同种型)、组织纤溶酶原激活物(TPA)和凝血因子类例如因子VII、因子VIII和因子IX。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、糖皮质激素类、雌激素类、雄激素类、维生素D、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)和胰淀粉样肽。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)和胰淀粉样肽。在一个实施方案中，Q为甲状腺激素。
选择足够大小的贮库聚合物，使得在注射所述组合物时将复合物A-B-Q有效螯合在注射部位，和/或贮库聚合物干扰Q与其天然配体相互作用的能力。在一个实施方案中，一个或多个贮库聚合物直接或通过接头间接与A和/或B共价连接。在一个实施方案中，一个或多个贮库聚合物通过与A或B高亲和力缔合而非共价连接(通过与A或B直接相互作用，或者通过连接部分与A或B共价结合)。在给药后的预定的持续时间内以受控方式自Q化学切割A-B产生二酮哌嗪或二酮吗啉，并释放活性药物以在患者中全身分布(在其中初始复合物最初被螯合的实施方案中)，并让活性药物与其靶配体相互作用。
在一个实施方案中，提供可注射组合物，其中组合物包含多个不同的二肽/药物复合物，其中二肽/药物复合物根据二肽部分的结构而彼此不同。根据一个实施方案，二肽/药物复合物包含A-B-Q通用结构(如上文刚刚定义的)的化合物，且贮库聚合物与A或B连接，其中二肽/药物复合物根据A和/或B的取代基而彼此不同。按这种方式，可提供可注射组合物，其中根据各个不同复合物的切割速率，在一段延长的时间内以受控方式释放药剂(Q)。根据一个实施方案，提供组合物，其中组合物包含游离形式的药剂(Q)以及与二肽元件共价结合的药剂(Q)。按这种方式，给予的组合物由于存在活性药剂，可具有即时的治疗作用。另外，还可具有延长或延时的生物作用，因为在最初给予组合物后，二肽以预定的时间间隔从A-B-Q复合物上切割，并释放其它活性药剂(Q)。
根据一个实施方案，贮库聚合物选自本领域技术人员已知的生物相容性聚合物。贮库聚合物通常具有选自范围约20,000-120,000道尔顿的大小。在一个实施方案中，贮库聚合物具有选自范围约40,000-100,000或约40,000-80,000道尔顿的大小。在一个实施方案中，贮库聚合物的大小为约40,000、50,000、60,000、70,000或80,000道尔顿。合适的贮库聚合物包括但不限于葡聚糖、聚丙交酯、聚乙交酯、己内酯型聚合物、聚(己内酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、多羟基纤维素、多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸及其共聚物、三元共聚物和混合物，及生物可降解性聚合物及其共聚物包括己内酯型聚合物、聚己内酯和包括聚对苯二甲酸丁二醇酯的共聚物。在一个实施方案中，贮库聚合物选自聚乙二醇、葡聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸和乙醇酸的共聚物，而在一个具体实施方案中，贮库聚合物是聚乙二醇。在一个实施方案中，贮库聚合物包含一个或多个与二肽元件连接的聚乙二醇链，其中贮库聚合物的合并的分子量为40,000-80,000道尔顿。
根据一个实施方案，贮库聚合物与二肽A-B的两个氨基酸之一的侧链连接(或与二肽位置“A”上存在的羟酸的侧链连接)。在一个实施方案中，二肽A-B包含半胱氨酸或赖氨酸残基以提供便于贮库聚合物连接的反应基。在一个实施方案中，二肽A-B包含赖氨酸或半胱氨酸，其中具有选自40,000-80,000道尔顿范围的分子量的聚乙二醇与赖氨酸或半胱氨酸侧链共价连接。
在又一个实施方案中，选择A和/或B以抵抗被人血清中存在的肽酶(包括例如二肽基肽酶IV(DPP-IV))切割。因此，在一个实施方案中，与蛋白酶不存在时进行反应相比，当在血清蛋白酶存在下利用生理条件进行反应时，二肽元件自生物活性肽上切割的速率基本上不提高(例如大于2X)。因此在生理条件下的标准PBS中，A-B自生物活性肽上切割的半衰期不超过在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中A-B从生物活性蛋白质上切割的半衰期的2、3、4或5倍。在一个实施方案中，包含DPP-IV蛋白酶的溶液是血清，更具体地讲是哺乳动物血清，包括人血清。
在又一个实施方案中，所述A-B二肽的A或B之一表示非编码氨基酸。或者，在其中Q包含肽的实施方案中，A、B或包含A-B与之连接的Q的氨基的氨基酸为非编码氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸“B”是N-烷基化的，但非脯氨酸。在一个实施方案中，氨基酸B的N-烷基为C1-C18烷基，而在一个实施方案中为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，二肽/药物复合物可被进一步修饰以包含共价结合的酰基或烷基。在一个实施方案中，酰基或烷基与二肽A-B的A或B的侧链共价连接。
根据一个实施方案，二肽元件(A-B)包含以下结构：
Figure BDA00002644453500181
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或R4和R8与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自H和OH，前提条件是如果R4和R3与其所连接的原子一起形成5或6元杂环，则R1和R2的至少一个不为氢。
在另一个实施方案中，二肽元件(A-B)包含以下结构：
Figure BDA00002644453500182
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或R4和R8与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是如果R4和R3与其所连接的原子一起形成5或6元杂环，则R1和R2的至少一个不为氢。
在一个实施方案中，二肽A-B包含式I的结构，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；
R5为NHR6；和
R6为H或C1-C8烷基。
在其它实施方案中，二肽前药元件包含式I的结构，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。在一个实施方案中，如果R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环，则R1和R2的至少一个不为氢。在一个实施方案中，如果R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环，则R1和R2两者均不为氢。
根据一个实施方案，二肽元件(A-B)通过存在于原有药物上的伯胺或经化学修饰引入到药物中的伯胺与药剂连接，其中选择二肽元件的取代基以提供二肽/药物复合物(A-B-Q)，其中在生理条件下在标准PBS中，A-B-Q的t1/2约为1小时。根据一个实施方案，提供在生理条件下在标准PBS中t1/2约为1小时的二肽/药物复合物，其中A-B包含式I的结构，其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；或R1和R2通过-(CH2)p-连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；和
R5为胺。
在其它实施方案中，t1/2为例如约1小时的前药包含具有下式I的结构的二肽前药元件：
Figure BDA00002644453500211
其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或R1和R2通过-(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
在备选实施方案中，选择二肽元件的取代基以提供复合物A-B-Q，其中在生理条件下在标准PBS中，A-B-Q的t1/2为约6-约24小时。根据一个实施方案，提供具有结构A-B-Q且在生理条件下在标准PBS中t1/2为约6-约24小时的二肽/药剂复合物，其中A-B包含式I的结构，此外其中
R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或R1和R2通过-(CH2)p-连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；和
R5为胺；
前提条件是R1和R2两者均不为氢，且条件是R4或R8之一为氢。
在一些实施方案中，选择二肽元件的取代基以提供复合物A-B-Q，其中A-B-Q的t1/2为例如介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间。根据一些实施方案，提供这样的二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q，且在生理条件下在标准PBS中t1/2介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间，其中A-B包含下式I的结构：
Figure BDA00002644453500221
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；和
R7选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是R1和R2两者不为氢且条件是R4或R8的至少一个为氢。
根据一些实施方案，提供这样的二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q，且在生理条件下在标准PBS中t1/2介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间，其中A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500222
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；和
R5为NH2；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
根据一些实施方案，提供这样的二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q，且在生理条件下在标准PBS中t1/2介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间，其中A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500231
其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢；和
R5为NH2；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
根据一些实施方案，提供这样的二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q，且在生理条件下在标准PBS中t1/2介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间，其中A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500232
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；和
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
在备选实施方案中，选择二肽元件的取代基以提供二肽/药剂复合物(A-B-Q)，其中在生理条件下在标准PBS中A-B-Q的t1/2为约72-约168小时。根据一个这样的实施方案，A-B包含式I的结构，其中
R1选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；和
R5为胺或N-取代胺或羟基；
前提条件是，如果R1为烷基或芳基，则R1和R5与其所连接的原子一起形成4-11杂环。在一个实施方案中，R1选自氢、C1-C8烷基和C5-C10芳基，而在一个实施方案中，R1选自氢、C1-C8烷基和C5-C6芳基。
在一些实施方案中，A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500241
其中
R1选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是，如果R1为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，则R1和R5与其所连接的原子一起形成4-11杂环。
在一个实施方案中，R1选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C5-C10芳基)R7，而在一个实施方案中，R1选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C5-C6芳基)R7。
包含贮库聚合物的复合物可作为可注射组合物给予，以在延长的持续时间内向受试者持续和受控制地递送有益剂。因此，本文公开的二肽元件可通过酰胺键连接而与任何药剂连接，并根据母体药剂的已知用途用于治疗任何疾病或病况。本发明的二肽/药剂/贮库聚合物复合物可提供受二肽取代基的选择而调节的延长受控递送。在一个实施方案中，在给药后约6-约24小时、约48-约72小时、72-约168小时或约2周-1月的时间内控制释放。
本公开内容还包括可用于治疗患者的已知药剂的前药衍生物的制剂。更具体地讲，配制本文公开的前药以延长母体药剂的半衰期，同时允许随后通过非酶促降解机制活化前药。理想的前药在生理条件(例如pH 7.2和37℃)下应可溶于水，并且以粉剂形式长期贮存时应保持稳定。还应是免疫沉默的，并且显示出较之于母体药物低的活性。通常前药将显示出不超过母体药物活性的10％，在一个实施方案中，前药显示出小于母体药物活性的10％、小于5％、约1％或小于1％的活性。此外，前药当注射入机体时，应在规定时间内定量转化成活性药物。如本文公开的一样，申请人提供了用于产生已知药剂的前药的通用技术，所述药剂包括生物活性肽和非肽药物，例如甲状腺激素、雌激素、睾酮和糖皮质激素类，以及上述的类似物、衍生物和缀合物。
更具体地讲，在一个实施方案中，提供已知药物的化学可逆的前药衍生物，其中药物经修饰具有通过酰胺键与药物的活性部位共价结合的二肽元件。二肽元件与药物的活性部位的共价连接抑制药物的活性直到二肽元件被切割。在一个实施方案中，提供在生理条件下非酶促活化半衰期(t1/2)介于1至720小时之间的前药。本文公开的生理条件欲包括约35-40℃的温度和约7.0-约7.4的pH，更常包括7.2-7.4的pH和36-38℃的温度。
有利的是，切割速率及由此所引起的前药活化，取决于二肽元件的结构和立体化学结构，并还取决于二肽亲核体的强度。本文公开的前药最终可以化学方法转化成可被药物或药剂的天然受体/底物识别的结构，其中这种化学转化的速度将决定体内生物作用的开始时间和持续时间。本申请公开的分子设计有赖于不依靠其它化学添加剂或酶的分子内化学反应。转化速度受二肽取代基的化学性质及其在生理条件下的切割的控制。由于生理pH和温度在十分确定的范围内受严格控制，因此前药至药物转化的速度可显示出高患者内和患者间再现性。
如本文公开的一样，提供半衰期为至少1小时、更通常大于20小时的前药。在一个实施方案中，前药的半衰期为约1、6、8、12、20、24、48或72小时。在一个实施方案中，前药的半衰期为100小时或更长，包括长达168、336、504、672或720小时的半衰期，其中前药在生理条件下通过由内在化学不稳定性驱动的非酶促反应转化为活性形式。在一个实施方案中，前药的非酶促活化t1/2时间介于1至100小时之间，更通常介于12与72小时之间，例如介于12与48小时之间，介于48与72小时之间，而在一个实施方案中，t1/2介于24至48小时之间，这通过将前药在磷酸缓冲溶液(例如PBS)中于37℃和pH 7.2温育来测量。在另一个实施方案中，前药的非酶促活化t1/2时间介于1与6小时之间，例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时或约6小时。在另一个实施方案中，前药的非酶促活化t1/2时间介于6与24小时之间。各种前药的半衰期利用式t1/2＝0.693/k计算，其中‘k’为前药降解的一级速率常数。在一个实施方案中，前药的活化发生在切割酰胺键连接的二肽并形成二酮哌嗪或二酮吗啉和活性药剂之后。已鉴定出在生理条件下促进分子内分解以释放生物活性肽的由天然的非编码和/或合成氨基酸组成的特定二肽。
根据一个实施方案，提供已知药物的前药衍生物，其中前药具有以下结构：
A-B-Q；
其中Q为药剂；
A为氨基酸或羟酸；
B为N-烷基化氨基酸；A-B是通过在B与Q的胺之间形成酰胺键而在Q的活性部位与Q连接的二肽。此外，选择二肽A-B的氨基酸，使得在生理条件下在标准PBS溶液中增溶后720小时以内，A-B自Q上的化学切割完成超过90％。在一个实施方案中，A或B之一表示非编码氨基酸，或当二肽A-B通过氨基酸与Q连接时，二肽A-B通过非编码氨基酸与Q连接。在备选实施方案中，二肽A-B通过不构成肽键的酰胺键与Q连接。在一个实施方案中，前药包含与生物活性肽的活性部位连接的二肽A-B，其中A、B或包含A-B与之连接的Q的氨基的氨基酸为非编码氨基酸。
在一个实施方案中，前药包含结构A-B-Q，其中Q为包含胺的已知药物，或经修饰以包含胺的已知药物的衍生物。在一个实施方案中，Q选自以下化合物：核激素、基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素、4螺旋束蛋白类中的蛋白质和凝血因子类。在一个实施方案中，Q为核激素或基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、糖皮质激素类、雌激素类、雄激素类、维生素D、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、胰淀粉样肽、生长激素、瘦蛋白、红细胞生成素、集落刺激因子(例如GCSF)、干扰素(例如α和β同种型)、组织纤溶酶原激活物(TPA)和凝血因子类，例如因子VII、因子VIII和因子IX。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、糖皮质激素类、雌激素类、雄激素类、维生素D、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)和胰淀粉样肽。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)和胰淀粉样肽。在一个实施方案中，Q为甲状腺激素。
设计二肽元件(A-B)，以根据不依靠其它化学添加剂或酶的分子内化学反应切割。更具体地讲，在一个实施方案中，选择二肽结构以抵抗被存在于哺乳动物血清中的肽酶(包括例如二肽基肽酶IV(DPP-IV))切割。因此，在一个实施方案中，与蛋白酶不存在时进行反应相比，当在血清蛋白酶存在下利用生理条件进行反应时，二肽元件自生物活性肽上切割的速率基本上不提高(例如大于2X)。因此在生理条件下在PBS中，自生物活性肽中切割A-B的半衰期不超过在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中从生物活性蛋白质上切割A-B的半衰期的2、3、4或5倍。在一个实施方案中，包含DPP-IV蛋白酶的溶液是血清，更具体地讲是哺乳动物血清，包括人血清。
根据一个实施方案，二肽元件的A或B，或在生物活性肽的情况下A-B与之连接的生物活性肽的氨基酸为非编码氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸“B”是N-烷基化的，但非脯氨酸。在一个实施方案中，氨基酸B的N-烷基化基团为C1-C18烷基，而在一个实施方案中为C1-C6烷基。根据一个实施方案，在生理条件下在标准PBS中自Q上切割A-B的半衰期不超过在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中自Q上切割A-B的半衰期的2倍。在一个实施方案中，包含DPP-IV蛋白酶的溶液是血清。
根据一个实施方案，Q的脂族氨基(即伯胺)，包括例如N端胺或生物活性肽氨基酸侧链的氨基，通过二肽元件经由酰胺键的共价连接而被修饰。在一个实施方案中，二肽元件与存在于Q上的氨基直接连接或通过连接部分连接。在一个实施方案中，连接部分包含带有酰基或烷基的伯胺。
或者，二肽元件可与存在于肽的芳环上的氨基取代基连接，包括例如选自以下的生物活性肽的芳族氨基酸：氨基-Phe、氨基-萘基丙氨酸、氨基色氨酸、氨基-苯基-甘氨酸、氨基-高Phe和氨基酪氨酸。在一个实施方案中，二肽元件与氨基酸赖氨酸的侧链氨基或4-氨基苯丙氨酸的芳族氨基连接(取代生物活性肽的天然苯丙氨酸或酪氨酸残基)。在一个实施方案中，二肽元件与存在于生物活性肽的内部氨基酸上的胺连接。在一个实施方案中，二肽元件与伯胺连接。
根据一个实施方案，可进一步修饰二肽元件以包含亲水部分。在一个实施方案中，亲水部分为聚乙二醇链。根据一个实施方案，40k或更大的聚乙二醇链与二肽元件的A或B氨基酸侧链共价结合。在另一个实施方案中，二肽元件被以下脂肪酸或胆汁酸或其盐酰化或烷基化：例如C4-C30脂肪酸、C8-C24脂肪酸、胆酸、C4-C30烷基、C8-C24烷基或包含胆汁酸的类固醇部分的烷基。或者，二肽元件可与贮库聚合物连接，所述贮库聚合物例如葡聚糖或聚乙二醇分子(例如大小约为40,000-80,000道尔顿)，其作用是将前药螯合在注射部位直到切割二肽释放有活性的生物活性肽。
在一个实施方案中，二肽元件具有以下通式I结构：
Figure BDA00002644453500291
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或R4和R8与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自H和OH。
在一些实施方案中，二肽元件具有以下通式I的结构：
Figure BDA00002644453500301
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或R4和R8与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
在一个实施方案中，R8为H，R5为NHR6。
在一个实施方案中，二肽元件具有式I的结构，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；
R5为NHR6；和
R6为H或C1-C8烷基。
在其它实施方案中，二肽前药元件具有式I的结构，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
通过二肽元件的取代基和药物与之连接的部位确定根据本公开内容形成的前药的半衰期。例如，前药可包含通过药物的脂族氨基而连接的二肽元件。在该实施方案中，t1/2为1小时的前药包含具有以下结构的二肽元件：
其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；或R1和R2通过-(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；和
R5为胺。
在一些实施方案中，包含通过药物的脂族氨基而连接的二肽元件且t1/2为例如约1小时的前药具有以下结构：
其中
R1和R2独立地为C1-C8烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或R1和R2通过-(CH2)p-连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
此外，在一个实施方案中，具有通过药物的脂族氨基连接的二肽元件且t1/2介于约6至约24小时的前药包含具有以下结构的二肽元件：
Figure BDA00002644453500322
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；R5为胺；
前提条件是R1和R2两者均不为氢，且条件是R4或R8之一为氢。
在一些实施方案中，具有通过药物的脂族氨基连接的二肽元件且t1/2介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间的前药包含具有以下结构的二肽元件：
Figure BDA00002644453500331
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；和
R7选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是R1和R2两者不为氢，且条件是R4或R8的至少一个为氢。
在一些实施方案中，具有通过药物的脂族氨基连接的二肽元件且t1/2介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间的前药包含具有以下结构的二肽元件：
Figure BDA00002644453500332
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；和
R5为NH2；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
在其它实施方案中，具有通过药物的脂族氨基连接的二肽元件且t1/2介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间的前药包含具有以下结构的二肽元件：
Figure BDA00002644453500341
其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢；和
R5为NH2；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
在一些实施方案中，具有通过药物的脂族氨基连接的二肽元件且t1/2介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间的前药包含具有以下结构的二肽元件：
Figure BDA00002644453500342
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；和
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
另外，提供具有通过药物的脂族氨基连接的二肽元件且t1/2为约72-约168小时的前药，其中二肽元件具有以下结构：
Figure BDA00002644453500351
其中R1选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；和
R5为胺或N-取代胺或羟基；
前提条件是，如果R1为烷基或芳基，则R1和R5与其所连接的原子一起形成4-11杂环。
在一些实施方案中，提供具有通过药物的脂族氨基连接的二肽元件且t1/2为约72-约168小时的前药，其中二肽元件具有以下结构：
Figure BDA00002644453500352
其中R1选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是，如果R1和R2两者独立地为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，则R1或R2的任一个通过(CH2)p与R5连接，其中p为2-9。
在一个实施方案中，二肽元件与生物活性肽的内部氨基酸的侧链胺连接。在该实施方案中，t1/2约为1小时的前药具有以下结构：
Figure BDA00002644453500361
其中
R1和R2独立地为C1-C8烷基或芳基；或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；R5为胺。
在一些实施方案中，与生物活性肽的内部氨基酸的侧链胺连接且t1/2例如约为1小时的二肽元件具有以下结构：
Figure BDA00002644453500362
其中
R1和R2独立地为C1-C8烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或R1和R2通过-(CH2)p-连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
此外，在一个实施方案中，t1/2介于约6至约24小时之间且具有与内部氨基酸侧链连接的二肽元件的前药包含具有以下结构的二肽元件：
Figure BDA00002644453500363
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和芳基，或R1和R2通过-(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立地为C1-C18烷基或芳基；和
R5为胺或N-取代胺；
前提条件是R1和R2两者均不为氢，且条件是R4或R8之一为氢。
在一些实施方案中，t1/2为例如介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间，且具有与生物活性肽的内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药包含具有以下结构的二肽前药元件：
Figure BDA00002644453500371
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或R1和R2通过-(CH2)p-连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立地为氢、C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基，或R6和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是R1和R2两者不为氢，且条件是R4或R8的至少一个为氢。
在一些实施方案中，t1/2为例如介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间，且具有与生物活性肽的内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药包含具有以下结构的二肽前药元件：
Figure BDA00002644453500381
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；和
R5为NH2；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
在一些实施方案中，t1/2为例如介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间，且具有与生物活性肽的内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药包含具有以下结构的二肽前药元件：
Figure BDA00002644453500382
其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢；和
R5为NH2；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
在一些实施方案中，t1/2为例如介于约12至约72小时之间，或在一些实施方案中介于约12至约48小时之间，且具有与生物活性肽的内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药包含具有以下结构的二肽前药元件：
Figure BDA00002644453500391
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；和
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
另外，提供t1/2为约72-约168小时，且具有与内部氨基酸侧链连接的二肽元件的前药，其中二肽元件具有以下结构：
Figure BDA00002644453500392
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；和
R5为胺或N-取代胺或羟基；
前提条件是，如果R1和R2两者独立地为烷基或芳基，则R1或R2的任一个通过(CH2)p与R5连接，其中p为2-9。
在一些实施方案中，提供t1/2为例如约72-约168小时且具有与内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药，其中二肽前药元件具有以下结构：
Figure BDA00002644453500393
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是，如果R1和R2两者独立地为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，则R1或R2的任一个通过(CH2)p与R5连接，其中p为2-9。
在一个实施方案中，二肽元件与生物活性肽的内部氨基酸的侧链胺连接，其中内部氨基酸包含下式IV的结构：
Figure BDA00002644453500401
其中
n为选自1-4的整数。在一个实施方案中，n为3或4，而在一个实施方案中，内部氨基酸为赖氨酸。
在又一个实施方案中，二肽元件通过存在于生物活性肽上的芳基的胺取代基与生物活性肽连接。在一个实施方案中，氨基取代基为伯胺。在其中二肽元件通过存在于药剂上的芳基的胺取代基与药剂连接的那些实施方案中，t1/2约为1小时的前药具有以下二肽结构：
Figure BDA00002644453500411
其中R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；R5为胺或羟基。
在其中二肽元件通过存在于药剂上的芳基的胺取代基与药剂连接的一些实施方案中，t1/2约为1小时的前药具有以下二肽结构：
Figure BDA00002644453500412
其中R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2或OH；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
此外，提供具有通过存在于药剂上的芳基的胺取代基与药剂连接的二肽元件且t1/2为约6-约24小时的前药，其中二肽包含以下结构：
其中
R1选自氢、C1-C18烷基和芳基，或R1和R2通过-(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；R5为胺或N-取代胺。
在一些实施方案中，提供具有通过芳族氨基酸连接的二肽前药元件且t1/2例如为约6-约24小时的前药，其中二肽包含以下结构：
Figure BDA00002644453500421
其中
R1选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NHR6；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
另外，提供具有通过存在于药剂上的芳基的胺取代基与药剂连接的二肽元件且t1/2为约72-约168小时的前药，其中二肽包含以下结构：
Figure BDA00002644453500422
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18；
R4和R8各自为氢；和
R5选自胺、N-取代胺和羟基。
在一些实施方案中，提供具有通过芳族氨基酸连接的二肽前药元件且t1/2例如为约72-约168小时的前药，其中二肽包含以下结构：
Figure BDA00002644453500431
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基、(C1-C4烷基)COOH和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或R1和R5与其所连接的原子一起形成4-11杂环；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4为氢或与R3形成4-6杂环；
R8为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
在一个实施方案中，二肽元件通过存在于生物活性肽上的芳族氨基酸的芳基上的胺与生物活性肽连接。在一个实施方案中，芳族氨基酸是药剂的内部氨基酸，然而芳族氨基酸也可为N端氨基酸。在一个实施方案中，芳族氨基酸选自氨基-Phe、氨基-萘基丙氨酸、氨基色氨酸、氨基-苯基-甘氨酸、氨基-高-Phe和氨基酪氨酸。在一个实施方案中，与二肽元件形成酰胺键的伯胺位于芳基的对位上。在一个实施方案中，芳族胺包含下式III的结构：
Figure BDA00002644453500441
其中m为1-3的整数。
根据一个实施方案，二肽元件包含以下结构：
Figure BDA00002644453500442
其中R1选自H和C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C5-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C8烷基、(C3-C6)环烷基，或R4和R3与其所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或R6和R2与其所连接的原子一起形成5或6元杂环；和
R7选自H和OH。在一个实施方案中，R1为H或C1-C8烷基，R2选自H、C1-C6烷基、CH2OH、(C1-C4烷基)NH2、(C3-C6环烷基)和CH2(C6芳基)R7，或R6和R2与其所连接的原子一起形成5元杂环，R3为C1-C6烷基，R4选自H、C1-C4烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH和(C0-C4烷基)(C6芳基)R7，或R3和R4与其所连接的原子一起形成5元杂环。在又一个实施方案中，R3为CH3，R5为NHR6，而在备选的其它实施方案中，R3和R4与其所连接的原子一起形成5元杂环，R5为NHR6。
根据其它实施方案，二肽前药元件包含以下结构：
其中R1选自H和C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C 1-C4烷基)NH2、(C 1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C5-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C8烷基、(C3-C6)环烷基，或R4和R3与其所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或R6和R2与其所连接的原子一起形成5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。在一些实施方案中，R1为H或C1-C8烷基，R2选自H、C1-C6烷基、CH2OH、(C1-C4烷基)NH2、(C3-C6环烷基)和CH2(C6芳基)R7，或R6和R2与其所连接的原子一起形成5元杂环，R3为C1-C6烷基，R4选自H、C1-C4烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH和(C0-C4烷基)(C6芳基)R7，或R3和R4与其所连接的原子一起形成5元杂环。在其它实施方案中，R3为CH3，R5为NHR6，而在备选的其它实施方案中，R3和R4与其所连接的原子一起形成5元杂环，R5为NHR6。
提供下列化合物作为可与本文公开的前药元件结合形成前药衍生物或已知药物和生物活性肽的被螯合复合物的化合物的实例。
I.糖皮质激素类
糖皮质激素类，一类皮质甾类，是内源激素，对免疫系统和多个器官系统具有重要作用。它们通过如下抑制各种免疫和炎症功能：抑制炎性细胞因子例如IL-1、IL-2、IL-6和TNF；抑制花生四烯酸代谢物包括前列腺素类和白三烯类；耗尽T-淋巴细胞和减少内皮细胞上粘附分子的表达(P.J.Barnes，Clin.Sci.，1998，94，第557-572页；P.J.Barnes等，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，第436-441页)。除这些作用以外，糖皮质激素类刺激肝中的葡萄糖产生和蛋白质的分解代谢，在电解质和水平衡中起作用，降低钙吸收，并抑制成骨细胞功能。
糖皮质激素类的作用在细胞水平上受糖皮质激素受体介导(R.H.Oakley和J.Cidlowski，Glucocorticoids，N.J.Goulding和R.J.Flowers(主编)，Boston：Birkhauser，2001，第55-80页)。糖皮质激素受体是一类结构上相关的胞内受体的成员，当与配体偶联时可起影响基因表达的转录因子的作用(R.M.Evans，Science，1988，240，第889-895页)。类固醇受体家族的其它成员中包括盐皮质激素、黄体酮、雌激素和雄激素受体。
内源糖皮质激素类的抗炎活性和免疫抑制活性刺激包括地塞米松、泼尼松和泼尼松龙在内的糖皮质激素衍生物合成的发生(L.Parente，Glucocorticoids，N.J.Goulding和R.J.Flowers(主编)，Boston：Birkhauser，2001，第35-54页)。这些已广泛用于治疗炎性病症、免疫和变应性病症，包括风湿性疾病例如类风湿性关节炎、青少年关节炎和关节强硬性脊椎炎；皮肤疾病，包括银屑病和天疱疮；变应性病症，包括变应性鼻炎、特应性皮炎和接触性皮炎；肺部病况，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；以及其它免疫和炎性疾病，包括克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫慢性活动性肝炎、骨关节炎、腱炎和粘液囊炎(J.Toogood，Glucocorticoids，N.J.Goulding和R.J.Flowers(主编.)，Boston：Birkhauser，2001，第161-174页)。它们还用于辅助防止器官移植排斥。
糖皮质激素受体的新的配体已在科学文献和专利文献中描述。例如，PCT国际公布号WO 99/33786公开了具有用于治疗炎性疾病的潜力的三苯基丙酰胺化合物。PCT国际公布号WO 00/66522描述了可能用于治疗代谢疾病和炎性疾病的非甾体化合物作为糖皮质激素受体的选择性调节剂。PCT国际公布号WO 99/41256描述了可能用于治疗免疫、自身免疫和炎性疾病的糖皮质激素受体的四环调节剂。美国专利号5,688,810描述了各种非甾体化合物作为糖皮质激素和其它类固醇受体的调节剂。PCT国际公布号WO 99/63976描述了可能用于治疗糖尿病的非甾体类、肝选择性糖皮质激素拮抗剂。PCT国际公布号WO 00/32584公开了具有抗炎活性、其抗炎与代谢作用分离(dissociation)的非甾体化合物。PCT国际公布号WO 98/54159描述了具有混合的孕激素和雄激素活性的非甾体类环取代的酰基苯胺(acylanilide)。美国专利号4,880,839描述了具有促孕活性的酰基苯胺，而EP 253503公开了抗雄激素性质的酰基苯胺。PCT国际公布号WO97/27852描述了作为法呢基-蛋白质转移酶的抑制剂的酰胺。
根据一个实施方案，提供包含结构A-B-Q的糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂的衍生物。在该实施方案中，Q为糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂，A为氨基酸或羟酸，B为N-烷基化氨基酸。A和B一起表示通过在A-B与Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的二肽元件。在一个实施方案中，A或B的至少一个为非编码氨基酸。根据一个实施方案，Q选自地塞米松、泼尼松和泼尼松龙。此外，在一个实施方案中，选择二肽元件，其中在生理条件下在PBS中，自Q化学切割A-B在约1-约720小时内完成至少约90％。在又一个实施方案中，选择二肽的氨基酸，其中在生理条件下在PBS中，自Q切割A-B的半衰期不超过在包含DPP-IV蛋白酶(包括例如人血清)的溶液中自Q切割A-B的半衰期的2-5倍。
II.甲状腺激素
甲状腺素(T4)是一种参与细胞代谢控制的甲状腺激素。在化学上，甲状腺素是氨基酸酪氨酸的碘化衍生物。保持甲状腺素的正常水平对儿童的正常生长和发育以及对于成人的适当机体功能很重要。它的缺乏导致发育迟缓或停滞。甲状腺机能减退，一种其中甲状腺无法产生足够甲状腺素的病况，导致所有细胞的总体代谢下降，最典型测量为核酸和蛋白质合成下降，以及所有主要的代谢过程减缓。相反地，甲状腺功能亢进是由甲状腺素过量产生引起的代谢失衡。
在代谢期间，T4通过从激素环之一除去碘原子而转化成T3或rT3。T3是有生物活性的甲状腺激素，而rT3没有生物活性。T3和T4两者均用于治疗甲状腺激素缺乏症(甲状腺机能减退)。肠对两者的吸收良好，因此可口服给予。
根据一个实施方案，提供包含结构A-B-Q的甲状腺激素衍生物。在该实施方案中，Q为甲状腺激素，A为氨基酸或羟酸，B为N-烷基化氨基酸。A和B一起表示通过在A-B与Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的二肽元件。在一个实施方案中，A、B的至少一个或A-B与之连接的Q的氨基酸为非编码氨基酸。根据一个实施方案，Q选自甲状腺素T4(3，5，3′，5′-四碘甲腺原氨酸)、3，5，3’-三碘L-甲腺原氨酸和3，3’，5’-三碘L-甲腺原氨酸。在一个实施方案中，二肽元件通过3，5，3′，5′-四碘甲腺原氨酸或3，5，3’-三碘L-甲腺原氨酸的伯胺经由酰胺键而连接。此外，在一个实施方案中，选择二肽元件，其中在生理条件下在PBS中，A-B自Q上的化学切割在约1-约720小时内完成至少约90％。在又一个实施方案中，选择二肽的氨基酸，其中在生理条件下在PBS中，自Q上切割A-B的半衰期不超过在包含DPP-IV蛋白酶(包括例如人血清)的溶液中自Q上切割A-B的半衰期的2-5倍。
III.抗癌药
许多抗肿瘤药物由于化学稳定性低、口服吸收有限或体内快速降解(即通过首过代谢)所致而具有有限的生物利用度。为了克服这些问题，设计出可被激活成抗肿瘤药物的各种前药。在这种情况下，如果前药在例如血液或肝中被相对较慢地激活，则是优选的，从而防止因抗肿瘤药物的高峰浓度引起的急性毒性作用。所设计的提高抗肿瘤药物的生物利用度的理想前药是缓释的。在一个实施方案中，前药通过前药与肿瘤特异性配体或抗体形成复合物而靶向肿瘤细胞。在一个实施方案中，抗癌药物选自紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇或泰素帝；喜树碱类，例如喜树碱、CPT 11、伊立替康、托泊替康或HCl；鬼臼毒素类，例如替尼泊苷；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；酒石酸长春瑞滨；盐酸丙卡巴肼；克拉屈滨、leustatin；羟基脲；盐酸吉西他滨；乙酸亮丙立德；硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氟尿嘧啶(florouricil)；蒽环类，例如柔红霉素或多柔比星(阿霉素)；甲氨蝶呤类；对甲氨苯胺氮芥(p-aminoaniline mustard)；阿糖胞苷(cytarabine)(ara-C或阿糖胞苷(cytosine arabinoside))；依托泊苷；硫酸博莱霉素；放线菌素D；盐酸伊达比星；丝裂霉素；普卡霉素；盐酸米托蒽醌；喷司他丁；链佐星；L-苯丙氨酸氮芥；卡铂衍生物；platinol；白消安；氟康唑；氨磷汀；亚叶酸钙和乙酸奥曲肽。
根据一个实施方案，提供包含结构A-B-Q的已知的抗癌药衍生物。在该实施方案中，Q为抗癌药，A为氨基酸或羟酸，B为N-烷基化氨基酸。A和B一起表示通过在A-B与Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的二肽元件。在一个实施方案中，A、B的至少一个或A-B与之连接的Q的氨基酸为非编码氨基酸。
IV.抗生素
本发明还提供给予包含已知抗生素的衍生物的组合物和制剂的新方法。所述方法提供活性化合物的组合物，所述活性化合物如果以现有可获得的形式提供时，可对受治疗的哺乳动物产生毒性。因此，本发明的制剂和方法使得能够给予由于安全考虑之前未能够广泛用于特定物种的化合物。所述方法还能够延长化合物的释放时间，并将受控剂量的活性化合物提供给受治疗的患者。
根据一个实施方案，提供已知抗生素的前药衍生物。根据一个实施方案，抗生素选自土霉素、多西环素、氟西汀(fluoxetime)、罗红霉素、特比萘芬(terbinarefine)或美托洛尔。
土霉素是广泛使用和有用的抗生素，用于治疗哺乳动物的各种感染。具体地讲，其用于治疗和预防驯养动物的呼吸道感染。通过常规手段重复给药伴随高昂成本。根据一个实施方案，二肽元件A-B与抗生素(包括例如土霉素)共价连接，其中复合物任选还包括贮库聚合物。
V.适于与二肽元件连接的其它生物活性化合物
其它化合物可与本文公开的二肽元件连接形成化合物的前药衍生物或贮库衍生物。这些其它化合物包括天然和重组两者的生长因子，以及与细胞表面上的受体结合的生长因子的肽部分(EGF、VEGF、FGF、ILGF-I、ILGF-II、TGF)。天然或重组两者的干扰素的前药衍生物(包括IFN-α、β和γ)和干扰素激动剂；及天然或重组的细胞因子的前药衍生物包括例如(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-15、TNF等)也包括在本发明的范围内。根据一个实施方案，可通过连接本文公开的二肽元件而对与细胞表面受体结合的天然、重组或合成的任何肽进行修饰，以形成该肽的前药或贮库衍生物。
根据一个实施方案，二肽元件可通过酰胺键与之前公开于国际申请号PCT/US2008/053857(2008年2月13日提交)的任何生物活性化合物连接，该申请的公开内容通过引用特此明确结合到本申请中。本文公开的二肽元件可通过N端胺与公开于PCT/US2008/053857的生物活性肽连接，或与所公开的生物活性肽任一种的20位赖氨酸的侧链氨基连接，或与取代22位氨基酸的4-氨基苯丙氨酸的芳族氨基连接。在一个实施方案中，本文公开的二肽元件通过酰胺键与公开于PCT/US2008/053857的生物活性肽的N端胺连接。
根据一个实施方案，提供包含药剂和二肽元件A-B的复合物。在一个实施方案中，二肽A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500501
其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C 1-C4烷基)NH2、(C 1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；
R5为NHR6；和
R6为H或C1-C8烷基。
在一些实施方案中，二肽A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500511
其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
在一个实施方案中，二肽A-B通过酰胺键与本文定义的化合物“Q”的脂族氨基酸连接。
根据一个实施方案，提供式I的二肽，其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；或R1和R2通过-(CH2)p-连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；和
R5为胺。
在一些实施方案中，二肽A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500521
其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或R1和R2通过-(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
在备选实施方案中，A-B包含式I的结构，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或R1和R2通过-(CH2)p-连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；和
R5为胺；前提条件是R1和R2两者均不为氢，且条件是R4或R8之一为氢。
在一些实施方案中，二肽A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500531
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；和
R7选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是R1和R2两者不为氢，且条件是R4或R8的至少一个为氢。
在另一个实施方案中，提供式I的二肽元件，其中
R1选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；和
R5为胺或N-取代胺或羟基；
前提条件是，如果R1为烷基或芳基，则R1和R5与其所连接的原子一起形成4-11杂环。
在一些实施方案中，提供以下二肽元件：
Figure BDA00002644453500532
其中R1选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；
前提条件是，如果R1为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，R1通过(CH2)p与R5连接，其中p为2-9。
在一些实施方案中，提供以下二肽元件：
Figure BDA00002644453500541
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；和
R5为NH2；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
在一些实施方案中，提供以下二肽元件：
Figure BDA00002644453500542
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢；和
R5为NH2；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
在一些实施方案中，提供以下二肽元件：
Figure BDA00002644453500551
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或R1和R2通过(CH2)p连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；和
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；
前提条件是R1和R2两者不为氢。
在另一个实施方案中，二肽元件(A-B)通过酰胺键与复合物A-B-Q的Q的芳基上的胺取代基连接。在一个实施方案中，其中二肽元件包含通过酰胺键与芳基上的胺取代基连接的式I结构，
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；和
R5为胺或羟基。
在其它实施方案中，二肽元件包含通过酰胺键与芳基上的胺取代基连接的式I结构，
其中R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-12杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2或OH；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
在另一个实施方案中，A-B包含通过酰胺键与复合物A-B-Q的Q的芳基上的胺取代基连接的式I结构，其中
R1选自氢、C1-C18烷基和芳基，或R1和R2通过-(CH2)p-连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；和
R5为胺或N-取代胺。
在其它实施方案中，二肽元件包含通过酰胺键与复合物A-B-Q的Q的芳基上的胺取代基连接的式I结构，其中
R1选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NHR6；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
在另一个实施方案中，二肽元件(A-B)包含通过酰胺键与复合物A-B-Q的Q的芳基上的胺取代基连接的式I结构，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4和R8各自为氢；和
R5选自胺、N-取代胺和羟基。
在其它实施方案中，二肽元件通过酰胺键与芳基上的胺取代基连接且包含以下结构：
Figure BDA00002644453500571
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基、(C1-C4烷基)COOH和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或R1和R5与其所连接的原子一起形成4-11杂环；
R3为C1-C18烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成4-6杂环；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素。
根据一个实施方案，Q为药剂，而在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺素T4(3，5，3′，5′-四碘甲腺原氨酸)、3，5，3’-三碘L-甲腺原氨酸和3，3’，5’-三碘L-甲腺原氨酸。在一个实施方案中，二肽/药物复合物包含下式II的结构：
Figure BDA00002644453500572
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或R4和R8与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R7选自H和OH；
R15和R16独立选自氢和碘。
在其它实施方案中，二肽/药物复合物包含下式II的结构；
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或R4和R8与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或R6和R1与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；和
R15和R16独立选自氢和碘。
根据一个实施方案，提供式II的化合物，其中
R1选自H和C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C5-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C8烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)SH、(C3-C6)环烷基，或R4和R3与其所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或R6和R2与其所连接的原子一起形成5或6元杂环；和
R7选自H和OH；和
R8为H，前提条件是当R4和R3与其所连接的原子一起形成5或6元杂环，R1和R2的至少一个不为H，而在一个实施方案中，R1和R2两个均不为H。
根据其它实施方案，提供式II的化合物，其中
R1为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)SH、(C3-C6)环烷基，或R4和R3与其所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或R6和R2与其所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤素；和
R8为H，前提条件是当R4和R3与其所连接的原子一起形成5或6元杂环时，R1和R2的至少一个不为H，而在一个实施方案中，R1和R2两者均不为H。
可对本文公开的任何复合物进行进一步修饰以改进肽在生理pH下在水溶液中的溶解度，同时通过防止肽的肾清除而延长肽的有效持续时间。药剂分子量增加大于40kDa超过肾阈，并显著延长在血浆中的持续时间。因此，在一个实施方案中，对肽前药进行进一步修饰以包含共价连接的亲水部分。在一个实施方案中，亲水部分是血浆蛋白质、聚乙二醇链或免疫球蛋白的Fc部分。因此，在一个实施方案中，对本文公开的复合物进行进一步修饰以包含一个或多个亲水基团，其与二肽元件A-B的侧链共价连接，或当药剂是生物活性肽时任选与其它氨基酸侧链连接。
根据一些实施方案，对二肽/药物复合物进行修饰以包含酰基或烷基。酰化或烷基化可延长循环中药物的半衰期。酰化或烷基化可有利地延迟开始作用和/或延长在药物靶标受体上的作用持续时间和/或改进对蛋白酶(例如DPP-IV)的抗性。酰化还可提高二肽/药物复合物在中性pH下的溶解度。在一个实施方案中，二肽元件A-B的氨基酸被酰化。
酰基可与药剂直接共价连接，或通过间隔基与药剂间接共价连接，其中间隔基位于药剂与酰基之间。在其中药剂包含氨基酸的一些实施方案中，药剂通过药剂的氨基酸的侧链胺、羟基或巯基酰化。通过胺、羟基和巯基使肽酰化的合适方法是本领域已知的。参见例如Miller，Biochem Biophys Res Commun 218：377-382(1996)；Shimohigashi和Stammer，Int J Pept Protein Res 19：54-62(1982)；以及Previero等，Biochim Biophys Acta 263：7-13(1972)(对于通过羟基酰化的方法)；以及San和Silvius，J Pept Res 66：169-180(2005)(对于通过巯基酰化的方法)；Bioconjugate Chem.″Chemical Modifications ofProteins：History and Applications″第1，2-12页(1990)；Hashimoto等，Pharmacuetical Res.″Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin andtheir Biological Activity″第6卷，第2期，第171-176页(1989)。
酰化药剂的酰基可以是任何大小，例如任何长度的碳链，并且可以是直链或支链的。在本发明的一些具体实施方案中，酰基为C4-C28脂肪酸。例如，酰基可为以下的任一种：C4脂肪酸、C6脂肪酸、C8脂肪酸、C10脂肪酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、C18脂肪酸、C20脂肪酸、C22脂肪酸、C24脂肪酸、C26脂肪酸或C28脂肪酸。在一些实施方案中，酰基为C8-C20脂肪酸，例如C14脂肪酸或C16脂肪酸。在一些实施方案中，酰基是脂肪酸或胆汁酸或其盐，例如C4-C30脂肪酸、C8-C24脂肪酸、胆酸、C4-C30烷基、C8-C24烷基，或包含胆汁酸的类固醇部分的烷基。
在一个实施方案中，选择位于亲水部分所连接的二肽元件A-B的位置上的氨基酸，以使得易于连接亲水部分。例如，二肽元件可包含赖氨酸或半胱氨酸残基以便聚乙二醇链的共价连接。
在一个实施方案中，二肽/药物复合物具有存在于二肽元件A-B上的单个半胱氨酸残基，其中半胱氨酸残基的侧链用巯基反应试剂进一步修饰，巯基反应试剂包括例如马来酰亚胺、乙烯基砜、2-吡啶基巯基(2-pyridylthio)、卤素烷基和卤素酰基。这些巯基反应试剂可含有羧基、酮基、羟基和醚基以及其它亲水部分，例如聚乙二醇单元。在备选实施方案中，复合物具有存在于二肽元件A-B上的单个赖氨酸残基，且取代赖氨酸残基的侧链使用胺反应试剂(例如羧酸的活性酯(琥珀酰亚胺基、酐等)或亲水部分(例如聚乙二醇)的醛)进一步修饰。
在其中二肽/药物复合物包含聚乙二醇链的实施方案中，聚乙二醇链可呈直链形式，或可为支链。根据一个实施方案，聚乙二醇链具有选自范围为约20,000-约60,000道尔顿的平均分子量。多个聚乙二醇链可与前药连接以提供具有最佳溶解度和血液清除性质的前药。在一个实施方案中，二肽/药物复合物与具有选自范围为约20,000-约60,000道尔顿的平均分子量的单个聚乙二醇链连接。在另一个实施方案中，二肽/药物复合物与2条聚乙二醇链连接，其中2条链的合并的平均分子量为选自约40,000-约80,000道尔顿的范围。在一个实施方案中，平均分子量为20,000或60,000道尔顿的单个聚乙二醇链与二肽/药物复合物连接。在另一个实施方案中，单个聚乙二醇链与二肽/药物复合物连接，且具有选自范围为约40,000-约50,000道尔顿的平均分子量。在一个实施方案中，2条聚乙二醇链与二肽/药物复合物连接，其中第一和第二聚乙二醇链的平均分子量各为20,000道尔顿。在另一个实施方案中，2条聚乙二醇链与二肽/药物复合物连接，其中第一和第二聚乙二醇链的平均分子量各为40,000道尔顿。
根据一个实施方案，提供药用前药类似物，其中血浆蛋白质与二肽元件的氨基酸侧链共价连接，或当药剂是生物活性肽时任选与另一个氨基酸侧链共价连接，以改进前药的溶解度、稳定性和/或药代动力学。例如，一个或多个血清白蛋白可与二肽/药剂复合物共价结合，或通过高亲和力缔合(例如通过C16-C18酰化氨基酸侧链)与之非共价结合。
根据一个实施方案，提供二肽/药剂复合物，其中表示免疫球蛋白分子的Fc部分的线性氨基酸序列与二肽元件的氨基酸侧链共价连接，或当药剂是生物活性肽时，任选与另一氨基酸侧链共价连接以改进前药的溶解度、稳定性和/或药代动力学。Fc部分通常是自IgG分离的部分，但是来自任何免疫球蛋白的Fc肽片段均可发挥同等作用。
本公开内容还包括其中本发明的前药任选通过共价结合和任选通过接头与缀合物部分连接的其它缀合物。连接可通过共价化学键、物理力如静电、氢、离子、范德瓦尔斯或者疏水或亲水相互作用实现。可使用各种非共价偶联系统，包括生物素-抗生物素蛋白、配体/受体、酶/底物、核酸/核酸结合蛋白、脂质/脂质结合蛋白、细胞粘附分子配偶体；或彼此具有亲和力的任何结合配偶体或其片段。
示例性的缀合物包括但不限于异源肽或多肽(包括例如血浆蛋白质)、靶向剂、免疫球蛋白或其部分(例如可变区、CDR或Fc区)、诊断标记例如放射性同位素、荧光团或酶标记、聚合物包括水溶性聚合物或其它治疗剂或诊断剂。在一个实施方案中，提供包含本发明的前药和血浆蛋白质的缀合物，其中血浆蛋白质选自白蛋白、运铁蛋白和血纤蛋白原。在一个实施方案中，缀合物的血浆蛋白质部分是白蛋白或运铁蛋白。在包含接头的实施方案中，接头可包含1-约60或1-30个原子或更长、2-5个原子、2-10个原子、5-10个原子或10-20个原子长的原子的链。在一些实施方案中，所述链原子全为碳原子。在一些实施方案中，接头骨架中的链原子选自C、O、N和S。可按照其预期的溶解度(亲水性)选择链原子和接头，使得提供更易溶解的缀合物。在一些实施方案中，接头提供通过存在于靶组织或器官或细胞中的酶或其它催化剂或水解条件进行切割的官能团。在一些实施方案中，接头的长度长得足以降低位阻的潜力。如果接头是共价键或肽键，且缀合物是多肽，则整个缀合物可以是融合蛋白。这类肽基接头可为任何长度。示例性的接头长为约1-50个氨基酸，长为5-50、3-5、5-10、5-15或10-30个氨基酸。或者这类融合蛋白可通过本领域普通技术人员已知的重组遗传工程方法产生。
根据一些实施方案，可进一步修饰二肽前药元件以包含亲水部分。在一些实施方案中，亲水部分是聚乙二醇链。根据一些实施方案，40k或更大的聚乙二醇链与二肽前药元件的A或B氨基酸的侧链共价结合。在另一个实施方案中，二肽前药元件另外或备选地被以下脂肪酸或胆汁酸或其盐酰化或烷基化：例如C4-C30脂肪酸、C8-C24脂肪酸、胆酸、C4-C30烷基、C8-C24烷基或包含胆汁酸的类固醇部分的烷基。二肽前药元件的‘A’氨基酸可包括例如通过其侧链氨基与酰基或烷基共价结合的d-赖氨酸或通过其侧链巯基与PEG分子共价结合的d-半胱氨酸。二肽前药元件可与亲水部分、酰基或烷基直接结合，或通过本文所述间隔基与亲水部分、酰基或烷基结合。或者，二肽前药元件可与贮库蛋白连接，贮库蛋白例如葡聚糖或大的PEG分子(大于或等于80,000道尔顿)，其作用为将前药螯合在注射部位直到切割二肽释放出有活性的生物活性肽。
二肽前药元件结构对切割速率的作用
如上文中所述，二肽前药元件A-B自生物活性肽上切割的速率及由此产生的前药活化，取决于二肽前药元件的氨基酸的结构(包括N-烷基化、取代基数目、长度或庞大性(bulkiness))和立体化学。二肽前药元件A-B自生物活性肽上切割的速率还取决于二酮哌嗪形成期间Q的离去基团的位阻、亲核性和稳定性。这些结构特征中的一些描述于下述I类、II类和III类，其构成本发明的组成部分。明确排除在任何这些类别以外的是公开于2009年12月18日提交的国际申请号PCT/US2009/68745或其序列表的肽序列，以及公开于2009年12月18日提交的国际申请号PCT/US2009/68745的亚类：(1)二肽前药元件，(2)A氨基酸和/或(3)B氨基酸，到它们完全落入本文所述任何亚类部分内和/或与本文所述任何亚类部分重叠的程度，且仅到赋予所要求保护的主题新颖性所必需的程度。
I类：二肽前药元件的氨基酸B的组成
在一些实施方案中，前药的半衰期(例如在生理条件下在PBS中，A-B自Q化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周)取决于B氨基酸上N-烷基取代基的存在情况和长度。例如与具有较长的B氨基酸上的N-烷基取代基(例如Gly(N-己基))的前药相比，具有较短的B氨基酸上的N-烷基取代基(例如Gly(N-甲基))的前药，将经历较慢的A-B切割速率，并且具有较长的半衰期。
在一些实施方案中，前药的半衰期取决于烷基侧链存在与否和二肽前药元件B氨基酸烷基侧链β位置上的取代程度。例如，与在β位置上具有被单取代的N-烷基化B氨基酸(例如N-烷基化亮氨酸)的前药相比，在β位置上具有被二取代的N-烷基化B氨基酸(例如N-烷基化异亮氨酸)的前药将经历较慢的A-B切割，且具有较长的半衰期。此外，与在β位置具有未被取代的N-烷基化B氨基酸(例如N-烷基化丙氨酸)的前药相比，在β位置上具有被单取代的N-烷基化B氨基酸(例如N-烷基化亮氨酸)的前药将经历较慢的A-B切割，且具有较长的半衰期。再者，与具有甘氨酸或N-烷基化甘氨酸作为B氨基酸的前药相比，在未被取代的β位置具有N-烷基化B氨基酸(例如N-烷基化丙氨酸)的前药将经历较慢的A-B切割，且具有较长的半衰期。
在一些实施方案中，前药的半衰期取决于B氨基酸侧链的庞大性。例如，与在B氨基酸上具有不太庞大的侧链(例如N-烷基化丙氨酸)的前药相比，在B氨基酸上具有较庞大的侧链(例如N-烷基化苯丙氨酸)的前药将经历较慢的A-B切割，且具有较长的半衰期。二肽的切割速率可通过二肽与之连接的药物(例如胰岛素)的胺而进一步差异化。更具体地讲，与N端胺相比，相同的二肽当与芳族胺连接时，将以较快速率切割，而与当二肽与赖氨酸残基的侧链胺连接时相比，与N端胺连接的二肽将以较快的速率切割。
二肽前药元件B氨基酸的组成可分为以下的IA、IB和IC亚类。一般而言，IA亚类的二肽前药元件经历最快的切割，IC亚类中的二肽前药元件经历最慢的切割。
IA亚类：二肽前药元件的氨基酸B为N-烷基化甘氨酸
在一些实施方案中，前药包含以下结构：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500661
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为H；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C4烷基，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；和，
R7选自H和OH。
在一些实施方案中，B氨基酸选自甘氨酸(N-甲基)、甘氨酸(N-乙基)、甘氨酸(正丙基)、甘氨酸(N-丁基)、甘氨酸(N-戊基)、甘氨酸(N-己基)、甘氨酸(N-庚基)和甘氨酸(N-辛基)。例如，B氨基酸可为甘氨酸(N-甲基)或甘氨酸(N-己基)。
在一些实施方案中，当R1和R2两者均为氢时，R3为C1-C4烷基。在一些实施方案中，当R1或R2不为氢时，R3为C1-C4烷基。
IB亚类：二肽前药元件的氨基酸B在β位置上未被取代或被单取代
在一些实施方案中，前药包含以下结构：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500671
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4选自CH3、CH2(C1-C10烷基)、CH2(C2-C10烯基)、CH2(C0-C10烷基)OH、CH2(C0-C10烷基)SH、CH2(C0-C3烷基)SCH3、CH2(C0-C3烷基)CONH2、CH2(C0-C3烷基)COOH、CH2(C0-C3烷基)NH2、CH2(C0-C3烷基)NHC(NH2 +)NH2、CH2(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、CH2(C0-C3烷基)(C2-C5杂环)、CH2(C0-C3烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C1-C3烷基)(C3-C9杂芳基)和CH2(C0-C12烷基)(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子；或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R8为H，
R5为NHR6，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R6为H或C1-C4烷基；和，
R7选自H和OH。
在一些实施方案中，R4选自CH3、CH2(C1-C4烷基)、CH2(C1-C4)烯基、CH2(C0-C4烷基)OH、CH2(C0-C4烷基)SH、CH2(C0-C3烷基)SCH3、CH2(C0-C3烷基)CONH2、CH2(C0-C3烷基)COOH、CH2(C0-C4烷基)NH2和CH2(C0-C3烷基)NHC(NH2 +)NH2。
在这些实施方案中，B氨基酸的非限制性实例包括丙氨酸(N-C1-C10烷基)、亮氨酸(N-C1-C10烷基)、甲硫氨酸(N-C1-C10烷基)、天冬酰胺(N-C1-C10烷基)、谷氨酸(N-C1-C10烷基)、天冬氨酸(N-C1-C10烷基)、谷氨酰胺(N-C1-C10烷基)、组氨酸(N-C1-C10烷基)、赖氨酸(N-C1-C10烷基)、精氨酸(N-C1-C10烷基)、丝氨酸(N-C1-C10烷基)和半胱氨酸(N-C1-C10烷基)。
在一些实施方案中，B氨基酸选自丙氨酸(N-C1-C6烷基)、亮氨酸(N-C1-C6烷基)、甲硫氨酸(N-C1-C6烷基)、天冬酰胺(N-C1-C6烷基)、谷氨酸(N-C1-C6烷基)、天冬氨酸(N-C1-C6烷基)、谷氨酰胺(N-C1-C6烷基)、组氨酸(N-C1-C6烷基)、赖氨酸(N-C1-C6烷基)、精氨酸(N-C1-C6烷基)、丝氨酸(N-C1-C6烷基)和半胱氨酸(N-C1-C6烷基)。
例如，B氨基酸可包括丙氨酸(N-甲基)、亮氨酸(N-甲基)、甲硫氨酸(N-甲基)、天冬酰胺(N-甲基)、谷氨酸(N-甲基)、天冬氨酸(N-甲基)、谷氨酰胺(N-甲基)、组氨酸(N-甲基)、赖氨酸(N-甲基)、精氨酸(N-甲基)、丝氨酸(N-甲基)和半胱氨酸(N-甲基)。
在一些实施方案中，R4选自CH2(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、CH2(C0-C3烷基)(C2-C5杂环)、CH2(C0-C3烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C1-C3烷基)(C3-C9杂芳基)和CH2(C0-C12烷基)(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，其中R7选自H和OH。
在这些实施方案中，B氨基酸的非限制性实例包括苯丙氨酸(N-C1-C10烷基)、酪氨酸(N-C1-C10烷基)和色氨酸(N-C1-C10烷基)。在一些实施方案中，B氨基酸选自苯丙氨酸(N-C1-C6烷基)、酪氨酸(N-C1-C6烷基)和色氨酸(N-C1-C6烷基)。例如，B氨基酸可包括苯丙氨酸(N-甲基)、酪氨酸(N-甲基)和色氨酸(N-甲基)。
在一些实施方案中，B氨基酸是脯氨酸。在一些实施方案中，脯氨酸不包括在IB亚类以内。
IC亚类：在β位置上被二取代的二肽前药元件的氨基酸B
在一些实施方案中，前药包含以下结构：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure BDA00002644453500691
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4独立选自CH(C1-C8烷基)2、CH(C2-C8烯基)2、CH(C1-C8烷基)(OH)、CH(C1-C8烷基)((C1-C8烷基)SH)、CH(C1-C3烷基)((C1-C8烷基)(NH2))；
R8为H；
R5为NHR6，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R6为H或C1-C4烷基；和，
R7选自H和OH。
在一些实施方案中，R4为CH(C1-C8烷基)2或CH(C1-C8烷基)OH。B氨基酸的非限制性实例包括异亮氨酸(N-C1-C10烷基)、缬氨酸(N-C1-C10烷基)和苏氨酸(N-C1-C10烷基)。在一些实施方案中，B氨基酸选自异亮氨酸(N-C1-C6烷基)、缬氨酸(N-C1-C6烷基)和苏氨酸(N-C1-C6烷基)。例如，B氨基酸可包括异亮氨酸(N-甲基)、缬氨酸(N-甲基)和苏氨酸(N-甲基)。
II类：二肽前药元件的氨基酸A的组成
在一些实施方案中，前药的半衰期取决于A氨基酸α位置上取代基的数目。例如，与包含是α，α-二取代氨基酸(例如Aib)的A氨基酸的前药相比，包含是α-单取代氨基酸(例如Ala)的A氨基酸的前药将经历较慢的切割，并具有较长的半衰期。
在一些实施方案中，前药的半衰期取决于A氨基酸α氨基上烷基化的程度。一般而言，烷基化程度越大，切割速率越慢且前药的半衰期越长。例如，与具有Ala的二肽前药元件相比，具有N-烷基化Ala的二肽前药元件将以较慢的速率切割，且具有较长的半衰期。
二肽前药元件的A氨基酸的组成可分成以下的IIA和IIB亚类。一般而言，IIA亚类中的二肽前药元件比IIB亚类中的二肽前药元件更快地切割。
IIA亚类：二肽前药元件的氨基酸A在α位置上被二取代
在一些实施方案中，二肽前药元件的A氨基酸在α位置上被二取代。在这些实施方案中，IA、IB和IC亚类中所述结构的R1和R2独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、(C1-C10烷基)OH、(C1-C10烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基，其中R7选自H和OH。
例如，A氨基酸可包括氨基异丁酸(Aib)。
IIB亚类：二肽前药元件的氨基酸A在α位置上未被取代或被单取代
在一些实施方案中，二肽前药元件的A氨基酸在α位置上未被取代或被单取代。在这些实施方案中，IA、IB和IC亚类中所述结构的R1为H，IA、IB和IC亚类中所述结构的R2选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、(C1-C10烷基)OH、(C1-C10烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中R7选自H和OH，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基，或R2和R5与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环。
在一些实施方案中，二肽前药元件的A氨基酸具有‘d’立体化学结构。在这些实施方案中，A氨基酸的非限制性实例包括赖氨酸、半胱氨酸和丙氨酸。例如d-赖氨酸、d-半胱氨酸和d-丙氨酸。在一些实施方案中，d-立体化学结构可通过减少前药肽的蛋白水解性降解而延长半衰期。
在一些实施方案中，A氨基酸被具有1-4个碳原子的基团N-烷基化，例如Ala(N-C1-C4烷基)、Lys(N-C1-C4烷基)和Cys(N-C1-C4烷基)。例如，A氨基酸可以是Ala(N-甲基)、Lys(N-甲基)和Cys(N-甲基)。A氨基酸的N-烷基化降低二肽前药元件自Q上切割的速率，并提供较长的半衰期。
III类：二肽前药元件(A-B)与肽药物(Q)的缀合部位
在一些实施方案中，前药的半衰期取决于二酮哌嗪形成期间Q上的离去基团的位阻、亲核性和稳定性。离去基团的位阻越小，离去基团的亲核性越小，或者离去基团切割后越稳定，前药的半衰期越短。Q上的离去基团的类型可由如下文IIIA和IIIB亚类中所述的A-B与Q的氨基之间的连接类型来决定。一般而言，与IIIA亚类中的二肽前药元件相比，IIIB亚类中的二肽前药元件较快地自Q切割并具有较长的半衰期。
IIIA亚类：与Q的脂族氨基连接的A-B
在一些实施方案中，如上文中所述，A-B通过A-B与Q的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接，产生在生理条件下在PBS中A-B自Q上化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周的前药。
在一些实施方案中，A-B通过A-B与Q的N端氨基酸的α氨基之间的酰胺键与Q连接。例如，具有来自IA、IB和IC亚类的任一个的B氨基酸及来自IIA和IIB亚类的任一个的A氨基酸的二肽前药元件可与Q的N端氨基酸连接，产生在生理条件下在PBS中A-B自Q化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周的前药。
在一些实施方案中，A-B通过A-B与Q的氨基酸侧链的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接。例如，具有来自IA、IB和IC亚类的任一个的B氨基酸及来自IIA和IIB亚类的任一个的A氨基酸的二肽前药元件可与Q的氨基酸侧链的脂族氨基连接，产生在生理条件下在PBS中A-B自Q化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周的前药。
在一些实施方案中，当A-B通过A-B与Q的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接时，A应为α，α-二取代氨基酸(IIA亚类)或B应被N-烷基化(亚类IA、IB或IC的任一个)或两者。例如，当A为α-单取代氨基酸(例如Ala)，B未N-烷基化，且A-B通过Q的脂族氨基与Q连接，则将没有显著的A-B切割。
在其它实施方案中，当A-B通过A-B与Q的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接，A为在α位置上未被取代的氨基酸(例如甘氨酸)且B为来自IA亚类的氨基酸(N-烷基化甘氨酸)，则B氨基酸的N-烷基取代基的长度为至少5个碳原子(例如N-C5-C8烷基)。
在另外的其它实施方案中，当A-B通过A-B与Q的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接，且A氨基酸在α位置上未被取代或被单取代(IIB亚类)时，B氨基酸不是脯氨酸。
IIIB亚类：与Q的芳族氨基连接的A-B
在一些实施方案中，如上文中所述，A-B通过A-B与Q的氨基酸侧链的芳族氨基之间的酰胺键与Q连接，产生在生理条件下在PBS中A-B自Q化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周的前药。例如具有来自IA、IB和IC亚类的任一个的B氨基酸及来自IIA和IIB亚类的任一个的A氨基酸的二肽前药元件可与Q的氨基酸侧链的芳族氨基连接，产生在生理条件下在PBS中A-B自Q化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周的前药。
I类限定的任何B氨基酸可与II类限定的任何A氨基酸结合形成二肽前药元件。这种二肽前药元件可连接至III类中描述的任何位置。前药的半衰期可通过以下选择来调节：
(i)A氨基酸α位置上取代基的数目；
(ii)A氨基酸和B氨基酸的N-烷基化的程度；
(iii)B氨基酸β位置上取代基的数目；
(iv)B氨基酸侧链的庞大性；和，
(iii)二酮哌嗪形成期间Q上的离去基团的位阻、亲核性和稳定性。二肽前药元件A-B的修饰
如上文中所述，可对上述二肽前药元件进一步修饰以包含亲水部分、酰基或烷基。在一些实施方案中，二肽前药元件包括通过其侧链氨基与酰基或烷基缀合的赖氨酸。在一些实施方案中，二肽前药元件包括通过侧链巯基与亲水部分(例如40kD PEG)缀合的半胱氨酸。亲水部分、酰基或烷基可与二肽前药元件直接缀合或通过间隔基缀合。在一些示例性实施方案中，亲水基团、烷基和/或酰基与二肽前药元件的A氨基酸缀合。
在一些实施方案中，下列二肽前药元件是聚乙二醇化的：dCys-Gly(N-己基)dCys-Gly(N-甲基)和dCys-Phe(N-甲基)。在一些实施方案中，下列二肽前药元件包括酰基：dLys-Gly(N-己基)、dLys-Gly(N-甲基)和dLys-Phe(N-甲基)。在一些实施方案中，下列二肽前药元件包括烷基：dLys-Gly(N-己基)、dLys-Gly(N-甲基)和dLys-Phe(N-甲基)。
示例性实施方案
本发明的二肽前药元件可包括来自I类的B氨基酸的任一种与来自II类的A氨基酸的任一种的组合。将适于二肽前药元件的A氨基酸和B氨基酸的氨基酸的非限制性实例列于下表。
氨基酸# 氨基酸‘A’ 氨基酸‘B’
1 Aib Gly(N-C1-C8烷基)
2 Gly Ala(N-C1-C8烷基)
3 Ala Leu(N-C1-C8烷基)
4 Leu Met(N-C1-C8烷基)
5 Met Asn(N-C1-C8烷基)
6 Asn Glu(N-C1-C8烷基)
7 Glu Asp(N-C1-C8烷基)
8 Asp Gln(N-C1-C8烷基)
9 Gln His(N-C1-C8烷基)
10 His Lys(N-C1-C8烷基)
11 Lys Arg(N-C1-C8烷基)
12 Arg Ser(N-C1-C8烷基)
13 Ser Cys(N-C1-C8烷基)
14 Cys Pro
15 Pro Phe(N-C1-C8烷基)
16 Phe Tyr(N-C1-C8烷基)
17 Tyr Trp(N-C1-C8烷基)
18 Trp Ile(N-C1-C8烷基)
19 Ile Val(N-C1-C8烷基)
20 Val Thr(N-C1-C8烷基)
21 Thr d-Ala(N-C1-C8烷基)
22 d-Ala d-Leu(N-C1-C8烷基)
23 d-Leu d-Met(N-C1-C8烷基)
24 d-Met d-Asn(N-C1-C8烷基)
25 d-Asn d-Glu(N-C1-C8烷基)
26 d-Glu d-Asp(N-C1-C8烷基)
27 d-Asp d-Gln(N-C1-C8烷基)
28 d-Gln d-His(N-C1-C8烷基)
29 d-His d-Lys(N-C1-C8烷基)
30 d-Lys d-Arg(N-C1-C8烷基)
31 d-Arg d-Ser(N-C1-C8烷基)
32 d-Ser d-Cys(N-C1-C8烷基)
33 d-Cys d-Pro
34 d-Pro d-Phe(N-C1-C8烷基)
35 d-Phe d-Tyr(N-C1-C8烷基)
36 d-Tyr d-Trp(N-C1-C8烷基)
37 d-Trp d-Ile(N-C1-C8烷基)
38 d-Ile d-Val(N-C1-C8烷基)
39 d-Val d-Thr(N-C1-C8烷基)
40 d-Thr Gly(N-甲基)
41 Gly(N-甲基) Ala(N-甲基)
42 Ala(N-甲基) Leu(N-甲基)
43 Leu(N-甲基) Met(N-甲基)
44 Met(N-甲基) Asn(N-甲基)
45 Asn(N-甲基) Glu(N-甲基)
46 Glu(N-甲基) Asp(N-甲基)
47 Asp(N-甲基) Gln(N-甲基)
48 Gln(N-甲基) His(N-甲基)
49 His(N-甲基) Lys(N-甲基)
50 Lys(N-甲基) Arg(N-甲基)
51 Arg(N-甲基) Ser(N-甲基)
52 Ser(N-甲基) Cys(N-甲基)
53 Cys(N-甲基) Phe(N-甲基)
54 Phe(N-甲基) Tyr(N-甲基)
55 Tyr(N-甲基) Trp(N-甲基)
56 Trp(N-甲基) Ile(N-甲基)
57 Ile(N-甲基) Val(N-甲基)
58 Val(N-甲基) Thr(N-甲基)
59 Thr(N-甲基) d-Ala(N-甲基)
60 d-Ala(N-甲基) d-Leu(N-甲基)
61 d-Leu(N-甲基) d-Met(N-甲基)
62 d-Met(N-甲基) d-Asn(N-甲基)
63 d-Asn(N-甲基) d-Glu(N-甲基)
64 d-Glu(N-甲基) d-Asp(N-甲基)
65 d-Asp(N-甲基) d-Gln(N-甲基)
66 d-Gln(N-甲基) d-His(N-甲基)
67 d-His(N-甲基) d-Lys(N-甲基)
68 d-Lys(N-甲基) d-Arg(N-甲基)
69 d-Arg(N-甲基) d-Ser(N-甲基)
70 d-Ser(N-甲基) d-Cys(N-甲基)
71 d-Cys(N-甲基) d-Phe(N-甲基)
72 d-Phe(N-甲基) d-Tyr(N-甲基)
73 d-Tyr(N-甲基) d-Trp(N-甲基)
74 d-Trp(N-甲基) d-Ile(N-甲基)
75 d-Ile(N-甲基) d-Val(N-甲基)
76 d-Val(N-甲基) d-Thr(N-甲基)
77 d-Thr(N-甲基) Gly(N-己基)
78 Ala(N-己基)
79 Leu(N-己基)
80 Met(N-己基)
81 Asn(N-己基)
82 Glu(N-己基)
83 Asp(N-己基)
84 Gln(N-己基)
85 His(N-己基)
86 Lys(N-己基)
87 Arg(N-己基)
88 Ser(N-己基)
89 Cys(N-己基)
90 Phe(N-己基)
91 Tyr(N-己基)
92 Trp(N-己基)
93 Ile(N-己基)
94 Val(N-己基)
95 Thr(N-己基)
96 d-Ala(N-己基)
97 d-Leu(N-己基)
98 d-Met(N-己基)
99 d-Asn(N-己基)
100 d-Glu(N-己基)
101 d-Asp(N-己基)
102 d-Gln(N-己基)
103 d-His(N-己基)
104 d-Lys(N-己基)
105 d-Arg(N-己基)
106 d-Ser(N-己基)
107 d-Cys(N-己基)
108 d-Phe(N-己基)
109 d-Tyr(N-己基)
110 d-Trp(N-己基)
111 d-Ile(N-己基)
112 d-Val(N-己基)
113 d-Thr(N-己基)
在一些实施方案中，二肽前药元件包括A1-A77的任一个与B1-B113的任一个的组合。例如，二肽前药元件的A氨基酸和B氨基酸的组合可包括：
A1-B1；A1-B2；A1-B3；A1-B4；A1-B5；A1-B6；A1-B7；A1-B8；A1-B9；A1-B10；A1-B11；A1-B12；A1-B13；A1-B14；A1-B15；A1-B16；A1-B17；A1-B18；A1-B19；A1-B20；A1-B21；A1-B22；A1-B23；A1-B24；A1-B25；A1-B26；A1-B27；A1-B28；A1-B29；A1-B30；A1-B31；A1-B32；A1-B33；A1-B34；A1-B35；A1-B36；A1-B37；A1-B38；A1-B39；A1-B40；A1-B41；A1-B42；A1-B43；A1-B44；A1-B45；A1-B46；A1-B47；A1-B48；A1-B49；A1-B50；A1-B51；A1-B52；A1-B53；A1-B54；A1-B55；A1-B56；A1-B57；A1-B58；A1-B59；A1-B60；A1-B61；A1-B62；A1-B63；A1-B64；A1-B65；A1-B66；A1-B67；A1-B68；A1-B69；A1-B70；A1-B71；A1-B72；A1-B73；A1-B74；A1-B75；A1-B76；A1-B77；A1-B78；A1-B79；A1-B80；A1-B81；A1-B82；A1-B83；A1-B84；A1-B85；A1-B86；A1-B87；A1-B88；A1-B89；A1-B90；A1-B91；A1-B92；A1-B93；A1-B94；A1-B95；A1-B96；A1-B97；A1-B98；A1-B99；A1-B100；A1-B101；A1-B102；A1-B103；A1-B104；A1-B105；A1-B106；A1-B107；A1-B108；A1-B109；A1-B110；A1-B111；A1-B112；A1-B113；
在一些实施方案中，二肽前药元件包括A1-A154的任一个与B1-B113的任一个的组合。例如，二肽前药元件的A氨基酸和B氨基酸的组合可包括：A1-B1；A1-B2；A1-B3；A1-B4；A1-B5；A1-B6；A1-B7；A1-B8；A1-B9；A1-B10；A1-B11；A1-B12；A1-B13；A1-B14；A1-B15；A1-B16；A1-B17；A1-B18；A1-B19；A1-B20；A1-B21；A1-B22；A1-B23；A1-B24；A1-B25；A1-B26；A1-B27；A1-B28；A1-B29；A1-B30；A1-B31；A1-B32；A1-B33；A1-B34；A1-B35；A1-B36；A1-B37；A1-B38；A1-B39；A1-B40；A1-B41；A1-B42；A1-B43；A1-B44；A1-B45；A1-B46；A1-B47；A1-B48；A1-B49；A1-B50；A1-B51；A1-B52；A1-B53；A1-B54；A1-B55；A1-B56；A1-B57；A1-B58；A1-B59；A1-B60；A1-B61；A1-B62；A1-B63；A1-B64；A1-B65；A1-B66；A1-B67；A1-B68；A1-B69；A1-B70；A1-B71；A1-B72；A1-B73；A1-B74；A1-B75；A1-B76；A1-B77；A1-B78；A1-B79；A1-B80；A1-B81；A1-B82；A1-B83；A1-B84；A1-B85；A1-B86；A1-B87；A1-B88；A1-B89；A1-B90；A1-B91；A1-B92；A1-B93；A1-B94；A1-B95；A1-B96；A1-B97；A1-B98；A1-B99；A1-B100；A1-B101；A1-B102；A1-B103；A1-B104；A1-B105；A1-B106；A1-B107；A1-B108；A1-B109；A1-B110；A1-B111；A1-B112；A1-B113；
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A3-B1；A3-B2；A3-B3；A3-B4；A3-B5；A3-B6；A3-B7；A3-B8；A3-B9；A3-B10；A3-B11；A3-B12；A3-B13；A3-B14；A3-B15；A3-B16；A3-B17；A3-B18；A3-B19；A3-B20；A3-B21；A3-B22；A3-B23；A3-B24；A3-B25；A3-B26；A3-B27；A3-B28；A3-B29；A3-B30；A3-B31；A3-B32；A3-B33；A3-B34；A3-B35；A3-B36；A3-B37；A3-B38；A3-B39；A3-B40；A3-B41；A3-B42；A3-B43；A3-B44；A3-B45；A3-B46；A3-B47；A3-B48；A3-B49；A3-B50；A3-B51；A3-B52；A3-B53；A3-B54；A3-B55；A3-B56；A3-B57；A3-B58；A3-B59；A3-B60；A3-B61；A3-B62；A3-B63；A3-B64；A3-B65；A3-B66；A3-B67；A3-B68；A3-B69；A3-B70；A3-B71；A3-B72；A3-B73；A3-B74；A3-B75；A3-B76；A3-B77；A3-B78；A3-B79；A3-B80；A3-B81；A3-B82；A3-B83；A3-B84；A3-B85；A3-B86；A3-B87；A3-B88；A3-B89；A3-B90；A3-B91；A3-B92；A3-B93；A3-B94；A3-B95；A3-B96；A3-B97；A3-B98；A3-B99；A3-B100；A3-B101；A3-B102；A3-B103；A3-B104；A3-B105；A3-B106；A3-B107；A3-B108；A3-B109；A3-B110；A3-B111；A3-B112；A3-B113；
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A152-B1；A152-B2；A152-B3；A152-B4；A152-B5；A152-B6；A152-B7；A152-B8；A152-B9；A152-B10；A152-B11；A152-B12；A152-B13；A152-B14；A152-B15；A152-B16；A152-B17；A152-B18；A152-B19；A152-B20；A152-B21；A152-B22；A152-B23；A152-B24；A152-B25；A152-B26；A152-B27；A152-B28；A152-B29；A152-B30；A152-B31；A152-B32；A152-B33；A152-B34；A152-B35；A152-B36；A152-B37；A152-B38；A152-B39；A152-B40；A152-B41；A152-B42；A152-B43；A152-B44；A152-B45；A152-B46；A152-B47；A152-B48；A152-B49；A152-B50；A152-B51；A152-B52；A152-B53；A152-B54；A152-B55；A152-B56；A152-B57；A152-B58；A152-B59；A152-B60；A152-B61；A152-B62；A152-B63；A152-B64；A152-B65；A152-B66；A152-B67；A152-B68；A152-B69；A152-B70；A152-B71；A152-B72；A152-B73；A152-B74；A152-B75；A152-B76；A152-B77；A152-B78；A152-B79；A152-B80；A152-B81；A152-B82；A152-B83；A152-B84；A152-B85；A152-B86；A152-B87；A152-B88；A152-B89；A152-B90；A152-B91；A152-B92；A152-B93；A152-B94；A152-B95；A152-B96；A152-B97；A152-B98；A152-B99；A152-B100；A152-B101；A152-B102；A152-B103；A152-B104；A152-B105；A152-B106；A152-B107；A152-B108；A152-B109；A152-B110；A152-B111；A152-B112；A152-B113；
A153-B1；A153-B2；A153-B3；A153-B4；A153-B5；A153-B6；A153-B7；A153-B8；A153-B9；A153-B10；A153-B11；A153-B12；A153-B13；A153-B14；A153-B15；A153-B16；A153-B17；A153-B18；A153-B19；A153-B20；A153-B21；A153-B22；A153-B23；A153-B24；A153-B25；A153-B26；A153-B27；A153-B28；A153-B29；A153-B30；A153-B31；A153-B32；A153-B33；A153-B34；A153-B35；A153-B36；A153-B37；A153-B38；A153-B39；A153-B40；A153-B41；A153-B42；A153-B43；A153-B44；A153-B45；A153-B46；A153-B47；A153-B48；A153-B49；A153-B50；A153-B51；A153-B52；A153-B53；A153-B54；A153-B55；A153-B56；A153-B57；A153-B58；A153-B59；A153-B60；A153-B61；A153-B62；A153-B63；A153-B64；A153-B65；A153-B66；A153-B67；A153-B68；A153-B69；A153-B70；A153-B71；A153-B72；A153-B73；A153-B74；A153-B75；A153-B76；A153-B77；A153-B78；A153-B79；A153-B80；A153-B81；A153-B82；A153-B83；A153-B84；A153-B85；A153-B86；A153-B87；A153-B88；A153-B89；A153-B90；A153-B91；A153-B92；A153-B93；A153-B94；A153-B95；A153-B96；A153-B97；A153-B98；A153-B99；A153-B100；A153-B101；A153-B102；A153-B103；A153-B104；A153-B105；A153-B106；A153-B107；A153-B108；A153-B109；A153-B110；A153-B111；A153-B112；A153-B113；
A154-B1；A154-B2；A154-B3；A154-B4；A154-B5；A154-B6；A154-B7；A154-B8；A154-B9；A154-B10；A154-B11；A154-B12；A154-B13；A154-B14；A154-B15；A154-B16；A154-B17；A154-B18；A154-B19；A154-B20；A154-B21；A154-B22；A154-B23；A154-B24；A154-B25；A154-B26；A154-B27；A154-B28；A154-B29；A154-B30；A154-B31；A154-B32；A154-B33；A154-B34；A154-B35；A154-B36；A154-B37；A154-B38；A154-B39；A154-B40；A154-B41；A154-B42；A154-B43；A154-B44；A154-B45；A154-B46；A154-B47；A154-B48；A154-B49；A154-B50；A154-B51；A154-B52；A154-B53；A154-B54；A154-B55；A154-B56；A154-B57；A154-B58；A154-B59；A154-B60；A154-B61；A154-B62；A154-B63；A154-B64；A154-B65；A154-B66；A154-B67；A154-B68；A154-B69；A154-B70；A154-B71；A154-B72；A154-B73；A154-B74；A154-B75；A154-B76；A154-B77；A154-B78；A154-B79；A154-B80；A154-B 81；A154-B82；A154-B83；A154-B84；A154-B85；A154-B86；A154-B87；A154-B88；A154-B89；A154-B90；A154-B91；A154-B92；A154-B93；A154-B94；A154-B95；A154-B96；A154-B97；A154-B98；A154-B99；A154-B100；A154-B101；A154-B102；A154-B103；A154-B104；A154-B105；A154-B106；A154-B107；A154-B108；A154-B109；A154-B110；A154-B111；A154-B112；A154-B113；
IA亚类：二肽前药元件的氨基酸B是N-烷基化甘氨酸
在一些实施方案中，二肽前药元件的B氨基酸是N-烷基化甘氨酸。具有N-烷基化甘氨酸作为B氨基酸的二肽前药元件的非限制性实例见下表。
二肽前药元件# 氨基酸‘A’ 氨基酸‘B’
1 Aib Gly(N-C1-C8烷基)
2 d-Ala Gly(N-C1-C8烷基)
3 d-Lys Gly(N-C1-C8烷基)
4 d-Cys Gly(N-C1-C8烷基)
5 Aib Gly(N-甲基)
6 d-Ala Gly(N-甲基)
7 d-Lys Gly(N-甲基)
8 d-Cys Gly(N-甲基)
9 Aib Gly(N-己基)
10 d-Ala Gly(N-己基)
11 d-Lys Gly(N-己基)
12 d-Cys Gly(N-己基)
IB亚类：二肽前药元件的氨基酸B在β位置上未被取代或被单取代
在一些实施方案中，二肽前药元件的B氨基酸在β位置上未被取代或被单取代且具有相对不庞大的侧链。B氨基酸在β位置上未被取代或被单取代且具有相对不庞大侧链的的二肽前药元件的非限制性实例见下表。
二肽前药元件# 氨基酸‘A’ 氨基酸‘B’
13 Aib Ala(N-C1-C8烷基)
14 d-Ala Ala(N-C1-C8烷基)
15 d-Lys Ala(N-C1-C8烷基)
16 d-Cys Ala(N-C1-C8烷基)
17 Aib Leu(N-C1-C8烷基)
18 d-Ala Leu(N-C1-C8烷基)
19 d-Lys Leu(N-C1-C8烷基)
20 d-Cys Leu(N-C1-C8烷基)
21 Aib Met(N-C1-C8烷基)
22 d-Ala Met(N-C1-C8烷基)
23 d-Lys Met(N-C1-C8烷基)
24 d-Cys Met(N-C1-C8烷基)
25 Aib Asn(N-C1-C8烷基)
26 d-Ala Asn(N-C1-C8烷基)
27 d-Lys Asn(N-C1-C8烷基)
28 d-Cys Asn(N-C1-C8烷基)
29 Aib Glu(N-C1-C8烷基)
30 d-Ala Glu(N-C1-C8烷基)
31 d-Lys Glu(N-C1-C8烷基)
32 d-Cys Glu(N-C1-C8烷基)
33 Aib Asp(N-C1-C8烷基)
34 d-Ala Asp(N-C1-C8烷基)
35 d-Lys Asp(N-C1-C8烷基)
36 d-Cys Asp(N-C1-C8烷基)
37 Aib Gln(N-C1-C8烷基)
38 d-Ala Gln(N-C1-C8烷基)
39 d-Lys Gln(N-C1-C8烷基)
40 d-Cys Gln(N-C1-C8烷基)
41 Aib His(N-C1-C8烷基)
42 d-Ala His(N-C1-C8烷基)
43 d-Lys His(N-C1-C8烷基)
44 d-Cys His(N-C1-C8烷基)
45 Aib Lys(N-C1-C8烷基)
46 d-Ala Lys(N-C1-C8烷基)
47 d-Lys Lys(N-C1-C8烷基)
48 d-Cys Lys(N-C1-C8烷基)
49 Aib Arg(N-C1-C8烷基)
50 d-Ala Arg(N-C1-C8烷基)
51 d-Lys Arg(N-C1-C8烷基)
52 d-Cys Arg(N-C1-C8烷基)
53 Aib Ser(N-C1-C8烷基)
54 d-Ala Ser(N-C1-C8烷基)
55 d-Lys Ser(N-C1-C8烷基)
56 d-Cys Ser(N-C1-C8烷基)
57 Aib Cys(N-C1-C8烷基)
58 d-Ala Cys(N-C1-C8烷基)
59 d-Lys Cys(N-C1-C8烷基)
60 d-Cys Cys(N-C1-C8烷基)
61 Aib Pro
62 d-Ala Pro
63 d-Lys Pro
64 d-Cys Pro
65 Aib Ala(N-甲基)
66 d-Ala Ala(N-甲基)
67 d-Lys Ala(N-甲基)
68 d-Cys Ala(N-甲基)
69 Aib Leu(N-甲基)
70 d-Ala Leu(N-甲基)
71 d-Lys Leu(N-甲基)
72 d-Cys Leu(N-甲基)
73 Aib Met(N-甲基)
74 d-Ala Met(N-甲基)
75 d-Lys Met(N-甲基)
76 d-Cys Met(N-甲基)
77 Aib Asn(N-甲基)
78 d-Ala Asn(N-甲基)
79 d-Lys Asn(N-甲基)
80 d-Cys Asn(N-甲基)
81 Aib Glu(N-甲基)
82 d-Ala Glu(N-甲基)
83 d-Lys Glu(N-甲基)
84 d-Cys Glu(N-甲基)
85 Aib Asp(N-甲基)
86 d-Ala Asp(N-甲基)
87 d-Lys Asp(N-甲基)
88 d-Cys Asp(N-甲基)
89 Aib Gln(N-甲基)
90 d-Ala Gln(N-甲基)
91 d-Lys Gln(N-甲基)
92 d-Cys Gln(N-甲基)
93 Aib His(N-甲基)
94 d-Ala His(N-甲基)
95 d-Lys His(N-甲基)
96 d-Cys His(N-甲基)
97 Aib Lys(N-甲基)
98 d-Ala Lys(N-甲基)
99 d-Lys Lys(N-甲基)
100 d-Cys Lys(N-甲基)
101 Aib Arg(N-甲基)
102 d-Ala Arg(N-甲基)
103 d-Lys Arg(N-甲基)
104 d-Cys Arg(N-甲基)
105 Aib Ser(N-甲基)
106 d-Ala Ser(N-甲基)
107 d-Lys Ser(N-甲基)
108 d-Cys Ser(N-甲基)
109 Aib Cys(N-甲基)
110 d-Ala Cys(N-甲基)
111 d-Lys Cys(N-甲基)
112 d-Cys Cys(N-甲基)
113 Aib Ala(N-己基)
114 d-Ala Ala(N-己基)
115 d-Lys Ala(N-己基)
116 d-Cys Ala(N-己基)
117 Aib Leu(N-己基)
118 d-Ala Leu(N-己基)
119 d-Lys Leu(N-己基)
120 d-Cys Leu(N-己基)
121 Aib Met(N-己基)
122 d-Ala Met(N-己基)
123 d-Lys Met(N-己基)
124 d-Cys Met(N-己基)
125 Aib Asn(N-己基)
126 d-Ala Asn(N-己基)
127 d-Lys Asn(N-己基)
128 d-Cys Asn(N-己基)
129 Aib Glu(N-己基)
130 d-Ala Glu(N-己基)
131 d-Lys Glu(N-己基)
132 d-Cys Glu(N-己基)
133 Aib Asp(N-己基)
134 d-Ala Asp(N-己基)
135 d-Lys Asp(N-己基)
136 d-Cys Asp(N-己基)
137 Aib Gln(N-己基)
138 d-Ala Gln(N-己基)
139 d-Lys Gln(N-己基)
140 d-Cys Gln(N-己基)
141 Aib His(N-己基)
142 d-Ala His(N-己基)
143 d-Lys His(N-己基)
144 d-Cys His(N-己基)
145 Aib Lys(N-己基)
146 d-Ala Lys(N-己基)
147 d-Lys Lys(N-己基)
148 d-Cys Lys(N-己基)
149 Aib Arg(N-己基)
150 d-Ala Arg(N-己基)
151 d-Lys Arg(N-己基)
152 d-Cys Arg(N-己基)
153 Aib Ser(N-己基)
154 d-Ala Ser(N-己基)
155 d-Lys Ser(N-己基)
156 d-Cys Ser(N-己基)
157 Aib Cys(N-己基)
158 d-Ala Cys(N-己基)
159 d-Lys Cys(N-己基)
160 d-Cys Cys(N-己基)
在一些实施方案中，二肽前药元件的B氨基酸在β位置上被单取代并具有相对较庞大的侧链如下表所示。
二肽前药元件# 氨基酸‘A’ 氨基酸‘B’
161 Aib Phe(N-C1-C8烷基)
162 d-Ala Phe(N-C1-C8烷基)
163 d-Lys Phe(N-C1-C8烷基)
164 d-Cys Phe(N-C1-C8烷基)
165 Aib Tyr(N-C1-C8烷基)
166 d-Ala Tyr(N-C1-C8烷基)
167 d-Lys Tyr(N-C1-C8烷基)
168 d-Cys Tyr(N-C1-C8烷基)
169 Aib Trp(N-C1-C8烷基)
170 d-Ala Trp(N-C1-C8烷基)
171 d-Lys Trp(N-C1-C8烷基)
172 d-Cys Trp(N-C1-C8烷基)
173 Aib Phe(N-甲基)
174 d-Ala Phe(N-甲基)
175 d-Lys Phe(N-甲基)
176 d-Cys Phe(N-甲基)
177 Aib Tyr(N-甲基)
178 d-Ala Tyr(N-甲基)
179 d-Lys Tyr(N-甲基)
180 d-Cys Tyr(N-甲基)
181 Aib Trp(N-甲基)
182 d-Ala Trp(N-甲基)
183 d-Lys Trp(N-甲基)
184 d-Cys Trp(N-甲基)
185 Aib Phe(N-己基)
186 d-Ala Phe(N-己基)
187 d-Lys Phe(N-己基)
188 d-Cys Phe(N-己基)
189 Aib Tyr(N-己基)
190 d-Ala Tyr(N-己基)
191 d-Lys Tyr(N-己基)
192 d-Cys Tyr(N-己基)
193 Aib Trp(N-己基)
194 d-Ala Trp(N-己基)
195 d-Lys Trp(N-己基)
196 d-Cys Trp(N-己基)
IC亚类：在β位置被二取代的二肽前药元件的氨基酸B
在一些实施方案中，二肽前药元件的B氨基酸在β位置被二取代。在β位置具有被二取代的B氨基酸的二肽前药元件的非限制性实例见下表。
二肽前药元件# 氨基酸‘A’ 氨基酸‘B’
197 Aib Ile(N-C1-C8烷基)
198 d-Ala Ile(N-C1-C8烷基)
199 d-Lys Ile(N-C1-C8烷基)
200 d-Cys Ile(N-C 1-C8烷基))
201 Aib Val(N-C1-C8烷基)
202 d-Ala Val(N-C1-C8烷基)
203 d-Lys Val(N-C1-C8烷基)
204 d-Cys Val(N-C1-C8烷基)
205 Aib Thr(N-C1-C8烷基)
206 d-Ala Thr(N-C1-C8烷基)
207 d-Lys Thr(N-C1-C8烷基)
208 d-Cys Thr(N-C1-C8烷基)
209 Aib Ile(N-甲基)
210 d-Ala Ile(N-甲基)
211 d-Lys Ile(N-甲基)
212 d-Cys Ile(N-甲基))
213 Aib Val(N-甲基)
214 d-Ala Val(N-甲基)
215 d-Lys Val(N-甲基)
216 d-Cys Val(N-甲基)
217 Aib Thr(N-甲基)
218 d-Ala Thr(N-甲基)
219 d-Lys Thr(N-甲基)
220 d-Cys Thr(N-甲基)
221 Aib Ile(N-己基)
222 d-Ala Ile(N-己基)
223 d-Lys Ile(N-己基)
224 d-Cys Ile(N-己基)
225 Aib Val(N-己基)
226 d-Ala Val(N-己基)
227 d-Lys Val(N-己基)
228 d-Cys Val(N-己基)
229 Aib Thr(N-己基)
230 d-Ala Thr(N-己基)
231 d-Lys Thr(N-己基)
232 d-Cys Thr(N-己基))
在一些示例性实施方案中，Aib-Gly(N-己基)、dLys-Gly(N-己基)、dCys-Gly(N-己基)、dAla-Gly(N-己基)、Aib-Gly(N-甲基)、dLys-Gly(N-甲基)、dCys-Gly(N-甲基)、dAla-Gly(N-己基)、Aib-Phe(N-甲基)、dLys-Phe(N-甲基)、dCys-Phe(N-甲基)或dAla-Phe(N-甲基)与肽药物的N端α氨基缀合。
根据一个实施方案，二肽元件包含在A-B二肽的B上的3个氨基酸之一：Gly(N-己基)、Gly(N-甲基)或Phe(N-甲基)。
选自二肽的这3个基团之一的二肽具有其中Gly(N-己基)＞Gly(N-甲基)＞Phe(N-甲基)的相对切割速率，所有其它因素都相同。在一个实施方案中，在第一位置(即A氨基酸)提供Cys或Lys，以便为酰化或聚乙二醇化提供位置。在一个实施方案中，Ala用作A氨基酸，其中不需要酰化或聚乙二醇化。在一个实施方案中，与天然氨基酸(例如Ala、Cys&Lys)相比，第一位置(即A氨基酸)上的Aib提高切割的速度。
示例性的二肽包括：
dAla-Phe(N-甲基)
dCys-Phe(N-甲基)
dLys-Phe(N-甲基)
Aib-Phe(N-甲基)
dAla-Gly(N-甲基)
dCys-Gly(N-甲基)
dLys-Gly(N-甲基)
Aib-Gly(N-甲基)
dAla-Gly(N-己基)
dCys-Gly(N-己基)
dLys-Gly(N-己基)
Aib-Gly(N-己基)
所公开的药剂和生物活性肽前药衍生物被认为适于之前描述的有关其相应的母体药物或生物活性肽的任何用途。可采用标准药学上可接受的载体和本领域技术人员已知的给药途径，配制包含本文公开的前药的药物组合物并给予患者。因此，本公开内容还包括药物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的一种或多种本文公开的前药或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在磷酸盐缓冲系统中，在约4.0-约7.0的pH下，药物组合物包含1mg/ml浓度的前药。药物组合物可包含作为唯一药学活性组分的前药，或前药可与一种或多种其它活性剂(包括例如活性药剂)组合。
根据一个实施方案，提供药物组合物，其包含本文公开的任何新的二肽/药剂复合物和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂，所述二肽/药剂复合物优选为无菌的，且优选纯度水平为至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。这类组合物可含有本文公开的二肽/药剂复合物，其中所得活性剂按以下浓度存在：至少0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml或更高。在一个实施方案中，药物组合物包含已灭菌的水溶液，并任选贮存在各种容器中。根据一个实施方案，可使用本文公开的化合物来制备备用于注射的预制溶液。在其它实施方案中，药物组合物包含冻干粉。将药物组合物进一步包装作为药盒的部分，该药盒包括将组合物给予患者的一次性装置。可对容器或药盒作标记以保存在环境室温或冷冻温度下。
本文所述的所有治疗方法、药物组合物、药盒和其它类似实施方案考虑二肽/药剂复合物包括其所有药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供药盒，其具有将二肽/药物复合物组合物给予患者的装置。药盒还进一步包括各种容器，例如小瓶、管、瓶等。优选药盒还包括使用说明书。根据一个实施方案，药盒的装置是气雾剂分散装置，其中将组合物包装在气雾剂装置中。在另一个实施方案中，药盒装有注射器和针，而在一个实施方案中，前药组合物预先装有注射器。
实施例1
模式二肽切割速率的测定(PBS中)
使用特定的六肽(HSRGTF-NH2；SEQ ID NO：2)作为模式肽以测定通过酰胺键与六肽连接的各种二肽的半衰期。在肽合成仪上装配六肽，将Boc保护的肌氨酸和赖氨酸依次加入模式肽结合的树脂以产生肽A(Lys-Sar-HSRGTF-NH2；SEQ ID NO：3)。肽A通过HF切割，并通过制备型HPLC纯化。
采用HPLC的制备型纯化：
采用二氧化硅型1x 25cm Vydac C18(5μ粒径，300A°孔径大小)柱上的HPLC分析进行纯化。所用仪器为：Waters Associates 600型泵，注射器型号717和UV检测器486型。对于所有样品采用230nm的波长。溶剂A含有在蒸馏水中的10％CH3CN/0.1％TFA，溶剂B含有CH3CN中的0.1％TFA。使用线性梯度(0-100％B，2小时内)。流速为10ml/分钟，流分大小为4ml。从约150mg的粗制肽，得到30mg的纯肽。
将肽A以1mg/ml的浓度溶于PBS缓冲液。将溶液在37℃下孵育。在5小时、8小时、24小时、31小时和47小时时，收集样品用于分析。通过用等体积的0.1％TFA降低pH，来猝灭二肽切割。切割速率通过LC-MS定性监测，并通过HPLC进行定量研究。应用PeakSimple Chromatography软件量化前药和母体模式肽的保留时间和相对峰面积。
采用质谱法的分析
采用带有标准ESI离子源的Sciex API-III电喷雾四极杆质谱仪获得质谱。使用的电离条件如下：ESI呈阳离子模式；离子喷雾电压，3.9kV；喷孔电势，60V。所用雾化气和幕气(curtain gas)是流速0.9L/分钟的氮气。以0.5Th/步和2msec停留时间，自600-1800Thompsons记录质谱。将样品(约1mg/mL)溶于50％乙腈水溶液与1％乙酸中，并通过外部注射泵以5μL/分钟的速率引入。
在分析前，按照生产商(Millipore Corporation，Billerica，MA)提供的说明书，使用装有0.6μL C4树脂的ZipTip固相提取吸管头(extraction tip)，使溶解于PBS的肽脱盐。
采用HPLC的分析
采用配备214nm UV检测器和150mm x 4.6mm C8Vydac柱的Beckman System Gold Chromatography系统进行HPLC分析。流速为1ml/分钟。溶剂A含有0.1％TFA/蒸馏水，溶剂B含有0.1％TFA/90％CH3CN。采用线性梯度(0％-30％B，10分钟内)。采集数据，并用PeakSimple Chromatography软件进行分析。
使用切割的初始速率测量二肽自相应前药解离的速率常数。通过其各不同采集时间相应的峰面积‘a’和‘b’，求出前药和模式母体肽的浓度(表1)。通过对在不同时间间隔前药浓度的对数作图，求出前药的一级解离速率常数。该曲线的斜率给出速率常数‘k’。应用式t1/2＝0.693/k，计算不同前药切割的半衰期。求出该模式肽HSRGTF-NH2(SEQ ID NO：2)的Lys-Sar突出端的半衰期为14.0小时。
表1.PBS中A肽(lys-sar-HSRGTF-NH2)切割的HPLC和LC-MS数据
Figure BDA00002644453501631
实施例2
用全部D-同种型模式肽测定的血浆中二肽切割半衰期的速率
使用另一种模式六肽(dHdTdRGdTdF-NH2SEQ ID NO：4)作为模式肽，测定血浆中二肽切割的速率。使用各个氨基酸的d-异构体以防止除前药突出端以外模式肽被酶促切割。该模式d-异构体六肽按与l-异构体类似的方式合成。按照之前肽A的报告，将肌氨酸和赖氨酸依次加入N端以制备肽B(Lys-Sar-dHdTdRGdTdF-NH2SEQ ID NO：5)。
使用切割的初始速率测量二肽自相应前药解离的速率常数。通过其各自的峰面积‘a’和‘b’求出前药和模式母体肽的浓度(表2)。通过对在不同时间间隔前药浓度的对数作图，求出前药的一级解离速率常数。该曲线的斜率给出速率常数‘k’。求出该模式肽dHdTdRGdTdF-NH2(SEQ ID NO：4)的Lys-Sar突出端的半衰期为18.6小时。
表2.血浆中B肽(lys-sar-dHdTdRGdTdF-NH2)切割的HPLC和LC-MS数据
实施例3
采用实施例1中所述方法，求出与模式六肽(HSRGTF-NH2；SEQID NO：2)连接的其它二肽的切割速率。表3和表4中提供了在这些实验中得到的结果。
表3：与模式肽中N端对氨基-Phe的侧链连接的二肽A-B的切割(PBS中)
Figure BDA00002644453501641
化合物 A(氨基酸) B(氨基酸) t1/2
1 F P 58小时
2 羟基-F P 327小时
3 d-F P 20小时
4 d-F d-P 39小时
5 G P 72小时
6 羟基-G P 603小时
7 L P 62小时
8 叔L P 200小时
9 S P 34小时
10 P P 97小时
11 K P 33小时
12 dK P 11小时
13 E P 85小时
14 Sar P 约1000小时
15 Aib P 69分钟
16 羟基-Aib P 33小时
17 环己烷 P 6分钟
18 G G 无切割
19 羟基-G G 无切割
20 S N-甲基-Gly 4.3小时
21 K N-甲基-Gly 5.2小时
22 Aib N-甲基-Gly 7.1分钟
23 羟基-Aib N-甲基-Gly 1.0小时
表4：PBS中从模式六肽(XSRGTF-NH2)上切割与1位(X)上的组氨酸(或组氨酸衍生物)连接的二肽A-B
NH2-A-B-XSRGTF-NH2
Figure IDA00002644453800011
Figure IDA00002644453800021
Figure IDA00002644453800031
Figure IDA00002644453800041
Figure IDA00002644453800061
Figure IDA00002644453800071
Figure IDA00002644453800081
Figure IDA00002644453800091
Figure IDA00002644453800101
Figure IDA00002644453800111
Figure IDA00002644453800121
Figure IDA00002644453800131
Figure IDA00002644453800141
Figure IDA00002644453800151
Figure IDA00002644453800161
Figure IDA00002644453800171
Figure IDA00002644453800181
Figure IDA00002644453800191
Figure IDA00002644453800201
Figure IDA00002644453800211
Figure IDA00002644453800221
Figure IDA00002644453800231
Figure IDA00002644453800241
Figure IDA00002644453800261
Figure IDA00002644453800271
Figure IDA00002644453800281
Figure IDA00002644453800291
Figure IDA00002644453800321
Figure IDA00002644453800331
Figure IDA00002644453800341
Figure IDA00002644453800361
Figure IDA00002644453800371
Figure IDA00002644453800391
Figure IDA00002644453800401
Figure IDA00002644453800411
Figure IDA00002644453800421
Figure IDA00002644453800431
Figure IDA00002644453800441

Claims (53)

1.包含以下结构的前药：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure 2011800313960100001DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为H；
R5为NHR6，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R6为H或C1-C4烷基；和，
R7选自H和OH；
其中A-B通过A-B与Q的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接；
其中在生理条件下在PBS中，A-B自Q上化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周；
前提条件是当R1和R2两者均为H时，R3为C5-C18烷基。
2.权利要求1的前药，其中B选自甘氨酸(N-甲基)、甘氨酸(N-乙基)、甘氨酸(N-丙基)、甘氨酸(N-丁基)、甘氨酸(N-戊基)、甘氨酸(N-己基)、甘氨酸(N-庚基)和甘氨酸(N-辛基)。
3.权利要求2的前药，其中B是甘氨酸(N-甲基)。
4.权利要求2的前药，其中B是甘氨酸(N-己基)。
5.包含以下结构的前药：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure 594204DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4选自CH3、CH2(C1-C10烷基)、CH2(C2-C10烯基)、CH2(C0-C10烷基)OH、CH2(C0-C10烷基)SH、CH2(C0-C3烷基)SCH3、CH2(C0-C3烷基)CONH2、CH2(C0-C3烷基)COOH、CH2(C0-C3烷基)NH2、CH2(C0-C3烷基)NHC(NH2 +)NH2、CH2(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、CH2(C0-C3烷基)(C2-C5杂环)、CH2(C0-C3烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C1-C3烷基)(C3-C9杂芳基)和CH2(C0-C12烷基)(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R8为H；
R5为NHR6，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R6为H或C1-C4烷基；和，
R7选自H和OH；
其中A-B通过A-B与Q的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接；
其中在生理条件下在PBS中，A-B自Q上化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周；
前提条件是当R1或R2任一个为H时，则R4和R3与其所连接的原子一起不形成4、5或6元杂环。
6.权利要求5的前药，其中R4选自CH3、CH2(C1-C4烷基)、CH2(C1-C4)烯基、CH2(C0-C4烷基)OH、CH2(C0-C4烷基)SH、CH2(C0-C3烷基)SCH3、CH2(C0-C3烷基)CONH2、CH2(C0-C3烷基)COOH、CH2(C0-C4烷基)NH2和CH2(C0-C3烷基)NHC(NH2 +)NH2。
7.权利要求6的前药，其中B选自丙氨酸(N-C1-C10烷基)、亮氨酸(N-C1-C10烷基)、甲硫氨酸(N-C1-C10烷基)、天冬酰胺(N-C1-C10烷基)、谷氨酸(N-C1-C10烷基)、天冬氨酸(N-C1-C10烷基)、谷氨酰胺(N-C1-C10烷基)、组氨酸(N-C1-C10烷基)、赖氨酸(N-C1-C10烷基)、精氨酸(N-C1-C10烷基)、丝氨酸(N-C1-C10烷基)和半胱氨酸(N-C1-C10烷基)。
8.权利要求7的前药，其中B选自丙氨酸(N-C1-C6烷基)、亮氨酸(N-C1-C6烷基)、甲硫氨酸(N-C1-C6烷基)、天冬酰胺(N-C1-C6烷基)、谷氨酸(N-C1-C6烷基)、天冬氨酸(N-C1-C6烷基)、谷氨酰胺(N-C1-C6烷基)、组氨酸(N-C1-C6烷基)、赖氨酸(N-C1-C6烷基)、精氨酸(N-C1-C6烷基)、丝氨酸(N-C1-C6烷基)和半胱氨酸(N-C1-C6烷基)。
9.权利要求8的前药，其中B选自丙氨酸(N-甲基)、亮氨酸(N-甲基)、甲硫氨酸(N-甲基)、天冬酰胺(N-甲基)、谷氨酸(N-甲基)、天冬氨酸(N-甲基)、谷氨酰胺(N-甲基)、组氨酸(N-甲基)、赖氨酸(N-甲基)、精氨酸(N-甲基)、丝氨酸(N-甲基)和半胱氨酸(N-甲基)。
10.权利要求5的前药，其中R4选自CH2(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、CH2(C0-C3烷基)(C2-C5杂环)、CH2(C0-C3烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C1-C3烷基)(C3-C9杂芳基)和CH2(C0-C12烷基)(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，其中R7选自H和OH。
11.权利要求10的前药，其中B选自苯丙氨酸(N-C1-C10烷基)、酪氨酸(N-C1-C10烷基)和色氨酸(N-C1-C10烷基)。
12.权利要求11的前药，其中B选自苯丙氨酸(N-C1-C6烷基)、酪氨酸(N-C1-C6烷基)和色氨酸(N-C1-C6烷基)。
13.权利要求12的前药，其中B选自苯丙氨酸(N-甲基)、酪氨酸(N-甲基)和色氨酸(N-甲基)。
14.权利要求5的前药，其中B为脯氨酸。
15.包含以下结构的前药：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4独立选自CH(C1-C8烷基)2、CH(C2-C8烯基)2、CH(C1-C8烷基)(OH)、CH(C1-C8烷基)((C1-C8烷基)SH)和CH(C1-C3烷基)((C1-C8烷基)(NH2))；
R8为H；
R5为NHR6，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R6为H或C1-C4烷基；和，
R7选自H和OH；
其中A-B通过A-B与Q的脂族氨基之间的酰胺键与Q连接；
其中在生理条件下在PBS中，A-B自Q上化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周。
16.权利要求15的前药，其中R4为CH(C1-C8烷基)2或CH(C1-C8烷基)OH。
17.权利要求16的前药，其中B选自异亮氨酸(N-C1-C10烷基)、缬氨酸(N-C1-C10烷基)和苏氨酸(N-C1-C10烷基)。
18.权利要求17的前药，其中B选自异亮氨酸(N-C1-C6烷基)、缬氨酸(N-C1-C6烷基)和苏氨酸(N-C1-C6烷基)。
19.权利要求18的前药，其中B选自异亮氨酸(N-甲基)、缬氨酸(N-甲基)和苏氨酸(N-甲基)。
20.权利要求1的前药，其中所述脂族氨基是Q的N端氨基酸上的α氨基。
21.权利要求1的前药，其中所述脂族氨基是Q的侧链上的脂族氨基。
22.包含以下结构的前药：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure 449028DEST_PATH_IMAGE004
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为H；
R5为NHR6，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R6为H或C1-C4烷基；和，
R7选自H和OH；
其中A-B通过A-B与Q的氨基酸侧链上的芳族氨基之间的酰胺键与Q连接；
其中在生理条件下在PBS中，A-B自Q上化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周。
23.权利要求22的前药，其中B选自甘氨酸(N-甲基)、甘氨酸(N-乙基)、甘氨酸(N-丙基)、甘氨酸(N-丁基)、甘氨酸(N-戊基)、甘氨酸(N-己基)、甘氨酸(N-庚基)和甘氨酸(N-辛基)。
24.权利要求23的前药，其中B是甘氨酸(N-甲基)。
25.权利要求23的前药，其中B是甘氨酸(N-己基)。
26.包含以下结构的前药：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4选自CH3、CH2(C1-C10烷基)、CH2(C2-C10烯基)、CH2(C0-C10烷基)OH、CH2(C0-C10烷基)SH、CH2(C0-C3烷基)SCH3、CH2(C0-C3烷基)CONH2、CH2(C0-C3烷基)COOH、CH2(C0-C3烷基)NH2、CH2(C0-C3烷基)NHC(NH2 +)NH2、CH2(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、CH2(C0-C3烷基)(C2-C5杂环)、CH2(C0-C3烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C1-C3烷基)(C3-C9杂芳基)和CH2(C0-C12烷基)(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R4和R3与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R8为H；
R5为NHR6，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R6为H或C1-C4烷基；和
R7选自H和OH；
其中A-B通过A-B与Q的氨基酸侧链上的芳族氨基之间的酰胺键与Q连接；
其中在生理条件下在PBS中，A-B自Q上化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周。
27.权利要求26的前药，其中R4选自CH3、CH2(C1-C4烷基)、CH2(C1-C4)烯基、CH2(C0-C4烷基)OH、CH2(C0-C4烷基)SH、CH2(C0-C3烷基)SCH3、CH2(C0-C3烷基)CONH2、CH2(C0-C3烷基)COOH、CH2(C0-C4烷基)NH2和CH2(C0-C3烷基)NHC(NH2 +)NH2。
28.权利要求27的前药，其中B选自丙氨酸(N-C1-C10烷基)、亮氨酸(N-C1-C10烷基)、甲硫氨酸(N-C1-C10烷基)、天冬酰胺(N-C1-C10烷基)、谷氨酸(N-C1-C10烷基)、天冬氨酸(N-C1-C10烷基)、谷氨酰胺(N-C1-C10烷基)、组氨酸(N-C1-C10烷基)、赖氨酸(N-C1-C10烷基)、精氨酸(N-C1-C10烷基)、丝氨酸(N-C1-C10烷基)和半胱氨酸(N-C1-C10烷基)。
29.权利要求28的前药，其中B选自丙氨酸(N-C1-C6烷基)、亮氨酸(N-C1-C6烷基)、甲硫氨酸(N-C1-C6烷基)、天冬酰胺(N-C1-C6烷基)、谷氨酸(N-C1-C6烷基)、天冬氨酸(N-C1-C6烷基)、谷氨酰胺(N-C1-C6烷基)、组氨酸(N-C1-C6烷基)、赖氨酸(N-C1-C6烷基)、精氨酸(N-C1-C6烷基)、丝氨酸(N-C1-C6烷基)和半胱氨酸(N-C1-C6烷基)。
30.权利要求29的前药，其中B选自丙氨酸(N-甲基)、亮氨酸(N-甲基)、甲硫氨酸(N-甲基)、天冬酰胺(N-甲基)、谷氨酸(N-甲基)、天冬氨酸(N-甲基)、谷氨酰胺(N-甲基)、组氨酸(N-甲基)、赖氨酸(N-甲基)、精氨酸(N-甲基)、丝氨酸(N-甲基)和半胱氨酸(N-甲基)。
31.权利要求26的前药，其中R4选自CH2(C0-C3烷基)(C3-C6环烷基)、CH2(C0-C3烷基)(C2-C5杂环)、CH2(C0-C3烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C1-C3烷基)(C3-C9杂芳基)和CH2(C0-C12烷基)(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，其中R7选自H和OH。
32.权利要求31的前药，其中B选自苯丙氨酸(N-C1-C10烷基)、酪氨酸(N-C1-C10烷基)和色氨酸(N-C1-C10烷基)。
33.权利要求32的前药，其中B选自苯丙氨酸(N-C1-C6烷基)、酪氨酸(N-C1-C6烷基)和色氨酸(N-C1-C6烷基)。
34.权利要求33的前药，其中B选自苯丙氨酸(N-甲基)、酪氨酸(N-甲基)和色氨酸(N-甲基)。
35.权利要求26的前药，其中B为脯氨酸。
36.包含以下结构的前药：
A-B-Q；
其中Q为生物活性肽(例如胰岛素肽)；
其中A-B包含以下结构：
Figure 101201DEST_PATH_IMAGE006
其中
R1和R2独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R4独立选自CH(C1-C8烷基)2、CH(C2-C8烯基)2、CH(C1-C8烷基)(OH)、CH(C1-C8烷基)((C1-C8烷基)SH)和CH(C1-C3烷基)((C1-C8烷基)(NH2))；
R8为H；
R5为NHR6，或R5和R2与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R6为H或C1-C4烷基；和，
R7选自H和OH；
其中A-B通过A-B与Q的氨基酸侧链的芳族氨基之间的酰胺键与Q连接；
其中在生理条件下在PBS中，A-B自Q上化学切割的半衰期(t1/2)为至少约1小时-约1周。
37.权利要求36的前药，其中R4为CH(C1-C8烷基)2或CH(C1-C8烷基)OH。
38.权利要求37的前药，其中B选自异亮氨酸(N-C1-C10烷基)、缬氨酸(N-C1-C10烷基)和苏氨酸(N-C1-C10烷基)。
39.权利要求38的前药，其中B选自异亮氨酸(N-C1-C6烷基)、缬氨酸(N-C1-C6烷基)和苏氨酸(N-C1-C6烷基)。
40.权利要求39的前药，其中B选自异亮氨酸(N-甲基)、缬氨酸(N-甲基)和苏氨酸(N-甲基)。
41.前述权利要求中任一项的前药，其中R1和R2独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、(C1-C10烷基)OH、(C1-C10烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基，并且其中R7选自H和OH。
42.权利要求41的前药，其中A为氨基异丁酸。
43.前述权利要求中任一项的前药，其中R1为H，R2选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、(C1-C10烷基)OH、(C1-C10烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中R7选自H和OH，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或R1和R2与其所连接的原子一起形成C3-C12环烷基，或R2和R5与其所连接的原子一起形成4、5或6元杂环。
44.权利要求43的前药，其中A选自赖氨酸、半胱氨酸和丙氨酸。
45.权利要求43或44的前药，其中A具有d-立体化学结构。
46.前述权利要求中任一项的前药，其中A-B选自Aib-Gly(N-己基)、dLys-Gly(N-己基)、dCys-Gly(N-己基)、dAla-Gly(N-己基)、Aib-Gly(N-甲基)、dLys-Gly(N-甲基)、dCys-Gly(N-甲基)、dAla-Gly(N-己基)、Aib-Phe(N-甲基)、dLys-Phe(N-甲基)、dCys-Phe(N-甲基)或dAla-Phe(N-甲基)。
47.前述权利要求中任一项的前药，其还包含与前药共价连接的亲水部分。
48.权利要求47的前药，其中所述亲水部分是聚乙二醇。
49.权利要求48的前药，其中所述聚乙二醇与A-B共价连接。
50.权利要求49的前药，其中所述聚乙二醇通过间隔基与A-B共价连接。
51.前述权利要求中任一项的前药，其还包含与前药共价连接的酰基或烷基。
52.权利要求50的前药，其中所述酰基或烷基与A-B共价连接。
53.权利要求52的前药，其中所述酰基或烷基通过间隔基与A-B共价连接。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101623985B1 (ko) 2007-03-28 2016-05-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스티칭된 폴리펩티드
TWI474832B (zh) 2008-06-17 2015-03-01 Univ Indiana Res & Tech Corp 胰高血糖素／ｇｌｐ-１受體共同激動劑
KR20120087875A (ko) 2009-06-16 2012-08-07 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 Ｇｉｐ 수용체-활성 글루카곤 화합물
KR20180058866A (ko) 2010-08-13 2018-06-01 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
DK2723367T3 (en) 2011-06-22 2017-07-17 Univ Indiana Res & Tech Corp Glucagon / GLP-1 receptor-CO-AGONISTS
TW201806968A (zh) 2011-10-18 2018-03-01 艾利倫治療公司 擬肽巨環化合物
CN107216380A (zh) 2012-02-15 2017-09-29 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
CN104812384B (zh) 2012-11-01 2020-09-18 爱勒让治疗公司 二取代的氨基酸及其制备和使用方法
EP3197478A4 (en) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
BR112017019738A2 (pt) 2015-03-20 2018-05-29 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e usos dos mesmos
WO2019018350A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Keith Roizman TOPICAL ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS COMPRISING CELL PENETRATION PEPTIDES, FOR USE IN THE TREATMENT OF AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION AND OTHER OCULAR DISEASES
CA3184717A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Patrick J. KNERR Co-agonists at glp-1 and gip receptors suitable for oral delivery
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1511044A (zh) * 2001-03-23 2004-07-07 可活化的药物前体中的加长的多间隔基
WO2009067636A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Ambrx, Inc. Modified insulin polypeptides and their uses
WO2009099763A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050187147A1 (en) * 2003-09-22 2005-08-25 Newman Michael J. Compositions and methods for increasing drug efficiency
US8263545B2 (en) * 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2007030577A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Shire Llc Prodrugs of t3 and t4 with enhanced bioavailability
WO2010080605A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Dipeptide linked medicinal agents
CN102325539A (zh) * 2008-12-19 2012-01-18 印第安纳大学研究及科技有限公司 基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药
CA2744558A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1511044A (zh) * 2001-03-23 2004-07-07 可活化的药物前体中的加长的多间隔基
WO2009067636A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Ambrx, Inc. Modified insulin polypeptides and their uses
WO2009099763A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs

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