KR20210127782A - Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원에서는, GLP-1R 작용제로서의, 벤즈이미다졸 및 4-아자-, 5-아자-, 7-아자- 및 4,7-다이아자-벤즈이미다졸의 6-카복실산, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

Description

GLP-1 수용체 작용제 및 이의 용도{GLP-1 RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF}
본원에서는, GLP-1R 작용제로서의, 벤즈이미다졸 및 4-아자-, 5-아자-, 7-아자- 및 4,7-다이아자-벤즈이미다졸의 6-카복실산, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
당뇨병은, 이의 증가되는 유병률 및 관련된 건강상 위험으로 인해 주요 공공 관심사이다. 상기 질환은, 인슐린 생산, 인슐린 작용 또는 이들 둘 다에서의 결함으로 인한 높은 수준의 혈당을 특징으로 한다. 주요 2가지 형태의 당뇨병(유형 1 및 유형 2)이 인정되고 있다. 유형 1 당뇨병(T1D)은, 혈당을 조절하는 호르몬 인슐린을 만드는 신체 내 유일한 세포인 췌장 베타 세포를 신체의 면역 체계가 파괴할 때 발달한다. 생존하기 위해, 유형 1 당뇨병을 갖는 사람들은 주사 또는 펌프로 인슐린을 투여해야 한다. 유형 2 진성 당뇨병(일반적으로, T2DM로 지칭됨)은 일반적으로, 인슐린 내성과 함께, 또는 허용가능한 글루코스 수준을 유지하기에 불충분한 인슐린 생산이 존재할 경우에 시작된다.
현재, 고혈당증 및 후속적으로 T2DM을 치료하기 위한 다양한 약리학적 접근법이 이용가능하다(문헌[Hampp, C. et al. Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003-2012], 및 문헌[Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374] 참조). 이는, 각각 상이한 주요 메커니즘을 통해 작용하는 하기 6개의 부류로 그룹화될 수 있다: (A) 인슐린 분비촉진제, 예를 들면 설폰일-우레아(예컨대, 글리피자이드, 글리메피라이드, 글리부라이드), 메글리티나이드(예컨대, 나테글리딘, 레파글리나이드), 다이펩타이딜 펩티다아제 IV(DPP-IV) 억제제(예컨대, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 삭소글립틴), 및 글루코간-유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R) 작용제(예컨대, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 엑세나타이드, 릭시세나타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드)(이는, 췌장 베타-세포에 대한 작용에 의해 인슐린 분비를 향상시킴). 설폰일-우레아 및 메글리티나이드는 제한된 효능 및 내약성을 갖고, 체중 증가를 유발하고, 흔히 저혈당증을 유도한다. DPP-IV 억제제는 제한된 효능을 가진다. 출시된 GLP-1R 작용제는, 피하 주사에 의해 투여되는 펩타이드이다. 리라글루타이드가 비만 치료용으로 추가로 승인되었다. (B) 바이구아나이드(예컨대, 메트포르민)는, 주로 간의 글루코스 생성을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다. 바이구아나이드는 흔히 위장 장애 및 젖산 산증을 유발하여, 이의 사용이 더욱 제한된다. (C) 알파-글루코시다제 억제제(예컨대, 아카보즈)는 장의 글루코스 흡수를 감소시킨다. 이러한 약제는 흔히 위장관 장애를 유발한다. (D) 티아졸리딘다이온(예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직에서 특정 수용체(페록시솜 증식체-활성화된 수용체-감마)에 작용한다.　 이는 지질 대사를 조절하여, 후속적으로 이들 조직의 인슐린 작용에 대한 반응을 향상시킨다. 이러한 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 유발할 수 있고, 부종 및 빈혈을 유발할 수 있다. (E) 인슐린은, 더 심한 경우에, 단독으로 또는 상기 약제들과의 조합으로 사용되며, 이의 빈번한 사용은 또한 체중 증가 및 저혈당증의 위험을 수반한다. (F) 나트륨-글루코스 연결된 전달체 공전달체 2(SGLT2) 억제제(예컨대, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 에르투글리플로진)는 신장에서 글루코스 재흡수를 억제하여, 혈중 글루코스 수준을 낮춘다. 이러한 최신 부류의 약물은 케토산증 및 요로 감염과 관련될 수 있다.
그러나, GLP-1R 작용제 및 SGLT2 억제제를 제외하고, 상기 약물은 제한된 효능을 가지며, 가장 중요한 문제(β-세포 기능 저하 및 관련 비만)를 해결하지 못한다.
비만은 현대 사회에서 고도로 만연하는 만성 질환이며, 수많은 의학적 문제(예컨대, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 및 관상동맥 심장 질환)와 관련된다. 이는 또한 T2DM 및 인슐린 내성과 고도로 관련되며, 이들 중 후자는 일반적으로 고인슐린혈증, 고혈당증, 또는 이들 둘 다를 수반한다. 또한, T2DM은 관상 동맥 질환의 2배 내지 4배의 증가된 위험과 관련된다. 현재, 높은 효능으로 비만을 제거하는 유일한 치료법은 비만 수술이지만, 이러한 치료법은 비싸고 위험하다. 약리학적 처치는 일반적으로 효능이 덜하며, 부작용과 관련된다. 따라서, 부작용이 더 적고 투여가 편리하며 더 효능이 있는 약리학적 처치가 분명히 필요하다.
T2DM은 고혈당증 및 인슐린 내성과 가장 통상적으로 관련되지만, T2DM과 관련된 다른 질환은 간 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 포함한다.
NAFLD는 대사 증후군의 간 발현이며, 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 간경변 및 궁극적으로 간세포 암종을 망라하는 광범위한 간 증상이다. NAFLD 및 NASH는, 증가된 간 지질을 갖는 개인의 가장 많은 비율의 이유가 되기 때문에, 주요 질방간 질환으로 간주된다. NAFLD/NASH의 중증도는, 지질, 염증 세포 침윤물, 간세포 팽창의 존재, 및 섬유증의 정도에 기초한다. 지방증을 갖는 모든 개인이 NASH로 발전하는 것은 아니지만, 상당한 비율이 NASH로 발전한다.
GLP-1은, 음식물 섭취에 반응하여 장의 L-세포에 의해 분비되는 30개의 아미노산의 긴 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은, 생리학적 및 글루코스-의존적 방식으로 인슐린 분비를 촉진하고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 위 배출(gastric emptying)을 억제하고, 식욕을 감소시키고, 베타-세포의 증식을 촉진하는 것으로 나타났다. 비-임상 시험에서, GLP-1은, 글루코스-의존적 인슐린 분비에 중요한 유전자의 전사를 촉진하고, 베타-세포 신생을 촉진함으로써, 지속된 베타-세포 기능(competence)을 촉진한다(문헌[Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102]).
건강한 개인에서, GLP-1은, 췌장에 의한 글루코스-의존적 인슐린 분비를 촉진하여 주변부에서 증가된 글루코스 흡수를 제공함으로써, 식후 혈중 글루코스를 제어하는 중요한 역할을 한다. GLP-1은 또한 글루카곤 분비를 억제하여, 간의 글루코스 생산량 감소를 유발한다. 또한, GLP-1은 위 배출을 지연시키고, 소장 운동성을 늦추어, 음식물 흡수를 지연시킨다. T2DM을 갖는 사람에서, GLP-1의 정상적인 식후 상승은 부재하거나 감소된다(문헌[Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001. 50; 609-613]).
홀스트(Holst)(문헌[Physiol. Rev. 2007, 87, 1409]) 및 마이어(Meier)(문헌[Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728])는, GLP-1 수용체 작용제(예컨대 GLP-1)인 리라글루타이드 및 엑센딘-4가, 공복 및 식후 글루코스(FPG 및 PPG)를 감소시킴으로써, T2DM을 갖는 환자에서 혈당 제어를 개선하는 하기 3가지 주요 약리학적 활성을 가짐을 기술하고 있다: (i) 글루코스-의존적 인슐린 분비 증가(개선된 제 1 상 및 제 2 상), (ii) 고혈당 조건 하에 글루카곤 억제 활성, (iii) 식사-유도된 글루코스의 지연된 흡수를 제공하는 위 배출 속도 지연.
심장대사 및 관련 질환에 대한 투여-용이적 예방 및/또는 치료가 여전히 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-3알킬, 또는 -OC1-3알킬이고, 이때 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3는 독립적으로 F, -OH, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 또는 -C3-4사이클로알킬이거나, 또는 2개의 R3가 함께 고리화되어 -C3-4스파이로사이클로알킬을 형성하고, 이때 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬, 또는 스파이로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 0 내지 3개의 F 원자, 및 0 또는 1개의 -OH로 치환될 수 있고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R4는 -C1-3알킬, -C0-3알킬렌-C3-6사이클로알킬, -C0-3알킬렌-R5, 또는 -C1-3알킬렌-R6이고, 이때 상기 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
-C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO, 및 -N(RN)2로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기
로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬렌 및 사이클로알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 2개의 F 원자, 및
-C0-1알킬렌-CN, -C0-1알킬렌-ORO, 및 -N(RN)2로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기
로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고;
R5는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 또는 1개의 옥소(=O),
0 또는 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
독립적으로 -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기
로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 또는 1개의 -CN, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R6는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로아릴은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 2개의 할로겐,
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기, 및
0 내지 2개의 -C1-3알킬
로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
각각의 RO는 독립적으로 H, 또는 -C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있고;
각각의 RN은 독립적으로 H, 또는 -C1-3알킬이고;
Z1은 CH 또는 N이고;
Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 -CRZ 또는 N이되, 단, Z1 또는 Z3가 N인 경우, Z2는 -CRZ이고;
각각의 RZ는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 -CH3이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pat00002
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
R2는 F이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이다.
또다른 실시양태는,
m이 0 또는 1이고;
q가 0 또는 1이고;
R3가 -F, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CF3, 이소프로필, 또는 사이클로프로필인,
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure pat00003
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
R2는 F이고;
p는 0 또는 1이고;
R3는 -C1-2알킬이고, 이때 -C1-2알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있고;
q는 0 또는 1이다.
또다른 실시양태는, 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -CF3인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또다른 실시양태는, R3가 -CH3이고; q는 0 또는 1이고; R4가 -CH2CH2OCH3, C1-3알킬렌-R5, 또는 C1-3알킬렌-R6인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는,
R4가 -CH2-R5이고, 이때 R5는 4원 또는 5원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 2개의 F 원자, 및
-OCH3 및 -CH2OCH3로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기
로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure pat00004
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 또는 1개의 옥소(O=),
0 또는 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
독립적으로 -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기
로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨), 여기서 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 또는 1개의 -CN, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure pat00005
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 또는 1개의 -CN,
0 내지 2개의 F 원자, 및
독립적으로 -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기
로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨), 여기서 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 또는 1개의 -CN, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure pat00006
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
-CN,
F 원자, 및
독립적으로 -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기
로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨), 여기서 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 또는 1개의 -CN, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure pat00007
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
-CN,
F 원자, 및
독립적으로 -C1-3알킬 및 -OC1-3알킬로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기
로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨), 여기서 상기 C1-3알킬 및 OC1-3알킬의 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 3개의 F 원자,
0 또는 1개의 -CN, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로사이클로알킬이
Figure pat00008
이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 0 또는 1개의 메틸로 치환될 수 있고, 상기 메틸은 0 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 독립적으로 하기 중 하나 또는 임의의 조합으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[4-(6-{[(4-시아노-2-플루오로페닐)(메틸-d2)]옥시}피리딘-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(3S)-테트라하이드로퓨란-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산; 또는
2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산.
또다른 실시양태는, 2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산의 트리스 염이다.
또다른 실시양태는, 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산의 자유 산이다.
또다른 실시양태는, 2-{[4-(6-{[(4-시아노-2-플루오로페닐)(메틸-d2)]옥시}피리딘-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는,
R4가 -CH2-R6이고, 이때 R6는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 2개의 할로겐(이때, 할로겐은 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택됨),
0 또는 1개의 -OCH3, 및
0 또는 1개의 -CH3, -CH2CH3, -CF3, 또는 -CH2CH2OCH3
로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로아릴이
Figure pat00009
이고, 이때 상기 헤테로아릴은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 2개의 할로겐(이때, 할로겐은 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택됨),
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기, 및
0 내지 2개의 -C1-3알킬
로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨), 여기서 상기 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 상기 헤테로아릴이
Figure pat00010
이고, 이때 상기 헤테로아릴은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 2개의 할로겐(이때, 할로겐은 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택됨),
-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기, 및
0 내지 2개의 -C1-3알킬
로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고(예컨대, 수소가 대체됨), 여기서 상기 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는,
상기 헤테로아릴이
Figure pat00011
이고, 이때 상기 헤테로아릴 상의 C1-3 알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로,
0 내지 3개의 F 원자, 및
0 또는 1개의 -ORO
로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는(예컨대, 수소로 대체됨), 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 독립적으로 하기 중 하나 또는 임의의 조합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산; 또는
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산.
또다른 실시양태는, 독립적으로 하기 중 하나 또는 임의의 조합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산.
또다른 실시양태는, 독립적으로 하기 중 하나 또는 임의의 조합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-메톡시사이클로부틸)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, Z1, Z2, 및 Z3가 각각 CRZ인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, RZ가 H인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, Z1, Z2, 및 Z3가 각각 CH인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, p가 0 또는 1이고; R2가 F인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, R3가 -CH3, 또는 -CF3이고; q가 1인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, 각각의 R1이 독립적으로 F, Cl, 또는 -CN인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, R4가 -CH2-R5인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, R4가 -CH2-R6인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는, 본원의 다른 실시양태의 화합물, 예를 들면, 상기 화합물이 자유 산인, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합으로, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 실시양태를 포함한다:
약제로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
본원에 논의된 심장대사 및 관련 질환(예컨대, T2DM, 전당뇨병, NASH, 및 심혈관 질환)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, GLP-1R 작용제가 처방되는 질환의 예방 및/또는 치료가 필요한 개체에서 상기 질환을 치료하는 방법;
GLP-1R 작용제가 처방되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도;
GLP-1R 작용제가 처방되는 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는
GLP-1R 작용제가 처방되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
모든 예 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로, 또는 본원에 기술된 각각의 모든 실시양태의 임의의 개수와의 임의의 조합으로 함께 그룹으로 청구될 수 있다.
본 발명은 또한, 본원에서 논의된 심장대사 및 관련 질환, 예컨대 T2DM, 전당뇨병, NASH, 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, 심장대사 및 관련 질환, 예를 들면 당뇨병(T1D 및/또는 T2DM, 예컨대 전당뇨병), 특발성 T1D(유형 1b), 성인에서 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 조기 발병 T2DM(EOD), 연소자 발병 비정형 당뇨병(YOAD), 연소자의 성인 발병 당뇨병(MODY), 영양실조-관련된 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 간 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 신장 질환(예컨대, 급성 신장 장애, 관형 기능장애, 근위 세뇨관에 대한 전염증 변화), 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 축적, 수면 무호흡증, 비만(예컨대, 시상하부성 비만 및 단일-유전자성 비만) 및 관련 동반질환(예컨대, 골관절염 및 요실금), 섭식 장애(예컨대, 폭식 증후군, 신경성 식욕 항진증, 및 증후군성 비만, 예컨대 프레더-윌리(Prader-Willi) 증후군 및 바르데-비들(Bardet-Biedl) 증후군), 다른 약제의 사용으로 인한 체중 증가(예컨대, 스테로이드 및 항정신병약의 사용으로부터), 과도한 당 섭취욕, 이상지질혈증(고지혈증, 고중성지질혈증, 총 콜레스테롤 증가, 고 LDL 콜레스테롤, 및 저 HDL 콜레스테롤 포함), 고인슐린혈증, NAFLD(관련 질환, 예컨대 지방증, NASH, 섬유증, 간경변, 및 간세포 암종 포함), 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증(관상 동맥 질환 포함), 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 순응도 장애, 울혈성 심부전, 심근 경색(예컨대, 괴사 및 세포자멸사), 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 이후의 재협착증, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 시력 감퇴, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상 동맥 경화증, 일과성 허혈성 발작, 혈관 재협착증, 글루코스 대사 장애, 공복 혈당 장애의 증상, 고요산혈증, 통풍, 발기 부전, 피부 및 연결 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 대장염, 고-아포 B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군의 예방 및/또는 치료, 다낭성 난소 증후군의 예방 또는 치료 및 중독 치료(예컨대, 알코올 및/또는 약물 남용)에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
본원에서 용어 "알킬"은, 구조식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 1,1-다이메틸에틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에서 용어 "알킬렌"은, 구조식 -CnH2n-의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 에틸렌, 및 프로필렌을 포함한다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 구조식 -CnH(2n-1)의 환형, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 이의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 용어 "할로겐"은, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드를 지칭한다.
본원에서 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 고리 메틸렌 기(-CH2-) 중 하나 이상이, -O-, -S- 및 질소로부터 선택되는 기로 대체된, 사이클로알킬 기를 지칭하며, 이때 질소는, 각각의 실시양태 내에서 제공되는 바와 같이 부착 지점을 제공할 수 있거나 치환될 수 있다. 질소가 부착 지점을 제공하는 경우, 상기 헤테로사이클로알킬의 구조도는 상기 질소 상의 하나의 수소를 가질 것이다. 일반적으로, 상기 헤테로사이클로알킬은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로, 옥소, -CN, 할로겐, 알킬 및 -O알킬로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 알킬은 추가로 치환될 수 있다. 0개의 치환이 존재하는 경우, 상기 헤테로사이클로알킬은 비치환됨이 이해될 것이다.
본원에서 용어 "헤테로아릴"은, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 적어도 하나가 대체된, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 일환형 방향족 탄화수소를 지칭한다. 상기 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해, 또는 원자가가 허용되는 경우, 고리 질소 원자를 통해 부착될 수 있다. 일반적으로, 상기 헤테로아릴은, 원자가가 허용하는 대로, 독립적으로, 할로겐, OH, 알킬, O-알킬, 및 아미노(예컨대, NH2, NH알킬, N(알킬)2)로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬은 추가로 치환될 수 있다. 0개의 치환이 존재하는 경우, 상기 헤테로아릴은 비치환됨이 이해될 것이다.
실온: RT.
메탄올: MeOH.
에탄올: EtOH.
이소프로판올: iPrOH.
에틸 아세테이트: EtOAc.
테트라하이드로퓨란: THF.
톨루엔: PhCH3.
세슘 카보네이트: Cs2CO3.
리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드: LiHMDS.
나트륨 t-부톡사이드: NaOtBu.
칼륨 t-부톡사이드: KOtBu.
리튬 다이이소프로필아마이드: LDA.
트라이에틸아민: Et3N.
N,N-다이이소프로필에틸 아민: DIPEA.
칼륨 카보네이트: K2CO3.
다이메틸 폼아마이드: DMF.
다이메틸 아세트아마이드: DMAc.
다이메틸 설폭사이드: DMSO.
N-메틸-2-피롤리딘온: NMP.
나트륨 하이드라이드: NaH.
트라이플루오로아세트산: TFA.
트라이플루오로아세트산 무수물: TFAA.
아세트산 무수물: Ac2O.
다이클로로메탄: DCM.
1,2-다이클로로에탄: DCE.
염산: HCl.
1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔: DBU.
보란-다이메틸설파이드 복합체: BH3-DMS.
보란-테트라하이드로퓨란 복합체: BH3-THF.
리튬 알루미늄 하이드라이드: LAH.
아세트산: AcOH.
아세토나이트릴: MeCN.
p-톨루엔설폰산: pTSA.
다이벤질리딘 아세톤: DBA.
2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌: INAP.
1,1"-페로센다이일-비스(다이페닐포스핀): dppf.
1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판: PPP.
3-클로로퍼벤조산: m-CPBA.
3급-부틸 메틸 에터: MTBE.
메탄설폰일: Ms.
N-메틸피롤리딘온: NMP.
박막 크로마토그래피: TLC.
초임계 유체 크로마토그래피: SFC.
4-(다이메틸아미노)피리딘: DMAP.
3급-부틸옥시카보닐: Boc.
1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트: ATU.
석유 에터: PE.
2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트: HBTU.
2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올: 트리스.
트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐: Pd2(dba)3.
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우, 제안된 구조에 부합하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은, 중수소화된 용매 중의 잔류 양성자 신호에 대한 ppm(part-per-million)(CHCl3: 7.27 ppm; CD2HOD: 3.31 ppm; MeCN: 1.94 ppm; DMSO: 2.50 ppm)으로 제시되며, 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어로 보고된다: 예를 들면, s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 넓음. 1H NMR 스펙트럼은, 언급되지 않는 한, 400 또는 600 MHz의 전계 강도를 사용하여 수득되었다.
본원에서 물결선 "
Figure pat00012
"은, 또다른 기에 대한 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
하기 기술되는 화합물 및 중간체는, 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 13.0(미국 메사추세츠주 캠브리지 소재 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.)) 또는 에이씨디/렙스(ACD/Labs), 버전 12(미국 온타리오주 토론토 소재의 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인코포레이티드(Advanced Chemistry Development, Inc.))로 제공되는 명명 관행을 이용하여 명명되었다. 켐바이오드로우 울트라, 버전 13.0 및 에이씨디/렙스, 버전 12로 제공되는 명명 관행은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 켐바이오드로우 울트라, 버전 13.0 및 에이씨디/렙스, 버전 12로 제공되는 명명 관행은 일반적으로, 유기 화학의 명명법에 대한 IUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry) 권고 및 CAS 인덱스 규칙에 합치되는 것으로 생각된다. 화학적 명칭이 괄호만 가질 수 있거나, 괄호 및 대괄호를 가질 수 있음이 이해될 것이다. 입체화학적 설명은 또한, 명명 관행에 따라, 명칭 자체 내의 상이한 위치에 놓일 수 있다. 당업자는, 이러한 서식 결정 변형을 인식할 것이며, 이들이 동일한 화학 구조를 제공함을 이해하고 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은, 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디셀레이트, 에실레이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 파이로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트, 1,5-나프탈렌다이설폰산 및 크시나포에이트(xinafoate) 염을 포함한다.
적합한 염기 부가 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 비스(2-하이드록시에틸)아민(다이올아민), 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 2-아미노에탄올(올아민), 칼륨, 나트륨, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올(트리스 또는 트라이메타민) 및 아연 염을 포함한다.
또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들면 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 논의는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 (I)의 화합물을 목적 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 화학식 (I)의 화합물의 적합한 전구체로부터 산-반응성 또는 염기-반응성 보호기를 제거함으로써, 또는 목적 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환형 전구체(예를 들면, 락톤 또는 락탐)를 개환시킴으로써; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 (I)의 화합물의 하나의 염을 또 다른 염으로 전환시킴으로써.
상기 3가지 방법은 모두 전형적으로 용액 내에서 수행된다. 생성된 염은 침전될 수 있고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전 이온화로부터 거의 비이온화까지 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 용어 '용매화물'은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자(예를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기술하는데 사용된다. 용어 '수화물'은, 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 허용된 분류 시스템은, 단리된 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다(문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조). 단리된 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자의 간섭에 의해 서로 직접 접촉된 것으로부터 단리되는 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 이들이 다른 물 분자 다음에 존재하는 격자 채널에 위치한다. 금속-이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 상기 복합체는 습도와 독립적인 잘 정의된 화학량론을 갖는다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 변한다. 이러한 경우에는, 비-화학량론이 표준이 될 것다.
다성분 복합체(염 및 용매화물 이외에)가 또한 본 발명의 범주 내에 포함되며, 이때 약물 및 하나 이상의 다른 성분은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 이러한 유형의 복합체는 포접 화합물(약물-숙주 포접 착물) 및 공-결정을 포함한다. 공-결정은 전형적으로, 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되지만 또한 염과의 중성 분자의 복합체일 수 있는 중성 분자 구성요소의 결정질 복합체로서 정의된다. 공-결정은, 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분들을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다(문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)] 참조). 다성분 복합체에 대한 일반적인 검토의 경우, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은, 완전 비결정질로부터 완전 결정질 범위의 고체 상태의 연속체로서 존재할 수 있다. 용어 '비결정질'은, 물질이 분자 수준에서 장거리 규칙도를 잃고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 상기 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특징을 나타내면서, 더 공식적으로는 액체로서 기술된다. 가열시, 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 일어나며, 이는, 상태 변화(전형적으로, 2차)('유리 전이')를 특징으로 한다. 용어 '결정질'은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 갖고, 정의된 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 제공하는, 고체 상을 지칭한다. 상기 물질은 또한, 충분히 가열되는 경우, 액체의 특징을 나타낼 것이지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화(전형적으로 1차)('융점')를 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 또한, 적합한 조건에 적용되는 경우, 준결정(mesomorphic) 상태(메조상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는, 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태(용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정성(mesomorphism)은 '열방성(thermotropic)'으로 기술되며, 제 2 성분(예컨대, 물 또는 또다른 용매)의 첨가로부터 유래하는 것은 '유방성(lyotropic)'으로 기술된다. 유방성 메조상을 형성할 가능성을 가진 화합물은 '양친매성(amphiphilic)'으로 기술되며, 이온성(예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성(예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 추가의 정보의 경우, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물 다형성(polymorphism) 및/또는 하나 이상의 종류의 이성질성(예컨대, 광학, 기하 또는 호변 이성질성)을 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 동위원소로 표지될 수 있다. 이러한 변화는, 이의 구조 특징을 참조하여 및 이에 따라 본 발명의 범주 이내에서와 같이 정의된 화학식 I의 화합물을 내포한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체들이 저 에너지 장벽을 통해 상호-전환가능한 경우, 호변 이성질성('tautomeric isomerism or tautomerism')이 일어날 수 있다. 이는, 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서는 양성자 호변이성, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 소위 원자가(valence) 호변이성의 형태를 취할 수 있다. 결과적으로, 단일 화합물은 이성질성 중 하나 초과의 유형을 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 광학 활성(예컨대, d-락테이트 또는 l-리신) 또는 라세미(예컨대, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 대응-이온을 함유할 수 있다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는, 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리(resolution)를 포함한다. 다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염기 또는 산(예컨대, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산)과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체들 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은, 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2% 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동 상을 사용하는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여, 거울상 이성질체-풍부 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 풍부화된(enriched) 혼합물을 제공한다. 미임계 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 당분야에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249] 및 이에 인용된 참고문헌 참조). 본원의 몇몇 관련 실시예에서, 칼럼은 다이셀(등록상표) 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd)(일본 도쿄)의 자회사인 키랄 테크놀로지스 인코포레이티드(Chiral Technologies, Inc)(미국 펜실베니아주 웨스터 체스터)로부터 입수하였다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제 1 유형은, 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 하나의 균질 형태의 결정이 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물(진성 라세미체)이다. 제 2 유형은, 각각 단일 거울상 이성질체를 포함하는 2가지 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집성체(conglomerate)이다. 라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다가 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이들은 진성 라세미체에 비해 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조한다.
본원에서 화학식 I의 화합물이 단일 호변이성 형태로 도시되었지만, 모든 가능한 호변이성 형태가 본 발명의 범주 내에 포함됨이 강조되어야 한다.
본 발명은, 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함하며, 이때 하나 이상의 원자는, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C; 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl; 불소의 동위원소, 예컨대, 18F; 요오드의 동위원소, 예컨대, 123I 및 125I; 질소의 동위원소, 예컨대, 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대, 15O, 17O 및 18O; 인의 동위원소, 예컨대, 32P; 및 황의 동위원소, 예컨대, 35S를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)는 특히 이들의 혼입의 유용성 및 검출 방식의 용이성에 비추어 이 목적에 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소(즉, 2H)로 치환하면, 더 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요건으로부터 기인하는 특정 치료 이점을 수득할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환하면, 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomograohy: PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 기술된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소-치환될 수 있는 것(예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 포함한다.
본 발명을 수행하는 하나의 방법은, 화학식 I의 화합물을 전구약물 형태로 투여하는 것이다. 따라서, 그 자체로 약리학적 활성을 갖지 않거나 약간 가질 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 분할, 특히, 에스터라제 또는 펩티다아제 효소에 의해 촉진된 가수분해성 분할에 의해, 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물에 대한 추가의 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 문헌['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 확인할 수 있다. 또한, 문헌[Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 and Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어, 문헌['Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)] 및 문헌[Y. M. Choi-Sledeski and C. G. Wermuth, 'Designing Prodrugs and Bioprecursors' in Practice of Medicinal Chemistry, (Fourth Edition), Chapter 28, 657-696 (Elsevier, 2015)]에 기술된 바와 같이 '전구-잔기'로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 전구약물은, (a) 화학식 I의 화합물 중의 카복실산의 에스터 또는 아마이드 유도체; (b) 화학식 I의 화합물 중의 하이드록실 기의 에스터, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트 또는 에터 유도체; (c) 화학식 I의 화합물 중의 아미노 기의 아마이드, 이민, 카바메이트 또는 아민 유도체; (d) 화학식 I의 화합물 중의 카보닐 기의 옥심 또는 이민 유도체; 또는 (e) 화학식 I의 화합물 중의 카복실산으로 대사적으로 산화될 수 있는 메틸, 1급 알코올 또는 알데하이드 기이다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 특정 예는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH)를 함유하는 경우, 이의 에스터(예컨대, 화학식 I의 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 C1-C8 알킬(예컨대, 에틸) 또는 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2-(예컨대, TBuC(=O)OCH2-)로 대체된, 화합물);
(ii) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 에스터(예컨대, 화학식 I의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 -CO(C1-C8 알킬)(예컨대, 메틸카보닐)로 대체되거나, 상기 알코올이 아미노산으로 에스터화된, 화합물);
(iii) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 에터(예컨대, 화학식 I의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2- 또는 -CH2OP(=O)(OH)2로 대체된, 화합물);
(iv) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 이의 포스페이트(예컨대, 화학식 I의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 -P(=O)(OH)2, -P(=O)(ONa)2 또는 -P(=O)(O-)2Ca2+로 대체된, 화합물);
(v) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R은 H가 아님)를 함유하는 경우, 이의 아마이드(예컨대, 가능한 경우, 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 수소들 중 하나 또는 둘 다가 (C1-C10)알카노일, -COCH2NH2로 대체되거나 아미노 기가 아미노산으로 유도체화된, 화합물);
(vi) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R은 H가 아님)를 함유하는 경우, 이의 아민(예컨대, 가능한 경우, 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 수소들 중 하나 또는 둘 다가 -CH2OP(=O)(OH)2로 대체된, 화합물);
(vii) 화학식 I의 화합물 내의 카복실산 기가 메틸 기, -CH2OH 기 또는 알데하이드 기로 대체된 경우.
특정 화학식 I의 화합물은, 그 자체로, 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 또한, 2개의 화학식 I의 화합물이 전구약물 형태로 함께 결합되는 것도 가능하다. 특정한 경우, 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 화학식 I의 화합물 중의 2개의 작용기를 내부 연결함으로써, 예를 들면 락톤을 형성함으로써 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 상기 화합물 자체 및 이의 전구약물을 포함한다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물 및 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
투여 및 투여량
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 증상을 치료하기에 효과적으로 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서, 또는 다르게는, 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 투여 및 투여량 목적을 위해, 상기 화합물 그 자체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간단히 본 발명의 화합물로 지칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로로, 상기 경로에 적합한 약학 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 투여량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 질내, 비경구, 또는 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 하는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소(즉, 표피 또는 경피) 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물은 투여 요법은, 환자의 유형, 나이, 체중, 성별 및 의학적 증상; 증상의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 다를 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로, 본원에서 논의되는 제시된 증상의 치료를 위해 약 0.001 내지 약 100 mg/kg(즉, 체중 kg 당 본 발명의 화합물의 mg)이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 약 0.01 내지 약 30 mg/kg, 또다른 실시양태에서, 약 0.03 내지 약 10 mg/kg, 또다른 실시양태에서, 약 0.1 내지 약 3 mg/kg이다. 본 발명의 화합물의 투여가 하루에 여러 번(전형적으로 4회 이하) 반복되는 것은 비통상적인 것이 아니다. 하루 당 다중 투여는 전형적으로, 필요한 경우, 총 일일 투여량을 증가시키는데 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 상기 조성물은, 환자에 대한 투여량의 증상관련 조절을 위해, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 30.0 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 상기 약제는 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상은 포유동물 대상을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 인간이 적합한 대상이다. 인간 대상은 남성 또는 여성 및 임의의 성장 단계일 수 있다.
약학 조성물
또다른 실시양태에서, 본 발명은 약학 조성물을 포함한다. 상기 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 다른 약리학적 활성 성분이 또한 존재할 수 있다. 본원에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 물, 식염수, 포스페이트 완충된 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 중 하나 이상뿐만 아니라 이들의 조합물을 포함하며, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 나트륨 클로라이드, 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨을 상기 조성물 중에 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 성분(예컨대, 습윤제) 또는 항체 또는 항체 일부의 저장 수명 또는 효과를 향상시키는 소량의 보조 성분(예컨대, 습윤제, 유화제, 보존제 또는 완충제)이 포함된다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액(예컨대, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 상기 형태는 투여의 의도된 방식 및 치료 용도에 의존한다.
전형적인 조성물은 주사가능 및 주입가능 용액, 예컨대, 일반적으로 항체를 갖는 인간의 수동 면역에 사용되는 것과 유사한 조성물 형태이다. 투여의 하나의 방식은 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 또다른 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사로 투여된다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사전결정된 양을 각각 함유하는, 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예를 들어, 로젠지이다. 상기 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물 보통 하나 이상의 부형제와 조합된다. 상기 캡슐 또는 정제는 제어 방출 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 장용성 코팅으로 제조될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는, 예를 들어, 당분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 향미제(예컨대, 감미제), 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능 제제(즉, 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 패치 또는 이온영동 장치를 통한 경피 투여, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 또한 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌[B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999]을 참조한다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예를 들면, 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예컨대 겔란 검은, 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는, 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의한 가압 용기 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제형은 전형적으로, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로(단독으로; 예를 들어 락토오스와의 건조 블렌드 형태인 혼합물로서; 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제(예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(atomizer)(바람직하게는 미세 연무를 생성시키기 위해 전기유체역학을 사용하는 분무기), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대안이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질과 투여 방식은 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제형화 및 투여 절차에 대한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 교과서에 기재되어 있다. 약물의 제형화는, 예를 들어 문헌[Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌[Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에서 논의된다.
병용-투여
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명은, 본원의 화학식 I의 임의의 실시양태의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물이 본원에 논의된 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 사용되는, 본원에 정의된 임의의 용도, 방법 또는 조성물을 제공한다.
2개 이상의 화합물의 "조합된" 투여는, 각각 동일한 기간 내에 생물학적 효과를 생성할 수 있는 시간 내에 충분히 접근하여 모든 화합물이 투여됨을 의미한다. 하나의 제제의 존재가 다른 화합물(들)의 생물학적 효과를 바꿀 수 있다. 2개 이상의 화합물은 동시에, 병행으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는, 투여 이전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 시간 내 동일한 시점에, 동일하거나 상이한 투여 부위에서 별도의 투여 형태로서 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "동반 투여", "병용-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은, 화합물이 조합으로 투여됨을 의미한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 약제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하며, 이때 하나 이상의 다른 약제는 본원에 논의된 약제로부터 선택될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항-당뇨병 제제, 예컨대, 비제한적으로, 바이구아나이드(예컨대, 메트포르민), 설폰일우레아(예컨대, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 클로로프로프아마이드, 톨라자마이이드, 아세토헥사마이드, 글리클로피라마이드, 글리메피라이드, 또는 글리피자이드), 티아졸리딘다이온(예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 로베글리타존), 글리타자르(예컨대, 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르 또는 테사글리타자르), 메글리티나이드(예컨대, 나테글리나이트, 레파글리나이드), 다이펩타이딜 펩티다아제 4 (DPP-4) 억제제(예컨대, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 듀토글립틴, 또는 오마리글립틴), 글리타존(예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 또는 로베글리타존), 나트륨-글루코스 연결된 전달체 2(SGLT2) 억제제(예컨대, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, GPR40 작용제(FFAR1/FFA1 작용제, 예컨대, 파시글리팜), 글루코스-의존적 인슐린-자극 펩타이드(GIP) 및 이의 유사체, 알파 글루코시다제 억제제(예컨대, 보글리보스, 아카르보스, 또는 미글리톨), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체(추체적으로 명명된 제제의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 제제 및 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)와 함께 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항-비만제, 예컨대, 비제한적으로, 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 뉴로펩타이드 Y 수용체 유형 2(NPYR2) 작용제, a NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 유형 1(CB1R) 길항제, 리파아제 억제제(예컨대, 오를리스타트), 인간 전구-소도(proislet) 펩타이드(HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제(예컨대, 세트멜라노타이드), 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예컨대, 오베티콜산), 조니사마이드, 펜터민(단독으로 또는 토피라메이트와 조합으로), 노르에피네프린/도파민 재흡수(reuptake) 억제제(예컨대, 부프로프리온), 오피오이드 수용체 길항제(예컨대, 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제와 오피오이드 수용체 길항제의 조합물(예컨대, 부프로피온과 날트렉손의 조합물), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌 작용제, 아밀린 및 이의 유사체(예컨대, 프람린타이드), 렙틴 및 이의 유사체(예컨대, 메트로렙틴), 세로토닌-촉진제(serotonergic agent)(예컨대, 이오르카세린), 메티오닌 아미노펩티다아제 2(MetAP2) 억제제(예컨대, 벨로라닙 또는 ZGN-1061), 펜디메트라진, 다이에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제(예컨대, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 조절제, AMP-활성화된 단백질 키나아제(AMPK) 활성제, 비오틴, MAS 수용체 조절제, 또는 글루카곤 수용체 작용제(단독으로, 또는 또다른 GLP-1R 작용제(예컨대, 리라글루타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 또는 세마글루타이드)와의 조합으로)(구체적으로 명명된 제제의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 제제 및 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)와 함께 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, NASH를 치료하기 위한 제제, 예컨대, 비제한적으로, PF-05221304, FXR 작용제(예컨대, 오베티콜산), a PPAR α/β 작용제(예컨대, 엘라피브라노르), 합성 지방산-담즙산 접합체(예컨대, 아람콜), 카스파제 억제제(예컨대, 엠리카산), 항-리실 옥시다제 동족체 2(LOXL2) 단일클론 항체(예컨대, 심투주맙), 갈렉틴 3 억제제(예컨대, GR-MD-02), MAPK5 억제제(예컨대, GS-4997), 케모카인 수용체 2(CCR2) 및 CCR5(예컨대, 세니크리비록)의 이중 길항제, 섬유아세포 성장 인자 21(FGF21) 작용제(예컨대, BMS-986036), 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 길항제(예컨대, 티펠루카스트), 니아신 유사체(예컨대, ARI 3037MO), ASBT 억제제(예컨대, 볼릭시바트), 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제(예컨대, NDI 010976), 케토헥소키나아제(KHK) 억제제, 다이아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제, CB1 수용체 길항제, 항-CB1R 항체, 또는 세포자멸사 신호-조절 키나아제 1(ASK1) 억제제(구체적으로 명명된 제제의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 제제 및 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)와 함께 투여된다.
본 발명의 약제 및 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클(예컨대 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 등)과 조합될 수 있다. 특정 투여 요법(즉, 투여량, 시기, 및 반복)은 특정 개인 및 개인의 의학적 내력에 의존할 것이다.
허용가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제는, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 비독성이며, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 염, 예컨대 나트륨 클로라이드; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제, 예컨대 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개의 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 Igs; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노오스, 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 대응-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예컨대, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)(상표명), 플루로닉스(PLURONICS)(상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다.
상기 제제 및/또는 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜은, 예를 들어 미국 특허 제 4,485,045 호 및 제 4,544,545 호에 기술된, 당분야에 공지된 방법으로 제조된다. 순환 시간이 증진된 리포솜은 미국 특허 제 5,013,556 호에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은, 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜을 한정된 세공 크기의 필터를 통해 압출하여, 목적하는 직경을 갖는 리포솜을 수득한다.
본 발명의 제제 및/또는 화합물은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 중의, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 상기 기술은 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)]에 개시되어 있다.
지속 방출 제제가 사용될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형 물품(예컨대, 필름, 또는 마이크로캡슐) 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)(상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능 미소구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
정맥내 투여에 사용될 제제는 멸균되어야 한다. 이는, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로, 치료적 부위 특이적 HER2 ADC 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내로 배치된다.
적합한 유화액은, 상업적으로 입수할 수 있는 지방 유화액, 예를 들어 인트라리피드(Intralipid)(상표명), 리포신(Liposyn)(상표명), 인포누트롤(Infonutrol)(상표명), 리포펀딘(Lipofundin)(상표명) 및 리피피산(Lipiphysan)(상표명)을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 활성 성분을 예비-혼합된 유화액 조성물에 용해시킬 수 있거나, 또는 다르게는, 오일(예를 들어 대두유, 홍화유, 면실유, 참깨유, 옥수수유 또는 아몬드유) 및 인지질(예를 들어 계란 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴)에 및 물과 혼합시 형성되는 유화액에 용해시킬 수 있다. 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 상기 유화액의 긴장성 조절을 위해 첨가될 수 있이 이해될 것이다. 적합한 유화액은 전형적으로 20% 이하, 예를 들어 5 내지 20%의 오일을 함유할 것이다. 지방 유화액은 0.1 내지 1.0 ㎛, 특히 0.1 내지 0.5 ㎛의 지방 소적을 포함하고 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 가질 수 있다.
상기 유화액은, 본 발명의 화합물을 인트라리피드(Intralipid)(상표명) 또는 이의 성분(대두유, 계란 인지질, 글리세롤 및 물)과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
흡입(inhalation) 또는 흡취(insufflation)용 조성물은, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 상기 액체 또는 고체 조성물은, 상기 개시된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물을 국소 또는 전신 효과를 위해서 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여한다. 바람직하게는, 멸균된 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물을 기체의 사용에 의해 분무시킬 수 있다. 분무된 용액을 분무 장치로부터 직접 호흡하거나 또는 상기 분무 장치를 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적인 양압 호흡기에 부착시킬 수도 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물을, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로, 상기 제형을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 투여할 수 있다.
키트
본 발명의 또다른 양태는, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 본 발명의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는, 본 발명의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이의 약학 조성물에 더하여, 진단제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한, 진단 또는 치료 방법에 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 키트는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학 조성물 및 진단제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 키트는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약학 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 키트는, 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제 1 투여 형태를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 상기 키트는, 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 및 투여를 위한 용기를 포함한다.
제조
화학식 I, II, 또는 III의 화합물은, 합성 유기 화학 분야의 당업자의 통상적인 일반 지식을 사용하여, 하기 기술되는 일반적 및 특정 방법으로 제조할 수 있다. 상기 통상적인 일반 지식은 참고 문헌, 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons] 및 문헌[Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에서 확인할 수 있다. 본원에 사용되는 출발 물질은 시판되거나, 당분야에 공지된 관행적 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I, II, 또는 III의 화합물의 제조에서, 본원에 기술된 몇몇 제조 방법은 화학식 I의 전구체에서 1급 아민, 2급 아민, 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있음에 주목한다. 상기 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 상기 보호의 필요성은, 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 상기 보호/탈보호 방법의 사용 역시 당 분야의 기술 이내이다. 보호 기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명의 경우, 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 특정 화합물은, 보호되지 않은 채로 방치될 경우 다른 부위에서 반응을 방해할 수 있는 1차 아민 또는 카복시산 작용기를 함유한다. 따라서, 이러한 작용기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 아민 및 카복시산 보호에 적합한 보호기는 펩타이드 합성에 통상적으로 사용되는 보호기(예컨대 아민에 대해 N-t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루르엔일메틸에녹시카보닐(Fmoc), 또는 카복시산에 대해 저급 알킬 또는 벤질 에스터)를 포함하고, 일반적으로, 이는 기재된 반응 조건 하에 화학적으로 반응성이 없고, 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 다른 작용기를 화학적으로 변경함 없이 제거될 수 있다.
후술되는 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 방법론의 일반적인 설명을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물 중 몇몇은, 입체화학적 지정 (R) 또는 (S)를 갖는 단일 또는 다중 키랄 중심을 함유할 수 있다. 물질이 거울상 이성질체-풍부화된 것이든 라세미체이든, 모든 합성 전환이 유사한 방식으로 수행될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 목적하는 광학 활성 물질에 대한 분리는 어떠한 원하는 지점에서든 본원 및 화학 문헌에 기재된 것과 같이 주지되어 있는 방법을 사용한 순서로 수행될 수 있다.
하기 반응식에서, 변수 Y, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, m, p, 및 q는, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물에 대해 본원에 기술된 바와 같다. 하기 제시되는 반응식에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 이탈 기, 예를 들면 임의의 알킬 또는 아릴 설포네이트(예컨대, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트), 할로겐, 또는 아민에 의해 대체될 수 있거나 금속-매개된 커플링 반응에 이용될 수 있는 임의의 다른 기일 수 있다. X4는 또한, 보호된 카복실산(즉, 에스터)일 수 있다. 보호 기가 Pg1으로서 확인되는 경우, 이는 알킬 아민 보호 기, 예를 들면 벤질, 벤즈히드릴 등; 카바메이트 보호 기, 예를 들면 Boc, Cbz 등; 또는 아마이드 보호 기, 예를 들면 트라이플루오로아세트아마이드일 수 있다. 보호 기가 Pg2로서 확인되는 경우, 이는 산 보호 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 벤질, t-부틸 등일 수 있다. R4a는 C1-2알킬, C0-2알킬렌-C3-6사이클로알킬, C0-2알킬렌-R5, 또는 C1-2알킬렌-R6이고, 이때 상기 알킬, 알킬렌, 또는 사이클로알킬은 독립적으로, 원자가가 허용하는 대로, 0 내지 3개의 F 원자, 및 독립적으로 C0-1알킬렌-ORO 및 -N(RN)2로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다
치환된 피리딘(6)은 반응식 1에 논의된 바와 같이 제조할 수 있다. 2,6-다이할로피리딘(화합물 1, 합성되거나 상업적으로 구입함)을, 팔라듐 촉매 및 리간드 복합체의 존재 하에, 스즈키(Suzuki) 반응(문헌[Maluenda and Navarro, Molecules, 2015, 20, 7528-7557]) 방식으로, 치환된 보론산 또는 보로네이트 에스터(2)와 반응시켜, 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 스즈키 반응에서 최상의 결과의 경우, X2 할로겐은 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다. 올레핀을 환원시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 것은, 수소(15 내지 100 psi H2) 대기 하에, 알코올성 용매(예컨대, MeOH 또는 EtOH) 또는 다르게는 비양성자성 유기 용매(예컨대 EtOAc 또는 THF) 중에서, 적절한 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 Pd(OH)2(펄만(Pearlman's) 촉매) 또는 PtO2(아담스(Adams) 촉매))의 존재 하에 수행될 것이다. 다르게는, 상기 환원은, 시약(예컨대, 트라이에틸 실란 또는 다른 실란)을 사용하여, 산 또는 금속성 촉매작용, 또는 금속성 환원제(예컨대, 마그네슘 또는 유사물) 하에, 당업자에게 공지된 대안적 방법으로 수행될 수 있다. 다르게는, 상기 올레핀을 당업자에게 공지된 방법으로 작용화시켜, R3 기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 상기 올레핀을 하이드로보레이트화시켜, 알킬화될 수 있거나 추가로 나이트릴, F 또는 알킬 기로 전환될 수 있는 알코올을 수득할 수 있다. 화학식 5의 화합물로의 전환은, 팔라듐 또는 구리 촉매 및 리간드 복합체의 존재 하에, 화학식 4의 화합물과 적절히 치환된 벤질 알코올 간의 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) C-O 커플링(문헌[Lundgren and Stradiotto, Aldrich Chimica Acta, 2012, 45, 59-65])과 같은 방식으로 수행될 수 있다. 바람직한 X1 할로겐은 Cl이다. 상기 반응은 일반적으로, 0 내지 110℃에서, 비양성자성 유기 용매(예컨대, 비제한적으로, 1,4-다이옥산 및 PhCH3) 중에서, 첨가된 염기(예컨대, Cs2CO3, LiHMDS 또는 NaOtBu)와 함께 수행된다. 다르게는, 강염기(예컨대, NaH, KOtBu 또는 LiHMDS)의 존재 하에, 비양성자성 용매(예컨대, DMF 또는 THF) 중에서, 화합물 4와 적절히 치환된 벤질 알코올을 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응에 바람직한 X1 치환기는 F 및 Cl 또는 설폰(예컨대, SO2Me)을 포함한다. 문헌에 기술된 수많은 방법으로 Pg1의 제거를 수행하여, 아민(6)을 수득할 수 있다.
반응식 1
Figure pat00013
다르게는, 하기 반응식 2에 도시되는 바와 같이, 강염기(예컨대, LiHMDS 또는 LDA) 또는 다른 적합한 염기의 존재 하에, 비양성자성 유기 용매(예컨대, THF) 중에서, 화학식 7의 적절히 치환된 피페리딘 에스터를 화합물 1과 반응시켜, 화학식 8의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물(예컨대, 화합물 8)의 제조에서 가장 최상의 결과의 경우, X2는 바람직하게는 F 또는 Cl이다. 에스터 가수분해를 통해 Pg2를 제거하여 카복실산(9)을 수득하는 것은, 전통적인 방식으로(예를 들면, 수-혼화성 용매(예컨대, MeOH, EtOH, THF 등) 중의 수성 리튬, 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드) 수행될 수 있다. 카복실산(9)을 적절한 용매(예컨대, DCE 또는 PhCH3) 중에서 가열하면(60 내지 120℃), 탈카복실화시켜, 아민(6)을 수득하는 반응식 1에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 4의 화합물을 수득할 것이다.
반응식 2
Figure pat00014
하기 반응식 3은 화합물 5의 대안적 제조를 제공한다. 비양성자성 용매(예컨대, DMF 또는 THF) 중에서, 강염기(예컨대, NaH, KOtBu 또는 LiHMDS)의 존재 하에, 화합물 1을 적절히 치환된 벤질 알코올과 반응시키면, 화학식 10의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응에 바람직한 X1 치환기는 F 및 Cl을 포함하고, X2 치환기는 Cl, Br 또는 I를 포함할 수 있다. 다르게는, 화합물 5의 제조와 유사한 부흐발트-하르트비히 C-O 커플링 조건을 사용하여, 바람직한 X1 치환기(Cl, Br 또는 I)를 갖는 화합물 10을 제조할 수 있다. 화학식 3의 제조와 유사한 스즈키 반응 조건을 사용하여, 화합물 10의 화합물로부터 화학식 11의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 커플링에 사용하기에 바람직한 X2 치환기는 Cl, Br 또는 I를 포함한다. 상기 올레핀을, 반응식 1에 전술된 방법을 통해 환원시켜, 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있고, 이어서 이를 사용하여 아민(6)을 수득한다.
반응식 3
Figure pat00015
하기 반응식 4에 제공되는 바와 같이, 화합물 10에서 화학식 12의 화합물로의 전환은, 팔라듐 또는 구리 촉매 및 리간드 복합체의 존재 하에, 화학식 10의 화합물과 적절히 치환되고 보호된 피페라진 간의 부흐발트-하르트비히 C-N 커플링과 같은 방식으로 달성될 수 있다. 상기 커플링에 사용하기에 바람직한 X2 치환기는 Cl, Br 또는 I를 포함한다. 상기 반응은 일반적으로 0 내지 110℃에서, 비양성자성 유기 용매(예컨대, 비제한적으로, 1,4-다이옥산 및 PhCH3) 중에서, 첨가된 염기(예컨대, Cs2CO3, LiHMDS 또는 NaOtBu)와 함께 수행된다. 문헌에 기술된 수많은 방법을 사용하여, Pg1의 제거를 수행함으로써, 아민(13)을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pat00016
화학식 14의 화합물(반응식 5)을, 반응식 1 또는 반응식 2에 전술된 방법을 통해 화학식 15의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 커플링에 사용하기에 바람직한 X2 치환기는 Cl, Br 또는 I를 포함한다. 중간체 15에서 이의 각각의 N-옥사이드(16)로의 전환은 산화제(예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산, 옥손 또는 다른 적합한 산화제)를 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 17의 화합물의 재배열은, 비양성자성 용매 중에서, 적절한 유기 아민 염기(예컨대, Et3N, DIPEA 또는 다른 적합한 염기)와 함께 유기 산 무수물(예컨대 Ac2O 또는 TFAA)을 사용한 처리에 의해 수행할 수 있다. 화학식 18의 벤질 에터의 제조는, 적절히 치환된 벤질 브로마이드를 사용한 표준 알킬화 방법에 의해, 또는 적절히 치환된 벤질 알코올을 사용한 표준 미츠노부(Mitsunobu) 알킬화 프로토콜(문헌[Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651])을 통해 달성될 수 있다. 문헌에 기술된 수많은 방법에 의해 Pg1의 제거를 수행하여, 아민(19)을 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pat00017
화합물 20(반응식 6)을, 적합한 염기(예컨대, Cs2CO3, K2CO3, NaH 또는 LiHMDS) 또는 유기 염기(예컨대, Et3N, DIPEA 또는 DBU)의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP) 중에서, 적절히 치환되고 보호된 피페라진과 반응시켜, 화학식 21의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 커플링에 사용하기에 바람직한 X1 및 X2 치환기는 F 및 Cl을 포함하고, F가 가장 바람직하다. 벤질 에터(22)를, 반응식 3에서 화합물 10과 유사하게 제조할 수 있다. 다르게는, 상기 단계들을 역순으로 수행함으로써, 동일한 출발 물질(20)로부터 화학식 25의 화합물을 제조할 수 있다. 문헌에 기술된 수많은 방법에 의해 Pg1의 제거를 수행하여, 아민(23 및 26)을 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure pat00018
반응식 1 내지 6에 기술된 방법을 통해 제조된, 아민(27)으로 집합적으로 지정된 아민 화합물을, 적합한 염기(예컨대, K2CO3, Et3N, NaH 또는 LiHMDS)의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP) 중에서, 보호된 2-브로모아세테이트로 알킬화시켜, 화학식 28의 화합물을 수득할 수 있다. 표준 에스터 가수분해를 수행하여, 산(29)을 수득할 수 있다. Pg2가 t-부틸인 경우, 표준 산성 보호 방법(예컨대, TFA/DCM, HCl/1,4-다이옥산, HCl/EtOAc) 또는 다른 적합한 조건을 사용하여, 산(29)을 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pat00019
화학식 30의 화합물(반응식 8)을, 염기(예컨대, 나트륨-, 칼륨-, 또는 세슘 카보네이트, -바이카보네이트, 하이드록사이드, 아세테이트), 또는 유기 아민 염기(예컨대, Et3N, DIPEA, DBU 등)의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, THF, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP) 또는 양성자성 용매(예컨대, 물, MeOH, EtOH, iPrOH 또는 이들의 혼합물) 중에서, 아민 R4NH2와 반응시켜, 화학식 31의 화합물을 수득할 수 있다. 하나의 실시예가, 분할된 거울상 이성질체성 중심을 갖는 R4를 제공하는 경우, 적절한 출발 물질을 선택함으로써, 다른 거울상 이성질체 또는 이의 라세미 혼합물이 수득될 수 있음에 주목할 것이다. 바람직한 X3 치환기는 F, Cl, 및 Br을 포함하고, 바람직한 X4 기는 Cl, Br, -CO2-Pg2를 포함한다. 나이트로 기의 환원은, 1 내지 6 atm의 H2에서, 금속 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐 또는 라니(Raney) 니켈)을 사용하여, 양성자성 용매(예컨대, MeOH 또는 EtOH) 또는 비양성자성 용매(예컨대, DMF, THF 또는 EtOAc) 중에서, 수소화에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 나이트로 기를, 산성 매질(예컨대, THF 중 1N HCl, AcOH 또는 수성 NH4Cl) 중에서, 철, 아연, SnCl2 또는 다른 적합한 금속을 사용하여 환원시켜, 화학식 32의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 8a). 예를 들어, 화합물 33을, 표준 방식으로 또는 카복실레이트 표준 아마이드 커플링 프로토콜을 통해, 아실 할라이드로 아실화시켜, 화합물 34를 수득할 수 있다. 화합물 35로의 환원은, 표준 조건 하에, 환원제(예컨대, LAH, BH3-THF 또는 BH3-DMS)를 사용하여 수행될 수 있다(반응식 8b).
반응식 8
Figure pat00020
집합적으로 다이아민(37)(반응식 9)로 지정된, 반응식 8a 및 8b에 기술된 방법을 통해 제조된 다이아민 화합물 32 및 35를, 표준 아마이드 커플링 프로토콜 하에, 화학식 29의 산으로 아실화시켜, 아민(38)을 수득할 수 있으며, 이는 100%의 화합물 38a 내지 100% 화합물 38b의 혼합물로서 존재할 것이다. 상기 아민(38)의 혼합물을 다양한 방법에 의해 고리화시켜, 화학식 39의 화합물을 수득할 수 있다. 아민(38)을, 탈수제(예컨대, T3P) 또는 알킬 알코올(예컨대, n-부탄올)과 함께, 마이크로파 조건 하에(120 내지 180℃에서 10 내지 60분) 가열하여, 화합물 39를 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물 38의 혼합물을, 산성 조건(예컨대, 60 내지 100℃에서 AcOH) 또는 염기성 조건(예컨대, 60 내지 100℃에서 1,4-다이옥산 중 수성 NaOH 또는 KOH) 하에 가열하여, 화합물 39를 수득할 수 있다. 화학식 39의 화합물(X4 = Cl, Br 또는 I)을, 15 내지 100 psi의 일산화탄소 대기 하에, 20 내지 100℃에서, 적절한 알코올(예컨대, MeOH, EtOH 또는 다른 알킬 알코올)을 사용하여, 팔라듐-촉진된 카보닐화에 의해 화학식 40의 에스터로 전환시킬 수 있다. 에스터(40)의 가수분해를, 반응식 7에 기술된 바와 같이 수행하여, 산(41)을 수득할 수 있다. X4가 CO2-Pg2인 화합물 38의 경우, 에스터(40)로의 전환은, 전술된 조건과 유사하되 염기성 고리화 방법을 사용하여 진행되며, 이때 화합물 41을 반응 혼합물로부터 직접 단리할 수 있다. X4가 CO2tBu인 화합물 40의 경우, 산(41)으로의 탈보호는, 반응식 7에 기술된 산성 조건 하에 수행할 수 있다.
반응식 9
Figure pat00021
추가적으로, 다이아민(37)을 몇가지 방법에 의해 2-클로로메틸 벤즈이미다졸(42)로 전환시킬 수 있다(반응식 10). 비양성자성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 2-클로로아세틸 클로라이드로 처리하고, 이어서 40 내지 100℃에서 2 내지 18시간 동안 가열하여, 목적하는 벤즈이미다졸(42)(이때, Z1, Z2 및 Z3는 CH임)를 수득할 수 있다. Z1, Z2 및 Z3가 모두 CRz는 아닌 경우, 비양성자성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 30분 내지 4시간 동안 2-클로로아세틸 클로라이드로 처리한 후, 용매를 산성 매질(예컨대, AcOH 또는 TFA)로 바꾸고, 이어서 40 내지 100℃에서 2 내지 18시간 동안 가열하여, 목적 화합물(42)을 수득한다. 또한, 다이아민(37)을, 0 내지 80℃에서 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로 1,4-다이옥산, THF 또는 MeCN) 중에서 클로로아세트산 무수물로 처리하고, 이어서 2 내지 18시간 동안 60 내지 100℃에서 가열하여, 목적 화합물(42)을 수득할 수 있다. 또한, 다이아민(37)을, 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로 1,4-다이옥산, THF 또는 MeCN), 또는 양성자성 용매, 예컨대, MeOH 또는 EtOH) 중에서, 산성 촉매(예컨대, pTSA)의 존재 하에, 20 내지 100℃에서 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄으로 처리할 수 있다. 다르게는, 다이아민(37)을, 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, 메시틸렌) 중에서, 2-하이드록시아세트산과 함께 100 내지 180℃에서 가열하여, 하이드록시메틸 중간체를 수득할 수 있다. 상기 하이드록시메틸 기를 클로로메틸 화합물 42로 전환시키는 것은, 표준 방법(예를 들면, 비양성자성 용매 중에서 SOCl2를 사용한 처리)에 의해 달성될 수 있다. 화학식 42의 화합물을, 염기(예컨대, 나트륨-, 칼륨-, 또는 세슘 카보네이트, -바이카보네이트, NaH) 또는 유기 아민 염기(예컨대, Et3N, DIPEA, DBU 등)의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매(예컨대, 비제한적으로, THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO 또는 NMP) 중에서, 화합물 27과 반응시켜, 화합물 39(X4 = Cl, Br, I) 또는 화합물 40(X4 = CO2-Pg2)을 수득할 수 있으며, 이어서 이를 사용하여, 반응식 9에 기술된 방법을 통해, 화합물 41을 수득한다.
반응식 10
Figure pat00022
다르게는, 화학식 42의 화합물을, 적절히 치환되고 보호된 피페라진과 반응시켜, 화합물 43을 수득할 수 있다(반응식 11). 문헌에 기술된 수많은 방법으로 Pg1의 제거를 수행하여, 아민(44)을 수득할 수 있다. 화학식 39의 화합물(X4 = Cl, Br 또는 I) 또는 화학식 40의 화합물(X4 = CO2-Pg2)로의 전환은, 화학식 10의 화합물들 간의 부흐발트-하르트비히 C-N 커플링과 동일한 방식으로, 반응식 4에 전술될 바와 같이 달성할 수 있다. 이어서, 화학식 39 또는 40의 화합물을 사용하여, 반응식 9에 기술된 방법을 통해, 화학식 41의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 11
Figure pat00023
실시예
Figure pat00024
중간체 1
3급-부틸 6-클로로-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
환류 응축기를 장착한 반응 용기에 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.5 g, 4.9 mmol), 2,6-다이클로로피리딘(1.4 g, 9.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.34 g, 0.49 mmol), 및 세슘 카보네이트(3.5 g, 11 mmol)를 넣었다. 여기에 1,4-다이옥산(15 mL) 및 물(3 mL)의 살포된 용액을 가하고, 이 혼합물을 N2(g) 하에 90℃로 가열하였다. 7시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(50 mL)를 사용하여 셀라이트(Celite)(등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 이 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을, 헵탄 중 10% EtOAc로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 1을 무색 오일로서 수득하였다(1.1 g, 75%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.57 (br s, 2H), 1.43-1.52 (m, 9H).
Figure pat00025
중간체 2
3급-부틸 4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(19 mL)중의 중간체 1(0.55 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에, PtO2(0.042 g, 0.19 mmol)를 가했다. 이 용액을 실온에서 수소 대기(30 PSI)에 적용하였다. 3시간 후, 이 용액을 셀라이트(등록상표) 플러그를 통해 여과하고, MeOH(2 x 15 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을, 헵탄 중 30% EtOAc로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 중간체 2(0.22 g, 40%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.23 (br s, 2H), 2.80 (d, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Figure pat00026
중간체 3
2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
단계 1
환류 응축기를 장착한 반응 용기에, 중간체 2(6.5 g, 22 mmol), (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올(3.5 g, 22 mmol), Pd2(dba)3(1.0 g, 1.1 mmol), BINAP(1.4 g, 2.2 mmol) 및 세슘 카보네이트(14 g, 44 mmol)를 넣었다. 여기에 톨루엔(73 mL)을 가하고, 이 혼합물을 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100 mL)를 사용하여 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을, PE 중 10% EtOAc로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3급-부틸 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(7.6 g, 82%). 1H NMR (CDCl3) δ: 7.51 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.73 (tt, 1H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 2
EtOAc(700 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(50 g, 120 mmol)의 교반된 용액에, pTSA·H2O(59 g, 310 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 60℃로 가열하였다. 30분 후, 이 용액을 실온으로 냉각하였다. 생성 고체 침전물을 16시간 동안 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하고, 이어서, 감압 하에 건조하여, 중간체 3을 고체로서 수득하였다(81 g, 정량적). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.96-2.01(m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H).
Figure pat00027
중간체 4
3-플루오로-4-(((6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
단계 1
THF(350 mL) 중의 다이이소프로필아민(92 mL, 656 mmol)의 용액에, -26℃에서 헵탄 중 n-부틸리튬(2.6 M, 250 mL, 650 mmol)을 15분에 걸쳐 가했다. 이 혼합물을 -30℃로 냉각하고, THF(150 mL) 중의 1-(3급-부틸) 4-메틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트(156 g, 641 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 가했다. 10분 후, THF(150 mL) 중의 2,6-다이클로로피리딘(94 g, 635 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 가했다. 이 혼합물을 25℃로 2.5시간 동안 가온하고, 이어서 8℃로 냉각하고, 6 M HCl(125 mL)로 20분에 걸쳐 처리하여, 상기 혼합물의 pH가 약 7 내지 8이 되게 하였다. 이 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, MTBE(150 mL), 상들을 분리하였다. 수성 층을 MTBE(150 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수(150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조질 1-(3급-부틸) 4-메틸 4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트(241 g)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 정제된 샘플의 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.08 (ddd, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2
조질 1-(3급-부틸) 4-메틸 4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트(241 g, 추정치 635 mmol)를 43℃에서 MeOH(400 mL)에 용해시키고, 4 M 수성 NaOH(300 mL)로 20분에 걸쳐 처리하였다. 이 혼합물을 50℃로 가온하고, 35분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 11℃로 냉각하고, 5℃로 계속 냉각하면서 6 M HCl(200 mL)를 25분에 걸쳐 가하여, pH를 약 2로 조절하였으며, 이후 고체 침전물이 형성되었다. 이 슬러리를 물(300 mL)로 희석하고, 40분 동안 교반하고, 이후 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이어서 진공 하에 50℃에서 건조하여, 백색 고체를 수득하였다(224 g). 이 고체를 45℃에서 45분 동안 헵탄(750 mL) 중에서 마쇄하였다. 이 혼합물을 16℃로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 건조하여, 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(187 g, 549 mmol, 2단계에 대해 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
DCE (900 mL) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(187 g, 549 mmol)의 용액을 82℃에서 밤새도록 가열하고, 이어서 20℃로 냉각하였다. 이 혼합물을 마그네솔(Magnesol)(등록상표)(30 g)로 40분 동안 처리하였다. 이 슬러리를 마그네솔(등록상표)(30 g)의 패드를 통해 여과하고, 고체를 1:1 MTBE:헵탄(300 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 연황색 고체를 수득하고, 이를 50℃에서 헵탄 중에서 마쇄하였다(250 mL). 이 혼합물을 12℃로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 45℃에서 감압 하에 건조하여, 3급-부틸 4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(143 g, 481 mmol, 88%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.66-2.93 (m, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 4
다이옥산(900 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(100 g, 337 mmol), 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조나이트릴(53.9 g, 357 mmol) 및 Cs2CO3(170 g, 522 mmol)의 혼합물을 5회의 진공/질소 충전 사이클로 탈수소화시켰다. 여기에 JohnPhos([1,1'-바이페닐]-2-일-다이-3급-부틸포스핀, 2.02 g, 6.77 mmol) 및 Pd2(dba)3(3.10 g, 3.39 mmol)를 가하고, 추가로 2회의 진공/질소 충전 사이클을 적용하였다. 이어서, 이 혼합물을 95℃로 3시간 동안 가열하였다. 추가적인 JohnPhos(660 mg, 2.21 mmol) 및 Pd2(dba)3(990 mg, 1.08 mmol)를 가하고, 밤새도록 계속 가열하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각하고, MTBE(250 mL)로 세척하면서, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 적색-오렌지색 오일을 수득하였다(174 g). 이 물질을 30% MTBE/헥산(600 mL)에 용해시키고, 마그네솔(등록상표)(20 g) 및 다르코(Darco)(등록상표) G-60(10 g)와 함께 70분 동안 교반하고, 이어서 실리카(100 g)의 패드를 통해 여과하고, 50% MTBE/헥산(600 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(100 mL)와 함께 공비 증류시켜, 3급-부틸 4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 오일로서 수득하고(147 g), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 정제된 샘플의 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 5
EtOAc(1.8 L) 중의 3급-부틸 4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(147 g, 추정치 337 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 pTSA·H2O(161 g, 846 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 60℃로 가열하자, 기체가 발생하였고, 고체가 형성되었다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 추가적인 pTSA·H2O(12 g, 63 mmol)를 가하고, 45분 동안 계속 교반하였다. 이 슬러리를 17℃로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc(200 mL)로 세척하고, 건조하여, 205 g의 고체를 수득하였다. 이 물질을 55℃에서 MeOH(500 mL)에 용해시키고, EtOAc(1 L)로 희석하였다. 생성 슬러리를 20℃로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc:MeOH(9:1)(100 mL) 및 EtOAc(250 mL)로 세척하고, 건조하여, 중간체 4(176.6 g, 269 mmol, 2단계에 대해 80%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.48 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H).
Figure pat00028
중간체 5
2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
단계 1
DMF(800 mL) 중의 중간체 3(70.0 g, 209 mmol) 및 K2CO3(118 g, 863 mmol)의 혼합물에, 에틸 2-브로모아세테이트(39.9 g, 236 mmol)를 분획들로 나누어 가했다. 이 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, EtOAc(400 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼, 10:1 PE/EtOAc)로 정제하여, 74 g의 에틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트(84%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.32 (td, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
단계 2
EtOH(270 mL) 중의 에틸 2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트(73 g, 179 mmol)의 용액에, 5 M NaOH(156 mL, 780 mmol)를 가했다. 이 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 1 M HCl를 사용하여 약 pH 3.5로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 54 g의 중간체 5(78%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65-7.72 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 2.00-2.19 (m, 4H); LC-MS = 378.8.
Figure pat00029
중간체 6
3급-부틸 4-(5-플루오로-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
단계 1
THF(240 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(20 g, 110 mmol) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(35.1 g, 114 mmol)의 용액에, Pd(PPh3)4(13.1 g, 11.4 mmol), 및 Na2CO3(24.1 g, 227 mmol)를 가했다. 생성된 황색 반응 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(1-20% EtOAc/PE 구배)로 정제하여, 3급-부틸 5-플루오로-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(31 g, 98%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (t, 1H), 7.37 (dd, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2
EtOAc(300 mL) 중의 3급-부틸 5-플루오로-3',6'-다이하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(31 g, 110 mmol)의 무색 용액에, 10% 습윤 Pd/C(1.2 g, 5.6 mmol)를 가했다. 이 흑색 혼합물을 25℃에서 H2(15 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여, 3급-부틸 4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(31 g, 99%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.39 (d, 1H), 7.34 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.74-2.93 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3
DCM(400 mL) 중의 3급-부틸 4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(31 g, 110 mmol)의 용액에, m-CPBA(47.7 g, 276 mmol)를 0℃에서 가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 백색 현탁액을 여과하고, 이어서 여액을 수성 Na2SO3(200 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 이어서 DCM(3 x 200)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0.5-4% MeOH/DCM 구배)로 정제하여, 2-(1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(20 g, 61%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (dd, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.89 (br s, 2H), 2.02(d, 2H), 1.43-1.52 (m, 11H).
단계 4
THF(150 mL) 중의 2-(1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(10 g, 34 mmol)의 용액에, 0℃에서 Et3N(6.83 g, 67.5 mmol), 및 TFAA(70.9 g, 337 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 연황색 용액을 수성 NaHCO3(400 mL)로 켄칭하였다. TFA를 사용하여 pH를 약 4로 조절하고, 이 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE 중 4-80% EtOAc)로 정제하여, 중간체 6(5.4 g, 54%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 12.92 (br s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.72 (t, 1H), 1.95 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
Figure pat00030
중간체 7
2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
단계 1
PhCH3(30 mL) 중의 중간체 6(2.0 g, 6.8 mmol), 4-시아노벤질 알코올(1.35 g, 10.1 mmol) 및 1,1'-(아조다이카보닐)다이피페리딘(2.55 g, 10.1 mmol)의 용액에, N2 대기 하에 트라이-n-부틸포스핀(2.05 g, 10.1 mmol)을 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 80℃에서 N2 대기 하에 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0-15% EtOAc/PE)로 정제하여, 3급-부틸 4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.72 g, 62% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.69 (dt, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.65 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2
DCM(15 mL) 중의 3급-부틸 4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.72 g, 4.18 mmol)의 용액에, TFA(5 mL)를 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 4-(((3-플루오로-6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴 트라이플루오로아세테이트(1.3 g, 정량적)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.11 (td, 2H), 2.96 (tt, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.87-2.02(m, 2H).
단계 3
MeCN(20 mL) 중의 4-(((3-플루오로-6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴 트라이플루오로아세테이트(1.3 g, 4.2 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(767 mg, 4.59 mmol)의 무색 용액에, K2CO3(2.89 g, 20.9 mmol)를 가했다. 생성된 백색 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 이 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE 중 0-33% EtOAc)로 정제하여, 에틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트(1.07 g, 65%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.55 (tt, 1H), 2.29 (dt, 2H), 1.94 (dq, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.30 (m, 3H).
단계 4
MeOH(10 mL) 중의 에틸 2-(4-(6-((4-시아노벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트(1.07 g, 2.69 mmol)의 용액에, 물(2 mL) 중의 NaOH(162 mg, 4.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 무색 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, MTBE(30 mL)로 추출하였다. 유기 상을, 2 M HCl을 사용하여 약 pH 7로 산성화시키고, 16시간 동안 동결 건조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0-5% MeOH/DCM 구배)로 정제하여, 중간체 7(850 mg, 86% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.75 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 1H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), LC-MS(ES+): 369.9 (M+H).
Figure pat00031
중간체 8
rac-3급-부틸 (3R,4R)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
THF(15 mL) 중의 중간체 1(800 mg, 1.9 mmol)의 용액에, 0℃에서 질소 대기 하에 보란-THF 복합체(THF 중 1 M, 2.1 mL, 2.1 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 30분 동안 30℃로 가온하였다. 이어서, 이 반응 용기를 0℃로 냉각하고, 공기에 개방하고, 물(5 mL) 중의 NaOH(190 mg, 4.8 mmol)의 용액 및 수소 퍼옥사이드(물 중 30 중량%, 0.86 mL, 9.6 mmol)을 천천히 가했다. 이어서, 이 혼합물을 26℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 수성 Na2SO3(15 mL) 및 NaHCO3(15 mL)를 생성 백색 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을, PE 중 EtOAc로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(10% 내지 30% 내지 60% 구배)를 사용하여 정제하여, 중간체 8 무색 오일로서 수득하였다(320 mg, 38%). LC-MS(ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na).
Figure pat00032
중간체 9
rac-(3R,4R)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-3-올 트라이플루오로아세테이트
DCM(2 mL) 중의 중간체 8(60 mg, 0.14 mmol)의 용액에, TFA(0.5 mL)를 실온에서 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 중간체 9를 연황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. LC-MS(ES+): 337 (M+H).
Figure pat00033
중간체 10
rac-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)피리딘 하이드로클로라이드
DCM(6 mL) 중의 중간체 8(60 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 0℃에서 질소 대기 하에 DAST(다이에틸아미노황 트라이플루오라이드, 38 mg, 0.23 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 염수로 세척하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-TLC(PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여, rac-3급-부틸 (3R,4R)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(80 mg)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 이 물질을 실온에서 DCM(2 mL)에 용해시키고, EtOAc 중 4 M HCl(1 mL)를 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여, 중간체 10을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.65-7.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.09-5.33 (m, 1H), 3.72 (ddd, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 2.08-2.39 (m, 2H). (주) 피페리딘 치환기의 입체화학은, 공개된 관례(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/022055 호 참조)와 유사하게 트랜스로서 지정되었지만, 실험적으로 확인되지는 않았다.
Figure pat00034
중간체 11
rac-(3R,4S)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
단계 1
DCM(5 mL) 중의 중간체 8(170 mg, 0.39 mmol)의 용액에, 0℃에서 Et3N(0.16 mL, 1.2 mmol) 및 MsCl(58 mg, 0.51 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 DMSO(1.5 mL)에 용해시키고, DMSO(1 mL) 중의 세슘 포메이트(140 mg, 0.78 mmol)의 현탁액에 가했다. 이 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 및 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(15 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-TLC(PE:EtOAc = 4:1)로 정제하여, 무색 오일을 수득하였다(60 mg).
상기 오일을 실온에서 MeOH(2 mL)에 용해시키고, K2CO3을 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 분취용 SFC로 정제하여, rac-3급-부틸 (3R,4S)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)-옥시)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 황색 검으로서 수득하였다(20 mg, 12%). LC-MS(ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na)
SFC 방법: 칼럼: OJ (250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동 상: CO2 w/ 15% iPrOH(0.1% NH4OH); 유속: 60 ml/min; 파장: 220 nm. 체류 시간 = 3.65 min.
단계 2
EtOAc(4 mL) 중의 rac-3급-부틸　(3R,4S)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(20 mg, 0.046 mmol)의 용액에, 0℃에서 EtOAc 중 4 M HCl(4 mL)을 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질 중간체 11을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. LC-MS(ES+): 337 (M+H).
Figure pat00035
중간체 12a
rac-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-((3R,4S)-3-메틸피페리딘-4-일)피리딘 트라이플루오로아세테이트
중간체 12b
rac-2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-6-((3R,4R)-3-메틸피페리딘-4-일)피리딘 트라이플루오로아세테이트
단계 1
rac-3급-부틸 (3R,4S)-4-(6-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트 및 rac-3급-부틸 (3R,4R)-4-(6-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트를, 중간체 1 및 2에 기술된 것과 유사한 경로를 사용하여, 스즈키 반응에서 3급-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 사용하여 제조하였다. 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을, PE 중 EtOAc(0-15% 구배)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 트랜스 (rac-3R,4S)-이성질체가 먼저 용리되었다.
rac-3급-부틸 (3R,4S)-4-(6-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.22 (br s, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (d, 3H).
rac-3급-부틸 (3R,4R)-4-(6-클로로피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.01(br s, 1H), 3.05 (dt, 2H), 2.79 (br s, 1H), 2.33 (q, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.66 (d, 3H).
단계 2
중간체 12a 및 12b를, 중간체 3, 단계 1과 유사한 방식으로, 각각의 분리된 클로로피리딘 이성질체로부터 에터화에 의해 제조하고, 중간체 9와 유사한 방식으로 탈보호시키고, 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00036
중간체 13
3-플루오로-4-(((6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조나이트릴 비스 하이드로클로라이드
단계 1
이 반응물을 2개의 병렬 배치로 수행하였다. 예시적인 배치 제조는 다음과 같다: THF(4.0 L) 중의 KOtBu(313 g, 2.79 mol)의 교반된 현탁액에, 10 내지 15℃에서 4-시아노-2-플루오로벤질 알코올(281 g, 1.86 mol)을 적가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 45분 동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 2,6-다이클로로피리딘(230 g, 1.55 mol)을 몇개의 분획들로 가하고, 이 혼합물을 15℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl(10 L)에 붓고, EtOAc(10 L)을 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 6.0 L)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(5.0 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 10-15% 구배)로 정제하여, 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴을 연황색 고체로서 수득하였다. 합친 배치는 550 g(67%)이었다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
단계 2
PhCH3(2.0 L) 중의 4-(((6-클로로피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴(180 g, 0.685 mol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(140 g, 0.754 mol)의 교반된 용액에, Cs2CO3(446 g, 1.37 mol), BINAP(42.6 g, 0.0685 mol) 및 Pd2(dba)3(31.4 g, 0.0343 mol)를 N2 하에 15℃에서 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 재충전하였다. 생성 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(4 x 1.0 L)로 세척하고, 합친 유기 상을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 10-15% 구배)로 정제하였다. 상기 생성물을, 교반 하에, 10℃에서 2시간 동안 PE(1.0 L)로 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 3급-부틸 4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(168 g, 76%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.20 (dd, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.37-3.57 (m, 8H), 1.49 (s, 9H).
단계 3
EtOAc(20 mL) 중의 EtOH(2.8 mL, 48 mmol)의 용액에, 아세틸 클로라이드(2.0 ml, 28 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 40℃에서 교반한 후, 3급-부틸 4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.75 g, 4.24 mmol)를 한꺼번에 가하고, 이어서, 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 백색 현탁액에 EtOAc(10 mL)를 가하고, 생성 슬러리를 격렬하게 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하여, 목적 생성물인 중간체 13의 비스 HCl 염(1.45 g, 89%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (br s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.09 (br s, 4H).
Figure pat00037
중간체 14
(S)-1-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진 하이드로클로라이드
단계 1
NMP(20 mL) 중의 2,3,5-트라이플루오로피리딘(1.5 g, 11 mmol) 및 4-클로로-2-플루오로벤질 알코올(1.81 g,11.3 mmol)의 용액에, K2CO3(4.67 g, 33.8 mmol)를 25℃에서 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(3 x 40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% EtOAc/PE 구배)로 정제하여, 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3,6-다이플루오로피리딘(2.45 g, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.54 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 6.47 (ddd, 1H), 5.44 (s, 2H).
단계 2
DMSO(3 mL) 중의 2-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3,6-다이플루오로피리딘(200 mg, 0.731 mmol) 및 3급-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(161 mg, 0.804 mmol)의 용액에, K2CO3(303 mg, 2.19 mmol)를 실온에서 가했다. 이 반응물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-TLC(15% EtOAc/PE)로 정제하여, 3급-부틸 (S)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(60 mg, 18%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 397.9 (M+HtBu).
단계 3
DCM(3 mL) 중의 (S)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(60 mg, 0.13 mmol)의 용액에, HCl/EtOAc(3 mL)를 가했다. 이 용액을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 감압 하에 농축하여, 중간체 14(50 mg, 89%)를 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 353.9 (M+H).
Figure pat00038
중간체 15
(S)-1-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸피페라진 하이드로클로라이드
단계 1
MeCN(8 mL) 중의 2,3,5-트라이플루오로피리딘(500 mg, 3.76 mmol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(753 mg, 3.76 mmol)의 용액에, Et3N(1.14 g, 11.3 mmol)을 30℃에서 가하고, 이 반응물을 가열하고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% EtOAc/PE)로 정제하여, 3급-부틸 (S)-4-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(870 mg, 74%)를 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.24-7.34 (m, 1H), 6.22 (ddd, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.09 (ddt, 1H), 3.92 (dt, 2H), 3.22 (td, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.93 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
단계 2
DMF(2 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로벤질 알코올(102 mg, 0.638 mmol)의 용액에, NaH(44.7 mg, 1.12 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 가했다. 이 황색 혼합물을 30℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(2 mL) 중의 3급-부틸 (S)-4-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.319 mmol)의 용액을 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-TLC(EtOAc:PE 5:1)로 정제하여, 3급-부틸 (S)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(136 mg, 47%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 397.9 (M+H - tBu).
단계 3
DCM(4 mL) 중의 3급-부틸 (S)-4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(136 mg, 0.300 mmol)의 용액에, HCl/EtOAc(4 mL)를 가했다. 이 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 감압 하에 농축하여, 중간체 15(132 mg, 정량적)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 354.1 (M+H).
Figure pat00039
중간체 16
메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트
단계 1
THF(60 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(5.10 g, 25.6 mmol)의 용액에, 메틸아민(38.4 mL, 76.8 mmol, THF 중 2 M)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 연황색 용액은 상기 첨가 즉시 진한 오렌지색으로 변했으며, 이를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 Et2O(100 mL)로 희석하고, 분리된 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 5.26 g의 메틸 3-(메틸아미노)-4-나이트로벤조에이트(98%)를 진한 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (d, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (d, 3H); LC-MS(ES+): 211.1 (M+H).
단계 2
메틸 3-(메틸아미노)-4-나이트로벤조에이트(5.26 g, 25.0 mmol)를 EtOH(150 mL)에 용해시켰다. 이 용액을, 1 g의 10% Pd/C(50% 물)가 사전 충전된 500 mL 파(Parr)(등록상표) 반응기에 가했다. 이 혼합물을 50 psi의 H2 대기 하에 1시간 동안 실온에서 진탕하였다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH(100 mL)로 세척하였다. 무색 여액을 감압 하에 농축하여, 4.38 g의 중간체 16(97%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.22 (br s, 1H), 2.92 (s, 3H); MS(APCI+): 181.1 (M+H).
Figure pat00040
중간체 17
메틸 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
중간체 16(206 mg, 1.14 mmol)을 다이옥산(11.5 mL)에 용해시키고, 클로로아세틸 클로라이드(109 μL, 1.37 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 여기에 Et3N(0.8 mL, 7 mmol) 및 헵탄(10 mL)을 가하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 칼럼, 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 120 mg의 중간체 17(44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); LC-MS(ES+): 239.1 (M+H).
Figure pat00041
중간체 18
메틸 4-아미노-3-((2-메톡시에틸)아미노)벤조에이트
단계 1
THF(400 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(50 g, 250 mmol)의 무색 용액에, Et3N(40.7 g, 402 mmol, 55.8 mL)을 가하고, 이어서 THF(100 mL) 중의 2-메톡시에틸아민(30.2 g, 402 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 황색 용액을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여, THF를 제거하였다. 생성된 황색 고체를 EtOAc(800 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NH4Cl(250 mL)로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 메틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트(60.2 g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25(dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H); LC-MS(ES+): 255.4 (M+H).
단계 2
MeOH(500 mL) 중의 메틸 3-((2-메톡시에틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트(30 g, 118 mmol)의 용액에 Pd/C(10 g, 94 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 15 psi의 H2 하에 18시간 동안 교반하였다. 흑색 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(500 mL)로 세척하였다. 합친 여액을 진공 하에 농축하여, 중간체 18(26.5 g, 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 고화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br.s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H); LC-MS(ES+): 224.7 (M+H).
Figure pat00042
중간체 19
메틸 2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 하이드로클로라이드
다이옥산(100 mL) 중의 중간체 18(5.0 g, 24 mmol)의 용액을 100℃로 가열하고, 다이옥산(60 mL) 중의 클로로아세트산 무수물(4.1 g, 24.5 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 10시간에 걸쳐 가하고, 이어서 추가로 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 다음 날, 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 다이옥산을 감압 하에 제거하였다. 이 조질 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 계속 교반하면서, 생성물의 EtOAc 용액에, 다이옥산 중 4 M HCl의 용액(1.1 당량)을 가했다. 목적하는 생성물의 HCl 염이 연황색 고체로서 침전되었다. 이 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 생성물을 여과에 의해 수집하여, 중간체 19를 황색 고체로서 수득하였다(6.1 g 86%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ: 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H). LC-MS(ES+): 283.2 (M+H).
Figure pat00043
중간체 20
(S)-옥세탄-2-일메틸 메탄설포네이트
단계 1
t-BuOH(5 L) 중의 칼륨 t-부톡사이드(670 g, 5.98 mol)의 용액에, 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(1.32 kg, 5.98 mol)를 25℃에서 가했다. 이 혼합물을 60℃로 가열하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란(500 g, 2.99 mol)을 가했다. 이 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 고체를 PE(3 x 2 L)로 세척하였다. 여액을 물(10 L)로 처리하고, PE(2 x 5 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 구배 from 15:1 내지 10:1)로 정제하여, (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥세탄(280 g, 52.6%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.34 (m, 5H), 4.90 (tdd, 1H), 4.44-4.67 (m, 4H), 3.49-3.63 (m, 2H), 2.44-2.66 (m, 2H).
단계 2
본 반응을 2개의 병렬 배치로 수행하였다. 예시적인 배치는 다음과 같다: THF(1.4 L) 중의 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥세탄(140 g, 780 mmol)의 용액에, Pd(OH)2(14 g)를 질소의 블랑켓 하에 가했다. 이 혼합물을 45℃로 가열하고, H2(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃로 냉각하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여, 목적 화합물 (S)-옥세탄-2-일메탄올을 THF 중 용액으로서 수득하였다. 작은 분취량을 1H NMR로 점검하고, 나머지 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.76-4.90 (m, 1H), 4.66 (tdd, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.37 (td, 1H), 3.47 (dd, 2H), 2.32-2.58 (m, 2H).
단계 3
본 반응을 2개의 병렬 배치로 수행하였다. 예시적인 배치는 다음과 같다: THF(1.4 L) 중의 (S)-옥세탄-2-일메탄올(단계 2로부터, 추정치 69 g, 780 mmol)의 용액에, Et3N(197 g, 1.95 mol)을 0℃에서 가했다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 여기에 메탄설폰산 무수물(204 g, 1.17 mol) 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 배치를 합치고, 이 혼합물을 물(1 L)로 처리하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 DCM(3 x 2 L)으로 추출하였다. 합친 유기 용액을 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/PE 50 내지 100% 구배)로 정제하여, 중간체 20(250 g, 2단계에 대해 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.98-5.09 (m, 1H), 4.69 (ddd, 1H), 4.59 (td, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.64 (tdd, 1H).
Figure pat00044
중간체 21
메틸 (S)-4-나이트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트
단계 1
DMF(1.2 L) 중의 (S)-옥세탄-2-일메틸 메탄설포네이트(180 g, 1.08 mol)의 용액에, 나트륨 아자이드(105 g, 1.62 mol)를 가했다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 다이에틸 에터(1.5 L)로 처리하고, 생성 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 다이에틸 에터(2 x 200 mL)로 세척하였다. 다이에틸 에터를 진공 하에 25℃에서 제거하여, DMF(약 1.2 L) 중 (S)-2-(아자이도메틸)옥세탄의 용액을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
본 반응을 3개의 병렬 배치로 수행하였다. 예시적인 배치는 다음과 같다: DMF(약 400 mL) 및 THF(1 L) 중의 (S)-2-(아자이도메틸)옥세탄(추정치 41 g, 360 mmol)의 용액에, 10% Pd/C(50 중량% 습윤, 13 g)를 질소의 블랑켓 하에 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 H2(50 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 10% Pd/C(건조, 4.0 g)를 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 H2(50 psi) 하에 3시간 동안 교반한 후, TLC 분석은 완전한 반응을 나타냈다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 모든 3개의 배치를 합쳤다. 이 혼합물을 세랄이트(등록상표)를 통해 여과하여, DMF(약 1.4 L) 및 THF(약 2.6 L) 중의 (S)-2-(아미노메틸)옥세탄의 용액을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
DMF(약 1.4 L) 및 THF(약 2.6 L) 중의 (S)-2-(아미노메틸)옥세탄(추정치 94 g, 1.08 mol)의 용액에, Et3N(327 g, 3.24 mol) 및 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(200 g, 1.0 mol)를 25℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, THF를 제거하고, 나머지 용액을 물(1 L)로 희석하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 1.5 L)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(2 x)로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/PE = 10-50% 구배)로 정제하여, 중간체 21(158 g, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.64 (td, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H); MS(ES+) = 266.7.
Figure pat00045
중간체 22
메틸 (S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트
중간체 21(15 g, 56 mmol)을 파(등록상표) 반응기 내에서 THF(100 mL)에 용해시켰다. 상기 반응기에 Pd/C(10% w/w, 1.5 g)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 50 psi의 H2 하에 4시간 동안 진탕하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 중간체 22(12.3 g, 92%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 4.76 (ddd, 1H), 4.62 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.60 (ddt, 1H).
Figure pat00046
중간체 23
메틸 (S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
MeCN(500 mL) 중의 중간체 22(127 g, 0.54 mol)의 용액에, 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시 에탄(76.2 ml, 0.57 mol) 및 pTSA·H2O(5.12 g, 26.9 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 50% EtOAc/헵탄 중에서 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 중간체 23(79 g, 50%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H).
Figure pat00047
중간체 24
메틸 6-클로로-5-나이트로피콜리네이트
단계 1
2-클로로-6-메틸-3-나이트로피리딘(97 g, 560 mmol)을, 교반 하에, 18 M H2SO4(400 mL)가 사전 충전된 플라스크에 천천히 가했다. 50℃ 미만의 온도를 유지하면서, 이 반응 혼합물에 크롬 트라이옥사이드(169 g, 1.69 mol)를 소분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 녹색 검을 2 kg의 얼음에 붓고, 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여, 6-클로로-5-나이트로피콜린산(103 g, 90%)을 연한 색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (d, 1H), 8.24 (d, 1H).
단계 2
CH2Cl2(1 L) 중의 6-클로로-5-나이트로피콜린산(103 g, 508.51 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(129 g, 1.02 mol) 및 DMF(6 mL)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 MeOH(60 mL)를 15℃에서 가했다. 이 용액을 15℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이 황색 용액을 감압 하에 농축하고, 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/PE: 0-20% 구배)로 정제하여, 중간체 24(106 g, 96%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.55 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 4.01(s, 3H).
Figure pat00048
중간체 25
메틸 (S)-5-나이트로-6-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜리네이트
단계 1
DMF(3 L) 및 THF(3 L) 중의 (S)-2-(아미노메틸)옥세탄(추정치 152 g, 1.7 mol)의 용액을, 중간체 21(단계 1 및 2)에 기술된 바와 같이, 중간체 20으로부터 제조하였다. 중간체 24(270 g, 1.25 mol) 및 Et3N(500 g, 5.1 mol)을 DMF(3 L) 및 THF(3 L) 중의 중간체 20(152 g, 1.7 mol)의 용액에 25℃에서 가했다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여 THF를 제거하고, 물(5 L)을 가했다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 5 L)로 추출하고, 합친 유기 용액을 염수(2 x)로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을, 유사한 실험으로부터의 조 생성물의 제 2 배치(70 g)와 합치고, 고체를 PE:EtOAc(4:1, 500 mL)로 2시간 동안 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 중간체 25(304 g, 52%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55 (tdd, 1H).
Figure pat00049
중간체 26
메틸 (S)-5-아미노-6-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜리네이트
중간체 25(10 g, 37 mmol)를 MeOH(150 mL)에 현탁시키고, 10% Pd/C(1.0 g)로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 50 psi H2 하에 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 중간체 26(8.4 g, 95%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 고화되었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H).
Figure pat00050
중간체 27
메틸 (S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트
기계적 오버헤드 교반기를 장착한 2 L의 3구 플라스크 내에서, 중간체 26(43.0 g, 181 mmol)을 THF(780 mL) 중에 취했다. 생성된 연분홍색 현탁액을 클로로아세트산 무수물 용액(33.5 g, 100 mL THF 중 190 mmol)으로 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 연한 호박색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 회전 증발기 상에서, 감압 하에, 이 반응물로부터 약 400 mL의 용매를 제거하였다. 생성 용액을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(200 mL)로 처리하였다. 이 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 중간체 27(52.5 g, 98%)을 황색을 띤 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, 2H), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 1H); LC-MS(ES+): 296.4 (M+H).
Figure pat00051
중간체 28
시스 (+/-) 메틸 3-(((2-메톡시사이클로펜틸)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트
단계 1
시스 (+/-)-2-(아미노메틸)사이클로펜탄-1-올(300 mg, 2.60 mmol), 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(571 mg, 2.87 mmol) 및 Et3N(1.1 mL, 7.8 mmol)을 함유하는 플라스크에, DMF를 가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)로 정제하여, 시스 (+/-) 메틸 3-(((-2-하이드록시사이클로펜틸)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트(493 mg, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (ddd, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.84-2.01(m, 3H), 1.57-1.78 (m, 4H).
단계 2
DCM( 50 mL) 중의 시스 (+/-) 메틸 3-(((2-하이드록시사이클로펜틸)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트(0.48 g, 1.6 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에, 1,8-비스(다이메틸아미노)나프탈렌(0.35 g, 1.6 mmol)을 가했다. 이 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.48 g, 3.3 mmol)를 10분에 걸쳐 분획들로 나누어 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 플라스크에 물을 가하고, 생성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 층을 여과하고, 이 용액을 감압 하에 농축하였다. 조질 혼합물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵탄)로 정제하여, 중간체 28(0.4 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.43 (dd, 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.89-1.43 (m, 7H).
Figure pat00052
중간체 29
3급-부틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트
3-플루오로-4-나이트로벤조산(2.60 g, 14.0 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 Boc 무수물(6.13 g, 28.1 mmol) 및 DMAP(525 mg, 4.21 mmol)로 처리하고, 이어서 실온에서 교반하였다. 걸쭉한 슬러리가 빨리 형성되었으며, 이어서 이를 3시간 동안 40℃에서 교반하였고, 이 동안 슬러리를 황갈색 용액이 되었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 이어서 50% EtOAc/헵탄을 사용하여, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 용리시켰다. 여액을 감압 하에 농축하여, 중간체 29(8.88 g, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.05-8.09 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
Figure pat00053
중간체 30
5-브로모-N 3 -메틸피리딘-2,3-다이아민
중간체 31
5-브로모-N 3 ,6-다이메틸피리딘-2,3-다이아민
중간체 30을, 문헌의 절차(문헌[Choi, J. Y. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 852-870])에 따라 합성하였다. 중간체 31을 동일한 방법으로 합성하였다.
Figure pat00054
중간체 32
메틸 2-(클로로메틸)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
단계 1
DMF(10 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(1.0 g, 5.0 mmol)의 무색 용액에, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민(670 mg, 6.0 mmol) 및 Et3N(762 mg, 7.53 mmol)을 천천히 가했다. 이 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고, DCM(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(20% MeOH/DCM)로 정제하였다. 수득된 황색 고체를 PE/EtOAc(30:1)로 마쇄하여, 메틸 3-(((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트(1.2 g, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
단계 2
MeOH(160 mL) 중의 메틸 3-(((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트(5.46 g, 18.8 mmol)의 황색 현탁액에 습윤 10% Pd/C(1 g)를 가했다. 이 혼합물을 1 atm H2 하에 36시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(200 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 메틸 4-아미노-3-(((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트(4.8 g, 98%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
단계 3
메시틸렌(8 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-(((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트(780 mg, 3.00 mmol) 및 2-하이드록시아세트산(342 mg, 4.49 mmol)의 적색 혼합물을 140℃에서 N2 하에 14시간 동안 및 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 투명한 황색 용액을 경사 분리하여, 갈색 잔사를 수득하고, 이를 MeOH(50 mL)에 용해시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(20% MeOH/DCM)로 정제하여, 메틸 2-(하이드록시메틸)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(318 mg, 35%)를 황색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
단계 4
DCM(10 mL) 및 DMF(3 mL) 중의 2-(하이드록시메틸)-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(500 mg, 1.66 mmol)의 황색 현탁액에, SOCl2(990 mg, 0.60 mL, 8.32 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 생성 갈색 잔사를 DCM(10 mL)으로 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM(5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 중간체 32(431 mg, 73%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H),) 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS(ES+): 319.0 (M+H).
Figure pat00055
중간체 33
5-클로로-2-(클로로메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
단계 1
EtOH(1 L) 중의 2,6-다이클로로-3-나이트로피리딘(200 g, 1.04 mol) 및 Na2CO3 (132 g, 1.24 mol)의 현탁액에, THF 중 2.0 M MeNH2(622 mL,1.24 mol)를 0℃에서 시린지를 통해 적가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 18℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 황색 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE/EtOAc 0-5%)로 정제하여, 6-클로로-N-메틸-3-나이트로피리딘-2-아민(158 g, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H).
단계 2
AcOH(100 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-3-나이트로피리딘-2-아민(15.8 g, 84.2 mmol)의 혼합물에, 철 분말(15.4 g, 276 mmol)을 가했다. 이 황색 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(2 x 100)로 세척하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(120 g 실리카 겔, 50% EtOAc/PE)로 정제하여, 3-아미노-6-클로로-2-메틸아미노피리딘(8.40 g, 63% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01(s, 3H).
단계 3
다이옥산(1.2 L) 중의 3-아미노-6-클로로-2-메틸아미노피리딘(50.0 g, 317 mmol)의 용액에, 클로로아세틸 클로라이드(55.5 mL, 698 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 15℃에서 50분 동안 교반하였다. 이 갈색 혼합물을 감압 하에 농축하여, 갈색 고체를 수득하고, 이를 TFA(1.2 L) 중에 취하고, 80℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 EtOAc(1 L)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3로 중화시켰다. CO2 발생이 진정되었을 때, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(10-25% EtOAc/PE 구배)로 정제하여, 중간체 33(61.0 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.13 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
Figure pat00056
중간체 34
메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
MeCN(200 mL) 중의 중간체 3(13.0 g, 23.8 mmol) 및 중간체 19(6.72 g, 23.8 mmol) 및 K2CO3 (16.4 g, 119 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(200 mL)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수(2 x 500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(120 g, 실리카 겔, 0-2% MeOH/DCM 구배)로 정제하여, 중간체 34(12.5 g, 93%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 1.78-1.91 (m, 4H).
Figure pat00057
중간체 35
메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-((4-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
MeOH(10 mL) 중의 중간체 34(500 mg, 0.88 mmol)의 교반된 현탁액에, 다이옥산 중 4 M HCl(4.5 ml, 20 mmol)을 가했다. 이 반응물을 70℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 포화된 수성 NaHCO3 중에 취하고, DCM(3 x)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 최소한의 DCM에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지, PE를 천천히 가했다. 이 혼합물을 교반하여, 고체를 2시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, PE로 세척하여, 중간체 35(280 mg, 75%)를 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 11.43 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.02(d, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.51 (t, 1H), 2.30 (t, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.72 (qd, 2H).
Figure pat00058
중간체 36
메틸 2-((4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
단계 1
DCM(60 mL) 중의 중간체 2(6.00 g, 20.2 mmol)의 무색 용액에, 4 M HCl/EtOAc(60 mL)를 가했으며, 이 용액은 탁해졌다. 이 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 2-클로로-6-(피페리딘-4-일)피리딘 하이드로클로라이드(5.45 g, 99%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.32 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.31 (d, 2H), 2.89-3.06 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 4H).
단계 2
DMF(50 mL) 중의 2-클로로-6-(피페리딘-4-일)피리딘 하이드로클로라이드(5.45 g, 20.2 mmol) 및 K2CO3(8.38 g, 60.6 mmol)의 혼합물에, 에틸 2-브로모아세테이트(4.05 g, 24.3 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수(200 mL)를 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/PE 5-15% 구배)로 정제하여, 에틸 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트(5.44 g, 95%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.72 (tt, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.82-2.02(m, 4H), 1.29 (t, 3H).
단계 3
EtOH(50 mL) 중의 에틸 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트(5.44 g, 19.2 mmol)의 용액에, 5 M NaOH(11.5 mL, 57.5 mmol)를 가했다. 이 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 M HCl로 켄칭하고, DCM/MeOH(10:1, 5 x 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트산(4.50 g, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.71 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.83-2.06 (m, 4H).
단계 4
DMF(50 mL) 중의 2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트산(4.50 g, 17.7 mmol) 및 중간체 16(3.50 g, 19.4 mmol)의 황색 용액에, HATU(8.06 g, 21.2 mmol)를 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 Et3N(3.58 g, 35.3 mmol)을 가했다. 이 황색 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 반하였다. 생성 갈색 혼합물을 물(160 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM 0-5% 구배)로 정제하여, 메틸　4-아미노-3-(2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸아세토아마이도)-벤조에이트(7.37 g, 정량적)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 417.1 (M+H).
단계 5
AcOH(100 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-(2-(4-(6-클로로피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-메틸-아세토아마이도)벤조에이트(7.37 g, 17.7 mmol의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 갈색 혼합물을 감압 하에 농축하여, 갈색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc(300 mL) 중에 취하고, 포화된 수성 NaHCO3(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/PE 0-50% 구배)로 정제하여, 중간체 36(3.51 g, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.77 (br s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H); LC-MS(ES+): 399.1 (M+H).
Figure pat00059
실시예 1A-01
2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 하이드로클로라이드
단계 1
중간체 17(115 mg, 0.482 mmol), 중간체 3(178 mg, 0.554 mmol) 및 K2CO3(133 mg, 0.96 mmol)를 MeCN(4.8 mL) 중에 합치고, 이 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(24 g 실리카, 0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 215 mg의 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(85%)를 백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.07 (br s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.38 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 1.75-1.93 (m, 4H); LC-MS(ES+): 523.3 (M+H).
단계 2
메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(215 mg, 0.411 mmol)를 MeOH(4 mL)에 현탁시키고, 2 M NaOH(820 μL, 1.64 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 40℃까지 가열하고, 1 M HCl(2.50 mL, 2.50 mmol)을 산성화시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물이 형성되기 시작했을 때, 이 반응물 위쪽으로 N2 스팀을 취입하여, 대략 절반의 MeOH을 제거하였다. 이어서, 이 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O(2 x 2 mL)로 세척하고, 이어서 N2 하에 건조하여, 실시예 1A-01(155 mg, 69%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H); LC-MS(ES+): 509.2 (M+H).
하기 표 1에 열거되는 화합물을, 화합물 1A-01의 합성에 대해 전술된 것과 유사한 절차를 사용하고, 시판되는 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하거나, 당업자에게 널리 공지된 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 다른 중간체에 대해 전술된 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. 이들 화합물을, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는, 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 재결정화를 포함할 수 있다. 최종 화합물을 중성 물질 또는 산 또는 염기 염으로서 단리할 수 있었다.
표 1
Figure pat00060
Figure pat00061
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
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Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
실시예 2A-01
2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산 하이드로클로라이드
단계 1
MeCN(300 mL) 중의 중간체 3(92.3 g, 119 mmol, 4 eq TFA 염), 중간체 33(25.9 g, 120 mmol) 및 K2CO3(98.5 g, 713 mmol)의 황색 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 황색 혼합물을 물(300 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM 0-5% 구배)로 정제하여, 5-클로로-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(59.0 g, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.51-2.73 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.73-1.97 (m, 4H).
단계 2
MeOH(800 mL) 및 DMF(100 mL) 중의 5-클로로-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(59.0 g, 118 mmol), dppp(6.80 g, 16.5 mmol), Pd(OAc)2(3.65 g, 16.3 mmol) 및 Et3N(125 g, 1240 mmol)의 황색 용액을 80℃에서 50 psi의 CO 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 오렌지색 용액을 감압 하에 농축하여, 갈색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을, 유사한 11 g 규모의 반응으로부의 생성물과 합치고, 플래시 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc/PE 구배)로 정제하여, 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트(62.6 g, 85%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H).
단계 3
메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트(57.0 g, 109 mmol)를 MeOH(1 L)에 현탁시키고, 2 M NaOH(218 mL)로 처리하였다. 이 슬러리를 5분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 투명한 여액을 70℃로 재가열하였다. 이 반응물을 2 M HCl(272 mL)로 산성화시키고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 고체가 형성되었으며, 이 슬러리를 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 실시예 2A-01(57.1 g, 96%)을 유백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.20 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.93 (br s, 1H), 1.85-2.36 (m, 4H); LC-MS(ES+): 510.2 (M+H).
Figure pat00070
2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 하이드로클로라이드
실시예 2A-02
단계 1
DMF(30 mL) 중의 메톡시 아세트산(1.00 g, 11.1 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에, HATU(6.33 g, 16.7 mmol) 및 Et3N(3.37 g, 33.3 mmol)을 가했다. 20분 동안 교반한 후, 2,3-다이아미노-5-브로모피리딘(2.3 g, 12 mmol)을 분획들로 나누어 가하고, 생성 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 15시간 후, 물을 가하고, 이 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 화합물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 80% EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여, N-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아마이드(2.3 g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); LC-MS(ES+): 260.2 (M+H).
단계 2
THF 중의 N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아마이드(3.3 g, 13 mmol)의 용액에, THF 중 1 M BH3 용액(14 mL)을 10분의 시간에 걸쳐 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하고, 이 반응물에 물을 천천히 가하여, 과잉의 보란을 켄칭하고, 이어서 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 MeOH에 용해시키고, 다이옥산 중 HCl(1.0 당량)을 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 제거하여, 조 생성물을 수득하였다. 이 화합물을, 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc 범위의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-브로모-N3-(2-메톡시에틸)피리딘-2,3-다이아민을 갈색 오일로서 수득하였다(1.1 g, 35%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H); LC-MS(ES+): 246.1.
단계 3
5-브로모-N3-(2-메톡시에틸)피리딘-2,3-다이아민(400 mg, 1.63 mmol)을 8 mL 다이옥산(8 mL) 중에 취하고, 클로로아세틸 클로라이드(0.284 mL, 3.58 mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성 잔사를 TFA(8 mL) 중에 취하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 EtOAc(50 mL) 중에 취하고, 포화된 수성 NaHCO3로 중화시켰다. CO2 발생이 진정된 후, 층들을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0-80% EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여, 6-브로모-2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(176 mg, 36%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); LC-MS(ES+): 306.1 (M+H).
단계 4
MeCN(8 mL) 중의 중간체 3(294 mg, 0.97 mmol, free 염기), 6-브로모-2-(클로로메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(341 mg, 1.06 mmol), KI(48 mg, 0.29 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(0.51 mL, 0.97 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여, 6-브로모-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(406 mg, 71%)을 황갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H).
단계 5
6-브로모-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(610 mg, 1.04 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(47 mg, 0.21 mmol), 및 dppp(128 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에, DMF(4 mL), MeOH(16 mL) 및 트라이메틸아민(1.44 mL, 10.4 mmol)을 가했다. 이 반응물을, 교반 하에, 50 psi의 CO 대기 하에 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH 구배)로 정제하여, 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트(540 mg, 92%)를 황갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.78 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H).
단계 6
MeOH(60 mL) 중의 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트(2.0 g, 3.5 mmol)의 용액에, 2 M NaOH(8.9 mL)를 가하고, 이 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 약 pH 4가 될 때까지 1 M HCl로 산성화시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, MeOH를 제거하고, 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여, 실시예 2A-02(1.7 g 82%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.35 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 9.01(d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 4.70 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (br s, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H); LC-MS(ES+): 554.2 (M+H).
Figure pat00071
실시예 2A-03
2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실산
단계 1
THF(4.1 mL) 중의 2,4-다이브로모-5-나이트로피리딘(0.21 g, 0.72 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 메틸 아민(2 M, 1.2 mL, 2.5 mmol)을 가했다. 0.5시간 후, 이 용액을 물(5 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헵탄)를 사용하여 정제하여, 2-브로모-N-메틸-5-나이트로피리딘-4-아민를 황색 고체로서 수득하였다(0.15 g, 90%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.08 (d, 3H).
단계 2
AcOH(4.8 mL) 중의 2-브로모-N-메틸-5-나이트로피리딘-4-아민(0.22 g, 0.96 mmol)의 교반된 용액에, Fe(0.053 g, 0.96 mmol)를 가했다. 이 용액을 75℃로 가열하였다. 5 시간 후, 이 용액을 셀라이트(등록상표) 플러그를 통해 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하고, 이어서 포화된 Na2CO3로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 다이옥산 중 HCl(4 M, 2.4 mL, 9.6 mmol)로 처리하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 Et2O/PE 중에서 30분 동안 교반하고, 이어서 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, PE로 세척하고, 감압 하에 건조하여, 6-브로모-N4-메틸피리딘-3,4-다이아민 하이드로클로라이드(0.20 g, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.48 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.04 (s, 3H).
단계 3
DMF(2.4 mL) 중의 6-브로모-N4-메틸피리딘-3,4-다이아민 하이드로클로라이드(0.15 g, 0.52 mmol)의 교반된 용액에, 중간체 5(0.18 g, 0.48 mmol)를 가하고, 이어서 DIPEA(0.25 mL, 1.4 mmol) 및 HBTU(0.18 g, 0.57 mmol)를 가했다. 2시간 후, 이 용액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 포화된 Na2CO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 아마이드 N-(6-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세트아마이드를 1,4-다이옥산(5 mL)에 용해시키고, NaOH(2 M, 2.4 mL, 4.8 mmol)로 처리하고, 100℃로 가열하였다. 0.5 시간 후, 이 용액을 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을, EtOAc로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 6-브로모-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 갈색 오일로서 수득하였다(0.19 g, 72%). 1H NMR (CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.60 (ddd, 1H), 2.28 (t, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H).
단계 4
6-브로모-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(0.060 g, 0.11 mmol), dppp(0.011 g, 0.028 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.035 g, 0.015 mmol)를 함유하는 바이알에, DMF(0.4 mL) 및 이어서 MeOH(2.6 mL) 및 Et3N(0.13 mL, 1.1 mmol)을 가했다. 이 용액을 CO(50 psi) 대기 하에 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 이 용액을 염수(5 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc(2 × 10 L)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을, CH2Cl2 중 5% MeOH로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(0.060 g, 정량적). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02(s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.32 (t, 2H), 1.74-1.95 (m, 4H).
단계 5
MeOH(0.78 mL) 중의 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트(0.041 g, 0.078 mmol)의 교반된 용액에, 35℃에서 교반하에 물 중 NaOH 용액(2 M, 0.14 mL)을 가했다. 2시간 후, 이 용액을, 물 중 HCl(1 M)로 약 pH 4로 산성화시키고, 0℃로 냉각하고, 물(0.5 mL)로 희석하고, 2시간 동안 정치시켰다. 생성 고체 침전물을 1시간 동안 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 1 mL)로 세척하고, 이어서 감압 하에 건조하여, 실시예 2A-03을 고체로서 수득하였다(21 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.10 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 7.67 (br. T, 1H), 7.52 (br. T, 1H), 7.13-7.33 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92-4.18 (m, 5H), 3.45 (br s, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.11-2.46 (m, 4H). LC-MS(ES+): 510.3 (M+H).
하기 표 2에 열거되는 화합물을, 실시예 2A-01, 2A-02, 및 2A-03의 합성에 대해 전술된 것과 유사한 절차를 사용하고, 시판되는 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하거나, 당업자에게 널리 공지된 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 다른 중간체에 대해 전술된 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는, 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 재결정화를 포함할 수 있다. 최종 화합물을 중성 물질 또는 산 또는 염기 염으로서 단리할 수 있었다.
표 2
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
Figure pat00078
Figure pat00079
실시예 3A-01
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
단계 1
MeCN(300 mL) 중의 중간체 22(49.8 g, 211 mmol)의 교반된 용액에, 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(30.0 mL, 223 mmol) 및 이어서 pTSA·H2O(2.0 g, 10 mmol)를 가했다. 60℃에서 1시간 후, MeCN(400 mL), K2CO3 (116 g, 841 mmol) 및 중간체 3(52.4 g, 90.2 mmol)을 가했다. 2시간 후, 이 용액을 물(1.6 L)로 처리하고, 실온으로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 300 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조하여, 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 고체로서 수득하였다(102 g, 84%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.04-5.16 (m, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.24 (t, 2.11-2.21 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 4H).
단계 2
MeOH(50 mL) 및 THF(50 mL) 중의 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(7.2 g, 12 mmol)의 교반된 용액에, 2 M NaOH(25 mL, 50 mmol)를 가했다. 45℃에서 2시간 후, 이 용액을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 물 중 시트르산(1 M, 20 mL)을 사용하여, 약 pH 6으로 산성화시켰다. 생성 고체 침전물을 1시간 동안 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하고, 물(100 mL)로 세척하고, 이어서, 감압 하에 건조하여, 실시예 3A-01을 고체로서 수득하였다(6.4 g, 91%). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.84 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.06-5.17 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.17 (t, 1H), 1.61-1.85 (m, 4H). LC-MS(ES+): 565.4 (M+H).
Figure pat00080
실시예 4A-01
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
단계 1
MeCN(285 mL) 중의 중간체 22(33.6 g, 142 mmol)의 교반된 용액에, 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(20.1 mL, 149 mmol) 및 이어서 pTSA·H2O(1.35 g, 7.1 mmol)를 가했다. 50℃에서 2시간 후, MeCN(280 mL), K2CO3(79 g, 570 mmol) 및 중간체 4(93.2 g, 142 mmol)를 가했다. 2시간 후, 이 용액을 물(800 mL)로 처리하고, 실온으로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 중 10% MeCN(150 mL) 및 물(2 x 200 mL)로 세척하고, 이어서 감압 하에 건조하여, 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다(77 g, 95%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.04-5.19 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.36 (dt, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H).
단계 2
MeCN(70 mL) 중의 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(4 g, 7 mmol)의 교반된 용액에, 물(0.97 M, 14.7 mL) 중의 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데스-5-엔의 용액을 가했다. 20시간 후, 이 용액을 물 중 시트르산(2 M, 7 mL)을 사용하여 약 pH 6으로 산성화시키고, 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 황백색 고체를 수득하였다. 조 물질을, MeOH/DCM(0:100 내지 8:92)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 4A-01을 고체로서 수득하였다(3.65 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 4H). LC-MS(ES+): 556.6 (M+H).
실시예 4A-01의 트리스 염
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 트리스 염
1-프로판올(275 mL) 중의 실시예 4A-01(6.5 g, 11.7 mmol)의 교반된 용액에, 70℃에서 트리스의 수성 용액(2.0 M, 6.1 mL, 12.2 mmol)을 적가하였으며, 이 동안 용액은 균질한 상태로 남아 있었다. 5분 동안 교반한 후, 시드 결정(seed crystal)을 가하고, 이 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 고체가 형성되었다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 1-프로판올(2 x 30 mL)로 세척하고, 먼저 질소 스트림 하에 및 이어서 45℃의 오븐 중에서 15시간 동안 건조하여, 실시예 4A-01의 트리스 염(6.95 g, 88%)을 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (qd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.35 (br s, 9H), 2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H). mp = 194℃.
Figure pat00081
실시예５A-01
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
단계 1
5% MeOH:CH2Cl2(60 mL) 중의 중간체 13(5 g, 14.4 mmol)의 용액을 포화된 수성 Na2CO3(60 mL)로 처리하였다. 이 2상 용액을 30분 동안 격렬하게 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 4-(((6-(4-피페라진-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴(4.4 g, 정량적)을 반고체로서 수득하였다.
단계 2
MeCN(15 mL) 중의 4-(((6-(4-피페라진-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로벤조나이트릴(1.58 g, 5.06 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에, 중간체 23(1.40 g, 5.06 mmol) 및 K2CO3(3.50 g, 25.3 mmol)를 가했다. 생성 현탁액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고, 실온으로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 물: MeCN(2:1)(2 x 30 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조하여, 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(2.47 g, 86%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.17 (dd, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.77-4.58 (m, 3H), 4.38 (dt, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (d, 4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.50-2.38 (m, 1H).
단계 3
iPrOH와 THF의 1:1 혼합물(140 mL) 중의 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(2.5 g, 4.3 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에, 1.4 당량의 LiOH(0.14 g, 6.1 mmol)를 가하고, 생성 용액을 45℃로 15시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, 물 중 시트르산을 사용하여 약 pH 6으로 산성화시켰다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제하여, 실시예５A-01(0.86 g, 35%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.18 (dd, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H). LC-MS(ES+): 557.2 (M+H).
Figure pat00082
실시예 6A-01
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산
단계 1
기계적 교반기를 장착하고 중간체 4(106 g, 161 mmol)가 투여된 3구 3-L 플라스크에, MeCN(886 mL), K2CO3 (89.0 g, 644 mmol) 및 중간체 27(52.4 g, 177 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 4 L 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 붓고, 1.8 L의 물로 희석하였다. 생성 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하여, 연황색 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 45℃의 진공 오븐 내에서 밤새도록 건조하여, 목적하는 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트(88.6 g, 96%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.74 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 3H), 2.87-3.01(m, 2H), 2.66-2.81 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 2.24 (q, 2H), 1.64-1.81 (m, 3H); LC-MS(ES+): 571.5 (M+H).
단계 2
기계적 오버헤드 교반기를 장착한 1L의 3구 플라스크에, 메틸 (S)-2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트(35.5 g, 62.21 mmol)를 넣었다. 상기 플라스크에, MeCN(350 mL) 및 물(70 mL)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여, 걸쭉한 현탁액을 형성하였다. LiOH·H2O(2.92 g, 68.4 mmol)를 천천히 가하여, 고체를 수득하였다. 생성 현탁액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 현탁액의 pH가 약 5에 도달할 때까지, 1.0 M 시트르산(15.5 mL)으로 적가 처리하였다. 생성 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 약 20 mL의 물로 세척하고, 이어서 N2의 스트림 하에 4시간 동안 건조하였다. 고체를 추가로 72시간 동안 40℃의 진공 오븐 내에서 건조하여, 실시예 6A-01(31.2 g, 90%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 13.03 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93-5.03 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.47-1.67 (m, 1H); LC-MS(ES+): 557.6 (M+H).
Figure pat00083
실시예 7A-01
2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
단계 1
DMF(5 mL) 중의 옥사졸-2-일메탄아민 HCl 염(491 mg, 3.65 mmol) 및 중간체 29(800 mg, 3.32 mmol)의 현탁액에, K2CO3(1.04 g, 6.63 mmol)를 가했다. 이 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 옥사졸-2-일메탄아민 HCl 염(100 mg, 1.0 mmol)을 가하고, 이 반응물을 추가로 30분 동안 60℃에서 교반하였. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 이어서 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 오렌지색 잔사를 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, 0-50% EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여, 3급-부틸 4-나이트로-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)벤조에이트(764 mg, 75%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.48 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (d, 2H), 1.60 (s, 9H).
단계 2
THF(100 mL) 중의 3급-부틸 4-나이트로-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)벤조에이트(15 g, 47 mmol)의 용액에, 10% 탄소 상 팔라듐(1.5 g, 10% w/w)을 가하고, 이어서, 이 혼합물을 50 psi의 H2 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여, 어두운색 용액을 수득하였다. 여액을 제 2 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 3급-부틸 4-아미노-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)벤조에이트(13.1 g, 92%)를 어두운색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
단계 3
MeCN(100 mL) 중의 3급-부틸 4-아미노-3-((옥사졸-2-일메틸)아미노)벤조에이트(13 g, 45 mmol)의 교반된 용액에, 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시 에탄(9.0 ml, 65 mmol) 및 pTSA·H2O(400 mg, 2.1 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 이어서 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(120 g 실리카 겔, 0 내지 100% EtOAc/헵탄 구배)로 정제하여, 3급-부틸 2-(클로로메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(11.6 g, 74%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.19 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 1.62-1.66 (m, 9H).
단계 4
MeCN(100 mL) 중의 3급-부틸 2-(클로로메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(10.1 g, 29 mmol) 및 중간체 4(11.2 g, 29.1 mmol)의 현탁액에 K2CO3(16.1 g, 116 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(200 mL)로 희석하고, 추가로 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하여, 3급-부틸 2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(16.23 g, 89%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.43 (m, 2H).
단계 5
DCE (300 mL) 중의 3급-부틸 2-((4-(6-((4-시아노-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(31.1 g, 50.0 mmol)의 용액에, TFA(40 ml, 530 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 70℃로 4시간 동안 가열하고, 이어서 천천히 실온으로 냉각하고, 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 MeOH(100 mL) 및 물(300 mL)에 용해시켰다. 포화된 수성 NaHCO3(85 mL)를 적가하여, 상기 용액을 약 pH 7로 만들었다. 생성 고체를 과립으로 3시간 동안 교반하고, 이어서 여과에 의해 수집하여, 실시예 7A-01(27.3 g, 96%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.93 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H); LC-MS(ES+): 568.3 (M+H).
Figure pat00084
실시예 8A-01
암모늄 2-((4-(6-((4-메틸벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
1 드램(dram) 바이알에, 중간체 35(20 mg, 47 μmol) 및 이어서 4-메틸벤질 알코올(100 μmol)을 가했다. 여기에 THF(500 μL) 및 이어서 츠노다(Tsunoda) 시약(시아노메틸렌 트라이부틸 포스포란, THF 중 0.5 M, 400 μL, 0.20 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(1 mL)에 용해시켰다. 여기에 1 M NaOH(0.15 ml, 150 μmol)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 48시간 동안 유지하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 SFC로 정제하여, 실시예 8A-01(10.7 mg, 45%)을 수득하였다. SFC 방법(칼럼: 페노메넥스(Phenomenex) 바이페닐 4.6 x150 mm), 5 μm; 이동 상 A: CO2 (v/v); 이동 상 B: 8 min 내에 메탄올 w/ 0.2% NH4OH(v/v) 85% CO2/15% 메탄올 w/ 0.2% NH4OH로 선형 구배, 70% CO2/30% 메탄올 w/ 0.2% NH4OH에서 10 min까지 유지. 유속: 75 mL/min. 배압: 120 Bar; 체류 시간 2.56 min; LC-MS(ES+): 515.4 (M+H).
하기 표 3에 열거되는 화합물을, 실시예 8A-01의 합성에 대해 전술된 것과 유사한 절차를 사용하고, 시판되는 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하거나, 당업자에게 널리 공지된 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 다른 중간체에 대해 전술된 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는, 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 재결정화를 포함할 수 있다. 최종 화합물을 중성 물질 또는 산 또는 염기 염으로서 단리할 수 있었다.
표 3
Figure pat00085
Figure pat00086
실시예 9A-01
2-((4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산
단계 1
PhMe(2 mL) 중의 중간체 36(100 mg, 0.251 mmol), 벤질 알코올(48.2 mg, 0.446 mmol), BINAP(23.2 mg, 0.0373 mmol), Pd2(dba)3(15.2 mg, 0.0166 mmol) 및 Cs2CO3(123 mg, 0.378 mmol)의 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 갈색 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 갈색 오일을 수득하고, 이를 분취용-TLC(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여, 메틸 2-((4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(99.7 mg, 84%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.32 (s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.91 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.38 (m, 4H).
단계 2
MeOH(3 mL) 중의 메틸 2-((4-(6-(벤질옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(90.0 mg, 0.191 mmol)의 용액에, 3.0 M NaOH(2.0 mL, 6.0 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 M HCl로 중화시키고, 생성 슬러리를 DCM:MeOH(10:1)(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체를 분취용 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 프렙(Waters Xbridge Prep) OBD C18 100 x 19 mm x 5 μm; 이동 상: 물[0.1% TFA] 중 5% MeCN에서 물[0.1% TFA] 중 95% MeCN으로; 파장: 220 nm; 유속: 25 ml/min)로 정제하여, 실시예 9A-01(33 mg, 28%)을 고체로서 수득하였다. 정제 용매로 인해, 최종 화합물은 트라이플루오로아세테이트 염일 것으로 생각되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.37 (m, 4H); LC-MS(ES+): 457.1 (M+H).
하기 표 4에 열거되는 화합물을, 실시예 9A-01의 합성에 대해 전술된 것과 유사한 절차를 사용하고, 시판되는 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하거나, 당업자에게 널리 공지된 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 다른 중간체에 대해 전술된 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제 용매로 인해, 방법 PF-AB01 및 PF-AB10를 사용하여 단리된 최종 화합물은 트라이플루오로아세테이트 염일 것으로 생각되었고, 방법 PF-CD05를 사용하여 단리된 화합물은 암모늄 염일 것으로 생각되었다.
표 4
Figure pat00087
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
실시예 10A-01
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
단계 1
DMF(5.0 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-나이트로벤조에이트(302 mg, 1.52 mmol) 및 옥사졸-5-일메탄아민(164 mg, 1.67 mmol)의 무색 용액에, Et3N(460 mg, 4.55 mmol)을 천천히 20℃에서 가했다. 이 갈색 용액을 60℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(10 내지 100% EtOAc/PE)로 정제하여, 메틸 4-나이트로-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트(320 mg, 76%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 2
MeOH(8 mL) 중의 메틸 4-나이트로-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트(67 mg, 0.24 mmol)의 황색 현탁액에 10% Pd/C(10.3 mg)를 가했다. 이 혼합물을 1 atm의 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, MeOH(20 mL)로 세척하였다. 이어서, 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여, 메틸 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트(56 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 247.9 (M+H).
단계 3
DMF(2 mL) 중의 중간체 5(85 mg, 0.22 mmol), 4-아미노-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트(55.5 mg, 0.224 mmol) 및 HATU(111 mg, 0.292 mmol)의 황색 용액에, Et3N(114 mg, 1.12 mmol, 0.15 mL)을 가했다. 이 황색 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(8 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-TLC(EtOAc)로 정제하여, 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세토아마이도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트(58 mg, 43%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 630.0 (M+Na).
단계 4
AcOH(0.5 mL) 중의 메틸 4-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)아세토아마이도)-3-((옥사졸-5-일메틸)아미노)벤조에이트(58 mg, 0.095 mmol)의 황색 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 황색 잔사를 포화된 수성 Na2CO3로 중화시키고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(56 mg, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 612.0 (M+Na).
단계 5
THF(1 mL) 및 MeOH(0.2 mL) 중의 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(옥사졸-5-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(56 mg, 0.095 mmol)의 용액에, 2 M NaOH(0.0949 mL, 0.190 mmol)를 가했다. 이 황색 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 48시간 동안 25℃에서 정치시켰다. 이 황색 용액을 감압 하에 농축하고, 이어서 잔사를 H2O(5 mL)에 용해시키고, 1 M HCl로 약 pH 5로 산성화시키고, DCM(5 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 감압 하에 농축하고, 수득된 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동 상: 물[0.1% TFA] 중 5% MeCN에서 물[0.1% TFA] 중 95% MeCN으로; 파장: 220 nm; 유속: 25 ml/min)로 정제하여, 실시예 10A-01(22 mg, 33%)를 고체로서 수득하였다. 정제 용매로 인해, 최종 화합물은 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 것으로 생각되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.17-2.33 (m, 4H); LC-MS(ES+): 576.1 (M+H).
Figure pat00091
실시예 10A-02
2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
단계 1
DMF(8 mL) 중의 중간체 29(200 mg, 0.829 mmol)의 용액에, (1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민(104 mg, 0.829 mmol) 및 NaHCO3(348 mg, 4.15 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 3급-부틸 3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트(105 mg, 37%)를 연적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 8.23 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.00 (q, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.47 (t, 3H).
단계 2
MeOH(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 3급-부틸 3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)-4-나이트로벤조에이트(105 mg, 0.303 mmol)의 용액에, Fe 분말(59.2 mg, 1.06 mmol) 및 NH4Cl(292 mg, 5.46 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 50분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 3급-부틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트(93 mg, 97%)를 연갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
중간체 5(55 mg, 0.15 mmol) 및 DMF(1 mL)의 연황색 용액에, HATU(66.2 mg, 0.174 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 30℃에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 DMF(1 mL) 중의 3급-부틸 4-아미노-3-(((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아미노)벤조에이트(45.9 mg, 0.145 mmol) 및 DIPEA(56.3 mg, 0.436 mmol)을 가하고, 이 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 수성 NH4Cl(3 x 20 mL) 및 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용-TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여, 3급-부틸 4-아미노-3-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)아세토아마이도)벤조에이트(60 mg, 61%)를 연갈색 검으로서 수득하였다. LC-MS(ES+): 699.4 (M+Na).
단계 4
AcOH(2 mL) 중의 3급-부틸 4-아미노-3-(2-(4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-N-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-아세트-아마이도)벤조에이트(60 mg, 0.089 mmol)의 연갈색 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 AcOH를 제거함으로써, 3급-부틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(56 mg, 96%)를 연갈색 검으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS(ES+): 681.3 (M+Na).
단계 5
DCM(2 mL) 중의 3급-부틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(56 mg, 0.085 mmol)의 연갈색 용액에, TFA(1 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서(10℃) 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동 상: 물[0.1% TFA] 중 5% MeCN에서 물[0.1% TFA] 중 95% MeCN으로; 파장: 220 nm; 유속: 25 ml/min)로 정제하여, 실시예 10A-02(37 mg, 48%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. 정제 용매로 인해, 이 화합물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 것으로 생각되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.10 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.14-2.40 (m, 4H), 1.58 (t, 3H); LC-MS(ES+): 603.1 (M+H).
하기 표 5에 열거되는 화합물을, 실시예 10A-01 또는 10A-02의 합성에 대해 전술된 것과 유사한 절차를 사용하고, 시판되는 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하거나, 당업자에게 널리 공지된 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 다른 중간체에 대해 전술된 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는, 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 재결정화를 포함할 수 있다. 최종 화합물을 중성 물질 또는 산 또는 염기 염으로서 단리할 수 있었다.
표 5
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Figure pat00094
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하기 표 6에 열거되는 화합물을, 실시예 10A-01의 합성에 대해 전술된 것과 유사한 절차를 사용하고, 시판되는 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하거나, 당업자에게 널리 공지된 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 다른 중간체에 대해 전술된 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제 용매로 인해, 방법 PF-AB01 및 PF-AB10를 사용하여 단리된 최종 화합물은 트라이플루오로아세테이트 염일 것으로 생각되었고, 방법 PF-CD05로 단리된 화합물은 암모늄 염일 것으로 생각되었다.
표 6
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실시예 12A-01
2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산, 거울상 이성질체 1
실시예 12A-02
2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산, 거울상 이성질체 2
단계 1
DMF(250 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로벤질 알코올(15.0 g, 93.4 mmol)의 용액에, NaH(4.48 g, 112 mmol, 60% 현탁액)를 0℃에서 가했다. 15℃에서 40분 동안 교반한 후, 2,6-다이클로로피리딘(16.6 g, 112 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(1 L)에 붓고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 NH4Cl(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE)로 정제하여, 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘(19.2 g, 75%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.40 (s, 2H).
단계 2
MeCN(2 mL) 중의 3급-부틸 3-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.393 mmol)의 용액에, 중간체 19(111 mg, 0.393 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(145 mg, 0.39 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(152 mg, 1.18 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 조건 하에 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 분취용-TLC(33% EtOAc/PE)로 정제하여, 메틸 2-((4-(3급-부톡시카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(100 mg, 51%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ES+): 501.1 (M+H).
단계 3
EtOAc(5 mL) 중의 메틸 2-((4-(3급-부톡시카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에, HCl-EtOAc(5 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 K2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-((2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(42 mg, 53%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ES+): 401.0 (M+H).
단계 4
PhCH3(2 mL) 중의 메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-((2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(90 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 2-클로로-6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘(61.2 mg, 0.225 mmol), Pd2(dba)3(20.6 mg, 0.1 mmol), BINAP(28 mg, 0.045 mmol) 및 Cs2CO3(220 mg, 0.674 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 TLC(33% EtOAc/PE)로 정제하여, 라세미 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 라세미 혼합물을, 분취용 키랄 SFC(칼럼: 웰크(Whelk)-01 250 x 30 mm x 10 μm; 이동 상: 45% 이소프로판올(1% NH4OH)/CO2 유속: 50 mL/min)로 분리하여, 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트의 분리된 거울상 이성질체를 수득하였다:
거울상 이성질체 1: (28 mg, 20%); 체류 시간 (15.98 min);
거울상 이성질체 2: (33 mg, 23%); 체류 시간 (20.92 min).
단계 5
MeOH(5 mL) 중의 단계 4의 거울상 이성질체 1(28 mg, 0.044 mmol)의 용액에, 2 M NaOH(1 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1 M HCl로 약 pH 4로 산성화시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x 30 mm x 5 μm; 이동 상: 물[0.1% TFA] 중 55% MeOH에서 물[0.1% TFA] 중 75% MeOH로; 10 min 구배; 파장: 220 nm; 유속: 25 ml/min)로 정제하여, 실시예 12A-01(12.2 mg, 37%)를 고체로서 수득하였다. 정제 용매로 인해, 이 화합물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 것으로 생각되었다. 분석 LC-MS 데이터: 엑스티메이트(Xtimate) C18 5 x 30 mm, 3 μm; 이동 상: 1 min 내에 물(0.1% TFA) 중 1% MeCN에서 물(0.1% TFA) 중 5% MeCN으로; 이어서 5 min 내에 물(0.1% TFA) 중 5% MeCN에서 100% MeCN(0.1% TFA)으로; 100% MeCN(0.1% TFA)에서 2 min 동안 유지; 8.01 min에 물(0.1% TFA) 중 1.0% MeCN으로 되돌아감, 및 2 min 유지. 유속: 1.2 ml/min; 체류 시간: 4.465 min, MS(ES+): 622.2 (M+H).
실시예 12A-02를 단계 4의 거울상 이성질체 2(33 mg, 0.052 mmol)와 유사한 방식으로 제조하고, 동일한 분취용 HPLC 방법을 사용하여 정제하여, 실시예 12A-02(9.8 mg, 28%)를 고체로서 수득하였다. 정제 용매로 인해, 이 화합물을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 것으로 생각되었다. 분석 LC-MS 데이터: 체류 시간 4.469 min, MS(ES+): 622.2 (M+H).
하기 표 7에 열거되는 화합물을, 실시예 12A-01 및 12A-02의 합성에 대해 전술된 것과 유사한 절차를 사용하고, 시판되는 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하거나, 당업자에게 널리 공지된 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 다른 중간체에 대해 전술된 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기 화합물을, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였으며, 이는, 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC, 또는 반응 혼합물로부터의 재결정화를 포함할 수 있다. 최종 화합물을 중성 물질 또는 산 또는 염기 염으로서 단리할 수 있었다.
표 7
Figure pat00134
Figure pat00135
Figure pat00136
Figure pat00137
실시예 13A-01 및 13A-02
트랜스 2-{[4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페리딘-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 거울상 이성질체 1 및 2
실시예 13A-03 및 13A-04
시스 2-{[4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페리딘-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 거울상 이성질체 1 및 2
단계 1
MeCN(6 mL) 중의 2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-6-(2-메틸피페리딘-4-일)피리딘(350 mg, 0.86 mmol)[중간체 3에 대해 사용된 것과 유사한 경로를 통해 입체 이성질체들의 혼합물로서 제조됨], 중간체 19(220 mg, 0.78 mmol) 및 K2CO3(540 mg, 3.9 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/PE(1:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로를 사용하여 정제하여, 메틸　2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(250 mg, 55%, 황색 오일)를 4개의 입체 이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 상기 입체 이성질체들의 혼합물을, 하기 조건 1을 사용하여 키랄 칼럼 상의 SFC로 분리하여, 순수하지 않은 피크 2와 함께, 깨끗한 피크 1, 3 및 4를 수득하였다. 피크 2를, 하기 조건 2를 사용하여 SFC로 재정제하였다. 제시된 체류 시간은 SFC 조건 1을 참조한다. 상대적 입체화학을 2D NMR로 지정하였다. 각각의 이성질체의 절대 배열은 지정하지 않았다.
피크 1(체류 시간: 5.6 min): 트랜스 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 거울상 이성질체 1.
피크 2(체류 시간: 5.8 min): 트랜스 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 거울상 이성질체 2.
피크 3(체류 시간: 6.4 min): 시스 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 거울상 이성질체 1.
피크 4(체류 시간: 6.9 min): 시스 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 거울상 이성질체 2.
SFC 조건 1: 칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동 상: CO2 w/ 35% EtOH(0.1% NH4OH); 유속: 70 ml/min; 파장: 220 nm.
SFC 조건 2: 칼럼: AD (250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동 상: CO2 w/ 40% iPrOH(0.1% NH4OH); 유속: 60 ml/min; 파장: 220 nm
단계 2
단계 1로부터의 메틸 에스터를, 전술된 바와 같이 MeOH 중 NaOH로 처리함으로써, 자유 산으로 전환시켜, 4개의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13A-01(트랜스 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 거울상 이성질체 1로부터): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (d, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.37-5.50 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.66 (d, 1H), 2.49 (ddd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.62 (d, 2H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
실시예 13A-02(트랜스 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 거울상 이성질체 2로부터): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.80-3.59 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.61 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
실시예 13A-03(시스 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 거울상 이성질체 1로부터): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
실시예 13A-04(시스 메틸 2-((4-(6-((4-클로로-2-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트 거울상 이성질체 2로부터): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.34 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.31-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
하기 표 8에 열거되는 화합물의 메틸 에스터를, 실시예 10A-01의 합성에 대해 전술된 것과 유사한 절차를 사용하고, 라세미 2-아미노메틸테트라하이드로퓨란 또는 3-아미노메틸테트라하이드로퓨란 및 시판되는 다른 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하거나, 당업자에게 널리 공지된 제조 방법을 사용하여 제조하거나, 또는 다른 중간체에 대해 전술된 경로와 유사한 방식으로 제조하였다. THF 입체 이성질체를 SFC로 분리하여, 단일 입체 이성질체로서 에스터 중간체를 수득하였다. 이어서, 이 메틸 에스터를, 실시예 10A-01에 기술된 바와 같이 가수분해시켜, 표 8에 열거된 화합물을 수득하였다. 상기 메틸 에스터 중간체에 대한 체류 시간 및 크로마토그래피 방법을 하기 표에 제시한다. 각각의 화합물의 THF 입체 중심의 입체화학은 지정하지 않았다.
표 8
Figure pat00138
Figure pat00139
Figure pat00140
Figure pat00141
Figure pat00142
Figure pat00143
Figure pat00144
CHO GLP-1R 클론 H6 - 분석 1
GLP-1R-매개된 작용제 활성을, 세포에서 cAMP 수준을 측정하는 HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) cAMP 검출 키트(cAMP HI 범위 분석 키트; 시스바이오(CisBio) 카탈로그 #62AM6PEJ)를 이용하여, 세포-기반 기능 분석으로 결정하였다.　 상기 방법은, 세포에서 생성된 고유 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외래 cAMP 간의 경쟁적 면역분석이다. 트레이서(tracer) 결합을, 크립테이트(Cryptate)로 표지된 mAb 항-cAMP로 시각화하였다.　 특정 신호(즉, 에너지 전달)는, 표준 또는 실험 샘플 중의 cAMP의 농도에 반비례하였다.
인간 GLP-1R 코딩 서열(NCBI 기준 서열 NP_002053.3, 자연-발생적 변이체 Gly168Ser 포함)을 pcDNA3(인비트로겐) 내로 서브클로닝하고, 수용체를 안정하게 발현시키는 세포주를 단리하였다(지정된 클론 H6). 125I-GLP-17-36(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용하는 포화 결합 분석(여과 분석 절차)은, 상기 세포주로부터 유도된 원형질 막이 고 GLP-1R 밀도를 발현함을 보여주었다(Kd: 0.4 nM, Bmax: 1900 fmol/mg 단백질).
냉동 보존(cryopreservation)으로부터 세포를 제거하고, 40 mL의 둘베코(Dulbecco's) 포스페이트 완충된 식염수(DPBS - 론자(Lonza) 카탈로그 # 17-512Q)에 재현탁시키고, 22℃에서 800 x g로 5분 동안 원심분리하였다. 이어서, 세포 펠릿을 10 mL의 성장 배지[HEPES, L-Gln, 500 mL (DMEM/F12 론자 카탈로그 # 12-719F), 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(깁코(Gibco) 카탈로그 # 16140-071), 5 mL의 100X 펜-스트렙(Pen-Strep)(깁코 카탈로그 # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민(깁코 카탈로그 # 25030-081) 및 500 μg/mL 제네티신(Geneticin)(G418)(인비트로겐 #10131035)을 갖는 DMEM/F12(1:1 혼합물)]에 재현탁시켰다. 성장 배지 중의 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 딕킨슨 바이셀(Becton Dickinson ViCell) 상에서 계수하여, 세포 생존능 및 mL 당 세포 총수(count)를 결정하였다. 이어서, 나머지 세포 현탁액을 성장 배지로 조절하여, 매트릭스 콤비 멀티드롭(Matrix Combi Multidrop) 시약 분배기를 사용하여 웰 당 2000개의 생존가능 세포를 수득하고, 세포를, 백색 384 웰 조직 배양 처리된 분석 플레이트(코닝(Corning) 3570)에 분배하였다. 이어서, 상기 분석 플레이트를 37℃에서, 가습된 환경 내에서, 5% 이산화탄소 중에서 48시간 동안 배양하였다.
다양한 농도의 시험될 각각의 화합물(DMSO 중)을, 100 μM의 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX; 시그마 카탈로그 # I5879)을 함유하는 분석 완충액(칼슘/마그네슘을 갖는 HBSS(론자/바이오휘택커 카탈로그 # 10-527F)/0.1% BSA(시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 카탈로그 # A7409-1L)/20 mM HEPES(론자/바이오휘택커(BioWhittaker) 카탈로그 #17-737E)에 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 1%였다.
48시간 후, 상기 성장 배지를 상기 분석 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를, 분석 완충액에 계대 희석된 화합물(20 μL)로, 37℃에서, 가습된 환경 내에서, 5% 이산화탄소 중에서 30분 동안 처리하였다. 30분의 배양 후, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체(둘 다, 세포 용해 완충액에 1:20으로 희석됨; 제조사의 분석 프로토콜에 기술된 바와 같음)를 상기 분석 플레이트의 각각의 웰에 가했다. 이어서, 상기 플레이트를 상온에서 배양하고, 60분 후, HTRF 신호에서의 변화를, 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하는, 엔비젼(Envision) 2104 멀티-라벨 플레이트 판독기로 판독하였다. 미가공 데이터를, cAMP 표준 곡선(제조사의 분석 프로토콜에 기술된 바와 같음)으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고, 효과(%)를, 각각의 플레이트에 포함된 완전 작용제 GLP-17-36(1 mM)의 포화 농도에 대해 결정하였다. EC50을, 4-매개변수 로지스틱(4-parameter logistic) 투여량 반응 방정식을 사용하는 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 작용제 투여량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
CHO GLP-1R 클론 C6 - 분석 2
GLP-1R-매개된 작용제 활성을, 세포에서 cAMP 수준을 측정하는 HTRF cAMP 검출 키트(cAMP HI 범위 분석 키트; 시스바이오(CisBio) 카탈로그 #62AM6PEJ)를 이용하여, 세포-기반 기능 분석으로 결정하였다. 상기 방법은, 세포에서 생성된 고유 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외래 cAMP 간의 경쟁적 면역분석이다. 트레이서 결합을, 크립테이트로 표지된 mAb 항-cAMP로 시각화하였다. 특정 신호(즉, 에너지 전달)는, 표준 또는 실험 샘플 중의 cAMP의 농도에 반비례하였다.
인간 GLP-1R 코딩 서열(NCBI 기준 서열 NP_002053.3, 자연-발생적 변이체 Leu260Phe 포함)을 pcDNA5-FRT-TO 내로 서브클로닝하고, 저 수용체 밀도를 발현시키는 클론 CHO 세포주를, 제조사(써모피셔(ThermoFisher))에 의해 기술된 바와 같이, Flp-In(상표명) T-Rex(상표명) 시스템을 사용하여 단리하였다. 125I-GLP-1 (퍼킨 엘머)을 사용하는 포화 결합 분석(여과 분석 절차)은, 상기 세포주로부터 유도된 원형질 막이, 클론 H6 세포주에 비해, 저 GLP-1R 밀도를 발현함을 보여주었다(Kd: 0.3 nM, Bmax: 240 fmol/mg 단백질).
냉동 보존으로부터 세포를 제거하고, 40 mL의 둘베코 포스페이트 완충된 식염수(DPBS - 론자 카탈로그 # 17-512Q)에 재현탁시키고, 22℃에서 800 x g로 5분 동안 원심분리하였다. DPBS를 흡인시키고, 세포 펠릿을 흡인시키고, 10 mL의 완전 성장 배지(HEPES, L-Gln, 500 mL (DMEM/F12 론자 카탈로그 # 12-719F), 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(깁코 카탈로그 # 16140-071), 5 mL의 100X 펜-스트렙(깁코 카탈로그 # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민(깁코 카탈로그 # 25030-081), 700 μg/mL 하이그로마이신(Hygromycin)(인비트로겐 카탈로그 # 10687010) 및 15 μg/mL 블라스티시딘(Blasticidin)(깁코 카탈로그 # R21001)을 갖는 DMEM:F12(1:1혼합물))에 재현탁시켰다. 성장 배지 중의 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 딕킨슨 바이셀 상에서 계수하여, 세포 생존능 및 mL 당 세포 총수를 결정하였다. 이어서, 나머지 세포 현탁액을 성장 배지로 조절하여, 매트릭스 콤비 멀티드롭(Matrix Combi Multidrop) 시약 분배기를 사용하여 웰 당 1600개의 생존가능 세포를 수득하고, 세포를, 백색 384 웰 조직 배양 처리된 분석 플레이트(코닝 3570)에 분배하였다. 이어서, 상기 분석 플레이트를 37℃에서, 가습된 환경 내에서(95% O2, 5% CO2), 48시간 동안 배양하였다.
다양한 농도의 시험될 각각의 화합물(DMSO 중)을, 100 μM의 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX; 시그마 카탈로그 # I5879)을 함유하는 분석 완충액[칼슘/마그네슘을 갖는 HBSS(론자/바이오휘택커 카탈로그 # 10-527F)/0.1% BSA(시그마 알드리치 카탈로그 # A7409-1L)/20 mM HEPES(론자/바이오휘택커 카탈로그 #17-737E)]에 희석하였다. 상기 화합물/분석 완충제 혼합물 중의 최종 DMSO 농도는 1%였다.
48시간 후, 상기 성장 배지를 상기 분석 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를, 분석 완충액에 계대 희석된 화합물(20 μL)로, 37℃에서, 가습된 환경 내에서(95% O2, 5% CO2)에서 30분 동안 처리하였다. 30분의 배양 후, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체(둘 다, 세포 용해 완충액에 1:20으로 희석됨; 제조사의 분석 프로토콜에 기술된 바와 같음)를 상기 분석 플레이트의 각각의 웰에 가했다. 이어서, 상기 플레이트를 상온에서 배양하고, 60분 후, HTRF 신호에서의 변화를, 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하는, 엔비젼 2104 멀티-라벨 플레이트 판독기로 판독하였다.　 미가공 데이터를, cAMP 표준 곡선(제조사의 분석 프로토콜에 기술된 바와 같음)으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고, 효과(%)를, 각각의 플레이트에 포함된 완전 작용제 GLP-1(1 mM)의 포화 농도에 대해 결정하였다. EC50을, 4-매개변수 로지스틱 투여량 반응 방정식을 사용하는 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 작용제 투여량-반응 곡선으로부터 결정하였다.
하기 표 9에서, 분석 데이터는, 열거된 복제 번호에 기초한 기하 평균(EC50s) 및 산술 평균(Emax)으로서의 2개의 유효 숫자로 제시된다. 블랭크 세포는, 해당 실시예에 대한 데이터가 존재하지 않거나 또는 Emax가 계산되지 않았음을 의미하는 것이다.
표 9
Figure pat00145
Figure pat00146
Figure pat00147
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Figure pat00149
Figure pat00150
Figure pat00151
Figure pat00152
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본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 이들 전체로 참고로 인용된다.

Claims (6)

  1. 2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[4-(6-{[(4-시아노-2-플루오로페닐)(메틸-d2)]옥시}피리딘-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(3S)-테트라하이드로퓨란-3-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산; 또는
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-{[4-(6-{[(4-시아노-2-플루오로페닐)(메틸-d2)]옥시}피리딘-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(2,4-다이플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,2-옥사졸-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-3-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-5-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-7-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-{[(2S)-4-{6-[(4-시아노벤질)옥시]-5-플루오로피리딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-일]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산;
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산; 또는
    2-[(4-{6-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(1-메톡시사이클로부틸)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 심장대사 질환 및 관련 질환의 치료를 위한 약학 조성물로서,
    상기 질환이 유형 1 당뇨병(T1D), 유형 2 진성 당뇨병(T2DM), 전당뇨병, 특발성 T1D, 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 조기 발병 T2DM(EOD), 연소자 발병 비정형 당뇨병(YOAD), 연소자의 성인 발병 당뇨병(MODY), 영양실조-관련된 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 간 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 신장 질환, 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 축적, 수면 무호흡증, 비만, 섭식 장애, 다른 약제의 사용으로 인한 체중 증가, 과도한 당 섭취욕, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 간경변, 간세포 암종, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 순응도 장애, 울혈성 심부전, 심근 경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 이후의 재협착증, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 시력 감퇴, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상 동맥 경화증, 일과성 허혈성 발작, 혈관 재협착증, 글루코스 대사 장애, 공복 혈당 장애의 증상, 고요산혈증, 통풍, 발기 부전, 피부 및 연결 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 대장염, 고-아포 B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 또는 중독인, 약학 조성물.
  6. 심장대사 질환 및 관련 질환의 치료 방법으로서,
    상기 방법이, 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 질환이 T1D, T2DM, 전당뇨병, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련된 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 간 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 신장 질환, 당뇨병성 망막증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 축적, 수면 무호흡증, 비만, 섭식 장애, 다른 약제의 사용으로 인한 체중 증가, 과도한 당 섭취욕, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 간경변, 간세포 암종, 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 순응도 장애, 울혈성 심부전, 심근 경색, 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 폐 고혈압, 혈관성형술 이후의 재협착증, 간헐성 파행증, 식후 지질혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 시력 감퇴, 백내장, 사구체 경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 죽상 동맥 경화증, 일과성 허혈성 발작, 혈관 재협착증, 글루코스 대사 장애, 공복 혈당 장애의 증상, 고요산혈증, 통풍, 발기 부전, 피부 및 연결 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 대장염, 고-아포 B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 다낭성 난소 증후군, 또는 중독인, 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019004685A (es) 2016-10-24 2019-08-21 Astrazeneca Ab Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-3h-pirazolo[4,3f] isoquinolina utiles en el tratamiento del cancer.
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
RS63500B1 (sr) 2016-12-16 2022-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Jedinjenja imidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridina kao inhibitori janus kinaza
ES2934789T3 (es) 2016-12-16 2023-02-27 Pfizer Agonistas del receptor glp-1 y usos del mismo
JOP20190183B1 (ar) 2017-01-30 2022-09-15 Astrazeneca Ab معدِلات مستقبلات الاستروجين
MA52940A (fr) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b
PT3806855T (pt) * 2018-06-15 2023-05-03 Pfizer Agonistas dos receptores de glp-1 e suas utilizações
US11993574B2 (en) 2018-06-15 2024-05-28 Reata Pharmaceuticals, Inc Pyrazole and imidazole compounds for inhibition of IL-17 and RORgamma
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
MX2021002428A (es) 2018-08-31 2023-01-02 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas.
PE20211871A1 (es) 2018-11-22 2021-09-21 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-1r y usos de los mismos
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
US10954221B2 (en) 2019-04-12 2021-03-23 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
EA202192684A1 (ru) * 2019-04-12 2021-12-28 Цилу Регор Терапьютикс Инк. Агонисты glp-1r и их применения
CA3138028A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Confo Therapeutics N.V. Chimeric proteins and methods to screen for compounds and ligands binding to gpcrs
EP3972596A1 (en) * 2019-05-20 2022-03-30 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
EP3990452A1 (en) 2019-06-28 2022-05-04 Pfizer Inc. 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases
TWI751585B (zh) * 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
WO2021018023A1 (zh) * 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
CA3157525A1 (en) * 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
KR102344561B1 (ko) * 2019-11-15 2021-12-29 일동제약(주) Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도
KR20210059584A (ko) * 2019-11-15 2021-05-25 일동제약(주) Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도
EP4069686A4 (en) 2019-12-02 2022-11-09 Hyundai Pharm Co., Ltd. GLP-1 RECEPTOR AGONIST
CA3163979A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 Pfizer Inc. Solid forms of 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d] [1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d] imidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
PL4073051T3 (pl) * 2019-12-10 2024-05-20 Eli Lilly And Company Sposób i związek pośredni do wytwarzania oksetan-2-ylometanoaminy
WO2021155841A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN115697999A (zh) * 2020-02-13 2023-02-03 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
JP2021134211A (ja) 2020-02-24 2021-09-13 ファイザー・インク Ｎａｆｌｄ／ｎａｓｈおよび関連疾患の処置のための組合せ
CN115279750A (zh) * 2020-03-18 2022-11-01 株式会社Lg化学 Glp-1受体激动剂、包含该激动剂的药物组合物及其制备方法
MX2022011349A (es) * 2020-03-18 2022-11-10 Lg Chemical Ltd Agonista del receptor de glp-1, composición farmacéutica que comprende el mismo, y método para preparar el mismo.
WO2021191812A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
TW202144340A (zh) * 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US20230295154A1 (en) * 2020-04-29 2023-09-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CA3179890A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Qilu Regor Therapeutics Inc. Salt and crystal forms of glp-1r agonists and uses thereof
IL298753B2 (en) * 2020-06-04 2024-05-01 Hangzhou Sciwind Biosciences Co Ltd A pentavalent heteroaromatic imidazole compound and its use
PE20231215A1 (es) 2020-06-09 2023-08-17 Pfizer Compuestos espiro como antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de los mismos
CN113773310B (zh) * 2020-06-10 2023-12-22 重庆康丁医药技术有限公司 一种具有心血管益处的glp-1小分子
US20230234968A1 (en) * 2020-06-10 2023-07-27 Medshine Discovery Inc. Methyl-substituted benzobisoxazole compound and use thereof
CN113816948B (zh) * 2020-06-19 2023-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115916772A (zh) * 2020-06-19 2023-04-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-3,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021259309A1 (zh) * 2020-06-24 2021-12-30 广州市恒诺康医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂及其药物组合物和用途
WO2022031994A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Qilu Regor Therapeutics Inc. Glp-1r agonists and uses thereof
MX2023001311A (es) 2020-08-06 2023-04-18 Gasherbrum Bio Inc Agonistas heterociclicos de glp-1.
AU2021327397A1 (en) * 2020-08-21 2023-05-04 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
EP4204415A1 (en) * 2020-08-28 2023-07-05 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20230322756A1 (en) 2020-09-01 2023-10-12 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Fused imidazole derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
MX2023002850A (es) 2020-09-10 2023-07-07 Precirix N V Fragmento de anticuerpo contra proteina activadora de fibroblastos (fap).
CN115515956A (zh) * 2020-09-29 2022-12-23 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
WO2022078152A1 (zh) * 2020-10-12 2022-04-21 杭州中美华东制药有限公司 苯并咪唑酮类glp-1受体激动剂及其用途
WO2022078407A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
CN116547278A (zh) * 2020-10-13 2023-08-04 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2022078352A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-21 Qilu Regor Therapeutics Inc. Crystal forms of glp-1r agonists and uses thereof
CN114478497B (zh) * 2020-11-12 2023-10-20 杭州中美华东制药有限公司 芳基烷基酸类glp-1受体激动剂及其用途
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
MX2023006186A (es) 2020-11-27 2023-08-07 Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd Derivado de benzimidazol y método de preparación del mismo y uso médico del mismo.
CN114591308B (zh) 2020-12-03 2024-03-08 苏州闻泰医药科技有限公司 一类glp-1r受体激动剂化合物及其用途
US20220213072A1 (en) * 2020-12-15 2022-07-07 Pfizer Inc. Metabolites of glp1r agonists
MX2023007569A (es) * 2020-12-25 2023-09-21 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd Derivado de anillo de cinco miembros y uso medico de este.
CR20230330A (es) * 2021-01-28 2023-11-15 Carmot Therapeutics Inc Agonistas del receptor gpcr, composiciones farmaceuticas que los comprenden y métodos para su uso
WO2022184849A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Les Laboratoires Servier Glp-1r agonists, uses and pharmaceutical compositions thereof
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
WO2022192430A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
EP4317142A1 (en) 2021-03-22 2024-02-07 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene glp-1 receptor agonist and use thereof
EP4317145A1 (en) 2021-03-24 2024-02-07 Shionogi & Co., Ltd Pharmaceutical composition containing glp-1 receptor agonist having fused ring
KR20230173708A (ko) 2021-04-21 2023-12-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 카르복시-벤즈이미다졸 glp-1r 조절 화합물
EP4334304A1 (en) * 2021-05-03 2024-03-13 Carmot Therapeutics, Inc. Benzimidazoyl glp-1 receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
IL308397A (en) 2021-05-20 2024-01-01 Lilly Co Eli Macrocyclic glucagon-like peptide 1 receptor agonists
KR20240024910A (ko) * 2021-06-24 2024-02-26 항저우 종메이화동 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 조성물과 용도
WO2023001237A1 (en) * 2021-07-21 2023-01-26 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Glucagon-like peptide-1 receptor modulators and uses thereof
CN113480534B (zh) * 2021-07-23 2022-05-13 广州必贝特医药股份有限公司 苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-羧酸类化合物及其应用
WO2023011395A1 (zh) * 2021-08-02 2023-02-09 深圳信立泰药业股份有限公司 Glp-1r激动剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
IL310400A (en) * 2021-08-04 2024-03-01 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Modulating cycloalkyne derivative preparation method for this, as well as this application
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
CN117940422A (zh) * 2021-08-31 2024-04-26 辉瑞大药厂 2-[(4-{6-[(4-氰基-2-氟芐基)氧基]吡啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]-1-[(2s)-氧杂环丁烷-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-羧酸，1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的固体形式
CN113548982B (zh) * 2021-09-03 2022-05-06 上海三牧化工技术有限公司 一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法
JPWO2023038039A1 (ko) 2021-09-08 2023-03-16
IL311667A (en) * 2021-09-27 2024-05-01 Terns Pharmaceuticals Inc Benzimidazole carboxylic acids as GLP-1R agonists
WO2023057414A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
CA3233131A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators
WO2023057429A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
WO2023066356A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为glp-1受体激动剂的化合物及其用途
WO2023100061A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
WO2023098852A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd. Crystal forms of thienoimidazole compound and preparation method thereof
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023106310A1 (ja) * 2021-12-07 2023-06-15 塩野義製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト活性を有する芳香族複素環誘導体
WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111144A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023124824A1 (zh) * 2021-12-29 2023-07-06 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1激动剂的盐及其晶型和在医药上的应用
WO2023130878A1 (zh) * 2022-01-10 2023-07-13 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1激动剂盐及其晶型及在医药上的应用
WO2023151574A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023151575A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20230322758A1 (en) * 2022-02-23 2023-10-12 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
WO2023169436A1 (zh) * 2022-03-08 2023-09-14 广州市联瑞制药有限公司 苯并双环类化合物及其制备方法和应用
WO2023169456A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2024018395A1 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 Pfizer Inc. Methods and intermediates for preparing 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine salt
CN115536638B (zh) * 2022-08-15 2023-10-13 上海交通大学 一种三氮唑类化合物及其应用
WO2024051700A1 (zh) * 2022-09-05 2024-03-14 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 作为glp1r激动剂的新型芳基氘代苄醚取代杂环类化合物
WO2024051749A1 (zh) * 2022-09-06 2024-03-14 德睿智药(苏州)新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂化合物的多晶型物及其制备方法与用途
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024102625A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
WO2024107781A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
CN116675680B (zh) * 2023-08-02 2023-10-20 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代化合物及其制备方法、药物和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040127504A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2011143365A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
KR102314286B1 (ko) * 2016-12-16 2021-10-21 화이자 인코포레이티드 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1939194A4 (en) * 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040127504A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
WO2011143365A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
KR102314286B1 (ko) * 2016-12-16 2021-10-21 화이자 인코포레이티드 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
DK3555064T3 (da) 2022-12-12
CU24573B1 (es) 2022-01-13
PT3555064T (pt) 2023-01-20
RS63849B9 (sr) 2023-06-30
ZA201904616B (en) 2021-05-26
US20200255406A1 (en) 2020-08-13
IL267288B (en) 2021-06-30
CO2019006046A2 (es) 2019-06-19
TW201835066A (zh) 2018-10-01
AR110387A1 (es) 2019-03-27
DOP2019000166A (es) 2019-07-31
HUE060533T2 (hu) 2023-03-28
TWI713809B (zh) 2020-12-21
ES2934789T3 (es) 2023-02-27
AU2017374860B2 (en) 2021-09-02
CL2019001651A1 (es) 2019-10-04
KR102466418B1 (ko) 2022-11-14
US20190119255A1 (en) 2019-04-25
CY1125716T1 (el) 2024-02-16
HRP20221437T1 (hr) 2023-02-03
JP2020063287A (ja) 2020-04-23
US10208019B2 (en) 2019-02-19
EP3555064B1 (en) 2022-11-23
RS63849B1 (sr) 2023-01-31
US10851081B2 (en) 2020-12-01
US11512070B2 (en) 2022-11-29
UY37514A (es) 2018-07-31
FI3555064T3 (fi) 2023-01-31
US20210047298A1 (en) 2021-02-18
EA037318B1 (ru) 2021-03-11
PH12019501360A1 (en) 2020-02-10
MA56480B1 (fr) 2022-12-30
PE20191501A1 (es) 2019-10-22
CR20190289A (es) 2019-08-21
ES2934789T9 (es) 2023-04-26
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