JP2014511850A - 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の化合物は良好な水溶性と安定性を有し、この種類の薬物において本発明の化合物は選択性が良好であり、高い治療指数を有する。この種類の化合物は、腫瘍の薬物治療において優れた将来性を有する。
【選択図】なし
Description
R1は、H、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基、C6−C18の炭素芳香環、C6−C18の、ハロゲン原子(F、Cl、Br、I)、ニトロ基(NO2)、ヒドロキシ基(OH)、アミノ基(NH2)、シアノ基(CN)の置換基を含有する炭素芳香環、ヘテロ原子(N、O、S)を含有する芳香環を表す。
Xは、O、NH、NR6を表す。ここで、R6は、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基を表す。
R2は、H、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基を表す。
R3とR3’は、同一または異なるH、F、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基を表す。
R4は、C10位およびC11位の同一または異なるH、ハロゲン原子(F、Cl、Br、I)、ニトロ基(NO2)、ヒドロキシ基(OH)、アミノ基(NH2)、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基、C10位またはC11位のOR7を表す。ここで、R7は、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、N原子を含有するC1−C20の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、天然もしくは非天然のアミノ酸を含有し、およびそれからなるポリペプチドCの末端のカルボニル基を表す。
R5は、H、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、N原子を含有するC1−C20の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、天然もしくは非天然のアミノ酸を含有し、およびそれからなるポリペプチドのC末端のカルボニル基を表す。)。
CPT1:9−tert−ブトキシエチルオキシム−10−[(4’−ピペリジノピペリジン)カルボニルオキシ]−カンプトテシン、
CPT2:9−tert−ブトキシエチルオキシム−10−ヒドロキシ−カンプトテシン、
CPT3:9−tert−ブトキシエチルオキシム−10−フルオロ−カンプトテシン、
CPT4:9−tert−ブトキシエチルオキシム−10−フェニルアラニンカルボニルオキシ−カンプトテシン、
CPT5:9−メトキシエチルオキシム−10−[(4’−ピペリジノピペリジン)カルボニルオキシ]−カンプトテシン、
CPT6:9−アミノフェニルヒドラゾン−10−[(4’−ピペリジノピペリジン)カルボニルオキシ]−カンプトテシン、
CPT7:9−tert−ブトキシエチルオキシム−カンプトテシン、
CPT8:9−tert−ブトキシエチルオキシム−10−カルボニルオキシ−カンプトテシン、
CPT9:9−tert−ブトキシエチルオキシム−10−[(4’−ピペリジノピペリジン)カルボニルオキシ]−20−フェニルアラニンカルボニルオキシ−カンプトテシン、
CPT10:9−tert−ブトキシエチルオキシム−20−フェニルアラニンカルボニルオキシ−カンプトテシン。
本発明は、さらに本発明の有効用量の化合物からなる薬物組成物を含む。前記薬物組成物は経口投与および注射投与に適用される:
経口投与薬の剤形は、錠剤、カプセル剤、経口投与液、顆粒剤、懸濁剤などであってもよい。経口投与薬の剤形に用いられる薬用補助材料は通常の補助材料であり、希釈剤、調味剤、溶解補助剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、膨張剤などが含まれる:
注射剤は、注射液、粉末注射剤、凍結乾燥粉末、リポソームなどであってもよい。注射剤に用いられる薬用補助材料は通常の補助材料であり、溶媒、希釈剤、溶解補助剤、pH調整剤などが含まれる:
有効用量とは、患者に対して有益な作用を生み出す治療の作用用量であり、その用量は投与経路、投与計画によって異なる。
(1).新規なカンプトテシン誘導体のin vitroでの生物活性
MTT法を用いて、CPT1−CPT10、イリノテカン活性物質(SN−38)、ジャイマテカンおよびトポテカンのin vitroでのA549(非小細胞肺癌)、HT−29(結腸癌),OV−3(卵巣癌)、U87(神経膠腫)、BX−PC3(膵臓癌)細胞株に対する阻害作用を測定した。結果によると、CPT1−10において、CPT1、CPT4、CPT5、CPT6、CPT9、CPT10はプロドラッグであり、in vitroでは明らかな活性がない(表に記載せず)。CPT2、CPT3、CPT7、CPT8には明らかな細胞毒性がある。
新規なカンプトテシン誘導体のin vivoでの抗腫瘍作用を正確に評価するためには、等毒性の状況下で抗腫瘍作用を比較する必要があり、試験では全て最大耐量(MTD)を用いて行い、その結果、各薬物の等毒性用量(体重の減少がいずれも15%程度であった)は、CPT1が55mg/kg、q2dx4、イリノテカンが55mg/kg、q2dx4、ジャイマテカンがlmg/kg、q2dx4、トポテカンが12mg/kg、q2dx4であった。CP1は、CPT2−10より比較的良好な水溶性および安定性を示した。よって、CPT1は複数の移植腫瘍に良好な治療作用があることは明らかである。
A.10−アリロキシカンプトテシンの合成
アルゴン風船が装着された500mLの二口フラスコの中に10−ヒドロキシカンプトテシン10.0g(27.5mmol)およびDMF200mLを入れ、固体が全て溶解するまで攪拌し、さらに炭酸カリウム5.6g(4.0mmol)とアリルブロミド2.6mL(3mmol)を順に入れ、アルゴンの保護下で、常温で8h反応させる。反応が完了した後、250mLの氷水に注ぎ、希塩酸でpH=5になるように調整し、黄色固体が析出され、ろ過し、100mL*3の水でろ過ケーキを洗い、100mLのジエチルエーテルで洗い、乾燥させ、9.8g(24.2mmol)の薄黄色粉末が得られ、収率は88.2%である。
還流冷却器およびアルゴン風船が装着された1000mLの二口フラスコの中に10−アリロキシカンプトテシン9.8g(24.2mmol)および氷酢酸500mLを入れ、アルゴンの保護下で3日間加熱還流する。減圧蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン:メタノール=30:1(v/v)で溶出し、黄褐色粉末6.4g(15.8mmol)が得られ、収率は65.3%である。
500mLの二口フラスコの中に9−アリル−10−ヒドロキシカンプトテシン6.4g(15.8mmol)、ジオキサン250mL、および水80mLを入れ、固体が全て溶解するまで攪拌し、さらに四酸化オスミウム0.040g(0.158mmol)を入れ、室温で30分間攪拌した後、1時間以内に過ヨウ素酸ナトリウム16.8g(79.0mmol)を数回に分けて入れる。16h後反応が停止した後、Na2S2O318.0gを入れて30間分攪拌し、その後反応生成物を500mLの水中に注ぎ、希塩酸でpH=5に調整し、クロロホルムで抽出(500mL*6)して、クロロホルム層を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Na2S2O4をろ過除去した後、溶媒を減圧蒸発除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、溶離剤はクロロホルム:アセトン=10:1(v/v)であり、淡黄色粉末3.1g(7.6mmol)が得られ、収率は48.1%である。
還流冷却器およびアルゴン風船が装着された250mLの二口フラスコに2−(10ヒドロキシカンプトテシン−9−)アセトアルデヒド3.lg(7.6mmol)、エタノール20mL、tert−ブタノールアミン塩酸塩1.9g(15.2mmol)、およびピリジン20mLを入れ、アルゴンの保護下で、90℃で15h攪拌し、反応が完了した後、溶媒を減圧蒸発除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、溶離剤はジクロロメタン:メタノール=30:1(v/v)であり、淡黄色粉末2.lg(4.lmmol)が得られ、収率は53.9%である。
ピペリジノピペリジンクロロギ酸アミド1.5g(6.5mmol)を30mLのジクロロメタン中に溶解し、2−(10ヒドロキシカンプトテシン−9−)tert−ブタノールアミンオキシム2.lg(4.4mmol)を30mLの無水ピリジン中に溶解して、氷浴中に前記ジクロロメタン溶液を加え、室温で16h攪拌し、反応が完了した後、溶媒を減圧蒸発除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、2.lgの黄色固体が得られ、収率は70.1%である。
調製方法は実施例1と同様であるが、使用する原料は、それらの各置換基に対応する化合物である。
処方 CPT1 50グラム
微結晶性セルロース 100グラム
乳糖 100グラム
澱粉 8グラム
ステアリン酸マグネシウム 30グラム
酸メチルセルロースナトリウム 1グラム
を造粒して1000錠(50mg/錠)にタブレット成形する。
処方 CPT1 50グラム
微結晶性セルロース 200グラム
澱粉 250グラム
を均一に混合して1000粒にカプセル化し、含有量は50mg/粒である。
実施例3および実施例4と同様である。
MTT法を用いてin vitroで細胞の毒性を測定し、良好な状態の細胞を取り、細胞懸濁液を作製する。細胞懸濁液を取って96オリフィス板に200ul/ホールで植え付け、恒温のCO2培養器の中に置き、24時間培養する。被験薬物を20ul/ホールで加え、48時間培養する。MTTを96オリフィス板に20ul/ホールで加え、培養器の中で4時間反応させ、上澄液を吸収除去し、DMS0を20ul/ホールで加え、酵素免疫測定により波長が570nmの箇所で各ホールの吸光値を測定し、細胞の殺傷作用を算出する。
以上の化合物のU87、BX−PC3、HT−29、OV−3、A549に対する50%細胞増殖阻害平均濃度(nM)はそれぞれ、CPT7(3.3)、CPT3(7.1)、ジャイマテカン(2.7)、CPT2(9.1)、SN−38(10.5)、CPT8(12.9)、トポテカン(19.7)である。
実験方法:ヌードマウス、メス。移植腫瘍:増殖が旺盛な腫瘍組織を取り、無菌ハサミで小片に切断し、一匹ごとに50mgの腫瘍組織を植え付ける。腫瘍移植後6〜10日目から治療を開始し、この時の腫瘍重さは300mg程度であった。一日おきにヌードマウスの体重および腫瘍体積を測定した。被験移植腫瘍は、ヒト乳癌(MX−1)、ヒト非小細胞肺癌(A549)、ヒト卵巣癌(SK−OV3)、ヒト結腸癌(HT29)、ヒト膵臓癌(BX−PC−3)である。
A:腫瘍増殖抑制率(%)=(対照群の腫瘍体積−治療群の体積)/対照群の体積×100%。
B:腫瘍消失:実験後の60日目に、腫瘍の存在が肉眼的に観察できない。
Claims (7)
- 下記の構造式(1)で示される構造を有する抗腫瘍化合物、その異性体、鏡像体、または薬用可能な塩:
Xは、O、NH、NR6を表し、ここで、R6は、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基を表す。
R2は、H、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基を表す。
R3とR3’は、同一または異なるH、F、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基を表す。
R4は、C10位およびC11位の同一または異なるH、ハロゲン原子(F、Cl、Br、I)、ニトロ基(NO2)、ヒドロキシ基(OH)、アミノ基(NH2)、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アルキル基、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状アシル基、C10位またはC11位のOR7を表し、ここで、R7は、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、N原子を含有するC1−C20の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、天然もしくは非天然のアミノ酸を含有し、およびそれからなるポリペプチドCの末端のカルボニル基を表す。
R5は、H、C1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、Fで置換されるC1−C10の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、N原子を含有するC1−C20の直鎖、分岐、もしくは環状カルボニル基、天然もしくは非天然のアミノ酸を含有し、およびそれからなるポリペプチドのC末端のカルボニル基を表す。)。 - 下記の化合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物:
CPT1:9−(N−tert−ブトキシエチル)オキシム−10−[(4’−ピペリジノピペリジン)カルボニルオキシ]−カンプトテシン、
CPT2:9−(N−tert−ブトキシエチル)オキシム−10−ヒドロキシ−カンプトテシン、
CPT3:9−(N−tert−ブトキシエチル)オキシム−10−フルオロ−カンプトテシン、
CPT4:9−(N−tert−ブトキシエチル)オキシム−10−フェニルアラニンカルボニルオキシ−カンプトテシン、
CPT5:9−(N−メトキシエチル)オキシム−10−[(4’−ピペリジノピペリジン)カルボニルオキシ]−カンプトテシン、
CPT6:9−(N−アミノフェニルヒドラゾン−10−[(4’−ピペリジノピペリジン)カルボニルオキシ]−カンプトテシン、
CPT7:9−(N−tert−ブトキシエチル)オキシム−カンプトテシン、
CPT8:9−(N−tert−ブトキシエチル)オキシム−10−カルボニルオキシ−カンプトテシン、
CPT9:9−(N−tert−ブトキシエチル)オキシム−10−[(4’−ピペリジノピペリジン)カルボニルオキシ]−20−フェニルアラニンカルボニルオキシ−カンプトテシン、
CPT10:9−(N−tert−ブトキシエチル)オキシム−20−フェニルアラニンカルボニルオキシ−カンプトテシン。
- 請求項1の化合物の薬学的に許容可能な塩であって、該化合物と無機酸または有機酸から形成される塩であってもよく、前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、またはメタンスルホンなどから選ばれる請求項1の化合物の薬学的に許容可能な塩。
- 治療有効用量の請求項1に記載の化合物および通常の薬用補助材料を含むことを特徴とする薬物組成物。
- 前記薬物組成物が、経口投与型または注射剤型に調製されることを特徴とする請求項4に記載の薬物組成物。
- 請求項1に記載のカンプトテシン類誘導体の調製、および腫瘍性疾患の治療用薬物における応用。
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JP2008524225A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 癌を処置するための治療剤の組合せ |
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