CN101407515A - 用作cdk抑制剂的喹啉类多环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式I的用作CDK抑制剂的喹啉类多环化合物,式中R1、R2、R3、R4由说明书所定义。本发明还提供了该化合物的合成路径与制备方法,以及该化合物或其药学上可接受的盐在增殖性疾病治疗中的应用。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种喹啉类多环化合物,尤其是一种用作CDK抑制剂的喹啉类多环化合物。
【背景技术】
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)在细胞周期调节中起重要的作用,其异常活化与人类的癌症等疾病密切相关。CDKs是丝苏氨酸激酶的一种,其通常行使功能的方式是在ATP的协助下对底物蛋白的丝氨酸或苏氨酸进行磷酸化,从而活化底物蛋白。在生物体内,CDK一般是持续表达的,但CDK需要与细胞周期蛋白(cyclin)结合才能被活化,而cyclin的合成和降解则随着细胞周期的变化而受到调节,从而使与相应cyclin形成复合物的CDK的活性亦被调节。因此,CDK活性的波动受到一系列信号通道的调节,并最终对细胞周期的发展产生作用。
CDK非正常活化导致的细胞周期异常在人类癌症病理中十分常见。比如,cyclin E的过量表达在乳腺、脑、子宫内膜和肺部的癌症病例以及淋巴瘤和白血病病例中都十分常见。Cyclin D1的表达在乳腺癌病例中比正常高15%,并且大部分乳腺癌和卵巢癌都与Cyclin D1表达上调有一定关联。肝癌患者中也发现了cyclinA非正常活化的现象。CDK2通常与cyclin E或cyclin A结合,对于细胞周期G1和S期起关键的调节作用而CDK4和CDK6与cyclin D的复合物也是对G1期进行调节。CDK2-cyclinE复合物主要帮助细胞由G1期进入S期,CDK2-cyclin A复合物则在S期全程起作用直到复制完成。综上所述,由于CDKs对细胞周期的调控十分关键,其非正常活化与肿瘤的发生密切相关。
基于上述研究,对这些CDK的有效抑制剂被认为是可以作为抗肿瘤药物的基础,因此这一类蛋白作为抗癌药物作用靶点被广泛的研究。
已知的激酶抑制剂主要是针对激酶的ATP结合位点产生作用,然而,人体内已知的518种激酶的ATP结合位点相似度非常高,都是深埋在N端结构域,C端结构域和铰链结构构成的深沟中,对于像CDK这样的属于同一家族的激酶更是如此。因此,寻找和合成特异性的激酶抑制剂一直是具有挑战同时又备受关注的领域。已报道的激酶抑制剂包括由下式(a)表示的staurosporine(星形孢菌素):
和由下式(b)表示的indirubin-5-sulfonic acid(美国Alexis公司试剂):
这些抑制剂通常能够和多个CDK的ATP结合位点作用;然而因为专一性不够好,这些抑制剂成为抗癌药物的潜力大打折扣。
已知不少具有多环骨架的化合物具有抑制激酶活性的能力,并且不同骨架与激酶的结合方式各有特点。然而,这些多环骨架化合物的合成通常路线冗长,总产率低,相应的化合物库的合成难度大,限制了先导结构的进一步发展和运用。而结构紧凑新颖的又便于实现多样性的喹啉类多环骨架化合物为寻找CDK类激酶的选择性抑制剂提供了一个可供研究的平台。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种用作CDK抑制剂的喹啉类多环化合物,以构造出更具有特异性的CDK抑制剂。
为达到上述发明目的,本发明提出以下的技术方案:
一种通式I的化合物:
其中,R1是选自氢或甲基;
R2是选自氢、羟基或甲氧基;
R3是选自氢、羟基或甲氧基;
R4是选自氢、羟基、甲基或甲氧基。
优选地,上述通式化合物中,其中R1是氢。
优选地,上述通式化合物中,其中R2、R3、R4是氢。
优选地,上述通式化合物中,其中R2是氢,R3、R4是羟基。
优选地,上述通式化合物中,其中R2是氢,R3、R4是甲氧基。
优选地,上述通式化合物中,其中R2、R3是氢,R4是甲基。
优选地,上述通式化合物中,其中R2是羟基,R3、R4是氢。
优选地,上述通式化合物中,其中R2甲氧基,R3、R4是氢。
优选地,上述通式化合物中,其中R1是甲基。
优选地,上述通式化合物中,其中R2、R3、R4是氢。
优选地,上述通式化合物中,其中R2是氢,R3、R4是羟基。
优选地,上述通式化合物中,其中R2是氢,R3、R4是甲氧基。
优选地,上述通式化合物中,其中R2、R3是氢,R4是甲基。
本发明的另一目的是提供一种制备上述通式I的化合物的方法,包含以下步骤:
S1、取具有下式α和β的化合物以及叔丁基异腈:
在室温下先将化合物α、β加入到甲醇中,再向溶液中按加入叔丁基异腈;
S2、加入催化量的对甲基苯磺酸,并在室温下搅拌10-15小时;
S3、蒸干溶剂甲醇,然后向残渣内加入溶剂三氟乙酸,在40-50℃下搅拌1-5小时;
S4、蒸干溶剂三氟乙酸,然后向残余物中加入去离子水和乙醇,并调节溶液的pH=7.5-8.5;
S5、将上述溶液沉淀并分离出固体,然后分别用去离子水和乙酸乙酯洗净,再采用色谱柱层析提纯,或置于乙醇和/或乙酸乙酯溶液中重结晶,过滤,即得产物。
本发明的再一目的是提供上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐在增殖性疾病--尤其是肿瘤--治疗中的应用。
优选地,上述应用中,所述化合物或其药学上可接受的盐是按足以抑制至少一种CDK酶的量进行给药。
优选地,上述应用中,所述CDK酶是CDK2和/或CDK4。。
本发明所提供的通式I的化合物,与CDK2具有较高的结合力(结合自由能ΔG大约8.6kcal/mol),该化合物能满足形成氢键的要求,也满足一些CDK抑制剂的共同特征,能够进入到ATP结合部位的深凹的缝隙中的平面多环结构。本发明所提供的化合物经过对斑马鱼胚胎进行测试,表明能够在不同程度上引起胚胎发育滞后且没有表现出严重的毒性作用;同时经采用乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞系来检测本发明所提供的化合物对癌细胞增殖的影响,试验表明,所有能够使胚胎发育滞后的化合物也能够抑制MDA-MB-231细胞的复制。这样本发明所提供的结构紧凑新颖的喹啉类多环化合物为寻找CDK类激酶的选择性抑制剂提供了一个可供研究的平台。
【具体实施方式】
化合物种类
本发明所提供的通式I的喹啉类多环化合物:
的典型化合物具体如下:
1.6H-吡啶并[2’,1’:1,2]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(6H-pyrido[2’,1’:1,2]imidazo[5,4-c]isoquinolin-5-one)(化合物A),结构式为:
2.2-甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(2-methyl-6H-pyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one)(化合物B),结构式为:
3.2,3-二羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(2,3-dihydroxy-6H-pyrido[2’,1’,2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one)(化合物C),结构式为:
4.2,3-二甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(2,3-dimethoxy-6H-pyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one)(化合物D),结构式为:
5.4-羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(4-hydroxy-6H-pyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one)(化合物E),结构式为:
6.4-甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(4-methoxy-6H-pyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one)(化合物F),结构式为:
7.11-甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(11-methyl-6H-pyrido[2’,2’,2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-one)(化合物G),结构式为:
8.2,11-二甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(2,11-dimethyl-6H-pyrido[2’,1’,2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one)(化合物H),结构式为:
9.11-甲基-2,3-二羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(2,3-dihydroxy-11-methyl-6H-pyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one)(化合物J),结构式为:
10.11-甲基-2,3-二甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(2,3-dimethoxy-11-methyl-6H-pyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5-one)(化合物K),结构式为:
本发明所提供的通式I的化合物中,还包括当R1是氢,R2是羟基,而R3是羟基或甲氧基、R4是羟基、甲基或甲氧基的情况;也包括当R1是氢,R2是甲氧基,而R3是羟基或甲氧基、R4是羟基、甲基或甲氧基的情况;还包括当R1是甲基,而R2、R3是羟基或甲氧基、R4是羟基、甲基或甲氧基的情况等等具体的化合物,本领域技术人员可以根据前述结构式一一推导出,在此不特别列举名称和结构式。
合成路径
本发明所提供的通式I的喹啉类多环化合物:
可采用如下路径进行合成:
具体制备方法
常规制备步骤:
参照上述合成路径,在室温下,向1mol的原料α(邻氨基吡啶或其R1取代物)、1mol的原料β(邻甲酰基苯甲酸甲酯或其R2、R3、R4取代物)的甲醇溶液中,通过注射器加入1-1.2mol叔丁基异腈(原料δ);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸,在室温下搅拌10-15小时;然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣(即中间产物η的粗品)加入三氟乙酸,在40-50℃再搅拌1-5小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水和乙醇,然后调节pH=8左右。将沉淀得到的固体(即为化合物I的粗品)用水和乙酸乙酯洗净,再采用色谱柱层析,或置于乙醇和/或乙酸乙酯中重结晶,过滤,即得产物I。
制备例1
6H-吡啶并[2’, 1’:1,2]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物A)的合成:
1.原料化合物邻甲酰基苯甲酸甲酯的合成:
在室温下向碳酸钾(17.0g)和2-甲酰苯甲酸(6.0g,40mmol)的丙酮溶液(100mL)中加入碘甲烷(6.2g,44mmol),混合液在氮气保护下回流4小时;待反应液冷却至室温后,进行过滤、浓缩;然后将残渣用乙醚萃取,再对有机层采用盐水清洗,随后用无水硫酸钠进行吸收干燥;最后分离溶剂,对残渣进行快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯,10/1)提纯,即制得原料化合物邻甲酰基苯甲酸甲酯5.9克,产率90%。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),7.83-7.89(2H),7.56-7.58(2H),3.89(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.1,165.7,136.1,132.0,131.4,131.0,129.4,127.4,51.7。
2.化合物A的合成:
在室温下,向邻氨基吡啶(0.5mmol),邻甲酰基苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌10-15小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌1-5小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物A的粗品)用水(约2mL)和乙酸乙酯(约1mL)洗净,置于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂(EtOAc/EtOH,2/1)中重结晶,过滤,即得102mg化合物A,产率87%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.85(s,br,1H),8.68(d,J=6.8Hz,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),8.30(1H),7.89(t,J=7.5Hz,1H),7.68(d,J=9.1Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.31(1H),7.04(t,J=6.8Hz,1H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ160.7,142.2,133.2,132.9,128.6,126.7,125.0,124.5,123.7,121.9,117.9,112.4;HRMS(m/z),计算值C14H9ON3 235.0745,实测值235.0747。
制备例2
2-甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物B)的合成:
1.原料化合物1-甲酰基-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成:
1.1中间物5-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2a)的合成:
在四甲基苯酐的乙酸和浓缩盐酸溶液中在冰浴条件下分步加入锌粉;加料结束后将反应混合物在100C下搅拌10小时。冷却至室温后,向反应液中加入冰水混合液,然后对生成的固体化合物进行过滤、水洗,最后重结晶,即得到中间物5-甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮(2a)。
1.2中间物2-羟甲基-4-甲基-苯甲酸(2b)的合成:
向2a化合物的羟甲基水溶液中加入粉末KOH,然后混合物回流1.5小时;冷却至室温后,将反应混合液真空浓缩并去除羟甲基,残渣用水冲淡;接着将混合液用KHSO4溶液中和至pH值4-5;最后将生成的固体物过滤、水洗,即得中间物2-羟甲基-4-甲基-苯甲酸(2b)。
1.3中间物2-甲酰-4-甲基苯甲酸(2c)的合成:
在室温下,向2b化合物的干CH2Cl2溶液中加入活性MnO2,然后将混合物在室温下搅拌5小时;随后过滤MnO2,并浓缩滤出液;最后将残渣采用快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯,2/1),即得到中间物2-甲酰-4-甲基苯甲酸(2c)。
1.4合成1-甲酰基-3-甲基-苯甲酸甲酯:
在室温下向K2CO3(4.0g)和2c化合物(1.6g,10mmol)的干丙酮溶液(30mL)中加入碘甲烷(1.7g,12mmol);混合液在氮气保护下回流4小时;待反应液冷却至室温后,进行过滤、浓缩;然后将残渣用乙醚萃取,盐水洗净并用无水硫酸钠干燥;最后分离溶剂,对残渣进行快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯,10/1)提纯,即制得原料化合物1-甲酰基-3-甲基-苯甲酸甲酯1.5克,产率88%。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.66(s,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),3.97(s,3H),2.47(s,3H);13C MR(125MHz,CDCl3)δ192.4,166.7,143.3,137.2,133.5,130.6,129.1,128.8,52.5,21.4。
2.化合物B的合成:
在室温下,向邻氨基吡啶(0.5mmol),2-甲酰基-4-甲基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌12小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌2小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=7.5左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物B的粗品)用水(约2mL)和乙酸乙酯(约1mL)洗净,置于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂(EtOAc/EtOH,1/1)中重结晶,过滤,即得112mg化合物B,产率90%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,br,1H),8.72(1H),8.21(1H),8.04(1H),7.79(1H),7.55(1H),7.44(1H),7.22(1H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ160.6,143.8,140.8,129.0,128.5,128.4,125.9,124.4,121.7,119.9,115.9,114.3,22.0;HRMS(mz),计算值C15H11ON3 249.0902,实测值249.0903。
制备例3
2,3-二甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物D)的合成:
1.原料化合物2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯的合成:
1.1中间物5,6-二甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(3a)的合成:
将氯化氢气体最初在0℃下通入甲醛水溶液中,随后升温至环境温度而得到饱和溶液;向该溶液中加入3,4-二甲氧基苯甲酸,然后将混合溶液加热到65-70℃并保温7小时,期间向溶液中持续通入氯化氢气体;随后将混合物在室温下搅拌一整夜;接着抽真空去除溶剂,再加入水,将生成的混合物用氨水中和;最后将生成的固体物过滤、水洗,并采用乙醇重结晶,得到中间产物3a。
1.2中间物2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯甲酸(3b)的合成:
在3a化合物的苯溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(N-bromo succinimide)和过氧化二苯甲酰(dibenzoyl peroxide),然后将混合物在氮气保护下回流3小时,接着在5℃下搅拌12小时;将生成的丁二酰亚胺过滤去除,将滤出液真空浓缩;随后将残渣用水处理,并将混合物回流2小时;在冷却至室温后,抽真空去除70%的溶剂,在将生成的固体物过滤、水洗,即得到中间物2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯甲酸(3b)。
1.3合成2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯:
在室温下向K2CO3(4.0g)和3b化合物(2.1g,10mmol)的干丙酮溶液(30mL)中加入碘甲烷(1.7g,12mmol);混合液在氮气保护下回流4小时;待反应液冷却至室温后,进行过滤、浓缩;然后将残渣用乙醚萃取,采用溴洗净,并用无水硫酸钠干燥;最后抽真空分离溶剂,对残渣进行快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯,10/1)提纯,即制得原料化合物2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯1.9克,产率86%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),7.43(s,1H),7.41(s,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.90(s,3H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ191.3,166.5,152.7,151.9,130.6,126.5,112.8,110.2,56.5,56.3,53.1。
2.化合物D的合成:
在室温下,向邻氨基吡啶(0.5mmol),2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌10小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌3小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8.5左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物D的粗品)用水(约2mL)和乙酸乙酯(约1mL)洗净,置于乙醇中重结晶,过滤,即得116mg化合物D,产率79%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.61(s,br,1H),8.62(1H),7.63-7.71(3H),7.28(1H),7.00(1H),4.01(s,3H),3.92(s,3H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ160.0,154.0,148.8,141.9,127.9,124.7,123.4,117.6,112.1,109.0,102.8,56.3,56.0;HRMS(m/z),计算值C16H13O3N3 295.0957,实测值295.0957。
制备例4
2,3-二羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物C)的合成:
1.原料化合物2-甲酰基-4,5-二羟基-苯甲酸甲酯的合成:
在2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(制备例3中的原料化合物)(224mg,1mmol)的干CH2Cl2(30mL)溶液中在氮气保护下于-78℃下用注射器加入BBr3(0.226mL,2.4mmol),随后将反应混合物升至室温并持续搅拌一整夜;然后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL),再将混合液依次用溴、水洗净,并将有机层用无水硫酸钠干燥;最后抽真空分离溶剂,对残渣进行快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯,1/1)提纯,即制得原料化合物2-甲酰基-4,5-二羟基-苯甲酸甲酯139毫克,产率71%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),10.34(s,1H),10.27(s,1H),7.32(s,1H),7.29(s,1H),3.85(s,3H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ191.3,166.5,150.5,149.5,129.9,124.9,117.7,114.9,52.8。
2.化合物C的合成:
在室温下,向邻氨基吡啶(0.5mmol),2-甲酰基-4,5-二羟基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌15小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌2.5小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物C的粗品)用水(约2mL)和乙酸乙酯(约1mL)洗净,置于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂(EtOAc/EtOH,1/1)中重结晶,过滤,即得111mg化合物C,产率83%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.41(s,br,1H),10.26(s,1H),9.69(s,1H),8.61(d,J=6.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.24(1H),6.98(1H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ160.1,151.9,146.2,141.7,127.1,124.3,123.9,123.7,123.3,117.6,117.4,113.5,112.1,106.8;HRMS(m/z),计算值C14H9O3N3 267.0644,实测值257.0649。
制备例5
4-甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物F)的合成:
1.原料化合物2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成:
1.1中间物N,N-二甲基-2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酰胺(5a)的合成:
在1-甲氧基-N,N-二乙基苯甲酰胺的干THF溶液中于-78℃下加入TMEDA,随后逐滴加入tert-BuLi;在保持温度搅拌1.5小时后,将微黄色的溶液升温至-30℃,再降温至-78℃;随后向该溶液中缓慢加入无水DMF,并将反应液逐渐升温至室温,搅拌一整夜;在加入饱和NH4Cl溶液后,反应结束,并用乙酸乙酯萃取;然后用溴洗净有机层,并用无水硫酸钠干燥;最后抽真空分离溶剂,对残渣进行快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯,1/1)提纯,即制得中间物5a。
1.2中间物2-甲酰基-6-甲氧基苯甲酸(5b)的合成:
将5b化合物溶于10%的HCl,并将混合物回流4小时;在冷却至室温后,将生成的固体物过滤、水洗,即得到中间物2-甲酰基-6-甲氧基苯甲酸(5b)。
1.3合成2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯:
在室温下向K2CO3(4.0g)和5b化合物(1.8g,10mmol)的干丙酮溶液(30mL)中加入碘甲烷(1.7g,12mmol);混合液在氮气保护下回流4小时;待反应液冷却至室温后,过滤掉固体物,将滤出液真空浓缩;然后将残渣用乙醚萃取,得到的有机层用溴洗净,并用无水硫酸钠干燥;最后抽真空分离溶剂,对残渣进行快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯,10/1)提纯,即制得原料化合物2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯1.7克,产率87%。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),7.56(t,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.2,167.1,156.7,134.4,131.0,123.7,123.0,117.0,56.4,52.7。
2.化合物F的合成:
在室温下,向邻氨基吡啶(0.5mmol),2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌12小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌2小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物F的粗品)置于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂(EtOAc/EtOH,2/1)中重结晶,过滤,即得74mg化合物F,产率56%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.25(s,br,1H),8.64(d,J=6.6Hz,1H),7.93(1H),7.79(t,J=7.5Hz,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.33(1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),6.99(d,J=6.5Hz,1H),4.01(s,1H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ158.9,148.3,138.0,135.5,135.0,133.8,125.9,125.8,123.8,117.8,114.3,113.4,112.2,109.1,56.6;HRMS(m/z),计算值C15H11O2N3 265.0851,实测值265.0846。
制备例6
4-羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物E)的合成:
1.原料化合物2-甲酰基-6-羟基-苯甲酸甲酯的合成:
在2-甲酰基-6-羟基-苯甲酸甲酯(制备例5中的原料化合物)(194mg,1mmol)的干CH2Cl2(15mL)溶液中在氮气保护下于-78℃下用注射器加入BCl3(2.1mL,1M in CH2Cl2,2.1mmol),并在-78℃下搅拌15分钟,随后在20分钟内将反应混合物升至室温,在向混合物中加入饱和NH4Cl后反应结束,然后用溴洗净,并用无水硫酸钠干燥;最后抽真空分离溶剂,对固体物进行快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯,3/1)提纯,即制得原料化合物2-甲酰基-6-羟基-苯甲酸甲酯165毫克,产率92%。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),10.47(s,1H),7.54(t,J=7.9Hz 1H),7.29(dd,J=0.9,7.5Hz 1H),7.21(dd,J=0.9,8.4Hz 1H),4.03(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ192.1,169.9,161.8,138.9,134.8,122.6,120.1,111.3,53.0。
2.化合物E的合成:
在室温下,向邻氨基吡啶(0.5mmol),2-甲酰基-6-羟基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌12小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌2小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物E的粗品)进行快速色谱柱层析(正己烷/乙酸乙酯/甲醇,2/2/1)提纯,即得39mg化合物E,产率42%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.48(s,br,1H),13.34(s,1H),8.68(d,J=6.9Hz,1H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.66-7.69(2H),7.33(t,J=7.1Hz,1H),7.05(t,J=6.7Hz,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.7,135.9,125.8,123.9,117.9,113.3,112.7,111.8,110.1;HRMS(m/z),计算值C14H9O2N3 251.0695,实测值251.0692。
制备例7
11-甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物G)的合成:
在室温下,向1-氨基-2-甲基吡啶(0.5mmol),邻甲酰基苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌12小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌2小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物G的粗品)置于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂(EtOAc/EtOH,2/1)中重结晶,过滤,即得111mg化合物G,产率89%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.76(s,br,1H),8.52(d,J=6.8Hz,1H),8.34(d,J=8.0Hz 1H),8.31(d,J=7.9Hz,1H),7.87(t,J=7.9Hz,1H),7.58(t,J=7.4Hz,1H),7.11(d,J=6.7Hz,1H),6.93(t,J=6.8Hz,1H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ160.7,142.8,133.2,133.0,128.6,127.3,126.6,123.7,122.0,121.4,112.4,17.1;HRMS(m/z),计算值C15H11ON3 249.0902,实测值249.0908。
制备例8
2,11-二甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物H)的合成:
在室温下,向1-氨基-2-甲基吡啶(0.5mmol),2-甲酰基-4-甲基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌12小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌2小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物H的粗品)置于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂(EtOAc/EtOH,1/1)中重结晶,过滤,即得109mg化合物H,产率83%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.68(s,br,1H),8.50(d,J=6.8Hz,1H),8.21(d,J=8.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=6.5Hz,1H),6.91(t,J=6.8Hz,1H),2.57(s,3H),2.55(s,3H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ160.7,143.6,142.7,133.1,128.6,128.0,127.3,123.5,121.8,121.3,112.3,21.9,17.1;HRMS(m/z),计算值C16H13ON3 263.1058,实测值263.1059。
制备例9
11-甲基-2,3-二羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物J)的合成:
在室温下,向1-氨基-2-甲基吡啶(0.5mmol),2-甲酰基-4,5-二羟基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌12小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌2小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物J的粗品)置于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂(EtOAc/EtOH,1/1)中重结晶,过滤,即得91mg化合物J,产率65%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.39(s,br,1H),9.90(br,2H),8.48(1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.06(1H),6.89(1H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ165.2,151.9,146.1,142.2,127.3,127.0,123.7,122.8,121.1,113.8,112.0,106.8,17.1;HRMS(m/z),计算值C15H11O3N3281.0800,实测值281.0803。
制备例10
11-甲基-2,3-二甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮(化合物K)的合成:
在室温下,向1-氨基-2-甲基吡啶(0.5mmol),2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中,通过注射器加入叔丁基异腈(63μL,0.6mmol);稍后,加入催化量的对甲基苯磺酸(4.75mg,0.025mmol),在室温下搅拌12小时。然后将甲醇溶剂蒸干,向残渣中加入三氟乙酸(1mL),在40-50℃再搅拌2小时。之后将三氟乙酸蒸干,向残余物中加入水(1mL)和乙醇(0.2mL),然后滴加10%的氨水调到pH=8左右。真空抽吸除去溶剂,再将得到的固体(即为化合物K的粗品)置于乙醇中重结晶,过滤,即得115mg化合物K,产率75%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.60(s,br,1H),8.49(1H),7.71(1H),7.66(1H),7.09(1H),6.91(1H),4.03(s,3H),3.92(s,3H),2.58(s,3H);13C NMR(125MHz,DMSO)δ159.9,154.0,148.8,127.1,123.4,121.2,112.2,109.0,102.7,56.4,56.0,17.2;HRMS(m/z),计算值C17H15O3N3 309.1113,实测值309.1111。
本发明所提供的通式I的化合物中的其它化合物(在实施例中未一一明确列举出来,但本领域技术人员可以根据前述结构式相应地推导出),本领域技术人员可以参照前述10项制备例而予以制备,在此不一一列举。
性能测定
1、斑马鱼生长抑制实验
初筛在96孔板中进行。取2μL化合物贮存液(2.5mg/mL的DMSO溶液)加入到Holtfreter’s缓冲溶液中使终体积为200μL,化合物终浓度大约在100μM。在96孔板每孔中放入3枚胚胎,在胚胎发育到5.5hpf的时候,将上述配好的溶液加入孔中,然后将胚胎放到28.5℃恒温培养箱直到24hpf。化合物引起的表型将分别在12hpf和24hpf被观察并记录。
当活性化合物被筛选出来,取2μL一系列浓度梯度的化合物贮存液(2.5,1,0.75,0.5,0.25,0.1,0.05,0.01mg/mL的DMSO溶液)加入到Holtfreter’s缓冲溶液中使终体积为200μL,化合物终浓度分别为100,40,30,20,10,4,2和0.4μL。在96孔板每孔中放入3枚胚胎,在胚胎发育到5.5hpf的时候,将上述配好的溶液加入孔中,然后将胚胎放到28.5℃恒温培养箱直到24hpf。化合物引起的表型将分别在12hpf和24hpf被观察并记录,从而确定化合物的活性强弱。化合物A-K的活性测定结果见表1所示。
表1
化合物 | 最低有效浓度 |
A | 20μM |
B | 8μM |
C | >100μM |
D | >100μM |
E | 5μM |
F | 15μM |
G | 20μM |
H | >100μM |
J | >100μM |
K | >100μM |
[注:Holtfreter’s缓冲溶液的配制:NaCl 3.5克,NaHCO3 0.2克,KCl 0.05克,MgSO4贮存液333μL,CaCl2贮存液333μL,加ddH2O到体积1升(MgSO4贮存液:MgSO4 300克加入500ml ddH2O;CaCl2贮存液:CaCl2 150克加入500ml ddH2O),然后调pH到7.3。]
2、对细胞增殖的抑制实验
于12孔板每孔加入约20000个细胞,在37℃恒温培养箱中培养24小时之后,将30μM的化合物(化合物贮存液为DMSO溶液,最终培养液中含0.3%DMSO。阴性对照为0.3%DMSO培养液溶液。)加入到12孔板中,再在37℃恒温培养箱中培养72小时,然后给每孔细胞计数,并计算细胞被抑制的百分数,平行测三次或以上取平均值,抑制结果见表2(其中MDA为人乳腺癌细胞系,HEK293为人胚肾细胞系,说明对癌细胞杀伤能力较强而对正常细胞影响较小)。
表2
细胞系 | MDA-MB-231 | HEK293 |
A(30μM,下同) | 72% | 15% |
B | 72% | 9% |
C | 65% | -13% |
D | 62% | -14% |
E | 77% | 6% |
F | 74% | -13% |
G | 57% | 8% |
H | 56% | 13% |
I | 41% | 3% |
J | 54% | -2% |
对照 | 0% | 0% |
2’、GI50值测定
于12孔板每孔加入约20000个MDA-MB-231细胞,在37℃恒温培养箱中培养24小时之后,将一系列浓度梯度(4,7.5,15,20,40,80,150μM)的活性化合物加入到12孔板中(化合物贮存液为DMSO溶液,最终培养液中含0.3%DMSO。阴性对照为0.3%DMSO培养液溶液。),再在37℃恒温培养箱中培养72小时,然后给每孔细胞计数以确定GI50值,平行测三次取平均值,结果见表3所示。
表3
化合物 | GI50 |
A | 20μM |
E | 15μM |
F | 16μM |
3、对CDK2和ERK2的抑制活性
对CDK2的抑制活性测定方法如下:
CDK2/GST-Cyclin E激酶复合物由baculovirus表达系统获得。100ng纯化的激酶与2mg底物组蛋白H1(Upstate公司)、4mL的5X激酶缓冲液(100mMTris,pH7.4、50mM MgCl2、2.5mM DTT)、0.5mCi gamma-32P-ATP混合,加入相应的化合物溶液,并加水使终体积为20mL。上述混合溶液在30℃恒温放置30分钟,通过SDS-PAGE电泳分析被放射性标记的组蛋白H1。将一系列浓度梯度的各个待测化合物对激酶的抑制进行测定,由抑制的强弱确定化合物对CDK2的IC50。
对ERK2的抑制活性测定方法如下:
带有HA标签的ERK2由转染的293细胞表达,然后利用HA抗体/protein A琼脂糖珠将ERK2免疫共沉淀。附着在琼脂糖珠上的ERK2就用来检测待测化合物对于ERK2使2mg MBP蛋白(Sigma公司)被磷酸化的能力的影响。将一系列浓度梯度的各个待测化合物对激酶的抑制进行测定,由抑制的强弱确定化合物对ERK2的IC50。
本发明提供的通式I化合物中的化合物A、E和F对CDK2和ERK2的抑制活性的测定结果参见下表4所示。
表4
化合物 | CDK2抑制IC50 | ERK2抑制IC50 |
A | 100μM | >100μM |
E | 1-2μM | >100μM |
F | >100μM | N/A |
4、对激酶组的抑制活性及选择性研究
本发明提供的通式I化合物中的化合物A、E和F对于由21个激酶组成的激酶测试组的抑制活性和选择性的测试结果如表5所示(此项测试系参照Invitrogen公司的Z′-LYTETM生化检测方法测定)。浓度为5μM的待测化合物分别加入到选定的激酶及其底物体系,检测化合物对激酶活性的影响。表中数值为被抑制的百分数。
表5
5、体内肿瘤抑制试验
先将3×105个CT26细胞通过皮下注射注入到6-8周大小的BalB/C雌性小鼠右腰部位,大约10天后肿瘤直径达到4到6mm,然后将小鼠分为组,每组5个样本。每两天分别向每组小鼠腹腔注射50μL PBS,50μL DMSO,和12.5mg/kg待测化合物的DMSO溶液(50μL),持续给药20天共10次。最后测量肿瘤最长直径以及与之垂直的两维的长度,最终由下列公式计算肿瘤体积:体积(mm3)=0.52×长(mm)×宽(mm)×高(mm)。测定结果如下表6所示:
表6 (P<0.05)
化合物 | 药物处理后的肿瘤平均体积(mm3) |
E | 821 |
对照组 | 510 |
6、急性毒性试验
为了测定试验化合物的急性口服毒性,将含不同浓度待测化合物的溶液分别经口服以10mLK/g的剂量施用给ICR雄性小鼠。口服给药后,7天内观察致死率和症状,并按照Litchfield-Wilcoxon方法计算出LD50(mg/Kg)。其结果见下表7所示.
表7
化合物 | LD50(mg/Kg) |
A | >3,000 |
B | >3,000 |
C | >3,000 |
D | >3,000 |
E | >3,000 |
F | >3,000 |
G | >3,000 |
H | >3,000 |
J | >3,000 |
K | >3,000 |
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (20)
1.通式I的化合物:
其中,R1是选自氢或甲基;
R2是选自氢、羟基或甲氧基;
R3是选自氢、羟基或甲氧基;
R4是选自氢、羟基、甲基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是氢。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中R2、R3、R4是氢。
4.根据权利要求2所述的化合物,其中R2是氢,R3、R4是羟基。
5.根据权利要求2所述的化合物,其中R2是氢,R3、R4是甲氧基。
6.根据权利要求2所述的化合物,其中R2、R3是氢,R4是甲基。
7.根据权利要求2所述的化合物,其中R2是羟基,R3、R4是氢。
8.根据权利要求2所述的化合物,其中R2甲氧基,R3、R4是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是甲基。
10.根据权利要求9所述的化合物,其中R2、R3、R4是氢。
11.根据权利要求9所述的化合物,其中R2是氢,R3、R4是羟基。
12.根据权利要求9所述的化合物,其中R2是氢,R3、R4是甲氧基。
13.根据权利要求9所述的化合物,其中R2、R3是氢,R4是甲基。
14.根据权利要求1所述的化合物,选自:
6H-吡啶并[2’,1’:1,2]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
2-甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
2,3-二羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
2,3-二甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
4-羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
4-甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
11-甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
2,11-二甲基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
11-甲基-2,3-二羟基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮,
或,11-甲基-2,3-二甲氧基-6H-吡啶并[2’,1’:2,3]咪唑并[5,4-c]异喹啉-5-酮。
16.根据权利要求15所述的制备方法,其特征在于,所述化合物II、III中,R1是选自氢或甲基,R2是选自氢、羟基或甲氧基,R3是选自氢、羟基或甲氧基,R4是选自氢、羟基、甲基或甲氧基。
17.权利要求1-14任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在增殖性疾病治疗中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用,其特征在于,所述增殖性疾病是肿瘤。
19.根据权利要求18所述的应用,其特征在于,所述化合物或其药学上可接受的盐是按足以抑制至少一种CDK酶的量进行给药。
20.根据权利要求19所述的应用,其特征在于,所述CDK酶是CDK2和/或CDK4。
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WO2021217508A1 (en) * | 2020-04-29 | 2021-11-04 | Novartis Ag | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF HIF2α AND THEIR METHODS OF USE |
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- 2008-11-24 CN CNA2008102176084A patent/CN101407515A/zh active Pending
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