TW202136289A - 新穎之胰島素類似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於與糖尿病有關的醫學病況之藥物治療領域。更具體地，本發明是關於人類胰島素之胰島素類似物。本發明提供包含此類胰島素類似物之醫藥組成物，以及此類似物用於治療或預防與糖尿病相關之醫學病況的用途。

Description

新穎之胰島素類似物及其用途
本發明是關於新穎之人類胰島素類似物、包含如此胰島素類似物之醫藥組成物、以及如此類似物用於治療或預防與糖尿病有關的醫學病況之用途。序列表之引用併入
本申請案以電子形式提交序列表。該序列表之全部內容特此以引用之方式併入。
使用胰島素療法治療糖尿病已有數十年。胰島素療法的關鍵改進點之一是引入快速作用之胰島素類似物。
胰島素具有自我結合特性，且其濃度為造成自我結合之一主要因子。在高濃度下，尤其是在醫藥組成物中，胰島素會自我結合成二聚體、六聚體、十二聚體或更高分子的結構。但是，胰島素的生理活性形式為單體，其會與受體結合並觸發生物反應。降低胰島素類似物的自我結合為一種挑戰，特別是以高濃度存在於醫藥組成物中時。
胰島素作用的快速性取決於胰島素從皮下組織被吸收的速度。通常，當市售的胰島素組成物為皮下注射時，該組成物主要由含有兩個鋅離子的六聚體組成。儘管位於六聚體中的這兩個鋅離子可使分子在組成物中穩定，不會發生化學和物理降解，但由於其尺寸，六聚體胰島素的擴散速率較低，因此吸收速率比較小的物種要慢。
WO2017/032795和WO2017/032798是關於低鋅或不含鋅之組成物中的醯化胰島素類似物。
不含鋅之胰島素組成物能夠更快地在皮下被吸收，但是不含鋅之組成物的化學和物理穩定性是一個挑戰，特別是在高濃度下。
因此目前強烈需要能夠快速作用同時在不含鋅的組成物中即使其為高濃度仍能具有足夠的物理和化學穩定性的胰島素類似物。
在最寬廣的態樣中，本發明是關於快速作用之人類胰島素類似物。
在一態樣中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其相對於人類胰島素包含在A9位置的胺基酸修飾且更包含至多達5至10個胺基酸修飾。
在一態樣中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30。
在一態樣中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30及/或更包含B26Glu、B27Glu及/或B28Glu中之至少一者。
在一態樣中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30及/或更包含B26Glu、B27Glu及/或B28Glu中之至少一者且額外包含A21Ala取代。
在一態樣中，本發明提供胰島素類似物，其在不含鋅之醫藥組成物中為單體。
在一態樣中，本發明提供胰島素類似物，其在不含鋅之醫藥組成物中為物理性及/或化學性穩定。
在另一態樣中，本發明之胰島素類似物在不含鋅之醫藥組成物中為單體、化學性和物理性穩定，即使在高濃度下亦如此。
在一態樣中，本發明提供皮下投藥後吸收更快的胰島素類似物，其因而展現可作為快速作用胰島素(也稱為推注或膳食胰島素)的潛在臨床用途。
在一態樣中，本發明是關於不含鋅的醫藥組成物，其包含本發明之胰島素類似物和一或多種藥學上可接受的賦形劑。
在另一態樣中，本發明的胰島素類似物係與胰島素遞送系統相容。
在另一態樣中，本發明的胰島素類似物係與封閉迴路胰島素遞送系統相容。
在另一態樣中，本發明的胰島素類似物適用於胰島素幫浦。
本發明亦可解決從例示性實施方式的揭示中顯而易見的其他問題。
本發明是關於快速作用的胰島素類似物，其為單體、在不含鋅之醫藥組成物中提供可接受的化學和物理穩定性，且在皮下投藥後比市售的Fiasp®(胰島素Aspart)吸收更快。定義
除非說明書中另有說明，否則以單數形式出現的術語也包括複數形式。
術語「發明」和「本發明」可互換使用。
本文所使用的術語「約」旨在表示正負10%，例如正負5%。因此，術語「約100U」是從90U到110U。
下表提供人類胰島素濃度(以mM為單位)和與人類胰島素等效的相對應濃度(以U為單位)：
胰島素類似物之濃度(mM) 與人類胰島素等效之濃度(U)
0.6 100U
1.2 200U
1.8 300U
2.4 400U
3.0 500U
3.6 600U
術語「胺基酸 」包括蛋白原(或天然)胺基酸(在20種標準胺基酸中)，以及非蛋白原(或非天然)胺基酸。蛋白原胺基酸是天然併入蛋白質的胺基酸。標準胺基酸是由基因密碼編碼的胺基酸。非蛋白型胺基酸在蛋白質中未發現，或並非藉由標準細胞機制產生(例如，其可能已經受轉譯後修飾)。
通常，本文所用的胺基酸殘基(胜肽/蛋白質序列)可經由其完整名稱、其單字母代碼，及/或三字母代碼來識別。這三種方式是完全等效並可互換。例如：天冬胺酸由Asp或D表示；麩胺酸由Glu或E代表；丙胺酸由Ala或A表示。
在下文中，未指出其光學異構體的本發明胜肽之每一胺基酸，應理解為是指L-異構體(除非另有說明)。胺基酸是包含一胺基和一羧酸基團，以及任擇地一或多個另外的基團(通常稱之為側鏈)之分子。在本文中，術語「胺基酸殘基」為形式上已自羧基移除一羥基及/或形式上已自胺基移除一氫原子的胺基酸。
術語「化合物 」在本文中用於指分子實體，且「化合物」因此除針對各化合物或化合物組定義之最小要素以外，可具有不同結構元素。術語「化合物」亦意欲覆蓋其醫藥學上相關之形式，亦即本發明係關於如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽類、醯胺或酯類。
如本文所用之術語「人類胰島素 」意謂人類胰島素激素，其結構及特性為熟知的。人類胰島素具有兩條多肽鏈，稱為A鏈及B鏈。A鏈為具21個胺基酸之胜肽，且B鏈為具30個胺基酸之胜肽，該兩條鏈藉由雙硫橋鍵連接：A鏈位置7之半胱胺酸與B鏈位置7之半胱胺酸之間的第一橋鍵，及A鏈位置20之半胱胺酸與B鏈位置19之半胱胺酸之間的第二橋鍵。在A鏈位置6及11之半胱胺酸之間存在第三橋鍵。
人類胰島素A鏈具有以下序列：GIVEQCCTSICSLYQLENYCN (SEQ ID NO: 1)，而B鏈具有以下序列： FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT (SEQ ID NO: 2)。
在人體中，該激素以單鏈前驅物胰島素原(前胰島素原)的形式合成，該前驅物由以下組成：24個胺基酸的前導胜肽，之後為具有86個胺基酸的胰島素原，其構型為：前導胜肽-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A，其中C是具31個胺基酸的連接胜肽。Arg-Arg和Lys-Arg是從A鏈和B鏈切割下連接胜肽的切割位點。
根據本發明之「胰島素 」在本文中應理解為人類胰島素或來自另一物種之胰島素，諸如豬或牛胰島素。
如本文所用，「快速作用胰島素 」是指本發明的胰島素類似物，其在注射後約15分鐘開始作用，在約1小時內達到高峰值，並持續作用2至4小時。類型：胰島素glulisine(Apidra)、胰島素lispro(Admelog，Humalog)和胰島素aspart(Fiasp，NovoLog)。
如本文所用之術語「胰島素肽 」、「胰島素化合物 」或「胰島素 」是指一胜肽，其為具有胰島素活性(即可活化胰島素受體)的人類胰島素或其類似物。 命名法
根據以下原則完成本發明的胰島素類似物之命名： 例如，該胰島素類似物B3E, B27E, B28E, desB30人類胰島素，代表胺基酸位置B3之天冬醯胺(N)已被麩胺酸(E)取代、人類胰島素胺基酸位置B27之蘇胺酸(T)已被麩胺酸(E)取代、人類胰島素胺基酸位置B28之脯胺酸(P)已被麩胺酸(E)取代，以及人類胰島素胺基酸位置B30之蘇胺酸(T)已被刪去。 胰島素類似物
如本文所用之術語「胰島素類似物 」意謂經修飾之人類胰島素，其中該胰島素之一或多個胺基酸殘基已被其他胺基酸殘基取代，及/或其中一或多個胺基酸殘基已自該胰島素刪去，及/或其中一或多個胺基酸殘基已添加及/或插入至該胰島素中。術語「胰島素類似物」或「人類胰島素類似物」可互換使用。
如本文所用，術語「胺基酸修飾 」是指相對於人類胰島素，胺基酸的取代、刪去、加入或插入及其任何組合。
胰島素分子中之修飾指的是陳述取代天然胺基酸殘基之胺基酸殘基的鏈(A或B)、位置、及單或三字母代碼。
在一實施方式中，該胰島素類似物相對於人類胰島素包含至多10個胺基酸修飾(取代、刪去、加入(包括插入)及其任何組合)，或者相對於人類胰島素包含至多9、8、7、6、5、4、3、2或1個修飾。
「包含 」某些特定改變的類似物可包含進一步的改變，當與人類胰島素鏈A(SEQ ID NO：1)及/或鏈B(SEQ ID NO：2)相較時。
「連接胜肽 」或「C- 胜肽 」是指單鏈前胰島素分子的B-C-A多肽序列的連接部分「C」。在人類胰島素鏈中，C-胜肽連接B鏈之位置30和A鏈之位置1，且長度為35個胺基酸殘基。連接胜肽包括兩個末端二元胺基酸序列，例如Arg-Arg和Lys-Arg，它們作為從A和B鏈切割下該連接胜肽，以形成二鏈胰島素分子的切割位點。
「desB30 」或「B(1-29) 」是指缺少B30胺基酸之天然胰島素B鏈或其類似物，以及「A(1-21) 」是指天然胰島素A鏈。因此，例如desB30人類胰島素是一種人類胰島素的類似物，其中B鏈之位置30上的胺基酸被刪去。
術語「胜肽 」或「多肽 」，例如使用於本發明的上下文中，是指包含一系列經由醯胺(或肽)鍵互相連結的胺基酸之化合物。在一特定實施方式中，該胜肽是由以肽鍵互相連結的胺基酸組成。
本文所用的術語蛋白質製劑之「化學穩定性 」是指共價蛋白質結構的變化，導致形成化學降解產物，與天然蛋白質結構相較，該化學降解產物具有潛在更低的生物效力及/或潛在增加的免疫原性。取決於天然蛋白質的種類和性質以及蛋白質所暴露的環境，可形成各種化學降解產物。在蛋白質製劑的儲存和使用過程中，經常會看到化學降解產物數量增加。大多數蛋白質傾向於脫醯胺，此為其中麩胺醯胺基或天冬醯胺基殘基中的側鏈醯胺基被水解，形成游離羧酸或天冬醯胺基殘基，以形成異天冬醯胺衍生物之過程。其他降解途徑涉及高分子量產物(HMWP)的形成，其中二或多個蛋白質分子經由如轉醯胺基及/或雙硫鍵相互作用而彼此共價性結合，導致形成共價性結合之二聚體、寡聚物和聚合物降解產物(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern TJ & Manning MG, Plenum Press, New York 1992)。氧化可視為是化學降解的另一種變化。蛋白質製劑的化學穩定性可藉由在暴露於不同環境條件(降解產物的形成通常可藉由如升高溫度來加速)後的各個時間點，測量化學降解產物量來評估。每種降解產物的量通常可根據分子大小、疏水性及/或電荷分離各降解產物，使用各種層析技術(例如SEC-HPLC及/或RP-HPLC)而確定。由於HMWP產物具有潛在的免疫原性且不具有生物活性，因此較佳HMWP為低含量。
如本文所用，術語胰島素製劑的「物理穩定性 」是指由於蛋白質暴露於熱-機械應力及/或與會使其不穩定之界面與表面(如疏水性表面與界面)交互作用，導致蛋白質形成生物惰性及/或蛋白質不溶性堆積體的趨勢。在將填充在合適容器（例如卡匣或小瓶）中的製劑在不同溫度下經受不同時間的機械/物理應力（例如攪動）之後，通過目視檢查和/或濁度測量來評估水性蛋白質製劑的物理穩定性。該製劑的目視檢查是在深色背景的銳利聚焦光下進行。當製劑在日光下顯示出可見的混濁時，就蛋白質堆積而言，該製劑歸類為物理上不穩定。或者，該製劑的濁度可藉由技術人員已知的簡單濁度測量來評估。水性蛋白質製劑的物理穩定性亦可藉由使用光譜試劑或蛋白質構形狀態的探針來評估。該探針較佳為優先結合非天然構形體蛋白質的小分子。該蛋白質結構之小分子光譜探針之一實施例為硫黃素T(Thioflavin T)。硫黃素T是一種螢光染料，已廣泛用於偵測澱粉樣蛋白原纖維。在原纖維以及可能還有其他蛋白質構形的情況下，當硫黃素T在與原纖維形式結合時，會在約450nm處產生新的激發最大值，並在約482nm處產生增強的發射。未結合的硫黃素T在該波長下基本上是不發螢光的。
如本文所用，術語「高濃度 」的胰島素製劑是指胰島素的濃度為200U或更高；1.2mM或更高。
在一實施方式中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其相對於人類胰島素包含在位置A9處有胺基酸修飾，且更包含1至10個胺基酸修飾。
在一實施方式中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其相對於人類胰島素包含在位置A9處有胺基酸修飾，且相對於人類胰島素更包含在位置B3及/或desB30處有胺基酸修飾。
在一實施方式中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物包含A9Glu或A9Asp。
在一實施方式中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp，且更包含1至10個胺基酸修飾。
在一實施方式中，本發明是關於胰島素類似物，其相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp，且相對於人類胰島素更包含在位置B3及/或desB30處有胺基酸修飾。
在一實施方式中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp，且更包含B3Glu及/或desB30。
在一實施方式中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp或A9Gln，且更包含B3Glu或B3Gln及/或desB30。
本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，且相對於人類胰島素更包含5至10個胺基酸修飾。
本發明是有關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，且相對於人類胰島素更包含至多10個胺基酸修飾。
本發明是有關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，且相對於人類胰島素更包含至多8個胺基酸修飾。
本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，且相對於人類胰島素更包含至多6個胺基酸修飾。
本發明是有關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，且相對於人類胰島素更包含至多4個胺基酸修飾。
本發明是有關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，且相對於人類胰島素更包含至多3個胺基酸修飾。
本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，且相對於人類胰島素更包含至多2個胺基酸修飾。
在一態樣中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，且更包含B26Glu、B27Glu及/或B28Glu中之至少一者。
在一態樣中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp或A9Gln且更包含B3Glu或B3Gln及/或desB30，且更包含B26Glu、B27Glu及/或B28Glu中之至少一者。
在一態樣中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp且更包含B3Glu及/或desB30，及/或更包含B26Glu、B27Glu及/或B28Glu中之至少一者，且額外地包含A21A取代。
在一態樣中，本發明是關於人類胰島素的類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9Glu或A9Asp或A9Gln且更包含B3Glu或B3Gln及/或desB30，及/或更包含B26Glu、B27Glu及/或B28Glu中之至少一者，且額外地包含A21A取代。 醫藥適應症 糖尿病
術語「糖尿病 (diabetes ） 」或「糖尿病 (diabetes mellitus) 」包括第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠糖尿病(妊娠期間)及引起高血糖症之其他狀態。該術語用於代謝病症，其中胰臟產生之胰島素量不足，或其中身體細胞無法對胰島素作出適當反應，從而阻止細胞吸收葡萄糖。結果，葡萄糖在血液中積聚。
第1型糖尿病，亦稱為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)及幼發型糖尿病，係由B細胞破壞所造成，通常導致絕對胰島素缺乏。
第2型糖尿病，亦稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)及成年發病型糖尿病，與主要的胰島素抗性相關，且因此為相對胰島素缺乏及/或具有胰島素抗性之主要胰島素分泌缺陷。合成方法
本發明的胰島素類似物可藉由製備胰島素類似物的常規方法獲得，特別是藉由實施例中描述的方法獲得。生物活性
本發明的胰島素類似物為快速作用型。
本發明的胰島素類似物都具有足以活化胰島素受體的胰島素受體親和力，以提供所需的血糖反應，即能夠降低動物和人體中的血糖。作為本發明之胰島素的功能性(協同性)活性的測量值，脂質生成活性係於大鼠脂肪細胞中呈現。
發現本發明的胰島素類似物具有平衡的胰島素受體(IR)與胰島素-樣生長因子1受體(IGF-1R)的親和力比(IR/IGF-1R)。
在一態樣中，本發明的胰島素具有IR/IGF-1R比大於1；大於1.5；或大於2。
在一實施方式中，本發明的人類胰島素類似物具有降低血糖位準的能力。
在一實施方式中，本發明的人類胰島素類似物可活化胰島素受體。
在一實施方式中，本發明的人類胰島素類似物可降低血糖。
在一實施方式中，本發明的人類胰島素類似物具有降低的自我結合特性。
在一實施方式中，本發明的人類胰島素類似物為單體。
在一態樣中，本發明提供新穎胰島素類似物，使用作為醫藥品或用於製造醫藥品或醫藥組成物。本發明的胰島素類似物特別可使用作為治療代謝病症的醫藥品，包括糖尿病，特別是第1型糖尿病和第2型糖尿病。醫藥組成物
本發明是關於使用作為醫藥品、或用於製備醫藥組成物/醫藥品的胰島素類似物。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種新穎之醫藥組成物，其包含治療有效量之本發明之胰島素類似物。
本發明之醫藥組成物任擇地包含一或多種藥學上可接受的賦形劑。
本發明之醫藥組成物可更包含通常用於醫藥組成物中的其他賦形劑，例如防腐劑、螯合劑、張力劑、吸收促進劑。
在本發明之一實施方式中，本發明的醫藥組成物為水性製劑，即包含水的製劑。此類製劑通常為溶液。在本發明的另一實施方式中，該醫藥組成物為水溶液。
術語「水性製劑」定義為包含至少50%w/w水之製劑。類似地，術語「水溶液」定義為包含至少50%w/w水之溶液。
在本發明之一實施方式中，該胰島素製劑包含本發明之胰島素類似物之水溶液，其中該胰島素類似物之存在濃度為約0.1mM至約20.0mM；更特別地為約0.2mM至約6.0mM；約0.3mM至約4.0mM；約0.6mM到約3.6mM。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約0.6mM至約3.0mM。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約0.6mM。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約1.2mM。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約1.8mM。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約2.4mM。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約3mM。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約3.6mM。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約100U至約600U。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約100U。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約200U。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約300U。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約400U。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約500U。在一實施方式中，本發明之胰島素類似物的濃度為約600U。
本發明的醫藥組成物可更包含緩衝液系統。在一實施方式中，緩衝液的濃度為約0.1mM至20mM。在另一實施方式中，該緩衝液的濃度為0.1mM至約10mM，或約0.1mM至約8mM，約1mM至約8mM，或約2mM至約8mM，或3mM到7mM。在本發明之一實施方式中，該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。在本發明之一實施方式中，該磷酸鹽緩衝液的濃度為3mM。在本發明之一實施方式中，該緩衝液為Tris。在本發明之一實施方式中，該Tris緩衝液的濃度為7mM。
在一實施方式中，本發明的醫藥組成物可不包含緩衝液。
本發明之可注射醫藥組成物之pH在3至8.5的範圍內。較佳地，本發明之可注射醫藥組成物具有pH範圍約7.0至約8.0。在本發明之一實施方式中，pH為約7.2至約7.8，或7.4至7.6。在本發明之一實施方式中，pH為7.0。在本發明之一實施方式中，pH為7.2。在本發明之一實施方式中，pH為7.4。在本發明之一實施方式中，pH為7.6。在本發明之一實施方式中，pH為7.8。在本發明之一實施方式中，pH為8.0。
本發明之胰島素製劑可更包含張力劑。
在本發明之一實施方式中，該張力劑為甘油及/或丙二醇及/或氯化鈉，存在濃度可為0至約250mM、0至約200mM或0至約100mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為約230mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為233mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為230mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為約200mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為200mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為約195mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為195mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為約185mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為185mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為約165mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為163mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為130mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為約100mM。在一實施方式中，張力劑之存在濃度可為103mM。
本發明之胰島素製劑可更包含藥學上可接受的防腐劑。該防腐劑可以足夠獲得防腐效果之量存在。本發明之醫藥組成物之防腐劑量可由如該領域之文獻及/或已知量之防腐劑例如商業產品而決定。這些特定的防腐劑或其混合物中之每一者構成本發明的替代實施方式。防腐劑在藥物製劑中的用途係描述於如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
在本發明之一實施方式中，該可注射醫藥組成物包含至少一種酚類化合物作為防腐劑。在一實施方式中，本發明使用的酚類化合物之存在量可為至多約6mg/mL最終可注射醫藥組成物，尤其是至多約4mg/mL最終可注射醫藥組成物。在一實施方式中，本發明使用的酚類化合物之存在量可為至多約4.0mg/mL最終可注射醫藥組成物；尤其是約0.5mg/mL至約4.0mg/mL；或約0.6mg/mL至約4.0mg/ml。在本發明之一實施方式中，該防腐劑為酚。在本發明之一實施方式中，該可注射醫藥組成物包含酚和間甲酚之混合物作為防腐劑。在本發明之一實施方式中，該可注射醫藥組成物包含約16mM酚(1.5mg/ml)和約16mM間甲酚(1.72mg/ml)。在本發明之一實施方式中，該可注射醫藥組成物包含約19mM苯酚(1.79mg/ml)和約19mM間甲酚(2.05mg/ml)。
本發明之醫藥組成物可更包含螯合劑。在一態樣中，本發明之醫藥組成物可不包含螯合劑。螯合劑在藥物製劑中的使用為技術人員眾所周知的。為了方便起見，請參考Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmacy，第19版，1995。
本發明之醫藥組成物可更包含吸收促進劑。該吸收促進劑群可包括但不限於菸鹼類化合物。
在本發明之一實施方式中，醫藥組成物包含菸鹼類化合物。在一實施方式中，該菸鹼類化合物為菸鹼醯胺，及/或菸鹼酸及/或其鹽類。在另一實施方式中，該菸鹼類化合物為菸鹼醯胺。在本發明之另一實施方式中，該菸鹼類化合物的存在量為約0mM至約200mM；尤其是約10mM至約200mM，例如約10mM、約20mM、約40mM、約170mM。
在一實施方式中，本發明之醫藥組成物不包含菸鹼類化合物。
在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含濃度為1mM至50mM的檸檬酸鹽。術語檸檬酸鹽應理解為包括檸檬酸鹽以及檸檬酸。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含濃度為5mM至20mM的檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，檸檬酸鹽之存在濃度為5mM。在本發明之一實施方式中，檸檬酸鹽之存在濃度為10mM。在本發明之一實施方式中，檸檬酸鹽之存在濃度為15mM。在本發明之一實施方式中，檸檬酸鹽之存在濃度為20mM。
在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含菸鹼醯胺和檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含菸鹼醯胺和檸檬酸鹽之組合，其中菸鹼醯胺之存在量為約5mM至約200mM，特別是約20mM至約200mM，如約10mM、約20mM、約40mM、約170mM，檸檬酸鹽之存在量為約5mM至約20mM，特別是約5mM、約10mM、約15mM、約20mM。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含5mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含10mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含20mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含40mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含60mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含80mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含100mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含120mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含140mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含160mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含170mM菸鹼醯胺和5mM檸檬酸鹽之組合。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含5mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含10mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含20mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含40mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含60mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含80mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含100mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含120mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含140mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含160mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。在本發明之一實施方式中，該醫藥組成物包含170mM菸鹼醯胺和10mM檸檬酸鹽。
在一實施方式中，醫藥組成物包含約0.6至約3.6mM胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30或A9E, B3E, B27E, B28E, desB30且更包含約0.6 mg/ml至約4mg/ml的酚、約0.6 mg/ml至約4mg/ml的間甲酚、約0至約250 mM的甘油、約0.1mM至約20mM Tris或磷酸鹽、約0mM的菸鹼醯胺，且pH值約7.0至約8.0。
在一實施方式中，醫藥組成物包含約0.6至約3.6mM胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30或A9E, B3E, B27E, B28E, desB30，且更包含約0.6 mg/ml至約4mg/ml的酚、約0.6 mg/ml至約4mg/ml的間甲酚、約0至約250 mM的甘油、約0.1mM至約20mM Tris或磷酸鹽、約40mM的菸鹼醯胺，且pH值約7.0至約8.0。
在一實施方式中，醫藥組成物包含約0.6至約3.6mM胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30或A9E, B3E, B27E, B28E, desB30，且更包含約0.6 mg/ml至約4mg/ml的酚、約0.6 mg/ml至約4mg/ml的間甲酚、約0至約250 mM的甘油、約0.1mM至約20mM Tris或磷酸鹽、約20mM的菸鹼醯胺、約10mM的檸檬酸鹽，且pH值約7.0至約8.0。
本發明之醫藥組成物可更包含一定量的胺基酸鹼，其足以在該組成物儲存期間減少該多肽或蛋白質堆積體形成。術語「胺基酸鹼」是指胺基酸或胺基酸的組合，其中任一提供的胺基酸以其游離鹼形式或其鹽類形式存在。
本發明進一步是關於製備此類胰島素製劑之方法。
本發明之胰島素製劑可經由使用許多已知方法中的任何一種製備。例如，該製劑可藉由將賦形劑水溶液與胰島素類似物水溶液混合而製備，然後將pH調節至所需位準，並以水將該混合物補足至最終體積，之後進行除菌過濾。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在醫藥組成物中為單體。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在醫藥組成物中具有降低的自我結合性質。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在醫藥組成物中為化學性穩定。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在醫藥組成物中為物理性穩定。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在醫藥組成物中為化學性和物理性穩定。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在醫藥組成物中為單體且為物理性穩定。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在醫藥組成物中為單體且為化學性穩定。
在一實施方式中，本發明的胰島素類似物在醫藥組成物中為單體且為化學性和物理性穩定。
在一實施方式中，本發明的胰島素類似物即使在高濃度下，在醫藥組成物中仍為單體，且為化學性和物理性穩定。
在一實施方式中，與Fiasp®相較，本發明之胰島素類似物的吸收速率更快。
在本發明之一實施方式中，此差異將允許進一步改善用於封閉迴路系統的胰島素投予演算法，以增加範圍內的時間(即，患者的血糖處於健康範圍內的時間)。不含鋅之醫藥組成物
傳統上，胰島素製劑包含鋅，例如其氯化物或醋酸鹽，以獲得可接受的藥物製劑穩定性。然而，令人驚訝地發現，本發明之胰島素類似物可同時保持降低的自我結合與足夠的化學和物理穩定性，可配製成具有高胰島素濃度但不添加鋅的醫藥組成物，因而提供較快之作用啟動，與可相比之需要Zn2+離子以維持足夠的化學和物理穩定性之胰島素類似物相較。不含鋅之組成物可更快地自皮下組織吸收，因此可允許膳食使用。
然而，只要能夠提供不含鋅的賦形劑，本發明之胰島素類似物實際上便可製備不含鋅的醫藥組成物。因此，在一態樣中，本發明提供「不含鋅之醫藥組成物」，其包含本發明之胰島素類似物，和一或多種不含任何鋅或未添加鋅離子的藥學上可接受之賦形劑。
本發明之胰島素類似物為所配製的未添加鋅離子和未添加界面活性劑之醫藥組成物提供化學和物理穩定性。
在一實施方式中，本發明的醫藥組成物不含鋅。
在一實施方式中，包含本發明之胰島素類似物之醫藥組成物不含鋅。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在不含鋅之醫藥組成物中為單體。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在不含鋅之醫藥組成物中為化學性穩定。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在不含鋅之醫藥組成物中為物理性穩定。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在不含鋅之醫藥組成物中為化學性和物理性穩定。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在不含鋅之醫藥組成物中為單體，且為化學性和物理性穩定。
在一實施方式中，本發明之胰島素類似物在不含鋅之醫藥組成物中為單體，且為化學性和物理性穩定，即使是在高濃度下。投藥方法
本發明之醫藥組成物可經由常規方法投藥。
腸胃外投藥可經由皮下、肌內、腹膜內或靜脈內注射，藉由注射器，任擇地以筆形注射器進行。此外，腸胃外投藥可經由輸液幫浦進行。作為進一步的選擇，含有本發明之胰島素化合物之胰島素製劑亦可適用於穿皮投藥，例如藉由無針注射或由微針貼片(任擇地為離子導入貼片)，或穿黏膜投藥如口頰投藥。
本發明之醫藥組成物可經由數個部位投藥需要此治療的患者，例如局部部位如皮膚和黏膜部位、繞道吸收的部位如在動脈、靜脈、心臟投藥，以及涉及吸收的部位如在皮膚、皮下、肌內或腹內投藥。
本發明之醫藥組成物可經腸胃外投藥而用於治療糖尿病。實際劑量取決於所治療疾病的性質和嚴重程度，並在醫生的決定範圍內，可依據本發明的具體情況對劑量進行滴定而變化，以產生所需的治療效果。本發明之醫藥組成物亦可製備為用於胰島素投藥所使用之各種醫療裝置中，包括用於胰島素注射治療的筆狀裝置、通過幫浦進行的連續皮下胰島素輸液療法。
在一實施方式中，本發明之醫藥組成物係配製於筆狀裝置中，用於經由注射進行胰島素治療。
在一實施方式中，本發明之醫藥組成物係配製於外部幫浦中，用於胰島素投藥。
在一實施方式中，本發明之醫藥組成物係配製於胰島素幫浦中，用於胰島素投藥。
在一實施方式中，本發明之醫藥組成物適用於胰島素幫浦之胰島素投藥。
在一實施方式中，本發明之醫藥組成物適用於胰島素幫浦，其可容納等效於100-600 U人類胰島素之胰島素類似物。治療方法
本發明是關於用於治療用途的藥物。更具體地，本發明是關於使用本發明之胰島素類似物，於治療或預防與糖尿病有關的醫學病況之用途。
在一實施方式中，本發明提供一種用於治療或減輕包括人類在內的活動物體之疾病、病症或病況的方法，該疾病、病症或病況可選自與糖尿病有關的疾病、病症或病況、第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、高血糖症、血脂異常、肥胖症、代謝症候群(代謝症候群X、胰島素抗性症候群)、高血壓、認知障礙，該方法包含向有此需要的個體投藥治療有效量之本發明人類胰島素類似物之步驟。
在一實施方式中，本發明提供一種用於治療或緩解包括人類在內的活動物體之疾病或病症或病況的方法，該疾病、病症或病況可選自與糖尿病有關的疾病、病症或病況、第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、高血糖、血脂異常、肥胖或代謝症候群(代謝症候群X、胰島素抗性症候群)。
在一實施方式中，本發明提供一種用於治療或減輕包括人類在內的活動物體之疾病或病症或病況的方法，該疾病、病症或病況可選自與糖尿病有關的疾病、病症或病況，尤其是第1型糖尿病或第2型糖尿病。
在一實施方式中，本發明是關於本發明之胰島素類似物之醫藥用途，尤其是關於此胰島素類似物在治療、預防或減輕與糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、高血糖症、血脂異常、肥胖症、代謝症候群(代謝症候群X、胰島素抗性症候群)、高血壓、認知障礙相關的疾病、病症或病況中的用途，該方法包含向有此需要的個體投藥治療有效量之本發明之胰島素類似物。
在另一實施方式中，本發明相關此類似物在治療、預防或減輕與糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病或葡萄糖耐受性受損相關的疾病、病症或病況中的用途，該方法包含投藥有需要的個體治療有效量之本發明之胰島素類似物。
在另一實施方式中，本發明是關於此類似物在治療、預防或減輕與糖尿病，特別是第1型糖尿病或第2型糖尿病相關的疾病、病症或病況中的用途。實施方式：
本發明經由以下非限制性實施方式進一步描述： 1. 一種胰島素類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9E或A9D且更包含 B3E及/或desB30。 2. 如實施方式1之胰島素類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9E或A9D且更包含B3E。 3. 如實施方式1之胰島素類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9E或A9D且更包含desB30。 4. 如實施方式1之胰島素類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9E或A9D且更包含B3E和desB30。 5. 如實施方式2至4之胰島素類似物，其中該類似物更包含B26E、B27E及/或B28E中之至少一者。 6. 如實施方式2至4中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物更包含B26E。 7. 如實施方式2至4中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物更包含B27E。 8. 如實施方式2至4中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物更包含B28E。 9. 如實施方式2至4中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物更包含B26E和B27E。 10. 如實施方式2至4中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物更包含B26E和B28E。 11. 如實施方式2至4中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物更包含B27E和B28E。 12. 如實施方式2至4中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物更包含B26E、B27E和B28E。 13. 如實施方式5至12中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物額外地包含A21A取代。 14. 如前述實施方式中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物為 A9D, B3E； A9E, B3E； A9D, desB30； A9E, desB30； A9D, B3E, desB30； A9E, B3E, desB30； A9D, B3E, B26E； A9E, B3E, B26E； A9D, B26E, desB30； A9E, B26E, desB30； A9D, B3E, B26E, desB30； A9E, B3E, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E； A9E, A21A, B3E, B26E； A9D, A21A, B26E, desB30； A9E, A21A, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, desB30； A9D, B3E, B27E； A9E, B3E, B27E； A9D, B27E, desB30； A9E, B27E, desB30； A9D, B3E, B27E, desB30； A9E, B3E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E； A9E, A21A, B3E, B27E； A9D, A21A, B27E, desB30； A9E, A21A, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, desB30； A9E, A21A, B3E, B27E, desB30； A9D, B3E, B28E； A9E, B3E, B28E； A9D, B28E, desB30； A9E, B28E, desB30； A9D, B3E, B28E, desB30； A9E, B3E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B28E； A9E, A21A, B3E, B28E； A9D, A21A, B28E, desB30； A9E, A21A, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E； A9E, B3E, B26E, B27E； A9D, B26E, B27E, desB30； A9E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E； A9D, A21A, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E； A9E, B3E, B27E, B28E； A9D, B27E, B28E, desB30； A9E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E； A9D, A21A, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E； A9E, B3E, B26E, B28E； A9D, B26E, B28E, desB30； A9E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E； A9D, A21A, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, A21A, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30；或 A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30。 15. 如實施方式14之胰島素類似物，其中該類似物為 A9D, B3E, B26E； A9E, B3E, B26E； A9D, B26E, desB30； A9E, B26E, desB30； A9D, B3E, B26E, desB30； A9E, B3E, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E； A9E, A21A, B3E, B26E； A9D, A21A, B26E, desB30； A9E, A21A, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, desB30； A9D, B3E, B27E； A9E, B3E, B27E； A9D, B27E, desB30； A9E, B27E, desB30； A9D, B3E, B27E, desB30； A9E, B3E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E； A9E, A21A, B3E, B27E； A9D, A21A, B27E, desB30； A9E, A21A, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, desB30； A9E, A21A, B3E, B27E, desB30； A9D, B3E, B28E； A9E, B3E, B28E； A9D, B28E, desB30； A9E, B28E, desB30； A9D, B3E, B28E, desB30； A9E, B3E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B28E； A9E, A21A, B3E, B28E； A9D, A21A, B28E, desB30； A9E, A21A, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E； A9E, B3E, B26E, B27E； A9D, B26E, B27E, desB30； A9E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E； A9D, A21A, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E； A9E, B3E, B27E, B28E； A9D, B27E, B28E, desB30； A9E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E； A9D, A21A, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E； A9E, B3E, B26E, B28E； A9D, B26E, B28E, desB30； A9E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E； A9D, A21A, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, A21A, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30；或 A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30。 16. 如實施方式15之胰島素類似物，其中該類似物為 A9D, B3E, B26E； A9E, B3E, B26E； A9D, B26E, desB30； A9E, B26E, desB30； A9D, B3E, B26E, desB30； A9E, B3E, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E； A9E, A21A, B3E, B26E； A9D, A21A, B26E, desB30； A9E, A21A, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E； A9E, B3E, B26E, B27E； A9D, B26E, B27E, desB30； A9E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E； A9D, A21A, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E； A9E, B3E, B27E, B28E； A9D, B27E, B28E, desB30； A9E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E； A9D, A21A, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E； A9E, B3E, B26E, B28E； A9D, B26E, B28E, desB30； A9E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E； A9D, A21A, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, A21A, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30；或 A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30。 17. 如實施方式16之胰島素類似物，其中該類似物為 A9D, B3E, B26E； A9E, B3E, B26E； A9D, B3E, B26E, desB30； A9E, B3E, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E； A9E, A21A, B3E, B26E； A9D, A21A, B3E, B26E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E； A9E, B3E, B26E, B27E； A9D, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E； A9E, B3E, B27E, B28E； A9D, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E； A9E, B3E, B26E, B28E； A9D, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； 或 A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30。 18. 如實施方式17之胰島素類似物，其中該類似物為 A9E, B3E, B26E； A9E, B3E, B27E, B28E； A9E, B3E, B26E, desB30； A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, desB30；或 A9E, A21A, B3E, B26E, desB30。 19. 如實施方式18之胰島素類似物，其中該類似物為A9E, B3E, B26E。 20. 如實施方式18之胰島素類似物，其中該類似物為A9E, B3E, B27E, B28E。 21. 如實施方式18之胰島素類似物，其中該類似物為A9E, B3E, B26E, desB30。 22. 如實施方式18之胰島素類似物，其中該類似物為A9E, B3E, B27E, B28E, desB30。 23. 如實施方式18之胰島素類似物，其中該類似物為A9D, B3E, B26E, desB30。 24. 如實施方式18之胰島素類似物，其中該類似物為A9E, A21A, B3E, B26E, desB30。 25. 一種醫藥組成物，其包含如實施方式1至24中之任一項之胰島素類似物、以及一或多種藥學上可接受之賦形劑。 26. 如實施方式25之醫藥組成物，其包含胰島素類似物，其為A9E, B3E, B26E, desB30。 27. 如實施方式25之醫藥組成物，其包含胰島素類似物，其為A9E, B3E, B27E, B28E, desB30。 28. 如實施方式25之醫藥組成物，其包含胰島素類似物，其為A9D, B3E, B26E, desB30。 29. 如實施方式25之醫藥組成物，其包含胰島素類似物，其為A9E, A21A, B3E, B26E, desB30。 30. 如實施方式25至29之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約0.1 mM至約20.0 mM。 31. 如實施方式25至30之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約0.6 mM至約3.6 mM。 32. 如實施方式31之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約0.6 mM。 33. 如實施方式31之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約1.2 mM。 34. 如實施方式31之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約1.8 mM。 35. 如實施方式31之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約2.4 mM。 36. 如實施方式31之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約3.0 mM。 37. 如實施方式25至29之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約100至600U。 38. 如實施方式37之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約100U。 39. 如實施方式37之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約200U。 40. 如實施方式37之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約300U。 41. 如實施方式37之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約400U。 42. 如實施方式37之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約500U。 43. 如實施方式37之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為約600U。 44. 如實施方式25至43之醫藥組成物，其中該組成物不含鋅。 45. 如實施方式25至44之醫藥組成物，其包含菸鹼類化合物，且尤其是菸鹼醯胺。 46. 如實施方式25至45之醫藥組成物，其包含濃度約0 mM至約200 mM之菸鹼醯胺。 47. 如實施方式46之醫藥組成物，其包含10 mM之菸鹼醯胺。 48. 如實施方式46之醫藥組成物，其包含20 mM之菸鹼醯胺。 49. 如實施方式46之醫藥組成物，其包含40 mM之菸鹼醯胺。 50. 如實施方式46之醫藥組成物，其包含170 mM之菸鹼醯胺。 51. 如實施方式25至50實施方式之醫藥組成物，其包含約0.6 mg/ml至約4mg/ml之酚及/或間甲酚。 52. 如實施方式51之醫藥組成物，其包含約1.5 mg/ml酚與約1.72 mg/ml間甲酚。 53. 如實施方式51之醫藥組成物，其包含約1.79 mg/ml酚與約2.05 mg/ml間甲酚。 54. 如實施方式25至53之醫藥組成物，其包含濃度為0至約250 mM之甘油。 55. 如實施方式54之醫藥組成物，其包含約103 mM、130 mM、163 mM、185 mM、195 mM、200 mM、230 mM或233 mM之甘油。 56. 如實施方式25至55之醫藥組成物，其包含濃度為約0至2%之丙二醇。 57. 如實施方式56之醫藥組成物，其包含濃度為約1.5 %之丙二醇。 58. 如實施方式25至57之醫藥組成物，其包含濃度為約0.1 mM至20 mM之緩衝液。 59. 如實施方式58之醫藥組成物，其包含濃度為約3 mM之磷酸鹽緩衝液。 60. 如實施方式58之醫藥組成物，其包含濃度為約7 mM之Tris緩衝液。 61. 如實施方式25至60之醫藥組成物，其具pH值範圍約7.0至約8.0。 62. 如實施方式61之醫藥組成物，其具pH值範圍約7.2至約7.8。 63. 如實施方式62之醫藥組成物，其具pH值範圍約7.4至約7.6。 64. 如實施方式25至63之醫藥組成物，其包含檸檬酸鹽。 65. 如實施方式64之醫藥組成物，其包含濃度為1 mM至50 mM之檸檬酸鹽。 66. 如實施方式65之醫藥組成物，其包含濃度為5 mM之檸檬酸鹽。 67. 如實施方式65之醫藥組成物，其包含濃度為10 mM之檸檬酸鹽。 68. 如實施方式65之醫藥組成物，其包含濃度為15 mM之檸檬酸鹽。 69. 如實施方式65之醫藥組成物，其包含濃度為20 mM之檸檬酸鹽。 70. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含10 mM菸鹼醯胺與10 mM檸檬酸鹽。 71. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含20 mM菸鹼醯胺與10 mM檸檬酸鹽。 72. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含40 mM菸鹼醯胺與10 mM檸檬酸鹽。 73. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含0.6 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 233 mM甘油； 3mM磷酸鹽； 0 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 74. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含1.2 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 233 mM甘油； 3mM磷酸鹽； 0 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 75. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含1.8 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 233 mM甘油； 3mM磷酸鹽； 0 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 76. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含2.4 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 233mM甘油； 3mM磷酸鹽； 0 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 77. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含3.0 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 233mM甘油； 3mM磷酸鹽； 0 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 78. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含0.6 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 200mM甘油； 3mM磷酸鹽； 40 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 79. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含1.2 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 200mM甘油； 3mM磷酸鹽； 40 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 80. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含1.8 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 200mM甘油； 3mM磷酸鹽； 40 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 81. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含2.4 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 200mM甘油； 3mM磷酸鹽； 40 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 82. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含3.0 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 200mM甘油； 3mM磷酸鹽； 40 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 83. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含0.6 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 185mM甘油； 3mM磷酸鹽； 20 mM菸鹼醯胺； 10 mM檸檬酸鹽；以及 7.4之pH。 84. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含1.2 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 185mM甘油； 3mM磷酸鹽； 20 mM菸鹼醯胺； 10 mM檸檬酸鹽；以及 7.4之pH。 85. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含1.8 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 185mM甘油； 3mM磷酸鹽； 20 mM菸鹼醯胺； 10 mM檸檬酸鹽；以及 7.4之pH。 86. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含2.4 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 185mM甘油； 3Mm磷酸鹽； 20 mM菸鹼醯胺； 10 mM檸檬酸鹽；以及 7.4之pH。 87. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含3.0 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B26E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 185mM甘油； 3mM磷酸鹽； 20 mM菸鹼醯胺； 10 mM檸檬酸鹽；以及 7.4之pH。 88. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含0.6 mM、1.2 mM、1.8 mM、2.4 mM或3.0 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 233mM甘油； 3mM磷酸鹽； 0 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 89. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含0.6 mM、1.2 mM、1.8 mM、2.4 mM或3.0 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 200mM甘油； 3mM磷酸鹽； 40 mM菸鹼醯胺；以及 7.4之pH。 90. 如前述實施方式之醫藥組成物，其包含0.6 mM、1.2 mM、1.8 mM、2.4 mM或3.0 mM之胰島素類似物A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； 1.5mg/ml酚； 1.72 mg/ml間甲酚； 185mM甘油； 3mM磷酸鹽； 20 mM菸鹼醯胺； 10 mM檸檬酸鹽；以及 7.4之pH。 91. 如實施方式1至24中之任一項之胰島素類似物或其藥學上可接受之鹽類、或如實施方式25至90中之任一項之醫藥組成物，其係使用作為醫藥品。 92. 如實施方式1至24中之任一項之胰島素類似物或其藥學上可接受之鹽類、或如實施方式25至90中之任一項之醫藥組成物，其係用於預防或減輕與糖尿病相關之疾病、病症或病況，尤其是第1型糖尿病或第2型糖尿病。 93. 一種治療、預防或減輕人體疾病或病症或病況的方法，其中該疾病、病症或病況是關於糖尿病，特別是第1型糖尿病或第2型糖尿病，其中該方法包含以下步驟：投藥至有此需要的如此活動物體治療有效量之如實施方式1至24中之任一項之胰島素類似物或其藥學上可接受之鹽類或如實施方式25至90中之任一項之醫藥組成物。實施例 材料及方法 縮寫列表 ACN - 乙腈 ALP - 水解無色桿菌蛋白酶 AUC - 曲線下面積 C胜肽 - 連接胜肽 DCM - 二氯甲烷 DIC - 二異丙基碳二亞胺； DIPEA = DIEA-N,N-二異丙基乙胺 DMF - N,N-二甲基甲醯胺 DMSO - 二甲基亞碸 Fmoc - 茀基甲氧基羰基 Glu(gGlu) - γ-L-麩胺醯基 HFIP - 六氟-2-丙醇 HPLC - 高效液相層析法 IR - 胰島素受體 IGF-1R - 類胰島素生長因子1受體 LC - 液相層析法 MALDI-TOF - 基質-輔助雷射去吸附離子化飛行時間 MS - 質譜分析 NMP - N-甲基-吡咯啶酮 PAL – 胜肽醯胺連接子 PCR - 聚合酶連鎖反應 PD - 藥效動力學(降低血液/血漿葡萄糖的作用) PK - 藥效動力學(血液/血漿胰島素濃度與時間曲線) RT - 室溫 tBu – 第三丁基 TFA - 三氟乙酸；以及 TRIS - 三(羥基甲基)胺基甲烷。一般製備方法 一般流程(A) 本發明類似物之固相合成與純化
以下詳細描述本發明之胰島素類似物的固相合成和純化的一般流程，並已將其應用於如下所示之額外化合物的合成。
胰島素A和B鏈係使用一般基於Fmoc的固相胜肽偶聯方法，在Prelude胜肽合成儀上製備。 所使用之樹脂：
Fmoc-Thr(OtBu)-Wang；以及Fmoc-Asp-OtBu偶聯至PAL樹脂。
將胺基酸(如下所列)和oxyma溶於DMF中，濃度為0.3M： Fmoc-Ala-OH；Fmoc-Arg(Pbf)-OH；Fmoc-Asn(Trt)-OH；Fmoc-Asp(OtBu)-OH；Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Gln(Trt)-OH；Fmoc-Glu(OtBu)-OH；Fmoc-Gly-OH；Fmoc-His(Trt)-OH；Fmoc-Ile-OH；Fmoc-Leu-OH；Fmoc-Lys(Boc)-OH；Fmoc-Met-OH；Fmoc-Phe-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Ser(tBu)-OH；Fmoc-Thr(tBu)-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Tyr(tBu)-OH；與Fmoc-Val-OH。
特別/非天然胺基酸：Boc-Phe-OH；Boc-Gly-OH；與Fmoc-Cys(Acm)-OH。 流程
規格：0.25mmol。
在樹脂上使用的標準偶聯條件為：8當量之胺基酸、DIC、柯林鹼(collidine)和oxyma((羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯)於NMP中1小時，若為Fmoc-Arg(Pbf)-OH，則使用雙倍偶聯流程(2x1h)。
所使用的標準脫保護條件為：20%的哌啶之NMP溶液(2x5.5ml，進行2x7.5分鐘或2x10分鐘)，之後以NMP和DCM洗滌。 A6C-A11C雙硫體形成
樹脂以0.5%碘之DCM/HFIP溶液(30mL之1：1混合物)處理15分鐘。經過濾除去溶劑後，將樹脂以DCM(3×20ml)洗滌，並在氮氣流下乾燥。 從樹脂中切割下A鏈並活化A20-Cys作為S-S-吡啶基
樹脂以TFA(30mL)、三異丙基矽烷(1ml)、水(0.75ml)和二硫代二吡啶(0.75g)之溶液處理3小時，之後收集濾液並加至150ml乙醚中(分為6支塑膠NUNC管)，以沉澱出該胜肽。將試管在3500rpm下離心3分鐘，傾析出醚層，並將該醚步驟再重複3次。合併粗物質，在室溫下乾燥過夜，得到所希望的胜肽A-鏈。 由樹脂中切割下B鏈
將該樹脂以TFA(30mL)、三異丙基矽烷(1ml)、水(0.75ml)和二硫蘇糖醇(0.5g)之溶液處理3小時，之後收集濾液並加至乙醚中(150ml，分為6支塑膠NUNC管)，以沉澱出該胜肽。將試管在3500rpm下離心3分鐘，傾析出醚層，並將該醚步驟再重複3次。使粗物質在室溫下乾燥過夜，得到所希望的胜肽B-鏈。 A20C-B19C雙硫體之形成
在A-鏈(0.33g)和B-鏈(0.33g)之混合物中加入DMSO(8mL)和DIPEA(1mL)，並將混合物攪拌20分鐘，之後在攪拌下逐滴添加至140ml之中性緩衝溶液中(水、TRIS(10mM)、硫酸銨(15mM)、20%乙腈)，至總體積約為150毫升。
該混合物之後經由逆相層析法純化，使用以下設定 •     Phenomenex Gemini 5 µM 5u C18 110Å 30x250mm管柱，運行條件為20 mL/min 10% B至60% B，歷時40分鐘。 •     沖提液A = 10 mM TRIS、15 mM硫酸銨，pH = 7.3、20% ACN於milliQ水中。 •     沖提液B =20% miliQ水於乙腈中
純化分液匯集、快速冷凍並冷凍乾燥。 A7C-B7C雙硫體之形成
將先前步驟中冷凍乾燥的中間體重新溶解在5 mL DMSO中。加入乙酸(20mL)和水(4mL)，之後加入碘之AcOH溶液(3mL，40mM)。
在20分鐘總反應時間之後，反應以1M抗壞血酸鈉停止，之後加至攪拌之水溶液中(90mL)。
該混合物之後經由逆相層析法純化，使用以下設定 •     Phenomenex Gemini 5µM 5u C18 110Å 30x250mm管柱，運行條件為20 mL/min 10% B至45% B，歷時40分鐘。 •     沖提液A=0.1% TFA於milliQ水中 •     沖提液B=0.1% TFA於乙腈中
純化分液匯集、快速冷凍並冷凍乾燥，得所希望之產物。 一般流程(B) 胰島素類似物之表現與純化 釀酒酵母菌(S. cerevisiae)中胰島素類似物之表現
本發明所使用的胰島素類似物，即二鏈非醯化的胰島素類似物，是藉由已知技術，如US 6500645所揭示，在合適的宿主細胞中表現編碼所探討的胰島素類似物之DNA序列而重組產生。該胰島素類似物可直接表現或作為前驅物分子表現，該前驅物分子在B鏈上具有N末端延伸，及/或在B鏈和A鏈之間具有連接胜肽(C-胜肽)。此N-末端延伸和C-胜肽可在體外被合適的蛋白酶例如水解無色桿菌蛋白酶(ALP)或胰蛋白酶切割出，因此分別在位置B1和A1附近具有切割位點。適用於本發明之N-末端延伸和C-胜肽類型揭示於如美國專利US 5395922、EP 765395與WO 9828429。
編碼本發明所用之胰島素類似物前驅物之多核苷酸序列，可藉由已建立的方法合成而製備，如Beaucage等。(1981) Tetrahedron Letters 22 1859-1869中描述的亞磷醯胺法，或Matthes等。(1984) EMBO Journal 3 801-805中描述的方法。根據亞磷醯胺法，寡核苷酸在自動DNA合成儀中合成、純化、複製並連接(ligation)，以形成合成的DNA構建體。目前製備DNA構建體之較佳方式是藉由聚合酶連鎖反應(PCR)。
該重組方法通常使用載體，其能在所選擇的微生物或宿主細胞中複製，且該載體攜帶編碼本發明使用之胰島素類似物前驅物的多核苷酸序列。該重組載體可為自主複製載體，即以染色體外實體形式存在，其複製獨立於染色體複製之載體，如質體、染色體外元件、微型染色體或人工染色體。該載體可包含可確保自我複製的任何工具。此外，該載體可為當引入宿主細胞時，其被整合至基因組中並與其整合之染色體一起複製者。此外，可使用單一載體或質體或二或多個載體或質體，它們共同包含於待引入宿主細胞基因組中的總DNA中，或可使用轉座子。該載體可為直線形或封閉的環狀質體，並較佳含有一元件，其允許該載體穩定整合至宿主細胞之基因組中，或允許該載體可在細胞中獨立於該基因組而自主複製。
該重組表現用載體可為能夠在酵母菌中複製的載體。可使載體能在酵母菌中複製的序列實施例為酵母質體2µm複製基因REP 1-3和複製起點。
該載體可包含一或多種選擇標記，其允許容易篩選出已轉化的細胞。選擇標記為一種基因產物，其提供殺生物性或病毒抗性、重金屬抗性、對營養缺陷型的原營養體，以及類似特性。細菌選擇標記之實施例為來自枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis )或地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformis )的dal基因，或賦予抗生素如胺芐青黴素(ampicillin )、卡那黴素(kanamycin )、氯黴素(chloramphenicol )或四環素(tetracycline)抗性之標記。在絲狀真菌宿主細胞中使用的選擇標記包括amdS(乙醯胺酶)、argB(鳥胺酸胺基甲醯基轉移酶)、pyrG(血苷-5'-磷酸脫羧酶)和trpC(鄰胺基苯甲酸合酶)。酵母菌宿主細胞的合適標記為ADE2、HIS3、LEU2、LYS2、MET3、TRP1和URA3。相當適用於酵母之選擇標記為粟酒裂殖酵母菌(Schizosaccharomyces pompe )TPI基因(Russell (1985) Gene 40 125-130)。
在該載體中，該多核苷酸序列可操作地連接至合適的啟動子序列。該啟動子可為在所選的宿主細胞中顯示轉錄活性之任何核酸序列，包括突變、截短和雜合啟動子，且可從編碼與宿主細胞同源或異源的細胞外或細胞內多胜肽之基因獲得。
用於導向細菌宿主細胞中轉錄的合適啟動子實施例為得自大腸桿菌lac操縱子、天藍色鏈黴菌(Streptomyces coelicolor )瓊脂酶基因(dagA)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis )菌果聚醣蔗糖酶基因(sacB)、地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformis )α-澱粉酶基因(amyL)、嗜熱脂肪芽孢桿菌(Bacillus stearothermophilus )麥芽糖澱粉酶基因(amyM)、解澱粉芽孢桿菌(Bacillus amyloliquefaciens )α-澱粉酶基因(amyQ)，以及地衣芽孢桿菌(Bacillus licheniformis )青黴素酶基因(penP)之啟動子。用於使絲狀真菌宿主細胞中的轉錄雙向化的合適啟動子實施例是從米麴黴(Aspergillus oryzae )TAKA澱粉酶、米赫根瘤菌(Rhizomucor miehei )天冬胺酸蛋白酶、黑麴黴(Aspergillus niger )中性α-澱粉酶，以及黑麴黴(Aspergillus niger )酸穩定α-澱粉酶的基因獲得的啟動子。在酵母菌宿主中，可使用的啟動子為釀酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae ) Ma1、TPI、ADH、TDH3或PGK啟動子。
編碼本發明使用之胰島素胜肽骨架之多核苷酸序列，通常亦可操作性地連接至合適的終止子。在酵母菌中，合適的終止子為TPI終止子(Alber等 (1982) J. Mol. Appl. Genet. 1 419-434)。
用於組合編碼本發明使用的胰島素類似物之多核苷酸序列、啟動子和終止子，並將它們插入含有所選擇宿主中複製所必需信息之合適載體中的方法，為本領域技術人員已知。應理解，該載體可藉由先製備含有編碼本發明使用之胰島素骨架完整DNA序列的DNA構建體，之後將此片段插入合適的表現載體中，或藉由依序插入含有各元件基因訊息(如信號胜肽和前驅胜肽(B鏈的N端延伸)、C-胜肽、A-鏈和B-鏈)之DNA片段，之後進行連接(ligation)來構建載體。
將包含編碼本發明使用之胰島素類似物之多核苷酸序列的載體引入宿主細胞，以使該載體保持為染色體整合物或自我複製之染色體外載體。術語「宿主細胞」涵蓋由於複製期間發生的突變而與親本細胞不同的親本細胞的任何後代。宿主細胞可以是單細胞微生物如原核生物，或非單細胞微生物如真核生物。可使用的單細胞型細胞為細菌細胞，例如革蘭氏陽性細菌，包括但不限於芽孢桿菌屬(Bacillus)細胞、鏈黴菌屬(Streptomyces) 細胞，或革蘭氏陰性細菌，例如大腸桿菌(E. coli) 和假單胞菌(Pseudomonas sp.) 。真核細胞可以是哺乳動物、昆蟲、植物或真菌細胞。
宿主細胞可特別為酵母菌細胞。該酵母菌生物可為任何合適的酵母菌生物，其在培養時會將胰島素胜肽骨架或其前驅物分泌到培養基中。合適的酵母菌生物實施例包括選自以下的菌株：釀酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae )、克魯維酵母菌(Saccharomyces kluyveri )、粟酒裂殖酵母菌(Schizosaccharomyces pombe )、葡萄酵母菌(Sacchoromyces uvarum )、乳酸克魯維酵母菌(Kluyveromyces lactis)、多形漢遜酵母菌(Hansenula polymorpha )、巴斯德畢赤酵母菌(Pichia pastoris )、甲醇畢赤酵母菌(Pichia methanolica )、克維魯畢赤酵母菌(Pichia kluyveri )、解脂耶氏酵母菌(Yarrowia lipolytica )、念珠菌屬(Candida sp )、高蛋白假絲酵母菌(Candida utilis )、可可亞假絲酵母菌(Candida cacaoi )、白地黴屬(Geotrichum sp. )、以及發酵乳桿菌(Geotrichum fermentans )。
酵母菌細胞的轉形可受到如原生質體形成的影響，之後藉由已知方法進行轉形。用於培養細胞的培養基可為適於酵母菌生物生長的任何常規培養基。 胰島素類似物之純化
分泌的胰島素類似物或前驅物可藉由常規方法從培養基中回收，包括藉由離心從培養基中分離出酵母菌細胞、藉由過濾或藉由將胰島素類似物或前驅物捕捉或吸附在離子交換基質或逆相吸附基質上、沉澱上清液的蛋白質成分，或藉由鹽類(如硫酸銨)過濾，之後藉由各種層析流程純化，例如離子交換層析法、親和層析法等。
本發明之胰島素胜肽骨架的純化和裂解如下進行：
單鏈胰島素類似物前驅物(其可包含B鏈的N末端延伸，以及B鏈與A鏈之間的經修飾C-胜肽)可藉由陽離子交換法，自酵母菌培養上清液中純化並濃縮(Kjeldsen等 (1998) Prot. Expr. Pur. 14 309-316)。
藉由使用離胺酸-特異性固定的ALP裂解(Kristensen等 (1997) J. Biol. Chem. 20 12978-12983)，或藉由使用胰蛋白酶切割下B鏈的N末端延伸(如果存在)和C-胜肽，使單鏈胰島素類似物前驅物成熟為雙鏈胰島素胜肽骨架。 ALP裂解
將來自含有胰島素胜肽骨架前驅物之陽離子交換層析步驟的沖提液，以水稀釋至乙醇濃度為15至20%。加入麩胺酸鈉至濃度為15 mM，並以NaOH將pH調整至9.7。以1：100(體積：體積)的比例加入固定化的ALP(4克/升)，並在室溫下溫和攪拌過夜進行裂解。 裂解反應係以分析性LC進行分析，使用C18管柱，在Waters Acquity超高效液相層析系統上，其分子量經由基質-輔助雷射去吸附離子化飛行時間(MALDI-TOF)質譜(MS)確認(Bruker Daltonics Autoflex II TOF/TOF)。
使用0.2 µm過濾器過濾移除固定的ALP。雙-鏈胰島素胜肽骨架係藉由逆相HPLC(Waters 600系統)系統純化，於C18管柱上進行，使用乙腈梯度。所希望的胰島素經冷凍乾燥回收。 純度係以分析性LC進行分析，使用C18管柱，在Waters Acquity超高效液相層析系統上進行，其分子量經由MALDI-TOF MS質譜確認。實施例 1 以一般流程(B)製備 A9E, B3E, B26E, desB30人類胰島素(SEQ ID NOS: 3與4)實施例 2 以一般流程(B)製備 A9E, B3E, B27E, B28E, desB30人類胰島素(SEQ ID NOS: 3與5)實施例 3 以一般流程(A)製備 A9E, B3E, B26E人類胰島素；(SEQ ID NOS:3與6)實施例 4 以一般流程(A)製備 A9E, B3E, B27E, B28E人類胰島素；(SEQ ID NOS: 3與7)實施例 5 以一般流程(B)製備 A9D, B3E, B26E, desB30 (SEQ ID NOS: 8與4)實施例 6 以一般流程(B)製備 A9E, A21A, B3E, B26E, desB30 (SEQ ID NOS: 9與4)比較化合物 1 B3E, B26E, desB30人類胰島素；比較化合物 2 B3E, B27E, B28E, desB30人類胰島素；比較化合物 3 B28D人類胰島素 (胰島素Aspart)比較化合物 4 A21A, B3E, B26E, desB30人類胰島素實施例 7 在可溶性受體上測量的所選之本發明的胰島素衍生物之胰島素受體親和性
本發明的胰島素類似物對人類胰島素受體(IR)的相對結合親和力，係經由鄰近閃爍測定法(SPA)中的競爭結合度而測定(根據Glendorf T等(2008) Biochemistry 47 4743-4751)。
簡言之，在96孔Optiplates(Perkin-Elmer Life Sciences)中進行人類胰島素標準品和待測胰島素類似物的一系列稀釋，之後加入[125I-A14Y]-人類胰島素、抗IR小鼠抗體83-7、可溶性人類IR-A(以小麥胚芽凝集層析法，自過度表現IR-A糖尿受體之幼倉鼠腎(BHK)細胞中進行半純化)，以及SPA微珠(抗小鼠聚乙烯基甲苯SPA微珠，GE Healthcare)，在結合緩衝液中，該結合緩衝液由100 mM HEPES(pH 7.8)、100 mM NaCl、10 mM MgSO4和0.025% (v/v) Tween 20組成。將該盤於22°C下溫和震盪培育22至24小時，以2000 rpm離心2分鐘，之後在TopCount NXT (Perkin-Elmer Life Sciences)上進行計數。
根據四參數對數模型（VølundA（1978）Biometrics 34 357-365）分析SPA的數據，且相對於同一盤內量測之人類胰島素標準物計算類似物之結合親和力。
下表1中列出所選之本發明的胰島素類似物之胰島素受體親和力和其他體外數據。 表1：本發明之胰島素的胰島素受體親和力、IGF-1受體親和力和功能性脂肪生成能力
實施例編號 hIRA ( 相對於 HI 之 %) 實施例 7 hIRA mem ( 相對於 HI 之 %) 實施例 8 hIGF1R mem ( 相對於 HI 之 %) 實施例 8 脂肪生成 ( 相對於 HI 之 %) 實施例 9
1 83.2 55.8 10.2 68.2
2 59.5 35.4 16.5 46.5
5 75.5 ND ND ND
6 35.3 ND ND ND
總結之，本發明的胰島素類似物對胰島素受體具有高親和力，且它們能夠活化該受體並引起功能反應。此外，本發明的胰島素類似物對IGF-1受體的相對親和力低於對胰島素受體的親和力。這代表有關本發明類似物在臨床實施中的安全性之潛在助益，因為有絲分裂反應將比代謝反應低。實施例 8 在膜結合受體上測量的所選之本發明的胰島素衍生物之胰島素與類胰島素生長因子 -1 受體之親和性
膜結合人類IR和IGF-1R係純化自BHK細胞，其穩定地經含有人類IR-A、IR-B或IGF-IR插入片段之pZem219B載體轉染。收集該BHK細胞並在冰冷的緩衝液(25 mM HEPES pH 7.4、25 mM CaCl2與1 mM MgCl2、250 mg/L枯草菌素、0.1 mM Pefablock)中均質化。將均質物層鋪於41%(w/v)的蔗糖墊層上，並在4℃以95000g離心75分鐘。收集細胞膜，以1:5緩衝液(如上所述)稀釋，並在4℃下以40000g再次離心45分鐘。將沉澱物重新懸浮於最小體積之緩衝液中，並通過針頭(23號)抽吸三遍，之後在-80°C下儲存直至使用。
與膜結合的人類IR-A、IR-B或IGF-1R的相對結合親和力，係經由SPA設定中的競爭結合來測定。IR分析係於96孔OptiPlates(Perkin-Elmer Life Sciences)中重複進行。將膜蛋白與50 pM [125I-A14Y]-人類胰島素在總體積為200 µL的測定緩衝液(50 mM HEPES、150 mM NaCl、5 mM MgSO4、0.01% Triton X−100、0.1% (w/v) HSA (Sigma A1887)、不含EDTA之完全蛋白酶抑制劑)、50 µg小麥胚芽凝集素(WGA)塗層的PVT微球(GE Healthcare)、及增加濃度的配位基一同靜置，於25°C輕輕攪動150分鐘。以2000 rpm離心該盤2分鐘以終止測定，並於TopCount NXT (Perkin-Elmer Life Sciences)上進行計數，以定量結合的放射活性。
IGF-1R的測定基本上如同IR結合測定進行，除了使用與膜結合之IGF-1R與50 pM [125I-Tyr31]-人類IGF-1以外。來自SPA的數據係根據四-參數邏輯模型(Vølund A (1978) Biometrics 34 357-365)分析，類似物的結合親和力係以同一盤中的人類胰島素標準物測量值進行相對計算。
所選之本發明的胰島素類似物之IR(同種型A)和IGF-1R之結合數據，係列於上表1中。實施例 9 大鼠脂肪細胞中之脂肪生成
可使用脂肪生成作為本發明之胰島素類似物的體外效力測量值。
從附睾脂肪墊中分離出初代大鼠脂肪細胞，並靜置於含有0.1%不含脂肪的HSA和標準品(人類胰島素，HI)或本發明之胰島素之3H-葡萄糖緩衝液中。經標記的葡萄糖以劑量依賴的方式轉化為可萃取的脂質，因而產生完整的劑量反應曲線。結果表示為本發明之胰島素與標準物(HI)相比的相對效力(%)，置信界限為95%。
數據列於上表1。實施例 10 胰島素組成物之製備
本發明之胰島素組成物可製備為水溶液。該水溶液例係以如氯化鈉及/或甘油製成等張性。此外，水性培養基可包含緩衝液和防腐劑。將製劑的pH值調整至所需值，且可介於約3至約8.5、約3至約5、或約6.5、或約7.4、或約7.5，根據待探討之胰島素類似物之等電點pI。 不含鋅之胰島素組成物之製備
將不含鋅之胰島素類似物溶於水溶液中，使最終組成物中含有0.1mM至10mM之胰島素類似物、16mM間甲酚、16mM酚以及適量的菸鹼醯胺和甘油，並使用1N鹽酸/1NNaOH調整pH至所需值(在7.0-8.0之間，在室溫下測量)。加水至最終體積，並通過0.2µm過濾器對溶液進行除菌過濾。將該組成物填充到小瓶中(用壓蓋密封的2ml小瓶、用壓蓋密封的筆型填充器、或具螺旋蓋的HPLC小瓶)。 表2：胰島素製劑之例示性組成物
組成物 胰島素 (mM) 酚 (mM) 間甲酚 (mM) 菸鹼醯胺 (mM) 甘油 % mM 丙二醇 % 磷酸鹽 (mM) Tris (mM) pH 檸檬酸鹽 (mM)
A 0.6 16 16 0 2.15 233 0 3 7.4   
B 0.6 16 16 40 1.85 200 0 3 7.4   
B1 0.6 16 16 40 1.5 163 0 3    7.4 5
B2 0.6 16 16 40 1.5 163 0 3    7.4 10
B3 0.6 16 16 40 1.2 130 0 3    7.4 15
B4 0.6 16 16 40 1.2 130 0 3    7.4 20
C 0.6 16 16 170 0.95 103 0 3 7.4   
I 0.6 16 16 40 1.7 185 0 3 7.2   
I1 0.6 16 16 20 1.7 185 0 3    7.4 10
L 0.6 16 16 40 0 0 1.5 7 7.4   
M 0.6 16 16 40 1.8 195 0 7 7.4   
M1 0.6 16 16 10 1.8 195 0 3    7.4 10
D 1.2 16 16 40 1.85 200 0 3 7.4   
D1 1.2 16 16 40 1.5 163 0 3    7.4 10
E 1.8 16 16 40 1.85 200 0 3 7.4   
F 2.4 16 16 40 1.85 200 0 3 7.4   
G 3.0 16 16 40 1.85 200 0 3 7.4   
H 3.0 16 16 40 1.85 200 0 3 7.0   
J 3.0 16 16 0 1.8 195 0 3 7.0   
K 3.0 16 16 0 2.1 230 0 3 7.4   
K1 3.0 16 16 0 2.1 230 0 3    7.4 20
O 3.0 19 19 40 1.7 185 0 3 7.2   
P 3.0 19 19 40 1.7 185 0 3 7.6   
Q 3.0 19 19 40 1.7 185 0 3 8.0   
實施例 11 藉由小角度 X 射線散射 (SAXS) 測量的胰島素成分之自我結合
SAXS數據用於預估在不同條件下本發明之胰島素類似物的自我結合狀態。
每一實驗的散射曲線以平均迴轉半徑(Rg)和最大尺寸(Dmax)描述。
此外，散射曲線中的單體、二聚體和較大物種之相對含量，係使用以下事實預估：SAXS散射曲線具有多成分混合物中所有單一成分的強度貢獻。藉由使用每一成分的強度(形式因子)，可預估混合物中每一成分的體積分數貢獻。使用非負或不受限最小-平方算法之線性方程式系統，可使實驗散射曲線和計算得出的散射曲線之間的差異最小化。由單體、二聚體、六聚體等之晶體結構計算形式因數。體積分數以百分比(%)表示。
由本發明的衍生物和先前技藝的衍生物獲得的結果，示於下表3中。 表3：本發明之衍生物以及比較用胰島素類似物之SAXS數據
實施例編號 組成物 SAXS* 如實施例 10 所述的調配物
M D+＞D
1 A 100 0
1 B 100 0
1 C 100 0
1 I 99 1
1 I1 100 0
1 L 98 2
1 M 100 0
1 M1 100 0
1 D 100 0
1 D1 97 3
1 E 100 0
1 F 100 0
1 G 100 0
1 H 79 21
1 O 90 10
1 P 100 0
1 Q 100 0
1 B1 100 0
1 B2 100 0
1 B3 100 0
1 B4 100 0
2 A 100 0
2 I 100 0
2 B 100 0
2 L 100 0
2 M 100 0
2 O 100 0
2 P 100 0
2 Q 100 0
5 B 98 2
5 G 95 5
6 B 91 9
比較物1 B 97 3
比較物1 B4 95 5
比較物1 G 77 23
比較物1 H 4 96
比較物2 A 100 0
比較物2 J 0 100
比較物2 K 87 13
比較物2 K1 0 100
比較物3 A# 35 65
比較物3 B# 0 100
比較物3 A+Zn 0 100
比較物4 A 86 14
比較物4 K 42 58
比較物4 B4 87 13
比較物4 K1 0 100
*) M：組成物中的單體物種百分比；D：組成物中的二聚體物種百分比；＞ D：組成物中的大於二聚體之物種百分比； ＃)磷酸鹽濃度為7 mM，而非3 mM
總言之，根據SAXS結果，本發明的胰島素類似物比比較化合物具有更低的自我結合情況。在本發明之胰島素類似物的較高濃度下，這種差異更加明顯。因此可預期，在皮下注射特別高濃度的組成物之後，本發明的胰島素類似物將被更快地吸收。實施例 12 胰島素組成物之物理穩定性分析
將如實施例10中所述的本發明之胰島素類似物之組成物(1ml)轉移到2ml小瓶中，並使用壓蓋密封。將小瓶在30°C下靜置。每2天以機械手臂挑起一個小瓶，並以10000 lux的背景光拍攝站立的小瓶照片。使用像素分析算法分析所得圖像中是否存在顆粒。下表列出檢測到顆粒的第一天。 表4.在臨床相關組成物中的本發明之胰島素類似物之物理和化學穩定性
實施例編號 組成物 物理穩定性延長時間 ( 天 ) HMWP 形成 (4 週，於 37°C)
1 A ＞35 0.1
1 B ＞35 0.2
1 C ＞35 0.2
1 I ＞35 0.1
1 L ND 0.2
1 M ND 0.4
1 D ＞35 0.3
1 E ＞35 0.8
1 F ＞35 1.3
1 G ＞35 1.9
1 H 30 1.6
1 O ＞35 1.6
1 P ＞35 3.8
1 Q ＞35 8.6
1 B1 ＞35 0.1
1 B2 ＞35 0.8
1 B3 ＞35 0.6
1 B4 ＞35 0.1
2 A ＞35 0.1
2 I ＞36 0.1
2 B ＞40 0.1
2 L ＞40 0.1
2 M ＞40 0.1
2 O ＞36 0.7
2 P ＞36 0.6
2 Q ＞36 1.1
5 B ＞35 0.4
6 B ＞35 -0.1
6 G 15 2.1*
比較物1 B 12 1.9
比較物1 B4 2 1.7*
比較物1 G 2 3.5*
比較物1 H 4 3.2*
比較物2 A ＞36 0.8
比較物2 J 24 2.4*
比較物2 K 13 3.9*
比較物2 K1 5 1.1*
比較物3 A# 5.3 1.6*
比較物3 B# 3.3 1.8*
比較物3 A+Zn ＞43 0.5
比較物4 A 14 1.6*
比較物4 B4 4 2.9*
＃)磷酸鹽濃度為7 mM，而非3 mM ND：未測定 *) HMWP對於含有顆粒的樣本係於上清液中測定；顆粒不可溶。
結論為，本發明的胰島素類似物在臨床上相關的不含鋅組成物中具有更高的物理穩定性，尤其是在高胰島素濃度下。實施例 13 胰島素組成物之化學穩定性分析 HMWP含量
使用尺寸排除層析法將高分子量蛋白質(HMWP)和胰島素單體分離開，使用Waters HMHM管柱(125Å, 10 µm, WAT 201549, 7.8 x 300 mm)，流速0.5ml/min，沖提液含有50%(v/v)異丙醇、600mMNaCl、20mMNaH2PO4，並於215nm進行UV偵測。
典型的注射體積為5µl之600µM胰島素組成物。
結果顯示於上表4中。實施例 14 LYD 豬的皮下 PK/PD 曲線
本發明的胰島素類似物可藉由對豬進行皮下投藥來進行測試，例如與臨床組成物(FIASP®)之胰島素aspart進行比較，或與先前技藝相似的胰島素類似物進行比較，依據此流程。該類似物可測試其藥物動力學(pharmacokinetic)及/或藥效動力學(pharmacodynamic)參數。 所使用之一般方法
在麻醉過程中放置恆久性靜脈導管時，使用Esaote超音波掃描儀「MyLabFive」模式和直線型探針型式「LA435 6-18 MHz」，對豬隻進行超音波檢查。
右側和左側之間的耳朵和肩胛骨之間的中頸，辨識並標記出面積為2 x 2 cm、沒有下層肌肉，且適合皮下注射之區域。 餵食時程
實驗前豬隻禁食(不吃早餐)。
在整個實驗過程中，豬隻以普通的圈欄圍著，沒有麻醉。豬隻禁食至採集到5小時血液樣本為止，但可自由飲水。採集到5小時血液樣本後，給豬餵食物和蘋果。 皮下投予
筆型填充器安裝在配有Novofine 30G 8毫米針頭的NovoPen Echo®中，每頭豬都使用5毫米深的針頭漸縮器。每隻豬投予10U＝60微升的組成物，其含有600nmol/ml胰島素類似物。
從豬隻頸部的右側或左側(與導管相對)橫向注射入皮下組織投予，注射後將針頭留在皮下至少10秒鐘，以確保化合物的沉積。 低血糖症之治療
皮下投予後，應準備好靜脈注射用葡萄糖溶液，以預防低血糖，即4-5個注射器(20mL)中裝滿20%無菌葡萄糖，以備使用。低血糖的診斷基於臨床症狀和血糖儀(Glucocard X-meter)之血糖測量。
治療係由緩慢靜脈注射50-100毫升20%葡萄糖(10-20克葡萄糖)組成。葡萄糖分次給予，歷時5-10分鐘，直至生效。 血液採樣
實驗前以無菌的0.9%NaCl(不添加10IU/mL肝素)檢查頸靜脈導管的通暢性。
在投予之前和之後，將在以下時間點從中央靜脈導管中穩定採集血液樣本：
預投予(-15，-5)、3、6、9、12、15、20、30、40、50、60、80、100、120、150、180、240、300分鐘。
樣本以流量開關取樣。在採集樣本之前，抽取並丟棄4-5毫升的廢血。
將0.8毫升的血液樣本收集到塗覆有EDTA的試管中，以進行葡萄糖和胰島素分析。
每次取血後，以未添加10IU/mL肝素之5ml無菌0.9%NaCl沖洗導管。
將試管輕輕傾斜至少10次，以確保血液和抗凝血劑(EDTA)充分混合，一分鐘後將其放在濕冰上。採樣後1小時內將試管在3000rpm和4ºC的溫度下旋轉10分鐘。將樣本保存在濕冰上直至移液。
需要無菌技術來避免導管中細菌的生長與增加凝血的風險。 實驗結束後導管之封閉
在投予當天收集到最後一個樣本後，1毫升每10千克Pentrexyl®(1克胺芐青黴素溶解在10毫升之0.9%NaCl中)之單次靜脈內治療，係經由用於血液採樣的導管緩慢地靜脈內投藥。此治療之後，以10ml之0.9%NaCl沖洗導管。
以0.5ml之TauroLockHep500封閉導管，並穿透該膜注入作為導管封鎖。 血液樣本分析
血漿葡萄糖：將10ul血漿吸移到500ul緩衝溶液中，以在BIOSEN自動分析儀中測量血漿中的葡萄糖濃度。
血漿胰島素：將1x50µl血漿吸移到0.65ml之Micronic®管中(ELISA/LOCI/SPA設定)進行分析。
血漿在-20°C下冷凍保存。
PK計算：曲線下的面積(AUC)到無限大，以及部分AUC、AUC0-5、AUC0-10、AUC0-15、AUC0-20和AUC0-30，係以非分區分析法來計算，使用Phoenix 64 (Certara, US)中的線性向上對數向上計算法。部分AUC/AUCinf之比例係使用作為吸收率的測量值，基於LYD豬中相似的胰島素類似物的靜脈內特性。
圖1和圖2顯示，與FIASP® 相較，本發明的類似物比FIASP® 更適合用於胰島素幫浦，由於其作用啟動更快；與FIASP® 相較，本發明之胰島素類似物的最低葡萄糖位準較低。此外，當與FIASP® 相較時，本發明之胰島素類似物的作用偏移更快，較快的作用偏移對胰島素幫浦是有益的。
儘管已在本文中說明及描述本發明之某些特徵，但本領域中具有通常知識者現將想到多種修改、取代、變化及等效物。因此，應瞭解所附申請專利範圍係意欲涵蓋落入本發明之真正精神的所有如此修飾及改變。
無
[圖1]顯示與Fiasp®(胰島素Aspart)相較，本發明之醫藥組成物C中之實施例1和實施例2的胰島素類似物在投予LYD豬後之PD曲線。
[圖2]顯示與Fiasp®(胰島素Aspart)相較，本發明之醫藥組成物C中之實施例1和實施例2的胰島素類似物在投予LYD豬後之PK曲線。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004

Claims (22)

  1. 一種胰島素類似物，其中該類似物相對於人類胰島素包含A9E或A9D且更包含B3E及/或desB30。
  2. 如請求項1之胰島素類似物，其中該類似物更包含B26E、B27E及/或B28E中之至少一者。
  3. 如請求項2之胰島素類似物，其中該類似物額外地包含A21A取代。
  4. 如請求項1-3中之任一項之胰島素類似物，其中該類似物為 A9D, B3E； A9E, B3E； A9D, desB30； A9E, desB30； A9D, B3E, desB30； A9E, B3E, desB30； A9D, B3E, B26E； A9E, B3E, B26E； A9D, B26E, desB30； A9E, B26E, desB30； A9D, B3E, B26E, desB30； A9E, B3E, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E； A9E, A21A, B3E, B26E； A9D, A21A, B26E, desB30； A9E, A21A, B26E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, desB30； A9D, B3E, B27E； A9E, B3E, B27E； A9D, B27E, desB30； A9E, B27E, desB30； A9D, B3E, B27E, desB30； A9E, B3E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E； A9E, A21A, B3E, B27E； A9D, A21A, B27E, desB30； A9E, A21A, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, desB30； A9E, A21A, B3E, B27E, desB30； A9D, B3E, B28E； A9E, B3E, B28E； A9D, B28E, desB30； A9E, B28E, desB30； A9D, B3E, B28E, desB30； A9E, B3E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B28E； A9E, A21A, B3E, B28E； A9D, A21A, B28E, desB30； A9E, A21A, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E； A9E, B3E, B26E, B27E； A9D, B26E, B27E, desB30； A9E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E； A9D, A21A, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B26E, B27E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E； A9E, B3E, B27E, B28E； A9D, B27E, B28E, desB30； A9E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E； A9D, A21A, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E； A9E, B3E, B26E, B28E； A9D, B26E, B28E, desB30； A9E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E； A9D, A21A, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B26E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9E, A21A, B3E, B26E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E； A9D, A21A, B26E, B27E, B28E, desB30； A9E, A21A, B26E, B27E, B28E, desB30； A9D, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30；或 A9E, A21A, B3E, B26E, B27E, B28E, desB30。
  5. 如請求項4之胰島素類似物，其中該類似物為 A9E, B3E, B26E； A9E, B3E, B27E, B28E； A9E, B3E, B26E, desB30； A9E, B3E, B27E, B28E, desB30； A9D, B3E, B26E, desB30；或 A9E, A21A, B3E, B26E, desB30。
  6. 如請求項5之胰島素類似物，其中該類似物為A9E, B3E, B26E, desB30。
  7. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至6中之任一項之胰島素類似物、以及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
  8. 如請求項7之醫藥組成物，其中該胰島素類似物濃度為0.6mM至3mM。
  9. 如請求項7至8中之任一項之醫藥組成物，其中該組成物不含鋅。
  10. 如請求項7至8中之任一項之醫藥組成物，其包含菸鹼類化合物，且尤其是菸鹼醯胺。
  11. 如請求項9之醫藥組成物，其包含菸鹼類化合物，且尤其是菸鹼醯胺。
  12. 如請求項7至8中之任一項之醫藥組成物，其中該組成物不含菸鹼類化合物，且尤其是菸鹼醯胺。
  13. 如請求項9之醫藥組成物，其中該組成物不含菸鹼類化合物，且尤其是菸鹼醯胺。
  14. 如請求項1至3中之任一項之胰島素類似物，其在不含鋅之醫藥組成物中為單體。
  15. 如請求項4之胰島素類似物，其在不含鋅之醫藥組成物中為單體。
  16. 如請求項5之胰島素類似物，其在不含鋅之醫藥組成物中為單體。
  17. 如請求項6之胰島素類似物，其在不含鋅之醫藥組成物中為單體。
  18. 如請求項7之胰島素類似物，其為化學性及/或物理性穩定。
  19. 如請求項1至6中之任一項之胰島素類似物或其藥學上可接受之鹽類，其係使用作為醫藥品。
  20. 如請求項7至13中之任一項之醫藥組成物，其係使用作為醫藥品。
  21. 一種如請求項1至6中之任一項之胰島素類似物之用途，其係用於製造用於治療、預防或減輕人體疾病或病症或病況的醫藥品，其中該疾病、病症或病況係關於糖尿病，特別是第1型糖尿病或第2型糖尿病。
  22. 一種如請求項7至13中之任一項之醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療、預防或減輕人體疾病或病症或病況的醫藥品，其中該疾病、病症或病況係關於糖尿病，特別是第1型糖尿病或第2型糖尿病。
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