UA125043C2 - Модулятори рецептора естрогену - Google Patents

Модулятори рецептора естрогену Download PDF

Info

Publication number
UA125043C2
UA125043C2 UAA201909412A UAA201909412A UA125043C2 UA 125043 C2 UA125043 C2 UA 125043C2 UA A201909412 A UAA201909412 A UA A201909412A UA A201909412 A UAA201909412 A UA A201909412A UA 125043 C2 UA125043 C2 UA 125043C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
formula
tetrahydro
methyl
indol
Prior art date
Application number
UAA201909412A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеймс Стюарт Скотт
Томас Ендрю Мосс
Томас Эндрю Мосс
Саманта Джейн Г'юз
Саманта Джэйн Гюз
Йоганнес Вільгельмус Марія Ніссінк
Йоганнес Вильгельмус Мария Ниссинк
Бернард Крістоф Барлаам
Бернард Кристоф Барлаам
Бін Ян
Бин Ян
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA125043C2 publication Critical patent/UA125043C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (I) , (I) та їхніх фармацевтично прийнятних солей, способів і проміжних сполук, застосовуваних для їх одержання, фармацевтичних композицій, які містять їх, та їх застосування в лікуванні порушень, пов'язаних із проліферацією клітин.

Description

в' /х 10
Р- М Кк х
А у-а-Х во 17 Н 2 х
Кк У М Кк б т 5
ХХ | / Я в в'? о М 8 18 і, к й зв в
Кк ; (І) та їхніх фармацевтично прийнятних солей, способів і проміжних сполук, застосовуваних для їх одержання, фармацевтичних композицій, які містять їх, та їх застосування в лікуванні порушень, пов'язаних із проліферацією клітин. ,л- й р-Е М / /Чн
Й Н Ах р- а в НІ! М о й | / 18 Я
К че в он (ІС),
Даний опис стосується певних індольних сполук та їх фФбармацевтично прийнятних солей, які вибірково пригнічують функцію рецептора естрогену і мають протиракову активність. Даний опис також стосується застосування вказаних індольних сполук та їх фармацевтично прийнятних солей у способах лікування організму людини або тварини, наприклад у попередженні або лікуванні раку. Даний опис також стосується способів і проміжних сполук, залучених до одержання вказаних індольних сполук, і фармацевтичних композицій, які містять їх.
Естрогеновий рецептор альфа (ЕКа, Е5К1, МКЗА) та естрогеновий рецептор бета (ЕКВ,
ЕБК2, МАЗЬ) являють собою рецептори стероїдних гормонів, які є членами великої родини ядерних рецепторів. ЕКа, організований аналогічно всім ядерним рецепторам, складається із шести функціональних доменів (під назвами від А до Е) (Шайпітап-му/гідні, єї а!., Рнаптасої. Нем., 2006, 58:773-781), і його класифікують як ліганд-залежний фактор транскрипції, оскільки після зв'язування зі специфічним лігандом (жіночим статевим стероїдним гормоном, що являє собою 17р-естрадіол (Е2)) комплекс зв'язується з геномними послідовностями під назвою "елементи естрогенового рецептора" (ЕКЕ) та взаємодіє з корегуляторами з модуляцією транскрипції цільових генів. Ген ЕКа розташований у бд25.1 і кодує білок 595АА, та множинні ізоформи можна одержувати завдяки альтернативним сплайсингу та сайтам ініціації трансляції.
Додатково до ДНК-зв'язувального домену (домен С) і ліганд-зв'язувального домену (домен Е) рецептор містить М-кінцевий домен (А/В), шарнірний домен (0), який з'єднує домени С та Е, і С- кінцеву подовжену ділянку (домен РЕ). У той час як домени С і Е з ЕКа і ЕКВД є достатньо консервативними (відповідно 9695 та 55595 ідентичності амінокислотної послідовності), консервативність доменів А/В, О та Е є низькою (менш ніж 30 95 ідентичності амінокислотної послідовності). Обидва рецептори залучені до регуляції й розвитку репродуктивного тракту жінки і, крім того, виконують функції в центральній нервовій системі, серцево-судинній системі та в метаболізмі в кістковій тканині. Геномна дія ЕК відбувається в ядрі клітини, коли рецептор зв'язується з ЕКЕ безпосередньо (пряма активація або класичний шлях) або опосередковано (непряма активація або некласичний шлях). За відсутності ліганду ЕК зв'язані з білками теплового шоку, НероО0 і Нер70, і зв'язаний шаперонний механізм стабілізує ліганд- зв'язувальний домен (І ВО), що робить його доступним для ліганду. ЕЕ. із приєднаним лігандом
Зо відокремлюється від білків теплового шоку, зумовлюючи конформаційну зміну рецептора, яка робить можливою димеризацію, зв'язування з ДНК, взаємодію з коактиваторами або корепресорами та модуляцію експресії цільового гена. У некласичному шляху АР-1 та 5р-1 являють собою альтернативні регуляторні послідовності ДНК, використовувані обома ізоформами рецептора для модуляції експресії генів. У цьому прикладі ЕК не взаємодіє з ДНК безпосередньо, а через зв'язування з іншими факторами транскрипції, зв'язаними з ДНК, наприклад, с-Уип або с-Еоз (Кивппег єї а!., Рите Арріїєа Спетівігу 2003, 75:1757-1769). Точний механізм, за допомогою якого ЕК впливає на транскрипцію генів, погано вивчений, але, очевидно, він опосередкований численними ядерними факторами, які рекрутуються рецептором, зв'язаним із ДНК. Рекрутинг корегуляторів здебільшого опосередковується двома білковими поверхнями, АЕ2 та АНІ, які розташовані відповідно в Е-домені та А/В-домені. АЕ1 регулюється факторами росту, і його активність залежить від оточення клітини та промотора, при цьому активність АЕБ2 повністю залежить від зв'язування з лігандом. Хоча два домени можуть діяти незалежно, максимальна транскрипційна активність ЕК досягається через синергетичні взаємодії завдяки двом доменам (Т2иКептанп, еї а!., Мої. ЕпдосгіпоЇоду, 1994, 8:21- 30). Хоча ЕК вважаються факторами транскрипції, вони можуть також діяти через негеномні механізми, про що свідчать швидкі ефекти ЕК у тканинах після введення Е2 в терміни, які вважаються надто короткими для геномної дії. Досі неясно, чи є рецептори, які відповідають за швидку дію естрогену, тими самими ядерними ЕК або іншими стероїдними рецепторами, зв'язаними з С-білком (УмМагпег, єї аї., Зіегоїд5 2006 71:91-95), однак було виявлено щораз більше число шляхів, індуковних Е2, наприклад, шлях МАРК/ЕКК, й активація ендотеліальної синтази оксиду азоту, і шлях РІЗК/АКІ. Додатково до ліганд-залежних шляхів було показано, що
ЕКа має ліганд-незалежну активність, опосередковану АЕ-1, яку пов'язують із стимуляцією
МАРК за допомогою опосередкованої фактором росту передачі сигналу, наприклад, інсуліноподібного фактора росту 1 (ІСЕ-1) та епідермального фактора росту (ЕСБЕ). Активність
АР-1 залежить від фосфорилювання 5ег118, і прикладом перехресних взаємодій між ЕК та опосередкованою фактором росту передачею сигналу є фосфорилювання 5ег118 за допомогою
МАРК у відповідь на фактори росту, такі як ІСЕ-1 та ЕСЕ (Кай, еї аї., Зсіепсе, 1995, 270:1491- 1494).
Показано, що з ЕК зв'язується велика кількість сполук, які структурно різняться. Деякі бо сполуки, такі як ендогенний ліганд Ег, діють як агоністи рецептора, при цьому інші конкурентно інгібують зв'язування Е2 та діють як антагоністи рецептора. Такі сполуки можна поділити на 2 класи залежно від їхніх функціональних ефектів. Селективні модулятори естрогенового рецептора (ЗЕКМ), такі як тамоксифен, характеризуються здатністю діяти і як агоністи, і як антагоністи рецептора, залежно від оточення клітини та промотора, а також від цільової ізоформи ЕК. Наприклад, тамоксифен діє як антагоніст у тканині молочної залози, однак діє і як частковий агоніст у кістковій тканині, серцево-судинній системі та матці. Усі БЕКМ, очевидно, діють як антагоністи АЕГ2 та здобувають свої властивості часткових агоністів через АЕ1. Члени другої групи, прикладом якої є фульвестрант, класифікуються як повні антагоністи та здатні блокувати активність естрогену шляхом повного інгібування доменів АРІ та АБ2 за допомогою індукції унікальної зміни конформації ліганд-зв'язувального домену (ВО) під час зв'язування зі сполукою, що зумовлює повне усунення взаємодії між спіраллю 12 та іншою частиною І ВО, блокуючи рекрутинг кофактора (Умакеїїпу, еї аІ., Сапсег Ке5., 1991, 51:3867-3873; Ріке, вї аї., зігисішге, 2001, 9:145-153).
За наявності Е2 внутрішньоклітинні рівні вмісту ЕКо знижуються за допомогою убіквітин/протеасомного (0р/265) шляху. Поліубіквітинілювання ЕКа із приєднаним лігандом каталізується щонайменше трьома ферментами; убіквітин, активований убіквітин- активувальним ферментом Еї1, кон'югується за допомогою Е2 із залишками лізину за допомогою ізопептидного зв'язку за допомогою ЕЗ, що являє собою убіквітинлігазу, і поліубіквітинільований ЕКоа потім спрямовується в протеасому для розщеплення. Хоча регуляція ЕК-залежної транскрипції та опосередковане протеасомою розщеплення ЕК зв'язані (опага, єї аї., Мої. Сеїї, 2000 5:939-948), власне транскрипція не потрібна для розщеплення
ЕКа, а складання комплексу ініціації транскрипції достатнє для того, щоб зробити ЕКа мішенню для розщеплення ядерними протеасомами. Вважається, що цей процес розщеплення, індуковний Е2, необхідний для забезпечення його здатності швидко активувати транскрипцію у відповідь на необхідність у клітинній проліферації, диференціації та метаболізмі (З(епоїеп, еї аї.,
Мої. Сеї! Віої., 2001, 21:4404-4412). Фульвестрант також відносять до селективних супресорів рецепторів естрогену (ЗЕКО), підкласу антагоністів, які можуть також індукувати швидку супресію ЕКои через шлях протеасоми 265. Навпаки, 5ЕКМ, такий як тамоксифен, може підвищувати рівні вмісту ЕКа, хоча вплив на транскрипцію є подібним до того, який спостерігають для ЗЕКО.
Приблизно 7095 видів раку молочної залози характеризуються експресією ЕК та/або рецепторів прогестерону, що свідчить про залежність росту таких пухлинних клітин від гормонів.
Вважається, що в разі інших видів раку, таких як рак яєчників і рак ендометрію, ріст також залежить від опосередкованої ЕКа передачі сигналу. Для таких пацієнтів різні види терапії можуть пригнічувати опосередковану ЕК передачу сигналу або шляхом антагонізування зв'язування ліганду з ЕК, наприклад, тамоксифен, який застосовують для лікування ранньої та прогресуючої стадій ЕК-позитивного раку молочної залози, як під час перед-, так і під час постменопаузної схеми лікування; або шляхом антагонізування та супресування ЕкКа, наприклад, фульвестрант, який застосовують для лікування у жінок з раком молочної залози, який прогресував, незважаючи на терапію тамоксифеном або інгібіторами ароматази; або шляхом блокування синтезу естрогену, наприклад, інгібітори ароматази, які застосовують для лікування ранніх та прогресуючих стадій ЕК-позитивного раку молочної залози. Хоча ці методи лікування здійснили надзвичайно позитивний вплив на лікування раку молочної залози, значна кількість пацієнтів, у яких пухлини характеризуються експресією ЕК, демонструють стійкість до наявних методів лікування на основі ЕК де помо або виробляють стійкість до цих методів лікування з часом. Для пояснення виникнення стійкості до тамоксифену під час первинного лікування описано декілька різних механізмів, які головним чином передбачають перемикання тамоксифену з дії як антагоніста на дію як агоніста або завдяки більш низькій афінності деяких кофакторів, які зв'язуються з комплексом тамоксифен-ЕКа, яка зміщується внаслідок надекспресії цих кофакторів, або завдяки утворенню вторинних сайтів, які сприяють взаємодії комплексу тамоксифен-ЕКа із кофакторами, які в нормі не зв'язуються 3з комплексом.
Відповідно, стійкість може виникати в результаті розростання клітин, що експресують конкретні кофактори, які стимулюють активність комплексу тамоксифен-ЕКа. Також існує можливість того, що інші шляхи опосередкованої фактором росту передачі сигналу безпосередньо активують рецептор або коактиватори ЕК із стимуляцією клітинної проліферації незалежно від опосередкованої лігандом передачі сигналу.
Нещодавно мутації в ЕЗК1 були ідентифіковані як можливий механізм стійкості у зразках пухлин, одержаних від пацієнтів із метастатичним ЕК-позитивним раком, і в моделях ксенотрансплантатів, одержаних від пацієнтів (РОХ), зі значеннями частоти, що варіюють у 60 діапазоні 17-25 95. Такі мутації переважно, але не виключно, розташовані в ліганд-
зв'язувальному домені, зумовлюючи виникнення мутантних функціональних білків; приклади амінокислотних замін включають Зег4б6ЗРго, МаІ543С|Іи, Геи53бАго, Туг5375ег, Туг537Авп і
Азр5З38О1у, при цьому заміни за амінокислотами 537 і 538 становлять більшість замін, описаних на сьогодні. Такі мутації раніше не виявляли в геномах зразків первинного раку молочної залози, описаних у базі даних Сапсег Сепоте АйШа5 (Атлас ракового геному). Із 390 зразків первинного раку молочної залози, позитивних щодо експресії ЕК, жодної мутації не було виявлено в Е5К1 (Сапсег Сепоте Айа5з Меїмогк, 2012 Маїште 490: 61-70). Вважається, що мутації ліганд-зв'язувального домену виникли як відповідь, що являє собою стійкість щодо препаратів для ендокринної терапії, які являють собою інгібітори ароматази, оскільки за відсутності естрадіолу такі мутантні рецептори демонструють базальну транскрипційну активність. Кристалічна структура ЕК із мутацією за амінокислотами 537 і 538 демонструє, що обидві мутації сприяли конформації ЕК, яка відповідає зв'язуванню з агоністом, шляхом зсуву положення спіралі 12 у такий спосіб, щоб забезпечити рекрутинг коактиватора, та з імітацією, таким чином, дикого типу ЕК, активованого агоністом. В опублікованих даних продемонстровано, що препарати для ендокринної терапії, такі як тамоксифен і фульвестрант, все-таки можуть зв'язуватися з мутантним ЕК і до деякого ступеня інгібувати активацію транскрипції, ії що фульвестрант здатний забезпечувати розщеплення рецептора з Тгуб5375ег, однак для повного пригнічення функції рецептора можуть потребуватися вищі дози (Тоу еї аї.,
Маї. Сепеїісв 2013, 45: 1439-1445; Вобіпзоп еї аї., Маї. Сепеїйсвз 2013, 45: 144601451; 1, 5. єї а.
Сеї! Вер. 4, 1116-1130 (2013). Відповідно, можливо, що деякі сполуки формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі (описані в даному документі далі) будуть здатні до супресування та антагонізування мутантного ЕВ, хоча на цій стадії невідомо, чи пов'язані мутації Е5НА1 зі зміненим клінічним результатом.
Незалежно від того, який механізм стійкості або комбінація механізмів наявна, багато з них все-таки характеризуються залежністю від активності, зумовленої ЕВ, і видалення рецептора за допомогою механізму на основі ФЕНО являє собою найліпший спосіб видалення рецептора ЕВа з клітини. Фульвестрант на сьогодні є єдиним 5ЕНО, ухваленим для клінічного застосування, однак, незважаючи на його властивості щодо механізму дії, фармакологічні властивості лікарського засобу обмежують його ефективність через наявне на сьогодні обмеження дози, що
Зо становить 500 мг на місяць, у результаті чого оновлення рецептора становить менш ніж 50 95 у зразках, одержаних від пацієнта, порівняно з повною супресією рецептора, що спостерігається в експериментах із лінією клітин молочної залози іп міо (Уагаєеї,, еї а!І., Віоспет. РІагт., 2011, 82:122-130). Відповідно, існує необхідність у нових засобах, мішенню для яких є ЕВ, що характеризуються необхідними фармацевтичними властивостями та механізмом дії 5ЕНО, для забезпечення підвищеного терапевтичного ефекту за схеми лікування раннього, метастатичного раку та набутої стійкості.
Показано, що сполуки згідно з даним описом мають сильну протипухлинну активність, оскільки застосовні в пригніченні неконтрольованої клітинної проліферації, яка виникає в разі злоякісного захворювання. Сполуки за даним винаходом забезпечують протипухлинний ефект, діючи, як мінімум, як БЕНО. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть демонструвати протипухлинну активність завдяки здатності пригнічувати функцію рецептора естрогену в низці різних клітинних ліній раку молочної залози, наприклад, у клітинних лініях раку молочної залози
МОЕ-7, САМА-1, ВТ474 та/"або МОА-МВ-134. Можна очікувати, що такі сполуки будуть більш придатними як терапевтичні засоби, зокрема, для лікування раку.
Сполуки за даним винаходом можуть також демонструвати переважні фізичні властивості (наприклад, більш низьку ліпофільність, більш високу розчинність у воді, більш високу проникність, більш низький рівень зв'язування з білками плазми крові та/або більшу хімічну стійкість), та/або сприятливі профілі токсичності (наприклад, знижену активність щодо ПЕКС), та/або сприятливі метаболічні або фармакокінетичні профілі, порівняно з іншими відомими
ЗЕКО. Відповідно, такі сполуки можуть бути особливо придатними як терапевтичні засоби, зокрема, для лікування раку.
Згідно з одним аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (1): вк! 0-Е Ге
А. у-а- Хе тео
ГУК! М в У в
ХХ т Б зозо і
Кк" ву ще в в а ОВ щу в наикнв
(І, де
А являє собою СЕ" або М;
С являє собою СЕ? або М; р являє собою СЕЗ або М;
Е являє собою СЕ": або М;
У являє собою СЕ"? або М;
О являє собою 0, МН або ММе;
В' являє собою СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
В2 являє собою Н, Ме, СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою Сі-залкіл, СН2Е, СНЕ», СЕз, СНЕСН-СН», циклопропіл або циклобутил;
АВ? являє собою Н, Ме, СНР, СНЕ», СЕз, СМ, СНа.СМ, СН».ОМе, СНгОН, СООН або
СНгБОМе;
Ве являє собою Н, Ме, Е, СНеЕ, СНЕ», СЕз, СМ, СНОМ, СНг8ОМе, СНгОН, СООН або 502Ме;
В' являє собою Н, Ме або Е;
ВУ являє собою Н, Ме або Е; або
В" і ВУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, циклобутильне кільце або оксетанове кільце;
В" являє собою Н, Ме, СНгОН, СНгОМе або Е;
В'Є являє собою Н, Ме, СНгОН, СНгОМе або Е;
ВА" являє собою Н, Е, СІ, СМ, Сізалкіл або О-С:і-залкіл (де вказані Сі-залкільні групи необов'язково заміщені додатковою групою, вибраною з ОМе, ОН, Е і СМ);
В": являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме, ОМе або СНЕ»;
ВЗ являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
В'"" являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
В": являє собою Н, Е, СІ або Ме;
В'" являє собою Н, Е, СІ або Ме;
В'З являє собою Н, Е, СІ або Ме;
Ко) В"? являє собою Н або ЕК; і
В29 являє собою Н або Ме; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У даному винаході також описані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
У даному винаході також описана сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського препарату.
У даному винаході також описана сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні раку.
У даному винаході також описані комбінації сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі з іншим протипухлинним засобом для застосування в лікуванні раку.
Додаткові аспекти даного винаходу будуть очевидні для фахівця в даній галузі техніки після ознайомлення з даним винаходом.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), визначена вище.
В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (1).
В одному варіанті здійснення О являє собою СН.
В одному варіанті здійснення Е являє собою СН.
В одному варіанті здійснення як 0, так і Е являють собою СН.
В одному варіанті здійснення як 0, так і Е являють собою М.
В одному варіанті здійснення один із О або Е являє собою СН, а інший із ЮО або Е являє собою М.
В одному варіанті здійснення А являє собою СВ".
В одному варіанті здійснення С являє собою СЕ.
В одному варіанті здійснення А являє собою СК", і з являє собою СЕ 2.
В одному варіанті здійснення А являє собою СК", і (з являє собою СН.
В одному варіанті здійснення А являє собою СН, і б являє собою СІ.
В одному варіанті здійснення А являє собою СК", та всі із О, Е і З являють собою СН.
В одному варіанті здійснення К'' незалежно вибраний із Ме, СІ, Е або ОМе. 60 В одному варіанті здійснення К'' незалежно вибраний із Н, Е, СМ або ОМе.
В одному варіанті здійснення К'! незалежно вибраний із Н або ОМе.
В одному варіанті здійснення К'' незалежно вибраний із Н або РЕ.
В одному варіанті здійснення В'' незалежно вибраний із Е, СІ або ОМе.
В одному варіанті здійснення В'' являє собою Н.
В одному варіанті здійснення В являє собою ОМе.
В одному варіанті здійснення Б являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення В'' являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення В'' являє собою СІ.
В одному варіанті здійснення К'2 незалежно вибраний із Ме, СІ, Е або СНЕ».
В одному варіанті здійснення К!? незалежно вибраний із Н, Е, СМ або ОМе.
В одному варіанті здійснення К!? незалежно вибраний із Н або ОМе.
В одному варіанті здійснення К!? незалежно вибраний із Н або РЕ.
В одному варіанті здійснення К'2 незалежно вибраний із Н, Ме або Б.
В одному варіанті здійснення К'2 являє собою Н.
В одному варіанті здійснення В'2? являє собою ОМе.
В одному варіанті здійснення ВБ'? являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення В? являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення А являє собою СВ", і КЕ" являє собою Н, Е, СМ або ОМе.
В одному варіанті здійснення С являє собою СК", і К!? являє собою Н, Е, СМ або ОМе.
В одному варіанті здійснення А являє собою СВ", і КЕ" являє собою СІ, Е або ОМе.
В одному варіанті здійснення С являє собою СЕ", і К"2 являє собою Н, Ме або Б.
В одному варіанті здійснення А являє собою СН, і С являє собою СН.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-Р, і С являє собою С-Е.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-Р, і С являє собою СН.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-ОМе, і С являє собою СН.
В одному варіанті здійснення А являє собою СН, і б являє собою С-ОМе.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-Р, і б являє собою С-Ме.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-СІ, і 5 являє собою С-Е.
В одному варіанті здійснення СО являє собою О або МН.
Ко) В одному варіанті здійснення О являє собою 0.
В одному варіанті здійснення О являє собою МН.
В одному варіанті здійснення СО являє собою ММе.
В одному варіанті здійснення К!' являє собою СНЕ або СНЕ».
В одному варіанті здійснення К!' являє собою СН».
В одному варіанті здійснення К!' являє собою СНЕ».
В одному варіанті здійснення К!' являє собою СЕз.
В одному варіанті здійснення К2 являє собою Н або Ме.
В одному варіанті здійснення Р? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення ЕК? являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення ЕЗ являє собою Н.
В одному варіанті здійснення ЕЗ являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення Р" являє собою С: -залкіл, СНЕ» або циклопропіл.
В одному варіанті здійснення К" являє собою С.-залкіл або СНЕ».
В одному варіанті здійснення К" являє собою С.-залкіл, СЕз або СНЕ».
В одному варіанті здійснення К" являє собою С.-залкіл.
В одному варіанті здійснення К" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення КЗ являє собою Н, і К7 являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення К" являє собою СНЕ».
В одному варіанті здійснення Р" являє собою СЕз.
БО В одному варіанті здійснення Р? являє собою Н або Ме.
В одному варіанті здійснення Р» являє собою Н.
В одному варіанті здійснення Р» являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою Н, Ме, Е, СНР, СНгОМе, СНг2ОН, СООН або 5О2Ме.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою Н, Е або СНг2ОН.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою СНгОН.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою СООН.
В одному варіанті здійснення К" являє собою Н. 60 В одному варіанті здійснення К" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення К" являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення КЗ являє собою Ме або РЕ.
В одному варіанті здійснення РЗ являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення Р являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення Р? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення Ре являє собою Е або СНООН, і В" являє собою Н.
В одному варіанті здійснення Ре являє собою Е або СНОН, і В" являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення Б" являє собою Н, і КЗ являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення К" являє собою ЕК, і Е8 являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою Р, і К" та МК, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або циклобутильне кільце, або оксетанове кільце.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою Р, і К" та МК, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце або оксетанове кільце.
В одному варіанті здійснення КЕ: являє собою Е, і ВЕ" та РУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце.
В одному варіанті здійснення КЕ: являє собою Е, і ВЕ" та РУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильне кільце.
В одному варіанті здійснення КЕ: являє собою Е, і ВЕ" та РУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють оксетанове кільце. дному варіанті здійснення група -- - полуці мули ви Н
В одно аріанті здійсне а -СН(В»)-С(ВУ)(А) (ВЗ) у спо Ге | брана з групи, що складається з: іди 00 Ки ху т Меч ж Хм вячкц дн кет лов 4 і : Кк х н х е їй и Гм : ик Я дяк дич а мчч хи їж й збут сур СкреноО скронозод о : і х І Е х Ех х г 4 5 ; я шк в . о | З сік В а НИ НН ці чно чи з ге Б Же р ке: НН я саке: ШИ
К : 1 « 7 " | з Те та
В одному варіанті здійснення група -СН(НВ»)-С(ВУХААУ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з:
Хр, ой ря ж дже п Хр Хіт дно дих а Х де дитм
Хр я туму. р. туту тт Зючки ам Уч в х ї е Е шлак: НЯ зе
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУ(А (РУ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з: ше ї Еш кв ка ха й с ї ее чай вас Я о сна и ИН и НН ЧИ Кох мае дея ее ас ефе сеї С Ве м ви гу щі ї ше і М Її сне хе Те що « Те см З ЖК ан те ї з " з тя Е я
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУ(А (РУ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з:
В се 4 ж в са ? ш
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУХАУРУ) у сполуці формули (ІС) вибрана з групи, що складається з:
ее Ш Не а НН Я ек НН шк Во аа аа Ша ШЕ ан шк ав: ШИ век: ШО осн си он ї з Е - ки х є й Е ті г:
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУ(А (РУ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з: ме сх У жк ду хе р Щи у я шк Хде шк я т й С мал й Те ке на ие и тон о, с, у : ШЕКЯ ноЕ - ЧЕ « Е Е; х х х Е 1 : т дя туда Бач в зе к ее ек ки п Є: ОЗ ТК і й ; УК ., "АХ та «и.
З
В одному варіанті здійснення група -СН(НВ»)-С(ВУХААУ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з: екю й Б я- Я ! рен і х й, п ке
Е а
В одному варіанті здійснення група -СН(НВ»)-С(ВУХААУ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з: о ще о
Я і ЩІ. НН рон , ок» та и ан , 10 . . п .
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУ(А (РУ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з: їк їх ти ен та ее с
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУ(А (РУ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з: с Ще) : й Я ЗХ сеейан то Жуан т, і
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ)(В(АУ) у сполуці формули (І) являє собою (в) еру
В одному варіанті здійснення як Ке, так і ЕК" являють собою Н.
В одному варіанті здійснення один із КЕ? і В'о являє собою Н, інший із КЕ? ії КО являє собою
Ме, Е, СН2ОН або СНг2ОМе.
В одному варіанті здійснення один із Е? і Б'Є являє собою Ме, інший із Р? і В"? являє собою
Н.
В одному варіанті здійснення у являє собою М.
В одному варіанті здійснення у являє собою С-В'».
В одному варіанті здійснення В": являє собою Н, Е або Ме.
В одному варіанті здійснення В» являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення К': являє собою Н.
В одному варіанті здійснення К'" являє собою Н або Р.
Ко) В одному варіанті здійснення КК!" являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення К'" являє собою Н.
В одному варіанті здійснення К'З являє собою Н або Р.
В одному варіанті здійснення К'З являє собою КЕ.
В одному варіанті здійснення К'З являє собою Н.
В одному варіанті здійснення В"? являє собою Н або ЕК.
В одному варіанті здійснення В"? являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення В"? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення кожен із КЕ", В'З ї В"? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення Б22 являє собою Н.
В одному варіанті здійснення 229 являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), де кожен із Кг, ВЗ, ВУ, ВТО, ІД" ї В'8 являє собою НН;
В'":» являє собою Н або Е;
А являє собою СЕ", і В"! являє собою Н, Е, СМ або ОМе;
С; являє собою СВ", і ІД"2 являє собою Н, Ме або Е;
О являє собою СН;
Е являє собою СН або М;
У являє собою СН; і група -СН(В»)-С(ВУ)(А(РЗ) у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з: іш -т Ме й Бе ку кит й ще чен Меже що вв . або її фармацевтично прийнятна сіль.
У додатковому варіанті здійснення даного опису передбачена сполука формули (ІА), в' 0-Е Ге
А -а- й вт М ся ) е й й Ку в о с | / де з в тав ці в «ниткк (ІА), де
А являє собою СЕ" або М;
С являє собою СЕ: або М;
О являє собою СЕЗ або М;
Е являє собою СЕ": або М;
У являє собою СЕ"? або М;
О являє собою 0, МН або ММе;
Ко) В' являє собою СНЬеЕ, СНЕ» або СЕЗ;
В? являє собою Н, Ме, СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою Сі-залкіл, СН2Е, СНЕ», СЕз, СНЕСН-СН», циклопропіл або циклобутил;
АВ? являє собою Н, Ме, СНР, СНЕ», СЕз, СМ, СНа.СМ, СН».ОМе, СНгОН, СООН або
СНгБОМе;
Ве являє собою Н, Ме, Е, СНоЕ, СНЕ», СЕз, СМ, СН2СМ, СНгОМе, СНгОН, СООН або 502Ме;
В" являє собою Н, Ме або Е;
ВУ являє собою Н, Ме або Е; або
В" і ВУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, циклобутильне кільце або оксетанове кільце;
В" являє собою Н, Ме, СНгОН, СНгОМе або Е;
В'Є являє собою Н, Ме, СНг2ОН, СН»2ОМе або Е;
ВА" являє собою Н, Е, СІ, СМ, Сізалкіл або О-С:і-залкіл (де вказані Сі-залкільні групи необов'язково заміщені додатковою групою, вибраною з ОМе, ОН, Е і СМ);
В": являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме, ОМе або СНЕ»;
ВЗ являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
В": являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
В!» являє собою Н, Е, Сі або Ме;
В'" являє собою Н, Е, СІ або Ме;
В'З являє собою Н, Е, СІ або Ме; і
В" являє собою Н або Е; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення О являє собою СН.
В одному варіанті здійснення Е являє собою СН.
В одному варіанті здійснення як 0, так і Е являють собою СН.
В одному варіанті здійснення як 0, так і Е являють собою М.
В одному варіанті здійснення один із ЮО або Е являє собою СН, а інший із ЮО або Е являє собою М.
В одному варіанті здійснення А являє собою СК".
В одному варіанті здійснення С являє собою СЕК 2.
В одному варіанті здійснення А являє собою СВ", і С являє собою СЕ.
В одному варіанті здійснення А являє собою СЕ", і С являє собою СН.
В одному варіанті здійснення А являє собою СН, і С являє собою СЕК.
В одному варіанті здійснення А являє собою СВ", та всі із ОЮ, Е і З являють собою СН.
В одному варіанті здійснення В'' незалежно вибраний із Ме, СІ, Е або ОМе.
В одному варіанті здійснення В'' незалежно вибраний із Н, Е, СМ або ОМе.
В одному варіанті здійснення К'' незалежно вибраний із Н або ОМе.
В одному варіанті здійснення К'' незалежно вибраний із Н або РЕ.
В одному варіанті здійснення К" незалежно вибраний із Е, СІ або ОМе.
В одному варіанті здійснення К'' являє собою Н.
В одному варіанті здійснення К" являє собою ОМе.
В одному варіанті здійснення Б являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення В'' являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення В'' являє собою СІ.
В одному варіанті здійснення В'? незалежно вибраний із Ме, СІ, Е або СНЕ».
Ко) В одному варіанті здійснення В'? незалежно вибраний із Н, Е, СМ або ОМе.
В одному варіанті здійснення В'? незалежно вибраний із Н або ОМе.
В одному варіанті здійснення К!? незалежно вибраний із Н або РЕ.
В одному варіанті здійснення К'2 незалежно вибраний із Н, Ме або Б.
В одному варіанті здійснення К'2 являє собою Н.
В одному варіанті здійснення К'2 являє собою ОМе.
В одному варіанті здійснення К'2 являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення К'2 являє собою КЕ.
В одному варіанті здійснення А являє собою СВ", і КЕ" являє собою Н, Е, СМ або ОМе.
В одному варіанті здійснення С являє собою СК", і К!? являє собою Н, Е, СМ або ОМе.
В одному варіанті здійснення А являє собою СЕ", і КЕ" являє собою СІ, Е або ОМе.
В одному варіанті здійснення С являє собою СК", і К!? являє собою Н, Ме або РЕ.
В одному варіанті здійснення А являє собою СН, і С являє собою СН.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-Р, і С являє собою С-Е.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-Р, і С являє собою СН.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-ОМе, і С являє собою СН.
В одному варіанті здійснення А являє собою СН, і б являє собою С-ОМе.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-Р, і б являє собою С-Ме.
В одному варіанті здійснення А являє собою С-СІ, і 5 являє собою С-Е.
В одному варіанті здійснення О являє собою О або МН.
БО В одному варіанті здійснення О являє собою 0.
В одному варіанті здійснення О являє собою МН.
В одному варіанті здійснення СО являє собою ММе.
В одному варіанті здійснення В' являє собою СНЕ або СНЕ».
В одному варіанті здійснення В' являє собою СНеЕ.
В одному варіанті здійснення К!' являє собою СНЕ».
В одному варіанті здійснення К!' являє собою СЕз.
В одному варіанті здійснення К2 являє собою Н або Ме.
В одному варіанті здійснення К2 являє собою Н.
В одному варіанті здійснення К2 являє собою Ме. 60 В одному варіанті здійснення КЗ являє собою Н.
В одному варіанті здійснення КЗ являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення К" являє собою Сі-залкіл, СНЕ» або циклопропіл.
В одному варіанті здійснення Р" являє собою С: -залкіл або СНЕ».
В одному варіанті здійснення Р" являє собою С: -залкіл, СЕз або СНЕ».
В одному варіанті здійснення Р" являє собою С -залкіл.
В одному варіанті здійснення Р" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення ЕЗ являє собою Н, і КЕ" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення Р" являє собою СНЕ».
В одному варіанті здійснення К" являє собою СЕз.
В одному варіанті здійснення КЕ? являє собою Н або Ме.
В одному варіанті здійснення КЕ? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення К: являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення Кб являє собою Н, Ме, Е, СН»Е, СН95ОМе, СН2ОН, СООН або 5О2Ме.
В одному варіанті здійснення Ре являє собою Н, Е або СНг2ОН.
В одному варіанті здійснення Ре являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення Ре являє собою СНгОН.
В одному варіанті здійснення Ре являє собою СООН.
В одному варіанті здійснення Б" являє собою Н.
В одному варіанті здійснення Б" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення К" являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення КЗ являє собою Ме або РЕ.
В одному варіанті здійснення КЗ являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення КЗ являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення КЗ являє собою Н.
В одному варіанті здійснення Ре являє собою Е або СНОН, і В" являє собою Н.
В одному варіанті здійснення Ре являє собою Е або СНОН, і В" являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення Б" являє собою Н, і КЗ являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення Р" являє собою РЕ, і 28 являє собою ЕК.
Ко) В одному варіанті здійснення КЕ: являє собою Е, і ВЕ" та РУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або циклобутильне кільце, або оксетанове кільце.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою Р, і К" та МК, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце або оксетанове кільце.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою Р, і К" та МК, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце.
В одному варіанті здійснення КУ являє собою Р, і К" та МК, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильне кільце.
В одному варіанті здійснення КЕ: являє собою Е, і ВЕ" та РУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють оксетанове кільце.
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ)(АЛ (РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з: ми: ша а п С а отут же бе прое хоТкуон з ноя
Н : І н н ї : б , З х пт ве чий М 5 К: .. їв о , як ій та ші
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ(АУ РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з: мож; Ск, ССкрож мукусн МОбкрево Зк рон 7 в» що и що отв м ий
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ(АУ РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з:
од Е ще «ї
Кей ще
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ)(АЛ (РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з: сю Хе ще Я ше Хот о еко шим р и хх пк шк спи не ен и м є оо па в М М ле се ; Й І: І х ех х й : їх Те ї ЖЕ з т Й І ша Ше: ШИ тов чи а о й ; ОК тн сте Мих сМе Кл ов зок оме Може ій я зі Е є х г, в ; кота ВО
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ(АУ РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з: о ан а нн и Ци а они че
УЖ | ОК | т Тв ом нка сме КТК ром «тк увн ї х 3 ще ІЗ к моютен о бСчєтон ок? вач
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ(АУ РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з:
Хе Ж 5. ш жк Кк. « ни и и КА . 10 . . п й .
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ(АУ РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з: а | ге о зсутон , Мекко Ново сте он
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ(АУ РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з: о т ючи онотв Ускров
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ(АУ РУ) у сполуці формули (ІА) вибрана з групи, що складається з: її зсутон хертов
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ)(АЛ(АУ) у сполуці формули (ІА) являє собою (0) яертон
В одному варіанті здійснення як Ке, так і ЕК" являють собою Н.
В одному варіанті здійснення один із Е? ії В'Є являє собою Н, інший із ЕР і КЕ"? являє собою
Ме, Е, СН2ОН або СНг2ОМе.
В одному варіанті здійснення один із Е? і Б'Є являє собою Ме, інший із Р? і В"? являє собою
Н.
В одному варіанті здійснення у являє собою М.
В одному варіанті здійснення у являє собою С-В'»,
В одному варіанті здійснення В": являє собою Н, Е або Ме.
В одному варіанті здійснення В» являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення В": являє собою Н.
В одному варіанті здійснення ВБ'" являє собою Н або Е.
В одному варіанті здійснення ВБ'" являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення ВБ'" являє собою Н.
В одному варіанті здійснення К'З являє собою Н або Р.
В одному варіанті здійснення К'З являє собою КЕ.
В одному варіанті здійснення К'З являє собою Н.
В одному варіанті здійснення К'? являє собою Н або КЕ.
В одному варіанті здійснення К'? являє собою КЕ.
В одному варіанті здійснення К'? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення кожен із КЕ", В'З ї В"? являє собою Н.
У додатковому варіанті здійснення даного опису передбачена сполука формули (ІВ), в' р-є ж чв'
А / о во
І Й- й в"? ще в ї. Кк в в (ІВ), де
А являє собою СЕ" або М;
С являє собою СЕ: або М;
О являє собою СЕ" або М;
Е являє собою СЕ": або М;
О являє собою 0, МН або ММе;
В' являє собою СНЬеЕ, СНЕ» або СЕЗ;
В: являє собою Н, Ме, СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою Сі-залкіл, СН2Е, СНЕ», СЕз, СНЕСН-СН», циклопропіл або циклобутил;
АВ? являє собою Н, Ме, СНР, СНЕ», СЕз, СМ, СНа.СМ, СН».ОМе, СНгОН, СООН або
СНгБОМе;
Ве являє собою Н, Ме, Е, СНоЕ, СНЕ», СЕз, СМ, СН2СМ, СНгОМе, СНгОН, СООН або 502Ме;
В" являє собою Н, Ме або Е;
ВЗ являє собою Н, Ме або Е; або
В" і ВУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце або оксетанове кільце;
В" являє собою Н, Ме, СНгОН, СНгОМе або Е;
В'Є являє собою Н, Ме, СНг2ОН, СН»2ОМе або Е;
А" являє собою Н, Е, СІ, СМ, Сізалкіл або О-С:і-залкіл (де вказані Сі-залкільні групи необов'язково заміщені додатковою групою, вибраною з ОМе, ОН, Е і СМ);
В": являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
ВЗ являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
В": являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМ6;і
В'":» являє собою Н або Е; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС),
в' й
М їз а Хе й н 2 в
Ме т 5 да, / о т У ві У (С), де
О являє собою 0, МН або ММе;
В' являє собою СНЬеЕ, СНЕ» або СЕЗ;
В: являє собою Н, Ме, СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою Сі-залкіл, СНЕ, СНЕ», СЕз, СНЕСН-СН», циклопропіл або циклобутил;
А» являє собою Н, Ме, СНР, СНЕ», СЕз, СМ, СНОМ, СНаОМе, СНгОН, СООН або
СНгБОМе;
Ве являє собою Н, Ме, Е, СНоЕ, СНЕ», СЕз, СМ, СНСМ, СН25ОМе, СНгОН, СООН або 502Ме;
В" являє собою Н, Ме або Е;
ВЗ являє собою Н, Ме або Е; або
В" і ВУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце або оксетанове кільце; кожен із РЕ? ії В'Є незалежно вибраний із Н, Ме, СНгОН, СНгОМЕе або ЕК; і кільце У вибране з групи, що складається з: тра р в ней ех туя св дк кін : НИ ж і й Ди нини МЕ м Б жу 2 пі й Всі й що |: Мав - ща ХГ щі зва р а я Ме г. Ме ж зе Е си ОМе
Я : - Ї еоу а з ! ; - Ї ся . -Х й ше 7 зи и -щ з за дю ше ; и Ч М З ї, М Що дв, Ще метр турами тр пра мя вия М ї зу й. шим и де бе М й. я вс як та Ме оч ес тм, жа Я зак як ж? ся рак як каф
З Ез Р з Її х з І т х на " З г або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: я С я шк пий, дв, в дол кри вд дич вд ; -р- й й -р Мей -е І мо р. КК Е та р Ме
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: ен, роя у ей май та У тОМе й й й .
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з:
ДЕ та деле
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: ох
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: 7
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою МН.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою ММе.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою 0.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! являє собою СНеЕ.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! являє собою СНЕ».
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Н, і К" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К5 являє собою Н, Е або СНг2ОН.
Зо В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Р являє собою БЕ, і Е" та РУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, або циклобутильне кільце, або оксетанове кільце.
У додатковому варіанті здійснення Б/ і КУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце. У додатковому варіанті здійснення ЕК" і КУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильне кільце. У додатковому варіанті здійснення К" і КУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють оксетанове кільце.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де як КУ, так і Ко являють собою Н.
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУХАУРУ) у сполуці формули (ІС) вибрана з групи, що складається з:
їх ІЧ х 5 ; і г сш іс й й дети Уж р ер ери зр идиттку
Тече Мч п. Пе ше х Кк Ше Ей 4 С т з у а Кк, кош и пи М кн: р х о х й Х дететя н ї Як а я - ее и ВИШ ке: УНН що мон ее и в Я Ше о а ! Ек : і і і й реч сженнциї сти он: Усреон і я отр що І в одному варіанті здійснення група -сн(В5)-С(Ве(В7(В2) у сполуці формули (ІС) вибрана з групи, що складається з: ін щи їн я че р їж пот ж ри п ач
Ищ й і й як і Ген Хо дичч Е кв а, ей а че си ту Гек м ж : отутеме ОКеоме Се оно СК в вах в ї
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУХАУРУ) у сполуці формули (ІС) вибрана з групи, що складається з: р з ії іє «КЕ іх ше сток я КК мк и ср, скроню
Кк 2 Ко ; Е Я х ; о
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ)(А (РУ) у сполуці формули (ІС) вибрана з групи, що складається з: он
ЖК
Р
В одному варіанті здійснення група -СН(Н»)-С(ВУ)(А (РУ) у сполуці формули (ІС) вибрана з групи, що складається з: ге со га х : чу ри я і: Х хорт ма че ан т ян он Й
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУХАУРУ) у сполуці формули (ІС) вибрана з групи, що складається з: о а в одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУ(А(ВАЗ) у сполуці формули (ІС) вибрана з групи, що складається з: о а ра ет чон 7 ОН І
В одному варіанті здійснення група -СН(В»)-С(ВУХАЛ(ВУ) у сполуці формули (ІС) являє собою
(0) ертон
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (10): в! / х 10
М Кк
Н о Хе
Н в 2
Мо ве / м в? я вв (І), де
О являє собою 0, МН або ММе;
В' являє собою СНЬеЕ, СНЕ» або СЕЗ;
Вг являє собою Н або Ме;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою Сз.-залкіл;
В? являє собою Н або Ме;
Во являє собою Н або Ме;
В'Є вибраний із групи, що складається з: ж м жнни п онн жи я хечняи дит я г ї ЕЕ ,' | х ЕЕ х Е я Е хх . Й Яжя ач к. й Мо Щ С, Е Хе и ср тома комету ан ов яке ние що - ше Ор . 7 шкі А 2. ! " , : Е й ек Го.
З ру ; ж їх ху Е з ре «ВЕ г шк ЕЕ
Ма А. сн не сон ва у - са к й ІЙ , Ї г й Е тд КЕ 7 і кільце У вибране з групи, що складається з: ее ей г ше ке ши ас ши шшшищши ш ни шо х ї. ! її Я м Х ї- ї Ге З р ши а ши М М зн й ее ее тома м щ хо р ту -х : чо, о «ке р ву, ти р Мол ма яр М ве, ще і Б. М хе М Мо ий та М ше » або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І0) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: т т би ше и ще хх КЗ ще не те Її я є ще тем, І те, й те я С ве ня т я НН ж щ ЩІ і бу оди аю арка ють с ее - Е Не Ме -ж , ще -к й -е ота ж Ме | | | . І поч і | І ч--
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з:
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: шик, ви,
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з:
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: і 10 .
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою МН.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою ММе.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою 0.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! являє собою СНеЕ.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! являє собою СНЕ».
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення група КЗ у сполуці формули (ІФ) вибрана з групи, що складається з: їж ей чиї з ит дич нив бе як ра щ с з во к ; і ? Е та КЕ ;
Зо В одному варіанті здійснення група К'б у сполуці формули (ІЮ) вибрана з групи, що складається з: 3 я х. що Е
Зк ци ох
ЩЕ
В одному варіанті здійснення група К'З у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з:
хни Кз жк ЕЕ а а їж РЕ
Е з Е ЕК, Ко та жк а
В одному варіанті здійснення група КЗ у сполуці формули (ІБ) вибрана з групи, що складається з: он ко
Е "
В одному варіанті здійснення група К'Є у сполуці формули (ІБ) вибрана з групи, що складається з: їз | і го
В одному варіанті здійснення група К'З у сполуці формули (І) вибрана з групи, що складається з: о «Її ехо та пор ен ,
В одному варіанті здійснення група КЗ у сполуці формули (ІФ) вибрана з групи, що складається з: р пен шк їв тв р ам
В одному варіанті здійснення група К'Є у сполуці формули (ІС) являє собою (е) ерон 15 . . .
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ), т ; 10
М к о й
Но в
М не
ГИ де
Е М-Жк е іх (Є), де
О являє собою 0, МН або ММе;
В' являє собою СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
Вг являє собою Н або Ме;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою С.-залкіл;
В? являє собою Н або Ме;
В'З являє собою Н або Ме;
В'Є вибраний із групи, що складається з:
Здчний ні дк Хор тр жи ств жди Уж пече в Тк р ше "о Е "Ов Е , че ак; ТЕ в х т КЕ І Я з я Е з х й у Н чі дк хи у Е рення зотуттоме С екююе Строн зткКОВН Ял о я БО ТЕ щу : СЕ мА Дей
І 5 х Ї У їх о . в ф н й є и зе Кон Уж ос - зе і кільце У вибране з групи, що складається 3: пе ; тра птн и че « ва дек, я кА Мет вол безе о зу оМе -р ер -7 УЕ я 7 Ж. ер» а в о Й . 4 ї х т ї Її ї х зу - зр, я що -, ява й що, пе меч ас Кр ще т ж Мк, я я рен не или МИ М З по п ши нан и В ДА: М р ши ши ни и нн пд р щи або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: р ши а ши ем; ем; "ик Зщмибек о та бе зОМе ер р - , ре ж -же
Е Е ! й Е «
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: ек ре За дитя і ме я сонна сх І: ї щі : Д ! чо ср і- зе мес др во р ме 10 . " поч ч--
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У вибране з групи, що складається з: г
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою МН.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою ММе.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЄЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою 0.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! являє собою СНеЕ.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ! являє собою СНЕ».
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЕ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення група Б'Є у сполуці формули (ІЕ) вибрана з групи, що складається з:
Мч що ія ще Е Хе «Е І: дме ий а чи ЧИ Хо с : СК "С вом Я о й он В ме ша гам ї ЖЕ 7 КЕ і : х ЕЕ Е Й та 5 . . п .
В одному варіанті здійснення група К'Є у сполуці формули (ІЄ) вибрана з групи, що складається з: дет Е ог
Й Я та век : о к
В одному варіанті здійснення група Б'Є у сполуці формули (ІЕ) вибрана з групи, що складається з: ад НА ИН У Хе п х --ш Е
Кк Н Е ож ЕЕ та а гЯЙ
В одному варіанті здійснення група К'Є у сполуці формули (ІЕЕ) вибрана з групи, що складається з: он ко
Е "
В одному варіанті здійснення група К'5 у сполуці формули (ІЕЕ) вибрана з групи, що складається з: з о С. ї 4 х ! З У
В одному варіанті здійснення група Б'Є у сполуці формули (ІЕ) вибрана з групи, що складається з: з І с
Хе я щ з ле й я нн ку Ї СМ та -я х 20 . . .
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІБР), пд і ун о н
М
ВЗ / М-- (Р), де 25 О являє собою О або МН;
В!» являє собою Н або Е;
В'Є вибраний із групи, що складається з:
І є х х 5 ре я" чо «Е їде" пай я Ше Ч УК т І " іє ' КЕ Е З- нн та КУ х гж У і кільце У вибране з групи, що складається 3: - пк пу ох Щи ї зи А і І де зр з ЕЕ Ммео ск таз я ОоМе о, ме й м я щи Я або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЄ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою МН.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою 0.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІЄ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К!? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІГ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К!? являє собою ЕК.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІГ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К'єЄ являє собою он кр
Е "
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІГ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце У являє собою
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІГ), де
О являє собою О або МН;
В": являє собою Н або Е;
В'Є вибраний із групи, що складається з: суто Не ше Но або зе он і кільце У вибране з групи, що складається 3: дя Де ще Ж я у Ї за ча ше, реч
РЕ - 7 то! ге Ме або її фармацевтично прийнятна сіль.
У додатковому варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС), гл й 0-Е М
Ку -а-.й в НІ! М в й | / в'я 7-й 18 я й ев он (2), де
Ко) А являє собою СЕ" або М;
С являє собою СВ2;
О являє собою СЕЗ або М;
Е являє собою СЕ": або М;
У являє собою СІВ9;
О являє собою О або МН;
В' являє собою СНЬеЕ, СНЕ» або СЕЗ;
В" являє собою Ме, СНЕ» або СЕ»;
В' являє собою Н або Ме;
ВЗ являє собою Н або Ме; або
В' ї 8, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце або циклобутильне кільце;
А" являє собою Н, Ме, Е, СІ або ОМе;
В!г являє собою Н, Ме, Е, СІ або СНЕ»;
ВЗ являє собою Н або Е;
В" являє собою Н або Е;
В':» являє собою Н, Е або Ме;
В'" являє собою Н або Е;
В'З являє собою Н або Е; і
В"? являє собою Н або Е; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою С-Е, С-ОМе або С-СІ.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де С являє собою С-Н, С-Е або С-Ме.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де як 0, так і Е являють собою С-Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де О являє собою С-Н, і Е являє собою М.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ) являє собою С-Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К!" являє собою Н.
Зо В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К'» являє собою Н або ЕК.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К! являє собою СНеЕ.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою Ме.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою Ме, і ЕЕ? являє собою Н.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де ОО являє собою 0.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль, де
А являє собою С-Е, С-СІ або С-ОМ6е;
С являє собою С-Н, С-Ме або С-Е; як О, так і Е являють собою С-Н; або О являє собою С-Н, і Е являє собою М;
У являє собою С-Н;
О являє собою 0;
В' являє собою СНеЕ;
БО В" являє собою Ме;
В" являє собою Н;
ВЗ являє собою Ме;
В": являє собою Н або Е; і як В", так і В'Є являють собою Н.
Згідно з додатковим варіантом здійснення даного опису передбачена сполука формули (ІН),
А
-Е М в"! в/ де нн х/
М 12
Ї ; й ко у вид нон (ІН), де
Е являє собою СН або М;
О являє собою 0, МН або ММе;
В' являє собою СН.Е або СНР»;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою Сз-залкіл, СНЕ» або СЕз;
В" являє собою Н, Ме або Е;
ВЗ являє собою Н, Ме або Е; або
В" ї КУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильне кільце;
А" являє собою Н, Е, СІ або ОМе;
В": являє собою Н, Е, СІ, СНЕ» або Ме;
В: являє собою Н або Е; і
В29 являє собою Н або Ме; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У додатковому варіанті здійснення Е у сполуці формули (ІН) являє собою СН, і К' являє собою СНЕ або СНР»; або Е у сполуці формули (ІН) являє собою М, і К1 являє собою СНеЕ.
Згідно з додатковим варіантом здійснення даного опису передбачена сполука формули (1), в!
Е М
Що / Мого о
НАХ и й
М
Ме вВ'з / У
Ме Ме он (19), де
Е являє собою СН або М;
В' являє собою СНЕ або СНЕ»;
В'» являє собою Н або ЕК; і
В2го являє собою Н або Ме; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У додатковому варіанті здійснення К': у сполуці формули (13) являє собою Н.
Зо У додатковому варіанті здійснення Е у сполуці формули (ІУ)) являє собою М.
У додатковому варіанті здійснення Е у сполуці формули (І) являє собою СН, і БЕ" являє собою СНЕ або СНР»; або Е у сполуці формули (1) являє собою М, і К1 являє собою СНоЕ.
У додатковому варіанті здійснення ЕК! у сполуці формули (І) являє собою СН.
У додатковому варіанті здійснення ЕК! у сполуці формули (І) являє собою СНЕ».
У додатковому аспекті передбачена сполука формули (12),
в' 0-Е М в / 7 Н н зх д-р
МЕ с й ото і в о в / в в - в В" (2, де
А являє собою СЕ" або М;
С являє собою СК"? або М;
О являє собою СЕЗ або М;
Е являє собою СЕ": або М;
О являє собою 0, МН або ММе;
В' являє собою СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
В2 являє собою Н, Ме, СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою Сі-залкіл, СН2Е, СНЕ», СЕз, СНЕСН-СН», циклопропіл або циклобутил;
АВ? являє собою Н, Ме, СНР, СНЕ», СЕз, СМ, СНа.СМ, СН».ОМе, СНгОН, СООН або
СНгБОМе;
Ве являє собою Н, Ме, Е, СНеЕ, СНЕ», СЕз, СМ, СНОМ, СНг8ОМе, СНгОН, СООН або 502Ме;
В' являє собою Н, Ме або Е;
ВУ являє собою Н, Ме або Е; або
В" і ВУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце або оксетанове кільце;
В? являє собою Н, Ме, СНгОН, СНгОМе або Е;
В'Є являє собою Н, Ме, СНгОН, СНгОМе або Е;
ВА" являє собою Н, Е, СІ, СМ, Сізалкіл або О-С:і-залкіл (де вказані Сі-залкільні групи необов'язково заміщені додатковою групою, вибраною з ОМе, ОН, Е і СМ);
В": являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
ВЗ являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
В'"" являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе6; і
В!» являє собою Н або Е; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У додатковому аспекті передбачена сполука формули (ІА), в! р Шах в 20
Н АХ р- я во Кк
М В о в отой "
Кк вк (І2А), де
А являє собою СЕ" або М;
С являє собою СЕ!2 або М;
О являє собою СЕЗ або М;
Е являє собою СЕ!" або М;
О являє собою 0, МН або ММе;
В' являє собою СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
В2 являє собою Н, Ме, СНеЕ, СНЕ» або СЕз;
ВЗ являє собою Н або Ме;
В" являє собою Сі-залкіл, СНЕ, СНЕ», СЕз, СНЄСН-СН», циклопропіл або циклобутил;
А» являє собою Н, Ме, СНР, СНЕ», СЕз, СМ, СНОМ, СНаОМе, СНгОН, СООН або
СНгБОМе;
Ве являє собою Н, Ме, Е, СНоЕ, СНЕ», СЕз, СМ, СНОМ, СНгОМе, СНгОН, СООН або 502Ме;
В' являє собою Н, Ме або Е;
ВУ являє собою Н, Ме або Е; або
В" і ВУ, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце або оксетанове кільце;
В" являє собою Н, Ме, СНгОН, СНгОМе або Е;
В'Є являє собою Н, Ме, СНгОН, СНгОМе або Е;
ВА" являє собою Н, Е, СІ, СМ, Сізалкіл або О-С:і-залкіл (де вказані Сі-залкільні групи необов'язково заміщені додатковою групою, вибраною з ОМе, ОН, Е і СМ);
В": являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
ВЗ являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
В": являє собою Н, Е, СІ, СМ, Ме або ОМе;
В": являє собою Н або ЕК; і
В29 являє собою Н або Ме; або її фармацевтично прийнятна сіль.
У додатковому варіанті здійснення передбачена сполука формули (12), (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, де стереохімія в положенні 1 тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ,4-б|індол- 1-ільного кільця відповідає конфігурації 5.
У додатковому варіанті здійснення передбачена сполука формули (12), (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, де стереохімія в положенні 1 тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ,4-б|індол- 1-ільного кільця відповідає конфігурації К.
У додатковому варіанті здійснення передбачена сполука формули (12), (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, де стереохімія в положенні З тетрагідро-1 Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол- 1-ільного кільця відповідає конфігурації 5.
У додатковому варіанті здійснення передбачена сполука формули (17), (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, де стереохімія в положенні З тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ,4-б|індол- 1-ільного кільця відповідає конфігурації К.
Зо В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), де сполука вибрана з групи, що складається 3:
З-фтор-М-(2-(3-(18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
М-1-(3-«((18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Бі|індол-1-ілуфеніл)-М-2-(З-фторпропіл)етан-1 2-діаміну;
М-1-(3-«((18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4- рі|індол-1-іл)уфеніл)-М-2-(З-фторпропіл)-М-1-метилетан-1, 2-діаміну;
З-фтор-М-(2-(3-(18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(3-(18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)-2-метоксифенокси)етил)пропан-1-аміну;
М-(2-(3-(1 8, 3Н)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-Бб|індол-1-іл)-4- метоксифенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(4-метокси-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну та 2,2-дифтор-3-(18, 3Н)-1-(5-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метоксифеніл)-З-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропан-1-олу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), де сполука вибрана з групи, що складається 3:
М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридої3,4-
Бі|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(4-фтор-3-(1Н8, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-фтор-4-метокси-3-(1А8, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(5-метокси-4-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)піридин-2-іл)уокси)етил)пропан-1 -аміну;
М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, /- 38)-2-((3-фтороксетан-з3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- бо піридо|3,4-б|індол-1-іл/уфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
3-(18, 3Н)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу;
З3-(1А, /38)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридо!|3,4-р|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу;
З-фтор-М-(2-(3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Бііндол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(4-метил-3-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(З-метил-5-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-метил-5-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-метил-3-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
М-(2-(4-етил-3-Ц18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Бі|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
М-(2-(4-хлор-3-(1Н8, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Бі|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну; 4-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-2-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-В|індол-1-іл)бензонітрилу;
З-фтор-М-(2-(2-фтор-3-(1Н8, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
М-(2-(2-хлор-3-(1Н8, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Бі|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(4-метокси-2-метил-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-бІіндол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(3-фтор-4-метокси-5-(1А8, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-фтор-4-метокси-5-(1А8, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-
Зо 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)уфенокси)етил)пропан-1-аміну;
М-(2-(2,5-дифтор-4-метокси-3-(18, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл/уфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
М-(2-(3,4-дифтор-5-(18, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридої3,4-
Бі|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
М-(2-(2,5-дифтор-3-(18, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридої3,4-
Бі|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2,4,5-трифтор-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(4-фтор-2-метил-3-(18, /ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)уфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(6-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-
Бііндол-1-іл)піридин-2-іл)уокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-
Бііндол-1-іл)піридин-4-іл)уокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-((6-метокси-5-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридої|3,4-б|індол-1-іл)/піридин-3-іл)окси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-((6-метил-5-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридої|3,4-б|індол-1-іл)/піридин-3-іл)окси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(4-метил-5-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридої|3,4-б|індол-1-іл)/піридин-3-іл)окси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(5-фтор-4-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)піридин-2-іл)уокси)етил)пропан-1 -аміну;
М1-(3-фторпропіл)-М2-(4-метокси-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-1-іл/уфеніл)етан-1,2-діаміну;
М1-(3-фторпропіл)-М2-(6-метокси-5-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)/піридин-З3-іл)етан-1,2-діаміну;
М1-(3-фторпропіл)-М2-(5-метокси-4-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-Б|індол-1-іл)піридин-2-іл)етан-1 2-діаміну;
М1-(3-фторпропіл)-М2-(5-метокси-6-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- бо тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)піридин-2-іл)етан-1,2-діаміну;
3-(1А, 3А)-1-(2-хлор-5-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоЇ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу; 2,2-дифтор-3-(1А, З8)-1-(6-фтор-3-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-З-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропан-1-олу; 2,2-дифтор-3-(18, 38)-6-фтор-1-(5-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метоксифеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|З,4-б|індол-2-іл)пропан-1-олу; 2,2-дифтор-3-(1А, З3А)-1-(5-((8)-1-((3-фторпропіл)аміно)пропан-2-іл)окси)-2-метоксифеніл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)упропан-1-олу; 2,2-дифтор-3-(1А8, 3Н8)-1-(5-((5)-1-(3-фторпропіл)аміно)пропан-2-іл)окси)-2-метоксифеніл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)упропан-1-олу; 2,2-дифтор-3-(1А8, 38)-1-(5-(5)-2-((3-фторпропіл)аміно)пропокси)-2-метоксифеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропан-1-олу; 2,2-дифтор-3-(1А, З3Н)-1-(5-(Н)-2-(3-фторпропіл)аміно)пропокси)-2-метоксифеніл)-З3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропан-1-олу;
М-(2-(3-(18, /3Н8)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|3,4-б|індол-1-іл)- 2,4-дифторфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(3-(18, З3Н)-2-(1-фторциклопропіл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)пропан-1-аміну; (5)-3-(18, 38)-1-(5-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метоксифеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, З3Н)-1-(6-хлор-2-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(1А8, 38)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти та
З-фтор-М-(2-(5-метокси-6-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)піридин-2-іл)уокси)етил)пропан-1 -аміну; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), де сполука вибрана з групи, що складається з:
Зо (5)-3-(18, З3Н)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 3Н)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-б-фтор-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти;
З3-(1А, /38)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-8-фтор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридо!|3,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу;
З3-(1А, /38)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-7-фтор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу;
З3-(1А, /38)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-5-фтор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу; 3-(18, З3Н)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-3,6-диметил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу; 3-(18, З3Н)-1-(3,5-дифтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу; 3-(18, З3Н)-1-(3,5-дифтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-6-фтор-З3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу; 3-(18, З3Н)-1-(3,5-дифтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3,6-диметил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу;
З3-(1А, 0 38)-1-(3,5-дифтор-2-(2-(3-фторпропіл)у(метил)аміно)етокси)піридин-4-іл)-6-фтор-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу; 3-(18, З3Н)-1-(2-дифторметил)-3-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу; 2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо!|3,4-бВ|індол-1-іл)бензонітрилу; (4-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-ілуфеніл)метанолу;
З-фтор-М-(2-(4-(метоксиметил)-3-(1НА, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну; 3,3,3-трифтор-М-(2-(4-метокси-3-(18, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(3-фтор-5-(1Н, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-фтор-5-(1Н, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну;
М-(2-(3-(18, 38)-1,3-диметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-Бб|індол- 1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, /- 38)-2-(1-фторциклопропіл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл/уфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(1-(метилсульфоніл)циклопропіл)метил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо!|3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1 -аміну;
М-(2-(4-хлор-2-фтор-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл/уфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
М-(2-(2,4-диметил-3-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл/уфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-фтор-4-метил-3-(18, З3А)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну; 2,2-дифтор-3-(18, З3Н)-1-(2-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-б-метоксифеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|З,4-б|індол-2-іл)пропан-1-олу;
М-(2-(3-(1 8, 3Н)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-Бб|індол-1-іл)-2- фтор-4-метоксифенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-фтор-3-(18, / 38)-2-(1-фторциклопропіл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(2-фтор-3-(18, / 3Н8)-2-((З-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)пропан-1-аміну; 3-(18, З3Н)-1-(2-хлор-б-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу; 2,2-дифтор-3-(1А, ЗА)-6б-фтор-1-(2-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-метоксифеніл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)упропан-1-олу; 3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-
Зо тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)/пропаннітрилу;
М1-(2,4-дифтор-3-(1А, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридої3,4-
Ві|індол-1-ілуфеніл)-М2-(3-фторпропіл)етан-1,2-діаміну; 3-(18, 3Н)-1-(2,6-дифтор-3-((2-(3-фторпропіл)аміно)етил)аміно)феніл)-6б-фтор-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу;
М1-(2-фтор-4-метокси-3-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл)уфеніл)-М2-(3-фторпропіл)етан-1, 2-діаміну;
М1-(2-фтор-4-метокси-5-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл)уфеніл)-М2-(3-фторпропіл)етан-1, 2-діаміну;
З-фтор-М-(2-(3-фтор-2-((15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридої|3,4-б|індол-1-іл)/піридин-4-іл)окси)етил)пропан-1-аміну;
М-(2-(З-хлор-2-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4- рі|індол-1-іл)/піридин-4-іл)уокси)етил)-3-фторпропан-1 -аміну;
М1-(3-фтор-2-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4- рі|індол-1-іл)піридин-4-іл)-М2-(З-фторпропіл)етан-1 2-діаміну;
М1-(3-фторпропіл)-М2-(3З-метил-2-(15, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)піридин-4-іл)етан-1,2-діаміну; 2,2-дифтор-3-(15, 38)-1-(4-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-2-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропан-1-олу; 2,2-дифтор-3-(15, З3Н)-1-(3-фтор-4-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-2-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропан-1-олу;
М-(2-(2-(15, 38)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-Б5|індол-1-іл)-
З-фторпіридин-4-іл)окси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-((3-фтор-2-(15, 3Н8)-2-(1-фторциклопропіл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)піридин-4-іл)уокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-((3-фтор-2-(15, 3Н8)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)піридин-4-іл)уокси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(5-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4- рі|індол-1-іл)/піридин-3-іл)/окси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(4-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4- бо рі|індол-1-іл)/піридин-2-іл)уокси)етил)пропан-1-аміну;
2,2-дифтор-3-(1А, /3Н)-1-(2-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропан-1-олу; 3-(18, З3Н)-1-(3-хлор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу;
З-фтор-М-(2-(5-метил-6-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)піридин-2-іл)уокси)етил)пропан-1 -аміну;
З-фтор-М-(2-(З-метил-4-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)піридин-2-іл)уокси)етил)пропан-1 -аміну;
М-(2-(3,5-дифтор-4-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл)/піридин-2-іл)окси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
М-(2-(3,5-дифтор-4-(18, /38)-2-(1-фторциклопропіл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл)/піридин-2-іл)окси)етил)-3-фторпропан-1-аміну;
М-(2-(3,5-дифтор-4-(18, 38)-6-фтор-2-(1-фторциклопропіл)метил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридої|3,4-б|індол-1-іл)/піридин-2-іл)уокси)етил)-3-фторпропан-1 -аміну; 2,2-дифтор-3-(1А, /3Н)-1-(5-фтор-2-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|З,4-б|індол-2-іл)пропан-1-олу; 3-(1А8, 3Н)-1-(3-хлор-5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу;
З-фтор-М-(2-((6-метокси-5-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл)/піридазин-3-іл)окси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(6-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-
Бііндол-1-іл)піримідин-4-іл)/окси)етил)пропан-1-аміну;
З-фтор-М-(2-(5-метил-6-(15, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-В|індол-1-іл)піримідин-4-іл)уокси)етил)пропан-1-аміну; 2,2-дифтор-3-(15, 3Н)-1-(6-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-5-метилпіримідин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропан-1-олу; 3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)пропанової кислоти; (!А)-3-(1А, 0 3А)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-
Зо тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; 2,2-дифтор-3-(1А, З8)-1-(6-фтор-3-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-З-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропанової кислоти; 3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 1-((18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-ілуметил)циклобутан-1-карбонової кислоти; (!Я)-3-(1А, ЗА )-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, ЗНА)-3-етил-1-(6-фтор-3-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (2!Я)-3-((18, З3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, З3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-418, 38)-1-(2-(дифторметил)-6-фтор-3-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, З3Н8)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (2!Я)-3-((18, З3Н)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 38)-1-(2,6-дихлор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, З3Н)-1-(2,6-дихлор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-6-фтор-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (2!Я)-3-((18, З3Н)-1-(2,6-дихлор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-6-фтор-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; 3-(18, З3Н)-1-(2-хлор-б-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 38)-1-(2-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9- бо тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти;
(5)-3-(18, З3Н)-1-(З-хлор-5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-((8)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3,3-диметил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-((3-фторпропіл)аміно)етил)аміно)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етил) (метил)аміно)-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-г2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 35)-3-(дифторметил)-1-(6-фтор-3-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(1А8, 35)-1-(2-хлор-6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)детокси)феніл)-3-(дифторметил)- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 35)-1-(3-хлор-5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3- (дифторметил)-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 35)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- (трифторметил)-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-в|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 35)-1-(2-хлор-6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)детокси)феніл)-3-(трифторметил)- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 35)-1-(3-хлор-5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3- (трифторметил)-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-в|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 38)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропілууметил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 3Н)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)феніл)-З-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(1А8, 38)-1-(5-фтор-2-(2-((3-фторпропілууметил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-г2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, ЗА)-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)у(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-г2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-((3-фторпропіл)(метил)аміно)етил) (метил)аміно) -2-
Зо метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 38)-1-(2-(дифторметил)-6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)феніл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, 35)-1-(6-фтор-3-(2-((3-фторпропіл)у(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- (трифторметил)-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-в|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил-азЗ)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-г2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (!А)-3-(1А, 0 38)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (!)-3-(1А, 0 38)-1-(5-фтор-2-(2-((З-фторпропіл)у/метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-г2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (!А)-3-(1А, 38)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропілухуметил-азЗ)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти та
М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, /- 38)-2-((3-фтороксетан-з3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фтор-М-метилпропан-1-аміну; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), де сполука вибрана з групи, що складається 3: (28)-3-К1А, 3Н8)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-ІЗ-фторпропіл(метил)аміно|етокси|-З-метил-4- піридил|-З-метил-1,3,4,9-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл|-2-метил-пропанової кислоти; 3-(18, 3А)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропілууметил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)упропанової кислоти; 3-(18, З3Н)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)пропанової кислоти; 3-(18, З3Н)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)бутанової кислоти; (38)-3-((18, /38)-1-(5-фтор-2-(2-((З-фторпропілу/метил)аміно)етокси)-З3-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)бутанової кислоти; (35)-3-((18, 38)-1-(5-фтор-2-(2-((3-фторпропіл)ууметил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)бутанової кислоти;
Зо
(!Я)-3-(1А,. ЗА)-6б-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-г2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (2!Я)-3-((18, 3Н)-1-(2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (2!Я)-3-((18, З3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти та 3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)ухметил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-В|індол-2-іл)упропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІР), (ІН), (9), (12) або (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з будь-якого із прикладів у описі. Додатковою ознакою є будь-який із варіантів здійснення, описаних у даному описі, за умови, що будь-які з конкретних прикладів виключені окремо. Додатковою ознакою є будь-який із варіантів здійснення, описаних у даному описі, за умови, що будь-які одна або декілька сполук, вибраних із наведеного вище списку прикладів сполук згідно з даним описом, виключені окремо.
Сі-залкільна група може бути розгалуженою або нерозгалуженою. Прикладами придатних
Сі-залкільних груп є метил (Ме), етил (ЕХ, н-пропіл (п-Рі) або ізопропіл (і-Рк).
Для уникнення неоднозначності тлумачення у сполуці формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (12), (ІЄ), (ІР), (ІН), (3), (12) або (ІА) кожен із замісників КУ ії КО може бути заміщений у будь-якому положенні відповідного етильного ланцюга, з яким він зв'язаний. Відповідно, виключно як приклад замісник Е? може бути приєднаний в двох можливих положеннях, як показано нижче:
Го в г5
М О-ї ан Ге! й 9 р або
Додатково для уникнення неоднозначності тлумачення застосування " ї--- " у формулах у даному описі означає точку приєднання між різними групами.
Додатково для уникнення неоднозначності тлумачення якщо декілька замісників незалежно вибрані з даної групи, то вибрані замісники можуть передбачати однакові замісники або різні замісники з даної групи.
Зо Сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (С), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (І), (12) або (І2А) мають два або більше хіральних центрів, і буде зрозуміло, що сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (19), (12) або (І2А) можна одержувати, виділяти та/або постачати за наявності, або за відсутності, або додатково до одного або декількох з інших можливих енантіомерних і/або діастереомерних ізомерів сполук формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІР), (ІН), (9), (12) або (І2А) у будь-яких відносних частках. Одержання енантіомерно збагачених/енантіомерно чистих та/або діастереомерно збагачених/діастереомерно чистих сполук можна проводити за допомогою стандартних методик органічної хімії, добре відомих із рівня техніки, наприклад шляхом синтезу з енантіомерно збагачених або енантіомерно чистих вихідних матеріалів, застосування відповідного енантіомерно збагаченого або енантіомерно чистого каталізатора під час синтезу та/або шляхом розділення рацемічної або частково збагаченої суміші стереоізомерів, наприклад за допомогою хіральної хроматографії.
Для застосування в галузі фармацевтики може бути переважним одержання сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІГР), (ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі без наявності інших стереоізомерних форм у великих кількостях.
Відповідно, в одному варіанті здійснення передбачена композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль необов'язково разом з однією або декількома іншими стереоїзомерними формами сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (12), (Є), (ІБ), (ІН), (3), (12) або (І27А) або її фармацевтично прийнятної солі, де сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (І), «І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль наявна в композиції в діастереомерному надлишку (95 де), що становить » 90 95.
У додатковому варіанті здійснення 95 де у вищезгаданій композиції становить 2 95 95.
У додатковому варіанті здійснення 95 де у вищезгаданій композиції становить 2 98 95.
У додатковому варіанті здійснення 95 де у вищезгаданій композиції становить г 99 95.
У додатковому варіанті здійснення передбачена композиція, яка містить сполуку формули (), (ІА), (ІВ), (С), (ІС), (Є), (ІР), «ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль необов'язково разом з однією або декількома іншими стереоїзомерними формами сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, де сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (І), «І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль наявна в композиції в енантіомерному надлишку (95 еє), що становить » 90 95.
У додатковому варіанті здійснення 9о ее у вищезгаданій композиції становить 2 95 95.
У додатковому варіанті здійснення 9о ее у вищезгаданій композиції становить 2 98 95.
У додатковому варіанті здійснення 95 се у вищезгаданій композиції становить г» 99 95.
У додатковому варіанті здійснення передбачена композиція, яка містить сполуку формули (), (ІА), (ІВ), (С), (ІС), (Є), (ІР), «ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль необов'язково разом з однією або декількома іншими стереоїзомерними формами сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІБ), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, де сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІС), (Є), (ІР), (ІН), (І), «І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль наявна в композиції в енантіомерному надлишку (95 еє), що становить г 90 905, і діаастереомерному надлишку (95 де), що становить г 90 95.
У додаткових варіантах здійснення вищезгаданої композиції 96 ее та бо де можуть мати будь-яку комбінацію значень, перерахованих нижче. - Чо ее становить «5 9б, і У де становить 2 80 95. - Чо ее становить «5 9б, і У де становить 2 90 95. - Чо ее становить «5 9б, і У де становить 2 95 95. - Чо ее становить «5 9б, і У де становить 2» 98 95. - Чо ее становить г 95 9б, і 95 де становить г» 95 95. - Чо ее становить г 98 905, і 95 де становить г» 98 95. - Чо ее становить г 99 905, і 95 де становить г 99 95.
У додатковому варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), «ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
Зо В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, яка необов'язково додатково містить одну або декілька інших стереоїзомерних форм сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (І), (Є), (ІР), «ІН), (19), «(І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, де сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), «(ІР), (ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль наявна в композиції в енантіомерному надлишку (9о еє), що становить г 90 Об.
У додатковому варіанті здійснення 9о ее у вищезгаданій композиції становить 2 95 95.
У додатковому варіанті здійснення 9о ее у вищезгаданій композиції становить 2 98 95.
У додатковому варіанті здійснення 9о ее у вищезгаданій композиції становить г» 99 95.
В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (І), «І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, яка необов'язково додатково містить одну або декілька інших стереоїзомерних форм сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (І), (Є), (ІР), «ІН), (19), «(І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, де сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), «(ІР), (ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль наявна в композиції в діастереомерному надлишку (95 ає), що становить г 90 95.
У додатковому варіанті здійснення 95 де у вищезгаданій композиції становить 2 95 95.
У додатковому варіанті здійснення 95 де у вищезгаданій композиції становить 2 98 95.
У додатковому варіанті здійснення 95 де у вищезгаданій композиції становить г 99 95.
В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (І), «І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, яка необов'язково додатково містить одну або декілька інших стереоїзомерних форм сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (І), (Є), (ІР), «ІН), (19), «(І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, де сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), «(ІР), (ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль наявна в композиції в енантіомерному надлишку (95 ее), що становить » 9095, і діастереомерному надлишку (90 де), що становить г 90 95.
У додаткових варіантах здійснення вищезгаданої фармацевтичної композиції бо еє та 95 де можуть мати будь-яку комбінацію значень, перерахованих нижче.
- Чо ее становить г 95 9б, і 95 де становить г» 95 95. - Чо ее становить г 98 905, і 95 де становить г» 98 95. - Чо ее становить г 99 905, і 95 де становить г 99 95.
Сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (9), (2) або (ІА) та їх фармацевтично прийнятні солі можна одержувати, застосовувати або постачати в аморфній формі, кристалічній формі або напівкристалічній формі, та будь-яка вказана сполука формули (), (ІА), (ІВ), (С), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (9), «(123 або (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути здатні утворювати більш ніж одну кристалічну/поліморфну форму, у тому числі гідратовані форми (наприклад, напівгідрат, моногідрат, дигідрат, тригідрат або гідрат іншого стехіометричного складу) і/або сольватовані форми. Слід розуміти, що даний опис охоплює всі без винятку такі тверді форми сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІС), (Є), «ІР), (ІН), (19), (12) або (І2А) та її фармацевтично прийнятних солей.
У додаткових варіантах здійснення передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІВ), (Є), (ІР), «ІН), (9), «І2) або (ІА), яку одержують за допомогою способів, описаних далі в даному документі в розділі "Приклади".
Передбачається, що даний винахід включає всі ізотопи атомів, які наявні в сполуках за даним винаходом. Буде зрозуміло, що ізотопи включать такі атоми, які мають однакове атомне число, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Ізотопи вуглецю включають "ЗС і 77С. Ізотопи азоту включають "М. У конкретному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІЄ), (17) або (І2А), де В? являє собою дейтерій. У додатковому варіанті здійснення передбачена сполука формули (1), (ІН), (У) або (І2А), де КЕ? являє собою СОз.
Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІР), (ІН), (3), (2) або (І2А) являє собою, наприклад, сіль приєднання кислоти. Придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (19), (І) або (І2А) може бути, наприклад, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «(ІЄ), (ІР), «ІН), (19), (12) або (І2А), наприклад, сіль приєднання кислоти, яка утворюється за допомогою неорганічної або органічної кислоти, такої як оцтова кислота, адипінова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, корична кислота, лимонна кислота, 0, І1-
Зо молочна кислота, етандисульфонова кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, хлористоводнева кислота, І-винна кислота, малеїнова кислота, яблунева кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, нападизилова кислота, фосфорна кислота, сахарин, бурштинова кислота, сірчана кислота, п-толуолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота або трифтороцтова кислота.
Додатковою придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (19), «І2) або (ІА) є, наприклад, сіль, яка утворюється в організмі людини або тварини після введення сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), («І9), (12) або (І2А) у вказаний організм людини або тварини.
Сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (10), (Є), (ІБ), (ІН), (33), (12) або (І7А) або її фармацевтично прийнятну сіль можна одержувати у вигляді співкристалічної твердої форми.
Слід розуміти, що фармацевтично прийнятний співкристал сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), «(ІР), (ІН), (9), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятних солей складає аспект даного опису.
Слід розуміти, що придатні фармацевтично прийнятні проліки сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (9), «І2) або (ІА) також складають аспект даного винаходу. Відповідно, сполуки за даним винаходом можна вводити у формі проліків, які являють собою сполуку, яка в організмі людини або тварини розщеплюється з вивільненням сполуки за даним винаходом.
Проліки можна застосовувати для зміни фізичних властивостей і/або фармакокінетичних властивостей сполуки за даним винаходом. Проліки можуть бути утворені, якщо сполука за даним винаходом містить придатну групу або замісник, до яких можна приєднати групу, яка модифікує властивість. Приклади проліків включають розщеплювані іп-мімо естерні або амідні похідні сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІЄ), (ІН), (І), (12) або (І2А).
Відповідно, один аспект даного винаходу включає такі сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (3), (12) або (І2А), які визначені вище у даному документі, якщо вони утворюються в результаті органічного синтезу, і якщо вони утворюються в організмі людини або тварини в результаті розщеплення проліків на їх основі. Відповідно, даний винахід включає такі сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (І), (ІН), (19), (12) або (І2А), які одержують за допомогою способів органічного синтезу, а також такі сполуки, які утворюються в організмі людини або тварини за допомогою метаболізму сполуки-попередника, таким чином, сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІР), «ІН), (19), (12) або (ІА) може являти собою сполуку, яку одержують за допомогою синтезу, або сполуку, яку одержують за допомогою метаболізму.
Придатні фармацевтично прийнятні проліки сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІЄ), (ІР), (ІН), (3), «І2) або (І2А) являють собою таку сполуку, яка згідно з обгрунтованим медичним висновком є придатною для введення в організм людини або тварини без небажаних видів фармакологічної активності та без надмірної токсичності.
Різні форми проліків описані, наприклад, у наступних документах: а) Меїнодз іп Епгутоіоду, Мої. 42, р. 309-396, дней Бу К. М/ідаег, еї аї. (Асадетіс Ргевв5, 1985);
Б) Оєзідп ої Рго-агидв, єдіїєд Бу Н. Випадаага, (ЕІземієг, 1985); с) А Техіроок ої Огид Оезідп апа Оемеіортенпі, едіеа Бу Кгодздаага-І агзеп апа Н. Випадаага,
СНаріег 5 "Оезідп апа Арріїсайоп ої Рго-агидв", Бу Н. Випадаага р. 113-191 (1991); а) Н. Випадаага, Адмапсеєд Огиа ОеєїЇїмегу Неміємув, 8, 1-38 (1992); е) Н. Випадаагоа, еї а)ї., доитпаї! ої Рнаптасеціїса! Зсіепсев, 77, 285 (1988);
І) М. КакКеуа, евї а!., Снет. Ріагт. Виї., 32, 692 (1984); 9) Т. Нідисні апа мМ. егейЇа, "Рго-ЮОгид5 аз Момеї! ОевїЇїмегу Зузієтв", А.Сб.5. Зутровішт 5епев,
Моїште 14 і
МР) Е. Воспе (еаійог), "Віогемегвіріє Сатпіег5 іп Огиа Оезідп", Регдатоп Ргезв, 1987.
Ефекти іп-мімо сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (13), (І2) або (ІА) частково можуть виявлятися завдяки одному або декільком метаболітам, які утворюються в організмі людини або тварини після введення сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІБР), (ІН), (19), (12) або (І2А). Як указано вище у даному документі, ефекти іп-мімо сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (13), (12) або (І2А) також можуть виявлятися за допомогою метаболізму сполуки-попередника (проліків).
Для уникнення неоднозначності слід розуміти, що коли в даному описі група позначена як "визначена вище в даному документі" або "визначена в даному документі", то вказана група включає визначення, яке зустрічається першим, і найбільш широке визначення, а також усі без винятку альтернативні визначення для даної групи.
У другому аспекті даного опису передбачений спосіб одержання сполуки формули (І), (ІА),
Зо (ІВ), (С), (ІБ), (Є), «(ІР), (ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі. Придатний спосіб проілюстрований наступними варіантами ілюстративного способу, в яких, якщо не вказано інше, А, ОО, Е, б, 0 Її К!-В'Є мають будь-яке із значень, визначених вище у даному документі. Необхідні вихідні матеріали можна одержувати за допомогою стандартних процедур органічної хімії. Одержання таких вихідних матеріалів описане у взаємозв'язку з наступними ілюстративними варіантами способу та в рамках доданих прикладів. Альтернативно необхідні вихідні матеріали можна одержувати за допомогою процедур, аналогічних проілюстрованим, які перебувають у рамках звичайної кваліфікації фахівця в галузі органічної хімії.
Сполуки формули (І) можна одержувати, наприклад, за допомогою наступного. а) Реакції сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули (ІІ) за умов, відомих із рівня техніки як придатні для реакцій Пікте-Шпенглера (як, наприклад, за наявності кислоти (такої як оцтова кислота) і в придатному розчиннику (наприклад, толуолі) і за придатної температури (такої як 80-1002С) з захисною групою (Р) при атомі азоту, яка може бути видалена за умов, відомих із рівня техніки, або без неї. в! н У м 0--Е мов" в / 7 х моде ко д-р» 8 о
З нй я вена й є) (І) (1)
БЮ) Якщо О являє собою О, МН або ММе, шляхом етерифікації або амінування придатного арилгалогеніду формули (ІМ), якщо Ї являє собою, наприклад, галоген (такий як Ві), або трифторметансульфонільну (трифлатну) групу, або залишок боронової кислоти, або залишок боронатного естеру, за допомогою спирту або аміну формули (М) із застосуванням придатного металічного каталізатора (наприклад, передкаталізатора 3-го покоління ВНКоскРНо5 або передкаталізатора 3-го покоління ВтейРпо5) у придатному розчиннику (наприклад, толуолі, ТНЕ або ОМЕ) за наявності придатної основи (наприклад, карбонату цезію або карбонату калію) і за придатної температури (такої як 90-1202С) з захисною групою (Р) при атомі азоту, яка може бути видалена за умов, відомих із рівня техніки, або без неї. /-Е / / чех н 2 Х-- У-
М в о плач Є
М оку ва зи т В во в (М) (М)
Б) Якщо 0 являє собою ОО, шляхом алкілування придатної фенол- або гідроксилгетероарильної сполуки формули (МІ) за допомогою спирту формули (М) за допомогою реакції Міцунобу із застосуванням відповідних реагентів (таких як трифенілфосфін і діїізопропіл- (Е)-діазен-1,2-дикарбоксилат) у придатному розчиннику (такому як ОСМ) з захисною групою (Р) при атомі азоту, яка може бути видалена за умов, відомих із рівня техніки, або без неї. /-Е
КУ он
Явно и з Є ї
М ще воно. Хе А т. Кк 1 2 7 10 24 в В п в АВ (МІ) (М) 4) Алкілування придатної сполуки формули (МІЇ), де І Сх являє собою відхідну групу, відому з рівня техніки, наприклад, галогенід (такий як Ві), трифторметансульфонат (трифлат) або метансульфонат (мезилат), за допомогою аміну формули (МІ) у придатному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі) за наявності придатної основи (наприклад, карбонату калію) і за придатної температури (наприклад, 80-90922) з захисною групою (Р) при атомі азоту, яка може бути видалена за умов, відомих із рівня техніки, або без неї.
О-Е Іще 1
А 0-Х в
Н 2х - Кк хеу ди в Рв ша ні 4 е Я
ВАВ йо Р (МІ) СМ)
Сполуки формули (Ії) можна одержувати, наприклад, за допомогою: а) реакції сполуки формули (ІХ)У з альдегідом формули (Х) у придатному розчиннику (наприклад, ТНЕ) за наявності придатного відновника (такого як триацетоксиборгідрид натрію) і за придатної температури (такої як 20-30); нН
М (в) (в) в /Й н но Ів мно а я с 7 4 нов ців ві в в В (ІХ) (Х) («ХІ) (ХІЇ)
Б) (ї) реакції сполуки формули (ІХ) із кислотою формули (ХІ) у стандартних умовах для утворення амідного зв'язку (наприклад, за наявності реагенту для реакції сполучення амідів (такого як НАТУ) і придатної основи (такої як триетиламін) у придатному розчиннику (такому як
ОМЕ)) їз наступним (ії) відновленням амідного зв'язку, що утворився, із застосуванням
Зо придатного відновника (такого як боран) у придатному розчиннику (такому як ТНЕ) за придатної температури (такої як 60-7090); с) реакції сполуки формули (ІХ) зі сполукою формули (ХІІ), де Її являє собою придатну відхідну групу (наприклад, атом галогену (такий як бром або хлор) або трифторметансульфонат), за наявності придатної основи (такої як діїзопропілетиламін) У придатному розчиннику (наприклад, ОСМ або діоксані) та за придатної температури (такої як 20-852С).
Сполуки формули (І) можна одержувати за допомогою реакції сполуки формули (ХІЇ) зі спиртом формули (М) за умов, відомих із рівня техніки як придатні для реакцій Міцунобу (як, наприклад, за наявності азодикарбоксилатного реагенту (такого як ОЕАВ) і трифенілфосфіну та у придатному розчиннику (такому як ТНЕ) і за придатної температури (такої як 20-302С). 0-Е Р
А У он М 0 нос н во в (в) (ХП) (М)
Сполуки формули (ІМ) можна одержувати за допомогою реакції сполуки формули (Ії) зі сполукою формули (ХІМ), де Ї являє собою придатну функціональну групу, таку як галогенід (наприклад, бромід або хлорид), трифлат, залишок боронової кислоти або залишок естеру боронової кислоти, за умов, відомих із рівня техніки як придатні для реакцій Пікте-Шпенглера, як, наприклад, за наявності кислоти (такої як оцтова кислота) і в придатному розчиннику (наприклад, толуолі) та за придатної температури (наприклад, 80-10090).
М в-я ш пн я А у
М -в ! ве С в? те А о (І) (ХІМ)
Сполуки формули (МІ) можна одержувати за допомогою реакції сполуки формули (Ії) зі сполукою формули (ХМ) за умов, відомих із рівня техніки як придатні для реакцій Пікте-
Шпенглера (як, наприклад, за наявності кислоти (такої як оцтова кислота) і в придатному розчиннику (наприклад, толуолі) та за придатної температури (наприклад, 80-10090).. У визначених аспектах Х являє собою ОН (необов'язково з захисною групою), або Х являє собою залишок боронової кислоти або залишок естеру боронової кислоти, який можна перетворювати на ОН із застосуванням придатного окисника (такого як пероксид водню) за наявності придатної основи (такої як гідроксид натрію) у придатному розчиннику (такому як ТНЕ). н 0--Е
М й ЛК / ни А шк уУ-х
М Ге! я 5 а вв о во аанпт (І) (ХМ)
Сполуки формули (МІЇ) можна одержувати за допомогою реакції сполуки формули (МІ), із застосуванням стандартної обробки функціональної групи, наприклад, реакції Міцунобу із застосуванням відповідних реагентів (таких як трифенілфосфін і діїзопропіл-(Е)-діазен-1,2-
Зо дикарбоксилат), з 2-галогенетанолом (таким як 2-брометан-1-ол) у придатному розчиннику (такому як ОСМ).
Альтернативно сполуки формули (МІ) можна одержувати за допомогою реакції сполуки формули (ІМ) із застосуванням стандартної обробки функціональної групи, наприклад етерифікації де ЇЇ являє собою, наприклад, галоген (такий як ВГ), або трифторметансульфонільну (трифлатну) групу, або залишок боронової кислоти, або залишок боронатного естеру, за допомогою відповідного діолу (з необов'язковим монозахистом) із застосуванням придатного металічного каталізатора (наприклад, передкаталізатора 3-го покоління КоскКРПОо5) у придатному розчиннику (наприклад, толуолі або ЮМЕ) за наявності придатної основи (наприклад, карбонату цезію). Потім (з видаленням, за необхідності, захисної групи) спирт можна перетворювати у відповідну відхідну групу (наприклад, галогенід (такий як
Вг), трифторметансульфонат (трифлат) або метансульфонат (мезилат)) за стандартних умов.
0--Е 0--Е // 0-Е ІК є! // н Ах у; у--о-Ха ц А У
М Я о й М Я х в М є -ов да, Пк КЛ
М - М -625 М : ще - ве я в? за вет в? --е в (МІ) (МІ) (ІМ)
Слід розуміти, що також можливі інші варіанти стадій способу у варіантах способу, описаних вище.
Якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІВ), (ІЄ), (ІГР), «ІН), (9), (12) або (ІА), її можна одержати, наприклад, за допомогою здійснення реакції вказаної сполуки з придатною кислотою або придатною основою. Якщо потрібні фармацевтично прийнятні проліки сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (13), «І2) або (І2А), їх можна одержати із застосуванням традиційної процедури.
Також буде зрозуміло, що в деяких із реакцій, згаданих вище в даному документі, може бути необхідним або бажаним захист будь-яких реакційноздатних функціональних груп у сполуках.
Випадки, коли необхідний або бажаний захист, а також придатні способи забезпечення захисту відомі фахівцям у даній галузі. Традиційні захисні групи можна застосовувати згідно зі стандартною практикою (для ілюстрації див. Т. М/. (згеєп, Ргоїесіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевів,
Уонп У/пеу апа 5бопв5, 1991). Таким чином, якщо реагенти містять такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, у деяких із реакцій, згаданих у даному документі, може бути бажаним захист групи.
Придатною захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, така як ацетильна, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбонільна, або ароїльна група, наприклад, бензоїльна. Умови зняття захисної групи для вищевказаних захисних груп неминуче змінюються залежно від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна, або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу з використанням придатної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно алкоксикарбонільну групу, таку як трет-бутоксикарбонільна група, можна видаляти, наприклад, шляхом обробки придатною кислотою, такою як хлористоводнева, сірчана, мурашина, фосфорна або трифтороцтова кислота, а арилметоксикарбонільну групу, таку як бензилоксикарбонільна група, можна видаляти, наприклад, шляхом гідрування над каталізатором, таким як паладій на вугіллі, або
Зо шляхом обробки кислотою Льюїса, такою як трис(трифторацетат) бору. Придатною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яку можна видаляти за допомогою обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном або гідразином.
Придатною захисною групою для гідроксигрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, арилметильна група, наприклад, бензил, або триалкіл-, або діарилалкілсилан, такий як ТВОМ5 або ТВОР5. Умови зняття захисної групи для вищевказаних захисних груп будуть неминуче варіюватися залежно від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути видалена, наприклад, шляхом гідролізу з використанням придатної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно арилметильна група, така як бензильна група, може бути видалена, наприклад, за допомогою гідрування над каталізатором, таким як паладій на вугіллі.
Придатною захисною групою для карбоксигрупи є, наприклад, естерифікувальна група, наприклад, метильна або етильна група, яку можна видалити, наприклад, за допомогою гідролізу з використанням основи, такої як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яку можна видалити, наприклад, шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яку можна видалити, наприклад, за допомогою гідрування над каталізатором, таким як паладій на вугіллі.
Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій зручній стадії синтезу за допомогою традиційних методик, добре відомих у галузі хімії.
Деякі з проміжних сполук, визначених у даному документі, є новими, і вони представлені у вигляді додаткових ознак даного опису.
Біологічні аналізи
Для вимірювання ефектів сполук за даним винаходом застосовували наступні аналізи.
Аналіз зв'язування ЕКа
Здатність сполук зв'язуватися з виділеним ліганд-зв'язувальним доменом рецептора естрогену альфа (ВО ЕК-альфа (О51Т)) оцінювали в конкурентних аналізах із застосуванням виявлення методом резонансного переносу енергії флуоресценції з роздільною здатністю у часі (ТА-РЕКЕТ) ГапіШшазЗсгеєп за кінцевою точкою. Для вимірювання зв'язування сполуки за допомогою ТК-ЕКЕТ І апіпазсгееп за кінцевою точкою застосовували придатний флуорофор (Рісогтопе Е52, ТпептовРізпег, код продукту Р2645) та рекомбінантний ліганд-зв'язувальний домен естрогенового рецептора альфа людини, залишки 307-554 (експресовані та очищені на місці). Принцип аналізу полягає в тому, що ВО ЕК-альфа (551т) додають до флуоресцентного ліганду з утворенням комплексу рецептор-флуорофор. Мічені тербієм антитіла до 5 (код продукту РУЗ551) застосовують для опосередкованого мічення рецептора шляхом зв'язування з його С5Т-міткою та конкурентне зв'язування реєструють за здатністю випробовуваної сполуки витісняти флуоресцентний ліганд, спричиняючи втрату сигналу ТК-РЕКЕТ між Тр-міченим антитілом до 51 та міткою. Аналіз проводили наступним чином, при цьому додавання всіх реагентів проводили із застосуванням робочої станції для мікрорідинних систем ВіоКАРТЕ ЕКО від Весктап Сошнег. 1. За допомогою акустичного дозатора розподіляють по 120 нл випробовуваної сполуки в чорні 384-лункові аналітичні планшети з малим об'ємом лунок. 2. Готують 1 х ВО ЕК-альфа/Тр-мічені АБ до О51тТ у буфері для скринінгу із застосуванням
Е52 та інкубують протягом 15 хвилин. 3. Розподіляють 6 мкл реагенту, що містить 1 х ВО АК/Тр-мічені АБ до О5Т, у кожну лунку аналітичного планшета, потім розподіляють б мкл реагенту, який являє собою флуорофор, у кожну лунку аналітичного планшета. 4. Накривають аналітичний планшет, щоб захистити реагенти від світла й випарювання, та інкубують за кімнатної температури протягом 4 годин. 5. Забезпечують збудження при 337 нм і вимірюють сигнал флуоресцентного випромінення для кожної лунки при 490 нм і 520 нм із застосуванням ВМО РПпегазтАК.
Дози сполуки вносили безпосередньо з мікропланшета, що використовується як джерело сполуки, яка містить серійно розведену сполуку (4 лунки, що містять відповідно 10 мМ, 0,1 мМ, 1
Зо МКМ та 10 нМ кінцевої сполуки), в аналітичний мікропланшет із застосуванням І арсуїе Еспо 550.
Еспо 550 являє собою дозатор для рідин, в якому застосовується акустична технологія для здійснення прямого переносу з мікропланшета в мікропланшет розчинів сполук у ЮМ50О, причому систему можна запрограмувати для переносу різних малих об'ємів, порядку нл, сполуки з різних лунок вихідного планшета для одержання необхідного серійного розведення сполуки в аналітичному планшеті, який потім знову заповнюють, щоб нормалізувати концентрацію ОМ5О у всьому діапазоні розбавлення.
Усього в кожну лунку додавали по 120 нл сполуки з ЮМ5О і випробування сполук здійснювали у форматі побудови кривої залежності відповіді від концентрації за 12 точками в діапазоні кінцевої концентрації сполуки, який включає відповідно 10, 2,917, 1,042, 0,2083, 01, 0,0292, 0,0104, 0,002083, 0,001, 0,0002917, 0,0001042 і 0,00001 мкМ. Дані ТЕ-РКЕТ щодо залежності доза-відповідь, одержані для кожної сполуки, експортували в придатний пакет програмного забезпечення (такий як Огідіп або Сепедаїйа) для здійснення аналізу апроксимації кривої. Конкурентне зв'язування ЕБВ-альфа виражали у вигляді значення ІСво. Його визначали шляхом розрахунку концентрації сполуки, яка була необхідна для 50 95 зниження зв'язування сполуки, яка являє собою мітку, із ВО ЕК-альфа.
Аналіз супресії ЕК у МСЕ-7
Здатність сполук супресувати численність естрогенового рецептора (ЕК) оцінювали в імунофлуоресцентному аналізі на клітинах із застосуванням клітинної лінії МСЕ-7, одержаної з карциноми проток молочної залози людини. Клітини МСЕ-7 відновлювали безпосередньо з кріофлакона (приблизно 5 х 105 клітин) в аналітичному середовищі (середовищі Ігла в модифікації Дульбекко (ОМЕМ) без фенолового червоного; бідта 05921), що містить 2 мМ /- глутаміну та 5595 (0б./06.) фетальної телячої сироватки, обробленої деревним вугіллям/декстраном. Один раз клітини відбирали із застосуванням шприца зі стерильною голкою великого калібру 1805 х 1,5 дюйма (1,2 х 40 мм) та вимірювали щільність клітин із застосуванням лічильника Коултера (ВесКітап). Клітини додатково розбавляли в аналітичному середовищі до щільності 3,75 х 107 клітини на мл і додавали по 40 мкл на лунку в чорні 384- лункові планшети (Собіаг, Мо 3712) із прозорим дном, оброблені для культур тканин, із застосуванням Тпегто Зсіепійіс Маїгіх УмейЙМаїє або Тпепто Мийіагор. Після сіяння клітин планшети інкубували протягом ночі при 37 "С, 5 95 СО» (інкубатор карусельного типу І ісопіс). бо Дані випробувань одержували із застосуванням пристрою для переформування сумішей
ГарСуге Еспо, модель 555, який є частиною автоматизованої виробничої комірки (виробнича комірка Іпівдгаїед Еспо 2). Для забезпечення 384-лункового планшета для відбирання доз сполуки (Габсуїе Р-05525-СМ1) застосовували вихідні розчини сполук (10 мМ), що являють собою випробовувані сполуки. По 40 мкл кожного 10 мМ вихідного розчину сполуки розподіляли в лунку першого квадранта та потім здійснювали постадійні серійні розведення 1:100 в ОМ5О із застосуванням пристрою для дозування рідин Нуага І! (МАТЕЇІХ, Великобританія) з одержанням 40 мкл розбавленої сполуки відповідно в лунках квадранта 2 (0,1 мМ), З (1 мкМ) і 4 (0,01 мкм).
Додавання в лунки ряду Р вихідного планшета по 40 мкл ОМ5О давало змогу нормалізувати
ОМ5О у всьому діапазоні доз. Для внесення доз у контрольні лунки на вихідному планшеті зі сполуками в ряд О1 додавали 40 мкл ОМ5БО, а в ряд ОЗ додавали 40 мкл 100 мкм фульвестранту в ОМ5О.
В Еспо застосовується акустична технологія для здійснення прямого переносу за типом "із мікропланшета в мікропланшет" розчинів сполук у ОМ5О в аналітичні планшети. Систему можна запрограмувати для багатостадійного перенесення малих об'ємів, аж до 2,5 нл, між мікропланшетами та одержання в такий спосіб серійного розведення сполуки в аналітичному планшеті, який потім знову заповнюють, щоб нормалізувати концентрацію ОМ5О у всьому діапазоні розведення. Сполуки розподіляли в планшети з клітинами, при цьому вихідний планшет зі сполуками підготовляли, як указано вище, з одержанням 12 точок концентрацій із діапазоном доз від З мкМ до З пМ, кожна у двох повторностях, за допомогою З-кратних розведень та одного кінцевого 10-кратного розведення із застосуванням виробничої комірки
Іпіедтаїва Еспо 2. У контрольні лунки з максимальним сигналом вносили дози ЮОМ5О з одержанням кінцевої концентрації 0,3 95 ії в контрольні лунки з мінімальним сигналом вносили дози фульвестранту з одержанням кінцевої концентрації 100 нМ відповідно. Планшети додатково інкубували протягом 18-22 годин при 37 "С, 595 СО», а потім фіксували шляхом додавання 20 мкл 11,1 95 (06б./06.) розчину формальдегіду (у фосфатно-сольовому буфері (РВ5)) з одержанням кінцевої концентрації формальдегіду 3,7 95 (06./06.). Клітини фіксували за кімнатної температури протягом 20 хв., а потім двічі промивали за допомогою 250 мкл
РВ5З/Ргосіїп (РВЗ із біоцидним консервантом) із застосуванням пристрою для промивання планшетів ВіоТекК, потім у всі лунки додавали по 40 мкл РВ5З/Ргосіїп і планшети зберігали при
Зо 4 "С. Описаний вище спосіб фіксації здійснювали на виробничій комірці Іпієедгаєеа Еспо 2.
Імунозабарвлювання проводили із застосуванням автоматизованої виробничої комірки
АШОЕБЇїїза. РВБ/Ргосіп видаляли з усіх лунок за допомогою вакуумування та клітини пермеабілізували за допомогою 40 мкл РВ5, що містить 0,5 95 Тмееп'"м 20 (об./об.), протягом 1 години за кімнатної температури. Планшети тричі промивали в 250 мкл РВ5Б/0,05 95 (об./об.)
Тмееп 20 за допомогою Ргосіїп (РВ5Т із біоцидним консервантом), а потім додавали 20 мкл 11000 розчину моноклонального антитіла кролика до ЕКа (5Р1ХТПептоїї5пег) у
РВЗ/Гмеєп "М/З 95 (ваг./06.) бичачого сироваткового альбуміну. Планшети інкубували протягом ночі за 4 "С (інкубатор карусельного типу Гісопіс), а потім тричі промивали в 250 мкл
РВБ/О,05 95 (06./06.) Тмееп "м 20 із Ргосіїп (РВ5Т). Потім планшети інкубували з антитілом кози до ІдС кролика з АІехаРіног 594 або антитілом кози до імуноглобулінів кролика з АІехаРіног 488 (МоІесшаг Ргобре5) у кількості 20 мкл/лунка з розчином 1:5000 Ноеси5і у РВБ/Г мееп"Мм/З Фо (ваг./об.) бичачого сироваткового альбуміну протягом 1 години за кімнатної температури. Потім планшети тричі промивали в 250 мкл РВ5З/0,05 95 (06./06.) Тмееп'"мМм 20 із Ргосіїп (РВ5Т із біоцидним консервантом). У кожну лунку додавали по 20 мкл РВ5, і планшети накривали чорною плівкою для планшетів, і зберігали за 4 "С перед зчитуванням. Планшети зчитували із застосуванням Сеїотіс5 Аггаухзсап, зчитуючи при цьому рівень флуоресценції при 594 нм (момент часу 24 год.) або 488 нм (момент часу 5 год.) для вимірювання рівня вмісту рецептора
ЕКа у кожній лунці. Середню загальну інтенсивність нормалізували за кількістю клітин із одержанням значення загальної інтенсивності на клітину. Дані експортували в придатний пакет програмного забезпечення (такий як Огідіп) для аналізу апроксимації кривої. Рівень супресії рецептора ЕКа виражали у вигляді значення ІСво та визначали шляхом розрахунку концентрації сполуки, яка була необхідна для одержання 5095 зниження середнього значення максимального сигналу загальної інтенсивності.
Були одержані дані, показані в таблиці А (нижченаведені дані можуть являти собою результат окремого експерименту або середнє за двома або більшою кількістю експериментів).
Таблиця А нин лим ПОТ: ПО 61111110 281 Г111111111141111111111711111111111111111огос1 нини: пиши ниж: пиши пили У нини жиннинининнншнихнишшшш ни: пи т по ПО Я ТО нишининнинип'жиннинининниншни хх нишишшшш
Таблиця А пит и по: Я ПОЛО Ж Р ОО нг СТ Я ПО Ж ПО 7766 | щЩщ(7/ 07777711 Ї11111111111084с1 ши: ши п ЕК: ПОЯ ПОЛОН Ж ТЕТУ 69 Її 1111111111111117114111171 11111111 80 Г1111111111112011111111111Ї1111111111111111112 ши спи п С: Я ПОЛОН ЖК ОО ши пи п т ПО Ж У пи ти п ЕК: Я ПОЛО ТО 96 Ї111111111111111711411111111171Ї11111111111111111102г1 ниж жининининннши нини шими с п КЕ Я ПО МЕ ни нини пиши
Таблиця А и ЕЕ ПО Кт ПОООООООООООООНЯ ПООООООООНО Ух ДО и ЕТ ПО Х: ОООООООЯ ПООООООО Кт ПО ники: ши и ЕП ПО КТ 2129 Ї777777711111117189111111111171Ї11111111111111111126сСсС и ЕС ПО МАО ПОН ЖК: ПО нин: пиши или тт пили пи С ПОС Ж ПО ПОН Ж: ПО
1 Сполуки, які досліджували в аналізі супресії ЕК, в аналізі демонструють значення супресії (590 Фо), якщо не вказано інше, у такому випадку 9о супресії показаний у дужках. (н. д. - не досліджували)
Аналіз методом вестерн-блотингу
Здатність сполук супресувати естрогеновий рецептор (ЕК) оцінювали за допомогою вестерн-блотингу із застосуванням клітинних ліній раку молочної залози людини (МСОЕ-7 і
САМА-1). Клітини поміщали в 12-лункові оброблені для культури тканини планшети з розрахунку 0,5 х 105/лунка в ВРМІ без фенолового червоного, що містить 2 мМ І -глутаміну та 595 (06./06.) фетальної телячої сироватки, обробленої деревним вугіллям (Е6765, бідта).
Клітини інкубували зі сполуками (100 нМ) або контролем у вигляді середовища-носія (0,1 95
РМ5О) протягом 48 год. при 37 "С, 595 СО», після чого промивали один раз із використанням
РВЗ ії лізували за допомогою 80 мкл буфера для лізису (25 мМ Трис/НСІ, З мМ ЕОТА, З мМ
ЕСТА, 50 мМ МаЕ, 2 мМ ортованадату натрію, 0,27 М сахарози, 10 мМ В-гліцерофосфату, 5 мМ пірофосфату натрію, 0,5 95 ТийопХх-100, рн 6,8) на льоду.
Перед здійсненням білкового аналізу клітини зіскрібали, піддавали дії ультразвуку та центрифугували (набір для білкового аналізу 500-0116, ОС Віо-Кай), потім зразки доводили до концентрації білка 1-2 мг/мл у буфері для лізису, що містить 1 х буфер для зразків 05 (МРООО7, Іпмігодеп) та 1 х засіб для відновлення зразків МИРАСЕ (МРООО9, Іпмігодеп). Зразки кип'ятили протягом 10 хв. при 95"С, а потім заморожували при -20 "С до виникнення необхідності в застосуванні. 10-20 мкг білка завантажували в 26б-лункові гелі Спйегіоп (ВіоКай 345-0034). Гелі витримували при 125 В протягом 1 год. 25 хв. у рухомому буфері (24 мМ Ттгі5 Вазе 5ідта, 192
ММ гліцин, 3,5 мМ 505, приготований у дистильованій воді). Потім при 30 В протягом 2 год. у буфері для блотингу (25 мМ Тті5х, 192 мМ гліцину, 20 95 (о06б./06.) метанолу, рН 8,3, приготованому в дистильованій воді) здійснювали перенос із гелів на нітроцелюлозну мембрану. Мембрану для блотингу забарвлювали за допомогою Ропсеаи З (Р7170, Зідта) та вирізали згідно з маркерами з відповідної молекулярної маси.
Мембрани блокували протягом 1 години за кімнатної темп. у 595 Магме! (ваг./об.). у фосфатно-буферному сольовому розчині, що містить 0,05 95 Тмееп'"мМм 20 (РВЗ/Гмееп). Потім мембрани для блотингу інкубували з моноклональним антитілом кролика до ЕКа (5Р1)
Зо (Тпегтоїізпег), розведеним 1:1000, при 4 "С протягом ночі (з обережним струшуванням) із наступними декількома промиваннями з використанням РВЗ/жмеєп. Вторинне антитіло до імуноглобулінів кролика, кон'юговане з НКР (7074, С5Т), розведене до розведення 1:2000, інкубували протягом 2 год. за кімнатної температури (із обережним струшуванням) із наступними декількома промиваннями за допомогою РВЗ/Гмееп. Усі антитіла готували в 5 95
Магмеї (ваг./об.) у РВЗ/Гмееп.
Імуноблоти проявляли із застосуванням реактивів для хемілюмінесцентного аналізу Ріегсе
Умезібйига (Тпепто зЗсіепійіс 34076) і проявляли/кількісно визначали на о-рох із застосуванням програмного забезпечення бупдепе. Значення супресії рецептора ЕКа нормалізували за контролем у вигляді середовища-носія (супресія 0 90) і контролем, що являє собою 100 нм фульвестрант (супресія 100 95), прогнаним на тому самому гелі.
У таблиці В показані дані, одержані для вибраних прикладів (нижченаведені дані можуть являти собою результат окремого експерименту або середнє за двома або більшою кількістю експериментів).
Таблиця В до дегр. ЕК порівняно з Ем до дегр. ЕК порівняно з Ем ниинн":нОКЬНВНШННШЙІОШНВЙВООІ НИВИ ІННИ ни 7 по 61111119 11911111 нини: нини: пиши 81111197
Таблиця В до дегр. ЕК порівняно з Ем до дегр. ЕК порівняно з Ем нини Інн нн ннжининниннн хни пиши н"шіншЕТСЬННВВВВВІИ ШВИ ІННИ пи нини жи шишшшш нн жининннн ння пиши нини нини ши нини жинининнш: нини: нини нини жиинининнн нн нишишш 60111111111111119711111117111111111111111928сС1С ни жинининнн: нини нишишш 117641111111171777111111111119811111111171111111111111196сСсС1С нини жинининннш нини ни шиши шини: нин шини пиши ни си ПИ ТТ Я ПО: Р шиншили нн шишшшш нн ти ПТ Я ПО: Тс тО нкЕЛТІЛІИВВВІВІВВІ ШВІВ: ИН 1231171111111111901111111111111111мсСс21 нини сниннинннш: нини: нишишш нн. ТІ ТТ Я ПОТ: по нен ши пиши пили: пили 1871117111111111111195611111111171111111111111190сСс1 нини пиши шили туп
ПП 1111111111111тд Ї777171717171711111179СсС1С мае 17111111111111801111111711111111111185сСсСсСс2с2 нишшстиннининнн: шиншили
Аналіз із використанням гепатоцитів людини
Метаболічну стійкість сполук у гепатоцитах людини оцінювали із застосуванням наступного протоколу.
1. Готують 10 мМ вихідні розчини сполуки та контрольних сполук у відповідному розчиннику (0М59). Інкубаційне середовище (середовище 1-15) поміщають у водяну баню при 37 "С і нагрівають протягом щонайменше 15 хвилин перед застосуванням. 2. Додають 80 мкл ацетонітрилу в кожну лунку 96-лункового планшета з глибокими лунками (планшет для блокування). 3. У новому 9б-лунковому планшеті розбавляють 10 мМ випробовувані сполуки та контрольні сполуки до 100 мкМ шляхом об'єднання 198 мкл ацетонітрилу та 2 мкл 10 мМ вихідного розчину. 4. Вилучають флакон із кріоконсервованими (за температури менше -150 "С) гепатоцитами людини (гепатоцити людини від 10 донорів І імегРоої, одержані з Сеї5і5 ІМТ. Чикаго, Іллінойс (Мо продукту 501205)) із сховища, переконавшись, що флакони зберігаються за кріогенних температур доти, доки не почнеться процес відтавання. Як можна швидше розморожують клітини шляхом розміщення флакона у водяній бані при 37 "С та обережного струшування флаконів. Флакони мають залишатися у водяній бані доти, доки всі кристали льоду не розчиняться та більше не будуть видимими. Після завершення розморожування флакон обприскують 70 95 етанолом, флакон переносять у бокс мікробіологічної безпеки. 5. Відкривають флакон і виливають уміст у конічну пробірку об'ємом 50 мл, яка містить середовище для розморожування. Поміщають конічну пробірку об'ємом 50 мл у центрифугу та центрифугують при 100 д протягом 10 хвилин. Після закінчення центрифугування середовище для розморожування видаляють вакуумуванням і гепатоцити ресуспендують у достатній кількості інкубаційного середовища з одержанням «1,5 х 105 клітин/мл. 6. Із застосуванням Сеїйотеїег Мізіоп підраховують клітини та визначають щільність життєздатних клітин. Клітини з низькою життєздатністю (життєздатність «80 95) неприйнятні для застосування. Клітини розводять інкубаційним середовищем до робочої щільності клітин, яка становить 1,0 х 105 життєздатних клітин/мл. 7. У кожну лунку 96-лункового планшета для культур клітин переносять по 247,5 мкл гепатоцитів. Поміщають планшет на струшувач для планшетів Еррепдогї Тпеппотіхег Сотіогі для нагрівання гепатоцитів протягом 10 хвилин. 8. Додають 2,5 мкл 100 мкМ випробуваної сполуки або контрольних сполук на інкубаційну
Зо лунку, яка містить клітини, перемішують до досягнення гомогенної суспензії через 0,5 хв., що після досягнення буде визначати момент часу 0,5 хв. Через 0,5 хв. 20 мкл інкубованої суміші переносять у лунки в "планшеті для блокування" із наступним перемішуванням вихровим способом. 9. Планшет інкубують на струшувачі для планшетів Еррепадогї Тпептотіхег Соптіогі при 37 "С при 900 об./хв. Через 5, 15, 30, 45, 60, 80, 100 і 120 хв. інкубаційну систему перемішують і в кожний момент часу зразки інкубованої суміші об'ємом 20 мкл переносять у лунки в окремому "планшеті для блокування" із наступним перемішуванням вихровим способом. 10. Планшети для блокування центрифугують протягом 20 хвилин при 4000 об./хв. 4 різні сполуки збирають в одну касету та застосовують для І С/М5/М5-аналізу.
Усі розрахунки проводили із застосуванням Місгозой Ехсеім. Площі піків визначали за екстрагованими іонними хроматограмами. Власний кліренс іп міго (іп міго Сі, у л/хв.105 клітин) вихідної сполуки визначали за допомогою регресійного аналізу кривої залежності І п відсотка зникнення вихідної сполуки від часу. Власний кліренс іп міго (іп міго Сі, у л/хв./1059 клітин) визначали із значення нахилу із застосуванням наступного рівняння, і його значення показані в таблиці С: іп міго СіІт-КМ/М
М об'єм інкубування (0,25 мл);
М «2 кількість гепатоцитів на лунку (0,25 х 105 клітин).
Таблиця С 28111114 22141116
Таблиця С
Фізичні властивості
Іосдо
Ліпофільність лікарського засобу є важливою фізичною властивістю, яка може впливати на багато біологічних і метаболічних властивостей сполуки, наприклад, абсорбцію, розподіл, метаболізм, екскрецію та профілі токсичності сполуки. Коефіцієнт розподілу між 1-октанолом і водним буфером, Годо, при рН 7,4 є найбільш широко застосовуваним показником ліпофільності сполуки. Застосовуваний на сьогодні спосіб вимірювання І осдролл/ базується на традиційній методиці струшуваної колби, однак із модифікацією, яка полягає у вимірюванні одночасно десяти сполук у сумішах із застосуванням ОРІ С із кількісною мас-спектрометрією (М5) як способу вимірювання відносних концентрацій в октанолі та воді. Максимальна місткість становить 379 робочих сполук (48 сукупностей по 10 сполук, у тому числі три сполуки ОС) на експеримент. 2 зразки контролю якості (ОС), циклобензаприн із середнім значенням І одо і нікардипін із високим значенням Годо, застосовують з усіма сукупностями для забезпечення належної якості. Застосовують додатковий зразок ОС, кофеїн, із низьким значенням Годо, який довільно розміщують у всіх циклах. Спосіб був ретельно перевірений на відповідність методикам струшуваної колби, які використовувалися раніше.
Розчинність
Щоб сполука, призначена для перорального застосування, досягла місця дії та щоб відбулася абсорбція сполуки для перорального введення з кишечника, така сполука має перебувати в розчині, і, відповідно, сполуки, які мають високу власну розчинність, можуть бути більш придатними для фармацевтичного застосування. Термодинамічну розчинність досліджуваної сполуки вимірюють у стандартних умовах. Це метод струшуваної колби, в якому застосовуються розчини на основі 10 мМ ОМ5О, які постачають із сховища рідких сполук
Сотроцпі Мападептепіх, і цей спосіб характеризується високою пропускною здатністю.
Висушені сполуки урівноважують у водному фосфатному буфері (рН 7,4) протягом 24 годин при 25 "С, потім частину з розчиненою сполукою відокремлюють від залишку. Розчини аналізують і піддають кількісному визначенню із застосуванням ОРІ С/М5/М5, зразки ОС включають у кожний цикл аналізу для забезпечення якості аналізу.
Зо Зв'язування з білком плазми крові людини
Зв'язування з білком плазми крові людини є ключовим фактором у контролюванні кількості вільного (незв'язаного) лікарського засобу, доступного для зв'язування з мішенню, і, відповідно, відіграє важливу роль у спостережуваній ефективності лікарських засобів іп мімо. Відповідно, сполуки, які характеризуються високим умістом вільної фракції (низьким рівнем зв'язування з білком плазми крові), можуть демонструвати підвищену ефективність щодо сполуки з аналогічними рівнями активності та ступенями впливу. Автоматизований аналіз методом рівноважного діалізу в плазмі крові людини здійснюють із застосуванням пристрою КЕО (для швидкого рівноважного діалізу) та обробки зразків. Аналіз зазвичай триває від двох до трьох днів включно з видачею результатів. Після діалізу протягом 18 годин зразки плазми крові та буфера готують для аналізу методом рідинної хроматографії та мас-спектрометрії. Зразки зазвичай тестують в одній повторності та кількісно оцінюють за допомогою І С/М5М5 із застосовуванням калібрувальної кривої, побудованої за 7 точками, у плазмі крові. Сполуки об'єднують у плазматичні сукупності по не більше від 10 сполук. У кожному циклі застосовують по три еталонні сполуки: пропранолол, метопролол і варфарин. Варфарин застосовують як контроль у кожній сукупності, а пропранолол і метопролол у кожному циклі розміщують довільно. Макрос Ехсеї для внутрішнього користування застосовують для підготовки файлів для роботизованої станції та мас-спектрометра і також застосовують для розрахунків умісту незв'язаної фракції (Ти9о) у плазмі крові.
У таблиці Ю показані дані за І0до, розчинністю та зв'язуванням із білюом плазми крові, одержані для вибраних прикладів (нижченаведені дані можуть являти собою результат окремого експерименту або середнє за двома або більшою кількістю експериментів).
Таблиця Ю
Годо | Зв'язування з білюом
Приклад рН Розчинність (мкМ) |плазми крові людини (90 " вільного) 106 71711132 |11111111154 | 221 811171Г111111112611171 11111116 11111156 нини нин п т и ПО ГТ я ПО ТИ по 22214111171Г17111111124111171 17111166 11111140 24711140 6811111117111111110861 12261 Ї111111714601Ї111111717811111171111111111022 27111114 |111111716111111171111111111 0420 нини шс нини ши ши кт 12881111 Ї171111111ндо | 7777171717лнд./ | 777777 091721 28811111 Ї1711111117178611111171Ї11111111259 |717171717171стдо1 2421 Ї7711717171717129811171Ї111111113491 17717171 тд 2274817 Ї177111171281111171Ї11111113071 17717171 тд 11717487 Ї77717171711712877711171711171711173985....ЙЮЙЮЙ. |... тд ших Ви Я ПО ГТ о ПО: Те о
Таблиця Ю
Годо Зв'язування з білком
Приклад рН Розчинність (мкМ) |плазми крові дк (до " вільного нн и п о ГТ по ПОЛО КУА 10255. ..ЮюЮЙБК1у 09.77 7711717117178755. | юю 26 ДФ нини пиши Пи у: по ПО ГТ по ПОЛО т: ЗО нини и и У п ОТ: ПОЯ ПОЛО ТИ: ХО 71117166. 1111850 | 14411711 13 71171768 Ї7111717117132е 77 |71117171117566 |7111111121 022697 Ї77111711171783611111171Ї7111111111501 11111121 22741141 0811117 11111101 22755 Ї77171717171717145 777 Ї177171717171717108 1 008 г щЩ 80117114 11111110 11278417 Ї11111111241|1111111116011ї1111116 нин жининишш: нин ши: шини пиши 88117112 11111670 11111134 229017 17711111112811111171111117111366 11111111 2921 Ї111111717127111111117171717174681|17717171717171стдо 711796... 24 | ..ЮюЮюрюр960 юю | 71 нини лини п КЕ: Я ПЕ ГТ по ПОЛ СЯ: ХО 22981123 11111594... | тд 09917112 285.. |... тд пи ГТ ПО я: В ПОЛ ТТот по ПО МО ОО нн хни ПИ я: В ПОТ: о ПО о
Таблиця Ю
Годо Зв'язування з білюом
Приклад рН Розчинність (мкМ) |плазми крові людини (90 " вільного) ни ЕТ: я По ях ПОЛЯ ПО: КЕ ПО ПОЛО МО ОО нн и Ех Я ПО Я ПОЛО му ПОД нини ши и У: Я ПОЛ т 021201 Ї77117171711ндо | 77771717ндо// | 777777 до 1112125. ...7.7юр7р7089 юю. ..ЮюЮюЮюЮюрюИ978 | М.Й ж 74 Д 110126 77171712 |Ї7717171717111966111111111115С1С нн и у п ПОТ ПО: РУД ши ЕН Пп ПО ГТот о ПО Те ЗО 11171144 Ї7717171711тдо | 77777 нд | 7777 до 4471 Ї7111111тдо | 77771717 ндо/ | 777777717119С1С
Таблиця Ю
Годо Зв'язування з білком
Приклад на Розчинність (мкМ) |плазми крові людини (90 ри вільного) (н. д. - не досліджували)
Аналіз зв'язування з ПЕКО
Калієві канали, що кодуються ПЕКС (ген специфічних калієвих каналів серця людини), є важливими для нормальної електричної активності серця. Аритмія може виникати в результаті блокування ПЕКО-каналів різноманітною групою лікарських засобів. Цей побічний ефект є частою причиною одержання незадовільного результату під час доклінічних випробувань безпеки лікарського засобу ІЗаподціпейці єї аї., Маїште., 2006, 440, 463-469), і, відповідно, обмеження мінімумом активності щодо блокування ПЕКОС-каналу може бути актуальною властивістю для кандидатних лікарських засобів.
Метою аналізу зв'язування з ПЕКС є оцінка ефектів випробуваних сполук щодо потенціал- залежного калієвого каналу, який кодується геном специфічних калієвих каналів серця людини (пЕКС), із застосуванням клітинної лінії СНО, яка конститутивно експресує, на автоматизованій системі для фіксації потенціалу Мапіоп Зупогораїсп З84РЕ.
Аналіз проводили наступним чином, причому всі реагенти застосовували за кімнатної температури, якщо не вказано інше.
Приготування реагентів включає: 1. Внутрішній розчин "ІС700", застосовуваний для заливання в нижню частину чипа (в мМ): 130 КЕ, 20 КОСІ, 1 Мосіг, 10 ЕСТА і 10 НЕРЕФ, (усі від Зідта-Аїагісн; рН 7,2-7,3 із застосуванням 10 М КОН, 320 мосм) і з додаванням 25 мкМ есцину. 2. Зовнішній буфер і буфер для клітин (у мМ): 137 Масі, 4 КСІ, 10 НЕРЕЗ5, 10 О-глюкози, 2
Сасіг, 1 мМосіІ2 (рн 7,4, маон)
З. "Еталонний" буфер ММОС, застосовуваний для встановлення стабільної базової лінії перед додаванням випробуваних сполук: 80 Масі, 4 КСІ, 2 Сасі2, 1 МосСіІ2, 60 ММОО СІ, 5 моногідрату О-глюкози, 10 НЕРЕЗ (рН 7,4 Маон 298 мосм) 4. Підсилювач контакту, застосовуваний для поліпшення здатності клітин утворювати контакт: 80 Масі, З КСІ, 10 Сасіг2, 10 НЕРЕЗ5, 1 МоСсІг (рН 7,4 Ммаон)
Препарати клітин: 1. У разі застосування культури клітин, клітини необхідно інкубувати за 30 "С протягом приблизно 4-6 днів до застосування. У день аналізу клітини знімають із застосуванням акутази
Зо та ресуспендують у 20 мл буфера для клітин до щільності від 0,8 до 1е6 клітин/мл. 2. У разі використання готових для аналізу кріопробірок швидко розморожують дві кріопробірки при 37 "С і повільно вносять за допомогою піпетки у 23 мл зовнішнього розчину.
З. Перед початком аналізу всі преп. клітин необхідно інкубувати протягом 15 хв. у струшувачі-інкубаторі для клітин, установленому на 10 "с.
Приготування сполук.
Усі сполуки розподіляли за допомогою акустичної технології в чотирьох повторностях із застосуванням І арсуїе Еспо. 10 мМ вихідний розчин застосовують для одержання 6 вихідних планшетів зі сполуками, кожний із відмінною концентрацією, для нанесення на клітини кумулятивних доз (0,03167 мМ, потім 0,1 мМ, потім 0,3167 мМ, 1 мМ, 3,167 мМ, 10 мм). У кожну лунку вихідних планшетів додають по 90 мкл еталонного буфера, що містить 600 нл сполуки, з одержанням кінцевої концентрації сполуки, яка становить відповідно 0,1 мкМ, 0,39 мкМ, 1,2
МКМ, 3,9 мкМ, 12,5 мкМ і 39,6 мкМ.
Аналіз на ПЕКО (усі стадії розподілення здійснювали на Мапіоп зупсгораїсі із застосуванням налаштування для дозування рідин). 1. У 384-лункові 4-канальні чипи із середнім опором вносять 40 мкл зовнішнього буфера та заливають внутрішній буфер у нижню частину планшета. 2. У кожну лунку чипа розподіляють по 20 мкл клітин, потім по 20 мкл підсилювача контакту. 3. Із кожної лунки в блок промивання видаляють по 40 мкл реагенту, залишаючи залишковий об'єм, що становить 40 мкл. 5О0
4. Розподіляють 40 мкл еталонного буфера зі стадією видалення 40 мкл через З хв., повторюють ці стадію. 5. Розподіляють 40 мкл сполуки з планшета 1 (0,03167 мМ), реєструють "у реальному часі! під час дії протягом З хв., після чого видаляють 40 мкл. Цю стадію повторюють ще для 5 наступних планшетів зі сполуками у щораз більших концентраціях для побудови кумулятивної кривої концентрація-ефект для кожної лунки чипа Зупсгораїсй.
Опосередковані ПЕКСО струми генерували із застосуванням протоколу створення перепаду напруги, що складається з переривчастого підтримування напруги на рівні -80 мВ, зі стадією підвищення до 60 мВ тривалістю 500 мс, із наступною стадією зниження до -40 мВ тривалістю 500 мс, із кроком 15 секунд. Величину струму через ПЕКО вимірювали автоматично на основі запису в режимі віднімання витоку за допомогою програмного забезпечення Мапіоп шляхом записування піку "слідового" струму ПЕКОС при -40 мВ із кроком 15 секунд і використання останніх трьох таких відгуків для кожної концентрації для побудови кривої концентрація-ефект.
Розрахунок результатів проводять із застосуванням пакету АРС у складі Сепедаїа. Для стандартної нормалізації даних по лунках із застосуванням як еталона груп нейтральних контрольних лунок і груп лунок із контролем інгібітором у Сеперайа Авбзау Апаїулег для нормалізації значень сигналу до бажаного діапазону сигналу застосовується наступне рівняння:
МЩх-сві- 5 5212 (88-сВ) «55-60 ; х являє собою вихідне значення виміряного сигналу від лунки; «біг» являє собою середнє значень виміряних сигналів від лунок на планшеті, що являють собою центральний еталон (нейтральний); «5І» являє собою середнє значень виміряних сигналів від лунок на планшеті, що являють собою еталон шкали (з інгібітором);
СК являє собою необхідне значення для центрального еталона (нейтральний), нормалізоване за середнім;
ЗК являє собою необхідне значення для еталона шкали (з інгібітором), нормалізоване за середнім.
У таблиці Е показані дані за зв'язуванням із ПЕКО для вибраних прикладів (нижченаведені дані можуть являти собою результат окремого експерименту або середнє за двома або
Зо більшою кількістю експериментів).
Таблиця Е 22611154 Ї111111117л1|1111115400 2811171Г11111171461171Ї111111111801117111111111ло1 81111 Г71111117196111171Ї11111111178111111711111111159 1 нишжннишхинн шин лиш ши пиши нн шишес нини пиши ни я пил нн: пиши ши пиши пили тили нини: нишишишши ши нинжиинниижиининш нн хни 271 Ї111111117148111171171111711719611171 11111111 нишнннинихннншнни: нин ши ши нини: шиншили
Таблиця Е нн: и ши: ши ПИ Го ПО с ХО 2260117 Ї11111171441Ї111111111149 Її 77111766... 59 юЮюЮДщБх | (1558... | Ю.С нижня: шини ши т лиш 2269817 Ї111111111271111 11111162 | 6с2шС хобі 11111 58111111 81111161 ниинлиишжинннинннннининишишшш 51
Проникність
Для максимізації абсорбції сполуки для перорального введення лікарський засіб повинен характеризуватися достатнім рівнем трансмембранного переносу, а також уникати виведення
Р-глікопротеїном. Найбільш широко застосовуваною системою для прогнозування абсорбції сполуки для перорального введення є визначення рівня проникнення сполук через моношари клітинної лінії аденокарциноми товстої кишки людини Сасо-2.
Двоспрямована проникність Сасо-2 людини в напрямку відА до В і відВ до А
Для визначення двоспрямованої проникності (виведення та захоплення) сполук у клітинах
Сасо-2 застосовували автоматизований аналіз, який проводили протягом 2 годин за рН 7,4.
Зразки аналізували за допомогою І С/М5/М5 для оцінки уявних коефіцієнтів проникності (Рарр) сполук у моношарах клітин Сасо-2, і результати наведені в одиницях х10 см/с.
Частку виведення (ЕК) можна визначати із застосуванням наступного рівняння:
ЕН-Рарр (в-4) / Рарр (А-в), де Рарр(в4) означає уявний коефіцієнт проникності для спрямування від базолатеральної до апікальної сторони, і Рарр (д-ву означає уявний коефіцієнт проникності для спрямування від апікальної до базолатеральної сторони.
Рарр для пасивної проникності Сасо-2 людини в напрямку від А до В
Для визначення пасивної проникності сполук у моношарах клітин Сасо-2 застосовували автоматизований аналіз, який проводили протягом 2 годин за рн 6,5 на апікальній стороні та рн 7,4 на базолатеральній стороні. Аналіз інгібування Сасо-2 АВ проводять із застосуванням хімічного інгібування в Сасо-2 клітинах трьох основних ефлюксних транспортерів: АВСВІ1 (Р-др),
АВСО2 (ВСКР) і АВСС2 (МЕРІ). Інкубацію як апікальної, так і базолатеральної сторони проводять із сумішшю інгібіторів (50 мкМ хінідину, 20 мкМ сульфасалазину та 100 мкм бензбромарону). Зразки аналізували за допомогою І С/М5/М5 для оцінки уявних коефіцієнтів проникності (Рарр) сполук у моношарах клітин Сасо-2, і результати наведені в одиницях х10 см/с.
У таблиці Е показані дані за проникністю, одержані для вибраних прикладів (нижченаведені дані можуть являти собою результат окремого експерименту або середнє за двома або більшою кількістю експериментів).
Таблиця ЕЕ
Рарр для . Частка виведення для Рарр для пасивної
Приклад двоспрямованої двоспрямованої проникності проникності Сасо-2 проникності Сасо-2 Сасо-2 (х10 см/с) х105 см/с) нини ши а Я ПО ЛИ Я ПОЛО у ПОД нн си а МЕ Я ПО ЛК с Я ОО Му МО 11186111 11111114 111111 тд нн жишншшнши: нин ши шили пиши и киш 17176417 Ї71111111712611171 11111111 6б111111171111111тд1 1111776. ..ЮюЮюЮрю7л64 77 77171711710655 | .ЮСЮИ77тдс2ш нн пз ПОТ: Я ПО ПОД
(н. д. - не досліджували)
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище у даному документі, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
Придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини для складу у вигляді таблетки включають, наприклад, інертні розріджувачі, гранулювальні засоби та розпушувачі, зв'язувальні засоби, змащувальні засоби, консерванти й антиоксиданти. Додаткова придатна фармацевтично прийнятна допоміжна речовина може являти собою хелатуючий засіб. Склади у вигляді таблеток можуть не бути покриті оболонкою або бути покриті оболонкою для модифікації їхнього розпадання та наступного всмоктування активного інгредієнта в шлунково- кишковому тракті або для поліпшення їхньої стійкості та/або зовнішнього вигляду з використанням у будь-якому разі традиційних покривних засобів і процедур, добре відомих із рівня техніки.
Композиції для перорального застосування можуть альтернативно бути представлені у формі твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, або у формі м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний із водою або маслом.
Водні суспензії, як правило, містять активний інгредієнт у тонкоподрібненій формі разом з одним або декількома суспендувальними засобами, диспергувальними або змочувальними засобами. Водні суспензії також можуть містити один або декілька консервантів, антиоксидантів, барвників, ароматизаторів та/або підсолоджувачів.
Масляні суспензії можна складати шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії або вв мінеральному маслі. Масляні суспензії також можуть містити загусник.
Підсолоджувачі, такі як викладені вище, й ароматизатори можна додавати для одержання препарату для перорального введення з привабливим смаком. Такі композиції можна піддати консервації шляхом додавання антиоксиданту.
Здатні до диспергування порошки та гранули, які придатні для одержання водної суспензії шляхом додавання води, як правило, містять активний інгредієнт разом із диспергувальним або змочувальним засобом, суспендувальним засобом та одним або декількома консервантами.
Також можуть бути наявні додаткові допоміжні речовини, такі як підсолоджувачі, смакоароматичні засоби й барвники.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом також можуть бути наявні у формі емульсій типу масло-у-воді. Масляна фаза може являти собою рослинну олію або мінеральне масло або суміш будь-якого з них. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі, смакоароматичні засоби й консерванти.
Сиропи й еліксири можуть бути складені з підсолоджувачами, а також можуть містити пом'якшувальний засіб, консервант, смакоароматичний засіб і/або барвник.
Фармацевтичні композиції також можуть бути наявними у формі стерильної ін'єкційної водної або масляної суспензії, яка може бути складена згідно з відомими процедурами із застосуванням одного або декількох відповідних диспергувальних або змочувальних засобів і суспендувальних засобів, які були згадані вище. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичній прийнятній для парентерального введення системі розріджувачів або розчинників.
Композиції, призначені для введення шляхом інгаляції, можуть бути наявними у формі традиційного аерозолю під тиском, призначеного для розподілення активного інгредієнта у вигляді аерозолю, що містить дрібнодисперсні тверді частинки або рідкі краплини. Можна застосовувати традиційні пропеленти для аерозолів, такі як леткі фторовані вуглеводні або вуглеводні, і при цьому аерозольний пристрій для зручності зроблений таким чином, щоб розподіляти відміряну кількість активного інгредієнта. Також можуть бути придатними інгалятори сухого порошку.
Для одержання додаткової інформації про складання читачеві надається посилання Спаріег 25.2 іп Моїште 5 "ГЕ Соптргепепзіме Меаїсіпа! Спетівігу (Сопгміп Напзсп; СПаігптап ої Еайогіаї
Воага), Регдаатоп Ргев5 1990.
Кількість активного інгредієнта, яку об'єднують з однією або декількома допоміжними речовинами для одержання одиничної лікарської форми, буде неминуче варіюватися залежно від реципієнта, який зазнає лікування, і конкретного шляху введення. Наприклад, для перорального введення люди, як правило, будуть потребувати введення, наприклад, від 1 мг до
2 гактивного засобу (у більш придатному випадку від 100 мг до 2 г, наприклад від 250 мг до 1,8 г, як, наприклад, від 500 мг до 1,8 г, зокрема від 500 мг до 1,5 г, для зручності від 500 мг до 1 г), складеного у вигляді суміші з відповідною та належною кількістю допоміжних речовин, яка може варіюватися від приблизно З до приблизно 98 відсотків за вагою від загальної кількості композиції. Слід розуміти, що в разі потреби більшої дози можуть потребуватися декілька лікарських форм, наприклад, дві або більше таблеток або капсул, із розподіленою між ними для зручності дозою активного інгредієнта. Як правило, стандартні лікарські форми будуть містити від приблизно 10 мг до 0,5 г сполуки за даним винаходом, хоча стандартна лікарська форма може містити до 1 г. Для зручності одинична тверда лікарська форма може містити від 1 до 300 мг активного інгредієнта.
Розмір дози сполук за даним винаходом для терапевтичних або профілактичних цілей буде зазвичай варіюватися згідно з природою та важкістю стану захворювання, віком і статтю тварини або пацієнта та шляхом уведення згідно з широко відомими принципами медицини.
Під час використання сполук за даним винаходом для терапевтичних або профілактичних цілей їх зазвичай уводять так, щоб добова доза перебувала в діапазоні, наприклад, від 1 мг/кг до 100 мг/кг ваги тіла за необхідності у вигляді розділених доз. Загалом під час використання парентерального шляху будуть уводитися більш низькі дози. Таким чином, наприклад, для внутрішньовенного введення, як правило, будуть застосовувати дозу в діапазоні, наприклад, від 1 мг/кг до 25 мг/кг ваги тіла. Аналогічно для введення шляхом інгаляції будуть застосовувати дозу в діапазоні, наприклад, від 1 мг/кг до 25 мг/кг ваги тіла. Однак переважним є пероральне введення, зокрема, у формі таблеток.
В одному аспекті даного винаходу сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні солі вводяться у вигляді таблеток, які містять від 10 мг до 100 мг сполуки за даним винаходом (або її фармацевтично прийнятної солі), де для досягнення необхідної дози залежно від необхідності вводять одну або декілька таблеток.
Як указано вище, відомо, що передача сигналу за допомогою ЕКа викликає утворення пухлини за допомогою одного або декількох з ефектів опосередкування проліферації ракових та інших клітин, опосередкування подій ангіогенезу й опосередкування рухомості, міграції та інвазивності ракових клітин. Автори даного винаходу виявили, що сполуки за даним винаходом
Зо мають сильну протипухлинну активність, яка, як вважають, досягається за допомогою антагонізму й супресії щодо ЕКа, який залучений в стадії передачі сигналу, що зумовлюють проліферацію та виживання пухлинних клітин, а також інвазивність і здатність до міграції у пухлинних клітин, що метастазують.
Відповідно, сполуки за даним винаходом можуть мати цінність як протипухлинні засоби, зокрема, як вибіркові інгібітори проліферації, виживання, рухливості, дисемінації й інвазивності ракових клітин ссавців, зумовлюючи пригнічення росту та виживання пухлин і пригнічення росту метастатичних пухлин. Зокрема, сполуки за даним винаходом можуть мати цінність як антипроліферативні й антиінвазивні засоби у стримуванні поширення та/або лікуванні захворювання, що характеризується наявністю солідної пухлини. Зокрема, сполуки за даним винаходом можуть бути застосовними в попередженні або лікуванні тих пухлин, які є чутливими до пригнічення функції ЕКа, які при цьому залучені в стадії передачі сигналу, що зумовлюють проліферацію та виживання пухлинних клітин, а також здатність до міграції й інвазивність у пухлинних клітин, що метастазують. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути застосовними в попередженні або лікуванні тих пухлин, для яких це є опосередкованим лише або частково антагонізмом і супресією щодо ЕКа, тобто сполуки можна застосовувати для одержання інгібувального ефекту щодо ЕКа у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «ІЄ), (ІР), «ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування як лікарського препарату у теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «ІЄ), (ІР), «ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в одержанні антипроліферативного ефекту в теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «ІЄ), (ІР), «ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в теплокровної тварини, такої як людина, як антиїнвазивного засобу у стримуванні поширення та/або лікуванні захворювання, що бо характеризується наявністю солідної пухлини.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (І), (А), (ІВ), (С), (10), (Є), «ІР), «ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, для одержання антипроліферативного ефекту в теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (Є), «(ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в одержанні антипроліферативного ефекту в теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (ІЄ), «(ІР), (ІН), (3), (І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в теплокровної тварини, такої як людина, як антиінвазивного засобу у стримуванні поширення та/або лікуванні захворювання, що характеризується наявністю солідної пухлини.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб одержання антипроліферативного ефекту в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (С), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (9), (12) або (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб одержання антиіїнвазивного ефекту за допомогою стримування поширення та/або лікування захворювання, що характеризується наявністю солідної пухлини, у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІР), (ІН), (9), (12) або (І27А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в попередженні або лікуванні раку в теплокровної тварини, такої як людина.
Зо Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (Є), «(ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в попередженні або лікуванні раку в теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб попередження або лікування раку в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІЮ), (І), «(ІР), (ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІВ), (Є), (ІР), (ІН), (9), (І) або (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в попередженні або лікуванні захворювання, що характеризується наявністю солідної пухлини, у теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (Є), «(ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в попередженні або лікуванні захворювання, що характеризується наявністю солідної пухлини, у теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб попередження або лікування захворювання, що характеризується наявністю солідної пухлини, у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), «ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІР), (ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в попередженні або лікуванні таких пухлин, які є чутливими до пригнічення функції ЕКаса, які залучені в стадії передачі сигналу, що зумовлюють проліферацію, виживання, інвазивність і здатність до міграції пухлинних клітин.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (ІЄ), «(ІР), (ІН), (3), (І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, 60 визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в попередженні або лікуванні таких пухлин, які є чутливими до пригнічення функції
ЕКа, які залучені в стадії передачі сигналу, що зумовлюють проліферацію, виживання, інвазивність і здатність до міграції пухлинних клітин.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб попередження або лікування таких пухлин, які є чутливими до пригнічення функції ЕКа, які залучені в стадії передачі сигналу, що зумовлюють проліферацію, виживання, інвазивність і здатність до міграції пухлинних клітин, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (12), (Є), (ІБ), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «ІЄ), (ІГР), «ІН), (9), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в забезпеченні інгібувального ефекту щодо ЕКа.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (ІЄ), «(ІР), (ІН), (3), (І2) або (І27А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в забезпеченні інгібувального ефекту щодо ЕКа.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу також передбачений спосіб забезпечення інгібувального ефекту щодо ЕКа, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (Є), «(ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «ІЄ), (ІР), «ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в забезпеченні селективного інгібувального ефекту щодо
ЕкКа.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (Є), «(ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в забезпеченні селективного інгібувального ефекту щодо ЕКа.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу також передбачений спосіб забезпечення
Зо селективного інгібувального ефекту щодо ЕКа, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
У даному документі описані сполуки, які можуть зв'язуватися з ліганд-зв'язувальним доменом ЕКа та є селективними руйнівниками рецептора естрогену. У біохімічних і клітинних аналізах показано, що сполуки за даним винаходом є активними щодо зв'язування естрогенових рецепторів і знижують клітинні рівні ЕКа, а також, відповідно, можуть бути застосовними в лікуванні естроген-чутливих захворювань або станів (у тому числі захворювань, що характеризуються виникненням стійкості до препаратів ендокринної терапії), тобто для застосування в лікуванні раку молочної залози та видів гінекологічного раку («у тому числі ендометрію, яєчників та шийки матки) і видів раку, що експресують білки ЕКа із мутаціями, які можуть являти собою мутації де помо або такі, які виникли в результаті лікування за допомогою більш раннього препарату ендокринної терапії, такого як інгібітор ароматази.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «ІЄ), (ІР), «ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в лікуванні раку молочної залози або видів гінекологічного раку.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «ІЄ), (ІГР), «ІН), (9), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в лікуванні раку молочної залози, ендометрію, яєчників або шийки матки.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІЄР), «ІН), (9), (12) або (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в лікуванні раку молочної залози.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), «ІР), (ІН), (19), (12) або (І27А) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в лікуванні раку молочної залози, де у ракових клітин розвинулася стійкість до одного або декількох інших препаратів ендокринної терапії.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб лікування раку молочної залози або видів гінекологічного раку, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), «ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб лікування раку молочної залози, ендометрію, яєчників або шийки матки, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб лікування раку молочної залози, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб лікування раку молочної залози, де у ракових клітин розвинулася стійкість до одного або декількох інших препаратів ендокринної терапії, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (А), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (І), «І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (ІЄ), «(ІР), (ІН), (3), (І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку молочної залози або видів гінекологічного раку.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (Є), «(ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку молочної залози, ендометрію, яєчників або шийки матки.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (Є), «(ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку молочної залози.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (І), (А), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (І), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі,
Зо визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку молочної залози, де у ракових клітин розвинулася стійкість до одного або декількох інших препаратів ендокринної терапії.
В одній ознаці даного опису рак, який потребує лікування, являє собою рак молочної залози.
У додатковому аспекті даної ознаки рак молочної залози є естроген-рецептор-позитивним (ЕК- позитивним). В одному варіанті здійснення даного аспекту сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять разом з іншим протираковим засобом, таким як антигормональний засіб, визначений у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІВ), (Є), (ІР), (ІН), (9), (І) або (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище у даному документі, для застосування в лікуванні ЕК-позитивного раку молочної залози.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб лікування ЕК- позитивного раку молочної залози, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (12), (Є), (ІБ), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (), (А), (ІВ), (С), (ІС), (ІЄ), «(ІР), (ІН), (3), (І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні ЕК-позитивного раку молочної залози.
Протиракове лікування, визначене в даному документі, може застосовуватися як монотерапія або може включати, додатково до застосування сполук за даним винаходом, традиційне хірургічне втручання, або променеву терапію, або хіміотерапію. Така хіміотерапія може передбачати застосування однієї або декількох із наступних категорій протипухлинних засобів: () інші антипроліферативні/антинеопластичні лікарські засоби та їхні комбінації, застосовувані в медичній онкології, такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфамід, хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоломід і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, гемцитабін та антифолати, такі як фторпіримідини, як, наприклад, 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин- бо арабінозид і гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-сС, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, як, наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін, а також таксоїди, такі як таксол і таксотер, та інгібітори роіо-кінази) та інгібітори топоїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і тенипозид, амсакрин, топотекан і камптотецин); (і) антигормональні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, фульвестрант, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен та ідоксифен), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, такі як анастрозол, летрозол, ворозол і ексеместан); (ії) інгібітори функції факторів росту та їхніх низхідних шляхів передачі сигналу: включені Ар- модулятори будь-яких мішеней, що являють собою фактори росту або рецептори факторів росту, розглянуті Зіегп еї аї. Сийіса! Неміємув іп ОпсоіІоду/Наєтаїйоіоду, 2005, 54, рр11-29); також включені низькомолекулярні інгібітори таких мішеней, наприклад інгібітори кіназ - приклади включають трастузумаб, що являє собою антитіло до егфВ2 (Негсеріїп"М|, панітумумаб, що являє собою антитіло до ЕСЕ, цетуксимаб, що являє собою антитіло до ЕСЕ (Гербітукс,
С2251, і інгібітори тирозинкіназ, у тому числі інгібітори рецепторів родини егбВ, такі як інгібітори тирозинкіназ, що належать до родини рецепторів епідермального фактора росту (ЕСЕР/егрВІ), такі як гефітиніб або ерлотиніб, інгібітори тирозинкінази егбВ2, такі як лапатиніб, і змішані інгібітори егр1/2, такі як афатаніб; подібні стратегії доступні для інших класів факторів росту та їхніх рецепторів, наприклад, інгібіторів родини факторів росту гепатоцитів або їхніх рецепторів, у тому числі с-теї і гоп; інгібітори інсуліну та родини інсулінових факторів росту або їхніх рецепторів (СЕК, ІК), інгібітори родини факторів росту тромбоцитів або їхніх рецепторів (РОСЕК) та інгібітори передачі сигналу, опосередкованої іншими рецепторними тирозинкіназами, такими як с-Кії, Апі К ії С5Е-1К; також включені модулятори, мішенню для яких є сигнальні білки в шляху передачі сигналу РіІЗ-кінази, наприклад, інгібітори ізоформ РіІЗ-кінази, таких як РІЗК-аПпВПу та зег/ЛПг-кіназ, таких як АКТ, ттТоК (такий як А2О2014), РОК, 5ОК, РІ4К або РІРБ5К; також включені інгібітори серин-треонінових кіназ, не перерахованих вище, наприклад, інгібітори гаї, такі як вемурафеніб, інгібітори МЕК, такі як селуметиніб (А2О6244), інгібітори АБІ, такі як іматиніб або нілотиніб, інгібітори ВІК, такі як ібрутиніб, інгібітори 5УК, такі як фостаматиніб, інгібітори аврора-кінази (наприклад, А2О11552), інгібітори інших 5еглйг-кіназ, таких як різновиди УАК, різновиди 5ТАТ і ІКАКА, та інгібітори циклінзалежних кіназ, наприклад, інгібітори СОК1І, СОК7, СОКУ і СОКА/в, такі як палбоцикліб; їм) модулятори сигнальних шляхів відповіді на пошкодження ДНК, наприклад, інгібітори
РАКР (наприклад, олапариб), інгібітори АТК або інгібітори АТМ; м) модулятори сигнальних шляхів апоптозу та загибелі клітин, такі як модулятори родини Всі (наприклад, АВТ-263/навітоклакс, АВТ-199); (м) антиангіогенні засоби, такі як засоби, що інгібують ефекти фактора росту ендотелію судин Інаприклад, бевацизумаб, що являє собою антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин (Амавіїп М), і, наприклад, інгібітор рецепторної тирозинкінази МЕС, такий як сорафеніб, акситиніб, пазопаніб, сунітиніб і вандетаніб, а також сполуки, що діють за допомогою інших механізмів (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину смд83 та ангіостатин)|; (мі) засоби, що пошкоджують судини, такі як комбретастатин Аг; (мії) антиінвазивні засоби, наприклад, інгібітори кіназ родини с-5гс, такі як дазатиніб (). Мед.
Спет., 2004, 47, 6658-6661) і босутиніб (ЗКІ-606), а також інгібітори металопротеїназ, такі як маримастат, інгібітори функції рецепторів активатора плазміногену урокіназного типу або антитіла до гепаранази; (їх) імунотерапевтичні підходи, у тому числі, наприклад, ех мімо та іп мімо підходи до підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін-2, інтерлейкін-4 або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор, підходи для зменшення Т-клітинної толерантності, підходи з використанням трансфікованих імунних клітин, таких як цитокін-трансфіковані дендритні клітини, підходи з використанням цитокін-трансфікованих пухлинних клітинних ліній і підходи з використанням антиідіотипових антитіл. Конкретні приклади включають моноклональні антитіла, мішенню яких є РО-1 (наприклад, ВМ5-936558) або СТІ А4 (наприклад, іпілімумаб і тремелімумаб); (х) види антисенсової або терапії на основі ЕМАЇї, наприклад, спрямовані на перераховані мішені; (хі) підходи генної терапії, у тому числі, наприклад, підходи до заміни аберантних генів, таких як аберантний р53 або аберантні ВКСАї або ВКСА2, підходи СОЕРТ (геноопосередкованої ферментативної пролікарської терапії), такі як підходи з використанням цитозиндезамінази, тимідинкінази або бактеріального ферменту нітроредуктази, і підходи до підвищення толерантності у пацієнта щодо хіміотерапії або променевої терапії, такі як генна терапія множинної лікарської стійкості.
Відповідно, в одному варіанті здійснення передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (І), (ІН), (3), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль і додаткова протипухлинна речовина для сумісного лікування раку.
Згідно з даним аспектом даного винаходу передбачена комбінація, придатна для застосування в лікуванні раку, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (12) або (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль та інший протипухлинний засіб, зокрема із протипухлинних засобів, перерахованих у пунктах (ї) - (хі) вище. Зокрема, застосування протипухлинних засобів, перерахованих у пунктах (Її) - (хі) вище, являє собою стандарт надання медичної допомоги у разі певного виду раку, який необхідно лікувати; фахівцю в даній галузі буде зрозуміло значення терміна "стандарт надання медичної допомоги".
Відповідно, у додатковому аспекті даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІФ), (Є), (ІР), (ІН), (І), (12) або (І27А) або її фармацевтично прийнятна сіль у комбінації з іншим протипухлинним засобом, зокрема, протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пунктах (ї) - (хі) вище у даному документі.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (9), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль у комбінації з іншим протипухлинним засобом, зокрема, протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пункті (ї) вище.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (93, (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль і будь-який із протипухлинних засобів, перерахованих у пункті (ї) вище.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена комбінація, придатна для застосування в лікуванні раку, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (13), (12) або (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль і таксоїд, такий як, наприклад, таксол або таксотер, переважно таксотер.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (9), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль у комбінації з іншим
Зо протипухлинним засобом, зокрема, протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пункті (ії) вище у даному документі.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена комбінація, придатна для застосування в лікуванні раку, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль і будь-який засіб з антигормональних засобів, перерахованих у пункті (її) вище, наприклад, будь-який із антиестрогенів, перерахованих у пункті (її) вище, або, наприклад, із інгібіторів ароматази, перерахованих у пункті (ії) вище.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена комбінація, придатна для застосування в лікуванні раку, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор тТОК, такий як А2О2014.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена комбінація, придатна для застосування в лікуванні раку, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (19), «12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор РІЗКа, такої як сполука 1-(4- (5-(5-аміно-6-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піразин-2-іл)-1-етил-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіперидин-1-іл)-3-гідроксипропан-1-он, або її фармацевтично прийнятну сіль.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена комбінація, придатна для застосування в лікуванні раку, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (3), (2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор СОКА/6б, такий як палбоцикліб.
В одному аспекті вищевказана комбінація сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІБР), (ІН), (13), (І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі з протипухлинним засобом, перерахованим у пункті (її) вище, або інгібітором ттТоОВй (таким як А2О2014), або інгібітором
РІЗК-а (таким як сполука 1-(4-(5-(5-аміно-6-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піразин-2-іл)-1- етил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піперидин-1-іл)-З-гідроксипропан-1-он), або інгібітором СОкКа/6 (таким як палбоцикліб) є придатною для застосування в лікуванні раку молочної залози або видів гінекологічного раку, таких як рак молочної залози, ендометрію, яєчників або шийки матки, зокрема рак молочної залози, такий як ЕВ-позитивний рак молочної залози.
У тих випадках, коли в даному документі використовують термін "комбінація", його слід розуміти як такий, що стосується одночасного, роздільного або послідовного введення. В бо одному аспекті даного опису "комбінація" стосується одночасного введення. В іншому аспекті бо даного опису "комбінація" стосується роздільного введення. У додатковому аспекті даного опису "комбінація" стосується послідовного введення. Якщо введення є послідовним або роздільним, то затримка в уведенні другого компонента не має бути такою, щоб був втрачений корисний ефект комбінації. Якщо комбінацію двох або більше компонентів вводять окремо або послідовно, буде зрозуміло, що режим дозування для кожного компонента може відрізнятися від режимів дозування для інших компонентів і не залежить від них. Для зручності сполуки за даним винаходом уводять у вигляді дози один раз на день.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (1С3, (103, (Є), (І), (ІН), (13), (12) або (І2А) її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пунктах (ї) - (хі) вище у даному документі, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (І), (12) або (ІА) її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з будь-яким із антигормональних засобів, перерахованих у пункті (її) вище, наприклад, будь-яким із антиестрогенів, перерахованих у пункті (її) вище, або, наприклад, із інгібіторів ароматази, перерахованих у пункті (ії) вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор ттТОК, такий як А2О2014, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор РІЗКа, такий як сполука 1-(4-(5-(5-аміно-6-(5-трет- бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піразин-2-іл)-1-етил-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піперидин-1-іл)-3- гідроксипропан-1-он, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (12) або (І2А) або її
Зо фармацевтично прийнятну сіль, та інгібітор СОК4/6 (такий як палбоцикліб) у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пунктах (і) - (хі) вище у даному документі, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною для застосування в лікуванні раку.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з будь-яким із антигормональних засобів, перерахованих у пункті (ї) вище, наприклад, будь-яким із антиестрогенів, перерахованих у пункті (ї) вище, або, наприклад, із інгібіторів ароматази, перерахованих у пункті (ії) вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною для застосування в лікуванні раку.
У додатковому аспекті даного опису передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), «ІН), (19), (І) або (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор тТОВ, такий як А2О2014, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною для застосування в лікуванні раку.
У додатковому аспекті даного опису передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), «ІН), (19), (І) або (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор РіЗКа, такий як сполука 1-(4-(5-(5-аміно-6-(5-трет-бутил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)піразин-2-іл)-1-етил-1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піперидин-1-іл)-3-гідроксипропан-1-он, у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною для застосування в лікуванні раку.
У додатковому аспекті даного опису передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), «ІН), (19), (І) або (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор СОК4/б (такий як палбоцикліб) у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною для застосування в лікуванні раку.
В одному аспекті вищевказані фармацевтичні композиції на основі сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (9), (І2) або (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі з 60 протипухлинним засобом, перерахованим у пункті (її) вище, або інгібітором ттТОВА (таким як
А702014), або інгібітором РіЗК-а (таким як сполука 1-(4-(5-(5-аміно-6-(5-трет-бутил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)піразин-2-іл)-1-етил-1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піперидин-1-іл)-3-гідроксипропан- 1- он), або інгібітором СОКА/6 (таким як палбоцикліб) є придатними для застосування в лікуванні раку молочної залози або видів гінекологічного раку, таких як рак молочної залози, ендометрію, яєчників або шийки матки, зокрема рак молочної залози, такої як ЕВ-позитивний рак молочної залози.
Згідно з іншою ознакою даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІГР), (ІН), (19), «(І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пунктах (і) - (хі) вище у даному документі, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку в теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (10), (ІЄ), (ІР), (ІН), (1), (12) або (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з будь-яким із антигормональних засобів, перерахованих у пункті (ії) вище, наприклад, будь-яким із антиестрогенів, перерахованих у пункті (ії) вище, або, наприклад, із інгібіторів ароматази, перерахованих у пункті (її) вище, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку в теплокровної тварини, такої як людина.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІГР), (ІН), (19), «(І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібітором ттТОВ, таким як А2О2014, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку в теплокровної тварини, такої як людина.
У додатковому аспекті даного опису передбачене застосування сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (10), (Є), (ІР), (ІН), (19), (12) або (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібітором РіЗКа, таким як сполука 1-(4-(5-(5-аміно-6-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)піразин-2-іл)-1-етил-1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піперидин-1-іл)-3-гідроксипропан-1-он, у виготовленні лікарського препарату, призначеного для застосування в лікуванні раку в теплокровної тварини, такої як людина.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІР), (ІН), (3), «І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі в
Зо комбінації з інгібітором СОКА4/6 (таким як палбоцикліб) у виготовленні лікарського препарату для застосування в лікуванні раку в теплокровної тварини, такої як людина.
В одному аспекті вищевказані варіанти застосування сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІР), «ІН), (13), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з протипухлинним засобом, перерахованим у пункті (ії) вище, або інгібітором ттоОк (таким як АО2014), або інгібітором РіЗК-а (таким як сполука 1-(4-(5-(5-аміно-6-(5-трет-бутил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)піразин-2-іл)-1-етил-1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піперидин-1-іл)-3-гідроксипропан- 1- он), або інгібітором СОК4/6б (таким як палбоцикліб) є придатними для застосування у виготовленні лікарського препарату, призначеного для лікування раку молочної залози або видів гінекологічного раку, таких як рак молочної залози, ендометрію, яєчників або шийки матки, зокрема рак молочної залози, такий як ЕК-позитивний рак молочної залози.
Відповідно, у додатковій ознаці даного опису передбачений спосіб лікування раку в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (ІЄ), (ІР), (ІН), (І), (І2) або (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пунктах (і) - (хі) вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений спосіб лікування раку в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (ІЄ), (ІР), (ІН), (І), (І2) або (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з будь-яким із антигормональних засобів, перерахованих у пункті (її) вище, наприклад, будь-яким із антиестрогенів, перерахованих у пункті (її) вище, або, наприклад, із інгібіторів ароматази, перерахованих у пункті (ії) вище.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачений спосіб лікування раку в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (19), (І) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібітором ттТо, таким як А2О20О14.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачений спосіб лікування раку в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (19), (І) або 60 (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібітором РІЗКа, таким як сполука 1-
(4-(5-(5-аміно-6-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піразин-2-іл)-1-етил-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)піперидин-1-іл)-3-гідроксипропан-1-он.
У додатковому аспекті даного винаходу передбачений спосіб лікування раку в теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), «(ІР), (ІН), (9), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібітором СОК4/6б (таким як палбоцикліб).
В одному аспекті вищевказані комбінації, фармацевтичні композиції, варіанти застосування та способи лікування раку являють собою способи лікування раку молочної залози або видів гінекологічного раку, таких як рак молочної залози, ендометрію, яєчників або шийки матки, зокрема раку молочної залози, такого як ЕК-позитивний рак молочної залози.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений набір, що містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІБ), (ІН), (І), «(І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пунктах (і) - (хі) вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений набір, що містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (ІЄ), (ІБ), (ІН), (І), «(І2) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з протипухлинним засобом, вибраним із засобів, перерахованих у пунктах (ії) або (її) вище у даному документі.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений набір, що містить: а) сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (123 або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у вигляді першої стандартної лікарської форми; р) протипухлинний засіб, вибраний із засобів, перерахованих у пунктах (ії) - (хі) вище в даному документі, у вигляді другої стандартної лікарської форми та с) засіб-контейнер для вміщення вказаних першої та другої лікарських форм.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений набір, що містить: а) сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (123 або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у вигляді першої стандартної лікарської форми; р) протипухлинний засіб, вибраний із засобів, перерахованих у пунктах (ї) - (ії) вище в
Зо даному документі, у вигляді другої стандартної лікарської форми та с) засіб-контейнер для вміщення вказаних першої та другої лікарських форм.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу передбачений набір, що містить: а) сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (103, (Є), (ІГР), (ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятну сіль у вигляді першої стандартної лікарської форми;
Б) протипухлинний засіб, вибраний із протипухлинних засобів, перерахованих у пункті (ії) вище, інгібітор тТОкК (такий як А2О2014), РІЗКас-інгібітор, такий як сполука 1-(4-(5-(5-аміно-6-(5- трет-бутил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піразин-2-іл)-1-етил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піперидин- 1-іл)-3- гідроксипропан-1-он, та інгібітор СОК4/6б, такий як палбоцикліб, у вигляді другої стандартної лікарської форми та с) засіб-контейнер для вміщення вказаних першої та другої лікарських форм.
Комбіновану терапію, описану вище, можна проводити додатково до стандартного лікування, що, як правило, здійснюється згідно з його звичним графіком призначення.
Хоча сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІР), (ІН), («І9), (12) або (І2А) переважно є цінними як терапевтичні засоби для застосування в теплокровних тварин (у тому числі в людини), вони також застосовні в усіх випадках, коли необхідно пригнічувати функцію ЕК-а.
Таким чином, вони є застосовними як фармакологічні стандарти для застосування в розробці нових біологічних тестів та в пошуку нових фармакологічних засобів.
Персоналізоване надання медичної допомоги
Інший аспект даного винаходу базується на ідентифікації зв'язку між статусом гена, що кодує ЕКа, і потенційною чутливістю до лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (І), (Є), (ІР), «ІН), (13), (12) або (І2А). Зокрема, статус гена ЕКа може вказувати на те, що в пацієнта з меншою імовірністю буде виникати відповідь на наявну гормональну терапію (таку як інгібітори ароматази), щонайменше частково тому, що деякі мутації ЕКО, як вважають, виникають як механізми стійкості до існуючих видів лікування. «ЕКО, зокрема ЗЕКО, який можна вводити перорально в потенційно великих дозах без зайвої незручності, можна, відповідно, переважно застосовувати для лікування пацієнтів із мутаціями ЕКа, які можуть бути стійкі до інших видів терапії. Таким чином, це забезпечує можливості, способи й інструменти для відбору пацієнтів для лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (13), (12) або (І2А), зокрема, пацієнтів, хворих на рак. Даний опис стосується інструментів і способів відбору бо пацієнтів (у тому числі персоналізованої медицини). Відбір базується на тому, чи містять клітини пухлини, які повинні бути оброблені, ген ЕКа дикого типу або мутантний. Статус гена ЕКа можна, відповідно, застосовувати як біомаркер для індикації того, що вибір лікування за допомогою 5ЕКО може бути доцільним. Для уникнення неоднозначності тлумачення, вважається, що сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (9), (12) або (І2А), описані в даному документі, характеризуються аналогічною активністю щодо гена ЕКа дикого типу та мутантного гена ЕКа, щонайменше гена ЕКа з мутаціями, ідентифікованими на дату подання даної заявки.
Існує явна потреба в біомаркерах, які дадуть змогу розширити категорію або відібрати пацієнтів, пухлини яких будуть відповідати на лікування за допомогою 5ЕКО, таких як сполука формули (1), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (ІЄ), (ІР), (ІН), (9), (12) або (127А). Біомаркери для відбору пацієнтів, які дають змогу ідентифікувати пацієнтів, які з найбільшою часткою ймовірності відповідають на один засіб порівняно з іншими, є ідеальними для лікування раку, оскільки вони дають змогу знижувати частоту випадків непотрібного лікування пацієнтів із нечутливими пухлинами та потенційних побічних ефектів таких засобів.
Біомаркер можна описати як "характеристичний параметр, який можна об'єктивно виміряти та оцінити як показник нормальних біологічних процесів, патогенних процесів або фармакологічних відповідей на терапевтичне втручання". Біомаркер являє собою будь-який ідентифіковуваний та вимірюваний показник, пов'язаний із конкретним станом або захворюванням, для якого спостерігається кореляція між наявністю або рівнем біомаркера та деяким аспектом стану або захворювання (у тому числі наявністю, рівнем або зміною рівня, типом, стадією стану або захворювання, схильністю до нього або здатністю відповідати на лікарський засіб, застосовуваний для лікування стану або захворювання). Кореляція може бути якісною, кількісною або як якісною, так і кількісною. Зазвичай біомаркер являє собою сполуку, фрагмент сполуки або групу сполук. Такі сполуки можуть являти собою будь-які сполуки, що виявляються або виробляються в організмі, у тому числі білки (та пептиди), нуклеїнові кислоти та інші сполуки.
Біомаркери можуть мати прогностичний потенціал та в цій якості можуть застосовуватися для прогнозування або виявлення наявності, рівня, типу або стадії конкретних станів або захворювань (у тому числі наявності або рівня конкретних мікроорганізмів або токсинів),
Зо схильності (у тому числі генетичної схильності) до конкретних станів або захворювань або відповіді на конкретні види лікування (у тому числі види лікарського лікування). Вважається, що біомаркери будуть відігравати щораз важливішу роль у майбутньому дослідженні та розробці лікарських засобів завдяки поліпшенню ефективності програм досліджень і розробок.
Біомаркери можуть використовуватися як засоби діагностики, індикатори прогресування захворювання, індикатори лікування та прогностичні фактори клінічного результату. Наприклад, у різних проектах дослідження біомаркерів докладаються зусилля ідентифікувати маркери певних видів раку і певних серцево-судинних та імунологічних захворювань. Вважається, що розробка нових валідованих біомаркерів зумовить як значне зниження витрат на здійснення медичної допомоги та розробку лікарських засобів, так і значне поліпшення лікування широкого спектра захворювань і станів.
Для оптимального планування клінічних випробувань та одержання найбільш повної інформації від цих випробувань може бути потрібним біомаркер. Маркер може бути виміряним у тканинах-імітаторах і пухлинних тканинах. В ідеальному випадку ці маркери також будуть корелювати з ефективністю, і, таким чином, у підсумку їх можна використовувати для відбору пацієнтів.
Таким чином, технічне завдання, що лежить в основі даного аспекту даного винаходу, полягає у визначенні способу стратифікації пацієнтів за лікуванням сполукою формули (1), (ІА), (ІВ), (С), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (19), (12) або (І2А). Це технічне завдання виконується шляхом передбачення варіантів здійснення, описаних у даному документі у формулі винаходу та/або в описі.
Вважається, що пухлини, які містять ЕКо дикого типу, є сприйнятливими до лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), (ІЄ), (ІР), (ІН), (3), (12) або (І2А), наприклад, як першочергового лікування. Пухлини можуть також відповідати на лікування сполукою формули (), (ІА), (ІВ), (С), (10), (Є), (І), (ІН), (13), (12) або (І2А) як терапію другої, третьої лінії або наступну терапію, і це можна застосовувати, зокрема, якщо пухлини містять мутантний ЕКа та можуть, таким чином, бути стійкими до наявних видів терапії, таких як АЇ. У випадку лікування пухлин з резистентністю може потребуватися більш висока доза сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (13), (12) або (ІА), ніж у разі пухлин, що експресують рецептор дикого типу.
У даному винаході передбачений спосіб визначення чутливості клітин до сполуки формули (І), (А), (ІВ), (С), (ІС), (Є), (ІР), «ІН), (3), «І2) або (І2А). Цей спосіб включає визначення статусу гена ЕКа у вказаних клітинах. Клітину визначають як чутливу до сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (І), (Є), (ІГР), (ІН), (19), (12) або (І2А), якщо вона інгібує збільшення кількості клітин в аналізі росту клітин (за допомогою інгібування проліферації клітин і/або за допомогою збільшення ступеня загибелі клітин). Способи за даним винаходом є застосовними для прогнозування того, які клітини з більшою часткою імовірності будуть відповідати на сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІБ), «Є), (ІР), «ІН), (13), (12) або (І2А) шляхом інгібування росту.
Зразок, "що характеризує пухлину", може являти собою фактичний виділений зразок пухлини або може являти собою зразок, який був додатково оброблений, наприклад, зразок підданої ПЛР-ампліфікації нуклеїнової кислоти зі зразка пухлини.
Визначення
У даному розділі "Персоналізоване здійснення медичної допомоги" прийнято наступне. "Алель" стосується певної форми генетичного локусу, яка відрізняється від інших форм своєю конкретною нуклеотидною або амінокислотною послідовністю. "Реакції ампліфікації"! являють собою реакції нуклеїнових кислот, які зумовлюють специфічну ампліфікацію нуклеїнових кислот-мішеней серед нуклеїнових кислот, що не є мішенями. Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) є добре відомою реакцією ампліфікації.
Як використовується в даному документі, "рак" стосується неопластичного росту, який виникає у результаті трансформації клітин у неопластичний фенотип. До такої трансформації клітин часто залучена генетична мутація. "Ген" являє собою сегмент ДНК, який містить усю інформацію, необхідну для регульованого біосинтезу РНК-продукту, у тому числі промотор, екзони, інтрони й інші елементи послідовності, що керують експресією, які можуть бути розташовані в межах 5'- або 3'-рланкувальних ділянок (але не в транскрибованих частинах гена). "Статус гена" стосується того, чи є ген геном дикого типу або ні (тобто мутантним). "Мітка" стосується композиції, здатної виробляти виявлюваний сигнал, що вказує на наявність полінуклеотиду-мішені в аналізованому зразку. Придатні мітки включають радіоактивні ізотопи, хромофори нуклеотидів, ферменти, субстрати, флуоресцентні молекули,
Зо хемілюмінесцентні фрагменти, магнітні частинки, біолюмінесцентні фрагменти тощо. Таким чином, мітка являє собою будь-яку композицію, що виявляється спектроскопічними, фотохімічними, біохімічними, імунохімічними, електричними, оптичними або хімічними способами. "Несинонімічна зміна" стосується зміни (варіації) в кодувальній послідовності гена або ділянці, що перекривається з нею, які зумовлюють одержання відмінної (зміненої) поліпептидної послідовності. Ці зміни можуть впливати на функцію білка або не впливати на неї та охоплюють міссенс-варіанти (де в результаті відбувається заміна однієї амінокислоти на іншу), нонсенс- варіанти (де в результаті відбувається усічення поліпептиду внаслідок утворення передчасного стоп-кодону) та інсерційно-делеційні варіанти. "Синонімічна зміна" стосується зміни (варіації) в кодувальній послідовності гена, які не впливають на послідовність кодованого поліпептиду. Ці зміни можуть опосередковано впливати на функцію білка (наприклад, шляхом зміни експресії гена), але за відсутності доказів протилежного, як правило, вважаються нешкідливими. "Нуклеїнова кислота" стосується однониткових або двониткових молекул ДНК та РНК, у тому числі природних нуклеїнових кислот, що виявляються в природі, і/або модифікованих штучних нуклеїнових кислот, які мають модифіковані остови або нуклеїнові основи, які відомі з рівня техніки. "Праймер" стосується олігонуклеотидної послідовності однониткової ДНК, здатної діяти як точка ініціації для синтезу продукту подовження праймера, який комплементарний нитці нуклеїнової кислоти, яку потрібно копіювати. Довжина й послідовність праймера мають бути такі, щоб він міг праймувати синтез продуктів подовження. Типовий праймер має довжину щонайменше приблизно 7 нуклеотидів і послідовність, фактично комплементарну послідовності-мішені, але переважними є дещо більш довгі праймери. Зазвичай праймери містять приблизно 15-26 нуклеотидів, але також можна використовувати більш довгі або більш короткі праймери. "Поліморфний сайт" являє собою положення в локусі, в якому в популяції виявляються щонайменше дві альтернативні послідовності. "Поліморфізм" стосується змінювання послідовності, спостережуваного в індивідуума в поліморфному сайті. Типи поліморфізму включають нуклеотидні заміни, вставки, делеції та бо мікросателіти і можуть, але не обов'язково, зумовлювати виявлювані відмінності в експресії генів або функції білка. За відсутності доказів ефекту щодо експресії або функції білка типи звичайного поліморфізму, у тому числі не синонімічні варіанти, як правило, вважаються включеними у визначення послідовності гена дикого типу. Каталог типів поліморфізму людини та відповідних анотацій, що включають валідацію, частоту спостереження й асоціацію із захворюваннями, підтримується МСВІ (аБ5МР: пЕр:/Лимлми. порі. піт.піп.дом/рго|есі5/5МР/). Слід звернути увагу, що термін "поліморфізм" під час використання щодо послідовностей генів не слід плутати з терміном "поліморфізм" під час використання щодо твердотільної форми сполуки, тобто кристалічної або аморфної природи сполуки. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміле передбачуване значення за його контекстом. "Зонд" стосується однониткових олігонуклеотидів, специфічних до послідовності, які мають послідовність, точно комплементарну послідовності-мішені алеля, який має бути виявлений. "Відповідь" визначається за вимірюваннями, що здійснюються згідно з критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (КЕСІ5Т), які передбачають класифікацію пацієнтів на дві основні групи: тих, які демонструють часткову відповідь або стабілізацію захворювання, і тих, які демонструють ознаки прогресування захворювання. "Жорсткі умови гібридизації" стосуються інкубування протягом ночі при 42 "С у розчині, що містить 50 956 формаміду, 5х З5С (750 мМ масі, 75 мМ цитрат тринатрію), 50 мМ фосфат натрію (рН 7,6), 5х розчин Денхардта, 1095 сульфату декстрану та 20 пг/мл денатурованої дегідратованої у результаті гідродинамічного зсуву ДНК із молочка лососевих риб, із наступним промиванням фільтрів у 0,1х 55С при приблизно 65 "С. "Виживаність" охоплює загальну виживаність і виживаність без прогресування в пацієнта. "Загальну виживаність" (05) визначають як час від початку введення лікарського засобу до смерті через будь-яку причину. "Виживаність без прогресування захворювання" (РЕБ) визначають як час від початку введення лікарського засобу до першого прояву прогресування захворювання або смерті через будь-яку причину.
Згідно з одним аспектом даного винаходу передбачений спосіб відбору пацієнтів для лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (9), (12) або (І2А), при цьому спосіб включає одержання від пацієнта зразка, який містить пухлинні клітини; визначення того, чи є ген ЕКа у зразку, що містить пухлинні клітини, одержаному від пацієнта, геном дикого типу
Зо або мутантним; і відбір пацієнта для лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІЄ), (ІР), «ІН), (19), (12) або (ІА) на основі цього.
Спосіб може включати або не включати стадію фактичного взяття проби у пацієнта. Таким чином, згідно з одним аспектом даного винаходу передбачений спосіб відбору пацієнтів для лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІБР), (ІН), (19), (12) або (І2А), при цьому спосіб включає визначення того, чи є ген ЕКа у попередньо виділеному з організму пацієнта зразку, що містить пухлинні клітини, геном дикого типу або мутантним; і відбір пацієнта для лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІР), (ІН), (13), «І2) або (І2А) на основі цього.
В одному варіанті здійснення пацієнта відбирають для лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (С), (10), (ІЄ), (ІР), «ІН), (1), (12) або (І2А), якщо ДНК пухлинної клітини містить мутантний ген ЕКа. В інших варіантах здійснення пацієнта, ДНК пухлинної клітини якого містить ген ЕКа дикого типу, відбирають для лікування сполукою формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІГР), (ІН), (1), (12) або (ІА).
Для цілей даного винаходу статус гена дикого типу призначений вказувати на нормальну або відповідну експресію гена та нормальну функцію кодованого білка. На відміну від цього, мутантний статус призначений вказувати на експресію білка зі зміненою функцією згідно з відомими ролями мутантних генів ЕКа під час раку (як описано в даному документі). Будь-яка кількість генетичних або епігенетичних змін, у тому числі без обмеження мутація, ампліфікація, делеція, геномна перебудова або зміни в профілі метилювання, може зумовлювати виникнення мутантного статусу. Однак, якщо такі зміни, незважаючи ні на що, зумовлюють відповідну експресію нормального білка або функціонально еквівалентного варіанта, то статус гена вважається статусом дикого типу. Приклади варіантів, які зазвичай не зумовлюють виникнення функціонального мутантного статусу гена, включають синонімічні кодувальні варіанти й типи звичайного поліморфізму (синонімічні або несинонімічні). Як обговорюється нижче, статус гена можна оцінити за допомогою функціонального аналізу, або висновку щодо нього можна дійти на основі природи виявлених відхилень від еталонної послідовності.
У певних варіантах здійснення статус дикого типу або мутантний статус гена ЕКа визначають за наявністю або відсутністю несинонімічних змін нуклеїнових кислот у генах.
Спостережувані несинонімічні зміни, що відповідають відомим типам звичайного поліморфізму бо без анотованих функціональних ефектів, не сприяють виникненню мутантного статусу гена.
Інші зміни в гені ЕКа, які вказують на мутантний статус, включають зміни сайту сплайсингу, які знижують розпізнавання межі інтрон-екзон під час перетворення пре-мРНК на мРНК. Це може спричиняти пропуск екзона або включення в нормі інтронної послідовності в мРНК, яка піддалася сплайсингу (утримування інтрона або використання прихованих меж сплайсингу). Зі свого боку, це може зумовити одержання аберантного білка зі вставками та/або делеціями відносно нормального білка. Таким чином, в інших варіантах здійснення ген має мутантний статус, якщо наявний варіант, який змінює послідовність розпізнавання сайту сплайсингу на межі інтрон-екзон.
У разі ЕБКІ! доступні еталонні послідовності для гена (номер доступу в СепВапк:
МО 008493), мРНК (номер доступу в СепВапк: ММ 000125) і білка (номер доступу в СепВапк:
МР 000116 або доступ через бм/і55-Ргої: РОЗ372). Фахівець у даній галузі зможе визначити статус гена Е5К1, тобто чи є певний ген ЕБК1 геном дикого типу або мутантним геном, на основі порівняння послідовності ДНК або білка з диким типом.
Буде очевидно, що послідовності генів і мРНК, розкриті для гена ЕКа, являють собою ілюстративні послідовності. У нормальних індивідуумів існують дві копії кожного гена, материнська й батьківська копії, які найімовірніше будуть мати деякі відмінності в послідовностях, до того ж у популяції існують численні алельні варіанти даної послідовності гена. Інші послідовності, які вважаються послідовностями дикого типу, включають такі, які мають одну або декілька синонімічних змін у послідовності нуклеїнової кислоти (причому ці зміни не змінюють послідовність кодованого білка), несинонімічних типів звичайного поліморфізму (наприклад, типів поліморфізму в клітинах зародкової лінії), що змінюють послідовність білка, але не впливають на функцію білка, і змін у послідовностях інтронів, що не зачіпають сайт сплайсингу.
Для визначення статусу гена ЕКа існує багато методик, доступних для фахівця в даній галузі. Статус гена можна визначати шляхом визначення послідовності нуклеїнової кислоти. Це можна здійснювати шляхом прямого секвенування повнорозмірного гена або аналізу конкретних сайтів у гені, наприклад, сайтів, що часто піддаються мутації.
Зразки
Зразок від пацієнта, що підлягає тестуванню для виявлення статусу гена, може являти
Зо собою будь-який зразок, що містить пухлинну тканину або пухлинні клітини, одержаний або одержуваний від індивідуума. Для зручності тестований зразок являє собою зразок крові, мазок із порожнини рота, біоптат або іншу біологічну рідину або тканину, одержані від індивідуума.
Конкретні приклади включають пухлинні клітини, що циркулюють, ДНК, що циркулює в плазмі або сироватці крові, клітини, виділені з асцитичної рідини пацієнтів, які страждають на рак яєчника, легеневу мокроту пацієнтів із пухлинами в легені, тонкоголковий пунктат, одержаний від пацієнта, що страждає на рак молочної залози, сечу, периферичну кров, зішкряб клітин, волосяний фолікул, зразок шкіри, одержаний за допомогою щипкової біопсії, або зразок букального епітелію.
Буде зрозуміло, що тестований зразок може однаковою мірою являти собою послідовність нуклеїнової кислоти, яка відповідає послідовності в тестованому зразку, і це означає, що всю ділянку в зразку нуклеїнової кислоти або її частину перед аналізом можна спочатку ампліфікувати за допомогою будь-якої зручної методики, наприклад, полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Нуклеїнова кислота може являти собою геномну ДНК або фракціоновану або загальну клітинну РНК. У конкретних варіантах здійснення РНК являє собою загальну клітинну
РНК їі використовується безпосередньо як матриця для мічення першої нитки кДНК із застосуванням випадкових праймерів або полі-А-умісних праймерів. Нуклеїнову кислоту або білок у тестованому зразку можна екстрагувати зі зразка згідно зі стандартними методиками (див. Ссгеєп 5 Затрбргоок, Едв., МоїІесшціаг Сіопіпд: А І арогаїогу Мапиаї, (2012, АН едайіоп, Мої. 1-3,
ІЗВМ 9781936113422), Соїа 5ргіпу Нагбог І арогаїогу Ргезв, Со 5ргіпу Нагрог, М.М.)
Діагностичні способи даного опису можна здійснювати, використовуючи зразок, попередньо взятий в індивідуума або пацієнта. Такі зразки можна консервувати шляхом заморожування або фіксації та заливати у формалін/ларафін або інше середовище. Альтернативно можна одержувати й використовувати свіжий зразок, що містить пухлинні клітини.
Способи з даним винаходом можна застосовувати із використанням клітин із будь-якої пухлини. Придатні пухлини для лікування сполукою формули (І) (ІА), (ІВ), (ІС), (10), (Є), (ІР), (ІН), (13), (12) або (І2А) були описані вище у даному документі.
Способи виявлення нуклеїнових кислот
У контексті даного винаходу виявлення мутантних нуклеїнових кислот ЕКа можна використовувати для вибору лікарського засобу для лікування. Оскільки мутації в цих генах 60 відбуваються на рівні ДНК, способи за даним винаходом можуть базуватися на виявленні мутацій або варіацій у геномній ДНК, а також транскриптів і власне білків. Може бути бажаним підтвердження мутацій у геномній ДНК шляхом аналізу транскриптів і/або поліпептидів, щоб упевнитися в тому, що виявлена мутація дійсно експресується в суб'єкті.
Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що існує велика кількість аналітичних процедур, які можна застосовувати для виявлення наявності або відсутності варіантів нуклеотидів в одному або декількох положеннях у гені. Як правило, для виявлення алельної варіації потрібна методика розрізнення мутацій, необов'язково реакція ампліфікації (як, наприклад, така, що основана на полімеразній ланцюговій реакції) і необов'язково система, що генерує сигнал. Існує велика кількість методик виявлення мутацій, доступних із рівня техніки, та їх можна застосовувати в комбінації із системою, що генерує сигнал, багато з яких доступні з рівня техніки. Огляд багатьох способів виявлення алельної варіації наведений у МоїЇІашй єї аї., Сіїп.
Спет., 1997, 43, 1114-1120; Апдегзоп ЗМ. Ехреп Вем Мої Оіадп., 2011, 11, 635-642; Меуєгзоп М. еї аі., Маї Вем Сепеї., 2010, 11, 685-696; і в стандартних посібниках, наприклад, "І арогайогу
Ргогосоїв Тог Миїайіоп Оеєїесійоп", Ед. Бу |). І апаєдгеп, Охтога Опімегзйу Ргевз5, 1996 апа "РСВ", 279
Едйоп Бу Меулоп 5 Станат, ВІОБ5 5сіепійіс РибріїзНегз І ітітейд, 1997.
Як указано вище, визначення наявності або відсутності конкретної варіації або сукупності варіацій у гені ЕВа у пацієнта, який страждає на рак, можна здійснювати різними способами.
Такі тести зазвичай здійснюють із застосуванням ДНК або РНК, виділеної з біологічних зразків, наприклад біоптатів тканин, сечі, калу, мокроти, крові, клітин, зішкрябів тканин, пунктатів молочної залози або інших клітинних матеріалів, та їх можна здійснювати різними способами, що включають без обмеження ПЛР, гібридизацію з алель-специфічними зондами, ферментативне виявлення мутацій, хімічне розщеплення сайтів помилкового спарювання, мас- спектрометрію або секвенування ДНК, у тому числі мінісеквенування.
Придатні методики виявлення мутацій включають методики з використанням ампліфікаційної системи для ідентифікації мутацій (АКМ5), ампліфікаційної системи для ідентифікації мутацій із лінійним подовженням (АГЕХ), системи конкурентного праймування олігонуклеотидами (СОР), Тадтап, молекулярних маяків, поліморфізму довжин рестрикційних фрагментів (КЕРІ Р), а також ПЛР з уведенням сайтів рестрикції та резонансного переносу енергії флуоресценції (ЕКЕТ).
Зо У конкретних варіантах здійснення спосіб, використовуваний для визначення нуклеотиду(нуклеотидів) у біомаркерному гені, вибраний з алель-специфічної ампліфікації (алель-специфічної ПЛР), такої як ампліфікаційна система для ідентифікації мутацій (АКМ5), секвенування, алельного дискримінантного аналізу, гібридизації, поліморфізму довжин рестрикційних фрагментів (ЕР Р) або аналізу за методом лігування олігонуклеотидних зондів (ОГА).
У конкретних варіантах здійснення гібридизацію з алель-специфічними зондами можна проводити за допомогою: (1) алель-специфічних олігонуклеотидів, зв'язаних із твердою фазою (наприклад, склом, діоксидом кремнію, найлоновими мембранами) у розчині з міченою пробою, як, наприклад, у багатьох застосуваннях ДНК-чипів; або (2) зв'язаного зразка (часто клонованої
ДНК або ДНК, ампліфікованої за допомогою ПЛР) у розчині з міченими олігонуклеотидами (або алель-специфічними, або короткими, щоб забезпечити секвенування шляхом гібридизації). У діагностичні тести може бути включений набір варіацій, часто на твердій підкладці, що дає змогу одночасно визначати більше від однієї варіації. Такі гібридизаційні зонди добре відомі з рівня техніки (див., наприклад, сгееп 5 ЗатбгоокК, Еа5., МоїІесціаг СіІопіпд: А Гарогаїюгу Мапиаї, (2012, 4 еййіоп, Мої. 1-3, ІЗВМ 9781936113422), Соїд 5ргіпа Натог І арогаюгу Ргев5, Соїй
Зргіпд Нагбог, М.У.) і можуть охоплювати два або більше сайтів із варіаціями.
Таким чином, в одному варіанті здійснення виявлення наявності або відсутності щонайменше однієї мутації передбачає приведення нуклеїнової кислоти ЕКа, що містить передбачуваний сайт мутації, у контакт із щонайменше одним зондом на основі нуклеїнової кислоти. В умовах вибіркової гібридизації зонд переважно гібридизується з послідовністю нуклеїнової кислоти, яка містить сайт із варіацією та містить комплементарні нуклеотидні основи в сайті з варіацією. Гібридизацію можна виявляти за допомогою детектовної мітки з використанням міток, відомих фахівцю в даній галузі техніки. Такі мітки включають без обмеження радіоактивні, флуоресцентні, забарвлювальні та ферментні мітки.
В іншому варіанті здійснення виявлення наявності або відсутності щонайменше однієї мутації передбачає приведення нуклеїнової кислоти ЕКа, що містить передбачуваний сайт мутації, у контакт із щонайменше одним праймером на основі нуклеїнової кислоти. В умовах вибіркової гібридизації праймер переважно гібридизується з послідовністю нуклеїнової кислоти, яка містить сайт із варіацією та містить комплементарні нуклеотидні основи в сайті з варіацією.
Олігонуклеотиди, використовувані як праймери для специфічної ампліфікації, можуть містити нуклеотидну основу, комплементарну щодо мутації, яка розглядається, у центрі молекули (так що ампліфікація залежить від диференційної гібридизації; див., наприклад, Сіррв, еї а!., 1989. Мисі. Асіа5 Незв., 17, 2437-248) або на самому краю 3'-кінця одного праймера, де за відповідних умов помилкове спарювання основ може попередити або зменшити здійснюване полімеразою подовження ланцюга (див., наприклад, Рго55пег, 1993, Тіртеси, 11 238).
У ще одному варіанті здійснення виявлення наявності або відсутності щонайменше однієї мутації передбачає секвенування щонайменше однієї послідовності нуклеїнової кислоти та порівняння одержаної послідовності з відомою послідовністю нуклеїнової кислоти дикого типу.
Альтернативно наявність або відсутність щонайменше однієї мутації передбачає визначення послідовності щонайменше однієї нуклеїнової кислоти за допомогою мас- спектрометрії.
В одному варіанті здійснення виявлення наявності або відсутності щонайменше однієї варіації в нуклеїновій кислоті передбачає здійснення полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).
Цільову послідовність нуклеїнової кислоти, яка містить передбачувану варіацію, ампліфікують і визначають нуклеотидну послідовність ампліфікованої нуклеїнової кислоти. Визначення нуклеотидної послідовності ампліфікованої нуклеїнової кислоти передбачає секвенування щонайменше одного сегмента нуклеїнової кислоти. Альтернативно продукти ампліфікації можна аналізувати будь-яким способом, придатним для розділення продуктів ампліфікації згідно з їхнім розміром, включаючи автоматичний і ручний гель-електрофорез тощо.
Мутації в геномній нуклеїновій кислоті переважно виявляють за допомогою методик, що базуються на зміні рухомості ампліфікованих фрагментів нуклеїнової кислоти. Наприклад, у
Спеп єї аї., АпаІ Віоспет 1996, 239, 61-9, описане виявлення мутацій одиночних основ за допомогою аналізу конкурентної зміни рухомості. Крім того, у продаж надходять системи для аналізу, що базуються на методиці Магсеїїйпо еї а!., ВіоТесппіднев 1999, 26, 1134-1148.
У конкретному прикладі для виявлення мутацій можна застосовувати капілярний гетеродуплексний (гібридизаційний) аналіз, що базується на зміні рухомості дуплексних нуклеїнових кислот у капілярних системах у результаті наявності помилкового спарювання основ.
Зо Для одержання зі зразків нуклеїнових кислот для аналізу зазвичай потрібна ампліфікація нуклеїнових кислот. Багато способів ампліфікації базуються на ферментативній ланцюговій реакції (такій як полімеразна ланцюгова реакція, лігазна ланцюгова реакція або самопідтримувальна реплікація послідовностей) або на реплікації всього вектора, в який було здійснене клонування, або його частини. Переважно ампліфікація за даним винаходом являє собою експоненційну ампліфікацію, прикладом якої є полімеразна ланцюгова реакція.
У літературі описано багато методів ампліфікації мішеней і сигналів, наприклад, загальні огляди цих способів наведені в І апаедгеп, Ш., еї аїЇ., Зсіепсе, 1988 242, 229-237 і | ем/і5, К.,
Сепеїїс Епдіпеегіпа Мем 1990, 10, 54-55. Такі способи ампліфікації можна застосовувати в способах за даним винаходом, представленим авторами даного винаходу, і вони включають полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР), ПЛР іп зйи, реакцію ампліфікації з лігазою (ГАК), гібридизацію з лігазою, репліказу Ор-бактеріофага, транскрипційно-опосередковану ампліфікаційну систему (ТАБ), геномну ампліфікацію із секвенуванням транскрипту (ЗАУМУТ5), ампліфікацію, що базується на послідовності нуклеїнових кислот (МАЗВА), і гібридизацію іп 5йи.
Праймери, придатні для застосування в різних методиках ампліфікації, можна одержувати згідно зі способами, відомими з рівня техніки.
Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) являє собою спосіб ампліфікації нуклеїнових кислот, описаний, між іншим, у патентах США МоМо 4683195 і 4683202. ПЛР складається з повторних циклів реакцій подовження праймерів, які спричиняються ДНК-полімеразою. ДНК-мішень піддається тепловій денатурації, і два олігонуклеотиди, які розташовані з обох кінців послідовності-мішені на протилежних ланцюгах ДНК, яка має бути ампліфікована, гібридизуються. Ці олігонуклеотиди стають праймерами для застосування з ДНК-полімеразою.
ДНК копіюється шляхом подовження праймера з одержанням другої копії обох ланцюгів.
Шляхом повторення циклу теплової денатурації, гібридизації та подовження праймерів ДНК- мішень можна ампліфікувати в мільйон або більше разів приблизно за дві-чотири години. ПЛР являє собою інструмент молекулярної біології, який необхідно застосовувати у поєднанні з методикою виявлення для визначення результатів ампліфікації. Перевага ПЛР полягає в тому, що вона підвищує чутливість шляхом ампліфікації кількості ДНК-мішеней у від 1 мільйона до 1 мільярда разів протягом приблизно 4 годин. ПЛР можна застосовувати для ампліфікації будь- якої відомої нуклеїнової кислоти для діагностики (Мок еї аї!., бупаесоЇодіс Опсоіоду, 1994, 52: (510) 247-252).
Методику алель-специфічної ампліфікації, таку як ампліфікаційна система для ідентифікації мутацій (АКМ5"М) (Меулоп еї аї., Мисієїс Асід5 Ке5., 1989, 17, 2503-2516), також можна застосовувати для виявлення мутацій одиночних основ. У відповідних умовах ПЛР-ампліфікації для переважної ампліфікації алелів, що абсолютно збігаються (Меулоп еї аї., 1989, вище), достатньо помилкового спарювання пари основ, яке відбувається на 3'-кінці праймера, що дає змогу розрізняти близькоспоріднені молекули. Ампліфікаційна система, в якій застосовуються описані вище праймери, базується на тому, що олігонуклеотиди з помилково спареними залишками на 3'-кінці не будуть виконувати функцію праймерів у ПЛР у відповідних умовах. Ця ампліфікаційна система дає змогу проводити генотипування лише шляхом дослідження реакційних сумішей після електрофорезу в агарозному гелі.
Аналіз продуктів ампліфікації можна здійснювати за допомогою будь-якого способу, здатного забезпечувати розділення продуктів ампліфікації згідно з їхнім розміром, у тому числі за допомогою гель-електрофорезу в автоматичному та ручному режимах, мас-спектрометрії тощо.
Способи виділення, ампліфікації та аналізу нуклеїнової кислоти є звичайними для фахівця в даній галузі, і приклади протоколів можуть бути знайдені, наприклад, у Сгееп 5 Затрьгоок, Едв5.,
Моїесшіаг Сіопіпд: А Іарогаїюгу Мапиаї, (2012, 4 еайіоп, Мої. 1-3, ІЗВМ 9781936113422), Соїа
Зргіпд Нагрог І арогаїогу Ргеб55, Соїй бргіпд Нагрог, М.М.) Особливо корисним джерелом протоколів для способів, застосовуваних у ПЛР-ампліфікації, є РСЕ. (Вахісв: Егот ВасКдгошпа о
Вепсі) Бу М. у). МеРНегзоп, 5. Сх. Маїйег, В. Веупоп, С. Номе, Зргіпдег Мепад; 151 єдйоп (Осіобег 15, 2000), ІЗВМ: 038791 6008.
У даному винаході також передбачені набори для прогнозування й діагностики, які містять "вироджені" праймери для ампліфікації цільової послідовності нуклеїнової кислоти з гена ЕКа та інструкції, що включають протокол ампліфікації й аналіз результатів. Альтернативно набір може також містити буфери, ферменти та контейнери для здійснення ампліфікації й аналізу продуктів ампліфікації. Набір може також бути компонентом набору для скринінгу або діагностики, що містить інші інструменти, такі як ДНК-мікроматриці або інші підкладки.
Переважно набір також передбачає одну або декілька матриць із контролями, такими як нуклеїнові кислоти, виділені із зразків нормальної тканини, та/або ряди зразків, що
Зо представляють різні варіації в еталонних генах.
В одному варіанті здійснення в наборі передбачені дві або більше пари праймерів, причому кожна пара придатна для ампліфікації окремої ділянки еталонного гена (ЕКа) (кожна ділянка являє собою сайт можливої варіації), із забезпеченням, таким чином, набору для аналізу в біологічному зразку експресії декількох варіацій у гені в одній реакції або в декількох паралельних реакціях.
Праймери в наборах можуть бути міченими, наприклад, флуоресцентно міченими, для сприяння детектуванню продуктів ампліфікації й наступного аналізу варіацій у нуклеїновій кислоті. У наборі може бути також передбачене виявлення більше від однієї варіації за один аналіз. Тому комбінований набір буде містити праймери, придатні для ампліфікації різних сегментів еталонного гена. Праймери можна мітити диференційно, наприклад, із використанням різних флуоресцентних міток, щоб диференціювати різні варіації.
У другому аспекті у даному винаході передбачений спосіб лікування пацієнта, який страждає на рак, що включає присвоєння гену ЕКа в пухлинних клітинах пацієнта статусу мутантного гена або гена дикого типу і, якщо ген ЕКа є мутантним, - уведення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (ІЄ), «(ІР), (ІН), (15), (12) або (ІА).
Застосовувані в даному документі терміни "ефективний" і "ефективність" охоплюють як фармакологічну ефективність, так і фізіологічну безпечність. Фармакологічна ефективність стосується здатності лікування забезпечувати бажаний біологічний ефект у пацієнта.
Фізіологічна безпечність стосується рівня токсичності або інших несприятливих фізіологічних ефектів на клітинному рівні, на рівні органів та/або організму загалом (що часто називаються побічними ефектами), які виникають у результаті введення терапевтичного засобу. "Менш ефективний" означає, що лікування зумовлює терапевтично менш значущий рівень фармакологічної ефективності й/або терапевтично більш високий рівень несприятливих фізіологічних ефектів.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу передбачене застосування сполуки формули (1), (ІА), (ІВ), (С), (10), (Є), «ІР), (ІН), (19), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятної солі для лікування пацієнта, який страждає на рак, пухлинні клітини якого були ідентифіковані як такі, що містять мутантний ген ЕКа.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу передбачена сполука формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІВ), (Є), (ІР), (ІН), «І9), (12) або (І2А) або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування видів раку, за яких пухлинні клітини ідентифіковані як такі, що несуть мутантний ген ЕКа.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу передбачений спосіб лікування видів раку, за яких пухлинні клітини ідентифіковані як такі, що несуть мутантний ген ЕКа, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (І), «І2) або (І2А) або її рармацевтично прийнятної солі.
У ще декількох додаткових варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І), (ІА), (ІВ), (ІС), (ІС), (Є), (ІГР), (ІН), (19), (12) або (І2А), призначеної для застосування в попередженні та лікуванні раку з пухлинними клітинами, ідентифікованими як такі, що несуть мутантний ген ЕКа.
Щодо всіх вищенаведених аспектів визначені/виявлені мутантні форми ЕКа є такими за будь-якими положеннями в усьому гені.
Щодо всіх вищенаведених аспектів під час застосування як прикладу таких пухлин, як рак молочної залози, конкретними визначеними/виявленими мутантними формами ЕКа є форми з мутаціями в положеннях 5Зег4б63ЗРго, МаІ5430|Іи, І еи53бАго, Туг5375ег, Туго37Авзп і Азрозвсу.
Приклади
Даний винахід далі буде проілюстрований в наступних прикладах, в яких зазвичай дотримувались наступного. () Операції проводили за температури навколишнього середовища, тобто в діапазоні 17- 2520 та в атмосфері інертного газу, такого як азот, якщо не вказано інше. (і) Випарювання проводили шляхом ротаційного випарювання або з використанням обладнання Сепемас або випарювача Віоїаде м10 іп масио, а процедури виділення продукту проводили після видалення залишкових твердих речовин за допомогою фільтрації. (ії) Операції за допомогою флеш-хроматографії здійснювали на автоматизованій системі
ТеІєдупе Ібєсо Сотбрігіаєпй КІ або ТеІедупе Ібєсо Сотбрігіаєй Сотрапіоп із застосуванням попередньо заповнених діоксидом кремнію колонок Кеаібер КІ соЇй (20-40 мкм, сферичні частинки), картриджів СсгасекКезвзоїм (діоксид кремнію Вамівзії) або картриджів 5іїїсусіе (40-63 мкм). (м) Препаративну хроматографію проводили на пристрої для препаративної НРІ С сіїзоп з
Зо ОМ-системою збору або за допомогою надкритичної рідинної хроматографії, що здійснюється на пристрої УМасег5 Ргер 100 5ЕС-М5 із М5- та ОМ-системою збору або на пристрої Тпаг Мийістат
Ш ЕС з ОМ-системою збору. (м) Хіральну препаративну хроматографію проводили на пристрої біївоп з ЮМ-системою збору (233 інжектор/колектор фракцій, 333 та 334 насоси, 155 ОМ-детектор) або на пристрої
Магпіап Ргер Зіаг (2 х 501 насоси, 325 ОМ-детектор, 701 колектор фракцій) із насосом, що працює з інжектором піЇ5оп 305. (м) Значення виходу за наявності необов'язково були досяжним максимумом. (мі) Зазвичай структури кінцевих продуктів формули (І) підтверджували за допомогою спектроскопії ядерного магнітного резонансу (ЯМР); значення хімічного зсуву за ЯМР вимірювали за дельта-шкалою (|спектри протонного магнітного резонансу визначали за допомогою пристрою ВгиКег Амапсе 500 (500 МГц) або ВгиКег Амапсе 400 (400 МГЦ); вимірювання проводили за температури навколишнього середовища, якщо не вказано інше; були використані наступні скорочення: 5, синглет; й, дублет; Її, триплет; д, квартет; т, мультиплет; ай, дублет дублетів; ада, дублет дублета дублетів; 4ї, дублет триплетів; р5, широкий сигнал. (мії) Зазвичай також визначали характеристики кінцевих продуктів формули (І) за допомогою мас-спектроскопії після рідинної хроматографії (І СМ5 або ОРІС) ОРІС проводили із застосуванням Умаїег5 ОРІ С, обладнаного мас-спектрометром УмМаїег5 50 (температура колонки 40, ОМ-220-300 нм, мас-спектрометрія - Е5І із перемиканням позитивного/негативного заряду), за швидкості потоку 1 мл/хв. із застосуванням системи розчинників від 97 95 А--3 95 В до З 95 А до 97 9о В за 1,50 хв. (загальний час прогону з урівноваженням до вихідних умов тощо - 1,70 хв.), де АХ0,1 95 мурашина кислота у воді (для роботи з кислотою) або 0,1 95 аміак у воді (для роботи з основою), В - ацетонітрил. Для кислотного аналізу застосовувана колонка являла собою Муаїег5 Асдийу Н55 Т3, 1,8 мкм, 2,1 х 50 мм, для основного аналізу застосовувана колонка являла собою УмМаїег5 Асдийу ВЕН 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; ЇСМ5 проводили із застосуванням системи Умаїег5 АїйШапсе НТ (2795), оснащеної мас-спектрометром УмМаїеге 70
ЕЗСІ і колонкою Рпепотепех Сетіпі -МХ (50 х 2,1 мм, 5 мкм), за швидкості потоку 1,1 мл/хв. від 9595 А до 95 95 В за 4 хв. з утриманням 0,5 хв. Модифікатор підтримували на постійному рівні 595 С (50:50 ацетонітрил:вода 0,1 95 мурашина кислота) або О (50:50 ацетонітрил:вода 0,1 95 60 гідроксид амонію (0,88 5С) залежно від того, чи був спосіб кислотним або основним.
(їх) Іонообмінне очищення зазвичай здійснювали із застосуванням картриджа ЗСХ-2 (Віоїаде, діоксид кремнію, функціоналізований пропілтеульфоновою кислотою. Виготовлений із застосуванням трифункціонального силану. Без блокування кінцевих груп). (х) Чистоту проміжної сполуки оцінювали за допомогою тонкошарової хроматографії, мас- спектрометричного, НРІ С- (високоефективної рідинної хроматографії) та/"або ЯМР-аналізу. (хі) Передкаталізатор 3-го покоління КоскРПо5 одержували від бігет СПетісаїЇ5 Іпс. та
Зідта-Аїагісн. (хі) Застосовували наступні скорочення: сон оцтова кислота водн. водний покоління Венрно К2-дициклогексилфосфіно-3,б-диметокси-2",4",6'-триїзопропіл-1,1"- біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(ії) метансульфонат
Ср: бензилоксикарбамат
СОСіз дейтеро-хлороформ
Конц. концентрований ром дихлорметан
ПОІРЕА дізопропілетиламін
ОМЕ М, М-диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид
ЕОАс етилацетат
НРІС високоефективна рідинна хроматографія месм ацетонітрил меон метанол
Передкаталізатор 3-го К2-ди-трет-бутилфосфіно-3-метокси-6-метил-2",4",6'-триізопропіл- покоління КосКРНПО5 1,1"-біфеніл)-2-(2-амінобіфеніл)|паладію(ІІ) метансульфонат
Кк. т. кімнатна температура насич. насичений розч. Розчин
ТВАБГ фторид тетра-н-бутиламонію твомМ5 трет-бутилдиметилсиліл
ТЕА трифтороцтова кислота
ТНЕ тетрагідрофуран
Передкаталізатор 2-го хлор-(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)- покоління ХРпо5 (2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладій(ІІ)
Приклад 1
З-Фтор-М-(2-(3-(18, 38)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо|3,4-б|індол-1-іл/уфенокси)етил)пропан-1-амін
Е и й н о
Фо,
М. о
Й о.
Додавали 2,2,2-трифтороцтову кислоту (0,33 мл, 4,35 ммоль) у перемішуваний розчин трет- бутил-(2-(3-(18, 38)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-
Бі|індол-1-іл)уфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамату (67 мг, 0,12 ммоль) в ОСМ (3,3 мл) при -570бб в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при -5"С протягом 1 години.
Обережно додавали насичений розчин Мансо»з (5 мл) і суміш екстрагували за допомогою ОСМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні речовини висушували та концентрували з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка М/а(ег5 ЗипРїіге, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 195 МНз) ії МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідні сполуки, випарювали до сухого стану з одержанням 3-фтор-М-(2-(3-(18, ЗВ)- 2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇ3,4-б|індол-1- ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну (35 мг, 63 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500
МГц, СОСІз, 22 72): 1,16 (ЗН, а), 1,83-1,95 (2Н, т), 2,60 (1Н, аа), 2,77-2,86 (ЗН, т), 2,88-3 (ЗН, т), 3,10-3,21 (1Н, т), 3,29-3,39 (1Н, т), 3,98-4,05 (2Н, т), 4,40 (ІН, ад), 4,48 (ІН, У, 4,58 (1Н, У), 4,59-
4,74 (2Н, т), 4,682 (ІН, ад), 4,97 (1Н, 5), 6,78-6,83 (2Н, т), 6,87 (1Н, а), 7,10-7,23 (ЗН, т), 7,27-7,30 (ІН, т), 7,54 (1Н, а), 7,61 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 470.
Одержували трет-бутил-(2-(3-(18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Одержання (3-фтороксетан-3-іл)уметилтрифторметансульфонату
Е ше (о)
Додавали 2,6б-лутидин (0,441 мл, 3,79 ммоль) у перемішуваний розчин (3-фтороксетан-3- іл)метанолу (335 мг, 3,16 ммоль) у безводному ОЮОСМ (15 мл) при -10 "С. Потім додавали краплями ангідрид трифторметансульфонової кислоти (0,560 мл, 3,32 ммоль) за допомогою шприца протягом З хвилин і забезпечували перемішування реакційної суміші при -107С протягом 40 хвилин. Охолоджувальну баню видаляли і розчин послідовно промивали холодним водним розчином НОСІ (1 н.; 2 х 5 мл) і насиченим водним розчином Мансоз (2 х 5 мл), потім висушували над Мо950О5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Висушування під вакуумом забезпечувало одержання (3-фтороксетан-3-іл)уметилтрифторметансульфонату (431 мг, 57 95) у вигляді блідо-жовтого масла, яке застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз», 27 "С) 4,53-4,67 (2Н, т), 4,79-4,95 (4Н, т).
Одержання (К)-М-((З-фтороксетан-з3-іл)метил)-1-(1 Н-індол-3-іл)упропан-2-аміну
Н Е
М не
Додавали краплями розчин (З-фтороксетан-3-ілуметилтрифторметансульфонату (431 мг, 1,81 ммоль) в ОСМ (З мл) у перемішуваний розчин (А)-1-(1Н-індол-З3-іл)/пропан-2-аміну (287 мг, 1,65 ммоль) та діїзопропілетиламіну (0,345 мл, 1,97 ммоль) в ОСМ (7 мл) за температури навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували протягом 8 годин і потім розбавляли за допомогою ЮСМ та промивали водою. Фази розділяли та органічний шар висушували над Ма9зО»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 30 до 100 95 ЕАс у гексанах. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (К)-М-((З-фтороксетан-3-іл)метил)-1-(1Н-індол-
З-іл)упропан-2-аміну (384 мг, 89 95) у вигляді безбарвної смоли. "Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз, 27 "С)
Зо 1,12 (ЗН, 49), 2,82 (2Н, аа), 2,95-3,07 (ЗН, т), 3,12 (1Н, 9, 4,49 (2Н, ааа), 4,67 (1Н, аа), 4,70-4,78 (ІН, т), 6,92 (1Н, а), 7,05-7,14 (1Н, т), 7,18 (ІН, юд3), 7,29 (1Н, а), 7,59 (1Н, а), 8,34 (1Н, ру 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ. 263.
Одержання (Кк, 3К)-1-(3-бромфеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|ЇЗ,4-В|індолу
Н З Вг
М сан
М
, ре о
Додавали оцтову кислоту (1,0 мл) у перемішуваний розчин (Н)-М-((3-фтороксетан-3- ілуметил)-1-(1Н-індол-З3-іл)упропан-2-аміну (700 мг, 2,67 ммоль) та З-бромбензальдегіду (311 мкл, 2,67 ммоль) в толуолі (9,3 мл). Одержану суміш нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 16 годин. Суміш концентрували за зниженого тиску і залишок розділяли між ОСМ (50 мл) і 1 М
Маон (25 мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл), висушували над М95О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 4095 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням (1К, 3К)-1-(3-бромфеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|Ііндолу (809 мг, 71 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОС»,
27 70): 1,18 (ЗН, 9), 2,60 (1Н, аа), 2,79 (1Н, ад), 2,92 (1Н, 9, 3,18 (1Н, ад), 3,23-3,30 (1Н, т), 4,37 (ІН, аа), 4,69 (2Н, азвда), 4,86 (1Н, аа), 5,02 (1Н, 5), 7,11-7,23 (4Н, т), 7,91 (ІН, а), 7,35 (1Н, 5), 7,40 (1Н, аа), 7,55 (1Н, а), 7,64 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М.-НІ - 429.
Одержання трет-бутил-3-фторпропіл-(2-гідроксиетил)укарбамату
Вос
Е М или ОН
Додавали розчин 1-йод-3-фторпропану (7,0 г, 37 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) у суспензію етаноламіну (4,50 мл, 74,5 ммоль) і карбонату калію (25,7 г, 186 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл).
Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 годин і потім розбавляли за допомогою ЮСМ (20 мл). Суміш охолоджували до 0 "С і додавали ди-трет-бутилдикарбонат (19,0 мл, 81,9 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин і фільтрували. Фільтрат концентрували за зниженого тиску і одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 4 95 метанолу в ОСМ, з одержанням трет-бутил-(3З-фторпропіл)-(2-гідроксиетилукарбамату (3,82 г, 46 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 1,4 (ОН, 5), 1,70-2,00 (2Н, т), 3,10-3,20 (2Н, т), 3,30 (2Н, а), 3,50 (2Н, а), 4,30-4,60 (2Н, т), 4,60 (1Н, ріг У. маса/заряд: Е5-- |М--Ма|н 244.
Одержання трет-бутил-(2-(3-((18, З3А)-2-((3-фтороксетан-3-ілуметил)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1 Н-піридої/3,4-Б|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамату
М в, о дн
Н хх / (а / р й в)
Завантажували (18, 3Н8)-1-(3-бромфеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-б|індол (100 мг, 0,23 ммоль), карбонат цезію (190 мг, 0,58 ммоль) і
ВоскРМо5 3-го покоління (19,75 мг, 0,02 ммоль) в колбу і колбу вакуумували та знову заповнювали її азотом З рази. Додавали розчин /трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2- гідроксиетил)карбамату (103 мг, 0,47 ммоль) у дегазованому толуолі (0,78 мл) і реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 16 годин. Після охолодження реакційну суміш розділяли між водою (20 мл) та ЕЮАс (20 мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою Е(ОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), висушували над Маг250»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, з елююванням від 0 до 50 95 етилацетату в гептані. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували іп масо з одержанням трет-бутил-(2-(3-(18, З3НВ)-2-((3З-фтороксетан-3-іл)уметил)-З3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридої3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату (77 мг, 58 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 С): 1,16 (ЗН, а), 1,35-1,51 (9Н, т), 1,97 (2Н, 5), 2,52-2,65 (1Н, т), 2,84 (1Н, аа), 2,88-2,98 (1Н, т), 3,15 (1Н, да), 3,32-3,44 (ЗН, т), 3,49-3,60 (2Н, т), 3,97-4,09 (2Н, т), 4,40 (2Н, аа), 4,50 (1Н, 5), 4,57-4,66 (1Н, т), 4,65-4,73 (1Н, т), 4,75-4,84 (1Н, т), 4,95 (1Н, 5), 6,76-6,84 (2Н, т), 6,86 (1Н, а), 7,09-7,18 (2Н, т), 7,20 1Н, У, 7,28 (ІН, а), 7,53 (1Н, а), 7,66 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 570.
Приклад 2
М-1-(3-«((18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Ві|індол-1-іл)уфеніл)-М-2-(З-фторпропіл)етан-1 ,2-діамін
Е
Но с"
Фо,
М о
Перемішували бензил-(2-((3-(18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1 Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-1-іл)феніл)аміно)етил)-(3-фторпропіл)карбамат (55 мг, 0,09 ммоль) і 10 95 паладій на вугіллі (19,4 мг, 0,02 ммоль) в етанолі (1 мл) в атмосфері водню при 217 протягом 30 хвилин. Суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ (20 мл) і тверді речовини фільтрували крізь целіт з промиванням осаду на фільтрі за допомогою ОСМ (10 мл). Об'єднані органічні речовини об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка М/а(ег5 ЗипРїіге, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 195 МНз) ії МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідні сполуки, випарювали до сухого стану з одержанням М1-(3-(18, З3А)-2-((3- фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-1-іл)феніл)-М2-(3- фторпропіл)етан-1,2-діаміну (25 мг, 59 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц,
СОсІі», 27 "СУ: 1,15 (ЗН, а), 1,79-1,92 (2Н, т), 2,59 (ІН, ад), 2,75 (2Н, У, 2,82 - 3,00 (4Н, т), 3,06- 3,20 (ЗН, т), 3,36-3,45 (1Н, т), 4,05 (1Н, 5), 4,39-4,49 (2Н, т), 4,54-4,64 (2Н, т), 4,69 (1Н, аа), 4,78 (ІН, аа), 4,88 (1Н, 5), 6,51-6,57 (2Н, т), 6,62 (1Н, а), 7,08-7,18 (ЗН, т), 7,26 (1Н, 5), 7,53 (ІН, а), 7,57 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ-- 469.
Одержували бензил-(2-(3-(18, 38)-2-(3-фтороксетан-3-ілуметил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфеніл)аміно)етил)-(3-фторпропіл)карбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Одержання бензил-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату
Ри
В оси
Е М ит МнНВос
Додавали розчин 1-йод-З-фторпропану (3,52 г, 18,7 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) у суспензію трет-бутил-(2-аміноетил)карбамату (5,0 г, 31 ммоль) і карбонату калію (8,63 г, 62,4 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували за зниженого тиску і потім додавали ОСМ (50 мл). Розчин охолоджували до 0"С і додавали ОІРЕА (7,10 мл, 40,7 ммоль) з подальшим повільним додаванням краплями бензилхлорформіату (4,56 мл, 32,0 ммоль). Після закінчення додавання льодову баню видаляли та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 6 годин. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 8095 етилацетату в гексані, з одержанням бензил-(2-(трет-
Зо бутоксикарбоніл)аміно)етил)-(З-фторпропіл)укарбамату (2,1 г, 21 95) у вигляді масла. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, 27 "СУ: 1,37 (9Н, 5), 1,74-1,98 (2Н, т), 3,01-3,13 (2Н, т), 3,19-3,41 (АН, т), 4,29-4,63 (2Н, т), 5,07 (2Н, 5), 6,88 (1Н, бу. 5), 7,30-7,39 (БН, т).
Одержання бензил-(2-аміноетил)-(3-фторпропіл)/укарбамату
РІ
З
Ше ин,
Додавали трифтороцтову кислоту (3,48 мл, 45,1 ммоль) у розчин бензил-(2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)етил)-(З-фторпропіл)карбамату (1,6 г, 4,5 ммоль) в ОСМ (16 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Потім реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням // бензил-(2-аміноетил)-(3- фторпропіл)карбамату (1,1 г, 98 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГЦ, рМ50-дв, 27 "СУ: 1,73-1,98 (2Н, т), 2,88 (2Н, Бг. 5), 3,37 (АН, а), 4,45 (2Н, ау, 5,09 (2Н, 5), 6,43 (2Н, Б. 5), 7,25-7,49 (БН, т).
Одержання /бензил-(2-(3-(1А8, З3НА)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3З-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-1-іл)феніл)аміно)етил)-(З-фторпропіл)укарбамату
(91274 й т с9-ии
Фо,
М со
Й (о;
Додавали ВгейРпоз Ра с (42,2 мг, 0,05 ммоль) у дегазовану суміш (18, ЗВА)-1-(3- бромфеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-б|індолу (200 мг, 0,47 ммоль), бензил-(2-аміноетил)-(3З-фторпропіл)карбамату (154 мг, 0,61 ммоль) і карбонату калію (129 мг, 0,93 ммоль) в ТНЕ (4,3 мл) при 21 "С. Одержану суміш нагрівали до 707С і перемішували при 70 С протягом 16 годин. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури, її концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 80 95 ЕОАсС у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням бензил-(2-(3-(18, ЗНА)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-В|індол-1-ілуфеніл)аміно)етил)-(3-фторпропіл)карбамату (110 мг, 39 9) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 "С) 1,15 (ЗН, а), 1,90 (2Н, 5), 2,59 (1Н, ад), 2,81-2,99 (2Н, т), 3,04-3,17 (1Н, т), 3,19-3,61 (ВН, т), 4,33-4,62 (АН, т), 4,66-4,91 (ЗН, т), 5,14 (2Н, а), 6,32-6,70 (ЗН, т), 7,07-7,15 (2Н, т), 7,23 (1Н, а), 7,28-7,39 (6Н, т), 7,49-7,56 (1Н, т), 7,66 (ІН, 4). маса/заряд: Е5-- |М-АНІ- 603.
Приклад З
М-1-(3-(18, ЗН)-2-(3-фтороксетан-З3-ілуметил)-З3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-
Бііндол-1-ілуфеніл)-М-2-(З-фторпропіл)-М-1-метилетан-1,2-діамін
Е в
Нн "3 ли
М х
М о
Гідрували розчин бензил-(2-(3-(18, З3В)-2-(3-фтороксетан-З3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|З3,4-б|індол-1-іл)феніл)(метил)аміно)етил)-(З-фторпропіл)карбамату (55,5 мг, 0,09 ммоль) в етанолі (2 мл) в апараті для гідрування Н-Сире із застосуванням 30-мм картриджа, який містить 10 95 паладій на вугіллі, при 21 "С, 30 бар і витраті 1 мл/хвилина протягом 30 хвилин. Суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка УМаїетв
ЗипРгїге, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесСМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідні сполуки, випарювали до сухого стану з одержанням М1-(3-(18, ЗНА)-2-(3-фтороксетан-3- ілуметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЗ3,4-б|індол-1-іл)феніл)-М2-(3-фторпропіл)-М!-
Ко) метилетан-1,2-діаміну (1,5 мг, З 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 7С6):1,16 (ЗН, а), 1,74-1,88 (2Н, т), 2,60 (1Н, аа), 2,70 (2Н, У), 2,78 (2Н, У, 2,67 (1Н, аа), 2,91 (ЗН, 5), 2,92-2,99 (ІН, т), 3,06-3,18 (1ТН, т), 3,35-3,45 (ЗН, т), 4,40-4,49 (2Н, т), 4,53 (ІН, У, 4,60 (ІН, ад), 4,69 (1Н, аа), 4,78 (1Н, аа), 4,90 (1Н, 5), 6,56 (1Н, а), 6,67 (1Н, аа), 6,75 (1Н, 5), 7,07-7,17 (ЗН, т), 7,26 (1Н, 5), 7,52 (1Н, а), 7,61 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- М.--НІ-- 483.
Одержували бензил-(2-(3-(18, 38)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|З3,4-б|індол-1-іл)феніл)(метил)аміно)етил)-(3-фторпропіл)карбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Одержання бензил-(2-((3-(1Н8, З3НА)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-1-іл)феніл) (метил)аміно)етил)-(3-фторпропіл)карбамату
Сьх й чит ща н Х
М о)
Додавали йодметан (6,25 мкл, 0,10 ммоль) у суспензію карбонату калію (18,9 мг, 0,14 ммоль) у розчині бензил-(2-((3-(1А8, З3А)-2-((3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-В|індол-1-ілуфеніл)аміно)етил)-(З-фторпропіл)укарбамату (55 мг, 0,09 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Одержану суміш нагрівали при 50 "С протягом З годин. Додавали додаткову кількість йодметану (6,25 мкл, 0,10 ммоль) і суміш перемішували при 50 "С протягом 16 годин. Суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (20 мл) і водою (10 мл). Шари розділяли та органічний шар промивали водою (2 х 10 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл). Органічний шар висушували та концентрували з одержанням бензил-(2-((3-(18, 3Н)-2-((3- фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-1- іл/феніл)(метил)аміно)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату (56 мг, 10095) у вигляді оранжевого масла, яке застосовували без додаткового очищення. Маса/заряд: Е5-- (М--НІ-- 617.
Приклад 4
З-фтор-М-(2-(3-(18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридої|3,4-б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)пропан-1-амін сут
Н то
ЦІ
Е
Розчиняли трет-бутил-(2-(3-(18, З3В)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1 Н-піридої/З3,4-б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(З-фторпропіл)карбамат (220 мг, 0,37 ммоль) в ОСМ (3,5 мл) і обробляли краплями за допомогою ТЕА (0,28 мл, 3,7 ммоль).
Забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури протягом 5 годин і потім концентрували її за зниженого тиску. Одержаний залишок розчиняли в ЕІОАс, промивали насиченим водним розчином МансСоОз, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою НРІС (колонка Хбгідде С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм, 20 мл/хв.) з елююванням від 50 до 80 95 ацетонітрилу у воді, що містила 0,2 95 МНАОН (рнН 10), протягом 6 хвилин. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням З3-фтор-М-(2-(3-(18, ЗНА)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-В|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)пропан-1-аміну (183 мг, 60 95) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С): 1,07 (ЗН, а), 1,53-1,79 (ЗН, т), 2,52-2,60 (2Н, т), 2,62-
Коо) 2,89 (4Н, т), 3,03-3,36 (ЗН, т), 3,75 (2Н, 1), 3,80 (ЗН, 5), 4,38-4,74 (4Н, т), 4,42 (2Н, а9, 5,36 (1Н, 5), 6,13 (ІН, а), 6,82 (ІН, аа), 6,94 (ЗН, 5), 7,16-7,23 (1Н, т), 7,43 (ІН, а), 10,50 (1Н, 5). маса/заряд: Е5'- МАНІ 500.
Одержували трет-бутил-(2-(3-(18, 3Н8)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1 Н-піридої/3,4-Б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Одержання (1К, /3К)-1-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ,4-В|індолу
Вг 7о
М Е
М
25 / о
Розчиняли (Н)-М-((З-фтороксетан-3-іл)метил)-1-(1 Н-індол-З-іл)упропан-2-амін (346 мг, 1,32 ммоль, одержаний відповідно до процедури у прикладі 1), і 5-бром-2-метоксибензальдегід (265 мг, 1,23 ммоль) у толуолі (6,0 мл). Додавали оцтову кислоту (0,67 мл) і реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин. Потім реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і нейтралізували насиченим водним розчином МансСОз. Шари розділяли й органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕІОАс у гексанах. Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (1К, З3К)-1-(5-бром-2- метоксифеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-б|індолу (513 мг, 91 95) у вигляді світло-жовтої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С): 1,09 (ЗН, 4), 2,52- 2,61 (1Н, т) 2,62-2,88 (2Н, т), 3,06-3,29 (2Н, т), 3,67 (ЗН, 5), 4,34-4,79 (4Н, т), 5,38 (1Н, 5), 6,61 (ІН, а), 6,94-7,09 (ЗН, т), 7,19-7,27 (1Н, т), 7,39-7,51 (2Н, т), 10,56 (ІН, 5). маса/заряд: ЕБ
ІМ--НІ-- 459.
Одержання трет-бутил-(2-(3-(18, 38)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату фі о. ти 7о оо
Н
Суспендували (18, З3Н)-1-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ3,4-Б|індол (250 мг, 0,54 ммоль), трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2- гідроксиетил)карбамат (181 мг, 0,82 ммоль) і карбонат цезію (355 мг, 1,09 ммоль) в толуолі (З мл) у висушеній в сушильній шафі грушоподібній колбі об'ємом 25 мл. Суспензію дегазували (вакуумували та заповнювали азотом) і потім додавали передкаталізатор 3-го покоління
ВоскРНоз (18 мг, 0,02 ммоль). Забезпечували присутність конденсатора для реакційної суміші та нагрівали її при 907С протягом З годин. Суміш розбавляли водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕІАс у гексанах. Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням трет-бутил-(2-(3-(18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-
Зо піридоЇ3,4-б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропілукарбамату (220 мг, 6795) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С): 1,08 (ЗН, 4) 1,17-1,39 (9Н, т), 1,61-1,86 (2Н, т), 2,53-2,63 (ІН, т), 2,65-2,90 (2Н, т), 3,06-3,30 (4Н, т), 3,32-3,45 (2Н, т), 3,75-3,90 (5Н, т), 4,31 (2Н, ау, 4,42-4,76 (4Н, т), 5,37 (ІН, 5), 6,13 (1Н, а), 6,72-6,91 (ІН, т), 6,91-7,10 (ЗН, т), 7,13-7,28 (ІН, т), 7,44 (1Н, а), 10,50 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ». 600.
Приклад 5
З-Фтор-М-(2-(3-(18, 38)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-б|індол-1-іл)-2-метоксифенокси)етил)пропан-1-амін о. ТЕ фі о й
ЦІ
Розчиняли трет-бутил-(2-(3-(18, З3В)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1 Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-1-іл)-2-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат (168 мг, 0,28 ммоль) в ОСМ (2,5 мл) і обробляли краплями за допомогою ТРА (0,22 мл, 2,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин і потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок розчиняли в ЕТОАс, промивали насиченим водним розчином Мансо»з, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (колонка Хбгідде С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм, 20 мл/хв.) з елююванням від 50 до 80 95 ацетонітрилу у воді, що містила 0,2 95 МНАОН (рнН 10), протягом 6 хвилин. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням З3-фтор-М-(2-(3-(18, ЗНА)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-В|індол-1-іл)-2-метоксифенокси)етил)пропан-1-аміну (63 мг, 45 95) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-айв, 27 "С: 1,08 (ЗН, а), 1,67-1,92 (ЗН, т), 2,52-2,63 (1Н, т), 2,63- 2,88 (4Н, т), 2,91-2,99 (2Н, рг т), 3,07-3,35 (2Н, т), 3,85 (ЗН, 5), 3,97-4,12 (2Н, т), 4,30-4,70 (6Н, т), 5,32 (1Н, 5), 6,21 (1Н, аа), 6,86 (ІН, У, 6,91-7,07 (ЗН, т), 7,17-7,26 (1Н, т), 7,42 (ІН, а), 10,50 (1Н, 5). маса/заряд: Ев' МАНІ 500.
Одержували трет-бутил-(2-(3-(18, 3Н8)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1 Н-піридої/3,4-б|індол-1-іл)-2-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Одержання (1К, 3К)-1-(3-бром-2-метоксифеніл)-2-((3-фтороксетан-3-ілуметил)-3-метил-2, 3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-б|індолу
Вг
Ф 07 5 " 0
Розчиняли (Н)-М-((З-фтороксетан-3-іл)метил)-1-(1 Н-індол-З-іл)упропан-2-амін (345 мг, 1,32 ммоль) і З-бром-2-метоксибензальдегід (297 мг, 1,38 ммоль) у толуолі (6 мл) та обробляли за допомогою АСОН (0,67 мл). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин і потім розбавляли етилацетатом. Суміш промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, шари розділяли і органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕІАс у гексанах. Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (18, //38)-1-(3-бром-2-метоксифеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-В|індолу (438 мг, 73 95) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, 27 С): 1,11 (З Н, 4) 2,53-2,66 (1 Н, т) 2,70-2,93 (2 Н, т) 3,16-3,35 (2 Н, т) 3,91 (З Н, 5) 4,33-4,75 (4 Н, т) 5,36 (1 Н, 5) 6,63 (1 Н, аа) 6,89-7,09 (З Н, т) 7,20-7,28 (1 Н, т) 7,46 (1 Н, а) 7,56 (1 Н, аа) 10,59 (1
Н, 5). маса/заряд: Е5' |МАНІЦ- 459.
Одержання трет-бутил-(2-(3-(18, 38)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-Ві|індол-1-іл)-2-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл) карбамату
Фі о. пити
Н 07 і
М Е де
Суспендували (18, З3Н)-1-(3-бром-2-метоксифеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ3,4-Б|індол (240 мг, 0,52 ммоль), трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2- гідроксиетил)карбамат (173 мг, 0,78 ммоль, одержаний відповідно до процедури у прикладі 1), і карбонат цезію (340 мг, 1,04 ммоль) в толуолі (З мл) у висушеній в сушильній шафі грушоподібній колбі об'ємом 25 мл. Суспензію дегазували (шляхом вакуумування і знову заповнювали азотом) і потім обробляли за допомогою передкаталізатора 3-го покоління
ВоскРІо5 (18 мг, 0,02 ммоль). Реакційну колбу оснащували конденсатором і нагрівали при 90 С протягом З год. Потім суміш розбавляли водою й екстрагували за допомогою ЕЮАСс.
Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕАсС у гексанах. Фракції, що містять необхідний продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням трет- бутил-(2-(3-(18, З3В8)-2-((3-фтороксетан-З3-ілуметил)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1Н-піридої3,4-
Вііндол-1-іл)-2-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл)/укарбамату (168 мг, 54 95) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С): 1,09 (ЗН, а), 1,41 (9Н, 5), 1,80-1,99 (2Н, т), 2,53-2,65 (ІН, т), 2,66-2,90 (2Н, т), 3,10-3,36 (2Н, т), 3,42 (2Н, У, 3,53-3,70 (2Н, т), 3,84 (ЗН, 5), 4,06-4,20 (2Н, Бг т), 4,31-4,72 (6Н, т), 5,33 (ІН, 5), 6,23 (1Н, аа), 6,686 (1Н, У, 6,92-7,09 (ЗН, т), 7,17-7,28 (ІН, т), 7,39-7,49 (1Н, т), 10,52 (1Н, 5). маса/заряд: Е5'- МАНІ 600.
Приклад 6
М-(2-(3-(1 8, 3Н)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-Бб|індол-1-іл)-4- метоксифенокси)етил)-3-фторпропан-1-амін
Е шу не
М / м Е гу
Додавали 2,2,2-трифтороцтову кислоту (0,5 мл, 0,13 ммоль) у розчин трет-бутил-(2-(3-((18,
З3Н)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-ф|індол-1-іл)-4- метоксифенокси)етил)-(3З-фторпропіл)карбамату (76 мг, 0,13 ммоль) в ОСМ (5 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, повторно розчиняли в Меон їі наносили на попередньо зволожений (за допомогою
Меон) картридж 5СХ-2. Картридж промивали за допомогою Меон (50 мл) і продукт елюювали 1 М розчином МНз у Меон (30 мл). Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Хзеїесі СН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 30 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням //М-(2-(3-(18, З3Н8)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридої3,4-
Вііндол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну (5,0 мг, 8 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С): 1,16 (ЗН, а), 1,77-1,91 (2Н, т), 2,55-2,64 (2Н, т), 2,69-2,8 (ЗН, т), 2,88 (2Н, да), 2,92-2,98 (1Н, т), 2,98-3,09 (1Н, т), 3,45-3,53 (1Н, т), 3,89 (2Н, 1), 3,92 (ЗН, 5), 444 (ІН, У, 4,53 (1Н, У, 5,29 (1Н, 5), 5,86 (1Н, аа), 6,67 (ІН, а), 6,78 (1Н, аа), 6,89 (1Н, а), 7,07-7,16 (2Н, т), 7,23 (ІН, ааа), 7,49-7,54 (1Н, т), 7,69 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 476.
Одержували трет-бутил-(2-(3-(18, 3В8)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-Б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Одержання 2,2-дифторетилтрифторметансульфонату
Е
Е (в) ва Е же
Додавали краплями ангідрид трифторметансульфонової кислоти (3,97 мл, 23,5 ммоль) у розчин 2,2-дифторетан-1-олу (1,75 г, 21,3 ммоль) в ОСМ (40 мл) при -10 "С (сольова/льодова баня). Потім додавали лутидин (2,98 мл, 25,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -10 "С. Потім реакційну суміш гасили водою і шари розділяли. Органічний шар промивали водою і потім висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2,2-дифторетилтрифторметансульфонату (3,10 г, 67,9 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (500 МГц, СОсСіз, 27 "С) 4,57 (2Н, 14), 6,03 (1Н, Ю).
Зо Одержання (К)-М-(2,2-дифторетил)-1-(1Н-індол-З3-іл)/упропан-2-аміну
Н
М нм
Додавали /(Н)-1-"1Н-індол-З-іл)упропан-2-амін (5 г, 28,69 ммоль) у розчин 2,2- дифторетилтрифторметансульфонату (7,07 г, 33,00 ммоль) і ОІРЕА (7,44 мл, 43,04 ммоль) у хлороформі (100 мл) і реакційну суміш перемішували при 60"С протягом 16 годин.
Забезпечували охолодження реакційної суміші та концентрували її іп масо. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕОдАс у гептані, з одержанням (Н)-М-(2,2-дифторетил)-1-(1Н-індол-3- іл)упропан-2-аміну (4,22 г, 62 95) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІЗ, 27 "С): 1,12 (ЗН, а), 2,73-3,17 (БН, т), 3,47 (1Н, 5), 5,77 (ІН, Ю), 7,01 (ІН, а), 7,06-7,17 (1Н, т), 7,17-7,23 (1Н, т), 7,3-7,42 (1Н, т), 7,59 (ІН, 4), 8,11 (ІН, 5). маса/заряд: Е5- М-НІ- 237.
Одержання (КЕ, 3К)-1-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|ЇЗ,4-В|індолу у о.
М у Вг фо,
М
Додавали оцтову кислоту (1,23 мл) у перемішуваний розчин (Н)-М-(2,2-дифторетил)-1-(1 Н- індол-3-ілупропан-2-аміну (730 мг, 3,06 ммоль) і 5-бром-2-метоксибензальдегіду (659 мг, 3,06 ммоль) в толуолі (11 мл). Одержану суміш нагрівали при 90 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували за зниженого тиску, повторно розчиняли в Меон і наносили на попередньо зволожений (за допомогою Меон) картридж 5СХ- 2. Картридж промивали за допомогою Меон (50 мл) і продукт елюювали 1 М розчином МНз у
Меон (50 мл). Фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 20 95 ЕІАс у гептані. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (1Е, 3К)-1-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-В|індолу (429 мг, 32 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 70): 1,13 (ЗН, 9), 2,56 (1Н, ааа), 2,61-2,75 (1Н, т), 2,89 (1Н, ааа), 3,02 (1Н, да), 3,33-3,47 (1Н, т), 3,90 (ЗН, 5), 5,25 (1Н, 5), 5,688 (1Н, аа), 6,81 (1Н, а), 7,05-7,15 (ЗН, т), 7,16-7,22 (1Н, т), 7,33 (ІН, аа), 7,51 (1Н, аа), 7,57 (1Н, 5). маса/заряд: Е5- М-НІ- 433.
Одержання трет-бутил-(2-(3-(18, 38)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридо/3,4-5|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату чо ФВ н- її х ; ся
Додавали КосКкРіоз5 Ра с3 (11,6 мг, 0,01 ммоль) у дегазовану суспензію (1, 3К)-1-(5-бром- 2-метоксифеніл)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|З3,4-бБ|індолу (120 мг, 0,28 ммоль), трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамату (122 мг, 0,55 ммоль) і карбонату цезію (225 мг, 0,69 ммоль) у безводному толуолі (2,76 мл) і реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили водою (5 мл), розбавляли за допомогою ЕОАс (5 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 5 мл) і об'єднані органічні шари висушували за допомогою Ма95О»5, фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 5095 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-(2-(3-(18, 3Н)-2-(2,2-дифторетил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-Б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропілукарбамату (82 мг, 5295) у
Зо вигляді безбарвної смоли. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С): 1,15 (ЗН, а), 1,38 (9Н, 5), 1,79-1,99 (2Н, т), 2,58 (ІН, ад), 2,65-2,82 (1Н, т), 2,89-3,11 (2Н, т), 3,32 (2Н, ), 3,4-3,53 (ЗН, т), 3,84-3,95 (БН, т), 4,22-4,50 (2Н, т), 5,27 (1Н, 5), 5,70-6,01 (1Н, т), 6,66 (1Н, а), 6,76 (1Н, аа), 6,88 (1Н, а), 7,09 (2Н, ра), 7,20 (1Н, аа), 7,50 (1Н, а), 7,80 (1Н, 5). маса/заряд: Е5- М-НІ- 574
Приклад 7
З-Фтор-М-(2-(4-метокси-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-амін
Го Ї
Що
М
МИ в в ваше
У розчин трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-(4-метокси-3-((18, З)-3-метил-2-(2,2,2- трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо/3,4-б|індол-1-іл)уфенокси)етил)карбамату (62 мг, 0,10 ммоль) в ОСМ (4 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл, 0,10 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, повторно розчиняли в Меон їі наносили на попередньо зволожений (за допомогою
МеонН) картридж 5СХ-2 (5 г). Картридж промивали за допомогою Меон (50 мл) і продукт елюювали 1 М розчином МНз у МеонН (30 мл). Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Хзеїесі СОН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 30 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням З-фтор-М-(2-(4-метокси-3-(1НА, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇЗ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)іпропан-і-аміну (17 мг, 33905) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "СУ: 1,18 (ЗН, а), 1,77-1,89 (2Н, т), 2,60 (1Н, аа), 2,73 (2Н, У, 2,86-2,9 (2Н, т), 2,92-3,02 (2Н, т), 3,24 (1Н, да), 3,61 (1Н, 19), 3,90 (6Н, т), 4,48
(2Н, ау, 5,36 (1Н, 5), 6,76-6,81 (2Н, т), 6,87-6,92 (1Н, т), 7,06-7,15 (2Н, т), 7,22 (1Н, авда), 7,48- 7,54 (1Н, т), 7,83 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М--НІ - 494.
Одержували трет-бутил-(З3-фторпропіл)-(2-(4-метокси-3-(18, ЗА)-3З-метил-2-(2,2,2-трифтор етил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)карбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Одержання 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонату (е)
Езс-5-0 о св
Додавали краплями ангідрид трифторметансульфонової кислоти (3,14 мл, 18,6 ммоль) за допомогою шприца протягом 5 хвилин у перемішуваний розчин 2,2,2-трифторетан-1-олу (1,23 мл, 16,9 ммоль) і 2,6-диметилпіридину (2,36 мл, 20,3 ммоль) в ОСМ (50 мл) при -10 "С. Через 2 години реакційну суміш послідовно промивали водним розчином НС (1 н.; 2 х 30 мл) і насиченим водним розчином МаНсСоО:з (20 мл). Потім органічний шар висушували над Мо5Ох, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 2,2,2- трифторетилтрифторметансульфонату (0,92 г, 23 95) у вигляді червоного масла. "Н ЯМР (300
МГц, СОСІв, 27 "С): 4,69 (2Н, а).
Одержання (К)-1-(1Н-індол-З3-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)пропан-2-аміну
Ці Е
М | ню
Додавали 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонат (1,91 г, 13,29 ммоль) у розчин (Н)-1- (1Н-індол-3-іл)пропан-2-аміну (2,32 г, 13,29 ммоль) і ОІРЕА (3,44 мл, 19,93 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) і реакційну суміш перемішували при 85"С протягом 4 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші та концентрували її іп масио. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням (К)-1-(1Н-індол-З3-іл)-М-(2,2,2- трифторетил)пропан-2-аміну (2,81 г, 83 95) у вигляді безбарвного масла.
І"Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "СУ: 1,14 (ЗН, а), 2,81-2,88 (2Н, т), 3,11-3,22 (ЗН, т), 7,06 (1Н, 9), 712 (1Н, ада), 7,21 (1Н, азда), 7,37 (1Н, аю, 7,60 (1Н, ааа), 8,01 (1Н, 5). маса/заряд: Е5- (М-НІ- 255.
Одержання (Кк, 3К)-1-(5-бром-2-метоксифеніл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|ЇЗ,4-В|індолу ь ч
Фо,
М.
Коо) І м
Додавали оцтову кислоту (1,06 мл) у перемішуваний розчин (Н)-1-(1Н-індол-З-іл)-М-(2,2,2- трифторетил)пропан-2-аміну (680 мг, 2,65 ммоль) і 5-бром-2-метоксибензальдегіду (571 мг, 2,65 ммоль) в толуолі (9,55 мл). Одержану суміш нагрівали при 90 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, повторно розчиняли в МеонН і наносили на попередньо зволожений (за допомогою Меон) картридж 5СХ-2 (5 г). Картридж промивали за допомогою
Меон (50 мл) і продукт елюювали 1 М розчином МНз у Меон (50 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 20 95 ЕОАсС у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням (1Е, З3К)-1-(5-бром-2-метоксифеніл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-б|індолу (681 мг, 57 95) у вигляді безбарвної смоли. "Н ЯМР (500 МГц,
СОсІі», 27 "СУ: 1,17 (ЗН, 4), 2,58 (1Н, аавд), 2,82-3,01 (2Н, т), 3,23 (1Н, да), 3,52 (1Н, юю), 3,92 (ЗН, 5), 5,36 (1Н, 5), 6,83 (1Н, а), 7,07-7,17 (ЗН, т), 7,19-7,24 (1Н, т), 7,34 (1Н, аа), 7,49-7,55 (1Н, т), 7,68 (1Н, 5). маса/заряд: Е5- (М--НІ-- 453
Одержання трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-(4-метокси-3-(18, З3Н)-3-метил-2-(2,2,2- трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)карбамату о о я
ЩІ о
В; Й Св у
Додавали КоскРпоз Ра о3 (11,57 мг, 0,01 ммоль) у дегазовану суспензію (1, З3К)-1-(5-бром- 2-метоксифеніл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|3,4-бБ|індолу (125 мг, 0,28 ммоль), трет-бутил-(3-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)укарбамату (122 мг, 0,55 ммоль) і карбонату цезію (225 мг, 0,69 ммоль) в толуолі (2,76 мл) і реакційну суміш нагрівали до 90 С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили водою (5 мл), розбавляли за допомогою ЕАс (5 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАСс (3 х 5 мл) і об'єднані органічні шари висушували над Ма5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-(3-фторпропіл)-(2-(4-метокси-3- (18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридої3,4-В|індол-1- іл)уфенокси)етил)карбамату (69,0 мг, 42 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІі», 27 "СУ: 1,19 (ЗН, 4), 1,40 (9Н, 5), 1,81-1,99 (2Н, т), 2,61 (1Н, аа), 2,89-3,07 (2Н, т), 3,24 (ІН, а9), 3,32-3,39 (2Н, т), 3,41-3,57 (2Н, т), 3,63 (1Н, Пп), 3,85-3,97 (5Н, т), 4,39 (2Н, а), 5,35 (ІН, 15.5), 6,72-6,83 (2Н, т), 6,90 (1Н, а), 7,04-7,16 (2Н, т), 7,2-7,24 (1Н, т), 7,46-7,55 (ІН, т), 7,83 (1Н, 5). маса/заряд: Е5- |М-НІ- 592.
Приклад 8 2,2-Дифтор-3-(18, 3Н)-1-(5-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метоксифеніл)-З-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)упропан-1-ол
Е ко не х у; м он щі ще
У розчин трет-бутил-(2-(3-(18, З3В8)-2-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1 Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамату (152 мг, 0,25 ммоль) в ОСМ (4 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл, 0,25 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, повторно розчиняли в Меон їі наносили на попередньо зволожений (за допомогою
Меон) картридж 5СХ-2. Картридж промивали за допомогою Меон (50 мл) і продукт елюювали 1 М розчином МНз у Меон (50 мл). Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 ХЗеїесі С5Н С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 30 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесМ, полярність яких
Зо зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням 2,2-дифтор-3-(18, ЗН)-1-(5-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метокси феніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-б|індол-2-ілупропан-ії-олу (62 мг, 495905) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (500 МГц, СОС», 27 С): 1,18 (ЗН, 4), 1,74-1,88 (2Н, т), 2,58-2,67 (ІН, т), 2,70 (2Н, У), 2,79-3 (4Н, т), 3,08-3,23 (ІН, т), 3,57-3,81 (ЗН, т), 3,82-3,91 (6Н, т), 4,04 (ІН, 5),4А1 (ІН, О). 4,50 (1Н, У, 5,35 (1Н, 5), 6,60 (1Н, а), 6,79 (1Н, аа), 6,86 (1Н, а), 7,06-7,15 (2Н, т), 7,15-7,22 (1Н, т), 7,45-7,58 (1Н, т), 7,87 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- |М-АНІ-- 506.
Одержували трет-бутил-(2-(4-(18, З3В8)-2-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-В|індол-1-іл)-3,5-дифторфенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Одержання 3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропан-1-олу о вв 0
Додавали однією порцією Ман в мінеральному маслі (60 ваг. 90; 343 мг, 8,58 ммоль) у перемішуваний розчин 2,2-дифторпропан-1,3-діолу (874 мг, 7,80 ммоль) в ТНЕ (32 мл) при 0 "С.
Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і перемішували її за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш знову нагрівали до 0 "С і додавали краплинами трет-бутилдифенілхлорсилан (2,0 мл, 7,8 ммоль) за допомогою шприца.
Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом 1 години, а потім її гасили за допомогою води та екстрагували за допомогою ЕТАс. Органічний шар висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували й фільтрат концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію з елююванням за допомогою ізократичного 5 95 етилацетату в гексанах з одержанням 3-(трет-
бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропан-1-олу (1,94, 71 95) у вигляді безбарвного масла. "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІіз, 27 7С): 1,03-1,14 (ОН, 5), 3,87-3,93 (4Н, т), 7,37-7,44 (6Н, т), 7,64-7,66 (АН, т).
Одержання 3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропілтрифторметан сульфонату
Е. її о а, охтр,
Е Е
Розчин 3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропан-1-олу (1,94 г, 5,55 ммоль) і 2,6- диметилпіридину (1,94 мл, 16,6 ммоль) у ОСМ (18 мл) охолоджували до -10 "С (сіль/льодяна баня). Ангідрид трифторметансульфонової кислоти (1,88 мл, 11,1 ммоль) повільно додавали краплинами протягом 10 хвилин. Реакційну суміш підтримували за таких умов протягом 2 годин.
Потім реакційну суміш промивали водою, водним розчином НСІ (1 н., 100 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над Мд5оО», фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2- дифторпропілтрифторметансульфонату (2,68 г, 100 95) у вигляді червоного масла. "Н ЯМР (300
МГц, СОСІв, 27 7"С): 1,03-1,14 (ОН, 5), 3,90 (2Н, У, 4,76 (2Н, У, 7,39-7,56 (6Н, т), 7,59-7,75 (4Н, т).
Одержання (8)-М-(1-(1Н-індол-З-іл)пропан-2-іл)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2- дифторпропан-1-аміну
ЦІ
М нм ОтТвОовР5
Додавали 3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропілтрифторметансульфонат (481 мг, 1,00 ммоль) у перемішуваний розчин (НА)-1-(1Н-індол-3-іл)упропан-2-аміну (174 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл), після чого додавали ОІРЕА (0,244 мл, 1,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш виливали в суміш ОСМ їі насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 35 95 етилацетату в гексанах, з одержанням (КО)-М-(1-(1 Н-індол-З3-іл)іпропан-2-іл)-3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2- дифторпропан-1-аміну (465 мг, 92 95). Маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 507.
Одержання (1, 3К)-1-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2- дифторпропіл)-3З-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3,4-ЩІіндолу у о. ах фо,
М. 5 ни
Зо Додавали оцтову кислоту (545 мкл) у перемішуваний розчин (А)-М-(1-(1 Н-індол-3-іл)упропан- 2-іл)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропан-1-аміну (690 мг, 1,36 ммоль) і 5-бром- 2-метоксибензальдегіду (293 мг, 1,36 ммоль) в толуолі (4,90 мл). Реакційну суміш нагрівали до 90"С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом, повторно розчиняли в МеОН і наносили на попередньо зволожений (за допомогою МеОнН) картридж 5СХ-2. Картридж промивали за допомогою МеОон (50 мл) і продукт елюювали 1 М розчином МНз у Мен (50 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕОАсС у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням (1К, 3К)-1-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)- 2,2-дифторпропіл)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-Б|індолу (395 мг, 41 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С): 0,96 (9Н, 5), 1,12 (ЗН, 4), 2,50 (1Н, ааа), 2,67-2,79 (2Н, т), 3,16 (1Н, ада), 3,38-3,47 (1Н, т), 3,61-3,71 (4Н, т), 3,96 (ІН, а, 5,33 (1Н, 5), 6,66 (1Н, а), 6,99-7,07 (2Н, т), 7,08 (1Н, 49), 7,14 (1Н, ау, 7,25 (5Н, 0), 7,29-7,35 (2Н, т), 7,4-7,46 (ІН, т), 7,52-7,59 (4Н, т), 7,73 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 703.
Одержання трет-бутил-(2-(3-(18, З3Н)-2-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-З-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-бі|індол-1-іл)-4-метоксифенокси)етил)-(3-фторпропіл) карбамату
Ге) о ху Шй
М о он у); / док й у - ЕЕ Е
Додавали КоскРпоз Ра о3 (22,66 мг, 0,03 ммоль) у дегазовану суспензію (1К, 3ЕК)-1-(5-бром- 2-метоксифеніл)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-Б|індолу (380 мг, 0,54 ммоль), трет-бутил-(3-фторпропіл)-(2- гідроксиетил)карбамату (239 мг, 1,08 ммоль) і карбонату цезію (440 мг, 1,35 ммоль) в толуолі (5,4 мл) і реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили водою (5 мл), розбавляли за допомогою ЕЮАсС (5 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕІОАсС (3 х 5 мл) і об'єднані органічні шари висушували над Моа50О5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Додавали розчин 1,0 М
ТВАЕ в ТНЕ (10 мл) і забезпечували перемішування протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили водою (10 мл), розбавляли за допомогою ЕМОАс (10 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 10 мл) і об'єднані органічні шари висушували над Ма5Ох4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕІАс у гептані.
Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-(2-(3-(18, 3В)-2-(2,2- дифтор-3-гідроксипропіл)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-Б|індол-1-іл)-4- метоксифенокси)етил)-(З-фторпропіл)карбамату (160 мг, 49 95) у вигляді безбарвного масла. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "СУ: 1,21 (ЗН, 49), 1,39 (9Н, 5), 1,8-1,99 (2Н, т), 2,65 (1Н, аа), 2,86-3,03 (2Н, т), 3,12-3,25 (ІН, т), 3,3-3,37 (2Н, т), 3,42-3,57 (2Н, т), 3,62-3,83 (4Н, т), 3,84-4,03 (БН, т), 4,34 (1Н, 5), 4,44 (1Н, 5), 5,35 (1Н, 5), 6,62 (1Н, а), 6,81 (ІН, аа), 6,90 (1Н, а), 7,07-7,17 (2Н, т), 7,21-7,25 (1Н, т), 7,5-7,54 (1Н, т), 7,68 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ-- 606.
Приклад 9
Одержання М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, ЗН)-З-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)уфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну (о) ад
М Е "ная
ОС
Перемішували розчин трет-бутил-(2-(2,4-дифтор-3-(1В, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)-(З-фторпропіл)укарбамату (0,30 г,
Зо 0,50 ммоль) в мурашиній кислоті (4 мл, 104 ммоль) за кімнатної температури протягом 24 годин і потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок поглинали дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 10 95 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску з одержанням твердої речовини, що являє собою жовту піну (131 мг). Матеріал додатково очищували за допомогою препаративної ЗЕС (колонка: СНІКАГ РАК ІС, 5 мкм, діаметр 21,2 мм, довжина 250 мм, витрата 5 мл/хв.) з елююванням за допомогою ізократичного 20 96 метанолу (що містить 0,2 95 МНАОН) в СО», з одержанням М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, ЗН)-3- метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридої|3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-3- фторпропан-1-аміну (0,080 г, 32 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц,
ОМ50-дв, 27 "С) 1,13 (ЗН, а), 1,67-1,84 (ЗН, т), 2,57-2,70 (ЗН, т), 2,74-2,79 (ЗН, т), 2,92-3,11 (ІН, т), 3,35-3,67 (2Н, т), 4,03 (2Н, У), 4,47 (2Н, ау, 5,91 (1Н, 5), 6,93-7,05 (ЗН, т), 7,14-7,23 (2Н, т), 7,42 (1Н, а), 10,64 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 500.
Процедури, які застосовували для одержання трет-бутил-(2-(2,4-дифтор-3-(18, З3НА)-3- метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3- фторпропіл)карбамату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Одержання (1, /3К)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|ЇЗ,4-В|індолу
Е ди
С ру Е
М т усе "ЕЕ
Перемішували суміш (А)-1-(1 Н-індол-3-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)пропан-2-аміну (0,50 г, 1,95 ммоль) і 3-бром-2,6-дифторбензальдегіду (0,453 г, 2,05 ммоль) в толуолі (10 мл) та оцтовій кислоті (1 мл) при 100 "С протягом 5 годин. Потім забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та концентрували її за зниженого тиску. Одержаний залишок обробляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 10 95 етилацетату в гексанах, з одержанням (1К,
З38)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоїЇ3,4-б|індолу (0,85 г, 95 95) у вигляді твердої речовини, що являє собою білу піну. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 1,13 (ЗН, а), 2,65 (1Н, аа), 2,88 (1Н, Бг ад), 2,93-3,12 (1Н, т), 3,35-3,47 (ІН, т), 3,47-3,67 (ІН, т), 5,35 (1Н, 5), 6,92-7,15 (ЗН, т), 7,22 (1Н, а), 7,44 (1Н, а), 7,68-7,78 (ІН, т), 10,66 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 459.
Одержання трет-бутил-(2-(2,4-дифтор-3-(18, З3А)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамату о) ад
М Й ої
КА / М се (в; - БЕ -
Вакуумували суміш (18, З3В)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ3,4-Б|індолу (0,30 г, 0,65 ммоль), трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2- гідроксиетил)карбамату (0,289 г, 1,31 ммоль), передкаталізатора 3-го покоління КоскРноз (0,027 г, 0,03 ммоль) і карбонату цезію (0,532 г, 1,63 ммоль) та заповнювали азотом (Зх). Додавали толуол (3,5 мл) і суміш знову вакуумували та заповнювали азотом (2х). Одержану суспензію перемішували при 90 "С протягом 2,3 годин і потім охолоджували до кімнатної температури.
Суміш фільтрували і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 95 етилацетату в гексанах, з одержанням трет-бутил-(2-(2,4-дифтор-3-(1В8, ЗА)-3З-метил-2- (2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-
Зо фторпропіл)укарбамату (0,30 г, 77 95) у вигляді блідо-жовтої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 72) 1,03-1,19 (ЗН, 9), 1,34-1,40 (9Н, т), 1,71-1,97 (2Н, т), 2,63 (1Н, аа), 2,70-3,13 (2Н, т), 3,36- 3,63 (4Н, т), 4,09 (2Н, бі У, 4,41 (2Н, а», 5,31 (1Н, 5), 6,88-7,08 (ЗН, т), 7,13-7,31 (2Н, т), 7,42 (ІН, а), 10,63 (1Н, 5). (Мультиплет, що відповідає двом атомам водню, перекритий піком води). маса/заряд: Е5-- М-А-НІ-- 600.
Приклад 10
Одержання З-фтор-М-(2-(4-фтор-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇЗ3,4-Б|індол-1-ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну о
М ї-к я / ща. ну
ЕЕ
Перемішували розчин трет-бутил-(2-(4-фтор-3-(18, ЗА)-3З-метил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)-(З-фторпропіл)укарбамату (0,59 г, 1,01 ммоль) в мурашиній кислоті (4 мл, 104 ммоль) за кімнатної температури протягом 24 годин і потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок поглинали дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до
10 95 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням твердої речовини, що являє собою блідо-жовту піну (425 мг). Даний матеріал додатково очищували за допомогою препаративної ЗЕС (колонка: СНІКАГРАК ІС, 5 мкм, діаметр 21,2 мм, довжина 250 мм, витрата 4 мл/хв.) з елююванням за допомогою ізократичного 15 95 метанолу (що містить 0,2 95 МНАОН) у надлишку СО», з одержанням З3-фтор-М-(2-(4-фтор- 3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|3,4-б|індол-1- ілуфенокси)етил)пропан-1-аміну (0,35 г, 71 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, 27 "С) 1,10 (ЗН, 4), 1,53-1,83 (ЗН, т), 2,56-2,83 (4Н, т), 2,88-3,13 (1Н, т), 3,14-3,30 (1Н, т), 3,44-3,61 (1Н, т), 3,81 (2Н, рі у, 4,42 (2Н, а), 528 (ІН, 5), 6,16 (ІН, аа), 6,91 (ІН, а), 6,96-7,04 (1Н, т), 7,07 (ІН, 1юд3), 7,17 (ІН, У, 7,27 (ІН, а), 7,47 (ІН, 49), 10,70 (Н, 5). (Мультиплет, що відповідає двом атомам водню, перекритий ОМ5О) маса/заряд: Еб-., ІМ--НІ 482.
Процедури, які застосовували для одержання трет-бутил-(2-(4-фтор-3-(18, З3А)-3-метил-2- (2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|3,4-б|індол-1-іл)уфенокси)етил)-(3- фторпропіл)карбамату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Одержання (18, З38)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇЗ3,4-ф|індолу
М о,
М я усе "ЕЕ
Перемішували суміш (А)-1-(1 Н-індол-3-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)пропан-2-аміну (0,30 г, 1,17 ммоль) і 5-бром-2-фторбензальдегіду (0,250 г, 1,23 ммоль) в толуолі (6 мл) та оцтовій кислоті (0,67 мл) при 100 С протягом 5 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури і потім концентрували її за зниженого тиску. Підвищували основність одержаного залишку за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію та екстрагували його етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від О до 10 95 етилацетату в гексанах, з одержанням (1, З3К)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-3-метил-2-(2,2,2- трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3З,4-Б|ндолу (0,51 г, 995905) у вигляді твердої речовини, що являє собою білу піну. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, 27 "С) 1,10 (ЗН, а), 2,60 (ІН,
Зо аа), 2,77 (1Н, аа), 3,97-3,08 (1Н, т), 3,13-3,28 (ІН, т), 3,40-3,69 (1Н, т), 5,91 (1Н, 5), 6,73 (1Н, аа), 6,97-7,04 (ІН, т), 7,09 (ІН, 19), 7,29 (2Н, а), 7,49 (1Н, а), 7,57 (1Н, авда), 10,71 (Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 441.
Одержання трет-бутил-(2-(4-фтор-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамату
Е (о) ше В:
М я 4 де слини 7 ЕЕ
Кк
Вакуумували колбу, що містить суміш (18, З3В8)-1-(5-бром-2-фторфеніл)-3-метил-2-(2,2,2- трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|3,4-бБ|індолу (0,510 г, 1,16 ммоль), трет-бутил-(3- фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамату (0,511 г, 2,31 ммоль), передкаталізатора 3-го покоління
ВоскРНоз (48 мг, 0,060 ммоль) і карбонату цезію (0,941 г, 2,89 ммоль), та заповнювали азотом (3х). Додавали толуол (6 мл) і реакційну колбу знову вакуумували та заповнювали азотом (2х).
Одержану суспензію перемішували при 90 "С протягом 2,3 години і потім забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 30 95 етилацетату в гексанах, з одержанням трет- бутил-(2-(4-фтор-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-1-ілуфенокси)етил)-(З-фторпропілукарбамату (0,595 г, 8995) у вигляді блідо-жовтої піноподібної твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 1,09 (ЗН, а), 1,16-1,42 (9Н, т), 1,60-1,90 (2Н, т), 2,57-2,82 (ІН, т), 3,01 (ІН, Бг ад), 3,19 (2Н, У, 3,22-3,28 (1Н, т), 3,34-3,64 (ЗН, т), 3,687 (2Н, рі у), 4,32 (2Н, ау, 5,28 (1Н, 5), 6,14 (1Н, аа), 6,86-6,96 (1Н, Бг т), 6,96-7,02 (1Н, т), 7,06 (1Н, 14), 7,17 (ІН, У, 7,26 (1Н, а), 7,47 (1Н, а), 10,67 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 582.
Приклад 11
Одержання З-фтор-М-(2-(2-фтор-4-метокси-3-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)уфенокси)етил)пропан-1-аміну о й
У Й й у Ши 7 ЕЕ
Перемішували розчин трет-бутил-(2-(2-фтор-4-метокси-3-(1В, ЗА8)-3-метил-2-(2,2,2-трифтор етил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату (0,21 г, 0,34 ммоль) в мурашиній кислоті (4,0 мл, 104 ммоль) за кімнатної температури протягом 20 годин і потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок поглинали дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 10 95 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням твердого речовини, що являє собою жовту піну (120 мг). Дану тверду речовину додатково очищували за допомогою препаративної ЕС (колонка (5, 5) УупеІКк-О1, 5 мкм, діаметр 21,22 мм, довжина 250 мм, витрата 4,0 мл/хв.) з елююванням за допомогою ізократичного 25 95 метанолу (що містить 0,2 95 МНАОН) в Со» з одержанням З-фтор-М-(2-(2-фтор-4-метокси-3-(18, ЗНА)-3З-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇЗ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)іпропан-і-аміну (0,10 г, 5795) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 1,10 (ЗН, а), 1,61-1,81 (ЗН, т), 2,54-2,67 (ЗН, т), 2,76 (2Н, рії) 2,86-3,03 (2Н, т), 3,35-3,52 (2Н, т), 3,79 (ЗН, 5), 3,85-3,98 (2Н, т), 4,44 (2Н, аб, 5,41 (1Н, 5), 6,83 (ІН, да), 6,96 (2Н, дублет квін.), 7,11 (1Н, 9, 7,15-7,20 (1Н, т), 7,35-7,43 (1Н, т), 10,45 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 512.
Процедури, які застосовували для одержання трет-бутил-(2-(2-фтор-4-метокси-3-((1В8, 3А)-3- метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3- фторпропіл)карбамату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Одержання (18, / 38)-1-(3-бром-2-фтор-6-метоксифеніл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ,4-В|індолу х вода,
М х ук "ЕЕ
Перемішували суміш (А)-1-(1 Н-індол-3-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)пропан-2-аміну (0,20 г, 0,78 ммоль) ї З-бром-2-фтор-6-метоксибензальдегіду (0,191 г, 0,820 ммоль) в толуолі (4 мл) та оцтовій кислоті (0,44 мл) при 100 С протягом 5 годин. Потім забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та концентрували її за зниженого тиску.
Підвищували основність одержаного залишку за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію та екстрагували його етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 1095 етилацетату в гексанах, з одержанням (ТК, З3К)-1-(3-бром-2-фтор-б-метоксифеніл)-3- метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3,4-Б|індолу (0,32 г, 87 9о) у вигляді твердої речовини, що являє собою білу піну. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, 27 "С) 1,10 (ЗН, а), 2,62 (1Н, аа), 2,72-2,99 (2Н, т), 3,38-3,57 (2Н, т), 3,86 (ЗН, 5), 5,45 (ІН, 5), 6,92-7,03 (ЗН, т), 7,15-7,23 (1Н, т), 7,37-7,44 (1Н, т), 7,64 (1Н, да), 10,48 (1Н, 5). маса/заряд: Е5'- |МАНІЦк 471.
Одержання / трет-бутил-(2-(2-фтор-4-метокси-3-(18, /З3В)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропілукарбамату то но ма п да ния
КА // МЕ і) - ЕЕ --
Вакуумували колбу, що містить суміш (1 В, 3А8)-1-(3-бром-2-фтор-6-метоксифеніл)-3-метил-2- (2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3,4-б|індолу (0,32 г, 0,68 ммоль), трет-бутил- (З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамату (0,225 г, 1,02 ммоль), передкаталізатора 3-го покоління НКоскРИо5 (28 мг, 0,030 ммоль) і карбонату цезію (0,553 г, 1,70 ммоль), та заповнювали азотом (Зх). Додавали толуол (3,5 мл) і колбу знову вакуумували та заповнювали азотом (2х). Одержану суспензію перемішували при 90 С протягом 2,3 години і потім забезпечували її охолодження до кімнатної температури. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 30 95 етилацетату в гексанах, з одержанням трет-бутил-(2-(2-фтор-4-метокси-3-(1В, ЗА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату (0,22 г, 5295) у вигляді твердої речовини, що являє собою блідо-жовту піну. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 1,10 (ЗН, а), 1,34 (ОН, бі 5), 1,63-1,96 (ЗН, т), 2,54-2,69 (1Н, т), 2,87-2,97 (1Н, т), 3,18-3,28 (2Н, т), 3,46-3,49 (4Н, т), 3,78 (ЗН, 5), 3,89-4,03 (2Н, т), 4,35 (2Н, а, 5,41 (ІН, бБг а), 6,82 (1Н, аа), 6,96 (2Н, квін.), 7,12 (1Н, 9, 7,18 (1Н, аа), 7,37-7,41 (1Н, т), 10,43 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-
ІМ-А-НІ-- 612.
Приклад 12
Одержання // З-фтор-М-(2-(5-метокси-4-((1А, / ЗА)-З-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-б|індол-1-іл)піридин-2-ілуокси)етил)пропан-1-аміну но 4 і; (о)
Дн
Й М Ів
Я уя Е "ЕЕ
Додавали трифтороцтову кислоту (0,96 мл, 12 ммоль) у розчин трет-бутил-(3-фторпропіл)- (2-(5-метокси-4-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇЗ,4-
Бі|індол-1-іл)піридин-2-іл)окси)етил)карбамату (370 мг, 0,62 ммоль) в ОСМ (5,2 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Обережно додавали насичений водний розчин Мансоз (25 мл) і після закінчення додавання суміш екстрагували за допомогою
ОСМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної 5ЕС (колонка: (5, 5) УупеїІК-О1, 5 мкм, діаметр 21,2 мм, довжина 250 мм, витрата 70 мл/хв.) з елююванням за допомогою ізократичного 25 95 метанолу (що містить 0,2 95 МНАОН) в СО». Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням 3-фтор-М- (2-(5-метокси-4-(18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетра гідро-1Н-піридоїЇЗ,4-
Вііндол-1-іл)упіридин-2-іл/уокси)етил)пропан-1-аміну (109 мг, 35 95) у вигляді жовтої піноподібної твердої речовини. ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, 27 "С) 1,10 (ЗН, 49), 1,64-1,79 (ЗН, т), 2,52-2,64 (ЗН, т), 2,71-2,78 (ЗН, т), 2,93-3,08 (1Н, т), 3,22-3,28 (ІН, т), 3,44-3,60 (1Н, т), 3,90 (ЗН, 5), 4,13 (2Н, бі У, 4,43 (2Н, ау, 5,91 (1Н, 5), 5,92 (1Н, 5), 6,96-7,03 (1Н, т), 7,03-7,10 (ІН, т), 7,24 (1Н, да), 7,А5 (ІН, а), 7. 92 (1Н, 5), 10,61 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М--НІ- 495.
Одержання трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-((5-метокси-4-(18, З3А)-3З-метил-2-(2,2,2-трифтор етил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ3,4-Б|індол-1-іл)піридин-2-іл)окси)етил)карбамату, який являє собою вихідний матеріал, описане нижче.
Одержання (18, З3А)-1-(2-хлор-5-метоксипіридин-4-іл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3, 4,9-тетрагідро-1Н-піридо|З,4-ф|індолу
Х н о
М - ТІ
Й ще ее СЕ
Додавали оцтову кислоту (1,33 мл) у перемішуваний розчин (Н)-1-(1Н-індол-З-іл)-М-(2,2,2- трифторетил)пропан-2-аміну (855 мг, 3,34 ммоль) ї 2-хлор-5-метокси-ізонікотинальдегіду (572 мг, 3,34 ммоль) в толуолі (11,6 мл). Одержану суміш нагрівали при 90 "С протягом 5 годин.
Потім реакційну суміш концентрували під вакуумом і одержаний залишок повторно розчиняли в дихлорметані. Даний розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію та потім висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, з елююванням від 0 до 75 95 етилацетату в гексанах. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням (1К,
З3Н)-1-(2-хлор-5-метоксипіридин-4-іл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-
піридоЇ3,4-Щ|індолу (1,28 г, 97 95) у вигляді безбарвної смоли. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав, 27 7С) 1,09 (ЗН, а), 2,60 (1Н, аа), 2,80 (1Н, аа), 2,90-3,08 (1Н, т), 3,19-3,28 (1Н, т), 3,38-3,63 (1Н, т), 3,99 (ЗН, 5), 5,33 (1Н, 5), 6,54 (1Н, 5), 6,97-7,04 (1Н, т) 7,05-7,11 (1Н, т), 7,24-7,29 (1Н, т), 7,48 (ІН, 9), 8,27 (1Н, 5), 10,59 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ-- 410.
Одержання трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-(5-метокси-4-(18, З)-3-метил-2-(2,2,2-три фторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-1-іл)піридин-2-іл)окси)етил) карбамату
М но / Уо
М - хі оо
ІЩУ м-й --
М (о; ше ) "ЕЕ
Е
Додавали передкаталізатор 3-го покоління КоскРпоз (64,6 мг, 0,08 ммоль) у дегазовану суспензію (1К, /3К)-1-(2-бром-5-метоксипіридин-4-іл)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-В|індолу (350 мг, 0,77 ммоль) і карбонату цезію (628 мг, 1,93 ммоль) в толуолі (7,7 мл) та реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили водою (15 мл). Суміш розбавляли за допомогою ЕОАсС (15 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАсС (3 х мл) і об'єднані органічні шари висушували над Мод5О»5, фільтрували та концентрували за 15 зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 5095 ЕОАс у гексані. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням трет-бутил-(3З-фторпропіл)-(2-((5- метокси-4-(Ц18, ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|3,4-б|індол-1- іл)/упіридин-2-іл)уокси)етил)/карбамату (370 мг, 81 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300
МГц, ОМ5О-ав, 27 "С): 1,09 (ЗН, а), 1,14-1,35 (9Н, т), 1,67-1,85 (2Н, т), 2,54-2,61 (ІН, т), 2,69- 2,716 (ІН, т), 2,96-3,04 (1Н, т), 3,17-3,29 (ЗН, т), 3,35-3,57 (ЗН, т), 3,90 (ЗН, 5), 4,09-4,25 (2Н, т), 4,33 (2Н, ау, 5,31 (1Н, 5), 5,90 (1Н, 5), 6,93-7,09 (2Н, т), 7,22-7,26 (1Н, т), 7,46 (1Н, а), 7,91 (1Н, 5), 10,58 (ТН, 5). маса/заряд: Е5-- |М-А-НІ-- 595.
Приклад 13
Одержання /- М-(2-(2,4-дифтор-3-(1Н, / 3Н8)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо!|3,4-б|індол-1-ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну
Е я с
К Е
М Е
- Со
Додавали мурашину кислоту (5 мл) до трет-бутил-(2-(2,4-дифтор-3-(18, З3В)-2-((3- фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ,4-б|індол-1-іл)уфенокси)етил)-
Зо (З-фторпропіл)укарбамату (0,15 г, 0,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин і потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою йонообмінної хроматографії із застосуванням картриджа 5СХ-2 і з елююванням аміаком у метанолі (3 н.). Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок додатково очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 5 до 10 95 МеоН в ОСМ.
Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням М-(2-(2,4-дифтор- 3-(18, 3Н)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-Б|індол-1- ілуфенокси)етил)-3-фторпропан-1-аміну (84 мг, 67 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав, 27 "С) 1,10 (ЗН, 4), 1,65-1,83 (2Н, т), 2,58-2,65 (ЗН, т), 2,70-2,88 (4Н, т), 3,17-3,27 (1Н, т), 3,33-3,42 (1Н, т), 4,01 (2Н, У, 4,27 (1Н, да), 4,40 (ІН, У, 4,42-4,60 (4Н, т), 5,27 (ІН, 5), 6,87-7,03 (ЗН, т), 7,10-7,22 (2Н, т), 7,40 (ІН, а), 10,60 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- М-АНІ-- 506.
Процедури, які застосовували для одержання трет-бутил-(2-(2,4-дифтор-3-(1В8, 38)-2-((3- фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-1-іл)уфенокси)етил)- (З-фторпропіл)карбамату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Одержання (1К, 3К)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇЗ,4-В|індолу о
С в (о)
Додавали З3-бром-2,6б-дифторбензальдегід (0,973 г, 4,40 ммоль) у розчин (Н)-М-((3- фтороксетан-3-іл)метил)-1-(1 Н-індол-З-іл)упропан-2-аміну (1,1 г, 4,2 ммоль) в толуолі (18 мл) та оцтовій кислоті (2 мл) і реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин. Потім реакційну суміш концентрували за зниженого тиску і одержаний залишок розчиняли в ЕІАс та промивали насиченим водним розчином МансСОз. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 5 до 50 95 ЕІОАс у гексані. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням (ТК, ЗК)- 1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-((3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоїЇ3,4-б|Ііндолу (1,4 г, 72 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав, 27 7С) 1,11 (ЗН, 49), 2,59 (1Н, да), 2,71-2,85 (2Н, т), 3,20-3,29 (1Н, т), 3,32-3,39 (1Н, т), 4,28 (ІН, аа), 4,44-4,61 (ЗН, т), 5,30 (1Н, 5), 6,93-6,98 (1Н, т), 6,99-7,04 (1Н, т), 7,05-7,12 (1Н, т), 7,20 (ІН, а), 7,41 (1Н, а), 7,74 (1Н, 1д), 10,64 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- М-АНІ-- 465.
Одержання трет-бутил-(2-(2,4-дифтор-3-(18, 3Н8)-2-(3-фтороксетан-3-іл)уметил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоЇ3,4-В|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл) карбамату
Хо і тд у
М рова, в (в)
Додавали толуол (4,5 мл) у суміш (1К, З3К)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-((3-фтороксетан-3- ілуметил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридої/3,4-б|індолу (0,25 г, 0,54 ммоль) і трет-бутил-(3- фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамату (0,238 г, 1,07 ммоль). Реакційну колбу вакуумували та заповнювали азотом. Додавали карбонат цезію (0,438 г, 1,34 ммоль) і передкаталізатор 3-го покоління КоскРпоз (0,046 г, 0,05 ммоль) і реакційну суміш знову піддавали умовам вакууму і потім заповнювали азотом. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 1 години, після чого її охолоджували до кімнатної температури та фільтрували крізь целіт із промиванням за допомогою ЮСМ. Фільтрат концентрували за зниженого тиску і одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 2 до 10 95
МеонН в ОСМ. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням
Зо трет-бутил-(2-(2,4-дифтор-3-(18, З3НА)-2-(3-фтороксетан-3-іл)метил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро- 1Н-піридоїЇ3,4-Б|індол-1-ілуфенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату (151 мг, 4695) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав, 27 "С) 1,10 (ЗН, а), 1,33-1,39 (9Н, т), 1,78-1,89 (2Н, т), 2,58 (1Н, рг аа), 2,72-2,84 (2Н, т), 3,18-3,30 (ЗН, т), 3,34-3,40 (2Н, т), 3,45-3,53 (2Н, т), 4,07 (2Н, рег у, 4,28 (ІН, Бе да), 4,35 (1Н, У), 4,42-4,58 (ЗН, т), 5,27 (1Н, 5), 6,91-6,97 (2Н, т), 6,97- 7,02 (1Н, т), 7,13-7,21 (2Н, т), 7,40 (1Н, а), 10,60 (Т1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М-А-НІ-- 606.
Приклад 14 3-(18, 3Н)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-ол
Е в
Б
Нн (9)
М вода;
М. шк он
Розчиняли трет-бутил-(2-(3-(18, 3В8)-2-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-метил-2,3,4,9-тетра гідро-1 Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат (0,55 г, 0,90 ммоль) в мурашиній кислоті (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С протягом 1 години і реакційну суміш випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію з оберненою фазою (РигШабзй НР С18, 30 мкм діоксид кремнію, 120 г) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесСМ, полярність яких зменшувалась, З одержанням 3-(18, 38)-1-(2,6-дифтор-3-(2-((З-фторпропіл)аміно) етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-олу Чу вигляді піни (0,230 г, 50 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,18 (ЗН, 4), 1,82-1,93 (2Н, т), 2,68 (ІН, ааа), 2,80 (2Н, У), 2,83-2,93 (1Н, т), 2,96-3,01 (2Н, т), 3,11 (1Н, ааа), 3,25 (1Н, ау, 3,61-3,78 (ЗН, т), 4,06-4,12 (2Н, т), 4,52 (2Н, а, 5,29 (1Н, 5), 6,84 (1Н, 194), 6,96 (1Н, а), 7,09-7,16 (2Н, т), 7,21-7,24 (1Н, т), 7,45 (1Н, 5), 7,50-7,54 (1Н, т) (2 Н не спостерігали)... маса/заряд: Е5- (М-НІ- 510.
Одержували трет-бутил-(2-(3-(18А8, З3В8)-2-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-бі|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат, як описано далі.
Одержання (18, З3В8)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2- дифторпропіл)-3З-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-ф|індолу вода,
М
- пат Ри
Е о--ві
Рп й Х-
У розчин (8)-М-(1-(1 Н-індол-З3-іл)пропан-2-іл)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2- дифторпропан-1-аміну (1,12 г, 2,21 ммоль) в толуолі (15 мл) та оцтовій кислоті (1,67 мл) додавали З3-бром-2,6-дифторбензальдегід (0,624 г, 2,82 ммоль). Розчин нагрівали до 90 "с і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш випарювали і залишок розділяли між ОСМ і 2
М Маон (по 50 мл кожен). Органічну фазу випарювали і неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 25 95 ЕТОАс в гептані, З одержанням (18, З38)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-(3-(трет-бутилди фенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|З,4-бІіндолу (1,070 г, 68 95) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,05 (9Н, 5), 1,16 (ЗН, 49), 2,61 (ІН,
Зо аа), 2,71-2,81 (1Н, т), 2,99 (1Н, ааа), 3,25-3,38 (1Н, т), 3,57-3,69 (2Н, т), 3,91-4,01 (1Н, т), 5,36 (ІН, 5), 6,65-6,71 (ІН, т), 7,08-7,16 (2Н, т), 7,21-7,25 (1Н, т), 7,36-7,44 (ВН, т), 7,51-7,55 (1Н, т), 7,60-7,66 (4Н, т).
Одержання трет-бутил-(2-(3-(18, З8)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифтор пропіл)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоЇЗ,4-б|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси )етил)-(3- фторпропіл)карбамату о Е (9; 7 вх н о вод,
М.
Кк о-ві "Кх-
Додавали КоскРіпоз5 Ра с3 (0,063 г, 0,08 ммоль) у дегазовану суспензію (1К, З3К)-1-(3-бром- 2,6-дифторфеніл)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-3-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-Б|індолу (1,07 г, 1,51 ммоль), трет-бутил-(3З-фторпропіл)-(2- гідроксиетил)карбамату (0,667 г, 3,02 ммоль) і карбонату цезію (1,23 г, 3,77 ммоль) в толуолі (15 мл) і реакційну суміш нагрівали до 90 С протягом 5 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури і розбавляли її водою (15 мл). Додавали ОСМ (30 мл) і органічну фазу відділяли та випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕОАС в гептані з одержанням трет-бутил-(2-(3-(18, 3В8)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-
З-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(3- фторпропіл)/карбамату (0,850 г, 66 95) у вигляді бежевої піни. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 С) 1,04 (ОН, 5), 1,15 (ЗН, а), 1,43 (ОН, 5), 1,84-1,99 (2Н, т), 2,60 (1Н, аа), 2,74-2,85 (1Н, т), 3,00 (ІН, аа), 3,23-3,34 (1Н, т), 3,35-3,41 (2Н, т), 3,45-3,62 (ЗН, т), 3,65-3,72 (1Н, т), 3,93-4,09 (ЗН, т), 4,33-4,49 (2Н, т), 5,33 (1Н, 5), 6,62 (1Н, 5), 6,77-6,85 (1Н, т), 7,07-7,14 (2Н, т), 7,20-7,23 (1Н, т), 7,33-7,44 (6Н, т), 7,49-7,52 (1Н, т), 7,56 (ТН, 5), 7,58-7,66 (4Н, т). маса/заряд: Еб-- |М-А-НІ-- 850.
Одержання трет-бутил-(2-(3-(18, З3Н)-2-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-З-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-б|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(3-фторпропіл) карбамату - о: о м : 2
М шк он
Додавали фторид тетрабутиламонію (1,0 М в ТНЕ) (1,50 мл, 1,50 ммоль) у розчин трет- бутил-(2-(3-(18, З38)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-З-метил-2,3,4,9- тетрагідро-1Н-піридо|3,4-б|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату (0,850 г, 1,00 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 90 хвилин і потім реакційну суміш випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 80 96 ЕОАс у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-(2-(3-(18, 3Н)-2-(2,2-дифтор-3-гідроксипропіл)-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридоЇ3,4-Б|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(З-фторпропіл)укарбамату (0,550 г, 9095) у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,18 (ЗН, 4), 1,44 (9Н, 5), 1,88-2,02 (2Н,
Коо) т), 2,69 (1Н, аада), 2,83-2,93 (1Н, т), 3,13 (1Н, ад), 3,21-3,32 (2Н, т), 3,39-3,44 (2Н, т), 3,47-3,79 (6Н, т), 4,16 (1Н, 5), 4,45 (2Н, 4, 5,28 (ІН, 5), 6,82 (1Н, юю), 6,96 (1Н, 5), 7,08-7,15 (2Н, т), 7,23 (ІН, а), 7,49-7,65 (2Н, т). маса/заряд: Е5-- М.--НІ.- 612.
Приклад 15
З3-(1А, /38)-1-(2,6-дифтор-3-(2-(З-фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридої|3,4-б|індол-2-іл)-2,2-дифторпропан-1-ол
Е
/
Е "З - н (6)
М еЕ М г он
Додавали розчин ТВАБК (1 М в ТНЕ) (1,58 мл, 1,58 ммоль) до трет-бутил-(2-(3-(18, ЗА)-2-(3- ((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- піридої/3,4-б|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамату (275 мг, 0,32 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (10 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (10 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Ма»5О» і випарювали. Неочищений продукт пропускали через пробку із силікагелю з елююванням сумішшю 1:1 ЕАс/гептан. Фракції, що містять продукт, випарювали з одержанням неочищеної указаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої смоли (5200 мг). Залишок розчиняли в мурашиній кислоті (2 мл) та перемішували при 40 "С протягом 1 години. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Зи,упРїге, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану. Зразок розчиняли в Меон і додатково очищували із застосуванням ЕС: Колонка: Рпепотепех А1, 30 х 250 мм, 5 мікрон; рухома фаза: 20 95 МеОН--0,1 95 МНз/80 95 вс СО»; витрата: 100 мл/хв.; температура: 40"С; ВР: 120 бар з одержанням 3-(18, З3Н8)-1-(2,6-дифтор-3-(2-((3- фторпропіл)аміно)етокси)феніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)- 2,2-дифторпропан-1-олу (72,6 мг, 77 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500
МгГу, СОСІв, 27 "С) 1,18 (ЗН, а), 1,82-1,95 (2Н, т), 2,62 (1Н, аа), 2,80 (2Н, 9, 2,687 (1Н, аа), 2,97- 3,01 (2Н, т), 3,07 (1Н, аа), 3,19-3,28 (1Н, т), 3,56-3,82 (2Н, т), 4,04-4,17 (2Н, т), 4,52 (ЗН, а), 5,28 (ІН, 5), 6,82-6,91 (2Н, т), 6,97 (1Н, ід), 7,14 (2Н, 1д), 7,43 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- МАНІ 530.
Одержували трет-бутил-(2-(3-(18А8, З3В8)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифтор пропіл)-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридої3,4-Б|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси) етил)-(З-фторпропілукарбамат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі. трет-Бутил-(Н)-(1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)упропан-2-ілукарбамат
М введи
Розчиняли 5-фтор-1Н-індол (9,34 г, 69,11 ммоль) в ОСМ (470 мл) і охолоджували до -78 "С.
Додавали краплями розчин метилмагнійброміду (23,50 мл, 70,50 ммоль) протягом 10 хв., потім додавали краплями трет-бутил-(Н)-4-метил-1,2,3-оксатіазолідин-3-карбоксилат-2,2-діоксид (6,56 г, 27,65 ммоль) в ОСМ (15 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв., потім забезпечували її нагрівання до 0 "С протягом 2 годин. Додавали 1 М крижаний водний розчин лимонної кислоти (80 мл) і двофазну суміш перемішували протягом 10 хв. Шари розділяли, потім водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 100 мл). Об'єднані органічні речовини промивали за допомогою НгО (50 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім висушували над Ма5О5, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95
ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-(Н)-(1-(5- фтор-1Н-індол-З3-іл)/пропан-2-іл/укарбамату (5,56 г, 69 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
ІН 'ЯМР (500 МГц, СОС», 27 "С) 1,12 (ЗН, 4), 1,43 (9Н, 5), 2,87 (2Н, Ід), 3,93-4,08 (ІН, т), 4,36- 4,51 (1Н, т), 6,93 (1Н, 14), 7,05 (1Н, а), 7,23-7,29 (2Н, т), 8,11 (ІН, 5); маса/заряд: Е5- ІМ-АНІ- 291. (АЯ)-1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)упропан-2-амін
М вд
Е Мн.
У розчин трет-бутил-(Н)-(1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)пропан-2-іл)карбамату (5,5 г, 18,81 ммоль) в ОСМ (40 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1,45 мл, 18,81 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували іп масцо, повторно розчиняли у метанолі і наносили на попередньо зволожений (метанолом) картридж 5СХ-2.
Картридж промивали метанолом (250 мл), продукт елюювали за допомогою 1 М МНз в розчині метанолу (250 мл) і концентрували іп масио з одержанням (К)-1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)пропан-2- аміну (3,56 г, 98 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 "С) 1,16 (ЗН, 9), 2,62 (1Н, аа), 2,82 (1Н, ад), 3,27 (1Н, Даю, 6,9-7,01 (1Н, т), 7,09 (1Н, 5), 7,22-7,32 (2Н, т), 8,16 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- (М-НІ- 191. (8)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифтор-М-(1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)упропан-2- іл)упропан-1-амін
М
Ду е М 5 вч Р
Е 5.
РЕ
Додавали 3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропілтрифторметансульфонат (1,44 г, 2,99 ммоль) у розчин (Н)-1-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)упропан-2-аміну (0,500 г, 2,6 ммоль) і ОІРЕА (0,674 мл, 3,90 ммоль) в 1,4-діоксані (9,73 мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 6 годин. Після охолодження леткі речовини випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ (25 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл). Органічну фазу висушували над Ма»5О» і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від О до 10095 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням (К)-3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифтор-М- (1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)упропан-2-іл)упропан-1-аміну (1,13 г, 83 95) у вигляді безбарвної смоли.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,04 (9Н, 5), 1,11 (ЗН, 49), 2,68-2,77 (1Н, т), 2,81 (1Н, аа), 3,02- 3,26 (ЗН, т), 3,74-3,88 (2Н, т), 6,93 (1Н, 104), 7,03 (1Н, а), 7,18-7,25 (2Н, т), 7,38 (4Н, авда), 7,4- 7,49 (2Н, т), 7,65 (АН, аа), 7,85 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- МАНІ 525. (18, З38)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2- дифторпропіл)-6б-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4-б|індол н й 3 Вг
М е М - вл РИ
Е Є х
Рі
Нагрівали (8)-3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифтор-М-(1-(5-фтор-1Н-індол-З-іл) пропан-2-іл)іпропан-1-амін (352 мг, 0,67 ммоль) і З-бром-2,6-дифторбензальдегід (155 мг, 0,70 ммоль) в толуолі (3,02 мл) / оцтовій кислоті (0,33 мл) до 80 "С протягом 4 годин. Після охолодження леткі речовини випарювали. Залишок розчиняли в ЮСМ (25 мл) і промивали насиченим розчином МанНсоз (25 мл), потім висушували над Маг5О» і випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 25 95 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням (1Н, ЗА)- 1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-(3-(трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-6-фтор-3- метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридо|3,4-б|індолу (483 мг, 9995) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,05 (9Н, 5), 1,16 (ЗН, 49), 2,54 (1Н, аа), 2,76 (ІН, юю), 2,89-2,98 (1Н, т), 3,29 (1Н, аада), 3,56-3,69 (2Н, т), 3,95 (ІН, ада), 5,35 (1Н, 5), 6,70 (1Н, юю), 6,88 (ІН, ід), 7,11-7,18 (2Н, т), 7,34-7,47 (ВН, т), 7,6-7,67 (4Н, т); маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 727. трет-Бутил-(2-(3-(18, ЗВ)-2-(3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-6-фтор-3- метил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|З3,4-ф|індол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(3- фторпропіл)карбамат вос й
Дт
Е ах: вода; е М. я ви ще
Додавали трет-бутил-(3З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамат (137 мг, 0,62 ммоль) в толуолі (2,06 мл) у колбу, що містить (18, З3Н)-1-(3-бром-2,6-дифторфеніл)-2-(3-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридої|3,4-
Бііндол (300 мг, 0,41 ммоль), карбонат цезію (268 мг, 0,82 ммоль) і передкаталізатор 3-го покоління НКосКрпоз5 (18,65 мг, 0,02 ммоль). Реакційну суміш дегазували, потім нагрівали до 90 "С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс (25 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл). Органічну фазу висушували над Ма»50О»х і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 50 95 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-(2-(3-(18, З3Н)-2-(3-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)-2,2-дифторпропіл)-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагідро-1 Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-1-іл)-2,4-дифторфенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,04 (9Н, 5), 1,15 (ЗН, 4), 1,43 (9Н, 5), 1,91 (2Н, 4), 2,53 (ІН, ад), 2,79 (1Н, а), 2,92-3 (1Н, т), 3,21-3,35 (1Н, т), 3,35-3,4 (1Н, т), 3,41-3,54 (2Н, т), 3,53- 3,63 (2Н, т), 3,63-3,74 (1Н, т), 3,89-4,01 (1Н, т), 4,03 (1Н, 5), 4,09 (ІН, 0), 4,37 (ІН, 4), 446 (ІН, 5), 5,31 (ІН, 5), 6,63 (1Н, 5), 6,76-6,89 (2Н, т), 7,06-7,12 (1Н, т), 7,14 (1Н, аа), 7,33-7,47 (6Н, т), 7,60 (ЗН, ааа), 7,63-7,68 (2Н, т).
Приклад 55 (5)-3-(18, 38)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридо!|З3,4-ф|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота
Гтун о я
Гоше
Нн
М | ре
Додавали трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамат (235 мг, 1,06 ммоль) в безводному толуолі (4,25 мл) у колбу, що містить метил-(5)-3-(18, З3В)-1-(3-бром-6-фтор-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат (402 мг, 0,85 ммоль), карбонат цезію (553 мг, 1,70 ммоль) і передкаталізатор 3-го покоління Коскріпо5 (38,5 мг, 0,04 ммоль). Реакційну суміш дегазували, потім нагрівали до 90 "С протягом 4 годин.
Додавали додаткову порцію трет-бутил-(3З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамату (235 мг, 1,06 ммоль) і передкаталізатора 3-го покоління НосКрпо5 (38,5 мг, 0,04 ммоль) та реакційну суміш
Зо нагрівали до 90 7С протягом ночі. Залишок розчиняли в ТНЕ (З мл) / МеОнН (З мл) і потім додавали 2 н. розчин Маон (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом З годин, потім розбавляли за допомогою ЕОАс (20 мл) і водою (20 мл). Регулювали рН до «6 шляхом додавання 2 н. розчину НСІ ї шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (20 мл), потім об'єднані органічні речовини випарювали. Залишок розчиняли в мурашиній кислоті (2 мл) та перемішували при 40 "С протягом 1 години. Леткі речовини випарювали, потім залишок розділяли між ОСМ (20 мл) і водою (20 мл). Необхідний продукт спостерігали виключно у водній фазі. Водну фазу випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка УмМаїег5 Зи!уипРїіге, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 0,195 МНаз) і МесМм, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (5)-3-(1 В, 3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (83 мг, 20 9о) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз», 27 "С) 0,86 (ЗН, а), 1,20 (ЗН, а), 1,82- 1,97 (5Н, т), 2,68-2,80 (ЗН, т), 2,83 (ЗН, У, 2,94-3,07 (2Н, т), 3,21 (ІН, да), 3,42 (2Н, 5), 3,54-3,65
(ІН, т), 4,02 (ІН, 4), 4,40 (1Н, У, 4,50 (1Н, У, 5,47 (ІН, 5), 6,18 (1Н, 5), 6,77 (1Н, аа), 6,89 (ІН, У, 7,09 (2Н, 149), 7,14-7,22 (1Н, т), 7,48-7,52 (1Н, т), 7,82 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- М--НІ" 500.
Одержували метил-(5)-3-(18В, З38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-ВІіндол-2-іл)у-2-метилпропаноат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Метил-(5)-2-метил-3-«((трифторметил)сульфоніл)окси)пропаноат
Ко (ЇЇ вретр
Додавали ангідрид трифторметансульфонової кислоти (3,53 мл, 21,00 ммоль) з подальшим додаванням 2,6-диметилпіридину (2,56 мл, 22,00 ммоль) у розчин метил-(5)-3-гідрокси-2- метилпропаноату (2,36 г, 20,0 ммоль) в ОСМ (74 мл) при 5 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім промивали 2 н. розчином НСІ (50 мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім висушували над Маг5Ох і випарювали з одержанням метил-(5)-2-метил-3-«((трифторметил)сульфоніл)окси)упропаноату (5,46 г, »100 95) у вигляді червоного масла, яке безпосередньо застосовували. "Н ЯМР (500
МГц, СОСІв, 27 "С) 1,31 (ЗН, а), 2,96 (1Н, ра), 3,75 (ЗН, 5), 4,56 (1Н, аа), 4,69 (1Н, аа).
Метил-(5)-3-((В)-1-(1Н-індол-З3-іл)/пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат н о
М. і яри г
Додавали метил-(5)-2-метил-3-((трифторметил)сульфоніл)окси)пропаноат (4,60 г, 18,40 ммоль) у розчин (НА)-1-(1Н-індол-З-іл)упропан-2-аміну (2,79 г, 16 ммоль) і ОІРЕА (3,59 мл, 20,80 ммоль) в 1,4-діоксані (42,1 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс (100 мл) і промивали водою (100 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (50 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг505 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 100 95 ЕЮАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням метил-(5)-3-((Н)-1-(1Н-індол-
З-іл)упропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноату (3,71 г, 85 95) у вигляді блідо-жовтої смоли. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,11 (ЗН, а), 1,21-1,25 (ЗН, т), 2,72 (1Н, ааа), 2,79 (1Н, аа), 2,86 (1Н, аа), 2,93 (2Н, 4), 3,13 (ІН, 4), 3,50 (ЗН, 5), 7,08-7,15 (2Н, т), 7,20 (1Н, ааа), 7,38 (1Н, аю, 7,49-7,69 (ІН, т), 8,23 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 275.
Зо З3-Бром-6-фтор-2-метилбензальдегід
Додавали М-бромсукцинімід (2,99 г, 16,80 ммоль) до 2-фтор-6-метилбензальдегіду (2,21 г, 16,0 ммоль) в Н25О»х (16,00 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Суміш виливали у крижану воду (150 мл). Осад збирали шляхом фільтрації та висушували з одержанням З3-бром-6-фтор-2-метилбензальдегіду (3,14 г, 90 95) у вигляді бежевої легкоплавкої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 2,70 (ЗН, 5), 6,94 (1Н, аа), 7,74 (ІН, аа), 10,46 (1Н, 5).
Метил-(5)-3-(18, 38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо|З,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Вг є фі о : ери до
Нагрівали метил-(5)-3-((А)-1-(1Н-індол-З3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат (549 мг, 2,0 ммоль) і 3-бром-6-фтор-2-метилбензальдегід (456 мг, 2,10 ммоль) в толуолі (9,0 мл)у/оцтовій кислоті (1,0 мл) до 80"С протягом ночі. Після охолодження леткі речовини випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою йонообмінної хроматографії із застосуванням колонки 5СХ. Необхідний продукт елюювали з колонки із застосуванням Меон, потім 1 М
МНз/Меон з елююванням продукту. Основний фільтрат випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до
ЗО бо ЕІЮДс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням метил-(5)-3-(18,
З38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро / -2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- метилпропаноату (421 мг, 44 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 7С) 0,85-0,89 (ЗН, т), 1,11 (ЗН, а), 2,10 (ЗН, 5), 2,18 (1Н, р), 2,36 (1Н, даа), 2,67-2,72 (1Н, т), 2,95 (ІН, аа), 3,10 (1Н, ааа), 3,52-3,59 (1Н, т), 3,64 (ЗН, 5), 5,39 (1Н, 5), 6,89 (ІН, У, 7,07-7,14 (2Н, т), 7,19-7,22 (1Н, т), 7,22 (1Н, 5), 7,47-7,51 (1Н, т), 7,54 (1Н, да). маса/заряд: Е5- (М-НІ- 471.
Приклад 57 (5)-3-(18, З3А)-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-((3З-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|З3,4-Б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота
Е
М у в, й М 5 ря, он
Додавали 2 н. розчин Маон (1,19 мл, 2,37 ммоль) у розчин метил-(5)-3-(18, З3В)-1-(3-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,300 г, 0,47 ммоль) в ТНЕ (2,37 мл) / МеОН (1,19 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕїТОАс (20 мл) і водою (20 мл), потім регулювали рН до «6 шляхом додавання 2 н. розчину НОСІ. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (10 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над
Ма?5О.: і випарювали. Залишок розчиняли в мурашиній кислоті (2 мл) і нагрівали до 40" протягом 1 години. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Зи,упРїге, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (5)-3-(1А, ЗНА)-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (0,147 г, 60 Фо) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 0,84 (ЗН, а), 1,17 (ЗН, 9), 1,683-1,89 (4Н, т), 1,92 (2Н, ас), 2,65 (2Н, аа), 2,80 (1Н, аа), 2,86 (2Н, У, 3-3,1 (2Н, т), 3,1-3,2 (ІН, т), 3,55-3,65 (1Н, т), 4,03 (2Н, ад), 4,38 (1Н, У, 4,48 (1Н, У, 5,42 (1Н, 5), 6,73 (1Н, аа), 6,78-6,83
Коо) (ІН, т), 6,83-6,89 (1Н, т), 7,07 (1Н, аа), 7,11 (1Н, аа), 7,54 (1Н, 5), 8,00 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- М--НІ-- 518.
Одержували /метил-(5)-3-(18, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно) етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- метилпропаноат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Метил-(5)-3-((В8)-1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат
М г р, о-
В охолоджений розчин (Н)-1-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)упропан-2-аміну (1,105 г, 5,75 ммоль) і
СІРЕА (0,993 мл, 5,75 ммоль) в діоксані (15 мл) при 0"С додавали метил-(5)-2-метил-3- ((трифторметил)сульфоніл)окси)пропаноат (1,44 г, 5,75 ммоль). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та перемішували її протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (50 мл) і промивали водою (50 мл). Органічну фазу висушували над Ма»50О»х і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 25 до 100 95 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням метил-(5)-3-((Н)-1-(5-фтор-1Н-індол-3- ілупропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноату (1,520 г, 90 95) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н ЯМР (500 МГц, СОС», 27 "С) 1,13 (ЗН, а), 1,26-1,29 (ЗН, т), 2,67-2,85 (2Н, т), 2,86-2,98 (ЗН, т), 3,14 (ІН, п), 3,53 (ЗН, 5), 6,95 (1Н, 14), 7,17-7,23 (2Н, т), 7,30 (1Н, аа), 8,37 (1Н, 5). маса/заряд: Е5--
ІМ--НІ-- 293.
Метил-(5)-3-(18, / 38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро- 2Н-піридоЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
"
Фо,
Е М" г р о-
Нагрівали метил-(5)-3-((А)-1-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат (439 мг, 1,5 ммоль) і З3-бром-6-фтор-2-метилбензальдегід (326 мг, 1,50 ммоль) в толуолі (6,75 мл) / оцтовій кислоті (0,75 мл) до 110"С протягом ночі. Леткі речовини випарювали, потім
Б залишок розчиняли в ОСМ (25 мл) і промивали насиченим розчином Мансоз (25 мл). Органічну речовину висушували над Маг50О» і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 30 95 ЕІАс у гептані.
Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням метил-(5)-3-(18, З3НА)-1-(3-бром-6- фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2- метилпропаноату (204 мг, 28 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГЦ,
СОсІ», 27 "С) 0,87 (ЗН, 4), 1,11 (ЗН, 9), 2,10 (ЗН, 5), 2,16 (1Н, 4), 2,35 (1Н, ааа), 2,63 (1Н, а), 2,95 (ІН, ад), 3,07 (1Н, ада), 3,52-3,59 (1Н, т), 3,64 (ЗН, 5), 5,37 (1Н, 5), 6,84 (1Н, 14), 6,90 (1Н, У, 7,08- 7,15 (2Н, т), 7,20 (1Н, 5), 7,55 (ІН, да). маса/заряд: Е5-- МАНІ. 491.
Метил-(5)-3-(18, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Вос Е
М. уд в, й М о--
Додавали трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамат (342 мг, 1,55 ммоль) в толуолі (6,18 мл) у колбу, що містить метил-(5)-3-(1В, 38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-6- фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат (380 мг, 0,77 ммоль), карбонат цезію (628 мг, 1,93 ммоль) і передкаталізатор 3-го покоління Коскрпоз (70,0 мг, 0,08 ммоль). Реакційну суміш дегазували, потім нагрівали до 105 "С протягом З годин.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (25 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл). Органічний шар висушували над Маг50Ох і випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 60 956 ЕОАс в гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням метил-(5)-3-(18, 3Н)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)- б-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-р|індол-2-іл)-2- метилпропаноату (321 мг, 66 95) у вигляді бежевої твердої речовини. Маса/заряд: Еб-- ІМ--НІ-- 632.
Приклад 117 (!А)-3-(1А, 0 3А)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота ф аа;
Е (в)
М ми он
Перемішували (Н)-3-(18, ЗА)-1-(3-(2-((трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-6- фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-Д|індол-2-іл)-2-метилпропанову кислоту (200 мг, 0,33 ммоль) в мурашиній кислоті (2,0 мл) при 40 "С протягом 1 години. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної
НРІ С (колонка Ууаїєт5 ХбеїЇєсї СЗН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесСМ, полярність яких зменшувалась.
Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (Н)-3-(18, 38)-1-(6-фтор-3-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2 Н- піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (120 мг, 72 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,10 (ЗН, а), 1,22 (ЗН, а), 1,80 (ЗН, 5), 1,88 (2Н, ад), 2,56 (1Н, У, 2,71-2,90 (5Н, т), 2,95 (1Н, 5), 2,99-3,07 (1Н, т), 3,22-3,32 (1Н, т), 3,85 (1Н, р), 4,06
(2Н, ОО, 4,45(1Н, У, 4,55(1Н, У, 5,35 (1Н, 5), 6,84 (1Н, аа), 6,93 (1Н, а), 7,08-7,17 (2Н, т), 7,19-7,23 (ІН, т), 7,38 (ТН, 5), 7,51 (1Н, ад). (2 х здатних до обміну не спостерігали.) маса/заряд: Еб--
ІМ-АНІ.- 500.
Одержували (К)-3-(18, 3Н)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6- фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанову кислоту, яку застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Метил-(А)-2-метил-3-«(трифторметил)сульфоніл)окси)пропаноат оо (є) ролет
Додавали ангідрид трифторметансульфонової кислоти (7,48 мл, 44,44 ммоль) у розчин метил-(Н)-3-гідрокси-2-метилпропаноату (5,00 г, 42,3 ммоль) в ОСМ (128 мл) при 57С з подальшим додаванням 2,6-диметилпіридину (5,42 мл, 46, ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім промивали 2 н. розчином НСЇІ (100 мл), висушували над
Ма5ої і випарювали З одержанням метил-(В)-2-метил-3-«((трифторметил) сульфоніл)окси)пропаноату (11,64 г, »100 95) у вигляді червоного масла, яке застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,31 (ЗН, а), 2,91-3,03 (1Н, т), 3,75 (ЗН, 5), 4,56 (ІН, аа), 4,69 (1Н, аа).
Метил-(Н)-3-((А)-1-(1Н-індол-3-іл)упропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат (о)
М нич о
Додавали метил-(Н)-2-метил-3-((трифторметил)сульфоніл)окси)пропаноат (10,46 г, 41,80 ммоль) в ОСМ (20 мл) у розчин (А)-1-(1Н-індол-З3-іл)пропан-2-аміну (6,62 г, 38,0 ммоль) і ОІРЕА (8,21 мл, 47,5 ммоль) в ОСМ (107 мл) при 5 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім висушували над Ма»5О54 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 25 до 10095 ЕОАс у гептані. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням метил-(Н)-3-((ВА)-1-(1Н-індол-3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноату (8,45 г, 81 95) у вигляді оранжевої рідини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,10 (ЗН, 4), 1,12 (ЗН, 49), 2,53- 2,71 (2Н, т), 2,74-2,89 (2Н, т), 2,94 (1Н, да), 3,05 (1Н, п), 3,48 (ЗН, 5), 7,04 (ІН, а), 7,11 (1Н, дао), 7,18 (ІН, аа), 7,35 (ІН, ау, 7,53-7,64 (ІН, т), 8,12 (ІН, 5). (1 х здатного до обміну не
Зо спостерігали) маса/заряд: Е5-- М--НІ.- 275.
Метил-(А)-3-((1Н8, 38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Вг
М мч Хо о, Е
Нагрівали метил-(Н)-3-((Н)-1-(1Н-індол-З-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат (686 мг, 2,50 ммоль) і 3-бром-6-фтор-2-метилбензальдегід (570 мг, 2,63 ммоль) в толуолі (9,0 мл) / оцтовій кислоті (1,0 мл) до 90"С протягом б годин. Після охолодження реакційну суміш випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ (25 мл) і промивали насиченим водним розчином
Мансо:з (25 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (25 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг»50О5 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 30 до ЕОАС у гептані.
Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням метил-(ІН)-3-(1 8, ЗНА)-1- (3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-Б|індол-2-іл)-2- метилпропаноату (795 мг, 67 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 72) 1,01-1,05 (ЗН, т), 1,09 (ЗН, 49), 2,03 (ЗН, 5), 2,57-2,64 (ЗН, т), 2,69-2,75 (1Н, т), 3,08-3,14 (ІН, т), 3,52 (ЗН, 5), 3,66-3,74 (1Н, т), 5,91 (ТН, 5), 6,90 (1Н, 9, 7,05-7,14 (2Н, т), 7,18-7,22 (2Н, т), 7,49 (1Н, аа), 7,54 (1Н, аа); маса/заряд: Е5-- (М.--НІ-- 473.
Метил-(Н)-3-(18, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метил пропаноат
Е вич фі оо
Е |) Кк
М ния
Додавали трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамат (351 мг, 1,508 ммоль) в толуолі (5,0 мл) у колбу, що містить метил-(Н)-3-(1А, З3НА)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З,4-фВ|індол-2-іл)у-2-метилпропаноат (500 мг, 1,06 ммоль), карбонат цезію (858 мг, 2,64 ммоль) і передкаталізатор 3-го покоління НосКрноз (45,1 мг, 0,05 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш дегазували, потім нагрівали до 90 "С протягом 4 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (25 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл). Водний шар екстрагували за допомогою
ОСМ (25 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О4 і випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕІОАс у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням / метил-(Н)-3-(1А, З3НВ)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3- фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|3,4-
Вііндол-2-іл)-2-метилпропаноату (425 мг, 66 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,03 (ЗН, а), 1,09 (ЗН, 4), 1,43 (9Н, 5), 1,82 (ЗН, 5), 1,85-1,97 (2Н, т), 2,53- 2,61 (ІН, т), 2,61-2,68 (1Н, т), 2,70 (1Н, а), 3,12 (1Н, авда), 3,39 (2Н, У, 3,49 (ЗН, 5), 3,52-3,59 (ЗН, т), 3,64-3,73 (1Н, т), 4,01 (2Н, а), 4,96 (1Н, 5), 4,45 (1Н, 5), 5,27 (1Н, 5), 6,79 (ІН, да), 6,91 (ІН, У, 7,01-7,12 (2Н, т), 7,16-7,21 (1Н, т), 7,23-7,26 (1Н, т), 7,47-7,52 (1Н, т). маса/заряд: Е5-- (МАНІ 614. (2!Я)-3-((18, З38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота
Е прита фі 9
Е (о)
Н
М ми он
Додавали 2 н. розчин Маон (2,00 мл, 4,00 ммоль) у розчин метил-(Н)-3-(1А8, ЗВ)-1-(3-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридо!|З3,4-р|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (400 мг, 0,65 ммоль) в ТНЕ (2,5 мл) /
Меон (2,5 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (25 мл) і водою (25 мл), потім регулювали рн до «5 шляхом додавання 2 н. розчину НОСІ. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕЇОАсС (25 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О5 і випарювали.
Зо Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Хзеїесі
СН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр ЗО мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 195 МНз) ії Месм, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (К)-3-(18, З3ВА)-1-(3-(2-(трет- бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридо!|3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (225 мг, 5890) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,13 (ЗН, 4), 1,24 (ЗН, 49), 1,41-1,47 (9Н, т), 1,76 (ЗН, 5), 1,88 (2Н, ад), 2,57 (1Н, У, 2,75 (1Н, 5), 2,87 (2Н, 9), 3,29 (1Н, а), 3,39 (2Н, 5), 3,58 (2Н, 5), 3,82-3,96 (1Н, т), 4,10 (2Н, 9), 4,38 (1Н, 5), 4,47 (1Н, 5), 5,39 (1Н, 5), 6,84 (1Н, 5), 6,95 (ІН, 5), 7,08-7,19 (2Н, т), 7,23 (1Н, а), 7,40 (1Н, а), 7,50-7,57 (1Н, т). (1 х здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- |М--НІ-- 600.
Приклад 121 (!Я)-3-(1А, ЗА )-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота н Е не м; АНЯ
М (в)
Фо, й М ; Ще он
Додавали водний розчин гідроксиду натрію (2 н., 0,45 мл, 0,90 ммоль) у розчин метил-(Н)-3- (18, /3в)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6- фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,11 г, 0,18 ммоль) в ТНЕ (0,54 мл) і МеоОнН (0,27 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 21 години. Потім реакційну суміш розбавляли водою, підкислювали до рН б шляхом додавання водного розчину НСІ (2 н.) та екстрагували етилацетатом (2х).
Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням (Н)-3-(1А, 3НА)-1-(3-(2-((трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)- б-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-ф|індол-2-іл)-2- метилпропанової кислоти (0,095 г, 85 95) у вигляді оранжевої смоли. Дану смолу розчиняли в мурашиній кислоті (1 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Потім реакційну суміш концентрували за зниженого тиску та одержаний залишок очищували за допомогою препаративної 5ЕС (СпігаІрак ІС, 5 мкм, діаметр 21,2 мм, довжина 250 мм, витрата 75 мл/хв.) з елююванням за допомогою ізократичного (25 956 Меон, що містить 0,2 95 МНАОН) в
СО», з одержанням (К)-3-(1А, З3А)-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (0,034 г, 42 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 0,88 (ЗН, 49), 0,99 (ЗН, а), 1,63-1,95 (6Н, т), 2,52-2,65 (4Н, т), 2,77-2,85 (2Н, т), 2,95 (1Н, Бг ад), 3,84- 4,00 (2Н, т), 4,44 (2Н, ау, 5,17 (1Н, 5), 6,77 (1Н, юю), 6,87-6,93 (1Н, т), 6,93-7,01 (1Н, т), 7,08-7,15 (2Н, т), 10,29 (1Н, 5). Мультиплет, що відповідає двом атомам водню, перекритий піком води; інші два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали. маса/заряд: Е5-- (М-А-НІ-- 518.
Також виділяли (Н)-3-(15, ЗА)-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-2-метил феніл)-3З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З,4-б|індол-2-іл)у-2-метилпропанову кислоту (0,015 г, 19 Фо) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 0,88 (ЗН, а), 0,99 (ЗН, а), 1,63-1,95 (6Н, т), 2,52-2,65 (4Н, т), 2,77-2,85 (2Н, т), 2,95 (1Н, Бг аа), 3,84-4,00 (2Н, т), 4,44 (2Н, ау, 5,17 (1Н, 5), 6,77 (1Н, г), 6,87-6,93 (1Н, т), 6,93-7,01 (1Н, т), 7,08-7,15 (2Н, т), 10,29 (1Н, 5). Мультиплет, що відповідає двом атомам водню, перекритий піком води; інші два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали. маса/заряд: Е5-- М-АНІ-- 518.
Зо Процедури, які застосовували для одержання метил-(Н)-3-(18, 3Н)-1-(3-(2-(трет- бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Метил-(Н)-3-((А)-1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)іпропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат
М
Й
07 9-
Додавали розчин неочищеного метил-(Н)-2-метил-3-((трифторметил)сульфоніл) окси)пропаноату (0,456 г, 1,82 ммоль) в ОСМ (1 мл) у розчин (Н)-1-(5-фтор-1Н-індол-3- іл)упропан-2-аміну (0,35 г, 1,8 ммоль) і ОІРЕА (0,32 мл, 1,8 ммоль) в 1,4-діоксані (7,0 мл) при 0 "С. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і перемішували її за таких умов протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою.
Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 25 до 10095 ЕОАс у гексані. Фракції що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-(Н)-3-((Н)-1-(5-фтор-1Н-індол-3- ілупропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноату (0,33 г, 62 95) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав, 27 "С) 0,96 (ЗН, а), 1,05 (ЗН, а), 2,53-3,03 (6Н, т), 3,52 (ЗН, 5), 6,88 (ІН, ІюЮд), 7,21 (1Н, а), 7,24 (1Н, аа), 7,31 (1Н, аа), 10,92 (1Н, ру 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 292.
Метил-(Н)-3-(18, / 38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро- 2Н-піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Ч Е с Вг (2 і пуф
Е - о--
Нагрівали розчин метил-(Н)-3-((Н)-1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метил пропаноату (0,332 г, 1,14 ммоль) і 3-бром-6-фтор-2-метилбензальдегіду (0,259 г, 1,19 ммоль) в толуолі (6,5 мл) та оцтовій кислоті (0,72 мл) при 80"С протягом 24 годин. Температуру реакційної суміші підвищували до 90 "С і реакційну суміш витримували за таких умов протягом 24 годин. Потім температуру реакційної суміші підвищували до 100 "С і реакційну суміш витримували за таких умов протягом 24 годин. Потім реакційну суміш охолоджували, концентрували за зниженого тиску і одержаний залишок розчиняли в ОСМ і промивали насиченим водним розчином Мансоз. Органічний шар висушували над Маг50», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 30 95 ЕОАсС у гексані. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-(Н)-3-(1А, 3А)-1-(3- бром-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-Б|індол-2-іл)-2- метилпропаноату (0,170 г, 30 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Маса/заряд: Еб--
ІМ-А-НІ-- 491.
Метил-(Н)-3-(18, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
У
9-45 Е
Е Ми фі Кия
Е / М : це г о--
Додавали розчин трет-бутил-(3-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамату (0,15 г, 0,69 ммоль) в толуолі (2,77 мл) у колбу, що містить метил-(Н)-3-(18, З38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-6- фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат (0,17 г, 0,35 ммоль), карбонат цезію (0,28 г, 0,87 ммоль) і передкаталізатор 3-го покоління КосКкКРІо5 (0,03 г, 0,03 ммоль). Одержану суміш дегазували та потім нагрівали при 100 "С протягом З годин.
Додавали додаткову кількість передкаталізатора 3-го покоління КоскРнпо5 (64 мг) і реакційну суміш витримували за таких умов протягом ще однієї години. Потім забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, її розбавляли за допомогою ОСМ і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над
Маг5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 60 95 ЕОАс у
Зо гексані. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням метил- (2!Я)-3-((18, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно) етокси)-6б-фтор-2- метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,11 г, 52 95) у вигляді бежевої твердої речовини. Маса/заряд: Е5-- М-А-НІ-- 632.
Приклад 124 (5)-3-(18, З3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота
Як виде
Нн Е
М | рен д-
Додавали 2 М гідроксид натрію (0,020 мл, 0,04 ммоль) у розчин метил-(5)-3-(1 8, ЗА)-1-(3-(2- ((3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо|З,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,007 г, 0,01 ммоль) в метанолі (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі і потім випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка М/аїет5 СОН С18 ОВО, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр ЗО мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 196 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась, з одержанням (5)-3-(18, З3Н)-1-(3-(2-((3,3- дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-
Бі|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (3,0 мг, 44 95) у вигляді сухої плівки. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІіз, 27 "С) 0,91 (ЗН, а), 1,26 (ЗН, а), 1,53-2,07 (6Н, т), 2,71-2,87 (4Н, т), 2,89-3,04 (ЗН, т), 3,29 (1Н, а), 3,57-3,67 (1Н, т), 3,95-4,05 (2Н, т), 5,54 (1Н, 5), 5,91 (ІН, й), 6,83 (1Н, аа), 6,96 (1Н,
У, 7,10-7,17 (2Н, т), 7,21-7,24 (1Н, т), 7,40 (ТН, 5), 7,49-7,54 (1Н, т). (2 здатних до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- М--НІ-- 518.
Одержували метил-(5)-3-(18, 3Н8)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метил феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Метил-(5)-3-(18, З3В)-1-(3-(-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|З3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат і. ри хх о -о й (9) - о-
Додавали передкаталізатор 3-го покоління НКосКкРИОо5 (0,018 г, 0,02 ммоль) у дегазовану суспензію метил-(5)-3-(18, З3В)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо|З,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,200 Г, 0,42 ММОЛЬ), 2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етан-1-олу (0,089 г, 0,51 ммоль) і карбонату цезію (0,344 г, 1,06 ммоль) в толуолі (3 мл). Реакційну суміш нагрівали до 90"С протягом ночі та забезпечували охолодження реакційної суміші. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і ОСМ (50 мл).
Органічну фазу розділяли та випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 100 95 ЕОАС в гептані, з одержанням неочищеного метил-(5)-3-(18, З3НА)-1-(3-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)- б-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,038 г, 17 95). Маса/заряд: Е5-- М-АНІ-- 569.
Метил-(5)-3-(18, 38)-1-(6-фтор-2-метил-3-(2-(метилсульфоніл)окси)етокси)феніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаносат (в) о-37 т в) со
НЕ м (в) лади - о-
У розчин метил-(5)-3-(1А, З3Н)-1-(3-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,038 г, 0,07 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл) додавали фторид тетрабутиламонію (1,0 М в ТНЕ, 0,134 мл, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин і потім випарювали до одержання смоли, яку розчиняли в дихлорметані (2 мл) та до якої додавали ОІРЕА (0,035 мл, 0,20 ммоль). Додавали метансульфонілхлорид (8,0 мкл, 0,10 ммоль) у даний розчин і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (5 мл), промивали водою і органічну фазу випарювали З одержанням метил-(5)-3-(18, 38)-1-(6-фтор-2-метил-3-(2- ((метилсульфоніл)окси)етокси)феніл)-3З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|З3,4-б|індол-2-іл)-2- метилпропаноату (0,028 г, 0,05 ммоль). Маса/заряд: Е5-- М-А-НІ-- 569.
Метил-(5)-3-(18, З3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6б-фтор-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-в|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Н Е да ва
НЕ
М (о) с // ух з, о-
Нагрівали 3,З-дифтор-1-амінопропану гідрохлорид (8 мг, 0,06 ммоль), метил-(5)-3-(1В, ЗВА)- 1-(6-фтор-2-метил-3-(2-((метилсульфоніл)окси)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат (0,028 г, 0,05 ммоль), карбонат калію (0,036 г, 0,26 ммоль) та йодид натрію (0,016 г, 0,11 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) до 85 "С під дією мікрохвильового випромінювання протягом 4 годин. Реакційну суміш розділяли між водою (5 мл) і ОСМ (5 мл) і органічну фазу випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 100 95 ЕОАс у гептані, з одержанням метил-(5)-3-(18, 38)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (7,0 мг, 25 95) у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 "С) 0,87 (ЗН, а), 1,11 (ЗН, а), 1,88 (ЗН, 5), 1,93-2,04 (2Н, т), 2,21 (1Н, М), 2,40 (1Н, аа), 2,68 (1Н, а), 2,82 (2Н, у, 2,91-3,03 (ЗН, т), 3,10 (ІН, аада), 3,50-3,58 (1ТН, т), 3,63 (ЗН, 5), 3,90-4,00 (2Н, т), 5,34 (1Н, 5), 5,90 (1Н, Ф), 6,80 (ІН, аа), 6,91 (1Н, 9, 7,03-7,13 (2Н, т), 7,15-7,22 (1Н, т), 7,42-7,54 (1Н, т). (2 здатних до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- МАНІ 532.
Приклад 126 (5)-3-(18, З3Н8)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота (7 аа аа є;
Н
М,
Додавали трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамат (212 мг, 0,96 ммоль) в толуолі (3,20 мл) у колбу, що містить метил-(5)-3-(1В, ЗА)-1-(2-хлор-5-фтор-З3-метилпіридин-4- іл)-З3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат (275 мг, 0,64 ммоль), карбонат цезію (416 мг, 1,28 ммоль) і передкаталізатор 3-го покоління НосКрноз (29,0 мг, 0,03 ммоль). Реакційну суміш дегазували, потім нагрівали до 90 "С протягом 4 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮСМ (20 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою
ОРСМ (20 мл). Об'єднані органічні речовини випарювали. Неочищений продукт розчиняли в ТНЕ (2,5 мл) і Меон (2,5 мл), потім додавали 2 н. розчин Маон (2,5 мл) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом додаткових 2 годин. Реакційну суміш
Зо розбавляли за допомогою ЕТОАс (20 мл) і водою (20 мл) і регулювали рН до 55 шляхом додавання 2 н. розчину НСІ. Шари розділяли, потім водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮАс (2 х 15 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над Маг250О4 і випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 25 до 100 95 ЕОАсС у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали
З5 до сухого стану з одержанням /(5)-3-(18, 3Н8)-1-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3- фторпропіл)аміно)етокси)-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)у-2-метилпропанової кислоти (350 мг), яка була неочищеною. Залишок розчиняли в мурашиній кислоті (2 мл) і нагрівали до 40 "С протягом 1 години. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІС (колонка М/а(ег5 ЗипРїіге, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 195 МНз) ії МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (5)-3-(1Н, З3А)-1-(5-фтор- 2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (65,0 мг, 20 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 0,96 (ЗН, а), 1,19 (ЗН, а), 1,87 (ЗН, 5), 1,90-2,05 (ЗН, т), 2,68-2,79 (2Н, т), 2,88 (1Н, аа), 3,04 (2Н, У, 3,19 (1Н, а), 3,24 (2Н, 5), 3,61 (1Н, а), 4,44 (2Н, а, 4,52 (1Н, У, 4,57-4,69 (1Н, т), 5,40 (1Н, 5), 7,07-7,17 (2Н, т), 7,21 (ІН, а), 7,44-7,55 (1Н, т),
7,84 (1Н, 5), 8,25 (1Н, 5), 8,34 (1Н, 5). (1 х здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд: Еб--
ІМ--НІ-- 501.
Одержували метил-(5)-3-(18, 3В8)-1-(2-хлор-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-ВІіндол-2-іл)у-2-метилпропаноат, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі. 2-Хлор-5-фтор-3-метил-ізонікотинальдегід
М. сі ч о
Додавали розчин ІА (2 М, 3,85 мл, 7,70 ммоль) в охолоджений розчин 2-хлор-5-фтор-3- метилпіридину (1,02 г, 7,00 ммоль) в ТНЕ (22,9 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв., потім додавали метилформіат (1,30 мл, 21,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували додатково протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 1 н. розчину НСІ (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕАс (40 мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, висушували над Маг25О04 і випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 20 95 ЕОАс у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням 2-хлор-5-фтор-3-метил-ізонікотинальдегіду (754 мг, 62 9о) у вигляді рідини солом'яного кольору. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 "С) 2,65 (ЗН, 5), 8,33 (1Н, 5), 10,51 (ІН, 5).
Метил-(5)-3-(18, 38)-1-(2-хлор-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
М. сі і "З - ох !
М ре
У,
Нагрівали метил-(5)-3-((А)-1-(1Н-індол-З3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат (439 мг, 1,60 ммоль) і 2-хлор-5-фтор-3-метил-ізонікотинальдегід (292 мг, 1,68 ммоль) в толуолі (7,20 мл) / оцтовій кислоті (0,80 мл) до 90 "С протягом 5 годин. Після охолодження леткі речовини випарювали. Залишок розчиняли в ЮОСМ (20 мл) і промивали насиченим водним розчином
Мансо:з (20 мл). Шари розділяли, потім органічну фазу висушували над Маг50х і випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 30 95 ЕІОАс у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням метил-(5)-3-(18, 3В8)-1-(2-хлор-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-
Зо метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (283 мг, 41 9о) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 0,91 (ЗН, 49), 1,11 (ЗН, 49), 2,10 (ЗН, 5), 2,27 (2Н, ааа), 2,72 (1Н, а), 3,02 (ІН, аа), 3,11 (1Н, ааа), 3,53-3,60 (1Н, т), 3,65 (ЗН, 5), 5,37 (1Н, 5), 7,09-7,17 (2Н, т), 7,24 (ІН, да), 7,30 (1Н, 5), 7,51 (1Н, а), 8,20 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- М.-АНІ- 430.
Приклад 127 (2!Я)-3-((18, З3Н)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота г а аа;
ФО.
М мин
УЛ:
Перемішували (Н)-3-(18, ЗА)-1-(2-(2-((трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-5- фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2- метилпропанову кислоту (450 мг, 0,75 ммоль) в мурашиній кислоті (4,0 мл) при 40 "С протягом 1 години. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Улаїег5 Хбеїесї СЗН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесСМ, полярність яких зменшувалась. Фракції що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (Н)-3-(18, 3НА)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-
метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-ф|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (302 мг, 81 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,01 (ЗН, 4), 1,12 (ЗН, а), 1,85 (ЗН, 5), 1,87-1,98 (2Н, т), 2,45-2,52 (1Н, т), 2,57 (1Н, аа), 2,63 (1Н, аа), 2,75 (1Н, а), 2,81 (2Н, У), 2,89 (1Н, ааа), 3,12 (1Н, ааа), 3,17 (1Н, аада), 3,73 (1Н, 4), 4,23 (1Н, авда), 4,40 (1Н, У, 4,50 (ІН, У, 4,69 (ІН, аад), 5,25 (1Н, 5), 7,01-7,16 (2Н, т), 7,20 (ІН, аа), 7,41 (1Н, 5), 7,50 (1Н, аа), 7,86 (ІН, 5). (2 х здатних до обміну не спостерігали) маса/заряд: Еб-- М-АНІ-- 501.
Одержували (К)-3-(18, 3Н)-1-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-5- фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-В|індол-2-іл)-2- метилпропанову кислоту, яку застосовували як вихідний матеріал, як описано далі.
Метил-(Н)-3-(1А, ЗА)-1-(2-хлор-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
М. СІ ї чх
В;
М ав
НЕ
Нагрівали метил-(Н)-3-((Н)-1-(1Н-індол-З-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат (741 мг, 2,7 ммоль) і 2-хлор-5-фтор-3-метил-ізонікотинальдегід (492 мг, 2,84 ммоль) в толуолі (9,72 мл) / оцтовій кислоті (1,08 мл) до 90 "С протягом б годин. Після охолодження реакційну суміш випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ (25 мл) і промивали насиченим водним розчином
Мансо:з (25 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (25 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг»50О5 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 30 95 ЕІАс у гептані.
Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням метил-(ІН)-3-(1 8, ЗНА)-1- (2-хлор-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|З3,4-б|індол-2-іл)-2- метилпропаноату (950 мг, 82 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОС», 27 7С) 1,04 (ЗН, а), 1,09 (ЗН, 49), 2,01 (ЗН, 5), 2,46-2,57 (1Н, т), 2,62-2,70 (2Н, т), 2,75 (1Н, а), 3,11 (ІН, ааа), 3,53 (ЗН, 5), 3,68-3,78 (1Н, т), 5,30 (ІН, 5), 7,08-7,18 (2Н, т), 7,21-7,26 (ІН, т), 7,46- 7,52 (ІН, т), 7,53 (1Н, 5), 8,15 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 430.
Метил-(Н)-3-(18, З3В8)-1-(2-(2-((трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-5-фтор-3- метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-ф|індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Е
М вич ча у-о
Е ФА оо їк
М Хо
У
Додавали трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамат (581 мг, 2,63 ммоль) у
Зо суспензію метил-(Н)-3-(1Н, З38)-1-(2-хлор-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (752 мг, 1,75 ммоль), карбонату цезію (1,42 г, 4,38 ммоль) і передкаталізатора 3-го покоління Коскрпо5 (74,7 мг, 0,09 ммоль) у дегазованому толуолі (8,75 мл). Реакційну суміш нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 4 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (25 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл). Водний шар екстрагували за допомогою
ОСМ (25 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О4 і випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕІОАс у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням / метил-(Н)-3-(1А, З3НВ)-1-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3- фторпропіл)аміно)етокси)-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (571 мг, 53 95) у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,04 (ЗН, 49), 1,08 (ЗН, 4), 1,42 (9Н, 4), 1,82 (ЗН, 5), 1,84 - 2,00 (2Н, т), 2,50-2,60 (1Н, т), 2,60-2,77 (ЗН, т), 3,10 (1Н, ааа), 3,30-3,41 (2Н, т), 3,51 (ЗН, 5), 3,53- 3,61 (2Н, т), 3,65-3,73 (1Н, т), 4,31-4,44 (ЗН, т), 4,46 (ІН, У, 5,22 (ІН, 5), 7,10 (2Н, да), 720 Н, аа), 727-740 (1Н, т), 7,49 (1Н, да), 7,88 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- М-АНІ-- 615. (2!Я)-3-((18, 38)-1-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-5-фтор-3- метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота
Е
М вич
Фі уо хх о
Н
М мон
УК
Додавали 2 н. розчин Маон (2,68 мл, 5,37 ммоль) у розчин метил-(Н)-3-(1А8, З3В)-1-(2-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-ф|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (550 мг, 0,89 ммоль) в ТНЕ (3,1 мл) / МеОнН (3,1 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім розбавляли за допомогою ЕЇОАс (25 мл) і водою (25 мл). Регулювали рН до -5 шляхом додавання 2 н. розчину НСІ ї шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАсС (25 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О5х і випарювали. Неочищений продукт пропускали через пробку із силікагелю з елююванням за допомогою ЕЮАс. Фільтрат випарювали З одержанням (К)-3-(18, З38)-1-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3- фторпропіл)аміно)етокси)-5-фтор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)у-2-метилпропанової кислоти (492 мг, 9295) у вигляді бежевої твердої речовини. Маса/заряд: Е5-- (М--НІ-- 601.
Приклад 143 (5)-3-(1А8, 38)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропілуметил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота фі о. че
Е (в) нН
Додавали йодметан (6,85 мкл, 0,11 ммоль) у розчин (5)-3-(18, З3НА)-1-(6-фтор-3-(2-((3- фторпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЗ,4-ф|індол-г-іл)- 2-метилпропанової кислоти (50 мг, 0,10 ммоль) і ОІРЕА (51,9 мкл, 0,30 ммоль) в ацетонітрилі (0,95 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної
НРІ С (колонка Ууаїєт5 ХбеїЇєсї СЗН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесСМ, полярність яких зменшувалась.
Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (5)-3-(18,
З38)-1-(6-фтор-3-(2-((3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл) -З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-ф|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (14,4 мг, 28595) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 0,90 (ЗН, 4), 1,27 (ЗН, 4), 1,70-1,90 (БН, т), 2,32 (ЗН, 5), 2,57 (2Н, У, 2,67-2,77 (1Н, т), 2,77 - 2,682 (4Н, т), 2,96 (ІН, ад), 3,29 (1Н, а), 3,55-3,68 (ІН, т), 4,00 (2Н, ОО). 4,42 (1Н, У, 4,51 (ІН, У, 5,55 (1Н, 5), 6,83 (ІН, а49), 6,95 (ІН, У, 713 (2Н, а), 7,22 (1Н, аа), 7,46 (1Н, 5), 7,48-7,58 (1Н, т). (1 х здатного до обміну не спостерігали не спостерігали). маса/заряд: Е5-- (М.--НІ-- 514.
Приклад 145 (5)-3-(1А8, 38)-1-(5-фтор-2-(2-((3-фторпропілууметил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота (з о. чи я5е :
Н
М. крон
М,
Нагрівали метил-(5)-3-((А)-1-(1 Н-індол-3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метилпропаноат (151 мг, 0,55 ммоль) і 5-фтор-2-(2-((З-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3-метил-ізонікотинальдегід (300 мг, 50 ваг. 9о, 0,55 ммоль) в толуолі (2,50 мл) / оцтовій кислоті (0,278 мл) до 90 "С протягом 4 годин. Після охолодження леткі речовини випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ (20 мл) і промивали насиченим водним розчином МансСОз (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Ма250О5а і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання 100 95 ЕІОАс. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням жовтої смоли (300 мг). Залишок розчиняли в ТНЕ (2 мл) і метанолі (2 мл), потім додавали 2 н. розчин Маон (2 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (20 мл) і водою (20 мл).
Регулювали рН до «5 шляхом додавання 2 н. розчину НСІ, потім шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (20 мл), потім об'єднані органічні шари висушували над
Ма?5О4 і випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Хзеїесі СОН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (5)-3-(1 В, 3Н)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин- 4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої3,4-в|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (98 мг, 35 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»в, 27 "С) 0,99 (ЗН, 4), 1,23 (ЗН, 49), 1,77-1,86 (2Н, т), 1,87 (ЗН, а), 2,32 (ЗН, 5), 2,59 (2Н, У, 2,72-2,90 (6Н, т), 3,21 (1Н, а), 3,54-3,64 (1Н, т), 4,36 (ІН, аа), 4,40 (1Н, У, 4,43-4,48 (ІН, т), 4,50 (1Н, 9, 5,43 (1Н, 5), 7,14 (2Н, аа), 7,24 (1Н, а), 7,52 (2Н, а), 7,90 (1Н, 5). (1 х здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд:
Е5-- ІМ-АНІ-- 515.
Одержували /5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3-метил-ізонікотинальдегід, який застосовували як вихідний матеріал, як описано далі. 2-(3-Фторпропіл)(метил)аміно)етан-1-ол
Сита
Додавали 1-фтор-З-йодпропан (5,64 г, 30,0 ммоль) у суспензію 2-(метиламіно)етан-1-олу (2,65 мл, 33,0 ммоль) і карбонату калію (8,28 г, 60,0 ммоль) в ацетонітрилі (88 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 2 годин, потім охолоджували та перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Леткі речовини випарювали, потім залишок розділяли між ЕІЮАс (80 мл) і водою (80 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (4 х 50 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О:, фільтрували та випарювали з одержанням 2-((3-фторпропіл)(метил)аміно)етан-і1-олу (3,95 г, 97 95) у вигляді безбарвного
Зо масла. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,88 (2Н, дав), 2,27 (ЗН, 5), 2,51-2,62 (4Н, т), 3,55-3,65 (2Н, т), 4,47 (1Н, У. 4,56 (ІН, У).
М-(2-(З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)окси)етил)-3-фтор-М-метилпропан-1-амін до ак
Додавали гідрид натрію (0,308 г, 7,69 ммоль) у розчин 2-((3-фторпропіл)(метил)аміно)етан-1- олу (1,040 г, 7,69 ммоль) в ТНЕ (26,8 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин додавали 3- хлор-2,5-дифторпіридин (1,00 г, 6,69 ммоль) і перемішування продовжували протягом 1 години.
Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕІЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над Мод5О»5, фільтрували та випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 100 95 ЕОАс у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням М-(2-((3-хлор-5-фторпіридин-2-іл)окси)етил)-3-фтор-М-метилпропан- 1-аміну (1,630 г, 92 95) у вигляді безбарвної рідини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 "С) 1,81-1,95 (2Н, т), 2,36 (ЗН, 5), 2,57-2,64 (2Н, т), 2,83 (2Н, У, 444 (2Н, У). 4,47 (ІН, У). 4,57 (ІН, У, 7,46 (ІН, да), 7,90 (1Н, а). маса/заряд: Е5-- М.--НІ- 265.
З-Фтор-М-(2-((5-фтор-З3-метилпіридин-2-іл)уокси)етил)-М-метилпропан-1-амін
Ми Очки о
Додавали передкаталізатор 2-го покоління ХРіо5 (0,122 г, 0,16 ммоль) і карбонат калію (1,720 г, 12,47 ммоль) додавали у розчин М-(2-((З-хлор-5-фторпіридин-2-іл)окси)етил)-3-фтор-М- метилпропан-1-аміну (1,65 г, 6,23 ммоль) і 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинану (0,436 мл, 3,12 ммоль) в 1,4-діоксані (25,6 мл) / воді (5,1 мл). Реакційну суміш дегазували та нагрівали до 90 "С протягом б годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли за допомогою
ЕОАс (50 мл) і водою (50 мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮАсС (25 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О4 і випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію,
градієнт елюювання від 20 до 100 95 ЕОАсС у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням /З-фтор-М-(2-(5-фтор-З-метилпіридин-2-іл)окси)етил)-М- метилпропан-1-аміну (1,50 г, 99 95) у вигляді світло-коричневої рідини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 72) 1,682-1,94 (2Н, т), 2,19 (ЗН, У, 2,35 (ЗН, 5), 2,58-2,63 (2Н, т), 2,81 (2Н, У), 4,38 (2Н, У), 4,47 (ІН, 9,456 (1Н, У, 7,15-7,19 (1Н, т), 7,78-7,82 (1Н, т). маса/заряд: Е5-- М.--НІ-- 245. 5Б-Фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3-метил-ізонікотинальдегід
Ми теки
Я о
Додавали розчин І БА (2 М, 3,84 мл, 7,68 ммоль) у висушену у сушильній шафі колбу, що містила З-фтор-М-(2-(5-фтор-З3-метилпіридин-2-іл)окси)етил)-М-метилпропан-1-амін (1,5 г, 6,14 ммоль) в ТНЕ (20,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім додавали метилформіат (0,946 мл, 15,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували додатково протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання води (25 мл) і екстрагували за допомогою
ЕЮАсС (2 х 40 мл). Об'єднані органічні речовини висушували над Мд9д5О»: і випарювали.
Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 25 до 100 95 ЕОАсС у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням 5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3-метил- ізонікотинальдегіду у вигляді блідо-жовтої рідини, забрудненої вихідним матеріалом, що не прореагував, у співвідношенні 1:11. Маса/заряд: Е5-- (МАНІ 273.
Приклад 152 (!)-3-(1А, 0 38)-1-(5-фтор-2-(2-((З-фторпропіл)у/метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота г о. чи
М ми он
УК
Додавали розчин формальдегіду (37 95 об., 0,021 мл, 0,29 ммоль) у розчин (Н)-3-(1В, ЗА)-1- (5-фтор-2-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-3З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо/3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (90 мг, 0,18 ммоль) в ОСМ (1,5 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали триацетоксигідроборат натрію (61,0 мг, 0,29 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ (10 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2 х 10 мл).
Зо Об'єднані органічні речовини висушували над Маг25О04 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Хз5еїесі С5Н С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНЗ) і
Месм, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням (К)-3-(1А, 3А)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-
З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (63,0 мг, 68 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 С) 1,03 (ЗН, 49), 1,13 (ЗН, а), 1,70-1,96 (БН, т), 2,32 (ЗН, 5), 2,46-2,55 (1Н, т), 2,55-2,60 (1Н, т), 2,60- 2,65 (2Н, т), 2,68 (2Н, а), 2,77 (1Н, а), 2,96 (1Н, авда), 3,12-3,24 (1Н, т), 3,64-3,79 (1Н, т), 4,25 (ІН, дав), 4,37 (ІН, 9, 4,47 (ІН, У, 4,64 (ІН, ау, 5,25 (1Н, 5), 7,02-7,17 (2Н, т), 7,19 (ІН, аа), 7,50 (ІН, ад), 7,58 (1Н, 5), 7,86 (1Н, 5), 9,62 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 515.
Приклад 155 (28)-3-К1А, 3Н8)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-ІЗ-фторпропіл(метил)аміно|етокси|-З-метил-4- піридил|-З-метил-1,3,4,9-тетрагідропіридої!З3,4-б|індол-2-іл|---метилпропанова кислота (з о, тА хх ;
М мон
У
Е
Додавали 2 М розчин гідроксиду натрію (1,17 мл, 2,34 ммоль) у перемішуваний розчин метил-(Н)-3-(18, 38)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3- метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоЇЗ,4-ф|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (426 мг, 0,47 ммоль) в ТНЕ (4 мл) і МеОн (2 мл) при 21 "С. Одержану суміш перемішували при 21 7С протягом 16 годин. Суміш концентрували за зниженого тиску. Додавали воду (5 мл) та
АСОН (1 мл) і одержану суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (3 х 15 мл). Об'єднані органічні речовини висушували (за допомогою картриджа для розділення фаз) і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту, який послідовно очищували за допомогою препаративної НРІ С (РигШабп С18, 15 мкм діоксид кремнію, 35 г) з елююванням сумішами води (що містить 0,1 96 мурашиної кислоти) і МесМ, полярність яких зменшувалась, потім за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умагеге СЗН С18 ОВО, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 30 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і месм, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану З одержанням (2кК)-3-(18, 38)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-((З-фторпропіл) (метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-Бб|індол-2- іл)у-2-метилпропанової кислоти (45,0 мг, 18 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О, 27 "С) 0,94 (ЗН, а), 1,01 (ЗН, а), 1,69-1,86 (5Н, т), 2,22 (ЗН, 5), 2,40-2,49 (АН, т), 2,56-2,71 (БН, т), 2,95 (1Н, аа), 3,59-3,70 (1Н, т), 4,25-4,31 (2Н, т), 4,43 (2Н, а), 5,13 (1Н, 5), 6,83 (1Н, 1д4), 7,12-7,20 (2Н, т), 8,00 (1Н, 5), 10,49 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- МАНІ 533.
Процедури, які застосовували для одержання метил-(Н)-3-(18, ЗА)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2- ((З-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)у-2-метилпропаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Метил-(А)-3-((1Н8, З3Н)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл) (метил)аміно)етокси)-3- метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноат г нота"
М. мч Ко
Ух
Е
Нагрівали розчин метил-(Н)-3-((Н)-1-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)пропан-2-іл)аміно)-2-метил пропаноату (200 мг, 0,68 ммоль) і 5-фтор-2-(2-((3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3-метил- ізонікотинальдегіду (484 мг, 0,89 ммоль) в толуолі (З мл) та оцтовій кислоті (0,33 мл) при 9570
Зо протягом 16 годин. Одержану суміш концентрували за зниженого тиску і залишок розчиняли в
ЕТЮАс (50 мл) та промивали насиченим водним розчином МанНСОз (25 мл). Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (50 мл) і об'єднані органічні речовини висушували над
Ма?5О. і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт частково очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію з елююванням за допомогою ЕАс.
Фракції, що містять необхідний продукт, випарювали до сухого стану з одержанням метил-(Н)-3- (18, З3Н)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-б|індол-2-іл)у-2-метилпропаноату (426 мг, 2100905) у вигляді жовтої смоли. Одержане забирали на наступну стадію без додаткового очищення.
Приклад 156
Одержання 3-(18, З3Н)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3- метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоЇ3,4-В|індол-2-іл)упропанової кислоти (Го ан
Їм 0/0 2 он
Додавали 2 н. розчин Маон (0,563 мл, 1,13 ммоль) у розчин метил-3-(1А, ЗА)-6-фтор-1-(5- фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетра гідро- 2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)упропаноату (120 мг, 0,23 ммоль) в ТНЕ (1,0 млуУмМмеон (1,0 мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім розбавляли за допомогою ЕЮАс (20 мл) і водою (20 мл). Регулювали рН до «5 шляхом додавання 2 н. розчину
НСІ ї шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 10 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг5О04 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до
20 96 МеОН в ОСМ. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням 3- (1, 3А)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил) аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|3,4-б|індол-2-іл) пропанової кислоти (82 мг, 70 9о) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОС», 27 "С) 1,10 (ЗН, 4), 1,88 (ЗН, 5), 1,89 - 1,93 (2Н, т), 2,10-2,38 (2Н, т), 2,43 (ЗН, 5), 2,66 (2Н, а), 2,76 (2Н, 5), 2,81-2,93 (2Н, т), 2,98-3,07 (1Н, т), 3,11 (1Н, а), 3,63 (1Н, 5), 4,22-4,36 (1Н, т), 4,36-4,41 (1Н, т), 4,47 (ІН, 5), 4,57-4,69 (1Н, т), 5,29 (1Н, 5), 6,83 (ІН, У, 7,11 (2Н, У, 7,81 (ІН, 5), 11,71 (1Н, 5). (1 х здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- М--НІ- 519.
Процедури, які застосовували для одержання метил-3-(1А, ЗА)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-2-ілупропаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Метил-(А)-3-((1-(5-фтор-1Н-індол-3-іл/упропан-2-іл)яаміно)упропаноат
М і 4 2 о-
Додавали метилакрилат (95 мкл, 1,05 ммоль) у розчин (К)-1-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)/пропан-2- аміну (192 мг, 1,0 ммоль) в Меон (0,40 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 1095 Меон в ОСМ. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням метил-(Н)-3-((1-(5-фтор-1Н-індол-3-іл/упропан-2-іл)яуаміно)упропаноату (270 мг, 97 905) у вигляді блідо-жовтої рідини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 "С) 1,10 (ЗН, 4), 2,36-2,53 (2Н, т), 2,70-2,80 (2Н, т), 2,80-2,90 (1Н, т), 2,91-3,06 (2Н, т), 3,57 (ЗН, 5), 6,93 (1Н, 19), 7,09 (1Н, а), 7,23 (1Н, ад), 7,25-7,30 (ІН, т), 8,04 (1Н, 5). (х здатних до обміну не спостерігали) маса/заряд: Еб-- (МАНІ 273.
Метил-3-(18, 3Н8)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)у(метил)аміно)етокси)-3- метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|3,4-б|індол-2-ілупропаноат
М н-й У
М Я- ща
Й м 0/0
Е / у Е 2 о-
Нагрівали метил-(Н)-3-((1-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)упропан-2-іл)аміно)пропаноат (139 мг, 0,50 ммоль) ії 5-фтор-2-(2-((З-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З3-метил-ізонікотинальдегід (65 90 за вагою, 209 мг, 0,50 ммоль) до 90 "С в толуолі (2,25 мл) / оцтовій кислоті (0,25 мл) протягом ночі.
Зо Після охолодження леткі речовини випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ (20 мл) і промивали насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О4 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Хзеїесі СЗН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 195 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням метил-3-(1Н8, ЗНА)-6-фтор-1-(5-фтор-2-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-2-іл)упропаноату (134 мг, 50 95) у вигляді блідо-жовтої смоли. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 7С) 1,09 (ЗН, а), 1,74-1,87 (2Н, т), 1,88 (ЗН, 5), 2,30 (ЗН, 5), 2,30-2,40 (2Н, т), 2,53 (2Н, У, 2,64 (ІН, 49), 2,67-2,73 (1Н, т), 2,73-2,77 (2Н, т), 2,91 (1Н, а, 3,08 (ІН, ааа), 3,56 (ЗН, 5), 3,59-3,67 (ІН, т), 4,93 (2Н, У, 4,39 (ІН, У, 4,49 (ІН, У, 5,27 (1Н, 5), 6,84 (1Н, 14), 7,09 (1Н, ад), 7,12 (1Н, а9), 7,51 (ІН, 5), 7,85 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 533.
Приклад 157
Одержання 3-(1Н8, З3Н)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)у(метил)аміно)етокси)-3-метил піридин- 4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-В|індол-2-іл)упропанової кислоти
НЕ ж (в) аа / хф / - - он
Додавали 2 н. розчин Маон (0,729 мл, 1,46 ммоль) у розчин метил-3-(1А, 3НА)-1-(5-фтор-2- (2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо/3,4-б|індол-2-іл)упропаноату (150 мг, 0,29 ммоль) в ТНЕ (1,0 мл) / МеонН (1,0 мл).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім розбавляли за допомогою ЕАс (20 мл) і водою (20 мл). Регулювали рН до «5 шляхом додавання 2 н. розчину
НСІ ї шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 10 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг25О04 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 20 96 МеОН в ОСМ. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням 3- (1, 0 38)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З3-метил и піридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-ілупропанової кислоти (128 мг, 88590) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,14 (ЗН, а), 1,81-1,95 (БН, т), 2,18 (ІН, аю, 2,35 (ЗН, 5), 2,43 (1Н, ааа), 2,63-2,74 (4Н, т), 2,77 (ІН, 4), 2,687 (1Н, а), 3,00 (1Н, ааа), 3,19 (1Н, ада), 3,65 (1Н, р), 4,26 (1Н, аада), 4,40 (1Н, У, 4,49 (1Н, У, 4,75 (1Н, а), 5,91 (1Н, 5), 7,09- 7,16 (2Н, т), 7,23 (ІН, да), 7,43 (1Н, 5), 7,49-7,53 (1Н, т), 7,89 (1Н, 5). (2 х здатних до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- М--НІ- 501.
Процедури, які застосовували для одержання метил-3-(1А, З3НА)-1-(5-фтор-2-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-2-ілупропаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Метил-(Н)-3-(1-(1Н-індол-З3-іл)упропан-2-іл)аміно)пропаноат
М
СЯ
- о--
Додавали метилакрилат (0,284 мл, 3,15 ммоль) у розчин (К)-1-(1 Н-індол-3-іл)/упропан-2-аміну (523 мг, 3,00 ммоль) в Мен (0,92 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 10 956 МеонН в
ОСМ. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням метил-(Н)-3-(1- (1Н-індол-3-іл)упропан-2-іл)аміно)упропаноату (755 мг, 97 95) у вигляді блідо-жовтої рідини. "Н
ЯМР (500 МГц, СОСІз», 27 "С) 1,12 (ЗН, а), 2,34-2,53 (2Н, т), 2,68-2,91 (ЗН, т), 2,96 (1Н, са), 3,04 (ІН, п), 3,55 (ЗН, 5), 7,05 (1Н, а), 7,11 (ІН, ада), 7,19 (1Н, аада), 7,36 (1Н, а), 7,59-7,66 (1Н, т),
Ко) 8,02 (1Н, 5). (1 х здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд: Еб-- МАНІ. 261.
Метил-3-(18, З3НА)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропілухметил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)упропаноат нЕ-ї фо
І да чна / А / - - о-
Нагрівали метил-(Н)-3-(1-(1Н-індол-З3-іл)іпропан-2-іл)аміно)пропаноат (156 мг, 0,60 ммоль) і
Б-фтор-2-(2-((З-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метил-ізонікотинальдегід (6590 за вагою, 251 мг, 0,60 ммоль) в толуолі (4,50 мл) / оцтовій кислоті (0,50 мл) до 90 "С протягом ночі. Після охолодження леткі речовини випарювали. Залишок розчиняли в ЮОСМ (20 мл) і промивали насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О4 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Х5еїІесї СЗН С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 195 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням метил-3-(1А, З3Н)-1-(5-фтор-2-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-2-ілупропаноату (164 мг, 53 95) у вигляді бежевої смоли. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,09 (ЗН, а), 1,72-1,86 (2Н, т), 1,88 (ЗН, 5), 2,29 (ЗН, 5), 2,30-2,40 (2Н, т), 2,53 (2Н, У, 2,63-2,73 (2Н, т), 2,74 (2Н, 1), 2,92 (ІН, а), 3,11 (ІН, аада), 3,56 (ЗН, 5), 3,59-3,67 (1Н, т), 4,32 (2Н, У, 4,39 (ІН, ОО, 4,48 (ІН, У, 528 (1Н, 5), 7,00-7,15 (2Н, т), 7,15-7,21 (1Н, т), 7,49 (1Н, аа), 7,55 (1Н, 5), 7,84 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- М.-АНІ- 514.
Приклади 158 і 159
Одержання 3-(1Н8, З3Н)-1-(5-фтор-2-(2-(3-фторпропіл)у(метил)аміно)етокси)-3-метил піридин- 4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої3,4-В|індол-2-іл)бутанової кислоти
НЕ о
КО
4 - / ж і ОН
Нагрівали етил-3-((Н)-1-(1Н-індол-3-іл)пропан-2-іл)аміно)бутаноат (216 мг, 0,75 ммоль) і 5- фтор-2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метил-ізонікотинальдегід (314 мг, 0,75 ммоль) в толуолі (3,375 мл) / оцтовій кислоті (0,375 мл) до 100 "С протягом ночі. Після охолодження леткі речовини випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ (20 мл) і промивали насиченим водним розчином МанНСОз (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг25О04 і випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 95 Меон у ЕІЮАс. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням блідо-жовтого 10 масла (5250 мг), забрудненого вихідним матеріалом, що не прореагував. Залишок розчиняли в
ТНЕ (1 мл) і Меон (1 мл), потім додавали 2 н. розчин Маон (1 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, потім розбавляли за допомогою ЕТАсС (10 мл) їі водою (10 мл). Значення рН водного шару регулювали до 5 шляхом додавання 2 н. розчину НС ї шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 10 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг25О04 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 Хз5еїесі С5Н С18, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 19 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНЗ) і
Месм, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням двох ізомерів, (3К)-3-(18, З38)-1-(5-фтор-2-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно) етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)бутанової кислоти і (35)-3-(18, З3Н)-1-(5-фтор-2-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-2-іл)бутанової кислоти.
Приклад 158; ізомер 1: 15,0 мг, 4 95 (у вигляді безбарвної твердої речовини). "Н ЯМР (500
МГц, СОСІ», 27 "С) 1,21 (ЗН, а), 1,25 (ЗН, а), 1,82 (ЗН, 5), 1,85-1,93 (2Н, т), 2,26 (1Н, аа), 2,33 (ЗН, 5), 2,57-2,63 (2Н, т), 2,67 (1Н, а), 2,73-2,82 (2Н, т), 2,86 (1Н, авда), 3,12-3,19 (2Н, т), 3,84- 3,92 (1Н, т), 4,27-4,36 (1Н, т), 4,39 (1Н, І), 4,43-4,54 (2Н, т), 5,73 (1Н, 5), 7,01-7,16 (2Н, т), 7,16- 7,25 (1Н, т), 7,42-7,55 (1Н, т), 7,65 (1Н, 5), 7,88 (1Н, 5). (1 х здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- МАНІ. 515.
Зо Приклад 159; ізомер 2: 35,0 мг, 9 95 (у вигляді безбарвної твердої речовини). "Н ЯМР (500
МГц, СОСІ», 27 "С) 1,17 (ЗН, а), 1,19 (ЗН, а), 1,79-1,91 (2Н, т), 1,92 (ЗН, 5), 212 (1Н, аа), 2,37 (ЗН, 5), 2,63-2,79 (4Н, т), 2,81-2,91 (2Н, т), 3,05-3,14 (1Н, т), 3,26 (1Н, а), 3,83 (1Н, а9), 4,32-4,41 (ЗН, т), 4,47 (ІН, 9), 5,68 (1Н, 5), 7,10 (2Н, 14, 7,20 (1Н, аа), 7,48 (1Н, аа), 7,73 (1Н, 5), 7,86 (1Н, 5). (1 х здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- М-АНІ-- 515.
Процедури, які застосовували для одержання етил-3-(((Н)-1-(1Н-індол-З-іл)/упропан-2- іл)аміно)бутаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Етил-3-((А)-1-(1Н-індол-З-іл)/пропан-2-іл)аміно)бутаноат
М
СЯ
У
Перемішували (Н)-1-(1Н-індол-З-іл)упропан-2-амін (0,871 г, 5 ммоль) та етил-(Е)-бут-2-еноат (0,777 мл, 6,25 ммоль) в МеОН (2,50 мл) при 50 С протягом 1 години, потім додатково нагрівали зі зворотним холодильником і продовжували перемішування протягом ночі. Після охолодження леткі речовини випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 25 до 100 95 ЕІЮАс у гептані.
Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням етил-3-((Н)-1-(1 Н- індол-З3-іл)пропан-2-іл)аміно)бутаноату (1,310 г, 91 95) у вигляді блідо-жовтої смоли, яка являє собою суміш діастереоізомерів 121. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 0,99-1,27 (9Н, т), 2,18 (0,5Н, аа), 2,30 (0,5Н, аа), 2,41 (1Н, аада), 2,75 (1Н, адаад), 2,81-2,94 (1Н, т), 3,12 (1Н, па), 3,25 (1Н, аа), 4,11 (2Н, р), 7,04 (1Н, да), 7,11 (1Н, даю, 7,18 (1Н, 0), 7,35 (1Н, а), 7,52-7,70 (1Н, т), 8,02 (1Н, 5). (1 х здатного до обміну не спостерігали) маса/заряд: Е5-- (М.--НІ.- 289.
Приклад 160
(!Я)-3-(1А,. ЗА)-6б-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанова кислота фі о. ЦИТ й "й
М ми он
Е
Додавали 2 М гідроксид натрію (1 мл, 2,00 ммоль) у перемішуваний розчин метил-(Н)-3-(18, 38)-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (87 мг, 0,16 ммоль) в ТНЕ (2 мл) і
Меон (1 мл). Одержану суміш перемішували при 21 С протягом 16 годин. Суміш концентрували за зниженого тиску, потім додавали воду (5 мл) і АСОН (1 мл) і водну суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (4 х 15 мл). Об'єднані органічні речовини висушували (за допомогою картриджа для розділення фаз) і концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтої смоли, яку очищували за допомогою препаративної
НРГС (колонка Умасгег5 СЗН С18 ОВО, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 30 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 0,1 96 мурашину кислоту) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції що містили необхідну сполуку, випарювали за зниженого тиску, повторно розчиняли в 1 М аміаку в МеонН (1 мл) і концентрували за зниженого тиску з одержанням (К)-3-(18, З3Н)-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (32,0 мг, 38 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О, 27 "С) 0,99 (ЗН, а), 1,07 (ЗН, а), 1,72-1,95 (БН, т), 2,27 (ЗН, 5), 2,30-2,38 (1Н, т), 2,51 (2Н, У, 2,64-2,72 (1Н, т), 2,73 (2Н, У, 3,02 (ІН, аа), 3,23 (ЗН, 5), 3,64-3,73 (1Н, т), 4,03 (2Н, аа, 4,49 (2Н, ад, 524 Н, 5), 6,86 (1Н, д), 6,97-7,14 (2Н, т), 7,14-7,25 (2Н, т), 10,40 (1Н, 5); маса/заряд: Е5-- МАНІ 532.
Процедури, які застосовували для одержання метил-(Н)-3-(18, З3Н)-1-(3-(2-(трет- бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридо!Ї3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Метил-(Н)-3-(18, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноат (в) фі о. чи КоК
К (в) Сан
М. а,
Е
Додавали каталізатор НКосКкРНОо5 3-го покоління (31,2 мг, 0,04 ммоль) у дегазовану суміш
Зо метил-(Н)-3-(1Н8, З38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо/3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (181 мг, 0,37 ммоль), трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2- гідроксиетил)карбамату (163 мг, 0,74 ммоль) і карбонату цезію (360 мг, 1,11 ммоль) в толуолі (2 мл) при 21 "Сб. Одержану суміш нагрівали при 90 С протягом б годин. Забезпечували охолодження суміші до кімнатної температури і розбавляли її за допомогою ЕАсС (25 мл) і водою (25 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 25 мл).
Об'єднані органічні речовини висушували (за допомогою картриджа для розділення фаз) і концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді коричневої смоли, яку очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 60 95
КОДАс у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням метил- (2!Я)-3-((18, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл) аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (108 мг, 46 95) у вигляді блідо-жовтої піни. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 "С) 1,02 (ЗН, а), 1,09 (ЗН, 9), 1,40-1,48 (9Н, т), 1,81 (ЗН, 5), 1,84-1,94 (2Н, т), 2,52-2,67 (4Н, т), 3,04-3,12 (1Н, т), 3,35-3,46 (2Н, т), 3,50 (ЗН, 5), 3,52-3,59 (2Н, т), 3,64-3,72 (1Н, т), 4,03 (2Н, 5), 4,41 (2Н, 9), 5,26 (1Н, 5), 6,73-6,86 (2Н, т), 6,91 (1Н, У, 7,04-7,13 (2Н, т), 7,23 (1Н, 5); Е5-- (М-АНІ-- 632.
Метил-(Н)-3-(18, 38)-6-фтор-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноат фі о, ТЕ
Н в!
М ни о
Е
Перемішували розчин метил-(Н)-3-(18, З3НА)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл) аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2- іл)-2-метилпропаноату (100 мг, 0,16 ммоль) в мурашиній кислоті (610 мкл) при 40 "С протягом 1 години. Суміш концентрували за зниженого тиску та одержаний залишок розчиняли в ОСМ (25 мл) і промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз (25 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (25 мл) і об'єднані органічні речовини випарювали до об'єму «10 мл. У даний розчин додавали водний розчин 37 95 ваг./ваг. формальдегіду (23,55 мкл, 0,24 ммоль) з подальшим додаванням триацетоксиборгідриду натрію (51,8 мг, 0,24 ммоль). Одержану суміш перемішували при 21 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ОСМ (10 мл) і промивали насиченим водним розчином МансСоОз (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл) і об'єднані органічні речовини висушували над Маг50Ох і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт забирали безпосередньо на наступну стадію.
Приклад 161
Одержання (К)-3-(18, 3А)-1-(2-(2-((З-фторпропіл)у(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти г о УВА пох :
М ми он
МК Ле
Додавали моногідрат гідроксиду літію (9,0 мг, 0,22 ммоль) у розчин метил-(Н)-3-(18А, ЗА)-1- (2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридо|З,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,011 г, 0,020 ммоль) в тетрагідрофурані (0,2 мл), метанолі (0,2 мл) ії воді (002 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 годин і потім нейтралізували за допомогою водного розчину хлористоводневої кислоти (1 н., 0,21 мл, 0,21 ммоль). Суміш екстрагували етилацетатом і екстракт висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 70906 МеОН в ОСМ, з одержанням (К)-3-(18, З3В8)-1-(2-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти (7,6 мг, 71 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 1,03 (ЗН, а), 1,05 (ЗН, 49), 1,72-1,88 (2Н, т), 2,14-2,33 (6Н, т),
Зо 2,55-2,63 (5Н, т), 2,75 (2Н, рі 1), 2,83 (1Н, Ббг аа), 4,29-4,40 (2Н, т), 4,49 (2Н, а), 4,98 (1Н, Бі 5), 6,40 (1Н, Бг а), 6,94-6,99 (1Н, т), 7,00-7,05 (1Н, т), 7,22 (ІН, 9), 7,43 (ІН, а), 7,82 (ІН, рга), 10,39 (ІН, бг 5), 11,93-12,45 (1Н, ре 5). (Два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали) маса/заряд: Е5-- МАНІ 497.
Процедури, які застосовували для одержання метил-(Н)-3-(1А, З3Н)-1-(2-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-
Вііндол-2-іл)-2-метилпропаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Одержання метил-(Н)-3-(18, З3НА)-1-(2-хлор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро- 2Н-піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату ге сі -
Н (в) ся Щ
Перемішували суміш метил-(Н)-3-((Н)-1-(1Н-індол-З3-іл)іпропан-2-іл)аміно)-2- метилпропаноату (0,85 г, 3,1 ммоль), 2-хлор-3-метилізонікотинальдегіду (0,50 г, 3,2 ммоль) у толуолі (10 мл) та оцтовій кислоті (1,0 мл) при 90С протягом 8 годин. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури і потім концентрували її за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію,
градієнт елюювання від 0 до 40 Фо етилацетату в гексанах, з одержанням метил-(Н)-3-(1Н8, ЗА)- 1-(2-хлор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-фД|індол-2-іл)-2- метилпропаноату (0,75 г, 59 9в) у вигляді блідо-жовтої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-айв, 27 7С) 1,03 (6Н, а), 2,33 (ЗН, бі 5), 2,40-2,48 (1Н, т), 2,56-2,80 (ЗН, т), 2,81-2,93 (1Н, т), 3,35-3,48 (ІН, т), 3,52 (ЗН, 5), 4,98 (1Н, 5), 6,82-7,09 (ЗН, т), 7,13-7,30 (ІН, т), 7,44 (1Н, 4), 8,15 (1Н, а), 10,34 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- (М.-НІ-- 412.
Одержання метил-(Н)-3-(1А, 38)-1-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(З3-фторпропіл)аміно) етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2- метилпропаноату
З Е й ок пк "а о
М ноя
Вакуумували суміш метил-(Н)-3-(18, З3НА)-1-(2-хлор-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,30 г, 0,73 ммоль), трет-бутил-(3- фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамату (0,209 г, 0,95 ммоль), передкаталізатора 3-го покоління
ВоскРНоз (0,031 г, 0,04 ммоль) і карбонату цезію (0,593 г, 1,82 ммоль) та заповнювали азотом (3Х). Додавали толуол (3,5 мл) і суміш знову вакуумували та заповнювали азотом (2х).
Одержану суспензію перемішували при 90 "С протягом 24 годин, забезпечували її охолодження до кімнатної температури та її фільтрували. Фільтрат концентрували за зниженого тиску.
Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 4095 етилацетату в гексанах, з одержанням неочищеного продукту, який додатково очищували за допомогою 5ЕС (колонка СпПіаІрак ІВ, довжина 250 мм, діаметр 21,2 мм, 5 мкм, витрата 75 мл/хв.) з елююванням за допомогою 10 95 (0,2 956 МНАОН метанолу в СО» протягом 10 хв., з одержанням метил-(Н)-3-(1НА, З3В)-1-(2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро- 2Н-піридоїЇ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,041 г, 9 95) у вигляді піни блідо-бурштинового кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 0,97-1,10 (6Н, т), 1,30-1,47 (9Н, т), 1,81-1,97 (2Н, т), 2,19 (ЗН, Буг 5), 2,54-2,66 (ЗН, т), 2,68-2,79 (1Н, Брі т), 2,84 (1Н, Ббг а), 3,35-3,44 (ЗН, т), 3,45- 3,75 (2Н, т), 3,51 (ЗН, 5), 4,24-4,34 (1Н, т), 4,34-4,47 (1Н, т), 4,46 (2Н, ау, 4,93 (1Н, Біг 5), 6,45 (ІН, Біг 5), 6,93-6,99 (1Н, т), 6,99-7,04 (1Н, т), 7,21 (1Н, а), 7,43 (ІН, а), 7,84 (ІН, рга), 10,33 (ІН, рг 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ. 597.
Зо Одержання метил-(Н)-3-(1А, З3Н)-1-(2-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-
З-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату
М, о, тим
Н й --
Н (в)
Забезпечували відстоювання розчину метил-(Н)-3-(1А, З3НА)-1-(2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)- (З-фторпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-
Бііндол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,04 г, 0,07 ммоль) в мурашиній кислоті (1 мл, 26,07 ммоль) за кімнатної температури протягом 18 годин і потім концентрували за зниженого тиску.
Підвищували основність залишку за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію та екстрагували його етилацетатом. Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 10 96 МеОН в ОСМ, з одержанням метил-(Н)-3-(1НА, З38)-1-(2-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-3- метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (0,030 г, 90 95) у вигляді прозорої плівки. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав, 27 "С) 0,97-1,10 (6Н, т), 1,74-1,86 (2Н, т), 2,08-2,29 (ЗН, т), 2,57-2,64 (2Н, т), 2,69 (2Н, У), 2,71-2,78 (ІН, т), 2,85 (1Н, Ббг аа), 2,90 (2Н, 1), 3,39-3,47 (1Н, т), 3,51 (ЗН, 5), 4,25-4,34 (2Н, т), 4,50 (2Н, а), 4,91 (1Н, 5), 6,37-
6,52 (1Н, т), 6,93-6,98 (1Н, т), 6,99-7,05 (1Н, т), 7,21 (1Н, а), 7,42 (1Н, а), 7,84 (ІН, Бг а), 10,34 (ІН, 5). (Два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали) маса/заряд: Е5-- (М-А-НІ-- 497.
Одержання метил-(Н)-3-(1А, 38)-1-(2-(2-((3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-3-метил піридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату
Ми тити і
Н |)
М а й
МІ 9
Додавали розчин формальдегіду в воді (37 ваг. 90; 7,8 мкл, 0,10 ммоль) у перемішуваний розчин метил-(Н)-3-(1Н, З38)-1-(2-(2-((3-фторпропіл)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (26 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметані (1 мл). Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (22 мг, 0,10 ммоль) і одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин і потім обробляли її насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном.
Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 10 96 МеоОН в ОСМ, з одержанням метил-(Н)-3- (1, 0 38)-1-(2-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-З3-метил піридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридо!Ї3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (14 мг, 52 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав, 27 "С) 0,98-1,07 (6Н, т), 1,74-1,88 (2Н, т), 2,18 (ЗН, Бу 5), 2,28 (ЗН, 5), 2,56-2,68 (ЗН, т), 2,68-2,78 (ЗН, т), 2,85 (1Н, рг аа), 3,39-3,47 (1Н, т), 3,51 (ЗН, 5), 4,29-4,40 (2Н, т), 4,49 (2Н, а), 4,92 (1Н, Бі 5), 6,45 (1Н, Бг а), 6,93-6,98 (1Н, т), 6,99-7,04 (1Н, т), 7,21 (1Н, а), 7,42 (1Н, а), 7,84 (ІН, бг а), 10,32 (1Н, 5). (Два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали) маса/заряд: Е5-- МАНІ 511.
Приклад 162
Одержання (К)-3-(18, ЗНА)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл). - б-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти
Е лих оф.
Фе,
Е ур
Я он
Розчиняли метил-(Н)-3-(1А, З3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метил феніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-в|індол-2-іл)-2-метилпропаноат (115 мг, 0,21 ммоль) в ТНЕ (0,8 мл) / МеОнН (0,8 мл) та обробляли розчином моногідрату гідроксиду літію (88 мг, 2,1 ммоль) у воді (0,8 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури
Зо протягом 4,5 години і потім концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок обережно нейтралізували за допомогою водного розчину НСІ (1 н.) до рН 7 і одержану суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (2х). Об'єднані екстракти висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою препаративної 5ЕС (колонка СпігаІрак ІС, 5 мкм, діаметр 21 мм, довжина 250 мм, витрата 75 мл/хв.) з елююванням за допомогою 20 95 (0,2 ую МНАОН в Меон) в Со», з одержанням (К)-3- (18, З3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метил пропанової кислоти (41 мг, 37 9о) у вигляді бежевої сухої плівки. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав, 27 "С) 0,91 (ЗН, а), 0,99 (ЗН, 4), 1,63-2,04 (5Н, т), 2,17-2,33 (1Н, т), 2,51-2,57 (2Н, т), 2,62 (рі 1Н, а), 2,67 (2Н, У, 2,72-2,89 (2Н, т), 2,92-3,00 (ІН, т), 3,53-3,70 (1Н, т), 3,78-3,93 (1Н, т), 3,93-4,04 (ІН, т), 5,16 (1Н, 5), 6,07 (1Н, Ю), 6,78 (ІН, 14), 6,87-6,98 (ІН, т), 6,99-7,07 (ІН, т), 7,07-7,23 (2Н, т), 10,34 (1Н, 5). (Два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали) маса/заряд: Е5-- М--НІ-- 536.
Процедури, які застосовували для одержання метил-(Н)-3-(1А, З3В8)-1-(3-(2-((3,3- дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- піридоЇ3,4-б|індол-2-ілу-2-метилпропаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче.
Одержання метил-(Н)-3-(1А8, ЗА)-6б-фтор-1-(6-фтор-3-(2-гідроксиетокси)-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату он й
З, е ур
Суспендували метил-(Н)-3-(18, З38)-1-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропаноат (330 мг, 0,67 ммоль), карбонат цезію (547 мг, 1,68 ммоль) і 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етан-1-ол (178 мг, 1,01 ммоль) в толуолі (3,5 мл). Потім реакційну колбу вакуумували та заповнювали азотом (Зх), після чого додавали передкаталізатор 3-го покоління КоскРіо5 (30 мг, 0,03 ммоль). Реакційну колбу знову вакуумували і заповнювали азотом (Зх), після чого нагрівали при 90 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ОСМ (25 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (25 мл) і об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок розчиняли в ТНЕ (3,5 мл) та обробляли за допомогою ТВАЕ (1,0 М в ТНЕ; 2 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс (25 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл) і органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 80 95 ЕОАс у гексанах. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-(Н)-3-(18, ЗА)-6- фтор-1-(6-фтор-3-(2-гідроксиетокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЗ,4-
Вііндол-2-іл)-2-метилпропаноату (130 мг, 39 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав, 27 "С) 0,91 (ЗН, а), 0,98 (ЗН, а), 1,55-1,91 (ЗН, т), 2,42-2,65 (4Н, т), 2,85- 2,98 (1Н, т), 3,41 (ЗН, 5), 3,57-3,71 (ЗН, т), 3,77-3,99 (2Н, т), 4,76 (1Н, У, 5,11 (1Н, 5), 6,72-6,83 (ІН, т), 6,89-7,06 (2Н, т), 7,07-7,19 (2Н, т), 10,33 (1Н, 5). маса/заряд: Е5-- МАНІ 473.
Одержання метил-(Н)-3-(1А, зНА)-6-фтор-1-(6-фтор-2-метил-3-(2-((метилсульфоніл)окси) етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (е) д-тЯо ни до еЕ Ф Ї М т у
Я о
Додавали метансульфонілхлорид (0,022 мл, 0,28 ммоль) у розчин метил-(Н)-3-(1Н8, ЗА)-6- фтор-1-(6-фтор-3-(2-гідроксиетокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|З,4-
Вііндол-2-іл)-2-метилпропаноату (121 мг, 0,26 ммоль), ОІРЕА (0,056 мл, 0,32 ммоль) і ОСМ (2,5 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хвилин і потім
Зо розбавляли за допомогою ЮСМ (10 мл) та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного метил-(Н)-3-(18, ЗА)-6-фтор-1-(6-фтор-2-метил-3- (2-(метилсульфоніл)окси)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)- 2-метилпропаноату (141 мг, 100 95) у вигляді жовтої піни. Маса/заряд: Е5-- (М.--НІ- 551.
Одержання метил-(Н)-3-(1А, 38)-1-(3-(2-((3,3-дифторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату
Е п: ну до е З Ск
Я
Суспендували метил-(Н)-3-(1А, ЗА)-6-фтор-1-(6-фтор-2-метил-3-(2-((метилсульфоніл)окси) етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|3,4-б|Ііндол-2-іл)-2-метилпропаноат (141 мг, 0,26 ммоль), гідрохлорид З3,З-дифторпропан-1-аміну (67 мг, 0,51 ммоль), карбонат калію (106 мг, 0,77 ммоль) та йодид калію (42,5 мг, 0,26 ммоль) в ацетонітрилі (2,5 мл) і нагрівали при 807 протягом 17 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕТОАс і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс і об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 20 956 МеонН в
ОСМ. Фракції, що містять продукт, концентрували за зниженого тиску з одержанням метил-(Н)-
З3-(1А, /38)-1-(3-(2-(3,3-дифторпропіл)аміно) етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-6-фтор-З3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропаноату (119 мг, 85595) у вигляді бежевої піни. Маса/заряд: Е5-- МАНІ. 550.
Приклад 163
Одержання 3-(1 8, ЗНА)-1-(б-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)пропанової кислоти
Е (о а
Ф 4 р жк "он
Додавали розчин Маон (0,82 мл, 1,65 ммоль) у розчин метил-3-(1В8, З3А)-1-(6-фтор-3-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-
Бі|індол-2-іл)пропаноату (170 мг, 0,33 ммоль) в ТНЕ (1,24 мл) / МеОнН (1,24 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім її нейтралізували шляхом додавання 2 н. розчину НОЇ. Леткі речовини випарювали, потім неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка М/аїєтз Хбеіесі С5Н С18 ООВ, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр 30 мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 о МНЗ) і
Месм, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням 3-(1Н, З3Н)-1-(б-фтор-3-(2-((З-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З3,4-б|індол-2-іл)упропанової кислоти (145 мг, 88 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз», 27 "С) 1,23 (ЗН, 49), 1,85 (2Н, ав), 1,67 (ЗН, 5), 2,16 (1Н, 49), 2,32 (ЗН, 5), 2,48 - 2,56 (1Н, т), 2,58 (2Н, У, 2,66 - 2,88 (ЗН, т), 2,89 - 2,96 (2Н, т), 3,27 (1Н, ада), 3,76 (1Н, р), 4,03 (2Н, ар), 4,42 (ІН, У, 4,52 (1Н, У), 5,40 (ІН, 5), 6,83 (ІН, да), 6,94 (1Н, У, 7,09 - 7,19 (2Н, т), 7,22 (1Н, аа), 7,38 (1Н, 5), 7,51 (1Н, да). (1 х здатного до обміну не спостерігали); маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 500.
Процедури, які застосовували для одержання метил-3-(1А, З3НА)-1-(6б-фтор-3-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої3,4-
Вііндол-2-ілупропаноату, який являє собою вихідний матеріал, описані нижче. 2-(3-Бром-6-фтор-2-метилфеніл)-1,3-діоксолан де о
Со
Коо)
Додавали 3-бром-6-фтор-2-метилбензальдегід (4,8 г, 22,12 ммоль) до етан-1,2-діолу (4,12 г, 66,35 ммоль) і 4-метилбензолсульфонової кислоти (0,381 г, 2,21 ммоль) в толуолі (100 мл).
Одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали у насичений розчин МанНсСоО»з (50 мл), екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 50 мл), потім органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували та випарювали з одержанням жовтої смоли, яку очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 20 95 ЕІОАс у петролейному етері. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням 2-(3-бром-6-фтор-2-метилфеніл)-1,3-діоксолану (5,00 г, 87 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв, 27 "С) 2,50 (ЗН, 5), 3,94 - 4,14 (2Н, т), 4,10 - 4,30 (2Н, т), 6,16 (1Н, 5), 6,74 - 6,687 (1Н, т), 7,47 - 7,58 (1Н, т). трет-Бутил-(2-(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-фтор-2-метилфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат
Но; Е т т-ї і у (в)
Со
Додавали трет-бутил-(З-фторпропіл)-(2-гідроксиетил)карбамат (5,08 г, 23,0 ммоль) до 2-(3- бром-6-фтор-2-метилфеніл)-1,3-діоксолану (5,00 г, 19,2 ммоль), С52СОз (18,72 г, 57,45 ммоль) і передкаталізатора 3-го покоління Носкрноз (0,801 г, 0,96 ммоль) в толуолі (12 мл) в атмосфері азоту. Одержану суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску, потім реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс (50 мл) і послідовно промивали насиченим водним розчином МанНСОз (2 х 20 мл), водою (20 мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл). Органічний шар висушували над Ма»5Ох, фільтрували й випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш- хроматографії на С18-Пазп з градієнтом елюювання від О до 80 95 Мескм у воді. Чисті фракції випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-(2-(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-фтор-2- метилфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамату (4,80 г, 62 95) у вигляді жовтої смоли. "Н ЯМР (300 МГц, СОС», 27 "С) 1,45 (9Н, 5), 1,85 - 2,11 (2Н, т), 2,29 (ЗН, 5), 3,46 (2Н, У, 3,57 - 3,64 (2Н, т), 3,94 - 4,09 (4Н, т), 4,17 -4,29 (2Н, т), 440 (1Н, 9. 4,551 Н, У), 6,15 (1Н, 5), 6,70 - 6,90 (2Н, т). маса/заряд (Евбк), |М-ІВи|-- - 346. трет-Бутил-(2-(4-фтор-3-форміл-2-метилфенокси)етил)-(3-фторпропілукарбамат - (в) Е 94 /7 я-- де о
Додавали 4-метилбензолсульфонову кислоту (0,244 г, 1,42 ммоль) до трет-бутил-(2-(3-(1,3- діоксолан-2-іл)-4-фтор-2-метилфенокси)етил)-(3-фторпропіл)укарбамату (5,70 г, 14,2 ммоль) в ацетоні (80 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 годин.
Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин МанНСОз (50 мл), екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 50 мл), потім органічний шар висушували над Маг50О»4, фільтрували та випарювали з одержанням жовтої смоли, яку очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 20 96 ЕІЮАс у петролейному етері. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану з одержанням трет-бутил-(2-(4-фтор-3-форміл-2- метилфенокси)етил)-(3-фторпропілукарбамату (3,40 г, 6795) у вигляді жовтої смоли, яка тверднула під час відстоювання. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз, 27 "С) 1,47 (9Н, 5), 1,86 - 2,10 (2Н, т), 2,50 (ЗН, 5), 3,48 (2Н, 1), 3,60 - 3,74 (2Н, т), 3,99 - 4,15 (2Н, т), 4,44 (ІН, У, 4,55 (ІН, У), 6,81 -7,16 (2Н, т), 10,51 (1Н, 5). маса/заряд (Е5-»), М-Восі - 258.
Метил-3-(18, З38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2- метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-ілупропаноат
БУЛ, 7
Е о ну
Ф / -кф - о-
Нагрівали метил-(Н)-3-(1-(1Н-індол-З-іл)пропан-2-іл)аміно)пропаноат (260 мг, 1,0 ммоль) і
Зо трет-бутил-(2-(4-фтор-3-форміл-2-метилфенокси)етил)-(3-фторпропіл)карбамат (357 мг, 1,00 ммоль) в толуолі (3,60 мл) / оцтовій кислоті (0,40 мл) до 100 "С протягом б годин. Після охолодження леткі речовини випарювали і залишок розчиняли в ОСМ (20 мл) та промивали насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О4 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, градієнт елюювання від 0 до 40 95 ЕІОАс у гептані. Фракції, що містять продукт, випарювали до сухого стану З одержанням метил-3-(1НА, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(3- фторпропіл)аміно)етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої|3,4-
Вііндол-2-іл)упропаноату (301 мг, 50 95) у вигляді бежевої твердої речовини. Маса/заряд: Еб--
ІМ--НІ-- 600.
Метил-3-(18, З3Н)-1-(6-фтор-3-(2-(3-фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|З,4-б|індол-2-іл)упропаноат
Е (в) в і-й
Ф / нхф / З - о--
Перемішували метил-3-(1А, 38)-1-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-(З-фторпропіл)аміно) етокси)-6-фтор-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридо|3,4-б|індол-2-іл)упропаноат (280 мг, 0,47 ммоль) в мурашиній кислоті (2,33 мл) при 40 "С протягом 1 години. Леткі речовини випарювали, потім залишок розчиняли в ОСМ (20 мл) і промивали насиченим водним розчином
Мансо:з (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (10 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Ма»5Ох4 і випарювали до об'єму «10 мл. У даний розчин додавали 3790 розчин формальдегіду (71,9 мг, 0,70 ммоль) з подальшим додаванням триацетоксиборгідриду натрію (97 мг, 0,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, потім розбавляли за допомогою ЮСМ (10 мл) і промивали насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (20 мл), потім об'єднані органічні речовини висушували над Маг50О4 і випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С (колонка Умаїег5 ХзЗеїІесі СН С18 О0В, 5 мкм діоксид кремнію, діаметр ЗО мм, довжина 100 мм) з елююванням сумішами води (що містить 1 95 МНз) і МесМ, полярність яких зменшувалась. Фракції, що містять необхідну сполуку, випарювали до сухого стану з одержанням метил-3З-(1А, З3)-1-(6-фтор-3-(2-((3- фторпропіл)(метил)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридої3,4-
Вііндол-2-іл)упропаноату (180 мг, 75 95) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц,
СОбсІ», 27 "С) 1,00 (ЗН, а), 1,72 (2Н, авда), 1,78 (ЗН, 5), 2,11 - 2,19 (2Н, т), 2,19 (ЗН, 5), 2,44 (2Н,
У, 2,59 (1Н, а), 2,61-2,68 (ЗН, т), 2,79 (ІН, а), 3,02 (1Н, аада), 3,44 (ЗН, 5), 3,49 - 3,56 (1Н, т), 3,687 (2Н, Щ), 4,30 (1Н, У, 4,39 (1Н, У, 5,24 (1Н, 5), 6,68 (1Н, ад), 6,80 (ІН, У, 6,91 - 7,00 (2Н, т), 7,00 - 7,07 (ІН, т), 7,23 (1Н, 5), 7,38 (ІН, да). маса/заряд: Е5-- (М-АНІ-- 514.
Приклади 16-56, 58-116, 118-120, 122-123, 125, 128-142, 144, 146-151 та 153-154 (таблиця С нижче) одержували із застосуванням способів, аналогічних до описаних вище.
Таблиця С й ІЇСМ5
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 7"С) 1,11 (ЗН, 4), 1,59-1,92 (ЗН, т), 2,54- ко З-Фтор-М-(2-(3-(18, 3ВА)- 12,71 (АН, т), 2,82 (2Н, бг о З-метил-2-(2,2,2- У, 2,91-3,05 (1Н, т), 3,07- фі я трифторетил)-2,3,4,9- 3,20 (1ІН, т), 3,57 (1Н, да), 16 н Е й тетрагідро-1Н-піридої3,4- | 3,94 (2Н, рі У, 4,47 (2Н, 464
М те Ві|індол-1- 99, 4,97 (1Н, 5), 6,74 (ІН,
ФВ, | Е іл)уфенокси)етил) ре 5), 6,79-6,89 (2Н, т), пропан-1-амін 6,95-7,02 (1Н, т), 7,04- 711 (1Н, т), 7,2511Н, У, 7,30 (1Н, а), 7,4511Н, а), 10,83 (1Н, 5).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,07 (ЗН, 9), 1,52-1,83 (ЗН, т), 2,34 ко З-Фтор-М(2-(4-метил-3- 5 ва їй Нога, б» 85 о (18, ЗА)-3З-метил-2- й ; п І (ЗН, т), 2,99 (1Н, ад),
Фі і (2,2,2-трифторетил)- 3,28-3,37 (1Н, т), 3,47 17 н Е й 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- й й аг 478
М Е : : (ІН, аа), 3,82 (2Н, У, 443
М піридоЇ3,4-б|індол-1- і пе ! (2Н, аб), 5,09 (1Н, 5), 6,22
ФВ, й ілуфенокси)етил) (ТН, бг 5), 6,78 (1Н, 90), пропан-1-амін 6,95-7,02 (1Н, т), 7,02- 7,08 (ІН, т), 7,12 (ІН, 9), 7,22-1,29 (1Н, т), 7,45 1Н, 9), 10,57 (1Н, 5).
Таблиця С "Н'ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 2С) 1,11 (ЗН, в), 1,64-1,88 (ЗН, т), 2,23 шк 3-Фтор-М-(2-(3-метил-Б- |, 8), 2,572, 70 (ЯН, т),
Ї (ТВ, ЗА) З метил. 2,81 (2Н, У), 2,89-3,06 (1Н, ф я (5 2 о-трифторетил)- т), 3,07-3,23 (1Н, т), 3,55 е що і (1Н, да), 3,92 (2Н, 0), 447 18 н Е 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- (2Н, а), 4,92 (1Н, 8), 6,54- 478
М те піридоЇ3,4-б|індол-1- їх во (ТН т) їх 6О-6 64
ФВ | Е іл/уфенокси)етил) ін ру 4 ін не (1Н, т), 6,66-6,71 (1Н, т), пропан 6,95-7,02 (1Н, т), 7,03- 71 (ІН, т), 7,27-7,33 (ІН, т), 7,44 (1Н, с), 10,80 1Н, 5). "Н'ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,11 (ЗН, 9), шк 3-Фтор-М-(2-(2-метил-Б- | 617190 (ЗН. т), 2,13
Ї (ТВ, ЗВ)-З метил? (ЗН, 5), 2,55-2,72 (4Н, т), ; 2,86 (2Н, У), 2,92-3,07 (1Н, (я я (2,2,2-трифторетил)- т), 3,09-3,24 (1Н, т), 3,54 19 н Е й 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- (ін а й А 478 й ! ' ; дд), 3,90 (2Н, В, 4,49 дак ве піридо|3,4-біїндол-1- (2Н, а), 4,95 (1Н, 5), 6,63
Е іл)уфенокси)етил) пд; пд,
В, - пропан ами (1Н, 9), 6,91 (1Н, в), 6,94- й 7,01 (ІН, т), 7,02-7,10 (2Н, т), 7,29 (1Н, в), 7,44
ІН, 9), 10,77 (1Н, 8). "Н'ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,07 (ЗН, в),
Сн 00 |8-Фтор-м-(2-(2-метил-3- | 26971596 (ЗН, т), 2,29
Ї (ТВ, ЗВ)-З метил? (ЗН, 5), 2,56-2,86 (4Н, т), ; 2,91 (2Н, У), 2,90-3,10 (1Н,
С (22,2 трифторетил)- т), 3,28-3,37 (1Н, т) н Е КО 12,3,4,9-тетрагідро-1 Н- 3 37-3 57 (ін т), 4 00 478 п ак ай піридо|3,4-біїндол-1- (2Н, 9), 4,52 (2Н, ау), 5715
ГУ ДО, ілуфенокси)етил) (ТН, 8), 6,29 (1Н, Бг 0), пропан-1-амін 6,90(1Н, с), 6,94-7,09 (ЗН, т), 7,20-7,28 (1Н, т), 7,44
ІН, 9), 10,53 (1Н, 8). "Н'ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,07 (ЗН, в), 115(ЗН, У), 1,61-1,78 (ЗН, т), 2,52-2,56 (2Н, т),
СО ееіевтвчив, знуз|у вв ВА тою. ще 30 (1Н, т), 2,90-3710 (я трифторетил)2,3,9- (ІН, т), 3,99-3,58 (1Н, т) 21 н в й тетрагідро-1Н-піридо|3,4- 3,81 (2Н, у, 4,42 (2Н, о, "| 492
Ш т рііндол-1- щі 516 (1Н, 8), 614 (1Н, бг г ке, п опропан ай 5), 6,84 (1Н, ас), 6,96-7,02 рпр (1Н, т), 7,02-7,08 (1Н, т), 7,17 (ІН, 6), 7,24-7,28 (1Н, т), 7,46 (1Н, о), 10,61 (1Н, 5).
Таблиця С "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,10 (ЗН, а), 1,60-1,77 (ЗН, т), 2,58- 2,77 (ЗН, т), 2,83 (1Н, ад), шк М-(2-(4-хлор-3-(1В, ЗВ)-3- 2,92-3,10 (1Н, т), 3,31- метил-2-(2,2 2- 3,41 (1Н, т), 3,51 (1Н, Бг що да), 3,83 (2Н, 9, 4,41 (2Н, (я я трифторетил)-2,3,9- |), 5,82 (1Н, 5), 6,30 (ІН 22 с ОТж|тетрагідро-1Н-піридо|3,4- | 99» 5; , 5), 6, І 498
Н Е і а), 6,94 (1Н, аа), 6,96-7,03 ши ак а я рііндол-1- (1Н, т), 7,03-7,09 (1Н, т)
Е іл)уфенокси)етил)-3- дя й чи а, й фторпропан-1-амін 1т.21-1,29 (1Н, т), 742 рпр (1Н, с), 7,47 (1Н, 9), 10,62 (ІН, 5). (Мультиплет, що відповідає двом атомам водню, перекритий рм5о "Н ЯМР (300 МГЦ,
Метанол-а4, 27 "С) 1,08 (ЗН, а), 1,59-1,91 (2Н, т), шк 2,51-2,70 (ЗН, т), 2,81 б в 4-(2-(3-Фторпропіл)аміно))| (2Н, 0), 2,80-2,96 (1Н, т),
ЩФ етокси)-2-(18, ЗВ8)-3- 3,04 (1Н, да), 3,27-3,38
Е метил-2-(2,2,2- (ІН, перекритий т), 3,40- 23 М Е Й Й 489
Н Е трифторетил)-2,3,4,9 3,52 (1Н, т), 3,95 (2Н, У, ни тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- | 4,35 (2Н, 49, 5,11 (1Н, 5),
ФВ у Вііндол-1-іл)бензонітрил |6,79(1Н, а), 6,85-7,00 (ЗН, т), 7,08-7,16 (1Н, т), 7,27-7,42 (1Н, т), 7,60 (ІН, а). (2 здатних до обміну не спостерігали "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,09 (ЗН, а), оту З-Фтор-М-(2-(2-фтор-3- 1,66-1,95 (ЗН, т), 2,55- о (18, ЗА)-3-метил-2- 2,80 (4Н, т), 2,92 (2Н, У,
ЩФ (2,2,2-трифторетил)- 2,91-3,01 (ІН, т), 3,17- 24 н ще КО 12,3,4,9-тетрагідро-1 Н- 3,32 (1Н, т), 3,53 (1Н, да), 482
М ті піридоЇ3,4-б|індол-1- 4,09 (2Н, ), 4,52 (2Н, а, ше іл)уфенокси)етил) 5,32 (1Н, 5), 6,18-6,26 (ІН,
ФВ й пропан-1-амін т), 6,89-7,17 (4Н, т), 7,20-7,30 (1Н, т), 7,46 1Н, а), 10,69 (1Н, 5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- в, 27 "С) 1,09 (ЗН, 9),
Готун М-(2-(2-Хлор-3-(18, ЗВ)- |1,67-1,96 (ЗН, т), 2,64 о З-метил-2-(2,2,2- (1Н, а), 2,72 (2Н, У, 2,83
ЩФ трифторетил)-2,3,4,9- (ІН, Бг аа), 2,90-3,08 (ЗН, н З є КО |тетрагідро-1Н-піридої|3,4- | т), 3,33-3,42 (1Н, т), 3,51| 498
М ака бііндол-1- (ІН, аа), 4,02-4,19 (2Н, є ілуфенокси)етил)-3- т), 4,53 (2Н, 49, 5,41 (Н,
ФВ й фторпропан-1-амін 5), 6,40 (1Н, аа), 6,94-7,17 (4Н, т), 7,20-7,26 (1Н, т), 7,46 (1Н, а), 10,59 (1Н, 5).
Таблиця С
ІЇСМ5 1 "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,17 (ЗН, 9), 1,78 - 1,84 (1Н, т), 1,86 - 1,89 щ 3-Фтор-М-(2-(4-метокси-2- | СГ т), 20 (1, в), 216 т (2Н, 9, 2,84 - 2,99 (ЗН, т), б метил-3-(1Н, ЗН)-3- 332 12 н, а)», 3,24 (1Н,
Фі метил-2-(2,2,а- ас), 3,66 - 3,74 (1Н, т) -о кг | трифторетил)-2,3,4,9- Шо до ипя 26 і Е тетрагідро-1 Н-піридо|3 4- 3,84 (ЗН, 5), 3,92 - 4,01 508
М М й і "1 (2Н, т), 4,44 (ІН, У, 4,53 бііндол-1- (ТН, 9), 5,73 (1Н, 5), 6,76 тю ілуфенокси)етил) би пи пропан-1-амін (ІН, а), 6,85 (1Н, а), 7,05 - 7,11 (2Н, т), 7,15 - 7,19 (ІН, т), 7,24 (1Н, 5), 7,48 (ІН, ау. (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- йв, 27 "С) 1,11 (ЗН, 9), 1,55-1,81 (ЗН, т), 2,56- 2,82 (АН, т), 2,86-3,08
З-Фтор-М-(2-(3-фтор-4- (ІН, т), 3,35-3,25 (1Н, т), шк й і метокси-5-((18, ЗВ)-3- 3,91 (1Н, да), 3,80 (2Н, У, і метил-2-(2,2,2- 3,87 (ЗН, 5), 4,41 (2Н, аю, 27 -о Е трифторетил)-2,3,4,9- 5,32 (1Н, 5), 5,90 (1Н, аа), 512 н те тетрагідро-1Н-піридої|3,4- | 6,91 (1Н, аа), 6,96-7,03 у Вііндол-1- (1Н, т), 7,03-7,10 (1Н, т),
ФВ, з іл/уфенокси)етил) 7,23-7,29 (1Н, т), 7,46 пропан-1-амін (ІН, а), 10,64 (1Н, 5). (Мультиплет, що відповідає двом атомам водню, перекритий рм5о "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,09 (ЗН, а),
Е це З-Фтор-М-(2-(2-фтор-4- 1,51-1,78 (ЗН, т), 2,41-
У метокси-5-((18, ЗВА)-3- 2,48 (2Н, т), 2,54-2,69 метил-2-(2,2,2- (ЗН, т), 2,77-3,05 (2Н, т), 28 -о (З кг | трифторетил)-2,3,4,9- 3,33-3,55 (2Н, т), 3,63- 512 н Те тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- | 3,81 (2Н, т), 3,84 (ЗН, 5), ж Вііндол-1- 4,39 (2Н, 4), 5,32 (1Н, 5),
ГУ м ілуфенокси)етил) 6,44 (1Н, а), 6,92-7,00 (ІН, пропан-1-амін т), 7,00-7,06 (1Н, т), 7,07 (ІН, а), 7,19-7,26 (1Н, т), 7,44 (ІН, й), 10,47 (1Н, 5). "ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 С) 1,18 (ЗН, а), 1,84 чн М-(2-(2,5-дифтор-4- (гН, ааава), 2,64 (1Н, ааа), тт 2,76 (2Н, В), 2,95 (2Н, аб),
Е р. метокси-3-((1А, ЗА)-3- метил-2-(2,2 2- 2,97-3,05 (1Н, т), 3,11 - Фі Е кг | трифторетил)-2,3,4,9- (І Н, дов), 3,25 (1Н, до), 29 Н Е тетрагідро-1 Н-піридо|3 4- 3,60-3,68 (1Н, т), 3,69 530
М М й ; "| (ЗН, а), 4,01 (2Н, ю), 4,44 бііндол-1- (1Н, У, 4,54 (1Н, У), 5,40
ФВ, 7 ілуфенокси)етил)-3- (1Н, 8), 6,76 (1Н, 49), 7,05- фторпропан-1-амін 7,14 (2Н, т), 7,18-7,22 (ІН, т), 7,49-7,52 (1Н, т), 7,63 (1Н, 5). (1 здатного
Таблиця С
НО ПОН НО он ШО спостерігали) "Н'ЯМР (500 МГц, СОС, 27 2с) 1,17 (ЗН, 9), 1,82 (2Н, авдав), 2,58 (1Н, дав), й о ЗА)-3-метил-2-(2,2,2- й й рад (ІН, ад), 3,42-3,53 (1Н,
С в трифторетил)-2,3,4,9- 3,83 (2Н, У, 4,41 (ІН й ж тетрагідро-1Н-піридо|3,4- | 7» З; "0, є, "1 БО0 н в Біндол-1- О, 4,51 (ІН, 9, 5,29 (1Н, 5), ши іл)уфенокси)етил)-3- 6,30 (1Н, ау, 6,64 (ТН, ,, Е
ФВ, з фторпропан-ї-амін ад), 7,12 (1Н, 1), 7,14- 7,21 (1Н, т), 7,25 (1Н, ав), 7,А9-7,58 (1Н, т), 7,87 (ІН, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н'ЯМР (500 МГц, СОС, 27 С) 1,19 (ЗН, 9), 1,92 (2Н, авдав), 2,59 (1Н, дав), 2,85 (2Н, В), 2,91 (1Н, ад),
Гн М-(2-(2,5-дифтор-3-(18, /|2,96 (1Н, да), 3,06 (2Н, 19), й о 38)-3-метил-2-(2,2,9- 3,27 (ІН, да), 3,47-3,52
ФІ трифторетил)-2,3,4,9- (1Н, т), 4,11 (2Н, 19), 4,51 31 н ще є | тетрагідро-1Н-піридої3,4- | (1Н, 0, 4,60 (1Н, 0, 5,31 5ОО
М ту В|індол-1- (1Н, 5), 6,32 (1Н, даб),
Іще ши ілуфенокси)етил)-3- 6,62 (1Н, да), 7,12 (1Н, юю),
ГУ т фторпропан-1-амін 7,15-7,20 (1Н, т), 7,25- 7,30 (1Н, т), 7,53 (1Н, 9), 7,88 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали "Н ЯМР (500 МГц, СОС, 27 С) 1,18 (ЗН, а), 1,86 (2Н, авдав), 2,65 (1Н, дав), шк. 3-Фтор-М-(2-(2,4,5- 2,79 (2Н, У), 2,86-3,02 (ЗН, е о трифтор-3-(18, 38)-3- | т), 3,08 (1Н, дав), 3,29
ЩФ в метил-2-(2,2,2- (1Н, ад), 3,59 (1Н, с), до в в, ко |трифторетил)-2,3,4,9- 4,01-4,11 (2Н, т), 4,47 БІВ
Н Е тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- | (ІН, У, 4,56 (1Н, У), 5,38 ту В|індол-1- (1Н, 5), 6,83 (1Н, аб, 7,11
ГУ вч іл/уфенокси)етил) (ІН, ю), 7,13-7,19 (1Н, т), пропан-1-амін 7,21-7,25 (1Н, т), 7,49- 7,54 (1Н, т), 7,55 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н'ЯМР (500 МГц, СОС, 7 8-Фтор-М-(2-(4-фтор-2- тав ті Бв о о метил-З-(тН, ЗН)-3- (ЗН, т), 2,85-3,04 (ЗН, т),
ЩФ метил-2-(2,2,- 3,13-3,31 (2Н, т), 3,66- трифторетил)-2,3,4,9- ' ' вав 33 М Е г тетрагідро-іН-пі идо/3,4- |377 ИН, т), 3,98 (2Н, 496
Я ту ге гралдіх ридої б, | до», 4,43 (ІН, 9, 4,52 (1Н,
Хе щи ОЛНд 9, 5,46 (1Н, в), 6,82 (1Н,
ФВ, і ілуфенокси)етил) до), 6,92 (1Н, 9, 7,06-7,15 пропан-1-амін (2Н, т), 7,16-7,23 (1Н, т), 7,38 (1Н, 5), 7,46-7,56 (1Н,
Таблиця С т). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,19 (ЗН, Ф), 1,62-1,78 (2Н, т), 2,52- 2,62 (ЗН, т), 2,63-2,67 ще З-Фтор-М2-(6(15, ЗА | Н ту 2752 83 (2Н, т) и З-метил-2-(2,2,2- ач й 7 що 3,00-3,13 (1Н, т), 3,25- й трифторетил)-2,3,4,9- р. й ; ; 3,35 (2Н, т), 3,54-3,69 34 н е тетрагідро-1Н-піридоЇЗ4- |, т, 424-432 (2Н, т), 769
М ти Бііндол-1-іл)піридин-2- 4 46 (гН ау 4 96 (ТН, в) І щу щи іл)окси)етил) 6бУНН, во? ІН т пропан-1-амін 57 1Н, в), 6.327696 (1Н, т), 7,00 (1Н, а), 7,03-7,08 (1Н, т), 7,30 (1Н, с), 7,41 (1Н, а), 7,67 (1Н, 0, 10,67 1ТН, 5 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,18 (ЗН, Ф), 1,69-1,81 (2Н, т), 1,86
ІН, Бк в), 2,54-2,66 (4Н,
СТО 8-Фтор-мі2-(2(15, ЗВ). т) ово (зн ї я зи З-метил-2-(2,2,2- й пад ; (1Н, т), 3,23-3,30 (1Н, т),
М трифторетил)-2,3,4,9- 2 й ; ; 3,57-3,67 (1Н, т), 4,05 35 н є тетрагідро- 1 Н-піридої3,4- | 2Н, ру у), 4,47 (2Н, 9) 465
М " ту Бііндол-1-іл)піридин-4- 4 99 (Нв) 6.90 (Н дв) я пдокси)етилпропанст: /6,92-6,96 (1Н, т), 6,98 (ІН, бг а), 7,00-7,04 (1Н, т), 7,30 (1Н, а), 7,40 (1Н, 9), 8,33 (1Н, 9), 10,67 (1Н, "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,09 (ЗН, Ф), 1,62-1,77 (ЗН, т), 2,52- шк З-Фтор-М-(2-((6-метокси- 2,64 (ЗН іх 2 пу 5 80 щу. 5-(1А, ЗА)-З-метил-2- (ЗН, т), 2,99 (ТН, І 99) що Се трифторетим 3,14-3,28 (1Н, т) 3,51 (1Н, 36 во фею, тетрагідр ад), 3,87 (2Н, У, 3,91 (ЗН, | 495
Ч и піридої ка ріндол т: 5), 441 (2Н, ау), 5,26 (1Н,
КК 1 ілупіридин-3- 8), 6,52 (1Н, в), 6,94-7,02 т іп)окси)етил)пропан-1- (ІН, т), 7,02-7,09 (1Н, т) амін 7,21-7,26 (ІН, т), 7,46 (1Н, а), 7,81 (1Н, 9), 10,59 1Н, 5). "Н'ЯМР (500 МГЦ, СОСІв, 27 "С) 1,15 (ЗН, а), 1,74- 1,91 (2Н, т), 2,60-2,69 шк З-Фтор-М-(2-(6-метил-5- (4Н, т, 27 (2Н, 0, 2,85 - 5; (ТВ, ЗН)-З-метил-г- 3,00 (4Н, т), 3,23 (1Н, ад), (2,2,2-трифторетил)- 3,37-3,44 (1Н, т), 3,89 37 йо, 2, тетрагідроїїНі (онов, 443(1Н,), 452 | 479
Ч и піридо(3,4-Бііндол-1- (ТН, 9), 5,06 (1Н, 5), 6,70 ле ілупіридин-3- (1Н, 9), 7,11-7,21 (2Н, т), з іп)окси)етил)пропан-1- 7,29 (1Н, 9), 7,55 (1Н, 9) амін 7,92 (ІН, 4), 8,57 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали)
Таблиця С
ІЇСсМ5 1
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 С) 1,16 (ЗН, а), 1,87 (1Н, аа), 1,92 (1Н, ааа), ко: З-Фтор-М-(2-((4-метил-5- |2,19 (ЗН, 5), 2,63-2,71 (1Н, б ((18, ЗА)-3-метил-2- т), 2,84 (2Н, ї), 2,95-3,08
Ії Те (2,2,2-трифторетил)- (4Н, т), 3,20 (1Н, ау, 38 - Е 2,3,4,9-тетрагідро-1 н- 3,48-3,57 (1Н, т), 4,10- 479 н КЕ піридоЇ3,4-б|індол-1- 4,22 (2Н, т), 449 1Н, У, у іл)піридин-3- 4,58 (1Н, І), 5,05 (1Н, 5), мч іл)окси)етил)пропан- 1- 7,10-7,19 (2Н, т), 7,23- амін 7,25 (ІН, т), 7,53 (2Н, а), 7,84 (1Н, 5), 8,17 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 С) 1,20 (ЗН, а), 1,83 нн 3-Фтор-М-(2-((Б-фтор-4- (ен, да) 2,54 (ІН, а), 2,66-2,80 (ЗН, т), 2,83 м в (18, ЗА)-3З-метил-2- с 2,99 (ЗН, т), 3,19-3,36 (2,2,2-трифторетил)- і (2Н, т), 4,27 (2Н, 19), 4,42 39 КИ 000, 00бж 2, тетрагідролНі | )(НОУ 452(1Н, В, 525 | 483 я піридо|3,4-Біїндол-1- (ІН, 8), 6,25 (1Н, 9), 7,14 аа мин АН амін Р 7,28 ан, аю, 7,54 (ІН, с), 7,98 (ІН, 9), 8,13 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О- йв, 27 "С) 1,09 (ЗН, а), 1,61-1,74 (ЗН, т), 2,44- 2,49 (т, 2 Н), 2,53-2,64
Як М1-(З-фторпропіл)-М2-(4- | 2, т), 2,71-3,01 (8Н, т), мн метокси-3-(18, 38)-3- 00 |З4-3,44 (2Н, т), 3,76 ' (ЗН, 5), 4,42 (2Н, аю), 4,96 то ще ифторетил) 2 зе |НА (Н,в)бОЗ лоз н в рифтор зді (ІН, а) 6,45 (1Н, 99), 6,86 м ви тетрагідро-1Н-піридої3,4- (тн. 9), 6,93-6,99 (1Н, т) г Ав Бііндол-1-ілуфеніл)етан- 899-706 (1Н, т), 7,18- 1,2-діамін 726 (1Н, т), 7,43 (1Н, 0), 10,52 (1Н, 49). (Один пік, що відповідає атому водню, не спостерігали, перекритий ОМ5О)
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О- йв, 27 "С) 1,09 (ЗН, а), 1,58-1,78 (ЗН, т), 2,54-
Гтун М1-(З-фторпропіл)-М2-(6- | 2,64 (ЗН, т), 2,70-2,78 ї хін в Мети ЗА)-3- СМ, ті неї (ЗН, т), метил-2-(2,2,2- 24-3,35 , перекритий
А те й Е КО Ітрифторетил)-2,3,4,9- т), 3,41-3,57 (ІН, т), 3,84). 494
М ту тетрагідро-1Н-піридої3,4- | (ЗН, 5), 4,43 (2Н, ау, 5,10 сш Бііндол-1-іл)піридин-3- (ІН, У, 5,24 (1Н, 5), 6,43 іл)етан-1,2-діамін (ІН, а), 6,91-6,99 (1Н, т), 6,99-7,06 (1Н, т), 7,18- 7,27 (1Н, т), 7,38 (ІН, 9), 7,45 (1Н, с), 10,58 (1Н, 5).
Таблиця С
ІЇСМ5 (Два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали, перекриті ОМЗО) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,11 (ЗН, а), 1,58 (1Н, Бг а), 1,60-1,82 ак: М1-(3-фторпропіл)-М2-(5- (2Н, т), 2,52-2,74 (6Н, т), мон метокси-4-(1В8, 38)-3- 00 | 28,05 (1Н, т), 3,07. 7 метил-2-(2,2,2- 3,21 (2Н, т), 3,26-3,39 42 те 007 |трифторетил)-2,3,4,9- Як перекрити то ШИ д| 494
М ти тетрагідро-1Н-піридої3,4- (1Н, да), 3,81 (ЗН, 5), 4, рІ|індол-1-іл)піридин-2- (2Н, ау, 5,25 (1Н, 5), 5,83 .. Е й іл)уетан-1,2-діамін (ПТН, 5), 6,00 (1Н, 0, 6,95- ' 7,01 (1Н, т), 7,01-7,09 (ІН, т), 7,22-7,28 (1Н, т), 7,45 (ІН, 9), 7,79 (1Н, 5), 10,61 (5, 1 Н). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,15 (ЗН, а), 1,23-1,42 (1Н, т), 1,55-
Гн М1-(3-фторпропіл)-М2-(5- | 1,68 (2Н, т), 2,35-2,44 зи метокси-6-(15, ЗА)-3- (АН, т), 2,52-2,58 (1Н, т), щ ЇЇ. ж метил-2-(2,2,2- 2,65 (1Н, да), 2,89-3,07 43 Н Е КО трифторетил)-2,3,4,9- (ЗН, т), 3,48 (ІН, да), 3,77. 494
М ту тетрагідро-1Н-піридої3,4- | (ЗН, 5), 4,08-4,20 (1Н, т), ше Бііндол-1-іл)піридин-2- 4,40 (2Н, 49, 5,40 (1Н, 5), т іл)етан-1,2-діамін 5,86 (1Н, У, 6,40 (1Н, 9), 6,92-7,03 (2Н, т), 7,18- 7,25 (ІН, т), 7,30 (1Н, с), 7,39 (ІН, 9), 10,32 (1Н, 5). 1Н ЯМР (500 МГц, СОСІЗ, 27 С) 1,18 (ЗН, а), 1,78- 1,89 (2Н, т), 2,69 (ІН, ада), 2,74 (2Н, У, 2,78- 2,87 (1Н, т), 2,89 (2Н, с зе В, 38)-1-(2-хлор-5-(2- 909), 3,12-3,26 (2Н, т),
ЩФ в фторпропіл)аміно)етокси) чн, що А ВАН, т) 44 с Е КОТ феніл)-З-метил-1,3,4,9- або ' и 510
Н . . 3,88-3,98 (2Н, т), 4,44
М и7рутон тетрагідро-2Н-піридої3,4- |у 4 БНО. 5 ЗА
С Бііндол-2-іл)-2,2- (Н.О, 4,53 (1Н, 0, 5,
ФВ - кое 1-Оп (1Н, 5), 6,79-6,87 (2Н, т), д 7,09-7,17 (2Н, т), 7,22 (1Н, ау, 7,35 (ІН, 9), 7,42 (ІН, 5), 7,51-7,57 (1Н, т). (2 здатних до обміну не спостерігали) "ІН ЯМР (500 МГц, СОС Із,
Гтун 2,2-Дифтор-3-(18, ЗВ)-1- | 27 "С) 1,18 (ЗН, 4), 1,78 - о (6-фтор-3-(2-((3- 2,00 (5Н, т), 2,70-2,89
ФІ фторпропіл)аміно) (4Н, т), 2,98 (2Н, юю), й Е КО Тетокси)-2-метилфеніл)-3- | 3,13-3,24 (2Н, т), 3,53- 508
М У7ртон метил-1,3,4,9-тетрагідро- | 3,64 (2Н, т), 3,75-3,85 ше 2Н-піридо|3,4-бБ|індол-2- | (1Н, т), 4,02 (2Н, У), 4,46
ФВ, т іл)упропан-1-ол (1Н, 9), 4,55 (1Н, В), 5,34 1Н, 5), 6,84 (ІН, ад), 6,94
Таблиця С (ІН, 0, 7,07-7,15 (2Н, т), 7,17-7,23 (ІН, т), 7,29 (ІН, 5), 7,50 (1Н, аа). (2 здатних до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,20 (ЗН, а), 1,79- щ 1,91 (2Н, т), 2,59 (ІН, с 2,2-Дифтор-3-(18, ЗНА)-6- | аада), 2,75 (2Н, Ю, 2,84-
Фі в фтор-1-(5-(2-((3- 3,01 (4Н, т), 3,12-3,23 о в | фторпропіл)аміно) (ІН, т), 3,63-3,73 (2Н, т), 46 н її етокси)-2-метоксифеніл)- | 3,78 (1Н, а), 3,86-3,97 (5Н,| 524 рон З-метил-1,3,4,9- т), 4,44 (ІН, У), 4,54 (ІН,
ФВ, за тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4- | У, 5,34 (1Н, 5), 6,64 (ІН,
В|індол-2-ілупропан-1-ол |/|а), 6,81-6,92 (ЗН, т), 7,10- й 7,17 (2Н, т), 7,67 (1Н, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали
ІН ЯМР (ОМ50О-а6, 300
МГц) 1,00-1,13 (6Н, т), ща Й а. 4.11,52-1,70 (2Н, т), 2,38- реле ВН, ЗА) 246 (АН, т), 2,53-2,79 о (НВ (АН, т), 2,98-3,17 (1Н, т), фі фторпропіл)аміно) 3,65-3,82 (БН, т), 4,06- -о пропан-2-іл)окси)-2- ' ' УРНИ
Е
4 н її метоксифеніл)-З-метил- г і и вень ) 520 м М он : ; и У, 5, ; Бг 58), р тона вт вагідво 535 (1Н, 8), 6,11 (ІН, с),
ФВ, і польова я й 6,86 (1Н, ас), 6,91-7,08
Р (ЗН, т), 7,21 (1Н, с), 7,44 (ІН, а), 10,56 (1Н, 5). (МН не спостерігали
ІН ЯМР (ОМ50-а6, 400
МГц) 1,05 - 1,08 (6Н, т), 1,59-1,69 (2Н, т), 2,42- утун ее А, ЗНУ авт (4Н, т), 2,52-2,77 о Я . (4Н, т), 3,03-3,20 (1Н, т), фі в фторпропіл)аміно) 3,68-3,91 (БН, т), 4,11- жо мае си (БеяНЬту ЗЕ НЮ, во
В рт 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- 5'З6 і Н. з еле н 5
ФВ, з іупьоган. фіндол'я 6,86 (1Н, дв), 6,93-7,08
Р (ЗН, т), 7,22 (1Н, 9), 7,45 (ІН, 9), 10,58 (1Н, 5). (МН не спостерігали) 1Н ЯМР (Метанол-а4, 300 - МГц) 1,16 (ЗН, 9), 1,31 ! 2,2-Дифтор-3-(18, ЗВ)-1- | (ЗН, а), 1,83-2,08 (2Н, т), ко (5-((5)-2-((3- 2,63 (1Н, аа), 2,73-2,91 фі о я фторпропіл)аміно) (2Н, т), 2,94-3,91 (ЗН, т), 49 ща й пропокси)-2- 3,40-3,58 (2Н, т), 3,69- БО
Н Е метоксифеніл)-3-метил- |3,98 (6Н, т), 4,04 (1Н, аа),
М У7утон 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- 4,39 (1Н, У, 4,55 (1Н, У, ше піридоїЇ3,4-б|індол-2- 5,49 (1Н, 5), 6,47 (ІН, 9),
ГУ т іл)упропан-1-ол 6,93 (1Н, аа), 6,98-7,12 (ЗН, т), 7,24 (ІН, 9), 7,47 1Н, а), 8,54 (ТН, 5). (МН і
Таблиця С 11111111 0онНнеспостеріалу/ 1ТН ЯМР (Метанол-а4, 300
МГц) 1,16 (ЗН, а), 1,31
ЗН, 49), 1,86-2,10 (2Н, т),
Х, 2,2-Дифтор-3-(ТВ, ЗА) 1-5 65 и Н, дв) зва / (5-(НА)2(В (2Н, т), 2,97-3,32 (ЗН, т), ф фторпропіл)аміно) 3,39-3,57 (2Н, т), 3,70-
БО ща ро |Пропокси)-2- 3,96 (БН, т), 4,05 (1Н, ас); 520
Н Е метоксифеніл)-З-метил- 4,39 (1Н, 0, 4,55 (1Н, У
М У тон 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- | 549 (1Н, 5), 6,47 (ІН, 9) г | що піридо|3,4-Б|індол-2- 6,93 (1Н, 49), 6,99-712. іл)упропан-1-ол (ЗН, т), 7,25 (1Н, с), 7,47 (1Н, а), 8,53 (1Н, 5). (МНІі
ОН не спостерігали) "ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 70) 1,17 (ЗН, а), 1,82- 1,94 (2Н, т), 2,64 (ІН, ді), 2,72-2,83 (ЗН, т), ко: М-(2-(3-(18, З8)-2-2,2-. 5 5 7 500(2н ї- З У. о дифторетил)-З-метил- 1512 (2Н, т), 3,48-3,56
Фі 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- (1Н т) 4,06-411 (гн т)
БІ я Е КІ піридої3,4-БВ|індол-1-іл)- 452 (г2Н чо Б 30 (ІН, в) "| 482 ри 24- 5,67 (ІН, 149), 6,80 (ІН,
ГУ КА в дифторфенокси)етил)-3- І), 6,92 (1Н, Ід), 7,08-7,15 фторпропан-1-амін (2, т), 7,22-7,25 (1Н, т), 7,50-7,54 (2Н, т). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- йв, 27 7С) 0,55-0,68 (2Н, т), 0,90-1,02 (2Н, т), 1,05
ЗН, аа), 1,56-1,76 (2Н, шк З-Фтор-М-(2-(3-(18, ЗВ). їх ва (ІН, бг з) в. фе (є я 2-(1-фторциклопропіл) 2 А (4Н т), 2 672 78 щі ко |Метил)-З-метил-2,3,Ь9- (зн, т), 2,85 (1Н, 49), 3,06 52 н е тетрагідро-1Н-піридо|3,4- | 1, до), 3,47-3,60 (ТН 484 й т, Бііндол-1-іл)-4- т), 3,78-3,81 (2Н, т), 3,85 г щ метоксифенокси). (ЗН, 8), 4,42 (2Н, ай, 5,35 етил)пропан-1-амін (1Н, 5), 6,38 (1Н, 4), 6,83 (1Н, ас), 6,88-7,08 (ЗН, т), 7,21 (1Н, ав), 7,42 (1Н, 9), 10,27 (1Н, 5). "ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,13 (ЗН, а), 1,25 (ЗН, а), 1,72-1,89 (2Н, т), 2,57-2,69 (2Н, т), 2,71 гів (5)-3-(т1В, ЗВ)-152-(8- | (зн, 280 вв ан т) о фторпропіл)аміно) 2 97 (тн, в) З 5б (1 Н І фі етокси)-2-метоксифеніл)- | 444) 3.80/3Н є). 387 53 то ож |З-метил-1,3,4,9- у, зво кап в), В, 498 о іл-1,5,95- (2Н, 9, 4,42 (1Н, У), 4,51
М т он | тетрагідро-2Н-піридо|3,4- (1Н, 0), 5,59 (1Н, 5), 6,35 щ Бііндол-2-іл)-2- (1Н, 5), 6,82 (1Н, 409), 6,85 метилпропанова кислота | 4), 717 (1Н, 19), 7,19- 7,24 (1Н, т), 7,27-7,36 (Т1Н, т), 7,56 (1Н, а), 7,89
ТН, 5). (2 здатних до
Таблиця С 11111111 (обмінунеспостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,01 (ЗН, а), 1,28 (ЗН, 49), 1,85 (2Н, ад), 2,14 оту (5)-3-(18, 38)-1-(6б-хлор- | (1Н, Бг 5), 2,69-2,86 (4Н, о 2-фтор-3-(2-((3- т), 2,88-3,03 (ЗН, т), 3,15
Фі і фторпропіл)аміно) (ІН, а), 3,66 (1Н, а), 4,01- 54 ій ко фетокси)феніл)-З-метил- /|4,09 (2Н, т), 443(1Н,, | 520
М ре 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- 4,52 (1Н, У, 5,62 (1Н, 5), й піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- | 6,93 (1Н, 0), 7,10-7,18 (ЗН,
В, й метилпропанова кислота | т), 7,24 (1Н, а), 7,50-7,56 (ІН, т), 7,73 (1Н, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 0,86 (ЗН, а), 1,20 а. зв | (ЗН, а), 1,82-1,97 (5Н, т), як ви ЗН)16'фтор- | 2 68-2,80 (ЗН, т), 2,83 о : : (ЗН, У, 2,94-3,07 (2Н, т), фторпропіл)аміно) . 3,21 (1Н, аа), 3,42 (ОН, 5), 55 Е о Св | етокси)-2-метилфеніл)-3- 3,54-3,65 (1Н, т), 4,02 5О0 н метил-1,3,4,9-тетрагідро- | 7 і ура м М он Н Н (1 Н, а), 4,40 (1 Н, У, 4,50 2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2- (ІН, 0, 5,47 (1Н, 8), 618
В, - іл)у-2-метилпропанова (ІН, в) 677 (ІН 49) в 8о кислота (1Н, 0, 7,09 (2Н, 1), 7,14- 7,22 (1Н, т), 7,48-7,52 1Н, т), 7,82 (1Н, 5).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,15 (ЗН, а), 1,55-1,68 (2Н, т), 2,38 чно 00 З-Фтор-М-(2-((Б-метокси- | Н.У; 2,5а,в1 (ЗН, т), тт х 2,64-2,73 (1Н, т), 2,98- б -(15, ЗА8)-3-метил-2- с 311 (ІН, т), 3,43-3,56 (2,2,2-трифторетил)-
М І (ІН, т), 3,85 (ЗН, 5), 3,88 56 ваш піридогз М іно (2Н, аб), 3,92-4,00 (1Н, т), |. 495
М ти піридо|5,57о|нд 4,39 (2Н, 49, 5,45 (1Н, 5), іл)упіридин-2- ушу ше . 6,72 (1Н, 9), 6,92-7,00 (2Н, т ілуокси)етил)пропан-1- т), 7,18-7,25 (1Н, т) амін 7,38-7,44 (1Н, 0), 7,55 (1Н, 9), 10,37 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,06 (ЗН, а), 1,28 (ЗН, 9), 1,76-1,89 (2Н, т), (5)-3-(18, 38)-1-(2,6- 2,51 (1Н, 5), 2,65-2,79 (4Н, н к Їдифтор-3-(2-((3- т), 2,85 (1Н, 9, 2,91-3,02
Ки | фторпропіл)аміно) (ЗН, т), 3,59-3,68 (1Н, т), 58 Ф / ь етокси)феніл)-З-метил- 14,04 (2Н, 1), 4,47 (2Н, ау), 504 , туф 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- 5,45 (1Н, 5), 6,76 (1Н, У, он піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- | 6,87-6,94 (1Н, т), 7,13 метилпропанова кислота | (2Н, аю), 7,26 (1Н, а), 7,52 (ІН, 9), 8,26 (1Н, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали)
Таблиця С
ІЇСМ5
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,06 (ЗН, а), 1,29 (5)-3-(18, 38)-1-(2,6- (ЗН, а), 1,77-1,91 (2Н, т), є | дифтор-3-(2-((3- 2,65 (1Н, аа), 2,71-3,01 не с АБИ фторпропіл)аміно) (8Н, т), 3,58-3,67 (1Н, т), 59 дон етокси)феніл)-6б-фтор-3- /|4,04 (2Н, У, 4,47 (2Н, аю, Бо
М о метил-1,3,4,9-тетрагідро- | 5,44 (1Н, 5), 6,72-6,79 (ІН,
А Шл 2Н-піридоїЇ3,4-Б|індол-2- | т), 6,86-6,95 (2Н, т), т іл)-2-метилпропанова 7,13-7,2 (2Н, т), 8,45 (ІН, кислота 5). (2 здатних до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,10 (ЗН, а), шк нина 1,67-1,85 (ЗН, т), 2,55- о ві фторпропіл)аміно) 2,71 (АН, т), 2,79-2,89 фі , (ЗН, т), 3,17 (1Н, а), 3,34- в Е в | етокси)феніл)-8-фтор-3- н Й метил-1,3,4,9-тетрагідро- 3,53 (2Н, т), 3,5673,76 530
Е М фон Ні тал нт та. | (ІН, т), 4,02 (2Н, 1), 4,47
Ї піридоЇ3,4-б|індол-2 Й
І, шов іл)-2,2-дифторпропан-1- (2Н, аю, 5,24-5,32 (2Н, т), ол " 6,81-6,98 (ЗН, т), 7,16 (ІН, га), 7,25 (1Н, с), 11,13 (1Н, 5).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,08 (ЗН, а), як: 3-(18, 38)-1-(2,6-дифтор-| 1,67-1,88 (ЗН, т), 2,53- й 3-(2-((3- 2,68 (4Н, т), 2,80-2,89 фі я фторпропіл)аміно) (ЗН, т), 3,16 (1Н, ад), 3,37- ві в Е є | етокси)феніл)-7-фтор-3- /|3,51 (2Н, т), 3,55-3,74 5ЗО н її метил-1,3,4,9-тетрагідро- | (1Н, т), 4,02 (2Н, 1), 4,48 тен он-піридої3, 4-)індол-2- | (На), 523 (1Н, 5), 5,26
Е ГУ й іл)-2,2-дифторпропан-1- |(1Н,, 6,81 (1Н, ааа), ол 6,91-7,00 (2Н, т), 7,17 (ІН, ід), 7,39 (1Н, ад), 10,71 (1Н, 5).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,09 (ЗН, а),
То Ї" нина 1,64-1,84 (2Н, т), 1,79 . . (ІН, 5), 2,55-2,77 (АН, т),
Фі фторпропіл)аміно) 2,83 (2Н, У), 2,99 (1Н, а9) во Й ще є Тетокси)феніл)-5-фтор-3- 316 й ваза. ! н ! 16 (1Н, 4), 3,33-3,51 (2Н| 530
М трун метил-1,3,4,9-тетрагідро- т), 3,64 (1Н, бг да), 4,01 і 2Н-піридо|3,4-б|індол-2- лк , ше
ФВ, в іл)-2,2-дифторпропан-1- (2Н, У, 4,46 (2Н, а, 5,21- ол ' 5,28 (2Н, т), 6,68 (1Н,
Е аа), 6,90-7,04 (ЗН, т), 7,16 (1Н, 19), 10,91 (1Н, а).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-
Як 3-(18, 3А8)-1-(2,6-дифтор-| дв, 27 "С) 1,08 (ЗН, 4), о 3-(2-((3- 1,66-1,86 (ЗН, т), 2,36 фі фторпропіл)аміно) (ЗН, 5), 2,54-2,68 (4Н, т), 63 М ще є Тетокси)феніл)-3,6- 2,719-2,88 (ЗН, т), 3,06- Боб
М «рон диметил-1,3,4,9- 3,24 (1Н, т), 3,36-3,51
Е тетрагідро-2Н-піридої3,4- | (2Н, т), 3,56-3,74 (1Н, т),
ГУ т рііндол-2-іл)-2,2- 4,02 (2Н, У), 4,47 (2Н, а, дифторпропан-1-ол 5,22 (1Н, рг 5), 5,26 (ІН, ХУ), 6,83 (1Н, аа), 6,90-6,97
Таблиця С
ІЇСМ5 7,21 (2Н, т), 10,43 (1Н, 5). "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 С) 1,19 (ЗН, а), 1,80- 1,94 (2Н, т), 2,67 (1Н,
Як 3-(18, ЗА)-1-(3,5-дифтор-| ааа), 2,80 (2Н, Ю, 2,82- м б 2-(2-((3- 2,90 (1Н, т), 2,96-3,09 йе я фторпропіл)аміно) (ЗН, т), 3,17-3,29 (1Н, т), ва песня й Е етокси)піридин-4-іл)-3- 3,64 (1Н, Пп), 3,70-3,87 (2Н, 5ІЗ
Н метил-1,3,4,9-тетрагідро- | т), 4,41 (1Н, ада), 4,44- ур тон 2Н-піридо|3,4-б|індол-2- 4,53 (2Н, т), 4,56 (1Н, й, мч іл)-2,2-дифторпропан-1- /|5,34 (1Н, 5), 7,12 (1Н, ю), ол 7,16 (1Н, д), 7,24 (1Н, ад), 7,52 (ІН, а), 7,63 (1Н, 5), 7,79 (1Н, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали) "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 С) 1,19 (ЗН, а), 1,82- ки 3-(18, ЗА)-1-(3,5-дифтор-| 1,94 (2Н, т), 2,62 (1Н, ад), мо 2-(2-((3- 2,78-2,90 (ЗН, т), 2,96-
ФІ в фторпропіл)аміно) 3,05 (ЗН, т), 3,18-3,30 65 й ше Е етокси)піридин-4-іл)-6- (ІН, т), 3,63 (1Н, ад), 3,71- БЗ!
М трон фтор-3-метил-1,3,4,9- 3,85 (2Н, т), 4,42 (ІН, сш тетрагідро-2Н-піридої3,4- | аа), 4,45-4,60 (ЗН, т),
Вііндол-2-іл)-2,2- 5,33 (1Н, 5), 6,90 (ІН, ю),
Е дифторпропан-1-ол 7,16 (2Н, ад), 7,57 (1Н, 5), 7,80 (1Н, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,08 (ЗН, а), ку 3-(18, ЗА)-1-(3,5-дифтор-| 1,70-1,89 (2Н, т), 2,35
Мо 2-(2-((3- (ЗН, 5), 2,52-2,68 (2Н, т),
І з фторпропіл)аміно) 2,74 (2Н, Бг в), 2,91-3,06
М ше Е етокси)піридин-4-іл)-3,6- |(2Н, т), 3,09-3,24 (1Н, т), 527
М рон диметил-1,3,4,9- 3,34-3,67 (5Н, т), 4,31- і тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4- | 4,39 (2Н, т), 4,50 (2Н, ау, й Вііндол-2-іл)-2,2- 5,22-5,33 (2Н, т), 6,84 дифторпропан-1-ол (ІН, ад), 7,08 (1Н, а), 7,20 (1Н, 5), 7,93 (1Н, 5), 10,48 1Н, 5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- г дв, 27 "С) 1,08 (ЗН, а), с нини 1,01-1,87 (2Н, т), 2,21
Що в фторпропіл)(метил) (ЗН, 5), 2,4172,46 (2Н, т), вий Е . - 2,53-2,64 (2Н, т), 2,70 67 н е аміно)етокси)піридин-Я- Ну, 2,84 (1Н, да), 3,04-| 545
Моитртоно 0 іл)-6-фтор-3-метил- 3,26 (1Н, т), 3,33-3,71 лОщ. 1,3,4,9-тетрагідро-0НА | 429-445 АН піридо/3,4-біндол-?-іл)- | т), 229-445 (ЯН, т), 2 2-дифторпропан-1-ол 5,27 (2Н, 5), 6,85 (ІН, ю), й «сдифторпр 7,05-7,31 (2Н, т), 7,94 1Н, 5), 10,75 (1Н, 5).
Таблиця С
ІЇСМ5
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) 1,04 (ЗН, а), 1,03 (1Н, а) 1,74-1,84 (2Н, т), 2,53- 2,64 (1Н, т), 2,64-2,74 ку 3-(18, З8)-1-(2- (ЗН, т), 2,82-2,90 (ЗН, т), о я (дифторметил)-3-(2-((3- 3,14 (ІН, 9), 3,38-3,55 (ІН, і Ге фторпропіл)аміно) т), 3,55-3,76 (2Н, т), 4,08 н Е є Тетокси)феніл)-3-метил- -(2Н, У, 4,45(1Н, У, 4,57 526
М ур тон 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- (ІН, У, 521 (1Н, 5), 5,36 ше піридо|3,4-б|індол-2-іл)-. |(1Н, У, 6,51 (1Н, 5), 6,95-
ГУ й 2,2-дифторпропан-1-ол 7,10 (2Н, т), 7,24-7,31 (2Н, т), 7,42 (1Н, а), 7,44- 7,80 (1Н, т), 10,41 (1Н, 5) (1 здатного до обміну протону не спостерігали)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-
Сн 12-(24(3-Фторпропіл)аміно) 6:27 С) 1.10 (ЗН, 0), о етокси)-6-(18, ЗВ)-3- Тв 91 (ЗН, т), 2,61: і шк Метил.2-(22,2- 2,72 (ЗН, т), 2,89-3,06
Ще ко |трифторетил)-2,3,4,9- (КН, ту), 3,39-3,61 (2Н, т), 489 н Е : й 4,18 (2Н, ), 4,51 (2Н, а,
М ж тетрагідро-1Н-піридої|3,4- 517 АН, 5), 6,76 (ІН, в) г | щ. Бііндол-1-іл)бензонітрил | сяду 08 (гН т) тв 7,24 (2Н, т), 7,45 (ІН, с), 7,52 (1Н, 0, 10,52 (1Н, 5). 1Н ЯМР (400 МГц меон- а4, 27 "С) 1,15 (ЗН, 9), 1,77-1,95 (2Н, т), 2,74 шк (4-(2-((3- (2Н, В, 2,82-2,95 (ЗН, т), б я Фторпропіл)аміно) 2,99-3,18 (2Н, т), 3,23 етокси)-2-(18, ЗВ)-3- (2Н, 4), 3,94-4,07 (2Н, т), 70 но Фі ко | метил-2-(2,2,2- 4,40 (ІН, ), 4,52 (ІН, У, 494 н Пе трифторетил)-2,3,4,9- 511 (1Н, ад), 529 (ІН, ще ві Н-піридої3,4- о веат отой що Те я індол-1- ; 6,94-7, ; т), 7,05- о іл/уфеніл)уметанол 7,14 (1Н, т), 7,23-7,33 (2Н, т), 7,58 (ІН, дав) (З здатного до обміну протону не спостерігали)
ІН ЯМР (0М50-ав6, 400
МГц, 27 "С) 1,07 (ЗН, а), 1,62-1,80 (2Н, т), 2,55 (2Н, 9, 2,64 (1Н, да), 2,75 шк З-Фтор-М-(2-(4- (2Н, 9, 2,85 (1Н, аа), 2,94- о (метоксиметил)-3-(1А, 3,11 (ІН, т), 3,33 (ЗН, 5),
ЦІ я 38)-3-метил-2-(2,2,2- 3,35-3,51 (2Н, т), 3,85 74 йо й Е трифторетил)-2,3,4,9- (2Н, 9, 4,38 (1Н, 9), 4,45- 5ОВ
Н Е тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- | 4,56 (2Н, т), 4,70 (ІН, о), ж рііндол-1- 5,17 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5),
ФВ з Є ілуфенокси)етил) 6,88 (1Н, ас), 6,94-7,09 пропан-1-амін (2Н, т), 7,22-7,29 (1Н, т), 7,36 (1Н, а), 7,45 (1Н, а), 10,51 (ІН, 5) (1 здатного до обміну протону не спостерігали)
Таблиця С
ІЇСМ5
ІН ЯМР (0М50-ав6, 400
МГц, 27 "С) 1,08 (ЗН, а), 2,23-2,40 (2Н, т), 2,53- шк 3,3,3- Трифтор-М-(2-(4- 2,61 (2Н, т), 2,62-2,69 о метокси-3-(18, ЗА)-3- (2Н, т), 2,69-2,81 (ЗН, т), і метил-2-(2,2,2- 2,87-3,03 (1Н, т), 3,38- 72 -о вк | трифторетил)-2,3,4,9- 3,53 (1Н, т), 3,78 (2Н, У, 5ЗО н п тетрагідро-1Н-піридої3,4- | 3,82 (ЗН, 5), 5,36 (1Н, 5), ж вііндол-1- 6,15 (1Н, вд), 6,82-6,90 (1Н,
ФВ з іл/уфенокси)етил) т), 6,93-7,08 (ЗН, т), 7,22 пропан-1-амін (ІН, а), 7,44 (ІН, а), 10,57 (ІН, 5) (1 здатного до обміну протону не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОсіз, 27 76) 1,16 (ЗН, а), 1,84- 1,87 (2Н, т), 2,50-2,56
Як З-Фтор-М-(2-(3-фтор-5- (ІН, т), 2,73-2,85 (ЗН, т),
Е у. (18, ЗА)-3-метил-2- 2,89-3,04 (ЗН, т), 3,13-
ЦІ я (2,2,2-трифторетил)- 3,35 (2Н, т), 3,98 (2Н, В, 73 ко |2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- 4,47 (ІН, У, 4,56 (1Н, У, 482 н Пе піридоїЇ3,4-б|індол-1- 4,90 (1Н, 5), 6,52 (1Н, ж іл)уфенокси)етил) (сід), 6,63-6,69 (2Н, т),
ФВ що пропан-1-амін 711-716 (ІН, т), 7,19 (1Н, аа), 7,28-7,33 (1Н, т), 7,53 (1Н, а), 7,86 (ІН, 9). (1 здатного до обміну протону не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,15 (ЗН, а), 1,86- 1,89 (2Н, т), 2,54-2,58 (ІН, т), 2,80 (2Н, У), 2,85 (1Н, аа), 2,91-2,97 (1Н, її Гн З-Фтор-М-(2-(2-фтор-5- т), 2,97-3,01 (2Н, т), о (18, ЗА)-3-метил-2- 3,18-3,27 (1Н, т), 3,30-
ФІ (2,2,2-трифторетил)- 3,36 (1Н, т), 4,07 (2Н, У, 74 н Е КО 12,3,4,9-тетрагідро-1 Н- 4,48 (ІН, У), 4,57 (ІН, У, 482
М ту піридоїЇ3,4-б|індол-1- 4,90 (1Н, 5), 6,74 (1Н, її іл)уфенокси)етил) дав), 6,97 (1Н, да), 7,04
ФВ, т пропан-1-амін (1Н, да), 7,13 (1Н, дав), 7,19 (1Н, дав), 7,27-7,32 (ІН, т), 7,53 (1Н, 9), 7,66 (ІН, 5). (1 здатного до обміну протону не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,15 (ЗН, а), 1,74 ун М-(2-(3-(18, ЗА)-1,3- (ЗН, 5), 1,80-1,97 (2Н, т), о диметил-2-(2,2,2- 2,48-2,67 (2Н, т), 2,80
ФІ трифторетил)-2,3,4,9- (2Н, У, 2,97 (2Н, аа), 3,06- 75 Но Е КО |тетрагідро-1Н-піридої3,4- | 3,25 (2Н, т), 3,27-3,35 478 а ту рііндол-1- (ІН, т), 4,01 (2Н, У), 4,53 ше іл)уфенокси)етил)-3- (2Н, ау, 6,72-6,76 (1Н, т),
ФВ, т фторпропан-1-амін 6,91 (2Н, ре 5), 7,12-7,18 (2Н, т), 7,22 (1Н, дав), 7,39 (1Н, аю, 7,49-7,53
Таблиця С (ІН, т), 7,98 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н'ЯМР (500 МГц, СОС», 27 С) 0,43-0,55 (2Н, т), 0,92-1,04 (2Н, т), 1,15 (ЗН, а), 1,81-1,94 (2Н, т), шк М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, /|2,65 (1Н, авда), 2,72 (1Н, 38)-2-(1- ав), 2,79 (2Н, 0, 2,98 (2Н, і я фторциклопропіл) ас), 3,09 (1Н, ада), 3,17 76 Е Е Е метил)-3-метил-2,3,4,9- (ІН, аа), 3,71-3,79 (ІН, 490
Н Й тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- | т), 4,03-4,09 (2Н, т), 4,52 ет; вііндол-1- (2Н, аб, 5,935 (1Н, 5), 6,77
ГУ а ілуфенокси)етил)-3- (1Н, ід), 6,89 (1Н, го), фторпропан-1-амін 7,07-7,14 (2Н, т), 7,20- 7,23 (1Н, т), 7,45 (1Н, 5), 7,48-7,55 (1Н, т). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н'ЯМР (500 МГц, СОС», 27 72) 0,56-0,66 (1Н, т), 0,87-0,93 (1Н, т), 1,11 (ЗН, а), 1,39-1,48 (2Н, т), як М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, | 1,80-1,94 (2Н, т), 2,67- 5 38)-3-метил-2-((1- 2,84 (АН, т), 2,98 (2Н, 5), фі до (метилсульфоніл) 3,08-3,17 (4Н, т), 3,18- 77 в и циклопропіл)метил)- 3,28 (1Н, т), 3,81-3,90 ББО н М 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- (ІН, т), 4,09 (2Н, а), 4,51 -тх В. піридої3,4-Б|індол-1- (2Н, аб, 5,14 (1Н, 5), 6,82
ФВ, я ілуфенокси)етил)-3- (ІН, У, 6,92-6,99 (1Н, т), фторпропан-1-амін 7,07-7,15 (2Н, т), 7,19- 7,23 (1Н, т), 7,47-7,53 (ІН, т), 7,58 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,12 (ЗН, 9), 1,67-1,84 (ЗН, т), 2,62
Гн М-(2-(4-хлор-2-фтор-3- | (2Н, Біг 0), 2,64-2,70 (1Н, о ((18, ЗВ)-3-метил-2- т), 2,80-2,87 (2Н, т),
ФІ (2,2,2-трифторетил)- 2,87-2,98 (1Н, т), 2,99- 78 й ше КО 12,3,4,9-тетрагідро-1 Н- 3,06 (1Н, т), 3,49-3,60 516
М ту піридо|3,4-БІіндол-1- (2Н, т), 4,00-4,07 (2Н, т), ше! ілуфенокси)етил)-3- 4,46 (2Н, а, 5,45 (1Н, 5),
ГУ т фторпропан-1-амін 6,93-6,98 (1Н, т), 6,99- 7,03 (1Н, т), 719 (1Н, 9), 7,21-7,30 (2Н, т), 7,41 1Н, а), 10,54 (1Н, 5).
С кед диметилзв, З М МО, 5 ) 1,12 (ЗН, 49), 1,63-
ЗНА)-3-метил-2-(2,2,2- 1,87 (ВН, т), 2,36-2,45 (С трифторетил)2,3,9и І (ЗН, т), 2,59 (1Н, У), 2,64- 79 Е КО |тетрагідро-1Н-піридої|3,4- зл МНН 492
Н Е бііндол-1- 2,82 (4Н, т), 2,93 (ІН, У, ви оНнд 3,02-3,11 (1Н, т), 3,32- г | що. ілуфенокси)етил)-3- 343 (тн, т), 355-365 фторпропан-1-амін (1Н, т), 3,83-4,07 (2Н, т),
Таблиця С 4,36-4,59 (2Н, т), 5,24- 5,40 (1Н, т), 6,83 (1Н, в), 6,84-7,09 (ЗН, т), 7,16 (1Н, 9, 7,37 (1Н, а), 10,05- 10,2 (1Н, т). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н'ЯМР (600 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,13 (ЗН, а), ко 3-Фтор-М-(2-(2-фтор-4- й З У, Хв й, со), о Ман Ашнй 2,91 (2Н, Бг у), 3,05 (1Н,
ФІ метил яья нив ас), ЗМВ(1Н, бг до), і ко зтрифторетил)-2,3,4,9-. |35Б-3,65(1Н,т),4,01- | 496 ч щи тетрагідро-1Н-піридо|3,4- | 513 (2Н, т), 4,52 (2Н, 19), (1 рлндолт в 5,37 (1Н, 5), 6,84 (1Н, бг
ФВ, т пф нок и)етил) 4), 6,95 (1Н, дав), 7,00 ропан--амін (1Н, аав), 7,04 (1Н, ав), 7,19 (1Н, а), 7,41 (1Н, 0), 10,43 (1Н, 5 "Н'ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,06 (ЗН, а), 1,59-1,82 (ЗН, т), 2,53- 2,68 (4Н, т), 2,76 (2Н, бг щк 2,2-Дифтор-3-(18, ЗВ)-1- | 9, 2,85-2,96 (1Н, т), 3,00- о (2-фтор-3-(2-((3- 3,14 (1Н, т), 3,22-3,39 щ ФІ фторпропіл)аміно) (ІН, т), 3,51 (1Н, 5х)у), 81 ше КО уТетокси)-6-метоксифеніл)- | 3,56-3,74 (1Н, т), 3,78 524
М крон З-метил-1,3,4,9- (ЗН, 5), 3,85-3,99 (2Н, т), 1 тетрагідро-2Н-піридо|3,4- | 4,44 (2Н, аб, 5,17 (1Н, В,
ФВ, т Вііндол-2-іл)пропан-1-ол | 5,35 (1Н, 5), 6,81 (1Н, до), 6,95 (2Н, дублет квін.), 7,19 (1Н, 9, 7,15-7,20 (1Н, т), 7,38 (ІН, а), 10,40 (1Н, "Н'ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,09 (ЗН, а), 1,61-1,83 (ЗН, т), 2,54-
Гн М-(2-(3-((18, 38)-2-(2,2- . |2,73 (АН, т), 2,76 (2Н, В, о дифторетил)-3-метил- 2,84 (1Н, аа), 3,04 (1Н, щ ФІ 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- до), 3,34-3,43 (1Н, т), 82 й о піридої3,4-Б|індол-1-іл)-2- | 3,81 (ЗН, 5), 3,85-3,98 (2Н,|. 494
М У фтор-4-метоксифенокси) | т), 4,43 (2Н, а, 5,933 (1Н,
Її етил)-З-фторпропан-і1- |5), 5,64-6,10 (1Н, т), 6,83
ГУ т амін (1Н, ад), 6,90-7,03 (2Н, т), 7,10 (1Н, 9, 7,16-7,22 (1Н, т), 7,36-7,42 (1Н, т), 10,49 (1Н, 5). ак 3-Фтор-М-(2-(2-фтор-3- | Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- о ((18, 38)-2-((1- дв, 27 "С) 0,36-0,52 (2Н,
ФІ в фторциклопропіл) т), 0,78-0,95 (2Н, т), 1,05 83 я Е кг | метил)-З-метил-2,3,4,9- /|(ЗН, а), 1,62-1,83 (ЗН, т), БО?
Н Й тетрагідро-1Н-піридої3,4- | 2,54-2,71 (4Н, т), 2,77 т, рііндол-1-іл)-4- (2Н, 9, 2,92 (1Н, Бг дад),
ФВ, ка метоксифенокси) 3,06 (1Н, да), 3,54-3,67 етил)пропан-1-амін (ІН, т), 3,78 (ЗН, 5), 3,84-
Таблиця С 4,01 (2Н, т), 4,44 (2Н, а), 5,35 (1Н, 5), 6,81 (1Н, ад), 6,89-6,99 (2Н, т), 7,09 (ІН, 0, 7,15-7,18 (1Н, т), 7,35-7,40 (1Н, т), 10,34 1Н, 5
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,07 (ЗН, а),
Сто |Ветормочофтор ов (нт), 271-290 о (ТВ, ЗАВ (4Н, т), 3,08-3,29 (1Н, т),
ФІ фтороксетан-3-іл)метил)- 3,37-3,49 (1Н, т), 3,78 ва то вв тетрагідроТН піридоїз 4. | ВН, 5), 3,86-3,99 (2Н, т), | 518
М А рііндол-1-іл)-4- "1420 (1Н, ав), 4,33-4,56
Й о (БН, т), 5,36 (1Н, 5), 6,83
ФВ, я метоксифенокси). (1Н, аб), 6,95 (2Н, дублет етил)пропан-1-амін квін.), 710 (1Н, 9), 715- 7,20 (1Н, т), 7,36-7,42 1Н, т), 10,42 (1Н, 5).
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,16 (ЗН, а), 1,85- 1,97 (2Н, т), 2,70 (ІН, 9), 2,74-2,84 (ІН, т), 2,86
Мн (2Н, В, 2,98-3,07 (2Н, т), (г Фо Манн 3,17 (1Н, дав), 3,26 (1Н,
ФІ оон яміно) 90, 3,55-3,66 (2Н, т), в с Е , 3,76-3,86 (1Н, т), 4,09 85 Н Е етокси)феніл)-З-метил- (2Н, 0), 4,47 (ІН, 9, 4,56 528 отр тен 13, тетрагідро?Н. | Н ББО(1Н, 5), 685 що. піридої3,4-В|індол-2-іл)- ( Н 99) "в 91 (тн у 7 0о-
ФВ, 2,2-дифторпропан-1-ол 7,13 (1Н, т), 714-720 (ІН, т), 7,20-7,27 (1Н, т), 7,48-7,52 (1Н, т), 7,69 (ІН, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,16 (ЗН, а), 1,80- це 1,92 (2Н, т), 2,58-2,65 с 2,2-Дифтор-3-(18, ЗА)-6- | (1Н, т), 2,78 (2Н, У, 2,81- фі в фтор-1-(2-фтор-3-(2-((3- 1|2,92 (1Н, т), 2,95 (2Н, У, о Е в | фторпропіл)аміно) 3,09 (ІН, ааа), 3,18-3,27
Н і етокси)-6-метоксифеніл)- | (ТН, т), 3,35-3,55 (2Н, т),| 542 рено 8. метил-1 34 9- 3,61-3,81 (6Н, т), 4,06
ФВ, з тетрагідро-2Н-піридої3,4- | (2Н, У, 4,50 (2Н, а), 5,33
В|індол-2-ілупропан-1-ол |/(ТН, 5), 6,64 (1Н, аа), 6,83
Й (1Н, 9), 6,97 (1Н, У, 7,08 (1Н, аа), 7,13 (1Н, аа), 7,49 (1Н, 5). шк ІН ЯМР (0М50-ав, 300 б 3-(18, ЗА)-1-(б-фтор-3- | МГц, 27 "С) 1,04 (ЗН, 9),
ФІ в (2-((З-фторпропіл)аміно) | 1,88-1,95 (5Н, т), 2,32- 87 Е Е етокси)-2-метилфеніл)-3- | 2,46 (1Н, т), 2,52-2,65 467
Н р: метил-1,3,4,9-тетрагідро- | (2Н, т), 2,65-2,83 (2Н, т),
М 2Н-піридо|З3,4-Б|індол-2- |2,83-2,92 (2Н, т), 3,05-
ФВ, я іл)упропанонітрил 3,15 (ЗН, т), 3,63 (1Н, 5), 3,97-4,14 (2Н, т), 4,41
Таблиця С (ІН, 5, 256(1Н, В, 5,26 (1Н, 5), 6,89-7,05 (ЗН, т), 7,06-7,23 (2Н, т), 7,42 (ІН, 9), 10,34 (1Н, 5). (1 здатного до обміну протону не спостерігали "Н'ЯМР (500 МГц, СОСІ5, 27 С) 1,18 (ЗН, 9), 1,80- 1,85 (2Н, т), 2,62-2,65
ІН, т), 2,72-2,77 (2Н, т), но |МЧамсдифтор ЗИ, ее у у пе
Мн З8)-3-метил-2-(2,2,2- т) 308-321 (ЗН т) !
ФІ трифторетилу ля 0 3,22-3,27 (ІН, т), 3,58- вв і є ко |тетрагідро- 1 Н-піридої8ик /367(1Н, т), 446 (ІН, У, 499
Ч Їх рііндол-1 -ілуфеніл)-М2-(3- дв (1Н, І), 5,35 (1Н, 8), ще фторпропіл)етан-1 ,2- 6 61-6 ва (1н, т), 6 7834
ФВ, те діамін 6,81 (1Н, т), 7,07-7,15 (2Н, т), 7,23 (2Н, а), 7,44- 7,54 (2Н, т). (1 здатного до обміну протону не спостерігали) "НЯ ЯМР (500 МГц, СОСІв, 27 С) 1,16 (ЗН, 0), 1,92 - 2,03 (2Н, т), 2,55 - 2,64 шк З-(18, 3А)-1-(2,6-дифтор- (Ін ту 2 М - 2,94 (ВН чн мед т), 3,05 (1Н, 99), 3,15 - фторпропіл)аміно) 3,38 (АН, т), 3,54 - 3,64 н Ск зетил)аміно)фенілуб ОО (Нот),3,68-3,78(2Н, 529
М рон фтор-З-метил-1,3,4,9- т) 498-455 (ЗН т) ! г СА я тетрагідро 2Н-піридоїЗА 523 (1Н, в), 6,60 (ТН, 19) ріїндол-г-іл)-2,2. 6,74 - 6,85 (2Н, т), 7,08 - є дифторпропан-1-ол 716 (2Н, т), 7,93 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 с) 1,10 (ЗН, во), птн М1-(2-фтор-4-метокси-3-. | 4755 4 во (зн їх ох.
Мн (ТВ, ЗА)-З-метил-2- 2,67 (БН, т), 2,87-3,05
ФІ (2е,етрифторетилу | (4Н, т), 3,36-3,52 (2Н, т) о Е во |2,3,4,9-тетрагідро-1Н- зо с ИЙ яв о й зве і 3,73 (ЗН, в), 444 (2Н, ад, |. 511
Ар |пешдевевюде ГувектН,т вао у ще . (1Н, 5), 6,67 (1Н, 9, 6,76
Гу» фторпропіл)етан-ї,2. /Цун, д), 6,95 (2Н, квін-т) дамін 7,16-7,20 (1Н, т), 7,36- 7,0 (1Н, т), 10,44 (1Н, 8). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,09 (ЗН, в), во М1-(2-фтор-4-метокси-5- | 4749 4 т (зн їх ще, кн (ТА, ЗН)-З-метил-2- (2Н, 0, 2,42-2,47 (2Н, т),
ФІ (2,2,2-трифторетил)- 2,54-3,02 (БН, т), 3,36- 91 то й Е гідньв теграгідро тн. 3,49 (2Н, т), 3,78 (ЗН, 8), |. 511
Ки фен І 4,39 (2Н, а), 4,69-4,75
СХ (ТН, т), 5,81 (1Н, 8), 6,14
Гу» фторпропіл)етан-ї,2: тн, а), 6,91-7,05 (ЗН, т) діамін 7,20-7,24 (1Н, т), 7,43
ІН, 9), 10,44 (1Н, 8).
Таблиця С
ІсМ5 "Н 'ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,10 (ЗН, 9), 1,70-1,88 (2Н, т), 1,88-
С З-Фтор-М-(2-(3-фтор-а- |205(1Н, т), 2,53-2,72 и ((15, ЗА8)-З-метил-2-(2,2,2- АН т) 2.94 (2Н. В 2.97- трифторетил)-2,3,4,9- (тн, й ' Ск Щек 92 Ася ко | тетрагідро-1Н-піридо|3,4- | 219 СН, т), ЗиРи3» 483 н є й ху. (2Н, т), 4,19 (2Н, квін.),
М ту БІіндол-1-іл)піридин-4- 4,51 (2Н, 40, 5,37 (1Н, 8), щ. іл)окси)етил)пропан-1- 693-700 (ТИ, т), 7,00- амін 7,06 (1Н, т), 7,17-7,26 (2Н, т), 7,43 (1Н, а), 8,07
ІН, а), 10,58 (1Н, 5). "Н 'ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,11 (ЗН, 9), ко М-(2-((3-хлор-2-((15, ЗВ)- | 1,68-1,96 (ЗН, т), 2,60- хо З-метил-2-(2,2,9- 2,74 (ЗН, т), 2,80-3,08
М трифторетил)-2,3,4,9- (АН, т), 3,33-3,39 (1Н, т), 93 а є | тетрагідро-1Н-піридої3,4- | 3,56 (1Н, Бг да), 4,29-4,64 | 517
М ту Вііндол-1-іл)/піридин-4- (4Н, т), 5,38 (1Н, 5), 6,42 у ещ ш іл)окси)етил)-3- (1Н, а), 6,96-7,02 (1Н, т), т фторпропан-1-амін 7,03-7,10 (1Н, т), 7,21- 7,26 (1Н, т), 7,47 (ІН, 9), 7,93 (1Н, 9), 10,61 (1Н, 5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,10 (ЗН, 9), 1,68-1,94 (ЗН, т), 2,54-
Як М1-(З-фтор-2-((15, 38)-3- |2,76 (6Н, т), 2,93-3,15 хх ин метил-2-(2,2,2- (1Н, т), 3,21 (2Н, д), 3,45-
Й р трифторетил)-2,3,4,9- 3,63 (1Н, т), 3,67-3,79 94 н ее "о | тетрагідро-1Н-піридо|3,4- | (1Н, т), 4,51 (2Н, ау), 5,29| 482
М ту Бі|індол-1-іл)піридин-4-іл)- | (ТН, 5), 6,43 (1Н, ри д), ше! Ма2-(3-фторпропіл)етан- /|6,66 (1Н, аа), 6,92-6,98 т 1,2-діамін (1Н, т), 6,98-7,05 (1Н, т), 7,18-7,24 (1Н, т), 7,39- 7А5(1Н, т), 7,77 (ІН, 9), 10,57 (1Н, 5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,08 (ЗН, 9), 1,67-1,85 (2Н, т), 1,93 . ЗН, 5), 2,57-2,76 (БН, т),
Як М1-(3-фторпропіл)-М2-(3- ще ОН, 40) 295342 хо иН я метил-2-(15, 3А)-3- (ІН, т), 3,19 (2Н, 9), 3,35-
М» ро Метил-2(22,2- 3,51 (ІН, т), 3,59-3,69 тв 95 н Е трифторетил)-2,3,,9-. | (1Н, т), 4,49 (2Н, аб), 5,14 шик ав й тетрагідро-1Н-піридоЇЗ- |, в), 5,61 (1Н, бг 0, 6,50
КА рБіїндол-1 іл)піридин-Я С) УН, а), 6,96 (2Н, дублет ілетан-1,2-діамін квін.), 7,17-7,22 (1Н, т), 7,38-7,43 (1Н, т), 7,93 (ІН, а), 10,32 (1Н, 5). (МН діалкілу не спостерігали)
Таблиця С
ІЇСМ5 1
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,18 (ЗН, 4), 1,85- 1,96 (2Н, т), 2,22 (ЗН, 5), ку 2,2-Дифтор-3-(15, 38)-1- 2,68 (1Н, а), 2,76-2,89 (ЗН, и (4-(2-((3- т), 3,08 (2Н, В), 3,11-3,25
Й р фторпропіл)аміно) (2Н, т), 3,58 (1Н, 4), 3,75- н Е КО Тетокси)-3-метилпіридин-2- 3,85 (2Н, т), 4,14 (2Н, У, 491
М ур тон іл)-З3-метил-1,3,4,9- 4,55 (2Н, 40, 5,23 (1Н, 5), ше! тетрагідро-2Н-піридої3,4- | 6,74 (1Н, а), 7,06-7,12 (2Н, т В|індол-2-ілупропан-1-ол | т), 7,19 (1Н, аа), 7,45- 7,55 (2Н, т), 8,29 (1Н, а). (2 здатних до обміну не спостерігали)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,07 (ЗН, 4), 1,70-1,96 (2Н, т), 2,52- ку 2,2-Дифтор-3-(15, 3А)-1- 2,72 (ЗН, т), 2,75 (2Н, У, и (З-фтор-4-(2-((3- 3,02 (2Н, рі у, 3,08-3,23
М, фторпропіл)аміно) (1Н, т), 3,51-3,80 (ЗН, т), 97 н ше КЕ Тетокси)піридин-2-іл)-3- 4,22 (2Н, біг у, 4,51 (2Н, 495
М ур тон метил-1,3,4,9-тетрагідро- | с), 5,33 (1Н, у), 5,38 (ТН, щ. 2Н-піридої|3,4-Б|індол-2- | в), 6,91-6,98 (1Н, т), 6,98- іл)упропан-1-ол 7,04 (1Н, т), 7,15-7,23 (2Н, т), 7,41 (1Н, а), 8,07 (ІН, 9), 10,55 (1Н, 5). (МН аміну не спостерігали)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,09 (ЗН, 4),
Як М-(2-((2-(18, З8)-2-(2,2- 1,70-1,94 (ЗН, т), 2,53- о 2,78 (5Н, т), 2,94 (2Н, У,
Ху дифторетил)-3-метил- 2349 й 3,06-3,25 (1Н, т), 3,41- и ,3,4,9-тетрагідро-1 Н-
Де Е ! . . 3,59 (ІН, т), 4,19 (2Н, У, н піридоїЇ3,4-б|індол-1-іл)-3- 451 (2Н, ау), 5,37 (ІН, в) 465
М ка фторпіридин-4- БАНЮ 692 ІН іл)окси)етил)-3- 6,05 (1Н, Ю, 6,92-6,99 (ТН, шо - ча : т), 6,99-7,07 (1Н, т), фторпропан-т-амін 7,17-7,25 (2Н, т), 7,42 (ІН, 9), 8,07 (1Н, а), 10,55 1Н, 5).
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 7С) 0,55-0,78 (2Н,
СТ ов Нут), о з т Щ з з Щі т, т з
Ї Те я фторциклопропіл) 1,90-2,07 (1Н, т), 2,52-
Ме кг | метил)-З-метил-2,3,4,9- |2,75 (БН, т), 2,94 (2Н, У), 473 н і тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- | 3,08-3,22 (1Н, т), 3,58- ет; Бііндол-1-іл)піридин-4- 3,70 (ІН, т), 4,19 (2Н, У, я іл)уокси)етил)пропан- 1- 4,51 (2Н, 49, 5,49 (1Н, 5), амін 6,90-7,04 (2Н, т), 7,16- 7,22 (2Н, т), 7,41 (ІН, с), 8,07 (ІН, 9), 10,50 (1Н, 5).
Таблиця С
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,13 (ЗН, 9), 7 3-Фтор-М-(2-((З-фтор-2- 011,71-1,94 (ЗН, т), 2,53-
Й (18, З8)-2-((3- 2,72 (АН, т), 2,83 (1Н, ав),
І йо я фтороксетан-3-іл)метил)- | 2,93 (2Н, У, 3,20-3,37 (1Н, 100 ра ко |3-метил-2,3,4,9- т), 3,44-3,59 (1Н, т), 418|. 489 н її тетрагідро-1Н-піридої3,4- | (2Н, У, 4,41-4,70 (6Н, т), я рі|індол-1-іл)піридин-4- 5,43 (1Н, 5), 6,92-6,99 (ІН, - о іл)уокси)етил)пропан- 1- т), 6,99-7,05 (1Н, т), амін 7,16-7,23 (2Н, т), 7,39- 7,АБ (1Н, т), 8,05 (1Н, 9), 10,54 (1Н, 5). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 2С) 1,17 (ЗН, в), 1,79- 1,97 (2Н, т), 2,54 (1Н, дв),
СЕ звернень зт зовн, т), 320-336 "Я я мів да. | ОН, т), 400-411 (2Н, т), но 2 во трифторетилу 2,3, ААВ(1Н, У), 4,57 (ІН, У, н Е тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- 499 (ІН, 5), 712-717 (2Н 465
М ту Бііндол-1-іл)піридин-3- т) 7 20 ин дав) 7 30- " щ. іл)окси)етил)пропан-1- 784 лін, т). 754 (ІН, 9), амін 7,92 (1Н, 5), 8,14 (ІН, в), 8,22 (1Н, й). (1 здатного до обміну протону не спостерігали) "Н' ЯМР (500 МГц, СОСІ», 27 "С) 1,18 (ЗН, в), 1,81- 1,94 (2Н, т), 2,54 (1Н, дв), 2,71-2,82 (ЗН, т), 2,91- фан нн а шин Ше 102 - во триа етику. | ПН, 9, 4,56 (ТН, 9), 4,93 н я рагідро-1 Н-піридоїЗ,4- | 1, в), 648-662 (1Н, т), |.799
М ту Бііндол-1-іл)піридин-2- 7 00 (Н ав) У 15 (Н ' щ. іл)окси)етил)пропан-1- о), 720-725 (ін, т), амін 7,32-7,36 (ІН, т), 7,54 (ІН, 9), 7,81 (1Н, в), 8,09 (ІН, а). (1 здатного до обміну протону не спостерігали "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз, 27 2С) 1,17 (ЗН, в), 1,85- 1,97 (2Н, т), 2,30 (ЗН, в), , с 2,2-Дифтор-3-(18, ЗВ)-1- и. (п), 298'30в вит). (о я тори оопілуаміно) Злата (1Н, т), 3,57 103 й то етокси)-3-метилпіридин-4- 299 СН» т), 3,72(2Н, |. 494 н в ' РИДИНОЯ 4 да (2Н, 19), 4,55 (2Н, а)
М У тон іл)-З3-метил-1,3,4,9- Б'08 (тн, в) 6.49 (ін в) ' що. тетрагідро-2Н-піридої3,4- | 7.4.7 419 (гН т) т р|індол-2-іл)упропан-1-ол 725 (Тн, т), 7,54 (ТН, в), 7,86 (1Н, 5), 7,82 (1Н, в). (2 здатних до обміну не спостерігали)
Таблиця С "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,00 (ЗН, а), 1,64-1,82 (ЗН, т), 2,48- ку 3-(18, ЗА)-1-(З-хлор-2-(2-| 2,67 (АН, т), 2,78-2,90
Ми ((З-фторпропіл)аміно) (ЗН, т), 3,03-3,17 (1Н, т), , етокси)піридин-4-іл)-3- | 3,28-3,37 (1Н, т), 3,38- 104 н 9 КО метил-1,3,4,9-тетрагідро- | 3,71 (2Н, т), 4,31 (2Н, 14), |. 511
М ур тон 2Н-піридо|З3,4-Б|індол-2- |4,44 (2Н, ак), 5,14-5,24 ше іл)-2,2-дифторпропан-1- |(ТН, т), 5,27 (1Н, 5), 6,39 т ол (1Н, 9), 6,88-6,94 (1Н, т), 6,94-7,01 (1Н, т), 7,14 (ІН, а), 7,39 (1Н, а), 7,84 1Н, а), 10,47 (1Н, 5). "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 С) 1,19 (ЗН, а), 1,79- 1,91 (2Н, т), 2,13 (ЗН, 5), 2,64 (1Н, ааа), 2,75 (2Н, У,
СО 8-Фтор-м2-(Б-метил-б- | З'ЯБ'ИВІ (ЕЙ, І); в у. «05 (ІН, т), 310 (1Н, хх (15, ЗА8)-3-метил-2-(2,2,2- да), 3,15-3,25 (1Н, т)
Ф трифторетилу г, 0 354-366 (1Н, т), 4,17- 105 Е КО |тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- | 7 " яки 479
М й Бііндол-1-іл)піридин-2- 4,24 (ТН, т), 4,26-4,32 те іл)окси)етил)пропан- 1- (ТН, ту, 4,51 (2Н, 0, 5,13 - ан Р (1Н, 5), 6,63 (1Н, 4), 7,07- 7,15 (2Н, т), 7,24 (1Н, а», 7,36 (1Н, а), 7,49-7,53 (1Н, т), 7,87 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 70) 1,14 (ЗН, й), 1,82- 1,96 (2Н, т), 2,28 (ЗН, 5), ко З-Фтор-М-(2-((З-метил-4- |2,55-2,67 (1Н, т), 2,84 м б (18, ЗА)-3-метил-2- (2Н, В, 2,93 (2Н, аа», 7 я (2,2,2-трифторетил)- 2,99-3,05 (2Н, т), 3,13- 106 - ко 2,3,4,9-тетрагідро-1 Н- 3,28 (1Н, т), 3,37-3,43 479
Н Пе піридоЇ3,4-б|індол-1- (2Н, т), 4,34-4,45 (2Н, т), ви іл)упіридин-2- 447 (ІН, У, 4,57 (ІН, У, зу іл)окси)етил)пропан-1- 5,08 (1Н, 5), 6,38 (1Н, а), амін 711 (ІН, 9), 7,15 (1Н, ід), 7,21-7,29 (1Н, т), 7,53 (ІН, 9), 7,70 (1Н, а), 8,44 1Н, 5). "ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,20 (ЗН, а), 1,87 (гН, ааава), 2,65 (1Н, дав),
Гн М-(2-(3,5-дифтор-4-((1В, | 2,80 (2Н, 0), 2,95 (1Н, а),
Машин ЗА)-З-метил-2-(2,2,2- 2,99-3,09 (ЗН, т), 3,31 р трифторетил)-2,3,4,9- (ІН, а9), 3,55 (1Н, М), 4,43 107 й ше КО |тетрагідро-1Н-піридо!|3,4- | (2Н, дав), 4,47 (1Н, У, 4,56|. 501
М ту Бііндол-1-іл)піридин-2- (ІН, У, 5,37 (1Н, 5), 7,12 ше іл)уокси)етил)-3- (1Н, аа), 7,14-7,19 (1Н, т фторпропан-1-амін т), 7,24-7,28 (1Н, т), 7,50-7,55 (1Н, т), 7,67 (ІН, 5), 7,77 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не
Таблиця С 11111111 (спостеріалуї7/:/О/
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 7"С) 0,45-0,59 (2Н, шк М-(2-(3,5-дифтор-4-(1В, | т), 0,79-0,96 (2Н, т), 1,01 м 6 38)-2-(1- (ЗН, 9), 1,60-1,78 (ЗН, т), 7 я фторциклопропіл) 2,45-2,69 (4Н, т), 2,75- 108 песня й Е метил)-З-метил-2,3,4,9- 2,85 (ЗН, т), 3,03 (ІН, аа), 494 н тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- | 3,42-3,53 (1Н, т), 4,26 ет; рі|індол-1-іл)піридин-2- (2Н, У, 4,40 (2Н, а), 5,26 я іл)уокси)етил)-3- (ІН, 5), 6,85-6,92 (1Н, т), фторпропан-1-амін 6,92-6,99 (1Н, т), 7,11- 7,16 (ІН, т), 7,36 (1Н, а), 7,88 (1Н, 5), 10,56 (1Н, 5).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-
Сто еріовдютаит, (Мои во
Мо ЗА8)-6-фтор-2-((1- й й чн - (ЗН, а), 1,69 (ЗН, азх)у),
І я чі фторциклопропіл) 2,45-2,69 (АН, т), 2,73- 109 н о уМетилузметилог,,У: 584 (ЗН, т), 3,02 (1Н, да)/. 509
М ет тетрагідро-1Н-піридоїЇ3,4- 3 39-3 5З (тн т) А 26 " й рі|індол-1-іл)піридин-2- й й чи - . (2Н, У, 4,40 (2Н, а», 526 іл)окси)етил) 3. ІН, 5), 6,78 (1Н, 1д), 7,08- фторпропан-1-амін ПТН, в), 6,78 (1Н, 19), 7, й 7,16 (2Н, т), 7,89 (ТН, 5), 10,68 (ТН, 5).
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,17 (ЗН, а), 1,84 (2Н, адаа), 1,93 (ЗН, 5), 2,66-2,76 (2Н, т), 2,77 ко 2,2-Дифтор-3-(1В, ЗА)-1- | (2Н, У), 2,96 (2Н, дав),
Ми (5-фтор-2-(2-((3- 3,11-3,24 (2Н, т), 3,51- р фторпропіл)аміно) 3,69 (2Н, т), 3,72-3,82 110 н Е КО Тетокси)-З-метилпіридин-4-| (1Н, т), 4,32 (1Н, дав), 509
М У7ртон іл)-З-метил-1,3,4,9- 4,38-4,48 (2Н, т), 4,54 ше тетрагідро-2Н-піридої3,4- | (1Н, У, 5,33 (1Н, 5), 7,07- т В|індол-2-іл)упропан-1-ол |/|7,16 (2Н, т), 7,18-7,24 (ІН, т), 7,43 (1Н, 5), 7,48- 7,54 (ІН, т), 7,88 (ТН, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,14 (ЗН, а), 1,78- 1,95 (2Н, т), 2,54 (ІН, ад), 2,66-2,73 (1Н, т), 2,72- шк 3-(18, 3А)-1-(З-хлор-5- /|2,79 (1Н, т), 2,81 (2Н, У, м б фтор-2-(2-((3- 2,92 (1Н, 5), 3,01 (2Н, У, 7 я фторпропіл)аміно) 3,16 (1Н, ааа), 3,25 (1Н, 114 чо й Е етокси)піридин-4-іл)-3- аю, 3,61-3,70 (1Н, т), 529
Н метил-1,3,4,9-тетрагідро- | 3,71-3,80 (1Н, т), 4,34-
У7ртон 2Н-піридо|3,4-б)індол-2- 4,50 (ЗН, т), 4,55 (1Н, й), вч іл)-2,2-дифторпропан-1- /|5,49 (1Н, 5), 7,10 (2Н, Юда), ол 7,18 (1Н, аа), 7,51 (1Н, аа), 7,76-7,83 (1Н, т), 7,95 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали)
Таблиця С "Н'ЯМР (500 МГц, СОС», 27 С) 1,23 (ЗН, о), 1,76- гу 3-Фтор-М-(2-((б-метокси- |1,92 (2Н, т), 2,56 (1Н, 49), м о 5-(18, З8)-З-метил-2- // |2,67-2,84 (ЗН, т), 2,95
ЦІЙ 7 я (2,2,2-трифторетил)- (ЗН, ру), 3,15-3,40 (2Н, т), 112 коуч во |2,3,4,9-тетрагідро-1Н- 4,20 (ЗН, 5), 4,91-4,49 (ЗН,). 496 н ее піридо|3,4-БІіндол-1- т), 4,52 (1Н, У), 5,18 (1Н, ки іл)упіридазин-3- 5), 6,49 (1Н, 5), 713 (1Н, за іл)окси)етил)пропан- 1- 19), 7,19 (1Н, 1д), 7,30-7,35 амін (ІН, т), 7,52 (1Н, 4), 8,59 (ІН, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,24 (ЗН, 9),
СО вето ях Тл, "т о З-метил-2-(2,2,2- 2 87 щи ді я
Ї «87 (2Н, 9, 3,02-3,27 (2Н,
Моя трифторетил)-2,3,4,9- т), 3,59-3,75 (1Н, т) 113 Н Е КО тетрагідро-1 Н-піридої|3,4- 4 30-4 47 (ЗН т), 4 БА 466
М " ти Бііндол-1-іл)піримідин-4- (ІН, у, 5,0? (Ін, 5), 6,88 щщ. іп)акси)етилупропангт- (1Н, 5), 6,92-7,01 (1Н, т), 7,02-7,11 (1Н, т), 7,35 (ІН, а), 7,42 (1Н, 9), 8,76 1ТН, а), 10,77 (1Н, 5).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,11 (ЗН, 9),
СО |З-Фтор-м2-(Б-метил-в- | У ши. я
Се о я ((15, З8)-3-метил-2-(2,2,9- 7 срок
Ї (ЗН, т), 2,75-2,85 (1Н, т),
М» трифторетил)-2,3,,9- 1290 (2Н, У, 3,00-3716 (ІН 114 н Е КО тетрагідро-1Н-піридої3,4- т) з 47-3 69 (гН т) "| 480
М " ту Бііндол-1-іл)піримідин-4- 433-448 (ЗН т), 4 56 к, окси)етилпропансті (Н.В, 521 (1Н, 8), 6,92- 7,07 (2Н, т), 7,18-7,26 (ІН, т), 7,40-7,47 (1Н, т), 8,51 (1Н, 5), 10,50 (ІН, 5
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв, 27 С) 1,10 (ЗН, 9),
Сер (ЗН, 5), 255-286 (БИ, т),
Мо води 2,90 (2Н, В, 3,10-3,23 (1Н, г р я мама не т), 346-371 (ЗН, т), 4,37 115 н Й і метилпіримідин-4-іл)-3- ен. у; 52 й и у, 4,55 492
М. тр» метил-1,3,4,9-тетрагідро- сну в'я ОБ ОН ту, т пра 7,21 (ІН, 9), 7,43 (1Н, в),
Р 8,51 (1Н, 5), 10,46 (1Н, 5). (1 здатного до обміну протону не спостерігали)
Таблиця С
ІЇСМ5 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С)1,02(3 Н, а), 1,66-1,89 (5Н, т), 1,96- 2,17 (ІН, т), 2,18-2,32
Мн
С вяютефюва (МВ т і (2-((3-фторпропіл)аміно). | 3.05(1Н, т), 3,55-3.66 116 й е ко |етокси)-2-метилфеніл)-3- | /Н, т), 3,86-4,06 (2Н, т), 486 х АЖ метил-1,3,4,9-тетрагідро- |; 38 (1Н,),454(1Н, ВО,
ЇЇ 7 |аНепіридої3,4-бІіндол-г- 5 оо (1Н, 5), 6,87-7,11 (4Н,
ГУ - іл)упропанова кислота т), 7,13-7,25 (1Н, т), 7,34-7,44 (1Н, т), 10,26 (ІН, 5). (2 здатних до обміну протонів не спостерігали)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 1,04 (ЗН, а), 1,78 (ЗН, 5), 1,90-2,10 (2Н, т), 2,63 (ІН, Бг а), 2,77-
СТО гадкоюрацинь ям. (збо івн п Зб5 и, й (б-фтор-3(2(3- 4,37-А,БВ(ЗН,т), 5,22
ФІ фторпропіл)аміно) й "958 (ЗН, т), 5, 118 й ес | етокси)-2-метилфеніл)-3- | С НЬ 5), 6,89-7,04 (ЯН, т), | вро н : 7,15-7,21 (1Н, т), 7,35-
М Ук метил-1,3,4,9-тетрагідро- 7АЗ (1Н, т), 10,92 (1Н, 5) ушу ше 2Н-піридо|3,4-Б|індол-д- о б). я й (Три піки, що
ФВ, іл)упропанова кислота відповідають атому водню, не спостерігали, щонайменше один мультиплет перекритий піком води)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 "С) 0,87 (ЗН, 5), 1,19 (ЗН, 49), 1,23 (ЗН, 5), 1,82- 2,03 (ЗН, т), 2,67-2,81
Гн 3-(18, 3А)-1-(6б-фтор-3- |(5Н, т), 2,85 (2Н, У, 2,98 о (2-(З-фторпропіл)аміно)./ | (1Н, а), 3,13 (1Н, 5), 3,25
ФІ етокси)-2-метилфеніл)-3- | (1Н, й), 3,61 (1Н, 5), 4,12 119 й РО | метил-1,3,4,9-тетрагідро- | (1Н, аад), 4,28 (1Н, 5), 514
М Ко 2Н-піридо|3,4-Б|індол-2- |4,45 (1Н, У, 4,55 (ІН, В, у іл)-2,2-диметилпропанова! 5,38 (1Н, 5), 6,82 (1Н, дао),
ФВ, т кислота 6,95 (1Н, У, 7,07-7,15 (2Н, т), 7,16-7,21 (1Н, т), 7,30 (1Н, 5), 7,48-7,53 (1Н, т). (2 здатних до обміну не спостерігали) 1Н ЯМР (500 МГц, СОСІЗ)
СО ов аннчвеюра, аБ (5 З, ТО тв, о (2-(3З-фторпропіл)аміно) 193.2 05 (т 2н) 2 т0- '
ФІ етокси)-2-метилфеніл)-3- 2.30 (т 2н),2 57 (т 1н) 120 Й 80 | метил-1,3,4,9-тетрагідро- | 3 ' зд: і "| 526
Н її не та. 1272 (а, 1), 2,76 (9, 1Н),
М он гн піридоїЇЗ3,4 ріндол я 3,01 (т, 1Н), 3,06 (9, 1Н), дя песня ВИ тот Зо! (т), 3,63 (т, 1Н), 4,15 (а, 2Н), 4,49 (ах, 2нН), 5,36 (5, 1Н),
Таблиця С 6,79 (ад, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,19 (а, 1Н), 7,49 (й, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н) (1 здатного до обміну не спостерігали)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 0,77 (ЗН, а), с (5)-3-(1В, ЗВ)-З-етил-1- ще Б За (вн, т), пн, ав НА 122 і а я |етокси)-2-метилфеніл)- | 9 (ВН, т ЗИВІИНЬ від н : а), 3,95-4,09 (2Н, т), 4,47
М. ре 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- (2Н, 90, 5,27 (1Н, 5), 6,90- г ле піридої3,4-БІіндол-2-іл)-2- | У 8 (4Н, т), 714-719
З метилпропанова кислота (1Н т) 7 38-7 43 (їн т) 8,45 (ІН, ріг 5), 10,29 (ІН, 5).
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,06 (ЗН, а), 1,20 (ЗН, 49), 1,80 (ЗН, 5), 2,06 (2гН, даю, 2,49-2,63 (1Н,
Гн (2)-3-(18, ЗВ8)-1-(3-(2- т), 2,62-2,74 (1Н, т), о ((3,3-дифторпропіл)аміно)| 2,7 7-2,86 (2Н, т), 2,89
ФІ етокси)-6-фтор-2- (2Н, У), 3,03 (2Н, У), 3,17- 123 й 57 |метилфеніл)-З-метил- 3,29 (1Н, т), 3,84 (ІН, р), | 518
М нон 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- 4,06 (2Н, 5), 5,35 (1Н, 5), ше піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- | 5,88 (1Н, 0), 6,79 (1Н, ад),
ФВ, т метилпропанова кислота | 6,90 (1Н, а), 7,05-7,14 (2Н, т), 7,18 (ІН, й), 7,50 (ІН, аа), 7,62 (1Н, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали) 1Н ЯМР (500 МГц, СОС», 27 76) 0,94 (ЗН, а), 1,18
МН (ЗН, 9), 1,92 (2Н, ааю), 2,79 (г (5)-3-( В, ЗА) 2. (2Н, ас), 2,86 (ЗН, У), 3,00- (дифторметил)-6-фтор-3- 3,12 (ЗН, т), 3,31 (1Н, 9) (С Е (2-(З-фторпропілзаміно). | 3'в2 (1Н, д), 4,14 (2Н, аа) 125 й Е 5 8 Тетокси)феніл)-З-метил- 4 50 (чн, В Й 5О (ін г / 536 й рен 1,3,,Злтетрагідро?Ні 5 53(1Н, 8), 6,95 (1Н, ад) г | щ піридо|3,4-Бііндол-2-іл)-2- 735. 7 26 (4Н т) 790 метилпропанова кислота |, ' ра (1Н, ав), 7,41 (1Н, 0, 7,51 (ІН, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (300 МГц, Меон- дл, 27 "С) 0,82-0,94 (ЗН,
ГТ з вмачивзяічеає. вва (зн, т), 240: фі я дихлор-3-(2-(3- 2,64 (1Н, т), 2,73 (1Н, г і2в й дооо Му | фторпропіл)аміно) а), 2,91-3,10 (ЗН, т), 3,11-
Н етокси)феніл)-З-метил- 3,28 (ЗН, т), 3,65-3,79 536 й єр 1,3,м,Зстетрагідро-2Ні |ТН, т), 4,11-4,81 (2Н, т) щ піридо|3,4-Бііндол-2-іл)-2- | ; 39 (п а) 4 56 (На,
ФВ, метилпропанова кислота 5.82 (0,5Н, 8), 5.89 (ОН, 5), 6,92-7,02 (2Н, т), 7,06- 7,19 (2Н, т), 7,20-7,26
Таблиця С (0,5Н, т), 7,37-7,42 (1Н, т), 7,47 (0,5Н, а). (Один пік, що відповідає атому водню, не спостерігали)
І"Н ЯМР (600 МГц, Меон- да, 27 "С) 0,99-1,09 (ЗН, т), 1,17-1,28 (ЗН, т), 1,94-2,16 (2Н, т), 2,34- 2,59 (1Н, т), 2,60-2,63
Як (0,4Н, т), 2,66-2,81 (1,6Н, (о) -
Фі в 3-(18, 38)-1-(2,6-дихлор- збо нт УББ. в Фет ЗАВ 3,95 (1Н, т), 4,24-4,63
М роя фторпропіл)аміно) (4Н, т), 5,80-5,85 (0,6Н, 129 | етокси)феніл)-б-фтор-3- у), 594-599 (04Н, т), | 554
У й метил-1,3,4,9-тетрагідро- б 793-6 79 ( Н т) 7 06. є 2Н-піридо|3,4-БІіндол-г- |, руд), 710-721 (2Н
ІЗО | іл)-2-метилпропанова ; мА, ' мер 1, виділений у вигляді! кислота т), 7,23-7,28 (0,4Н, т), солі тримурашиної 7,46-7,52 (0,6Н, т), 8,53 кислоти (ЗН, Бг 5). (Три піки, що відповідають атому водню, і сигнали, що відповідають ОН мурашиної кислоти, не спостерігали
І"Н ЯМР (600 МГц, Меон- да, 27 "С) 0,81-0,94 (ЗН, т), 1,12-1,19 (ЗН, т), 1,90-2,34 (ЗН, т), 2,37- 2,46 (0,4Н, т), 2,47-2,57 (0,6Н, т), 2,65-2,72 (1Н, т), 3,03 (1Н, ід), 3,08-3,17 як (2Н, т), 3,22-3,28 (1Н, т), у 3,32-3,39 (2Н, т), 3,40-
Фі в 3-(18, З8)-1-(2,6-дихлор- | 3,51 (1Н, т), 3,65-3,76 с бо СЕ 3-(2-((3- (ІН, т), 4,22-4,32 (1Н, т),
М фторпропіл)аміно) 4,37 (1Н, Бі 5), 4,40-4,46 130 | роя етокси)феніл)-6-фтор-3- |(0,6Н, т), 4,47-4,52 (0,6Н,| ву
ФВ, й метил-1,3,4,9-тетрагідро- | т), 4,53-4,56 (0,4Н, т), є 2Н-піридо|3,4-Б|індол-2- |4,61-4,64 (0,4Н, т), 5,80
Й ЇІЗО | іл)-2-метилпропанова (0,6Н, бг 5), 5,86 (0,4Н, в), мер 2, виділений у вигляді кислота 6,74 (1Н, Біг У, 7,02-7,06 солі тримурашиної (2Н, т), 7,08-7,19 (2Н, т), кислоти 7,22-7,25 (0,А4Н, т), 7,43- 7,52 (0,6Н, т), 8,52 (2Н, г 5). (Три піки, що відповідають атому водню, і сигнали, що відповідають ОН мурашиної кислоти, не спостерігали
Таблиця С
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О, 27 76) 0,83 (ЗН, 5), 0,88 шк 3-(18, 3А)-1-(2-хлор-6- |(ЗН, 5), 1,06 (ЗН, а), 1,85 о фтор-3-(2-((3- (2Н, а), 224 (1Н, а), 2,75 і я фторпропіл)аміно) (2Н, 5), 2,87-3,07 (БН, т), 181 Е со Ск |фетокси)феніл)-З-метил- /|3,12 (2Н, а), 4,06-4,23 (ЗН, 5ЗА н 1,3,4,9-тетрагідро-2 Н- т), 4,49-4,55 (1Н, т),
Ккое піридоЇ3,4-Б|індол-2-іл)- |4,56-4,63 (1Н, т), 5,40
ФВ - 2,2-диметилпропанова (ІН, 5), 6,95-7,05 (2Н, т), кислота 7,12 (1Н, 5), 7,19-7,24 (2Н, т), 7,44 (1Н, а), 10,43 (1Н, 5).
І"Н ЯМР (500 МГц, СОС», 27 76) 1,04 (ЗН, 49), 1,16 (ЗН, 9), 1,92 (2Н, аа», 2,24
СО вч знесені в
Ми фторпропіл)аміно) й рр ' а. й | (ЗН, т), 3,00 (1Н, а), 3,05 ру етокси)-З-метилпіридин-4 (2Н, 8), 3,52 (1Н, 9), 4,38- 132 ето іл)-3-метил-1,3,4,9- Біо; "т 483
М тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4- 4АТ (ЗН, т), 4,55 (1Н, У,
М он , вііндол-2-іл)-2- 5,15 (1Н, 5), 6,49 (1Н, 5), й метилпропанова кислота т.09-7,И18(2Н, т), 724 (ІН, 9), 7,53 (1Н, а), 7,72 (ІН, 9), 8,40 (1Н, 5). (2 здатних до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 1,03 (ЗН, 9), 1,23 (ЗН, 9), 1,83-1,98 (2Н, т), шк (5)-3-Ч1А, 38)-1-(З-хлор- |2,40 (1Н, 5), 2,66-2,76 (2Н, м о Б-фтор-2-(2-((3- т), 2,87 (2Н, У), 2,89-2,96 7 Ко фторпропіл)аміно) (ІН, т), 3,02-3,16 (ЗН, т), 133 вч ча о Ск | етокси)піридин-4-іл)-3- 3,56-3,66 (2Н, т), 4,43- Бо
Н метил-1,3,4,9-тетрагідро- | 4,54 (ЗН, т), 4,58 (ІН, У, ре 2Н-піридо|З3,4-Б|індол-2- |5,58 (1Н, 5), 7,13 (1Н, аа), я іл)-2-метилпропанова 7,16 (1Н, юю), 7,24 1Н, а), кислота 7,53 (ІН, а), 7,82 (1Н, 5), 7,85 (1Н, 5). (1 здатного до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 0,87 (ЗН, а), 1,19- 1,28 (4Н, т), 1,31-1,41 (ІН, т), 1,50 (ЗН, 5), 1,77 щк (5)-3-((28)-1-(6-фтор-3-(2- | (ЗН, 5), 1,79-1,90 (2Н, т), о ((3-фторпропіл)аміно) 2,78 (ЗН, а), 2,85 1Н, а),
ФІ етокси)-2-метилфеніл)- 2,87-2,97 (1Н, т), 3,01 134 й 8 РО 13,З-диметил-1,3,4,9- (ІН, ада), 3,05-3,14 (2Н, 514
М єр тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4- | т), 3,95-4,05 (2Н, т), 4,49
Вііндол-г-іл)-2- (2Н, аю, 5,56 (1Н, 5), 6,85
ФВ, метилпропанова кислота |(1Н, аа), 7,00 (1Н, 0, 7,10- 7,18 (2Н, т), 7,23 (ІН, ад), 7,33 (1Н, 5), 7,47-7,52 (1Н, т). (1 здатного до обміну не спостерігали)
Таблиця С
ІН ЯМР (300 МГц, Меон- да, 27 "С) 0,91 (ЗН, 49), 1,38 (ЗН, Бг а), 1,69-2,02 (ЗН, пн (5)-3-(18, ЗА)-1-(6б-фтор- | т), 2,04-2,25 (2Н, т),
Мн Ко 3-((2-((3- 2,83-3,14 (ЗН, т), 3,16-
ФІ фторпропіл)аміно) 3,25 (2Н, т), 3,26-3,39 135 Е о в | етил)аміно)-2- (АН, т, орзс), 3,53 (2Н, В), 499 н метилфеніл)-З-метил- 3,80-4,06 (1Н, т), 4,56 ре 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- (2Н, ау), 5,82 (ІН, Бі 5),
ФВ о піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- | 6,85 (1Н, аа), 6,97-7,12 метилпропанова кислота | (ЗН, т), 7,44 (1Н, а), 7,46 (ІН, а). Чотири піки, що відповідають атому водню, не спостерігали.
ІН ЯМР (300 МГц, Меон- да, 27 "С) 0,81 (ЗН, а),
СО ме т), 20513, 5) БИ, ії «(«(2-((3- (С (ферпроіяюмно Ос аве сб? 136 й "Ш стилі метиліамно а (ВН, т), 3,74 (ІН, бгада), | 513
Н й он метилфеніл)-: -метил- 4,44 (2Н, 4), 5,45 (1Н, в), 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- 6,92-7,06 (ЗН, т), 7,13-
ГУ -е піридої3,4-Біндол-2-іл)-2- | 728 (ЗН, т), 7.37-7 45 метилпропанова кислота (1Н т) (Три піки що відповідають атому водню, не спостерігали)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 0,72 (ЗН, а), ко 1,63-1,93 (5Н, т), 2,00- в) (5)-3-(18, 35)-3- 2,14 (1Н, т), 2,41-2,46 фі в (дифторметил)-1-(6-фтор-| (1Н, т), 2,63 (2Н, 0), 2,80- і Ос 3-(2-((3- | | 2,97 (БН, т), 3,60-3,72 187 х роя фторпропіл)аміно). (2Н, т), 3,86-4,05 (ЗН, т), ва . етокси)-2-метилфеніл)- 4,44 (2Н, У, 5,64 (1Н, 5),
ФВ, туеИ 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- 6,24 (1Н, ід), 6,90-7,02
Й 0,5 | піридо/3,4-б|індол-2-іл)-2- | (АН, т), 7,14-7,20 (1Н, т), еквівалента солі метилпропанова кислота | 7,38-7,44 (1Н, т), 8,18 мурашиної кислоти (0,БН, 5), 10,41 (1Н, 5). (ОН мурашиної кислоти не спостерігали)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 0,80 (ЗН, а), сля) (8УЗЧИВ, 38)1-(2хлор- в в в в-фтор-3-(2-((3- "48 (ЕН, т), 2,80 (2Н, бг о й . У, 2,90-2,96 (2Н, т), 2,98- фі в фторпропіл)аміно) 3,06 (2Н, т), 3,56-3,72 138 і бо тя током фен 5. 4 (1Н, т), 4,09-4,18 (2Н, т)! 556 х роя (дифторметил)-1,3,4,94..14 51 (2Н, а), 5,75 (1Н, в),
ЛО тетрагідро-2Н-піридо|З,4- | 520 (1Н, Буг ід), 6,90-7,25 о кг ТИП Пропанова кислота (ВН, т), А-ЛЯ, т), 10,57 (1Н, 5). (Два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали)
Таблиця С
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 0,83 (ЗН, а),
Сто ро звраченор Зо НВ ст меш з-фтор-2-(2-(3- 2.85-3,00 (4Н, т), 3,58-.. ж : : з з з з,
ФІ фторпропіл)аміно) 3,71 (1Н, т), 4,36 (2Н, 0, 139 і и ша током прилив 450 (2Н, а), 5,74 (1Н, 5), | 557 й роя (дифтормет идогзд- 024 (Но), 6,93-7,07 ре відь чий ридоиє (ан, т), 7,17-7,21 (1Н, т),
Е метилпропанова кислота 7.46 (1Н, в), 8,07 (1Н, 5), 10,68 (1Н, 5). (Два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 0,67 (ЗН, а), 1,86 (ЗН, 5), 1,89-2,02 (2Н, т),
Як (5)-3-(18, 35)-1-(6-фтор- | 2,74 (1Н, аа), 2,93 (2Н, У, б 3-(2-((3- 3,12 (АН, да), 3,27-3,40 фі в фторпропіл)аміно) (1Н, т), 3,96-4,12 (2Н, т), 140 Е Ок етокси)-2-метилфеніл)-3- | 4,12-4,25 (2Н, т), 4,39 ББА
М роя (трифторметил)-1,3,4,9- |(1Н, У, 4,48 (ІН, У), 5,74 тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4- | (ТН, 5), 6,73 (1Н, ад), 6,88
ФВ, воші рііндол-2-іл)-2- (ІН, 9, 7,02-7,11 (2Н, т),
Е метилпропанова кислота | 7,12-7,20 (1Н, т), 7,40 (ІН, 5), 7,45 (2Н, аа). (1 здатного до обміну не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 "С) 0,80-0,93 (6Н, т),
Як (5)-3-(18, 35)-1-(2-хлор- |1,88-2,02 (2Н, т), 2,69 б б-фтор-3-(2-((3- (ІН, 5), 2,86-2,99 (2Н, т), фі в фторпропіл)аміно) 3,03-3,26 (5Н, т), 3,27- 144 Р со оо зво | етокси)феніл)-3- 3,37 (1Н, т), 4,05 (1Н, 5), БТА
М роя (трифторметил)-1,3,4,9- |4,13 (2Н, 5), 4,38-4,51 (1Н, тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4- | т), 4,51-4,60 (1Н, т), 4,70
ФВ, воші рііндол-2-іл)-2- (2Н, 5), 5,87 (1Н, 5), 6,72-
Р метилпропанова кислота | 6,80 (2Н, т), 7,10 (2Н, юр), 7,17 ан, аа), 7,45-7,54 1ТН, т), 7,70 (1Н, 5).
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, (5)-3-(18, 35)-1-(З-хлор- | 27 "С) 0,92 (ЗН, й), 1,96
Гтун Б-фтор-2-(2-((3- (2Н, а), 2,34 (ІН, а), 2,59
Ми фторпропіл)аміно) (ІН, 5), 2,95 (2Н, 5), 3,16 р етокси)піридин-4-іл)-3- (4Н, 9), 3,45 (1Н, 5), 4,01 142 н а | (трифторметил)-1,3,4,9- | (1Н, 5), 4,41 (2Н,5), 4,50 | 575 м | роя тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4- | (Т1Н, 5), 4,58 (1Н, 5), 5,82 й рі|індол-2-іл)-2- (ІН, 5), 6,55 - 6,66 (2Н, г метилпропанова кислота | т), 7,10 (2Н, ад), 7,18 (ІН, а), 7,49 (1Н, а), 7,61 (1Н, 5), 7,98 (1Н, 5).
Таблиця С
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв, 27 "С) 0,83 (ЗН, 4), 1,00-1,06 (ЗН, т), 1,65- 1,84 (2Н, т), 2,15-2,28
Як я (5)-3-(18, 38)-1-(2,6- (АН, т), 2,44 (2Н, У, 2,57 о дифтор-3-(2-((3- (ІН, Бг аа), 2,68 (2Н, У,
ЦІ фторпропіл) (метил) 2,77-2,97 (2Н, т), 4,05 144 в ния аміно)етокси)феніл)-3- (2Н, У, 4,44 (2Н, ау, 515 БІВ
Н метил-1,3,4,9-тетрагідро- | (ТН, 5), 6,90-7,02 (ЗН, т),
М он 2Н-піридоЇ3,4-Б|індол-2- | 7,11-7,22 (2Н, т), 7,35-
ФВ я іл)-2-метилпропанова 7,43 (1Н, т), 10,56 (1Н, 5). кислота (Один пик, що відповідає атому водню, перекритий піком води, два піки, що відповідають атому водню, не спостерігали)
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 7) 0,89 (ЗН, а), 1,25 як я (5)-3-(1 В, З3В8)-6-фтор-1- (зн, 9), 1,82 (гн, да), у 1,86-1,93 (ЗН, т), 2,32 (6-фтор-3-(2-((3- Й : (ЗН, 5), 2,54-2,62 (2Н, т), фторпропіл)(метил) й о РО |аміно)етокси)-2- 2,53-2,86 (5Н, т), 2,89 146 н - (ІН, ад), 3,23 (1Н, а), 532
М М он метилфеніл)-З-метил-
Ї - 3,54-3,65 (1Н, т), 4,01 г що 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- (2Н, 9, 41 (ІН, У), 451 піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- (ТН, у, Б Б (1 Н в) б7в- е метилпропанова кислота 6,91 (2Н, т), 6,94 (ІН, 9, 7,07-7,19 (2Н, т), 7,52
ТН, 5).
ІН ЯМР (300 МГц, Меон- да, 27 "С) 0,84 (ЗН, а), а. 4 ув 17,15-1,25 (ЗН, т), 1,75-
СОВИ Мвт 2 ов (ВН, т), 2,40 (ЗН, 5), й : 2,54-2,58 (ЗН, т), 2,58-
ФІ фторпропілуметилу 266(1Н, т), 2,66-2,80 147 й о ско |аміно)етил)(метил)аміно)- (5, т), 2,95-3,23 (4Н, т),! 527
ЦІ 2-метилфеніл)-3-метил-
М М он 4 Н 3,68-3,81 (1Н, т), 4,40 "3,4,9-тетрагідро-2Н- у ! . | (2Н, аб, 5,06 (1Н, 5), 5,53
ГУ о піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- (ТН, Бг 5), 6,94-7,06 (ЗН метилпропанова кислота т), 7,13-7,28 (2Н, т), 7,33-7,51 (1Н, т). (МН індолу не спостерігали
ІН ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 76) 0,93 (ЗН, а), 1,21 (ЗН, 9), 1,85-1,98 (2Н, т),
Як (5)-3-(18, 38)-1-(2- 2,37 (ЗН, 5), 2,63 (2Н, 5), б (дифторметил)-6-фтор-3- | 2,73-2,81 (ЗН, т), 2,88
ФІ (2-((З-фторпропіл)(метил) | (2Н, 5), 3,17 (1Н, 5), 3,33- 148 Е То б |аміно)етокси)феніл)-3- З,А1 (1Н, т), 3,58-3,67 ББО
Н Е метил-1,3,4,9-тетрагідро- | (ТН, т), 4,17 (2Н, 5), 4,54 й он 2Н-піридоЇ3,4-Б|індол-2- | (2Н, а), 5,60 (1Н, 5), 6,93-
ФВ, - іл)-2-метилпропанова | 7,01 (1Н, т), 7,06-7,15 кислота (4Н, т), 7,18-7,22 (1Н, т), 7,39 (1Н, 5), 7,50-7,53 (1Н, т). (1 здатного до обміну не спостерігали)
Таблиця С
ІЇСМ5 "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 С) 0,79 (ЗН, а), 1,88- 1,95 (2Н, т), 1,98-2,06 (5)-3-(18, 35)-1-(6-фтор- | (ІН, т), 2,34-2,41 (АН, т), те 3-(2-((3- 2,64-2,69 (2Н, т), 2,80- щі фторпропіл)у(метил) 2,89 (4Н, т), 3,13 (1Н, а), фі аміно)етокси)-2- 3,22 (1Н, аа), 3,29-3,4 (2Н, 149 н ПО |метилфеніл)-3- т), 4,00-4,16 (ЗН, т), 4,45) 568 м роя (трифторметил)-1,3,4,9- | (2Н, а), 5,78 (1Н, 5), 6,81
ФВ, | ря тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4- | (1Н, ад), 6,93 (1Н, У, 7,07-
Р Вііндол-2-іл)-2- 7,13 (2Н, т), 7,17-7,19 метилпропанова кислота |(1ТН, т), 7,33 (1Н, 5), 7,45- 7,49 (1Н, т). (1 здатного до обміну не спостерігали) "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 С) 0,90 (ЗН, а), 1,25
АХ ви ЗН)1(6-фтор- | (ЗН, о), 1,70-1,96 (БН, т),
Як що фторпропіл)(метил- 2,56 (2Н, ), 2,70-2,82 (БН, о ча рпр т), 2,90 (1Н, ад), 3,20-
Фі )аміно)етокси)-2- 3,32 (1Н, т), 3,56-3,67 150 метилфеніл)-3-метил- 2 (ТН, т), 5, ' 517
Е "ШК - (ІН, т), 3,99 (2Н, У), 4,42 н 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-
М он ! й . (ІН, 9, 4,52 (1Н, У), 5,53 а піридо|3,4-бііндол-2-іл)-2- (4, 8), 6,83 (1Н, 99), 6,94
У ча метилпропанова кислота (1Н. В, 7,06-718 (2Н, ті, 7,22 АН, аа), 7,46 (1Н, 5), 7,51 (1Н, ав). "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, 27 "С) 1,09 (ЗН, а), 1,21 т (8)-3-(18, ЗА)-1-(6-фтор- | (ЗН, а), 1,75-1,90 (5Н, т), о 3-(2-((3- 2,32 (ЗН, 5), 2,53-2,61 (ЗН,
ФІ Ко фторпропіл) (метил) т), 2,68 (1Н, 5), 2,81 (4Н, 154 Р о Ск | аміно)етокси)-2- 14), 3,20-3,31 (1Н, т), 3,84 514
Н АЖ метилфеніл)-3-метил- (ІН, р), 4,02 (2Н, аао),
КОРОН 1,3,4,9-тетрагідро-2Н- 4А1 (НІ), 451 (ІН, У,
ФВ м піридоЇ3,4-б|індол-2-іл)-2- | 5,34 (1Н, 5), 6,82 (1Н, а), метилпропанова кислота |6,92 (1Н, ), 7,07-7,16 (2Н, т), 7,17-7,22 (1Н, т), 7,41
ТН, 5), 7,50 (ІН, ад). "Н ЯМР (500 МГц, СОС з, о (п)-3-(18, ЗА)-1-(5-фтор- | 27 "С) 1,04 (ЗН, й), 1,15
А 2-(2-((3- (ЗН, а), 1,78-1,94 (БН, т),
Як Що | фторпропіл)(метил- 2,46-2,56 (1Н, т), 2,56-
Мо а3)аміно)етокси)-3- 2,73 (АН, т), 2,78 (ІН, 9), 153 | р щі метилпіридин-4-іл)-3- 3,01 (1Н, адаа), 3,20 (1Н, 518
М ак | метил-1,3,4,9-тетрагідро- | ада), 3,70 (2Н, а), 4,26
М Аа 2Н-піридо|3,4-Б|індол-2- | (1Н, аа), 4,39 (1Н, ї), 4,49
ШИ іл)-2-метилпропанова (ІН, У), 4,66-4,77 (1Н, т), " кислота 5,26 (1Н, 5), 7,12 (2Н, ад), 7,22 АН, аа), 7,51 (2Н, аа), 7,89 (1Н, 5).
Таблиця С
І СМ5
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- р й, 27 "С) 1,10 (ЗН, а),
Я; М-(2-(2,4-дифтор-3-(18, |/|1,66-1,84 (2Н, т), 2,21 о З3Н)-2-(3-фтороксетан-3- І (ЗН, 5), 2,45 (2Н, 1), 2,58
ЦІ іл)уметил)-3-метил-2,3,4,9-| (1Н, аа), 2,67 (2Н, У, 2,70- 154 н ше КО тетрагідро-1 Н-піридої|3,4- | 2,86 (2Н, т), 3,15-3,30 520
М. А Ві|індол-1- (ІН, т), 3,33-3,42 (1Н, т), й б іл)уфенокси)етил)-3-фтор- | 4,05 (2Н, У), 4,22-4,58 (6Н,
ФВ й М-метилпропан-1-амін т), 5,26 (1Н, 5), 6,90-7,02 (ЗН, т), 7,11-7,22 (2Н, т), 7,40 (1Н, а), 10,59 (1Н, 5).
Вищевикладений опис ілюстративних варіантів здійснення призначений тільки для ознайомлення інших фахівців у даній галузі техніки з описом, створеним авторами даного винаходу, його принципами та його практичним застосуванням, таким чином, щоб інші фахівці в даній галузі техніки змогли легко адаптувати та застосувати даний винахід в його численних формах, оскільки вони можуть найліпше бути придатними для потреб конкретного застосування. Даний винахід та його конкретні приклади, що ілюструють варіанти здійснення даного винаходу, призначені тільки для ілюстративних цілей. Відповідно, даний винахід не обмежений ілюстративними варіантами здійснення, описаними в даному винаході, та його можна модифікувати різними способами. Крім того, слід розуміти, що різні ознаки даного винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів здійснення, також можна комбінувати з утворенням одного варіанта здійснення. І навпаки, різні ознаки даного винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення, також можна комбінувати з утворенням їхніх підкомбінацій.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ІС): ,/- й 0О-Е МН 19 / / ЕЕ А о ном в М / в': вів М 9) з -, в вв он ; (С) в якій: А являє собою СЕ" або М; О являє собою СЕЗ або М; Е являє собою СЕ": або М; О являє собою О або МН; В'являє собою СНеЕ, СНЕ» або СЕз; В" являє собою Ме, СНЕ» або СЕз; В" являє собою Н або Ме; АВ? являє собою Н або Ме; або Зо А" та КУ, взяті разом з атомом карбону, до якого вони є приєднаними, утворюють циклопропільне кільце або циклобутильне кільце; В" являє собою Н, Ме, Е, СІ або ОМе;
В!г являє собою Н, Ме, Е, СІ або СНЕ»; ВЗ являє собою Н або Е; В'"" являє собою Н або Е; В": являє собою Н, Е або Ме; В'" являє собою Н або Е; В'8 являє собою Н або Е; та В"? являє собою Н або Е; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій А являє собою С-Е, С-ОМе або С-СІ.
3. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, в якій Кг являє собою Н, Е або Ме.
4. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій О являє собою С-Н, та Е являє собою М.
5. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій В'? являє собою Н, К'" являє собою Н, КЗ являє собою Н, та КК": являє собою Н або Р.
6. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій КЕ! являє собою СНеЕ.
7. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій К" являє собою Ме.
8. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій К/ являє собою Ме, та КЗ являє собою Н.
9. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій С являє собою 0.
10. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполука є вибраною з групи, яка складається з: (5)-3-(18,38)-1-(5-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метоксифеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; Зо (5)-3-(1 В8,38)-1-(6-хлор-2-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(2,6-дифлуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(2,6-дифлуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-6-флуор-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; 3-(Ц1 А,3А)-1-(6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)пропанової кислоти; (8!)-3-(1 А, 3А)-1-(б-флуор-3-(2-(З-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; 3-(Ц1 А,3А)-1-(6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; 1-441 8,38)-1-(б-флуор-3-(2-(З-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇ3,4-В|індол-2-іл)уметил)циклобутан-1-карбонової кислоти; (8!)-3-(1 А, 3А)-6-флуор-1-(6-флуор-3-(2-(З-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (8!)-3-(1 А, 3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифлуорпропіл)аміно)етокси)-6-флуор-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(3-(2-(3,3-дифлуорпропіл)аміно)етокси)-6-флуор-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(2-(дифлуорметил)-6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(5-флуор-2-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (8!)-3-(1 А, 3А)-1-(5-флуор-2-(2-(З-флуорпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(2,6-дихлор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти;
(5)-3-(18,38)-1-(2,6-дихлор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-6-флуор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (8!)-3-(1 Н,3Н)-1-(2,6-дихлор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-6-флуор-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; 3-(Ц1 А,3А)-1-(2-хлор-6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-З-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2,2-диметилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(2-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил-1,3,4,9- тетрагідро-2Н-піридоЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(3-хлор-5-флуор-2-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,38)-1-(6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етил)аміно)-2-метилфеніл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,35)-3-(дифлуорметил)-1-(6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,35)-1-(2-хлор-6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-(дифлуорметил)- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,35)-1-(3-хлор-5-флуор-2-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3- (дифлуорметил)-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,35)-1-(6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)-2-метилфеніл)-3- (трифлуорметил)-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,35)-1-(2-хлор-6-флуор-3-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)феніл)-3-(трифлуорметил)- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (5)-3-(18,35)-1-(3-хлор-5-флуор-2-(2-(3-флуорпропіл)аміно)етокси)піридин-4-іл)-3- (трифлуорметил)-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; (8!)-3-(1 А,3А)-1-(5-Флуор-2-(2-(З-флуорпропіл)аміно)етокси)-3-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ3,4-В|індол-2-іл)-2-метилпропанової кислоти; та (8!)-3-(1 А, 3Н)-1-(3-(2-(3,3-дифлуорпропіл)аміно)етокси)-6-флуор-2-метилфеніл)-6-флуор-3- метил-1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇЗ,4-б|індол-г2-іл)-2-метилпропанової кислоти.
11. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де сполука являє собою Зо (8!)-3-(1 А, 3А)-1-(5-флуор-2-(2-(З-флуорпропіл)аміно)етокси)-З-метилпіридин-4-іл)-3-метил- 1,3,4,9-тетрагідро-2Н-піридоїЇ3,4-б|індол-2-іл)-2-метилпропанову кислоту М аа тео М ми он У 1, або її фармацевтично прийнятну сіль.
12. Сполука формули (15) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з попередніх пунктів для застосування як лікарського препарату.
13. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з пп. 1-11 для застосування в попередженні або лікуванні раку в теплокровної тварини, такої як людина.
14. Сполука формули (ІС) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 13, в якій рак являє собою рак молочної залози або гінекологічний рак.
15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (15) або її фармацевтично прийнятну сіль, за будь-яким одним з пп. 1-11, в поєднанні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
16. Комбінація, прийнятна для застосування в лікуванні раку, яка містить сполуку формули (ІС) або її фармацевтично прийнятну сіль, за будь-яким одним з пп. 1-11, та інший протираковий агент.
UAA201909412A 2017-01-30 2018-01-29 Модулятори рецептора естрогену UA125043C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762451971P 2017-01-30 2017-01-30
US201762523695P 2017-06-22 2017-06-22
US201762560304P 2017-09-19 2017-09-19
US201762592485P 2017-11-30 2017-11-30
PCT/EP2018/052040 WO2018138303A1 (en) 2017-01-30 2018-01-29 Estrogen receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125043C2 true UA125043C2 (uk) 2021-12-29

Family

ID=61223883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909412A UA125043C2 (uk) 2017-01-30 2018-01-29 Модулятори рецептора естрогену

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10221173B2 (uk)
EP (2) EP3689873B1 (uk)
JP (1) JP6951451B2 (uk)
KR (1) KR102246668B1 (uk)
CN (1) CN110214140B (uk)
AU (1) AU2018211495B2 (uk)
BR (1) BR112019015389A2 (uk)
CA (1) CA3050337A1 (uk)
CL (1) CL2019001991A1 (uk)
CO (1) CO2019008941A2 (uk)
CR (1) CR20190379A (uk)
CY (1) CY1122731T1 (uk)
DK (1) DK3494116T3 (uk)
DO (1) DOP2019000183A (uk)
EC (1) ECSP19062381A (uk)
ES (2) ES2766249T3 (uk)
HU (1) HUE047761T2 (uk)
IL (1) IL268263B (uk)
JO (1) JOP20190183B1 (uk)
LT (1) LT3494116T (uk)
MA (1) MA52555A (uk)
MX (1) MX2019008438A (uk)
MY (1) MY196317A (uk)
NI (1) NI201900080A (uk)
PE (1) PE20191500A1 (uk)
PH (1) PH12019501724A1 (uk)
PL (1) PL3494116T3 (uk)
PT (1) PT3494116T (uk)
RS (1) RS59770B1 (uk)
SG (1) SG11201906767XA (uk)
SI (1) SI3494116T1 (uk)
TN (1) TN2020000009A1 (uk)
TW (1) TWI794205B (uk)
UA (1) UA125043C2 (uk)
WO (1) WO2018138303A1 (uk)
ZA (1) ZA201904696B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017136688A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Inventisbio Inc. Selective estrogen receptor degraders and uses thereof
MD3555097T2 (ro) 2016-12-16 2022-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Compuși imidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridină ca inhibitori ai kinazelor Janus
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
US20220370625A1 (en) * 2019-09-19 2022-11-24 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
CN115557920B (zh) * 2022-09-22 2024-02-20 吉林奥来德光电材料股份有限公司 一种发光辅助材料、其制备方法及有机电致发光器件

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
PL213199B1 (pl) 2000-08-10 2013-01-31 Pharmacia Italia Spa Zwiazek bicyklo-pirazolowy, sposób wytwarzania go, jego kompozycja farmaceutyczna, oraz kombinatoryczna biblioteka chemiczna
JP5314242B2 (ja) * 2004-04-27 2013-10-16 中外製薬株式会社 プラズマ細胞の増殖方法
US20100113502A1 (en) 2005-03-22 2010-05-06 Astrazeneca Ab Novel Tetrahydro-1H-Pyrido[4,3-b] Indole Derivatives as CB1 Receptor Ligands
FR2884252B1 (fr) 2005-04-08 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'isoindoles, compositions les contenant, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques notamment en tant qu'inhibiteurs d'activites de la proteine chaperone hsp90
AR058223A1 (es) 2005-11-25 2008-01-23 Palau Pharma Sa Un comuesto de derivados de pirazoloisoquinolina, un procedimiento para l a preparacion de dicho compuesto y una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto
EP2223925A1 (en) 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2010138695A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating neurofibromatosis
TWI671297B (zh) * 2009-05-27 2019-09-11 Ｐｔｃ治療公司 治療癌症及非腫瘤病症之方法
US20120157402A1 (en) * 2009-05-27 2012-06-21 Liangxian Cao Methods for treating brain tumors
RS56042B1 (sr) 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
US9193714B2 (en) 2011-12-14 2015-11-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
UY35590A (es) 2013-05-28 2014-11-28 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer
BR112015031903A8 (pt) 2013-06-19 2019-12-31 Seragon Pharmaceuticals Inc composto, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica e uso de um composto
CA2915534A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
CN112457310A (zh) * 2014-12-18 2021-03-09 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途
US20160175284A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2016097071A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2016174551A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Pfizer Inc. Anti-estrogenic compounds
EP3303326B1 (en) 2015-05-26 2020-12-16 H. Hoffnabb-La Roche Ag Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3312184A4 (en) 2015-06-16 2019-02-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. PIPERIDINE DERIVATIVE AND ITS PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
CN106518768B (zh) 2015-09-15 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2016331065B2 (en) 2015-10-01 2021-04-29 Olema Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-1H-pyrido(3,4-b)indole anti-estrogenic drugs
JP6920295B2 (ja) 2015-11-09 2021-08-18 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレンエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
WO2017080338A1 (zh) 2015-11-12 2017-05-18 浙江海正药业股份有限公司 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EP3395809A4 (en) 2015-12-22 2019-06-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. BENZOPIPERIDIN DERIVATIVE, PRODUCTION METHOD AND MEDICAL USE THEREOF
EP3440067B1 (en) 2016-04-08 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof
TW201803870A (zh) 2016-04-20 2018-02-01 阿斯特捷利康公司 化學化合物
CN109415388A (zh) 2016-05-06 2019-03-01 路易斯安那泽维尔大学 选择性雌激素受体下调剂(serds)
CN109415361B (zh) 2016-06-29 2022-03-08 浙江海正药业股份有限公司 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
WO2018019793A1 (en) * 2016-07-25 2018-02-01 Astrazeneca Ab N-(2-(4-((1r,3r)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenoxy)ethyl)propan-1-amine derivatives and related compounds as selective down-regulators of the estrogen receptor for treating cancer
CN107814798B (zh) 2016-09-14 2020-11-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 3-取代丙烯酸类化合物及其制备方法和用途
US20180072711A1 (en) 2016-09-15 2018-03-15 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
BR102016024814A2 (pt) 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono
CN109843888B (zh) 2016-10-24 2022-03-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗癌症的6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉衍生物
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
RU2019121534A (ru) 2016-12-16 2021-01-18 Басф Се Пестицидные соединения
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
RS63849B9 (sr) 2016-12-16 2023-06-30 Pfizer Agonisti glp-1 receptora i njihova upotreba
MD3555097T2 (ro) 2016-12-16 2022-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Compuși imidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridină ca inhibitori ai kinazelor Janus
KR102276022B1 (ko) 2016-12-16 2021-07-13 일라이 릴리 앤드 캄파니 돌연변이체 idh1 및 idh2 억제제로서의 7-페닐에틸아미노-4h-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온 화합물
ES2866152T3 (es) 2017-01-30 2021-10-19 Chiesi Farm Spa Derivados de tirosina amida como inhibidores de la Rho-quinasa

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018211495B2 (en) 2020-05-21
US10221173B2 (en) 2019-03-05
PH12019501724A1 (en) 2020-06-01
MA52555A (fr) 2021-03-17
NI201900080A (es) 2020-03-18
SI3494116T1 (sl) 2020-02-28
EP3689873A1 (en) 2020-08-05
US20180282325A1 (en) 2018-10-04
CL2019001991A1 (es) 2019-10-11
IL268263A (en) 2019-09-26
JP6951451B2 (ja) 2021-10-20
CN110214140B (zh) 2022-08-30
ECSP19062381A (es) 2019-09-30
SG11201906767XA (en) 2019-08-27
CY1122731T1 (el) 2021-05-05
JOP20190183B1 (ar) 2022-09-15
HUE047761T2 (hu) 2020-05-28
PT3494116T (pt) 2020-01-28
ZA201904696B (en) 2020-05-27
KR20190112767A (ko) 2019-10-07
AU2018211495A1 (en) 2019-09-12
US11046689B2 (en) 2021-06-29
EP3494116A1 (en) 2019-06-12
CA3050337A1 (en) 2018-08-02
CO2019008941A2 (es) 2019-08-30
WO2018138303A1 (en) 2018-08-02
US20200239468A1 (en) 2020-07-30
CN110214140A (zh) 2019-09-06
TWI794205B (zh) 2023-03-01
ES2931320T3 (es) 2022-12-28
EP3689873B1 (en) 2022-09-14
TN2020000009A1 (en) 2021-10-04
PE20191500A1 (es) 2019-10-22
EP3494116B1 (en) 2019-10-23
DOP2019000183A (es) 2019-07-31
US20190233413A1 (en) 2019-08-01
IL268263B (en) 2021-10-31
TW201840558A (zh) 2018-11-16
KR102246668B1 (ko) 2021-04-29
RS59770B1 (sr) 2020-02-28
PL3494116T3 (pl) 2020-04-30
CR20190379A (es) 2019-10-21
JP2020505354A (ja) 2020-02-20
BR112019015389A2 (pt) 2020-03-10
US10590132B2 (en) 2020-03-17
DK3494116T3 (da) 2020-01-27
MY196317A (en) 2023-03-24
LT3494116T (lt) 2020-01-10
JOP20190183A1 (ar) 2019-07-28
ES2766249T3 (es) 2020-06-12
MX2019008438A (es) 2019-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125824C2 (uk) 6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-3H-ПІРАЗОЛО[4,3-f]ІЗОХІНОЛІНОВІ ПОХІДНІ, ЗАСТОСОВНІ В ЛІКУВАННІ РАКУ
UA125043C2 (uk) Модулятори рецептора естрогену
US10149839B2 (en) Chemical compounds
TW201803870A (zh) 化學化合物
US20220185815A1 (en) Pyrrolopyrazole derivative
EA038160B1 (ru) Модуляторы рецептора эстрогена
EA037533B1 (ru) 6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРАЗОЛО[4,3-f]ИЗОХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ РАКА