JP2023520181A - Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト、それを含む薬学的組成物およびその製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明の化合物は優秀なＧＬＰ－１アゴニスト活性および優秀なＤＭＰＫプロファイルを通じて、肥満または糖尿病、高脂血症のような多様な代謝性疾患の治療または予防剤として有用な新規化合物、その異性体、または薬学的に許容可能な塩、前記化合物を含む薬学的組成物および前記化合物の製造方法に関する。

Description

本発明はＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を示す新規化合物、その異性体、または薬学的に許容可能な塩、前記化合物を含む薬学的組成物および前記化合物の製造方法に関する。
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は食後に腸Ｌ－細胞によって分泌されるポリペプチドホルモンであって、膵島β細胞からのインスリンの分泌を刺激することができ、これに伴い、食後の血糖水準を安定化させる。このようなＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）に結合する。ＧＬＰ－１受容体は重要な生理学的および病理生理学的工程を調節するＧ蛋白質結合型受容体（ＧＰＣＲ）のＣｌａｓｓ Ｂ受容体のサブクラスに属する蛋白質であり、蛋白質３次構造が同定されておらず、受容体Ｎ－末端がリガンドと結合して親和力を決定する独特の結合方式を有するので、低分子合成リガンドの開発が非常に難しい薬物ターゲットとして認識されている。
ＧＬＰ－１の外因性投与は第２型糖尿病患者で血糖レベルを正常化させる。ＧＬＰ－１が血糖レベルを下げる際に及ぼす影響はグルコースの濃度により変動するので、血糖レベルを調節しながら低血糖の危険を大きく減少させる。また、バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）およびビデュリオンＢＣｉｓｅ（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ ＢＣｉｓｅ）（エキセナチド）、オゼンピック（Ｏｚｅｍｐｉｃ）（セマグルチド）、ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）（リラグルチド）、アドリキシン（Ａｄｌｙｘｉｎ）（リキシセナチド）；Ｔａｎｚｅｕｍ（アルビグルチド ）、およびトルリシティ（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ）（デュラグルチド）のようなＧＬＰ－１に基づいた薬物はＧＬＰ－１受容体アゴニストであって、最近数年間成功裏に販売され、例えば２型糖尿病患者を治療するための効果的な血糖調節を提供し、その他にも体重減少効果、β細胞機能保存および高血圧、低血糖症および／または高脂血症の軽減を提供するものであることが同定された。
しかし、前記言及したＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１受容体アゴニストは、ペプチドベースの経口用薬物として考慮すべき十分な経口生体利用率が不足する場合もあるため、経口生体利用率を有したＧＬＰ－１受容体の小分子アゴニストに対する要求が存在する。
前記のような問題を解決するために提案されたものであって、本発明はＧＬＰ－１アゴニストとしての活性を有する新規化合物を提供するものである。
また、本発明は前記新規化合物を有効性分として含む代謝性疾患または退行性神経疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供するものである。
本明細書で使われる各基の定義について詳細に説明する。明示しない限り、各基は下記の定義を有する。
本明細書のうち、「ハロ」の例はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書のうち、「アルキル」は直鎖または分枝鎖の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、具体的には、炭素数１～６、すなわち、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－３アルキルであり得る。このようなアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチルまたは２－エチルブチであり得る。
本明細書のうち、「アルコキシ」は単一結合の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素が結合された酸素基を指し、具体的には、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－３アルコキシであり得る。このようなアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシまたは１－メチルプロポキシであり得る。
本明細書のうち、「シクロアルキル」は環状の単一結合の飽和炭化水素基を指し、具体的には、炭素数によりＣ３－８シクロアルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであってもよい。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがある。
本明細書のうち、「ヘテロシクロアルキル」は環構成原子であって、炭素原子以外にＮ、Ｏ、またはＳのようなヘテロ原子を一つ以上含む環状の単一結合の飽和炭化水素基を意味し、モノサイクリックまたは融合リングポリサイクリックであり得る。具体的には、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上、好ましくは１～３種のヘテロ原子を含む４員－～１０員－ヘテロシクロアルキル、４員－～７員－ヘテロシクロアルキル、または４員－～６員－ヘテロシクロアルキルであり得る。このようなヘテロシクロアルキルの例としては、オキセタニル、アジリジン、ピロリジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどがある。
本明細書のうち、「アリール」は共役パイ電子系を有している少なくとも一つのリングを有している芳香族置換体を意味し、モノサイクリックまたは融合リングポリサイクリック（すなわち、炭素原子の隣接した対を分け持つリング）であり得る。具体的には、このようなアリールは環に含まれた炭素数により、Ｃ４－１０アリール、またはＣ６－１０アリールであり得、例えば、フェニルまたはナフチルなどがある。
本明細書のうち、「ヘテロアリール」は環構成原子として炭素原子以外にＮ、Ｏ、またはＳのようなヘテロ原子を一つ以上含む芳香族環化合物を指し、モノサイクリックまたは融合リングポリサイクリックであり得る。具体的には、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種以上、好ましくは１種～３種のヘテロ原子を含む４員－～１０員－ヘテロアリール、４員－～７員－ヘテロアリール、または４員－～６員－ヘテロアリーであり得る。前記ヘテロアリールの例としては、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアジル、トリアゾリルなどが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
本明細書のうち、「置換基」はハロ、ニトリル基およびＣ１－３のアルキル基からなる群から選択される１種以上であり得る。
以下、本発明を詳細に説明する。
前記の目的を達成するために、本発明は下記の化学式１で表示される化合物、この異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2023520181000001
 前記式において、
Ａは－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり、この時、ｍは１～３の整数、Ｒａは水素またはアルキルであり；
Ｒ１は（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミンまたはニトリル基であり；
ｎは１～４の整数であり、この時、ｎが２以上の整数である場合、それぞれのＲ２、Ｒ３またはＲ４は互いに同一であるか異なり得；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７はそれぞれ独立的にＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩまたはＮを表し；
この時、前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは非置換または置換されたものである。
好ましい様態において、前記Ａは－ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり得る。
好ましい様態において、前記Ｒａは水素またはＣ１－３アルキルであり得る。
好ましい様態において、Ｒ１は（Ｃ３－８シクロアルキル）Ｃ１－３アルキル、（４員－～１０員－ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－３アルキル、（Ｃ６－１０アリール）アルキルまたは（４員－～１０員－ヘテロアリール）Ｃ１－３アルキルであり得、この時、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種～３種のヘテロ原子を含む。
好ましい様態において、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立的に水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミンまたはニトリル基である。
好ましい様態において、ｎは１～３の整数であり、この時、ｎが２以上の整数である場合、それぞれのＲ２、Ｒ３またはＲ４は互いに同一であるか異なり得る。
好ましい様態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７はそれぞれ独立的にＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌであり得る。
好ましい様態において、前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは非置換またはハロまたはＣ１－３アルキルで置換されたものであり得る。
さらに好ましい様態において、前記Ａは－ＣＨ２－または－Ｏ－であり得る。
さらに好ましい様態において、Ｒ１はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、オキサゾリルメチル、ベンジル、非置換またはプロピルで置換されたトリアゾリルメチルまたは非置換またはエチルで置換されたイミダゾリルメチルであり得る。
さらに好ましい様態において、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立的に水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、またはニトリル基である。
さらに好ましい様態において、ｎは２であり、それぞれのＲ２、Ｒ３またはＲ４は互いに同一であるか異なり得る。
本発明に係る化学式１の代表的な化合物には下記の化合物が含まれ得るが、ただしこれらのみに限定されるものではない：
１］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
３］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
４］２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
５］２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
６］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
７］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
８］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
９］２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１０］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１１］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１２］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１３］（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１４］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１５］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１６］（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１７］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１８］（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
１９］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２０］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２１］２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２２］２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２３］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２４］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２５］２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２６］２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２７］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２８］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
２９］（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
３０］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
３１］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
３２］（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
３３］（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
３４］（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
３５］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
３６］（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；および
３７］（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸。
前述した化学式１の範疇に属する化合物は優秀なＧＬＰ－１受容体アゴニスト活性を示すことができ、これに伴い、血糖降下作用および膵臓β細胞に対する肯定的効果を示して多様な代謝性疾患を治療するのにより効果的に使われ得る。
一方、前記化学式１で表示される化合物は非対称炭素中心を有することができ、非対称炭素中心を有する時にそれぞれの光学異性体、部分光学異性体またはラセミ体として存在することができ、これらを含んですべての形態の異性体も発明の一具現例に係る化合物の範疇に含まれ得る。任意の形態の異性体も一具現例の化合物の範疇に属することができることは言うまでもない。以下で使われた用語「異性体」は同じ分子式を有する異なる化合物を総称することができ、「光学異性体」は同じ幾何異性体を含んで一具現例の化合物に対して存在できる任意の立体異性体を総称することができる。
一具現例に係る化学式１で表示される化合物で、各置換基は炭素原子のキラル中心に付着され得るものと理解される。そして、前記一具現例の化合物上の任意の非対称炭素原子は（Ｒ）－、（Ｓ）－または（Ｒ、Ｓ）－配位のいかなる形態でも存在することができ、好ましくはそれぞれの分離された形態である（Ｒ）－または（Ｓ）－配位で存在することができる。また、一具現例の化合物は可能な任意の異性体またはこれらの混合物のうちいかなる形態でも存在することができ、例えば、純粋な幾何異性体、部分立体異性体、光学異性体、ラセミ体またはこれらの混合物の任意の形態で存在することができる。これに加え、一具現例の化合物が二重結合を有する場合、二重結合に結合された各置換基はＥまたはＺ配列であり得る。また、一具現例の化合物が二置換されたシクロアルキルを含有する場合、このようなシクロアルキルの各置換基はシスまたはトランス配列を有することができる。
一方、以下で使われた用語「薬学的に許容可能な塩」は、一具現例に係る化学式１の化合物の生物学的有効性および特性を同等に保有し、薬学的、生物学的または他の特性の観点で好ましい任意の塩を総称することができる。このような塩の非制限的な例としては、化学式１の化合物に無機塩基または有機塩基が付加された塩、あるいは酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩を形成できる有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはサリチル酸などが挙げられ、無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などが挙げられる。
前述した一具現例の化合物の薬学的に許容可能な塩は通常の化学的方法によって、遊離塩基形態の化合物や、これから誘導された任意の塩基性または酸性残基から合成され得る。さらに、第１の薬学的に許容可能な塩から第２の薬学的に許容可能な塩が合成されてもよい。具体的な例として、遊離塩基形態の化合物と、化学量論的な量の適切な酸と反応させて一具現例の化合物の酸付加塩を得ることができる。この時、前記反応は水、有機溶媒、またはこれらの混合物の中で進行され得、具体的には、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非－水性媒質の中で進行され得る。その他にも薬学的に許容可能な塩の形態により、当業者に自明な通常的な反応によって各形態の塩を得ることができる。
一方、発明のさらに他の具現例によると、前述した化学式１で表示される化合物、この異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含む代謝性疾患の治療または予防用薬学的組成物を提供する。前述した通り、本発明に係る前記化学式１で表示される化合物はＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）作用活性を示すところ、このような化合物を含む薬学的組成物は、効果的な血糖降下作用および膵臓β細胞に対する肯定的効果を有しつつ、慢性心血管系危険因子である脂質代謝を改善させる効果を示すことができるため、ＧＬＰ－１受容体の活性に関連した疾患、例えば、代謝性疾患または退行性神経疾患の治療および／または予防に効果的である。前記代謝性疾患は糖尿（好ましくは第２型糖尿）、高血圧、低血糖症、高脂血症（異常脂質血症）、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、冠状動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心血管障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、血液凝固異常、肥満、糖尿合併症、糖尿病性網膜病症、肝疾患、肝胆道疾患、脂肪肝、アルコール性脂肪肝炎、慢性腎臓疾患、インスリン抵抗性および耐糖能障害からなる群から選択される疾患であり得る。前記退行性神経疾患はパーキンソン病およびアルツハイマーからなる群から選択される疾患であり得る。
前記化学式１で表示される化合物、この異性体またはこれらの薬学的に使われる塩を有効性分として含有する薬学的組成物は、通常の医薬品製剤の形態で使われ得る。すなわち、前記薬学的組成物は実際の臨床投与時に経口または非経口の多様な剤形で投与され得、好ましくは経口の剤形で投与され得る。また、各剤形に応じて通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤または界面活性剤などの薬学的に許容可能な希釈剤や賦形剤がさらに含まれて製剤化され得る。
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤などが挙げられ、このような固形製剤はデンプン、カルシウムカーボネート（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを有効成分と混合して提供され得る。また、賦形剤の他にもマグネシウムステアレートまたはタルクなどの潤滑剤が使われてもよい。そして、経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、油剤またはシロップ剤などが挙げられ、このような液状製剤は、単純希釈剤である水、またはリキッドパラフィンの他にも多様な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤または保存剤などを含むことができる。これに加え、非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、油剤、凍結乾燥製剤または座薬などが挙げられる。このような非経口製剤には非水性溶剤が含まれ得、懸濁溶剤としてはプロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブ オイルのような植物性油、またはエチルオレートのような注射可能なエステルなどが使われ得る。座薬の基剤としてはウィテプソル（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、またはグリセロゼラチンなどが使われ得る。
また、本発明またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的発明の前記化学式１で表示される化合物、この異性体組成物は、約０．１～約１、０００ｍｇ投与範囲で有効量を示すことができる。投与量または服用量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度に応じて、一日一回～数回に分けて投与できるなど、多様な投与容量および方法で投与可能である。
本発明はまた、化学式１で表示される化合物を製造する方法を提供する。
以下では、本発明に対する理解を助けるために化学式１で表示される化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかし、本発明が属した分野で通常の知識を有する者であれば、化学式１の構造に基づいて多様な方法によって化学式１で表示される化合物を製造することができ、このような方法はすべて本発明の範疇に含まれるものと解釈されるべきである。すなわち、本明細書に記載されるか先行技術に開示された多様な合成法を任意で組み合わせて化学式１で表示される化合物を製造でき、これは本発明の範囲内に属するものと理解されるべきであり、化学式１で表示される化合物の製造方法は下記で説明されたものにのみ制限されるものではない。
具体的な一実施様態において、本発明に係る化学式１の化合物のＡが炭素である場合には、次の段階を含む製造方法によって化学式１の化合物を製造することができる：
１）下記の化学式２の化合物および下記の化学式３の化合物をパラジウム触媒下で反応させて下記の化学式４の化合物を収得する段階；
２）前記段階１）で収得された下記の化学式４の化合物をパラジウム触媒下で下記の化学式５の化合物と反応させた後に加水分解して下記の化学式６の化合物を収得する段階；および
３）前記段階２）で収得された化学式６の化合物と化学式７の化合物のカップリング反応後、縮合反応と加水分解反応を通じて下記の化学式１の化合物を収得する段階。
前記段階１）および２）で使われる塩基はＣ１－４のトリアルキルアミン、ジイソプロピルエチレンアミン（ＤＩＰＥＡ、Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＬｉＯＨからなる群から選択される物質を単独または組み合わせて使用でき、段階１）および２）で使われるリガンドはトリアリールホスフィン化合物（ｔｒｉａｒｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ）、トリアルキルホスフィン化合物（ｔｒｉａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ）、バイアリール（ジアルキル）ホスフィン化合物（ｂｉａｒｙｌ（ｄｉａｌｋｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ）、ジホスフィン化合物（ｄｉｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ）、Ｎ－ヘテロサイクリックカルベン化合物（Ｎ－ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃａｒｂｅｎｅｓ）、シクロペンタジエン化合物（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｉｄｅｓ）、アセチルアセトナート化合物（ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅｓ）、ジアミン（ｄｉａｍｉｎｅｓ）、ビピリジン化合物（ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅｓ）、ピリジン化合物（ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ）、ＤＩＯＰ、ＤｉＰＡＭＰ、ＢＩＮＡＰ、ｃｈｉｒａｐｈｏｓなどであり得るが、これに制限されるものではない。
前記段階２）の加水分解反応はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなどを使って遂行され得、Ｏ℃～８０℃、１０～７０℃、２０～６０℃、または常温または５０℃温度で遂行され得るが、これに制限されるものではない。また、反応時に適切な時間の間撹はん等を通じて反応を遂行でき、これは適切に調節することができる。
これは下記の反応式１で示すことができる。
Figure 2023520181000002
具体的な一実施様態において、本発明に係る化学式１の化合物のＡが酸素である場合には、次の段階を含む製造方法によって化学式１の化合物を製造することができる：
１’）下記の化学式４の化合物と下記の化学式８の化合物をカップリング反応させて下記の化学式９の化合物を収得する段階；および
２’）前記段階１’）で収得された下記の化学式９の化合物および下記の化学式１０の化合物を使って塩基下で置換反応させた後、加水分解反応を通じて下記の化学式１の化合物を収得する段階。
前記製造方法で使われる塩基、リガンド、加水分解反応の条件などは、すべて前記Ａが炭素である場合の製造方法で説明された事項をそのまま適用することができる。
これは下記の反応式２で示すことができる。
Figure 2023520181000003
前記反応式２で使われる化学式１０の化合物は、
ａ）下記の化学式６の化合物を環化反応させた後、ベンジルハライドとの置換反応を通じて下記の化学式１１の化合物を収得する段階；および
ｂ）前記段階ａ）で収得された下記の化学式１１の化合物を酸化反応させて化学式１０の化合物を収得する段階を含む製造方法によって製造され得る。
前記段階ａ）の環化反応は適切なカップリング剤を使って遂行され得る。このようなカップリング剤の例としては、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ、ＴＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄｚｏｌｅ、ＣＤＩ）などが挙げられるが、これに制限されるものではない。また、段階ａ）で使われる塩基は、前記Ａが炭素である場合の製造方法で説明された事項をそのまま適用することができる。
また、前記段階ｂ）の酸化反応は適切な酸化剤を使って遂行され得る。このような酸化剤の例としては、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）、過酸化水素、カリウムペルオキシモノサルフェート、ナトリウムペルヨーデート、ナトリウムペルカーボネート、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウムなどが挙げられるが、これに制限されない。酸化剤は１種以上の添加剤、例えばＫＦ、ＫＨＣＯ３、ＮＥｔ３、ＡｃＯＮａなどの存在下で使われてもよい。当業者は使われる酸化剤および反応条件に応じて添加剤が選択され得ることを認識できるであろう。
これは下記の反応式３で示すことができる。
Figure 2023520181000004
具体的な一実施様態において、本発明に係る化学式１の化合物のＡが窒素である場合には、次の段階を含む製造方法によって化学式１の化合物を製造することができる：
１″）下記の化学式４の化合物と下記の化学式１２の化合物をカップリング反応させて下記の化学式１３の化合物を収得する段階；および
２″）前記段階１’）で収得された下記の化学式１３の化合物および下記の化学式１４の化合物を使って酸触媒下で置換反応させた後、加水分解反応を通じて下記の化学式１の化合物を収得する段階。
これは下記の反応式４で示すことができる。
Figure 2023520181000005
前記製造方法で使われる塩基、リガンド、加水分解反応の条件などは、すべて前記Ａが炭素である場合の製造方法で説明された事項をそのまま適用することができる。
また、前記段階２″）で使われる酸触媒としては、酢酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、塩酸、リン酸および硝酸からなる群から選択されるものを使うことができるが、これに制限されはしない。
前記反応式１～４で、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は前記化学式１で定義した通りであり；
Ｒ５はアルキルであり
Ｘはハロ、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
本明細書の製造方法で特に説明されていない化合物は、それ自体で公知になっている化合物であるか、公知の化合物から公知の合成法またはこれと類似の方法で容易に合成できる化合物である。
前記方法を通じて得られた化学式１の化合物は、反応生成物から再結晶化、イオン泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどのような多様な方法によって分離または精製され得る。
前記説明した通り、本発明に係る化合物、その製造のための出発物質または中間体などは多様な方法によって合成され得、このような方法は化学式１で表示される化合物の製造と関連して本発明の範疇に含まれるものと解釈されるべきである。
本発明に係る新規の化合物は優秀なＧＬＰ－１アゴニスト活性および優秀なＤＭＰＫプロファイルを通じて、肥満または糖尿病、高脂血症のような多様な代謝性疾患の治療または予防剤として有用である。
以下、本発明を下記の実施例および実験例によってさらに詳細に説明する。ただし、下記の実施例および実験例は本発明を例示し、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、これらによって本発明の内容が限定されるものではない。
本実施例で、次の略語は下記の物質を示すものと定義する。
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＥＡトリエチルアミン
ＥｔＯＡｃエチルアセテート
ＭｇＳＯ４硫酸マグネシウム
ＭＰＬＣ高速自動分離精製システム
Ｐｄ／Ｃパラジウム／炭素
ＡｃＯＨ酢酸
ＨＣｌ塩酸
ＣＳ２二硫化炭素
ＮａＨ水素化ナトリウム
ＤＣＭジクロロメタン
ｍＣＰＢＡ ３－クロロペル安息香酸
ＮａＨＣＯ３炭化水素ナトリウム
ｔ－ＢｕＯＫカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
Ｃｓ２ＣＯ３セシウムカーボネート
Ｋ２ＣＯ３炭酸カリウム
ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－バイナフチル）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム
Ｆｅ鉄
ＮＨ４Ｃｌアンモニウムクロライド
ＣＤＩカルボジイミダゾール
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＰＯＣｌ３塩化ホスホリル
ＮａＯＨ水酸化ナトリウム
Ｈ２Ｏ水
ＭｅＯＨメタノール
ＨＯＢｔヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｎａ２ＳＯ４硫酸ナトリウム
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキサイドヘキサフルオロホスフェート
［製造例１：２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジンの製造］
Figure 2023520181000006
 ２－ｃｈｌｏｒｏ－６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ
（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（１２３６ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かして０℃でＮａＨ（ミネラルオイル内６０％分散液、４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間同じ温度で撹はんした後、２，６－ジクロロピリジン（１０３６ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で２時間の間撹はんする。反応が終了し水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後に減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（１．０６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、６０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６ー７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例２：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸の製造］
Figure 2023520181000007
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（５２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８７９ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、エチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（７０７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換をする。反応物を８５℃で５時間の間撹はんする。反応が終結して水を添加し、ＥｔＯＡｃを利用して抽出する。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮して中間体エチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテートを得た。追加で精製せず、８ｍＬのＭｅＯＨに溶かして８ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加する。反応物を５０℃で２２時間の間撹はんする。反応が終結した後１Ｎ ＨＣｌを利用してｐＨ４に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（３５８ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、４７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３：メチル４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000008
 ｍｅｔｈｙｌ４－ｎｉｔｒｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした後、（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン（６６０ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を常温で添加する。反応物を５０℃で４時間の間撹はんする。水を添加した後、ＤＣＭで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．３８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５－８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．８７－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４４－３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１６－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ、１Ｈ）。
［製造例４：メチル４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000009
 ｍｅｔｈｙｌ４－ａｍｉｎｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例３で得たメチル４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．３８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１）に溶かした後、、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３８ｍｇ）を添加して常温で水素下で１７．５時間の間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＰｄ／Ｃをフィルタし減圧濃縮してメチル４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．２３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１００％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑｄ、Ｊ＝７．３，３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２－３．７７（ｍ、７Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．６７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例５：メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000010
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例４で得たメチル４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と製造例２で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加して常温で１５．５時間の間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、２０ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製してメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８－７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１３－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝３６．６、１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２，２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５８６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例６：メチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000011
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－ｎｉｔｒｏ－３－（（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチルアミン（５３９ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）とＴＨＦ（～１０ｍＬ）に溶かした後、、ＴＥＡ（２．５９ｍＬ、１８．５６ｍｍｏｌ）とメチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（１．２３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１６時間の間撹はんする。反応終了後反応溶媒を減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで精製してメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（８１３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６２－３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７６－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．７５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例７：メチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000012
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－ａｍｉｎｏ－３－（（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例６で得たメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（８１３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶かした後、、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２５ｍｇ）を添加して常温で水素下で４時間の間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過した後、減圧濃縮してメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（７２０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１００％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、５Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４６－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例８：４－（（（６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルの製造］
Figure 2023520181000013
 ４－（（（６－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ
２，６－ジクロロピリジン（１．１８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした後、（２－フルオロ－４－イソシアノフェニル）メタノール（６００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．５９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した後窒素置換を十分にする。ＢＩＮＡＰ（１２４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加した後、もう一度窒素置換をして９０℃で２４時間の間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後、セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで４－（（（６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（６７８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、６５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）。
［製造例９：エチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテートの製造］
Figure 2023520181000014
 ｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ
製造例８で得た４－（（（６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を１．４－ジオキサン／水（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶かした後、、エチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（１９４ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を添加した後窒素置換を十分にする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した後、もう一度窒素置換をして９０℃で２４時間の間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後、セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでエチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテート（１３２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、５５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例１０：メチル３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000015
 ｍｅｔｈｙｌ３－（（（１－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（７００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした後、（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタンアミンジヒドロクロリド（６９６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．４７ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加して窒素下で８０℃で２４時間の間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後反応溶媒を減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンゾエート（４４２ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ、４１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、５Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例１１：メチル４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000016
 ｍｅｔｈｙｌ４－ａｍｉｎｏ－３－（（（１－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例１０で得たメチル３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンゾエート（４４０ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶かした後、、Ｆｅ（２４２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１．５５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加して窒素下で８０℃で３時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（２５４ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、６４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例１２：メチル３－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－ヨウ素－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000017
 ｍｅｔｈｙｌ３－（（１－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｏｘｏ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例１１で得たメチル４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（８０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした後、、ＣＤＩ（１１８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル３－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－ヨウ素－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、６１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
［製造例１３：メチル２－クロロ－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000018
 ｍｅｔｈｙｌ２－ｃｈｌｏｒｏ－１－（（１－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例１２で得たメチル３－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－２－ヨウ素－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶かした後、、ＴＥＡ（２ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１．３５ｍＬ、１４．４５ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で２４時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後反応溶媒を減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－クロロ－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、４６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９４－３．９０（ｍ、５Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
［製造例１４：３－フルオロ－４－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルの製造］
Figure 2023520181000019
 ３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（（（６－（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ
製造例８で得た４－（（（６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を１．４－ジオキサン／水（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を添加した後窒素置換を十分にする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した後、もう一度窒素置換をして９０℃で２４時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後、セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで３－フルオロ－４－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、３５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例１５：メチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000020
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（（１－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例１４で得た３－フルオロ－４－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした後、、ＴＥＡ（０．５２２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）と製造例１３で得たメチル２－クロロ－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加して４０℃で２４時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後反応溶媒を減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９０－７．６６（ｍ、８Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．１６－４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
［製造例１６：メチル（Ｓ）－２－メルカプト－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000021
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－ｍｅｒｃａｐｔｏ－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例７で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした後、、ＴＥＡ（０．３５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。０℃でＣＳ２（０．１１５ｍＬ、１．９０５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、９０℃で２４時間撹はんする。反応終了後常温で冷却する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－メルカプト－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、６７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２－５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．４７－４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８１－２．６８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例１７：メチル（Ｓ）－２－ベンジルチオ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000022
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例１６で得たメチル（Ｓ）－２－メルカプト－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした後、ＮａＨ（ミネラルオイル内６０％分散液、６８ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。ＢｎＢｒ（０．１３１ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、常温で４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－ベンジルチオ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２４８ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、８０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．１４－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．５９－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７１－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．４３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例１８：メチル（Ｓ）－２－ベンジルスルホニル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000023
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
ｍＣＰＢＡ（３４８ｍｇ、２．０１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした後、０℃で製造例１７で得たメチル（Ｓ）－２－ベンジルチオ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２４８ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かしてゆっくり滴加して常温で窒素下で４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＮａＨＣＯ３でｐＨ～７で中性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－ベンジルスルホニル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、９３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ １Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．２０（ｍ、５Ｈ）、４．９５－４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．６０－４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４２－４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６０－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．３９（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例１９：メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000024
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例１４で得た３－フルオロ－４－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（４４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（２３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。製造例１８で得たメチル（Ｓ）－２－ベンジルスルホニル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で３時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、５３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、５．２７－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８２－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．６１（ｍ、１Ｈ）。
［製造例２０：４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノールの製造］
Figure 2023520181000025
 ４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロロベンジル）オキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶かした後、、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加した後窒素置換を十分にする。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した後、もう一度窒素置換をして９０℃で６時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後、セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノール（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、２５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）
［製造例２１：メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000026
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例２０で得た４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノール（６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（３１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。製造例１８で得たメチル（Ｓ）－２－ベンジルスルホニル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で３時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチルメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、８２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３－８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６９－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４３（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５９（ｍ、１Ｈ）
［製造例２２：メチル４－ニトロ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000027
 ｍｅｔｈｙｌ４－ｎｉｔｒｏ－３－（（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（９０４ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした後、、オキサソール－５－イルメタンアミンハイドロクロライド（６００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．８１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１６時間撹はんする。反応終了後反応溶媒を減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで精製してメチル４－ニトロ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（６８２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５－８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）
［製造例２３：メチル４－アミノ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000028
 ｍｅｔｈｙｌ４－ａｍｉｎｏ－３－（（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例２２で得たメチル４－ニトロ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（６８２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした後、、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６２ｍｇ）を添加して常温で水素下で２４時間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過した後、減圧濃縮してメチル４－アミノ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、９９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例２４：メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000029
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例２で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした後、製造例２３で得たメチル４－アミノ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加する。常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、６３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、５Ｈ）。
［製造例２５：メチル２－（ベンジルチオ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000030
 ｍｅｔｈｙｌ２－（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例２３で得たメチル４－アミノ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（３００ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした後、ＴＣＤＩ（３６０ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で２４時間撹はんする。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－メルカプト－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ、１００％）を収得した。追加で精製せず、ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かした後、ＮａＨ（ミネラルオイル内６０％分散液、９７ｍｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。ＢｎＢｒ（０．１８７ｍＬ、１．５７３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、常温で４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（ベンジルチオ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）
［製造例２６：メチル２－（ベンジルスルホニル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000031
 ｍｅｔｈｙｌ２－（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
ｍＣＰＢＡ（８７７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした後、０℃で製造例２５で得たメチル２－（ベンジルチオ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かしてゆっくり滴加して常温で窒素下で４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＮａＨＣＯ３でｐＨ～７で中性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（ベンジルスルホニル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、５８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例２７：メチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000032
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例１４で得た３－フルオロ－４－（（（６－（４－ヒドロキシフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（３７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。製造例２６で得たメチル２－（ベンジルスルホニル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で３時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、５１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９－８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．４１－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
［製造例２８：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）酢酸の製造］
Figure 2023520181000033
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（９０８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２７３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７１８ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、（４－（２－エトキシ－２－ヨウ素エチル）－３－フルオロフェニル）ボロン酸（８３０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換をする。反応物を８５℃で５時間の間撹はんする。反応が終結して水を添加し、ＥｔＯＡｃを利用して抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮して中間体エチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アセテートを得た。追加で精製せず、１０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）に溶かしてＮａＯＨ（２１０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で２４時間の間撹はんする。反応が終結した後１Ｎ ＨＣｌを利用してｐＨ～２に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）酢酸（６５０ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、９５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例２９：メチル（Ｓ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000034
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－ｎｉｔｒｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（１．３９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした後、、（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン（０．８６８ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（９６７ｍｇ）を常温で添加する。反応物を５０℃で４時間の間撹はんする。水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．６９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、８６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６－８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑｄ、Ｊ＝６．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．８７－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｔｄ、Ｊ＝８．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１８－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３０：メチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000035
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－ａｍｉｎｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例２９で得たメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．６９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした後、、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６９ｍｇ）を添加して常温で水素下で１７．５時間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＰｄ／Ｃをフィルタし減圧濃縮してメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．６８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑｄ、Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６－３．７６（ｍ、５Ｈ）、３．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．６３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３１：メチル（Ｒ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000036
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）－４－ｎｉｔｒｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（１．３９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした後、、（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン（０．８６８ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（９６７ｍｇ）を常温で添加する。反応物を５０℃で４時間の間撹はんする。水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル（Ｒ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．８２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、９２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０－８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑｄ、Ｊ＝６．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８８－３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６－３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７８－１．６１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３２：メチル（Ｒ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000037
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）－４－ａｍｉｎｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例３１で得たメチル（Ｒ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．８２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした後、、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８２ｍｇ）を添加して常温で水素下で１２時間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＰｄ／Ｃをフィルタし減圧濃縮してメチル（Ｒ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．５８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７－４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．７９（ｍ、５Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７９－１．６６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３３：メチル（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－クロロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000038
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例３２で得たメチル（Ｒ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と製造例２で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮して中間体メチル（Ｒ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、１０ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製してメチル（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－クロロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１７－７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４－５．４３（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝３８．１，１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５－４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５８６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３４：メチル４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000039
 ｍｅｔｈｙｌ４－ｎｉｔｒｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶かした後、、（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタンアミン（０．８６８ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（６９３ｍｇ）を常温で添加する。反応物を５０℃で４時間の間撹はんする。水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．３７ｇ、４．９ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９－８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６８－３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、５．７、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７－３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．４０（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３５：メチル４－アミノ－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000040
 ｍｅｔｈｙｌ４－ａｍｉｎｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例３４で得た４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．４５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした後、、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４５ｍｇ）を添加して常温で水素下で１５時間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＰｄ／Ｃをフィルタし減圧濃縮してメチル４－アミノ－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．２８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．６９（ｍ、５Ｈ）、３．６２－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２，３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１－１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６８－１．３９（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３６：メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000041
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例３５で得たメチル４－アミノ－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と製造例２で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、１０ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製してメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１５－７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８－５．４２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９３－３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２５－３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６－１．２９（５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：６００．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
［製造例３７：４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェノールの製造］
Figure 2023520181000042
 ４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（２．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（６００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．９９ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１．８４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を２２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換をする。反応物を８５℃で２４時間の間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後ＥｔＯＡｃを利用してセルライトフィルタして減圧濃縮する。ＭＰＬＣで４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェノール（２．１２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、８３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．７０－６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｔｄ、Ｊ＝６．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
［製造例３８：メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）アセテートの製造］
Figure 2023520181000043
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（６７３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２０２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、メチル２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換をする。反応物を８５℃で２４時間の間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後ＥｔＯＡｃを利用してセルライトフィルタして減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）アセテート（７２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、７２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、５Ｈ）。
［製造例３９：２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノールの製造］
Figure 2023520181000044
 ２－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（１．２０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（３６０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５９ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７９８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換をする。反応物を８５℃で２４時間の間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後ＥｔＯＡｃを利用してセルライトフィルタして減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノール（２５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１６－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４－５．５８（ｍ、２Ｈ）。
［製造例４０：４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノールの製造］
Figure 2023520181000045
 ４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（１．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（３００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６０２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換をする。反応物を８５℃で２４時間の間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後ＥｔＯＡｃを利用してセルライトフィルタして減圧濃縮する。ＭＰＬＣで４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノール（１９０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２２－７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９７－７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）。
［製造例４１：メチル２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテートの製造］
Figure 2023520181000046
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ
２－クロロ－６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン（１．７８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（４７６ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７４ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）、メチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（１．７７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換をする。反応物を８５℃で２４時間の間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後ＥｔＯＡｃを利用してセルライトフィルタして減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテート（１．７１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、７０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８－５．５３（２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）。
［製造例４２：メチル４－ニトロ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000047
 ｍｅｔｈｙｌ４－ｎｉｔｒｏ－３－（（（４－ｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（９３４ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６．６７ｍＬ）に溶かした後、（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタンアミンジヒドロクロリド（６９６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．２７ｍＬ、２３．４６ｍｍｏｌ）を添加して窒素下で常温で２４時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後反応溶媒を減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル４－ニトロ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（９１８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、６１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８１－１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
［製造例４３：メチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000048
 ｍｅｔｈｙｌ４－ａｍｉｎｏ－３－（（（４－ｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例４２で得たメチル４－ニトロ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（９１８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、、１０％Ｐｄ／Ｃ（９２２ｍｇ）を添加して常温で水素下で２４時間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過した後、減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、６０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝２５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０－３．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８２－１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９２－１．０２（ｍ、３Ｈ）。
［製造例４４：メチル２－メルカプト－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000049
 ｍｅｔｈｙｌ２－ｍｅｒｃａｐｔｏ－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例４で得たメチル４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（３２２ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶かした後、ＴＣＤＩ（３４４ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で４．５時間撹はんする。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－メルカプト－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３２１ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、８５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．３，３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２２－４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０６－２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．８８（ｍ、１Ｈ）。
［製造例４５：メチル２－（ベンジルチオ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000050
 ｍｅｔｈｙｌ２－（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例４４で得たメチル２－メルカプト－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．８ｍＬ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（ミネラルオイル内６０％分散液、８８ｍｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１０分撹はんする。ＢｎＢｒ（０．１６９ｍＬ、１．４２３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、常温で４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（ベンジルチオ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３８９ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ、９３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．４４（ｍ、５Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．２２－４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６９－３．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄｔ、Ｊ＝１８．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．６７（ｍ、１Ｈ）。
［製造例４６：メチル２－（ベンジルスルホニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000051
 ｍｅｔｈｙｌ２－（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例４５で得たメチル２－（ベンジルチオ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした後、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（５５５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で２時間撹はんする。反応終了後ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加してｐＨ７で中性化させる。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（ベンジルスルホニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３２２ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、７２．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．３５（ｍ、５Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１９．８、１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７－４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｑｄ、Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８０－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５０－１．５８（ｍ、１Ｈ）。
［製造例４７：メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000052
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例２０で得た４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノール（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．９４ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（３３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１０分撹はんする。製造例４６で得たメチル２－（ベンジルスルホニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８２．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で２時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで精製し、メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－ｙｌ）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（９４．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、８０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７－８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３７－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｄｔ、Ｊ＝１９．２，６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．８１（ｍ、１Ｈ）。
［製造例４８：メチル（Ｓ）－２－メルカプト－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000053
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－ｍｅｒｃａｐｔｏ－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例３０で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（６７７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．１ｍＬ）に溶かした後、ＴＣＤＩ（７２３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で４時間撹はんする。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－メルカプト－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６４８ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ、８２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１４．２，３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｑｄ、Ｊ＝７．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１－４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８７－３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．９６（ｍ、３Ｈ）。
［製造例４９：メチル（Ｓ）－２－（ベンジルチオ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000054
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－（ｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例４８で得たメチル（Ｓ）－２－メルカプト－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４５８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でＮａＨ（ミネラルオイル内６０％分散液、１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１０分撹はんする。ＢｎＢｒ（０．３４０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、常温で１２時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－（ベンジルチオ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（５９０．８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、９０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．４３（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．２３－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０－３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｔ、Ｊ＝１９．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．６６（ｍ、１Ｈ）。
［製造例５０：メチル（Ｓ）－２－（ベンジルスルホニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000055
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例４９で得たメチル（Ｓ）－２－（ベンジルチオ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした後、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（１０２３ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で５時間撹はんする。反応終了後ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加してｐＨ７で中性化させる。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－（ベンジルスルホニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４５８ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ、７０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．３６（ｍ、５Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝２０．１，１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７－４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｑｄ、Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５０－１．５９（ｍ、１Ｈ）。
［製造例５１：メチル（Ｒ）－４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000056
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）－４－ｎｉｔｒｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（１３１５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした後、、（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミンハイドロクロライド（１０００ｍｇ、７．２６７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１００４ｍｇ、７．２６７ｍｍｏｌ）を常温で添加する。反応物を常温で４時間の間撹はんする。水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル（Ｒ）－４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、５４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８－３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１－３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６４－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．７９（ｍ、１Ｈ）。
［製造例５２：メチル（Ｒ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000057
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｒ）－４－ａｍｉｎｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例５１で得たメチル（Ｒ）－４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＴＨＦに溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加して常温で水素下で１５時間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＰｄ／Ｃをフィルタし減圧濃縮してメチル（Ｒ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（８７９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８４－３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．６９－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｔ、Ｊ＝１９．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
［製造例５３：メチル２－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）アセテートの製造］
Figure 2023520181000058
 ｍｅｔｈｙｌ２－（４－ｂｒｏｍｏ－３－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ
２－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）酢酸（５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、硫酸（１ｍＬ）を添加した後２４時間の間還流した。０℃でＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加してｐＨ７で中和した後減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２で有機物を抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮してＭＰＬＣで精製し、メチル２－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）アセテート（４４１８ｍｇ、１６．７７ｍｍｏｌ、８４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）。
［製造例５４：メチル２－（３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートの製造］
Figure 2023520181000059
 ｍｅｔｈｙｌ２－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４－（４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ
製造例５３で得たメチル２－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）アセテート（２１０８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４７ｍＬ）に溶かして４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２４３７ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（２１９８ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した後窒素置換を３回実行する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（６５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した後、もう一度窒素置換をして８５℃で２１時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後、セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮してＭＰＬＣで精製してメチル２－（３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（１６３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、６５．６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｂｒｓ、１２Ｈ）。
［製造例５５：メチル２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテートの製造］
Figure 2023520181000060
 ｍｅｔｈｙｌ２－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロロベンジル）オキシ）ピリジン（１．１９ｇ、４．３７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３８．７ｍＬ／４．３ｍＬ）に溶かした後、製造例５４で得たメチル２－（３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（１．６３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３．９９ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を添加した後窒素置換を３回実行する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（３５７ｍｇ、０．４３７６ｍｍｏｌ）を添加した後、もう一度窒素置換をして８５℃で２１時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後、セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテート（１１９８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、６５．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０９－７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）。
［製造例５６：２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸の製造］
Figure 2023520181000061
 ２－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ
製造例５５で得たメチル２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテート（１１９８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かして１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加する。反応物を４０℃で１５時間の間撹はんする。反応が終結した後１Ｎ ＨＣｌを利用してｐＨ４に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１０２４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、８８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１０－７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）。
［製造例５７：メチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000062
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－ｎｉｔｒｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
メチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、、（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－３－イル）メタンアミンハイドロクロライド（７６０ｍｇ、５．５２２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を常温で添加する。反応物を常温で１９時間の間撹はんする。水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１．１９８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、８５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９－３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｔｄ、Ｊ＝１２．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）。
［製造例５８：メチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000063
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－ａｍｉｎｏ－３－（（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例５７で得たメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１２０４ｍｇ、４．２９５ｍｍｏｌ）を４２ｍＬのＴＨＦに溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加して常温で水素下で１７時間撹はんする。反応終了後セルライトを通じてＰｄ／Ｃをフィルタし減圧濃縮してメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１０５３ｍｇ、４．２０９ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０－３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７１－３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３－３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．５６－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｔｄ、Ｊ＝１３．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
［製造例５９：４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノールの製造］
Figure 2023520181000064
 ４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ
製造例１で得た２－クロロ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（６８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５．８ｍＬ／９．１ｍＬ）に溶かした後、（３、５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６０８．７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２２８０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した後窒素置換を３回実行する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、もう一度窒素置換をして８５℃で２１時間撹はんする。反応終了後常温で冷却した後、セルライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノール（５８６．３ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ、６４．１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７－７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）。
［製造例６０：メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000065
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）－３－（（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例７で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（９７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１３９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加する。常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、４５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７－７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、４．８７－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５９－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２８－３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１７－３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０－２．３６（ｍ、１Ｈ）。
［製造例６１：メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000066
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
製造例６０で得たメチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、９２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００－７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．７３－６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．４０－４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．３３－４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６６－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．３２（ｍ、１Ｈ）。
［製造例６２：メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエートの製造］
Figure 2023520181000067
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）－３－（（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ
製造例９で得たエチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテート（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、、ＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して精製過程なしに２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（５５ｍｇ、１００％、０．１５４ｍｍｏｌ）を得た。
メチル（ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（８８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１２３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９５ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加する。常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、５１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、４．８９－４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．８４（ｍ、５Ｈ）、３．２８－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１９－３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、１Ｈ）。
［製造例６３：メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
Figure 2023520181000068
 ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｚｙｌａｔｅ
製造例６２で得たメチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、３５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５、１Ｈ）、７．９２（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、５．１１－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．４１－４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．２８（ｍ、１Ｈ）。
［実施例１：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000069
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例５で得たメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６２．５ｍｇ、０．ｌ０７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬ ＭｅＯＨに溶かし、０．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して５０℃で２４時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４５．４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、７４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７－７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０９－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000070
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｌｙ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例６１で得たメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、５０℃で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、３５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１８－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、５．１４－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．５４（ｍ、３Ｈ）、４．４３－４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４０－２．３３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000071
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例６３で得たメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、５０℃で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－（２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．９５－４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３７－４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．６６（ｍ、１Ｈ）
［実施例４：２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000072
 ２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（１－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例１１で得たメチル４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）と２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（２２０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を３ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（２３２ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６４ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）添加して常温で１６時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、２０ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮して中間体メチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。追加精製なしに０．５ｍＬ ＭｅＯＨに溶かし、０．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して５０℃で２４時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６－７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．６４－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５８７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５：２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000073
 ２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（（１－ｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例１５で得たメチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、５０℃で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、５１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１８－８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９７－７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．８７－７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３８－７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９３－６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
［実施例６：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000074
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例１９で得たメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、５２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝２０．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８－５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．６０－４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４７－４．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８６－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．６８（ｍ、１Ｈ）。
［実施例７：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000075
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例２１で得たメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、７４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１１－８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．０１－８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３４－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１５－７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝３４．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９－５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７－４．５７（ｍ、３Ｈ）、２．８３－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．６８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例８：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000076
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例２４で得たメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５６９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例９：２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000077
 ２－（４－（６－（（４－ｃｙａｎｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例２７で得たメチル２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、４３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４１－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）
［実施例１０：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000078
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例２８で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした後、製造例７で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（９１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３９ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６１ ｍｌ、１．１５４ｍｍｏｌ）を添加する。常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（４．４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮した後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体追加で精製せず、メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、３０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９－５．５７（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１－４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｔｄ、Ｊ＝１４．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５９４．３３［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋
［実施例１１：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000079
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例２８で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした後、製造例２３で得たメチル４－アミノ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（９５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３９ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１６１ ｍｌ、１．１５４ｍｍｏｌ）を添加する。常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（４．４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮した後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体追加で精製せず、メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５８７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１２：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000080
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３０で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と製造例２で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、１０ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－クロロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を１．５ｍＬ ＭｅＯＨに溶かし、１．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して５０℃で２４時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－ｙｌ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６０．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、２１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０－８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１－５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝４８．５、１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１３：（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000081
 （Ｒ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３３で得たメチル（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－クロロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を１．３ｍＬ ＭｅＯＨと１．３ｍＬ ＴＨＦに溶かし、１．３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して５０℃で２４時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２５．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１－５．４１（ｍ、２Ｈ）、４．７０－４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３０－４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．４８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１４：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000082
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３６で得たメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１．３ｍＬ ＭｅＯＨと１．３ｍＬ ＴＨＦに溶かし、１．３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して５０℃で２４時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４４．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、２９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１－５．４１（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１８．８、１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８－３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９７－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５９－３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６５－１．２４（ｍ、５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５８６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１５：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000083
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３８で得たメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）アセテート（７２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）に溶かした後、ＮａＯＨ（２１４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で２４時間の間撹はんする。反応が終結した後１Ｎ ＨＣｌを利用してｐＨ～２に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（６８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）。
２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした後、製造例７で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（９１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１８ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（３．７７ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（３０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、４８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２０．８、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、５．１９－５．０４（１Ｈ）、４．６２－４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５３－４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１－２．６９（１Ｈ）、２．５６－２．３９（１Ｈ）。
［実施例１６：（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000084
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例４１で得たメチル２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセテート（１．７１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）に溶かした後、ＮａＯＨ（４８８ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で２４時間の間撹はんする。反応が終結した後１Ｎ ＨＣｌを利用してｐＨ～２に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１．５３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、９３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）。
２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例７で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（８７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５５ｍＬ、１．１１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（２３０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（４．２２ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（４４ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．７４－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝２９．６、１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７２－３．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３－１．７６（ｍ、１Ｈ）。
［実施例１７：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000085
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例４０で得た４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノール（７６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（４５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。製造例１８で得たメチル（Ｓ）－２－ベンジルスルホニル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で３時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（５．５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、３８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝２６．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－４．５１（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
［実施例１８：（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000086
 （Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３９で得た２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノール（７７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（３２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。製造例１８で得たメチル（Ｓ）－２－ベンジルスルホニル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で３時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。中間体メチル（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１７－８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９８－８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．４４－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３４－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８－５．６０（ｍ、２Ｈ）、５．３４－５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．６１（ｍ、３Ｈ）、２．８４－２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．７８（ｍ、１Ｈ）。
［実施例１９：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000087
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例５９で得た４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノール（２００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（０．０８ｍＬ）に溶かした後、製造例１８で得たメチル（Ｓ）－２－ベンジルスルホニル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した後１２０℃で２４時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮してＭＰＬＣで中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．３１－５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０－４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５－２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．７１（ｍ、１Ｈ）
中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２８－８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８８－８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．７７－７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５４－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１８－７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝２２．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３－５．５９（ｍ、２Ｈ）、５．３０－５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１５．３，３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１－４．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．７０（ｍ、１Ｈ）。
［実施例２０：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000088
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（ｏｘｅｔａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３７で得た４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェノール（１５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（７３ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１５分撹はんする。製造例１８で得たメチル（Ｓ）－２－ベンジルスルホニル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で３時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、５２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１－５．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２７－５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４７－４．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．６５（ｍ、１Ｈ）。
［実施例２１：２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000089
 ２－（４－（６－（（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１７０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした後、製造例２３で得たメチル４－アミノ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１１０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７８ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．２５８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（２６０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（４．６９ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２４８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、２５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９４－８．０５（ｍ、４Ｈ）、７．６８－７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．４８－７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３３－７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９１－６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９－５．７０（ｍ、４Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）。
［実施例２２：２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000090
 ２－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例５６で得た２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１１０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした後、製造例２３で得たメチル４－アミノ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（６７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル４－（２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１４７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（２．６５ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８－８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝３２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４－５．７７（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。
［実施例２３：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000091
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）－１－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（１１０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした後、製造例２３で得たメチル４－アミノ－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（７０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（オキサソール－５－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（９８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（１．８１ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９３－８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）。
［実施例２４：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000092
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（４－ｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例２で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１１６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした後、製造例４３で得たメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（９０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１５８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（２．８１ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（３８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３８－８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２－７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１－７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、５．４８－５．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９－１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
［実施例２５：２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000093
 ２－（４－（６－（（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（４－ｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１２６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした後、製造例４３で得たメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（９０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１３５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（２．２８ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、４９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３９－８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０２－８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４－７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．５０－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、５．６０－５．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９－１．５４（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
［実施例２６：２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000094
 ２－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（４－ｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例５６で得た２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１１０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした後、製造例４３で得たメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（７８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル４－（２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１７８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（３．００ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２９ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、４１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２１－７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
［実施例２７：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000095
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）－１－（（４－ｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（１１０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした後、製造例４３で得たメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（８２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温で窒素下で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１８０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（３．１０ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃で３時間撹はんする。反応終了後減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮して中間体メチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２で酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０３－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
［実施例２８：２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000096
 ２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例４７で得たメチル２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４３．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶かし、０．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して５０℃で１４時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、４．４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０－２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．８３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２９：（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000097
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３０で得た（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）添加して常温で１６時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、１０ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。酢酸を減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－プロルロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を１０ｍＬ ＴＨＦと２ｍＬ ＭｅＯＨに溶かし、２．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して４０℃で２４時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１３８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、４５．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４３．３、１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．５８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：６０６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３０：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000098
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３０で得た（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と製造例２８で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）酢酸（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）添加して常温で１６時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、１０ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。酢酸を減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を１０ｍＬ ＴＨＦと２ｍＬ ＭｅＯＨに溶かし、２．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して４０℃で２４時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（９．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７４－６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝３９．７、１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６－４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５５－１．５７－１．６３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３１：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000099
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例４０で得た４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノール（６９．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（３３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１０分撹はんする。製造例５０で得たメチル（Ｓ）－２－（ベンジルスルホニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８２．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で１２時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。追加で精製せず、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶かし、０．２６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して４０℃で１５時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１０．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．４１－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２７－４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９－３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄｔ、Ｊ＝１９．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２－１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７８－１．８６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５９２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３２：（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000100
 （Ｓ）－２－（２－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３９で得た２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノール（７２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、ｔ－ＢｕＯＫ（３３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加して常温で窒素下で１０分撹はんする。製造例５０で得たメチル（Ｓ）－２－（ベンジルスルホニル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８２．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した後に常温で１２時間撹はんする。反応終了後水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで中間体メチル（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。追加で精製せず、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶かし、０．２２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して４０℃で１５時間撹はんする。反応終了後水を添加して１Ｎ－ＨＣｌでｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５－８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．４４－４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２－２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９３－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．８７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：６０８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３３：（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000101
 （Ｒ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例５２で得たメチル（Ｒ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（２０２ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）と製造例２で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（３０９ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４７ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）添加して常温で４時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｒ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、５ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で１２時間の間撹はんした。酢酸を減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を１０ｍＬ ＴＨＦに溶かし、０．９ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して常温で２４時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、８．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝２６．５、１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５－４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．６８－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５５－３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９５－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５８－１．６６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３４：（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000102
 （Ｓ）－２－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例３０で得た（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と製造例５６で得た２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を３ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）添加して常温で１６時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、５ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。酢酸を減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を５ｍＬ ＴＨＦに溶かし、１．０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して常温で１５時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、２０．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２２－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０８－７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝３６．６、１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１－４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８５－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４－２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．５３－１．６２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：６０６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３５：（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000103
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例５８で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と製造例２で得た２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）添加して常温で１６時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、５ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。酢酸を減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を５ｍＬ ＴＨＦに溶かし、１．０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して４０℃で１５時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３－４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９５－４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６－３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９６－２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３６：（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000104
 （Ｓ）－２－（４－（６－（（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例５８で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）添加して常温で１６時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、５ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。酢酸を減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を５ｍＬ ＴＨＦに溶かし、０．７ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して４０℃で１５時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２３．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７．６％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２９．６、１５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３－４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６－３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９２－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６１－１．６６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：６０６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３７：（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
Figure 2023520181000105
 （Ｓ）－２－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４－（６－（（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ
製造例５８で得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と製造例５６で得た２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬ ＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）添加して常温で１６時間撹はんする。反応終了後水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエートを得た。追加で精製せず、５ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃で２時間の間撹はんした。酢酸を減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を５ｍＬ ＴＨＦに溶かし、０．６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して４０℃で１５時間撹はんする。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧し濃縮してＭＰＬＣで精製し、（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３５．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２４－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０８－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３０．７、１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１－４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔｄ、Ｊ＝８．３、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８－３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８３－２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０２－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．６５－１．７１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：６０６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実験例１：ＧＬＰ－１Ｒアゴニストの活性測定（Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ）］
ＣＨＯ－Ｋ１／ｈＧＬＰ－１Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ細胞株を９６－ウェルプレートに１５０００個播種した。培地はＨａｍ’ｓ Ｆ－１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｅｄｉｕｍを使用した。３７℃で維持される５％ＣＯ２インキュベータにより１８時間培養後薬物を処理した。９種の濃度で分注された各薬物をＤＭＥＭ／Ｆ－１２＋１％ＦＢＳ培地に溶かして細胞株を１００ｕｌずつ処理した。４時間培養後Ｂｒｉｇｈｔ－ＧｌｏＴＭ ｌｕｆｉｃｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍキットを使って各ウェルあたり３０ｕｌのアッセイ試薬を注入した。プレートを１５分室温保管後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５機器で蛍光を測定した。前記実験を通じて得られた実施例化合物のＧＬＰ－１Ｒ活性をＥＣ５０（ｎＭ）単位で下記の表１に表した。
Figure 2023520181000106
前記表１で確認できるように、本発明に係る化学式１に該当する化合物は卓越したＧＬＰ－１受容体アゴニストであって、卓越した効果を有することを確認することができた。また、シトクロムＰ（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ；ＣＹＰ）抑制／誘導実験、代謝安定性（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ；ＭＳ）実験などのような薬物代謝（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）関連実験および薬物動態学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）関連実験を通じて、化学式１に該当する化合物が優秀なＤＭＰＫプロファイルを有することを確認することができた。

Claims (13)

  1. 下記の化学式１の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2023520181000107
     前記式において、
    Ａは－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり、この時、ｍは１～３の整数、Ｒａは水素またはアルキルであり；
    Ｒ１は（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり
    Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミンまたはニトリル基であり；
    ｎは１～４の整数であり、この時、ｎが２以上の整数である場合、それぞれのＲ２、Ｒ３またはＲ４は互いに同一であるか異なり得；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７はそれぞれ独立的にＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩまたはＮを表し；
    この時、前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは非置換または置換されたものである。
  2. 前記Ａが－ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり、この時、前記Ｒａは水素またはＣ１－３アルキルである、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記Ｒ１は（Ｃ３－８シクロアルキル）Ｃ１－３アルキル、（４員－～１０員－ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－３アルキル、（Ｃ６－１０アリール）アルキルまたは（４員－～１０員－ヘテロアリール）Ｃ１－３アルキルであり得、この時、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１種～３種のヘテロ原子を含むものであり；
    前記Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立的に水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミンまたはニトリル基であり、ｎは１～３の整数であり、この時、ｎが２以上の整数である場合、それぞれのＲ２、Ｒ３またはＲ４は互いに同一であるか異なり得るものである、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６またはＺ７はそれぞれ独立的にＣＨ、ＣＦまたはＣＣｌである、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記Ｒ１はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、オキサゾリルメチル、ベンジル、非置換またはプロピルで置換されたトリアゾリルメチルまたは非置換またはエチルで置換されたイミダゾリルメチルである、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記化学式１で表示される化合物は下記の化合物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩：
    １］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ３］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ４］２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ５］２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ６］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ７］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ８］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ９］２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １０］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １１］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １２］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １３］（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １４］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １５］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １６］（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １７］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １８］（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    １９］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２０］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２１］２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２２］２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２３］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサソール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２４］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２５］２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２６］２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２７］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２８］２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ２９］（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ３０］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ３１］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ３２］（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）フェノキシ）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ３３］（Ｒ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ３４］（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ３５］（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；
    ３６］（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；および
    ３７］（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸。
  7. 請求項１～請求項６のいずれか一項に記載された化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤または坦体を含む、代謝性疾患または退行性神経疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  8. 前記代謝性疾患は糖尿、高血圧、低血糖症、高脂血症（異常脂質血症）、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、冠状動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心血管障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、血液凝固異常、肥満、糖尿合併症、糖尿病性網膜病症、肝疾患、肝胆道疾患、脂肪肝、アルコール性脂肪肝炎、慢性腎臓疾患、インスリン抵抗性および耐糖能障害からなる群から選択されるものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記退行性神経疾患はパーキンソン病およびアルツハイマーからなる群から選択されるものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
  10. １）下記の化学式２の化合物および下記の化学式３の化合物をパラジウム触媒下で反応させて下記の化学式４の化合物を収得する段階；
    ２）前記段階１）で収得された下記の化学式４の化合物をパラジウム触媒下で下記の化学式５の化合物と反応させた後に加水分解して下記の化学式６の化合物を収得する段階；および
    ３）前記段階２）で収得された下記の化学式６の化合物と下記の化学式７の化合物のカップリング反応後、縮合反応と加水分解反応を通じて下記の化学式１の化合物を収得する段階、
    を含む、下記の化学式１の化合物の製造方法：
    Figure 2023520181000108
    Figure 2023520181000109
    Figure 2023520181000110
    Figure 2023520181000111
    Figure 2023520181000112
    Figure 2023520181000113
    Figure 2023520181000114
     前記式において、
    Ａは炭素であり；
    ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は請求項１で定義した通りであり；
    Ｒ５はアルキルであり
    Ｘはハロである。
  11. １’）下記の化学式４の化合物と下記の化学式８の化合物をカップリング反応させて下記の化学式９の化合物を収得する段階；および
    ２’）前記段階１’）で収得された下記の化学式９の化合物および下記の化学式１０の化合物を使って塩基下で置換反応させた後、加水分解反応を通じて下記の化学式１の化合物を収得する段階、
    を含む、下記の化学式１の化合物の製造方法：
    Figure 2023520181000115
    Figure 2023520181000116
    Figure 2023520181000117
    Figure 2023520181000118
    Figure 2023520181000119
     前記式において、
    Ａは酸素であり；
    ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は請求項１で定義した通りであり；
    Ｘはハロである。
  12. 前記化学式１０の化合物は次の段階を含む製造方法によって製造されるものである、請求項１１に記載の方法：
    ａ）下記の化学式６の化合物を環化反応させた後ベンジルハライドとの置換反応を通じて下記の化学式１１の化合物を収得する段階；および
    ｂ）前記段階ａ）で収得された下記の化学式１１の化合物を酸化反応させて化学式１０の化合物を収得する段階；
    Figure 2023520181000120
    Figure 2023520181000121
  13. １″）下記の化学式４の化合物と下記の化学式１２の化合物をカップリング反応させて下記の化学式１３の化合物を収得する段階；および
    ２″）前記段階１’）で収得された下記の化学式１３の化合物および下記の化学式１４の化合物を使って塩基下で置換反応させた後、加水分解反応を通じて下記の化学式１の化合物を収得する段階、
    を含む、下記の化学式１の化合物の製造方法：
    Figure 2023520181000122
    Figure 2023520181000123
    Figure 2023520181000124
    Figure 2023520181000125
    Figure 2023520181000126
     前記式において、
    Ａは窒素であり；
    ｎ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は請求項１で定義した通りであり；
    Ｘはハロである。
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