EA037318B1 - Агонисты рецептора glp-1 и их применение - Google Patents

Агонисты рецептора glp-1 и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA037318B1
EA037318B1 EA201991193A EA201991193A EA037318B1 EA 037318 B1 EA037318 B1 EA 037318B1 EA 201991193 A EA201991193 A EA 201991193A EA 201991193 A EA201991193 A EA 201991193A EA 037318 B1 EA037318 B1 EA 037318B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxy
carboxylic acid
pyridin
benzimidazole
Prior art date
Application number
EA201991193A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201991193A1 (ru
Inventor
Гэри Эрик Эспнес
Скотт У. Бэгли
Джон М. Курто
Мэттью С. Доулинг
Дэвид Джеймс Эдмондс
Марк Э. Флэнаган
Кентаро Футатсуги
Дэвид А. Гриффит
Ким Хуард
Гаджендра Ингл
Вэньхуа Цзяо
Крис Лимберакис
Алан М. Матьоветз
Дэвид У. Пиотровски
Роджер Б. Раджери
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60702906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA037318(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201991193A1 publication Critical patent/EA201991193A1/ru
Publication of EA037318B1 publication Critical patent/EA037318B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

В изобретении предложены 6-карбоновые кислоты бензимидазолов и 4-аза-, 5-аза-, 7-аза- и 4,7-диаза-бензимидазолов формулы Iгде R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, m, p и q являются такими, как определено в описании изобретения, в качестве агонистов GLP-1R, а также способы получения указанных соединений и способы, включающие введение указанных соединений нуждающемуся в этом млекопитающему.

Description

Область изобретения
Предложены 6-карбоновые кислоты бензимидазолов и 4-аза-, 5-аза-, 7-аза- и 4,7-диазабензимидазолов в качестве агонистов GLP-1R, способы получения указанных соединений и способы, включающие введение указанных соединений нуждающемуся в этом млекопитающему.
Предшествующий уровень техники
Диабет является основной проблемой здравоохранения из-за увеличения его распространения и связанных с ним рисков для здоровья. Это заболевание характеризуется высокими уровнями глюкозы в крови, обусловленными нарушениями продуцирования инсулина, действия инсулина или и того, и другого. Признаны две основные формы диабета: диабет типа 1 и диабет типа 2. Диабет типа 1 (T1D) развивается, когда иммунная система организма разрушает бета-клетки поджелудочной железы, единственные клетки в организме, которые вырабатывают гормон инсулин, регулирующий уровень глюкозы в крови. Чтобы выжить, люди с диабетом типа 1 должны вводить инсулин инъекцией или насосом. Сахарный диабет типа 2 (упоминаемый, как правило, T2DM) обычно начинается либо с резистентности к инсулину, либо когда продуцирование инсулина является недостаточным для поддержания приемлемого уровня глюкозы.
В настоящее время доступны различные фармакологические подходы для лечения гипергликемии и, следовательно, T2DM (Hampp, С. et al. Use of Antidiabetic Drugs in U.S., 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374). Эти подходы могут быть сгруппированы в шесть основных классов, каждый из которых действует через разные первичные механизмы: (А) секретагоги инсулина, включая сульфонилмочевины (например, глипизид, глимеприд, глибурид), меглитиниды (например, натеглидин, репаглидин), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин, саксоглиптин) и агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (GLP-1R) (например, лираглутид, албиглутид, экзенатид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид), которые усиливают секрецию инсулина, действуя на бета-клетки поджелудочной железы. Сульфонилмочевины и меглитиниды имеют ограниченную эффективность и переносимость, вызывают увеличение массы тела и часто индуцируют гипогликемию. Ингибиторы DPP-IV имеют ограниченную эффективность. Имеющиеся в продаже агонисты GLP-1R представляют собой пептиды, вводимые подкожными инъекциями. Лираглутид был одобрен дополнительно для лечения ожирения. (В) Бигуаниды (например, метформин), как полагают, действуют в основном, снижая продуцирование глюкозы в печени. Бигуаниды часто вызывают расстройства желудочно-кишечного тракта и молочный ацидоз, что также ограничивает их применение. (С) Ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза) снижают кишечное всасывание глюкозы. Эти агенты часто вызывают желудочно-кишечные расстройства. (D) Тиазолидиндионы (например, пиоглитазон, росиглитазон) действуют на конкретный рецептор (активируемый пролифератором пероксисом рецептор-гамма) в печени, мышечных и жировых тканях. Они регулируют метаболизм липидов, впоследствии усиливающий ответ этих тканей на действия инсулина. Частое применение этих лекарственных средств может приводить к увеличению массы тела и может вызывать отечность и анемию. (Е) Инсулин применяют в более тяжелых случаях, либо один, либо в комбинации с вышеуказанными агентами, и их частое применение также может приводить к увеличению массы тела и несет риск гипогликемии. (F) Ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (SGLT2) (например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, эртуглифлозин) ингибируют реабсорбцию глюкозы в почках и тем самым снижают уровни глюкозы в крови. Этот развивающийся класс лекарственных средств может быть связан с кетоацидозом и инфекциями мочевыводящих путей.
Тем не менее, за исключением агонистов GLP-1R и ингибиторов SGLT2, эти лекарственные средства имеют ограниченную эффективность и не решают важнейшие проблемы, ухудшение функции βклеток и усугубление ассоциированного ожирения.
Ожирение является хроническим заболеванием, которое в современном обществе сильно распространено и ассоциируется с многочисленными медицинскими проблемами, включающими гипертензию, гиперхолестеринемию и коронарную болезнь сердца. Оно также тесно связано с T2DM и резистентностью к инсулину, которая обычно сопровождается гиперинсулинемией или гипергликемией, или обеими. Кроме того, T2DM связан с двух-четырехкратным увеличением риска коронарно-артериального заболевания. В настоящее время, лечением, которое устраняет ожирение с высокой эффективностью, является только бариартрическая хирургия, но это лечение является дорогостоящим и рискованным. Фармакологическое вмешательство обычно менее эффективно и связано с побочными эффектами. Следовательно, существует очевидная потребность в более эффективном фармакологическом вмешательстве с меньшими побочными эффектами и удобным введением.
Хотя T2DM чаще всего связан с гипергликемией и резистентностью к инсулину, другие заболевания, связанные с T2DM, включают гепатическую резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, ожирение, дислипидемию, гипертензию, гиперинсулинемию и неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD).
NAFLD представляет собой печеночное проявление метаболического синдрома и представляет собой спектр печеночных состояний, охватывающий стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), фиб- 1 037318 роз, цирроз и в перспективе печеночноклеточную карциному. NAFLD и NASH считаются основными жировыми заболеваниями печени, так как они имеют место у наибольшей части индивидуумов с повышенными уровнями печеночных липидов. Тяжесть NAFLD/NASH зависит от наличия липида, инфильтрата воспалительных клеток, баллонирования гепатоцитов и степени фиброза. Хотя не у всех индивидуумов со стеатозом развивается NASH, у значительной части все же развивается.
GLP-1 представляет собой гормон инкретин длиной 30 аминокислот, секретируемый L-клетками в кишечнике в ответ на проглатывание пищи. Было показано, что GLP-1 стимулирует секрецию инсулина физиологическим и глюкоза-зависимым образом, снижает секрецию глюкагона, ингибирует опорожнение желудка, снижает аппетит и стимулирует пролиферацию бета-клеток. В неклинических экспериментах GLP-1 стимулирует продолжение компетенции бета-клеток путем стимулирования транскрипции генов, важных для глюкоза-зависимой секреции инсулина, и путем стимулирования неогенеза бетаклеток (Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102).
У здорового индивидуума GLP-1 играет важную роль в регулировании постпрандиальных уровней глюкозы в крови, стимулируя глюкоза-зависимую секрецию инсулина поджелудочной железой, приводящую к увеличению всасывания глюкозы на периферии. GLP-1 также подавляет секрецию глюкагона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени. Кроме того, GLP-1 задерживает опорожнение желудка и замедляет моторику тонкого кишечника, задерживая всасывание пищи. У людей с T2DM нормальный постпрандиальный рост GLP-1 отсутствует или понижен (Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001. 50; 609-613).
Hoist (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) и Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728) сообщают, что агонисты рецепторов GLP-1, такие как GLP-1, лираглутид и экзендин-4, обладают 3 основными фармакологическими активностями, направленными на улучшение гликемического контроля у пациентов с T2DM за счет снижения уровня глюкозы натощак и постпрандиального уровня глюкозы (FPG и PPG): (1) повышение глюкоза-зависимой секреции инсулина (улучшение первой и второй фазы), (2) активность подавления глюкагона при гипергликемических состояниях, (3) замедление скорости опорожнения желудка, приводящее к замедлению всасывания глюкозы, получаемой с пищей.
Остается потребность в легко осуществляемом предупреждении и/или лечении кардиометаболических и ассоциированных заболеваний.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
или их фармацевтически приемлемым солям, где каждый R1 независимо представляет собой галоген, -CN, -О1-3алкил или -OC1-3aлкuл, где алкил О1-3алкила и OC1-3алкила замещен 0-3 атомами F;
m равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 независимо представляет собой F, Cl или -CN;
р равно 0, 1 или 2;
каждый R3 независимо представляет собой F, -ОН, -CN, -C1-3αлкил, -OC1-3алкил или -C3-4циклоалкил или 2 R3 вместе могут циклизоваться с образованием -C3-4спироциклоaлкuла, где алкил C1-3алкила и OC1-3алкuла, циклоалкила или спироциклоалкила может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 атомами F и 0-1 группой -ОН;
q равно 0, 1 или 2;
Y представляет собой СН или N;
R4 представляет собой -C1-3алкuл, -C0-3алкилен-C3-6циклоαлкил, -C0-3алкилен-R5 или -C1-3αлкилен-R6, где указанный алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из 0-3 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из групп -C0-1aлкилен-CN, -C0-1алкилен-ORO и -N(Rn)2, и где указанные алкилен и циклоалкил независимо могут быть замещены, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из 0-2 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из групп -C0-1алкuлен-CN, -C0-1αлкилен-ORO и -N(Rn)2;
R5 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из
0-1 оксо (=O),
0-1 группы -CN,
0-2 атомов F и
0-2 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OC1-3αлкила, где алкил C1-3алкила и OC1-3алкuла может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбран- 2 037318 ными из
0-3 атомов F,
0-1 группы -CN и
0-1 группы -OR0;
R6 представляет собой 5-6-членный гетероарил, где указанный гетероарил может быть замещен 0-2 заместителями, когда позволяет валентность, независимо выбранными из
0-2 галогенов,
0-1 заместителя, выбранного из -ORO и -N(Rn)2; и
0-2-C1-3αлкилов, где алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
0-3 атомов F и
0-1-ORO;
каждый RO независимо представляет собой Н или -C1-3алкил, где C1.3алkил может быть замещен 0-3 атомами F;
каждый RN независимо представляет собой Н или -C1-3 алкил;
Z1 представляет собой СН или N;
каждый из Z2 и Z3 независимо представляет собой -CRZ или N при условии, что когда Z1 или Z3 представляет собой N, тогда Z2 представляет собой -CRZ; и каждый RZ независимо представляет собой Н, F, Cl или -CH3.
Другое воплощение относится к соединениям формулы II
II или их фармацевтически приемлемым солям, где m равно 0 или 1;
R2 представляет собой F;
р равно 0 или 1 и q равно 0 или 1.
Другое воплощение относится к соединениям формулы I или II, где m равно 0 или 1;
q равно 0 или 1 и
R3 представляет собой -F, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CF3, изопропил или циклопропил, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формулы III
R4
III или их фармацевтически приемлемым солям, где m равно 0 или 1;
R2 представляет собой F;
р равно 0 или 1;
R3 представляет собой -C1-2алкuл, где -C1-2алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 атомами F; и q равно 0 или 1.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где каждый R1 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -CH3 или -CF3, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где R3 представляет собой -СН3;
q равно 0 или 1 и
R представляет собой -СН2СН2ОСН3, C1-3αлкилен-R5 или C1-3алкилен-R6, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где R4 представляет собой -CH2-R5, где R5 представляет собой 4-5-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из
0-2 атомов F и
0-1 заместителя, выбранного из -ОСН3 и -СН2ОСН3;
- 3 037318 или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где гетероциклоалкил представляет собой
где гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, например, замещающими водород, независимо выбранными из
0-1 оксо (О=),
0-1 группы -CN,
0-2 атомов F и
0-2 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OC1-3алкила, где алкил C1-3алкила и OC13алкила независимо может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
0-3 атомов F,
0-1 группы -CN и
0-1 группы -ORO, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где гетероциклоалкил представляет сбой
где гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, например, замещающими водород, независимо выбранными из
0-1 группы -CN,
0-2 атомов F и
0-2 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OC1-3алкила, где алкил C1-3алкила и OC1-3алкила независимо может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
0-3 атомов F,
0-1 группы -CN и
0-1 группы -ORO, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где гетероциклоалкил представляет собой
где гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-1 заместителем, например, замещающим водород, выбранным из группы -CN, атома F и
0-1 заместителя, независимо выбранного из -C1-3алкила и -OC1-3алкила, где алкил C1-3алкила и OC1-3алкила может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из:
0-3 атомов F,
0-1 группы -CN и
0-1 группы -ORO;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где гетероциклоалкил представляет собой
и где гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-1 заместителем, например, замещающим водород, выбранным из группы -CN, атома F и
- 4 037318
0-1 заместителя, независимо выбранного из -С1-3алкила и -ОС1-3алкила, где алкил С1-3алкила и
ОС1-3алкила может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями:
0-3 атомами F,
0-1 группы -CN или
0-1 группы -ORO, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где гетероциклоалкил представляет собой и где гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-1 метилом, где указанный метил может быть замещен 0-3 атомами F, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям, независимо выбранным из одного или любой комбинации следующих соединений:
2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил ] -1 [(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1[оксетан-2-илметил]- 1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1[(2К)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-{ [4-(6- {[(4-циано-2-фторфенил)(метил-02)]окси} пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил]метил}-1-[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]-5-фторпиридин-2-ил}пиперидин-1ил)метил]-1-[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-3[(28)-оксетан-2-илметил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновая кислота;
2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1ил]метил}-1-[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1[(28)-тетрагидрофуран-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4-{6-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(28)- 5 037318 оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(2,4-д ифторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил]-3-[(28)оксетан-2-илметил ] -ЗН-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-5 -карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -3 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -ЗН-имидазо[4,5 -Ь] пиридин-5 -карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -3 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -ЗН-имидазо[4,5 -Ь] пиридин-5 -карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -3 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -ЗН-имидазо[4,5 -Ь] пиридин-5 -карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-тетрагидрофуран-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(3 8)-тетрагидрофуран-3 -илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-цианобензил)окси] -5 -фтор пир идин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-цианобензил)окси] -5 -фтор пир идин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-тетрагидрофуран-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-цианобензил)окси] -5 -фтор пир идин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2К)-тетрагидрофуран-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-цианобензил)окси] пирид ин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -[(2 S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-цианобензил)окси] пирид ин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -[(2 S)тетрагидрофуран-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-цианобензил)окси] пирид ин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -[(2R)тетрагидрофуран-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(2,4-д ифторбензил)окси] -5 -фторпиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 -ил] метил } -1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(2,4-д ифторбензил)окси] пиридин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси]пирид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси]пирид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил]метил}-3-[(28)-оксетан-2-илметил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пирид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил]метил}-3-[(28)-оксетан-2-илметил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновая кислота; или
2- {[(2 S)-4- { 6- [(4-цианобензил)окси]пиридин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединению, которое представляет собой 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2 -ил}пиперидин-1 -ил)метил] -1-[(2 S)-оксетан-2-илметил] -1 H-бензимидазол-6карбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое воплощение относится к соединению, которое представляет собой 2-[(4-{6-[(4-циано-2- 6 037318 фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое воплощение относится к соединению, которое представляет собой 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6карбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое воплощение представляет собой трис-соль 2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты.
Другое воплощение представляет собой свободную кислоту 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6карбоновую кислоту.
Другое воплощение относится к соединению, которое представляет собой 2-{[4-(6-{[(4-циано-2фторфенил)(метил-d2)]окси}пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое воплощение относится к соединению, которое представляет собой 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] -5-фторпиридин-2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] - 1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где R4 представляет собой -CH2-R6, где R6 представляет собой 5-членный гетероарил, где указанный гетероарил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбран ными из
0-2 галогенов, где галоген независимо выбран из F и Cl,
0-1 группы -OCH3 и
0-1 группы -СН3, -СН2СН3, -CF3 или -СН2СН2ОСН3;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где гетероарил представляет собой
где указанный гетероарил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, например, замещающими водород, независимо выбранными из
0-2 галогенов, где галоген независимо выбран из F и Cl,
0-1 заместителя, выбранного из -ORO и -N(RN)2; или
0-2-C1-3алкилов, где алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
0-3 атомов F и
0-1 группы -ORO;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где гетероарил представляет собой
О' Q ЛЭ СХХ йЭ где указанный гетероарил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, например, замещающими водород, независимо выбранными из
0-2 галогенов, где галоген независимо выбран из F и Cl,
0-1 заместителем, выбранным из -ORO и -N(Rn)2, или
0-2-C1-3алкилов, где алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
0-3 атомов F и
0-1 группы -ORO; или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям формул I, II или III, где гетероарил представляет собой n^n_p nA n^\. _ /On n^\
Ь^залкил , ^М-С1.3алкил1 ^М-С^алкил \θ^ или где C1-3алкил на указанном гетероариле может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, например, замещающими водород, независимо выбранными из
0-3 атомов F и
0-1 группы -ORO;
- 7 037318 или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям, независимо выбранным из одного или любой комбинации следующих соединений:
2-[(4-{ 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-2-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-2-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-5 -илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3-оксазол-5-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- {6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3-оксазол-5-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-{[(2S)-4-{ 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пирид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(1,3 -оксазол-2-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-{[(2S)-4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси]пирид ин-2-ил} -2-метилпиперазин-1 ил]метил}-1 -(1,3-оксазол-5-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-{[(2S)-4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси]пирид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил} -1 -(1,3 -оксазол-2-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(2,4-д ифторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(1,3оксазол-2-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(2,4-д ифторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -[(1 этил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(1 -этил-1 Н-имидазол- 5-ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4-{6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3-оксазол-4-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(2,4-д ифторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(1,3оксазол-5-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
- 8 037318
2-[(4- {6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-5 -илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(1 -этил-1 Η-1,2,3 -триазол-5 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,2-оксазол-5 -илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,2-оксазол-З -илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -этил-1 Н-имидазол-5-ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси]пирид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(1 -этил- 1Н-имид азол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -этил-1 Η-1,2,3-триазол-5-ил)метил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -этил-1 Н-имидазол-5-ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -3 (1,3 -оксазол-2-илметил)-ЗН-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-5 -карбоновая кислота; или
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -3 (1,3 -оксазол-2-илметил)-ЗН-имид азо[4,5 -Ь] пиридин-5 -карбоновая кислота;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям, независимо выбранным из одного или любой комбинации следующих соединений:
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил) метил] -1 (1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил) метил] -1 (1,3-оксазол-5-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота; или
2-[(4- {6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-5 -илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
или их фармацевтически приемлемым солям.
- 9 037318
Другое воплощение относится к соединениям, независимо выбранным из одного или любой комбинации следующих соединений:
2-[(4-{ 6- [(4-цианобензил)окси] пирид ин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -7-фтор-1 (2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -7 фтор-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-цианобензил)окси] пирид ин-2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(4-цианобензил)окси]пиридин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(4-циано-2-фторбензил)окси] пирид ин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] -5 -фторпирид ин-2-ил } -2метилпиперазин-1 -ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимид азол-6-карбоновая кислота;
2- {[(2 S)-4- { 6- [(4-цианобензил)окси] -5 -фторпиридин-2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота; или
2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метоксициклобутил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновая;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где каждый из Z1, Z2 и Z3 представляет собой CRZ, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где RZ представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где каждый из Z1, Z2 и Z3 представляет собой СН, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где р равно 0 или 1; и R2 представляет собой F.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где R3 представляет собой -CH3 или -CF3; и q равно 1, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где каждый R1 независимо представляет собой F, Cl или -CN, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где R4 представляет собой -CH2-R5, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где R4 представляет собой -CH2-R6, или их фармацевтически приемлемым солям.
Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, раскрытых в данном документе, например к соединениям формул I, II или III, где соединение представляет собой свободную кислоту.
В другом воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формул I, II или III или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Изобретение также охватывает следующие воплощения:
соединение формул I, II или III или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства;
соединение формул I, II или III или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в предупреждении и/или лечении кардиометаболических и ассоциированных заболеваний, обсуждаемых в данном документе, включая T2DM,
- 10 037318 предиабет, NASH и сердечно-сосудистое заболевание;
способ лечения заболевания, при котором показан агонист GLP-1R, у субъекта, нуждающегося в таком предупреждении и/или лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул I, II или III или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе;
применение соединения формул I, II или III или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан агонист GLP-1R;
соединение формул I, II или III или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в лечении заболевания или состояния, при котором показан агонист GLP-1R; или фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, при котором показан агонист GLP-1R, содержащая соединение формул I, II или III или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе.
Соединение каждого примера или его фармацевтически приемлемая соль может быть заявлено индивидуально или сгруппировано вместе в любой комбинации с любым количеством каждого и всех воплощений, описанных в данном документе.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формул I, II или III или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в лечении и/или предупреждении кардиометаболических и ассоциированных заболеваний, обсуждаемых в данном документе, включая T2DM, предиабет, NASH и сердечно-сосудистое заболевание.
Другое воплощение изобретения относится к соединению формул I, II или III или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в лечении и/или для лечения кардиометаболических и ассоциированных заболеваний, включающих диабет (T1D и/или T2DM, в том числе предиабет), идиопатический T1D (типа 1b), латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA), T2DM раннего начала (EOD), атипичный диабет молодых (YOAD), диабет по взрослому типу у молодых (MODY), диабет, связанный с недостаточностью питания, гестационный диабет, гипергликемию, резистентность к инсулину, гепатическую резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, заболевание почек (например, острое почечное расстройство, дисфункция канальцев, провоспалительные изменения проксимальных канальцев), диабетическую ретинопатию, адипоцитарную дисфункцию, висцеральное отложение жира, апноэ во сне, ожирение (в том числе гипоталамическое ожирение и моногенное ожирение) и связанные сопутствующие заболевания (например, остеоартрит и недержание мочи), расстройства приема пищи (в том числе синдром компульсивного переедания, нервную булимию и синдромное ожирение, такое как синдромы Прадера-Вилли (Prader-Willi) и Бардета-Бидла (Bardet-Biedl)), увеличение массы тела из-за использования других агентов (например, из-за использования стероидов и антипсихотических средств), чрезмерное пристрастие к сахару, дислипидемию (в том числе гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, повышенный общий уровень холестерина, высокий уровень LDL холестерина и низкий уровень HDL холестерина), гиперинсулинемию, NAFLD (в том числе связанные заболевания, такие как стеатоз, NASH, фиброз, цирроз и печеночноклеточная карцинома), сердечнососудистое заболевание, атеросклероз (в том числе коронарно-артериальное заболевание), периферическое сосудистое заболевание, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию, нарушение податливости сосудов, конгестивную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз), инсульт, геморрагический инсульт, ишемический инсульт, травматическое повреждение головного мозга, легочную гипертензию, рестеноз после ангиопластики, перемежающуюся хромоту, постпрандиальную липемию, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, остеопороз, болезнь Паркинсона, гипертрофию левого желудочка, периферическое артериальное заболевание, дегенерацию желтого пятна, катаракту, гломерулосклероз, хроническую почечную недостаточность, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, стенокардию, тромбоз, атеросклероз, преходящие ишемические приступы, сосудистый рестеноз, нарушение метаболизма глюкозы, состояния нарушенного уровня глюкозы в плазме крови натощак, гиперурикемию, подагру, эректильную дисфункцию, болезни кожи и соединительной ткани, псориаз, изъязвления стопы, неспецифический язвенный колит, гипераполипротеин В-липопротеинемия, болезнь Альцгеймера, шизофрению, нарушение познавательной способности, воспалительное заболевание кишечника, синдром короткого кишечника, болезнь Крона, колит, синдром раздраженного кишечника, предупреждение или лечение синдрома поликистоза яичника и лечение зависимости (например, алкогольной и/или лекарственной зависимости).
В данном документе использованы следующие сокращения:
Термин алкил, используемый в данном документе, означает одновалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью формулы -CnH(2n+1). He являющиеся ограничительными примеры включают метил, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил и гексил.
Термин алкилен, используемый в данном документе, означает двухвалентную углеводородную
- 11 037318 группу с прямой или разветвленной цепью формулы -CnH2n-. Не являющиеся ограничительными примеры включают этилен, и пропилен.
Термин циклоалкил, используемый в данном документе, означает циклическую, одновалентную углеводородную группу формулы -CnH(2n-1), содержащую по меньшей мере три атома углерода. Не являющиеся ограничительными примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин галоген, используемый в данном документе, относится к фториду, хлориду, бромиду или йодиду.
Термин гетероциклоалкил, используемый в данном документе, относится к циклоалкильной группе, в которой одна или более кольцевых метиленовых групп (-СН2-) замещена группой, выбранной из -О-, -S- или атома азота, где атом азота может обеспечивать точку присоединения или может быть замещен, как предложено в каждом воплощении. В тех случаях, когда атом азота обеспечивает точку присоединения, изображение структуры гетероциклоалкила будет иметь водород на указанном атоме азота. Как правило, гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, -CN, галогена, алкила и группы -О-алкил, и алкил может быть дополнительно замещен. Следует отметить, что в случае замещения 0 гетероциклоалкил является незамещенным.
Термин гетероарил, используемый в данном документе, относится к моноциклическому ароматическому углеводороду, содержащему от 5 до 6 атомов углерода, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из атома кислорода, атома азота и атома серы. Такая гетероарильная группа может быть присоединена через кольцевой атом углерода или, если валентность позволяет, через кольцевой атом азота. Как правило, гетероарил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, алкила, группы О-алкил и амино (например, NH2, NH-алкил, N(алкил)2), и алкил может быть дополнительно замещен. Следует отметить, что в случае замещения 0 гетероарил является незамещенным.
Комнатная температура: КТ.
Метанол: МеОН.
Этанол: EtOH.
Изопропанол: iPrOH.
Этилацетат: EtOAc.
Тетрагидрофуран: THF.
Толуол: PhCH3.
Карбонат цезия: Cs2CO3.
бис-(Триметилсилил)амид лития: LiHMDS.
трет-Бутоксид натрия: NaOtBu.
трет-Бутоксид калия: KOtBu.
Диизопропиламид лития: LDA.
Триэтиламин: Et3N.
N,N-Диизопропилэтиламин: DIPEA.
Карбонат калия: K2CO3.
Диметилформамид: DMF.
Диметилацетамид: DMAc.
Диметилсульфоксид: DMSO.
N-Метил-2-пирролидинон: NMP.
Гидрид натрия: NaH.
Трифторуксусная кислота: TFA.
Трифторуксусный ангидрид: TFAA.
Уксусный ангидрид: Ac2O.
Дихлорметан: DCM.
1,2- Дихлорэтан: DCE.
Соляная кислота: HCl.
1,8 -Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен: DBU.
Комплекс боран-диметилсульфид: BH3-DMS.
Комплекс боран-тетрагидрофуран: BH3-THF.
Алюмогидрид лития: LAH.
Уксусная кислота: АсОН.
Ацетонитрил: MeCN.
пара-Толуолсульфоновая кислота: pTSA.
Дибензилидинацетон: DBA.
2,2'-бис-(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин: BINAP.
1,1 '-Ферроцендиил-бис-(дифенилфосфин): dppf.
1,3- бис-(Дифенилфосфино)пропан: DPPP.
- 12 037318
3-Хлорпербензойная кислота: m-СРВА.
трет-Бутилметиловый эфир: МТВЕ.
Метансульфонил: Ms.
N-Метилпирролидинон: NMP.
Тонкослойная хроматография: TLC.
Сверхкритическая флюидная хроматография: SFC.
4-(Диметиламино)пиридин: DMAP.
трет-Бутилоксикарбонил: Boc.
1-[бис-(Диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат: HATU.
Петролейный эфир: РЕ.
2-(1H-Бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат: HBTU.
2-Амино-2-(гидроксиметил)пропан- 1,3-диол: трис.
трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий: Pd2(dba)3.
Спектры 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласовались с предложенными структурами. Характеристические химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях относительно остаточного протонного сигнала в дейтерированном растворителе (CHCl3 при 7.27 м.д.; CD2HOD при 3.31 м.д.; MeCN при 1.94 м.д.; DMSO при 2.50 м.д.) и указаны с использованием стандартных сокращений для обозначения основных пиков: например, s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br, уширенный. 1H ЯМР-спектры получали при напряженности поля 400 или 600 МГц, если не указано.
Используемая в данном документе волнистая линия Ά обозначает точку присоединения заместителя к другой группе.
Соединения и промежуточные соединения, описанные ниже, названы в соответствии с соглашением о присвоении названий, предоставленными ChemBioDraw Ultra, Version 13.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, Massachusetts) или ACD/Labs, Version 12 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario). Соглашения о присвоении названий, предоставленные ChemBioDraw Ultra, Version 13.0 и ACD/Labs, Version 12, общеизвестны специалистам в данной области, и считается, что соглашения о присвоении названий, обеспеченные ChemBioDraw Ultra, Version 13.0 и ACD/Labs, Version 12, как правило, соответствуют рекомендациям IUPAC (Международный союз по теоретической и прикладной химии) по Номенклатуре органической химии и правилам идентификатора CAS (Chemical Abstract Service). Следует отметить, что химические названия могут иметь только круглые скобки или могут иметь круглые скобки и квадратные скобки. Стереохимические дескрипторы также могут находиться в разных местах в пределах самого названия в зависимости от соглашения по присвоению названий. Специалист в данной области распознает эти варианты размещения и поймет, что они создают одну и ту же структуру.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли присоединения кислоты и основания.
Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глицептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат, соли 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и ксинофоат.
Подходящие соли присоединения оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, соли с аргинином, бензатином, кальциевые соли, соли с холином, диэтиламином, бис-(2-гидроксиэтил)амином (диоламином), глицином, лизином, магниевые соли, соли с меглумином, 2-аминоэтанолом (оламином), калиевые, натриевые соли, соли с 2-амино-2(гидроксиметил)пропан-1,3-диолом (трометамином) и цинковые соли.
Гемисоли кислот и оснований также могут быть образованы, например гемисульфаты и гемикальциевые соли. Обзор по подходящим солям смотри в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены одним или более из трех способов:
(1) путем проведения реакции соединения формулы I с желаемой кислотой или желаемым основанием;
(2) путем удаления кислота- или основание-лабильной защитной группы с подходящего предшественника соединения формулы I или путем раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой кислоты или желаемого основания; или (3) путем превращения одной соли соединения формулы I в другую в результате проведения реакции с подходящей кислотой или подходящим основанием или с использованием подходящей ионооб-
- 13 037318 менной колонки.
Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученная соль может выпадать в осадок и может быть собрана фильтрованием или может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированной форме и в сольватированных формах. Термин сольват использован в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда указанным растворителем является вода.
Общепринятая в настоящее время система классификации для органических гидратов представляет собой систему, которая определяет несвязанные гидраты, гидраты канального типа или гидраты, координированные ионом металла (см. Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R. Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)). Несвязанные гидраты представляют собой гидраты, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта друг с другом лежащими между ними органическими молекулами. В гидратах канального типа молекулы воды лежат в каналах решетки, где они находятся рядом с другими молекулами воды. В гидратах, координированных ионами металлов, молекулы воды связаны с ионом металла.
Когда растворитель или вода сильно связаны, тогда комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода связаны слабо, как в случаях сольватов канального типа и гигроскопичных соединений, тогда содержание воды/растворителя может зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормой.
В объем данного изобретения также входят многокомпонентные комплексы (иные, чем соли и сольваты), в которых лекарственное средство и по меньшей мере один другой компонент присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количествах. Комплексы этого типа включают клатраты (комплексы включения лекарственное средство-хозяин) и со-кристаллы. Последние обычно определяются как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных составляющих, которые связаны вместе посредством нековалентных взаимодействий, но могут также представлять собой комплекс нейтральной молекулы с солью. Co-кристаллы могут быть получены в результате кристаллизации из расплава, перекристаллизации из растворителей или физического измельчения компонентов вместе (см. Chem. Commun., 17, 1889-1896, by О. Almarsson and M.J. Zaworotko (2004)). Общий обзор по многокомпонентным комплексам смотри в J Pharm. Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975).
Соединения по изобретению могут существовать в континууме твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин аморфный относится к состоянию, в котором вещество не имеет дальнего порядка на молекулярном уровне и в зависимости от температуры может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие вещества не дают характерные картины дифракции рентгеновских лучей на порошке и, проявляя одновременно свойства твердого вещества, более формально характеризуются как жидкость. При нагревании происходит переход от свойств твердого вещества к свойствам жидкости, который характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка (стеклование). Термин кристаллический относится к твердой фазе, в которой вещество имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с определенными пиками. Такие вещества при достаточном нагревании также будут проявлять свойства жидкости, но переход из твердого состояния в жидкость характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка (точка плавления).
Соединения формулы I могут также существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл) при подвергании соответствующим условиям. Мезоморфное состояние представляет собой промежуточное состояние между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (либо расплав, либо раствор). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, классифицируется как термотропный, а мезоморфизм, происходящий в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, классифицируется как лиотропный. Соединения, которые могут образовывать лиотропные мезофазы, классифицируются как амфифильные и состоят из молекул, которые содержат ионную (такую как -COO-Na+, -COO-K+ или -SO3-Na+) или неионную (такую как -N-N+(СН3)3) полярную концевую группу. Для того чтобы получить больше информации см. Crystals and the Polarizing Microscope by N.H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Соединения формулы I могут проявлять полиморфизм и/или один или более видов изомерии (например, оптическую, геометрическую или таутомерную изомерию). Соединения формулы I могут быть также мечены изотопами. Такие варианты подразумеваются для соединений формулы I, определенных как они есть, исходя из их структурных признаков, и, следовательно, входят в объем изобретения.
Соединения формулы I, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы I содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если структурные изомеры не способны к взаимопревращению из-за низкого энергетического барьера, то может иметь ме- 14 037318 сто таутомерная изомерия (таутомерия). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы I, содержащих, например, имино, кето или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Отсюда следует, что единственное соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также содержать противоион, который является оптически активным (например, d-лактат или l-лизин) или рацемическим (например, dlтартрат или dl-аргинин).
цис/транс-Изомеры могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Стандартные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае если соединение формулы I содержит кислотную или основную группировку, то с основанием или кислотой, например с 1-фенилэтиламином или винной кислотой. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы), способами, известными специалисту. Хиральные соединения формулы I (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, типично ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50 об.% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5 об.% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. В результате концентрирования элюата получают обогащенную смесь. Можно использовать хиральную хроматографию с использованием суб- и сверхкритических жидкостей. Методы хиральной хроматографии, полезные в некоторых воплощениях настоящего изобретения, известны в данной области (см., например, Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), p. 223-249, и процитированные там источники информации). В некоторых релевантных примерах, приведенных в данном описании, колонки получены от Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, USA, дочерней компании Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan.
Когда любой рацемат кристаллизуется, возможны два разных типа. Первым типом является рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутое выше, которое образует одну гомогенную форму кристалла, содержащую оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая(ий) смесь или конгломерат, которая(ый) образует две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит единственный энантиомер. Хотя обе формы кристалла, присутствующие в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, они могут иметь другие физические свойства по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области (см., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley, 1994)).
Необходимо подчеркнуть, что хотя соединения формулы I изображены в данном описании в единственной таутомерной форме, все возможные таутомерные формы входят в объем изобретения.
Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые меченные изотопом соединения формулы I, в которых один или более атомов заменены атомами, имеющими тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как nC, 13С и 14С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15О, 17О и 18О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 35S.
Некоторые меченные изотопами соединения формулы I, например соединения с включенным радиоактивным изотопом, полезны в исследованиях распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их включения и готовых средств детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, могут давать некоторые терапевтические преимущества за счет большей метаболической стабильности, например увеличения периода полувыведения in vivo или снижения требований к дозировке.
Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как ПС, 18F, 15О и 13N, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) для определения занятости рецептора субстратом.
Меченные изотопом соединения формулы I обычно могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в сопровождающих Примерах и Получениях, с использованием меченного изотопом реагента вместо
- 15 037318 немеченого реагента, использованного ранее.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают те сольваты, в которых кристаллизационный растворитель может быть замещен изотопом, например D2O, d6-ацетон. d6DMSO.
Одним из способов осуществления изобретения является введение соединения формулы I в форме пролекарства. Так, некоторые производные соединения формулы I, которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или могут не иметь фармакологической активности, при введении в или на организм могут превращаться в соединение формулы I, имеющее желаемую активность, например в результате гидролитического расщепления, в частности гидролитического расщепления, стимулированного ферментом эстеразой или пептидазой. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association). Ссылка может быть сделана также на Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355, и Current Opinion in Drug Discovery и Development, 2007, 10, 550.
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области как прогруппировки, которые описаны, например, в 'Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) и Y.M. Choi-Sledeski and С.G. Wermuth, Designing Prodrugs and Bioprecursors in Practice of Medicinal Chemistry, (Fourth Edition), Chapter 28, 657696 (Elsevier, 2015).
Так, пролекарство в соответствии с изобретением представляет собой (а) сложноэфирное или амидное производное группы карбоновой кислоты в соединении формулы I; (б) сложноэфирное, карбонатное, карбаматное, фосфатное или простое эфирное производное гидроксильной группы в соединении формулы I; (в) амидное, иминное, карбаматное или аминное производное аминогруппы в соединении формулы I; (г) оксимное или иминное производное карбонильной группы в соединении формулы I или (е) метильная, первичная спиртовая или альдегидная группа, которая может метаболически окисляться до группы карбоновой кислоты в соединении формулы I.
Некоторые конкретные примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:
(1) если соединение формулы I содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), то его сложный эфир, такой как соединение, в котором водород функциональной группы карбоновой кислоты соединения формулы I замещен Cl-C8-алкилом (например, этилом) или группой (C1-C8алкил)С(=О)ОСН2- (например, tBuC(=О)ОСН2-);
(2) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его сложный эфир, такой как соединение, в котором водород спиртовой функциональной группы соединения формулы I замещен группой -СО(Cl-C8-алкuл) (например метилкарбонилом), или спирт этерифицирован аминокислотой;
(3) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его простой эфир, такой как соединение, в котором водород спиртовой функциональной группы соединения формулы I замещен группой (C1-C8-алкuл)С(=О)ОСН2- или -СН2ОР(=О)(ОН)2;
(4) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его фосфат, такой как соединение, в котором водород спиртовой функциональной группы соединения формулы I замещен группой -Р(=О)(ОН)2, или -P(=O)(ONa)2, или -Р(=О)(О-)2Са2+;
(5) если соединение формулы I содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или -NHR, где RaH), то его амид, например соединение, в котором в зависимости от обстоятельств один или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы I замещен/замещены (C1-Clo)алканоилом, -COCH2NH2, или аминогруппа дериватизирована аминокислотой;
(6) если соединение формулы I содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или -NHR, где RaH), то его амин, например соединение, в котором в зависимости от обстоятельств один или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы I замещен/замещены группой -СН2ОР(=О)(ОН)2;
(7) если карбоксильная группа в соединении формулы I замещена метильной группой, то группа СН2ОН или альдегидная группа.
Некоторые соединения формулы I сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы I. Возможно также, что два соединения формулы I связаны вместе с образованием пролекарства. В некоторых обстоятельствах пролекарство соединения формулы I может быть создано посредством внутреннего связывания двух функциональных групп в соединении формулы I, например с образованием лактона.
Ссылки на соединения формулы I включают в себя сами соединения и их пролекарства. Изобретение охватывает такие соединения формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений и фармацевтически приемлемые сольваты указанных соединений и солей.
- 16 037318
Введение и дозировка.
Обычно соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения состояния, как описано в данном документе. Соединения по изобретению можно вводить в виде самого соединения или, альтернативно, в виде фармацевтически приемлемой соли. В целях введения и дозировки само соединение или его фармацевтически приемлемая соль будут упоминаться просто как соединения по изобретению.
Соединения по изобретению вводят любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, пригодной для такого пути, и в дозе, эффективной для намеченного лечения. Соединения по изобретению можно вводить перорально, ректально, вагинально, парентерально или местно.
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать в себя проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить прямо в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, интраперитонеальный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инжекторы, безыгольные инжекторы и технические средства для инфузий.
В другом воплощении соединения по изобретению можно также вводить местно в кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить также интраназально или ингаляцией. В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально. В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить также непосредственно в глаз или ухо.
Режим дозировки для соединений по изобретению и/или композиций, содержащих указанные соединения, устанавливается с учетом целого ряда факторов, включающих тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретного используемого соединения. Поэтому режим дозировки может варьировать в очень широких пределах. В одном воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг (т.е. мг соединения по изобретению на кг массы тела) для лечения указанных состояний, рассматриваемых в данном документе. В другом воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению составляет от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг, и в другом воплощении от примерно 0,03 до примерно 10 мг/кг, и в еще одном воплощении от примерно 0,1 до примерно 3. Не редкость, что введение соединения по изобретению необходимо повторять несколько раз в сутки (обычно не более 4 раз). Многократное введение доз в сутки обычно может быть использовано для увеличения суммарной суточной дозы, если это требуется.
Для перорального введения композиции могут быть предоставлены в форме таблеток, содержащих 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки для пациента. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 до примерно 500 мг активного ингредиента или в другом воплощении от примерно 1 до примерно 100 мг активного ингредиента. Внутривенно вводимые дозы могут находиться в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии.
Подходящие субъекты по изобретению включают субъектов-млекопитающих. В одном воплощении подходящими субъектами являются люди. Субъекты-люди могут быть любого пола и на любой стадии развития.
Фармацевтические композиции.
В другом воплощении изобретение охватывает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, присутствующее с фармацевтически приемлемым носителем. Другие физиологически активные вещества также могут присутствовать. Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый носитель охватывает любые и все растворители, дисперсные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, задерживающие всасывание, и т.п., которые являются физиологически совместимыми. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают один или более из следующих: вода, физиологический раствор, забуференный фосфатами физиологический раствор, декстроза, глицерин, этанол и т.п., а также их комбинации, и могут иметь в композиции изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия, или полиспирты, такие как маннит или сорбит. Фармацевтически приемлемые вещества, такие как увлажняющие агенты или малые количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты или эмульгаторы, консерванты или буферы, которые увеличивают срок годности или эффективность антитела или участка антитела.
Композиции по данному изобретению могут быть в различных формах. Эти формы включают, например, жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (например, инъекционные и инфузионные растворы), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, липо- 17 037318 сомы и суппозитории. Форма зависит от намеченного способа введения и терапевтического применения.
Типичные композиции находятся в форме инъекционных или инфузионных растворов, например композиции, подобные тем, которые применяют для пассивной иммунизации людей антителами, как правило. Одним из способов введения является парентеральный (например, внутривенный, подкожный, интраперитонеальный, внутримышечный). В другом воплощении антитело вводят внутривенной инфузией или инъекцией. В еще одном воплощении антитело вводят внутримышечной или подкожной инъекцией.
Для перорального введения твердая лекарственная форма может быть представлена, например, в дискретных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению. В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в форме порошка или гранул. В другом воплощении пероральная лекарственная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычно объединены с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут представлять собой препараты контролируемого высвобождения. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты или могут быть изготовлены с энтеросолюбильным покрытием.
В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в жидкой лекарственной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области (например, воду). Такие композиции могут содержать также вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, корригирующие (например, подслащивающие) агенты и/или отдушки.
В другом воплощении изобретение охватывает парентеральную лекарственную форму. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, интраперитонеальные, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъекционные препараты (т.е. стерильные инъекционные водные или масляные суспензии) могут быть приготовлены известными в данной области способами с использованием подходящих диспергирующих, увлажняющих и/или суспендирующих агентов.
В другом воплощении изобретение охватывает местную лекарственную форму. Местное введение включает, например, трансдерамальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или устройств для ионтофореза, внутриглазное введение, или интраназальное введение, или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Местная композиция может содержать соединение, которое усиливает всасывание или проникание активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по данному изобретению вводят посредством трансдермального устройства, тогда введение будут осуществлять с использованием пластыря либо типа резервуара, либо типа пористой мембраны или твердой матрицы. Местные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены усилители проникания (см., например, В.С. Finnin and Т.М. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, p. 955-958, 1999).
Формы композиций для местного введения в глаз включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Типичная композиция, подходящие для введения в глаза и уши, может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-скорректированном стерильном физиологическом растворе. Другие формы композиции, подходящие для введения в глаза и уши, включают мази, биоразлагаемые (т.е. абсорбируемые гелевые губки, коллагеновые) и небиоразлагаемые (т.е. силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и состоящие из частиц или везикул системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, могут быть включены в композицию вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие композиции могут доставляться также посредством ионтофореза.
Для интраназального введения или введения ингаляцией соединения по изобретению для удобства доставляются в форме раствора или суспензии из контейнера распылителя с насосом, сдавливаемого или накачиваемого пациентом, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента. Композиции, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо его одного, либо в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, или в виде смеси частиц компонентов, например смеси с фосфолипидами, таким как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или аэрозольного спрея из контейнера под давлением, на- 18 037318 соса, распылителя, атомайзера (предпочтительно атомайзера, использующего электрогидродинамику для создания тонкого тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
В другом воплощении изобретение охватывает ректальную лекарственную форму. Такая ректальная лекарственная форма может представлять собой, например, суппозиторий. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, но могут быть использованы другие различные альтернативы, если это целесообразно.
Другие вещества-носители и способы введения, известные в фармацевтической области, также могут быть использованы. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены любыми общеизвестными в фармации методами, такими как эффективные методы приготовления и введения. Вышеуказанные рассуждения в отношении эффективных композиций и методов введения известны в данной области и описаны в стандартных учебных пособиях. Приготовление лекарственных средств рассматривается, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Совместное введение.
Соединения по изобретению можно применять сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Согласно изобретению предложены любые применения, способы или композиции, которые определены в данном документе, где соединение любого воплощения формулы I, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемый сольват указанного соединения или указанной соли применяют в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, обсуждаемым в данном документе.
Введение двух или более соединений в комбинации означает, что все соединения вводят достаточно близко по времени, чтобы каждое могло давать биологический эффект в пределах одного и того же периода времени. Присутствие одного агента может изменять биологические эффекты другого(их) соединения(й). Два или более соединений можно вводить одновременно, параллельно или последовательно. Кроме того, одновременное введение можно проводить путем смешивания соединений перед введением или путем введения соединений в одно и то же время, но в виде отдельных лекарственных форм в одно и то же место или в разные места введения.
Фразы параллельное введение, совместное введение, одновременное введение и введение одновременно означают, что соединения вводят в комбинации.
В другом воплощении изобретения предложены способы лечения, включающие введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или более другими фармацевтическими агентами, где один или более других фармацевтических агентов могут быть выбраны из агентов, обсуждаемых в данном документе.
В одном воплощении соединения по данному изобретению вводят с противодиабетическим агентом, включающим, без ограничения, бигуанид (например, метформин), сульфонилмочевину (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид или глипизид), тиазолидиндион (например, пиоглитазон, росиглитазон или лобеглитазон), глитазар (например, сароглитазар, алеглитазар, мураглитазар или тесаглитазар), меглитинид (например, натеглинид, репаглинид), ингибитор дипептидилпептидазы 4 (DPP-4) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, дутоглиптин или омариглиптин), глитазон (например, пиоглитазон, росиглитазон, балаглитазон, ривоглитазон или лобеглитазон), ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 (SGLT2) (например, эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, ипраглифлозин, Ipragliflozin, тофоглифлозин, серглифлозина этабонат, ремоглифлозина этабонат или эртуглифлозин), ингибитор SGLTL1, агонист GPR40 (агонист FFAR1/FFA1, например фасиглифам), глюкоза-зависимый инсулинотропный пептид (GIP) и его аналоги, ингибитор альфа-глюкозидазы (например, воглибозу, акарбозу или миглитол), или инсулин или аналог инсулина, включая фармацевтически приемлемые соли конкретно названных агентов и фармацевтически приемлемые сольваты указанных агентов и солей.
В другом воплощении соединения по данному изобретению вводят с агентом против ожирения, включающим, без ограничения, пептид YY или его аналог, агонист рецептора нейропептида Y типа 2 (NPYR2), антагонист NPYR1 или NPYR5, антагонист каннабиноидного рецептора типа 1 (CB1R), ингибитор липазы (например, орлистат), проостровковый пептид человека (HIP), агонист рецептора меланокортина 4 (например, сетмеланотид), антагонист рецептора меланин-концентрирующего гормона 1, агонист фарнесоидного Х-рецептора (FXR) (например, обетихолевая кислота), зонисамид, фентермин (один или в комбинации с топираматом), ингибитор обратного захвата норэпинефрина/допамина (например, бупропион), антагонист опиоидного рецептора (например, налтрексон), комбинацию ингибитора обратного захвата норэпинефрина/допамина и антагониста опиоидного рецептора (например, комбинацию бупропиона и налтрексона), аналог GDF-15, сибутрамин, агонист холецистокинина, амилин и его анало- 19 037318 ги (например, прамлинтид), лептин и его аналоги (например, метролептин), серотонинергический агент (например, лоркасерин), ингибитор метионинаминопептидазы 2 (MetAP2) (например, белораниб или ZGN-1061), фендиметразин, диэтилпропион, бензфетамин, ингибитор SGLT2 (например, эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, ипраглифлозин, Ipragliflozin, тофоглифлозин, серглифлозина этабонат, ремоглифлозина этабонат или эртуглифлозин), ингибитор SGLTL1, дуальный ингибитор SGLT2/SGLT1, модулятор рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), активатор АМР-активируемой протеинкиназы (AMPK), биотин, модулятор MAS-рецептора или агонист рецептора глюкагона (один или в комбинации с другим агонистом GLP-1R, например лираглутид, экзенатид, дулаглутид, албиглутид, ликсисенатид или семаглутид), включая фармацевтически приемлемые соли конкретно названных агентов и фармацевтически приемлемые сольваты указанных агентов и солей.
В другом воплощении соединения по данному изобретению вводят с агентом для лечения NASH, включающим, без ограничения, PF-05221304, агонист FXR (например, обетихолевая кислота), агонист PPAR α/δ (например, элафибранор), конъюгат синтетическая жирная кислота-желчная кислота (например, арамхол), ингибитор каспазы (например, эмрикасан), моноклональное антитело против гомолога лизилоксидазы 2 (LOXL2) (например, симтузумаб), ингибитор галектина 3 (например, GR-MD-02), ингибитор MAPK5 (например, GS-4997), дуальный антагонист хемокинового рецептора 2 (CCR2) и CCR5 (например, ценикривирок), агонист фактора роста фибробластов 21 (FGF21) (например, BMS-986036), антагонист лейкотриенового рецептора D4 (LTD4) (например, типелукаст), аналог ниацина (например, ARI 3037МО), ингибитор ASBT (например, воликсибат), ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС) (например, NDI 010976), ингибитор кетогексокиназы (KHK), ингибитор диацилглицерилацилтрансферазы 2 (DGAT2), антагонист рецептора СВ1, антитело против CB1R или ингибитор регулирующей сигнал апоптоза киназы 1 (ASK1), включая фармацевтически приемлемые соли конкретно названных агентов и фармацевтически приемлемые сольваты указанных агентов и солей.
Эти агенты и соединения по изобретению могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы и т.п. Конкретный режим дозировки, т.е. доза, время введения и повторяемость, будет зависеть от конкретного индивидуума и истории болезни индивидуума.
Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях и могут содержать буферы, такие как фосфатный буфер, цитратный буфер и другие органические кислоты; соли, такие как хлорид натрия; антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропил-парабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3пентанол и мета-крезол); низкомолекулярные (менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или Ig (иммуноглобулины); гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включающие глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие протиоионы, такие как натрий; металлические комплексы (например, комплексы Znбелок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG).
Липосомы, содержащие эти агенты и/или соединения по изобретению, изготавливают способами, известными в данной области, такими как способы, описанные в патентах США №№ 4485045 и 4544545. Липосомы с повышенным временем циркуляции рассматриваются в патенте США № 5013556. Особенно полезные липосомы могут быть изготовлены методом обращено-фазового выпаривания с липидной композицией, содержащей фосфатидилхолин, холестерин и PEG-дериватизированный фосфатидилэтаноламин (PEG-РЕ). Липосомы экструдируют через фильтры определенного размера с получением липосом желаемого диаметра.
Эти агенты и/или соединения по изобретению могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или в результате полимеризации на границе раздела фаз, например гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и полиметилметакрилатные микрокапсулы соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственных средств (например, липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Такие методы раскрыты в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000).
Могут быть использованы препараты длительного высвобождения. Подходящие примеры препаратов длительного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение формул I, II или III, в форме сформованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц длительного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт, полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и 7 этил-Ь-глутамата, неразлагаемый этиленвинилаце- 20 037318 тат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимеры, использованные в LUPRON DEPOT™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и лейпролида ацетата), изобутират ацетата сахарозы и поли-Э-(-)-3гидроксимасляную кислоту.
Композиции, предназначенные для внутривенного введения, должны быть стерильными. Это без труда осуществляется, например, фильтрацией через стерильные фильтрационные мембраны. Соединения по изобретению обычно помещают в контейнер, имеющий стерильный вход доступа, например мешок для внутривенного раствора или сосуд, имеющий пробку, протыкаемую иглой для подкожных инъекций.
Подходящие эмульсии могут быть приготовлены с использованием коммерчески доступных жировых эмульсий, таких как Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ и Lipiphysan™. Активный ингредиент либо растворяют в предварительно смешанной композиции эмульсии или, альтернативно, он может быть растворен в масле (например, в соевом масле, подсолнечном масле, хлопковом масле, кунжутном масле, кукурузном масле или миндальном масле), и эмульсия образуется при смешивании с фосфолипидом (например, яичными фосфолипидами, соевыми фосфалипидами или соевым лецитином) и водой. Понятно, что могут быть добавлены другие ингредиенты, например глицерин или глюкозу, для регулирования тоничности эмульсии. Подходящие эмульсии в типичных случаях будут содержать вплоть до 20% масла, например от 5 до 20%. Жировая эмульсия может содержать жировые капли от 0,1 до 1,0 мкм, особенно от 0,1 до 0,5 мкм, и может иметь рН в диапазоне 5,5-8,0.
Композиции в форме эмульсии могут представлять собой эмульсии, которые приготовлены путем смешивания соединения по изобретению с Intralipid™ или его компонентами (соевое масло, яичные фосфолипиды, глицерин и вода).
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как изложено выше. В некоторых воплощениях композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для местного или системного воздействия. Композиции в предпочтительно стерильных фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять, применяя газы. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть присоединено в лицевой маске, тенту или дыхательной машине с перемежающимся положительным давлением. Композиции в форме раствора, суспензии или порошка можно вводить предпочтительно перорально или назально из устройств, которые доставляют композицию соответствующим образом.
Наборы
В еще одном аспекте изобретения предложены наборы, содержащие соединение формул I, II или III или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формул I, II или III по изобретению. Набор может включать в себя, помимо соединения формул I, II или III по изобретению или содержащей его фармацевтической композиции, диагностические или терапевтические агенты. Набор может включать в себя также инструкции по применению диагностическим или терапевтическим способом. В некоторых воплощениях набор включает в себя соединение формул I, II или III или содержащую его фармацевтическую композицию и диагностический агент. В других воплощениях набор включает в себя соединение формул I, II или III или содержащую его фармацевтическую композицию.
В еще одном другом воплощении изобретение охватывает наборы, которые пригодны для применения в осуществлении способов лечения, описанных в данном документе. В одном воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по изобретению в количествах, достаточных для осуществления способов по изобретению. В другом воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по изобретению в количествах, достаточных для осуществления способов по изобретению, и контейнер для дозировки.
Получение.
Соединения формул I, II или III могут быть получены общими и конкретными способами, описанными ниже, используя обычные общие знания специалиста в области синтетической органической химии. Такие обычные общие знания можно найти в стандартной справочной литературе, такой как Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons; и Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience). Исходные вещества, используемые здесь, имеются в продаже или могут быть получены рутинными способами, известными в данной области.
Следует отметить, что при получении соединений формул I, II или III некоторые способы получения, описанные в данном документе, требуют защиты дальней функциональной группы (например, первичного амина, вторичного амина, карбоксила в предшественниках соединений формулы I). Необходимость в такой защите будет зависеть от природы дальней функциональной группы и условий способов получения. Необходимость в такой защите без труда определит специалист в данной области. Использование способов такой защиты/снятия защиты также находится в пределах компетенции специалистов в
- 21 037318 данной области. Общее описание защитных групп и их использования дано в T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Например, некоторые соединения содержат функциональную первичную аминогруппу или функциональную группу карбоновой кислоты, которые могут мешать осуществлению реакций по другим центрам молекулы, если они останутся незащищенными. Соответственно такие функциональные группы могут быть защищены соответствующей защитной группой, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для защиты амина и карбоновой кислоты включают те защитные группы, которые обычно используются в синтезе пептидов (такие как N-трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc) для аминов и низшие алкиловые или бензиловый эфиры для карбоновых кислот), которые, как правило, не являются химически реакционноспособными в описанных реакционных условиях и обычно могут быть удалены без химического изменения другой функциональной группы в соединениях формулы I.
Схемы, описанные ниже, предназначены для того, что предоставить общее описание методологии, используемой в получении соединений по настоящему изобретению. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать единственный хиральный центр и множество хиральных центров со стереохимическим обозначением (R) или (S). Специалисту в данной области будет понятно, что все синтетические превращения могут быть проведены аналогичным образом независимо от того, являются ли вещества энантиообогащенными или рацемическими. Более того, разделение до желаемого оптически активного веществ может происходить в любой желаемой точке последовательно с использованием известных методов, таких как методы, описанные в данном документе и в химической литературе.
На схемах, которые приведены ниже, переменные Y, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, m, p и q такие, как описано в данном документе для соединений формул I, II или III, если не указано иное. На схемах, приведенных ниже, каждый X1, X2, X3 и X4 независимо может представлять собой уходящую группу, такую как любой алкил- или арилсульфонат (например, мезилат, тозилат или трифлат), или галоген, или любую другую группу, которая может быть замещена амином или использована в опосредованной металлом реакции сочетания. X4 может представлять собой также защищенную карбоновую кислоту (т.е. сложный эфир). Когда защитная группа идентифицирована как Pg1, тогда она может представлять собой защитную группу алкиламина, такую как бензил, бензгидрил или т.п.; карбаматную защитную группу, такую как Boc, Cbz или т.п.; или амидную защитную группу, такую как трифторацетамид. Когда защитная группа идентифицирована как Pg2, тогда она может представлять собой защитную группу кислоты, такую как метил, этил, бензил, трет-бутил или т.п. R4a представляет собой С1-2алкил, С0-2алкилен-C3-6циклоалкил, C0-2алкилен-R5 или C1-2алкилен-R6, где указанный алкил, алкилен или циклоалкил независимо может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 атомами F и 0-1 заместителем, независимо выбранным из C0-lалкuлен-ORO и -N(Rn)2.
Замещенный пиридин 6 может быть получен, как показано на схеме 1. 2,6-Дигалогенпиридин (1, синтезированный или приобретенный коммерческим путем) может быть подвергнут взаимодействию с замещенной бороновой кислотой или боратным сложным эфиром (2) в присутствии палладиевого катализатора и лигандного комплекса в реакции Сузуки (Maluenda and Navarro, Molecules, 2015, 20, 75287557) с получением соединений общей формулы 3. Чтобы добиться лучших результатов реакции Сузуки, X2 представляет собой галоген, предпочтительно Cl, Br или I. Восстановление олефина с получением соединений общей структуры 4 может быть осуществлено в атмосфере водорода (15-100 фунт/кв.дюйм Н2) в спиртовом растворителе, таком как МеОН или EtOH, или, альтернативно, в апротонном органическом растворителе, таком как EtOAc или THF, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на углероде, Pd(OH)2 на углероде (катализатор Пирлмана (Pearlman)) или PtO2 (катализатор Адамса (Adams)). Альтернативно, восстановление может быть осуществлено альтернативными способами, известными специалистам в данной области, с использованием таких реагентов, как триэтилсилан или другие силаны, в условиях кислотного или металлического катализа, или металлические восстановители, такие как магний или подобные. Альтернативно, олефин может быть функционализирован способами, известными специалисту в данной области, для введения групп R3. Например, олефин может быть гидроборирован с получением спирта, который может быть алкилирован или далее превращен в нитрильную группу, F или алкильную группу. Превращение соединений общей структуры 5 может быть осуществлено таким способом, как С-O сочетание Бухвальда-Хартвига (Buchwald-Hartwig) (Lundgren and Stradiotto, Aldrich Chimica Acta, 2012, 45, 59-65) между соединениями общей структурной формулы 4 и соответствующим образом замещенным бензиловым спиртом в присутствии палладиевого или медного катализатора и лигандного комплекса. Предпочтительным галогеном X1 является Cl. Эти реакции обычно проводят при температуре от 0 до 110°С в апротонных органических растворителях, таких как, без ограничения, 1,4-диоксан и PhCH3, с добавлением основания, такого как Cs2CO3, LiHMDS или NaOtBu. Альтернативно, реакция соединения 4 с соответственно замещенным бензиловым спиртом в апротонном растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии сильного основания, такого как NaH, KOtBu или LiHMDS, может давать соединения общей структуры 5. Предпочтительные X1 заместители для этой реакции включают F и Cl или сульфоны (например, SO2Me). Удаление Pg1 может быть осуществлено многими описанными в литературе методами с получением аминов 6.
- 22 037318
Схема 1
Альтернативно, как показано на схеме 2, соответствующим образом замещенные сложные эфиры пиперидина общей структуры 7 могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением 1 в присутствии сильного основания, такого как LiHMDS или LDA, или другого подходящего основания в апротонном органическом растворителе, таком как THF, с получением соединений общей структуры 8. Чтобы добиться лучших результатов в получении соединений, таких как соединения 8, X2 предпочтительно представляет собой F или Cl. Удаление Pg2 посредством гидролиза сложного эфира с получением карбоновых кислот 9 может быть осуществлено традиционным способом, таким как использованием водного раствора гидроксида лития, натрия или калия в несмешивающемся с водой растворителе, таком как МеОН, EtOH, THF или т.п. Нагревание карбоновых кислот 9 (60-120°С) в соответствующем растворителе, таком как DCE или PhCH3, будет приводить к декарбоксилированию с получением соединений общей формулы 4 для использования, как показано на схеме 1, для получения аминов 6.
Схема 2
На схеме 3 представлено альтернативное получение соединений 5. Реакция соединения 1 с соответствующим образом замещенным бензиловым спиртом в апротонном растворителе, таком как DMF или THF, в присутствии сильного основания, такого как NaH, KOtBu или LiHMDS, может давать соединения общей структуры 10. Предпочтительные X1 заместители для этой реакции включают F и Cl, a X2 заместители могут включать Cl, Br или I. Альтернативно, условия С-O сочетания Бухвальда-Хартвига, подобные условиям получения соединения 5, могут быть использованы для получения соединения 10 с предпочтительными X1 заместителями Cl, Br или I. Условия реакции Сузуки, подобные условию получения соединений общей структуры 3, могут быть использованы для получения соединений общей структуры 11 из соединений 10. Предпочтительные X2 заместители для использования в реакции сочетания включают Cl, Br или I. Олефин может быть восстановлен способами, ранее описанными на схеме 1, с получением соединений общей структуры 5, которые затем используют для получения аминов 6.
Схема 3
Как показано на схеме 4, превращение соединений 10 в соединения общей структуры 12 может быть осуществлено таким способом, как C-N сочетание Бухвальда-Хартвига между соединениями общей структурной формулы 10 и соответствующим образом замещенным и защищенным пиперазином в присутствии палладиевого или медного катализатора и лигандного комплекса. Предпочтительные X2 заместители для использования в реакции сочетания включают Cl, Br или I. Эти реакции обычно осуществляют при температуре от 0 до 110°С в апротонном органическом растворителе, таком как, без ограничения, 1,4-диоксан и PhCH3, с добавлением основания, такого как Cs2CO3, LiHMDS или NaOtBu. Удаление Pg1 может быть осуществлено с использованием многих описанных в литературе методов с получением аминов 13.
Схема 4
JRl)m <^<(Rl)m
Оу ^Ν-ρ91 Оу ^ΝΗ 10 --* Ο^Ν-^νΟ --*
ДД (R3)q 13 ДД (R3)q
Соединения структурной формулы 14 (схема 5) могут быть превращены в соединения общей структуры 15 способами, описанными выше на схеме 1 или схеме 2. Предпочтительные X2 заместители для использования в реакции сочетания включают Cl, Br или I. Превращение промежуточных соединений 15 в их соответствующие N-оксиды 16 может быть осуществлено с использованием окислителей, таких как
- 23 037318
3-хлорпероксибензойная кислота, Oxone® или другой подходящий окислитель. Перегруппировка соединений структурной формулы 17 может быть осуществлена путем обработки ангидридом органической кислоты, таким как Ac2O или TFAA, в апротонном растворителе с соответствующим органическим аминным основанием, таким как Et3N, DIPEA, или другим подходящим основанием. Получение бензиловых эфиров общей структуры 18 может быть осуществлено стандартными способами алкилирования соответствующим образом замещенными бензилбромидами или согласно стандартным протоколам алкилирования Мицунобу (Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) соответствующим образом замещенными бензиловыми спиртами. Удаление Pg1 может быть осуществлено многими описанными в литературе методами с получением аминов 19.
Схема 5
Соединение 20 (схема 6) может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим образом замещенным и защищенным пиперазином в присутствии подходящего основания, такого как Cs2CO3, K2CO3, NaH или LiHMDS, или органического основания, такого как Et3N, DIPEA или DBU, в полярном апротонном растворителе, таком как, без ограничения, DMF, DMAc, DMSO или NMP, с получением соединений общей структуры 21. Предпочтительные X1 и X2 заместители для использования в реакции сочетания включают F и Cl; F является наиболее предпочтительным. Бензиловые эфиры 22 могут быть получены аналогично соединениям 10 по схеме 3. Альтернативно, при осуществлении вышеуказанных стадий в обратном порядке соединения общей структуры 25 могут быть получены из того же исходного вещества 20. Удаление Pg1 может быть осуществлено многими описанным в литературе методами с получением аминов 23 и 26.
Схема 6
Аминосоединения, полученные способами, представленными на схемах 1-6, собирательно обозначенные как амины 27, могут быть алкилированы защищенным 2-бромацетатом в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3, Et3N, NaH или LiHMDS, в полярном апротонном растворителе, таком как, без ограничения, DMF, DMAc, DMSO или NMP, с получением соединений общей структуры 28. Стандартный гидролиз сложных эфиров может быть осуществлен с получением кислот 29. Если Pg2 представляет собой трет-бутил, то для получения кислот 29 могут быть использованы стандартные методы снятия защиты с кислот, такие как в условиях TFA/DCM, HCl/1,4-диоксан, HCl/EtOAc или другие подходящие условия.
Схема 7
Соединения общей структурной формулы 30 (схема 8) могут быть подвергнуты взаимодействию с
- 24 037318 аминами R4NH2 в присутствии оснований, таких как натрия, калия, или цезия карбонат, бикарбонат, гидроксид или ацетат, или органическое аминное основание, такое как Et3N, DIPEA, DBU и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как, без ограничения, THF, DMF, DMAc, DMSO или NMP, или в протонном растворителе, таком как вода, МеОН, EtOH или iPrOH или их смесь, с получением соединений общей структуры 31. Следует отметить, что если пример обеспечивает R4 с разделенным энантиомерным центром, то другой энантиомер или рацемическая смесь энантиомеров может быть получен(а) за счет выбора соответствующего исходного вещества. Предпочтительные X заместители включают F, Cl, и Br, предпочтительные X4 группы включают Cl, Br, -CO2-Pg2. Восстановление нитрогруппы может быть осуществлено путем гидрирования при 1-6 атм H2 с использованием металлического катализатора, такого как палладий на углероде или никель Ренея, в протонном растворителе, таком как МеОН или EtOH, или в апротонном растворителе, таком как DMF, THF или EtOAc. Альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена железом, цинком, SnCl2 или другим подходящим металлом в кислотной среде, такой как 1 н. HCl, АсОН или водный NH4Cl в THF, с получением соединений общей структуры 32 (схема 8а). Соединения, такие как соединения 33, могут быть ацилированы ацилгалогенидами стандартным методом или карбоксилатами согласно протоколам амидного сочетания с получением соединений 34. Восстановление до соединений 35 может быть осуществлено в стандартных условиях с использованием восстановителей, таких как LAH, или BH3-THF, или BH3-DMS (схема 8b).
Схема 8
Диаминные соединения 32 и 35, полученные способами, представленными на схемах 8а и 8b, собирательно обозначенные как диамин 37 (схема 9), могут быть ацилированы кислотами общей структуры 29 в стандартных условиях амидного сочетания с получением аминов 38, которые будут существовать в виде смеси от 100% 38а до 100% 38b. Эта смесь аминов 38 может быть подвергнута циклизации с получением соединений общей структуры 39 различными способами. Амины 38 могут быть подвергнуты нагреванию с дегидратирующим агентом, таким как T3P® или алкиловый спирт, такой как н-бутанол, в условиях нагревания под воздействием микроволнового излучения (10-60 мин при 120-180°С) с получением соединений 39. Альтернативно, смесь соединений 38 может быть подвергнута нагреванию в кислотных условиях, таких как АсОН при 60-100°С, или в основных условиях, таких как водный NaOH или KOH в 1,4-диоксане при 60-100°С, с получением соединения 39. Соединения общей структуры 39 (X4=Cl, Br или I) могут быть превращены в сложные эфиры структурной формулы 40 путем карбонилирования в присутствии палладиевого катализатора в атмосфере монооксида углерода при 15-100 фунт/кв.дюйм при температуре 20-100°С с использованием соответствующего спирта, такого как МеОН или EtOH, или другой алкиловый спирт. Гидролиз сложного эфира 40 может быть осуществлен согласно схеме 7, с получением кислот 41. Для соединений 38, где X4=CO2-Pg2, превращение в сложный эфир 40 протекает в условиях, аналогичных описанным ранее, за исключением использования основного способа циклизации, где соединение 41 может быть выделено прямо из реакционной смеси. Для соединений 40, где X4 представляет собой CO2tBu, удаление защитной группы с получением кислоты 41 может быть осуществлено в кислотных условиях согласно схеме 7.
- 25 037318
Схема 9
Дополнительно, диамин 37 может быть превращен в 2-хлорметилбензимидазол 42 (схема 10) несколькими способами. В результате обработки 2-хлорацетилхлоридом в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, с последующим нагреванием при 40-100°С в течение 2-18 ч может быть получен желаемый бензимидазол 42, где Z1, Z2 и Z3 представляют собой СН. В случаях, когда Z1, Z2 и Z3 не все представляют собой CRZ, после обработки 2-хлорацетилхлоридом в апротонном растворителе, таком как 1,4диоксан, в течение периода времени от 30 мин до 4 ч, растворитель заменяют на кислотную среду, такую как АсОН или TFA, после чего нагревают при 40-100°С в течение 2-18 ч с получением целевого соединения 42. Диамин 37 может быть также обработан хлоруксусным ангидридом при температуре от 0 до 80°С в апротонном растворителе, такой как, без ограничения, 1,4-диоксан, THF или MeCN, с последующим нагреванием в течение 2-18 ч при 60-100°С с получением целевого соединения 42. Кроме того, диамин 37 может быть обработан 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтаном в апротонном растворителе, таком как, без ограничения, 1,4-диоксан, THF или MeCN, или в протонном растворителе, например МеОН или EtOH, в присутствии кислотного катализатора, например pTSA, при 20-100°С. Альтернативно, диамины 37 могут быть подвергнуты нагреванию при 100-180°С с 2-гидроксиуксусной кислотой в апротонном растворителе, таком как, без ограничения, мезитилен, с получением гидроксиметильного промежуточного соединения. Превращение гидроксиметильной группы в хлорметильное соединение 42 может быть осуществлено стандартными способами, включающими обработку SOCl2 в апротонном растворителе. Соединения общей структуры 42 могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями 27 в присутствии основания, такого как натрия, калия или цезия карбонат или бикарбонат, NaH или органическое аминное основание, такое как Et3N, DIPEA, DBU и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как, без ограничения, THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO или NMP, с получением соединений 39 (X4=Cl, Br, I) или соединений 40 (X4=CO2-Pg2), которые затем используют для получения соединений 41 способами, представленными на схеме 9.
Схема 10
R4
Ν Z3 Х427
---~ Д L --------- 40 --- 41
Cl N^zlZ X4 = СО2-Рд2
--------- 39
X4 = CI, Вг, I
Альтернативно, соединения общей структурной формулы 42 могут быть подвергнуты взаимодействию с соответствующим образом замещенными и защищенными пиперазинами с получением соединений 43 (схема 11). Удаление Pg1 может быть осуществлено многими описанными в литературе методами с получением аминов 44. Превращение в соединения общей структуры 39 (X4=Cl, Br или I) или 40 (X4=CO2-Pg2) может быть осуществлено таким способом, как C-N сочетание Бухвальда-Хартвига между соединениями общей структурной формулы 10 и как представлено ранее на схеме 4. Соединения общей структурной формулы 39 или 40 затем могут быть использованы для получения соединений структуры 41 способами, представленными на схеме 9.
- 26 037318
Схема 11
Примеры
Промежуточное соединение 1.
трет-Бутил-6-хлор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2Н)-карбок силат.
В реакционный сосуд, оснащенный дефлегматором, загружали трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1,5 г, 4,9 ммоль), 2,6-дихлорпиридин (1,4 г, 9,7 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,34 г, 0,49 ммоль) и карбонат цезия (3,5 г, 11 ммоль). Добавляли барботажный раствор 1,4-диоксана (15 мл) и воды (3 мл), и смесь нагревали до 90°С в атмосфере N2 (г). Через 7 ч смесь оставляли охлаждаться до КТ и фильтровали через Celite® (целит) с EtOAc (50 мл). Смесь разбавляли водой (20 мл), водный слой экстрагировали EtOAc (3x50 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя 10% EtOAc в гептане с получением промежуточного соединения 1 в виде бесцветного масла (1,1 г, 75%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.57 (brs, 2H), 1.43-1.52 (m, 9Н).
Промежуточное соединение 2. трет-Бутил-4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1 (0,55 г, 1,9 ммоль) в МеОН (19 мл) добавляли PtO2 (0,042 г, 0,19 ммоль). Раствор подвергали воздействию водорода (30 фунт/кв.дюйм) при КТ. Через 3 ч раствор фильтровали через Celite®, промывали МеОН (2x15 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя 30% EtOAc в гептане, с получением промежуточного соединения 2 (0,22 г, 40%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.23 (br s, 2H), 2.80 (d, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Промежуточное соединение 3. 2-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)-6-(пиперидин-4-ил)пиридин бис-(4метилбензолсульфонат).
Стадия 1.
В реакционный сосуд, оснащенный дефлегматором, загружали промежуточное соединение 2 (6,5 г, 22 ммоль), (4-хлор-2-фторфенил)метанол (3,5 г, 22 ммоль), Pd2(dba)3 (1,0 г, 1,1 ммоль), BINAP (1,4 г, 2,2 ммоль) и карбонат цезия (14 г, 44 ммоль). Добавляли толуол (73 мл), и смесь нагревали до 100°С. Через 16 ч смесь оставляли охлаждаться до КТ, фильтровали через Celite® с EtOAc (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя 10% EtOAc в РЕ, с получением трет-бутил-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1карбоксилата в виде желтого масла (7,6 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7.51 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.067.18 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.73 (tt, 1H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (50 г, 120 ммоль) в EtOAc (700 мл) добавляли pTSA-H2O (59 г, 310 ммоль). Смесь нагревали до 60°С. Через 30 мин раствор оставляли охлаждаться до КТ. Полученный твердый осадок суспендировали в течение 16 ч, собирали фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 3 в виде твердого вещества (81 г, количественный выход). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 8.55 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.96-2.01 (m, 2Н), 1.80-1.94 (m, 2H).
- 27 037318
Промежуточное соединение 4. 3-Фтор-4-(((6-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрил бис-(4-метилбензолсульфонат).
Стадия 1.
К раствору диизопропиламина (92 мл, 656 ммоль) в THF (350 мл) при -26°С добавляли нбутиллитий в гептанах (2,6 М, 250 мл, 650 ммоль) в течение 15 мин. Смесь охлаждали до -30°С и добавляли раствор 1-(трет-бутил)-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (156 г, 641 ммоль) в THF (150 мл) в течение 25 мин. Через 10 мин добавляли раствор 2,6-дихлорпиридина (94 г, 635 ммоль) в THF (150 мл) в течение 2 мин. Смесь нагревали до 25°С в течение 2,5 ч и затем охлаждали до 8°С и обрабатывали 6 М HCl (125 мл) в течение 20 мин, чтобы довести рН смеси до примерно 7-8. Смесь разбавляли водой (100 мл) и МТВЕ (150 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали МТВЕ (150 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (150 мл) и сушили над MgSO4 Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного 1-(трет-бутил)-4-метил-4-(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (241 г) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР очищенного образца (400 МГц, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.08 (ddd, 2H), 1.45 (s, 9H).
Стадия 2.
Неочищенный 1-(трет-бутил)-4-метил-4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (241 г, расчетные 635 ммоль) растворяли в МеОН (400 мл) при 43°С и обрабатывали 4 М водным раствором NaOH (300 мл) в течение 20 мин. Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 35 мин. Смесь затем охлаждали до 11°С, и рН доводили до примерно 2 добавлением 6 М HCl (200 мл) в течение 25 мин, одновременно продолжая охлаждать до 5°С, после чего образовывался твердый осадок. Суспензию разбавляли водой (300 мл) и перемешивали в течение 40 мин, после чего твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили под вакуумом при 50°С с получением белого твердого вещества (224 г). Это твердое вещество растирали в гептане (750 мл) при 45°С в течение 45 мин. Смесь охлаждали до 16°С, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептаном и сушили с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновойя кислоты (187 г, 549 ммоль, 86% за две стадии) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (187 г, 549 ммоль) в DCE (900 мл) нагревали при 82°С в течение ночи и затем охлаждали до 20°С. Смесь обрабатывали Magnesol® (30 г) в течение 40 мин. Суспензию фильтровали через фильтр из Magnesol® (30 г), и твердое вещество промывали смесью 1:1 МТВЕ:гептан (300 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества, которое растирали в гептане (250 мл) при 50°С. Смесь охлаждали до 12°С, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептаном и сушили под вакуумом при 45°С с получением трет-бутил-4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (143 г, 481 ммоль, 88%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ: 7.58 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.66-2.93 (m, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.47 (s, 9H).
Стадия 4.
Смесь трет-бутил-4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (100 г, 337 ммоль), 3-фтор-4(гидроксиметил)бензонитрила (53,9 г, 357 ммоль) и Cs2CO3 (170 г, 522 ммоль) в диоксане (900 мл) дезоксигенировали 5 циклами вакуумирования/заполнения азота. Добавляли JohnPhos ([1,1'-бифенил]-2-ил-дитрет-бутилфосфин, 2,02 г, 6,77 ммоль) и Pd2(dba)3 (3,10 г, 3,39 ммоль) и выполняли 2 дополнительных цикла вакуумирования/заполнения азота. Смесь затем нагревали при 95°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество JohnPhos (660 мг, 2,21 ммоль) и Pd2(dba)3 (990 мг, 1,08 ммоль), и нагревание продолжали в течение ночи. Смесь охлаждали до 20°С и фильтровали через фильтр из Celite®, промывая МТВЕ (250 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением красно-оранжевого масла (174 г). Это вещество растворяли в смеси 30% МТВЕ/гексан (600 мл), перемешивали с Magnesol® (20 г) и Darco® G-60 (10 г) в течение 70 мин и затем фильтровали через фильтр из диоксида кремния (100 г), промывая смесью 50% МТВЕ/гексан (600 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с EtOAc (100 мл) с получением трет-бутил-4-(6-((4-циано-2фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде масла (147 г), которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР очищенного образца (600 МГц, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (s, 2Н), 4.20 (br s, 2Н), 2.81 (br s, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.49 (s, 9H).
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (147 г, расчетные 337 ммоль) в EtOAc (1,8 л) при КТ добавляли pTSA-H2O
- 28 037318 (161 г, 846 ммоль). Смесь нагревали до 60°С, что приводило к газовыделению и образованию твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего снова добавляли pTSA-H2O (12 г, 63 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 45 мин. Суспензию охлаждали до 17°С, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc (200 мл) и сушили с получением 205 г твердого вещества. Это вещество растворяли в МеОН (500 мл) при 55°С и разбавляли EtOAc (1 л). Полученную суспензию охлаждали до 20°С, и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью 9:1 EtOAc:МеОН (100 мл) и EtOAc (250 мл) и сушили с получением промежуточного соединения 4 (176,6 г, 269 ммоль, 80% за две стадии) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 8.53 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.48 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H).
Промежуточное соединение 5. 2-(4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1ил)уксусная кислота.
Стадия 1.
К смеси промежуточного соединения 3 (70,0 г, 209 ммоль) и K2CO3 (118 г, 863 ммоль) в DMF (800 мл) порциями добавляли этил-2-бромацетат (39,9 г, 236 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (400 млх3). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагелевая колонка, 10:1 РЕ/EtOAc) с получением 74 г этил-2(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)ацетата (84%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.51 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.32 (td, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
Стадия 2.
К раствору этил-2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)ацетата (73 г, 179 ммоль) в EtOH (270 мл) добавляли 5 М NaOH (156 мл, 780 ммоль). Раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь подкисляли до рН примерно 3,5 добавлением 1 М HCl. Полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и сушили под вакуумом с получением 54 г промежуточного соединения 5 (78%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.65-7.72 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 2.00-2.19 (m, 4H); ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия)=378,8.
Промежуточное соединение 6 трет-Бутил-4-(5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)пиперидин-1карбоксилат.
Стадия 1.
К раствору 2-бром-5-фторпиридина (20 г, 110 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (35,1 г, 114 ммоль) в THF (240 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (13,1 г, 11,4 ммоль) и Na2CO3 (24,1 г, 227 ммоль). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3х200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент 1-20% EtOAc/РЕ) с получением трет-бутил5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-карбоксилата (31 г, 98%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.41 (t, 1H), 7.37 (dd, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Стадия 2.
К бесцветному раствору трет-бутил-5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-карбоксилата (31 г, 110 ммоль) в EtOAc (300 мл) добавляли влажный 10% Pd/C (1,2 г, 5,6 ммоль). Эту черную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере H2 (15 фунт/кв.дюйм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через фильтр из Celite® и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-(5-фторпиридин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (31 г, 99%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 7.34 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.74-2.93 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
Стадия 3.
К раствору полученного трет-бутил-4-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (31 г, 110
- 29 037318 ммоль) в DCM (400 мл) добавляли m-СРВА (47,7 г, 276 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Белую суспензию фильтровали, и фильтрат затем гасили водным раствором Na2SO3 (200 мл). Водный слой отделяли и затем экстрагировали DCM (3x200). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент 0,5-4% MeOH/DCM) с получением 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-фторпиридина 1оксида (20 г, 61%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (CDCb) δ 8.21 (dd, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 4.26 (br s, 2Н), 3.58 (m, 1H), 2.89 (br s, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.43-1.52 (m, 11H).
Стадия 4.
К раствору 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-фторпиридина 1-оксида (10 г, 34 ммоль) в THF (150 мл) при 0°С добавляли Et3N (6,83 г, 67,5 ммоль) и TFAA (70,9 г, 337 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 16 ч. Светло-желтый раствор гасили водным NaHCO3 (400 мл). рН доводили до примерно 4 добавлением TFA, и смесь экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (4-80% EtOAc в РЕ) с получением промежуточного соединения 6 (5,4 г, 54%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 12.92 (br s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.72 (t, 1H), 1.95 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
Промежуточное соединение 7 2-(4-(6-((4-Цианобензил)окси)-5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1ил)уксусная кислота
Стадия 1.
К раствору промежуточного соединения 6 (2,0 г, 6,8 ммоль), 4-цианобензилового спирта (1,35 г, 10,1 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (2,55 г, 10,1 ммоль) в PhCH3 (30 мл) по каплям добавляли три-н-бутилфосфин (2,05 г, 10,1 ммоль) в атмосфере N2. Полученный светло-желтый раствор перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 48 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0-15% EtOAc/РЕ) с получением третбутил-4-(6-((4-цианобензил)окси)-5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,72 г, 62%-ный выход) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.69 (dt, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.65 (brs, 2H), 1.49 (s, 9H).
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-4-(6-((4-цианобензил)окси)-5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1,72 г, 4,18 ммоль) в DCM (15 мл) по каплям добавляли TFA (5 мл). Полученный светло-желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(((3-фтор-6-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрила трифторацетата (1,3 г, количественный выход) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.11 (td, 2H), 2.96 (tt, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 2H).
Стадия 3.
К бесцветному раствору 4-(((3-фтор-6-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрил трифторацетата (1,3 г, 4,2 ммоль) и этил-2-бромацетата (767 мг, 4,59 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли K2CO3 (2,89 г, 20,9 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивали при 60°С в течение 3 ч и оставляли стоять при КТ в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0-33% EtOAc в РЕ) с получением этил-2-(4(6-((4-цианобензил)окси)-5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)ацетата (1,07 г, 65%) в виде светложелтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.26 (s, 2Н), 3.06 (d, 2H), 2.55 (tt, 1H), 2.29 (dt, 2H), 1.94 (dq, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.30 (m, 3H).
Стадия 4.
К раствору этил-2-(4-(6-((4-цианобензил)окси)-5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)ацетата (1,07 г, 2,69 ммоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляли раствор NaOH (162 мг, 4,04 ммоль) в воде (2 мл). Полученный бесцветный раствор перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали МТВЕ (30 мл). Органическую фазу подкисляли до рН примерно 7 добавлением 2 М HCl и лиофилизировали в течение 16 ч. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент 05% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 7 (850 мг, 86%-ный выход) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.75 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 2Н), 3.35 (s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 1H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2Н),
- 30 037318
ЖХ-МС (ЭРИ+): 369,9 (М+Н).
Промежуточное соединение 8. рац-трет-Бутил-(3R,4R)-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)-3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 1 (800 мг, 1,9 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли комплекс боран-THF (1 M в THF, 2,1 мл, 2,1 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем нагревали до 30°С в течение 30 мин. Реакционный сосуд затем охлаждали до 0°С, открывали для доступа воздуха и добавляли медленно раствор NaOH (190 мг, 4,8 ммоль) в воде (5 мл) и перекись водорода (30 мас.% в воде, 0,86 мл, 9,6 ммоль). Смесь затем нагревали до 26°С и перемешивали в течение 16 ч. В полученную белую суспензию добавляли водный Na2SO3 (15 мл) и NaHCO3 (15 мл), и смесь экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc в РЕ (градиент от 10% до 30% до 60%) с получением промежуточного соединения 8 в виде бесцветного масла (320 мг, 38%). ЖХМС (ЭРИ+) (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией с регистрацией положительных ионов): 437 (М+Н), 459 (M+Na).
X JL НО/
Xnh
Промежуточное соединение 9. рац-(3R,4R)-4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола трифторацетат
К раствору промежуточного соединения 8 (60 мг, 0,14 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,5 мл) при КТ, и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного Промежуточного соединения 9 в виде светло-желтого масла, которое использовали без очистки. ЖХ-МС (ЭРИ+): 337 (М+Н).
η Ζ νη
XX
Промежуточное соединение 10. рац-2-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)-6-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4ил)пиридина гидрохлорид.
К раствору промежуточного соединения 8 (60 мг, 0,14 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли DAST (диэтиламиносеры трифторид, 38 мг, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при КТ в течение 2 ч. Затем в раствор добавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc (3 х 100 мл). Объединенный органический раствор промывали рассолом и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (РЕ:EtOAc=10:1) с получением рац-трет-бутил-(3R,4R)-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)3-фторпиперидин-1-карбоксилата (80 мг), который использовали без дополнительной очистки. Это вещество растворяли в DCM (2 мл) при КТ и добавляли по каплям 4 М HCl в EtOAc (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 10 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.65-7.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.09-5.33 (m, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.08-2.39 (m, 2H). Примечание: заместителям пиперидина стереохимия транс была присвоена по аналогии с опубликованным прецедентом (смотри, например, WO 2010/022055), но не подтверждалась экспериментально.
Промежуточное соединение 11. рац-(3R,4S)-4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола гидрохлорид.
Стадия 1.
К раствору промежуточного соединения 8 (170 мг, 0,39 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли Et3N (0,16 мл, 1,2 ммоль) и MsCl (58 мг, 0,51 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и рассолом, сушили над Na2SO4 и затем концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Это вещество растворяли в DMSO (1,5 мл) и добавляли к суспензии формиата цезия (140 мг, 0,78 ммоль) в DMSO (1
- 31 037318 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч и при 25°С в течение 14 ч. Смесь вливали в воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенный органический раствор промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (РЕ:EtOAc=4:1) с получением бесцветного масла (60 мг).
Это масло растворяли в МеОН (2 мл) при КТ, добавляли K2CO3, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали препаративной SFC с получением рац-трет-бутил-(3R,4S)-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3 -гидроксипиперидин-1 карбоксилата в виде желтой смолы (20 мг, 12%). ЖХ-МС (ЭРИ+): 437 (М+Н), 459 (M+Na).
Метод SFC: Колонка: OJ (250x30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: CO2 с 15% iPrOH (0,1% NH4OH); скорость потока: 60 мл/мин; длина волны: 220 нм. Время удерживания=3,65 мин.
Стадия 2.
К раствору рац-трет-бутил-(3R,4S)-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (20 мг, 0,046 ммоль) в EtOAc (4 мл) при 0°С добавляли 4 М HCl в EtOAc (4 мл), и эту смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного Промежуточного соединения 11 в виде светло-желтого масла, которое использовали без очистки. ЖХ-МС (ЭРИ+): 337 (М+Н).
Промежуточное соединение 12а. рац-2-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)-6-((3R,4S)-3-метилпиперидин4-ил)пиридина трифторацетат.
Промежуточное соединение 12b. рац-2-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)-6-((3R,4R)-3-метилпиперидин4-ил)пиридина трифторацетат.
Стадия 1.
рац-трет-Бутил-(3R,4S)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат и рац-третбутил-(3R,4R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат получали путем, аналогичным пути получения, описанном для промежуточных соединений 1 и 2, используя в реакции Сузуки третбутил-3 -метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат. Смесь цис- и транс-изомеров разделяли колоночной хроматографией, элюируя EtOAc в РЕ (градиент 015%). Первым элюировался транс (рац-3R,4S)-изомер.
рац-трет-Бутил-(3R,4S)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.56 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.22 (br s, 2Н), 2.76 (br s, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.021.92 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (d, 3H).
рац-трет-Бутил-(3R,4R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.05 (dt, 2H), 2.79 (br s, 1H), 2.33 (q, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.66 (d, 3H).
Стадия 2.
Промежуточные соединения 12а и 12b получали из соответствующих разделенных изомеров хлорпиридина путем этерификации способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения 3, стадия 1, и удаления защитной группы способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения 9, и использовали без очистки.
Промежуточное соединение 13. 3-Фтор-4-(((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)бензонитрила бис-гидрохлорид.
Стадия 1.
Реакцию проводили двумя параллельными партиями; пример получения партии следующий. К перемешиваемой суспензии KOtBu (313 г, 2,79 моль) в THF (4,0 л) порциями добавляли 4-циано-2фторбензиловый спирт (281 г, 1,86 моль) при температуре 10-15°С. Эту смесь перемешивали при 15°С в течение 45 мин, и в реакционную смесь добавляли несколькими порциями 2,6-дихлорпиридин (230 г, 1,55 моль) при 15°С, и смесь перемешивали при 15°С в течение 18 ч. Смесь вливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (10 л). Добавляли EtOAc (10 л), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали через фильтр из Celite®. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x6,0 л). Объединенные органические слои промывали рассолом (5,0 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент РЕ/EtOAc 10-15%) с получением 4-(((6-хлорпиридин-2ил)окси)метил)-3-фторбензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества. Объединенные партии
- 32 037318 получили с выходом 550 г (67%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.67 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H),
6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору 4-(((6-хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрила (180 г, 0,685 моль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (140 г, 0,754 моль) в PhCH3 (2,0 л) добавляли Cs2CO3 (446 г, 1,37 моль), BINAP (42,6 г, 0,0685 моль) и Pd2(dba)3 (31,4 г, 0,0343 моль) в атмосфере N2 при 15°С. Смесь дегазировали и повторно заполнили N2 три раза. Полученную смесь нагревали до 120°С в атмосфере N2 в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 80°С и фильтровали через фильтр из Celite®. Осадок на фильтре промывали EtOAc (4x1,0 л), и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент РЕ/EtOAc 10-15%). Продукт растирали с РЕ (1,0 л) при перемешивании при 10°С в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением трет-бутил-4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (168 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.62 (t, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.20 (dd, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.37-3.57 (m, 8H), 1.49 (s, 9H).
Стадия 3.
К раствору EtOH (2,8 мл, 48 ммоль) в EtOAc (20 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (2,0 мл, 28 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при 40°С одной порцией добавляли трет-бутил-4-(6-((4циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1,75 г, 4,24 ммоль), и смесь затем перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. EtOAc (10 мл) добавляли к белой суспензии, и полученную суспензию перемешивали интенсивно при КТ в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением бис-HClсоли целевого продукта, представляющего собой Промежуточное соединение 13 (1,45 г, 89%), в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-de) δ 9.45 (br s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.09 (br s, 4H).
Промежуточное соединение 14. (S)-1-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)-5-фторпиридин-2-ил)-3метилпиперазина гидрохлорид.
Стадия 1.
К раствору 2,3,5-трифторпиридина (1,5 г, 11 ммоль) и 4-хлор-2-фторбензилового спирта (1,81 г, 11,3 ммоль) в NMP (20 мл) добавляли K2CO3 (4,67 г, 33,8 ммоль) при 25°С, и эту смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь вливали в воду (30 мл) и затем экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (3x40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент от 0 до 5% EtOAc/РЕ) с получением 2-((4-хлор-2-фторбензил)окси)-3,6-дифторпиридина (2,45 г, 80%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.41-7.54 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 6.47 (ddd, 1H), 5.44 (s, 2H).
Стадия 2.
К раствору 2-((4-хлор-2-фторбензил)окси)-3,6-дифторпиридина (200 мг, 0,731 ммоль) и трет-бутил(S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (161 мг, 0,804 ммоль) в DMSO (3 мл) добавляли K2CO3 (303 мг, 2,19 ммоль) при КТ. Эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Смесь вливали в воду (10 мл) и затем экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (3x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (15% EtOAc/РЕ) с получением трет-бутил-(S)-4-(6((4-хлор-2-фторбензил)окси)-5-фторпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 18%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ЭРИ+): 397,9 (M+H-tBu).
Стадия 3.
К раствору (S)-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)-5-фторпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1 карбоксилата (60 мг, 0,13 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли HCl/EtOAc (3 мл). Раствор перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч. Суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 14 (50 мг, 89%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (ЭРИ+): 353,9 (М+Н).
- 33 037318
Промежуточное соединение 15. (S)-1-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)-3метилпиперазина гидрохлорид.
Стадия 1.
К раствору 2,3,5-трифторпиридина (500 мг, 3,76 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (753 мг, 3,76 ммоль) в MeCN (8 мл) добавляли Et3N (1,14 г, 11,3 ммоль) при 30°С, и эту реакционную смесь нагревали и затем перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (от 0 до 5% EtOAc/PE) с получением трет-бутил-(S)-4-(3,6дифторпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (870 мг, 74%) в виде бледно-коричневого масла. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.24-7.34 (m, 1H), 6.22 (ddd, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.09 (ddt, 1H), 3.92 (dt, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.93 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
Стадия 2.
К раствору 4-хлор-2-фторбензилового спирта (102 мг, 0,638 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли NaH (44,7 мг, 1,12 ммоль, 60%-ный в минеральном масле). Эту желтую смесь перемешивали при 30°С в течение 15 мин. Затем добавляли раствор трет-бутил-(S)-4-(3,6-дифторпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (100 мг, 0,319 ммоль) в DMF (2 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и затем экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (3x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (EtOAc:РЕ 5:1) с получением трет-бутил-(S)-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)-2метилпиперазин-1-карбоксилата (136 мг, 47%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ЭРИ+): 397,9 (М+НtBu).
Стадия 3.
К раствору трет-бутил-(S)-4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)-3-фторпиридин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (136 мг, 0,300 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 мл). Раствор перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 15 (132 мг, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭРИ+): 354,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 16. Метил-4-амино-3-(метиламино)бензоат.
Стадия 1.
К раствору метил-3-фтор-4-нитробензоата (5,10 г, 25,6 ммоль) в THF (60 мл) добавляли метиламин (38,4 мл, 76,8 ммоль, 2 M в THF) по каплям в течение 10 мин. Бледно-желтый раствор становился темнооранжевым сразу после добавления, и его перемешивали в течение 2 ч при КТ. Смесь разбавляли Et2O (100 мл), отделяли органический слой и промывали его водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,26 г метил-3-(метиламино)-4-нитробензоата (98%) в виде темно-оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (d, 3H); ЖХМС (ЭРИ+): 211,1 (М+Н).
Стадия 2.
Метил-3-(метиламино)-4-нитробензоат (5,26 г, 25,0 ммоль) растворяли в EtOH (150 мл). Этот раствор добавляли в сосуд Парра (Parr®) на 500 мл, в который предварительно был загружен 1 г 10% Pd/C (50% воды). Смесь встряхивали в атмосфере H2 (50 фунт/кв.дюйм) в течение 1 ч при КТ. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали EtOH (100 мл). Бесцветный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4,38 г промежуточного соединения 16 (97%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.47 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.22 (br s, 1H), 2.92 (s, 3H); МС(ХИАД+) (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении с регистрацией положительных ионов)): 181,1 (М+Н).
4=7 о—
Промежуточное соединение 17. Метил-2-(хлорметил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат.
Промежуточное соединение 16 (206 мг, 1,14 ммоль) растворяли в диоксане (11,5 мл) и обрабатывали хлорацетилхлоридом (109 мкл, 1,37 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и охлаждали до КТ. Добавляли Et3N (0,8 мл, 7 ммоль) и гептан (10 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагелевая колонка, 40% EtOAc/гептаны) с получением 120 мг промежуточного соединения 17 (44%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); ЖХ-МС
- 34 037318 (ЭРИ+): 239,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 18. Метил-4-амино-3-((2-метоксиэтил)амино)бензоат. Стадия 1.
К бесцветному раствору метил-3-фтор-4-нитробензоата (50 г, 250 ммоль) в THF (400 мл) добавляли Et3N (40,7 г, 402 ммоль, 55,8 мл), после чего по каплям добавляли 2-метоксиэтиламин (30,2 г, 402 ммоль) в THF (100 мл) при КТ. Полученный желтый раствор перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении до удаления THF. Полученное желтое твердое вещество растворяли в EtOAc (800 мл) и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (250 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3x250 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-3-((2-метоксиэтил)амино)-4-нитробензоата (60,2 г, 94%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25(dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.693.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 255,4 (M+H).
Стадия 2.
К раствору метил-3-((2-метоксиэтил)амино)-4-нитробензоата (30 г, 118 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляли Pd/C (10 г, 94 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере H2 (15 фунт/кв.дюйм) в течение 18 ч. Черную суспензию фильтровали через Celite®, и осадок на фильтре промывали МеОН (500 мл). Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 18 (26,5 г, количественный выход) в виде коричневого масла, которое затвердевало при стоянии. Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br.s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 224,7 (М+Н).
Промежуточное соединение 19. Метил-2-(хлорметил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6карбоксилата гидрохлорид.
Раствор промежуточного соединения 18 (5,0 г, 24 ммоль) в диоксане (100 мл) нагревали до 100°С, добавляли раствор хлоруксусного ангидрида (4,1 г, 24,5 ммоль) в диоксане (60 мл) через капельную воронку за период времени 10 ч и затем перемешивали в течение еще 12 ч при 100°С. На следующий день реакционную смесь охлаждали до КТ, и диоксан удаляли при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO3. EtOAc-слой отделяли и сушили над Na2SO4 и фильтровали. Раствор 4 М HCl в диоксане (1,1 экв.) добавляли к раствору продукта в EtOAc при постоянном перемешивании. HCl-соль целевого продукта выпадала в осадок в виде бледно-желтого твердого вещества. Суспензию перемешивали в течение 1 ч, и продукт затем собирали фильтрованием с получением промежуточного соединения 19 в виде желтого твердого вещества (6,1 г, 86%). 1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H). ЖХ-МС (ЭРИ+): 283,2 (M+H).
Промежуточное соединение 20. (S)-Оксетан-2-илметилметансульфонат.
Стадия 1.
К раствору трет-бутоксида калия (670 г, 5,98 моль) в трет-BuOH (5 л) добавляли йодид триметилсульфоксония (1,32 кг, 5,98 моль) при 25°С. Эту смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли (S)-2-((бензилокси)метил)оксиран (500 г, 2,99 моль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°С и фильтровали через Celite®. Твердое вещество промывали РЕ (3x2 л). Фильтрат обрабатывали водой (10 л) и экстрагировали РЕ (2x5 л). Органический слой промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (градиент РЕ/EtOAc от 15:1 до 10:1) с получением (S)-2((бензилокси)метил)оксетана (280 г, 52,6%) в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.157.34 (m, 5H), 4.90 (tdd, 1H), 4.44-4.67 (m, 4H), 3.49-3.63 (m, 2H), 2.44-2.66 (m, 2H).
Стадия 2.
Реакцию проводили двумя параллельными партиями; пример партии следующий: К раствору (S)-2((бензилокси)метил)оксетана (140 г, 780 ммоль) в THF (1,4 л) добавляли Pd(OH)2 (14 г) под защитной атмосферой азота. Смесь нагревали до 45°С и перемешивали в атмосфере H2 (50 фунт/кв.дюйм) в тече- 35 037318 ние 16 ч. Смесь охлаждали до 25°С и фильтровали через Celite® с получением целевого соединения, представляющего собой (S)-оксетан-2-илметанол в виде раствора в THF. Небольшую аликвоту проверяли методом 1H ЯМР, а остальной раствор использовали напрямую на следующей стадии. 1H ЯМР (400
МГц, DMSO-d6) δ 4.76-4.90 (m, 1H), 4.66 (tdd, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.37 (td, 1H), 3.47 (dd, 2H), 2.32-2.58 (m,
2H).
Стадия 3.
Реакцию проводили двумя параллельными партиями; пример партии следующий: к раствору (S)оксетан-2-илметанола (со стадии 2, расчетные 69 г, 780 ммоль) в THF (1,4 л) добавляли Et3N (197 г, 1,95 моль) при 0°С. Добавляли по каплям метансульфоновый ангидрид (204 г, 1,17 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Две партии объединяли, смесь обрабатывали водой (1 л), и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (3x2 л). Объединенный органический раствор сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (градиент EtOAc/РЕ 50-100%) с получением промежуточного соединения 20 (250 г, 96% за две стадии) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.98-5.09 (m, 1H), 4.69 (ddd, 1H), 4.59 (td, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.64 (tdd, 1H).
Промежуточное соединение 21. Метил-(S)-4-нитро-3-((оксетαн-2-илметил)амино)бензоат.
Стадия 1.
К раствору (S)-оксетан-2-илметил метансульфоната (180 г, 1,08 моль) в DMF (1,2 л) добавляли азид натрия (105 г, 1,62 моль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали диэтиловым эфиром (1,5 л), и полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество удаляли фильтрованием, и осадок на фильтре промывали диэтиловым эфиром (2x200 мл). Диэтиловый эфир удаляли под вакуумом при 25°С с получением раствора (S)-2(азидометил)оксетана в DMF (примерно 1,2 л), который использовали напрямую на следующей стадии.
Стадия 2.
Реакцию проводили тремя параллельными партиями; пример партии следующий. К раствору (S)-2(азидометил)оксетана (расчетные 41 г, 360 ммоль) в DMF (примерно 400 мл) и THF (1 л) добавляли 10% Pd/C (влажность 50 мас.%, 13 г) под защитной атмосферой азота. Смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 (50 фунт/кв.дюйм) в течение 16 ч. Раствор фильтровали через Celite®, добавляли 10% Pd/C (сухой, 4,0 г), и смесь перемешивали при 40°С в атмосфере H2 (50 фунт/кв.дюйм) в течение 3 ч, после чего анализ методом TLC показал завершение реакции. Смесь охлаждали до 0°С, и все три партии объединяли. Смесь фильтровали через Celite® для получения раствора (S)-2-(аминометил)оксетана в DMF (примерно 1,4 л) и THF (примерно 2,6 л), который использовали напрямую на следующей стадии.
Стадия 3.
К раствору (S)-2-(αминометил)оксетана (расчетные 94 г, 1,08 моль) в DMF (примерно 1,4 л) и THF (примерно 2,6 л) добавляли Et3N (327 г, 3,24 моль) и метил-3-фтор-4-нитробензоат (200 г, 1,0 моль) при 25°С. Эту смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления THF, и оставшийся раствор разбавляли водой (1 л). Смесь экстрагировали EtOAc (2x1,5 л). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2x), сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (градиент EtOAc/РЕ = 10-50%) с получением промежуточного соединения 21 (158 г, 55%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.64 (td, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H); МС(ЭРИ+)=266,7.
Промежуточное соединение 22. Метил-(S)-4-амино-3-((оксетан-2-илметил)амино)бензоат.
Промежуточное соединение 21 (15 г, 56 ммоль) растворяли в THF (100 мл) в реакторе Парра (Parr®). Pd/C (10% мас./мас., 1,5 г) добавляли в реактор, и смесь встряхивали при КТ в атмосфере H2 (50 фунт/кв.дюйм) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через Celite®, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 22 (12,3 г, 92%) в виде желто-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 4.76 (ddd, 1H), 4.62 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.60 (ddt, 1H).
- 36 037318
Промежуточное соединение 23. Метил-(S)-2-(хлорметил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат.
К раствору промежуточного соединения 22 (127 г, 0,54 моль) в MeCN (500 мл) добавляли 2-хлор1,1,1-триметоксиэтан (76,2 мл, 0,57 моль) и pTSA-H2O (5,12 г, 26,9 ммоль). Эту смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растирали в смеси 50% EtOAc/гептан. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением промежуточного соединения 23 (79 г, 50%) в виде желто-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H).
Промежуточное соединение 24. Метил-6-хлор-5-нитропиколинат.
Стадия 1.
2-Хлор-6-метил-3-нитропиридин (97 г, 560 ммоль) медленно добавляли в колбу, в которую предварительно была загружена 18 М H2SO4 (400 мл), при перемешивании. В эту реакционную смесь небольшими порциями добавляли триоксид хрома (169 г, 1,69 моль), поддерживая температуру ниже 50°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 20 ч. Полученную зеленую смолу выливали на 2 кг льда, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением 6хлор-5-нитропиколиновой кислоты (103 г, 90%) в виде палевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.24 (d, 1H).
Стадия 2.
К суспензии 6-хлор-5-нитропиколиновой кислоты (103 г, 508,51 ммоль) в CH2Cl2 (1 л) добавляли оксалилхлорид (129 г, 1,02 моль) и DMF (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли МеОН (60 мл) при 15°С. Раствор перемешивали при 15°С в течение дополнительных 10 мин. Желтый раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (градиент EtOAc/РЕ: 0-20%) с получением промежуточного соединения 24 (106 г, 96%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 4.01 (s, 3H).
Промежуточное соединение 25. Метил-(S)-5-нитро-6-((оксетан-2-илметил)амино)пиколинат.
Стадия 1.
Раствор (S)-2-(аминометил)оксетана (расчетные 152 г, 1,7 моль) в DMF (3 л) и THF (3 л) получали из Промежуточного соединения 20, как описано для промежуточного соединения 21 (стадии 1 и 2). Промежуточное соединение 24 (270 г, 1,25 моль) и Et3N (500 г, 5,1 моль) добавляли в раствор промежуточного соединения 20 (152 г, 1,7 моль) в DMF (3 л) и THF (3 л) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления THF и добавляли воду (5 л). Смесь экстрагировали EtOAc (2x5 л), и объединенные органические растворы промывали рассолом (2x), сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество объединяли со второй партией неочищенного продукта из аналогичного эксперимента (70 г), и твердое вещество растирали со смесью РЕ/EtOAc (4:1, 500 мл) в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением промежуточного соединения 25 (304 г, 52%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55 (tdd, 1H).
Промежуточное соединение 26. Метил-(S)-5-амино-6-((оксетан-2-илметил)амино)пиколинат.
Промежуточное соединение 25 (10 г, 37 ммоль) суспендировали в МеОН (150 мл), обрабатывали 10% Pd/C (1,0 г), и смесь перемешивали при КТ в атмосфере Н2 (50 фунт/кв.дюйм) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через Celite®, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением про- 37 037318 межуточного соединения 26 (8,4 г, 95%) в виде желтого масла, которое затвердевало при стоянии. 1Н
ЯМР (600 МГц, CDCI3) δ 7.49 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H),
3.91 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H).
Промежуточное соединение 27. Метил-(S)-2-(хлорметил)-3-(оксетан-2-илметил)-3H-имидазо[4,5b]пиридин-5-карбоксилат.
В 2-литровую 3-горлую колбу, оснащенную механической верхнеприводной мешалкой, переносили промежуточное соединение 26 (43,0 г, 181 ммоль) в THF (780 мл). Полученную бледно-розовую суспензию обрабатывали раствором хлоруксусного ангидрида (33,5 г, 190 ммоль в 100 мл THF) через капельную воронку в течение 30 мин. Полученный светло-янтарный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем нагревали при 60°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Приблизительно 400 мл растворителя из реакционной смеси удаляли при пониженном давлении на роторном испарителе. Полученный раствор разбавляли EtOAc (500 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (200 мл). Двухфазную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 27 (52,5 г, 98%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCI3) δ 8.14 (d, 2Н), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 1H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 296,4 (M+H).
Промежуточное соединение 28. цис(+/-)-Метил-3-(((2-метоксициклопентил)метил)амино)-4нитробензоат.
Стадия 1.
В колбу, содержащую цис(+/-)-2-(аминометил)циклопентан-1-ол (300 мг, 2,60 ммоль), метил-3фтор-4-нитробензоат (571 мг, 2,87 ммоль) и Et3N (1,1 мл, 7,8 ммоль), добавляли DMF, и эту смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (EtOAc/гептаны) с получением цис(+/-)-метил-3-(((-2-гидроксициклопентил)метил)амино)-4-нитробензоата (493 мг, 64%). 1H ЯМР (CDCI3) δ 8.21 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (ddd, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 3H), 1.57-1.78 (m, 4H).
Стадия 2.
В колбу, содержащую раствор цис(+/-)-метил-3-(((2-гидроксициклопентил)метил)амино)-4нитробензоата (0,48 г, 1,6 ммоль) в DCM (50 мл), добавляли 1,8-бис-(диметиламино)нафталин (0,35 г, 1,6 ммоль). Этот раствор перемешивали в течение 5 мин и затем порциями добавляли тетрафторборат триметилоксония (0,48 г, 3,3 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь затем перемешивали еще 18 ч при КТ. В колбу добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали DCM. Объединенные органические слои фильтровали, и раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гептаны) с получением промежуточного соединения 28 (0,4 г, 80%). 1H ЯМР (600 МГц, CDCI3) δ 8.19 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.43 (dd, 6,3 Гц, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.89-1.43 (m, 7H).
Промежуточное соединение 29. трет-Бутил-3-фтор-4-нитробензоат.
3-Фтор-4-нитробензойную кислоту (2,60 г, 14,0 ммоль) растворяли в THF (30 мл), смесь обрабатывали Вос-ангидридом (6,13 г, 28,1 ммоль) и DMAP (525 мг, 4,21 ммоль) и затем перемешивали при КТ. Быстро образовавшуюся густую суспензию затем перемешивали в течение 3 ч при 40°С, и в это время суспензия превращалась в рыжий раствор. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток растворяли в EtOAc, адсорбировали на силикагель и затем элюировали через короткую набивку силикагеля смесью 50% EtOAc/гептан. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 29 (8,88 г, 68%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCI3) δ 8.05-8.09 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
- 38 037318
Промежуточное соединение 30. 5-Бром-N3-метилпиридин-2,3-диамин.
Промежуточное соединение 31. 5-Бром-N3,6-диметилпиридин-2,3-диамин.
Промежуточное соединение 30 синтезировали в соответствии с описанной в литературе методикой (Choi, J. Y. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 852-870). Промежуточное соединение 31 синтезировали, используя такой же способ.
Промежуточное соединение 32. Метил-2-(хлорметил)-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-1Нбензо[d]имидазол-6-карбоксилат.
Стадия 1.
К бесцветному раствору метил-3-фтор-4-нитробензоата (1,0 г, 5,0 ммоль) в DMF (10 мл) медленно добавляли (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метанамин (670 мг, 6,0 ммоль) и Et3N (762 мг, 7,53 ммоль). Раствор перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в H2O (30 мл) и экстрагировали DCM (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (20% MeOH/DCM). Полученное желтое твердое вещество растирали со смесью 30:1 РЕ/EtOAc с получением метил-3-(((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)амино)-4-нитробензоата (1,2 г, 82%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
Стадия 2.
К желтой суспензии метил-3-(((1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)-4-нитробензоата (5,46 г, 18,8 ммоль) в МеОН (160 мл) добавляли влажный 10% Pd/C (1 г). Эту смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 36 ч при 20°С. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали МеОН (200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-амино-3(((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоата (4,8 г, 98%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
Стадия 3.
Красную смесь метил-4-амино-3-(((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоата (780 мг, 3,00 ммоль) и 2-гидроксиуксусной кислоты (342 мг, 4,49 ммоль) в мезитилене (8 мл) перемешивали при 140°С в атмосфере N2 в течение 14 ч и при 25°С в течение 48 ч. Прозрачный желтый раствор декантировали с получением коричневого остатка, который растворяли в МеОН (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (20% MeOH/DCM) с получением метил-2-(гидроксиметил)-1 -((1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)-1 Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (318 мг, 35%) в виде желтой пены. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2Н), 3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
Стадия 4.
К желтой суспензии 2-(гидроксиметил)-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (500 мг, 1,66 ммоль) в DCM (10 мл) и DMF (3 мл) по каплям добавляли SOCl2 (990 мг, 0,60 мл, 8,32 ммоль) при КТ. Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении, и полученный коричневый остаток растирали с DCM (10 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали DCM (5 мл) и сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 32 (431 мг, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H),) 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); МС(ЭРИ+): 319.0 (М+Н).
Промежуточное соединение 33. 5-Хлор-2-(хлорметил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
Стадия 1.
К суспензии 2,6-дихлор-3-нитропиридина (200 г, 1,04 моль) и Na2CO3 (132 г, 1,24 моль) в EtOH (1 л) по каплям шприцем добавляли 2,0 М MeNH2 в THF (622 мл, 1,24 моль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 18°С в течение 6 ч. Желтую смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (РЕ/EtOAc 0-5%) с получением 6-хлор-N-метил-3-нитропиридин-2- 39 037318 амина (158 г, 81%-ный выход) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H),
8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H).
Стадия 2.
К смеси 6-хлор-М-метил-3-нитропиридин-2-амина (15,8 г, 84,2 ммоль) в АсОН (100 мл) добавляли порошок железа (15,4 г, 276 ммоль). Желтую смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Осадок на фильтре промывали EtOAc (2x100). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (120 г силикагеля, 50% EtOAc/РЕ) с получением 3-амино-6-хлор-2метиламинопиридина (8,40 г, 63%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H).
Стадия 3.
К раствору 3-амино-6-хлор-2-метиламинопиридина (50,0 г, 317 ммоль) в диоксане (1,2 л) добавляли хлорацетилхлорид (55,5 мл, 698 ммоль), и эту смесь перемешивали при 15°С в течение 50 мин. Коричне вую смесь концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества, которое переносили в TFA (1,2 л) и перемешивали при 80°С в течение 60 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Это масло разбавляли EtOAc (1 л) и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3. После прекращения выделения CO2 слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (градиент 10-25% EtOAc/РЕ) с получением промежуточного соединения 33 (61,0 г, 79%ный выход) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
Промежуточное соединение 34. Метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 H-бензо [d] имидазол-6-карбоксилат.
Смесь промежуточного соединения 3 (13,0 г, 23,8 ммоль), промежуточного соединения 19 (6,72 г, 23,8 ммоль) и K2CO3 (16,4 г, 119 ммоль) в MeCN (200 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до КТ и вливали в воду (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3x500 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (2x500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (120 г силикагеля, градиент 0-2% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 34 (12,5 г, 93%) в виде бледножелтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.11 (m, 2Н), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (t, 2Н), 3.31 (s, 3H), 2.99 (d, 2Н), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 1.78-1.91 (m, 4H).
Промежуточное соединение 35. Метил-1-(2-метоксиэтил)-2-((4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 H-бензо [d]имидазол-6-карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 34 (500 мг, 0,88 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (4,5 мл, 20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали DCM (3x). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве DCM и медленно добавляли РЕ до образования осадка. Смесь перемешивали для гранулирования твердого вещества в течение 2 ч. Твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали РЕ с получением промежуточного соединения 35 (280 мг, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 11.43 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.51 (t, 1H), 2.30 (t, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.72 (qd, 2H).
- 40 037318
Промежуточное соединение 36. Метил-2-((4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-метил1Н-бензо^]имидазол-6-карбоксилат.
Стадия 1.
В бесцветный раствор промежуточного соединения 2 (6,00 г, 20,2 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли 4 М HCl/EtOAc (60 мл), и раствор становился мутным. Эту суспензию перемешивали при 20°С в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлор-6-(пиперидин-4ил)пиридина гидрохлорида (5,45 г, 99%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9.32 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.31 (d, 2H), 2.89-3.06 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 4H).
Стадия 2.
К смеси 2-хлор-6-(пиперидин-4-ил)пиридина гидрохлорида (5,45 г, 20,2 ммоль) и K2CO3 (8,38 г, 60,6 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли этил-2-бромацетат (4,05 г, 24,3 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч и затем разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент EtOAc/РЕ 5-15%) с получением этил-2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)ацетата (5,44 г, 95%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.21 (q, 2Н), 3.26 (s, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.72 (tt, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.82-2.02 (m, 4H), 1.29 (t, 3H).
Стадия 3.
В раствор этил-2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)ацетата (5,44 г, 19,2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли 5 М NaOH (11,5 мл, 57,5 ммоль). Раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 М HCl и экстрагировали смесью DCM/MeOH (10:1, 5x80 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)уксусной кислоты (4,50 г, 92%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7.71 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.83-2.06 (m, 4H).
Стадия 4.
В желтый раствор 2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)уксусной кислоты (4,50 г, 17,7 ммоль) и промежуточного соединения 16 (3,50 г, 19,4 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли HATU (8,06 г, 21,2 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 20 мин и затем добавляли Et3N (3,58 г, 35,3 ммоль). Желтую смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Полученную коричневую смесь вливали в воду (160 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (3x100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM 0-5% градиент) с получением метил-4-амино-3-(2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-Nметилацетамидо)бензоата (7,37 г, количественный выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС (ЭРИ+): 417,1 (М+Н).
Стадия 5.
Смесь метил-4-амино-3 -(2-(4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-N-метилацетамидо)бензоата (7,37 г, 17,7 ммоль) в АсОН (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Коричневую смесь концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла, которое переносили в EtOAc (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Органический слой промывали рассолом (3x100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/РЕ 0-50% градиент) с получением промежуточного соединения 36 (3,51 г, 50%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.77 (br s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 399,1 (М+Н).
Пример 1А-01. 2-((4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-метил1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Стадия 1.
Промежуточное соединение 17 (115 мг, 0,482 ммоль), промежуточное соединение 3 (178 мг, 0,554 ммоль) и K2CO3 (133 мг, 0,96 ммоль) объединяли в MeCN (4,8 мл), и эту смесь перемешивали при 35°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc и экстрагировали водой. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (24 г диоксида кремния, 0-100% EtOAc/гептан) с получением 215 мг метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (85%) в виде белой пены. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.10
- 41 037318 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51-7.36 (m, 2Н), 7.07 (br s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.38 (br s,
2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 1.75-1.93 (m,
4H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 523,3 (M+H).
Стадия 2.
Метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -метил-1 Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (215 мг, 0,411 ммоль) суспендировали в МеОН (4 мл) и обрабатывали 2 М NaOH (820 мкл, 1,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч и 14 ч при КТ. Реакционную смесь снова нагревали до 40°С и подкисляли 1 М HCl (2,50 мл, 2,50 ммоль). Смесь охлаждали до КТ, и когда начал образовываться осадок, поток N2 пропускали над реакционной смесью до удаления приблизительно половины МеОН. Твердое вещество затем собирали фильтрованием, промывали H2O (2x2 мл) и затем сушили в атмосфере N2 с получением соединения примера 1А-01 (155 мг, 69%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.587.65 (m, 2Н), 7.54 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2Н); ЖХ-МС (ЭРИ+): 509,2 (М+Н).
Соединения, перечисленные в табл. 1 ниже, были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза Соединения 1А-01 с использованием соответствующих исходных веществ, которые коммерчески доступны, получены с использованием способов получения, известных специалистам в данной области, или получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений. Соединения очищали, используя способы, которые известны специалистам в данной области и которые могут включать хроматографию на силикагеле, ЖХВД, или кристаллизацию из реакционной смеси. Конечные соединения выделяли в виде нейтральных соединений или в виде солей присоединения кислоты или основания.
Таблица 1
Пр. № Название Данные ЯМР/данные ЖХ-МС
1А-02 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.30 (s, 1Н), 7.99 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.177.25 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.67-2.88 (m, 3H), 2.00 (br s, 4H). ЖХМС(ЭРИ+): 556,3 (M+H).
1А-03 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.41 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 1H), 1.43 (d, ЗН). ЖХ-МС(ЭРИ+): 559,2 (M+H).
1А-04 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] -5 фторпиридин-2- ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.998.11 (m, 1H), 7.73-7.84 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 6.89-6.99 (m, 1H), 5.29-5.65 (m, 2H), 4.78-4.81 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.83-3.96 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95-3.13 (m, 1H), 2.21 (d, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 570,0 (M+H).
1А-05 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси]-3фторпиридин-2- ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ЖХ-МС E(4-302) XBridge C18 2,1 x 50 мм, 5 мкм; подвижная фаза: от 1,0% MeCN в воде (0,1% TFA) до 5% MeCN в воде (0,1% TFA) за 0,6 мин, затем от 5,0% MeCN в воде (0,1% TFA) до 100% MeCN (0,1% TFA) за 3,4 мин, затем назад до 1,0% MeCN в воде (0,1% TFA) за 4,3 мин и выдержка 0,7 мин. Скорость потока: 0,8 мл/мин. Время удерживания: 2,95 мин. ЖХ-МС(ЭРИ+): 572,2 (М+Н).
- 42 037318
1A-06 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси]-3фторпиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 -ил] метил } 1 -(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.43 (d, 1Н), 8.13 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.69 (q, 2H), 4.56 (d, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.56 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 1.44 (d, 3H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 586,0 (M+H).
1A-07 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] -5 фторпиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 -ил] метил } 1 -(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'НЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.38 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.06 (dd, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 1.45 (d, 3H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 586,1 (M+H).
1A-08 2-{[(2S)-4-{6-[(4цианобензил)окси] -5 фторпиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 -ил] метил } 1 -(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.27-3.10 (m, 2H), 1.41 (d, 3H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 559,2 (M+H).
1A-09 2-{[4-(6-{[(4-циано-2фторфенил)(метилd2)] окси } пиридин-2ил)пиперид ин-1 -ил] метил } -1 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.33 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.73-7.49 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.81-4.71 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.86 (m, 4H). ЖХМС(ЭРИ+): 558,2 (M+H).
- 43 037318
1A-10 2-({4-[6- (бензилокси)пиридин-2ил]пиперид ин-1 -ил } метил)-1 (2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (dd, 1Н), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.153.02 (m, 1H), 2.27 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 501,3 (M+H).
1A-11 2-[(4-{6-[(4- цианобензил)окси] пиридин2-ил } пиперазин-1 -ил)метил] 1 -(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.41 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.68 (m, 4H), 3.78 (m, 6H), 3.37 (m, 4H), 3.31 (s, 3H). ЖХМС(ЭРИ+): 527,2 (M+H).
1A-12 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } -3,3 -д иметилпиперазин-1 ил)метил ] -1 -(2-метоксиэтил)1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.77 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 582,3 (M+H).
1A-13 2-{[(38)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -3 -метилпиперазин-1 ил] метил} -1 -(2-метоксиэтил)1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.45-5.28 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.25 (d, 3H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 568,0 (M+H).
- 44 037318
1A-14 2-{[(3R)-4-{6-[(4-xnop-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -3 -метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (s, 1Н), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45-5.29 (m, 2H), 4.79-4.64 (m, 3H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.00-2.78 (m, 3H), 1.27 (d, 3H). ЖХМС(ЭРИ+): 568,3 (M+H).
1A-15 2-{[(3R)-4-{6-[(4^op-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } -3 -(гидроксиметил)пиперазин-1 -ил] метил } -1 -(2метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.78-4.70 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.11 (m, 2H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 584,3 (M+H).
1A-16 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-5 ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота Колонка: Waters Atlantis dC18 4,6 x 50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% TFA в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% TFA в MeCN (об./об.); градиент: линейный от 95% Н2О/5% MeCN до 5% Н2О/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5% Н2О/95% MeCN до 5,0 мин. Скорость потока: 2 мл/мин. Время удерживания: 2,05 мин. ЖХМС(ЭРИ+): 580,4 (М+Н).
1A-17 2-[(4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] 1 -[(1 -метил-1 Н-имид азол-5 ил)метил ] -1 Н-бензимидазол- 6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.01 (d, 1Н), 8.31 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06-6.89 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.00 (m, 5H), 3.42 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.40-2.17 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 573,2 (M+H).
- 45 037318
1A-18 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(4-пропил-4Н-1,2,4-триазол3 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.13 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.93 (br s, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.66 (t, 1H), 2.47 (br s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.73-2.01 (m, 4H), 1.55 (sxt, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.74 (t, 3H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 618,6 (M+H).
1A-19 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(2 8)-оксетан-2илметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.37-7.57 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.77 (br s, 2H), 4.42-4.57 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.79-2.93 (m, 1H), 2.60-2.77 (m, 3H), 2.21-2.45 (m, 2H), 1.12 (d, 3H). ЖХМС(ЭРИ+): 580,1 (M+H).
1A-20 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80-7.63 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.72-4.49 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 581,3 (M+H).
1A-21 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(28)-тетрагидрофуран-2илметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.22 (q, 1H), 3.89 (dt, 3H), 3.75 (q, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.04 (t, 1H), 2.18 (d, 5H), 1.93 (dd, 2H), 1.67 (dd, 1H). ЖХМС(ЭРИ+): 570,6 (M+H).
- 46 037318
1A-22 /?az/-2-{[(3S,4S)-4-{6-[(4-xnop2-фторбензил)окси]пиридин2-ил } -3 -фтор пипер идин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, 1Н), 8.15 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.76 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 2H), 2.32-1.89 (m, 3H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 571,1 (M+H).
1A-23 рац-2-{[(38,48)-4-{6-[(4-хлор2-фторбензил)окси]пиридин2-ил } -3 -гидроксипиперид ин1 -ил] метил } -1 -(2метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.515.37 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.37-2.16 (m, 2H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 569,3 (M+H).
1A-24 рац-2- {[(3R,4S)-4- { 6-[(4-хлор2-фторбензил)окси]пиридин2-ил } -3 -гидроксипиперид ин1 -ил] метил } -1 -(2метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.46-5.36 (m, 2H), 5.24 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.562.40 (m, 2H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 569,1 (M+H).
1A-25 paii-2-{[(3R,4R)-4-{6-[(4хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } -3 -метилпиперид ин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.32 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 0.84 (d, 3H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 567,1 (M+H).
- 47 037318
1A-26 рац-2- {[(3 S,4R)-4-{6-[(4-хлор2-фторбензил)окси]пиридин2-ил(-3 -метилпиперидин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (s, 1Н), 8.06 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.47 (q, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (t, 1H), 2.66 (dt, 1H), 2.54 (br. m., 1H), 2.32 (dq, 1H), 2.07 (dd, 1H), 0.77 (d, ЗН), ЖХ-МС(ЭРИ+): 567,1 (M+H).
1A-27 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил (пиперидин-1 -ил)метил]-1 [(lR,2R)-2- метоксициклопентил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'НЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.19 (ddd, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.19 (q, 1H), 4.43 (q, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.552.46 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 4H), 2.14-1.77 (m, 8H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 593,5 (M+H).
1A-28 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил (пиперидин-1 -ил)метил]-1 [(цис-3 -метоксициклобутил)метил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ’Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.267.19 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.46-2.17 (m, 7H), 1.75-1.70 (m, 2H). ЖХМС(ЭРИ+): 593,6 (M+H).
1A-29 рац-2-[(4- { 6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2- ил (пиперидин-1 -ил)метил]-1 - {[(lS,2S)-2- метоксициклопентил] метил (-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.23 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.78 (dd, 2H), 4.55 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.35-2.08 (m, 5H), 2.02-1.54 (m, 6H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 607,7 (M+H).
1A-30 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил (пиперидин-1 -ил)метил]-1 {[(lR,2R)-2-(мeτoκcимeτил)циклопропил] метил ( - 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.317.17 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.51-4.20 (m, 2H), 3.91 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.39-2.15 (m, 4H), 1.30 (d, 5H), 0.90 (t, 1H), 0.79 (dt, 1H), 0.64 (dd, 1H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 593,5 (M+H).
Пример 2А-01. 2-((4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-3-метил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Стадия 1.
Желтую смесь промежуточного соединения 3 (92,3 г, 119 ммоль, 4 экв. TFA-соль), промежуточного соединения 33 (25,9 г, 120 ммоль) и K2CO3 (98,5 г, 713 ммоль) в MeCN (300 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Желтую смесь вливали в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент MeOH/DCM 0-5%) с получением 5-хлор-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин1-ил)метил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (59,0 г, 99%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.51-2.73 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.73-1.97 (m, 4H).
- 48 037318
Стадия 2.
Желтый раствор 5 -хлор-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (59,0 г, 118 ммоль), DPPP (6,80 г, 16,5 ммоль), Pd(OAc)2 (3,65 г, 16,3 ммоль) и Et3N (125 г, 1240 ммоль) в МеОН (800 мл) и DMF (100 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере СО (50 фунт/кв.дюйм) в течение 16 ч. Полученный оранжевый раствор концентрировали при пониженном давлении до коричневого масла, которое разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали водой (200 мл). Органический слой промывали рассолом (2x200 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт объединяли с продуктом, полученным в результате аналогичной реакции в масштабе 11 г, и очищали флэш-хроматографией (50-100% EtOAc/РЕ градиент) с получением метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-3 метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилата (62,6 г, 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H).
Стадия 3.
Метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилат (57,0 г, 109 ммоль) суспендировали в МеОН (1 л) и обрабатывали 2 М NaOH (218 мл). Суспензию перемешивали в течение 5 мин при КТ и затем нагревали при 85°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через Celite®, и прозрачный фильтрат снова нагревали до 70°С. Реакционную смесь подкисляли 2 М HCl (272 мл) и затем оставляли охлаждаться до КТ. Образовалось твердое вещество, и суспензию перемешивали в течение 18 ч при КТ. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением соединения примера 2А-01 (57,1 г, 96%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.93 (br s, 1H), 1.85-2.36 (m, 4H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 510,2 (M+H).
2-((4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Hимидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Пример 2А-02.
Стадия 1.
В колбу, содержащую раствор метоксиуксусной кислоты (1,00 г, 11,1 ммоль) в DMF (30 мл), добавляли HATU (6,33 г, 16,7 ммоль) и Et3N (3,37 г, 33,3 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин порциями добавляли 2,3-диамино-5-бромпиридин (2,3 г, 12 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Через 15 ч добавляли воду, и раствор экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией (градиент от 0 до 80% EtOAc/гептан) с получением N-(2-амино-5бромпиридин-3-ил)-2-метоксиацетамида (2,3 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 260,2 (М+Н).
Стадия 2.
К раствору N-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-метоксиацетамида (3,3 г, 13 ммоль) в THF добавляли 1 М раствор BH3 в THF (14 мл) за период времени 10 мин и перемешивали при КТ в течение ночи. В реакционную смесь медленно добавляли воду, чтобы погасить избыток борана, и смесь затем экстрагировали EtOAc. EtOAc-слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в МеОН, добавляли HCl в диоксане (1,0 экв.) и перемешивали в течение 2 ч. Избыток метанола удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Соединение очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от 0 до 70% EtOAc в гептанах с получением 5бром-N3-(2-метоксиэтил)пиридин-2,3-диамина в виде коричневого масла (1,1 г, 35%). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 246,1.
Стадия 3.
5-Бром-N3-(2-метоксиэтил)пиридин-2,3-диамин (400 мг, 1,63 ммоль) переносили в 8 мл диоксана (8 мл) и обрабатывали хлорацетилхлоридом (0,284 мл, 3,58 ммоль). Смесь перемешивали при КТ. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток переносили в TFA (8 мл) и перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое масло переносили в EtOAc (50 мл) и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3. После прекращения выделения CO2 слои разделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили
- 49 037318 над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0-80% EtOAc/гептан градиент) с получением 6-бром-2(хлорметил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридина (176 мг, 36%) в виде желто-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 306,1 (М+Н).
Стадия 4.
Смесь промежуточного соединения 3 (294 мг, 0,97 ммоль, свободное основание), 6-бром-2(хлорметил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (341 мг, 1,06 ммоль), KI (48 мг, 0,29 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,51 мл, 0,97 ммоль) в MeCN (8 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (градиент 0100% EtOAc/гептан) с получением 6-бром-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (406 мг, 71%) в виде желто-коричневого масла. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (d, 2Н), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H).
Стадия 5.
К смеси 6-бром-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -(2метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (610 мг, 1,04 ммоль), ацетата палладия(П) (47 мг, 0,21 ммоль) и dppp (128 мг, 0.31 ммоль) добавляли DMF (4 мл), МеОН (16 мл) и триметиламин (1,44 мл, 10,4 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании в атмосфере СО (50 фунт/кв.дюйм) в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (градиент от 0 до 5% МеОН в DCM) с получением метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксилата (540 мг, 92%) в виде желто-коричневой смолы. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.10 (t, 2Н), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.78 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H).
Стадия 6.
К раствору метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-(2метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксилата (2,0 г, 3,5 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли 2 М NaOH (8,9 мл), и эту смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и подкисляли 1 М HCl до рН примерно 4. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН, и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением соединения примера 2А-02 (1,7 г, 82%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.35 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 4.70 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (br s, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 554,2 (M+H).
Пример 2А-03. 2-((4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -метил1H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота.
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору 2,4-дибром-5-нитропиридина (0,21 г, 0,72 ммоль) в THF (4,1 мл) добавляли метиламин в THF (2 М, 1,2 мл, 2,5 ммоль). Через 0,5 ч раствор разбавляли водой (5 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x15 мл), объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (50% EtOAc/гептан) с получением 2-бром-Nметил-5-нитропиридин-4-амина в виде желтого твердого вещества (0,15 г, 90%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.08 (d, 3H).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору 2-бром-N-метил-5-нитропиридин-4-амина (0,22 г, 0,96 ммоль) в АсОН (4,8 мл) добавляли Fe (0,053 г, 0,96 ммоль). Раствор нагревали до 75°С. Через 5 ч раствор фильтровали через фильтр из Celite®, промывали EtOAc (10 мл) и затем гасили насыщенным раствором Na2CO3. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x10 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, обрабатывали HCl в диоксане (4 М, 2,4 мл, 9,6 ммоль), и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество перемешивали в смеси Et2O/PE в течение 30 мин, и полученное твердое вещество затем собирали фильтрованием, промывали РЕ и сушили при по- 50 037318 ниженном давлении с получением 6-бром-N4-метилпиридин-3,4-диамина гидрохлорида (0,20 г, 88%). 'H
ЯМР (CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.04 (s, 3H).
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору 6-бром-N4-метилпиридин-3,4-диамина гидрохлорида (0,15 г, 0,52 ммоль) в DMF (2,4 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,18 г, 0,48 ммоль), затем добавляли DIPEA (0,25 мл, 1,4 ммоль) и HBTU (0,18 г, 0,57 ммоль). Через 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный амид N-(6-бром-4-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-(4-(6-((4-хлор-2фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), обрабатывали NaOH (2 М, 2,4 мл, 4,8 ммоль) и нагревали до 100°С. Через 0,5 ч раствор разбавляли водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (3x10 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc, с получением 6-бром-2-((4-(6-((4-хлор-2фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-метил-1H-имидазо[4,5-с]пиридина в виде коричневого масла (0,19 г, 72%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.60 (ddd, 1H), 2.28 (t, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H).
Стадия 4.
В сосуд, содержащий 6-бром-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1ил)метил)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (0,060 г, 0,11 ммоль), DPPP (0,011 г, 0,028 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,035 г, 0,015 ммоль), добавляли DMF (0,4 мл), затем добавляли МеОН (2,6 мл) и Et3N (0,13 мл, 1,1 ммоль). Раствор нагревали до 80°С в атмосфере СО (50 фунт/кв.дюйм). Через 16 ч раствор разбавляли рассолом (5 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x10 мл), объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя 5% МеОН в CH2Cl2, с получением метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого масла (0,060 г, количественный выход). 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.32 (t, 2H), 1.741.95 (m, 4H).
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин1-ил)метил)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксилата (0,041 г, 0,078 ммоль) в МеОН (0,78 мл) добавляли раствор NaOH в воде (2 М, 0,14 мл) при перемешивании при 35°С. Через 2 ч раствор подкисляли до рН примерно 4 добавлением HCl в воде (1 М), охлаждали до 0°С, разбавляли водой (0,5 мл) и оставляли стоять в течение 2 ч. Полученный твердый осадок суспендировали в течение 1 ч, собирали фильтрованием, промывали водой (2x1 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением соединения примера 2А-03 в виде твердого вещества (21 мг, 48%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9.10 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.67 (br. t, 1H), 7.52 (br. t, 1H), 7.13-7.33 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92-4.18 (m, 5H), 3.45 (br s, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.11-2.46 (m, 4H). ЖХ-МС (ЭРИ+): 510,3 (М+Н).
Соединения, перечисленные в табл. 2 ниже, были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединений примеров 2А-01, 2А-02 и 2А-03, с использованием соответствующих исходных веществ, которые коммерчески доступны, получены с использованием способов получения, известных специалистам в данной области, или получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений. Соединения очищали, используя способы, которые известны специалистам в данной области и которые могут включать хроматографию на силикагеле, ЖХВД, или кристаллизацию из реакционной смеси. Конечные соединения выделяли в виде нейтральных соединений или в виде солей присоединения кислоты или основания.
- 51 037318
Таблица 2
Пр. № Название Данные ЯМР/данные ЖХ-МС
2А-04 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 метил-1 Н-имид азо[4,5 Ь]пиридин-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.04 (s, 1Н), 8.52 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.27-7.04 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 2.77-2.45 (m, 3H), 2.07-1.78 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 510,3 (M+H).
2А-05 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1Нимидазо[4,5-с]пиридин-6карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.27 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.97-2.69 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.00 (m, 5H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 566,1 (M+H).
2А-06 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-2-илметил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-6карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.97 (brs, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.28 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 577,0 (M+H).
2А-07 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (2-метоксиэтил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-6карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.11 (s, 5H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 553,9 (M+H).
2А-08 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -7фтор-1 -(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.86 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.197.28 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 3.91 (d, 2H), 3.80 (t, 3H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.16-2.35 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 571,2 (M+H).
2А-09 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -5 фтор-1 -метил- 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.88 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.04 (m, 5H), 3.37 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.31 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 527,1 (M+H).
- 52 037318
2 A-10 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (2-метоксиэтил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиразин-6карбоновая кислота Ή ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.28 (s, 1Н), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.85-7.03 (m, 1H), 6.61-6.81 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.65-4.74 (m, 2H), 3.914.10 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 2H), 3.42-3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.03-3.18 (m, 1H), 2.31 (d, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 554,0 (M+H).
2 A-И 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (2-метоксиэтил)-7-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8.79 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.73 (br s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 3.22 (b s, 5H), 2.91 (b s, 4H), 2.09 (br s, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 568,3 (M+H).
2A-12 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] - 1,5 -диметил-1 Н-имид азо[4,5 Ь]пиридин-6-карбоновая кислота ^ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.01-2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 3H), 2.28-1.95 (m, 3H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 524,2 (M+H).
2 A-13 5-хлор-2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 метил-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 8.07 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.14-7.31 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.43 (br s, 2H), 4.57 (br s, 2H), 3.94 (br s, 3H), 3.70 (d, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.95 (br s, 1H), 1.99-2.31 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 546,2 (M+H).
- 53 037318
2A-14 2-[(4-{6-[(4- цианобензил)окси] пиридин2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] 5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.25 (d, 1Н), 7.79-7.59 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.06 (sm 1H), 2.21 (m, 4H). ЖХМС(ЭРИ+): 544,3 (M+H).
2A-15 2-[(4-{6-[(4- цианобензил)окси] пиридин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] 7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89 (dd, 1H), 7.80-7.56 (m, 6H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.21 (s, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 544,3 (M+H).
2A-16 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1 (2,2,2-трифторэтил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбоновая кислота ^ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.23 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.455.39 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.44-2.12 (m, 4H). ЖХМС(ЭРИ+): 578,4 (M+H).
2A-17 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -3 (2-метоксиэтил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота 'H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.25-8.00 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.35-7.09 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.81 (t, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.09-1.85 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 554,2 (M+H).
- 54 037318
2A-18 2A-19 2A-20 2A-21 2A-22 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси]пиридин-2ил }пиперидин-1 -ил)метил]-3 (1,3 -оксазол-2-илметил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота 2-[(4-{6-[(4-циано-2- фторбензил)окси]пиридин-2ил }пиперидин-1 -ил)метил]-3 (1,3 -оксазол-2-илметил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота 2-[(4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси]пиридин2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] 3-[(28)-оксетан-2-илметил]ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси]пиридин-2ил}-2-метилпиперазин-1ил] метил } -3 -(1,3 -оксазол-2илметил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-карбоновая кислота 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси]пиридин-2ил} пиперидин-1 -ил)метил]-3 [(2К)-оксетан-2-илметил]-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота ’Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.31 (d, 1Н), 8.24 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.25 (m, 5H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 577,0 (M+H). ΉήΜΡ (400 МГц, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.647.56 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 4H). ЖХМС(ЭРИ+): 568,1 (M+H). 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.09 (q, 2H), 7.67-7.51 (m, 2H), 7.04-6.89 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.872.66 (m, 2H), 2.62-2.42 (m, 3H), 2.06-1.85 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 550,1 (M+H). ’Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.33-8.19 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.77-7.48 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.98 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.38 (m,lH), 1.50 (d, ЗН). ЖХ-МС(ЭРИ+): 583,1 (M+H) XH ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.14 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.872.74 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.00 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 566,1 (M+H)
2A-23 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси]пиридин-2ил} пиперидин-1 -ил)метил]-3 [(28)-оксетан-2-илметил]-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.14 (d, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.91-2.65 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.01 (m, 4H). ЖХ-МС(ЭРИ+): 566,1 (M+H)
- 55 037318
Пример 3A-01. 2-[(4-{6-[(4-Хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 22 (49,8 г, 211 ммоль) в MeCN (300 мл) добавляли 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтан (30,0 мл, 223 ммоль), затем добавляли pTSA-H2O (2,0 г, 10 ммоль). После 1 ч при 60°С добавляли MeCN (400 мл), K2CO3 (116 г, 841 ммоль) и промежуточное соединение 3 (52,4 г, 90,2 ммоль). Через 2 ч раствор обрабатывали водой (1,6 л), оставляли охлаждаться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, промывали водой (2x300 мл) и сушили при пониженном давлении с получением метил-(S)-2-((4-(6-((4-хлор-2фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -(оксетан-2-илметил)-1 H-бензо [d]имидазол-6карбоксилата в виде твердого вещества (102 г, 84%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.04-5.16 (m, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.24 (t, 2.11-2.21 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 4H).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору метил-(S)-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (7,2 г, 12 ммоль) в МеОН (50 мл) и THF (50 мл) добавляли 2 М NaOH (25 мл, 50 ммоль). После 2 ч при 45°С раствор оставляли охлаждаться до КТ, разбавляли водой (100 мл) и подкисляли до рН примерно 6 лимонной кислотой в воде (1 М, 20 мл). Полученный твердый осадок суспендировали в течение 1 ч, собирали фильтрованием, промывали водой (100 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением соединения примера 3A-01 в виде твердого вещества (6,4 г, 91%). 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.065.17 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.17 (t, 1H), 1.61-1.85 (m, 4H). ЖХ-МС (ЭРИ+): 565,4 (М+Н).
Пример 4А-01. 2- [(4- {6- [(4-Циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2S)-оксетан-2-илметил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 22 (33,6 г, 142 ммоль) в MeCN (285 мл) добавляли 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтан (20,1 мл, 149 ммоль), затем добавляли pTSA-H2O (1.35 г, 7,1 ммоль). После 2 ч при 50°С добавляли MeCN (280 мл), K2CO3 (79 г, 570 ммоль) и промежуточное соединение 4 (93,2 г, 142 ммоль). Через 2 ч раствор обрабатывали водой (800 мл), оставляли охлаждаться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали 10% MeCN в воде (150 мл), водой (2x200 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением метил-(S)-2-((4-(6-((4циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -(оксетан-2-илметил)-1 Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества (77 г, 95%). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.04-5.19 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.36 (dt, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору метил-(S)-2-((4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-(оксетан-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (4 г, 7 ммоль) в MeCN (70 мл) добавляли раствор 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ена в воде (0,97 М, 14,7 мл). Через 20 ч раствор подкисляли до рН примерно 6 лимонной кислотой в воде (2 М, 7 мл) и разбавляли водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x75 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества. Это неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией, элюируя MeOH/DCM (от 0:100 до 8:92), с получением соединения примера 4А-01 в виде твердого вещества (3,65 г, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 4H). ЖХ-МС (ЭРИ+): 556,6 (М+Н).
- 56 037318 трис-Соль соединения примера 4А-01. 2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты триссоль.
К перемешиваемому раствору соединения примера 4А-01 (6,5 г, 11,7 ммоль) в 1-пропаноле (275 мл) при 70°С по каплям добавляли водный раствор трис (2,0 М, 6,1 мл, 12,2 ммоль), при этом раствор оставался гомогенным. После перемешивания в течение 5 мин добавляли затравочные кристаллы, и смесь оставляли охлаждаться до КТ в течение 2 ч. После перемешивания в течение ночи при КТ образовалось твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 1-пропанолом (2 х 30 мл) и сушили, сначала в потоке азота и затем в вакуумном шкафе при 45°С в течение 15 ч с получением триссоли соединения примера 4А-01 (6,95 г, 88%) в виде кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (qd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.35 (br s, 9H), 2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H). Тпл.=194°С.
Пример 5А-01. 2-[(4-{6-[(4-Циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.
Стадия 1.
Раствор промежуточного соединения 13 (5 г, 14,4 ммоль) в смеси 5% MeOH:CH2Cl2 (60 мл) обрабатывали насыщенным водным раствором Na2CO3 (60 мл). Двухфазный раствор интенсивно перемешивали в течение 30 мин, и органический слой отделяли. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(((6-(4-пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)-3фторбензонитрила (4,4 г, количественный выход) в виде полутвердого вещества.
Стадия 2.
В колбу, содержащую раствор 4-(((6-(4-пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)-3фторбензонитрила (1,58 г, 5,06 ммоль) в MeCN (15 мл), добавляли промежуточное соединение 23 (1,40 г, 5,06 ммоль) и K2CO3 (3,50 г, 25,3 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Через 2 ч смесь обрабатывали водой (30 мл), оставляли охлаждаться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью вода:MeCN (2:1) (2х30 мл) и сушили при пониженном давлении с получением метил-(S)-2-((4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-(оксетан-2-илметил)-1Н-бензо[d]имидαзол-6-карбоксилата (2,47 г, 86%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.17 (dd, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.77-4.58 (m, 3H), 4.38 (dt, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (d, 4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H).
Стадия 3.
В колбу, содержащую раствор метил-(S)-2-((4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-(оксетан-2-илметил)-1Н-бензо[d]имидαзол-6-карбоксилата (2,5 г, 4,3 ммоль) в смеси 1:1 iPrOH и THF (140 мл), добавляли 1,4 экв. LiOH (0,14 г, 6,1 ммоль), и полученный раствор нагревали при 45°С в течение 15 ч. Раствор оставляли охлаждаться до КТ, разбавляли водой (50 мл) и подкисляли до рН примерно 6 лимонной кислотой в воде. Полученный раствор экстрагировали EtOAc. EtOAc-слой сушили, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (10% МеОН в CH2Cl2) с получением соединения примера 5А-01 (0,86 г, 35%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.18 (dd, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.285.20 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 4Н), 2.46 (dd, 1Н). ЖХ-МС (ЭРИ+): 557,2 (М+Н).
Пример 6А-01. 2-[(4-{6-[(4-Циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-3[(2S)-оксетан-2-илметил]-3H-имидαзо[4,5-b]пиридин-5-карбоновая кислота.
Стадия 1.
В 3-горлую 3-литровую колбу, оснащенную механической мешалкой, загружали промежуточное соединение 4 (106 г, 161 ммоль), добавляли MeCN (886 мл), K2CO3 (89,0 г, 644 ммоль) и промежуточное соединение 27 (52,4 г, 177 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в 4-литровую колбу Эрленмейера (Erlenmeyer) и разбавляли 1,8 л воды. Полученную суспензию
- 57 037318 перемешивали при КТ в течение 4 ч с получением светло-желтой суспензии. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение ночи с получением целевого метил-(S)2-((4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-3-(оксетан-2-илметил)-3Hимидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилата (88,6 г, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.74 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 2.24 (q, 2H), 1.64-1.81 (m, 3H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 571,5 (М+Н).
Стадия 2.
В 1-литровую 3-горлую колбу, оснащенную механической верхнеприводной мешалкой, загружали метил-(S)-2-((4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-3-(оксетан-2-илметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилат (35,5 г, 62,21 ммоль). В колбу добавляли MeCN (350 мл) и воду (70 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин до образования густой суспензии. Медленно добавляли LiOH-H2O (2,92 г, 68,4 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную суспензию перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и обрабатывали по каплям 1,0 М лимонной кислотой (15,5 мл) до тех пор, пока рН суспензии не достигнет значения примерно 5. Полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 4 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, твердое вещество промывали примерно 20 мл воды и затем сушили в потоке N2 в течение 4 ч. Твердое вещество сушили в течение еще 72 ч при 40°С в вакуумном шкафу досуха с получением соединения примера 6А-01 (31,2 г, 90%.) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93-5.03 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.052.21 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.47-1.67 (m, 1H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 557,6 (М+Н).
Пример 7А-01. 2-[(4-{ 6-[(4-Циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(1,3оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.
Стадия 1.
К суспензии оксазол-2-илметанамина HCl-соли (491 мг, 3,65 ммоль) и промежуточного соединения 29 (800 мг, 3,32 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (1,04 г, 6,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли оксазол-2-илметанамина HCl-соль (100 мг, 1,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (60 мл). Органический слой промывали водой, затем рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оранжевый остаток очищали флэш-хроматографией (12 г силикагеля, градиент 0-50% EtOAc/гептан) с получением трет-бутил-4-нитро-3-((оксазол-2-илметил)амино)бензоата (764 мг, 75%) в виде оранжевого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (d, 2H), 1.60 (s, 9H).
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-4-нитро-3-((оксазол-2-илметил)амино)бензоата (15 г, 47 ммоль) в THF (100 мл) добавляли 10%-ный палладий на углероде (1,5 г, 10% мас./мас.), и эту смесь затем перемешивали в атмосфере Н2 (50 фунт/кв.дюйм) при КТ в течение 6 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через фильтр из Celite® с получением темного раствора. Фильтрат фильтровали через второй фильтр из Celite®, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-амино-3((оксазол-2-илметил)амино)бензоата (13,1 г, 92%) в виде темной пены. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-амино-3-((оксазол-2-илметил)амино)бензоата (13 г, 45 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтан (9,0 мл, 65 ммоль) и pTSA-H2O (400 мг, 2,1 ммоль), и эту смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (120 г силикагеля, градиент 0-100% EtOAc/гептан) с получением трет-бутил-2-(хлорметил)-1-(оксазол-2илметил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (11,6 г, 74%) в виде светло-желтого твердое вещество. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 1.62-1.66 (m, 9Н).
Стадия 4.
К суспензии трет-бутил-2-(хлорметил)-1 -(оксазол-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата
- 58 037318 (10,1 г, 29 ммоль) и промежуточного соединения 4 (11,2 г, 29,1 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли К2СО3 (16,1 г, 116 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и затем разбавляли водой (200 мл) и перемешивали в течение еще 4 ч при КТ. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением трет-бутил-2-((4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)метил)-1-(оксазол-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (16,23 г, 89%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.43 (m, 2H).
Стадия 5.
К раствору трет-бутил-2-((4-(6-((4-циано-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)1-(оксазол-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (31,1 г, 50,0 ммоль) в DCE (300 мл) добавляли TFA (40 мл, 530 ммоль). Эту смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч и затем медленно охлаждали до КТ и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в МеОН (100 мл) и воде (300 мл). Добавляли по каплям насыщенный водный раствор NaHCO3 (85 мл), доводя рН раствора до примерно 7. Полученное твердое вещество перемешивали для гранулирования в течение 3 ч и затем собирали фильтрованием с получением соединения примера 7А-01 (27,3 г, 96%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 568,3 (M+H).
Пример 8А-01. 2-((4-(6-((4-Метилбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат аммония.
В сосуд на 1 драхму (3,8879 г) добавляли промежуточное соединение 35 (20 мг, 47 мкмоль), затем добавляли 4-метилбензиловый спирт (100 мкмоль). Добавляли THF (500 мкл), затем реагент Цунода (Tsunoda) (цианометилентрибутилфосфоран, 0,5 М в THF, 400 мкл, 0,20 ммоль), и эту смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (1 мл). Добавляли 1 М NaOH (0,15 мл, 150 мкмоль), и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч и затем выдерживали при КТ в течение 48 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали препаративной SFC с получением соединения примера 8А-01 (10,7 мг, 45%). Метод SFC (колонка: Phenomenex Biphenyl 4,6x150 мм), 5 мкм; подвижная фаза А: CO2 (об./об.); подвижная фаза В: от метанола с 0,2% NH4OH (об./об.) до 85% СО2/15% метанола с 0,2% NH4OH линейно за 8 мин, выдержка при 70% CO2/30% метанола с 0,2% NH4OH до 10 мин. Скорость потока: 75 мл/мин. Обратное давление: 120 бар. Время удерживания: 2,56 мин; ЖХ-МС (ЭРИ+): 515,4 (М+Н).
Соединения, перечисленные в табл. 3 ниже, были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединения примера 8А-01, с использованием соответствующих исходных веществ, которые коммерчески доступны, получены с использованием способов получения, известных специалистам в данной области, или получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений. Соединения очищали, используя способы, которые известны специалистам в данной области и которые могут включать хроматографию на силикагеле, ЖХВД, или кристаллизацию из реакционной смеси. Конечные соединения выделяли в виде нейтральных соединений или в виде солей присоединения кислоты или основания.
- 59 037318
Таблица 3
Пр. № Название Мм. (молекулярная масса), найденная Время удерживания (мин)
8А-02 2-((4-(6-((4-циано-3-метилбензил)окси)пиридин2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)1Н-бензо[с1]имидазол-6-карбоновая кислота 540,4 2,47
8А-03 2-((4-(6-((4-хлор-2,5- дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Н- бензо[с!]имидазол-6-карбоновая кислота 571,4 2,70
8А-04 2-((4-(6-((4-хлор-2,6- дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Н- бензо[с!]имидазол-6-карбоновая кислота 571,4 2,67
Пример 9А-01. 2-((4-(6-(Бензилокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-метил-1Н-бензо [б]имидазол-6-карбоновая кислота.
Стадия 1.
Смесь промежуточного соединения 36 (100 мг, 0,251 ммоль), бензилового спирта (48,2 мг, 0,446 ммоль), BINAP (23,2 мг, 0,0373 ммоль), Pd2(dba)3 (15,2 мг, 0,0166 ммоль) и Cs2CO3 (123 мг, 0,378 ммоль) в PhMe (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 14 ч. Эту коричневую смесь разбавляли DCM (50 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла, которое очищали препаративной TLC (DCM:MeOH=20:1) с получением метил-2-((4-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (99,7 мг, 84%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.91 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.38 (m, 4H).
Стадия 2.
К раствору метил-2-((4-(6-(бензилокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-метил-Ш-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (90,0 мг, 0,191 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 3,0 М NaOH (2,0 мл, 6,0 ммоль). Эту смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М HCl, и полученную суспензию экстрагировали (DCM:MeOH 10:1, 2x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Это желтое твердое вещество очищали препаративной ЖХВД (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 100x19 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 5% MeCN в воде [0,1% TFA] до 95% MeCN в воде [0,1% TFA]; длина волны: 220 нм; скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения примера 9А-01 (33 мг, 28%) в виде твердого вещества. Из-за растворителя, использованного для очистки, конечное соединение по всей вероятности представляет собой трифторацетатную соль. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.257.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.37 (m, 4H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 457,1 (М+Н).
Соединения, перечисленные в табл. 4 ниже, были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединения 9А-01, с использованием соответствующих исходных веществ, которые коммерчески доступны, получены с использованием способов получения, известных специалистам в данной области, или получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений. Соединения очищали, используя ЖХВД. Из-за растворителя, использованного для очистки, конечные соединения, выделенные методами PF-AB01 и PF-AB10, по всей вероятности представляют собой трифторацетатные соли, а соединения, выделенные с методом PFCD05, по всей вероятности представляют собой аммониевые соли.
- 60 037318
Таблица 4
Пр. № Название *М.м, найденная Время удерживания (мин) **Метод
9А-02 2-{[4-(6-{[2-фтор-4- (трифторметил)бензил] окси } пиридин2-ил)пиперидин-1 -ил] метил } -1 -метил1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 543 3,073 PF-AB01
9А-03 2-[(4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси] пир ид ин-2- ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил-1Н- бензимидазол-6-карбоновая кислота 493 2,897 PF-AB01
9А-04 2-[(4-{6-[(2,6- дифторбензил)окси] пир ид ин-2- ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил-1Н- бензимидазол-6-карбоновая кислота 493 2,333 PF-CD05
9А-05 2-[(4-{6-[(4-хлорбензил)окси]пиридин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 491 2,934 PF-AB01
9А-06 2-[(4-{6-[(2-фторбензил)окси]пиридин2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 475 2,86 PF-AB01
9А-07 2-[(4-{6-[(4-хлорбензил)окси]пиридин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 491 2,9 PF-AB01
9А-08 2-[(4-{6-[(2,3- дифторбензил)окси] пир ид ин-2- ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил-1Н- бензимидазол-6-карбоновая кислота 493 2,883 PF-AB01
9А-09 1 -метил-2- {[4-(6- {[4(трифторметокси)бензил] окси } пиридин -2-ил)пиперидин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 541 3,087 PF-AB01
9 А-10 1 -метил-2- {[4-(6- {[2(трифторметокси)бензил] окси } пиридин -2-ил)пиперидин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 541 3,031 PF-AB01
9А-11 1 -метил-2- [(4- { 6-[(2метилбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 471 2,917 PF-AB01
9А-12 2-[(4-{6-[(3- цианобензил)окси] пиридин-2- ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил-1Н- бензимидазол-6-карбоновая кислота 482 2,681 PF-AB01
- 61 037318
9 А-13 1-метил-2-{[4-(6-{ [4- (трифторметил)бензил]окси}пиридин2-ил)пиперидин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 525 3,056 PF-AB01
9А-14 2-[(4-{6-[(2,5- дифторбензил)окси] пирид ин-2- ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил-1Н- бензимидазол-6-карбоновая кислота 493 2,897 PF-AB01
9А-15 2-[(4-{6-[(4- цианобензил)окси]пиридин-2- ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1 -метил-1Н- бензимидазол-6-карбоновая кислота 482 2,753 PF-AB01
* М.м., найденная: МС(ЭРИ+): как (М+Н).
* *ЖХВД, метод очистки PF-AB01: подвижная фаза А: 0,0375% TFA в Н2О. Подвижная фаза В: 0,01875% TFA в MeCN. Начальные условия: В: 1%, А: 99%. Градиент: от В: 1%, А: 99% до В: 5%, А: 95% от t=0,00 мин до 0,60 мин, затем до В: 100% от t=0,60 мин до 4,00 мин, затем до В: 1%, А: 99% от t=4,00 мин до 4,30 мин, выдержка до t=4,70 мин. Скорость потока=0,8 мл/мин, впрыскиваемый объем 2 мкл.
* *ЖХВД, метод очистки PF-CD05: подвижная фаза A: 0,05%NH4OH в Н2О. Подвижная фаза В: 100% MeCN. Начальные условия: В: 5%, А: 95%. Градиент: В: от 5%, А: 95% до В: 100% от t=0,50 мин до 3,40 мин, выдержка до t=4,20 мин, затем до В: 5%, А: 95% от t=4,21 мин до 4,70 мин, выдержка до t=4,70 мин. Скорость потока=0,8 мл/мин, впрыскиваемый объем 2 мкл.
Пример 10А-01. 2-[(4-{6-[(4-Хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(1,3оксазол-5-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.
Стадия 1.
К бесцветному раствору метил-3-фтор-4-нитробензоата (302 мг, 1,52 ммоль) и оксазол-5илметанамина (164 мг, 1,67 ммоль) в DMF (5,0 мл) медленно добавляли Et3N (460 мг, 4,55 ммоль) при 20°С. Этот коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 36 ч. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали Н2О (50 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (10-100% EtOAc/РЕ) с получением метил-4-нитро-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоата (320 мг, 76%) в виде оранжевого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.26 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.96 (s, 3H).
Стадия 2.
К желтой суспензии метил-4-нитро-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоата (67 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли 10% Pd/C (10,3 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) при КТ в течение 1 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали МеОН (20 мл). Объединенные органические слои затем концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-амино-3-((оксазол5-илметил)амино)бензоата (56 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭРИ+): 247,9 (М+Н).
Стадия 3.
К желтому раствору промежуточного соединения 5 (85 мг, 0,22 ммоль), 4-амино-3-((оксазол-5илметил)амино)бензоата (55,5 мг, 0,224 ммоль) и HATU (111 мг, 0,292 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли Et3N (114 мг, 1,12 ммоль, 0,15 мл). Желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь затем вливали в Н2О (8 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (EtOAc) с получением метил-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)ацетамидо)-3 -((оксазол-5 -илметил)амино)бензоата (5 8 мг, 43%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (ЭРИ+): 630,0 (M+Na).
Стадия 4.
Желтый раствор метил-4-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)ацетамидо)-3-((оксазол-5-илметил)амино)бензоата (58 мг, 0,095 ммоль) в АсОН (0,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч и затем при КТ в течение 16 ч. Желтый остаток нейтрализовали насыщенным водным
- 62 037318 раствором Na2CO3 и экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над
Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-((4-(6-((4хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1-(оксазол-5-илметил)- 1Н-бензо[б]имидазол-6-карбоксилата (56 мг, 99%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (ЭРИ+): 612,0 (M+Na).
Стадия 5.
К раствору метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 (оксазол-5-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (56 мг, 0,095 ммоль) в THF (1 мл) и МеОН (0,2 мл) добавляли 2 М NaOH (0,0949 мл, 0,190 ммоль). Желтый раствор перемешивали при 25°С в течение 16 ч и затем оставляли стоять в течение 48 ч при 25°С. Желтый раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток затем растворяли в H2O (5 мл), подкисляли до рН примерно 5 добавлением 1 М HCl и экстрагировали DCM (5x10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 5% MeCN в воде [0,1% TFA] до 95% MeCN в воде [0,1% TFA]; длина волны: 220 нм; скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения примера 10А-01 (22 мг, 33%) в виде твердого вещества. Из-за растворителя, использованного для очистки, конечное соединение было выделено по всей вероятности в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.17-2.33 (m, 4H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 576,1 (M+H).
Пример 10А-02. 2-[(4-{6-[(4-Хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил] -1-[(1 этил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.
Стадия 1.
К раствору промежуточного соединения 29 (200 мг, 0,829 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли (1-этил1H-имидαзол-5-ил)метанамин (104 мг, 0,829 ммоль) и NaHCO3 (348 мг, 4,15 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0 to 5% MeOH/DCM) с получением трет-бутил-3-(((1-этил-1Нимидазол-5-ил)метил)амино)-4-нитробензоата (105 мг, 37%) в виде бледно-красного масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.00 (q, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.47 (t, 3H).
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-3-(((1-этил-1Н-имидазол-5-ил)метил)амино)-4-нитробензоата (105 мг, 0,303 ммоль) в МеОН (3 мл) и H2O (1 мл) добавляли порошок Fe (59,2 мг, 1,06 ммоль) и NH4Cl (292 мг, 5,46 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 50 мин. Реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-амино-3(((1-этил-1H-имидαзол-5-ил)метил)амино)бензоата (93 мг, 97%) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое использовали напрямую на следующей стадии.
Стадия 3.
К бледно-желтому раствору промежуточного соединения 5 (55 мг, 0,15 ммоль) и DMF (1 мл) добавляли HATU (66,2 мг, 0,174 ммоль). Эту смесь перемешивали при 30°С в течение 10 мин. Добавляли раствор трет-бутил-4-амино-3-(((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)амино)бензоата (45,9 мг, 0,145 ммоль) и DIPEA (56,3 мг, 0,436 ммоль) в DMF (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Смесь вливали в воду (10 мл) и затем экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным NH4Cl (3x20 мл), рассолом (2x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (5% MeOH/DCM) с получением трет-бутил-4-амино-3-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)пиперидин-1-ил)-N-((1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил)ацетамидо)бензоата (60 мг, 61%) в виде бледнокоричневой смолы. ЖХ-МС (ЭРИ+): 699,4 (M+Na).
Стадия 4.
Бледно-коричневый раствор трет-бутил-4-амино-3-(2-(4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)пиперидин-1-ил)-N-((1-этил-1Н-имидазол-5-ил)метил)ацетамидо)бензоата (60 мг, 0,089 ммоль) в АсОН (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления АсОН с получением трет-бутил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -((1 -этил-1Н-имидазол-5 -ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (56
- 63 037318 мг, 96%) в виде бледно-коричневой смолы, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ЭРИ+): 681,3 (M+Na).
Стадия 5.
К бледно-коричневому раствору трет-бутил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)метил)-1 -((1 -этил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)-1 H-бензо [d] имидазол-6-карбоксилата (56 мг, 0,085 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при КТ (10°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 5% MeCN в воде [0,1% TFA] до 95% MeCN в воде [0,1% TFA]; длина волны: 220 нм; скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения примера 10А-02 (37 мг, 48%) в виде бежевого твердого вещества. Из-за растворителя, использованного для очистки, соединение было выделено по всей вероятности в виде трифторацетатной соли. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.14-2.40 (m, 4H), 1.58 (t, 3H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 603,1 (M+H).
Соединения, перечисленные в табл. 5 ниже, были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединений примеров 10А-01 или 10А-02, с использованием соответствующих исходных веществ, которые коммерчески доступны, получены с использованием способов получения, известных специалистам в данной области, или получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений. Соединения очищали, используя способы, которые известны специалистам в данной области и которые могут включать хроматографию на силикагеле, ЖХВД, или кристаллизацию из реакционной смеси. Конечные соединения выделяли в виде нейтральных соединений или в виде солей присоединения кислоты или основания.
Таблица 5
Пр. № Название Данные ЯМР/данные ЖХ-МС
10A-03 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(4,4-диметилоксетан-2ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота, энантиомер 1 Колонка: OD-H 4,6 х 100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН с 0,2% NH4OH; при 80:20 A/В выдержка в течение 10 мин; температура колонки: 40°С; обратное давление: 150 бар; скорость потока: 1,5 мл/мин. Время удерживания = 4,53 мин. ЖХ-МС(ЭРИ+): 593,4 (М+Н).
10A-04 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(4,4-диметилоксетан-2ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота, энантиомер 2 Колонка: OD-H 4,6 х 100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН с 0,2% NH4OH; при 80:20 A/В выдержка в течение 10 мин; температура колонки: 40°С; обратное давление: 150 бар; скорость потока: 1,5 мл/мин. Время удерживания = 4,00 мин. ЖХ-МС(ЭРИ+): 593,4 (М+Н).
- 64 037318
10A-05 2-[(4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси] пир ид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] 1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] 1 Н-бензимидазол-6- карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35-8.28 (m, 1Н), 7.97 (dd, 1Н), 7.67 (dd, 1Н), 7.62-7.46 (m, 2Н), 7.01-6.89 (m, 2Н), 6.86-6.77 (m, 1Н), 6.62 (dd, 1Н), 5.39 (s, 2Н), 5.27 (m, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 4.72 (dd, 1Н), 4.63 (m, 1Н), 4.47 (m, 1Н), 4.14 (d, 1Н), 4.02 (d, 1Н), 3.18 (d, 1Н), 3.07 (d, 1Н), 2.86-2.65 (m, 2Н), 2.60-2.38 (m, ЗН), 1.92 (m, 4Н). МС(ЭРИ+): 549,3 (М+Н).
10A-06 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 {[4-(пропан-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35-8.28 (m, 1Н), 7.97 (dd, 1Н), 7.67 (dd, 1Н), 7.62-7.46 (m, 2Н), 7.01-6.89 (m, 2Н), 6.86-6.77 (m, 1Н), 6.62 (dd, 1Н), 5.39 (s, 2Н), 5.27 (m, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 4.72 (dd, 1Н), 4.63 (m, 1Н), 4.47 (m, 1Н), 4.14 (d, 1Н), 4.02 (d, 1Н), 3.18 (m, 1Н), 3.07 (m, 1Н), 2.86-2.65 (m, 2Н), 2.60-2.38 (m, ЗН), 1.92 (m, 4Н). МС(ЭРИ+): 549,3 (М+Н).
10A-07 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(4-ЭТИЛ-4Н-1,2,4-триазол-З ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.67 (s, 1Н), 8.37 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.43 (d, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.29 (m, 4H), 1.57 (t, ЗН). МС(ЭРИ+): 604,3 (M+H).
10A-08 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.75 (dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.53 (t, 4H), 2.89-2.74 (m, 1H), 2.70-2.46 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 566,1 (M+H).
- 65 037318
10A-09 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -3 -[(2 8)-оксетан-2илметил]-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.24-8.11 (m, 2Н), 7.63 (t, IH), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.46 (m, IH), 6.30 (d, IH), 6.16 (d, IH), 5.45 (s, 2H), 5.34 (m, IH), 4.99 (d, 2H), 4.73-4.53 (m, 2H), 4.30 ( m, IH), 3.96-3.86 (m, IH), 3.79 (dd, 2H), 3.10 (m, IH), 2.91 (dd, IH), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.65 (m, IH), 2.56-2.33 (m, 2H), 1.21 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 572,1 (M+H).
10A-10 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -3 -[(2 8)-оксетан-2илметил]-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-5-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.22-8.09 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 2H), 6.28 (d, IH), 6.11 (d, IH), 5.35 (m, 3H), 5.04-4.94 (m, 2H), 4.71-4.56 (m, 2H), 4.30 (m, IH), 3.95 (d, IH), 3.81 (dd, 2H), 3.17-3.07 (m, IH), 2.94 (dd, IH), 2.78 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, IH), 2.57-2.38 (m, 2H), 1.22 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 581,0 (M+H).
10A-11 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [2-(диметиламино)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (d, IH), 8.06 (dd, IH), 7.82 (d, IH), 7.66 (dd, IH), 7.51 (t, IH), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.93 (d, IH), 6.73 (d, IH), 5.44 (s, 2H), 4.80 (brs, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.22 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 566,1 (M+H).
10A-12 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [2-(2-оксопирролидин-1 ил)этил]-1 Н-бензимид азол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.30 (d, IH), 8.01 (dd, IH), 7.78 (d, IH), 7.70-7.62 (m, IH), 7.52 (m, IH), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.94 (d, IH), 6.73 (d, IH), 5.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.05 (m, IH), 2.37-2.19 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.911.80 (m, 2H). МС(ЭРИ+): 606,0 (M+H).
- 66 037318
ЮА-13 2-{[(2S)-4-{6-[(4-xnop-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(1,3 -оксазол-4илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.41 (d, 1Н), 8.25 (d, 2H), 8.07 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.78-5.59 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.17 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.74-3.41 (m, 4H), 1.55 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 591,1 (M+H).
10A-14 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(1,3 -оксазол-4илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.805.58 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.66 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.54 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 582,1 (M+H).
10A-15 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(1,3 -оксазол-2илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44-8.28 (m, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71-7.51 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.90 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.47 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 582,1 (M+H).
10A-16 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(1,3 -оксазол- 5 илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.51-8.40 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.86 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.67-3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 1.49 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 591,1 (M+H).
10A-17 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(1,3 -оксазол- 5 илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.86 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.25-3.88 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 1.47 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 582,1 (M+H).
10A-18 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(1,3 -оксазол-2илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.38 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.29-7.13 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.90 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.49 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 591,1 (M+H).
10A-19 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метилазетидин-3 ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота ЖХ-МС E(4-302) XBridge C18 2,1 x 50 мм, 5 мкм; подвижная фаза: от 1,0% MeCN в воде (0,1% TFA) до 5% MeCN в воде (0,1% TFA) за 0,6 мин, затем от 5% MeCN в воде (0,1% TFA) до 100% MeCN (0,1% TFA) за 3,4 мин, затем назад до 1,0% ACN в воде (0,1% TFA) до 4,3 мин, и выдержка 0,7 мин. Скорость потока: 0,8 мл/мин. Время удерживания = 2,541 мин. МС(ЭРИ+): 578,2 (М+Н).
- 67 037318
10A-20 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(4,5 -д иметил-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота Колонка: Waters Atlantis dC18 4,6 х 50 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: 0,05%TFA в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05%TFA в MeCN (об./об.); градиент: от 95% Н2О/5% MeCN линейно до 5% Н2О/95% MeCN за 4,0 мин, выдержка при 5% Н2О/95% MeCN до 5,0 мин. Скорость потока: 2 мл/мин. Время удерживания = 2,62 мин. МС(ЭРИ+): 604,4 (М+Н).
10A-21 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(4-этил-4Н1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц CD3OD) δ 8.72 (s, 1Н), 8.428.35 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.03 (d, 2H), 5.38 (m, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.15-3.91 (m, 2H), 3.81-3.50 (m, 3H), 3.45-3.34 (m, 2H), 1.58 (t, 3H), 1.52 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 619,1 (M+H).
10A-22 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(1 -метил-1Н1,2,3 -триазол-5 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.25-8.02 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.28-7.11 (m, 3H), 6.21 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.17 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 605,3 (M+H).
- 68 037318
10A-23 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(1 -метил-1Н1,2,3 -триазол-5 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.16 (s, 1Н), 8.04 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.50-7.66 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.42 (br s, 1H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.46-2.61 (m, 2H), 2.222.31 (m, 1H), 1.14 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 596,1 (M+H).
10A-24 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -3 (1,3 -оксазол-5 -илметил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35-8.14 (m, ЗН), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.27 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 568,0 (M+H).
10A-25 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(1 -метил-1Нимидазол-5 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.28 (d, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.532.65 (m, 2H), 2.27 (t, 1H), 1.06 (d, 1H). МС(ЭРИ+): 595,6 (M+H).
10A-26 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1- метоксициклобутил)метил] 1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (m,lH), 7.53 (m, 1H), 7.33-7.17 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.16-2.96 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.87 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 593,1 (M+H).
- 69 037318
10A-27 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(3 -метилоксетан-3 ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.11 (d, 1Н), 8.027.91 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.86 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.04-1.77 (m, 4H), 1.41 (s, 3H). МС(ЭРИ+): 579,3 (M+H).
10A-27 2-[(4-{6-[(4- цианобензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (оксетан-3 -илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота Дямр (400 МГц, CD3OD) δ 8.28 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.75-7.55 (m, 6H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.87-4.72 (m, 6H), 3.92 (s, 2H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 538,3 (M+H).
10A-28 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)этил] -1 Н-бензимид азол6-карбоновая кислота Дямр (400 МГц, CD3OD) δ 8.26 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.43-2.20 (m, 3H). МС(ЭРИ+): 605,2 (M+H).
10A-29 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота Дямр (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (br s, 4H). МС(ЭРИ+): 591,0 (M+H).
- 70 037318
10A-30 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-4ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (d, 1Н), 8.05 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.27 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 589,2 (M+H).
10A-31 2-[(4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси] пир ид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] 1 -(1,3 -оксазол-2-илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07-6.92 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 589,2 (M+H).
10A-32 2-[(4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси] пир ид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] 1 -[(1 -этил-1 Н-имид азол-5 ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 6.93-7.03 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.51 (br s, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.82-3.12 (m, 3H), 1.94-2.21 (m, 4H), 1.52 (t, ЗН). МС(ЭРИ+): 587,2 (M+H).
10A-33 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-2-илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.22 (s, 4H). МС(ЭРИ+): 577,1 (M+H).
10A-34 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-2-илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.39 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.80 (brs, 4H), 3.48 (brs, 4H). МС(ЭРИ+): 568,2 (M+H).
10A-35 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(1-этил-1Н-имидазол-5ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.07 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.96-5.85 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.434.29 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 1.58 (t, ЗН). МС(ЭРИ+): 595,1 (M+H).
10A-36 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-5 ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.21-8.13 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.41-5.28 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 4H), 2.55 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 590,0 (M+H).
10A-37 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-5 ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.17 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.80 (d, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (t, 4H). МС(ЭРИ+): 581,1 (M+H).
- 71 037318
10A-38 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метил-1 Н-имидазол-2ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6.75 (d, 1Н), 6.526.44 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.65 (m, 2H), 5.55 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.40 (brs, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.48 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 0.60 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 589,1 (M+H).
10A-39 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 этил-1 Н-бензимид азол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.44 (q, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.49 (t, 3H). МС(ЭРИ+): 523,2 (M+H).
10A-40 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (пропан-2-ил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48-8.39 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.41-2.18 (m, 4H), 1.76 (d, 6H). МС(ЭРИ+): 536,9 (M+H).
10A-41 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-4-илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (d, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.19 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 576,2 (M+H).
10A-42 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-2-илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (m,lH), 7.30-7.14 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.25 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 576,2 (M+H).
10A-43 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-5 -илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.27 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 567,1 (M+H).
10A-44 2-[(4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси] пир ид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] 1 -(1,3 -оксазол-5 -илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07-6.92 (m, 3H), 6.75 (dd, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.41-2.20 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 560,1 (M+H).
10A-45 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-5 -илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.82 (br s, 4H), 3.43 (br s, 4H). МС(ЭРИ+): 577,1 (M+H).
- 72 037318
10A-46 1 -[(4-трет-бутил-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)метил] -2-[(4- { 6[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] 1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ЦЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.71 (s, 1Н), 8.18 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 1.90 (s, 9H). МС(ЭРИ+): 632,3 (M+H).
10A-47 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(2 8)-оксетан-2илметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.587.73 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.09-5.21 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 2H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.27 (dt, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.57 (br s, 1H), 2.24-2.42 (m, 2H), 1.09 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 571,7 (M+H).
10A-48 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(2К)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.21 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.345.26 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.53 (t, 4H), 2.872.74 (m, 1H), 2.69-2.49 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 566,1 (M+H).
10A-49 2-{[(2S)-4-{6-[(4цианобензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(2 8)-оксетан-2илметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (dd, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.70-4.49 (m, 3H), 4.414.30 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.77 (d, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.20 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 553,1 (M+H).
10A-50 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (2-гидроксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 539,2 (M+H).
10A-51 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(5-этил-1,2,4-оксадиазол-Зил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (q, 2H), 2.29 (m, 4H), 1.32 (t, ЗН). МС(ЭРИ+): 605,1 (M+H).
10A-52 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5 ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.32 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.34-2.16 (m, 5H), 1.23 (t, ЗН). МС(ЭРИ+): 605,1 (M+H).
- 73 037318
10A-53 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2-метилоксетан-2ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (d, 1Н), 8.00 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 5.43 (d, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.55 (s, 3H). МС(ЭРИ+): 579,1 (M+H).
10 A-54 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] -5 фторпиридин-2- ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.32 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.50 (dt, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.882.75 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.33 (ddd, 2H), 1.94-1.73 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 574,1 (M+H).
10A-55 2-[(4-{6-[(4- цианобензил)окси] -5 фторпиридин-2- ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.69-7.55 (m, 4H), 6.91 (dd, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.77-2.53 (m, 2H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.71 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 556,1 (M+H).
10A-56 2-{[(2S)-4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси] -5 фторпиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 -ил] метил } 1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] 1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59-7.45 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.68-4.53 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 2H), 1.23 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 582,1 (M+H).
10A-57 2-{[(2S)-4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси] -5 фторпиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 -ил] метил } 1-[(2К)-оксетан-2-илметил]1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.07-6.92 (m, 2H), 6.24 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.27 (q, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.77-4.61 (m, 3H), 4.56 (dt, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.93-2.74 (m, 3H), 2.742.55 (m, 2H), 2.44 (t, 1H), 1.35 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 582,1 (M+H).
10A-58 2-{[(2S)-4-{6-[(2,4- дифторбензил)окси]пиридин2-ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -[(2 8)-оксетан-2илметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.41-8.28 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.60-7.39 (m, 2H), 7.05-6.86 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.33 (s, 3H), 4.80 (dd, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H), 4.37 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.153.04 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 2H), 1.23 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 564,0 (M+H).
- 74 037318
10A-59 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 - [(3 R)тетрагидрофуран-3 -илметил] 1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, 1Н), 8.14 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.554.36 (m, 3H), 4.19-3.96 (m, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.43 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 585,1 (M+H).
10A-60 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -ил] 1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.46-5.39 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.48 (td, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.39-2.19 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 565,4 (M+H).
10A-61 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 (1,3 -оксазол-5 -илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (brs, 4H). МС(ЭРИ+): 568,1 (M+H).
10A-62 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -1 [(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.27 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.57-4.47 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 1.54 (t, ЗН). МС(ЭРИ+): 596,1 (M+H).
- 75 037318
10A-63 2-{[(28)-4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 - [(1 -этил-1Нимидазол-5 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.09 (d, 1Н), 8.25 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.41 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.93 (d, 2H), 5.56-5.39 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.49-4.21 (m, 3H), 3.87 (dd, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.61 (t, 3H), 1.37 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 609,2 (M+H).
10A-64 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,2-оксазол-5 -илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.38 (dd, 2H), 8.06 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.11 (m, 1H); 2.27 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 576,1 (M+H).
10A-65 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,2-оксазол-З -илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.72 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.25 (d, 4H). МС(ЭРИ+): 567,1 (M+H).
10A-66 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1-этил-1Н-имидазол-5ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.11 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.89 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.112.98 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.60 (t, 3H). МС(ЭРИ+): 594,1 (M+H).
- 76 037318
10A-67 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 - [(1 -этил-1Нимидазол-5 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.11 (d, IH), 8.26 (s, IH), 8.10 (dd, IH), 7.87 (d, IH), 7.52 (m, IH), 7.45 (d, IH), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.10 (s, IH), 6.38 (d, IH), 6.28-6.15 (m, IH), 5.92 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.39 (m, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 1.62 (t, 3H), 1.44 (m, 3H). МС(ЭРИ+): 618,1 (M+H).
10A-68 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,2-оксазол-4-илметил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.77 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.03 (dd, IH), 7.80 (d, IH), 7.68-7.59 (m, IH), 7.51 (m, IH), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.59 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.66 (brs, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.32-3.04 (m, 2H), 2.97 (m, IH), 2.17 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 576,2 (M+H).
10A-69 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.24 (d, IH), 8.08 (dd, IH), 7.89 (d, IH), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.677.55 (m, 2H), 7.25 (s, IH), 6.96 (d, IH), 6.81 (d, IH), 5.89 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.04 (m, IH), 2.23 (m, 4H), 1.54 (t, ЗН). МС(ЭРИ+): 595,3 (M+H).
10A-70 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (1,2,4-оксад иазол-3 -илметил)1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ЖХ-МС: Ultimate XB-C18, 3 мкм, 3,0 x 50 мм; подвижная фаза: A: H2O (0,1% TFA); подвижная фаза В: MeCN (0,1% TFA); градиент: от 1% В до 5% В за 1 мин, затем от 5% В до 100% В за 5 мин; выдержка при 100% В в течение 2 мин; назад до 1,0% В за 8,01 мин, выдержка две минуты. Скорость потока: 1,2 мл/мин. Время удерживания = 3,93 мин. МС(ЭРИ+): 577,2 (М+Н)
- 77 037318
ЮА-71 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(3 8)-тетрагидрофуран-3-ил]1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (s, 1Н), 8.04 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.49 (td, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.03-4.92 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.19-3.00 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.40-2.18 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 565,4 (M+H).
10A-72 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(ЗК)-тетрагидрофуран-Зилметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (CD3OD) δ: 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.83 (br s, 2H), 4.37 (qd, 2H), 4.05 (q, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.79 (q, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.42 (br s, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.30 (d, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.09 (td, 1H), 1.79 (td, 1H). МС(ЭРИ+): 579,4 (M+H).
10A-73 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(28)-тетрагидрофуран-2илметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ^ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.84 (q, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 3H), 3.77 (q, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.16-2.35 (m, 5H), 1.87-2.00 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 579,4 (M+H).
10A-74 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -3 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.21-8.12 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.41-5.26 (m, 3H), 5.06 (dd, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.57 (t, 4H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.70 (d, 4H), 2.61-2.49 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 567,0 (M+H).
10A-75 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -3 [(1-этил-1Н-имидазол-5ил)метил] -ЗН-имид азо[4,5 Ь]пиридин-5-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.06 (d, 1H), 8.408.17 (m, 2H), 7.79-7.66 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 4.10-3.81 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.54 (t, 3H). МС(ЭРИ+): 595,1 (M+H).
10A-76 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -3 [(1 -метил-1 Н-имидазол-5ил)метил] -ЗН-имид азо[4,5 Ь]пиридин-5-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.378.13 (m, 2H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.88 (d, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.18 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 581,1 (M+H).
10A-77 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперазин-1 -ил)метил] -3 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-5карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.11 (q, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.52 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.69-2.46 (m, 5H). МС(ЭРИ+): 558,1 (M+H).
- 78 037318
10А-78 2-[(4-{6-[(4- цианобензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34 (d, 1Н), 8.00 (dd, 1,4 Гц, 1H), 7.78-7.67 (m, ЗН), 7.67-7.52 (m, ЗН), 6.86 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.335.21 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.694.57 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.21-3.97 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 3H), 1.89 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 538,3 (M+H).
10А-79 2-[(4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 [(1 -метилазетидин-2ил)метил ] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.27 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.82 (td, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.19 (d, 2H), 2.71-2.85 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.80-2.01 (m, 4H). МС(ЭРИ+): 578,0 (M+H).
Соединения, перечисленные в табл. 6 ниже, были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединения примера 10А-01, с использованием соответствующих исходных веществ, которые коммерчески доступны, получены с использованием способов получения, известных специалистам в данной области, или получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений. Соединения очищали, используя ЖХВД. Из-за растворителя, использованного для очистки, конечные соединения, выделенные методами PF-AB01 и PF-AB10, по всей вероятности представляют собой трифторацетатные соли, а соединения, выделенные методом PF-CD05, по всей вероятности представляют собой аммониевые соли.
- 79 037318
Таблица 6
Пр. № Название *М.м, найденная Время удерживания (мин) **Метод
ИА-01 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -[2-( 1 -метил1 Н-имид азол-4-ил)этил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 603 2,716 PF-AB01
ИА-02 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин- 2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(5 - хлор пир идин-2-ил)метил] -1 Н-бензимидазол- 6-карбоновая кислота 620 2,637 PF-CD05
ИА-03 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 этилпирролидин-3 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 606 2,568 PF-AB10
ИА-04 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 метилпиперид ин-3 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 606 2,549 PF-AB10
ИА-05 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 607 2,962 PF-AB10
ИА-06 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - {[3 -(пропан-2ил)-1,2-оксазол-5 -ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 618 3,041 PF-AB10
- 80 037318
ПА-07 2-((4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(2-(1метилпиперид ин-4-ил)этил] - 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 620 2,602 PF-AB10
ПА-08 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-((1метилпиперид ин-4-ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 606 2,559 PF-AB10
11A-09 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(2-(1метилпирролид ин-2-ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 606 2,369 PF-AB10
11A-10 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-((1метилпиперид ин-2-ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 606 2,56 PF-AB10
11A-11 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(2-(4метилморфолин-2-ил)этил] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 622 2,333 PF-AB10
11A-12 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - {[ 1 -(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 650 2,552 PF-AB10
11A-13 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - {[ 1 -(2метоксиэтил)пипер идин-3 -ил]метил } - 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 650 2,572 PF-AB10
11A-14 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-((3метилтетрагидрофуран-3 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 593 2,901 PF-AB10
11A-15 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(1 Н-пиразол4-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 575 2,37 PF-CD05
11A-16 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (циклобутилметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 563 3,029 PF-AB10
11A-17 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-( 1 Η-1,2,4триазол-1-ил)этил]-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 590 2,926 PF-AB01
11A-18 2-((4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(2этоксипропил)-1 Н-бензимид азол-6карбоновая кислота 581 2,831 PF-AB10
- 81 037318
ПА-19 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - {[4-(2метоксиэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 634 2,368 PF-CD05
ПА-20 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(2-оксо-1,3оксазолидин-3 -ил)этил]-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 608 2,382 PF-CD05
11A-21 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 -метил-1Нпиразол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 589 3,002 PF-AB01
11A-22 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(2-метокси-2метилпропил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 581 3,003 PF-AB10
11A-23 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(1Н-1,2,3триазол-4-илметил)-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 576 2,236 PF-CD05
11A-24 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(1 Н-пиразол3 -илметил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 575 2,409 PF-CD05
11A-25 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(4Н-1,2,4триазол-3-илметил)-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 576 2,302 PF-CD05
11A-26 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 (тетрагидрофуран-3 -ил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 565 2,829 PF-AB01
11A-27 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин- 2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1-(2,2- дифтор пропил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 573 2,773 PF-AB10
11A-28 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин- 2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-( 1Нпиразол-1 -ил)этил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 589 2,862 PF-AB01
11A-29 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин- 2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(3 -метил- 1,2,4-оксадиазол-5 -ил)этил] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 605 3,069 PF-AB01
11A-30 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(2-оксо-1,3оксазинан-3 -ил)этил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 622 2,779 PF-AB10
- 82 037318
ПА-31 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(3 -метил1Н-пиразол-1-ил)этил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 603 2,899 PF-AB10
ПА-32 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-( 1 -метил1 Н-пиразол-4-ил)этил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 603 3,001 PF-AB01
11A-33 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 -метил-1Н1,2,4-триазол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 590 2,986 PF-AB01
11A-34 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - {[(2R)-1 метилпирролид ин-2-ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 592 2,397 PF-AB10
11A-35 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(5 -метил-1,2оксазол-3 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 590 2,94 PF-AB01
11A-36 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 -метил-1Н1,2,3 -триазол-4-ил)метил] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 590 2,84 PF-AB01
11A-37 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(1 Н-имид азол5 -илметил)- 1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 575 2,354 PF-CD05
11A-38 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(3 метоксипропил)- 1Н-бензимид азол-6карбоновая кислота 567 2,703 PF-AB10
11A-39 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 -этил-1Нимидазол-2-ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 603 2,455 PF-CD05
11A-40 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(тетрагидро2Н-пиран-3 -илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 593 2,907 PF-AB10
11A-41 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин- 2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-( 1Нимидазол-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 589 2,695 PF-AB01
11A-42 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 -метил-5 оксопирролидин-3 -ил)метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 606 2,974 PF-AB01
- 83 037318
ПА-43 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 589 2,808 PF-AB01
ПА-44 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-( 1 -метил- 1 Η-1,2,3 -триазол-4-ил )этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 604 2,801 PF-AB01
11A-45 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(2 S)-1 метоксипропан-2-ил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 567 2,721 PF-AB10
11A-46 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(2R)-1 метоксипропан-2-ил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 567 2,723 PF-AB10
11A-47 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(3 -метил-1,2оксазол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 590 2,481 PF-CD05
11A-48 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(тетрагидро2Н-пиран-2-илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 590 2,481 PF-CD05
11A-49 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -(тетрагидро2Н-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 593 2,87 PF-AB10
11A-50 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(морфолин4-ил)этил] -1 Н-бензимид азол-6-карбоновая кислота 608 2,775 PF-AB01
11A-51 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(3,3 дифторциклобутил)метил] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 599 2,853 PF-AB10
11A-52 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [ 1 -(4-метил4Н-1,2,4-триазол-З -ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 604 2,964 PF-AB01
11A-53 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(4-метил4Н-1,2,4-триазол-З -ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 604 2,762 PF-AB01
11 A-54 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - {[(2R)-1 этилпирролидин-2-ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 606 2,599 PF-AB10
- 84 037318
ПА-55 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(2,5 -д иметил1,3-оксазол-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 604 2,492 PF-CD05
ПА-56 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(4метоксипиперидин-1 -ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 636 2,742 PF-AB01
11A-57 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(3,5 диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 617 2,934 PF-AB10
11A-58 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(3 -метил-1Нпиразол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 589 2,428 PF-CD05
11A-59 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(3 -метил-1Н1,2,4-триазол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 590 2,347 PF-CD05
11A-60 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [ 1 -(2-метил2Н-1,2,3 -триазол-4-ил )этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 604 2,471 PF-CD05
11A-61 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(6- метилпиридин-3-ил)метил]-1Н-бензимидазол6-карбоновая кислота 600 2,583 PF-AB10
11A-62 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - {[3 (метоксиметил)-1 Н-пиразол-5 -ил] метил } -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 619 2,413 PF-CD05
11A-63 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 -[(4метилморфолин-2-ил) метил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 608 2,745 PF-AB01
11A-64 2-[(4-{ 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(5 циклопропил-1 Η-1,2,4-триазол-З -ил)метил] 1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 616 2,401 PF-CD05
11A-65 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 607 2,912 PF-AB10
11A-66 2-[(4- { 6- [(4-хлор-2-фторбензил)окси] пирид ин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [2-(3 -метил1 Η-1,2,4-триазол-5 -ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 604 2,305 PF-CD05
- 85 037318
ПА-67 2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин2-ил} пиперидин-1 -ил)метил]-1 -[ 1 -(5-метил1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил]-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [ (2R)- 604 2,379 2,924 PF-CD05 PF-AB10
ПА-68 579
тетр аги др офу р ан -2-ил мети л] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин- 2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-(1,2-оксазол-3-
ПА-69 576 2,465 PF-CD05
илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота 2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 -метил-1Н-
ПА-70 589 2,378 PF-CD05
имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(4-метил-4Н-
ПА-71 590 2,73 PF-AB01
1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1Н-бензимидазол- 6-карбоновая кислота 2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин2-ил } пиперидин-1 -ил)метил] -1 - [(1 -метил-1Н-
ПА-72 590 2,381 PF-CD05
1,2,3-триазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-
6-карбоновая кислота
2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин- 2-ил } пиперидин-1 -ил)метил]-1 -(3,3,3-
ИА-73 591 2,811 PF-AB10
трифторпропил)-1Н-бензимид азол-6-
карбоновая кислота
2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин- 2-ил } пиперидин-1 -ил)метил]-1 - {[ 1 -
ПА-74 607 2,757 PF-AB10
(метоксиметил )циклобутил] метил } - 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
* М.м., найденная: МС(ЭРИ+): как (М+Н).
* *ЖХВД, метод очистки PF-AB01: подвижная фаза А: 0,0375% TFA в H2O. Подвижная фаза В: 0,01875% TFA в MeCN. Начальные условия: В: 1%, А: 99%. Градиент: от В: 1%, А: 99% до В: 5%, А: 95% от t=0,00 мин до 0,60 мин, затем до В: 100% от t=0,60 мин до 4,00 мин, затем до В: 1%, А: 99% от t=4,00 мин до 4,30 мин, выдержка до t=4,70 мин. Скорость потока=0,8 мл/мин, впрыскиваемый объем 2 мкл.
* *ЖХВД, метод очистки PF-AB10: подвижная фаза А: 0,0375% TFA в Н2О. Подвижная фаза В: 0,01875% TFA в MeCN. Начальные условия: В: 10%, А: 90%. Градиент: В: 10%, А: 90% от t=0,00 мин до 0,50 мин, затем до В: 100% от t=0,60 мин до 4,00 мин, затем до В: 10%, А: 90% от t=4,00 мин до 4,30 мин, выдержка до t=4,70 мин. Скорость потока=0,8 мл/мин, впрыскиваемый объем 2 мкл.
* *ЖХВД, метод очистки PF-CD05: подвижная фаза A: 0,05%NH4OH в Н2О. Подвижная фаза В: 100% MeCN. Начальные условия: В: 5%, А: 95%. Градиент: от В: 5%, А: 95% до В: 100% от t=0,50 мин до 3,40 мин, выдержка до t=4,20 мин, затем до В: 5%, А: 95% от t=4,21 мин до 4,70 мин, выдержка до t=4,70 мин. Скорость потока=0,8 мл/мин, впрыскиваемый объем 2 мкл.
чо
- 86 037318
Пример 12А-01. 2-((4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)пиперазин-1 ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота, энантиомер 1.
Пример 12А-02. 2-((4-(6-((4-Хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)пиперазин-1ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота, энантиомер 2.
Стадия 1.
К раствору 4-хлор-2-фторбензилового спирта (15,0 г, 93,4 ммоль) в DMF (250 мл) добавляли NaH (4,48 г, 112 ммоль, 60%-ная суспензия) при 0°С. После перемешивания при 15°С в течение 40 мин добавляли 2,6-дихлорпиридин (16,6 г, 112 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Смесь вливали в воду (1 л) и экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NH4Cl (500 мл), рассолом (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (РЕ) с получением 2-хлор-6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридина (19,2 г, 75%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.40 (s, 2H).
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-3-(трифторметил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,393 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли промежуточное соединение 19 (111 мг, 0,393 ммоль), йодид тетрабутиламмония (145 мг, 0,39 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (152 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной TLC (33% EtOAc/РЕ) с получением метил-2((4-(трет-бутоксикарбонил)-2-(трифторметил)пиперαзин-1-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (100 мг, 51%) в виде желтого масла. МС(ЭРИ+): 501,1 (М+Н).
Стадия 3.
К раствору метил-2-((4-(трет-бутоксикарбонил)-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)метил)-1-(2метоксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (100 мг, 0,2 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли HClEtOAc (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в DCM (10 мл), промывали насыщенным водным раствором K2CO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-1-(2-метоксиэтил)-2-((2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)метил)-1Нбензо[d]имидазол-6-карбоксилата (42 мг, 53%) в виде желтого масла. МС(ЭРИ+): 401,0 (М+Н).
Стадия 4.
К раствору метил-1-(2-метоксиэтил)-2-((2-(трифторметил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (90 мг, 0,22 ммоль) в PhCH3 (2 мл) добавляли 2-хлор-6-((4-хлор-2фторбензил)окси)пиридин (61,2 мг, 0,225 ммоль), Pd2(dba)3 (20,6 мг, 0,1 ммоль), BINAP (28 мг, 0,045 ммоль) и Cs2CO3 (220 мг, 0,674 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали препаративной TLC (33% EtOAc/РЕ) с получением рацемического продукта в виде желтого масла. Рацемическую смесь отделяли препаративной хиральной SFC (колонка: Whelk-01 250x30 ммх10 мкм; подвижная фаза: 45% изопропанола (1% NH4OH)/CO2; скорость потока: 50 мл/мин) с получением разделенных энантиомеров метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)пиперазин-1ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-кaрбоксилата:
энантиомер 1: (28 мг, 20%); время удерживания (15,98 мин);
энантиомер 2: (33 мг, 23%); время удерживания (20,92 мин).
Стадия 5.
К раствору энантиомера 1 со стадии 4 (28 мг, 0,044 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 2 М NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали 0°С и подкисляли 1 М HCl до рН примерно 4. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВД (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 ммх5 мкм; подвижная фаза: от 55% МеОН в воде [0,1% TFA] до 75% МеОН в воде [0,1% TFA]; градиент за 10 мин; длина волны: 220 нм; скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения примера 12А-01 (12,2 мг, 37%) в виде твердого вещества. Из-за растворителя, использованного для очистки, соединение было выделено по всей вероятности в виде трифторацетатной соль. Аналитические данные ЖХ-МС: Xtimate С18 5x30 мм, 3 мкм; подвижная фаза: от 1% MeCN в воде (0,1% TFA) до 5% MeCN в воде (0,1% TFA) за 1 мин, затем от 5% MeCN в воде (0,1% TFA) до 100% MeCN (0,1% TFA) за 5 мин; выдержка при 100% MeCN (0,1% TFA) в течение 2 мин; назад до 1,0% MeCN в воде (0,1% TFA) за 8,01 мин и выдержка 2 мин. Скорость потока: 1,2 мл/мин. Время удерживания 4,465 мин, МС(ЭРИ+): 622,2 (М+Н).
Соединение примера 12А-02 получали аналогичным способом из энантиомера 2 со стадии 4 (33 мг, 0.052 ммоль) и очищали с использованием таким же методом препаративной ЖХВД с получением соединения примера 12А-02 (9,8 мг, 28%) в виде твердого вещества. Из-за растворителя, использованного для очистки, соединение было выделено по всей вероятности в виде трифторацетатной соли. Аналитические данные ЖХ-МС: время удерживания 4,469 мин, МС(ЭРИ+): 622,2 (М+Н).
- 87 037318
Соединения, перечисленные в табл. 7 ниже, были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединений примеров 12А-01 и 12А-02, с использованием соответствующих исходных веществ, которые коммерчески доступны, получены с использованием способов получения, известных специалистам в данной области, или получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений. Соединения очищали, используя способы, которые известны специалистам в данной области и которые могут включать хроматографию на силикагеле, ЖХВД, или кристаллизацию из реакционной смеси. Конечные соединения выделяли в виде нейтральных соединений или в виде солей присоединения кислоты или основания.
Таблица 7
Пр. № Название Данные ЯМР/данные ЖХ-МС
12А-03 2-[(7-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси] пиридин-2ил } -4,7-д иазаспиро[2.5 ]окт-4ил)метил ] -1 -(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8.48 (s, 1Н), 8.20 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.60 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.71-3.42 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 0.87 (d, 2H), 0.67 (t, 2H). МС(ЭРИ+): 580,0 (M+H).
12А-04 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил} -2-цикл опропилпиперазин1-ил]метил}-1-(2метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.38 (d, 2H), 5.29 (d, 1H), 4.64-4.80 (m, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 3.08 (t, 1H), 2.61 (br s, 1H), 0.98-1.10 (m, 1H), 0.73-0.89 (m, 2H), 0.570.72 (m, 1H), 0.37-0.50 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 594,0 (M+H).
12А-05 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси] пиридин-2ил}-2-(пропан-2ил)пиперазин-1 -ил] метил } -1 (2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота ^ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.46-5.35 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.41-2.28 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.09 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 596,3 (M+H).
- 88 037318
12А-06 2-[(4-{6-[(4-хлор-2- фторбензил)окси]пиридин-2ил } -2,2-диметилпиперазин-1 ил)метил]-1 -(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, 1 Η), 8.17 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 3.87-3.62 (m, 6H), 1.41 (s, 6H). МС(ЭРИ+): 582,3 (M+H).
12А-07 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси]пиридин-2ил} -2-этилпиперазин-1 - ил] метил } -1 -(2 -метоксиэтил )1Н-бензимидазол-6- карбоновая кислота 'НЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.56-4.74 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.49-3.73 (m, 3H), 3.37 (br s, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.71-1.84 (m, 1H), 1.08 (t, ЗН). МС(ЭРИ+): 582,1 (M+H).
12А-08 2-{[(2S)-4-{6-[(4цианобензил)окси] пиридин-2ил} -2-метилпиперазин-1 ил] метил} -1 -(2 -метоксиэтил )1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота + ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (d, 1 Η), 8.12 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.68 (q, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.40 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 541,0 (M+H).
12А-09 2-{[(2К)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси]пиридин-2ил}-2- (гидроксиметил)пиперазин-1 ил] метил } -1 -(2 -метоксиэтил )1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота ‘НЯМР (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.02 (d, 2H), 4.66-4.81 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.69-3.92 (m, 4H), 3.38 (br s, 2H), 3.09-3.26 (m, 2H), 1.32 (t, 2H). МС(ЭРИ+): 584,2 (M+H).
12А-10 2-{[(28)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси]пиридин-2ил } -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота Колонка: AD-H 4,6 x 100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: метанол с 0,2% NH4OH; при 60:40 AZB выдержка в течение 5 мин. Температура колонки: 40°С. Обратное давление: 120 бар. Скорость потока: 1,5 мл/мин. Время удерживания: 3,035. МС(ЭРИ+): 568,3 (М+Н).
12А-11 2-{[(2Я)-4-{6-[(4-хлор-2фторбензил)окси]пиридин-2ил} -2-метилпиперазин-1 ил] метил } -1 -(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота Колонка: AD-H 4,6 х 100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: метанол с 0,2% NH4OH; при 60:40 AZB выдержка в течение 5 мин. Температура колонки: 40°С. Обратное давление: 120 бар. Скорость потока: 1,5 мл/мин. Время удерживания: 3,035. МС(ЭРИ+): 568,3 (М+Н).
Примеры 13А-01 и 13А-02.
транс-2-{ [4-{6-[(4-Хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил} -2-метилпиперидин-1 -ил]метил} -1 -(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота, энантиомеры 1 и 2.
Примеры 13А-03 и 13А-04.
цис-1-{[4-{6-[(4-Хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперидин-1-ил]-метил}-1-(2метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота, энантиомеры 1 и 2.
- 89 037318
Стадия 1.
Смесь 2-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]-6-(2-метилпиперидин-4-ил)пиридина (350 мг, 0,86 ммоль) [полученного в виде смеси стереоизомеров способом, аналогичным способу, использованному для промежуточного соединения 3], промежуточного соединения 19 (220 мг, 0,78 ммоль) и K2CO3 (540 мг, 3,9 ммоль) в MeCN (6 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/РЕ (1:1), с получением метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-метилпиперидин-1-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (250 мг, 55%, желтое масло) в виде смеси четырех стереоизомеров. Эту смесь стереоизомеров разделяли методом SFC на хиральной колонке с использованием условия 1, приведенного ниже, с получением чистых пиков 1, 3 и 4 наряду с пиком 2, который не был чистым. Пик 2 повторно очищали методом SFC с использованием условия 2. Времена удерживания указаны со ссылкой на условие 1 SFC. Относительная стереохимия присвоена по результатам 2D ЯМР. Абсолютная конфигурация каждого изомера не присваивалась.
Пик 1 (время удерживания 5,6 мин): транс-метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)-2-метилпиперидин-1-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилаτ, энантиомер 1.
Пик 2 (время удерживания 5,8 мин): транс-метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2ил)-2-метилпиперидин-1-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилаτ, энантиомер 2.
Пик 3 (время удерживания 6,4 мин): цис-метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)2-метилпиперидин-1 -ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензо [d]имидазол-6-карбоксилат, энантиомер 1.
Пик 4 (время удерживания 6,9 мин): цис-метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)2-метилпиперидин-1 -ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензо [d]имидазол-6-карбоксилат, энантиомер 2.
Условие 1 SFC: колонка: AD (250x30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: CO2 с 35% EtOH (0,1% NH4OH); скорость потока: 70 мл/мин; длина волны: 220 нм.
Условие 2 SFC: колонка: AD (250x30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: CO2 с 40% iPrOH (0,1% NH4OH); скорость потока: 60 мл/мин; длина волны: 220 нм.
Стадия 2.
Метиловые эфиры со стадии 1 превращали в свободные кислоты путем обработки NaOH в МеОН, как описано ранее, с получением четырех указанных в заголовке соединений.
Соединение примера 13А-01 (из транс-метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензо [d]имидазол-6-карбоксилата, энантиомера 1): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8.32 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.37-5.50 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.66 (d, 1H), 2.49 (ddd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.62 (d, 2H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 567,1 (M+H).
Соединение примера 13А-02 (из транс-метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензо [d]имидазол-6-карбоксилата, энантиомера 2): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.80-3.59 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.61 (d, 3H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 567,1 (М+Н).
Соединение примера 13А-03 (из цис-метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензо [d]имидазол-6-карбоксилата, энантиомера 1): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 567,1 (М+Н).
Соединение примера 13А-04 (из цис-метил-2-((4-(6-((4-хлор-2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2метилпиперидин-1-ил)метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-бензо [d]имидазол-6-карбоксилата, энантиомера 2): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.31-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); ЖХ-МС (ЭРИ+): 567,1 (М+Н).
Метиловые эфиры соединений, перечисленных в табл. 8 ниже, были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным для синтеза соединения примера 10А-01, с использованием рацемического 2-аминометилтетрагидрофурана или 3-аминометилтетрагидрофурана и других соответствующих исходных веществ, которые коммерчески доступны, получены с использованием способов получения, известных специалистам в данной области, или получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений. THF-стереоизомеры разделяли методом SFC с получением сложноэфирных промежуточных соединений в виде единственных стереоизомереов. Метиловые эфиры затем гидролизовали, как описано в Примере 10А-01, с получением соединений, перечисленных в табл. 8. Времена удерживания и хроматографические методы для промежуточных метиловых эфиров указаны в таблице. Стереохимия THF-стереоцентра в каждом соединении не присваивалась.
- 90 037318
Таблица 8
Пр. № Название *Ме- тод *Время удерживания (мин) Данные ЯМР/данные ЖХ-МС
14А-01 2-[(4-{6-[(4цианобензил)окси] пиридин-2- ил}пиперидин-1 ил)метил]-1- (тетрагидрофуран-2илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, энантиомер 1 А 0,65 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (d, 1Н), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.777.73 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.87-4.78 (m, 2H), 4.70 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 5H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.69 (m,lH). МС(ЭРИ+): 552,1 (M+H).
14А-02 2-[(4-{6-[(4цианобензил)окси] пиридин-2ил}пиперидин-1 ил)метил]-1- (тетрагидрофуран-2илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, энантиомер 2 А 1,4 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 4.68 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.17-4.27 (m, 1H), 3.83-3.97 (m, 3H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.11 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 5H), 1.87-2.00 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 552,1 (M+H).
14А-03 2-[(4-{6-[(4цианобензил)окси] 5-фторпиридин-2ил}пиперидин-1 ил)метил]-1(тетрагидрофуран-2илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, энантиомер 1 В 8,1 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.807.73 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.864.78 (m, 2H), 4.70 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.32-2.09 (m, 5H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 570,2 (M+H).
- 91 037318
14A-04 2-[(4-{6-[(4цианобензил)окси] 5-фторпиридин-2ил}пиперидин-1 ил)метил]-1(тетрагидрофуран-2илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, энантиомер 2 В И,4 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (d, 1Н), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.797.73 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.864.77 (m, 2H), 4.70 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 5H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 570,2 (M+H).
14A-05 2-[(4-{6-[(4цианобензил)окси] 5-фторпиридин-2ил}пиперидин-1 ил)метил]-1(тетрагидрофуран-3 илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, энантиомер 1 С 25,0 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.787.72 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.09-2.83 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.78 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 570,1 (M+H).
14A-06 2-[(4-{6-[(4цианобензил)окси] 5-фторпиридин-2ил}пиперидин-1 ил)метил]-1(тетрагидрофуран-3 илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, энантиомер 2 С 29,2 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.46-4.28 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.302.06 (m, 5H), 1.80 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 570,2 (M+H).
14A-07 2-{[(2S)-4-{6-[(4цианобензил)окси] пиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 ил] метил }-1 (тетрагидрофуран-2илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, диастереомер 1 D 8,7 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.727.66 (m, 2H), 7.55 (dd, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.72 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.39 (d, 3H). МС(ЭРИ+): 567,1 (M+H).
- 92 037318
14A-08 2-{[(2S)-4-{6-[(4цианобензил)окси] пиридин-2-ил }-2метилпиперазин-1 ил] метил }-1 (тетрагидрофуран-2илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, диастереомер 2 D 14,8 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (s, 1Н), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.53 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.67 (dd, 1H), 4.43-4.55 (m, 2H), 4.214.32 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 2H), 3.843.93 (m, 1H), 3.73 (q, 1H), 3.43 (br s, 3H), 3.12 (br s, 1H), 2.22 (dq, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.69 (dq, 1H), 1.39 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 567,1 (M+H).
14A-09 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси]пиридин-2ил}пиперидин-1 ил)метил]-1- (тетрагидрофуран-3 илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, энантиомер 1 Е 5,25 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (d, 1Η), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.787.66 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 4H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 570,2 (M+H).
14A-10 2-[(4-{6-[(4-циано-2фторбензил)окси]пиридин-2- ил}пиперидин-1 ил)метил]-1(тетрагидрофуран-3 илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, энантиомер 2 Е 6,0 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.34-2.16 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). МС(ЭРИ+): 570,2 (M+H)
14A-11 2-{[(2S)-4-{6-[(4- циано-2фторбензил)окси]пиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 ил] метил }-1 - (тетрагидрофуран-2илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, диастереомер 1 F 6,8 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.63-4.43 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.43 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 585,1 (M+H)
- 93 037318
14А-12 2-{[(2S)-4-{6-[(4- циано-2фторбензил)окси]пиридин-2-ил } -2метилпиперазин-1 ил] метил }-1 - (тетрагидрофуран-2илметил)-1Нбензимидазол-6карбоновая кислота, диастереомер 2 F 8,4 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.36 (d, 1Н), 8.04 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.77 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.49 (m,lH), 4.33 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.18-2.99 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.31 (d, ЗН). МС(ЭРИ+): 585,1 (M+H)
*Методы разделения и времена удерживания для метиловых эфиров соединений.
Метод А: препаративный метод: колонка: AD (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: CO2 с 50% МеОН (0,1% NH4OH); скорость потока: 80 мл/мин; длина волны: 220 нм. Аналитический метод: колонка: AD (50x4,6 мм, 3 мкм); подвижная фаза: CO2 с 40% EtOH (0,05%NHEt2); скорость потока: 4 мл/мин; длина волны: 220 нм.
Метод В: колонка: AD (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: CO2 с 40% МеОН (0,1% NH4OH); скорость потока: 80 мл/мин; длина волны: 220 нм.
Метод С: колонка: IC (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: CO2 с 50% МеОН (0,1% NH4OH); скорость потока: 80 мл/мин; длина волны: 220 нм.
Метод D: колонка: AD (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: CO2 с 50% МеОН (0,1% NH4OH); скорость потока: 80 мл/мин; длина волны: 220 нм.
Метод Е: колонка: OD (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: CO2 с 45% EtOH (0,1% NH4OH); скорость потока: 70 мл/мин; длина волны: 220 нм.
Метод F: колонка: OJ (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: CO2 с 30% EtOH (0,1% NH4OH); скорость потока: 80 мл/мин; длина волны: 220 нм.
СНО GLP-1R Clone H6. Анализ 1.
GLP-1R-опосредованную агонистическую активность определяли функциональным анализом на клетках с использованием набора для определения cAMP (cAMP HI Range Assay Kit; CisBio номер по каталогу 62AM6PEJ) методом HTRF (гомогенная флуоресценция с разрешением во времени), который позволяет измерять уровни сАМР в клетке. Этот метод представляет собой конкурентный иммуноанализ между нативным сАМР, продуцируемым клетками, и экзогенным сАМР, меченным красителем d2. Связывание индикатора визуализируется криптат-меченым моноклональным анти-сАМР антителом. Специфический сигнал (т.е. перенос энергии) обратно пропорционален концентрации сАМР в стандарте или в экспериментальном образце.
Последовательность, кодирующую GLP-1R человека (NCBI референсная последовательность NP_002053.3, включая встречающийся в природе вариант Gly168Ser), субклонировали в pcDNA3 (Invitrogen), и выделяли клеточную линию, стабильно экспрессирующую рецептор (обозначена Clone H6). Сатурационные анализы связывания (фильтрационная методика анализа) с использованием 125I-GLP-17-36 (Perkin Elmer) показали, что плазматические мембраны, выделенные из этой клеточной линии, экспрессируют GLP-1R с высокой плотностью (Kd: 0,4 нМ, Bmax: 1900 фмоль/мг белка).
Клетки извлекали из криоконсервации, ресуспендировали в 40 мл забуференного фосфатами физиологического раствора Дульбекко (DPBS - Lonza Cat # 17-512Q) и центрифугировали при 800xg в течение 5 мин при 22°С. Клеточный дебрис затем ресуспендировали в 10 мл ростовой среды [DMEM/F12 Смесь 1:1 с HEPES, L-Gln, 500 мл (DMEM/F12 Lonza номер по каталогу 12-719F), 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (Gibco номер по каталогу 16140-071), 5 мл 100Х Pen-Strep (Gibco номер по каталогу 15140-122), 5 мл 100Х L-глутамина (Gibco номер по каталогу 25030-081) и 500 мкг/мл генетицина (G418) (Invitrogen номер по каталогу 10131035)]. 1 мл образца клеточной суспензии в ростовой среде считывали на Becton Dickinson ViCell для определения жизнеспособности клеток и подсчета клеток на мл. Остальную клеточную суспензию затем разводили ростовой средой до получения 2000 живых клеток на лунку с использованием дозатора реагентов Matrix Combi Multidrop, и клетки дозировали в белый 384-луночный, обработанный культурой ткани планшет для анализа (Corning 3570). Планшет для анализа затем инкубировали в течение 48 ч при 37°С во влажной среде с 5% диоксида углерода.
Варьирующие концентрации каждого соединения, предназначенного для тестирования (в DMSO), разводили в буфере для анализа (HBSS с кальцием/магнием (Lonza/BioWhittaker номер по каталогу 10527F)/0,l% BSA (Sigma Aldrich номер по каталогу A7409-1L)/20 мМ HEPES (Lonza/BioWhittaker номер по каталогу 17-737Е), содержащем 100 мкМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX; Sigma номер по каталогу I5879). Конечная концентрация DMSO составляет 1%.
- 94 037318
Через 48 ч ростовую среду удаляли из лунок планшета, и клетки обрабатывали 20 мкл последовательно разведенного соединения в буфере для анализа в течение 30 мин при 37°С во влажной среде с 5% диоксида углерода. После инкубирования в течение 30 мин 10 мкл меченного d2 сАМР и 10 мкл антисАМР антитела (оба разведенные 1:20 в буфере для лизиса клеток, как описано производителем в протоколе анализа) добавляли в каждую лунку планшета для анализа. Планшеты затем инкубировали при комнатной температуре, и через 60 мин изменения сигнала HTRF считывали на многоканальном планшет-ридере Envision 2104, используя длину волны возбуждения 330 нм и длины волны эмиссии 615 и 665 нм. Первичные данные преобразовывали в нМ сАМР путем интерполяции из стандартной кривой сАМР (как описано производителем в протоколе анализа) и определяли эффект в процентах относительно насыщающей концентрации полного агониста GLP-17-36 (1 мкМ), содержащегося в каждом планшете. Определения EC50 были сделаны из кривых доза агониста-ответ, проанализированы^ программой выравнивания кривых с использованием 4-параметрического логарифмического уравнения доза-ответ.
СНО GLP-1R Clone C6. Анализ 2.
GLP-1R-опосредованную агонистическую активность определяли функциональным анализом на клетках с использованием набора для определения сАМР (сАМР HI Range Анализ Kit; CisBio номер по каталогу 62AM6PEJ) методом HTRF (гомогенная флуоресценция с разрешением во времени), который позволяет измерять уровни сАМР в клетке. Этот метод представляет собой конкурентный иммуноанализ между нативным сАМР, продуцируемым клетками, и экзогенным сАМР, меченным красителем d2. Связывание индикатора визуализируется криптат-меченым моноклональным анти-сАМР антителом. Специфический сигнал (т.е. перенос энергии) обратно пропорционален концентрации сАМР в стандарте или в экспериментальном образце.
Последовательность, кодирующую GLP-1R человека (NCBI референсная последовательность NP_002053.3, включая встречающийся в природе вариант Leu260Phe), субклонировали в pcDNA5-FRTTO, и клональную клеточную линию СНО, стабильно экспрессирующую рецептор с низкой плотностью выделяли с использованием системы Flp-In™ T-Rex™, как описано производителем (ThermoFisher). Сатурационные анализы связывания (фильтрационная методика анализа) с использованием 125I-GLP-1 (Perkin Elmer) показали, что плазматические мембраны, выделенные из этой клеточной линии (обозначена как Clone C6), экспрессируют GLP-1R с низкой плотностью (Kd: 0,3 нМ, Bmax: 240 фмоль/мг белка) по сравнению с клеточной линией Clone H6.
Клетки извлекали из криоконсервации, ресуспендировали в 40 мл забуференного фосфатами физиологического раствора Дульбекко (DPBS - Lonza Cat # 17-512Q) и центрифугировали при 800xg в течение 5 мин при 22°С. DPBS аспирировали, и клеточный дебрис ресуспендировали в 10 мл полной ростовой среды (DMEM:F12 смесь 1:1 с HEPES, L-Gln, 500 мл (DMEM/F12 Lonza номер по каталогу 12719F), 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (Gibco Cat # 16140-071), 5 мл 100Х Pen-Strep (Gibco номер по каталогу 15140-122), 5 мл 100Х L-глутамина (Gibco номер по каталогу 25030-081), 700 мкг/мл гигромицина (Invitrogen номер по каталогу 10687010) и 15 мкг/мл бластицидина (Gibco номер по каталогу R21001). 1 мл образца клеточной суспензии в ростовой среде считывали на Becton Dickinson ViCell для определения жизнеспособности клеток и подсчета клеток на мл. Остальную клеточную суспензию затем разводили ростовой средой до получения 1600 живых клеток на лунку с использованием дозатора реагентов Matrix Combi Multidrop, и клетки дозировали в белый 384-луночный обработанный культурой ткани планшет для анализа (Corning 3570). Планшет для анализа затем инкубировали в течение 48 ч при 37°С во влажной среде (95% О2, 5% СО2).
Варьирующие концентрации каждого соединения, предназначенного для тестирования (в DMSO), разводили в буфере для анализа (HBSS с кальцием/магнием (Lonza/BioWhittaker номер по каталогу 10527F)/0,1% BSA (Sigma Aldrich номер по каталогу A7409-1L)/20 мМ HEPES (Lonza/BioWhittaker номер по каталогу 17-737Е), содержащем 100 мкМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMAX; Sigma номер по каталогу I5879). Конечная концентрация DMSO составляет 1%.
Через 48 ч ростовую среду удаляли из лунок планшета, и клетки обрабатывали 20 мкл последовательно разведенного соединения в буфере для анализа в течение 30 мин при 37°С во влажной среде (95% O2, 5% CO2). После инкубирования в течение 30 мин 10 мкл меченного d2 cAMP и 10 мкл анти-сАМР антитела (оба разведенные 1:20 в буфере для лизиса клеток, как описано производителем в протоколе анализа) добавляли в каждую лунку планшета для анализа. Планшеты затем инкубировали при комнатной температуре, и через 60 мин изменения сигнала HTRF считывали на многоканальном планшетридере Envision 2104, используя длину волны возбуждения 330 нм и длины волны эмиссии 615 и 665 нм. Первичные данные преобразовывали в нМ сАМР путем интерполяции из стандартной кривой сАМР (как описано производителем в протоколе анализа) и определяли эффект в процентах относительно насыщающей концентрации полного агониста GLP-17-36 (1 мкМ), содержащегося в каждом планшете. Определения ЕС50 были сделаны из кривых доза агониста-ответ, проанализированых программой выравнивания кривых с использованием 4-параметрического логарифмического уравнения доза-ответ.
В табл. 9 представлены данные анализов с точностью до двух (2) значащих цифр в виде геометрического среднего (ЕС50) и арифметического среднего (Emax) в расчете на указанное количество повторов
- 95 037318 (количество). Пустая клетка означает, что для данного примера данные отсутствуют или Emax не вычисляли.
Таблица 9
Номер Примера Анализ 1 ЕС50 (нМ) Анализ 1 Emax (%) Анализ 1 Количество Анализ 2 ЕС50 (нМ) Анализ 2 Emax (%) Анализ 2 Количество
1А-01 81 77 5 910 94 4
1А-02 16 85 6 320 88 И
1А-03 4,3 83 3 92 83 3
1А-04 21 79 3 350 82 3
1А-05 42 75 3 530 67 3
1А-06 29 84 3 350 70 з
1А-07 3,9 82 4 45 82 5
1А-08 7,1 81 3 120 85 3
1А-09 0,95 92 1 17 120 з
1А-10 930 86 3 9000 100 3
1А-11 19 76 3 530 97 3
1А-12 750 76 3
1А-13 210 66 3
1А-14 47 71 3 1600 81 з
1А-15 >20000 1
1А-16 1,5 86 3 14 82 з
1А-17 2,4 87 3 45 95 3
1А-18 6,4 90 4 110 94 3
1А-19 0,28 84 5 3,2 84 4
1А-20 44 81 3 880 90 3
1А-21 4,9 77 7 75 83 з
1А-22 36 78 3 400 86 з
1А-23 50 83 3 1000 98 3
1А-24 >11000 84 3
1А-25 45 65 3 1000 84 3
1А-26 70 80 3 1800 85 3
1А-27 190 91 3 1400 47 3
1А-28 300 92 3 7700 100 3
1А-29 260 88 3 5600 86 з
1А-30 150 86 3 4100 110 з
2А-01 90 76 55 1800 89 43
2А-02 7,9 95 5 110 89 7
2А-03 150 74 3 1200 44 5
2А-04 36 84 6 150 92 3
2А-05 6 73 3 150 84 з
2А-06 9 82 3 170 85 3
2А-07 140 72 3 1600 46 3
2А-08 5,8 72 3 94 76 4
2А-09 120 76 4 2200 83 3
2 А-10 43 82 3 680 110 4
- 96 037318
2 A-11 210 79 3
2A-12 340 74 3
2 A-13 770 78 3 >15000 100 3
2A-14 110 71 3 3000 92 3
2A-15 22 87 3 280 91 3
2A-16 370 75 3
2A-17 24 76 5 1200 94 8
2A-18 6 80 3 78 88 3
2A-19 7,9 80 5 150 100 3
2A-20 0,96 80 5 14 95 2
2A-21 8,5 88 3 220 110 3
2A-22 14 72 4 190 83 3
2A-23 0,5 73 3 22 96 6
3A-01 0,94 83 15 12 98 21
4A-01 1,1 79 5 13 100 18
5A-01 0,34 78 6 7,4 94 6
6A-01 0,76 88 9 8,8 100 15
7A-01 3,2 84 7 55 86 11
8A-01 100 99 3 1100 90 3
8A-02 150 80 3
8A-03 18 84 3 350 77 3
8A-04 120 79 3 1700 88 3
9A-01 1200 78 3
9A-02 79 81 3 4000 75 3
9A-03 200 79 3
9A-04 2900 89 3
9A-05 2700 85 3
9A-06 870 82 3
9A-07 170 78 8 2100 71 3
- 97 037318
9A-08 2400 87 3
9A-09 880 59 3
9 A-10 4500 48 4
9A-11 1600 83 3
9A-12 >17000 100 3
9 A-13 170 68 3
9A-14 1800 93 3
9A-15 180 78 8 3500 90 3
10A-01 3,2 77 3 43 84 3
10A-02 0,34 89 5 2,2 97 5
10A-03 1700 82 3
10A-04 49 71 3 2100 90 3
10A-05 2,4 71 4 38 83 3
10A-06 68 77 3 1700 110 3
10A-07 2,8 82 3 68 81 3
10A-08 0,55 77 4 9,2 94 6
10A-09 0,99 95 4 10 120 7
10A-10 0,3 84 4 4,1 100 2
10A-11 75 69 3
10A-12 110 68 3 4400 110 3
10A-13 4,1 67 3 170 75 3
10A-14 8,1 74 3 220 93 4
10A-15 1,3 72 4 27 87 3
10A-16 1,7 67 3 45 83 3
10A-17 1,8 77 3 59 85 3
10A-18 1,6 78 7 33 78 3
10A-19 >19000 100 3
10A-20 >15000 98 3 >20000 1
10A-21 18 88 3 400 100 3
- 98 037318
10A-22 5,7 67 3 100 79 3
10A-23 38 76 3 760 91 3
10A-24 5,7 78 3 130 94 3
10A-25 1,7 82 3 41 99 3
10A-26 7 59 3 190 80 3
10A-27 13 75 3 250 80 3
10A-27 50 81 3 870 83 3
10A-28 190 71 3
10A-29 390 82 3
10A-30 550 71 3
10A-31 3,4 73 3 59 89 3
10A-32 0,47 77 5 5 94 6
10A-33 1,5 73 3 24 91 3
10A-34 1,5 80 7 29 95 5
10A-35 0,3 93 5 3,8 93 6
10A-36 0,33 82 3 13 110 7
10A-37 3,4 86 6 23 110 7
10A-38 130 72 3
10A-39 170 69 3
10A-40 1200 53 3
10A-41 12 75 4 140 82 3
10A-42 2,7 73 4 29 74 5
10A-43 4 64 3 48 79 3
10A-44 6 73 3 99 81 3
10A-45 1 76 3 19 75 3
10A-46 1700 80 3
10A-47 0,3 80 3 4,4 95 6
10A-48 8,6 64 3 140 76 3
10A-49 0,56 73 6 9,6 84 3
- 99 037318
10A-50 290 64 3
10A-51 390 72 3
10A-52 1300 79 3
10A-53 3,2 68 3 39 88 3
10A-54 0,71 81 5 11 100 6
10A-55 1,2 84 5 24 98 5
10A-56 0,5 78 3 16 86 5
10A-57 9,4 69 3 160 71 3
10A-58 0,52 70 4 8,5 78 4
10A-59 4,7 71 3 84 83 4
10A-60 31 81 3 460 66 3
10A-61 1,5 74 6 35 89 3
10A-62 2,9 96 4 28 97 3
10A-63 0,58 86 3 11 110 5
10A-64 2 82 3 32 79 3
10A-65 1,6 84 6 35 78 3
10A-66 0,39 84 4 3,4 100 4
10A-67 0,59 83 5 6,8 93 5
10A-68 140 76 4
10A-69 2 84 3 20 87 3
10A-70 5 65 1 72 87 1
10A-71 190 62 3 5800 85 4
10A-72 3,4 79 4 53 68 5
10A-73 8,6 78 5 88 82 5
10A-74 0,9 94 3 9,7 100 3
10A-75 0,95 95 4 13 91 5
10A-76 2,9 79 4 51 95 3
10A-77 0,96 100 2 10 120 3
10A-78 1,6 83 6 28 88 4
- 100 037318
10A-79 33 80 3 670 110 3
11A-01 >10000 85 3
11A-02 >15000 100 3
11A-03 >16000 100 3
11A-04 >19000 100 3
11A-05 >20000 1
11A-06 >20000 1
11A-07 >20000 1
11A-08 >20000 1
11A-09 >20000 1
11A-10 >20000 1
11A-11 >20000 1
11A-12 >20000 1
11A-13 >20000 1
11A-14 8,1 64 3 230 77 3
11A-15 9,4 69 3 94 92 3
11A-16 11 71 4 410 75 3
11A-17 11 65 2 380 96 3
11A-18 14 80 3 270 92 1
11A-19 15 83 3 230 110 3
11A-20 15 83 4 270 88 3
11A-21 18 82 4 270 83 3
11A-22 21 82 6 200 81 3
11A-23 25 78 3 330 96 3
11A-24 28 80 3 450 89 3
11A-25 30 77 3 360 89 3
11A-26 36 73 3 1100 79 3
11A-27 44 72 3 490 98 2
11A-28 54 77 3 1200 82 3
- 101 037318
11A-29 55 71 3 1700 99 3
11A-30 56 81 8 590 85 4
11A-31 72 76 3 1500 81 3
11A-32 87 83 3 3100 110 3
11A-33 96 86 6 1400 94 4
11A-34 110 70 5 3500 95 3
11A-35 110 74 6 2700 96 4
11A-36 110 79 6 2200 89 4
11A-37 120 93 3 1300 96 3
11A-38 120 80 6 1500 92 4
11A-39 130 80 3
11A-40 170 77 3
11A-41 190 74 5
11A-42 190 86 3
11A-43 190 80 5 3600 93 3
11A-44 210 77 3
11A-45 290 74 3
11A-46 300 66 3
11A-47 320 79 3
11A-48 350 71 3
11A-49 380 68 3
11A-50 380 75 3
11A-51 390 69 2
11A-52 440 86 3
11 A-53 450 71 3 5600 76 3
11 A-54 500 69 3
11A-55 520 80 3
11A-56 1100 47 4
11A-57 1100 65 1
- 102 037318
ИА-58 1100 81 3
ИА-59 1400 97 3
ИА-60 1600 80 3
ИА-61 1900 79 3
ИА-62 2200 87 4
ИА-63 2500 71 3
ИА-64 2900 88 3
ИА-65 3100 51 3
ИА-66 4000 91 3
ИА-67 9300 100 3
ИА-68 63 78 3 2000 82 3
ИА-69 5,3 76 3 21 84 3
ИА-70 0,7 86 4 10 89 6
ИА-71 30 73 4 570 93 8
ИА-72 5 82 4 41 77 4
ИА-73 150 68 3 5300 80 4
ИА-74 560 72 3
12А-01 >20000 1
12А-02 36 71 3 1600 82 3
12А-03 600 70 3
12А-04 250 64 4
12А-05 1300 42 3
12А-06 510 64 3
12А-07 37 69 3 1200 83 3
12А-08 6,1 89 4 150 97 3
12А-09 21 79 3 540 80 3
12А-10 6,9 78 4 170 96 3
12А-11 54 81 4 2100 100 3
13А-01 1200 58 3
13А-02 420 81 3
13А-03 5,2 66 3 120 80 з
13А-04 46 66 4 1400 83 з
14А-01 5,6 80 3 200 89 з
14А-02 94 78 3 1500 69 з
14А-03 6,3 83 3 110 87 2
14А-04 100 78 3 1100 75 з
14А-05 28 82 3 350 70 з
14А-06 4,2 69 3 77 75 з
14А-07 1,9 63 3 55 75 з
14А-08 19 72 4 380 84 з
14А-09 3,3 73 4 54 81 з
14А-10 12 64 3 270 84 з
14А-11 7 65 3 140 71 з
14А-12 1,4 77 7 20 79 3
Все патенты, патентные заявки и источники информации, ссылки на которые приведены в данном описании, во всей их полноте включены в него посредством ссылки.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо представляет собой галоген, -CN, -C1_3алкил или -OC1-3алкил, где алкил в составе C1-3алкила и OC1-3αлкила замещен 0-3 атомами F;
    m равно 0, 1, 2 или 3;
    каждый R2 независимо представляет собой F, Cl или -CN;
    р равно 0, 1 или 2;
    каждый R3 независимо представляет собой F, -ОН, -CN, -C1-3алкил, -OC1-3αлкил или -C3-4циклоалкил или 2 R3 вместе могут циклизоваться с образованием -C3_4спироциклоалкила, где алкил в составе C1-3αлкила и OC1-3αлкила, циклоалкила или спироциклоалкила может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 атомами F и 0-1 группой -ОН;
    q равно 0, 1 или 2;
    Y представляет собой СН или N;
    R4 представляет собой -C1_3алкил, -C0-3алкилен-C3_6циклоалкил, -C0-3алкилен-R5 или -C1_3αлкилен-R6, где указанный алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из 0-3 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из групп -C0-1aлкилен-CN, -C0-1алкилен-ORO и -N(Rn)2, и где указанные алкилен и циклоалкил независимо могут быть замещены, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из 0-2 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из групп -C0-1алкилен-CN, -C0-1αлкилен-ORO и -N(Rn)2;
    R5 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, в котором одна или более кольцевых метиленовых групп (-СН2-) замещена группой, выбранной из -О-, -S- или атома азота, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из
    0-1 оксо (=O),
    0-1 группы -CN,
    0-2 атомов F и
    0-2 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OC1-3алкила, где алкил в составе C1-3αлкила и OC1-3алкила может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
    0-3 атомов F,
    0-1 группы -CN и
    0-1 группы -ORO;
    R6 представляет собой 5-6-членный гетероарил, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из атома кислорода, атома азота и атома серы, где указанный гетероарил может быть замещен 0-2 заместителями, когда позволяет валентность, независимо выбранными из
    0-2 галогенов,
    0-1 заместителя, выбранного из -ORO и -N(Rn)2; и
    0-2-C1-3αлкилов, где алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
    0-3 атомов F и
    0-1 группы -ORO;
    каждый RO независимо представляет собой Н или -C1-3алкил, где C1-3алкил может быть замещен 0-3 атомами F;
    каждый RN независимо представляет собой Н или -C1-3алкил;
    Z1 представляет собой СН или N;
    каждый из Z2 и Z3 независимо представляет собой -CRZ или N при условии, что когда Z1 или Z3 представляет собой N, тогда Z2 представляет собой -CRZ; и каждый RZ независимо представляет собой Н, F, Cl или -CH3.
    - 104 037318
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы II
    или его фармацевтически приемлемую соль, где m равно 0 или 1;
    R2 представляет собой F;
    р равно 0 или 1 и q равно 0 или 1.
  3. 3. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение формулы III
    или его фармацевтически приемлемую соль, где m равно 0 или 1;
    R2 представляет собой F;
    р равно 0 или 1;
    R3 представляет собой -C1-2αлкил, где C1-2алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 атомами F; и q равно 0 или 1.
  4. 4. Соединение по п.3, где каждый R1 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -CH3 или -CF3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.4, где гетероциклоалкил представляет собой одновалентный радикал
    где гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из
    0-1 оксо (О=),
    0-1 группы -CN,
    0-2 атомов F и
    0-2 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OC1-3αлкила, где алкил в составе C1-3αлкила и OC1-3алкила независимо может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
    0-3 атомов F,
    0-1 группы -CN и
    0-1 группы -ORO, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, где R4 представляет собой -CH2-R5, где R5 представляет собой 4-5-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из
    0-2 атомов F и
    0-1 заместителя, выбранного из -OCH3 и -СН2ОСН3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, где указанный гетероарил представляет собой одновалентный радикал
    и где указанный гетероарил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из
    0-3 галогенов,
    0-1 заместителя, выбранного из -ORO и -N(Rn)2, и
    - 105 037318
    0-2-С1-3алкилов, где алкил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-3 заместителями, независимо выбранными из
    0-3 атомов F и
    0-1 группы -ORO;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, где R4 представляет собой -CH2-R6, где R6 представляет собой 5-членный гетероарил, где указанный гетероарил может быть замещен, когда позволяет валентность, 0-2 заместителями, независимо выбранными из
    0-2 галогенов, где галоген независимо выбран из F и Cl;
    0-1 группы -OCH3 и
    0-1 группы -СН3, -СН2СН3, -CF3 или -СН2СН2ОСН3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[оксетан-2-илметил]-1Hбензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2R)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-{[4-(6-{[(4-циано-2-фторфенил)(метил-d2)]окси}пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]метил}-1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -Ш-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]-5-фторпиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2 -илметил] -1Н-бе нзимидазол-6 -карбо новую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-3-[(2S)-оксетан-2-илметил] -3H-имидазо [4,5-b] пиридин-5 -карбоновую кислоту;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил]-Ш-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(2,4-дифторбензил)окси]пирuдuн-2-ил}пиперuдuн-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Hбензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(2,4-дuфторбензил)окси]пирuдuн-2-ил}пиперuдuн-1-ил)метил]-3-[(2S)-оксетан-2-илметил]-3Hимuдазо[4,5-b]пuрuдин-5-карбоноβую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -Ш-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-3-[(2S)-оксетан-2-илметил] -3Н-имидазо [4,5-b]пиридин-5 -карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3 -илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-3-[(2S)-оксетан-2-илметил] -3Н-имидазо [4,5-b]пиридин-5 -карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-3-[(2S)-оксетан-2-илметил] -3Н-имидазо [4,5-b] пиридин-5 -карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3 -илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(3S)-тетрагидрофуран-3 -илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-цианобензил)окси]-5-фторпиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-цианобензил)окси]-5-фторпиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-тетрагидрофуран-2-илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-цианобензил)окси]-5-фторпиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2R)-тетрагидрофуран-2-илметил] -1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-цианобензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    - 106 037318
    2-[(4- {6-[(4-цианобензил)окси] пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил] -1- [(2S)-тетрагидрофуран-2илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-цианобензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил]-1-[(2R)-тетрагидрофуран-2илметил]-Ш-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2- {[(2S)-4-{6-[(2,4-дифторбензил)окси] -5-фторпиридин-2-ил} -2-метилпиперазин-1 -ил]метил}-1 [(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2- {[(2S)-4-{6-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2-ил} -2-метилпиперазин-1 -ил]метил}- 1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2- {[(2S)-4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1 -ил]метил} - 1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2- {[(2S)-4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1 -ил]метил} -3-[(2S)оксетан-2-илметил] -3 H-имидазо [4,5 -b] пиридин-5-карбоновую кислоту;
    2- {[(2S)-4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил} -2-метилпиперазин-1 -ил]метил} -3-[(2S)оксетан-2-илметил] -3 H-имидазо [4,5 -b] пиридин-5-карбоновую кислоту или
    2- {[(2S)-4-{6-[(4-цианобензил)окси]пиридин-2-ил} -2-метилпиперазин-1 -ил]метил} - 1-[(2S)-оксетан2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, которое представляет собой
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин2-ил}пиперидин-1 -ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, которое представляет собой свободную кислоту.
  13. 13. Соединение по п.11, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль 2-[(4-{6[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-Ш-бензимидазол-6-карбоновой кислоты.
  14. 14. Соединение по п.11, которое представляет собой соль 2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил] - 1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1 Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты с 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диолом.
  15. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой
    2-[(4- {6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперазин-1 -ил)метил] -1- [(2S)-оксетан-2-илметил] -1 H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4- {6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] -5-фторпиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил] -1- [(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2- {[4-(6- {[(4-циано-2-фторфенил)(метил-d2)]окси} пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил]метил} - 1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -1 H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4- {6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперазин-1 -ил)метил] -1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4- {6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1-(1,3-оксазол-5-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4- {6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперазин-1 -ил)метил] -1-(1,3-оксазол-5-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4- {6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил} пиперидин-1 -ил)метил] -1-[(1 -метил-1 H-имидазол-5 -ил)метил] -1 H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил] -1-[(1 -метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)метил] -1 H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил] -1-(1,3-оксазол-5-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2- {[(2S)-4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил} -2-метилпиперазин-1 -ил]метил} -1-(1,3оксазол-2-илметил)-1 H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    - 107 037318
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-(1,3-оксазол-5-илметил)-1И-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1И-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-(1,3-оксазол-2-илметил)1И-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(1-этил-Ш-имидазол-5ил)метил] -1И-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1И-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил] -1-[(1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1-[(1-метил-Ш-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил] -1-[(1 -метил-ГИ-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил] -1-( 1,3-оксазол-4-илметил)-1И-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил] -1-( 1,3-оксазол-2-илметил)-1И-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(2,4-дифторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-(1,3-оксазол-5-илметил)1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1-(1,3-оксазол-5-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1-[(1-этил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)метил]-1И-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-(1,2-оксазол-5-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил]-1-( 1,2-оксазол-3 -илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил]-1-[( 1 -этил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперαзин-1-ил]метил}-1-[(1-этил1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(1-этил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(1-этил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил]-1-[( 1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-3-(1,3-оксазол-2-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил] -3 -(1,3-оксазол-2-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-(1,3-оксазол-5-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил}пиперидин-1 -ил)метил]-1-( 1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси] пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил] -1-( 1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-цианобензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-7-фтор-1-(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-цианобензил)окси]пиридин-2-ил}пиперазин-1-ил)метил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол6-карбоновую кислоту;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-цианобензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-циано-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}-2-метилпиперαзин-1-ил]метил}-1-(2-метоксиэтил)-Ш-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]-5-фторпиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1(2-метоксиэтил)-Ш-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    - 108 037318
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-цианобензил)окси]-5-фторпиридин-2-ил}-2-метилпиперазин-1-ил]метил}-1-(2-метоксиэтил)-ГИ-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-(2-метоксиэтил)-Шбензимидазол-6-карбоновую кислоту или
    2-[(4-{6-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]пиридин-2-ил}пиперидин-1-ил)метил]-1-[(1-метоксициклобутил)метил] -1Н-бензимидазол-6 -карбоновую кислоту;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  17. 17. Способ лечения кардиометаболических и ассоциированных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли, где заболевание представляет собой T2DM (сахарный диабет типа 2), гипергликемию, резистентность к инсулину, гепатическую резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, заболевание почек, диабетическую ретинопатию, ожирение, дислипидемию, гиперинсулинемию, NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени), NASH (неалкогольный стеатогепатит), фиброз, цирроз, печеночноклеточную карциному, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, коронарно-артериальное заболевание, периферическое сосудистое заболевание, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию, нарушение податливости сосудов, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, гломерулосклероз или хроническую почечную недостаточность.
EA201991193A 2016-12-16 2017-12-01 Агонисты рецептора glp-1 и их применение EA037318B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662435533P 2016-12-16 2016-12-16
PCT/IB2017/057577 WO2018109607A1 (en) 2016-12-16 2017-12-01 Glp-1 receptor agonists and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201991193A1 EA201991193A1 (ru) 2020-01-15
EA037318B1 true EA037318B1 (ru) 2021-03-11

Family

ID=60702906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991193A EA037318B1 (ru) 2016-12-16 2017-12-01 Агонисты рецептора glp-1 и их применение

Country Status (41)

Country Link
US (6) US10208019B2 (ru)
EP (1) EP3555064B9 (ru)
JP (2) JP6637641B1 (ru)
KR (2) KR102314286B1 (ru)
CN (1) CN110325530B (ru)
AR (1) AR110387A1 (ru)
AU (1) AU2017374860B2 (ru)
BR (1) BR112019012211A2 (ru)
CA (1) CA2988721C (ru)
CL (1) CL2019001651A1 (ru)
CO (1) CO2019006046A2 (ru)
CR (1) CR20190289A (ru)
CU (1) CU24573B1 (ru)
CY (1) CY1125716T1 (ru)
DK (1) DK3555064T5 (ru)
DO (1) DOP2019000166A (ru)
EA (1) EA037318B1 (ru)
EC (1) ECSP19041071A (ru)
ES (1) ES2934789T3 (ru)
FI (1) FI3555064T3 (ru)
GE (1) GEP20217265B (ru)
HR (1) HRP20221437T1 (ru)
HU (1) HUE060533T2 (ru)
IL (1) IL267288B (ru)
LT (1) LT3555064T (ru)
MA (1) MA56480B1 (ru)
MD (1) MD3555064T2 (ru)
MX (1) MX2019007077A (ru)
MY (1) MY195385A (ru)
PE (1) PE20191501A1 (ru)
PH (1) PH12019501360A1 (ru)
PL (1) PL3555064T3 (ru)
PT (1) PT3555064T (ru)
RS (1) RS63849B9 (ru)
RU (1) RU2740135C1 (ru)
SI (1) SI3555064T1 (ru)
TW (1) TWI713809B (ru)
UA (1) UA122035C2 (ru)
UY (1) UY37514A (ru)
WO (1) WO2018109607A1 (ru)
ZA (1) ZA201904616B (ru)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20220255T1 (hr) 2016-10-24 2022-04-29 Astrazeneca Ab Derivati 6,7,8,9-tetrahidro-3h-pirazolo[4,3-f]izokinolina koji su korisni u liječenju raka
HUE060533T2 (hu) 2016-12-16 2023-03-28 Pfizer GLP-1 receptor agonisták és alkalmazásuk
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
AU2017377069B2 (en) 2016-12-16 2020-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv Small molecule inhibitors of the JAK family of kinases
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
LT3494116T (lt) 2017-01-30 2020-01-10 Astrazeneca Ab Estrogeno receptorių moduliatoriai
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
PT3806855T (pt) 2018-06-15 2023-05-03 Pfizer Agonistas dos receptores de glp-1 e suas utilizações
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
CN112654610A (zh) 2018-06-15 2021-04-13 里亚塔医药公司 用于抑制IL-17和RORγ的吡唑和咪唑化合物
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
KR102614808B1 (ko) 2018-08-31 2023-12-19 화이자 인코포레이티드 Nash/nafld 및 관련 질환의 치료를 위한 조합물
CU20210042A7 (es) 2018-11-22 2022-01-13 Qilu Regor Therapeutics Inc Compuestos agonistas de glp-1r y composiciones farmacéuticas que lo contienen
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
CU20210083A7 (es) * 2019-04-12 2022-05-11 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-1r
US10954221B2 (en) 2019-04-12 2021-03-23 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
CA3138028A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Confo Therapeutics N.V. Chimeric proteins and methods to screen for compounds and ligands binding to gpcrs
EP3972596A1 (en) * 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
TWI751585B (zh) * 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2020261144A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Pfizer Inc. 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
WO2021018023A1 (zh) * 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂
WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022552735A (ja) * 2019-10-25 2022-12-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｇｌｐ－１ｒ調節化合物
KR20210059584A (ko) * 2019-11-15 2021-05-25 일동제약(주) Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도
WO2021096284A1 (ko) 2019-11-15 2021-05-20 일동제약(주) Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도
EP4069686A4 (en) * 2019-12-02 2022-11-09 Hyundai Pharm Co., Ltd. GLP-1 RECEPTOR AGONIST
CA3160419A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 Eli Lilly And Company Process and intermediate for the preparation of oxetan-2-ylmethanamine
KR20220112811A (ko) * 2019-12-10 2022-08-11 화이자 인코포레이티드 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태
IL295281A (en) * 2020-02-07 2022-10-01 Gasherbrum Bio Inc Heterocyclic glp-1 agonists
JP2023515404A (ja) * 2020-02-13 2023-04-13 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
JP2021134211A (ja) 2020-02-24 2021-09-13 ファイザー・インク Ｎａｆｌｄ／ｎａｓｈおよび関連疾患の処置のための組合せ
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
EP4119555A4 (en) * 2020-03-18 2023-08-23 Lg Chem, Ltd. GLP-1 RECEPTOR AGONIST, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND PROCESS FOR MANUFACTURE THEREOF
AU2021237185B2 (en) * 2020-03-18 2023-11-30 Lg Chem, Ltd. GLP-1 receptor agonist, pharmaceutical composition comprising same, and method for preparing same
WO2021191812A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
TW202144340A (zh) * 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113493447B (zh) * 2020-04-03 2024-06-11 轩竹(北京)医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂
EP4143183A4 (en) * 2020-04-29 2024-05-15 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
US20230203023A1 (en) 2020-05-27 2023-06-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. Salt and crystal forms of glp-1r agonists and uses thereof
EP4155313A4 (en) * 2020-06-04 2023-09-13 Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd. FIVE-MEMBERED HETEROAROMATIC IMIDAZOLE COMPOUND AND USE THEREOF
CA3186348A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Pfizer Inc. Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
CN115697338A (zh) * 2020-06-10 2023-02-03 南京明德新药研发有限公司 甲基取代的苯并二噁唑类化合物及其应用
CN113773310B (zh) * 2020-06-10 2023-12-22 重庆康丁医药技术有限公司 一种具有心血管益处的glp-1小分子
CN113816948B (zh) * 2020-06-19 2023-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115916772A (zh) * 2020-06-19 2023-04-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-3,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021259309A1 (zh) * 2020-06-24 2021-12-30 广州市恒诺康医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂及其药物组合物和用途
TW202214622A (zh) 2020-08-06 2022-04-16 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｇｌｐ－１ｒ促效劑及其用途
JP2023537501A (ja) 2020-08-06 2023-09-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
PE20231206A1 (es) * 2020-08-21 2023-08-17 Terns Pharmaceuticals Inc Compuestos como agonistas de glp-1r
WO2022042691A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
AU2021306414A1 (en) 2020-09-01 2023-05-04 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused imidazole derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
WO2022053651A2 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Precirix N.V. Antibody fragment against fap
WO2022068772A1 (zh) * 2020-09-29 2022-04-07 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
WO2022078152A1 (zh) 2020-10-12 2022-04-21 杭州中美华东制药有限公司 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途
WO2022078407A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN116547278A (zh) * 2020-10-13 2023-08-04 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2022078352A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-21 Qilu Regor Therapeutics Inc. Crystal forms of glp-1r agonists and uses thereof
CN114478497B (zh) * 2020-11-12 2023-10-20 杭州中美华东制药有限公司 芳基烷基酸类glp-1受体激动剂及其用途
WO2022109182A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
CA3200245A1 (en) * 2020-11-27 2022-06-02 Junjun Wu Benzimidazole derivative and preparation method therefor and medical use thereof
CN114591308B (zh) 2020-12-03 2024-03-08 苏州闻泰医药科技有限公司 一类glp-1r受体激动剂化合物及其用途
US20220213072A1 (en) * 2020-12-15 2022-07-07 Pfizer Inc. Metabolites of glp1r agonists
AU2021405918A1 (en) * 2020-12-25 2023-07-20 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Five-membered ring derivative and medical use thereof
CA3209593A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Carmot Therapeutics, Inc. Gpcr receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
WO2022184849A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Les Laboratoires Servier Glp-1r agonists, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US20220306614A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN116940561A (zh) 2021-03-22 2023-10-24 杭州中美华东制药有限公司 噻吩类glp-1受体激动剂及其用途
EP4317145A1 (en) 2021-03-24 2024-02-07 Shionogi & Co., Ltd Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring
KR20230173708A (ko) 2021-04-21 2023-12-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 카르복시-벤즈이미다졸 glp-1r 조절 화합물
WO2022235717A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Carmot Therapeutics, Inc. Benzimidazoyl glp-1 receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
CA3218345A1 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Francisco Javier Agejas Chicharro Macrocyclic glucagon-like peptide 1 receptor agonists
EP4361145A1 (en) 2021-06-24 2024-05-01 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Glp-1 receptor agonist and composition and use thereof
WO2023001237A1 (en) * 2021-07-21 2023-01-26 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Glucagon-like peptide-1 receptor modulators and uses thereof
CN113480534B (zh) * 2021-07-23 2022-05-13 广州必贝特医药股份有限公司 苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-羧酸类化合物及其应用
CN117693504A (zh) * 2021-08-02 2024-03-12 深圳信立泰药业股份有限公司 Glp-1r激动剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
WO2023011539A1 (zh) * 2021-08-04 2023-02-09 上海翰森生物医药科技有限公司 环烯类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
AU2022336407A1 (en) * 2021-08-31 2024-02-22 Pfizer Inc. Solid forms of 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
CN113548982B (zh) * 2021-09-03 2022-05-06 上海三牧化工技术有限公司 一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法
CA3231153A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Kosuke Takemoto Medicine for prevention and treatment of diseases linked to anti-obesity activity
KR20240068737A (ko) * 2021-09-27 2024-05-17 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 효능제로서의 벤즈이미다졸 카복실산
WO2023057429A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
WO2023057414A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
CA3233131A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators
WO2023066356A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为glp-1受体激动剂的化合物及其用途
IL312296A (en) 2021-12-01 2024-06-01 Pfizer 3-PHENYL-1-BENZOTHIOPEN-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF BRANCHED ALPHA KETO ACID DEHYDROGENSIS KINASE FOR THE TREATMENT OF DIABETES, KIDNEY DISEASES, NASH AND HEART
WO2023098852A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd. Crystal forms of thienoimidazole compound and preparation method thereof
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023106310A1 (ja) * 2021-12-07 2023-06-15 塩野義製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト活性を有する芳香族複素環誘導体
WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111144A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023124824A1 (zh) * 2021-12-29 2023-07-06 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1激动剂的盐及其晶型和在医药上的应用
WO2023130878A1 (zh) * 2022-01-10 2023-07-13 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1激动剂盐及其晶型及在医药上的应用
WO2023151574A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023151575A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
TW202346289A (zh) * 2022-02-23 2023-12-01 美商拓臻製藥公司 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物
WO2023169436A1 (zh) * 2022-03-08 2023-09-14 广州市联瑞制药有限公司 苯并双环类化合物及其制备方法和应用
WO2023169456A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2024018395A1 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 Pfizer Inc. Methods and intermediates for preparing 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
CN115536638B (zh) * 2022-08-15 2023-10-13 上海交通大学 一种三氮唑类化合物及其应用
WO2024051700A1 (zh) * 2022-09-05 2024-03-14 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 作为glp1r激动剂的新型芳基氘代苄醚取代杂环类化合物
WO2024051749A1 (zh) * 2022-09-06 2024-03-14 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂化合物的多晶型物及其制备方法与用途
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024102625A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
WO2024107781A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
CN118184638A (zh) * 2022-12-13 2024-06-14 杭州中美华东制药有限公司 盐型的glp-1受体激动剂、其晶型和制备方法及其药物组合物和用途
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
CN116675680B (zh) * 2023-08-02 2023-10-20 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代化合物及其制备方法、药物和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040127504A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2011143365A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
JPWO2007029847A1 (ja) * 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
HUE060533T2 (hu) 2016-12-16 2023-03-28 Pfizer GLP-1 receptor agonisták és alkalmazásuk

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040127504A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2011143365A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MA56480A (fr) 2022-04-27
US11802121B2 (en) 2023-10-31
KR20210127782A (ko) 2021-10-22
US20210047298A1 (en) 2021-02-18
MX2019007077A (es) 2019-08-01
US20240034725A1 (en) 2024-02-01
KR102314286B1 (ko) 2021-10-21
AU2017374860B2 (en) 2021-09-02
US10669259B2 (en) 2020-06-02
LT3555064T (lt) 2023-01-10
JP6982054B2 (ja) 2021-12-17
CN110325530B (zh) 2022-01-11
EA201991193A1 (ru) 2020-01-15
US20200255406A1 (en) 2020-08-13
HRP20221437T1 (hr) 2023-02-03
DOP2019000166A (es) 2019-07-31
US10851081B2 (en) 2020-12-01
ECSP19041071A (es) 2019-06-30
CU20190056A7 (es) 2020-01-03
RU2740135C1 (ru) 2021-01-11
ES2934789T3 (es) 2023-02-27
US20230124938A1 (en) 2023-04-20
MD3555064T2 (ro) 2023-08-31
CA2988721A1 (en) 2018-06-16
PT3555064T (pt) 2023-01-20
AR110387A1 (es) 2019-03-27
IL267288B (en) 2021-06-30
FI3555064T3 (fi) 2023-01-31
SI3555064T1 (sl) 2023-02-28
KR102466418B1 (ko) 2022-11-14
AU2017374860A1 (en) 2019-06-20
GEP20217265B (en) 2021-06-25
JP2020511411A (ja) 2020-04-16
MY195385A (en) 2023-01-18
DK3555064T3 (da) 2022-12-12
CN110325530A (zh) 2019-10-11
RS63849B1 (sr) 2023-01-31
PH12019501360A1 (en) 2020-02-10
UY37514A (es) 2018-07-31
ZA201904616B (en) 2021-05-26
CO2019006046A2 (es) 2019-06-19
US20180170908A1 (en) 2018-06-21
CA2988721C (en) 2023-09-05
MA56480B1 (fr) 2022-12-30
KR20190094433A (ko) 2019-08-13
EP3555064A1 (en) 2019-10-23
JP2020063287A (ja) 2020-04-23
ES2934789T9 (es) 2023-04-26
WO2018109607A1 (en) 2018-06-21
CR20190289A (es) 2019-08-21
RS63849B9 (sr) 2023-06-30
CL2019001651A1 (es) 2019-10-04
TW201835066A (zh) 2018-10-01
EP3555064B1 (en) 2022-11-23
TWI713809B (zh) 2020-12-21
CU24573B1 (es) 2022-01-13
DK3555064T5 (da) 2023-05-01
EP3555064B9 (en) 2023-03-01
BR112019012211A2 (pt) 2019-11-12
IL267288A (en) 2019-08-29
JP6637641B1 (ja) 2020-01-29
PE20191501A1 (es) 2019-10-22
UA122035C2 (uk) 2020-08-25
PL3555064T3 (pl) 2023-03-06
CY1125716T1 (el) 2024-02-16
HUE060533T2 (hu) 2023-03-28
US11512070B2 (en) 2022-11-29
US20190119255A1 (en) 2019-04-25
US10208019B2 (en) 2019-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11802121B2 (en) GLP-1 receptor agonists and uses thereof
ES2943510T3 (es) Agonistas del receptor GLP-1 y usos del mismo
OA19245A (en) GLP-1 receptor agonists and uses thereof.
EA040816B1 (ru) Агонисты рецептора glp-1 и их применение