BR112019015389A2

BR112019015389A2 - Moduladores de receptores de estrogênio

Info

Publication number: BR112019015389A2
Application number: BR112019015389-6A
Authority: BR
Inventors: Stewart Scott James; Andrew Moss Thomas; Jayne Hughes Samantha; Wilhelmus Maria Nissink Johannes; Christophe Barlaam Bernard; Yang Bin
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2017-01-30
Filing date: 2018-01-29
Publication date: 2020-03-10
Also published as: PT3494116T; WO2018138303A1; TN2020000009A1; ES2766249T3; US20190233413A1; MA52555A; CN110214140A; CY1122731T1; CR20190379A; MY196317A; HUE047761T2; KR102246668B1; TWI794205B; CN110214140B; EP3689873A1; ECSP19062381A; CO2019008941A2; JP6951451B2; SI3494116T1; CL2019001991A1

Abstract

o relatório descritivo refere-se a compostos de fórmula (i): e a seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a processos e intermediários usados para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e ao seu uso no tratamento de distúrbios proliferativos de células.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para

MODULADORES DE RECEPTORES DE ESTROGÊNIO.

[001] Este relatório descritivo refere-se a certos compostos indol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que sub-regulam seletivamente o receptor de estrogênio e possuem atividade anticancerígena. Este relatório descritivo também refere-se ao uso dos referidos compostos indol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal, por exemplo, em prevenção ou tratamento de câncer. Este relatório descritivo também refere-se a processos e compostos intermediários envolvidos na preparação dos referidos compostos indol e com composições farmacêuticas contendo os mesmos.

[002] O receptor de estrogênio alfa (ERa, ESR1, NR3A) e receptor de estrogênio beta (ΕΗβ, ESR2, NR3b) são receptores de hormônios esteroides que são membros da grande família de receptores nucleares. Estruturado similarmente a todos os receptores nucleares, ERa é composto por seis domínios funcionais (denominados A-F) (Dahlman-Wright, et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58:773-781) e é classificado como um fator de transcrição dependente de ligantes porque, após a sua associação ao ligante específico (o hormônio esteroide sexual feminino 17b estradiol (E2)), o complexo se liga a sequências genômicas, denominadas Elementos do Receptor de Estrogênio (ERE), e interage com correguladores para modular a transcrição de genes-alvo. O gene ERa está localizado em 6q25.1 e codifica uma proteína de 595AA e múltiplas isoformas podem ser produzidas devido a encadeamento alternativo e sítios de início da tradução. Para além do domínio de ligação de DNA (Domínio C) e do domínio de ligação de ligantes (Domínio Ε), o receptor contém um

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2/313 domínio N-terminal (A/B), um domínio de dobradiça (D) que liga os domínios C e E e uma extensão C-terminal (domínio F). Enquanto os domínios C e E de ERa e ΕΗβ estão bastante conservados (96% e 55% de identidade de aminoácidos, respectivamente), a conservação dos domínios A/B, D e F é baixa (menos de 30% de identidade de aminoácidos). Os dois receptores estão envolvidos na regulação e desenvolvimento do trato reprodutivo feminino e, adicionalmente, desempenham papéis no sistema nervoso central, sistema cardiovascular e no metabolismo ósseo. A ação genômica de ERs ocorre no núcleo da célula quando o receptor se liga a EREs diretamente (ativação direta ou via clássica) ou indiretamente (ativação indireta ou via não clássica). Na ausência de ligante, ERs estão associados a proteínas de choque térmico, Hsp90 e Hsp70, e a maquinaria de chaperones associada estabiliza o domínio de ligação de ligantes (LBD), tornando o mesmo acessível ao ligante. ER com ligante se dissocia das proteínas de choque térmico, conduzindo a uma alteração conformacional no receptor que permite a dimerização, ligação de DNA, interação com coativadores ou correpressores e modulação da expressão de genes-alvo. Na via não clássica, AP-1 e Sp-1 são sequências de DNA reguladoras alternativas usadas por ambas as isoformas do receptor para modular a expressão genética. Neste exemplo, o ER não interage diretamente com DNA mas através de associações com outros fatores de transcrição ligados a DNA, por exemplo, c-Jun ou c-Fos (Kushner etal., Pure Applied Chemistry 2003, 75:1757-1769)· O mecanismo preciso pelo qual o ER afeta a transcrição genética está mal compreendido mas aparenta ser mediado por numerosos fatores nucleares que são recrutados pelo receptor ligado a DNA. O recrutamento de correguladores é

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3/313 maioritariamente mediado por duas superfícies proteicas, AF2 e AF1, que estão localizadas no domínio E e no domínio A/B, respectivamente. A AF1 é regulada por fatores de crescimento e a sua atividade depende do ambiente celular e promotor, ao passo que a AF2 depende inteiramente da ligação de ligantes para a atividade. Apesar de os dois domínios poderem atuar independentemente, a atividade de transcrição de ER máxima é alcançada através de interações sinérgicas via os dois domínios (Tzukerman, et al., Mol. Endocrinology, 1994, 8:21-30). Não obstante ERs serem considerados fatores de transcrição, também podem atuar através de mecanismos não genômicos, como evidenciado por efeitos rápidos de ERs em tecidos após administração de E2 em uma escala temporal que é considerada demasiado curta para uma ação genômica. Ainda não é claro se receptores responsáveis pelas ações rápidas do estrogênio são os mesmos ERs nucleares ou receptores esteroides acoplados à proteína G distintos (Warner, et al., Steroids 2006 71.:91-95), mas tem sido identificado um número crescente de vias induzidas por E2, por exemplo, via MAPK/ERK e ativação de óxido nítrico sintase endotelial e via PI3K/Akt. Para além de vias dependentes de ligantes, foi mostrado que o ERa tem atividade independente de ligantes através de AF-1 que foi associada a estimulação de MAPK através de sinalização de fatores de crescimento, por exemplo, fator de crescimento do tipo insulina 1 (IGF-1) e fator de crescimento epidérmico (EGF). A atividade de AF-1 depende da fosforilação de Ser118 e um exemplo da conversa cruzada entre ER e a sinalização de fatores de crescimento é a fosforilação de Ser 118 por MAPK em resposta a fatores de crescimento tais como IGF-1 e EGF (Kato, etal., Science, 1995, 270:1491-1494)·

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4/313 [003] Foi mostrado que um grande número de compostos estruturalmente distintos se liga ao ER. Alguns compostos, tais como o ligante endógeno E2, atuam como agonistas do receptor, ao passo que outros inibem competitivamente a ligação de E2 e atuam como antagonistas do receptor. Estes compostos podem ser divididos em 2 classes dependendo dos seus efeitos funcionais. Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), tais como tamoxifeno, têm a capacidade para atuar como agonistas e antagonistas do receptor dependendo do contexto celular e promotor bem como da isoforma do ER visada. Por exemplo, o tamoxifeno atua como antagonista na mama mas atua como agonista parcial no osso, no sistema cardiovascular e útero. Todos os SERMs aparentam atuar como antagonistas de AF2 e derivam as suas características de agonista parcial através de AF1. Um segundo grupo, fulvestrante sendo um exemplo, tem seus membros classificados como antagonistas totais e são capazes de bloquear a atividade do estrogênio via a inibição completa dos domínios AF1 e AF2 através da indução de uma alteração conformacional única no domínio de ligação de ligantes (LBD) por ligação do composto que resulta em anulação completa da interação entre a hélice 12 e o restante do LBD, bloqueando o recrutamento de cofatores (Wakeling, et al., Cancer Res., 1991,51:3867-3873; Pike, etal., Structure, 2001,9:145-153).

[004] Os níveis intracelulares do ERa estão sub-regulados na presença de E2 por meio da via ubiquitina/proteossomo (Ub/26S). A poliubiquitinilação do ERa com ligante é catalisada por pelo menos três enzimas; a ubiquitina ativada pela enzima de ativação da ubiquitina E1 é conjugada por E2 com resíduos lisina através de uma ligação isopeptídica por E3 ubiquitina ligase e o ERa poliubiquitinado é então dirigido para o proteossomo para degradação. Apesar de a regulação da transcrição dependente do ER e degradação do ER

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5/313 mediada por proteossomo estarem ligadas (Lonard, et al., Mol. Cell, 2000 5:939-948), a própria transcrição não é requerida para a degradação do ERa e a montagem do complexo da iniciação da transcrição é suficiente para dirigir o ERa para degradação proteossômica nuclear. Se crê que este processo de degradação induzido por E2 é necessário para a sua capacidade para ativar rapidamente a transcrição em resposta a requisitos de proliferação, diferenciação e metabolismo celulares (Stenoien, et al., Mol. Cell Biol., 2001, 21:4404-4412). O fulvestrante também é classificado como subregulador seletivo do receptor de estrogênio (SERD), um subconjunto de antagonistas que também podem induzir sub-regulação rápida do ERa através da via de proteossomo 26S. Em contraste, um SERM tal como tamoxifeno pode aumentar os níveis do ERa, apesar de o efeito na transcrição ser similar ao observado para um SERD.

[005] Aproximadamente 70% dos cânceres da mama expressam ER e/ou receptores de progesterona, implicando a dependência hormonal destas células tumorais para crescerem. Também se crê que outros cânceres, tais como do ovário e endométrio, dependem da sinalização do ERa para o crescimento. Terapias para tais pacientes podem inibir a sinalização do ER por antagonismo da ligação de ligantes ao ER, por exemplo, tamoxifeno que é usado para tratar câncer da mama positivo para o ER precoce e avançado no cenário pré- e pós-menopausa; antagonismo e sub-regulação do ERa, por exemplo, fulvestrante que é usado para tratar câncer da mama em mulheres cuja doença progrediu apesar de terapia com tamoxifeno ou inibidores de aromatases; ou bloqueio da síntese de estrogênio, por exemplo, inibidores de aromatases que são usados para tratar câncer da mama positivo para o ER precoce e avançado. Apesar de estas terapias terem tido um impacto enormemente positivo no tratamento de câncer da mama, um número considerável de pacientes cujos

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6/313 tumores expressam o ER exibem resistência de novo a terapias para o ER existentes ou desenvolvem resistência a estas terapias ao longo do tempo. Foram descritos vários mecanismos distintos para explicar a resistência à terapia com tamoxifeno pela primeira vez que envolvem maioritariamente a troca de tamoxifeno atuando como antagonista para uma atividade agonista, quer através da menor afinidade de certos cofatores se ligando ao complexo tamoxifeno-ERa ser compensada por sobre-expressão destes cofatores, quer através da formação de sítios secundários que facilitam a interação do complexo tamoxifeno-ERa com cofatores que normalmente não se ligam ao complexo. Em consequência, pode surgir resistência em resultado da expansão de células expressando cofatores específicos que conduzem a atividade do tamoxifeno-ERa. Também há a possibilidade de outras vias de sinalização de fatores de crescimento ativarem diretamente o receptor do ER ou coativadores para conduzir a proliferação celular independentemente da sinalização de ligantes.

[006] Mais recentemente, mutações no ESR1 foram identificadas como possível mecanismo de resistência em amostras de tumores metastáticos derivadas de pacientes positivos para o ER e modelos de xenoenxertos derivados de pacientes (PDX) a frequências variáveis entre 17-25%. Estas mutações ocorrem predominantemente, mas não exclusivamente, no domínio de ligação de ligantes, conduzindo a proteínas funcionais mutadas; exemplos das alterações de aminoácidos incluem Ser463Pro, Val543Glu, Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn e Asp538Gly, com alterações nos aminoácidos 537 e 538 constituindo a maior parte das alterações correntemente descritas. Estas mutações não foram previamente detectadas nos genomas de amostras da mama primárias caracterizados na base de dados Cancer Genome Atlas. De 390 amostras de câncer da mama primário positivas para expressão do ER, nem uma única mutação foi

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7/313 detectada no ESR1 (Cancer Genome Atlas Network, 2012 Nature 490: 61-70). Se crê que as mutações no domínio de ligação de ligantes se desenvolveram como resposta de resistência a terapias endócrinas com inibidores de aromatases, uma vez que estes receptores mutantes exibem atividade de transcrição basal na ausência de estradiol. A estrutura cristalina do ER, mutado nos aminoácidos 537 e 538, mostrou que os dois mutantes favoreceram a conformação agonista do ER por deslocamento da posição da hélice 12 para permitir o recrutamento de coativadores e desse modo imitar o ER de tipo selvagem ativado como agonista. Dados publicados mostraram que terapias endócrinas tais como tamoxifeno e fulvestrante ainda podem se ligar ao ER mutante e inibir a ativação da transcrição em alguma extensão e que o fulvestrante é capaz de degradar Try537Ser, mas que doses mais elevadas podem ser necessárias para inibição completa do receptor (Toy et al., Nat. Genetics 2013, 45: 1439-1445; Robinson et al., Nat. Genetics 2013, 45: 144601451; Li, S. et al. Cell Rep. 4, 1116-1130 (2013). Em consequência, é verosímil que certos compostos de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis (como aqui descrito em seguida) sejam capazes de sub-regular e antagonizar ER mutante apesar de não se saber, nesta fase, se mutações no ESR1 estão associadas a um desfecho clínico alterado. [007] Independentemente do mecanismo ou combinação de mecanismos de resistência que ocorra, muitos ainda se baseiam em atividades dependentes do ER, e a remoção do receptor através de um mecanismo de SERD oferece o melhor modo de remover da célula o receptor ERa. O fulvestrante é correntemente o único SERD aprovado para uso clínico, no entanto, apesar das suas propriedades mecanísticas, as propriedades farmacológicas do fármaco limitaram a sua eficácia devido à limitação corrente de uma dose mensal de 500 mg que origina menos de 50% de renovação do receptor em amostras

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8/313 de pacientes em comparação com a sub-regulação completa do receptor observada em experiências com linhagens de células da mama in vitro (Wardell, et al., Biochem. Pharm., 2011, 82:122-130)· Assim, são necessários novos agentes visando o ER que tenham as propriedades farmacêuticas e mecanismo de SERD requeridos para proporcionar benefício acrescido no cenário de resistência precoce, metastática e adquirida.

[008] Se verificou que os compostos do relatório descritivo possuem atividade antitumoral potente, sendo úteis na inibição da proliferação celular descontrolada que surge devido à doença maligna. Os compostos do relatório descritivo proporcionam um efeito antitumoral por, no mínimo, atuarem como SERDs. Por exemplo, os compostos do relatório descritivo podem exibir atividade antitumoral via a capacidade para sub-regular o receptor de estrogênio em algumas linhagens de células de câncer da mama diferentes, por exemplo, contra as linhagens de células de câncer da mama MCF-7, CAMA-1, BT474 e/ou MDA-MB-134. Pode se esperar que tais compostos sejam mais adequados como agentes terapêuticos, particularmente para o tratamento de câncer.

[009] Os compostos do relatório descritivo também podem exibir propriedades físicas vantajosas (por exemplo, menor lipofilicidade, solubilidade aquosa mais elevada, permeabilidade mais elevada, menor ligação de proteínas do plasma e/ou maior estabilidade química) e/ou perfis de toxicidade favoráveis (por exemplo, uma atividade decrescida em hERG) e/ou perfis metabólicos ou farmacocinéticos favoráveis, em comparação com outros SERDs conhecidos. Em consequência, tais compostos podem ser especialmente adequados como agentes terapêuticos, particularmente para o tratamento de câncer.

[0010] De acordo com um aspecto do relatório descritivo é

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9/313 proporcionado um composto de Fórmula (I):

R¹

em que:

Aé CR¹¹ ou N;

Gé CR¹²ouN;

Dé CR¹³ouN;

Eé CR¹⁴ouN;

Jé CR¹⁹ouN;

Qé O, NHouNMe;

R¹ é CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R²é H, Me, CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R³ é H ou Me;

R⁴é Ci-₃ alquila, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH=CH₂, ciclopropila ou ciclobutila;

R⁵é H, Me, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CN, CH₂OMe, CH₂OH, COOH ou CH₂SO₂Me;

R⁶é H, Me, F, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CN, CH₂OMe, CH₂OH, COOH ou SO₂Me;

R⁷ é H, Me ou F;

R⁸ é H, Me ou F, ou

R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila, um anel ciclobutila ou um anel oxetano;

R⁹ é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹⁰é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

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R¹¹ é H, F, Cl, CN, C1-3 alquila ou O-C1-3 alquila (em que os referidos grupos C1-3 alquila estão opcionalmente substituídos com um outro grupo selecionado de OMe, OH, F e CN);

R¹²é	H, F, Cl, CN, Me, OMe ou CHF₂;
R¹³é	H, F, Cl, CN, Me ou OMe;
R¹⁴é	H, F, Cl, CN, Me ou OMe;
R¹⁵é	H, F, Cl ou Me;
R¹⁷é	H, F, Cl ou Me;
R¹⁸ é	H, F, Cl ou Me;
R¹⁹é	H ou F, e
R²⁰é	H ou Me;
	ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0011]	Este relatório descritivo também descreve composições

farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0012] Este relatório descritivo também descreve um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como medicamento.

[0013] Este relatório descritivo também descreve um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[0014] Este relatório descritivo também descreve combinações de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com outro agente antitumoral, para uso no tratamento de câncer.

[0015] Aspectos adicionais do relatório descritivo serão claros para 0 versado na técnica a partir da leitura deste relatório descritivo.

[0016] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I) tal como definido acima.

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11/313 [0017] Em uma modalidade, é proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I).

[0018] Em uma modalidade, D é CH.

[0019] Em uma modalidade, E é CH.

[0020] Em uma modalidade, D e E são CH.

[0021] Em uma modalidade, D e E são N.

[0022] Em uma modalidade, um de D ou E é CH e o outro de D ou E é N.

[0023] Em uma modalidade, A é CR¹¹.

[0024] Em uma modalidade, G é CR¹².

[0025] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e G é CR¹².

[0026] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e G é CH.

[0027] Em uma modalidade, A é CH e G é CR¹².

[0028] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e todos de D, E e G são CH;

[0029] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de Me, Cl, F ou OMe.

[0030] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de H, F, CN ou OMe.

[0031] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de H ou OMe.

[0032] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de H ou F.

[0033] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de F, Cl ou OMe.

[0034] Em uma modalidade R¹¹ é H.

[0035] Em uma modalidade, R¹¹ éOMe.

[0036] Em uma modalidade, R¹¹ éF.

[0037] Em uma modalidade, R¹¹ éMe.

[0038] Em uma modalidade, R¹¹ éCl.

[0039] Em uma modalidade, R¹²é independentemente selecionado de Me, Cl, F ou CHF₂.

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12/313 [0040] Em uma modalidade, R¹²é independentemente selecionado de H, F, CN ou OMe.

[0041]	Em	uma	modalidade,	R¹²	é	independentemente
selecionado de H ou OMe.
[0042]	Em	uma	modalidade,	R¹²	é	independentemente
selecionado de H ou F.
[0043]	Em	uma	modalidade,	R¹²	é	independentemente

selecionado de H, Me ou F.

[0044] Em uma modalidade R¹² é H.

[0045] Em uma modalidade, R¹² é OMe.

[0046] Em uma modalidade, R¹² é Me.

[0047] Em uma modalidade, R¹² é F.

[0048] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e R¹¹ é H, F, CN ou OMe.

[0049] Em uma modalidade, G é CR¹² e R¹² é H, F, CN ou OMe.

[0050] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e R¹¹ é Cl, F ou OMe.

[0051] Em uma modalidade, G é CR¹² e R¹² é H, Me ou F.

[0052] Em uma modalidade, A é CH e G é CH.

[0053] Em uma modalidade, A é C-F e G é C-F.

[0054] Em uma modalidade, A é C-F e G é CH.

[0055] Em uma modalidade, A é C-OMe e G é CH.

[0056] Em uma modalidade, A é CH e G é C-OMe.

[0057] Em uma modalidade, A é C-F e G é C-Me.

[0058] Em uma modalidade, A é C-CI e G é C-F.

[0059] Em uma modalidade, Q é O ou NH.

[0060] Em uma modalidade, Q é O.

[0061] Em uma modalidade, Q é NH.

[0062] Em uma modalidade, Q é NMe.

[0063] Em uma modalidade, R¹ é CH₂F ou CHF₂.

[0064] Em uma modalidade, R¹ é CH₂F.

[0065] Em uma modalidade, R¹ é CHF₂.

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13/313 [0066] Em uma modalidade, R¹ é CF3.

[0067] Em uma modalidade, R² é H ou Me.

[0068] Em uma modalidade R² é H.

[0069] Em uma modalidade, R² é Me.

[0070] Em uma modalidade R³ é H.

[0071] Em uma modalidade, R³ é Me.

[0072] Em uma modalidade, R⁴ é C1-3 alquila, CHF2 ou ciclopropila.

[0073] Em uma modalidade, R⁴ é C1-3 alquila ou CHF2.

[0074] Em uma modalidade, R⁴ é C1-3 alquila, CF3 ou CHF2.

[0075] Em uma modalidade, R⁴ é C1-3 alquila.

[0076] Em uma modalidade, R⁴ é Me.

[0077] Em uma modalidade, R³ é H e R⁴ é Me.

[0078] Em uma modalidade, R⁴ é CHF2.

[0079] Em uma modalidade, R⁴ é CF3.

[0080] Em uma modalidade, R⁵ é H ou Me.

[0081] Em uma modalidade R⁵ é H.

[0082] Em uma modalidade, R⁵ é Me.

[0083] Em uma modalidade, R⁶ é H, Me, F, CH2F, CHLOMe,

CH2OH, COOH ou SO₂Me.

[0084] Em uma modalidade, R⁶ é H, F ou CH2OH.

[0085] Em uma modalidade, R⁶ é F.

[0086] Em uma modalidade, R⁶ é CH2OH.

[0087] Em uma modalidade, R⁶ é COOH.

[0088] Em uma modalidade R⁷ é H.

[0089] Em uma modalidade, R⁷ é Me.

[0090] Em uma modalidade, R⁷ é F.

[0091] Em uma modalidade, R⁸ é Me ou F.

[0092] Em uma modalidade, R⁸ é Me.

[0093] Em uma modalidade, R⁸ é F.

[0094] Em uma modalidade R⁸ é H.

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14/313 [0095] Em uma modalidade, R⁶ é F ou CH2OH e R⁷ é H.

[0096] Em uma modalidade, R⁶ é F ou CH2OH e R⁷ é F.

[0097] Em uma modalidade, R⁷ é H e R⁸ é F.

[0098] Em uma modalidade, R⁷ é F e R⁸ é F.

[0099] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tornados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou um anel ciclobutila ou um anel oxetano.

[00100] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou um anel oxetano.

[00101] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila.

[00102] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclobutila.

[00103] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel oxetano.

[00104] Em uma modalidade, 0 grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

F

F

OH

[00105] Em uma modalidade, 0 grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

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[00106] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

[00107] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

O [00108] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

[00109] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

[00110] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 39/342

16/313

[00111] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

[00112] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

[00113] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

[00114] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é:

o

[00115] Em uma modalidade, ambos de R⁹ e R¹⁰ são H.

[00116] Em uma modalidade, um de R⁹ e R¹⁰ é Η, o outro de R⁹ e

R¹⁰ é Me, F, CH₂OH ou CH₂OMe.

[00117] Em uma modalidade, um de R⁹ e R¹⁰ é Me, 0 outro de R⁹ e R¹⁰é H.

[00118] Em uma modalidade, J é N.

[00119] Em uma modalidade, J é C-R¹⁹.

[00120] Em uma modalidade, R¹⁵ é H, F ou Me.

[00121] Em uma modalidade, R¹⁵ é F.

[00122] Em uma modalidade R¹⁵ é H.

[00123] Em uma modalidade, R¹⁷ é H ou F.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 40/342

17/313 [00124] Em uma modalidade, R¹⁷ é F.

[00125] Em uma modalidade R¹⁷ é H.

[00126] Em uma modalidade, R¹⁸ é H ou F.

[00127] Em uma modalidade, R¹⁸ é F.

[00128] Em uma modalidade R¹⁸ é H.

[00129] Em uma modalidade, R¹⁹ é H ou F.

[00130] Em uma modalidade, R¹⁹ é F.

[00131] Em uma modalidade R¹⁹ é H.

[00132] Em uma modalidade, cada um de R¹⁷, R¹⁸ e R¹⁹ é H.

[00133] Em uma modalidade R²⁰ é H.

[00134] Em uma modalidade, R²⁰ é Me.

[00135] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (I) em que:

R², R³, R⁹, R¹⁰, R¹⁷ e R¹⁸ são, cada um, H;

R¹⁵ é HouF;

Aé CR¹¹ e R¹¹ é H, F, CN ou OMe;

Gé CR¹²e R¹²é H, Meou F;

D é CH;

Eé CHouN;

J é CH, e o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00136] Em uma modalidade adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (IA):

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 41/342

18/313

(ΙΑ) em que:

Aé CR¹¹ ou N;

Gé CR¹²ouN;

Dé CR¹³ouN;

Eé CR¹⁴ouN;

Jé CR¹⁹ouN;

Qé O, NHouNMe;

R¹ é CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R²é H, Me, CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R³ é H ou Me;

R⁷ é H, Me ou F;

R⁸ é H, Me ou F, ou

R⁹ é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 42/342

19/313

R¹⁰é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹²é H, F, Cl, CN, Me, OMe ou CHF₂;

R¹³é H, F, Cl, CN, Meou OMe;

R¹⁴é H, F, Cl, CN, Meou OMe;

R¹⁵é H, F, Cl ou Me;

R¹⁷é H, F, Cl ou Me;

R¹⁸ é H, F, Cl ou Me, e

R¹⁹é HouF;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00137] Em uma modalidade, D é CH.

[00138] Em uma modalidade, E é CH.

[00139] Em uma modalidade, D e E são CH.

[00140] Em uma modalidade, D e E são N.

[00141] Em uma modalidade, um de D ou E é CH e 0 outro de D ou

E é N.

[00142] Em uma modalidade, A é CR¹¹.

[00143] Em uma modalidade, G é CR¹².

[00144] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e G é CR¹².

[00145] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e G é CH.

[00146] Em uma modalidade, A é CH e G é CR¹².

[00147] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e todos de D, E e G são CH;

[00148] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de Me, Cl, F ou OMe.

[00149] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de H, F, CN ou OMe.

[00150] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de H ou OMe.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 43/342

20/313 [00151] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de H ou F.

[00152] Em uma modalidade, R¹¹ é independentemente selecionado de F, Cl ou OMe.

[00153] Em uma modalidade R¹¹ é H.

[00154] Em uma modalidade, R¹¹ é OMe.

[00155] Em uma modalidade, R¹¹ é F.

[00156] Em uma modalidade, R¹¹ é Me.

[00157] Em uma modalidade, R¹¹ é Cl.

[00158] Em uma modalidade, R¹²é independentemente selecionado de Me, Cl, F ou CHF₂.

[00159] Em uma modalidade, R¹²é independentemente selecionado de H, F, CN ou OMe.

[00160]	Em uma modalidade, R¹²	é	independentemente
selecionado de H ou OMe.
[00161]	Em uma modalidade, R¹²	é	independentemente
selecionado de H ou F.
[00162]	Em uma modalidade, R¹²	é	independentemente
selecionado de H, Me ou F.
[00163]	Em uma modalidade R¹² é H.
[00164]	Em uma modalidade, R¹² é OMe.
[00165]	Em uma modalidade, R¹² é Me.
[00166]	Em uma modalidade, R¹² é F.

[00167] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e R¹¹ é H, F, CN ou OMe.

[00168] Em uma modalidade, G é CR¹² e R¹² é H, F, CN ou OMe.

[00169] Em uma modalidade, A é CR¹¹ e R¹¹ é Cl, F ou OMe.

[00170] Em uma modalidade, G é CR¹² e R¹² é H, Me ou F.

[00171] Em uma modalidade, A é CH e G é CH.

[00172] Em uma modalidade, A é C-F e G é C-F.

[00173] Em uma modalidade, A é C-F e G é CH.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 44/342

21/313 [00174] Em uma modalidade, A é C-OMe e G é CH.

[00175] Em uma modalidade, A é CH e G é C-OMe.

[00176] Em uma modalidade, A é C-F e G é C-Me.

[00177] Em uma modalidade, A é C-CI e G é C-F.

[00178] Em uma modalidade, Q é O ou NH.

[00179] Em uma modalidade, Q é O.

[00180] Em uma modalidade, Q é NH.

[00181] Em uma modalidade, Q é NMe.

[00182] Em uma modalidade, R¹ é CH₂F ou CHF₂.

[00183] Em uma modalidade, R¹ é CH₂F.

[00184] Em uma modalidade, R¹ é CHF₂.

[00185] Em uma modalidade, R¹ é CF3.

[00186] Em uma modalidade, R² é H ou Me.

[00187] Em uma modalidade R² é H.

[00188] Em uma modalidade, R² é Me.

[00189] Em uma modalidade R³ é H.

[00190] Em uma modalidade, R³ é Me.

[00191] Em uma modalidade, R⁴ é C1-3 alquila, CHF₂ ou ciclopropila.

[00192] Em uma modalidade, R⁴ é C1-3 alquila ou CHF₂.

[00193] Em uma modalidade, R⁴ é C1-3 alquila, CF3 ou CHF₂.

[00194] Em uma modalidade, R⁴ é C1-3 alquila.

[00195] Em uma modalidade, R⁴ é Me.

[00196] Em uma modalidade, R³ é H e R⁴ é Me.

[00197] Em uma modalidade, R⁴ é CHF₂.

[00198] Em uma modalidade, R⁴ é CF3.

[00199] Em uma modalidade, R⁵ é H ou Me.

[00200] Em uma modalidade R⁵ é H.

[00201] Em uma modalidade, R⁵ é Me.

[00202] Em uma modalidade, R⁶ é H, Me, F, CH₂F, CH₂OMe,

CH₂OH, COOH ou SO₂Me.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 45/342

22/313 [00203] Em uma modalidade, R⁶ é H, F ou CH2OH.

[00204] Em uma modalidade, R⁶ é F.

[00205] Em uma modalidade, R⁶ é CH2OH.

[00206] Em uma modalidade, R⁶ é COOH.

[00207] Em uma modalidade R⁷ é H.

[00208] Em uma modalidade, R⁷ é Me.

[00209] Em uma modalidade, R⁷ é F.

[00210] Em uma modalidade, R⁸ é Me ou F.

[00211] Em uma modalidade, R⁸ é Me.

[00212] Em uma modalidade, R⁸ é F.

[00213] Em uma modalidade R⁸ é H.

[00214] Em uma modalidade, R⁶ é F ou CH2OH e R⁷ é H.

[00215] Em uma modalidade, R⁶ é F ou CH2OH e R⁷ é F.

[00216] Em uma modalidade, R⁷ é H e R⁸ é F.

[00217] Em uma modalidade, R⁷ é F e R⁸ é F.

[00218] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou um anel ciclobutila ou um anel oxetano.

[00219] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou um anel oxetano.

[00220] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila.

[00221] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclobutila.

[00222] Em uma modalidade, R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel oxetano.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 46/342

23/313 [00223] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

o

[00224] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

[00225] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

o [00226] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

F

[00227] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 47/342

24/313 [00228] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

[00229] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

[00230] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

[00231] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é selecionado do grupo consistindo em:

[00232] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IA) é:

o

[00233] Em uma modalidade, ambos de R⁹ e R¹⁰ são H.

[00234] Em uma modalidade, um de R⁹ e R¹⁰ é Η, o outro de R⁹ e

R¹⁰ é Me, F, CH₂OH ou CH₂OMe.

[00235] Em uma modalidade, um de R⁹ e R¹⁰ é Me, 0 outro de R⁹ e R¹⁰é H.

[00236] Em uma modalidade, J é N.

[00237] Em uma modalidade, J é C-R¹⁹.

[00238] Em uma modalidade, R¹⁵ é H, F ou Me.

[00239] Em uma modalidade, R¹⁵ é F.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 48/342

25/313 [00240] Em uma modalidade R¹⁵ é Η.

[00241] Em uma modalidade, R¹⁷ é H ou F.

[00242] Em uma modalidade, R¹⁷ é F.

[00243] Em uma modalidade R¹⁷ é H.

[00244] Em uma modalidade, R¹⁸ é H ou F.

[00245] Em uma modalidade, R¹⁸ é F.

[00246] Em uma modalidade R¹⁸ é H.

[00247] Em uma modalidade, R¹⁹ é H ou F.

[00248] Em uma modalidade, R¹⁹ é F.

[00249] Em uma modalidade R¹⁹ é H.

[00250] Em uma modalidade, cada um de R¹⁷, R¹⁸ e R¹⁹ é H.

[00251] Em uma modalidade adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (IB):

em que:
A é	CR¹¹ ou N;
G é	CR¹² ou N;
Dé	CR¹³ ou N;
Eé	CR¹⁴ ou N;
Q é	O, NH ou NMe;
R¹ é	CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 49/342

26/313

R²é H, Me, CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R³ é H ou Me;

R⁴é C1-3 alquila, CH₂F, CHF₂, CF3, CH₂CH=CH₂, ciclopropila ou ciclobutila;

R⁷ é H, Me ou F;

R⁸ é H, Me ou F, ou

R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou um anel oxetano;

R⁹ é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹⁰é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹²é H, F, Cl, CN, Meou OMe;

R¹³é H, F, Cl, CN, Meou OMe;

R¹⁴é H, F, Cl, CN, Meou OMe, e

R¹⁵é HouF;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00252] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC):

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 50/342

27/313

Q é

R¹ é

R²é

R³é

R⁴é

em que:

O, NH ou NMe;

CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

H, Me, CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

H ou Me;

Ci-₃ alquila, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH=CH₂, ciclopropila ou ciclobutila;

R⁷ é H, Me ou F;

R⁸ é H, Me ou F, ou

R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou um anel oxetano;

R⁹ e R¹⁰ são, cada um independentemente, selecionados de H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F, e o Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 51/342

28/313

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00253] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

e

[00254] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

[00255] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

F

F €

[00256] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 52/342

29/313 [00257] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

[00258] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é NH.

[00259] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é NMe.

[00260] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é O.

[00261] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ é CH₂F.

[00262] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ é CHF₂.

[00263] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R²é H.

[00264] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R³é H.

[00265] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R⁴é Me.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 53/342

30/313 [00266] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R³é

H e R⁴ é Me.

[00267] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R⁵é H.

[00268] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R⁶ é H, Fou CH₂OH.

[00269] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R⁶ é F e R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou um anel ciclobutila ou um anel oxetano. Em uma modalidade adicional, R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila. Em uma modalidade adicional, R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclobutila. Em uma modalidade adicional, R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel oxetano.

[00270] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IC), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que ambos de R⁹ e R¹⁰ são H.

[00271] Em uma modalidade, 0 grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IC) é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 54/342

31/313

[00272] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IC) é selecionado do grupo consistindo em:

[00273] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IC) é selecionado do grupo consistindo em:

o [00274] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IC) é selecionado do grupo consistindo em:

[00275] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IC) é selecionado do grupo consistindo em:

[00276] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IC) é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 55/342

32/313 [00277] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IC) é selecionado do grupo consistindo em:

[00278] Em uma modalidade, o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (IC) é:

o

OH [00279] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (ID):

em que:

Qé O, NHouNMe;

R¹ é CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R₂ é H ouMe

R³ é H ouMe;

R⁴é C1-3 alquila;

R⁹ é H ouMe;

R¹⁰é H ouMe;

R¹⁶ é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 56/342

33/313

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00280] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

NC

e

[00281] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

[00282] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 57/342

34/313

e

[00283] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

F

[00284] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

F

[00285] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é NH.

[00286] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é NMe.

[00287] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é O.

[00288] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ é CH₂F.

[00289] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ é CHF₂.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 58/342

35/313 [00290] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R²é

H.

[00291] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R³é H.

[00292] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (ID), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R⁴é Me.

[00293] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (ID) é selecionado do grupo consistindo em:

OH [00294] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no (ID) é selecionado do grupo consistindo em:

composto de Fórmula f

e

[00295] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶(ID) é selecionado do grupo consistindo em:

no composto de Fórmula oh

j. f

F e

[00296] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶(ID) é selecionado do grupo consistindo em:

no composto de Fórmula

TÇOH [00297] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ (ID) é selecionado do grupo consistindo em: O

Sk ^e no composto de Fórmula

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36/313 [00298] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (ID) é selecionado do grupo consistindo em:

o o

[00299] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (ID) é selecionado do grupo consistindo em:

O [00300] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (ID) é:

OH [00301] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IE):

—N H ,9

em que:

Qé O, NHouNMe;

R¹ é CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R₂ é H ou Me_;

R³ é H ou Me;

R⁴é C1-3 alquila;

R⁹ é H ou Me;

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37/313

R¹⁰é H ou Me;

R¹⁶ é selecionado do grupo consistindo em:

e o Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00302] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

OMe [00303] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

[00304] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 61/342

38/313

[00305] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é NH.

[00306] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é NMe.

[00307] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é O.

[00308] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ é CH₂F.

[00309] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ é CHF₂.

[00310] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R²é H.

[00311] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R³é H.

[00312] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IE), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R⁴é Me.

[00313] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (IE) é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 62/342

39/313

[00314] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (IE) é selecionado do grupo consistindo em:

O [00315] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (IE) é selecionado do grupo consistindo em:

[00316] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (IE) é selecionado do grupo consistindo em:

[00317] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (IE) é selecionado do grupo consistindo em:

[00318] Em uma modalidade, o grupo R¹⁶ no composto de Fórmula (IE) é selecionado do grupo consistindo em:

[00319] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IF):

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 63/342

40/313

em que:

Q é O ou ΝΗ;

R¹⁵é HouF;

R¹⁶ é selecionado do grupo consistindo em:

e o Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00320] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IF), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é NH.

[00321] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IF), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é O.

[00322] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IF), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹⁵é H;

[00323] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IF), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹⁵é F;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 64/342

41/313 [00324] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IF), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹⁶ é:

Y_fOH [00325] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IF), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o

Anel Y é:

F

[00326] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IF) em que:

Q é

R¹⁵é

R¹⁶é

O ou NH;

H ou F;

selecionado do grupo consistindo em:

o o í, i

e o Anel Y é selecionado do grupo consistindo em:

F

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade adicional, é proporcionado um [00327] composto de Fórmula (IG):

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 65/342

42/313

em que:

Aé CR¹¹ ou N;

G é CR¹²;

Dé CR¹³ouN;

Eé CR¹⁴ouN;

J é CR¹⁹;

Q é O ou NH;

R¹ é CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R⁴é Me, CHF₂ ou CF₃;

R⁷ é H ou Me;

R⁸ é H ou Me, ou

R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclopropila ou um anel ciclobutila;

R¹¹é H, Me, F, Cl ou OMe;

R¹²é H, Me, F, Cl ou CHF₂;

R¹³é HouF;

R¹⁴é HouF;

R¹⁵ é H, F ou Me;

R¹⁷é HouF;

R¹⁸é HouF, e

R¹⁹é HouF;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 66/342

43/313 [00328] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A é

C-F, C-OMe ou C-CI.

[00329] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que G é C-H, C-F ou C-Me.

[00330] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que D e E são ambos C-H.

[00331] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que D é C-H e E é N.

[00332] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que J é C-H.

[00333] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹⁷é H.

[00334] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹⁸é H.

[00335] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹⁵é H ou F.

[00336] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ é CH₂F.

[00337] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R⁴ é Me.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 67/342

44/313 [00338] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de

Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R⁷ é

Me e R⁸ é H.

[00339] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é O.

[00340] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (IG), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: A é C-F, C-CI ou C-OMe;

G é C-H, C-Me ou C-F;

D e E são ambos C-H, ou D é C-H e E é N;

JéC-H;

Q éO;

R¹ éCH

R⁴ éMe;

R⁷éH;

R⁸ éMe;

R¹⁵ é H ou F,e

R¹⁷ e R¹⁸ são ambos H.

[00341] De acordo com uma modalidade adicional do relatório descritivo, é proporcionado um composto de Fórmula (IH):

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 68/342

45/313

Eé CHouN;

Qé O, NHouNMe;

R¹ é CH2F0UCHF2;

R³ é H ou Me;

R⁴é C1-3 alquila, CHF2 ou CF3;

R⁷ é H, Me ou F;

R⁸ é H, Me ou F, ou

R⁷ e R⁸, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel ciclobutila;

R¹¹ é H, F, Cl ou OMe;

R¹²é H, F, Cl, CHF20U Me;

R¹⁵ é H ou F, e

R²⁰ é H ou Me;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00342] Em uma modalidade adicional, E no composto de Fórmula (IH) é CH e R¹ é CH2F ou CHF2, ou E no composto de Fórmula (IH) é N e R¹ é CH₂F.

[00343] De acordo com uma modalidade adicional do relatório descritivo, é proporcionado um composto de Fórmula (IJ):

R¹

em que:

Eé CHouN;

R¹é CH2F0UCHF2;

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46/313

R¹⁵ é H ou F, e

R²⁰ é H ou Me;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00344] Em uma modalidade adicional, R¹⁵ no composto de Fórmula (IJ) é H.

[00345] Em uma modalidade adicional, E no composto de Fórmula (IJ) é N.

[00346] Em uma modalidade adicional, E no composto de Fórmula (IJ) é CH e R¹ é CH2F ou CHF2, ou E no composto de Fórmula (IJ) é N e R¹ é CH2F.

[00347] Em uma modalidade adicional, R¹ no composto de Fórmula (IJ) é CH₂F.

[00348] Em uma modalidade adicional, R¹ no composto de Fórmula (IJ) é CHF₂.

[00349] Em um aspecto adicional, é proporcionado um composto de Fórmula (IZ):

em que: Aé CR¹¹ ou N;

Gé CR¹²ouN;

Dé CR¹³ouN;

Eé CR¹⁴ouN;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 70/342

47/313

Qé O, NHouNMe;

R¹ é CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R²é H, Me, CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R³ é H ou Me;

R⁷ é H, Me ou F;

R⁸ é H, Me ou F, ou

R⁹ é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹⁰é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹¹ é H, F, Cl, CN, Ci-₃ alquila ou O-Ci-₃ alquila (em que os referidos grupos Ci-₃ alquila estão opcionalmente substituídos com um outro grupo selecionado de OMe, OH, F e CN);

R¹²é H, F, Cl, CN, Meou OMe;

R¹³é H, F, Cl, CN, Meou OMe;

R¹⁴é H, F, Cl, CN, Meou OMe, e

R¹⁵é HouF;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00350] Em um aspecto adicional, é proporcionado um composto de Fórmula (IZA):

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 71/342

48/313

(IZA) em que:

Aé CR¹¹ ou Ν;

Gé CR¹²ouN;

Dé CR¹³ouN;

Eé CR¹⁴ouN;

Qé O, NH ou NMe;

R¹ é CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R²é H, Me, CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

R³ é H ou Me;

R⁶é H, Me, F, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CN, CH₂OMe, CH₂OH,

COOH ou SO₂Me;

R⁷ é H, Me ou F;

R⁸ é H, Me ou F, ou

R⁹ é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹⁰é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹¹ é H, F, Cl, CN, Ci-₃ alquila ou O-Ci-₃ alquila (em que os

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 72/342

49/313 referidos grupos C1-3 alquila estão opcionalmente substituídos com um outro grupo selecionado de OMe, OH, F e CN);

R¹²é H, F, Cl, CN, MeouOMe;

R¹³é H, F, Cl, CN, MeouOMe;

R¹⁴é H, F, Cl, CN, MeouOMe;

R¹⁵ é H ou F, e

R²⁰ é H ou Me;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00351] Em uma modalidade adicional, é proporcionado 0 composto de Fórmula (IZ), (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a estereoquímica na posição 1 do anel tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1 -ila é S.

[00352] Em uma modalidade adicional, é proporcionado 0 composto de Fórmula (IZ), (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a estereoquímica na posição 1 do anel tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1 -ila é R.

[00353] Em uma modalidade adicional, é proporcionado 0 composto de Fórmula (IZ), (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a estereoquímica na posição 3 do anel tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1 -ila é S.

[00354] Em uma modalidade adicional, é proporcionado 0 composto de Fórmula (IZ), (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a estereoquímica na posição 3 do anel tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1 -ila é R.

[00355] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), em que 0 composto é selecionado do grupo consistindo em:

3-Fluoro-N-(2-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )fenóxi )eti l)propan-1 -amina;

N-1-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetraPetição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 73/342

50/313 hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fen i l)-N-2-(3-f I uoropropi l)etano-1,2diamina;

N-1-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fen i l)-N-2-(3-f I uoropropi l)-N-1 metiletano-1,2-diamina;

3-Fluoro-N-(2-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] indol-1 -il)-4-metoxifenóxi)etil)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] indol-1 -il)-2-metoxifenóxi)etil)propan-1 -amina;

N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1Hpirido[3,4-b]indol-1-il)-4-metoxifenóxi)etil)-3-fluoropropan-1 -amina; 3-Fluoro-N-(2-(4-metóxi-3-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina, e

2,2-Difluoro-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-1ol;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00356] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), em que o composto é selecionado do grupo consistindo em:

A/-(2-(2,4-difluoro-3-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrah idro-1 /-7-pi rido[3,4-£>] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-f I uoropropan-1 -amina; 3-fluoro-A/-(2-(4-fluoro-3-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 /-7-pi rido[3,4-£>] i ndol-1 -i I )fenóxi )eti l)propan-1 -amina; 3-fluoro-A/-(2-(2-fluoro-4-metóxi-3-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-7-pi rido[3,4-£>] i ndol-1 -i l)fenóxi)etil )propan-1 -amina; 3-fluoro-A/-(2-((5-metóxi-4-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-h idro-1 /-7-pi rido[3,4-£>] indol-1 -il )pi ridin-2-il )óxi )eti l)propan-1 -amina; A/-(2-(2,4-difluoro-3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 /-7-pi rido[3,4-£>] indol-1 -il )fenóxi)etil )-3-f luoropropan-1 -amina;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 74/342

51/313

3-((1 fí,3fí)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3-metil-

1.3.4.9- tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1 -ol;

3-((1 R,3R)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-6fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol;

3-fluoro-N-(2-(3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-(4-metil-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-(3-metil-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-(2-metil-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

3- fluoro-N-(2-(2-metil-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9- tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

N-(2-(4-etil-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-f I uoropropan-1 -amina;

N-(2-(4-cloro-3-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-fl uoropropan-1 -amina;

4- (2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)benzonitrila;

3-fluoro-N-(2-(2-fluoro-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

N-(2-(2-cloro-3-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-fl uoropropan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-(4-metóxi-2-metil-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-(3-fluoro-4-metóxi-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fenóxi)etil )propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-(2-fluoro-4-metóxi-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 75/342

52/313

2.3.4.9- tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina; N-(2-(2,5-difluoro-4-metóxi-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)fenóxi)etil)-3-fluoropropan-

1-amina;

N-(2-(3,4-difluoro-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrah idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-f I uoropropan-1 -amina;

N-(2-(2,5-difluoro-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrah idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-f I uoropropan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-(2,4,5-trifluoro-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2.3.4.9- tetra- h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-(4-fluoro-2-metil-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2.3.4.9- tetra- h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-((6-((1S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra- h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridi n-2-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-((2-((1S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrah idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridi n-4-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-((6-metóxi-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] indol-1 -il )pi ridin-3-il )óxi )eti l)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-((6-metil-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )pi ridi n-3-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-((4-metil-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )pi ridi n-3-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-((5-fluoro-4-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )pi ridi n-2-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina; N1-(3-fluoropropil)-N2-(4-metóxi-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenil)etano-1,2-diamina; N1-(3-fluoropropil)-N2-(6-metóxi-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridin-3-i l)etano-1,2-diamina; N1-(3-fluoropropil)-N2-(5-metóxi-4-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridin-2-i l)etano-1,2-diamina;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 76/342

53/313

N1-(3-fluoropropil)-N2-(5-metóxi-6-((1S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridin-2-i l)etano-1,2-diamina; 3-((1 R,3R)-1-(2-cloro-5-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3-metil-

1.3.4.9- tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1 -ol;

2.2- difluoro-3-((1R,3R)-1-(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-1ol;

2.2- difluoro-3-((1R,3R)-6-fluoro-1-(5-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-

1-ol;

2.2- dif I uoro-3-((1 R,3R)-1 -(5-(((R)-1 -((3-fluoropropil)amino)propan-2il)óxi)-2-metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propan-1 -ol;

2.2- dif I uoro-3-((1 R,3R)-1 -(5-(((S)-1 -((3-fluoropropil)amino)propan-2il)óxi)-2-metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propan-1 -ol;

2.2- difluoro-3-((1 R,3R)-1-(5-((S)-2-((3-fluoropropil)amino)propóxi)-2metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-

1-ol;

2.2- difluoro-3-((1R,3R)-1-(5-((R)-2-((3-fluoropropil)amino)propóxi)-2metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-1 -ol;

N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1Hpirido[3,4-b]indol-1-il)-2,4-difluorofenóxi)etil)-3-fluoropropan-1-amina;

3-fluoro-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((1-fluorociclopropil)metil)-3-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] indol-1 -il)-4-metoxifenóxi)etil)propan-1 -amina; ácido (S)-3-(( 1 R,3R)-1-(5-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-metoxifenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-(( 1 R,3R)-1 -(6-cloro-2-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 77/342

54/313 ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico, e

3-fluoro-N-(2-((5-metóxi-6-((1 S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )pi ridi n-2-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina; [00357] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00358] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), em que o composto é selecionado do grupo consistindo em:

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-6fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

3-((1 R,3R)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-8fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol;

3-((1 R,3R)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-7fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol;

3-((1 R,3R)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-5fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol;

3-((1 R,3R)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3,6dimetil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan1-ol;

3-((1 R,3R)-1-(3,5-difluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)piridin-4-il)3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan1-ol;

3-((1 R,3R)-1-(3,5-difluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)piridin-4-il)6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 78/342

55/313

3-((1 R,3R)-1-(3,5-difluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)piridin-4-il)-3,6dimetil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1ol;

3-((1 R,3R)-1-(3,5-difluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)piridin-4il)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol;

3-((1 R,3R)-1-(2-(difluorometil)-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1 -ol;

2- (2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-6-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)benzonitrila;

(4-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)metanol;

3- fluoro-N-(2-(4-(metoximetil)-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2,3,4,9-tetra- h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

3,3,3-trifluoro-N-(2-(4-metóxi-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2.3.4.9- tetra- h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-(3-fluoro-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )fenóxi )eti l)propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-(2-fluoro-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )fenóxi )eti l)propan-1 -amina;

N-(2-(3-(( 1 R,3R)-1,3-dimetil-2-(2,2,2-trif luoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-f I uoropropan-1 -amina;

N-(2-(2,4-difluoro-3-((1 R,3R)-2-((1-fluorociclopropil)metil)-3-metil-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenóxi)etil)-3-fluoropropan-

1-amina;

N-(2-(2,4-difluoro-3-((1 R,3R)-3-metil-2-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -i l)fenóxi)etil)-3-f luoropropan-1 -amina;

N-(2-(4-cloro-2-fluoro-3-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )fenóxi )eti l)-3-fl uoropropan-1 -amina; N-(2-(2,4-dimetil-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrah idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-fl uoropropan-1 -amina;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 79/342

56/313

3-fluoro-N-(2-(2-fluoro-4-metil-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2,2-difluoro-3-((1 R,3R)-1-(2-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-6metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan1-ol;

N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1Hpirido[3,4-b]indol-1-il)-2-fluoro-4-metoxifenóxi)etil)-3-fluoropropan-1amina;

3-fluoro-N-(2-(2-fluoro-3-((1 R,3R)-2-((1-fluorociclopropil)metil)-3-metil-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-4-metoxifenóxi)etil)propan1-amina;

3-fluoro-N-(2-(2-fluoro-3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-4-metoxifenóxi)etil)propan1-amina;

3-((1 R,3R)-1-(2-cloro-6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1ol;

2,2-difluoro-3-((1 R,3R)-6-fluoro-1-(2-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)6-metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-1ol;

3-((1 R,3R)-1-(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanonitrila;

N1-(2,4-difluoro-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrah idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fen i l)-N2-(3-f I uoropropi l)etano-1,2diamina;

3-((1 R,3R)-1-(2,6-difluoro-3-((2-((3-fluoropropil)amino)etil)amino)fenil)6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol;

N1-(2-fluoro-4-metóxi-3-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )fen i l)-N2-(3-f I uoropropi l)etano-1,2diamina;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 80/342

57/313

N1-(2-fluoro-4-metóxi-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )fen i l)-N2-(3-f I uoropropi l)etano-1,2diamina;

3-fluoro-N-(2-((3-fluoro-2-((1S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)piridin-4-il)óxi)etil)propan-1 -amina; N-(2-((3-cloro-2-((1S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-pi rido[3,4-b]i ndol-1 -i l)pi ridi n-4-i l)óxi)etil)-3-f I uoropropan-1 -amina;

N1 -(3-fluoro-2-((1 S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridi n-4-i I)-N2-(3-fl uoropropi l)etano-1,2diamina;

N1 -(3-fluoropropil)-N2-(3-metil-2-((1 S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridin-4-i l)etano-1,2-diamina;

2.2- difluoro-3-((1S,3R)-1-(4-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-

2-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-1 -ol;

2.2- difluoro-3-((1S,3R)-1-(3-fluoro-4-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)piridin-

2- il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propan-1 -ol;

N-(2-((2-((1S,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1Hpirido[3,4-b]indol-1 -il)-3-fluoropiridin-4-il)óxi)etil)-3-fluoropropan-1 amina;

3- fluoro-N-(2-((3-fluoro-2-((1S,3R)-2-((1-fluorociclopropil)metil)-3-metil-

2.3.4.9- tetra- h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)piridin-4-il)óxi)etil)propan-1 amina;

3-fluoro-N-(2-((3-fluoro-2-((1S,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)piridin-4il)óxi)etil)propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-((5-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridi n-3-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-((4-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridi n-2-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina;

2.2- difluoro-3-((1 R,3R)-1-(2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-3-

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 81/342

58/313 metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propan-1-ol;

3-((1 R,3R)-1-(3-cloro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)piridin-4-il)-3-metil-

1.3.4.9- tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1 -ol;

3-fluoro-N-(2-((5-metil-6-((1S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )pi ridi n-2-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-((3-metil-4-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )pi ridi n-2-i l)óxi)eti l)propan-1 -amina;

N-(2-((3,5-difluoro-4-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ridi n-2-i l)óxi)eti l)-3-f I uoropropan-1 amina;

N-(2-((3,5-difluoro-4-((1 R,3R)-2-((1-fluorociclopropil)metil)-3-metil-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)-3fluoropropan-1 -amina;

N-(2-((3,5-difluoro-4-((1 R,3R)-6-fluoro-2-((1-fluorociclopropil)metil)-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)-3fluoropropan-1 -amina;

2,2-difluoro-3-((1 R,3R)-1-(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propan-1 -ol;

3-((1 R,3R)-1-(3-cloro-5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)piridin-4il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan1-ol;

3-fluoro-N-(2-((6-metóxi-5-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] indol-1 -il )pi ridazin-3-il)óxi)eti I) propan-1 -amina;

3-fluoro-N-(2-((6-((1S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrah idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)pi ri m idi n-4-i l)óxi)eti I) propan-1 -amina; 3-fluoro-N-(2-((5-metil-6-((1 S,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i I )pi ri m idi n-4-i l)óxi)eti l)propan-1 amina;

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2,2-difluoro-3-((1S,3R)-1-(6-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-5metilpirimidin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propan-1-ol;

ácido 3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido 2,2-dif luoro-3-(( 1 R,3R)-1 -(6-f luoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)propanoico;

ácido 3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2dimetilpropanoico;

ácido 1 -(((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)metil)ciclobutano-1-carboxílico; ácido (R)-3-((1 R,3R)-6-fluoro-1 -(6-f luoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-(( 1 R,3R)-3-etil-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metilfenil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (S)-3-(( 1 R,3R)-1 -(2-(difluorometil)-6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-3

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60/313 metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(2,6-dicloro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(2,6-dicloro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-6fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(2,6-dicloro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-6fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido 3-((1 R,3R)-1 -(2-cloro-6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-

4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)piridin-

4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((R)-1-(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3,3dimetil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-((2-((3-fluoropropil)amino)etil)amino)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-((2-((3-fluoropropil)amino)etil)(metil)amino)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3S)-3-(difluorometil)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino) etóxi)-2-metilfenil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3S)-1 -(2-cloro-6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino) etóxi)fenil)-3-(difluorometil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)-2-metilpropanoico;

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 84/342

61/313 ácido (S)-3-((1 R,3S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino) etóxi)piridin-4-il)-3-(difluorometil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3S)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-(trifluorometil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3S)-1 -(2-cloro-6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino) etóxi)fenil)-3-(trifluorometil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3S)-1 -(3-cloro-5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino) etóxi)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-6-fluoro-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil) amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-((2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etil)(metil)amino)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(2-(difluorometil)-6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil) (metil)amino)etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

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62/313 ácido (S)-3-((1 R,3S)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (S)-3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil-d3)amino) etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)2-metilpropanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)2-metilpropanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil-d3)amino) etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico, e

N-(2-(2,4-difluoro-3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)fenóxi)etil)-3-fluoro-Nmetilpropan-1-amina;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00359] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), em que o composto é selecionado do grupo consistindo em:

ácido (2R)-3-[(1 R,3R)-6-fluoro-1 -[5-fluoro-2-[2-[3-fluoropropil(metil) amino]etóxi]-3-metil-4-piridil]-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4b]indol-2-il]-2-metil-propanoico;

ácido 3-((1 R,3R)-6-fluoro-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propanoico;

ácido 3-((1 R,3R)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoico;

ácido 3-((1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 86/342

63/313 metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)butanoico;

ácido (3fí)-3-((1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)butanoico;

ácido (3Sj-3-((1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino) etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)butanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-6-fluoro-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil) amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico;

ácido (R)-3-((1 R,3R)-1 -(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)-2-metilpropanoico, e

ácido 3-((1 R,3R)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoico;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00360] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de Fórmula (I), (ΙΑ), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto é selecionado de qualquer um dos Exemplos do relatório descritivo. Uma consideração adicional consiste em qualquer uma das modalidades descritas no relatório descritivo com a condição de qualquer um dos Exemplos específicos ser individualmente rejeitado. Uma consideração adicional consiste em qualquer uma das modalidades descritas no relatório descritivo com a condição de qualquer um ou mais dos

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64/313 compostos selecionados da lista acima de exemplos de compostos do relatório descritivo serem individualmente rejeitados.

[00361] O grupo C1-3 alquila pode ser ramificado ou não ramificado. Exemplos de grupos C1-3 alquila adequados são metila (Me), etila (Et), n-propila (n-Pr) ou i-propila (i-Pr).

[00362] Para evitar dúvidas, no composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), os substituintes R⁹ e R¹⁰podem, cada um, estar substituídos em qualquer uma das posições da cadeia etila respectiva à qual estão associados. Em consequência, somente a título exemplificativo, 0 substituinte R⁹ pode estar ligado nas duas posições possíveis como mostrado abaixo:

[00363] Ainda para evitar dúvidas, 0 uso de — em fórmulas deste relatório descritivo designa 0 ponto de ligação entre diferentes grupos.

[00364] Ainda para evitar dúvidas, quando vários substituintes são independentemente selecionados de um dado grupo, os substituintes selecionados podem compreender os mesmos substituintes ou substituintes diferentes de dentro do grupo dado.

[00365] Os compostos de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) têm dois ou mais centros quirais e será reconhecido que os compostos de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) podem ser preparados, isolados e/ou fornecidos com ou sem a presença, adicionalmente, de um ou mais dos outros isômeros enantioméricos e/ou diastereoméricos possíveis dos compostos de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), em quaisquer proporções relativas. A preparação de

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65/313 compostos enantioenriquecidos/enantiopuros e/ou diastereoenriquecidos/diastereopuros pode ser levada a cabo por meio de técnicas padrão da química orgânica que são bem conhecidas na técnica, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida enantioenriquecidos ou enantiopuros, uso de um catalisador enantioenriquecido ou enantiopuro apropriado durante a síntese e/ou por resolução de uma mistura racêmica ou parcialmente enriquecida de estereoisômeros, por exemplo, através de cromatografia quiral. [00366] Para uso em um contexto farmacêutico, pode ser preferencial proporcionar um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável sem grandes quantidades das outras formas estereoisoméricas presentes.

[00367] Consequentemente, em uma modalidade é proporcionada uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com uma ou mais das outras formas estereoisoméricas do composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição com um excesso diastereomérico (%de) > 90%.

[00368] Em uma modalidade adicional, o %de na composição acima mencionada é > 95%.

[00369] Em uma modalidade adicional, o %de na composição acima mencionada é > 98%.

[00370] Em uma modalidade adicional, o %de na composição acima mencionada é > 99%.

[00371] Em uma modalidade adicional é proporcionada uma

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66/313 composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com uma ou mais das outras formas estereoisoméricas do composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição com um excesso enantiomérico (%ee) > 90%.

[00372] Em uma modalidade adicional, o %ee na composição acima mencionada é > 95%.

[00373] Em uma modalidade adicional, o %ee na composição acima mencionada é > 98%.

[00374] Em uma modalidade adicional, o %ee na composição acima mencionada é > 99%.

[00375] Em uma modalidade é proporcionada uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com uma ou mais das outras formas estereoisoméricas do composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) , (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) , (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição com um excesso enantiomérico (%ee) > 90% e um excesso diastereomérico (%de) > 90%.

[00376] Em modalidades adicionais da composição acima mencionada, o %ee e %de podem ter qualquer combinação de valores listada abaixo:

• O %ee é <5% e o %de é > 80%.

• O %ee é <5% e o %de é > 90%.

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67/313 • O %ee é <5% e o %de é > 95%.

• O %ee é <5% e o %de é > 98%.

• O %ee é > 95% e o %de é > 95%.

• O %ee é > 98% e o %de é > 98%.

• O %ee é > 99% e o %de é > 99%.

[00377] Em uma outra modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00378] Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente também compreendendo uma ou mais das outras formas estereoisoméricas do composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição com um excesso enantiomérico (%ee) > 90%.

[00379] Em uma modalidade adicional, o %ee na composição acima mencionada é > 95%.

[00380] Em uma modalidade adicional, o %ee na composição acima mencionada é > 98%.

[00381] Em uma modalidade adicional, o %ee na composição acima mencionada é > 99%.

[00382] Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou um seu sal

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68/313 farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente opcionalmente também compreendendo uma ou mais das outras formas estereoisoméricas do composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição com um excesso diastereomérico (%de) > 90%.

[00383] Em uma modalidade adicional, o %de na composição acima mencionada é > 95%.

[00384] Em uma modalidade adicional, o %de na composição acima mencionada é > 98%.

[00385] Em uma modalidade adicional, o %de na composição acima mencionada é > 99%.

[00386] Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente também compreendendo uma ou mais das outras formas estereoisoméricas do composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição com um excesso enantiomérico (%ee) > 90% e um excesso diastereomérico (%de) > 90%.

[00387] Em modalidades adicionais da composição farmacêutica acima mencionada, o %ee e %de podem ter qualquer combinação de valores listada abaixo:

• O %ee é > 95% e o %de é > 95%.

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69/313 • O %ee é > 98% e o %de é > 98%.

• O %ee é > 99% e o %de é > 99%.

[00388] Os compostos de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados, usados ou fornecidos em forma amorfa, forma cristalina ou forma semicristalina, e qualquer composto determinado de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser formado em mais do que uma forma cristalina/polimórfica, incluindo formas hidratadas (por exemplo, um hemi-hidrato, um mono-hidrato, um di-hidrato, um trihidrato ou outra estequiometria de hidrato) e/ou solvatadas. Deve ser entendido que o presente relatório descritivo abrange quaisquer e todas de tais formas sólidas do composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00389] Em outras modalidades, é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) que é obtenível pelos métodos descritos na seção Exemplos a seguir.

[00390] É pretendido que o presente relatório descritivo inclua todos os isótopos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Será entendido que os isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem o trítio e o deutério. Os isótopos do carbono incluem o ¹³C e o ¹⁴C. Isótopos de nitrogênio incluem ¹⁵N. Em uma modalidade particular é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) em que R² é deutério. Em uma modalidade adicional é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IH), (IJ) ou (IZA) em que R²⁰ é CD3.

[00391] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ)

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70/313 ou (IZA) é, por exemplo, um sal de adição de ácido. Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), por exemplo, um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico tal como ácido acético, ácido adípico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido D,L-láctico, ácido etanodissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido L-tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido napadissílico, ácido fosfórico, sacarina, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido toluenossulfônico ou ácido trifluoroacético.

[00392] Outro sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) é, por exemplo, um sal formado no corpo humano ou animal após administração de um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) no referido corpo humano ou animal.

[00393] O composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado como uma forma sólida cocristalina. Deve ser entendido que um cocristal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis forma um aspecto do presente relatório descritivo.

[00394] Deve ser entendido que um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) também forma um aspecto do presente relatório descritivo. Consequentemente, os compostos do

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71/313 relatório descritivo podem ser administrados na forma de um profármaco, o qual é um composto que é degradado no corpo humano ou animal para liberar um composto do relatório descritivo. Um profármaco pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto do relatório descritivo. Um profármaco pode ser formado quando o composto do relatório descritivo contém um grupo ou substituinte adequado ao qual se pode ligar um grupo modificador de propriedades. Exemplos de profármacos incluem derivados éster ou amida cliváveis in vivo do composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA).

[00395] Consequentemente, um aspecto do presente relatório descritivo inclui aqueles compostos de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) tais como aqui anteriormente definidos, quando disponibilizados por síntese orgânica e quando disponibilizados dentro do corpo humano ou animal através de divagem de um profármaco dos mesmos. Consequentemente, o presente relatório descritivo inclui aqueles compostos da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) que são produzidos por meios de síntese orgânica e também os compostos que são produzidos no corpo humano ou animal através de metabolismo de um composto precursor, isto é, um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) pode ser um composto produzido sinteticamente ou um composto produzido metabolicamente.

[00396] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) é aquele que uma avaliação médica razoável considera ser adequado para administração no corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida.

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72/313 [00397] Foram descritas várias formas de profármacos, por exemplo, nos seguintes documentos:-

a) Methods in Enzymology, Vol. 42, pág. 309-396, editado por K. Widder, et at. (Academic Press, 1985);

b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 Design and Application of Pro-drugs, por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 138 (1992);

e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);

f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm._Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi e V. Stella, Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Volume 14, e

h) E. Roche (editor), Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987.

[00398] Os efeitos in vivo de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) podem ser exercidos em parte por um ou mais metabolites que são formados dentro do corpo humano ou animal após administração de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA). Tai como referido aqui anteriormente, os efeitos in vivo de um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) também podem ser exercidos por meio do metabolismo de um composto precursor (um profármaco).

[00399] Para evitar dúvidas, deve se entender que, quando neste relatório descritivo um grupo é qualificado como anteriormente aqui definido ou aqui definido, o referido grupo engloba a primeira

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73/313 definição que ocorre e a mais ampla, bem como todas e cada uma das definições alternativas para esse grupo.

[00400] Outro aspecto do presente relatório descritivo proporciona um processo para a preparação de um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Um processo adequado é ilustrado pelas seguintes variantes do processo representativo em que, salvo indicação em contrário, A, D, E, G, Q e R¹ a R¹⁰ têm qualquer um dos significados anteriormente aqui definidos. Materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos padrão de química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita em conjunto com as seguintes variantes de processo representativas e nos Exemplos acompanhantes. Alternativamente, os materiais de partida necessários são obteníveis por procedimentos análogos aos ilustrados, os quais estão dentro da competência normal de um químico orgânico.

[00401] Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, por:

a) Reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) sob condições conhecidas na técnica como sendo adequadas para reações de Pictet-Spengler (como na presença de ácido (como ácido acético) e em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) e a uma temperatura adequada (como 80-100°C) com ou sem um grupo protetor (P) no nitrogênio que pode ser removido sob condições conhecidas na técnica.

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b) Quando Q é O, NH ou NMe, por eterificação ou aminação de um haleto de arila adequado de fórmula (IV), em que L é, por exemplo, um halogênio (como Br) ou um grupo trifluorometanossulfonila (triflato) ou um ácido borônico ou éster boronato, com um álcool ou amina de fórmula (V) usando um catalisador metálico adequado (por exemplo, Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração ou Pré-catalisador BrettPhos de 3- Geração) em um solvente adequado (por exemplo, tolueno, THF ou DME) na presença de uma base adequada (por exemplo, carbonato de césio ou carbonato de potássio) e a uma temperatura adequada (como 90-120 ^QC) com ou sem um grupo protetor (P) no nitrogênio que pode ser removido sob condições conhecidas na técnica.

c) Quando Q é O, por alquilação de um composto fenol ou hidroxil-heteroarila adequado de fórmula (VI) com um álcool de fórmula (V) via reação de Mitsunobu usando reagentes apropriados (como trifenilfosfina e (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-isopropila)

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75/313 em um solvente adequado (como DCM) com ou sem um grupo protetor (P) no nitrogênio que pode ser removido sob condições conhecidas na técnica.

d) Alquilação de um composto adequado de fórmula (VII), em que LG é um grupo lábil conhecido na técnica, por exemplo, haleto (como Br), trifluorometanossulfonato (triflato) ou metanossulfonato (mesilato), com uma amina de fórmula (VIII) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila) na presença de uma base adequada (por exemplo, carbonato de potássio) e a uma temperatura adequada (como 80-90 ^QC), com ou sem um grupo protetor (P) no nitrogênio que pode ser removido sob condições conhecidas na técnica.

p / HN

(VIII) [00402] Compostos de fórmula (II) podem ser preparados, por exemplo, por:

a) Reação de um composto de fórmula (IX) com um aldeído de fórmula (X), em um solvente adequado (por exemplo, THF) na presença de um agente redutor adequado (como triacetoxiboro-

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76/313 hidreto de sódio) e a uma temperatura adequada (como 20-30°C);

(X) (XI) (XU)

b) (i) reação de um composto de fórmula (IX) com um ácido de fórmula (XI) sob condições padrão de formação de ligações amida (por exemplo, na presença de um reagente de acoplamento de amida (tal como HATU) e uma base adequada (tal como trietilamina) em um solvente adequado (tal como DMF)), seguido de (ii) redução da ligação amida resultante usando um agente redutor adequado (tal como borano) em um solvente adequado (tal como THF) a uma temperatura adequada (tal como 60-70°C);

c) reação de um composto de fórmula (IX) com um composto de fórmula (XII), em que LG é um grupo lábil adequado (por exemplo, um átomo de halogênio (tal como bromo ou cloro) ou triflurometanossulfonato), na presença de uma base adequada (tal como di-isopropiletilamina) em um solvente adequado (por exemplo, DCM ou dioxano) e a uma temperatura adequada (tal como 20-85°C). [00403] Compostos de fórmula (III) podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (XIII) com um álcool de fórmula (V) sob condições conhecidas na técnica como sendo adequadas para reações de Mitsunobu (como na presença de um reagente azodicarboxilato (como DEAD) e trifenilfosfina e em um solvente adequado (como THF) e a uma temperatura adequada (como 2030°C).

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(XIII) (V) [00404] Compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (XIV), em que L é um grupo funcional adequado como haleto (por exemplo, brometo ou cloreto), triflato, ácido borônico ou éster borônico, sob condições conhecidas na técnica como sendo adequadas para reações de Pictet-Spengler, como na presença de ácido (como ácido acético) e em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) e a uma temperatura adequada (como 80-100°C).

(XIV) [00405] Compostos de fórmula (VI) podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (XV), sob condições conhecidas na técnica como sendo adequadas para reações de Pictet-Spengler (como na presença de ácido (como ácido acético) e em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) e a uma temperatura adequada (como 80-100°C). Em certos aspectos, X é igual a OH (opcionalmente com um grupo protetor) ou X é igual a um ácido borônico ou éster borônico que pode ser convertido em um OH usando um oxidante adequado (como peróxido de hidrogênio) na presença de uma base adequada (como hidróxido de sódio) em um solvente adequado (como THF).

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[00406] Compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (VI) usando manipulações de grupos funcionais padrão, por exemplo, uma reação de Mitsunobu usando reagentes apropriados (como trifenilfosfina e (E)-diazeno-l ,2dicarboxilato de di-isopropila) com 2-haloetanol (como 2-bromoetan-1ol) em um solvente adequado (como DCM).

[00407] Alternativamente, compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (IV) usando manipulações de grupos funcionais padrão, por exemplo, uma eterificação, em que L é, por exemplo, um halogênio (como Br) ou um grupo trifluorometanossulfonila (triflato) ou um ácido borônico ou éster boronato, com um diol apropriado (com monoproteção opcional) usando um catalisador metálico adequado (por exemplo, Précatalisador RockPhos de 3- Geração) em um solvente adequado (por exemplo, tolueno ou DME) na presença de uma base adequada (por exemplo, carbonato de césio). Subsequentemente (com remoção da proteção, se requerido), o álcool pode ser convertido em um grupo lábil apropriado (por exemplo, haleto (como Br), trifluorometanossulfonato (triflato) ou metanossulfonato (mesilato)) sob condições padrão.

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79/313 [00408] Deve ser entendido que também são possíveis outras permutações das etapas do processo nas variantes do processo descritas acima.

[00409] Quando um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) é requerido, pode ser obtido, por exemplo, por reação do referido composto com um ácido adequado ou base adequada. Quando um profármaco farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) é requerido, pode ser obtido usando um procedimento convencional.

[00410] Também será apreciado que, em algumas das reações mencionadas anteriormente aqui, pode ser necessário ou desejável proteger quaisquer funcionalidades sensíveis nos compostos. Os casos em que a proteção é necessária ou desejável, e métodos adequados para a proteção, são conhecidos dos versados na técnica. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com a prática comum (quanto a uma ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Desse modo, se os reagentes incluírem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações mencionadas aqui.

[00411] Um grupo protetor adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou í-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxicarbonila ou um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla. As condições de desproteção para os grupos protetores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido, por

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80/313 exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo alcoxicarbonila, tal como um grupo tbutoxicarbonila, pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, como ácido clorídrico, sulfúrico, fórmico, fosfórico ou trifluoroacético, e um grupo arilmetoxicarbonila, tal como um grupo benziloxicarbonila, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador, tal como paládio-em-carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, tal como tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protetor alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla, que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina ou hidrazina.

[00412] Um grupo protetor adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo, benzoíla, um grupo arilmetila, por exemplo, benzila, ou um trialquil- ou diarilalquilsilano, tal como TBDMS ou TBDPS. As condições de desproteção para os grupos protetores acima irão necessariamente variar com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila, tal como um grupo alcanoíla ou aroíla, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetila, tal como um grupo benzila, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador, tal como paládio-em-carbono. [00413] Um grupo protetor adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metila ou etila, que pode ser removido, por exemplo, através de hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou, por exemplo, um grupo tbutila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um

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81/313 ácido, tal como ácido trifluoroacético, ou, por exemplo, um grupo benzila, o qual pode ser removido, por exemplo, através de hidrogenação com um catalisador tal como paládio-em-carbono.

[00414] Os grupos protetores podem ser removidos em qualquer fase conveniente da síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.

[00415] Alguns dos intermediários definidos aqui são novos e estes são proporcionados como considerações adicionais do relatório descritivo.

Ensaios Biológicos [00416] Os seguintes ensaios foram usados para medir os efeitos dos compostos do presente relatório descritivo.

Ensaio de ligação ao ERa [00417] A capacidade de compostos para se ligarem ao domínio de ligação de Ligantes do Receptor de Estrogênio Alfa (ER alfa - LBD (GST)) isolado foi avaliada em ensaios de competição usando um ponto final de detecção por Transferência de Energia de Ressonância por Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET) LanthaScreen. Para o ponto final de TR-FRET LanthaScreen, um fluoróforo adequado (Fluormone ES2, ThermoFisher, Código do produto P2645) e domínio de ligação de ligantes do Receptor de Estrogênio alfa humano recombinante, resíduos 307-554 (expresso e purificado internamente), foram usados para medir a ligação do composto. O princípio do ensaio é que ER alfa-LBD (GST) é adicionado a um ligante fluorescente para formar um complexo receptor/fluoróforo. Um anticorpo anti-GST etiquetado com térbio (Código do produto PV3551) é usado para etiquetar indiretamente o receptor por ligação à sua cauda GST, e a ligação competitiva é detectada pela capacidade de um composto de teste para deslocar o ligante fluorescente, resultando em uma perda do sinal de TR-FRET entre o anticorpo Tb-anti-GST e o traçador. O

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82/313 ensaio foi realizado do modo seguinte com todas as adições de reagentes efetuadas usando a estação de trabalho microfluídica

Beckman Coulter BioRAPTR FRD:

1. Distribuir de modo acústico 120 nl_ do composto de teste em placas de ensaio negras de volume baixo de 384 poços.

2. Preparar 1x ER alfa-LBD/Ab Tb-antiGST em tampão de rastreio de ES2 e incubar durante 15 minutos.

3. Distribuir 6 μΙ_ do reagente 1x AR-LBD/Ab Tb-anti-GST em cada poço da placa de ensaio seguido de 6 μΙ_ de reagente Fluoróforo em cada poço da placa de ensaio.

4. Tapar a placa de ensaio para proteger os reagentes da luz e evaporação e incubar à temperatura ambiente durante 4 horas.

5. Excitar a 337 nm e medir o sinal de emissão fluorescente de cada poço a 490 nm e 520 nm usando o BMG PheraSTAR.

[00418] Os compostos foram doseados diretamente a partir de uma microplaca de fonte de composto contendo composto diluído em série (4 poços contendo composto final 10 mM, 0,1 mM, 1 μΜ e 10 nM, respectivamente) para uma microplaca de ensaio usando o Labcyte Echo 550. O Echo 550 é um manejador de líquidos que emprega tecnologia acústica para efetuar transferências diretas microplacapara-microplaca de soluções de composto em DMSO e o sistema pode ser programado para transferir múltiplos volumes de poucos nl_ de composto dos diferentes poços da placa de fonte para originar a diluição em série desejada de composto no ensaio que então é novamente cheio para normalizar a concentração de DMSO ao longo da gama de diluição.

[00419] No total, 120 nl_ de composto mais DMSO foram adicionados a cada poço e os compostos foram testados em um formato de resposta à concentração de 12 pontos ao longo de uma

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83/313 gama de concentrações de composto final de 10, 2,917, 1,042, 0,2083, 0,1, 0,0292, 0,0104, 0,002083, 0,001, 0,0002917, 0,0001042 e 0,00001 μΜ, respectivamente. Os dados de resposta à dose de TRFRET obtidos com cada composto foram exportados para um pacote de software adequado (tal como Origin ou Genedata) para efetuar análise de ajustamento de curvas. A ligação competitiva ao ER alfa foi expressa como um valor IC50. Este foi determinado por cálculo da concentração de composto que foi requerida para se obter uma redução de 50% da ligação do composto traçador ao ER alfa-LBD. Ensaio de sub-regulação do ER em MCF-7 [00420] A capacidade de compostos para sub-regular os números do Receptor de Estrogênio (ER) foi avaliada em um ensaio de imunofluorescência à base de células usando a linhagem de células de carcinoma dutal da mama humano MCF-7. Células MCF-7 foram ressuscitadas diretamente de um frasco criogênico (aprox. 5 x 10⁶células) em Meio de Ensaio (Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) sem vermelho de fenol; Sigma D5921) contendo L-Glutamina 2 mM e Soro fetal de vitelo tratado com Carvão/Dextrano 5% (v/v). As células foram transferidas com seringa uma vez usando uma agulha esterilizada de grande calibre 18G x 1,5 polegadas (1,2 x 40 mm) e a densidade celular foi medida usando um Contador Coulter (Beckman). As células foram adicionalmente diluídas em Meio de Ensaio para uma densidade de 3,75 x 10⁴ células por mL, e 40 pL por poço foram adicionados a placas negras de fundo transparente tratadas com cultura de tecidos de 384 poços (Costar, No. 3712) usando um Thermo Scientific Matrix WellMate ou Thermo Multidrop. Após a semeadura de células, as placas foram incubadas durante a noite a 37°C, 5% de CO2 (incubador de carrossel Liconic). Os dados do teste foram gerados usando 0 reformatador de compostos LabCyte Echo modelo 555 que faz parte de uma célula de trabalho automatizada (célula de trabalho

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Integrated Echo 2). Soluções de estoque de composto (10 mM) dos compostos de teste foram usadas para gerar uma placa de dosagem de compostos de 384 poços (Labcyte P-05525-CV1). 40 μΙ_ de cada uma das soluções de estoque de composto 10 mM foram distribuídos nos poços do primeiro quadrante e então foram efetuadas diluições em série em etapas 1:100 em DMSO usando uma unidade de manejo de líquidos Hydra II (MATRIX, RU) para originar 40 μΙ_ de composto diluído nos poços do quadrante 2 (0,1 mM), 3 (1 μΜ) e 4 (0,01 μΜ), respectivamente. 40 μΙ_ de DMSO adicionados a poços na linha P na placa de fonte permitiram a normalização de DMSO ao longo da gama de doses. Para dosear os poços de controle, 40 μΙ_ de DMSO foram adicionados à linha 01 e 40 μΙ_ de fulvestrante 100 μΜ em DMSO foram adicionados à linha 03 na placa de fonte de composto.

[00421] O Echo emprega uma tecnologia acústica para efetuar transferências diretas microplaca-para-microplaca de soluções de composto em DMSO para avaliar as placas. O sistema pode ser programado para transferir volumes tão pequenos quanto 2,5 nl_ em múltiplos incrementos entre microplacas e, ao fazê-lo, gera uma diluição em série de composto na placa de ensaio que então é cheia de novo para normalizar a concentração de DMSO ao longo da gama de diluição. Os compostos foram distribuídos nas placas de células com uma placa de fonte de composto preparada como acima, produzindo uma gama de doses de 3 μΜ até 3 pM duplicada de 12 pontos com diluições de 3 vezes e uma diluição final de 10 vezes usando a célula de trabalho Integrated Echo 2. Os poços de controle de sinal máximo foram doseados com DMSO para originar uma concentração final de 0,3%, e os poços de controle de sinal mínimo foram doseados com fulvestrante para originar uma concentração final de 100 nM em conformidade. As placas foram adicionalmente incubadas durante 18-22 horas a 37°C, 5% de CO₂ e então fixadas

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85/313 pela adição de 20 μΙ_ de solução de formaldeído 11,1% (v/v) (em solução salina tamponada com fosfato (PBS)) originando uma concentração final de formaldeído de 3,7% (v/v). As células foram fixadas à temperatura ambiente durante 20 min antes de serem lavadas duas vezes com 250 μΙ_ de PBS/ProClin (PBS com um conservante Biocida) usando um aparelho de lavagem de placas BioTek, 40 μΙ_ de PBS/ProClin foram então adicionados a todos os poços e as placas foram armazenadas a 4°C. O método de fixação descrito acima foi realizado na célula de trabalho Integrated Echo 2. Foi efetuada imunocoloração usando uma célula de trabalho AutoElisa automatizada. O PBS/Proclin foi aspirado de todos os poços e as células foram permeabilizadas com 40 μΙ_ de PBS contendo Tween™ 20 0,5% (v/v) durante uma hora à temperatura ambiente. As placas foram lavadas três vezes em 250 μΙ_ de PBS/Tween 20 0,05% (v/v) com ProCiin (PBST com um conservante Biocida) e então 20 μΙ_ de anticorpo monoclonal de Coelho para ERa (SP1) (Thermofisher) 1:1000 em PBS/Tween™/Albumina do Soro Bovino 3% (p/v) foram adicionados. As placas foram incubadas durante a noite a 4°C (incubador de carrossel Liconic) e então lavadas três vezes em 250 μΙ_ de PBS/Tween™ 20 0,05% (v/v) com ProCiin (PBST). As placas foram então incubadas com 20 pL/poço de um anticorpo IgG de cabra anticoelho AlexaFluor 594 ou de cabra anti-coelho AlexaFluor 488 (Molecular Probes) com Hoechst a 1:5000 em PBS/Tween™/Albumina do Soro Bovino 3% (p/v) durante uma hora à temperatura ambiente. As placas foram então lavadas três vezes em 250 μΙ_ de PBS/Tween™ 20 0,05% (v/v) com ProClin (PBST com um conservante Biocida). 20 μΙ_ de PBS foram adicionados a cada poço e as placas foram tapadas com uma selagem de placas negra e armazenadas a 4°C antes de serem lidas. As placas foram lidas usando um Cellomics Arrayscan lendo a fluorescência a 594 nm (instante 24 horas) ou 488 nm

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86/313 (instante 5 hr) para medir o nível do receptor ERa em cada poço. A intensidade total média foi normalizada para o número de células, originando a intensidade total por célula. Os dados foram exportados para um pacote de software adequado (tal como Origin) para efetuar análise do ajustamento de curvas. A sub-regulação do receptor ERa foi expressa como um valor IC50 e foi determinado por cálculo da concentração de composto que foi requerida para originar uma redução de 50% do sinal médio da Intensidade Total máxima.

[00422] Os dados mostrados na Tabela A foram gerados (os dados abaixo podem ser 0 resultado de uma única experiência ou uma média de duas ou mais experiências):

Tabela A

Exemplo	Ligação ao ER valor IC50 (nM)	Sub-regulação do ER valor IC50 (nM)
1	12	3,7
2	34	49
3	180	98
4	2,6	0,28
5	45	25
6	2,1	0,19
7	1,5	0,12
8	1,4	0,20
9	1,2	0,088
10	2,9	0,23
11	1,2	0,14
12	0,62	0,059

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87/313

13	1,6	0,22
14	0,69	0,092
15	0,55	0,079
16	1,7	3,7
17	3,8	1,6
18	10	6,2
19	360	110
20	1,0	0,29
21	2,6	1,6
22	1,4	0,12
23	2,7	0,5
24	2,0	0,85
25	0,88	0,25
26	0,85	0,16
27	2,7	1,6
28	2,8	0,8
29	2,0	0,44
30	2,1	0,32
31	5,4	7,2
32	2,7	0,38
33	1,6	0,081
34	190	- (41%)
35	1,9	1,1

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88/313

36	2,6	0,35
37	12	35
38	NT	0,19
39	1,4	0,26
40	7,9	0,53
41	12	6,0
42	3,7	1,9
43	82	220
44	1,0	0,14
45	0,78	0,034
46	1,0	0,22
47	2,5	11 (81%)
48	4,4	13
49	1,2	0,15
50	1,0	0,81 (81%)
51	1,2	0,12
52	0,58	0,34
53	150	- (40%)
54	5,9	1,0
55	4,0	0,53
56	39	14
57	2,6	0,34
58	7,9	1,9

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89/313

59	2,3	3,1
60	0,84	0,12
61	0,79	0,19
62	0,71	0,076
63	1,1	0,32
64	0,96	0,071
65	0,64	0,058
66	0,71	0,34
67	0,70	0,099
68	0,69	0,095
69	1,4	1,5
70	1300	180
71	3,4	2,0 (90%)
72	1,4	0,49
73	9,4	18
74	31	59
75	52	58
76	1,0	0,21
77	7,3	6,2
78	1,3	0,12
79	1,4	0,16
80	2,0	1,2
81	>110	0,17

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90/313

82	0,80	0,042
83	1,7	0,28 (90%)
84	0,94	0,16 (83%)
85	1,3	0,089
86	0,86	0,17
87	0,54	0,065
88	2,2	0,28
89	0,91	0,14
90	0,65	0,3
91	9,4	15
92	1,6	0,4
93	1,4	0,39
94	3,6	9,2
95	5,6	3,3
96	1,4	0,2
97	2,2	0,66
98	1,9	1,2
99	3,4	3,8
100	5,2	11
101	9,2	27
102	2,0	2,9
103	0,56	0,084
104	0,72	0,17

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91/313

105	42	39
106	0,92	0,095
107	1,3	0,21
108	1,0	0,3
109	1,2	0,41
110	0,43	0,045
111	0,60	0,07
112	2,0	0,95
113	17	>300
114	0,74	0,2
115	1,0	0,31
116	15	1,1
117	9,2	0,92
118	1,2	5,5
119	6,9	1,0
120	11	2,5
121	2,8	0,53
122	4,9	0,39
123	11	0,96
124	3,9	0,68
125	1,3	0,62
126	1,2	0,43
127	1,8	0,49

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92/313

128	3,4	1,1
129	8,9	2,6
130	1,8	1,3
131	13	2,4
132	2,0	0,98
133	1,5	1,5
134	5,8	1,6 (85%)
135	160	16
136	2,0	>300
137	1,7	0,52
138	1,6	1,6
139	1,5	0,9
140	1,4	1,0
141	2,8	0,98
142	1,5	0,95
143	2,1	0,39
144	5,6	7,9 (88%)
145	1,1	0,35
146	1,1	0,4
147	51	NT
148	1,1	0,42 (68%)
149	1,5	0,85 (86%)
150	5,2	0,53

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93/313

151	8,2	1,1
152	1,5	0,38
153	2,2	0,44
154	1,2	0,89 (79%)
155	1,0	0,21
156	1,2	1,4
157	1,8	1,0
158	1,5	1,0
159	0,9	0,18
160	1,9	0,36
161	1,7	1,1
162	1,4	0,48
163	3,3	1,2

¹Compostos testados no ensaio de sub-regulação do ER exibem valores de sub-regulação (>90%) no ensaio a menos que afirmado de outro modo, em cujo caso a % da sub-regulação é mostrada entre parênteses.

(NT = não testado).

Ensaio de transferência Western [00423] A capacidade de compostos para sub-regular o receptor de estrogênio (ER) foi avaliada por transferência Western usando linhagens de células de câncer da mama humano (MCF-7 e CAMA-1). As células foram plaqueadas em placas de 12 poços tratadas com cultura de tecido a 0,5x10⁶/poço em RPMI sem vermelho de fenol contendo L-glutamina 2 mM e soro fetal de vitelo tratado com carvão 5% (v/v) (F6765, Sigma). As células foram incubadas com compostos

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94/313 (100 nM) ou controle de veículo (DMSO 0,1%) durante 48 h a 37°C, 5% de CO₂ antes de lavagem uma vez com PBS e lise com 80 μΙ_ de tampão de lise (Tris 25 mM/HCI, EDTA 3 mM, EGTA 3 mM, NaF 50 mM, ortovanadato de sódio 2 mM, sacarose 0,27 M, β-glicerofosfato 10 mM, pirofosfato de sódio 5 mM, TritonX-100 0,5%, pH 6,8) em gelo. [00424] As células foram raspadas, sonicadas e centrifugadas antes de conduzir um ensaio de proteina (kit de Proteina DC Bio-Rad, 5000116) e preparar amostras para uma concentração de proteina de 1-2 mg/mL em tampão de lise contendo IxTampão de Amostras LDS (NP0007, Invitrogen) e 1x agente redutor de amostras NuPAGE (NP0009, Invitrogen). As amostras ferveram durante 10 min a 95 °C e então foram congeladas a -20°C até estarem prontas para uso.

[00425] 10-20 gg de proteína foram carregados em géis Criterion de poços (BioRad 345-0034). Os géis foram processados a 125 V durante 1 hr 25 min em tampão de processamento (Base Tris Sigma 24 mM, Glicina 192 mM, SDS 3,5 mM, perfazendo com água destilada). Os géis foram então transferidos a 30 V durante 2 hr em tampão de transferência (Tris 25 mM, Glicina 192 mM, metanol 20% (v/v), pH 8,3, perfazendo com água destilada) para membrana de nitrocelulose. A mancha foi corada com Ponceau S (P7170, Sigma) e cortada de acordo com marcadores de peso molecular apropriados.

[00426] As membranas foram bloqueadas durante uma hora à temperatura ambiente em Marvel 5% (p/v) em solução salina tamponada com fosfato contendo Tween™ 20 0,05% (PBS/Tween). As manchas foram então incubadas com anticorpo monoclonal de coelho anti-ERa (SP1) (Thermofisher) diluído 1:1000 a 4°C durante a noite (com agitação suave) seguido de várias lavagens com PBS/Tween. Anticorpo secundário anti-HRP de coelho (7074, CST) diluído com diluição 1:2000 foi incubado durante duas horas à temperatura ambiente (com agitação suave) seguido de várias lavagens com

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PBS/Tween. Todos os anticorpos foram preparados em Marvel 5% (p/v) em PBS/Tween.

[00427] As imunocolorações foram desenvolvidas usando reagentes quimioluminescentes Pierce WestDura (Thermo Scientific 34076) e desenvolvidas/quantificadas no G-box usando software Syngene. A sub-regulação do receptor ERa foi normalizada para o controle de veículo (0% de sub-regulação) e o controle de fulvestrante 100 nM (100% de sub-regulação) processados no mesmo gel.

[00428] A Tabela B mostra os dados gerados para Exemplos selecionados (os dados abaixo podem ser o resultado de uma única experiência ou uma média de duas ou mais experiências):

Tabela B

Exemplo	Western CAMA1 % sub-reg ER ι/s Fv	Western MCF7 % sub-reg ER ι/s Fv
1	66	79
4	75	56
6	81	97
7	90	100
8	93	98
9	101	97
10	101	94
11	92	94
12	89	92
13	92	83
14	95	95
15	91	94
16	83	89
19	103	101
20	91	88
21	95	99
22	96	96

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96/313

23	95	95
35	92	94
40	70	86
44	94	95
45	93	89
46	89	83
51	93	92
55	94	89
57	88	93
58	83	76
60	97	92
61	83	94
62	96	95
63	85	94
64	98	96
65	97	94
76	85	92
88	93	90
90	93	76
92	91	93
96	100	94
97	84	89
107	98	95
110	83	91
111	92	84
117	92	96
121	107	85
123	90	91
124	82	93
126	89	93
127	100	96

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97/313

133	86	88
137	95	90
140	86	84
141	NT	79
142	80	85
143	71	87
145	87	94
152	90	93

Ensaio de Hepatócitos Humanos [00429] A estabilidade metabólica de compostos em hepatócitos humanos foi avaliada usando o seguinte protocolo:

1. Preparar soluções de estoque 10 mM de composto e compostos de controle em solvente apropriado (DMSO). Colocar meio de incubação (Meio L-15) em um banho de água a 37°C e deixar aquecer durante pelo menos 15 minutos antes do uso.

2. Adicionar 80 μΙ_ de acetonitrila a cada poço da placa de poços profundos de 96 poços (placa de extinção).

3. Em uma nova placa de 96 poços, diluir os compostos de teste e os compostos de controle 10 mM para 100 μΜ por combinação de 198 μΙ_ de acetonitrila e 2 μΙ_ de estoque 10 mM.

4. Remover um frasco de hepatócitos humanos crioconservados (menos de -150°C) (Hepatócitos humanos de Doadores Liverpool 10 obtidos da Celsis IVT. Chicago, IL (Produto No. S01205)) da armazenagem, assegurando que os frascos permanecem a temperaturas criogênicas até o processo de descongelação se suceder. Tão rapidamente quanto possível, descongelar as células por colocação do frasco em um banho de água a 37°C agitar suavemente os frascos. Os frascos devem permanecer em banho de água até todos os cristais de gelo se terem dissolvido e deixarem de ser visíveis. Depois de completada a descongelação, pulverizar o frasco

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98/313 com etanol 70%, transferir o frasco para uma cabina de biossegurança.

5. Abrir o frasco e derramar o conteúdo no tubo cônico de 50 mL contendo meio de descongelação. Colocar o tubo cônico de 50 mL em um centrifugador e submeter a rotação a 100 g durante 10 minutos. Depois de completada a rotação, aspirar o meio de descongelação e ressuspender hepatócitos em meio de incubação suficiente para originar -1,5x10⁶ células/mL.

6. Usando Cellometer Vision, contar células e determinar a densidade de células viáveis. Células com fraca viabilidade (<80% de viabilidade) não são aceitáveis para uso. Diluir células com meio de incubação para uma densidade na célula de trabalho de 1,0x10⁶células viáveis/mL.

7. Transferir 247,5 pL de hepatócitos para cada poço de uma placa de cultura de células de 96 poços. Colocar a placa em um agitador de placas Eppendorf Thermomixer Comfort para permitir o aquecimento dos hepatócitos durante 10 minutos.

8. Adicionar 2,5 pL de composto de teste ou compostos de controle 100 μΜ a um poço de incubação contendo células, misturar para obter uma suspensão homogênea aos 0,5 min que, quando obtida, irá definir o instante 0,5 min. No instante 0,5 min, transferir 20 pL da mistura incubada para poços em uma Placa de extinção seguido de aplicação de vórtice.

9. Incubar a placa a 37°C a 900 rpm em um agitador de placas Eppendorf Thermomixer Comfort. Aos 5, 15, 30, 45, 60, 80, 100 e 120 min, misturar o sistema de incubação e transferir amostras de 20 pL da mistura incubada em cada instante para poços em uma Placa de extinção separada seguido de aplicação de vórtice.

10. Centrifugar as placas de extinção durante 20 minutos a 4 000 rpm. 4 compostos diferentes são reunidos em um cassete e

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99/313 usados para análise por LC/MS/MS.

[00430] Todos os cálculos foram realizados usando Microsoft Excel. As áreas dos picos foram determinadas a partir de cromatogramas de íons extraídos. A eliminação intrínseca in vitro (Chnt in vitro, em L/min/10⁶ células) de composto paterno foi determinada por análise de regressão da curva Ln do desaparecimento paterno percentual i/s tempo. A eliminação intrínseca in vitro (Chnt in vitro, em L/min/10⁶células) foi determinada a partir do valor da inclinação usando a equação seguinte e é mostrada na Tabela C:

Chnt in vitro =kV/N

V = volume de incubação (0,25 mL);

N = número de hepatócitos por poço (0,25 χ 10 ⁶ células).

Tabela C

Exemplo	Chnt (piL/min/l O⁶ células)
9	4
14	6
55	<1
57	2
121	<1
123	<1
126	<1
127	<1
143	4
145	5
151	<1
152	2
157	2
160	1

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Propriedades Físicas loqD [00431] A lipofilicidade de um fármaco é uma propriedade física importante que pode influenciar muitas propriedades biológicas e metabólicas de um composto, por exemplo, os perfis de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade de um composto. O coeficiente de distribuição entre 1-octanol e tampão aquoso, LogDO/W, a pH 7,4, é a medição mais habitualmente usada da lipofilicidade de um composto. O método corrente para a medição de LogDO/W é baseado na técnica tradicional dos balões agitados, mas com a modificação de medir compostos em misturas de dez de cada vez usando UPLC com espectrometria de massa (MS) quantitativa como método para medir as concentrações relativas em octanol e meio aquoso. A capacidade máxima é 379 compostos de projeto (48 reuniões com 10 compostos incl. três compostos QC) por experiência. Duas amostras de controle de qualidade (QC), Ciclobenzaprina com LogD moderado e Nicardipina com elevado LogD, são usadas em todas as reuniões para assegurar boa qualidade. Uma amostra adicional de QC, Cafeína, com baixo LogD, é usada e colocada aleatoriamente em todas as rondas. O método foi extensamente validado contra as metodologias prévias de balões agitados. Solubilidade [00432] Para que um composto oral alcance o sítio de ação e para que ocorra absorção oral a partir do trato gastrointestinal, esse composto deve estar em solução, e portanto compostos que possuam elevada solubilidade intrínseca podem ser mais adequados para uso farmacêutico. A solubilidade termodinâmica de um composto de pesquisa é medida sob condições padrão. É uma abordagem de balões agitados que emprega soluções em DMSO 10 mM que são fornecidas pela loja de líquidos Compound Managements e é um

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101/313 método de alto rendimento. Os compostos secos são equilibrados em um tampão de fosfato aquoso (pH 7,4) durante 24 horas a 25°C, a porção com o composto dissolvido é então separada dos resíduos. As soluções são analisadas e quantificadas usando UPLC/MS/MS, amostras de QC são incorporadas em cada ronda de ensaio para assegurar a qualidade do ensaio.

Ligação a proteínas do plasma humano [00433] A ligação a proteínas do plasma humano é um fator-chave no controle da quantidade de fármaco livre (não ligado) disponível para ligação ao alvo e assim desempenha um papel importante na eficácia observada de fármacos in vivo. Em consequência, compostos que possuam uma elevada fração livre (níveis baixos de ligação a proteínas do plasma) podem exibir eficácia intensificada relativamente a um composto com potência e níveis de exposição similares. O ensaio de diálise de equilíbrio automatizado em plasma humano emprega o Aparelho RED (Diálise de Equilíbrio Rápida) e manejo de amostras. O ensaio decorre geralmente ao longo de dois até três dias incluindo entrega de resultados. Após diálise durante 18 horas, amostras de plasma e tampão são preparadas para análise por cromatografia líquida e espectrometria de massa. As amostras são geralmente testadas em ensaios únicos e quantificadas por LC/MSMS por uso de uma curva de calibração de 7 pontos em plasma. Os compostos são reunidos em conjunto em reuniões de plasma até 10 compostos. Três compostos de referência são usados em cada ronda, Propranolol, Metoprolol e Varfarina. A varfarina é usada como controle em cada reunião e Propranolol e Metoprolol são colocados aleatoriamente em cada ronda. Uma macro de Excel interna é usada para a preparação de ficheiros para o robot e o espectrômetro de massa e também é usada para os cálculos da fração não ligada (fu%) em plasma.

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102/313 [00434] A Tabela D mostra os dados para logD, solubilidade e ligação a proteínas do plasma gerados para Exemplos selecionados (os dados abaixo podem ser o resultado de uma única experiência ou uma média de duas ou mais experiências):

Tabela D

Exemplo	LogD pH 7,4	Solubilidade (μΜ)	Ligação a proteínas do plasma humano (% livre)
1	3,0	303	6,5
2	3,1	895	3,8
3	3,0	712	2,6
4	2,5	543	10
5	3,0	357	2,8
6	3,2	154	2,2
7	3,7	35	1,5
8	2,6	617	5,6
9	3,6	100	1,6
10	3,6	67	2,0
11	3,4	102	0,85
13	2,6	493	3,5
14	2,4	606	4,0
15	2,9	571	3,2
16	4,1	74	1,2
17	4,0	68	0,36
18	4,5	27	0,55
19	4,6	5	0,49
20	4,6	11	0,24
21	4,6	3	0,10
22	4,2	0,7	0,61
23	3,4	73	3,7
24	3,7	88	0,84
25	4,3	19	0,080

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103/313

26	4,6	8	0,22
27	4,2	6	0,42
28	3,8	40	1,2
29	>3,2	58	<3,2
30	4,1	39	0,72
31	4,1	40	0,41
32	4,1	55	0,52
33	4,5	8	0,090
34	3,7	151	2,2
35	3,1	222	5,4
36	3,5	183	2
37	3,6	434	2,3
38	NT	NT	0,91
39	3,6	259	NT
40	3,0	366	0,89
41	2,9	242	1,8
42	2,9	349	NT
43	2,2	358	2,8
44	3,3	278	2,3
45	3,3	227	1,2
46	2,8	462	2,4
47	2,7	488	6,1
48	2,8	307	NT
49	2,8	335	NT
50	2,8	461	7,1
51	3,2	122	2,3
52	3,0	426	3,3
53	0,1	>1000	80
54	0,9	>1000	18
55	0,9	875	26
56	2,7	445	4,6

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104/313

57	1,3	>1000	17
58	0,4	>1000	38
59	0,9	>1000	28
60	3,0	351	1,9
61	3,0	446	2,0
62	3,3	302	1,2
63	3,1	273	0,97
64	2,7	944	5,4
65	3,0	462	1,9
66	3,0	441	1,3
67	4,0	80,6	1,6
68	3,2	56,6	1,2
69	3,6	150	2,2
70	2,2	231	23
71	3,8	<1,6	0,44
72	5,2	<0,2	<0,1
73	4,4	7	0,24
74	4,1	0,9	0,61
75	4,5	0,9	0,08
76	3,1	147	4,6
77	2,4	410	5,5
78	4,0	26	0,21
79	4,8	3,9	<0,4
80	4,5	13	0,12
81	2,6	736	2,9
82	2,9	475	1,9
83	2,9	595	2,5
84	2,4	640	6
85	3,1	224	1,0
86	2,9	385	2,6
87	3,1	71	1,6

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105/313

88	3,4	118	0,58
89	2,7	670	<3,4
90	2,8	365	1,1
91	2,9	280	0,93
92	2,7	468	NT
93	4,3	0,5	0,34
94	2,4	698	7
95	2,5	869	4,6
96	2,4	960	7,1
97	1,8	>1000	6,8
98	2,3	594	NT
99	2,1	285	NT
100	2,5	>1000	NT
101	3,3	329	8,4
102	3,8	251	1,4
103	2,9	660	2
104	3,0	431	2,8
105	3,4	136	1
106	3,9	264	0,34
107	3,6	120	1
108	3,2	375	2,3
109	>3,6	176	1,9
110	3,1	939	NT
111	3,1	469	1,4
112	3,2	92	1,5
113	4,1	<1,6	NT
114	3,3	276	1,7
115	2,1	983	11
116	0,3	>1000	58
117	0,8	948	46
118	1,8	111	8,4

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106/313

119	1,3	>1000	31
120	NT	NT	NT
121	1,4	>1000	30
122	1,1	>1000	18
123	1,1	954	36
124	1,3	958	14
125	0,9	978	7,4
126	1,2	966	15
127	1,8	952	24
128	1,0	973	15
129	1,5	953	23
130	1,5	854	7,8
131	1,2	>1000	32
132	0,6	914	34
133	1,2	772	16
134	0,6	>1000	36
135	0,5	>1000	32
136	1,1	328	2,1
137	1,4	>1000	11
138	1,6	995	8,3
139	1,0	916	13
140	1,7	775	5,7
141	1,5	638	5,2
142	1,4	796	6,2
143	1,5	>1000	28
144	NT	NT	NT
145	1,8	>1000	15
146	1,9	887	14
147	NT	NT	19
148	1,5	788	10
149	2,2	523	5,3

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107/313

150	1,3	924	32
151	1,0	>1000	45
152	1,9	860	20
153	1,9	>1000	22
154	3,5	49	2,7
155	2,3	978	9,2
156	1,7	882	18
157	1,2	943	29
158	1,8	>1000	21
159	1,7	>1000	13
160	1,7	951	32
161	1,3	>1000	6,3
162	1,8	>1000	27
163	0,7	>1000	49

(NT = Não testado).

Ensaio de Ligação a hERG [00435] Canais de potássio de hERG (gene relacionado com éter a go go humano) são essenciais para a atividade elétrica normal no coração. Arritmia pode ser induzida por boqueio de canais de hERG por um grupo diversificado de fármacos. Este efeito secundário é um motivo comum para falhas de fármacos em ensaios pré-clínicos de segurança [Sanguinetti et al., Nature, 2006, 440, 463-469] e, consequentemente, a minimização da atividade de bloqueio de canais de hERG pode ser uma propriedade desejável para candidatos a fármacos.

[00436] O propósito do ensaio de ligação a hERG consiste em avaliar os efeitos de compostos de teste no canal de potássio dependente da voltagem codificado pelo gene relacionado com éter go go humano (hERG) usando uma linhagem de células CHO com expressão constitutiva no sistema patch clamp automatizado Nanion Syncropatch 384PE.

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108/313 [00437] O ensaio foi conduzido do modo seguinte com todos os reagentes usados à temperatura ambiente, a menos que afirmado em contrário.

[00438] As preparações dos reagentes incluem:

1. Solução interna IC700, usada para perfusão do lado de baixo do chip (em mM), KF 130, KCI 20, MgCI2 1, EGTA 10 e HEPES 10 (todos da Sigma-Aldrich; pH 7,2-7,3 usando KOH 10 M, 320 mOsm) e suplementada com escina 25 μΜ.

2. Tampão externo e celular (em mM), NaCI 137, KCI 4, HEPES 10, D-glicose 10, CaCI2 2, MgCI2 1 (pH 7,4, NaOH)

3. Tampão de referência NMDG, usado para estabelecer uma linha de base estável antes da adição dos compostos de teste, NaCI 80, KCI 4, CaCI2 2, MgCI2 1, NMDG Cl 60, D-Glicose mono-hidratada 5, HEPES 10 (pH 7,4, NaOH, 298 mOsm)

4. Intensificador de selagem, usado para melhorar a qualidade de selagem de células, NaCI 80, KCI 3, CaCI2 10, HEPES 10, MgCI2 1 (pH 7,4, NaOH) [00439] Preparações celulares:

1. Se forem usadas culturas de células; células devem ser incubadas a 30°C durante aproximadamente 4-6 dias antes de serem usadas. Dia do ensaio, levantar células usando Accutase e ressuspender em 20 mL de tampão celular para uma densidade de 0,8 até 1e⁶ células/mL.

2. Se forem usados frascos criogênicos prontos para o ensaio; descongelar rapidamente dois frascos criogênicos a 37°C e pipetar lentamente para 23 mL de solução externa.

3. Todas as preparações celulares devem ser incubadas durante 15 min no hotel de agitação de células fixado em 10°C antes do início do ensaio.

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109/313 [00440] Preparações de compostos:

[00441] Todos os compostos foram distribuídos acusticamente em quadruplicado usando um Labcyte Echo. Uma solução de estoque 10 mM é usada para gerar 6 placas de fonte de compostos, cada uma a uma concentração diferente, para permitir dosagem cumulativa em células (0,03167 mM, seguido de 0,1 mM, então 0,3167 mM, 1 mM, 3,167 mM, 10 mM). 90 μΙ_ de tampão de referência são adicionados a cada poço das placas de fonte contendo 600 nl_ de composto para uma concentração final de composto de 0,1 μΜ, 0,39 μΜ, 1,2 μΜ, 3,9 μΜ, 12,5 μΜ e 39,6 μΜ, respectivamente.

[00442] Ensaio de hERG (todas as etapas de distribuição são efetuadas usando a montagem de manejo de líquidos no Nanion Syncropatch).

1. Encher chips de 4 orifícios de resistência média de 384 poços com 40 μΙ_ de tampão externo e submeter o lado de baixo da placa à perfusão com tampão interno.

2. Distribuir 20 μΙ_ de células em cada poço do chip seguido de 20 μΙ_ de intensificador de selagem.

3. Remover 40 μΙ_ de reagente de cada poço para a estação de lavagem, deixando um volume residual de 40 μΙ_.

4. Distribuir 40 μΙ_ de tampão de referência com uma etapa de remoção de 40 μΙ_ passados 3 min, repetir esta etapa.

5. Distribuir 40 μΙ_ da placa de composto 1 (0,03167 mM), registros em ‘tempo real' durante 3 min de exposição antes da remoção de 40 μΙ_. Esta etapa é repetida para as outras 5 placas de compostos subsequentes em concentrações crescentes para gerar uma curva concentração cumulativa-efeito em cada poço do chip Syncropatch.

[00443] Correntes mediadas por hERG foram induzidas usando um protocolo de etapas de voltagem consistindo em uma voltagem de

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110/313 espera contínua de -80 mV, com uma etapa de 500 ms para 60 mV seguido de uma etapa de 500 ms para -40 mV a cada 15 segundos. A magnitude da corrente de hERG foi medida automaticamente a partir dos traços com fuga subtraída pelo software Nanion ao tomar o pico da corrente de cauda de hERG a -40 mV a cada 15 segundos e tomar as últimas três destas respostas para cada concentração para gerar a curva concentração-efeito.

[00444] O cálculo dos resultados é efetuado usando o pacote APC em Genedata. Para a normalização de rotina de dados de poços com os grupos de poços de controle Neutro e Inibidor como referência, GeneData Assay Analyzer emprega a seguinte equação para normalizar os valores dos sinais para a gama de sinais desejada:

N(x) = CR + x - < cr > (SR - CR) < sr > - < cr >

x é o valor do sinal bruto medido de um poço <cr> é a mediana dos valores de sinais medidos para os poços Referência Central (Neutro) em uma placa <cr> é a mediana dos valores de sinais medidos para os poços Referência de Escala (Inibidor) em uma placa

CR é o valor normalizado da mediana desejado para a Referência Central (Neutro)

SR é o valor normalizado da mediana desejado para a Referência de Escala (Inibidor) [00445] A Tabela E mostra os dados de ligação a hERG para Exemplos selecionados (os dados abaixo podem ser o resultado de uma única experiência ou uma média de duas ou mais experiências):

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111/313

Tabela E

Exemplo	hERG IC₅o (μΜ)	Exemplo	hERG IC50 (μΜ)
1	4,4	76	4,2
6	5,4	77	5,4
7	3,8	79	10
8	4,6	80	10
9	9,6	81	3,9
10	3,6	82	4,3
11	5,4	83	4
12	8,2	84	2,8
13	2,6	85	4,2
14	5,1	86	3,9
15	4,6	87	2,4
17	4,1	88	4,8
18	4,5	89	6,1
20	3,8	90	5
22	4,2	91	2,6
23	5,4	92	23
24	7	93	6,6
25	5,2	94	9,9
26	4,1	95	7,2
27	4,8	96	10
28	3,6	97	18
29	5,1	98	>32
30	2,3	99	20
31	11	100	19
32	5,8	101	7,1
33	5,3	102	7,2
34	3,4	103	4,3
35	5,6	104	4,3
36	8,7	105	3,5

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112/313

37	3,5	106	7,3
38	5	107	8,1
39	3,9	108	6
40	4,1	110	2,8
41	4,9	111	5,1
42	7,1	112	19
43	3,1	114	5,9
44	2,9	115	11
45	1,5	117	>40
46	2,7	119	>40
47	3,2	121	>40
48	2,7	123	>40
49	5,6	125	>40
50	5,3	126	>40
51	4,1	128	>40
52	5,5	132	>40
53	>40	133	>40
54	>40	137	>40
55	>40	138	>40
57	>40	140	>40
58	>40	143	>40
59	>40	145	>40
60	4,4	149	>40
61	2,7	151	>40
62	5	152	>40
63	4,7	154	4,3
64	6,1	156	>40
65	9,4	157	>40
66	5,4	158	>40
67	5,7	159	>40
68	2	161	>40

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113/313

69	2,7	162	>40
70	6,3
71	5,8
73	6,7
74	12
75	7,7

Permeabilidade [00446] Para maximizar a absorção oral, um fármaco deve ter um fluxo transmembrana suficiente bem como evitar efluxo pela glicoproteína-P. O sistema mais amplamente usado para prever a absorção oral consiste em determinar a velocidade de permeação de compostos através de monocamadas de uma linhagem de células de adenocarcinoma do cólon humano Caco-2.

Permeabilidade Bidirecional em Caco-2 Humanas A para B e B para A [00447] Um ensaio automatizado foi usado para determinar a permeabilidade bidirecional (efluxo e captação) de compostos em células Caco-2 ao longo de duas horas a pH 7,4. As amostras foram analisadas por LC/MS/MS para estimar os coeficientes de permeabilidade aparente (Papp) de compostos através de monocamadas de células Caco-2 e os resultados são apresentados em unidades de x10^-6 cm/s.

[00448] A razão de efluxo (ER) pode ser determinada usando a seguinte equação:

ER = Papp (B-A)/Papp (A-B) [00449] Em que P_app (b-a) indica o coeficiente de permeabilidade aparente na direção basolateral para apical e P_app (a-b) indica o coeficiente de permeabilidade aparente na direção apical para basolateral.

Permeabilidade Passiva em Caco-2 Humanas Papp A para B [00450] Um ensaio automatizado foi usado para determinar a

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114/313 permeabilidade passiva de compostos em monocamadas de células Caco-2 realizado ao longo de duas horas com um pH apical de 6,5 e pH basolateral de 7,4. O ensaio de inibição AB em Caco-2 é realizado com inibição química dos três principais transportadores de efluxo ABCB1 (P-gp), ABCG2 (BCRP) e ABCC2 (MRP2) em células Caco-2. A incubação de apical e basolateral é realizada com um coquetel de inibidores (quinidina 50 μΜ, sulfassalazina 20 μΜ e benzbromarona 100 μΜ). As amostras foram analisadas por LC/MS/MS para estimar os coeficientes de permeabilidade aparente (Papp) de compostos através de monocamadas de células Caco-2 e os resultados são apresentados em unidades de x10^-6 cm/s.

[00451] A Tabela F mostra os dados para a permeabilidade gerados para Exemplos selecionados (os dados abaixo podem ser o resultado de uma única experiência ou uma média de duas ou mais experiências):

Tabela F

Exemplo	Papp Bidirecional Caco-2 (x10^-6 cm/s)	Razão de efluxo bidirecional em Caco-2	Papp em Caco-2 Passivo (x10^-6 cm/s)
9	1,0	1,0	NT
10	1,4	1,6	NT
11	3,6	1,4	NT
14	4,4	1,3	13
52	8,8	1,0	NT
55	0,55	23	<0,7
57	0,15	105	<1,2
59	0,035	480	<0,3
64	2,6	6,1	NT
76	6,4	0,55	NT

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115/313

117	0,27	34	<0,3
119	0,85	25	3,5
121	0,20	58	NT
122	0,58	40	<1,0
123	1,1	16	<1,0
124	1,1	23	1,9
125	0,13	130	<0,6
126	0,46	52	1,2
127	0,43	48	2,0
133	0,29	51	2,5
137	0,35	64	4,6
138	0,16	94	1,8
139	0,26	54	<0,9
140	0,51	36	4,0
141	0,54	36	3,4
142	0,34	40	3,2
143	3,2	11	3,3
144	0,50	35	4,0
145	5,6	3,4	17
151	2,2	9,5	4,3
152	11	2,2	16
155	7,3	2,6	23
156	4,6	4,2	9,2
157	3,6	5,6	12
160	4,4	6,4	4,2

(NT = Não Testado).

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116/313 [00452] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00453] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação em comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, agentes de granulação e desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes conservantes e antioxidantes. Um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado adicional pode ser um agente quelante. As formulações em comprimido podem ser não revestidas ou revestidas, para modificar a sua desintegração e posterior absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer dos casos usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.

[00454] As composições para uso oral podem alternativamente estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, ou como cápsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo.

[00455] As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma de pó fino, conjuntamente com um ou mais agentes de suspensão, agentes dispersantes ou umectantes. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, antioxidantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes edulcorantes.

[00456] As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal ou em um óleo

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117/313 mineral. As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante. Agentes edulcorantes tais como os definidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante.

[00457] Os pós dispersíveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água contêm geralmente o ingrediente ativo conjuntamente com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Excipientes adicionais tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.

[00458] As composições farmacêuticas do relatório descritivo também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral ou uma mistura de quaisquer destes. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.

[00459] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, e também podem conter um demulcente, conservante, agente aromatizante e/ou corante.

[00460] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável esterilizada, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão apropriados que foram acima mencionados. Uma preparação injetável esterilizada também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um sistema diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável.

[00461] As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional arranjado de modo a fornecer o ingrediente ativo como um aerossol contendo

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118/313 gotículas sólidas ou liquidas finamente divididas. Podem ser usados propulsores convencionais de aerossóis tais como hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis, e o dispositivo de aerossol é convenientemente estruturado de modo a distribuir uma quantidade medida de ingrediente ativo. Os inaladores de pós secos também podem ser adequados.

[00462] Para mais informações sobre formulação, o leitor é remetido para o Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990.

[00463] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, a administração oral a humanos irá geralmente requerer, por exemplo, de 1 mg a 2 g de agente ativo (mais adequadamente de 100 mg a 2 g, por exemplo, de 250 mg a 1,8 g, tal como de 500 mg a 1,8 g, particularmente de 500 mg a 1,5 g, convenientemente de 500 mg a 1 g) a ser administrado, combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar de cerca de 3 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. Compreender-se-á que, se for necessária uma grande dosagem, podem ser necessárias múltiplas formas de dosagem, por exemplo, dois ou mais comprimidos ou cápsulas, com a dose do ingrediente ativo convenientemente dividida entre elas. Tipicamente, as formas de dosagem unitária irão conter cerca de 10 mg a 0,5 g de um composto deste relatório descritivo, embora uma forma de dosagem unitária possa conter até 1 g. Convenientemente, uma única forma de dosagem sólida pode conter entre 1 e 300 mg de ingrediente ativo.

[00464] O tamanho da dose para finalidades terapêuticas ou

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119/313 profiláticas de compostos do presente relatório descritivo irá naturalmente variar de acordo com a natureza e gravidade do estado patológico, idade e sexo do animal ou paciente, e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina. [00465] Ao usar os compostos do presente relatório descritivo para finalidades terapêuticas ou profiláticas, eles serão geralmente administrados de tal forma que seja recebida uma dose diária na faixa, por exemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, administrada se necessário em doses divididas. Em geral, serão administradas doses mais baixas quando se emprega uma via parenteral. Assim, por exemplo, para administração intravenosa, será geralmente usada uma dose na faixa, por exemplo, dos 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. De forma semelhante, para administração por inalação, será usada uma dose na faixa, por exemplo, dos 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. A administração oral é, no entanto, preferida, particularmente na forma de comprimido.

[00466] Em um aspecto do relatório descritivo, compostos do presente relatório descritivo, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados como comprimidos compreendendo 10 mg até 100 mg do composto do relatório descritivo (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), em que um ou mais comprimidos são administrados consoante o requerido para alcançar a dose desejada. [00467] Tal como afirmado acima, se sabe que a sinalização através de ERa provoca tumorigênese por meio de um ou mais dos efeitos de mediação da proliferação de células cancerígenas e outras, mediação de eventos angiogênicos e mediação da motilidade, migração e capacidade invasiva de células cancerígenas. Foi descoberto que os compostos do presente relatório descritivo possuem atividade antitumoral potente que se crê ser obtida por antagonismo e sub-regulação do ERa que está envolvido nas etapas

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120/313 de transdução do sinal que conduzem à proliferação e sobrevivência de células tumorais e à capacidade invasiva e migratória de células tumorais sofrendo metástases.

[00468] Consequentemente, os compostos do presente relatório descritivo podem ter valor como agentes antitumorais, em particular como inibidores seletivos da proliferação, sobrevivência, motilidade, disseminação e capacidade invasiva de células cancerígenas de mamífero, levando à inibição do crescimento e sobrevivência tumorais e à inibição do crescimento de tumores metastáticos. Em particular, os compostos do presente relatório descritivo podem ter valor como agentes antiproliferativos e anti-invasivos, na contenção e/ou tratamento de doenças de tumores sólidos. Em particular, os compostos do presente relatório descritivo podem ser úteis na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição do ERa e que estão envolvidos nas etapas de transdução do sinal que conduzem à proliferação e sobrevivência de células tumorais e à capacidade migratória e invasiva de células tumorais que estão a sofrer metástase. Além disso, os compostos do presente relatório descritivo podem ser úteis na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são mediados, isoladamente ou em parte, por antagonismo e sub-regulação do ERa, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor do ERa em um animal de sangue quente necessitado de tal tratamento.

[00469] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente para uso como medicamento em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00470] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo, é proporcionado um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE),

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121/313 (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui definido anteriormente para uso na produção de um efeito antiproliferative em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00471] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo, é proporcionado um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui definido anteriormente para uso em um animal de sangue quente, tal como o homem, como agente anti-invasivo na contenção e/ou tratamento de uma doença de tumor sólido.

[00472] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo, é proporcionado o uso de um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui definido anteriormente, para a produção de um efeito antiproliferative em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00473] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antiproliferative em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00474] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso em um animal de sangue quente, tal como o homem, como agente anti-invasivo na contenção e/ou tratamento de uma doença de tumor sólido.

[00475] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo

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122/313 é proporcionado um método para a produção de um efeito antiproliferative em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento, que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente. [00476] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método para a produção de um efeito antiinvasivo através da contenção e/ou tratamento de uma doença de tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento, que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente. [00477] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo, é proporcionado um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui definido anteriormente para uso na prevenção ou tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00478] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso na prevenção ou tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00479] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento que compreende administrar ao referido

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123/313 animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00480] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo, é proporcionado um composto da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui definido anteriormente para uso na prevenção ou tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00481] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) , (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso na prevenção ou tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00482] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00483] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) , (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, para uso na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis a inibição do ERa que estão envolvidos nas etapas de transdução do sinal que conduzem à proliferação, sobrevivência, capacidade invasiva e migratória de células tumorais.

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124/313 [00484] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso na prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis a inibição do ERa que estão envolvidos nas etapas de transdução do sinal que conduzem à proliferação, sobrevivência, capacidade invasiva e migratória de células tumorais.

[00485] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método para a prevenção ou tratamento daqueles tumores que são sensíveis a inibição do ERa que estão envolvidos nas etapas de transdução do sinal que conduzem à proliferação, sobrevivência, capacidade invasiva e migratória de células tumorais, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00486] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente para uso na provisão de um efeito inibidor no ERa.

[00487] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente na fabricação de um medicamento para uso na provisão de um efeito inibidor no ERa.

[00488] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo

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125/313 também é proporcionado um método para proporcionar um efeito inibidor no ERa que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00489] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente para uso na provisão de um efeito inibidor seletivo no ERa.

[00490] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente na fabricação de um medicamento para uso na provisão de um efeito inibidor seletivo no ERa.

[00491] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo também é proporcionado um método para proporcionar um efeito inibidor seletivo no ERa, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00492] São descritos aqui compostos que se podem ligar ao domínio de ligação de ligantes do ERa e são agentes de degradação seletiva do receptor de estrogênio. Em ensaios bioquímicos e à base de células é mostrado que os compostos do presente relatório descritivo são agentes de ligação potentes do receptor de estrogênio e reduzem níveis celulares do ERa e podem consequentemente ser úteis no tratamento de doenças ou afecções sensíveis ao estrogênio (incluindo doenças que desenvolveram resistência a terapias endócrinas), isto é,

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126/313 para uso no tratamento de câncer da mama e cânceres ginecológicos (incluindo endometrial, do ovário e cervical) e cânceres expressando proteínas de ERa mutadas que podem ser mutações de novo ou ter surgido em resultado de tratamento com uma terapia endócrina prévia, tal como um inibidor de aromatase.

[00493] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, para uso no tratamento de cânceres da mama ou ginecológicos.

[00494] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, para uso no tratamento de câncer da mama, endométrio, ovário ou colo do útero.

[00495] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, para uso no tratamento de câncer da mama.

[00496] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, para uso no tratamento de câncer da mama, em que o câncer desenvolveu resistência a uma ou mais terapias endócrinas diferentes.

[00497] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método para o tratamento de cânceres da mama ou ginecológicos, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ),

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127/313 (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00498] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método para o tratamento de câncer da mama, endométrio, ovário ou colo do útero, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00499] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método para o tratamento de câncer da mama, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00500] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método para o tratamento de câncer da mama, em que o câncer desenvolveu resistência a uma ou mais terapias endócrinas diferentes, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00501] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de cânceres da mama ou ginecológicos.

[00502] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal

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128/313 farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer da mama, endométrio, ovário ou colo do útero.

[00503] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer da mama.

[00504] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer da mama, em que o câncer desenvolveu resistência a uma ou mais terapias endócrinas diferentes.

[00505] Em uma consideração do relatório descritivo, o câncer a ser tratado é câncer da mama. Em um aspecto adicional desta consideração, o câncer da mama é Receptor de Estrogênio +ve (ER+ve). Em uma modalidade deste aspecto, o composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é doseado em combinação com outro agente anticancerígeno, como um agente anti-hormonal como definido aqui.

[00506] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo, é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, para uso no tratamento de câncer da mama ER+ve.

[00507] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo,

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129/313 é proporcionado um método para tratamento de câncer da mama ER+ve, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente.

[00508] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer da mama ER+ve.

[00509] O tratamento anticancerigeno aqui definido pode ser aplicado como terapia única, ou pode envolver, para além dos compostos do relatório descritivo, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Uma tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:- (i) outros fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e suas combinações, como os usados em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalano, clorambucil, bussulfano, temozolamida e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo, gencitabina e antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxoides como taxol e taxotere, e inibidores de polocinase); e inibidores de topoisomerases (por exemplo,

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130/313 epipodofilotoxinas como etoposideo e teniposideo, amsacrina, topotecano e camptotecina);

(ii) agentes anti-hormonais tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, raloxifene, droloxifeno e idoxifeno), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatases (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorozol e exemestano);

(iii) inibidores da função de fatores de crescimento e suas vias de sinalização a jusante: estão incluídos moduladores Ab de quaisquer alvos de fatores de crescimento ou receptores de fatores de crescimento, revisto por Stern et al. Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, 54, pp 11-29); também estão incluídos inibidores de moléculas pequenas de tais alvos, por exemplo, inibidores de cinases - exemplos incluem o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, ο anticorpo anti-EGFR cetuximab [Erbitux, C225] e inibidores de tirosina cinases incluindo inibidores da família de receptores erbB, tais como inibidores de tirosina cinases de receptores da família do fator de crescimento epidérmico (EGFR/erbB1) tais como gefitinib ou erlotinib, inibidores de tirosina cinases erbB2 tais como lapatinib, e inibidores mistos de erb1/2 tais como afatanib; estratégias similares são disponibilizadas para outras classes de fatores de crescimento e seus receptores, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócitos ou seus receptores incluindo c-met e ron; inibidores da insulina e da família do fator de crescimento de insulina ou seus receptores (IGFR, IR), inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas ou seus receptores (PDGFR), e inibidores da sinalização mediada por outras tirosina cinases receptoras tais como c-kit, AnLK e CSF-1R; também estão incluídos moduladores que visam proteínas de sinalização na via de sinalização de PI3-cinase, por

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131/313 exemplo, inibidores de isoformas de PI3-cinase tais como ΡΙ3Κ-α/β/γ e ser/thr cinases tais como AKT, mTOR (como AZD2014), PDK, SGK, PI4K ou PIP5K; também estão incluídos inibidores de serina/treonina cinases não listados acima, por exemplo, inibidores de raf tais como vemurafenib, inibidores de MEK tais como selumetinib (AZD6244), inibidores de Abl tais como imatinib ou nilotinib, inibidores de Btk tais como ibrutinib, inibidores de Syk tais como fostamatinib, inibidores de aurora cinase (por exemplo, AZD1152), inibidores de outras ser/thr cinases tais como JAKs, STATs e IRAK4, e inibidores de cinases dependentes de ciclina, por exemplo, inibidores de CDK1, CDK7, CDK9 e CDK4/6 tais como palbociclib;

iv) moduladores das vias de sinalização de lesões no DNA, por exemplo inibidores da PARP (por exemplo, Olaparib), inibidores de ATR ou inibidores de ATM;

v) moduladores de vias apoptóticas e de morte celular tais como moduladores da família Bcl (por exemplo, ABT-263/Navitoclax, ABT-199);

(vi) agentes antiangiogênicos tais como os que inibem os efeitos do fator de crescimento vascular endotelial [por exemplo o anticorpo antifator de crescimento de células vasculares endoteliais bevacizumab (Avastin™) e, por exemplo, um inibidor de tirosina cinase do receptor do VEGF tal como sorafenib, axitinib, pazopanib, sunitinib e vandetanib (e compostos que funcionam por outros mecanismos) (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina ανβ3 e angiostatina)];

(vii) agentes de lesões vasculares, tais como Combretastatina A4;

(viii) agentes anti-invasão, por exemplo inibidores da família das c-Src cinases como dasatinib (J. Med. Chem., 2004, 47, 66586661) e bosutinib (SKI-606), e inibidores de metaloproteinases tais

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132/313 como marimastat, inibidores da função do receptor do ativador de plasminogênio tipo uroquinase ou anticorpos para Heparanase];

(ix) abordagens imunoterapêuticas, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do paciente, tais como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens que usam células imunológicas transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens que usam linhagens celulares tumorais transfectadas com citocinas e abordagens que usam anticorpos anti-idiotípicos. Exemplos específicos incluem anticorpos monoclonais que visam PD-1 (por exemplo, BMS-936558) ou CTLA4 (por exemplo, ipilimumab e tremelimumab);

(x) Terapias antissenso ou à base de RNAi, por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos listados.

(xi) abordagens de terapia genética, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia com profármaco enzimático dirigido a genes), como as que empregam citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, e abordagens para aumentar a tolerância de pacientes a quimioterapia ou radioterapia, como terapia genética de resistência a múltiplos fármacos.

[00510] Em conformidade, em uma modalidade é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma substância antitumoral adicional para o tratamento conjunto de câncer. [00511] De acordo com este aspecto do relatório descritivo é proporcionada uma combinação adequada para uso no tratamento de

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133/313 câncer compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e outro agente antitumoral, em particular qualquer um dos agentes antitumorais listados sob (i) - (xi) acima. Em particular, o agente antitumoral listado em (i)-(xi) acima é o padrão de cuidados para o câncer específico a ser tratado; o versado na técnica irá compreender o significado de padrão de cuidados.

[00512] Em consequência, em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com outro agente antitumoral, em particular um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) - (xi) aqui acima.

[00513] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com outro agente antitumoral, em particular um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) acima.

[0051 d] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e qualquer um dos agentes antitumorais listados sob (i) acima.

[00515] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma combinação adequada para uso no tratamento de câncer compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um taxoide, tal como, por exemplo, taxol ou taxotere, convenientemente taxotere.

[00516] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é

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134/313 proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com outro agente antitumoral, em particular um agente antitumoral selecionado de um listado sob (ii) aqui acima. [00517] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma combinação adequada para uso no tratamento de câncer compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e qualquer um dos agentes antihormonais listados sob (ii) acima, por exemplo, qualquer um dos antiestrogênios listados em (ii) acima ou, por exemplo, um inibidor de aromatases listado em (ii) acima.

[00518] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma combinação adequada para uso no tratamento de câncer compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de mTOR, tal como AZD2014.

[00519] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma combinação adequada para uso no tratamento de câncer compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de PI3Ka, tal como o composto 1 -(4-(5-(5-amino-6-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2il)-1 -etil-1 H-1,2,4-triazol-3-i l)pi peridi n-1 -i l)-3-h idroxipropan-1 -ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00520] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma combinação adequada para uso no tratamento de câncer compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal

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135/313 farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de CDK4/6, tal como palbociclib.

[00521] Em um aspecto, a combinação acima de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um agente antitumoral listado em (ii) acima, ou um inibidor de mTOR (tal como AZD2014), ou um inibidor de PI3K-a (tal como o composto 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-tercbutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1 -etil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin1-il)-3-hidroxipropan-1-ona) ou um inibidor de CDK4/6 (tal como palbociclib), é adequada para uso no tratamento de cânceres da mama ou ginecológicos, tais como câncer da mama, endométrio, ovário ou colo do útero, particularmente câncer da mama, tal como câncer da mama ER+ve.

[00522] No presente documento, quando se usa o termo combinação, é para se entender que este faz referência à administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto do relatório descritivo, combinação refere-se à administração simultânea. Em outro aspecto do relatório descritivo, combinação refere-se à administração separada. Em um aspecto adicional do relatório descritivo, combinação refere-se à administração sequencial. Quando a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal que se perca o efeito benéfico da combinação. Quando uma combinação de dois ou mais componentes é administrada separada ou sequencialmente, será entendido que o regime de dosagem para cada componente pode ser diferente e independente dos outros componentes. Convenientemente, os compostos do presente relatório descritivo são doseados uma vez ao dia.

[00523] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um

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136/313 composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) - (xi) aqui acima, em associação com urn excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00524] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com qualquer um dos agentes anti-hormonais listados sob (ii) acima, por exemplo, qualquer um dos antiestrogênios listados em (ii) acima ou, por exemplo, um inibidor de aromatases listado em (ii) acima em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00525] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de mTOR, tal como AZD2014, em associação com urn excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00526] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de PI3Ka, tal como o composto 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-terc-butil-1,3,4oxadiazol-2-i I) pi razi n-2-i I)-1 -etil-1 H-1,2,4-triazol-3-i I )piperidi n-1 -il)-3hidroxipropan-1-ona, em associação com urn excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00527] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ)

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137/313 ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de

CDK4/6 (tal como palbociclib) em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00528] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) - (xi) aqui acima, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer.

[00529] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com qualquer um dos agentes anti-hormonais listados sob (ii) acima, por exemplo, qualquer um dos antiestrogênios listados em (ii) acima ou, por exemplo, um inibidor de aromatases listado em (ii) acima em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer.

[00530] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de mTOR, tal como AZD2014, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer.

[00531] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de PI3Ka, tal como o composto 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-terc-butil-1,3,4

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138/313 oxadiazol-2-i I) pi razi n-2-i I)-1 -etil-1 H-1,2,4-triazol-3-i I )piperidi n-1 -il)-3hidroxipropan-1-ona, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer.

[00532] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de CDK4/6 (tal como palbociclib) em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer.

[00533] Em um aspecto, as composições farmacêuticas acima de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um agente antitumoral listado em (ii) acima, ou um inibidor de mTOR (tal como AZD2014), ou um inibidor de PI3K-a (tal como o composto 1-(4-(5-(5amino-6-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1-etil-1 H-1,2,4triazol-3-il)piperidin-1 -il)-3-hidroxipropan-1 -ona) ou um inibidor de CDK4/6 (tai como palbociclib), são adequadas para uso no tratamento de cânceres da mama ou ginecológicos, tais como câncer da mama, endométrio, ovário ou colo do útero, particularmente câncer da mama, tal como câncer da mama ER+ve.

[0053d] De acordo com outra consideração do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) - (xi) aqui acima, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00535] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal

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139/313 farmaceuticamente aceitável em combinação com qualquer um dos agentes anti-hormonais listados sob (ii) acima, por exemplo, qualquer um dos antiestrogênios listados em (ii) acima ou, por exemplo, um inibidor de aromatases listado em (ii) acima na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00536] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um inibidor de mTOR, tal como AZD2014, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00537] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um inibidor de PI3Ka, tal como o composto 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-terc-butil-1,3,4oxadiazol-2-i I) pi razi n-2-i I)-1 -etil-1 H-1,2,4-triazol-3-i I )piperidi n-1 -il)-3hidroxipropan-1-ona, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como ο homem.

[00538] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um inibidor de CDK4/6 (tal como palbociclib) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem.

[00539] Em um aspecto, os usos acima de um composto de

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Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com urn agente antitumoral listado em (ii) acima, ou um inibidor de mTOR (tai como AZD2014), ou um inibidor de PI3K-a (tal como o composto 1-(4(5-(5-amino-6-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-i l)pi razi n-2-i I)-1 -etil-1 H1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-3-hidroxipropan-1-ona) ou um inibidor de CDK4/6 (tal como palbociclib), são adequados para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de cânceres da mama ou ginecológicos, tais como câncer da mama, endométrio, ovário ou colo do útero, particularmente câncer da mama, tal como câncer da mama ER+ve.

[00540] Em consequência, em uma consideração adicional do relatório descritivo, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) - (xi) aqui acima.

[005d 1 ] De acordo com um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método de tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com qualquer um dos agentes anti-hormonais listados sob (ii) acima, por exemplo, qualquer um dos antiestrogênios listados em (ii) acima ou, por exemplo, um inibidor de aromatases listado em (ii) acima.

[00542] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é

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141/313 proporcionado um método de tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um inibidor de mTOR, tal como AZD2014.

[00543] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método de tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um inibidor de PI3Ka, tal como o composto 1-(4-(5(5-amino-6-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1 -etil-1 H-1,2,4triazol-3-i l)piperidi n-1 -i l)-3-h idroxipropan-1 -ona.

[00544] Em um aspecto adicional do relatório descritivo é proporcionado um método de tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), (IA), (IB), (IC) ou (ID), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um inibidor de CDK4/6 (tai como palbociclib).

[00545] Em um aspecto, as combinações, composições farmacêuticas, usos e métodos de tratamento de câncer acima são métodos para o tratamento de cânceres da mama ou ginecológicos, tais como câncer da mama, endométrio, ovário ou colo do útero, particularmente câncer da mama, tal como câncer da mama ER+ve.

[00546] De acordo com um aspecto adicional do presente relatório descritivo é proporcionado um kit compreendendo um composto de

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Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) - (xi) aqui acima.

[00547] De acordo com um aspecto adicional do presente relatório descritivo é proporcionado um kit compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) ou (ii) aqui acima.

[00548] De acordo com um aspecto adicional do presente relatório descritivo é proporcionado um kit compreendendo:

a) um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem unitária;

b) um agente antitumoral selecionado de um listado em (i) - (xi) aqui acima em uma segunda forma de dosagem unitária, e

c) recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.

[00549] De acordo com um aspecto adicional do presente relatório descritivo é proporcionado um kit compreendendo:

b) um agente antitumoral selecionado de um listado sob (i) - (ii) aqui acima em uma segunda forma de dosagem unitária, e

c) recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.

[00550] De acordo com um aspecto adicional do presente relatório descritivo é proporcionado um kit compreendendo:

a) um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou um seu sal farmaceuticamente

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143/313 aceitável, em uma primeira forma de dosagem unitária;

b) um agente antitumoral selecionado de um agente antitumoral listado em (ii) acima, um inibidor de mTOR (tal como AZD2014), um inibidor de PI3Ka, tal como o composto 1-(4-(5-(5amino-6-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1 -etil-1 H-1,2,4triazol-3-il)piperidin-1 -il)-3-hidroxipropan-1 -ona, e um inibidor de CDK4/6, tal como palbociclib, em uma segunda forma de dosagem unitária, e

c) recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.

[00551] Terapia de combinação, como descrito acima, pode ser adicionada por cima da terapia de padrão de cuidados tipicamente realizada de acordo com a sua calendarização de prescrição habitual. [00552] Embora os compostos da Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) tenham valor principalmente como agentes terapêuticos para uso em animais de sangue quente (incluindo o homem), também são úteis sempre que seja necessário inibir o ER-α. Assim, são úteis como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos.

Cuidados de Saúde Personalizados [00553] Outro aspecto do presente relatório descritivo se baseia na identificação de uma ligação entre o estado do gene codificando o ERa e potencial suscetibilidade ao tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA). Em particular, o estado do gene ERa pode indicar que é menos provável que um paciente responda a terapia hormonal existente (tal como inibidores de aromatases), em parte pelo menos porque se crê que algumas mutações do ERa surgem como mecanismos de resistência a tratamentos existentes. Um SERD, particularmente um SERD que

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144/313 pode ser administrado oralmente em doses potencialmente maiores sem inconveniência excessiva, pode então ser vantajosamente usado para tratar pacientes com mutações no ERa que podem ser resistentes a outras terapias. Consequentemente, tal proporciona oportunidades, métodos e ferramentas para selecionar pacientes para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), particularmente pacientes com câncer. Ο presente relatório descritivo refere-se a ferramentas e métodos de seleção de pacientes (incluindo medicina personalizada). A seleção se baseia no fato de as células tumorais a serem tratadas possuírem ou não um gene ERa do tipo selvagem ou mutante. O estado do gene ERa pode consequentemente ser usado como biomarcador para indicar que a seleção de um tratamento com um SERD pode ser vantajosa. Para evitar dúvidas, se crê que compostos de Fórmula (I), (IA) , (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), como descrito aqui, são similarmente ativos contra genes ERa de tipo selvagem e mutantes, pelo menos aquelas mutações no gene ERa identificadas até à data de depósito deste pedido.

[00554] Há uma necessidade clara de biomarcadores que enriqueçam ou selecionem pacientes cujos tumores irão responder a tratamento com um SERD, tal como um composto de Fórmula (I), (IA), (IB) , (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA). Biomarcadores de seleção de pacientes que identificam os pacientes que mais provavelmente responderão a um agente do que a outro são ideais no tratamento de câncer, uma vez que reduzem o tratamento desnecessário de pacientes com tumores não respondendo relativamente aos potenciais efeitos secundários de tais agentes.

[00555] Um biomarcador pode ser descrito como uma característica que é objetivamente medida e avaliada como um indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos, ou

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145/313 respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica. Um biomarcador é qualquer indicador identificável e mensurável associado a uma condição patológica ou doença particular, em que existe uma correlação entre a presença ou nível do biomarcador e algum aspecto da condição patológica ou doença (incluindo a presença, o nível ou nível de mudança, o tipo, a fase, a suscetibilidade à condição patológica ou doença ou a capacidade de reposta a um fármaco usado para tratar a condição patológica ou doença). A correlação pode ser qualitativa, quantitativa, ou tanto qualitativa como quantitativa. Tipicamente, um biomarcador é um composto, fragmento de composto ou grupo de compostos. Esses compostos podem ser quaisquer compostos encontrados em, ou produzidos por, um organismo, incluindo proteínas (e peptídeos), ácidos nucleicos e outros compostos.

[00556] Os biomarcadores podem ter um poder de previsão e, como tal, podem ser usados para prever ou detectar a presença, nível, tipo ou estágio de afeções ou doenças particulares (incluindo a presença ou nível de microrganismos ou toxinas particulares), a suscetibilidade (incluindo a suscetibilidade genética) a afeções ou doenças particulares ou a resposta a tratamentos particulares (incluindo tratamentos com fármacos). Pensa-se que os biomarcadores irão desempenhar um papel cada vez mais importante no futuro da descoberta e desenvolvimento de fármacos, ao melhorarem a eficiência de programas de pesquisa e desenvolvimento. Os biomarcadores podem ser usados como agentes de diagnóstico, monitoradores da progressão de doenças, monitoradores de tratamento e prognosticadores do resultado clínico. Por exemplo, vários projetos de pesquisa de biomarcadores estão a tentar identificar marcadores de cânceres específicos e de doenças cardiovasculares e imunológicas específicas. Acredita-se que o

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146/313 desenvolvimento de novos biomarcadores validados irá conduzir tanto a reduções significativas nos custos de cuidados de saúde e desenvolvimento de fármacos, como a melhorias significativas no tratamento de uma ampla variedade de doenças e condições patológicas.

[00557] Para planejar otimamente ensaios clínicos e ganhar o máximo de informação a partir destes ensaios, pode ser necessário um biomarcador. O marcador pode ser mensurável em tecidos tumorais e substitutos. Idealmente, estes marcadores também se irão correlacionar com a eficácia e, assim, podem em última análise ser usados para a seleção de pacientes.

[00558] Assim, o problema técnico subjacente a este aspecto do presente relatório descritivo consiste na identificação de meios para a estratificação de pacientes para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA). O problema técnico é resolvido proporcionando as modalidades caracterizadas nas reivindicações e/ou descrição aqui.

[00559] Se crê que tumores que contêm ERa de tipo selvagem são suscetíveis a tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), por exemplo, como tratamento de primeira linha. Os tumores também podem responder a tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) como terapia de segunda linha, terceira linha ou subsequente e tal pode ser útil, em particular, quando os tumores contêm ERa mutante e, assim, podem ser resistentes a terapias existentes, tais como Ais. Uma dosagem mais elevada de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) pode ser requerida no cenário resistente relativamente a tumores de tipo selvagem.

[00560] O relatório descritivo proporciona um método para

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147/313 determinar a sensibilidade de células a um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA). O método compreende determinar o estado do gene ERa nas referidas células. Uma célula é definida como sendo sensível a um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) se aquele inibir o aumento do número de células em um ensaio de crescimento celular (através de inibição da proliferação celular e/ou através da morte celular aumentada). Métodos do relatório descritivo são úteis para prever quais as células que mais provavelmente responderão a um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) por inibição do crescimento.

[00561] Uma amostra representativa do tumor pode ser a amostra tumoral real isolada, ou pode ser uma amostra que foi adicionalmente processada, por exemplo, uma amostra de ácido nucieico amplificado por PCR da amostra tumoral.

Definições:

[00562] Nesta seção de Cuidados de Saúde Personalizados:

Alelo se refere a uma forma particular de um lócus genético, distinguida de outras formas pela sua sequência de nucleotídeos ou aminoácidos particular.

Reações de amplificação são reações de ácidos nucleicos que resultam em amplificação específica de ácidos nucleicos-alvo relativamente a ácidos nucleicos diferentes do alvo. A reação em cadeia da polimerase (PCR) é uma reação de amplificação bem conhecida.

Câncer é aqui usado para fazer referência ao crescimento neoplástico resultante da transformação celular em um fenótipo neoplástico. Essa transformação celular envolve frequentemente mutação genética.

Gene é um segmento de DNA que contém toda a

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148/313 informação para a biossíntese regulada de um produto de RNA, incluindo um promotor, éxons, introns e outros elementos da sequência que podem estar localizados nas regiões flanqueadoras 5' ou 3' (não nas porções transcritas do gene) que controlam a expressão.

Estado do gene se refere ao fato de o gene ser do tipo selvagem ou não (isto é, mutante).

Etiqueta refere-se a uma composição capaz de produzir um sinal detectável indicador da presença do polinucleotídeo-alvo em uma amostra de ensaio. Etiquetas adequadas incluem radioisótopos, cromóforos nucleotídicos, enzimas, substratos, moléculas fluorescentes, unidades quimioluminescentes, partículas magnéticas, unidades bioluminescentes e outros semelhantes. Como tal, uma etiqueta é qualquer composição detectável por meios espectroscópicos, fotoquímicos, bioquímicos, imunoquímicos, elétricos, ópticos ou químicos.

Variação não sinônima se refere a uma variação (variância) em ou se sobrepondo à sequência codificadora de um gene, que resulta na produção de uma sequência polipeptídica distinta (alterada). Estas variações podem afetar ou não a função proteica, e incluem variantes de sentido incorreto (que resultam na substituição de um aminoácido por outro), variantes sem sentido (que resultam em um polipeptídeo truncado devido à geração de um códon de terminação prematuro) e variantes de inserção/deleção.

Variação sinônima se refere a uma variação (variância) na sequência codificadora de um gene que não afeta a sequência do polipeptídeo codificado. Estas variações podem afetar a função proteica indiretamente (por exemplo, pela alteração da expressão do gene) mas, na ausência de evidências em contrário, é geralmente presumido que são inócuas.

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Ácido nucleico se refere a moléculas de DNA e RNA de cadeia simples ou cadeia dupla, incluindo ácidos nucleicos naturais encontrados na natureza e/ou modificados, ácidos nucleicos artificiais com cadeias principais ou bases modificadas, tal como conhecidas na técnica.

Iniciador se refere a uma sequência oligonucleotídica de DNA de cadeia simples capaz de atuar como ponto de iniciação para a síntese de um produto de extensão do iniciador que é complementar à cadeia de ácido nucleico a ser copiada. O comprimento e a sequência do iniciador têm que ser tais que sejam capazes de iniciar a síntese de produtos de extensão. Um iniciador típico contém pelo menos cerca de 7 nucleotídeos de comprimento de uma sequência substancialmente complementar à sequência-alvo, mas são preferidos iniciadores um pouco mais longos. Normalmente, os iniciadores contêm cerca de 1526 nucleotídeos, mas também podem ser empregues iniciadores mais longos ou mais curtos.

Sítio polimórfico é uma posição em um lócus na qual pelo menos duas sequências alternativas são encontradas em uma população.

Polimorfismo se refere à variação de sequência observada em um indivíduo em um sítio polimórfico. Os polimorfismos incluem substituições, inserções, deleções e microssatélites de nucleotídeos e podem, mas não necessitam de, resultar em diferenças detectáveis na expressão genética ou função proteica. Na ausência de evidências de um efeito na expressão ou função proteica, é geralmente considerado que polimorfismos comuns, incluindo variantes não sinônimas, estão incluídos na definição de sequência genética de tipo selvagem. Um catálogo de polimorfismos humanos e anotações associadas, incluindo validação, frequências observadas e associação a doença, é mantido pelo NCBI (dbSNP:

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150/313 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). É favor notar que o termo polimorfismo quando usado no contexto de sequências genéticas não deve ser confundido com o termo polimorfismo quando usado no contexto da forma de estado sólido de um composto, isto é, a natureza cristalina ou amorfa de um composto. O versado irá compreender o significado pretendido pelo seu contexto.

Sonda refere-se a oligonucleotídeos específicos para sequências de fita simples que têm uma sequência que é exatamente complementar à sequência-alvo do alelo a ser detectado.

Resposta é definida por medições efetuadas de acordo com os Critérios de Avaliação de Respostas em Tumores Sólidos (RECIST) envolvendo a classificação de pacientes em dois grupos principais: aqueles que exibem uma resposta parcial ou doença estável e aqueles que exibem sinais de doença progressiva.

Condições de hibridação estringentes se relacionam com uma incubação durante a noite a 42°C em uma solução compreendendo formamida a 50%, 5x SSC (NaCI 750 mM, citrato trissódico 75 mM), fosfato de sódio 50 mM (pH 7,6), 5x solução de Denhardt, sulfato de dextrano a 10% e DNA de esperma de salmão cisalhado e desnaturado a 20 pg/mL, seguida de lavagem dos filtros em 0,lx SSC a cerca de 65°C.

Sobrevivência abrange a sobrevivência global e a sobrevivência sem progressão de um paciente.

Sobrevivência global (OS) é definida como o tempo desde o início da administração do fármaco até à morte devido a qualquer causa. Sobrevivência sem progressão (PFS) é definida como o tempo desde o início da administração do fármaco até ao primeiro aparecimento de doença progressiva ou morte devido a qualquer causa.

[00563] De acordo com um aspecto do relatório descritivo é

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151/313 proporcionado um método para selecionar um paciente para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), o método compreendendo proporcionar uma amostra contendo células tumorais de um paciente; determinar se o gene ERa na amostra contendo células tumorais do paciente é de tipo selvagem ou mutante, e selecionar um paciente para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) com base naquele.

[00564] O método pode incluir ou excluir a etapa de isolamento da amostra do paciente real. Assim, de acordo com um aspecto do relatório descritivo é proporcionado um método para selecionar um paciente para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), o método compreendendo determinar se o gene ERa em uma amostra contendo células tumorais previamente isolada do paciente é de tipo selvagem ou mutante, e selecionar um paciente para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) com base naquele.

[00565] Em uma modalidade, o paciente é selecionado para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) se o DNA das células tumorais tiver um gene ERa mutante. Em outras modalidades, um paciente cujo DNA de células tumorais possui um gene ERa de tipo selvagem é selecionado para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA).

[00566] Para o propósito deste relatório descritivo, é pretendido que um estado do gene de tipo selvagem indique expressão normal ou apropriada do gene e função normal da proteína codificada. Em contraste, o estado mutante se destina a indicar expressão de uma proteína com função alterada, consistente com os papéis conhecidos

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152/313 de genes ERa mutantes em câncer (como aqui descrito). Qualquer número de alterações genéticas ou epigenéticas, incluindo mas não se limitando a mutações, amplificações, deleções, rearranjos genômicos ou mudanças no perfil de metilação, pode resultar em um estado mutante. No entanto, se essas alterações, não obstante, resultarem em expressão apropriada da proteína normal, ou de uma variante funcionalmente equivalente, então o estado do gene é considerado de tipo selvagem. Exemplos de variantes que tipicamente não originam um estado do gene mutante funcional incluem variantes codificadoras sinônimas e polimorfismos comuns (sinônimos ou não sinônimos). Tal como discutido abaixo, o estado do gene pode ser avaliado por meio de um ensaio funcional, ou pode ser inferido da natureza de desvios detectados relativamente a uma sequência de referência.

[00567] Em certas modalidades, o estado de tipo selvagem ou mutante do gene ERa é determinado pela presença ou ausência de variações não sinônimas de ácidos nucleicos nos genes. As variações não sinônimas observadas correspondentes a polimorfismos comuns conhecidos sem efeitos funcionais anotados não contribuem para um estado do gene mutante.

[00568] Outras variações no gene ERa que significam um estado mutante incluem variações de locais de encadeamento que decrescem o reconhecimento de uma junção íntron/éxon durante o processamento de pré-mRNA em mRNA. Tal pode originar saltos de éxons ou a inclusão de sequência normalmente intrônica em mRNA encadeado (retenção de introns ou utilização de junções de encadeamento críticas). Por sua vez, tal pode levar à produção de proteína aberrante com inserções e/ou deleções relativamente à proteína normal. Assim, em outras modalidades, o gene tem um estado mutante se existir uma variante que altere a sequência de reconhecimento de locais de encadeamento em uma junção íntron/éxon.

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153/313 [00569] Para ESR1, sequências de referência são disponibilizadas para o gene (número de acesso da GenBank: NG_008493), mRNA (número de acesso da GenBank: NM_000125) e proteína (número de acesso da GenBank: NP_000116 ou acesso da Swiss-Prot: P03372). O versado na técnica conseguirá determinar o estado do gene ESR1, isto é, se um gene ESR1 particular é de tipo selvagem ou mutante, com base na comparação da sequência de DNA ou proteína com o tipo selvagem.

[00570] Será evidente que as sequências genética e de mRNA reveladas para o gene ERa são sequências representativas. Em indivíduos normais, existem duas cópias de cada gene, uma cópia materna e paterna, que irão provavelmente ter algumas diferenças nas sequências; para além disso, em uma população irão existir numerosas variantes alélicas da sequência genética. Outras sequências vistas como sendo do tipo selvagem incluem aquelas que possuem uma ou mais mudanças sinônimas na sequência de ácido nucleico (mudanças essas que não alteram a sequência proteica codificada), polimorfismos comuns não sinônimos (por exemplo, polimorfismos da linhagem germinativa) que alteram a sequência proteica, mas não afetam a função proteica, e mudanças intrônicas das sequências em sítios não de encadeamento.

[00571] Há numerosas técnicas disponibilizadas ao versado na técnica para determinar o estado do gene ERa. O estado do gene pode ser determinado por determinação da sequência de ácido nucleico. Isto pode ser efetuado através de sequenciamento direto do gene completo ou análise de sítios específicos no gene, por exemplo, sítios comumente mutados.

Amostras [00572] A amostra do paciente a ser testada quanto ao estado do gene pode ser qualquer amostra contendo tecido tumoral ou células

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154/313 tumorais obtida ou obtenível do indivíduo. A amostra de teste é convenientemente uma amostra de sangue, esfregaço bucal, biopsia ou outro fluido ou tecido corporal obtido de um indivíduo. Exemplos particulares incluem: células tumorais em circulação, DNA em circulação no plasma ou soro, células isoladas do fluido de ascites de pacientes com câncer do ovário, esputo pulmonar para pacientes com tumores no pulmão, um aspirado por agulha fina de um paciente com câncer da mama, urina, sangue periférico, uma raspagem de células, um folículo piloso, uma punção de pele ou uma amostra bucal.

[00573] Será apreciado que a amostra de teste pode igualmente ser uma sequência de ácido nucleico correspondente à sequência na amostra de teste, o mesmo é dizer que a totalidade ou uma parte da região presente no ácido nucleico de amostra pode ser primeiramente amplificada usando qualquer técnica conveniente, por exemplo, reação em cadeia de polimerase (PCR), antes da análise. O ácido nucleico pode ser DNA genômico ou RNA de células fracionadas ou completas. Em modalidades particulares, o RNA é RNA de células completas e é usado diretamente como modelo para etiquetagem de uma primeira cadeia de cDNA usando iniciadores aleatórios ou iniciadores poli A. O ácido nucleico ou proteína na amostra de teste pode ser extraído da amostra de acordo com metodologias padrão (ver Green & Sambrook, Editores, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2012, 4- edição, Vol. 1-3, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.) [00574] Os métodos de diagnóstico do relatório descritivo podem ser conduzidos usando uma amostra previamente recolhida do indivíduo ou paciente. Essas amostras podem ser preservadas por congelação ou fixadas e embutidas em formalina-parafina ou outros meios. Alternativamente, pode ser obtida e usada uma amostra contendo células tumorais frescas.

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155/313 [00575] Os métodos do relatório descritivo podem ser aplicados usando células de qualquer tumor. Tumores adequados para tratamento com um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA) foram descritos anteriormente aqui. Métodos para a Detecção de Ácidos Nucleicos [00576] A detecção de ácidos nucleicos com ERa mutante pode ser empregue, no contexto do presente relatório descritivo, para selecionar o tratamento com fármacos. Uma vez que mutações nestes genes ocorrem ao nível do DNA, os métodos do relatório descritivo podem se basear na detecção de mutações ou variâncias em DNA genômico, bem como nos próprios transcritos e proteínas. Pode ser desejável confirmar mutações no DNA genômico por análise de transcritos e/ou polipeptídeos, a fim de assegurar que a mutação detectada é, com efeito, expressa no sujeito.

[00577] Será claro para o versado na técnica que há um grande número de procedimentos analíticos que podem ser usados para detectar a presença ou ausência de nucleotídeos variantes em uma ou mais posições em um gene. Em geral, a detecção de uma variação alélica requer uma técnica de discriminação de mutações, opcionalmente uma reação de amplificação (tal como uma baseada na reação em cadeia da polimerase) e, opcionalmente, um sistema de geração de sinais. Há uma pluralidade de técnicas de detecção de mutações disponíveis na técnica, e estas podem ser usadas em combinação com um sistema de geração de sinais, dos quais há muitos disponíveis na técnica. Muitos métodos para a detecção de variação alélica são revistos por Nollau et al., Clin. Chem., 1997, 43, 1114-1120; Anderson SM. Expert Rev Mol Diagn., 2011, 635-642;

Meyerson M. et al., Nat Rev Genet., 2010, 685-696; e em manuais de referência, por exemplo, Laboratory Protocols for Mutation Detection, Editado por U. Landegren, Oxford University Press, 1996 e

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PCR, 2^a Edição por Newton & Graham, BIOS Scientific Publishers

Limited, 1997.

[00578] Como notado acima, a determinação da presença ou ausência de uma variância particular ou pluralidade de variâncias no gene ERa em um paciente com câncer pode ser efetuada em uma variedade de modos. Esses testes são comumente efetuados usando DNA ou RNA coletado de amostras biológicas, por exemplo, biopsias de tecidos, urina, fezes, expectoração, sangue, células, raspagens de tecidos, aspirados mamários ou outros materiais celulares, e podem ser efetuados por meio de uma variedade de métodos incluindo, mas não se limitando a, PCR, hibridação com sondas específicas para alelos, detecção de mutações enzimáticas, divagem química de emparelhamentos defeituosos, espectrometria de massa ou sequenciamento de DNA, incluindo minissequenciamento.

[00579] Técnicas de detecção de mutações adequadas incluem sistema de mutação refratário à amplificação (ARMS), extensão linear do sistema de mutação refratário à amplificação (ALEX), sistema de iniciação oligonucleotídica competitiva (COPS), Taqman, Faróis Moleculares, polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP) e PCR à base de locais de restrição e técnicas de transferência de energia de ressonância por fluorescência (FRET).

[00580] Em modalidades particulares, o método empregue para determinar o(s) nucleotídeo(s) dentro de um gene biomarcador é selecionado de: amplificação específica para alelos (PCR específica para alelos) - como sistema de mutação refratário à amplificação (ARMS), sequenciamento, ensaio de distinção alélica, hibridação, polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP) ou ensaio de ligação oligonucleotídica (OLA).

[00581] Em modalidades particulares, a hibridação com sondas específicas para alelos pode ser conduzida por: (1) oligonucleotídeos

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157/313 específicos para alelos ligados a uma fase sólida (por exemplo, vidro, silício, membranas de náilon) com a amostra etiquetada em solução, por exemplo, como em muitas aplicações de chips de DNA, ou (2) amostra ligada (muitas vezes DNA clonado ou DNA amplificado por PCR) e oligonucleotídeos etiquetados em solução (específicos para alelos ou curtos de modo a permitir o sequenciamento por hibridação). Testes de diagnóstico podem envolver um painel de variâncias, muitas vezes em um suporte sólido, que permite a determinação simultânea de mais do que uma variância. Tais sondas de hibridação são bem conhecidas na técnica (ver, por exemplo, Green & Sambrook, Editores, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2012, 4- edição, Vol. 1-3, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.) e muitas abrangem dois ou mais locais de variância.

[00582] Assim, em uma modalidade, a detecção da presença ou ausência de pelo menos uma mutação proporciona o contato de ácido nucieico de ERa contendo um local de mutação putativa com pelo menos uma sonda de ácido nucieico. A sonda híbrida preferencialmente com uma sequência de ácido nucieico incluindo um local de variância e contendo bases de nucleotídeos complementares no local da variância sob condições de hibridação seletiva. A hibridação pode ser detectada com uma etiqueta detectável usando etiquetas conhecidas do versado na técnica. Tais etiquetas incluem, mas não estão limitadas a etiquetas radioativas, fluorescentes, corantes e enzimáticas.

[00583] Em outra modalidade, a detecção da presença ou ausência de pelo menos uma mutação proporciona o contato de ácido nucieico de ERa contendo um local de mutação putativa com pelo menos um iniciador de ácido nucieico. O iniciador híbrida preferencialmente com uma sequência de ácido nucieico incluindo um local de variância e

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158/313 contendo bases de nucleotídeos complementares no local da variância sob condições de hibridação seletiva.

[00584] Oligonucleotídeos usados como iniciadores para amplificação específica podem conter a base de nucleotídeo complementar à mutação de interesse no centro da molécula (de modo que a amplificação depende de hibridação diferencial; ver, por exemplo, Gibbs, et al., 1989. Nucl. Acids Res., 17, 2437-248) ou na extremidade do terminal 3' de um iniciador onde, sob condições apropriadas, o emparelhamento defeituoso pode prevenir ou reduzir a extensão por polimerase (ver, por exemplo, Prossner, 1993, Tibtech, 11238).

[00585] Ainda em outra modalidade, a detecção da presença ou ausência de pelo menos uma mutação compreende sequenciamento de pelo menos uma sequência de ácido nucleico e comparação da sequência obtida com a sequência de ácido nucleico de tipo selvagem conhecida.

[00586] Alternativamente, a presença ou ausência de pelo menos uma mutação compreende determinação espectrométrica de massa de pelo menos uma sequência de ácido nucleico.

[00587] Em uma modalidade, a detecção da presença ou ausência de pelo menos uma variância de ácido nucleico compreende conduzir uma reação em cadeia de polimerase (PCR). A sequência de ácido nucleico-alvo contendo a variância hipotética é amplificada e a sequência de nucleotídeos do ácido nucleico amplificado é determinada. A determinação da sequência de nucleotídeos do ácido nucleico amplificado compreende sequenciamento de pelo menos um segmento de ácido nucleico. Alternativamente, produtos de amplificação podem ser analisados usando qualquer método capaz de separar os produtos de amplificação de acordo com o seu tamanho, incluindo eletroforese em gel automática e manual e similares.

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159/313 [00588] Mutações em ácido nucleico genômico são vantajosamente detectadas por técnicas baseadas no desvio da mobilidade em fragmentos de ácidos nucleicos amplificados. Por exemplo, Chen et al., Anal Biochem 1996, 239, 61-9, descrevem a detecção de mutações de base única por um ensaio de desvio da mobilidade competitivo. Além disso, ensaios baseados na técnica de Marcelino et al., BioTechniques 1999, 26, 1134-1148 estão disponíveis no mercado. [00589] Em um exemplo particular, análise de heterodúplices capilares pode ser usada para detectar a presença de mutações com base no desvio da mobilidade de ácidos nucleicos dúplices em sistemas capilares devido à presença de emparelhamentos defeituosos.

[00590] A geração de ácidos nucleicos para análise a partir de amostras requer geralmente a amplificação de ácidos nucleicos. Muitos métodos de amplificação se baseiam em uma reação enzimática em cadeia (tal como uma reação em cadeia da polimerase, uma reação em cadeia da ligase ou uma replicação de sequências autossustentada) ou a partir da replicação da totalidade ou de parte do vetor no qual foi clonado. Preferencialmente, a amplificação de acordo com o relatório descritivo é uma amplificação exponencial, como exibida, por exemplo, pela reação em cadeia de polimerase.

[00591] Muitos métodos de amplificação de alvos e sinais foram descritos na literatura, por exemplo, revisões gerais destes métodos se encontram em Landegren, U., et al., Science, 1988 242, 229-237 e Lewis, R., Genetic Engineering News 1990, 10, 54-55. Estes métodos de amplificação podem ser usados nos métodos do nosso relatório descritivo e incluem reação em cadeia de polimerase (PCR), PCR in situ, reação de amplificação por ligase (LAR), hidridação por ligase, bacteriófago Qp replicase, sistema de amplificação à base da transcrição (TAS), amplificação genômica com sequenciamento de

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160/313 transcritos (GAWTS), amplificação à base de sequência de ácido nucleico (NASBA) e hibridação in situ. Iniciadores adequados para uso em várias técnicas de amplificação podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica.

[00592] Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). PCR é um método de amplificação de ácidos nucleicos descrito, inter alia, nas Pat. U.S. N^QS 4.683.195 e 4.683.202. A PCR consiste em ciclos repetidos de reações de extensão de iniciadores gerados pela DNA polimerase. O DNA-alvo é desnaturado por ação do calor, e dois oligonucleotídeos, que agrupam a sequência-alvo em cadeias opostas do DNA a ser amplificado, são hibridados. Estes oligonucleotídeos se tornam em iniciadores para uso com DNA polimerase. O DNA é copiado por extensão dos iniciadores para fazer uma segunda cópia de ambas as cadeias. Repetindo o ciclo de desnaturação por ação do calor, hibridação dos iniciadores e extensão, o DNA-alvo pode ser amplificado um milhão de vezes ou mais em cerca de duas a quatro horas. A PCR é uma ferramenta de biologia molecular que tem que ser usada em conjunto com uma técnica de detecção para determinar os resultados da amplificação. Uma vantagem da PCR é que ela aumenta a sensibilidade por amplificação da quantidade de DNA-alvo em 1 milhão a 1 bilhão de vezes em aproximadamente 4 horas. A PCR pode ser usada para amplificar qualquer ácido nucleico conhecido em um contexto de diagnóstico (Mok et al., Gynaecologic Oncology, 1994, 52: 247-252).

[00593] Uma técnica de amplificação específica para alelos, tal como o Sistema de Mutação Refratário à Amplificação (ARMS™) (Newton etal., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 2503-2516) também pode ser usada para detectar mutações de bases únicas. Nas condições apropriadas de amplificação por PCR, o emparelhamento defeituoso de uma única base localizada na extremidade 3' do iniciador é

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161/313 suficiente para amplificação preferencial do alelo perfeitamente emparelhado (Newton et al., 1989, supra), permitindo a discriminação de espécies estreitamente relacionadas. A base de um sistema de amplificação usando os iniciadores descritos acima consiste no fato de oligonucleotídeos com um resíduo 3' emparelhado de modo defeituoso não funcionarem como iniciadores na PCR em condições apropriadas. Este sistema de amplificação permite a genotipagem apenas por inspeção de misturas reacionais após eletroforese em gel de agarose. [00594] A análise de produtos de amplificação pode ser efetuada usando qualquer método capaz de separar os produtos de amplificação de acordo com o seu tamanho, incluindo eletroforese em gel automatizada e manual, espectrometria de massa e outros semelhantes.

[00595] Os métodos de isolamento, amplificação e análise de ácidos nucleicos são rotineiros para um versado na técnica e podem ser encontrados exemplos de protocolos, por exemplo, em Green & Sambrook, Editores., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2012, 4^ê edição, Vol. 1-3, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.) Uma fonte de protocolos particularmente útil para métodos usados na amplificação por PCR é PCR (Basics:_From Background to Bench) por M. J. McPherson, S. G. Mailer, R. Beynon, C. Howe, Springer Verlag; 1- edição (15 de outubro de 2000), ISBN: 0387916008.

[00596] O presente relatório descritivo também proporciona kits de previsão e diagnóstico compreendendo iniciadores degenerados para amplificar um ácido nucleico-alvo no gene ERa e instruções compreendendo: protocolo de amplificação e análise dos resultados. O kit também pode alternativamente compreender tampões, enzimas e recipientes para efetuar a amplificação e análise dos produtos de amplificação. O kit também pode ser um componente de um kit de

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162/313 rastreio ou diagnóstico compreendendo outras ferramentas como microsséries de DNA ou outros suportes. Preferencialmente, o kit também proporciona um ou mais modelos de controle, como ácidos nucleicos isolados de uma amostra de tecido normal, e/ou uma série de amostras representando diferentes variâncias nos genes de referência.

[00597] Em uma modalidade, o kit proporciona dois ou mais pares de iniciadores, com cada par capaz de amplificar uma região diferente do gene de referência (ERa) (cada região sendo um local de variância potencial) desse modo proporcionando um kit para análise da expressão de várias variâncias do gene em uma amostra biológica em uma reação ou várias reações paralelas.

[00598] Os iniciadores presentes nos kits podem ser etiquetados, por exemplo, etiquetados de modo fluorescente, para facilitar a detecção dos produtos de amplificação e consequente análise das variâncias dos ácidos nucleicos. O kit também pode permitir detectar mais do que uma variância em uma análise. Em consequência, um kit de combinação compreenderá iniciadores capazes de amplificar diferentes segmentos do gene de referência. Os iniciadores podem ser diferencialmente etiquetados, por exemplo, usando diferentes etiquetas fluorescentes, de modo a diferenciar as variâncias.

[00599] Em outro aspecto, o relatório descritivo proporciona um método de tratamento de um paciente sofrendo de câncer, compreendendo: determinar o estado mutante ou de tipo selvagem do gene ERa nas células tumorais do paciente e, se o gene ERa for mutante, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA).

[00600] Como usados aqui, os termos eficaz e eficácia incluem eficácia farmacológica e segurança fisiológica. Eficácia farmacológica

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163/313 refere-se à capacidade do tratamento de resultar em um efeito biológico desejado no paciente. Segurança fisiológica refere-se ao nível de toxicidade ou outros efeitos fisiológicos adversos ao nível celular, de órgãos e/ou organismo (muitas vezes referidos como efeitos secundários) resultantes da administração do tratamento. Menos eficaz significa que o tratamento resulta em um nível significativamente menor do ponto de vista terapêutico de eficácia farmacológica e/ou um nível terapeuticamente maior de efeitos fisiológicos adversos.

[00601] De acordo com outro aspecto do relatório descritivo é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) , (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável para tratar um paciente com câncer cujas células tumorais foram identificadas como possuindo um gene ERa mutante.

[00602] De acordo com outro aspecto do relatório descritivo é proporcionado um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF) , (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de cânceres com células tumorais identificadas como albergando urn gene ERa mutante.

[00603] De acordo com outro aspecto do relatório descritivo é proporcionado um método de tratamento de cânceres com células tumorais identificadas como albergando um gene ERa mutante, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), ou de urn seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00604] Ainda em outras modalidades, o relatório descritivo referese a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IZ) ou (IZA), para uso na prevenção e tratamento de câncer com células tumorais identificadas como albergando urn gene ERa mutante.

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164/313 [00605] Para todos os aspectos acima, formas mutantes de ERa determinadas/identificadas se encontram em todas as posições ao longo do gene.

[00606] Para todos os aspectos acima, usando tumores como câncer da mama como exemplo, formas mutantes particulares de ERa determinadas/identificadas são aquelas nas posições Ser463Pro, Val543Glu, Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn e Asp538Gly.

Exemplos [00607] O relatório descritivo será agora ilustrado nos seguintes Exemplos nos quais, em geral:

(i) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, na faixa de 17 a 25 °C, e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como nitrogênio, salvo indicação em contrário;

(ii) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa ou usando equipamento Genevac ou um evaporador Biotage v10 in vacuo e os procedimentos de processamento foram realizados depois da remoção de sólidos residuais por filtração;

(iii) purificações por cromatografia Flash foram realizadas em um Teledyne Isco CombiFlash Rf ou Teledyne Isco CombiFlash Companion automático usando colunas de Silica RediSep Rf Gold préembaladas (20-40 pm, partículas esféricas), Cartuchos GraceResolv (silica Davisil) ou cartuchos Silicycle (40-63 pm).

(iv) cromatografia preparativa foi realizada em um instrumento de HPLC prep Gilson com recolha por UV ou via cromatografia de fluido supercrítico realizada em um instrumento de SFC-MS Waters Prep 100 com recolha desencadeada por MS e UV ou um instrumento de SFC Thar MultiGram III com recolha por UV;

(v) cromatografia preparativa quiral foi realizada em um instrumento Gilson com recolha por UV (injetor/coletor de frações 233, bombas 333 & 334, detector de UV 155) ou um instrumento Varian

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Prep Star (2 x bombas SD1, detector de UV 325, coletor de frações

701) bomba operando com injeção Gilson 305;

(vi) os rendimentos, quando presentes, não são necessariamente os máximos alcançáveis;

(vii) em geral, as estruturas dos produtos finais da Fórmula (I) foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN); os valores dos desvios químicos de RMN foram medidos na escala delta [os espectros de ressonância magnética de prótons foram determinados usando um instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz) ou Bruker Avance 400 (400 MHz)]; as medições foram realizadas à temperatura ambiente salvo indicação em contrário; as seguintes abreviaturas foram usadas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; dd, dupleto de dupletos; ddd, dupleto de dupletos de dupletos; dt, dupleto de tripletos; bs, sinal largo.

(viii) em geral, os produtos finais da Fórmula (I) também foram caracterizados por espectroscopia de massa seguida de cromatografia líquida (LCMS ou UPLC); a UPLC foi realizada usando um UPLC Waters equipado com espectrômetro de massa Waters SQ (Temperatura da coluna 40, UV = 220-300 nm, Espec. de Massa = ESI com comutação positivo/negativo) a um caudal de 1 mL/min usando um sistema de solventes de 97% de A + 3% de B até 3% de A + 97% de B ao longo de 1,50 min (tempo total de execução com equilíbrio de volta para as condições iniciais, etc., 1,70 min), em que A = ácido fórmico a 0,1% em água (para trabalho com ácidos) ou amônia a 0,1% em água (para trabalho com bases) B = acetonitrila. Para a análise com ácidos, a coluna usada foi uma Waters Acquity HSS T3 de 1,8 pm, 2,1 x50 mm; para a análise com bases a coluna usada foi uma Waters Acquity BEH de 1,7 pm, 2,1x50 mm; a LCMS foi realizada usando um aparelho Waters Alliance HT (2795) equipado com um espectrômetro de massa Waters ZQ ESCi e uma coluna Phenomenex

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Gemini -NX (50x2,1 mm 5 pm) a urn caudal de 1,1 mL/min, de 95% de A até 95% de B ao longo 4 min, com uma espera de 0,5 min. O modificador é mantido a uma constante de 5% de C (50:50 de acetonitrila:água ácido fórmico 0,1%) ou D (50:50 de acetonitrila:água hidróxido de amônio 0,1% (0,88 SG) dependendo do método ser acídico ou básico.

(ix) a purificação por troca iônica foi geralmente efetuada usando um cartucho SCX-2 (Biotage, silica funcionalizada com Ácido Propilsulfônico. Fabricada usando um silano trifuncional. Sem recobrimento terminal).

(x) a pureza de intermediários foi avaliada por cromatografia em camada fina, espectrometria de massa, HPLC (cromatografia líquida de elevado desempenho) e/ou análise por RMN;

(xi) Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração foi fornecido pela Strem Chemicals Inc. e pela Sigma-Aldrich.

(xii) foram usadas as seguintes abreviaturas:

AcOH	acético ácido
aq.	aquoso
Pré-catalisador	Metanossulfonato de [(2-di-ciclo-hexilfosfino-
Brettphos de 3^â	3,6-dimetóxi-2',4',6'- tri-isopropiI-1,1 '-bifenil)-2-
Geração	(2'-amino-1,1 '-bifen il)]paládio( 11)
Cbz	Benziloxicarbamato
CDCh	clorofórmio deuterado
Cone.	concentrado
DCM	diclorometano
DIPEA	di-isopropiletilamina
DMF	/V,/V-dimetilform amida
DMSO	dimetilsulfóxido
EtOAc	acetato de etila
HPLC	cromatografia líquida de alto desempenho
MeCN	acetonitrila
MeOH	metanol
Pré-catalisador	Metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-3-

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RockPhos de 3^â	metóxi-6- metil-2',4',6'-tri-isopropil-1,1 '-bifenil)-
Geração t.a./TA	2-(2-aminobifenil)]paládio(ll) metanossulfonato temperatura ambiente
sat.	saturado
sol.	Solução
TBAF	Fluoreto de tetra-n-butilamônio
TBDMS	íerc-butildimetilsilila
TFA	ácido trifluoroãcético
THF	tetra-hidrofurano
Pré-catalisador	cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'- tri-isopropil-
XPhos de 2- geração Exemplo 1	1,1 '-bif en i I) [2-(2'-am i no-1,1 '-bif en i l)]palád io( 11)

3-Fluoro-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1-il)fenóxi)etil)propan-1amina

[00608] Ácido 2,2,2-trifluoroacetico (0,33 mL, 4,35 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de (2-(3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (67 mg, 0,12 mmol) em DCM (3,3 mL) a -5°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a -5°C ao longo de uma hora. NaHCOs saturado (5 mL) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por

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HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo os compostos desejados foram evaporadas até à secura para dar origem a 3-fluoro-A/-(2-(3-((1 R,3R)2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)fenóxi)etil)propan-1-amina (35 mg, 63%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 22°C): 1,16 (3H, d), 1,83 - 1,95 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 2,77 - 2,86 (3H, m), 2,88 - 3 (3H, m), 3,10 - 3,21 (1H, m), 3,29 - 3,39 (1H, m), 3,98 - 4,05 (2H, m), 4,40 (1H, dd), 4,48 (1H, t), 4,58 (1H, t), 4,59 - 4,74 (2H, m), 4,82 (1H, dd), 4,97 (1H, s), 6,78 - 6,83 (2H, m), 6,87 (1H, d), 7,10 - 7,23 (3H, m), 7,27 - 7,30 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,61 (1H, s). m/z; ES+ [M+H]+ 470.

[00609] O (2-(3-((1 fl,3fl)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil) carbamato de terc-butila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Preparação de trifluorometanossulfonato de (3-fluoro-oxetan-3iDmetila

F

Tfo^F-r t-o [00610] 2,6-Lutidina (0,441 mL, 3,79 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de (3-fluoro-oxetan-3-il)metanol (335 mg, 3,16 mmols) em DCM anidro (15 mL) a -10°C. Anidrido trifluorometanossulfônico (0,560 mL, 3,32 mmols) foi então adicionado gota a gota via seringa ao longo de 3 minutos e a reação foi deixada agitar a -10°C durante 40 minutos. O banho de esfriamento foi removido e a solução foi lavada sucessivamente com HCI aquoso frio (1 N; 2 x 5 mL) e NaHCOs aquoso saturado (2x5 mL), então foi seca em MgSCri, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Secagem sob vácuo deu origem a

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169/313 trifluorometanossulfonato de (3-fluoro-oxetan-3-il)metila (431 mg, 57%) como um óleo amarelo pálido, que foi usado sem purificação adicional.

¹H RMN (300 MHz, CDCI3, 27°C) 4,53 - 4,67 (2H, m), 4,79 - 4,95 (4H,

m).

Preparação de (fí)-/V-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-1-(1H-indol-3il)propan-2-amina [00611] Uma solução de trifluorometanossulfonato de (3-fluorooxetan-3-il)metila (431 mg, 1,81 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de (fl)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2amina (287 mg, 1,65 mmol) e di-isopropiletilamina (0,345 mL, 1,97 mmol) em DCM (7 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 8 horas e então diluída com DCM e lavada com água. As fases foram separadas e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 30 até 100% de EtOAc em hexanos. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (F?)-A/-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-1 -(1 H-indol-3-il)propan-2-amina (384 mg, 89%) como uma goma incolor. ¹H RMN (300 MHz, CDCI3, 27°C) 1,12 (3H, d), 2,82 (2H, dd), 2,95 - 3,07 (3H, m), 3,12 (1H, t), 4,49 (2H, ddd), 4,67 (1H, dd), 4,70 - 4,78 (1H, m), 6,92 (1H, d), 7,05 - 7,14 (1H, m), 7,18 (1H, td), 7,29 (1H, d), 7,59 (1H, d), 8,34 (1H, s I), m/z: ES+ [M+H]+ 263.

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Preparação de (1R,3R)-1-(3-bromofenil)-2-((3-fluoro-oxetan-3il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol

Br [00612] Ácido acético (1,0 mL) foi adicionado a uma solução agitada de (fí)-N-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-1 -(1 H-indol-3-il)propan-2amina (700 mg, 2,67 mmols) e 3-bromobenzaldeído (311 pL, 2,67 mmols) em tolueno (9,3 mL). A mistura resultante foi aquecida para 90°C e agitada durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à partição entre DCM (50 mL) de NaOH 1M (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL), secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 40% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (1 fí,3fí)-1-(3bromofenil)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-pirido[3,4-b]indol (809 mg, 71%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C): 1,18 (3H, d), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,92 (1H, t), 3,18 (1H, dd), 3,23 - 3,30 (1H, m), 4,37 (1H, dd), 4,69 (2H, ddd), 4,86 (1H, dd), 5,02 (1H, s), 7,11 - 7,23 (4H, m), 7,31 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 7,64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 429.

Preparação de 3-fluoropropil(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butila

Boc

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171/313 [00613] Uma solução de 1-iodo-3-fluoropropano (7,0 g, 37 mmols) em acetonitrila (10 mL) foi adicionada a uma suspensão de etanolamina (4,50 mL, 74,5 mmols) e carbonato de potássio (25,7 g, 186 mmols) em acetonitrila (60 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e então diluída com DCM (20 mL). A mistura foi esfriada para 0°C e dicarbonato de di-terc-butila (19,0 mL, 81,9 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 4% de metanol em DCM, para dar origem a (3-f luoropropil)(2hidroxietil)carbamato de terc-butila (3,82 g, 46%) como um óleo incolor. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 1,4 (9H, s), 1,70 - 2,00 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, d), 4,30 - 4,60 (2H, m), 4,60 (1H, 11), m/z: ES+ [M+Na]+ 244.

Preparação de (2-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1-il)fenóxi)etil)(3fluoropropiDcarbamato de terc-butila [00614] (1 F?,3F?)-1-(3-bromofenil)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (100 mg, 0,23 mmol), carbonato de césio (190 mg, 0,58 mmol) e RockPhos de 3- geração (19,75 mg, 0,02 mmol) foram carregados em um balão e o balão foi evacuado e novamente cheio com nitrogênio 3 vezes. Uma solução de (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (103 mg, 0,47

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172/313 mmol) em tolueno desgaseificado (0,78 mL) foi adicionada e a reação foi aquecida para 90°C durante 16 horas. Após esfriamento, a reação foi submetida à partição entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL), secas em Na₂SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com 0-50% de acetato de etila em heptano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem a (2-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (77 mg, 58%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 1,16 (3H, d), 1,35 - 1,51 (9H, m), 1,97 (2H, s), 2,52 - 2,65 (1H, m), 2,84 (1H, dd), 2,88 - 2,98 (1H, m), 3,15 (1H, dd), 3,32 - 3,44 (3H, m), 3,49 - 3,60 (2H, m), 3,97 - 4,09 (2H, m), 4,40 (2H, dd), 4,50 (1H, s), 4,57 - 4,66 (1H, m), 4,65 - 4,73 (1H, m), 4,75 - 4,84 (1H, m), 4,95 (1H, s), 6,76 - 6,84 (2H, m), 6,86 (1H, d), 7,09 - 7,18 (2H, m), 7,20 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 570.

Exemplo 2

ΛΜ-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-piridoF3,4-b1indol-1-il)fenil)-A/-2-(3-fluoropropil)etano-1,2diamina

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173/313 [00615] (2-((3-((1 R,3R)-2-((3-Fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9tetra-hidro- 1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)amino)etil)(3-fluoropropil) carbamato de benzila (55 mg, 0,09 mmol) e paládio 10% em carbono (19,4 mg, 0,02 mmol) em etanol (1 mL) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a 21 °C durante 30 minutos. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e os sólidos foram filtrados em Celite, lavando o bolo de filtração com DCM (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH₃ 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo os compostos desejados foram evaporadas até à secura para dar origem a Λ/1-(3-((1 F?,3F?)-2-((3fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol1-il)fenil)-A/2-(3-fluoropropil)etano-1,2-diamina (25 mg, 59%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C): 1,15 (3H, d), 1,79 1,92 (2H, m), 2,59 (1H, dd), 2,75 (2H, t), 2,82 - 3,00 (4H, m), 3,06 3,20 (3H, m), 3,36 - 3,45 (1H, m), 4,05 (1H, s), 4,39 - 4,49 (2H, m), 4,54 - 4,64 (2H, m), 4,69 (1H, dd), 4,78 (1H, dd), 4,88 (1H, s), 6,51 6,57 (2H, m), 6,62 (1H, d), 7,08 - 7,18 (3H, m), 7,26 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,57 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 469.

[00616] O (2-((3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)fenil)amino)etil)(3fluoropropil)carbamato de benzila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

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174/313 de

Preparação________de________(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(3fluoropropiDcarbamato de benzila

Ph

o. 0 ^N^NHBoc [00617] Uma solução de 1-iodo-3-fluoropropano (3,52 g, 18,7 mmols) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada a uma suspensão de (2aminoetil)carbamato de terc-butila (5,0 g, 31 mmols) e carbonato de potássio (8,63 g, 62,4 mmols) em acetonitrila (30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e então DCM (50 mL) foi adicionado. A solução foi esfriada para 0°C e DIPEA (7,10 mL, 40,7 mmols) foi adicionado, seguido de adição lenta gota a gota de cloroformato de benzila (4,56 mL, 32,0 mmols). Depois de completada a adição, o banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 80% de acetato de etila em hexano, para dar origem a (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(3fluoropropil)carbamato de benzila (2,1 g, 21%) como um óleo. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-c/6, 27°C): 1,37 (9H, s), 1,74 - 1,98 (2H, m), 3,01 3,13 (2H, m), 3,19 - 3,41 (4H, m), 4,29 - 4,63 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,88 (1H,s 1),7,30 - 7,39 (5H, m).

Preparação de (2-aminoetil)(3-fluoropropil)carbamato de benzila

Ph.

ⁿ^nh₂

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175/313 [00618] Ácido trifluoroacético (3,48 mL, 45,1 mmols) foi adicionado a uma solução de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(3fluoropropil)carbamato de benzila (1,6 g, 4,5 mmols) em DCM (16 mL) e o sistema foi agitado à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a (2-aminoetil)(3fluoropropil)carbamato de benzila (1,1 g, 98%) como um sólido amarelo claro. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-c/₆, 27°C): 1,73 - 1,98 (2H, m), 2,88 (2H, s I), 3,37 (4H, q), 4,45 (2H, dt), 5,09 (2H, s), 6,43 (2H, s I), 7,25 -7,49 (5H, m).

Preparação de (2-((3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b1indol-1-il)fenil)amino)etil)(3fluoropropiDcarbamato de benzila [00619] BrettPhos Pd G3 (42,2 mg, 0,05 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de (1 F?,3F?)-1-(3-bromofenil)-2-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (200 mg, 0,47 mmol), (2-aminoetil)(3-fluoropropil)carbamato de benzila (154 mg, 0,61 mmol) e carbonato de potássio (129 mg, 0,93 mmol) em THF (4,3 mL) a 21 °C. A mistura resultante foi aquecida para 70°C e agitada a 70°C durante 16 horas. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para dar

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176/313 origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 80% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (2-((3-((1 fl,3fl)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenil)amino)etil)(3fluoropropil)carbamato de benzila (110 mg, 39%) como um óleo amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 1,15 (3H, d), 1,90 (2H, s), 2,59 (1H, dd), 2,81 - 2,99 (2H, m), 3,04 - 3,17 (1H, m), 3,19 - 3,61 (8H, m), 4,33 - 4,62 (4H, m), 4,66 - 4,91 (3H, m), 5,14 (2H, d), 6,32 - 6,70 (3H, m), 7,07 - 7,15 (2H, m), 7,23 (1H, d), 7,28 - 7,39 (6H, m), 7,49 7,56 (1H, m), 7,66 (1H, d), m/z: ES+ [M+H]+ 603.

Exemplo 3

AM -(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-piridoF3,4-b1indol-1-il)fenil)-/V-2-(3-fluoropropil)-AMmetiletano-1,2-diamina [00620] Uma solução de (2-((3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)fenil)(metil) amino)etil)(3-fluoropropil)carbamato de benzila (55,5 mg, 0,09 mmol) em etanol (2 mL) foi hidrogenada na célula de hidrogenação H-Cube usando um cartucho de 30 mm de paládio 10% em carbono, a 21°C, 30 bar e uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa

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177/313 (coluna Waters SunFire, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo os compostos desejados foram evaporadas até à secura para dar origem a Λ/1 -(3-((1 F?,3F?)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i l)fen i l)-A/2-(3-f I uoropropi l)-N 1 -meti letano1,2-diamina (1,5 mg, 3%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 1,16 (3H, d), 1,74 - 1,88 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 2,70 (2H, t), 2,78 (2H, t), 2,87 (1H, dd), 2,91 (3H, s), 2,92 - 2,99 (1H, m), 3,06 - 3,18 (1H, m), 3,35 - 3,45 (3H, m), 4,40 - 4,49 (2H, m), 4,53 (1H, t), 4,60 (1H, dd), 4,69 (1H, dd), 4,78 (1H, dd), 4,90 (1H, s), 6,56 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 6,75 (1H, s), 7,07 - 7,17 (3H, m), 7,26 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 483.

[00621] O (2-((3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2.3.4.9- tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)fenil)(metil)amino)etil)(3fluoropropil)carbamato de benzila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Preparação de (2-((3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2.3.4.9- tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1il)fenil)(metil)amino)etil)(3-fluoropropil)carbamato de benzila

[00622] lodometano (6,25 μΙ_, 0,10 mmol) foi adicionado a uma suspensão de carbonato de potássio (18,9 mg, 0,14 mmol) em uma

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178/313 solução de (2-((3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)fenil)amino)etil)(3-fluoropropil) carbamato de benzila (55 mg, 0,09 mmol) em DMF (1 mL). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 3 horas. Mais iodometano (6,25 pL, 0,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2x10 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar origem a (2-((3-((1 F?,3fí)-2((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1 -il)fenil)(metil)amino)etil)(3-fluoropropil)carbamato de benzila (56 mg, 100%) como um óleo laranja, que foi usado sem purificação adicional, m/z: ES+ [M+H]+ 617.

Exemplo 4 3-Fluoro-/V-(2-(3-((1fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-d1indol-1-il)-4metoxifenóxi)etil)propan-1-amina [00623] (2-(3-((1R,3R)-2-((3-Fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1-il)-4-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila (220 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em DCM (3,5 mL) e tratado com TFA (0,28 mL, 3,7 mmols) gota a gota. A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 5 horas e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCOs aquoso

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179/313 saturado, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC (coluna Xbridge C18, silica 5 pm, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento, 20 mL/min) eluindo com 50 até 80% de acetonitrila em água contendo NH4OH 0,2% (pH 10) ao longo de 6 minutos. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 3-fluoro-A/-(2-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3meti l-2,3,4,9-tetra-h idro-1 /-7-pi rido[3,4-£>] i ndol-1 -i l)-4metoxifenóxi)etil)propan-1 -amina (183 mg, 60%) como uma espuma branca. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 27°C): 1,07 (3H, d), 1,53 - 1,79 (3H, m), 2,52 - 2,60 (2H, m), 2,62 - 2,89 (4H, m), 3,03 - 3,36 (3H, m), 3,75 (2H, t), 3,80 (3H, s), 4,38 - 4,74 (4H, m), 4,42 (2H, dt), 5,36 (1H, s), 6,13 (1H, d), 6,82 (1H, dd), 6,94 (3H, s), 7,16 - 7,23 (1H, m), 7,43 (1H, d), 10,50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 500.

[00624] O (2-(3-((1 R,3R)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1-il)-4-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Preparação de (1fí,3fí)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol

[00625] (R)-A/-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-1 -(1 H-indol-3-il)propan-2amina (346 mg, 1,32 mmol; preparado de acordo com 0 procedimento do Exemplo 1) e 5-bromo-2-metoxibenzaldeído (265 mg, 1,23 mmol) foram dissolvidos em tolueno (6,0 mL). Ácido acético (0,67 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C durante 18 horas. A reação foi então diluída com EtOAc e neutralizada com NaHCOs aquoso

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180/313 saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 50% de EtOAc em hexanos. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (1 F?,3F?)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol (513 mg, 91%) como uma espuma amarelo claro. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-ofe, 27°C): 1,09 (3H, d), 2,52 - 2,61 (1H, m) 2,62 - 2,88 (2H, m), 3,06 - 3,29 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,34 - 4,79 (4H, m), 5,38 (1H, s), 6,61 (1H, d), 6,94 - 7,09 (3H, m), 7,19 - 7,27 (1H, m), 7,39 7,51 (2H, m), 10,56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 459.

Preparação de (2-(3-((1 F?,3F?)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1-il)-4-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropiDcarbamato de terc-butila (/ o \ ^· —J [00626] (1 F?,3F?)-1-(5-Bromo-2-metoxifenil)-2-((3-fluoro-oxetan-3il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b]indol (250 mg, 0,54 mmol), (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (181 mg, 0,82 mmol) e carbonato de césio (355 mg, 1,09 mmol) foram suspensos em tolueno (3 mL) em um balão em forma de pera de 25 mL seco no forno. A suspensão foi desgaseificada (evacuada e novamente cheia com nitrogênio) e então Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração (18 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A reação foi equipada com um condensador e aquecida a 90°C durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob

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181/313 pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia

Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 50% de EtOAc em hexanos.

As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (2-(3-((1 F?,3F?)-

2- ((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4£>]indol-1 -il)-4-metoxifenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (220 mg, 67%) como uma espuma amarela. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 27°C): 1,08 (3H, d) 1,17 - 1,39 (9H, m), 1,61 - 1,86 (2H, m), 2,53 - 2,63 (1H, m), 2,65 - 2,90 (2H, m), 3,06 - 3,30 (4H, m), 3,32 3,45 (2H, m), 3,75 - 3,90 (5H, m), 4,31 (2H, dt), 4,42 - 4,76 (4H, m), 5,37 (1H, s), 6,13 (1H, d), 6,72 - 6,91 (1H, m), 6,91 - 7,10 (3H, m), 7,13 - 7,28 (1H, m), 7,44 (1H, d), 10,50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 600.

Exemplo 5

3- fluoro-A/-(2-(3-((1fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-d1indol-1-il)-2metoxifenóxi)etil)propan-1-amina

C>

[00627] (2-(3-((1F?,3F?)-2-((3-Fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1-il)-2-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila (168 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em DCM (2,5 mL) e tratado com TFA (0,22 mL, 2,8 mmols) gota a gota. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCOs aquoso saturado, seco em sulfato de sódio, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna Xbridge C18, silica 5 pm, 19 mm de diâmetro, 100 mm de

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182/313 comprimento, 20 mL/min), eluindo com 50 até 80% de acetonitrila em água contendo NH4OH 0,2% (pH 10) ao longo de 6 minutos. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 3-fluoro-A/-(2-(3-((1fí,3fí)-2-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1 -II)2-metoxifenóxi)etil)propan-1-amina (63 mg, 45%) como uma espuma branca. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 27°C): 1,08 (3H, d), 1,67 - 1,92 (3H, m), 2,52 - 2,63 (1H, m), 2,63 - 2,88 (4H, m), 2,91 - 2,99 (2H, m I), 3,07 - 3,35 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,97 - 4,12 (2H, m), 4,30 - 4,70 (6H, m), 5,32 (1H, s), 6,21 (1H, dd), 6,86 (1H, t), 6,91 - 7,07 (3H, m), 7,17 7,26 (1H, m), 7,42 (1H, d), 10,50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 500.

[00628] O (2-(3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1-il)-2-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Preparação de (1fí,3fí)-1-(3-bromo-2-metoxifenil)-2-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol

[00629] (fl)-A/-((3-Fluoro-oxetan-3-il)metil)-1 -(1 H-\ndol-3-i l)propan-2amina (345 mg, 1,32 mmol) e 3-bromo-2-metoxibenzaldeído (297 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos em tolueno (6 mL) e tratados com AcOH (0,67 mL). A reação foi aquecida a 80°C durante 18 horas e então diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 50% de

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EtOAc em hexanes. As frações contendo produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (1 fí,3fí)-1-(3-bromo-2-metoxifenil)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b]indol (438 mg, 73%) como uma espuma amarela. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, 27°C): 1,11 (3 H, d) 2,53 - 2,66 (1 H, m) 2,70 - 2,93 (2 H, m) 3,16 - 3,35 (2 H, m) 3,91 (3 H, s) 4,33 - 4,75 (4 H, m) 5,36 (1 H, s) 6,63 (1 H, dd) 6,89 - 7,09 (3 H, m) 7,20 - 7,28 (1 H, m) 7,46 (1 H, d) 7,56 (1 H, dd) 10,59 (1 H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 459.

Preparação de (2-(3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1-il)-2-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropiDcarbamato de terc-butila

[00630] (1 F?,3F?)-1-(3-bromo-2-metoxifenil)-2-((3-fluoro-oxetan-3il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1/-/-pirido[3,4-b]indol (240 mg, 0,52 mmol), (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (173 mg, 0,78 mmol; preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1) e carbonato de césio (340 mg, 1,04 mmol) foram suspensos em tolueno (3 mL) em um balão em forma de pera de 25 mL seco no forno. A suspensão foi desgaseificada (evacuação e novamente cheia com nitrogênio) e então tratada com Pré-catalisador RockPhos de 3Geração (18 mg, 0,02 mmol). O balão da reação foi equipado com um condensador e aquecido a 90°C durante 3 hrs. A mistura foi então diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 50% de EtOAc em hexanos. As frações

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184/313 contendo produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (2-(3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1-il)-2metoxifenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (168 mg, 54%) como uma espuma amarela. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-c/e, 27°C): 1,09 (3H, d), 1,41 (9H, s), 1,80 - 1,99 (2H, m), 2,53 - 2,65 (1H, m), 2,66 - 2,90 (2H, m), 3,10 - 3,36 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,53 - 3,70 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,06 - 4,20 (2H, m I), 4,31 - 4,72 (6H, m), 5,33 (1H, s), 6,23 (1H, dd), 6,86 (1H, t), 6,92 - 7,09 (3H, m), 7,17 - 7,28 (1H, m), 7,39 - 7,49 (1H, m), 10,52 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 600.

Exemplo 6 N-(2-(3-((1fí,3fí)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1HpiridoF3,4-b1indol-1-il)-4-metoxifenóxi)etil)-3-fluoropropan-1-amina ___ F [00631] Ácido 2,2,2-trifluoroacetico (0,5 mL, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de (2-(3-((1 fí,3fí)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)-4-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila (76 mg, 0,13 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada sob vácuo, redissolvida em MeOH e aplicada em um cartucho SCX-2 pré-umedecido (MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (50 mL) e o produto eluiu com solução 1 M de NH₃ em MeOH (30 mL). O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH₃ 1%) e MeCN como

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185/313 eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a N-(2-(3-((1 fí,3fí)-2-(2,2-difluoroetil)-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)-4-metoxifenóxi)etil)3-fluoropropan-1-amina (5,0 mg, 8%) como um óleo incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C): 1,16 (3H, d), 1,77 - 1,91 (2H, m), 2,55 - 2,64 (2H, m), 2,69 - 2,8 (3H, m), 2,88 (2H, dd), 2,92 - 2,98 (1H, m), 2,98 3,09 (1H, m), 3,45 - 3,53 (1H, m), 3,89 (2H, t), 3,92 (3H, s), 4,44 (1H, t), 4,53 (1H, t), 5,29 (1H, s), 5,86 (1H, tdd), 6,67 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 7,07 - 7,16 (2H, m), 7,23 (1H, ddd), 7,49 - 7,54 (1H, m), 7,69 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 476.

[00632] O (2-(3-((1 fí,3fí)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)-4-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Preparação de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila [00633] Anidrido trifluorometanossulfônico (3,97 mL, 23,5 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,2-difluoroetan-1-ol (1,75 g, 21,3 mmols) em DCM (40 mL) a -10°C (banho de sal/gelo). Lutidina (2,98 mL, 25,6 mmols) foi então adicionado e a reação foi agitada durante uma hora a -10°C. A reação foi então extinta com água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e então seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a trifluorometanossulfonato de 2,2difluoroetila (3,10 g, 67,9%) como um líquido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 4,57 (2H, td), 6,03 (1H, tt).

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Preparação de (fí)-N-(2,2-difluoroetil)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2amina [00634] (fí)-1-(1 H-lndol-3-il)propan-2-amina (5 g, 28,69 mmols) foi adicionado a uma solução de trifluorometanossulfonato de 2,2difluoroetila (7,07 g, 33,00 mmols) e DIPEA (7,44 mL, 43,04 mmols) em clorofórmio (100 mL) e a reação foi agitada a 60°C durante 16 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 40% de EtOAc em heptano, para dar origem a (fí)-N-(2,2-difluoroetil)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2-amina (4,22 g, 62%) como um óleo amarelo.

¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 1,12 (3H, d), 2,73 - 3,17 (5H, m), 3,47 (1H, s), 5,77 (1H, tt), 7,01 (1H, d), 7,06 - 7,17 (1H, m), 7,17 - 7,23 (1H, m), 7,3 - 7,42 (1H, m), 7,59 (1H, d), 8,11 (1H, s). m/z; ES- [M-H]- 237.

Preparação______de______(1fí,3fí)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-(2,2difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol

Br [00635] Ácido acético (1,23 mL) foi adicionado a uma solução agitada de (fí)-N-(2,2-difluoroetil)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2-amina (730 mg, 3,06 mmols) e 5-bromo-2-metoxibenzaldeído (659 mg, 3,06 mmols) em tolueno (11 mL). A mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente,

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187/313 concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em MeOH e aplicada em um cartucho SCX-2 pré-umedecido (MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (50 mL) e o produto eluiu com solução 1 M de NH3 em MeOH (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição de 0 a 20% de EtOAc em heptano. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (1 fí,3fí)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-(2,2-difluoroetil)-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (429 mg, 32%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 1,13 (3H, d), 2,56 (1H, ddd), 2,61 - 2,75 (1H, m), 2,89 (1H, ddd), 3,02 (1H, qd), 3,33 -

3,47 (1H, m), 3,90 (3H, s), 5,25 (1H, s), 5,88 (1H, tdd), 6,81 (1H, d), 7,05 - 7,15 (3H, m), 7,16 - 7,22 (1H, m), 7,33 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,57 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 433.

Preparação de (2-(3-((1 fí,3fí)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-piridoF3,4-b1indol-1-il)-4-metoxifenóxi)etil)(3fluoropropiDcarbamato de terc-butila [00636] RockPhos Pd G3 (11,6 mg, 0,01 mmol) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de (1 F?,3F?)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)2-(2,2-dif Iuoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (120 mg, 0,28 mmol), (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (122 mg, 0,55 mmol) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol) em tolueno anidro (2,76 mL) e a reação foi aquecida para 90°C durante uma hora. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e extinta com água (5 mL), diluída com EtOAc (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc

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188/313 (3x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (2-(3((1 F?,3F?)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1 -il)-4-metoxifenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (82 mg, 52%) como uma goma incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 1,15 (3H, d), 1,38 (9H, s), 1,79 - 1,99 (2H, m), 2,58 (1H, dd), 2,65 - 2,82 (1H, m), 2,89 - 3,11 (2H, m), 3,32 (2H, t), 3,4 - 3,53 (3H, m), 3,84 - 3,95 (5H, m), 4,22 - 4,50 (2H, m), 5,27 (1H, s), 5,70 - 6,01 (1H, m), 6,66 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 7,09 (2H, pd), 7,20 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,80 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 574

Exemplo 7 3-Fluoro-N-(2-(4-metóxi-3-((1fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1-il)fenóxi)etil)propan-1amina

[00637] A uma solução de (3-fluoropropil)(2-(4-metóxi-3-((1 F?,3F?)-3metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)carbamato de terc-butila (62 mg, 0,10 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL, 0,10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada sob vácuo, redissolvida em MeOH e aplicada em um cartucho SCX-2 (5 g) pré-umedecido (MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (50 mL) e 0 produto eluiu com solução 1 M de NH3 em

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MeOH (30 mL). O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a 3-fluoro-N-(2-(4-metóxi-3-((1 R,3fí)-3metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1-amina (17 mg, 33%) como um óleo incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 1,18 (3H, d), 1,77 - 1,89 (2H, m), 2,60 (1H, ddd), 2,73 (2H, t), 2,86 - 2,9 (2H, m), 2,92 - 3,02 (2H, m), 3,24 (1H, dq), 3,61 (1H, td), 3,90 (6H, m), 4,48 (2H, dt), 5,36 (1H, s), 6,76 6,81 (2H, m), 6,87 - 6,92 (1H, m), 7,06 - 7,15 (2H, m), 7,22 (1H, ddd),

7,48 - 7,54 (1H, m), 7,83 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 494.

[00638] O (3-fluoropropil)(2-(4-metóxi-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2trif I uoroeti l)-2,3,4,9-tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 il)fenóxi)etil)carbamato de terc-butila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Preparação de trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila

F3C-S-0 O ^CF₃ [00639] Anidrido trifluorometanossulfônico (3,14 mL, 18,6 mmols) foi adicionado gota a gota via seringa ao longo de 5 minutos a uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroetan-1-ol (1,23 mL, 16,9 mmols) e 2,6-dimetilpiridina (2,36 mL, 20,3 mmols) em DCM (50 mL) a -10°C. Passadas duas horas, a reação foi lavada sucessivamente com HCI aquoso (1 N; 2 x 30 mL) e NaHCOs aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi então seca em MgSCri, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a trifluorometanossulfonato de 2,2,2trifluoroetila (0,92 g, 23%) na forma de um óleo vermelho. ¹H RMN (300 MHz, CDCI3, 27°C): 4,69 (2H, q).

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Preparação de (fí)-1-(1 H-indol-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propan-2amina [00640] Trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (1,91 g, 13,29 mmols) foi adicionado a uma solução de (fí)-1-(1 H-indol-3il)propan-2-amina (2,32 g, 13,29 mmols) e DIPEA (3,44 mL, 19,93 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e a reação foi agitada a 85°C durante 4 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 40% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (fí)-1-(1 H-indol-3-il)N-(2,2,2-trifluoroetil)propan-2-amina (2,81 g, 83%) como um óleo incolor.

[00641] ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C): 1,14 (3H, d), 2,81 - 2,88 (2H, m), 3,11 - 3,22 (3H, m), 7,06 (1H, d), 7,12 (1H, ddd), 7,21 (1H, ddd), 7,37 (1H, dt), 7,60 (1H, ddd), 8,01 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 255.

Preparação de (1 fí,3fí)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol

Br [00642] Ácido acético (1,06 mL) foi adicionado a uma solução agitada de (fí)-1-(1 H-indol-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propan-2-amina (680 mg, 2,65 mmols) e 5-bromo-2-metoxibenzaldeído (571 mg, 2,65 mmols) em tolueno (9,55 mL). A mistura resultante foi aquecida a 90°C

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191/313 durante 16 horas. A reação foi concentrada sob vácuo, redissolvida em MeOH e aplicada em um cartucho SCX-2 (5 g) pré-umedecido (MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (50 mL) e o produto eluiu com solução 1 M de NH3 em MeOH (50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição de 0 a 20% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (1 F?,3F?)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (681 mg, 57%) como uma goma incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 1,17 (3H, d), 2,58 (1H, ddd), 2,82 - 3,01 (2H, m), 3,23 (1H, dq), 3,52 (1H, td), 3,92 (3H, s), 5,36 (1 H, s), 6,83 (1H, d), 7,07 - 7,17 (3H, m), 7,19 - 7,24 (1H, m), 7,34 (1H, dd),

7,49 - 7,55 (1H, m), 7,68 (1 H, s). m/z: ES- [M+H]+ 453

Preparação de (3-fluoropropil)(2-(4-metóxi-3-((1fí,3fí)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1il)fenóxi)etil)carbamato de terc-butila [00643] RockPhos Pd G3 (11,57 mg, 0,01 mmol) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de (1 F?,3F?)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (125 mg, 0,28 mmol), (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de tercbutila (122 mg, 0,55 mmol) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol) em tolueno (2,76 mL) e a reação foi aquecida para 90°C durante uma hora. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e extinta com água (5 mL), diluída com EtOAc (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x5 mL)

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192/313 e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSCri, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem (3-fluoropropil)(2-(4-metóxi-3-((1F?,3F?)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)carbamato de terc-butila (69,0 mg, 42%) como um óleo incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C): 1,19 (3H, d), 1,40 (9H, s), 1,81 - 1,99 (2H, m), 2,61 (1H, dd), 2,89 - 3,07 (2H, m), 3,24 (1H, dq), 3,32 - 3,39 (2H, m), 3,41 - 3,57 (2H, m), 3,63 (1H, h), 3,85 - 3,97 (5H, m), 4,39 (2H, d), 5,35 (1H, s), 6,72 - 6,83 (2H, m), 6,90 (1H, d), 7,04 7,16 (2H, m), 7,2 - 7,24 (1H, m), 7,46 - 7,55 (1H, m), 7,83 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 592.

Exemplo 8 2,2-Difluoro-3-((1fí,3fí)-1-(5-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2il)propan-1-ol

[00644] A uma solução de (2-(3-((1 F?,3F?)-2-(2,2-difluoro-3hidroxipropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)-4metoxifenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (152 mg, 0,25 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL, 0,25 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada sob vácuo, redissolvida em MeOH e aplicada em um cartucho SCX-2 pré-umedecido (MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (50 mL) e 0 produto eluiu com solução 1 M de

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NH₃ em MeOH (50 mL). O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH₃ 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a 2,2-difluoro-3-((1 fl,3fl)-1-(5-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-2-metoxifenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)propan-1 -ol (62 mg, 49%) como um óleo incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C): 1,18 (3H, d), 1,74 - 1,88 (2H, m), 2,58 - 2,67 (1H, m), 2,70 (2H, t), 2,79 - 3 (4H, m), 3,08 - 3,23 (1H, m), 3,57 - 3,81 (3H, m), 3,82 - 3,91 (6H, m), 4,04 (1H, s), 4,41 (1 H, t), 4,50 (1H, t), 5,35 (1H, s), 6,60 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 7,06 7,15 (2H, m), 7,15 - 7,22 (1H, m), 7,45 - 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 506.

[00645] O (2-(4-((1 fí,3fí)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-metil2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1 -il)-3,5-difluorofenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Preparação de 3-((ferc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1 -ol

[00646] NaH em óleo mineral (60% em peso; 343 mg, 8,58 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de 2,2difluoropropano-1,3-diol (874 mg, 7,80 mmols) em THF (32 mL) a 0°C. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura reacional foi novamente esfriada para 0°C e terc-butildifenilclorossilano (2,0 mL, 7,8 mmols) foi adicionado gota a gota via seringa. A mistura

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194/313 reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente ao longo de uma hora e então foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, eluindo de modo isocrático com 5% de acetato de etila em hexanos, para dar origem a 3-((tercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-ol (1,94, 71%) como um óleo incolor. ¹H RMN (300 MHz, CDCI3, 27°C): 1,03-1,14 (9H, s), 3,87 3,93 (4H, m), 7,37 - 7,44 (6H, m), 7,64 - 7,66 (4H, m).

Preparação de trifluorometanossulfonato de 3-((tercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropila

[00647] Uma solução de 3-((íerc-butildifenilsilil)óxi)-2,2difluoropropan-1-ol (1,94 g, 5,55 mmols) e 2,6-dimetilpiridina (1,94 mL, 16,6 mmols) em DCM (18 mL) foi esfriada para -10°C (banho de sal/gelo). Anidrido trifluorometanossulfônico (1,88 mL, 11,1 mmols) foi adicionado lentamente gota a gota ao longo de 10 minutos. A reação foi mantida sob estas condições durante duas horas. A reação foi então lavada com água, HCI aquoso (1 N, 100 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a trifluorometanossulfonato de 3-((íerc-butildifenilsilil)óxi)-2,2difluoropropila (2,68 g, 100%) como um óleo vermelho. ¹H RMN (300 MHz, CDCI3, 27°C): 1,03 - 1,14 (9H, s), 3,90 (2H, t), 4,76 (2H, t), 7,39 7,56 (6H, m), 7,59 - 7,75 (4H, m).

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Preparação de (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-((tercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-amina

OTBDPS [00648] Trifluorometanossulfonato de 3-((íerc-butildifenilsilil)óxi)-2,2difluoropropila (481 mg, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (fí)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2-amina (174 mg, 1,00 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL), seguido de DIPEA (0,244 mL, 1,40 mmol). A reação foi agitada a 85°C por 5 horas. A reação foi derramada em uma mistura de DCM e bicarbonate de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 35% de acetato de etila em hexanos, para dar origem a (fí)-A/-(1-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)-3-((tercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-amina (465 mg, 92%). m/z: ES+ [M+H]+ 507.

Preparação de (1fí,3fí)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-(3-((tercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-pirido[3,4-b1indol [00649] Ácido acético (545 pL) foi adicionado a uma solução

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196/313 agitada de (fí)-N-(1-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)-3-((íercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-amina (690 mg, 1,36 mmol) e 5-bromo-2-metoxibenzaldeído (293 mg, 1,36 mmol) em tolueno (4,90 mL). A mistura reacional foi aquecida para 90°C durante 16 horas. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, redissolvida em MeOH e aplicada em um cartucho SCX-2 pré-umedecido (MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (50 mL) e o produto eluiu com solução 1 M de NH3 em MeOH (50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição de 0 a 40% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (1fl,3fl)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)-2-(3((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-pirido[3,4-b]indol (395 mg, 41%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 0,96 (9H, s), 1,12 (3H, d), 2,50 (1H, ddd), 2,67 - 2,79 (2H, m), 3,16 (1H, ddd), 3,38 - 3,47 (1H, m), 3,61 - 3,71 (4H, m), 3,96 (1H, dt), 5,33 (1H, s), 6,66 (1H, d), 6,99 - 7,07 (2H, m), 7,08 (1H, d), 7,14 (1H, dt), 7,25 (5H, tt), 7,29 - 7,35 (2H, m), 7,4 - 7,46 (1H, m), 7,52 - 7,59 (4H, m), 7,73 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 703.

Preparação de (2-(3-((1 fí,3fí)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-piridoF3,4-b1indol-1 -il)-4metoxifenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila

[00650] RockPhos Pd G3 (22,66 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de (1fí,3fí)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra

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197/313 hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (380 mg, 0,54 mmol), (3-fluoropropil)(2hidroxietil)carbamato de terc-butila (239 mg, 1,08 mmol) e carbonato de césio (440 mg, 1,35 mmol) em tolueno (5,4 mL) e a reação foi aquecida para 90°C durante uma hora. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e extinta com água (5 mL), diluída com EtOAc (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x5 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Uma solução de TBAF 1,0 M em THF (10 mL) foi adicionada e o sistema foi deixado agitar durante 30 min. A mistura reacional foi extinta com água (10 mL), diluída com EtOAc (10 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (2-(3-((1 R,3R)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3meti l-2,3,4,9-tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)-4metoxifenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (160 mg, 49%) como um óleo incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C): 1,21 (3H, d), 1,39 (9H, s), 1,8-1,99 (2H, m), 2,65 (1 H, dd), 2,86 - 3,03 (2H, m), 3,12 - 3,25 (1H, m), 3,3 - 3,37 (2H, m), 3,42 - 3,57 (2H, m), 3,62 3,83 (4H, m), 3,84 - 4,03 (5H, m), 4,34 (1H, s), 4,44 (1H, s), 5,35 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,81 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 7,07 - 7,17 (2H, m), 7,21 7,25 (1H, m), 7,5 - 7,54 (1H, m), 7,68 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 606.

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Exemplo 9

Preparação de A/-(2-(2,4-difluoro-3-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-

2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b1indol-1-il)fenóxi)etil)-3-fluoropropan-

1-amina [00651 ] Uma solução de (2-(2,4-difIuoro-3-((1 fl,3fl)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pindo[3,4-b]indol-1-il)fenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,50 mmol) em ácido fórmico (4 mL, 104 mmols) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recolhido em diclorometano e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de metanol em diclorometano. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a um sólido espumoso amarelo (131 mg). O material foi adicionalmente purificado por SFC preparativa (coluna: CHIRALPAK IG, 5 μηπ, 21,2 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento, taxa de fluxo 5 mL/min), eluindo de modo isocrático com 20% de metanol (contendo NH4OH 0,2%) em CO2, para dar origem a A/-(2-(2,4-difluoro3-((1fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1Hpi rido[3,4-£>] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti l)-3-f I uoropropan-1 -amina (0,080 g,

32%) como um sólido amarelo pálido. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de, 27°C) 1,13 (3H, d), 1,67 - 1,84 (3H, m), 2,57 - 2,70 (3H, m), 2,74 - 2,79 (3H, m), 2,92 - 3,11 (1H, m), 3,35 - 3,67 (2H, m), 4,03 (2H, t), 4,47 (2H, dt), 5,31 (1H, s), 6,93 - 7,05 (3H, m), 7,14 - 7,23 (2H, m), 7,42 (1H, d),

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10,64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 500.

[00652] Procedimentos usados para preparar o material de partida (2-(2,4-difluoro-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 /-/-pi rido[3,4-Δ>] i ndol-1 -i l)fenóxi)eti I) (3-f I uoropropi l)carbamato de terc-butila são descritos abaixo.

Preparação de (1/?,3fí)-1-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol

Br [00653] Uma mistura de (R)-1-(1 H-indol-3-il)-N-(2,2,2trifluoroetil)propan-2-amina (0,50 g, 1,95 mmol) e 3-bromo-2,6difluorobenzaldeído (0,453 g, 2,05 mmols) em tolueno (10 mL) e ácido acético (1 mL) foi agitada a 100°C durante 5 horas. A reação foi então deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% acetato de etila em hexanos, para dar origem a (1 R,3R)-1-(3bromo-2,6-difluorofenil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro1/-/-pirido[3,4-b]indol (0,85 g, 95%) como um sólido espumoso branco. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,13 (3H, d), 2,65 (1H, dd), 2,88 (1H, dd I), 2,93 - 3,12 (1H, m), 3,35 - 3,47 (1H, m), 3,47 - 3,67 (1H, m), 5,35 (1H, s), 6,92 - 7,15 (3H, m), 7,22 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,68 - 7,78 (1H, m), 10,66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 459.

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Preparação de (2-(2,4-difluoro-3-((1fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-piridoF3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila [00654] Uma mistura de (1F?,3F?)-1-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-3metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol (0,30 g, 0,65 mmol), (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (0,289 g, 1,31 mmol), Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração (0,027 g, 0,03 mmol) e carbonato de césio (0,532 g, 1,63 mmol) foi evacuada e novamente cheia com nitrogênio (3x). Tolueno (3,5 mL) foi adicionado e a mistura foi de novo evacuada e novamente cheia com nitrogênio (2x). A suspensão resultante foi agitada a 90°C durante 2,3 horas e foi então esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 30% de acetato de etila em hexanos, para dar origem a (2-(2,4-difluoro-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 /-7-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,30 g, 77%) como uma espuma amarelo pálido. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de, 27°C) 1,03 - 1,19 (3H, d), 1,34 - 1,40 (9H, m), 1,71 - 1,97 (2H, m), 2,63 (1H, dd), 2,70 - 3,13 (2H, m), 3,36 - 3,63 (4H, m), 4,09 (2H, 11), 4,41 (2H, dt), 5,31 (1 H, s), 6,88 - 7,08 (3H, m), 7,13 7,31 (2H, m), 7,42 (1H, d), 10,63 (1H, s). (Multipleto de dois hidrogênios obscurecido por pico de água), m/z: ES+ [M+H]+ 600.

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Exemplo 10

Preparação de 3-fluoro-N-(2-(4-fluoro-3-((1 R,3R)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-piridoF3,4-b1indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1 -amina [00655] Uma solução de (2-(4-fluoro-3-((1fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,59 g, 1,01 mmol) em ácido fórmico (4 mL, 104 mmols) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recolhido em diclorometano e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de metanol em diclorometano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a um sólido espumoso amarelo pálido (425 mg). Este material foi adicionalmente purificado por SFC preparativa (coluna: CHIRALPAK IG, 5 μηπ, 21,2 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento, taxa de fluxo 4 mL/min), eluindo de modo isocrático com 15% de metanol (contendo NH4OH 0,2%) em CO2 ao longo de, para dar origem a 3fluoro-A/-(2-(4-fluoro-3-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 /-7-pirido[3,4-£>]indol-1 -iI)fenóxi)etil)propan-1 -amina (0,35 g, 71%) como um sólido amarelo pálido. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,53 - 1,83 (3H, m), 2,56 - 2,83 (4H, m), 2,88 - 3,13 (1H, m), 3,14 - 3,30 (1H, m), 3,44 - 3,61 (1H, m), 3,81 (2H, t I), 4,42 (2H, dt), 5,28 (1H, s), 6,16 (1H, dd), 6,91 (1H, dt), 6,96 - 7,04 (1H, m),

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7,07 (1H, td), 7,17 (1H, t), 7,27 (1H, d), 7,47 (1H, d), 10,70 (1H, s). (Multipleto de dois hidrogênios obscurecido por DMSO). m/z: ES+, [M + H] 482.

[00656] Procedimentos usados para preparar o material de partida (2-(4-fluoro-3-((1 fl,3fl)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1 -il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de tercbutila são descritos abaixo.

Preparação de (1 fí,3fí)-1-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-d1indol

Br [00657] Uma mistura de (fí)-1-(1 H-indol-3-il)-N-(2,2,2trifluoroetil)propan-2-amina (0,30 g, 1,17 mmol) e 5-bromo-2fluorobenzaldeído (0,250 g, 1,23 mmol) em tolueno (6 mL) e ácido acético (0,67 mL) foi agitada a 100°C durante 5 horas. A reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi basificado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de acetato de etila em hexanos, para dar origem a (1 F?,3F?)-1-(5-bromo-2fluorofenil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol (0,51 g, 99%) como um sólido espumoso branco. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,10 (3H, d), 2,60 (1H, dd), 2,77 (1H, dd), 3,97 - 3,08 (1H, m), 3,13 - 3,28 (1H, m), 3,40 - 3,69 (1H, m), 5,31 (1H, s), 6,73 (1H, dd), 6,97 - 7,04 (1H, m), 7,09 (1H, td), 7,29 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,57 (1H, ddd), 10,71 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 441.

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Preparação de (2-(4-fluoro-3-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1-il)fenóxi)etil)(3fluoropropiDcarbamato de terc-butila [00658] Um balão contendo uma mistura de (1 fl,3fl)-1-(5-bromo-2fluorofenil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido [3,4-b]indol (0,510 g, 1,16 mmol), (3-fluoropropil)(2-hidroxietil) carbamato de terc-butila (0,511 g, 2,31 mmols), Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração (48 mg, 0,060 mmol) e carbonato de césio (0,941 g, 2,89 mmols) foi evacuado e novamente cheio com nitrogênio (3x). Tolueno (6 mL) foi adicionado e a balão da reação foi mais uma vez evacuado e novamente cheio com nitrogênio (2x). A suspensão resultante foi agitada a 90°C durante 2,3 horas e então foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 30% de acetato de etila em hexanos, para dar origem a (2-(4-fluoro-3((1 fl,3fl)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,595 g, 89%) como um sólido espumoso amarelo pálido. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,09 (3H, d), 1,16-1,42 (9H, m), 1,60 - 1,90 (2H, m), 2,57 - 2,82 (1H, m), 3,01 (1H, dd I), 3,19 (2H, t), 3,22 - 3,28 (1H, m ), 3,34 - 3,64 (3H, m), 3,87 (2H, 11), 4,32 (2H, dt), 5,28 (1H, s), 6,14 (1H, dd), 6,86 - 6,96 (1H, m I), 6,96 - 7,02 (1H, m), 7,06 (1H, td), 7,17 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,47 (1H, d), 10,67 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+582.

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204/313

Exemplo 11

Preparação de 3-fluoro-/V-(2-(2-fluoro-4-metóxi-3-((1 fí,3fí)-3-metil2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-d1indol-1il)fenóxi)etil)propan-1 -amina [00659] Uma solução de (2-(2-fluoro-4-metóxi-3-((1fí,3fí)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenóxi) etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,21 g, 0,34 mmol) em ácido fórmico (4,0 mL, 104 mmols) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recolhido em diclorometano e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de metanol em diclorometano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a um sólido espumoso amarelo (120 mg). Este sólido foi adicionalmente purificado por SFC preparativa (coluna (S,S) Whelk-O1, 5 μηπ, 21,2 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento, taxa de fluxo 4,0 mL/min), eluindo de modo isocrático com 25% de metanol (contendo NH4OH 0,2%) em CO2, para dar origem a 3-fluoro-A/-(2-(2-fluoro-4-metóxi-3((1 F?,3F?)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)fenóxi)etil)propan-1-amina (0,10 g, 57%) como um sólido amarelo pálido. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,61 - 1,81 (3H, m), 2,54 - 2,67 (3H, m), 2,76 (2H, t I) 2,86 - 3,03 (2H, m), 3,35 - 3,52 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,85 - 3,98 (2H, m), 4,44 (2H, dt), 5,41 (1H, s), 6,83 (1H, dd), 6,96 (2H, quind), 7,11 (1H, t), 7,15 - 7,20

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 228/342

205/313 (1H, m), 7,35- 7,43 (1H, m), 10,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+512.

[00660] Procedimentos usados para preparar o material de partida (2-(2-fluoro-4-metóxi-3-((1 F?,3F?)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 /-7-pi rido[3,4-£>] i ndol-1 -i I )fenóxi )eti I) (3fluoropropil)carbamato de terc-butila são descritos abaixo.

Preparação de (1 fí,3fí)-1-(3-bromo-2-fluoro-6-metoxifenil)-3-metil2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol

[00661] Uma mistura de (/7)-1-(1 H-indol-3-il)-A/-(2,2,2trifluoroetil)propan-2-amina (0,20 g, 0,78 mmol) e 3-bromo-2-fluoro-6metoxibenzaldeído (0,191 g, 0,820 mmol) em tolueno (4 mL) e ácido acético (0,44 mL) foi agitada a 100°C durante 5 horas. A reação foi então deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi basificado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de acetato de etila em hexanos, para dar origem a (1 F?,3F?)-1-(3-bromo-2fluoro-6-metoxifenil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol (0,32 g, 87%) como um sólido espumoso branco. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,10 (3H, d), 2,62 (1H, dd), 2,72 2,99 (2H, m), 3,38 - 3,57 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,45 (1H, s), 6,92 - 7,03 (3H, m), 7,15 - 7,23 (1H, m), 7,37 - 7,44 (1H, m), 7,64 (1H, dd), 10,48 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 471.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 229/342

206/313

Preparação de (2-(2-fluoro-4-metóxi-3-((1fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-piridoF3,4-b1indol-1 il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila [00662] Um balão contendo uma mistura de (1F?,3F?)-1-(3-bromo-2fluoro-6-metoxifenil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol (0,32 g, 0,68 mmol), (3-fluoropropil)(2hidroxietil)carbamato de terc-butila (0,225 g, 1,02 mmol), Précatalisador RockPhos de 3- Geração (28 mg, 0,030 mmol) e carbonato de césio (0,553 g, 1,70 mmol) foi evacuado e novamente cheio com nitrogênio (3x). Tolueno (3,5 mL) foi adicionado e o balão foi mais uma vez evacuado e novamente cheio com nitrogênio (2x). A suspensão resultante foi agitada a 90°C durante 2,3 horas e então foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 30% acetato de etila em hexanos, para dar origem a (2-(2-fluoro-4metóxi-3-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-jt>]indol-1 -il)fenóxi)etiI)(3-fIuoropropil)carbamato de terc-butila (0,22 g, 52%) como um sólido espumoso amarelo pálido. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,34 (9H, s I), 1,63 - 1,96 (3H, m), 2,54 - 2,69 (1H, m), 2,87 - 2,97 (1H, m), 3,18 - 3,28 (2H, m), 3,46 3,49 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,89 - 4,03 (2H, m), 4,35 (2H, dt), 5,41 (1H, d I), 6,82 (1H, dd), 6,96 (2H, quin), 7,12 (1H, t), 7,18 (1H, dd), 7,37 7,41 (1H, m), 10,43 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 612.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 230/342

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Exemplo 12

Preparação de 3-fluoro-/V-(2-((5-metóxi-4-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-d1indol-1-il)piridin-2il)óxi)etil)propan-1 -amina [00663] Ácido trifluoroacético (0,96 mL, 12 mmol) foi adicionado a uma solução de (3-fluoropropil)(2-((5-metóxi-4-((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1-il)piridin-2il)óxi)etil)carbamato de terc-butila (370 mg, 0,62 mmol) em DCM (5,2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. NaHCOs aquoso saturado (25 mL) foi adicionado cuidadosamente e, depois de completada a adição, a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por SFC preparativa (coluna: (S,S) Whelk-O1, 5 pm, 21,2 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento, taxa de fluxo 70 mL/min), eluindo de modo isocrático com 25% de metanol (contendo NH4OH 0,2%) em CO2. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 3-fluoro-A/-(2-((5-metóxi-4((1 F?,3F?)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)propan-1-amina (109 mg, 35%) como um sólido espumoso amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,64 - 1,79 (3H, m), 2,52 - 2,64 (3H, m), 2,71 - 2,78 (3H, m), 2,93 - 3,08 (1H, m), 3,22 - 3,28 (1H, m), 3,44 - 3,60 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,13 (2H, t I), 4,43 (2H, dt), 5,31 (1H, s), 5,92 (1H, s), 6,96 - 7,03 (1H, m), 7,03 - 7,10 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7. 92 (1H, s), 10,61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 495.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 231/342

208/313 [00664] A preparação do material de partida (3-fluoropropil)(2-((5metóxi-4-((1 fí,3fí)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)carbamato de terc-butila é descrita abaixo.

Preparação de (1 fí,3fí)-1-(2-cloro-5-metoxipiridin-4-il)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-d1indol ci [00665] Ácido acético (1,33 mL) foi adicionado a uma solução agitada de (fí)-1 -(1 H-i ndol-3-i Ι)-Λ/-(2,2,2-trif I uoroeti l)propan-2-am i na (855 mg, 3,34 mmols) e 2-cloro-5-metóxi-isonicotinaldeído (572 mg, 3,34 mmols) em tolueno (11,6 mL). A mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 5 horas. A reação foi então concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi redissolvido em diclorometano. Esta solução foi lavada com bicarbonate de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado e então foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, eluindo com 0 até 75% de acetato de etila em hexanos. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (1 fl,3fl)-1-(2-cloro-5-metoxipiridin4-il)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b]indol (1,28 g, 97%) como uma goma incolor. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,09 (3H, d), 2,60 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,90 - 3,08 (1H, m), 3,19 - 3,28 (1H, m), 3,38 - 3,63 (1H, m), 3,99 (3H, s), 5,33 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,97 - 7,04 (1H, m) 7,05 - 7,11 (1H, m), 7,24 7,29 (1H, m), 7,48 (1H, d), 8,27 (1H, s), 10,59 (1H, s). m/z; ES+ [M+H]+ 410.

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Preparação de (3-fluoropropil)(2-((5-metóxi-4-((1 F?,3F?)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1il)piridin-2-il)óxi)etil)carbamato de terc-butila [00666] Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração (64,6 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de (1F?,3F?)-1(2-bromo-5-metoxipiridin-4-il)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (350 mg, 0,77 mmol) e carbonato de césio (628 mg, 1,93 mmol) em tolueno (7,7 mL) e a reação foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reacional foi então esfriada para a temperatura ambiente e extinta com água (15 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 50% de EtOAc em hexano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (3-fluoropropil)(2-((5-metóxi-4-((1 F?,3F?)-3-metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol-1-il)piridin-2il)óxi)etil)carbamato de terc-butila (370 mg, 81%) como um óleo incolor. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C): 1,09 (3H, d), 1,14-1,35 (9H, m), 1,67 - 1,85 (2H, m), 2,54 - 2,61 (1H, m), 2,69 - 2,76 (1H, m), 2,96 - 3,04 (1H, m), 3,17 - 3,29 (3H, m), 3,35 - 3,57 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,09 - 4,25 (2H, m), 4,33 (2H, dt), 5,31 (1H, s), 5,90 (1H, s), 6,93 7,09 (2H, m), 7,22 - 7,26 (1 H, m), 7,46 (1H, d), 7,91 (1H, s), 10,58 (1 H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 595.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 233/342

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Exemplo 13

Preparação de A/-(2-(2,4-difluoro-3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1il)fenóxi)etil)-3-fluoropropan-1-amina

HN' [00667] Ácido fórmico (5 mL) foi adicionado a (2-(2,4-difluoro-3((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-jt>]indol-1 -il)fenóxi)etiI)(3-fIuoropropil)carbamato de terc-butila (0,15 g, 0,25 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado via cromatografia de troca iônica usando um cartucho SCX-2 e eluindo com amônia em metanol (3 N). As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 5 até 10% de MeOH em DCM. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a A/-(2-(2,4-difluoro-3-(( 1 fí,3fí)-2-((3fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol1-il)fenóxi)etil)-3-fluoropropan-1 -amina (84 mg, 67%) como um sólido branco. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,65 - 1,83 (2H, m), 2,58 - 2,65 (3H, m), 2,70 - 2,88 (4H, m), 3,17 - 3,27 (1H, m), 3,33 - 3,42 (1H, m), 4,01 (2H, t), 4,27 (1H, dd), 4,40 (1H, t), 4,42 - 4,60 (4H, m), 5,27 (1H, s), 6,87 - 7,03 (3H, m), 7,10 - 7,22 (2H, m), 7,40 (1H, d), 10,60 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 506.

[00668] Procedimentos usados para preparar o material de partida

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211/313 (2-(2,4-difluoro-3-((1 fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila são descritos abaixo.

Preparação de (1 fí,3fí)-1-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol

Br [00669] 3-Bromo-2,6-difluorobenzaldeído (0,973 g, 4,40 mmols) foi adicionado a uma solução de (fí)-A/-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-1-(1 Hindol-3-il)propan-2-amina (1,1 g, 4,2 mmols) em tolueno (18 mL) e ácido acético (2 mL) e a reação foi aquecida a 80°C durante 18 horas. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCOs aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 5 até 50% de EtOAc em hexano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (1fí,3fí)-1-(3-bromo-2,6difluorofenil)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1/-/-pirido[3,4-b]indol (1,4 g, 72%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de, 27°C) 1,11 (3H, d), 2,59 (1H, dd), 2,71 - 2,85 (2H, m), 3,20 - 3,29 (1H, m), 3,32 - 3,39 (1H, m), 4,28 (1H, dd), 4,44 4,61 (3H, m), 5,30 (1H, s), 6,93 - 6,98 (1H, m), 6,99 - 7,04 (1H, m), 7,05 - 7,12 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,74 (1H, td), 10,64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 465.

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Preparação de (2-(2,4-difluoro-3-((1fí,3fí)-2-((3-fluoro-oxetan-3il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-d1indol-1il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila [00670] Tolueno (4,5 mL) foi adicionado a uma mistura de (1 R,3R)1-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-((3-fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (0,25 g, 0,54 mmol) e (3fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (0,238 g, 1,07 mmol). O balão da reação foi evacuado e novamente cheio com nitrogênio. Carbonato de césio (0,438 g, 1,34 mmol) e Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração (0,046 g, 0,05 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi mais uma vez sujeita a vácuo e então novamente cheia com nitrogênio. A reação foi aquecida a 100°C durante uma hora antes de ser esfriada para a temperatura ambiente e filtrada em Celite usando uma lavagem com DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 2 até 10% de MeOH em DCM. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (2-(2,4-difluoro-3-((1 R,3R)-2-((3fluoro-oxetan-3-il)metil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 /-/-pirido[3,4-b]indol1-il)fenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (151 mg, 46%) como um sólido. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,33 - 1,39 (9H, m), 1,78 - 1,89 (2H, m), 2,58 (1H, dd I), 2,72 - 2,84 (2H, m), 3,18 - 3,30 (3H, m), 3,34 - 3,40 (2H, m), 3,45 - 3,53 (2H, m), 4,07 (2H, 11), 4,28 (1 H, dd I), 4,35 (1H, t), 4,42 - 4,58 (3H, m), 5,27 (1H,

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s), 6,91 - 6,97 (2H, m), 6,97 - 7,02 (1H, m), 7,13 - 7,21 (2H, m), 7,40 (1H, d), 10,60 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 606.

Exemplo 14

3-((1 fí,3fí)-1 -(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3metil-1,3A9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol

[00671 ] (2-(3-((1 R, 3 fl)-2-(2,2-D if I uoro-3-h id roxi propi l)-3-meti I-

2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1 -il)-2,4-difluorofenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,55 g, 0,90 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (5 mL). A mistura reacional foi aquecida para 40°C durante uma hora e a mistura reacional foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash de fase reversa em silica (Puriflash HP C18, silica 30 μ, 120 g), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes para dar origem a 3-((1 F?,3F?)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol como uma espuma (0,230 g, 50%). ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,18 (3H, d), 1,82 - 1,93 (2H, m), 2,68 (1H, ddd), 2,80 (2H, t), 2,83 - 2,93 (1H, m), 2,96 - 3,01 (2H, m), 3,11 (1H, ddd), 3,25 (1H, dt), 3,61 - 3,78 (3H, m), 4,06 - 4,12 (2H, m), 4,52 (2H, dt), 5,29 (1H, s), 6,84 (1H, td), 6,96 (1H, td), 7,09 - 7,16 (2H, m), 7,21 - 7,24 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,50 - 7,54 (1H, m) (2 H não observado), m/z: ES- [M-H]- 510.

[00672] O (2-(3-((1 fí,3fí)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3-metilPetição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 237/342

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2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-2,4-difluorofenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila foi preparado do modo seguinte:

Preparação de (1fí,3fí)-1-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(3-((tercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-piridoF3,4-b1indol

[00673] A uma solução de (F?)-N-(1-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)-3((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1 -amina (1,12 g, 2,21 mmols) em tolueno (15 mL) e ácido acético (1,67 mL) foi adicionado 3bromo-2,6-difluorobenzaldeído (0,624 g, 2,82 mmols). A solução foi aquecida para 90°C e agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo foi submetido à partição entre DCM e NaOH 2 M (50 mL cada). A fase orgânica foi evaporada e o produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 25% de EtOAc em heptano, para dar origem a (1F?,3F?)-1-(3-bromo2,6-difluorofenil)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (1,070 g, 68%) como uma espuma branca. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 1,05 (9H, s), 1,16 (3H, d), 2,61 (1H, ddd), 2,71 - 2,81 (1H, m), 2,99 (1H, ddd), 3,25 - 3,38 (1H, m), 3,57 - 3,69 (2H, m), 3,91 - 4,01 (1H, m), 5,36 (1H, s), 6,65 6,71 (1H, m), 7,08 - 7,16 (2H, m), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,36 - 7,44 (8H, m), 7,51 - 7,55 (1H, m), 7,60 - 7,66 (4H, m).

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Preparação de (2-(3-((1 fí,3fí)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2difluoropropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piridoF3,4-b1indol-1il)-2,4-difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila

[00674] RockPhos Pd G3 (0,063 g, 0,08 mmol) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de (1fí,3fí)-1-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (1,07 g, 1,51 mmol), (3-fluoropropil)(2hidroxietil)carbamato de terc-butila (0,667 g, 3,02 mmols) e carbonato de césio (1,23 g, 3,77 mmols) em tolueno (15 mL) e a reação foi aquecida para 90°C durante 5 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e diluída com água (15 mL). DCM (30 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi separada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 50% de EtOAc em heptano, para dar origem a (2-(3-((1 fí,3fí)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-3meti l-2,3,4,9-tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -il)-2,4difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,850 g, 66%) como uma espuma cor de bronze. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,04 (9H, s), 1,15 (3H, d), 1,43 (9H, s), 1,84 - 1,99 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 2,74 - 2,85 (1H, m), 3,00 (1H, ddd), 3,23 - 3,34 (1 H, m), 3,35 3,41 (2H, m), 3,45 - 3,62 (3H, m), 3,65 - 3,72 (1H, m), 3,93 - 4,09 (3H,

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m), 4,33 - 4,49 (2H, m), 5,33 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,77 - 6,85 (1H, m),

7,07 - 7,14 (2H, m), 7,20 - 7,23 (1H, m), 7,33 - 7,44 (6H, m), 7,49 7,52 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,58 - 7,66 (4H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 850.

Preparação de (2-(3-((1 fí,3fí)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3metil-2,3 A9-tetra-hidro-1 H-piridoF3,4-b1indol-1 -il)-2,4difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila

[00675] Fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF) (1,50 mL, 1,50 mmol) foi adicionado a uma solução de (2-(3-((1F?,3F?)-2-(3-((tercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1-il)-2,4-difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,850 g, 1,00 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e então a mistura reacional foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 80% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (2-(3-((1 F?,3F?)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)3-meti l-2,3,4,9-tetra-h idro-1 H-pi rido[3,4-b] i ndol-1 -i 1)-2,4difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (0,550 g, 90%) como uma espuma incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCL, 27°C) 1,18 (3H, d), 1,44 (9H, s), 1,88 - 2,02 (2H, m), 2,69 (1H, ddd), 2,83 2,93 (1H, m), 3,13 (1H, dd), 3,21 - 3,32 (2H, m), 3,39 - 3,44 (2H, m), 3,47 - 3,79 (6H, m), 4,16 (1H, s), 4,45 (2H, dt), 5,28 (1H, s), 6,82 (1H,

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217/313 td), 6,96 (1H, s), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,23 (1H, d), 7,49 - 7,65 (2H, m).

m/z: ES+ [M+H]+ 612.

Exemplo 15

3-((1 R,3R)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-6fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridor3,4-blindol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol

OH [00676] Solução de TBAF (1 M em THF) (1,58 mL, 1,58 mmol) foi adicionada a (2-(3-((1 R,3R)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2difluoropropil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol1-il)-2,4-difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (275 mg, 0,32 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi passado por um tampão de sílica-gel, eluindo com 1:1 EtOAc/heptano. As frações contendo produto foram evaporadas para dar origem a composto do título bruto como uma goma amarelo pálido (-200 mg). O resíduo foi dissolvido em ácido fórmico (2 mL) e agitado a 40°C durante uma hora. Os voláteis foram evaporados, então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas

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218/313 até à secura. A amostra foi dissolvida em MeOH e adicionalmente purificada usando a SFC: Coluna: Phenomenex A1, 30 x 250 mm, 5 mícrones; Fase móvel: MeOH 20% + NH3 0,1 %/80% sc de CO2; Taxa de fluxo: 100 mL/min; Temperatura: 40°C; BPR: 120 bar, para dar origem a 3-((1 R,3R)-1-(2,6-difluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1 -ol (72,6 mg, 77%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,18 (3H, d), 1,82 1,95 (2H, m), 2,62 (1H, dd), 2,80 (2H, t), 2,87 (1H, dd), 2,97 - 3,01 (2H, m), 3,07 (1H, dd), 3,19 - 3,28 (1H, m), 3,56 - 3,82 (2H, m), 4,04 - 4,17 (2H, m), 4,52 (3H, dt), 5,28 (1H, s), 6,82 - 6,91 (2H, m), 6,97 (1H, td), 7,14 (2H, td), 7,43 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 530.

[00677] O (2-(3-((1 R,3R)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2difluoropropil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol1 -il)-2,4-difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte: (fí)-(1-(5-Fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila

[00678] 5-fluoro-1 H-indol (9,34 g, 69,11 mmols) foi dissolvido em DCM (470 mL) e esfriado para -78°C. Solução de brometo de metilmagnésio (23,50 mL, 70,50 mmols) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 min, então 2,2-dióxido de (F?)-4-metil-1,2,3-oxatiazolidino3-carboxilato de terc-butila (6,56 g, 27,65 mmols) em DCM (15 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a - 78°C durante 30 min, então deixada aquecer para 0°C ao longo de 2 horas. Solução aquosa gelada de ácido cítrico 1 M foi adicionada (80 mL) e a mistura bifásica foi agitada durante 10 min. As camadas foram separadas, então a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas

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219/313 orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (50 mL), cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), então secas em MgSCri, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (/7)-(1(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (5,56 g, 69%) como um sólido marrom.

[00679] ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,12 (3H, d), 1,43 (9H, s), 2,87 (2H, td), 3,93 - 4,08 (1H, m), 4,36 - 4,51 (1H, m), 6,93 (1H, td), 7,05 (1H, d), 7,23 - 7,29 (2H, m), 8,11 (1H, s); m/z: ES- [M+H]+ 291.

(fí)-1 -(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-amina

H [00680] A uma solução de (/7)-(1-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2il)carbamato de terc-butila (5,5 g, 18,81 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,45 mL, 18,81 mmols) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada in vacuo, redissolvida em metanol e aplicada em um cartucho SCX-2 pré-umedecido (metanol). O cartucho foi lavado com metanol (250 mL), 0 produto eluiu com solução 1 M de NH3 em metanol (250 mL) e foi concentrado in vacuo para dar origem a (/7)-1(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-amina (3,56 g, 98%) como um sólido amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,16 (3H, d), 2,62 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 3,27 (1H, ddt), 6,9 - 7,01 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,22 7,32 (2H, m), 8,16 (1H, s); m/z: ES+ [M-H]- 191.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 243/342

220/313 (fí)-3-((ferc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoro-N-(1-(5-fluoro-1H-indol3-il)propan-2-il)propan-1 -amina

[00681] Trifluorometanossulfonato de 3-((íerc-butildifenilsilil)óxi)-2,2difluoropropila (1,44 g, 2,99 mmols) foi adicionado a uma solução de (R)-1-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-amina (0,500 g, 2,6 mmols) e DIPEA (0,674 mL, 3,90 mmols) em 1,4-dioxano (9,73 mL). A reação foi aquecida para 80°C durante 6 horas. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL) e lavado com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A fase orgânica foi seca em Na₂SÜ4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (F?)-3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoro-N-(1-(5fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)propan-1-amina (1,13 g, 83%) como uma goma incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,04 (9H, s), 1,11 (3H, d), 2,68 - 2,77 (1H, m), 2,81 (1H, dd), 3,02 - 3,26 (3H, m), 3,74 3,88 (2H, m), 6,93 (1H, td), 7,03 (1H, d), 7,18 - 7,25 (2H, m), 7,38 (4H, ddd), 7,4 - 7,49 (2H, m), 7,65 (4H, dq), 7,85 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 525.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 244/342

221/313 (1R,3R)-1-(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2difluoropropil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b1indol

[00682] (R)-3-((íerc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoro-A/-(1 -(5-fluoro-1 Hindol-3-il)propan-2-il)propan-1-amina (352 mg, 0,67 mmol) e 3-bromo2,6-difluorobenzaldeído (155 mg, 0,70 mmol) foram aquecidos em tolueno (3,02 ml_)/ácido acético (0,33 mL) para 80°C durante 4 horas. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL) e lavado com solução saturada de NaHCOs (25 mL), então foi seco em Na2SÜ4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 25% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (1R,3R)-1-(3-bromo-2,6difluorofenil)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-6-fluoro-3metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol (483 mg, 99%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 1,05 (9H, s), 1,16 (3H, d), 2,54 (1H, dd), 2,76 (1H, td), 2,89 - 2,98 (1H, m), 3,29 (1H, ddd), 3,56 - 3,69 (2H, m), 3,95 (1H, ddd), 5,35 (1H, s), 6,70 (1H, td), 6,88 (1H, td), 7,11 - 7,18 (2H, m), 7,34 - 7,47 (8H, m), 7,6 - 7,67 (4H, m); m/z: ES+ [M+H]+ 727.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 245/342

222/313 (2-(3-((1 R,3R)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-6fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-piridoF3,4-b1indol-1-il)-2,4difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila

[00683] (3-Fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (137 mg, 0,62 mmol) foi adicionado em tolueno (2,06 mL) a um balão contendo (1 R,3R)-1 -(3-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(3-((tercbutildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro1 H-pirido[3,4-b]indol (300 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (268 mg, 0,82 mmol) e pré-catalisador Rockphos de 3- geração (18,65 mg, 0,02 mmol). A reação foi desgaseificada, então foi aquecida para 90°C durante duas horas. Após esfriamento, a reação foi diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A fase orgânica foi seca em Na₂SO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (2-(3-((1 R,3R)-2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)2,2-difluoropropil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4b] i ndol-1 -il)-2,4-difluorofenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de tercbutila como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,04 (9H, s), 1,15 (3H, d), 1,43 (9H, s), 1,91 (2H, d), 2,53 (1H, dd), 2,79 (1H, q), 2,92 - 3 (1H, m), 3,21 - 3,35 (1H, m), 3,35 - 3,4 (1H, m), 3,41 - 3,54 (2H, m), 3,53 - 3,63 (2H, m), 3,63 - 3,74 (1H, m), 3,89 - 4,01 (1H, m),

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 246/342

223/313

4,03 (1H, s), 4,09 (1H, d), 4,37 (1H, d), 4,46 (1H, s), 5,31 (1H, s), 6,63 (1H, s), 6,76 - 6,89 (2H, m), 7,06 - 7,12 (1H, m), 7,14 (1H, dd), 7,33 7,47 (6H, m), 7,60 (3H, ddd), 7,63 - 7,68 (2H, m).

Exemplo 55 ácido fí,3fí)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2metilpropanoico [00684] (3-Fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (235 mg, 1,06 mmol) foi adicionado em tolueno anidro (4,25 mL) a um balão contendo (S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (402 mg, 0,85 mmol), carbonato de césio (553 mg, 1,70 mmol) e pré-catalisador Rockphos de 3- geração (38,5 mg, 0,04 mmol). A reação foi desgaseificada, então foi aquecida para 90°C durante 4 horas. Outra porção de (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de tercbutila (235 mg, 1,06 mmol) e pré-catalisador Rockphos de 3- geração (38,5 mg, 0,04 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida para 90°C durante a noite. O resíduo foi dissolvido em THF (3 mL)/MeOH (3 mL) e então solução 2 N de NaOH (1,5 mL) foi adicionada. A reação foi agitada durante 3 horas, então diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). O pH foi ajustado para ~6 por adição de solução de HCI 2 N e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas. O resíduo foi dissolvido em ácido fórmico (2 mL) e agitado a 40°C durante uma hora. Os voláteis foram evaporados, então o resíduo foi submetido à partição entre DCM (20 mL) e água

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 247/342

224/313 (20 mL). O produto desejado foi observado somente na fase aquosa. A fase aquosa foi evaporada, então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (S)-3-((1 fí,3fí)-1-(6fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (83 mg, 20%) como um sólido amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 0,86 (3H, d), 1,20 (3H, d), 1,82 - 1,97 (5H, m), 2,68 - 2,80 (3H, m), 2,83 (3H, t), 2,94 - 3,07 (2H, m), 3,21 (1H, dd), 3,42 (2H, s), 3,54 - 3,65 (1H, m), 4,02 (1H, q), 4,40 (1H, t), 4,50 (1H, t), 5,47 (1H, s), 6,18 (1H, s), 6,77 (1H, dd), 6,89 (1H, t), 7,09 (2H, td), 7,14 - 7,22 (1H, m), 7,48 - 7,52 (1H, m), 7,82 (1 H, s). m/z: ES+ [M+H]⁺ 500.

[00685] O (S)-3-((1 fí,3fí)-1-(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

(S)-2-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)propanoato de metila [00686] Anidrido trifluorometanossulfônico (3,53 mL, 21,00 mmols), seguido de 2,6-dimetilpiridina (2,56 mL, 22,00 mmol)s foram adicionados a uma solução de (S)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de metila (2,36 g, 20,0 mmols) em DCM (74 mL) a 5°C. A reação foi agitada durante uma hora, então foi lavada com solução 2 N de HCI (50 mL). A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), então seca em Na₂SO4 e evaporada para dar origem a (S)-2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)propanoato de metila

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 248/342

225/313 (5,46 g, >100%) como um óleo vermelho que foi usado diretamente. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 1,31 (3H, d), 2,96 (1H, pd), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd), 4,69 (1H, dd).

-d H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)-2-metilpropanoato de metila o

[00687] (S)-2-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)propanoato de metila (4,60 g, 18,40 mmols) foi adicionado a uma solução de (fl)-1(1 H-indol-3-il)propan-2-amina (2,79 g, 16 mmols) e DIPEA (3,59 mL, 20,80 mmols) em 1,4-dioxano (42,1 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (S)-3-(((F?)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2il)amino)-2-metilpropanoato de metila (3,71 g, 85%) como uma goma amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,11 (3H, d), 1,21 1,25 (3H, m), 2,72 (1H, ddd), 2,79 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 2,93 (2H, d), 3,13 (1H, q), 3,50 (3H, s), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,20 (1H, ddd), 7,38 (1H, dt), 7,49 - 7,69 (1H, m), 8,23 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 275.

3-Bromo-6-fluoro-2-metilbenzaldeído

[00688] A/-bromossuccinimida (2,99 g, 16,80 mmols) foi adicionado

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 249/342

226/313 a 2-fluoro-6-metilbenzaldeído (2,21 g, 16,0 mmols) em H2SO4 (16,00 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi derramada em água gelada (150 mL). O precipitado foi recolhido por filtração e seco para dar origem a 3-bromo-6-fluoro-2metilbenzaldeído (3,14 g, 90%) como um sólido bege de baixo ponto de fusão. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 2,70 (3H, s), 6,94 (1H, ddd), 7,74 (1H, dd), 10,46 (1H, s).

(S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-Bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila [00689] (S)-3-(((fí)-1 -(1 H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)-2metilpropanoato de metila (549 mg, 2,0 mmols) e 3-bromo-6-fluoro-2metilbenzaldeído (456 mg, 2,10 mmols) foram aquecidos em tolueno (9,0 mL)/ácido acético (1,0 mL) para 80°C durante a noite. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de troca iônica, usando uma coluna SCX. O produto desejado eluiu da coluna usando MeOH, então NH3 1 M/MeOH para eluir 0 produto. O filtrado básico foi evaporado, então 0 produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 30% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (S)-3((1 R,3R)-1 -(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-h idro2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (421 mg, 44%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 0,85 - 0,89 (3H, m), 1,11 (3H, d), 2,10 (3H, s), 2,18 (1H, p), 2,36 (1H, ddd), 2,67 2,72 (1H, m), 2,95 (1H, dd), 3,10 (1H, ddd), 3,52 - 3,59 (1H, m), 3,64 (3H, s), 5,39 (1H, s), 6,89 (1H, t), 7,07 - 7,14 (2H, m), 7,19 - 7,22 (1H,

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m), 7,22 (1H, s), 7,47 - 7,51 (1H, m), 7,54 (1H, dd). m/z: ES- [M-H]471.

Exemplo 57 ácido______________________(S)-3-((1 fí,3fí)-6-fluoro-1 -(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2H-pirido[3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoico

[00690] Solução 2 N de NaOH (1,19 mL, 2,37 mmols) foi adicionada a uma solução de (S)-3-((1 F?,3F?)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,300 g, 0,47 mmol) em THF (2,37 mL)/MeOH (1,19 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL), então o pH foi ajustado para ~6 por adição de solução 2 N de HCI. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em ácido fórmico (2 mL) e aquecido para 40°C durante uma hora. Os voláteis foram evaporados, então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (S)-3((1 F?,3F?)-6-fluoro-1-(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico (0,147 g, 60%) como um sólido bege. ¹H RMN (500

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MHz, CDCI3, 27°C) 0,84 (3H, d), 1,17 (3H, d), 1,83 - 1,89 (4H, m), 1,92 (2H, dd), 2,65 (2H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,86 (2H, t), 3 - 3,1 (2H, m), 3,1 3,2 (1H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 4,03 (2H, dq), 4,38 (1H, t), 4,48 (1H, t), 5,42 (1H, s), 6,73 (1H, dd), 6,78 - 6,83 (1H, m), 6,83 - 6,89 (1H, m), 7,07 (1H, dd), 7,11 (1H, dd), 7,54 (1H, s), 8,00 (1H, s). 1 permutável não observado, m/z: ES+ [M+H]+ 518.

[00691] O (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

-Í5-Fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2metilpropanoato de metila

H [00692] A uma solução esfriada de (R)-1-(5-fluoro-1 H-indol-3il)propan-2-amina (1,105 g, 5,75 mmols) e DIPEA (0,993 mL, 5,75 mmols) em dioxano (15 mL) a 0°C foi adicionado (S)-2-metil-3(((trifluorometil)sulfonil)óxi)propanoato de metila (1,44 g, 5,75 mmols). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (50 mL). A fase orgânica foi seca em Na₂SÜ4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 25 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (S)-3-(((R)-1(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2-metilpropanoato de metila (1,520 g, 90%) como um óleo amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,13 (3H, d), 1,26 - 1,29 (3H, m), 2,67 - 2,85 (2H, m), 2,86 - 2,98 (3H, m), 3,14 (1 H, h), 3,53 (3H, s), 6,95 (1 H, td), 7,17 - 7,23

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 252/342

229/313 (2H, m), 7,30 (1 H, dd), 8,37 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 293.

(S)-3-((1fí,3fí)-1-(3-Bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila

Br [00693] (S)-3-(((fl)-1 -(5-Fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2metilpropanoato de metila (439 mg, 1,5 mmol) e 3-bromo-6-fluoro-2metilbenzaldeido (326 mg, 1,50 mmol) foram aquecidos em tolueno (6,75 ml_)/ácido acético (0,75 mL) para 110°C durante a noite. Os voláteis foram evaporados, então o resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL) e lavado com solução saturada de NaHCOs (25 mL). A camada orgânica foi seca em Na₂SO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 30% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (S)-3-((1 fl,3fl)-1-(3-bromo-6-fluoro-2metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-

2-metilpropanoato de metila (204 mg, 28%) como um sólido amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 0,87 (3H, d), 1,11 (3H, d), 2,10 (3H, s), 2,16 (1H, q), 2,35 (1H, ddd), 2,63 (1H, d), 2,95 (1H, dd), 3,07 (1H, ddd), 3,52 - 3,59 (1H, m), 3,64 (3H, s), 5,37 (1H, s), 6,84 (1H, td), 6,90 (1H, t), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,55 (1H, dd). m/z: ES+ [M+H]+ 491.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 253/342

230/313 (S)-3-((1fl,3fl)-1-(3-(2-((terc-Butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila

[00694] (3-Fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (342 mg, 1,55 mmol) foi adicionado em tolueno (6,18 mL) a um balão contendo (S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (380 mg, 0,77 mmol), carbonato de césio (628 mg, 1,93 mmol) e pré-catalisador Rockphos de 3- geração (70,0 mg, 0,08 mmol). A reação foi desgaseificada, então foi aquecida para 105°C durante 3 horas. A reação foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi seca em Na₂SO4 e evaporada, então o produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 60% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (S)-3-((1 F?,3F?)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (321 mg, 66%) como um sólido bege, m/z: ES+ [M+H]+ 632.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 254/342

231/313

Exemplo 117 ácido (fí)-3-((1fí,3fí)-1-(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2metilpropanoico

[00695] Ácido (fí)-3-((1 R,3R)-1-(3-(2-((íerc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (200 mg, 0,33 mmol) foi agitado em ácido fórmico (2,0 mL) a 40°C durante uma hora. Os voláteis foram evaporados, então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (R)-3-((1 fí,3fí)-1-(6-fluoro-3-(2((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-7pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (120 mg, 72%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,22 (3H, d), 1,80 (3H, s), 1,88 (2H, dq), 2,56 (1H, t), 2,71 - 2,90 (5H, m), 2,95 (1H, s), 2,99 - 3,07 (1H, m), 3,22 - 3,32 (1H, m), 3,85 (1H, p), 4,06 (2H, t), 4,45 (1H, t), 4,55 (1H, t), 5,35 (1H, s), 6,84 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,08 - 7,17 (2H, m), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,51 (1H, dd). (2 x permutáveis não observados.); m/z: ES+ [M+H]+ 500.

[00696] O ácido (R)-3-((1 R,3R)-1-(3-(2-((íerc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 255/342

232/313 (fí)-2-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)propanoato de metila o Ο ο [00697] Anidrido trifluorometanossulfônico (7,48 mL, 44,44 mmols) foi adicionado a uma solução de (F?)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de metila (5,00 g, 42,3 mmols) em DCM (128 mL) a 5°C, seguido de adição de 2,6-dimetilpiridina (5,42 mL, 46,6 mmols). A reação foi agitada durante uma hora, então foi lavada com solução 2 N de HCI (100 mL), foi seca em MgSÜ4 e evaporada para dar origem a (fí)-2metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)propanoato de metila (11,64 g, >100%) como um óleo vermelho que foi usado sem purificação adicional. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,31 (3H, d), 2,91 - 3,03 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,56 (1H, dd), 4,69 (1H, dd).

-d H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)-2-metilpropanoato de metila o

[00698] (F?)-2-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)propanoato de metila (10,46 g, 41,80 mmols) foi adicionado em DCM (20 mL) a uma solução de (F?)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2-amina (6,62 g, 38,0 mmols) e DIPEA (8,21 mL, 47,5 mmols) em DCM (107 mL) a 5°C. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), então foi seca em Na₂SÜ4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 25 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (F?)-3-(((R)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2metilpropanoato de metila (8,45 g, 81%) como um líquido laranja. ¹H

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 256/342

233/313

RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,12 (3H, d), 2,53 - 2,71 (2H, m), 2,74 - 2,89 (2H, m), 2,94 (1H, dd), 3,05 (1H, h), 3,48 (3H, s), 7,04 (1H, d), 7,11 (1H, ddd), 7,18 (1H, ddd), 7,35 (1H, dt), 7,53 - 7,64 (1H, m), 8,12 (1H, s). (1 x permutável não observado); m/z: ES+ [M+H]+ 275.

(F?)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-Bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila ,Br [00699] (R)-3-(((R)-1 -(1 H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)-2metilpropanoato de metila (686 mg, 2,50 mmols) e 3-bromo-6-fluoro-2metilbenzaldeido (570 mg, 2,63 mmols) foram aquecidos em tolueno (9,0 ml_)/ácido acético (1,0 mL) para 90°C durante 6 horas. Após esfriamento, a mistura reacional foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (25 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (25 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 30% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (F?)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (795 mg, 67%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,01 1,05 (3H, m), 1,09 (3H, d), 2,03 (3H, s), 2,57 - 2,64 (3H, m), 2,69 - 2,75 (1H, m), 3,08 - 3,14 (1H, m), 3,52 (3H, s), 3,66 - 3,74 (1H, m), 5,31 (1H, s), 6,90 (1H, t), 7,05 - 7,14 (2H, m), 7,18 - 7,22 (2H, m), 7,49 (1H, dd), 7,54 (1H, dd); m/z: ES+ [M+H]+ 473.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 257/342

234/313 (fl)-3-((1fl,3fl)-1-(3-(2-((terc-Butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2il)-2-metilpropanoato de metila [00700] (3-Fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (351 mg, 1,58 mmol) foi adicionado em tolueno (5,0 mL) a um balão contendo (F?)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (500 mg, 1,06 mmol), carbonato de césio (858 mg, 2,64 mmols) e pré-catalisador Rockphos de 3- geração (45,1 mg, 0,05 mmol) sob nitrogênio. A reação foi desgaseificada, então foi aquecida para 90°C durante 4 horas. Após esfriamento, a reação foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (25 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SÜ4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 40% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (F?)-3-((1 fí,3fí)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2il)-2-metilpropanoato de metila (425 mg, 66%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 1,03 (3H, d), 1,09 (3H, d), 1,43 (9H, s), 1,82 (3H, s), 1,85 - 1,97 (2H, m), 2,53 - 2,61 (1H, m), 2,61 - 2,68 (1H, m), 2,70 (1H, d), 3,12 (1H, ddd), 3,39 (2H, t), 3,49 (3H, s), 3,52 3,59 (3H, m), 3,64 - 3,73 (1H, m), 4,01 (2H, d), 4,36 (1H, s), 4,45 (1H, s), 5,27 (1H, s), 6,79 (1H, dd), 6,91 (1H, t), 7,01 - 7,12 (2H, m), 7,16 -

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 258/342

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7,21 (1H, m), 7,23 - 7,26 (1H, m), 7,47 - 7,52 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 614.

ácido__________________(fí)-3-((1fí,3fí)-1-(3-(2-((ferc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoico [00701] Solução 2 N de NaOH (2,00 mL, 4,00 mmols) foi adicionada a uma solução de (fí)-3-((1 fí,3fí)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (400 mg, 0,65 mmol) em THF (2,5 mL)/MeOH (2,5 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi diluída com EtOAc (25 mL) e água (25 mL), então o pH foi ajustado para ~5 por adição de solução 2 N de HCI. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (fí)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (225 mg, 58%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,13 (3H, d), 1,24 (3H, d), 1,41 - 1,47 (9H, m), 1,76 (3H, s), 1,88 (2H, d), 2,57 (1H, t),

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 259/342

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2,75 (1H, s), 2,87 (2Η, d), 3,29 (1 H, d), 3,39 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,82 3,96 (1H, m), 4,10 (2H, d), 4,38 (1H, s), 4,47 (1H, s), 5,39 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,08 - 7,19 (2H, m), 7,23 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,50 - 7,57 (1H, m). (1 x permutável não observado.); m/z: ES+ [M+H]+ 600.

Exemplo 121 ácido______________________(fí)-3-((1 fí,3fí)-6-fluoro-1 -(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metiloropanoico

OH [00702] Hidróxido de sódio aquoso (2 N, 0,45 mL, 0,90 mmol) foi adicionado a uma solução de (fí)-3-((1 fí,3fí)-1-(3-(2-((tercbutoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoato de metila (0,11 g, 0,18 mmol) em THF (0,54 mL) e MeOH (0,27 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. A reação foi então diluída com água, acidificada para pH 6 por adição de HCI aquoso (2 N) e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a ácido (fí)-3-((1 fí,3fí)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (0,095 g, 85%) como uma goma laranja. Esta goma foi dissolvida em ácido fórmico (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por SFC

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 260/342

237/313 preparativa (Chiralpak IC, 5 μιτι, 21,2 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento, taxa de fluxo 75 mL/min), eluindo de modo isocrático com (25% de MeOH contendo NH4OH 0,2%) em CO2, para dar origem a ácido (R)-3-((1R,3R)-6-fluoro-1-(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (0,034 g, 42%) como um sólido incolor. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 0,88 (3H, d), 0,99 (3H, d), 1,63 - 1,95 (6H, m), 2,52 - 2,65 (4H, m), 2,77 - 2,85 (2H, m), 2,95 (1H, dd I), 3,84 - 4,00 (2H, m), 4,44 (2H, dt), 5,17 (1H, s), 6,77 (1H, td), 6,87 - 6,93 (1H, m), 6,93 - 7,01 (1H, m), 7,08 - 7,15 (2H, m), 10,29 (1H, s). Multipleto de dois hidrogênios obscurecido por água; outros dois hidrogênios não observados, m/z: ES+ [M+H]+ 518.

[00703] Também foi isolado ácido (R)-3-((1 S,3R)-6-fluoro-1-(6fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (0,015 g, 19%) como um sólido branco. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de, 27°C) 0,88 (3H, d), 0,99 (3H, d), 1,63 - 1,95 (6H, m), 2,52 - 2,65 (4H, m), 2,77 - 2,85 (2H, m), 2,95 (1H, dd I), 3,84 - 4,00 (2H, m), 4,44 (2H, dt), 5,17 (1H, s), 6,77 (1H, td), 6,87 - 6,93 (1H, m), 6,93 - 7,01 (1H, m), 7,08 - 7,15 (2H, m), 10,29 (1H, s). Multipleto de dois hidrogênios obscurecido por água; outros dois hidrogênios não observados, m/z: ES+ [M+H]+ 518.

[00704] Procedimentos usados para preparar 0 material de partida (R)-3-((1 R,3R)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila são descritos abaixo.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 261/342

238/313 (fl)-3-(((fí)-1-(5-Fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2-metilpropanoato de metila

[00705] Uma solução de (F?)-2-metil-3(((trifluorometil)sulfonil)óxi)propanoato de metila bruto (0,456 g, 1,82 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada a uma solução de (/7)-1-(5fluoro-1 /7-indol-3-il)propan-2-amina (0,35 g, 1,8 mmol) e DIPEA (0,32 mL, 1,8 mmol) em 1,4-dioxano (7,0 mL) a 0°C. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada sob estas condições durante 18 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição 25 até 100% de EtOAc em hexano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (/7)-3-(((/7)-1-(5-fluoro-1 H-indol-3il)propan-2-il)amino)-2-metilpropanoato de metila (0,33 g, 62%) como um óleo amarelo pálido. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 0,96 (3H, d), 1,05 (3H, d), 2,53 - 3,03 (6H, m), 3,52 (3H, s), 6,88 (1H, td), 7,21 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,31 (1H, dd), 10,92 (1H, s I), m/z: ES+ [M+H]+ 292.

(F?)-3-((1F?,3F?)-1-(3-Bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil1,3A9-tetra-hidro-2H-piridof3,4-blindol-2-il)-2-metiloropanoato de metila

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 262/342

239/313 [00706] Uma solução de (F?)-3-(((F?)-1 -(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan2-il)amino)-2-metilpropanoato de metila (0,332 g, 1,14 mmol) e 3bromo-6-fluoro-2-metilbenzaldeido (0,259 g, 1,19 mmol) em tolueno (6,5 mL) e ácido acético (0,72 mL) foi aquecida a 80°C durante 24 horas. A temperatura reacional foi aumentada para 90°C e a reação foi mantida sob estas condições durante 24 horas. A temperatura reacional foi então aumentada para 100°C e a reação foi mantida sob estas condições durante 24 horas. A reação foi então esfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCOs aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 30% de EtOAc em hexano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (F?)-3-((1 F?,3F?)-1-(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,170 g, 30%) como um sólido amarelo pálido, m/z: ES+ [M+H]+ 491.

(fl)-3-((1fl,3fl)-1-(3-(2-((terc-Butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila o— [00707] Uma solução de (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (0,15 g, 0,69 mmol) em tolueno (2,77 mL) foi adicionada a um balão contendo (F?)-3-((1 F?,3F?)-1-(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-6

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240/313 fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-õ]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,17 g, 0,35 mmol), carbonato de césio (0,28 g, 0,87 mmol) e Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração (0,03 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada e então aquecida a 100°C durante 3 horas. Mais Pré-catalisador RockPhos de 3- Geração (64 mg) foi adicionado e a reação foi mantida sob estas condições durante mais uma hora. A reação foi então deixada esfriar para a temperatura ambiente, diluída com DCM e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 60% de EtOAc em hexano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (fí)-3-((1 fí,3fí)-1-(3-(2-((íercbutoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoato de metila (0,11 g, 52%) como um sólido bege, m/z: ES+ [M+H]+ 632.

Exemplo 124

Ácido (S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol2-il)-2-metilpropanoico [00708] Hidróxido de sódio 2 M (0,020 mL, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((3,3difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,007 g, 0,01 mmol) em metanol (0,2 mL). A mistura reacional foi agitada à

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241/313 temperatura ambiente durante a noite e então evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters CSH C18 OBD, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes para dar origem a ácido (S)-3-((1 R,3R)-1(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (3,0 mg, 44%) como um filme seco. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 0,91 (3H, d), 1,26 (3H, d), 1,53 - 2,07 (6H, m), 2,71 - 2,87 (4H, m), 2,89 - 3,04 (3H, m), 3,29 (1H, d), 3,57 - 3,67 (1H, m), 3,95 - 4,05 (2H, m), 5,54 (1H, s), 5,91 (1H, tt), 6,83 (1H, dd), 6,96 (1H, t), 7,10 - 7,17 (2H, m), 7,21 - 7,24 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,49 - 7,54 (1H, m). (2 permutáveis não observados), m/z: ES+ [M+H]+ 518.

[00709] O (S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)2-metilpropanoato de metila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

(S)-3-((1fí,3fí)-1-(3-(2-((ferc-Butildimetilsilil)óxi)etóxi)-6-fluoro-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2metilpropanoato de metila

[00710] Pré-catalisador RockPhos de 3- geração (0,018 g, 0,02 mmol) foi adicionado a uma suspensão desgaseificada de (S)-3((1 fí,3fí)-1 -(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-h idro2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,200 g, 0,42 mmol), 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etan-1 -ol (0,089 g, 0,51 mmol) e carbonato de césio (0,344 g, 1,06 mmol) em tolueno (3 mL). A reação

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242/313 foi aquecida para 90°C durante a noite e a mistura reacional foi deixada esfriar. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e DCM (50 mL). A fase orgânica foi separada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 100% de EtOAc em heptano, para dar origem a (S)-3((1 fí,3fí)-1-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila impuro (0,038 g, 17%). m/z: ES+ [M+H]+ 569.

(S)-3-((1fl,3fí)-1-(6-Fluoro-2-metil-3-(2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)fenil)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila

[00711] A uma solução de (S)-3-((1 fl,3fl)-1-(3-(2-((tercbutildimetilsilil)óxi)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,038 g, 0,07 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 0,134 mL, 0,13 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e então evaporada para uma goma que foi dissolvida em diclorometano (2 mL) e à qual DIPEA (0,035 mL, 0,20 mmol) foi adicionado. Cloreto de metanossulfonila (8,0 pL, 0,10 mmol) foi adicionado a esta solução e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com DCM (5 mL), lavada com água e a fase orgânica foi evaporada para dar origem a (S)-3((1 fí,3fí)-1-(6-fluoro-2-metil-3-(2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)fenil)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,028 g, 0,05 mmol). m/z: ES+ [M+H]+ 569.

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243/313 (S)-3-((1fí,3fí)-1-(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2metilpropanoato de metila [00712] Cloridrato de 3,3-difluoro-1-aminopropano (8 mg, 0,06 mmol), (S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(6-fluoro-2-metil-3-(2 ((metilsulfonil)óxi)etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,028 g, 0,05 mmol), carbonato de potássio (0,036 g, 0,26 mmol) e iodeto de sódio (0,016 g, 0,11 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foram aquecidos para 85°C sob irradiação de micro-ondas durante 4 horas. A mistura reacional foi submetida à partição entre água (5 mL) e DCM (5 mL) e a fase orgânica foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 100% de EtOAc em heptano, para dar origem a (S)-3-((1 F?,3F?)-1-(3-(2-((3,3difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (7,0 mg, 25%) como um sólido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 0,87 (3H, d), 1,11 (3H, d), 1,88 (3H, s), 1,93 - 2,04 (2H, m), 2,21 (1H, h), 2,40 (1H, dd), 2,68 (1H, d), 2,82 (2H, t), 2,91 - 3,03 (3H, m), 3,10 (1H, ddd), 3,50 - 3,58 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 5,34 (1H, s), 5,90 (1H, tt), 6,80 (1H, dd), 6,91 (1H, t), 7,03 - 7,13 (2H, m), 7,15 - 7,22 (1H, m), 7,42 - 7,54 (1H, m). (2 permutáveis não observados), m/z: ES+ [M+H]+ 532.

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244/313

Exemplo 126 ácido fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol2-il)-2-metilpropanoico

[00713] (3-Fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (212 mg, 0,96 mmol) foi adicionado em tolueno (3,20 mL) a um balão contendo (S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(2-cloro-5-f I uoro-3-meti Ipi ridi n-4-i l)-3-meti I-

1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (275 mg, 0,64 mmol), carbonato de césio (416 mg, 1,28 mmol) e pré-catalisador Rockphos de 3- geração (29,0 mg, 0,03 mmol). A reação foi desgaseificada, então foi aquecida para 90°C durante 4 horas. Após esfriamento, a reação foi diluída com DCM (20 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas. O produto bruto foi dissolvido em THF (2,5 mL) e MeOH (2,5 mL), então solução 2 N de NaOH (2,5 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais duas horas. A reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL) e o pH foi ajustado para ~5 por adição de solução 2 N de HCI. As camadas foram separadas, então a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 25 a 100% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (S)-3-((1 fí,3fí)-1-(2-(2-((tercbutoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3

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245/313 metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/7-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (350 mg), que estava impuro. O resíduo foi dissolvido em ácido fórmico (2 mL) e aquecido para 40°C durante uma hora. Os voláteis foram evaporados, então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (S)-3-((1 F?,3F?)-1-(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2/7-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (65,0 mg, 20%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 0,96 (3H, d), 1,19 (3H, d), 1,87 (3H, s), 1,90 - 2,05 (3H, m), 2,68 - 2,79 (2H, m), 2,88 (1H, dd), 3,04 (2H, t), 3,19 (1H, d), 3,24 (2H, s), 3,61 (1H, d), 4,44 (2H, dt), 4,52 (1H, t), 4,57 - 4,69 (1H, m), 5,40 (1H, s), 7,07 - 7,17 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,44 - 7,55 (1H, m), 7,84 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,34 (1H, s). (1 x permutável não observado.) m/z: ES+ [M+H]+ 501.

[00714] O (S)-3-((1 /7,3/7)-1 -(2-cloro-5-f I uoro-3-meti Ipi ridi n-4-il)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/7-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

2-cloro-5-fluoro-3-metilisonicotinaldeído n ci or [00715] Solução de LDA (2 M, 3,85 mL, 7,70 mmols) foi adicionada a uma solução esfriada de 2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridina (1,02 g, 7,00 mmols) em THF (22,9 mL) a -78°C. A reação foi agitada durante 30 min, então formato de metila (1,30 mL, 21,0 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante mais 30 minutos. A reação foi extinta por

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246/313 adição de solução 1 N de HCI (20 mL) e extraída com EtOAc (40 mL). A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca em Na₂SO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 20% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a 2-cloro-5-fluoro-3-metilisonicotinaldeído (754 mg, 62%) como um líquido cor de palha. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 2,65 (3H, s), 8,33 (1H, s), 10,51 (1H, s).

(S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(2-Cloro-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila [00716] (3)-3-(((/7)-1-(1 H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)-2metilpropanoato de metila (439 mg, 1,60 mmol) e 2-cloro-5-fluoro-3metilisonicotinaldeido (292 mg, 1,68 mmol) foram aquecidos em tolueno (7,20 mL)/ácido acético (0,80 mL) para 90°C durante 5 horas. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (20 mL). As camadas foram separadas, então a fase orgânica foi seca em Na₂SO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 30% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (S)-3-((1 R,3R)-1-(2-cloro-5-fluoro-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoato de metila (283 mg, 41%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 0,91 (3H, d), 1,11 (3H, d), 2,10 (3H, s), 2,27 (2H, ddd), 2,72 (1H, d), 3,02 (1H, dd), 3,11 (1H, ddd), 3,53 - 3,60 (1H, m), 3,65 (3H, s), 5,37 (1H, s), 7,09 - 7,17 (2H, m), 7,24 (1H, dd),

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7,30 (1H, s), 7,51 (1 Η, d), 8,20 (1 Η, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.

Exemplo 127 ácido (fí)-3-((1fí,3fí)-1-(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol2-il)-2-metilpropanoico

[00717] Ácido (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((íerc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (450 mg, 0,75 mmol) foi agitado em ácido fórmico (4,0 mL) a 40°C durante uma hora. Os voláteis foram evaporados, então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (R)-3-((1 R,3R)-1-(5-fluoro-2-(2((3-fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (302 mg, 81%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,01 (3H, d), 1,12 (3H, d), 1,85 (3H, s), 1,87 - 1,98 (2H, m), 2,45 - 2,52 (1H, m), 2,57 (1H, ddd), 2,63 (1H, dd), 2,75 (1H, d), 2,81 (2H, t), 2,89 (1H, ddd), 3,12 (1H, ddd), 3,17 (1H, ddd), 3,73 (1H, q), 4,23 (1H, ddd), 4,40 (1H, t), 4,50 (1H, t), 4,69 (1H, ddd), 5,25 (1H, s), 7,01 - 7,16 (2H, m), 7,20 (1H, dd), 7,41 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,86 (1H, s). (2 x permutáveis não observados); m/z: ES+ [M+H]+ 501.

[00718] O ácido (R)-3-((1 R,3R)-1-(2-(2-((íerc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9

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248/313 tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

fí,3fí)-1 -(2-Cloro-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila

[00719] (fí)-3-(((fí)-1 -(1 H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)-2metilpropanoato de metila (741 mg, 2,7 mmols) e 2-cloro-5-fluoro-3metilisonicotinaldeído (492 mg, 2,84 mmols) foram aquecidos em tolueno (9,72 ml_)/ácido acético (1,08 mL) para 90°C durante 6 horas. Após esfriamento, a mistura reacional foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (25 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (25 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 30% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (fí)-3-((1 fí,3fí)-1 -(2-cloro-5-f I uoro-3-meti Ipi ridi n-4-i l)-3-meti I-1,3,4,9tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (950 mg, 82%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,04 (3H, d), 1,09 (3H, d), 2,01 (3H, s), 2,46 - 2,57 (1H, m), 2,62 - 2,70 (2H, m), 2,75 (1H, d), 3,11 (1H, ddd), 3,53 (3H, s), 3,68 - 3,78 (1H, m), 5,30 (1H, s), 7,08 - 7,18 (2H, m), 7,21 - 7,26 (1H, m), 7,46 - 7,52 (1H, m), 7,53 (1H, s), 8,15 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+430.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 272/342

249/313 (fí)-3-((1fí,3fí)-1-(2-(2-((ferc-butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino) etóxi)-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3A9-tetra-hidro-2H· piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila [00720] (3-Fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (581 mg, 2,63 mmols) foi adicionado a uma suspensão de (fí)-3-((1 fí,3fí)-1(2-cloro-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido [3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (752 mg, 1,75 mmol), carbonato de césio (1,42 g, 4,38 mmols) e pré-catalisador Rockphos de 3- geração (74,7 mg, 0,09 mmol) em tolueno desgaseificado (8,75 mL). A reação foi aquecida para 90°C e agitada durante 4 horas. Após esfriamento, a reação foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (25 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 40% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (fí)-3-((1 fí,3fí)-1-(2-(2-((tercbutoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (571 mg, 53%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,04 (3H, d), 1,08 (3H, d), 1,42 (9H, d), 1,82 (3H, s), 1,84 - 2,00 (2H, m), 2,50 - 2,60 (1H, m), 2,60 - 2,77 (3H, m), 3,10 (1H, ddd), 3,30 3,41 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,53 - 3,61 (2H, m), 3,65 - 3,73 (1H, m), 4,31 4,44 (3H, m), 4,46 (1H, t), 5,22 (1H, s), 7,10 (2H, dqt), 7,20 (1H, dd), 7,27 - 7,40 (1H, m), 7,49 (1H, dd), 7,88 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 615.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 273/342

250/313 ácido__________________fí,3fí)-1 -(2-(2-((terc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoico

[00721] Solução 2 N de NaOH (2,68 mL, 5,37 mmols) foi adicionada a uma solução de (fí)-3-((1 fí,3fí)-1-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (550 mg, 0,89 mmol) em THF (3,1 mL)/MeOH (3,1 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, então foi diluída com EtOAc (25 mL) e água (25 mL). O pH foi ajustado para ~5 por adição de solução de HCI 2 N e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O produto bruto foi passado por um tampão de sílica-gel, eluindo com EtOAc. O filtrado foi evaporado para dar origem a ácido (F?)-3-((1 F?,3F?)-1-(2-(2-((tercbutoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-5-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (492 mg, 92%) como um sólido bege, m/z: ES+ [M+H]+ 601.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 274/342

251/313

Exemplo 143 ácido_______________________________(S)-3-((1 R3fí)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoico [00722] lodometano (6,85 μΙ_, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-3-((1 fí,3fí)-1-(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (50 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (51,9 μΙ_, 0,30 mmol) em acetonitrila (0,95 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Os voláteis foram evaporados, então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (14,4 mg, 28%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 0,90 (3H, d), 1,27 (3H, d), 1,70 - 1,90 (5H, m), 2,32 (3H, s), 2,57 (2H, t), 2,67 - 2,77 (1H, m), 2,77 - 2,82 (4H, m), 2,96 (1H, dd), 3,29 (1H, d), 3,55 - 3,68 (1H, m), 4,00 (2H, t), 4,42 (1H, t), 4,51 (1H, t), 5,55 (1H, s), 6,83 (1H, dd), 6,95 (1H, t), 7,13 (2H, dtd), 7,22 (1H, dd), 7,46 (1H, s), 7,48 - 7,58 (1H, m). (1 x permutável não observado), m/z: ES+ [M+H]+ 514.

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 275/342

252/313

Exemplo 145 ácido_________________________________(S)-3-((1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoico

[00723] (3)-3-(((/7)-1-(1 H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)-2metilpropanoato de metila (151 mg, 0,55 mmol) e 5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilisonicotinaldeído (300 mg, 50% em peso, 0,55 mmol) foram aquecidos em tolueno (2,50 ml_)/ácido acético (0,278 mL) para 90°C durante 4 horas. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 100% de EtOAc. As frações contendo o produto foram evaporadas até à secura para dar origem a uma goma amarela (300 mg). O resíduo foi dissolvido em THF (2 mL) e metanol (2 mL), então solução 2 N de NaOH (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). O pH foi ajustado para ~5 por adição de solução 2 N de HCI, então as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 276/342

253/313 (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (S)-3-(( 1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (98 mg, 35%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 0,99 (3H, d), 1,23 (3H, d), 1,77 - 1,86 (2H, m), 1,87 (3H, d), 2,32 (3H, s), 2,59 (2H, t), 2,72 - 2,90 (6H, m), 3,21 (1H, d), 3,54 - 3,64 (1H, m), 4,36 (1H, ddd), 4,40 (1H, t), 4,43 - 4,48 (1H, m), 4,50 (1H, t), 5,43 (1H, s), 7,14 (2H, dtd), 7,24 (1H, d), 7,52 (2H, d), 7,90 (1H, s). (1 x permutável não observado.) m/z: ES+ [M+H]+ 515.

[00724] O 5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilisonicotinaldeído usado como material de partida foi preparado do modo seguinte:

2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etan-1-ol

HO

I [00725] Fluoro-3-iodopropano (5,64 g, 30,0 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 2-(metilamino)etan-1-ol (2,65 mL, 33,0 mmols) e carbonato de potássio (8,28 g, 60,0 mmols) em acetonitrila (88 mL). A reação foi aquecida para 50°C durante duas horas, então esfriada e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados, então 0 resíduo foi submetido à partição entre EtOAc (80 mL) e água (80 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para dar origem a 2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etan-1-ol (3,95 g, 97%) como um óleo incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,88 (2H, ddd), 2,27 (3H, s), 2,51 - 2,62 (4H, m), 3,55 - 3,65 (2H, m), 4,47 (1H, t), 4,56 (1H, t)·

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 277/342

254/313 /V-(2-((3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)óxi)etil)-3-fluoro-/V-metilpropan-1amina [00726] Hidreto de sódio (0,308 g, 7,69 mmols) foi adicionado a uma solução de 2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etan-1-ol (1,040 g, 7,69 mmols) em THF (26,8 mL). Após agitação durante 10 minutos, 3-cloro2,5-difluoropiridina (1,00 g, 6,69 mmols) foi adicionado e a agitação continuou durante uma hora. A reação foi extinta por adição de água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSCU, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a Λ/(2-((3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)óxi)etil)-3-fluoro-A/-metilpropan-1-amina (1,630 g, 92%) como um líquido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,81 - 1,95 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,57 - 2,64 (2H, m), 2,83 (2H, t), 4,44 (2H, t), 4,47 (1H, t), 4,57 (1H, t), 7,46 (1H, dd), 7,90 (1H, d), m/z: ES+ [M+H]+ 265.

3-fluoro-W-(2-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)óxi)etil)-W-metilpropan-1amina [00727] Pré-catalisador XPhos de 2- geração (0,122 g, 0,16 mmol) e carbonato de potássio (1,720 g, 12,47 mmols) foram adicionados a uma solução de A/-(2-((3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)óxi)etil)-3-fluoro-A/metilpropan-1 -amina (1,65 g, 6,23 mmols) e 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6trioxatriborinano (0,436 mL, 3,12 mmols) em 1,4-dioxano (25,6

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 278/342

255/313 ml_)/água (5,1 mL). A reação foi desgaseificada e foi aquecida para 90°C durante 6 horas. Após esfriamento, a reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 20 a 100% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a 3-fluoro-A/-(2-((5-fluoro-3metilpiridin-2-il)óxi)etil)-A/-metilpropan-1-amina (1,50 g, 99%) como um líquido marrom claro. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 1,82 - 1,94 (2H, m), 2,19 (3H, t), 2,35 (3H, s), 2,58 - 2,63 (2H, m), 2,81 (2H, t), 4,38 (2H, t), 4,47 (1H, t), 4,56 (1H, t), 7,15 - 7,19 (1H, m), 7,78 - 7,82 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 245.

5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilisonicotinaldeído

[00728] Solução de LDA (2 M, 3,84 mL, 7,68 mmols) foi adicionada a um balão seco no forno contendo 3-fluoro-A/-(2-((5-fluoro-3metilpiridin-2-il)óxi)etil)-A/-metilpropan-1-amina (1,5 g, 6,14 mmols) em THF (20,0 mL). A reação foi agitada durante 30 minutos, então formato de metila (0,946 mL, 15,4 mmols) foi depois adicionado e a reação foi agitada durante mais 30 minutos. A reação foi extinta por adição de água (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSÜ4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 25 a 100% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a 5

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 279/342

256/313 fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilisonicotinaldeído como um líquido amarelo pálido, que estava contaminado com material de partida que não reagiu em uma razão 1:1. m/z: ES+ [M+H]+ 273.

Exemplo 152 ácido________________________________(/7)-3-((1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoico [00729] Solução de formaldeído (37% vol, 0,021 mL, 0,29 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido (/7)-3-((1/7,3/7)-1-(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (90 mg, 0,18 mmol) em DCM (1,5 mL). Após agitação durante 5 minutos, triacetóxi-hidroborato de sódio (61,0 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH31%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (/7)-3-((1 /7,3/7)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (63,0 mg, 68%)

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 280/342

257/313 como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,03 (3H, d), 1,13 (3H, d), 1,70 - 1,96 (5H, m), 2,32 (3H, s), 2,46 - 2,55 (1H, m), 2,55 - 2,60 (1H, m), 2,60 - 2,65 (2H, m), 2,68 (2H, dt), 2,77 (1H, d), 2,96 (1H, ddd), 3,12 - 3,24 (1H, m), 3,64 - 3,79 (1H, m), 4,25 (1H, ddd), 4,37 (1H, t), 4,47 (1H, t), 4,64 (1H, dt), 5,25 (1H, s), 7,02 - 7,17 (2H, m), 7,19 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,58 (1H, s), 7,86 (1H, s), 9,62 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+515.

Exemplo 155 ácido_____________________(2fí)-3-K1 fí,3fí)-6-fluoro-1 -Γ5-ΐΙυοΐΌ-2-ί2-ί3fluoropropil(metil)amino1etóxi1-3-metil-4-piridil1-3-metil-1,3,4,9tetra-hidropirido[3,4-b1indol-2-il1-2-metil-propanoico

[00730] Solução 2 M de hidróxido de sódio (1,17 mL, 2,34 mmols) foi adicionada a uma solução agitada de (R)-3-((1 R,3R)-6-fluoro-1-(5fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (426 mg, 0,47 mmol) em THF (4 mL) e MeOH (2 mL) a 21 °C. A mistura resultante foi agitada a 21 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Água (5 mL) e AcOH (1 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi extraída com DCM (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (cartucho de separação de fases) e concentradas sob pressão reduzida para dar origem ao produto bruto que foi purificado sucessivamente por HPLC preparativa (Puriflash C18, silica 15 μ, 35 g), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo ácido fórmico 0,1%) e MeCN como eluentes, seguido de HPLC preparativa (coluna Waters

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 281/342

258/313

CSH C18 OBD, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido (2fí)-3-(( 1 R,3R)-6-fluoro-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (45,0 mg, 18%) como um sólido quase branco. ¹H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 0,94 (3H, d), 1,01 (3H, d), 1,69 - 1,86 (5H, m), 2,22 (3H, s), 2,40 - 2,49 (4H, m), 2,56 - 2,71 (5H, m), 2,95 (1H, dd), 3,59 - 3,70 (1H, m), 4,25 - 4,31 (2H, m), 4,43 (2H, dt), 5,13 (1H, s), 6,83 (1H, td), 7,12 - 7,20 (2H, m), 8,00 (1H, s), 10,49 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+533.

[00731] Procedimentos usados para preparar 0 material de partida (R)-3-((1 R,3R)-6-fluoro-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila são descritos abaixo.

fí,3fí)-6-Fluoro-1 -(5-f luoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila

[00732] Uma solução de (fí)-3-(((fí)-1 -(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan2-il)amino)-2-metilpropanoato de metila (200 mg, 0,68 mmol) e 5fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilisonicotinaldeído (484 mg, 0,89 mmol) em tolueno (3 mL) e ácido acético (0,33 mL) foi aquecida a 95°C durante 16 horas. A mistura resultante foi

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259/313 concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (25 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi parcialmente purificado por cromatografia Flash em silica, eluindo com EtOAc. As frações contendo o produto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a (fí)-3((1 F?,3F?)-6-fluoro-1-(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoato de metila (426 mg, >100%) como uma goma amarela. Conduzido paraa etapa seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 156

Preparação de ácido 3-((1 fí,3fí)-6-fluoro-1-(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)propanoico

OH [00733] Solução 2 N de NaOH (0,563 mL, 1,13 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-((1 F?,3F?)-6-fluoro-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoato de metila (120 mg, 0,23 mmol) em THF (1,0 mL)/MeOH (1,0 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, então foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). O pH foi ajustado para ~5 por adição de solução de HCI 2 N e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica,

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260/313 gradiente de eluição 0 até 20% de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido 3-((1 fí,3 F?)-6-f luoro-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoico (82 mg, 70%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,10 (3H, d), 1,88 (3H, s), 1,89 - 1,93 (2H, m), 2,10 - 2,38 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,66 (2H, d), 2,76 (2H, s), 2,81 - 2,93 (2H, m), 2,98 - 3,07 (1H, m), 3,11(1 H, d), 3,63 (1H, s), 4,22 - 4,36 (1H, m), 4,36 - 4,41 (1H, m), 4,47 (1H, s), 4,57 4,69 (1H, m), 5,29 (1H, s), 6,83 (1H, t), 7,11 (2H, t), 7,81 (1H, s), 11,71 (1H, s). (1 x permutável não observado.) m/z: ES+ [M+H]+ 519.

[00734] Procedimentos usados para preparar 0 material de partida

3-((1 F?,3F?)-6-fluoro-1-(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propanoato de metila são descritos abaixo.

-(5-Fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)propanoato de metila

o— [00735] Acrilato de metila (95 μΙ_, 1,05 mmol) foi adicionado a uma solução de (fl)-1-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-amina (192 mg, 1,0 mmol) em MeOH (0,40 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Os voláteis foram evaporados, então 0 produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (F?)-3-((1-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)propanoato de metila (270 mg, 97%) como um líquido amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,10 (3H, d), 2,36 - 2,53 (2H, m), 2,70 - 2,80 (2H, m),

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261/313

2,80 - 2,90 (1H, m), 2,91 - 3,06 (2H, m), 3,57 (3H, s), 6,93 (1H, td),

7,09 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,25 - 7,30 (1H, m), 8,04 (1H, s). ( x permutável não observado.) m/z: ES+ [M+H]+ 279.

3-((1 /?,3/?)-6-Fluoro-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2-il)propanoato de metila o— [00736] (/7)-3-(( 1 -(5-Fluoro-1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)propanoato de metila (139 mg, 0,50 mmol) e 5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilisonicotinaldeído (65% em peso, 209 mg, 0,50 mmol) foram aquecidos para 90°C em tolueno (2,25 ml_)/ácido acético (0,25 mL) durante a noite. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a 3-((1 /7,3/7)-6-fluoro-1-(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoato de metila (134 mg, 50%) como uma goma amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,09 (3H, d), 1,74 - 1,87 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,30 - 2,40 (2H, m), 2,53 (2H, t), 2,64 (1H, d), 2,67 - 2,73 (1 H, m), 2,73 - 2,77 (2H, m), 2,91 (1H, dt), 3,08 (1H, ddd), 3,56 (3H, s), 3,59 - 3,67 (1H, m), 4,33

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262/313 (2H, t), 4,39 (1H, t), 4,49 (1H, t), 5,27 (1H, s), 6,84 (1H, td), 7,09 (1H, dd), 7,12 (1H, dd), 7,51 (1H, s), 7,85 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 533.

Exemplo 157

Preparação______de______ácido 3-((1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)propanoico

OH [00737] Solução 2 N de NaOH (0,729 mL, 1,46 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-((1 fl,3fl)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoato de metila (150 mg, 0,29 mmol) em THF (1,0 mL)/MeOH (1,0 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, então foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). O pH foi ajustado para -5 por adição de solução de HCI 2 N e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 20% de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido 3-((1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propanoico (128 mg, 88%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,14 (3H, d), 1,81 - 1,95 (5H, m), 2,18 (1H, dt), 2,35 (3H, s), 2,43 (1H, ddd), 2,63 - 2,74 (4H, m), 2,77 (1H, d), 2,87 (1H, dt), 3,00 (1H, ddd), 3,19 (1H, ddd), 3,65 (1H, p), 4,26 (1H, ddd), 4,40 (1H, t), 4,49 (1H, t), 4,75 (1H, dt), 5,31 (1H, s), 7,09 - 7,16 (2H, m), 7,23 (1H,

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263/313 dd), 7,43 (1H, s), 7,49 - 7,53 (1H, m), 7,89 (1H, s). (2 x permutáveis não observados.) m/z: ES+ [M+H]+ 501.

[00738] Procedimentos usados para preparar o material de partida 3-((1 F?,3F?)-1-(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propanoato de metila são descritos abaixo.

(fí)-3-((1-(1H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)propanoato de metila

O— [00739] Acrilato de metila (0,284 mL, 3,15 mmols) foi adicionado a uma solução de (fí)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2-amina (523 mg, 3,00 mmols) em MeOH (0,92 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Os voláteis foram evaporados, então o produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (F?)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)propanoato de metila (755 mg, 97%) como um líquido amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,12 (3H, d), 2,34 - 2,53 (2H, m), 2,68 - 2,91 (3H, m), 2,96 (1H, dt), 3,04 (1H, h), 3,55 (3H, s), 7,05 (1H, d), 7,11 (1H, ddd), 7,19 (1H, ddd), 7,36 (1H, dt), 7,59 - 7,66 (1H, m), 8,02 (1H, s). (1 x permutável não observado.) m/z: ES+ [M+H]+ 261.

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264/313

3-((1 fí,3fí)-1-(5-Fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2iDpropanoato de metila o— [00740] (fí)-3-((1-(1 H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)propanoato de metila (156 mg, 0,60 mmol) e 5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil) amino)etóxi)-3-metilisonicotinaldeído (65% em peso, 251 mg, 0,60 mmol) foram aquecidos em tolueno (4,50 ml_)/ácido acético (0,50 mL) para 90°C durante a noite. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a 3-((1 fí,3fí)-1-(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoato de metila (164 mg, 53%) como uma goma bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,09 (3H, d), 1,72 - 1,86 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30 - 2,40 (2H, m), 2,53 (2H, t), 2,63 - 2,73 (2H, m), 2,74 (2H, td), 2,92 (1H, dt), 3,11 (1H, ddd), 3,56 (3H, s), 3,59 - 3,67 (1H, m), 4,32 (2H, t), 4,39 (1H, t), 4,48 (1H, t), 5,28 (1H, s), 7,00 - 7,15 (2H, m), 7,15 - 7,21 (1H, m), 7,49 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 7,84 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+514.

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265/313

Exemplos 158 & 159

Preparação______de______ácido 3-((1 fí,3fí)-1 -(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)butanoico [00741] 3-(((fí)-1-(1 H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)butanoato de etila (216 mg, 0,75 mmol) e 5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilisonicotinaldeído (314 mg, 0,75 mmol) foram aquecidos em tolueno (3,375 ml_)/ácido acético (0,375 mL) para 100°C durante a noite. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de MeOH em EtOAc. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a um óleo amarelo pálido (-250 mg) que estava contaminado com material de partida que não reagiu. O resíduo foi dissolvido em THF (1 mL) e MeOH (1 mL), então solução 2 N de NaOH (1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então foi diluída com EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi ajustada para pH 5 por adição de HCI 2 N e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18, silica 5 μ, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas

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266/313 decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem aos dois isômeros, ácido (3R)-3((1 R,3R)-1-(5-fluoro-2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)butanoico e ácido f3S)-3-((1 R,3R)-1-(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)butanoico:

[00742] Exemplo 158; Isômero 1: 15,0 mg, 4% (como um sólido incolor). ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,21 (3H, d), 1,25 (3H, d),

1.82 (3H, s), 1,85 - 1,93 (2H, m), 2,26 (1H, dd), 2,33 (3H, s), 2,57 2,63 (2H, m), 2,67 (1H, d), 2,73 - 2,82 (2H, m), 2,86 (1H, ddd), 3,12 3,19 (2H, m), 3,84 - 3,92 (1H, m), 4,27 - 4,36 (1H, m), 4,39 (1H, t), 4,43 - 4,54 (2H, m), 5,73 (1H, s), 7,01 - 7,16 (2H, m), 7,16 - 7,25 (1H, m), 7,42 - 7,55 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,88 (1H, s). (1 x permutável não observado.) m/z: ES+ [M+H]+ 515.

[00743] Exemplo 159; Isômero 2: 35,0 mg, 9% (como um sólido incolor). ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,17 (3H, d), 1,19 (3H, d),

1.79 - 1,91 (2H, m), 1,92 (3H, s), 2,12 (1H, dd), 2,37 (3H, s), 2,63 -

2.79 (4H, m), 2,81 - 2,91 (2H, m), 3,05 - 3,14 (1H, m), 3,26 (1H, d),

3.83 (1H, dq), 4,32 - 4,41 (3H, m), 4,47 (1H, q), 5,68 (1H, s), 7,10 (2H, tdt), 7,20 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,73 (1H, s), 7,86 (1H, s). (1 x permutável não observado.) m/z: ES+ [M+H]+ 515.

[00744] Procedimentos usados para preparar 0 material de partida 3-(((R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)butanoato de etila são descritos abaixo.

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3-(((fí)-1-(1H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)butanoato de etila [00745] (/7)-1-(1 H-lndol-3-il)propan-2-amina (0,871 g, 5 mmols) e (E)-but-2-enoato de etila (0,777 mL, 6,25 mmols) foram agitados em MeOH (2,50 mL) a 50°C durante uma hora, então foram adicionalmente aquecidos para o refluxo e a agitação continuou durante a noite. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição 25 a 100% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a 3(((/7)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2-il)amino)butanoato de etila (1,310 g, 91%) como uma goma amarelo pálido, como uma mistura 1:1 de diastereoisômeros. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 0,99 - 1,27 (9H, m), 2,18 (0,5H, dd), 2,30 (0,5H, dd), 2,41 (1H, ddd), 2,75 (1H, dddd), 2,81 - 2,94 (1H, m), 3,12 (1H, hd), 3,25 (1H, dq), 4,11 (2H, p), 7,04 (1H, dd), 7,11 (1H, ddt), 7,18 (1H, tt), 7,35 (1H, d), 7,52 - 7,70 (1H, m), 8,02 (1H, s). (1 x permutável não observado.) m/z: ES+ [M+H]+ 289.

Exemplo 160 ácido____________________(fí)-3-((1 R3R)-6-fluoro-1 -(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoico .cr /s. /v

F [00746] Hidróxido de sódio 2 M (1 mL, 2,00 mmols) foi adicionado a

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268/313 uma solução agitada de (fí)-3-((1 fí,3fí)-6-fluoro-1-(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (87 mg, 0,16 mmol) em THF (2 mL) e MeOH (1 mL). A mistura resultante foi agitada a 21 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então água (5 mL) e AcOH (1 mL) foram adicionados e a mistura aquosa foi extraída com DCM (4 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (cartucho de separação de fases) e concentradas sob pressão reduzida para dar origem ao produto bruto como uma goma amarela que foi purificada por HPLC preparativa (coluna Waters CSH C18 OBD, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo ácido fórmico 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas sob pressão reduzida, redissolvidas em amônia 1 M em MeOH (1 mL) e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a ácido (F?)-3-((1 F?,3F?)-6-fluoro-1-(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (32,0 mg, 38%) como um sólido amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, DMSO, 27°C) 0,99 (3H, d), 1,07 (3H, d), 1,72 - 1,95 (5H, m), 2,27 (3H, s), 2,30 - 2,38 (1H, m), 2,51 (2H, t), 2,64 - 2,72 (1H, m), 2,73 (2H, t), 3,02 (1H, dd), 3,23 (3H, s), 3,64 - 3,73 (1H, m), 4,03 (2H, ddt), 4,49 (2H, dt), 5,24 (1H, s), 6,86 (1H, td), 6,97 - 7,14 (2H, m), 7,14 - 7,25 (2H, m), 10,40 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 532.

[00747] Procedimentos usados para preparar o material de partida (F?)-3-((1 F?,3F?)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila são descritos abaixo.

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269/313 (fí)-3-((1fl,3fl)-1-(3-(2-((terc-Butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-6fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila

F [00748] Catalisador RockPhos de 3- geração (31,2 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de (F?)-3-((1 F?,3F?)-1-(3bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (181 mg, 0,37 mmol), (3-fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (163 mg, 0,74 mmol) e carbonato de césio (360 mg, 1,11 mmol) em tolueno (2 mL) a 21 °C. A mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 6 horas. A mistura foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (25 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (cartucho de separação de fases) e concentradas para dar origem ao produto bruto como uma goma marrom que foi purificada por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 60% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (fl)-3((1 F?,3F?)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-6fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (108 mg, 46%) como uma espuma amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,02 (3H, d), 1,09 (3H, d), 1,40 - 1,48 (9H, m), 1,81 (3H, s), 1,84 - 1,94 (2H, m), 2,52 - 2,67 (4H, m), 3,04 - 3,12 (1H, m), 3,35 - 3,46 (2H, m), 3,50 (3H, s),

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3,52 - 3,59 (2H, m), 3,64 - 3,72 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,41 (2H, d), 5,26 (1H, s), 6,73 - 6,86 (2H, m), 6,91 (1H, t), 7,04 - 7,13 (2H, m), 7,23 (1H,

s); ES+ [M+H]+ 632.

(/7)-3-((1 fi,3fí)-6-Fluoro-1-(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2-il)-2metilpropanoato de metila

O.

O [00749] Uma solução de (/7)-3-((1 Fl,3/7)-1 -(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (100 mg, 0,16 mmol) em ácido fórmico (610 μΙ_) foi agitada a 40°C durante uma hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (25 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (25 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para ~10 mL de volume. A esta solução foi adicionada solução 37% p/p de formaldeído aquoso (23,55 pL, 0,24 mmol) seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio (51,8 mg, 0,24 mmol). A mistura resultante foi agitada a 21 °C ao longo de 1 hora. A mistura reacional foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaHCOs aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi conduzido imediatamente para a etapa seguinte.

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Exemplo 161

Preparação________de________ácido________(fí)-3-((1fí,3fí)-1-(2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-d1indol-2-il)-2-metilpropanoico [00750] Hidróxido de lítio mono-hidratado (9,0 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a uma solução de (fí)-3-((1 fí,3 fí)-1-(2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,011 g, 0,020 mmol) em tetra-hidrofurano (0,2 mL), metanol (0,2 mL) e água (0,2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e então neutralizada com ácido clorídrico aquoso (1 N; 0,21 mL, 0,21 mmol). A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 70% de MeOH em DCM, para dar origem a ácido (fí)-3-((1 fí,3fí)-1-(2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoico (7,6 mg, 71%) como um sólido amarelo pálido. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de, 27°C) 1,03 (3H, d), 1,05 (3H, d), 1,72 - 1,88 (2H, m), 2,14 - 2,33 (6H, m), 2,55 2,63 (5H, m), 2,75 (2H, t I), 2,83 (1H, dd I), 4,29 - 4,40 (2H, m), 4,49 (2H, dt), 4,98 (1H, s I), 6,40 (1H, d I), 6,94 - 6,99 (1H, m), 7,00 - 7,05 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,82 (1H, d I), 10,39 (1H, s I), 11,93 - 12,45 (1H, s I). (Dois hidrogênios não observados.) m/z: ES+ [M+H]+ 497.

[00751] Procedimentos usados para preparar o material de partida

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272/313 (/7)-3-((1 /7,3/7)-1-(2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoato de metila são descritos abaixo.

Preparação de (/7)-3-((1 fí,3fí)-1-(2-Cloro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila

[00752] Uma mistura de (/7)-3-(((/7)-1-(1 H-indol-3-il)propan-2il)amino)-2-metilpropanoato de metila (0,85 g, 3,1 mmols), 2-cloro-3metilisonicotinaldeído (0,50 g, 3,2 mmols) em tolueno (10 mL) e ácido acético (1,0 mL) foi agitada a 90°C durante 8 horas. A reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 40% de acetato de etila em hexanos, para dar origem a (/7)-3-((1 /7,3/7)-1-(2cloro-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,75 g, 59%) como uma espuma amarelo pálido. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 1,03 (6H, d), 2,33 (3H, s I), 2,40 - 2,48 (1H, m), 2,56 - 2,80 (3H, m), 2,81 - 2,93 (1H, m), 3,35 - 3,48 (1H, m), 3,52 (3H, s), 4,98 (1 H, s), 6,82 - 7,09 (3H, m), 7,13 - 7,30 (1H, m), 7,44 (1H, d), 8,15 (1H, d), 10,34 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 412.

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Preparação de (fí)-3-((1 fí,3fí)-1 -(2-(2-(( ferc-butoxicarbonil)(3fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila [00753] Uma mistura de (R)-3-((1 R,3R)-1-(2-cloro-3-metilpiridin-4il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoato de metila (0,30 g, 0,73 mmol), (3-fluoropropil)(2hidroxietil)carbamato de terc-butila (0,209 g, 0,95 mmol), Précatalisador RockPhos de 3- Geração (0,031 g, 0,04 mmol) e carbonato de césio (0,593 g, 1,82 mmol) foi evacuada e novamente cheia com nitrogênio (3x). Tolueno (3,5 mL) foi adicionado e a mistura foi mais uma vez evacuada e novamente cheia com nitrogênio (2x). A suspensão resultante foi agitada a 90°C durante 24 horas, foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 40% de acetato de etila em hexanos, para dar origem a produto bruto que foi adicionalmente purificado por SFC (coluna Chialpak IB, 250 mm de comprimento, 21,2 mm de diâmetro, 5 μηπ, taxa de fluxo 75 mL/min), eluindo com 10% de (NH4OH 0,2% em metanol) em CO2 ao longo de 10 min, para dar origem a (F?)-3-((1 F?,3F?)-1-(2-(2-((tercbutoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,041 g, 9%) como uma espuma âmbar pálido. ¹H RMN (500

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MHz, DMSO-de, 27°C) 0,97 - 1,10 (6H, m), 1,30 - 1,47 (9H, m), 1,81 1,97 (2H, m), 2,19 (3H, s I), 2,54 - 2,66 (3H, m), 2,68 - 2,79 (1H, m I), 2,84 (1H, d I), 3,35 - 3,44 (3H, m), 3,45 - 3,75 (2H, m), 3,51 (3H, s), 4,24 - 4,34 (1H, m), 4,34 - 4,47 (1H, m), 4,46 (2H, dt), 4,93 (1H, s I), 6,45 (1H, s I), 6,93 - 6,99 (1H, m), 6,99 - 7,04 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,84 (1H, d I), 10,33 (1H, s I), m/z: ES+ [M+H]+ 597.

Preparação de fí,3fí)-1-(2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-d1indol2-il)-2-metilpropanoato de metila

[00754] Uma solução de (R)-3-((1 R,3R)-1-(2-(2-((tercbutoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,04 g, 0,07 mmol) em ácido fórmico (1 mL, 26,07 mmols) foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de MeOH em DCM, para dar origem a (R)-3-((1 R,3R)-1-(2-(2-((3fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (0,030 g, 90%) como um filme límpido. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de, 27°C) 0,97 1,10 (6H, m), 1,74 - 1,86 (2H, m), 2,08 - 2,29 (3H, m), 2,57 - 2,64 (2H, m), 2,69 (2H, t), 2,71 - 2,78 (1H, m), 2,85 (1H, dd I), 2,90 (2H, t), 3,39

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3,47 (1H, m), 3,51 (3H, s), 4,25 - 4,34 (2H, m), 4,50 (2H, dt), 4,91 (1H, s), 6,37 - 6,52 (1H, m), 6,93 - 6,98 (1H, m), 6,99 - 7,05 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,84 (1H, d I), 10,34 (1H, s). (Dois hidrogênios não observados.); m/z: ES+ [M+H]+ 497.

Preparação_______________de_______________(fí)-3-((1R3fí)-1-(2-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2H-piridoF3,4-d1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila [00755] Uma solução de formaldeído em água (37% em peso; 7,8 μΙ_, 0,10 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de (F?)-3((1 F?,3F?)-1-(2-(2-((3-fluoropropil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (26 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (1 mL). Triacetoxiborohidreto de sódio (22 mg, 0,10 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e então tratada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 10% de MeOH em DCM, para dar origem a (fí)-3((1 F?,3F?)-1-(2-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-3-metilpiridin-4-il)3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (14 mg, 52%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de, 27°C) 0,98- 1,07 (6H, m), 1,74- 1,88 (2H, m), 2,18 (3H, s I), 2,28 (3H, s), 2,56 - 2,68 (3H, m), 2,68 - 2,78 (3H, m), 2,85 (1H, dd I), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,51 (3H, s), 4,29 - 4,40 (2H, m), 4,49 (2H, dt),

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4,92 (1H, s I), 6,45 (1H, d I), 6,93 - 6,98 (1H, m), 6,99 - 7,04 (1H, m), 7,21 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,84 (1H, d I), 10,32 (1H, s). (Dois hidrogênios não observados.); m/z: ES+ [M+H]+ 511.

Exemplo 162

Preparação_______de_______ácido_______(fí)-3-((1fí,3fí)-1-(3-(2-((3,3difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-d1indol-2-il)-2-metilpropanoico '' OH [00756] (fí)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((3,3-Difluoropropil)amino)etóxi)-6fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (115 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em THF (0,8 ml_)/MeOH (0,8 mL) e tratado com uma solução de hidróxido de litio mono-hidratado (88 mg, 2,1 mmol) em água (0,8 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi neutralizado cuidadosamente com HCI aquoso (1 N) para pH 7 e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por SFC preparativa (coluna Chiralpak IC, 5 pm, 21 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento, taxa de fluxo 75 mL/min), eluindo com 20% de (NH4OH 0,2% em MeOH) em CO2, para dar origem a ácido (fí)-3((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoico (41 mg, 37%) como um filme seco bege. ¹H RMN (500

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MHz, DMSO-de, 27°C) 0,91 (3H, d), 0,99 (3H, d), 1,63 - 2,04 (5H, m), 2,17 - 2,33 (1H, m), 2,51 - 2,57 (2H, m), 2,62 (I 1H, d), 2,67 (2H, t), 2,72 - 2,89 (2H, m), 2,92 - 3,00 (1H, m), 3,53 - 3,70 (1H, m), 3,78 3,93 (1H, m), 3,93 - 4,04 (1H, m), 5,16 (1H, s), 6,07 (1H, tt), 6,78 (1H, td), 6,87 - 6,98 (1H, m), 6,99 - 7,07 (1H, m), 7,07 - 7,23 (2H, m), 10,34 (1H, s). (Dois hidrogênios não observados.); m/z: ES+ [M+H]+ 536.

[00757] Procedimentos usados para preparar o material de partida (fí)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((3,3-difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)2-metilpropanoato de metila são descritos abaixo.

Preparação_______de_______fí,3fí)-6-fluoro-1 -(6-fluoro-3-(2hidroxietóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4d1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila

OH [00758] (fí)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-Bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (330 mg, 0,67 mmol), carbonato de césio (547 mg, 1,68 mmol) e 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etan-1 -oi (178 mg, 1,01 mmol) foram suspensos em tolueno (3,5 mL). O balão reacional foi então evacuado e novamente cheio com nitrogênio (3x) antes da adição de Précatalisador RockPhos de 3- Geração (30 mg, 0,03 mmol). O balão reacional foi mais uma vez evacuado e novamente cheio com nitrogênio (3x) antes de ser aquecido a 90°C durante duas horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com DCM (25 mL) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e

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278/313 concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (3,5 mL) e tratado com TBAF (1,0 M em THF; 2 mL). Passados 30 minutos, a reação foi diluída com EtOAc (25 mL), lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL) e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografía Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 80% de EtOAc em hexanos. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (/7)-3-((1 /7,3 Z7)-6-f I uoro-1 -(6-fluoro-3-(2-hidroxietóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/7-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2metilpropanoato de metila (130 mg, 39%) como um sólido marrom. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆, 27°C) 0,91 (3H, d), 0,98 (3H, d), 1,55 - 1,91 (3H, m), 2,42 - 2,65 (4H, m), 2,85 - 2,98 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,57 3,71 (3H, m), 3,77 - 3,99 (2H, m), 4,76 (1 H, t), 5,11 (1H, s), 6,72 - 6,83 (1H, m), 6,89 - 7,06 (2H, m), 7,07 - 7,19 (2H, m), 10,33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 473.

Preparação de (fí)-3-((1fí,3fí)-6-fluoro-1-(6-fluoro-2-metil-3-(2((metilsulfonil)óxi)etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2HpiridoF3,4-d1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila o

II O-S=o ' \ [00759] Cloreto de metanossulfonila (0,022 mL, 0,28 mmol) foi adicionado a uma solução de (/7)-3-((1/7,3/7)-6-fluoro-1-(6-fluoro-3-(2hidroxietóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/7-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (121 mg, 0,26 mmol), DIPEA (0,056 mL, 0,32 mmol) e DCM (2,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e então diluída com DCM

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279/313 (10 mL) e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a (/7)-3-((1 /7,3/7)-6-fluoro-1 -(6-fluoro2-metil-3-(2-((metilsulfonil)óxi)etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-7pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila bruto (141 mg, 100%) como uma espuma amarela, m/z: ES+ [M+H]+ 551.

Preparação______________de______________(fí)-3-((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((3,3difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-d1indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila '' o— [00760] (/7)-3-(( 1 /7,3/7)-6-Fluoro-1 -(6-fluoro-2-metil-3-(2((metilsulfonil)óxi)etóxi)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (141 mg, 0,26 mmol), cloridrato de 3,3-difluoropropan-1-amina (67 mg, 0,51 mmol), carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) e iodeto de potássio (42,5 mg, 0,26 mmol) foram suspensos em acetonitrila (2,5 mL) e aquecidos a 80°C durante 17 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 20% de MeOH em DCM. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a (/7)-3-((1 /7,3/7)-1-(3-(2-((3,3difluoropropil)amino)etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 303/342

280/313 tetra-hidro-2/-/-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (119 mg, 85%) como uma espuma bege, m/z: ES+ [M+H]+ 550.

Exemplo 163

Preparação______de______ácido 3-((1 fí,3fí)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoico

[00761] Solução de NaOH (0,82 mL, 1,65 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-((1 F?,3F?)-1 -(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoato de metila (170 mg, 0,33 mmol) em THF (1,24 mL)/MeOH (1,24 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, então foi neutralizada por adição de solução 2 N de HCI. Os voláteis foram evaporados, então o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18 ODB, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a ácido 3-((1 F?,3F?)-1-(6fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-

1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoico (145 mg, 88%) como um sólido incolor. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3, 27°C) 1,23 (3H, d), 1,85 (2H, ddt), 1,87 (3H, s), 2,16 (1H, d), 2,32 (3H, s), 2,48 - 2,56 (1H, m), 2,58 (2H, t), 2,66 - 2,88 (3H, m), 2,89 - 2,96 (2H, m), 3,27 (1H, ddd), 3,76 (1H, p), 4,03 (2H, dp), 4,42 (1H, t), 4,52 (1H, t), 5,40 (1H, s), 6,83 (1H, dd), 6,94 (1H, t), 7,09 - 7,19 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,38 (1H, s), 7,51 (1H, dd). (1 x permutável não observado.); m/z: ES+ [M+H]+ 500.

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281/313 [00762] Procedimentos usados para preparar o material de partida

3-((1 F?,3F?)-1-(6-fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propanoato de metila são descritos abaixo.

2-(3-Bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-1,3-dioxolano

Br [00763] Bromo-6-fluoro-2-metilbenzaldeído (4,8 g, 22,12 mmols) foi adicionado a etano-1,2-diol (4,12 g, 66,35 mmols) e ácido 4metilbenzenossulfônico (0,381 g, 2,21 mmols) em tolueno (100 mL). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 16 horas. A mistura reacional foi derramada em solução saturada de NaHCOs (50 mL), extraída com EtOAc (2 x 50 mL), então a camada orgânica foi seca em NasSOzí, filtrada e evaporada para dar origem a uma goma amarela que foi purificada por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 20% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a 2-(3-bromo-6-fluoro2-metilfenil)-1,3-dioxolano (5,00 g, 87%) como um óleo incolor. ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃, 27°C) 2,50 (3H, s), 3,94 - 4,14 (2H, m), 4,10 4,30 (2H, m), 6,16 (1H, s), 6,74-6,87 (1H, m), 7,47-7,58 (1H, m).

(2-(3-(1,3-Dioxolan-2-il)-4-fluoro-2-metilfenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila

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282/313 [00764] (3-Fluoropropil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (5,08 g, 23,0 mmols) foi adicionado a 2-(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)-1,3dioxolano (5,00 g, 19,2 mmols), CS2CO3 (18,72 g, 57,45 mmol)s e précatalisador Rockphos de 3- geração (0,801 g, 0,96 mmol) em tolueno (12 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, então a mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada sequencialmente com NaHCOs aquoso saturado (2 x 20 mL), água (20 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia Flash C18, gradiente de eluição de 0 a 80% de MeCN em água. As frações puras foram evaporadas até à secura para dar origem a (2-(3-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-2metilfenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila (4,80 g, 62%) como uma goma amarela. ¹H RMN (300 MHz, CDCI3, 27°C) 1,45 (9H, s), 1,85 - 2,11 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,46 (2H, t), 3,57 - 3,64 (2H, m), 3,94-4,09 (4H, m), 4,17-4,29 (2H, m), 4,40 (1H, t), 4,55 (1H, t), 6,15 (1H, s), 6,70 - 6,90 (2H, m). m/z (ES+), [M-tBu]+ = 346.

(2-(4-Fluoro-3-formil-2-metilfenóxi)etil)(3-fluoropropil)carbamato de terc-butila

[00765] Ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,244 g, 1,42 mmol) foi adicionado a (2-(3-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-2-metilfenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila (5,70 g, 14,2 mmols) em acetona (80 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi derramada em NaHCOs aquoso saturado (50 mL), extraída com EtOAc (2 x 50 mL), então a

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283/313 camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada para dar origem a uma goma amarela que foi purificada por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 até 20% de EtOAc em éter de petróleo. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a (2-(4-fluoro-3-formil-2-metilfenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato de terc-butila (3,40 g, 67%) como uma goma amarela, que solidificou por repouso. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3, 27°C) 1,47 (9H, s), 1,86-2,10 (2H, m), 2,50 (3H, s), 3,48 (2H, t), 3,60-3,74 (2H, m), 3,99-4,15 (2H, m), 4,44 (1H, t), 4,55 (1H, t), 6,81 -7,16 (2H, m), 10,51 (1H, s). m/z (ES+), [M-Boc] = 258.

3-((1 fi,3fi)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-6fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b1indol-2ilfpropanoato de metila o[00766] (fí)-3-((1 -(1 H-lndol-3-il)propan-2-il)amino)propanoato de metila (260 mg, 1,0 mmol) e (2-(4-fluoro-3-formil-2-metilfenóxi)etil)(3fluoropropil)carbamato deterc-butila (357 mg, 1,00 mmol) foram aquecidos em tolueno (3,60 ml_)/ácido acético (0,40 mL) para 100°C durante 6 horas. Após esfriamento, os voláteis foram evaporados e 0 resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na₂SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia Flash em silica, gradiente de eluição 0 a 40% de EtOAc em heptano. As frações contendo produto foram evaporadas até à secura para dar origem a 3Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 307/342

284/313 ((1 fí,3fí)-1-(3-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino)etóxi)-6fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2il)propanoato de metila (301 mg, 50%) como um sólido bege, m/z: ES+ [M+H]+ 600.

3-((1 fí,3fí)-1-(6-Fluoro-3-(2-((3-fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-piridoF3,4-b1indol-2iDoropanoato de metila [00767] 3-((1 fí,3fí)-1 -(3-(2-((terc-Butoxicarbonil)(3-fluoropropil)amino) etóxi)-6-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b] indol-2-il)propanoato de metila (280 mg, 0,47 mmol) foi agitado em ácido fórmico (2,33 mL) a 40°C durante uma hora. Os voláteis foram evaporados, então o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com NaHCOs aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SÜ4 e evaporadas para um volume de -10 mL. A esta solução foi adicionada solução 37% de formaldeído (71,9 mg, 0,70 mmol), seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio (97 mg, 0,70 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, então foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL), então as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XSelect CSH C18 ODB, silica 5 μ, 30 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo NH3 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo 0 composto desejado foram evaporadas até à secura para dar origem a 3-((1 fí,3fí)-1-(6-fluoro-3-(2-((3Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 308/342

285/313 fluoropropil)(metil)amino)etóxi)-2-metilfenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)propanoato de metila (180 mg, 75%) como um sólido bege. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃, 27°C) 1,00 (3H, d), 1,72 (2H, ddd), 1,78 (3H, s), 2,11 - 2,19 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,44 (2H, t), 2,59 (1H, d), 2,61 - 2,68 (3H, m), 2,79 (1H, dt), 3,02 (1H, ddd), 3,44 (3H, s), 3,49 - 3,56 (1H, m), 3,87 (2H, tt), 4,30 (1H, t), 4,39 (1H, t), 5,24 (1H, s), 6,68 (1H, dd), 6,80 (1H, t), 6,91 - 7,00 (2H, m), 7,00 7,07 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,38 (1H, dd). m/z: ES+ [M+H]+ 514.

[00768] Os Exemplos 16-56, 58-116, 118-120, 122-123, 125, 128142, 144, 146-151 e 153-154 (Tabela G abaixo) foram preparados usando métodos análogos aos descritos acima.

Tabela G

Exemplo	Estrutura	Nome	1HRMN	LCMS [M+H]+
16	(Ύ l ítj\ /xk^Fr—( Til	3-fluoro-N-(2-(3((1R,3R)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1.11 (3H, d), 1,59 - 1,92 (3H, m), 2,54 - 2,71 (4H, m), 2,82 (2H, t I), 2,91 3,05 (1H, m), 3,07 -3,20 (1H, m), 3,57 (1H, dq), 3,94 (2H, 11), 4,47 (2H, dt), 4,97 (1H, s), 6,74 (1H, sl), 6,79-6,89 (2H, m), 6,95 - 7,02 (1H, m), 7,04 - 7.11 (1H, m), 7,25 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,45 (1H, d), 10,83 (1H,s).	464
17	I^^NH í Ύ Ί Η I f F	3-fluoro-N-(2-(4-metil- 3-((1 R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,07 (3H, d), 1,52 - 1,83 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,52 - 2,59 (2H, m), 2,63 (1H, dd I), 2,69 - 2,83 (3H, m), 2,99 (1H, dq), 3,28 -3,37 (1H, m), 3,47 (1H, dq), 3,82 (2H, t), 4,43 (2H, dt), 5,09 (1H, s), 6,22 (1H, sl), 6,78 (1H, dd), 6,95 7,02 (1H, m), 7,02 -7,08 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,22 - 7,29 (1H, m), 7,45 (1H, d), 10,57 (1H, s).	478
18	k ΪΎ Ί r—é Y\|l	3-fluoro-A/-(2-(3-metil- 5-((1 R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,11 (3H, d), 1,64 - 1,88 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,53 - 2,70 (4H, m), 2,81 (2H, t), 2,89-3,06 (1H, m), 3,07 - 3,23 (1H, m), 3,55 (1H, dq), 3,92 (2H, t), 4,47 (2H, dt), 4,92 (1H, s), 6,54 - 6,60 (1H, m), 6,60 - 6,64 (1H, m), 6,66 - 6,71	478

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286/313

			(1H, m), 6,95 - 7,02 (1H, m), 7,03 - 7,11 (1H, m), 7,27 -7,33 (1H, m), 7,44 (1H,d), 10,80 (1H,s).
19	I \|^^^NHí Ύ Ί H 1 f F ΓνΚΑ ^f	3-fluoro-N-(2-(2-metil5-((1 R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMS0-d₆, 27”C) 1,11 (3H, d), 1,61 -1,90 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,55 - 2,72 (4H, m), 2,86 (2H, t), 2,92-3,07 (1H, m), 3,09 - 3,24 (1H, m), 3,54 (1H, dq), 3,90 (2H, t), 4,49 (2H, dt), 4,95 (1H, s), 6,63 (1H, d), 6,91 (1H, s), 6,94-7,01 (1H, m), 7,02 - 7,10 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,44 (1H, d), 10,77 (1H,s).	478
20	I^^NH ίΎ Ί H 1 Tf AAy\ ^F	3-fluoro-A/-(2-(2-metil- 3-((1 R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMS0-d₆, 27”C) 1,07 (3H, d), 1,65 - 1,96 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,56 - 2,86 (4H, m), 2,91 (2H, t), 2,90-3,10 (1H, m), 3,28 - 3,37 (1H, m), 3,37 - 3,57 (1H, m), 4,00 (2H, t), 4,52 (2H, dt), 5,15 (1H,s), 6,29 (1H, d I), 6,90(1 H, d), 6,94 - 7,09 (3H, m), 7,20 - 7,28 (1H, m), 7,44 (1H, d), 10,53 (1H,s).	478
21	I^^NH X Ύ Ί \_F Η I í _FAAA f	N-(2-(4-etil-3((1R,3R)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 H- pirido[3,4-b]indol-1 - il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,07 (3H, d), 1,15 (3H, t), 1,61 - 1,78 (3H, m), 2,52 - 2,56 (2H, m), 2,63 2,85 (6H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 2,90 - 3,10 (1H, m), 3,39 - 3,58 (1H, m), 3,81 (2H, t), 4,42 (2H, dt), 5,16 (1H, s), 6,14 (1H, s I), 6,84 (1H, dd), 6,96 7,02 (1H, m), 7,02 -7,08 (1H, m), 7,17 (1H, d), 7,24 - 7,28 (1H, m), 7,46 (1H, d), 10,61 (1H,s).	492
22	I^^NH L X Ύ Ί cry Η 1 I F AAJx ^f	N-(2-(4-cloro-3- ((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1.10 (3H, d), 1,60 - 1,77 (3H, m), 2,58 - 2,77 (3H, m), 2,83 (1H, dd), 2,92 - 3.10 (1H, m), 3,31 -3,41 (1H, m), 3,51 (1H, dq I), 3,83 (2H, t), 4,41 (2H, dt), 5,32 (1H, s), 6,30 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 6,96 - 7,03 (1H, m), 7,03 - 7,09 (1H, m), 7,21 - 7,29 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,47 (1H, d), 10,62 (1H, s). (Multipleto de dois hidrogênios obscurecido por DMSO).	498

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23	I^^NH ÍX k 1 1 F ^F	4-(2-((3- fluoropropil)amino)etó xi)-2-((1R,3R)-3-metil- 2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 iljbenzonitrila	¹H RMN (300 MHz, Metanol-d4, 27”C) 1,08 (3H, d), 1,59-1,91 (2H, m), 2,51 - 2,70 (3H, m), 2,81 (2H, t), 2,80 - 2,96 (1H, m), 3,04 (1H, dd), 3,27 - 3,38 (1H, obsc m), 3,40 - 3,52 (1H, m), 3,95 (2H, t), 4,35 (2H, dt), 5,11 (1H, s), 6,79 (1H, d), 6,85 - 7,00 (3H, m), 7,08 - 7,16 (1H, m), 7,27 - 7,42 (1H, m), 7,60 (1H, d). (2 permutáveis não observados).	489
24	I^^NH (X Ί h 1 Tf zⁿYY^^F UUJx ^f	3-fluoro-N-(2-(2fluoro-3-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,66 - 1,95 (3H, m), 2,55 - 2,80 (4H, m), 2,92 (2H, t), 2,91 - 3,01 (1H, m), 3,17-3,32 (1H, m), 3,53 (1H, dq), 4,09 (2H, t), 4,52 (2H, dt), 5,32 (1H, s), 6,18 - 6,26 (1H, m), 6,89 7,17 (4H, m), 7,20 -7,30 (1H, m), 7,46 (1H,d), 10,69 (1H,s).	482
25	I^^NH (X Ί UL r-f Ί1 Ϊ γγθχ ^f	A/-(2-(2-cloro-3((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,67 - 1,96 (3H, m), 2,64 (1H, d), 2,72 (2H, t), 2,83 (1H, dd I), 2,90 - 3,08 (3H, m), 3,33 - 3,42 (1H, m), 3,51 (1H, dq), 4,02 - 4,19 (2H, m), 4,53 (2H, dt), 5,41 (1H, s), 6,40 (1H, dd), 6,94 - 7,17 (4H, m), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,46 (1H, d), 10,59 (1H,s).	498
26	XX x H I f _F UTn γΜ-kx ^F	3-fluoro-N-(2-(4metóxi-2-metil-3((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,17 (3H, d), 1,78 - 1,84 (1H, m), 1,86 1,89 (4H, m), 2,70 (1H, d), 2,76 (2H, t), 2,84 - 2,99 (3H, m), 3,12 (1H, dt), 3,24 (1H, ddd), 3,66 - 3,74 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,92-4,01 (2H, m), 4,44 (1H, t), 4,53 (1H, t), 5,73 (1H, s), 6,76 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,05-7,11 (2H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,48 (1H, dt). (1 permutável não observado).	508
27	Y^NH ^F\~y\/0 \ χτ x H JL Tf Ui íU XU'x ^f	3-fluoro-N-(2-(3fluoro-4-metóxi-5((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,11 (3H, d), 1,55-1,81 (3H, m), 2,56 - 2,82 (4H, m), 2,86 - 3,08 (1H, m), 3,35 - 3,25 (1H, m), 3,51 (1H, dq), 3,80 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,41 (2H, dt), 5,32 (1H, s), 5,90 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 6,96 - 7,03 (1H, m), 7,03 7,10 (1H, m), 7,23 -7,29 (1H, m), 7,46 (1H, d), 10,64 (1H, s). (Multipleto de dois hidrogênios obscurecido por	512

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 311/342

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			DMSO).
28	F i^^NH í Ύ Ί UL Y^f r-2 Ίι T pAJx ^f	3-fluoro-N-(2-(2fluoro-4-metóxi-5- ((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 H- pirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,51 -1,78 (3H, m), 2,41 - 2,48 (2H, m), 2,54 - 2,69 (3H, m), 2,77 - 3,05 (2H, m), 3,33 - 3,55 (2H, m), 3,63 - 3,81 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,39 (2H, dt), 5,32 (1H, s), 6,44 (1H, d), 6,92 - 7,00 (1H, m), 7,00 - 7,06 (1H, m), 7,07(1 H, d), 7,19 - 7,26 (1H, m), 7,44 (1H, d), 10,47 (1H,s).	512
29	I^^NH ^F\/\ L ΤΎ Ί r—4 Ί1 I 1 f	N-(2-(2,5-difluoro-4metóxi-3-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,18 (3H, d), 1,84 (2H, dddd), 2,64 (1H, ddd), 2,76 (2H, t), 2,95 (2H, dd), 2,97 3,05 (1H, m), 3,11 (1H, ddd), 3,25 (1H, dq), 3,60 - 3,68 (1H, m), 3,69 (3H, d), 4,01 (2H, td), 4,44 (1H, t), 4,54 (1H, t), 5,40 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 7,05 - 7,14 (2H, m), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,49 -7,52 (1H, m), 7,63 (1H, s). (1 permutável não observado)	530
30	I^^NH ^F\ \ ΤΎ 1 H 1 í F YryY γγ·^...., ^f	N-(2-(3,4-difluoro-5- ((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,17 (3H, d), 1,82 (2H, dddd), 2,58 (1H, ddd), 2,72 (2H, t), 2,87 (2H, t), 2,88 - 3,01 (2H, m), 3,25 (1H, dd), 3,42 - 3,53 (1H, m), 3,83 (2H, t), 4,41 (1H, t), 4,51 (1H, t), 5,29 (1H, s), 6,30 (1H, dt), 6,64 (1H, ddd), 7,12 (1H, td), 7,14 - 7,21 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 7,49 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, s). (1 permutável não observado)	500
31	['''ΎΐΗ ΪΎ Ί Y^F kY/^^f/_-/ ] í 1 ΓΜχΛ ^F	N-(2-(2,5-difluoro-3((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,19 (3H, d), 1,92 (2H, dddd), 2,59 (1H, ddd), 2,85 (2H, t), 2,91 (1H, dd), 2,96 (1H, dd), 3,06 (2H, td), 3,27 (1H, dq), 3,47 -3,52 (1H, m), 4,11 (2H, td), 4,51 (1H, t), 4,60 (1H, t), 5,31 (1H, s), 6,32 (1H, ddd), 6,62 (1H, dd), 7,12 (1H, td), 7,15 - 7,20 (1H, m), 7,25 - 7,30 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,88 (1H, s). (1 permutável não observado)	500
32	F J³ L ΥΎ 1 S I /^L· Y\|T AAA ^f	3-fluoro-N-(2-(2,4,5- trifluoro-3-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1-	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,18 (3H, d), 1,86 (2H, dddd), 2,65 (1H, ddd), 2,79 (2H, t), 2,86 - 3,02 (3H, m), 3,08 (1H, ddd), 3,29 (1H, dq), 3,59 (1H, d), 4,01 -4,11 (2H, m), 4,47 (1H, t), 4,56 (1H, t), 5,38 (1H, s), 6,83 (1H, dt), 7,11 (1H, td), 7,13-7,19 (1H, m),	518

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 312/342

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		amina	7,21 - 7,25 (1H, m), 7,49 - 7,54 (1H, m), 7,55 (1H, s). (1 permutável não observado)
33	I^^NH ίΎ Ί z_-/ Υϊι yyw... ^f	3-fluoro-N-(2-(4- fluoro-2-metil-3((1R,3R)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,17 (3H, d), 1,74 - 1,96 (5H, m), 2,66 2,81 (3H, m), 2,85 -3,04 (3H, m), 3,13 - 3,31 (2H, m), 3,66 - 3,77 (1H, m), 3,98 (2H, ddt), 4,43 (1H, t), 4,52 (1H, t), 5,46 (1H, s), 6,82 (1H, dd), 6,92 (1 H,t), 7,06-7,15 (2H, m), 7,16 - 7,23 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,46 - 7,56 (1H, m). (1 permutável não observado).	496
34	I^^NH U l H JL 1 F AAA ^f	3-fluoro-N-(2-((6((1S,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,19 (3H, d), 1,62 - 1,78 (2H, m), 2,52 - 2,62 (3H, m), 2,63 - 2,67 (1H, m), 2,72 - 2,83 (2H, m), 3,00 - 3,13 (1H, m), 3,25 - 3,35 (2H, m), 3,54 - 3,69 (1H, m), 4,21 -4,32 (2H, m), 4,46 (2H, dt), 4,96 (1H, s), 6,67 (1H, d), 6,92 6,96 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,03-7,08 (1H, m), 7,30 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,67 (1H, t), 10,67 (1H, s)	465
35	y^-NH L íi j 1 N. -<J L Y ^F H JL f F fVJ\ ^f	3-fluoro-N-(2-((2((1S,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-4il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,18 (3H, d), 1,69-1,81 (2H, m), 1,86 (1H,s 1),2,54-2,66 (4H, m), 2,86 (2H, t), 2,99-3,11 (1H, m), 3,23 - 3,30 (1H, m), 3,57 - 3,67 (1H, m), 4,05 (2H, 11), 4,47 (2H, dt), 4,99 (1H, s), 6,90 (1H, dd), 6,92-6,96 (1H, m), 6,98 (1H, d I), 7,00 - 7,04 (1H, m), 7,30 (1H, d), 7,40 (1H,d),8,33(1H,d), 10,67 (1H, s)	465
36	I^^NH .0 L Ã J l kl w --/ Tfl^l rykl ^f	3-fluoro-N-(2-((6metóxi-5-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-3il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,62 - 1,77 (3H, m), 2,52 - 2,64 (3H, m), 2,70 - 2,80 (3H, m), 2,99 (1H, dq I) 3,14 - 3,28 (1H, m) 3,51 (1H, dq), 3,87 (2H, t), 3,91 (3H, s), 4,41 (2H, dt), 5,26 (1H, s), 6,52 (1H, d), 6,94 - 7,02 (1H, m), 7,02 7,09 (1H, m), 7,21 -7,26 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,81 (1H, d), 10,59 (1H,s).	495
37	,o L n ί 1J l H JL Tf Y^^Fπαλ ^f	3-fluoro-N-(2-((6metil-5-((1 R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-3-	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,15 (3H, d), 1,74 - 1,91 (2H, m), 2,60 2,69 (4H, m), 2,73 (2H, t), 2,85 - 3,00 (4H, m), 3,23 (1H, dq), 3,37 - 3,44 (1H, m), 3,89 (2H, tt), 4,43 (1H, t), 4,52 (1H, t), 5,06 (1H, s), 6,70 (1H, d), 7,11 -7,21 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,55	479

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 313/342

290/313

		il)óxi)etil)propan-1- amina	(1H, d), 7,92 (1H, d), 8,57 (1H, s). (1 permutável não observado).
38	I^^NH L N η η T 1 κ 1 rft ΊΓ\| ^f	3-fluoro-N-(2-((4metil-5-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-3il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,16 (3H, d), 1,87 (1H, ddd), 1,92 (1H, ddd), 2,19 (3H,s), 2,63-2,71 (1H, m), 2,84 (2H, t), 2,95 - 3,08 (4H, m), 3,20 (1H, dt), 3,48 - 3,57 (1H, m), 4,10 4,22 (2H, m), 4,49 (1H,t), 4,58 (1H, t), 5,05 (1H, s), 7,10-7,19 (2H, m), 7,23 -7,25 (1H, m), 7,53 (2H, d), 7,84 (1H, s), 8,17 (1H, s). (1 permutável não observado).	479
39	I^^NH hLO \ í Ύ Ί r-ft Yii /yKA f	3-fluoro-N-(2-((5fluoro-4-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,20 (3H, d), 1,83 (2H, dddd), 2,54 (1H, ddd), 2,66 - 2,80 (3H, m), 2,83 - 2,99 (3H, m), 3,19-3,36 (2H, m), 4,27 (2H, td), 4,42 (1H, t), 4,52 (1H,t), 5,25 (1H, s), 6,25 (1H, d), 7,14 (1H, ddd), 7,19 (1H, ddd), 7,28 (1H, dt), 7,54 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,13 (1H, s). (1 permutável não observado)	483
40	I^^NH L í Ύ Ί H JL IF TAAJx, f	N1-(3-fluoropropil)N2-(4-metóxi-3((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenil)etano-1,2diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,61 -1,74 (3H, m), 2,44 - 2,49 (m, 2 H), 2,53 - 2,64 (2H, m), 2,71 - 3,01 (4H, m), 3,34 - 3,44 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,42 (2H, dt), 4,96 (1H, t), 5,34 (1H, s), 6,03 (1H, d) 6,45 (1H,dd), 6,86 (1H, d), 6,93 -6,99 (1H, m), 6,99 - 7,06 (1H, m), 7,18 - 7,26 (1H, m), 7,43 (1H, d), 10,52 (1H, d). (Um hidrogênio não observado, obscurecido por DMSO)	493
41	I^^NH ^^NH L jjt l ''''ΐΤ'-'Ϋ % m /—(l ΐ i ^f	N1-(3-fluoropropil)N2-(6-metóxi-5((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-3-il)etano1,2-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,58 - 1,78 (3H, m), 2,54 - 2,64 (3H, m), 2,70 - 2,78 (1H, m), 2,85 - 3,04 (3H, m), 3,24 - 3,35 (1H, obsc m), 3,41 - 3,57 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,43 (2H, dt), 5,10 (1H, t), 5,24 (1H, s), 6,43 (1H, d), 6,91 -6,99 (1H, m), 6,99 - 7,06 (1H, m), 7,18 7,27 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,45 (1H, d), 10,58 (1H, s). (Dois hidrogênios não observados, obscurecidos por DMSO)	494

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42	N. ,ΝΗ L Η 1 f F YyMx ^f	N1-(3-fluoropropil)N2-(5-metdxi-4((1R,3R)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2-il)etano1,2-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,11 (3H, d), 1,58 (1H,d I), 1,60-1,82 (2H, m), 2,52 - 2,74 (6H, m), 2,84 3,05 (1H, m), 3,07-3,21 (2H, m), 3,26 - 3,39 (1H, obsc m), 3,49 (1H, dq), 3,81 (3H, s), 4,44 (2H, dt), 5,25 (1H, s), 5,83 (1H, s), 6,00 (1H, t), 6,95 7,01 (1H, m), 7,01 -7,09 (1H, m), 7,22 -7,28 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, s), 10,61 (s, 1 H).	494
43	I^^NH ^nh L L ^CT Y > si r-6 Til /ykkx ^f	N1-(3-fluoropropil)N2-(5-metdxi-6((1S,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2-il)etano1,2-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,15 (3H, d), 1,23 - 1,42 (1H, m), 1,55 - 1,68 (2H, m), 2,35 - 2,44 (4H, m), 2,52 - 2,58 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 2,89 - 3,07 (3H, m), 3,48 (1H, dq), 3,77 (3H, s), 4,08 - 4,20 (1H, m), 4,40 (2H, dt), 5,40 (1H, s), 5,86 (1H, t), 6,40 (1H, d), 6,92 - 7,03 (2H, m), 7,18 -7,25 (1H, m), 7,30 (1H, d), 7,39 (1H, d), 10,32 (1H,s).	494
44	I^^NH ί Ύ Ί cr%^ H 1 1 i H γγΤΤχ ^F	3-((1 R,3R)-1 -(2-cloro- 5-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)2,2-difluoropropan-1ol	1H RMN (500 MHz, CDCI3, 27”C) 1,18 (3H, d), 1,78 - 1,89 (2H, m), 2,69 (1H, ddd), 2,74 (2H, t), 2,78 - 2,87 (1H, m), 2,89 (2H, ddd), 3,12 - 3,26 (2H, m), 3,60 (1H, ddd), 3,66 - 3,74 (1H, m), 3,74 - 3,81 (1H, m), 3,88 3,98 (2H, m), 4,44 (1H, t), 4,53 (1H, t), 5,34 (1H, s), 6,79 - 6,87 (2H, m), 7,09 - 7,17 (2H, m), 7,22 (1H, dt), 7,35 (1H, d), 7,42 (1H, s), 7,51 - 7,57 (1H, m). (2 permutáveis não observados).	510
45	[^^NH L ίΎ Ί H 1 1 γγΜ-....,, F	2,2-difluoro-3((1R,3R)-1-(6-fluoro3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propan-1 ol	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,18 (3H, d), 1,78 - 2,00 (5H, m), 2,70 2,89 (4H, m), 2,98 (2H, tq), 3,13-3,24 (2H, m), 3,53 - 3,64 (2H, m), 3,75 3,85 (1H, m), 4,02 (2H, t), 4,46 (1H, t), 4,55 (1H, t), 5,34 (1H, s), 6,84 (1H, dd), 6,94 (1H, t), 7,07-7,15 (2H, m), 7,17-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, dd). (2 permutáveis não observados).	508

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 315/342

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46	I^^NH í Ύ Ί ^h JL Ϊ mu ^f F	2,2-difluoro-3((1R,3R)-6-fluoro-1(5-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metoxifenil)-3- metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)propan-1 ol	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,20 (3H, d), 1,79-1,91 (2H, m), 2,59 (1H, ddd), 2,75 (2H, t), 2,84 - 3,01 (4H, m), 3,12 - 3,23 (1H, m), 3,63 - 3,73 (2H, m), 3,78 (1H, q), 3,86 - 3,97 (5H, m), 4,44 (1H, t), 4,54 (1H, t), 5,34 (1H, s), 6,64 (1H, d), 6,81 -6,92 (3H, m), 7,10 - 7,17 (2H, m), 7,67 (1H, s). (2 permutáveis não observados).	524
47	í Ύ L H 1 1 ηΛλ ^f	2,2-difluoro-3((1R,3R)-1-(5-(((R)-1«3- fluoropropil)amino)pro pan-2-il)óxi)-2metoxifenil)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2il)propan-1 -ol	¹H RMN (DMS0-d6, 300 MHz) 1,00 1,13 (6H, m), 1,52 - 1,70 (2H, m), 2,38 - 2,46 (4H, m), 2,53 - 2,79 (4H, m), 2,98-3,17 (1H, m), 3,65-3,82 (5H, m), 4,06-4,19 (1H, m), 4,31 (1H, t), 4,47 (1H, t), 5,21 (1H, s I), 5,35 (1H, s), 6,11 (1H,d),6,86 (1H, dd), 6,91 -7,08 (3H, m), 7,21 (1H, d), 7,44 (1H, d), 10,56 (1H, s). (NH não observado)	520
48	L í Ύ L Η I f ^/^Ν'Υ^Χ'Ν^Υ^ΟΗ yAA ^f	2,2-difluoro-3((1R,3R)-1-(5-(((8)-1- «3- fluoropropil)amino)pro pan-2-il)óxi)-2metoxifenil)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2il)propan-1 -ol	¹H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) 1,05 1,08 (6H, m), 1,59 - 1,69 (2H, m), 2,42 - 2,51 (4H, m), 2,52 - 2,77 (4H, m), 3,03 - 3,20 (1H,m), 3,68 - 3,91 (5H, m), 4,11 - 4,24 (1H, m), 4,34 (1H, t), 4,46 (1H, t), 5,23 (1H, t), 5,36 (1H, s), 6,12 (1H, d), 6,86 (1H, dd), 6,93 - 7,08 (3H, m), 7,22 (1H, d), 7,45 (1H, d), 10,58 (1H, s). (NH não observado)	520
49	í Ύ L H 1 f /Π-γ^Ν^^γ^ΟΗ MAJx ^F	2,2-difluoro-3((1R,3R)-1 -(5-((8)-2«3- fluoropropil)amino)pro póxi)-2-metoxifenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propan-1 ol	1H RMN (Metanol-d4, 300 MHz) 1,16 (3H, d), 1,31 (3H, d), 1,83 - 2,08 (2H, m), 2,63 (1H, dd), 2,73-2,91 (2H, m), 2,94 - 3,31 (3H, m), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,69 -3,98 (6H, m), 4,04 (1H, dd), 4,39 (1H, t), 4,55 (1H, t), 5,49 (1H, s), 6,47 (1H,d),6,93 (1H, dd), 6,98 - 7,12 (3H, m), 7,24 (1H, d), 7,47 (1H, d), 8,54 (1H, s). (NH e OH não observados)	520
50	I^MlH í Ύ Ί X ^h 1 ϊ /^rXX^X^W H γΑΑ ^f	2,2-difluoro-3((1R,3R)-1-(5-((R)-2- «3- fluoropropil)amino)pro póxi)-2-metoxifenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propan-1 ol	1H RMN (Metanol-d4, 300 MHz) 1,16 (3H, d), 1,31 (3H, d), 1,86-2,10 (2H, m), 2,63 (1H, dd), 2,68-2,91 (2H, m), 2,97 - 3,32 (3H, m), 3,39 - 3,57 (2H, m), 3,70 -3,96 (6H, m), 4,05 (1H, dd), 4,39 (1H, t), 4,55 (1H, t), 5,49 (1H, s), 6,47 (1H,d),6,93 (1H, dd), 6,99 - 7,12 (3H, m), 7,25 (1H, d), 7,47 (1H, d), 8,53 (1H, s). (NH e OH não observados)	520

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 316/342

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51	I^^NH F'^'y^F ^f ^H 1 F ^f	N-(2-(3-((1R,3R)-2(2,2-difluoroetil)-3metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)-2,4difluorofenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,17 (3H, d), 1,82 - 1,94 (2H, m), 2,64 (1H, ddd), 2,72 - 2,83 (3H, m), 2,97 - 3,00 (2H, m), 3,02 - 3,12 (2H, m), 3,48 3,56 (1H, m), 4,06-4,11 (2H, m), 4,52 (2H, dt), 5,30 (1H, s), 5,67 (1H, tdd), 6,80 (1H, td), 6,92 (1H, td), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,22 - 7,25 (1H, m), 7,50 7,54 (2H, m). (1 permutável não observado).	482
52	ί Ύ Ί H 1 í r/llV ΛΑλ ^v	3-fluoro-A/-(2-(3- ((1R,3R)-2-((1fluorociclopropil)metil) -3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)-4metoxifenóxi)etil)prop an-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,55 - 0,68 (2H, m), 0,90 - 1,02 (2H, m), 1,05 (3H, dd), 1,56 - 1,76 (2H, m), 1,84 (1H, s I), 2,52 - 2,64 (4H, m), 2,67 - 2,78 (2H, m), 2,85 (1H, dd), 3,06 (1H, dd), 3,47 - 3,60 (1H, m), 3,78 - 3,81 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,42 (2H, dt), 5,35 (1H, s), 6,38 (1H, d), 6,83 (1H, dd), 6,88 - 7,08 (3H, m), 7,21 (1H,dd), 7,42 (1H, d), 10,27 (1H, s).	484
53	ί Ύ Ί 0 V ^H 1 11 ¹	ácido (8)-3-((1 R,3R)- 1-(5-(2-((3- fluoropropil)amino)etó xi)-2-metoxifenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,13 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,72 - 1,89 (2H, m), 2,57 - 2,69 (2H, m), 2,71 (2H, t), 2,80 - 2,88 (4H, m), 2,97 (1H, s), 3,56 (1H, ddd), 3,80 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,42 (1H, t), 4,51 (1H, t), 5,59 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,82 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,17 (1H, td), 7,19-7,24 (1H, m), 7,27 - 7,36 (1H, m), 7,56 (1H, d), 7,89 (1H, s). (2 permutáveis não observados)	498
54	I^^NH _/\^O \ ii i Cr^y^F 0 ^F h 1 II N^ A\ A\ / Ιτ OH ryJx ¹	ácido (8)-3-((1 R,3R)- 1- (6-cloro-2-fluoro-3(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,01 (3H, d), 1,28 (3H, d), 1,85 (2H, dq), 2,14 (1H, s I), 2,69 - 2,86 (4H, m), 2,88 - 3,03 (3H, m), 3,15 (1H, d), 3,66 (1H, q), 4,01 -4,09 (2H, m), 4,43 (1H, t), 4,52 (1H, t), 5,62 (1H, s), 6,93 (1H, t), 7,10 - 7,18 (3H, m), 7,24 (1H, d), 7,50 - 7,56 (1H, m), 7,73 (1H, s). (2 permutáveis não observados)	520
55	I^^NH 11 l F^^y^ 0 > ^H 1 11 /V^'V''^0HθΑ^χ ¹	ácido (8)-3-((1 R,3R)- 1-(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3- metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 0,86 (3H, d), 1,20 (3H, d), 1,82 - 1,97 (5H, m), 2,68 - 2,80 (3H, m), 2,83 (3H, t), 2,94 - 3,07 (2H, m), 3,21 (1H, dd), 3,42 (2H, s), 3,54 - 3,65 (1H, m), 4,02 (1H, q), 4,40 (1H, t), 4,50 (1H, t), 5,47	500

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 317/342

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		b]indol-2-il)-2metilpropanoico	(1H, s), 6,18 (1H, s), 6,77 (1H, dd), 6,89 (1H, t), 7,09 (2H, td), 7,14-7,22 (1H, m), 7,48 -7,52 (1H, m), 7,82 (1H, s).
56	JU \ cr f n_JL r-Z Yll	3-fluoro-N-(2-((5metóxi-6-((1S,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-ds, 27”C) 1,15 (3H, d), 1,55 - 1,68 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,54 - 2,61 (3H, m), 2,64 - 2,73 (1H, m), 2,98 - 3,11 (1H, m), 3,43 3,56 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (2H, dt), 3,92 - 4,00 (1H, m), 4,39 (2H, dt), 5,45 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,92-7,00 (2H, m), 7,18 - 7,25 (1H, m), 7,38 7,44 (1H, d), 7,55 (1H, d), 10,37 (1H, s). (1 permutável não observado.)	495
58	Ul “ ^F CQYí \ N—, 0 < OH	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (2,6-difluoro-3-(2«3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,06 (3H, d), 1,28 (3H, d), 1,76 - 1,89 (2H, m), 2,51 (1H, s), 2,65 - 2,79 (4H, m), 2,85 (1H, t), 2,91 - 3,02 (3H, m), 3,59 3,68 (1H, m), 4,04 (2H, t), 4,47 (2H, dt), 5,45 (1H, s), 6,76 (1H, t), 6,87 6,94 (1H, m), 7,13 (2H, dtd), 7,26 (1H, d), 7,52 (1H, d), 8,26 (1H, s). (2 permutáveis não observados.)	504
59	... h « ^F~/~l L-./⁰ XpYí Pp—\ /° • OH	ácido (5)-3-((1 R,3R)1-(2,6-difluoro-3-(2«3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-6-fluoro-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,06 (3H, d), 1,29 (3H, d), 1,77 - 1,91 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,71 -3,01 (8H, m), 3,58 - 3,67 (1H, m), 4,04 (2H, t), 4,47 (2H, dt), 5,44 (1H, s), 6,72 - 6,79 (1H, m), 6,86-6,95 (2H, m), 7,13-7,2 (2H, m), 8,45 (1H, s). (2 permutáveis não observados.)	522
60	I^^NH L ΓΎ I \_F Η I 1 γ/ηΡ ^Np^ °h pyAJx f	3-((1 R,3R)-1 -(2,6- difluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-8-fluoro-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-ds, 27”C) I, 10 (3H, d), 1,67 - 1,85 (3H, m), 2,55 - 2,71 (4H, m), 2,79 - 2,89 (3H, m), 3,17 (1H, q), 3,34 - 3,53 (2H, m), 3,56 -3,76 (1H, m), 4,02 (2H, t), 4,47 (2H, dt), 5,24 - 5,32 (2H, m), 6,81 - 6,98 (3H, m), 7,16 (1H, td I), 7,25 (1H, d), II, 13 (1H,s).	530
61	I^^NH ίΎ Ί F^XjÍ^f % H I f /^N'~y^x'w^/x-.y^o h _Fpj-Mx ^f	3-((1 R,3R)-1 -(2,6- difluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-7-fluoro-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-	¹H RMN (300 MHz, DMSO-ds, 27”C) 1,08 (3H, d), 1,67 - 1,88 (3H, m), 2,53 - 2,68 (4H, m), 2,80 - 2,89 (3H, m), 3,16 (1H, q), 3,37-3,51 (2H, m), 3,55 -3,74 (1H, m), 4,02 (2H, t), 4,48 (2H, dt), 5,23 (1H, s), 5,26 (1H, t), 6,81	530

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		b]indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ol	(1H, ddd), 6,91 - 7,00 (2H, m), 7,17 (1H, td), 7,39 (1H, dd), 10,71 (1H, s).
62	I^^NH F ^F H 1 I (ryJx ^f F	3-((1 R,3R)-1 -(2,6difluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-5-fluoro-3- metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,64 - 1,84 (2H, m), 1,79 (1H, s), 2,55 - 2,77 (4H, m), 2,83 (2H, t), 2,99 (1H, dd), 3,16 (1H, q), 3,33 3,51 (2H, m), 3,64 (1H, dd 1),4,01 (2H, t), 4,46 (2H, dt), 5,21 - 5,28 (2H, m), 6,68 (1H, ddd), 6,90 - 7,04 (3H, m), 7,16 (1H, td), 10,91 (1H,d).	530
63	I^^NH ίΎ Ί —F Η Ι f / γ-νγ% h /yAA, ^f	3-((1R,3R)-1-(2,6difluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3,6-dimetil1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)2,2-difluoropropan-1ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,08 (3H, d), 1,66 - 1,86 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,54 - 2,68 (4H, m), 2,79 2,88 (3H, m), 3,06 -3,24 (1H, m), 3,36 - 3,51 (2H, m), 3,56 - 3,74 (1H, m), 4,02 (2H, t), 4,47 (2H, dt), 5,22 (1H, s I), 5,26 (1H, t), 6,83 (1H, dd), 6,90 6,97 (1H, m), 7,07 (1H, d), 7,11 -7,21 (2H, m), 10,43 (1H,s).	526
64	I^^NH X T Ί F^^Y^^F —F Η 1 f /^ΝΎ^·Ν^γ^ο h rykA. ^f	3-((1R,3R)-1-(3,5difluoro-2-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-4-il)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)2,2-difluoropropan-1ol	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,19 (3H, d), 1,80 - 1,94 (2H, m), 2,67 (1H, ddd), 2,80 (2H, t), 2,82 - 2,90 (1H, m), 2,96 - 3,09 (3H, m), 3,17 - 3,29 (1H, m), 3,64 (1H, h), 3,70 - 3,87 (2H, m), 4,41 (1H, ddd), 4,44 - 4,53 (2H, m), 4,56 (1H, t), 5,34 (1H, s), 7,12 (1H, td), 7,16 (1H, td), 7,24 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, s). (2 permutáveis não observados.)	513
65	I^^NH ΧΎ Ί F^—Y^^F >F Η 1 f _,/Ύ'-ν^'Ύ'όη /y-k/k ^f F	3-((1R,3R)-1-(3,5difluoro-2-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-4-il)-6-fluoro- 3-metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ol	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,19 (3H, d), 1,82 - 1,94 (2H, m), 2,62 (1H, dd), 2,78 - 2,90 (3H, m), 2,96 - 3,05 (3H, m), 3,18-3,30 (1H, m), 3,63 (1H, q), 3,71 -3,85 (2H, m), 4,42 (1H, ddd), 4,45 - 4,60 (3H, m), 5,33 (1H, s), 6,90 (1H, td), 7,16 (2H, dd), 7,57 (1H, s), 7,80 (1H, s). (2 permutáveis não observados.)	531
66	I^^NH N O \ ί Ύ Ί F^^Y^^F —F ^h 1 ί /^Ν~Ύ^ν^Υ^οη FykJ-x, ^f	3-((1R,3R)-1-(3,5difluoro-2-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-4-il)-3,6dimetil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,08 (3H, d), 1,70 - 1,89 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,52 - 2,68 (2H, m), 2,74 (2H, s I), 2,91 - 3,06 (2H, m), 3,09 - 3,24 (1H, m), 3,34 - 3,67 (5H, m), 4,31 4,39 (2H, m), 4,50 (2H, dt), 5,22 - 5,33 (2H, m), 6,84 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,93 (1H, s), 10,48 (1H, s).	527

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67	N O \ H 1 I H aaAJx ^f F	3-((1 R,3R)-1-(3,5difluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metil)ami no)etóxi)piridin-4-il)-6fluoro-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)2,2-difluoropropan-1ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,08 (3H, d), 1,61 -1,87 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,41 - 2,46 (2H, m), 2,53 - 2,64 (2H, m), 2,70 (2H, t), 2,84 (1H, dd), 3,04 - 3,26 (1H, m), 3,33 - 3,71 (3H, m), 4,29 - 4,45 (4H, m), 5,27 (2H, s), 6,85 (1H, td), 7,05 - 7,31 (2H, m), 7,94 (1H, s), 10,75 (1H, s).	545
68	I^^NH CCm \ H 1 Ϊ H αΛΛ ^f	3-((1R,3R)-1-(2- (difluorometil)-3-(2- «3- fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2H- pirido[3,4-b]indol-2-il)- 2,2-difluoropropan-1- ol	¹H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 1,04 (3H, d), 1,03 (1H, d) 1,74 - 1,84 (2H, m), 2,53 - 2,64 (1H, m), 2,64 - 2,74 (3H, m), 2,82 -2,90 (3H, m), 3,14 (1H, q), 3,38 - 3,55 (1H, m), 3,55 - 3,76 (2H, m), 4,08 - (2H, t), 4,45 (1H, t), 4,57 (1H, t), 5,21 (1H, s), 5,36 (1H, t), 6,51 (1H, s), 6,95-7,10 (2H, m), 7,24 - 7,31 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,44 7,80 (1H, m), 10,41 (1H, s) (1 próton permutável não observado.)	526
69	I^^NH í x^_N \ F /xL^fr-( Ίϊΐ AAA ^F	2-(2-((3- fluoropropil)amino)etó xi)-6-((1R,3R)-3-metil2-(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1Hpirido[3,4-b]indol-1 il)benzonitrila	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,10 (3H, d), 1,69-1,91 (3H, m), 2,61 - 2,72 (3H, m), 2,89 - 3,06 (4H, m), 3,39 - 3,61 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,51 (2H, dt), 5,17 (1H, s), 6,76 (1H, d), 6,94 - 7,08 (2H, m), 7,18 - 7,24 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,52 (1H, t), 10,52 (1H,s).	489
70	I^^NH L ho. JL to L Í1 I /Ato —(Ai AAA ^f	(4-(2-((3- fluoropropil)amino)etó xi)-2-((1R,3R)-3-metil2-(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenil)metanol	1H RMN (400 MHz MeOH-d4, 27”C) 1,15 (3H, d), 1,77 - 1,95 (2H, m), 2,74 (2H, t), 2,82 - 2,95 (3H, m), 2,99-3,18 (2H, m), 3,23 (2H, q), 3,94 - 4,07 (2H, m), 4,40 (1H, t), 4,52 (1H,t), 5,11 (1H, dd), 5,29 (1H, dd), 6,49 (1H, d), 6,61 (1H, d), 6,94 - 7,07 (2H, m), 7,05 7,14 (1H, m), 7,23 -7,33 (2H, m), 7,58 (1H, ddd) (3 prótons permutáveis não observados.)	494
71	I^^NH /0 fy \ Η 1 f f AAA ^f	3-fluoro-N-(2-(4- (metoximetil)-3((1R,3R)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1H- pirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1-	¹H RMN (DMSO-d₆, 400 MHz, 27”C) 1,07 (3H, d), 1,62 - 1,80 (2H, m), 2,55 (2H, t), 2,64 (1H, dd), 2,75 (2H, t), 2,85 (1H, dd), 2,94 - 3,11 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,35 - 3,51 (2H, m), 3,85 (2H, t), 4,38 (1H, t), 4,45 - 4,56 (2H, m), 4,70 (1H, d), 5,17 (1H, s), 6,34	508

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		amina	(1H, s), 6,88 (1H, dd), 6,94 -7,09 (2H, m), 7,22 - 7,29 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,45 (1H, d), 10,51 (1H, s) (1 próton permutável não observado.)
72	H 1 T F ^F _Ny^Y^F/yAAx ^F	3,3,3-trifliioro-N-(2-(4metóxi-3-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (DMSO-ds, 400 MHz, 27”C) 1,08 (3H, d), 2,23 - 2,40 (2H, m), 2,53 - 2,61 (2H, m), 2,62 - 2,69 (2H, m), 2,69 - 2,81 (3H, m), 2,87 - 3,03 (1H, m), 3,38 - 3,53 (1H, m), 3,78 (2H, t), 3.82 (3H,s),5,36(1H,s),6,15(1H,d), 6.82 - 6,90 (1H, m), 6,93 - 7,08 (3H, m), 7,22 (1H, d), 7,44 (1H, d), 10,57 (1H, s) (1 próton permutável não observado.)	530
73	I^^NH ΪΎ Ί H I í _F ⁿ^Y^f F	3-fluoro-N-(2-(3fluoro-5-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,16 (3H, d), 1,84 - 1,87 (2H, m), 2,50 2,56 (1H, m), 2,73 -2,85 (3H, m), 2,89 - 3,04 (3H, m), 3,13 - 3,35 (2H, m), 3,98 (2H, t), 4,47 (1H, t), 4,56 (1H, t), 4,90 (1H, s), 6,52 (1H, ddd), 6,63 6,69 (2H, m),7,11 -7,16 (1H, m),7,19 (1H, dd), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,86 (1H, d). (1 próton permutável não observado.)	482
74	F i^^NH JL/O L í Ύ Ί ^f Η 1 í _F AvAJ x F	3-fluoro-N-(2-(2fluoro-5-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,15 (3H, d), 1,86 - 1,89 (2H, m), 2,54 2,58 (1H, m), 2,80 (2H, t), 2,85 (1H, dd), 2,91 - 2,97 (1H, m), 2,97 - 3,01 (2H, m), 3,18 - 3,27 (1H, m), 3,30 3,36 (1H, m), 4,07 (2H, t), 4,48 (1H, t), 4,57 (1H, t), 4,90 (1H, s), 6,74 (1H, ddd), 6,97 (1H, dd), 7,04 (1H, dd), 7,13 (1H, ddd), 7,19 (1H, ddd), 7,27 7,32 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,66 (1H, s). (1 próton permutável não observado.)	482
75	I^^NH fj Ί ^H 4 I F N ^F ΥγΑ'·.·.... ^F	N-(2-(3-((1R,3R)-1,3dimetil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,15 (3H, d), 1,74 (3H, s), 1,80 - 1,97 (2H, m), 2,48 - 2,67 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,97 (2H, dd), 3,06 - 3,25 (2H, m), 3,27 - 3,35 (1H, m), 4,01 (2H, t), 4,53 (2H,dt), 6,72 -6,76 (1H, m), 6,91 (2H, s I), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,22 (1H, ddd), 7,39 (1H, dt), 7,49 - 7,53 (1H, m), 7,98 (1H, s). (1 permutável não observado.)	478

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 321/342

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76	I^^NH ίΎ Ί ^F H 1 Ϊ AvAJ_x ^v	N-(2-(2,4-difluoro-3((1 R,3R)-2-((1fluorociclopropil)metil) -3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)fenóxi)etil)- 3-fluoropropan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 0,43 - 0,55 (2H, m), 0,92 - 1,04 (2H, m), 1,15 (3H, d), 1,81 -1,94 (2H, m), 2,65 (1H, ddd), 2,72 (1H, dd), 2,79 (2H, t), 2,98 (2H, dd), 3,09 (1H, ddd), 3,17 (1H, dd), 3,71 - 3,79 (1H, m), 4,03 4,09 (2H, m), 4,52 (2H, dt), 5,35 (1H, s), 6,77 (1H, td), 6,89 (1H, td), 7,07 7,14 (2H, m), 7,20 -7,23 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,48 - 7,55 (1H, m). (1 permutável não observado.)	490
77	I^^NH jfV Ί Ρ^Ύ^Ρ 0 0 % r~Al Ϊ Aí ηΛ/'^	N-(2-(2,4-difluoro-3((1 R,3R)-3-metil-2-((1(metilsulfonil)cicloprop il)metil)-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)fenóxi)etil)3-fluoropropan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 0,56 - 0,66 (1H, m), 0,87 - 0,93 (1H, m), 1,11 (3H, d), 1,39 - 1,48 (2H, m), 1,80 - 1,94 (2H, m), 2,67 - 2,84 (4H, m), 2,98 (2H, s), 3,08-3,17 (4H, m), 3,18 - 3,28 (1H, m), 3,81 - 3,90 (1H, m), 4,09 (2H, d), 4,51 (2H, dt), 5,14 (1H, s), 6,82 (1H, t), 6,92 - 6,99 (1H, m), 7,07 - 7,15 (2H, m), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,47 - 7,53 (1H, m), 7,58 (1H, s). (1 permutável não observado.)	550
78	I^^NH γ\ζ° \ ίΎ Ί Cr^r^F Y H JL I F ΑϊΠ AyAA··.... f	A/-(2-(4-cloro-2-fluoro- 3-((1 R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,12 (3H, d), 1,67 - 1,84 (3H, m), 2,62 (2H, t I), 2,64 - 2,70 (1H, m), 2,80 2,87 (2H, m), 2,87 -2,98 (1H, m), 2,99 - 3,06 (1H, m), 3,49 - 3,60 (2H, m), 4,00 - 4,07 (2H, m), 4,46 (2H, dt), 5,45 (1H, s), 6,93 - 6,98 (1H, m), 6,99 7,03 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,21 -7,30 (2H, m), 7,41 (1H, d), 10,54 (1H,s).	516
79	I^^NH γ\ \ ίΎ Ί \p n^JL /xk^F/-/ Ίϊΐ ΑΛΑ f	N-(2-(2,4-dimetil-3((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (500 MHz, DMSO, 27”C) 1,12 (3H, d), 1,63 - 1,87 (6H, m), 2,36 -2,45 (3H, m), 2,59 (1H, t), 2,64 - 2,82 (4H, m), 2,93 (1H, t), 3,02-3,11 (1H, m), 3,32 - 3,43 (1H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 3,83 - 4,07 (2H, m), 4,36 4,59 (2H, m), 5,24 -5,40 (1H, m), 6,83 (1H, s), 6,84 - 7,09 (3H, m), 7,16 (1H, t), 7,37 (1H, d), 10,05 - 10,2 (1H, m). (1 permutável não observado).	492
80	I^^NH γ\ L ίΎ Ί ^f H JL Ϊ F AAA ^f	3-fluoro-A/-(2-(2- fluoro-4-metil-3((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 -	¹H RMN (600 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,13 (3H, d), 1,75-1,91 (6H, m), 2,70 (3H, dd), 2,83 (1H, qd), 2,91 (2H, 11), 3,05 (1H, qdd), 3,48 (1H, I qd), 3,56 - 3,65 (1H, m), 4,01 -4,13 (2H, m), 4,52 (2H, td), 5,37 (1H, s), 6,84 (1H, d I),	496

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		il)fenóxi)etil)propan-1- amina	6,95 (1H, ddd), 7,00 (1H, ddd), 7,04 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 7,41 (1H, d), 10,43 (1H,s)
81	I^^NH L Η I f FyKA,,, ^f	2,2-difluoro-3- ((1 R,3R)-1-(2-fluora3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-6-metoxifenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)propan-1 ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,06 (3H, d), 1,59 - 1,82 (3H, m), 2,53 - 2,68 (4H, m), 2,76 (2H, t I), 2,85 2,96 (1H, m), 3,00-3,14 (1H, m), 3,22 - 3,39 (1H, m), 3,51 (1H, sxt), 3,56 3,74 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,85-3,99 (2H, m), 4,44 (2H, dt), 5,17 (1H, t), 5,35 (1H, s), 6,81 (1H, dd), 6,95 (2H, quind), 7,10 (1H, t), 7,15 - 7,20 (1H, m), 7,38 (1H,d), 10,40 (1H, s)	524
82	I^^NH .X \ ίΎ Ί ^H 1 P U 1 u γΜχΑ, ^F	N-(2-(3-((1R,3R)-2- (2,2-difluoroetil)-3metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)-2-fluoro-4metoxifenóxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,61 -1,83 (3H, m), 2,54 -2,73 (4H, m), 2,76 (2H, t), 2,84 (1H, dd), 3,04 (1H, qd), 3,34 -3,43 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,85 - 3,98 (2H, m), 4,43 (2H, dt), 5,33 (1H, s), 5,64 - 6,10 (1H, m), 6,83 (1H, dd), 6,90 - 7,03 (2H, m), 7,10 (1H, t), 7,16 - 7,22 (1H, m), 7,36 7,42 (1H, m), 10,49 (1H, s).	494
83	I^^NH X> \ χχ X Η 1 Ϊ UXiX ΛΛλ ^v	3-fluoro-N-(2-(2fluoro-3-((1R,3R)-2(dfluorociclopropil)metil) -3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)-4metoxifenóxi)etil)prop an-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,36 - 0,52 (2H, m), 0,78 - 0,95 (2H, m), 1,05 (3H, d), 1,62 - 1,83 (3H, m), 2,54 - 2,71 (4H, m), 2,77 (2H, t), 2,92 (1H, ddd I), 3,06 (1H, dd), 3,54 - 3,67 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,84-4,01 (2H, m), 4,44 (2H, dt), 5,35 (1H, s), 6,81 (1H, dd), 6,89 - 6,99 (2H, m), 7,09 (1 H,t), 7,15-7,18 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 10,34 (1H,s)	502
84	L χχ X MyX (/yyz-\ ^L0	3- fluoro-N-(2-(2fluoro-3-((1R,3R)-2((3-fluoro-oxetan-3il)metil)-3-metil2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 -il)- 4metoxifenóxi)etil)prop an-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,07 (3H, d), 1,60-1,81 (3H, m), 2,53 - 2,62 (3H, m), 2,71 - 2,90 (4H, m), 3,08 - 3,29 (1H, m), 3,37 - 3,49 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,86 - 3,99 (2H, m), 4,20 (1H, dd), 4,33 - 4,56 (5H, m), 5,36 (1H, s), 6,83 (1H, dd), 6,95 (2H, quind), 7,10 (1H, t), 7,15 - 7,20 (1H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 10,42 (1H, s).	518
85	I^^NH XX X ^h 1 Ϊ /^N'~y^N^y^^O H XykJx ^f	3-((1 R,3R)-1 -(2-cloro- 6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2H- pirido[3,4-b]indol-2-il)-	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,16 (3H, d), 1,85 - 1,97 (2H, m), 2,70 (1H, d), 2,74 - 2,84 (1H, m), 2,86 (2H, t), 2,98 - 3,07 (2H, m), 3,17 (1H, ddd), 3,26 (1H,dt), 3,55 -3,66 (2H, m), 3,76 -3,86 (1H, m), 4,09 (2H, tt), 4,47 (1H,	528

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 323/342

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		2,2-difluoropropan-1- ol	t), 4,56 (1H, t), 5,50 (1H, s), 6,85 (1H, dd), 6,91 (1H, t), 7,02-7,13 (1H, m), 7,14 - 7,20 (1H, m), 7,20 - 7,27 (1H, m), 7,48 - 7,52 (1H, m), 7,69 (1H, s). (2 permutáveis não observados).
86	I^^NH JÍX i Η 1 f /'^N'7f'N^^y'O H ΛΛΛ ^f F	2,2-difluoro-3- ((1R,3R)-6-fluoro-1(2-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-6-metoxifenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propan-1 ol	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,16 (3H, d), 1,80 - 1,92 (2H, m), 2,58 2,65 (1H, m), 2,78 (2H, t), 2,81 -2,92 (1H, m), 2,95 (2H, t), 3,09 (1H, ddd), 3,18 - 3,27 (1H, m), 3,35 - 3,55 (2H, m), 3,61 - 3,81 (6H, m), 4,06 (2H, t), 4,50 (2H, dt), 5,33 (1H, s), 6,64 (1H, dd), 6,83 (1H, td), 6,97 (1H, t), 7,08 (1H,dd), 7,13 (1H,dd), 7,49 (1H,s).	542
87	ίΎ Ί Xf Η Ι AAA	3-((1R,3R)-1-(6fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2il)propanonitrila	¹H RMN (DMSO-d₆, 300 MHz, 27”C) 1,04 (3H, d), 1,88 - 1,95 (5H, m), 2,32 - 2,46 (1H, m), 2,52 - 2,65 (2H, m), 2,65 - 2,83 (2H, m), 2,83 - 2,92 (2H, m), 3,05 - 3,15 (3H, m), 3,63 (1H, s), 3,97 - 4,14 (2H, m), 4,41 (1H, t), 4,56 (1H, t), 5,26 (1H, s), 6,89 - 7,05 (3H, m), 7,06 - 7,23 (2H, m), 7,42 (1H, d), 10,34 (1H, s). (1 próton permutável não observado.)	467
88	I^^NH L ί Ύ Ί F^x^x_F ^F h 1 Tf ΑΛΑ ^f	N1-(2,4-difluoro-3((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenil)-N2-(3fluoropropil)etano-1,2diamina	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,18 (3H, d), 1,80 - 1,85 (2H, m), 2,62 2,65 (1H, m), 2,72 -2,77 (2H, m), 2,87 (2H, t), 2,95-3,04 (1H, m), 3,08-3,21 (3H, m), 3,22 - 3,27 (1H, m), 3,58 3,67 (1H, m), 4,46 (1H,t), 4,56 (1H,t), 5,35 (1H, s), 6,61 -6,64 (1H, m), 6,73 - 6,81 (1H, m), 7,07 - 7,15 (2H, m), 7,23 (2H, d), 7,44 - 7,54 (2H, m). (1 próton permutável não observado.)	499
89	[^^NH /\>NH L ΛΑ l F^X^X ^F Η 1 f fAAA·., ^F f'	3-((1 R,3R)-1 -(2,6difluoro-3-((2-((3fluoropropil)amino)etil) amino)fenil)-6-fluoro- 3-metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2,2difluoropropan-1-ol	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 1,16 (3H, d), 1,92 - 2,03 (2H, m), 2,55 2,64 (1H, m), 2,81 - 2,94 (5H, m), 3,05 (1H, dd), 3,15 - 3,38 (4H, m), 3,54 - 3,64 (1H, m), 3,68 - 3,78 (2H, m), 4,38 - 4,55 (3H, m), 5,23 (1H, s), 6,60 (1H, td), 6,74 - 6,85 (2H, m), 7,08 - 7,16 (2H, m), 7,93 (1H, s). (1 permutável não observado.)	529

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 324/342

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90	Xh L XX X H I F f	N1-(2-fluoro-4-metóxi3-((1 R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenil)-A/2-(3fluoropropil)etano-1,2diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,10 (3H, d), 1,62 - 1,80 (3H, m), 2,53 - 2,67 (5H, m), 2,87 - 3,05 (4H, m), 3,36 - 3,52 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,44 (2H,dt), 4,67 -4,73 (1H, m), 5,40 (1H, s), 6,67 (1H, t), 6,76 (1H, d), 6,95 (2H, quint), 7,16-7,20 (1H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 10,44 (1H,s).	511
91	F i^^NH JL NH L χ j l ^F η I pAJx ^f	A/1-(2-fluoro-4-metóxi5-((1 R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)fenil)-A/2-(3fluoropropil)etano-1,2diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,49 - 1,70 (3H, m), 2,37 (2H, t), 2,42 - 2,47 (2H, m), 2,54 - 3,02 (5H, m), 3,36 - 3,49 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,39 (2H, dt), 4,69 - 4,75 (1H, m), 5,31 (1H, s), 6,14 (1H, d), 6,91 -7,05 (3H, m), 7,20 -7,24 (1H, m), 7,43 (1H, d), 10,44 (1H,s).	511
92	I^^NH L (i Ί 1 n. ^x>L L X F h JL Tf ^f	3-fluoro-N-(2-((3fluoro-2-((1S,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-4il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,10 (3H, d), 1,70 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 2,05 (1H, m), 2,53 - 2,72 (4H, m), 2,94 (2H, t), 2,97-3,15 (1H, m), 3,47 3,71 (2H, m), 4,19 (2H, quin), 4,51 (2H, dt), 5,37 (1H, s), 6,93 - 7,00 (1H, m), 7,00 - 7,06 (1H, m), 7,17 - 7,26 (2H, m), 7,43 (1H, d), 8,07 (1H, d), 10,58 (1H,s).	483
93	I^^NH L íl J I n. k rol V H I f _F ^f	N-(2-((3-cloro-2((1S,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-4-il)óxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,11 (3H, d), 1,68 - 1,96 (3H, m), 2,60 - 2,74 (3H, m), 2,80 - 3,08 (4H, m), 3,33 - 3,39 (1H, m), 3,56 (1H, dd I), 4,29 - 4,64 (4H, m), 5,38 (1H, s), 6,42 (1H, d), 6,96 - 7,02 (1H, m), 7,03 7,10 (1H, m), 7,21 -7,26 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,93 (1H, d), 10,61 (1H,s).	517
94	I^^NH /W. /NH L íl J 1 n. L Y^ F X UL^^f/_-/ ΥΎτ ,ryJ\ ^f	N1-(3-fluoro-2((1S,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-4-il)-N2-(3fluoropropil)etano-1,2diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,10 (3H, d), 1,68 - 1,94 (3H, m), 2,54 - 2,76 (6H, m), 2,93 - 3,15 (1H, m), 3,21 (2H, q), 3,45 - 3,63 (1H, m), 3,67 - 3,79 (1H, m), 4,51 (2H, dt), 5,29 (1H, s), 6,43 (1H, td I), 6,66 (1H, dd), 6,92 6,98 (1H, m), 6,98 -7,05 (1H, m), 7,18 - 7,24 (1H, m), 7,39 - 7,45 (1H, m), 7,77 (1H, d), 10,57 (1H, s).	482

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 325/342

302/313

95	I^^NH íi Ί 1 N. ^x>k L f H 1 I F /ykk'··.... ^F	N1-(3-fluoropropil)- N2-(3-metil-2((1S,3R)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-4-il)etano1,2-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,08 (3H, d), 1,67 - 1,85 (2H, m), 1,93 (3H, s), 2,57 - 2,76 (5H, m), 2,85 (1H, dd), 2,95-3,12 (1H, m), 3,19 (2H, q), 3,35 - 3,51 (1H, m), 3,59 - 3,69 (1H, m), 4,49 (2H, dt), 5,14 (1H, s), 5,61 (1H, 11), 6,50 (1H, d), 6,96 (2H, quind), 7,17 - 7,22 (1H, m), 7,38 - 7,43 (1H, m), 7,93 (1H, d), 10,32 (1H, s). (DialquilNH não observado.)	478
96	I^^NH ÍT 1 KL k \ ^F ^h 1 ί	2,2-difluoro-3((1S,3R)-1 -(4-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-3-metilpiridin-2-il)- 3-metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propan-1 ol	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,18 (3H, d), 1,85 - 1,96 (2H, m), 2,22 (3H, s) , 2,68 (1H, d), 2,76 - 2,89 (3H, m), 3,08 (2H, t), 3,11 -3,25 (2H, m), 3,58 (1H, q), 3,75 - 3,85 (2H, m), 4,14 (2H, t) , 4,55 (2H, dt), 5,23 (1H, s), 6,74 (1H, d), 7,06-7,12 (2H, m), 7,19 (1H, dd), 7,45 - 7,55 (2H, m), 8,29 (1H, d). (2 permutáveis não observados.)	491
97	I^^NH (i Ί 1 n ^>k L F H 1 I 7^Ν'γ^Ν^/^Ψ^/^'Ο H ^f	2,2-difluoro-3((1S,3R)-1-(3-fluoro-4- (2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-2-il)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2il)propan-1 -ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,07 (3H, d), 1,70 - 1,96 (2H, m), 2,52 - 2,72 (3H, m), 2,75 (2H, t), 3,02 (2H, t l) , 3,08 -3,23 (1H, m), 3,51 -3,80 (3H, m) , 4,22 (2H, 11), 4,51 (2H, dt), 5,33 (1H, t), 5,38 (1H, s), 6,91 - 6,98 (1H, m), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,15 - 7,23 (2H, m), 7,41 (1H, d), 8,07 (1H, d), 10,55 (1H, s). (NH de Amina não observado.)	495
98	I^^NH Η Ί Ί N. ^ok k ^H 1 P krU ΑΛΑ ^f	/7-(2-((2-((1 S,3R)-2- (2,2-difluoroetil)-3metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)-3fluoropiridin-4il)óxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,70 - 1,94 (3H, m), 2,53 - 2,78 (5H, m), 2,94 (2H, t), 3,06 - 3,25 (1H, m), 3,41 - 3,59 (1H, m), 4,19 (2H, t), 4,51 (2H, dt), 5,37 (1H, s), 6,05 (1H, tt), 6,92 - 6,99 (1H, m), 6,99 7,07 (1H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,42 (1H, d), 8,07 (1H, d), 10,55 (1H,s).	465
99	I^^NH íl J ] N. k\ k ^{F F}H 1 Ϊ uUUv /ykJ'.·..... ^v	3-fluoro-A/-(2-((3- fluoro-2-((1S,3R)-2«1fluorociclopropil)metil) -3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)piridin-4il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,55 - 0,78 (2H, m), 0,83 - 1,05 (2H, m), 1,08 (3H, d), 1,70 - 1,89 (2H, m), 1,90 - 2,07 (1H, m), 2,52 - 2,75 (5H, m), 2,94 (2H, t), 3,08 - 3,22 (1H, m), 3,58 - 3,70 (1H, m), 4,19 (2H, t), 4,51 (2H, dt), 5,49 (1H, s), 6,90 - 7,04 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,41 (1H, d), 8,07 (1H, d), 10,50 (1H,s).	473

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 326/342

303/313

100	I^^NH ÍY Ί N. L F ^F Η 1 Ϊ r<YTb AAA ^Lo	3-fluoro-N-(2-((3fluoro-2-((1S,3R)-2((3-fluoro-oxetan-3il)metil)-3-metil2,3,4,9-tetra-hidro-1Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-4il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,13 (3H, d), 1,71 -1,94 (3H, m), 2,53 - 2,72 (4H, m), 2,83 (1H, dd), 2,93 (2H, t), 3,20-3,37 (1H, m), 3,44-3,59 (1H, m), 4,18 (2H,t), 4,41 -4,70 (6H, m), 5,43 (1H, s), 6,92 - 6,99 (1H, m), 6,99 - 7,05 (1H, m), 7,16 - 7,23 (2H, m), 7,39 - 7,45 (1H, m), 8,05 (1H, d), 10,54 (1H,s).	489
101	L n η η T 1 H I F Ay-kAx ^F	3-fluoro-N-(2-((5((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-3il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,17 (3H, d), 1,79 - 1,97 (2H, m), 2,54 (1H, dd), 2,75 - 2,88 (3H, m), 2,95 - 3,03 (3H, m), 3,20 - 3,36 (2H, m), 4,00 - 4,11 (2H, m), 4,48 (1H, t), 4,57 (1H, t), 4,99 (1H, s), 7,12-7,17 (2H, m), 7,20 (1H, ddd), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,22 (1H, d). (1 próton permutável não observado.)	465
102	ά L rr i ^f H 1 IF AyAAx ^F	3-fluoro-N-(2-((4((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,18 (3H, d), 1,81 -1,94 (2H, m), 2,54 (1H, dd), 2,71 - 2,82 (3H, m), 2,91 - 3,02 (3H, m), 3,16 - 3,23 (1H, m), 3,24 3,30 (1H, m), 4,33 -4,42 (2H, m), 4,47 (1H, t), 4,56 (1H, t), 4,93 (1H, s), 6,48 - 6,62 (1H, m), 7,00 (1H, dd), 7,15 (1H, ddd), 7,20 - 7,25 (1H, m), 7,32 7,36 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,81 (1H, s), 8,09 (1H, dd). (1 próton permutável não observado.)	465
103	I^^NH N O \ f Ύ Ί — F Η 1 f Ay^Jx ^F	2,2-difluoro-3((1R,3R)-1 -(2-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-3-metilpiridin-4-il)- 3-metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propan-1 ol	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,17 (3H, d), 1,85 - 1,97 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,67 (1H, dd), 2,75 - 2,88 (3H, m), 2,98 - 3,08 (3H, m), 3,12 - 3,24 (1H, m), 3,57 - 3,66 (1H, m), 3,72 (2H, t), 4,44 (2H, td), 4,55 (2H, dt), 5,08 (1H, s), 6,49 (1H, d), 7,11 - 7,19 (2H, m), 7,21 -7,25 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,66 (1H, s), 7,82 (1H, d). (2 permutáveis não observados.)	491
104	I^^NH ί Ύ Ί 'Cl —F Η 1 f /^Ν~ηΥ^·Ν^\μ^ο H AyAJx ^f	3-((1 R,3R)-1 -(3-cloro- 2-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-4-il)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)2,2-difluoropropan-1-	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,00 (3H, d), 1,64 - 1,82 (3H, m), 2,48 - 2,67 (4H, m), 2,78 - 2,90 (3H, m), 3,03 - 3,17 (1H, m), 3,28 - 3,37 (1H, m), 3,38 - 3,71 (2H, m), 4,31 (2H, td), 4,44 (2H,dt), 5,14-5,24 (1H, m), 5,27 (1H, s), 6,39 (1H, d), 6,88 - 6,94 (1H,	511

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 327/342

304/313

		ol	m), 6,94-7,01 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,84 (1H, d), 10,47 (1H, s).
105	I^^NH XX k uX^ z—δ pyMx ^f	3-fluoro-N-(2-((5metil-6-((1S,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,19 (3H, d), 1,79-1,91 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,64 (1H, ddd), 2,75 (2H, t), 2,86 2,91 (2H, m), 2,95 -3,05 (1H, m), 3,10 (1H, ddd), 3,15-3,25 (1H, m), 3,54 3,66 (1H, m), 4,17-4,24 (1H, m), 4,26 - 4,32 (1H, m), 4,51 (2H, dt), 5,13 (1H, s), 6,63 (1H, d), 7,07 - 7,15 (2H, m), 7,24 (1H, dt), 7,36 (1H, d), 7,49-7,53 (1H, m), 7,87 (1H, s). (1 permutável não observado.)	479
106	I^^NH X ÍX k Η I F py^A.. ^f	3-fluoro-N-(2-((3metil-4-((1 R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,14 (3H, d), 1,82 - 1,96 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,55 - 2,67 (1H, m), 2,84 (2H, t), 2,93 (2H, ddt), 2,99 - 3,05 (2H, m), 3,13 - 3,28 (1H, m), 3,37 - 3,43 (2H, m), 4,34 - 4,45 (2H, m), 4,47 (1H, t), 4,57 (1H, t), 5,08 (1H, s), 6,38 (1H, d), 7,11 (1H, td), 7,15 (1H, td), 7,21 -7,29 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,44 (1H,s).	479
107	I^^NH XX 1 ^H JL Tf XXp^ py^>-x ^f	N-(2-((3,5-difluoro-4((1R,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridin-2-il)óxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,20 (3H, d), 1,87 (2H, dddd), 2,65 (1H, ddd), 2,80 (2H, t), 2,95 (1H, dt), 2,99 3,09 (3H, m), 3,31 (1H, dq), 3,55 (1H, h), 4,43 (2H, ddd), 4,47 (1H, t), 4,56 (1H, t), 5,37 (1H, s), 7,12 (1H, ddd), 7,14 - 7,19 (1H, m), 7,24 - 7,28 (1H, m), 7,50 - 7,55 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, s). (1 permutável não observado).	501
108	I^^NH n_n„0 L XX k H 1 T ryK>x ^v	N-(2-((3,5-difluoro-4- ((1R,3R)-2-((1fluorociclopropil)metil) -3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-ds, 27”C) 0,45 - 0,59 (2H, m), 0,79 - 0,96 (2H, m), 1,01 (3H, d), 1,60 - 1,78 (3H, m), 2,45 - 2,69 (4H, m), 2,75 - 2,85 (3H, m), 3,03 (1H, dd), 3,42 - 3,53 (1H, m), 4,26 (2H, t), 4,40 (2H, dt), 5,26 (1H, s), 6,85 - 6,92 (1H, m), 6,92 - 6,99 (1H, m), 7,11 - 7,16 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,88 (1H, s), 10,56 (1H,s).	491

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 328/342

305/313

109	Ν_χXO L ÍT L \_f H 1 Ϊ ArfV AAA F	N-(2-((3,5-difluoro-4((1R,3R)-6-fluoro-2«1fluorociclopropil)metil) -3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)piridin-2il)óxi)etil)-3fluoropropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,44 - 0,60 (2H, m), 0,78 - 0,95 (2H, m), 1,00 (3H, d), 1,69 (3H, dsxt), 2,45 - 2,69 (4H, m), 2,73 - 2,84 (3H, m), 3,02 (1H, dd), 3,39 - 3,53 (1H, m), 4,26 (2H, t), 4,40 (2H, dt), 5,26 (1H, s), 6,78 (1H, td), 7,08 - 7,16 (2H, m), 7,89 (1H,s), 10,68 (1H,s).	509
110	I^^NH jf Ύ I H 1 1 /^N~~\|Yn^Y^o h aV¥A ^f	2,2-difluoro-3- ((1R,3R)-1-(5-fluoro- 2- (2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-3-metilpiridin-4-il)- 3- metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propan-1 ol	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,17 (3H, d), 1,84 (2H, dddd), 1,93 (3H, s), 2,66 - 2,76 (2H, m), 2,77 (2H, t), 2,96 (2H, qdd), 3,11 -3,24 (2H, m), 3,51 3,69 (2H, m), 3,72 -3,82 (1H, m), 4,32 (1H, ddd), 4,38 - 4,48 (2H, m), 4,54 (1H, t), 5,33 (1H, s), 7,07 - 7,16 (2H, m), 7,18 - 7,24 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,48 - 7,54 (1H, m), 7,88 (1H, s). (2 permutáveis não observados).	509
111	I^^NH (ΓΎ 1 F^Y^CI 'F H 1 1 h /yAJx ^f	3-((1 R,3R)-1 -(3-cloro- 5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-4-il)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)2,2-difluoropropan-1ol	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,14 (3H, d), 1,78 - 1,95 (2H, m), 2,54 (1H, d), 2,66 - 2,73 (1H, m), 2,72 - 2,79 (1H, m), 2,81 (2H, t), 2,92 (1H, s), 3,01 (2H, t), 3,16 (1H, ddd), 3,25 (1H, dt), 3,61 - 3,70 (1H, m), 3,71 - 3,80 (1H, m), 4,34 -4,50 (3H, m), 4,55 (1H, t), 5,49 (1H, s), 7,10 (2H, tdd), 7,18 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,76 - 7,83 (1H, m), 7,95 (1H, s). (1 permutável não observado)	529
112	X / z—' u. At> nb	3-fluoro-A/-(2-((6metóxi-5-((1R,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)piridazin-3il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,23 (3H, d), 1,76 - 1,92 (2H, m), 2,56 (1H, dd), 2,67 - 2,84 (3H, m), 2,95 (3H, pt), 3,15-3,40 (2H, m), 4,20 (3H, s), 4,31 -4,49 (3H, m), 4,52 (1H, t), 5,18 (1H, s), 6,49 (1H, s), 7,13 (1H, td), 7,19 (1H,td), 7,30 -7,35 (1H, m), 7,52 (1H, d), 8,59 (1H, s). (1 permutável não observado).	496
113	jn^NH J) L iíY ] N. Λ L Y ^F H I f - /-\|AW ^F	3-fluoro-A/-(2-((6((1S,3R)-3-metil-2(2,2,2-trifluoroetil)2,3,4,9-tetra-hidro-1 H- pirido[3,4-b]indol-1 il)pirimidin-4il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,24 (3H, d), 1,68 - 1,86 (2H, m), 1,95 (1H, s), 2,52 - 2,67 (4H, m), 2,87 (2H, t), 3,02-3,27 (2H, m), 3,59 - 3,75 (1H, m), 4,30 - 4,47 (3H, m), 4,54 (1H, t), 5,02 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,92-7,01 (1H, m), 7,02-7,11 (1H, m), 7,35 (1H, d), 7,42 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,77	466

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 329/342

306/313

			(1H, s).
114	I^^NH „0 L Η Ί I N. ^>k k /\L· / V\| ykA ^f	3-fluoro-N-(2-((5metil-6-((1 S,3R)-3metil-2-(2,2,2trifluoroetil)-2,3,4,9tetra-hidro-1 Hpirido[3,4-b]indol-1 il)pirimidin-4il)óxi)etil)propan-1amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,11 (3H, d), 1,69 - 1,87 (2H, m), 1,92 - 2,15 (4H, m), 2,59 - 2,71 (3H, m), 2,75 -2,85 (1H, m), 2,90 (2H, t), 3,00 3,16 (1H, m), 3,47 -3,69 (2H, m), 4,33 -4,48 (3H, m), 4,56 (1H, t), 5,21 (1H, s), 6,92 - 7,07 (2H, m), 7,18 - 7,26 (1H, m), 7,40 -7,47 (1H, m), 8,51 (1H, s), 10,50 (1H,s)	480
115	N O \ ÍT 1 N. Ak k H 1 Ϊ ^F	2,2-difluoro-3((1S,3R)-1 -(6-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-5-metilpirimidin-4il)-3-metil-1,3,4,9tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2il)propan-1 -ol	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,10 (3H, d), 1,69 - 1,87 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,55 - 2,86 (5H, m), 2,90 (2H, t), 3,10-3,23 (1H, m), 3,46-3,71 (3H, m), 4,37 (2H, t), 4,44 (1H,t), 4,55 (1H, t), 5,12 (1H, s), 5,37 (1H, t), 6,92 7,06 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,43 (1H, d), 8,51 (1H, s), 10,46 (1H, s). (1 próton permutável não observado.)	492
116	I^YslH ΤΎ Ί 0 V ^H I 11 /^N H αΛΛ	ácido 3-((1 R,3R)-1-(6fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)propanoico	1H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,02 (3 H, d), 1,66 - 1,89 (5H, m), 1,96 - 2,17 (1H, m), 2,18 - 2,32 (1H, m), 2,53 - 2,70 (4H, m), 2,71 - 2,93 (3H, m), 2,94 - 3,05 (1H, m), 3,55 - 3,66 (1H, m), 3,86 -4,06 (2H, m), 4,38 (1H, t), 4,54 (1H, t), 5,22 (1H, s), 6,87 7,11 (4H, m), 7,13-7,25 (1H, m), 7,34 - 7,44 (1H, m), 10,26 (1H, s). (2 prótons permutáveis não observados.)	486
118	I^^NH ίΎ Ί ρ/γΑ 0 > ^h JL 11 /^N VYYkO H {5^^	ácido 2,2-difluoro-3((1R,3R)-1-(6-fluoro3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)propanoico	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,04 (3H, d), 1,78 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,63 (1H, d I), 2,77 - 3,05 (6H, m), 3,65 - 3,76 (1H, m), 4,24 4,36 (1H, m), 4,37 -4,58 (3H, m), 5,22 (1H, s), 6,89 - 7,04 (4H, m), 7,15 7,21 (1H, m), 7,35 - 7,43 (1H, m), 10,32 (1H, s). (Três hidrogênios não observados, pelo menos um multipleto obscurecido por pico de água.)	522
119	I^^NH ίΎ Ί o ^f ^h 1 11 /'ηγ^Ν^γγ'ΟΗ fyJ\ ¹	ácido 3-((1 R,3R)-1-(6fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)-2,2dimetilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCb, 27”C) 0,87 (3H,s), 1,19 (3H, d), 1,23 (3H, s), 1,82 - 2,03 (3H, m), 2,67 - 2,81 (5H, m), 2,85 (2H, t), 2,98 (1H, d), 3,13 (1H,s), 3,25 (1H, d), 3,61 (1H, s), 4,12 (1H, ddd), 4,28 (1H, s), 4,45 (1H, t), 4,55 (1H, t), 5,38 (1H, s), 6,82 (1H, dd), 6,95 (1H,t), 7,07-7,15 (2H, m), 7,16 -	514

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 330/342

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			7,21 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,48-7,53 (1H, m). (2 permutáveis não observados)
120	I^^NH JlX l o ^h JL JI /‘yx-yy-OH rykAv	ácido 1-(((1R,3R)-1- (6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2il)metil)ciclobutano-1 - carboxílico	1H RMN (500 MHz, CDCI3) 1,25 (d, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,15 (dt, 2H), 4,49 (dt, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). (1 permutável não observado).	526
122	I^^NH JlX I 0 ^F ^h I II	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 3-etil-1-(6-fluoro-3-(2«3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)2-metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,77 (3H, d), 0,90 (3H, t), 1,19 - 1,34 (1H, m), 1,65 - 1,93 (6H, m), 2,14 2,31 (2H, m), 2,69 -3,09 (8H, m), 3,16 (1H, d I), 3,95 - 4,09 (2H, m), 4,47 (2H, dt), 5,27 (1H, s), 6,90 - 7,08 (4H, m), 7,14 - 7,19 (1H, m), 7,38 - 7,43 (1H, m), 8,45 (1H,sl), 10,29 (1H,s).	514
123	I^^NH ..a 4. H I Π ^F /ykA, ¹	ácido (R)-3-((1R,3R)- 1- (3-(2-((3,3difluoropropil)amino)et óxi)-6-fluoro-2metilfenil)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 1,06 (3H, d), 1,20 (3H, d), 1,80 (3H, s), 2,06 (2H, ddt), 2,49 - 2,63 (1H, m), 2,62 - 2,74 (1H, m), 2,77 - 2,86 (2H, m), 2,89 (2H, t), 3,03 (2H, t), 3,17 3,29 (1H, m), 3,84 (1H, p), 4,06 (2H, s), 5,35 (1H, s), 5,88 (1H,t), 6,79 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 7,05 - 7,14 (2H, m), 7,18 (1H, tt), 7,50 (1H, dd), 7,62 (1H, s). (2 permutáveis não observados).	518
125	jCv X F^ Χζ O ^F ^H 1 f 11 /“y^N-xyoH ry-AJ,....., ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (2-(difluorometil)-6fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	1H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 0,94 (3H, d), 1,18 (3H, d), 1,92 (2H, ddt), 2,79 (2H, dd), 2,86 (3H, t), 3,00 3,12 (3H, m), 3,31 (1H, d), 3,62 (1H, q), 4,14 (2H, ddt), 4,50 (1H, t), 4,60 (1H, t), 5,53 (1H, s), 6,95 (1H, dd), 7,05 - 7,25 (4H, m), 7,20 (1H, dd), 7,41 (1H, t), 7,51 (1H, s). (2 permutáveis não observados).	536

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 331/342

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128	XX Ί ^h I II H íyJx ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (2,6-dicloro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, MeOH-d₄, 27”C) 0,82 - 0,94 (3H, m), 1,12 - 1,24 (3H, m), 1,83 - 2,34 (3H, m), 2,40 - 2,64 (1H, m), 2,73 (1H, d I), 2,91 - 3,10 (3H, m), 3,11 - 3,28 (3H, m), 3,65 - 3,79 (1H, m), 4,11 -4,31 (2H, m), 4,39 (1H, dt), 4,56 (1H, dt), 5,82 (0,5H, s), 5,89 (0,5H, s), 6,92 - 7,02 (2H, m), 7,06-7,19 (2H, m), 7,20 - 7,26 (0,5H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,47 (0,5H, d). (Um hidrogênio não observado.)	536
129	I^^NH XX X o ^h 1 II /^N Y^-N^y^O H ΑΛΑ ¹ F Isômero 1, isolado como um sal do ácido tri-fórmico	ácido 3-((1 R,3R)-1 (2,6-dicloro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-6-fluoro-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (600 MHz, MeOH-d₄, 27”C) 0,99 - 1,09 (3H, m), 1,17 - 1,28 (3H, m), 1,94 - 2,16 (2H, m), 2,34 - 2,59 (1H, m), 2,60 - 2,63 (0,4H, m), 2,66 2,81 (1,6H, m), 2,82 - 3,28 (5H, m), 3,32 - 3,47 (1H, m), 3,85 - 3,95 (1H, m), 4,24 - 4,63 (4H, m), 5,80 - 5,85 (0,6H, m), 5,94 - 5,99 (0,4H, m), 6,73 6,79 (1H, m), 7,06 (1H, d I), 7,10 7,21 (2H, m), 7,23 - 7,28 (0,4H, m), 7,46 - 7,52 (0,6H, m), 8,53 (3H, s I). (Três hidrogênios e sinais de OH do ácido fórmico não observados.)	554
130	X¹ \ XX 1 0Γγ\\| o ^h 1 II /^νΎ^ν^Χ<^0 h AyAA ¹ F Isômero 2, isolado como um sal do ácido tri-fórmico	ácido 3-((1 R,3R)-1 (2,6-dicloro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-6-fluoro-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (600 MHz, MeOH-d₄, 27”C) 0,81 - 0,94 (3H, m), 1,12 - 1,19 (3H, m), 1,90 - 2,34 (3H, m), 2,37 - 2,46 (0,4H, m), 2,47 - 2,57 (0,6H, m), 2,65 2,72 (1H, m), 3,03 (1H, td), 3,08 - 3,17 (2H, m), 3,22 - 3,28 (1H, m), 3,32 3,39 (2H, m), 3,40-3,51 (1H, m), 3,65 - 3,76 (1H, m), 4,22 - 4,32 (1H, m), 4,37 (1H, s I), 4,40 - 4,46 (0,6H, m), 4,47 - 4,52 (0,6H, m), 4,53 - 4,56 (0,4H, m), 4,61 - 4,64 (0,4H, m), 5,80 (0,6H, s I), 5,86 (0,4H, s), 6,74 (1H, t l) , 7,02 -7,06 (2H, m), 7,08 - 7,19 (2H, m) , 7,22 - 7,25 (0,4H, m), 7,43 - 7,52 (0,6H, m), 8,52 (2H, s I). (Três hidrogênios e sinais de OH do ácido fórmico não observados.)	554
131	I^^NH XX X F^^Y^^CI O ^F ^h JL 11 ¹	ácido 3-((1R,3R)-1-(2cloro-6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)-	¹H RMN (500 MHz, DMSO, 27”C) 0,83 (3H, s), 0,88 (3H, s), 1,06 (3H, d), 1,85 (2H, d), 2,24 (1H, d), 2,75 (2H, s), 2,87 - 3,07 (5H, m), 3,12 (2H, d), 4,06 - 4,23 (3H, m), 4,49 - 4,55 (1H, m), 4,56 - 4,63 (1H, m), 5,40 (1H, s),	534

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 332/342

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		2,2-dimetilpropanoico	6,95 - 7,05 (2H, m), 7,12 (1H,s), 7,19 - 7,24 (2H, m), 7,44 (1H, d), 10,43 (1H,s).
132	I^^NH í Y Ί 0 > ^H 1 J1 αΛΑ ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1-(2-(2-((3- fluoropropil)amino)etó xi)-3-metilpiridin-4-il)- 3-metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,04 (3H, d), 1,16 (3H, d), 1,92 (2H, ddt), 2,24 (3H, s), 2,44 - 2,63 (2H, m), 2,67 (1H, dd), 2,85 - 2,92 (3H, m), 3,00 (1H, d), 3,05 (2H, s), 3,52 (1H, q), 4,38 - 4,47 (3H, m), 4,55 (1H, t), 5,15 (1H, s), 6,49 (1H, s), 7,09 - 7,18 (2H, m), 7,24 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,72 (1H, d), 8,40 (1H, s). (2 permutáveis não observados)	483
133	I^^NH X Y Ί F^^Y^^CI 0 ^F ^H I II /ykJ-x ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (3-cloro-5-fluoro-2(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-4-il)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,03 (3H, d), 1,23 (3H, d), 1,83 - 1,98 (2H, m), 2,40 (1H, s), 2,66 - 2,76 (2H, m), 2,87 (2H, t), 2,89 - 2,96 (1H, m), 3,02 3,16 (3H, m), 3,56 -3,66 (2H, m), 4,43 -4,54 (3H, m), 4,58 (1H, t), 5,58 (1H, s), 7,13 (1H, dd), 7,16 (1H, td), 7,24 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,85 (1H, s). (1 permutável não observado).	521
134	I^^NH ÍY Ί F^^Y^ 0 ^F ^h 1 11 /^Y^N^Y^O H	ácido (S)-3-((R)-1-(6fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3,3dimetil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 0,87 (3H, d), 1,19 - 1,28 (4H, m), 1,31 1,41 (1H, m), 1,50 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,79 - 1,90 (2H, m), 2,78 (3H, q), 2,85 (1H, d), 2,87 - 2,97 (1H, m), 3,01 (1H, ddd), 3,05-3,14 (2H, m), 3,95 4,05 (2H, m), 4,49 (2H, dt), 5,56 (1H, s), 6,85 (1H, dd), 7,00 (1H, t), 7,10 7,18 (2H, m), 7,23 (1H, dd), 7,33 (1H, s), 7,47 - 7,52 (1H, m). (1 permutável não observado.)	514
135	\|Y^NH Y^H L ÍY Ί 0 η ! II KL / \X ΓΨ ^XOH ÍÁAA ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1-(6-fluoro-3-((2-((3fluoropropil)amino)etil) amino)-2-metilfenil)-3metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, MeOH-d₄, 27”C) 0,91 (3H, d), 1,38 (3H, d I), 1,69 - 2,02 (3H, m), 2,04 - 2,25 (2H, m), 2,83 3,14 (3H, m), 3,16-3,25 (2H, m), 3,26 - 3,39 (4H, m, obsc), 3,53 (2H, t), 3,80 - 4,06 (1H, m), 4,56 (2H, dt), 5,82 (1H, sl), 6,85 (1H, dd), 6,97-7,12 (3H, m), 7,44 (1H, d), 7,46 (1H, d). Quatro hidrogênios não observados.	499

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 333/342

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136	I^^NH XX X ^h 1 11 ηΑΛ ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (6-fluoro-3-((2-((3fluoropropil)amino)etil) (metil)amino)-2metilfenil)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, MeOH-d₄, 27”C) 0,81 (3H, d), 1,15 (3H, d), 1,83-2,01 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,45 (1H, dd I), 2,55 (3H, s), 2,62 - 2,74 (1H, m), 2,87 - 3,26 (8H, m), 3,74 (1H, I qdd), 4,44 (2H, dt), 5,45 (1H, s), 6,92 - 7,06 (3H, m), 7,13 - 7,28 (2H, m), 7,37 - 7,45 (1H, m). (Três hidrogênios não observados.)	513
137	[ΛΥ /X/O L XX X ₀ \_F ^h 1 II / Y'n^Y'o h fÁAA* ^F 0,5 equivalente de sal do ácido fórmico	ácido (5)-3-((1 R,35)- 3-(difluorometil)-1-(6fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2-metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,72 (3H, d), 1,63 - 1,93 (5H, m), 2,00 - 2,14 (1H, m), 2,41 - 2,46 (1H, m), 2,63 (2H, t), 2,80 - 2,97 (5H, m), 3,60 3,72 (2H, m), 3,86 - 4,05 (3H, m), 4,44 (2H, dt), 5,64 (1H, s), 6,24 (1H, td), 6,90 - 7,02 (4H, m), 7,14 - 7,20 (1H, m), 7,38 -7,44 (1H, m), 8,18 (0,5H, s), 10,41 (1H, s). (OH de Ácido fórmico não observado.)	536
138	I^^NH XX X F^^U^CI O U ^H 1 II /Χ^Ν^γΧθ _H(W^ '--^/ F	ácido (5)-3-((1 R,35)- 1- (2-cloro-6-fluoro-3(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3(difluorometil)-l ,3,4,9tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,80 (3H, d), 1,76 - 1,93 (2H, m), 2,33 - 2,48 (2H, m), 2,80 (2H, t I), 2,90 2,96 (2H, m), 2,98 - 3,06 (2H, m), 3,56 - 3,72 (1H, m), 4,09 - 4,18 (2H, m), 4,51 (2H, dt), 5,75 (1H, s), 6,20 (1H, td l) , 6,90 -7,25 (6H, m), 7,41 -7,46 (1H, m) , 10,57 (1H, s). (Dois hidrogênios não observados.)	556
139	X _O L XX X Ε^γ/γ q \_f ^h I II ----^J F	ácido (5)-3-((1 R,35)- 1- (3-cloro-5-fluoro-2(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-4-il)-3(difluorometil)-l ,3,4,9tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,83 (3H, d), 1,66 - 1,88 (2H, m), 2,35 - 2,48 (3H, m), 2,68 (2H, t), 2,85 - 3,00 (4H, m), 3,58-3,71 (1H, m), 4,36 (2H, t), 4,50 (2H, dt), 5,74 (1H, s), 6,24 (1H, td), 6,93 - 7,07 (2H, m), 7,17 7,21 (1H, m), 7,46 (1H, d), 8,07 (1H, s), 10,68 (1H, s). (Dois hidrogênios não observados.)	557
140	I^^NH /\/O X XX X ^h 1 II nAAi \—J fA '---- F	ácido (5)-3-((1 R,35)- 1- (6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)-2-metilfenil)-3- (trifluorometil)-l, 3,4,9tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCIa, 27”C) 0,67 (3H, d), 1,86 (3H, s), 1,89 - 2,02 (2H, m), 2,74 (1H, dd), 2,93 (2H, t), 3,12 (4H, dd), 3,27 - 3,40 (1H, m), 3,96 4,12 (2H, m), 4,12-4,25 (2H, m), 4,39 (1H, t), 4,48 (1H, t), 5,74 (1H, s), 6,73 (1H, dd), 6,88 (1H, t), 7,02-7,11 (2H, m), 7,12 - 7,20 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,45 (2H, dd). (1 permutável não observado).	554

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 334/342

311/313

141	I^^NH XX X ^H 1 X h \—-/ F^\| --- F	ácido (5)-3-((1 R,3S)- 1- (2-cloro-6-fluoro-3(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)fenil)-3(trifluorometil)-l,3,4,9tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 0,80 - 0,93 (6H, m), 1,88 - 2,02 (2H, m), 2,69 (1H, s), 2,86 - 2,99 (2H, m), 3,03 - 3,26 (5H, m), 3,27 - 3,37 (1H, m), 4,05 (1H, s), 4,13 (2H, s), 4,38-4,51 (1H, m), 4,51 - 4,60 (1H, m), 4,70 (2H, s), 5,87 (1H, s), 6,72 - 6,80 (2H, m), 7,10 (2H, td), 7,17 (1H, dd), 7,45 7,54 (1H, m), 7,70 (1H, s).	574
142	I^^NH XX X ^h 1 Jl (WU \--J F^\| F	ácido (5)-3-((1 R,35)- 1- (3-cloro-5-fluoro-2(2-((3fluoropropil)amino)etó xi)piridin-4-il)-3(trifluorometil)-l,3,4,9tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 0,92 (3H, d), 1,96 (2H, d), 2,34 (1H, d), 2,59 (1H, s), 2,95 (2H, s), 3,16 (4H, d), 3,45 (1H, s), 4,01 (1H, s), 4,41 (2H, s), 4,50 (1H, s), 4,58 (1H, s), 5,82 (1H, s), 6,55 - 6,66 (2H, m), 7,10 (2H, dq), 7,18 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,98 (1H, s).	575
144	XX X O U ^H 1 X ρΑΛ ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (2,6-difluoro-3-(2«3fluoropropil)(metil)ami no)etóxi)fenil)-3-metil1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 0,83 (3H, d), 1,00 - 1,06 (3H, m), 1,65 - 1,84 (2H, m), 2,15 - 2,28 (4H, m), 2.44 (2H, t), 2,57 (1H, dd I), 2,68 (2H, t), 2,77 - 2,97 (2H, m), 4,05 (2H, t), 4.44 (2H, dt), 5,15 (1H, s), 6,90-7,02 (3H, m), 7,11 - 7,22 (2H, m), 7,35 7,43 (1H, m), 10,56 (1H, s). (Um hidrogênio obscurecido por água, dois hidrogênios não observados.)	518
146	XX X o U ^H 1 X íyUx ¹ F	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 6-fluoro-1-(6-fluoro-3(2-((3fluoropropil)(metil)ami no)etóxi)-2-metilfenil)3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 0,89 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,82 (2H, dd), 1,86 - 1,93 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,54 - 2,62 (2H, m), 2,63 - 2,86 (5H, m), 2,89 (1H,dd), 3,23 (1H, d), 3,54-3,65 (1H, m), 4,01 (2H,t),4,41 (1H, t), 4,51 (1H, t), 5,51 (1H, s), 6,76 - 6,91 (2H, m), 6,94 (1H, t), 7,07 - 7,19 (2H, m), 7,52 (1H, s).	532
147	XX X F^zZy\ 0 U ^H 1 X / H /y^x ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (6-fluoro-3-((2-((3fluoropropil)(metil)ami no)etil)(metil)amino)- 2- metilfenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2-metilpropanoico	¹H RMN (300 MHz, MeOH-d₄, 27”C) 0,84 (3H, d), 1,15-1,25 (3H, m), 1,75 - 2,08 (6H, m), 2,40 (3H, s), 2,54 2,58 (3H, m), 2,58 -2,66 (1H, m), 2,66 - 2,80 (5H, m), 2,95 - 3,23 (4H, m), 3,68-3,81 (1H, m), 4,40 (2H, dt), 5,06 (1H, s), 5,53 (1H, si), 6,94 -7,06 (3H, m), 7,13 - 7,28 (2H, m), 7,33 - 7,51	527

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 335/342

312/313

			(1H, m). (NH de Indol não observado.)
148	x> \ XI X ^H 1 f 11 7^Ν^^Ν^γ^0 H qKá ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (2-(difluorometil)-6fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)ami no)etóxi)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 0,93 (3H, d), 1,21 (3H, d), 1,85 - 1,98 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,63 (2H, s), 2,73 2,81 (3H, m), 2,88 (2H, s), 3,17 (1H, s), 3,33 - 3,41 (1H, m), 3,58 - 3,67 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,54 (2H, dt), 5,60 (1H, s), 6,93-7,01 (1H, m), 7,06 - 7,15 (4H, m), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,50 - 7,53 (1H, m). (1 permutável não observado)	550
149	XI X F^^j^X O U ^h I H fWJ \-=/ F^\| -- F	ácido (5)-3-((1 R,35)- 1- (6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)ami no)etóxi)-2-metilfenil)- 3-(trifluorometil)- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 0,79 (3H, d), 1,88 - 1,95 (2H, m), 1,98 2,06 (1H, m), 2,34-2,41 (4H, m), 2,64 - 2,69 (2H, m), 2,80 - 2,89 (4H, m), 3,13 (1H, d), 3,22 (1H, dd), 3,29-3,4 (2H, m), 4,00-4,16 (3H, m), 4,45 (2H, dt), 5,78 (1H, s), 6,81 (1H, dd), 6,93 (1 H,t), 7,07-7,13 (2H, m), 7,17-7,19 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,45 - 7,49 (1H, m). (1 permutável não observado)	568
150	D 1 1 D λΧ l· 0 U ^h 1 II _/Νγ^/γΙ H ryJx ¹	ácido (5)-3-((1 R,3R)- 1- (6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metild3)amino)etóxi)-2- metilfenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetra-hidro-2Hpirido[3,4-b]indol-2-il)- 2- metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 0,90 (3H, d), 1,25 (3H, d), 1,70 - 1,96 (5H, m), 2,56 (2H, t), 2,70 - 2,82 (5H, m), 2,90 (1H, dd), 3,20 - 3,32 (1H, m), 3,56 - 3,67 (1H, m), 3,99 (2H, t), 4,42 (1H, t), 4,52 (1H, t), 5,53 (1H, s), 6,83 (1H, dd), 6,94 (1H, t), 7,06 - 7,18 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,46 (1H, s), 7,51 (1H, dd).	517
151	I XI X 0 U ^h 1 II /^N γ^ΑχΝ^/\^/Α'Ο H fyUx ¹	ácido (R)-3-((1R,3R)- 1-(6-fluoro-3-(2-((3fluoropropil)(metil)ami no)etóxi)-2-metilfenil)3-metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4b]indol-2-il)-2metilpropanoico	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,09 (3H, d), 1,21 (3H, d), 1,75 - 1,90 (5H, m), 2,32 (3H, s), 2,53 - 2,61 (3H, m), 2,68 (1H, s), 2,81 (4H, td), 3,20-3,31 (1H, m), 3,84 (1H, p), 4,02 (2H, ddq), 4,41 (1H, t), 4,51 (1H, t), 5,34 (1H, s), 6,82 (1H, dd), 6,92 (1H, t), 7,07-7,16 (2H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,50 (1H, dd).	514
153	D 1 1 d N. 0 \ XI X F^^Y^ 0 V ^H 1 11 /^N H yyKJx ¹	ácido (R)-3-((1R,3R)- 1-(5-fluoro-2-(2-((3fluoropropil)(metild3)amino)etóxi)-3metilpiridin-4-il)-3- metil-1,3,4,9-tetra- hidro-2H-pirido[3,4-	¹H RMN (500 MHz, CDCh, 27”C) 1,04 (3H, d), 1,15 (3H, d), 1,78 - 1,94 (5H, m), 2,46 - 2,56 (1H, m), 2,56 - 2,73 (4H, m), 2,78 (1H, d), 3,01 (1H, ddd), 3,20 (1H, ddd), 3,70 (2H, q), 4,26 (1H, ddd), 4,39 (1H, t), 4,49 (1H, t), 4,66 4,77 (1H, m), 5,26 (1H, s), 7,12 (2H,	518

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 336/342

313/313

		b]indol-2-il)-2metilpropanoico	dtd), 7,22 (1H,dd), 7,51 (2H, dd), 7,89 (1H,s).
154	ίΎ Ί ^F ^h 1 T YrTb	N-(2-(2,4-difluoro-3((1R,3R)-2-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-3metil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-pirido[3,4b]indol-1-il)fenóxi)etil)3-fluoro-Nmetilpropan-1-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆, 27”C) 1,10 (3H, d), 1,66 - 1,84 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,45 (2H, t), 2,58 (1H, dd), 2,67 (2H, t), 2,70 - 2,86 (2H, m), 3,15 3,30 (1H, m), 3,33 -3,42 (1H, m), 4,05 (2H, t), 4,22 - 4,58 (6H, m), 5,26 (1H, s), 6,90 - 7,02 (3H, m), 7,11 - 7,22 (2H, m), 7,40 (1H, d), 10,59 (1H,s).	520

[00769] A descrição acima de modalidades ilustrativas se destina meramente a dar a conhecer a outros versados na técnica o relatório descritivo da Requerente, os seus princípios e a sua aplicação prática de modo que outros versados na técnica possam facilmente adaptar e aplicar o relatório descritivo em suas numerosas formas que poderão ser mais adequadas para os requisitos de um uso particular. Esta descrição e os seus exemplos específicos, não obstante indicarem modalidades deste relatório descritivo, se destinam meramente a propósitos ilustrativos. Em consequência, este relatório descritivo não está limitado às modalidades ilustrativas descritas neste relatório descritivo e pode ser modificado de modo variado. Adicionalmente, deve ser apreciado que várias considerações do relatório descritivo que, por motivos de clareza, são descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser combinadas para formar uma única modalidade. Inversamente, várias considerações do relatório descritivo que, por motivos de brevidade, são descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser combinadas para formar respectivas subcombinações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula (I):

R¹

Dé

Eé

Q é

R¹ é

R²é

R³é

R⁴é ciclobutila;

R⁵é

COOH

R⁶é

COOH

R⁷é

R⁸ é

R⁷e

em

CR¹¹ ou que:

N;

N;

N;

N;

CR¹² ou

CR¹³ ou —N \_20

R^{9 R}

CR¹⁴ ou

CR¹⁹ ou N;

O, NH ou NMe;

CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

H, Me, CH₂F, CHF₂ ou CF₃;

H ou Me;

Ci-₃ alquila, CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂CH=CH₂, ciclopropila ou

H, Me, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CN, CH₂OMe, CH₂OH, ou CH₂SO₂Me;

H, Me, F, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, CH₂CN, CH₂OMe, CH₂OH, ou SO₂Me;

H, Me ou F;

H, Me ou F, ou

R⁸, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 339/342

2/4 estão ligados, formam um anel ciclopropila, um anel ciclobutila ou um anel oxetano;

R⁹ é H, Me, CH2OH, CH₂OMe ou F;

R¹⁰é H, Me, CH₂OH, CH₂OMe ou F;

R¹²é H, F, Cl, CN, Me, OMeou CHF₂;

R¹³é H, F, Cl, CN, Meou OMe;

R¹⁴é H, F, Cl, CN, Meou OMe;

R¹⁵é H, F, Cl ouMe;

R¹⁷é H, F, Cl ouMe;

R¹⁸ é H, F, Cl ouMe;

R¹⁹é HouF, e

R²⁰ é H ouMe;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é NH. 3. Composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é O. 4. Composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é NMe. 5. Composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma < das

reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R³ é H.

6. Composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 340/342

3/4 reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R⁵ é H.

7. Composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

8. Composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

9. Composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo -CH(R⁵)-C(R⁶)(R⁷)(R⁸) no composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

Petição 870190071433, de 26/07/2019, pág. 341/342
4/4

10. Composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

11. Composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de câncer em um animal de sangue quente.

12. Método para a prevenção ou tratamento de câncer em um animal de sangue quente, como o homem, necessitado de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 9.

13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

14. Combinação adequada para uso no tratamento de câncer caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e outro agente antitumoral.