KR20190112767A - 에스트로겐 수용체 조절인자 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조를 위해 사용되는 방법 및 중간체, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 및 세포 증식 장애의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 명세서는 에스트로겐 수용체를 선택적으로 하향조절하고, 항암 활성을 갖는 특정 인돌 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서, 예를 들어, 암의 예방 또는 치료에서의 상기 인돌 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 상기 인돌 화합물의 제조와 관련된 공정 및 중간 화합물, 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
에스트로겐 수용체 알파(ERα, ESR1, NR3A) 및 에스트로겐 수용체 베타(ERβ, ESR2, NR3b)는 큰 핵 수용체 계열의 구성원인 스테로이드 호르몬 수용체이다. 모든 핵 수용체와 유사하게 구조화된 ERα는 6개의 기능성 도메인(A 내지 F로 명명됨)으로 구성되며(Dahlman-Wright, et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58:773-781), 리간드-의존성 전사 인자로 분류되는데, 이는 특정 리간드(여성 성 스테로이드 호르몬 17b 에스트라디올(E2))와 이의 회합 후, 복합체가 에스트로겐 수용체 요소(ERE)로 명명된 유전체 서열에 결합하고, 표적 유전자의 전사를 조절하기 위해 공동-조절인자와 상호작용하기 때문이다. ERα 유전자는 6q25.1에 위치하고, 595AA 단백질을 인코딩하며, 대안적 스플라이싱 및 번역 시작 부위로 인해 다수의 아이소형이 생성될 수 있다. DNA 결합 도메인(도메인 C) 및 리간드 결합 도메인(도메인 E)에 더하여, 수용체는 N-말단(A/B) 도메인, C와 E 도메인을 연결하는 힌지(D) 도메인 및 C-말단 연장부(F 도메인)를 함유한다. ERα 및 ERβ의 C 및 E 도메인은 매우 보존(각각 96% 및 55% 아미노산 동일성)된 반면, A/B, D 및 F 도메인의 보존은 불량하다(30% 미만의 아미노산 동일성). 둘 모두의 수용체는 여성 생식관의 조절 및 발달에 관여하며, 또한 중추신경계, 심혈관계 및 골 대사에서 역할을 한다. ER의 유전체 작용은 수용체가 ERE에 직접적(직접 활성화 또는 고전 경로)으로 또는 간접적(간접 활성화 또는 비-고전 경로)으로 결합하는 경우에 세포의 핵에서 발생한다. 리간드의 부재하에서, ER은 열 충격 단백질인 Hsp90 및 Hsp70와 회합되며, 관련 샤페론 기계류가 리간드 결합 도메인(LBD)를 안정화시켜, 이를 리간드에 접근 가능하게 만든다. 리간드화된 ER은 열 충격 단백질로부터 해리되어, 이량체화, DNA 결합, 공동-활성인자 또는 공동-억제인자와의 상호작용 및 표적 유전자 발현의 조절을 가능하게 하는 수용체에서의 입체형태적 변화를 발생시킨다. 비-고전 경로에서, AP-1 및 Sp-1은 유전자 발현을 조절하기 위해 수용체의 둘 모두의 아이소형에 의해 사용되는 대안적 조절성 DNA 서열이다. 이러한 예에서, ER은 DNA와 직접 상호작용하지 않고, 다른 DNA 결합된 전사 인자, 예를 들어, c-Jun 또는 c-Fos와의 회합을 통해 상호작용한다(Kushner et al., Pure Applied Chemistry 2003, 75:1757-1769). ER이 유전자 전사에 영향을 미치는 정확한 메커니즘은 잘 이해되어 있지 않으나, DNA 결합된 수용체에 의해 모집되는 다수의 핵 인자에 의해 매개되는 것으로 보인다. 공동-조절인자의 모집은 주로 E-도메인 및 A/B 도메인에 각각 위치되는 2개의 단백질 표면인 AF2 및 AF1에 의해 매개된다. AF1은 성장 인자에 의해 조절되고, 이의 활성은 세포 및 프로모터 환경에 의존하는 반면, AF2는 활성을 위해 리간드 결합에 전적으로 의존한다. 2개의 도메인은 독립적으로 작용할 수 있으나, 최대 ER 전사 활성은 2개의 도메인을 통한 상승작용적 상호작용을 통해 달성된다(Tzukerman, et al., Mol. Endocrinology, 1994, 8:21-30). ER은 전사 인자로 간주되나, 이들은 또한 유전체 작용에 대해 너무 신속한 것으로 간주되는 시간 척도에서의 E2 투여 후의 조직에서의 신속한 ER 효과에 의해 입증되는 바와 같이 비-유전체 메커니즘을 통해 작용할 수 있다. 에스트로겐의 신속한 작용을 담당하는 수용체가 동일한 핵 ER이거나 별개의 G-단백질 결합 스테로이드 수용체인지의 여부는 아직 불분명하나(Warner, et al., Steroids 2006 71:91-95), 예를 들어, MAPK/ERK 경로 및 내피 산화질소 신타제의 활성화 및 PI3K/Akt 경로와 같이 증가하는 수의 E2 유도 경로가 확인되었다. 리간드 의존성 경로에 더하여, ERα는, 예를 들어, 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 및 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자 신호 전달을 통한 MAPK의 자극과 관련된 AF-1을 통한 리간드 독립적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. AF-1의 활성은 Ser118의 인산화에 의존적이며, ER과 성장인자 신호 전달 사이의 크로스-토크(cross-talk)의 예는 IGF-1 및 EGF와 같은 성장 인자에 반응한 MAPK에 의한 Ser118의 인산화이다(Kato, et al., Science, 1995, 270:1491-1494).
많은 수의 구조적으로 구별되는 화합물이 ER에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 내인성 리간드 E2와 같은 일부 화합물은 수용체 효능제로 작용하는 반면, 다른 화합물은 E2 결합을 경쟁적으로 억제하고, 수용체 길항제로 작용한다. 이들 화합물은 이의 기능적 효과에 따라 2개의 부류로 나뉠 수 있다. 타목시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)는 세포 및 프로모터 상황뿐만 아니라 표적화되는 ER 아이소형에 따라 수용체 효능제 및 길항제 둘 모두로 작용하는 능력을 갖는다. 예를 들어, 타목시펜은 유방에서 길항제로 작용하나, 뼈, 심혈관계 및 자궁에서 부분적 효능제로 작용한다. 모든 SERM은 AF2 길항제로 작용하는 것으로 보이며, AF1을 통해 이의 부분적 효능제 특징을 유도한다. 풀베스트란트가 예인 두 번째 그룹은 완전한 길항제로 분류되며, 화합물 결합시 리간드 결합 도메인(LBD)에서의 독특한 입체형태적 변화의 유도를 통한 AF1 및 AF2 도메인의 완전한 억제를 통해 에스트로겐 활성을 차단할 수 있으며, 이는 헬릭스 12(helix 12)와 LBD의 나머지 사이의 상호작용의 완전한 폐지를 발생시켜, 보조인자 모집을 차단한다(Wakeling, et al., Cancer Res., 1991, 51:3867-3873; Pike, et al., Structure, 2001, 9:145-153).
ERα의 세포내 수준은 유비퀴틴/프로테아솜(Ub/26S) 경로를 통해 E2의 존재하에서 하향 조절된다. 리간드화된 ERα의 다중유비퀴틴화는 적어도 3개의 효소에 의해 촉매되며; 유비퀴틴-활성화 효소 E1 활성화 유비퀴틴은 E3 유비퀴틴 리가제에 의한 이소펩티드 결합을 통해 리신 잔기와 E2에 의해 컨쥬게이션되고, 다중유비퀴틴화된 ERα는 이후 분해를 위해 프로테아솜으로 향하게 된다. ER의 ER-의존성 전사 조절 및 프로테아솜-매개 분해가 연관되어 있으나(Lonard, et al., Mol. Cell, 2000 5:939-948), 전사 자체는 ERα 분해에 필요하지 않으며, 전사 개시 복합체의 어셈블리가 핵 프로테아솜 분해를 위한 ERα를 표적화하기에 충분하다. 이러한 E2 유도 분해 과정은 세포 증식, 분화 및 대사에 대한 요구에 반응하여 전사를 신속히 활성화시키는 이의 능력에 필수적인 것으로 생각된다(Stenoien, et al., Mol. Cell Biol., 2001, 21:4404-4412). 풀베스트란트는 또한 26S 프로테아솜 경로를 통해 ERα의 신속한 하향조절을 또한 유도할 수 있는 길항제의 부분집합인 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절인자(SERD)로 분류된다. 대조적으로, 타목시펜과 같은 SERM은 전사에 대한 효과가 SERD에 대해 관찰된 것과 유사하지만 ERα 수준을 증가시킬 수 있다.
유방암의 약 70%는 ER 및/또는 프로게스테론 수용체를 발현하며, 이는 성장을 위한 이들 종양 세포의 호르몬 의존성을 암시한다. 난소암 및 자궁내막암과 같은 다른 암이 또한 성장을 위해 ERα 신호 전달에 의존하는 것으로 생각된다. 상기 환자에 대한 치료법은, 예를 들어, 폐경 전 및 폐경 후 둘 모두의 상황에서 초기 및 진행성 ER 양성 유방암을 치료하기 위해 사용되는 타목시펜과 같이 ER에 결합하는 리간드를 길항시키거나; 예를 들어, 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 이용한 치료법에도 불구하고 진행된 여성의 유방암을 치료하기 위해 사용되는 풀베스트란트와 같이 ERα를 길항시키고 하향조절하거나; 예를 들어, 초기 및 진행성 ER 양성 유방암을 치료하기 위해 사용되는 아로마타제 억제제와 같이 에스트로겐 합성을 차단함으로써 ER 신호 전달을 억제할 수 있다. 이들 치료법은 유방암 치료에 대해 매우 큰 긍정적 영향을 미쳤으나, 종양이 ER을 발현하는 상당수의 환자는 기존 ER 치료법에 대한 새로운 내성을 나타내거나, 시간이 지남에 따라 이들 치료법에 대한 내성을 발생시킨다. 특정 보조인자의 과발현에 의해 차감되는 타목시펜-ERα 복합체에 결합하는 이들 보조인자의 더 낮은 친화성을 통하거나, 타목시펜-ERα 복합체와 이러한 복합체에 일반적으로 결합하지 않는 보조인자의 상호작용을 촉진하는 이차 부위의 형성을 통해 길항제로 작용하는 타목시펜을 효능제로 전환시키는 것을 주로 포함하는 1차 타목시펜 치료법에 대한 내성을 설명하기 위해 여러 별개의 메커니즘이 설명되었다. 따라서, 내성은 타목시펜-ERα 활성을 유도하는 특정 보조인자를 발현하는 세포의 성장 결과로서 발생할 수 있다. 다른 성장 인자 신호 전달 경로가 ER 수용체 또는 공동-활성인자를 직접 활성화하여 리간드 신호 전달과 독립적인 세포 증식을 유도할 가능성이 또한 존재한다.
더욱 최근에, ESR1에서의 돌연변이가 17 내지 25%의 다양한 빈도로 전이성 ER-양성 환자 유래 종양 샘플 및 환자-유래 이종이식 모델(PDX)에서 가능한 내성 메커니즘으로 확인되었다. 이들 돌연변이는 돌연변이된 기능성 단백질을 발생시키는 리간드-결합 도메인에서 우세하지만 배타적이지는 않다; 아미노산 변화의 예는 Ser463Pro, Val543Glu, Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn 및 Asp538Gly를 포함하며, 아미노산 537 및 538에서의 변화가 현재 기재된 변화의 대부분을 구성한다. 이들 돌연변이는 Cancer Genome Atlas 데이터베이스에서 특성 규명된 원발성 유방암 샘플로부터의 유전체에서 이전에 검출되지 않았다. ER 발현에 대해 양성인 390개의 원발성 유방암 샘플 중에서 돌연변이가 ESR1에서 하나도 검출되지 않았다(Cancer Genome Atlas Network, 2012 Nature 490: 61-70). 이들 돌연변이 수용체가 에스트라디올의 부재 시 기초 전사 활성을 나타내므로 리간드 결합 도메인 돌연변이는 아로마타제 억제제 내분비 치료에 대한 내성 반응으로서 발생한 것으로 생각된다. 아미노산 537 및 538에서 돌연변이된 ER의 결정 구조는 둘 모두의 돌연변이체가 헬릭스 12의 위치를 이동시켜 공동-활성인자 모집을 가능하게 하고, 이에 의해 효능제 활성화된 야생형 ER을 모방함으로써 ER의 효능제 입체형태를 선호한 것을 나타내었다. 공개된 데이터는 타목시펜 및 풀베스트란트와 같은 내분비 치료제가 ER 돌연변이체와 여전히 결합할 수 있고, 전사 활성화를 어느 정도 억제할 수 있고, 풀베스트란트가 Try537Ser을 분해할 수 있으나, 전체 수용체 억제를 위해서는 더 높은 용량이 필요할 수 있는 것을 나타내었다(Toy et al., Nat. Genetics 2013, 45: 1439-1445; Robinson et al., Nat. Genetics 2013, 45: 144601451; Li, S. et al. Cell Rep. 4, 1116-1130 (2013). 따라서, ESR1 돌연변이가 변경된 임상 결과와 관련되는지의 여부가 이 단계에서 공지되어 있지 않지만 화학식 I의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이하 기재됨)이 돌연변이체 ER을 하향조절하고 길항시킬 수 있음이 가능하다.
어떠한 내성 메커니즘 또는 메커니즘의 조합이 발생하는지에 상관없이, 많은 사람들이 여전히 ER-의존성 활성에 의존하며, SERD 메커니즘을 통한 수용체의 제거는 세포로부터 ERα 수용체를 제거하는 최상의 방식을 제공한다. 풀베스트란트는 현재 임상 사용에 승인된 유일한 SERD이나, 이의 기계적 특성에도 불구하고, 상기 약물의 약리학적 특성은 시험관 내 유방 세포주 실험에서 관찰된 수용체의 완전한 하향조절에 비해 환자 샘플에서 수용체의 50% 미만의 턴오버(turnover)를 발생시키는 500 ㎎의 매월 용량의 현재의 제한으로 인해 이의 효능을 제한한다(Wardell, et al., Biochem. Pharm., 2011, 82:122-130). 따라서, 초기, 전이성 및 획득 내성 환경에서 향상된 이점을 제공하기 위해 필요한 약학적 특성 및 SERD 메커니즘을 갖는 새로운 ER 표적화 제제가 필요하다.
본 명세서의 화합물은 악성 질병으로부터 발생하는 제어되지 않는 세포 증식을 억제하는 데 유용한 강력한 항-종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서의 화합물은 최소한 SERD로 작용함으로써 항-종양 효과를 제공한다. 예를 들어, 본 명세서의 화합물은 다수의 상이한 유방암 세포주, 예를 들어, MCF-7, CAMA-1, BT474 및/또는 MDA-MB-134 유방암 세포주에 대해 에스트로겐 수용체를 하향조절하는 능력을 통해 항-종양 활성을 나타낼 수 있다. 상기 화합물은 치료제로서, 특히 암의 치료에 더욱 적합한 것으로 예상될 수 있다.
본 명세서의 화합물은 또한 다른 공지된 SERD와 비교하여 유리한 물리적 특성(예를 들어, 낮은 친유성, 높은 수 용해도, 높은 투과성, 낮은 혈장 단백질 결합, 및/또는 더 큰 화학적 안정성), 및/또는 바람직한 독성 프로파일(예를 들어, hERG에서의 감소된 활성), 및/또는 바람직한 대사 또는 약동학 프로파일을 나타낼 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 치료제, 특히 암의 치료에서 특히 적합할 수 있다.
본 명세서의 일 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 CR11 또는 N이고;
G는 CR12 또는 N이고;
D는 CR13 또는 N이고;
E는 CR14 또는 N이고;
J는 CR19 또는 N이고;
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H, Me, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH=CH2, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
R5는 H, Me, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 CH2SO2Me이고;
R6는 H, Me, F, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이고;
R7은 H, Me 또는 F이고;
R8은 H, Me 또는 F이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 또는 옥세탄 고리를 형성하고;
R9은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R10은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R11은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬 또는 O-C1-3 알킬(여기서, 상기 C1-3 알킬기는 OMe, OH, F 및 CN으로부터 선택되는 추가 기에 의해 선택적으로 치환됨)이고;
R12는 H, F, Cl, CN, Me, OMe 또는 CHF2이고;
R13은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R14은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R15은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R17은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R18은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R19은 H 또는 F이고;
R20는 H 또는 Me이다.
본 명세서는 또한 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 기재한다.
본 명세서는 또한 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 또 다른 항종양제의 조합물을 기재한다.
본 명세서의 추가 양태는 본 명세서를 읽음으로써 당업자에게 명백해질 것이다.
일 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일 구현예에서, D는 CH이다.
일 구현예에서, E는 CH이다.
일 구현예에서, D 및 E 둘 모두는 CH이다.
일 구현예에서, D 및 E 둘 모두는 N이다.
일 구현예에서, D 또는 E 중 하나는 CH이고, D 또는 E 중 다른 하나는 N이다.
일 구현예에서, A는 CR11이다.
일 구현예에서, G는 CR12이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, G는 CR12이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, G는 CH이다.
일 구현예에서, A는 CH이고, G는 CR12이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, D, E 및 G는 모두 CH이다.
일 구현예에서, R11은 Me, Cl, F 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 H, F, CN 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 H 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 H 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 F, Cl 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 H이다.
일 구현예에서, R11은 OMe이다.
일 구현예에서, R11은 F이다.
일 구현예에서, R11은 Me이다.
일 구현예에서, R11은 Cl이다.
일 구현예에서, R12는 Me, Cl, F 또는 CHF2로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H, F, CN 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H, Me 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H이다.
일 구현예에서, R12는 OMe이다.
일 구현예에서, R12는 Me이다.
일 구현예에서, R12는 F이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, R11은 H, F, CN 또는 OMe이다.
일 구현예에서, G는 CR12이고, R12는 H, F, CN 또는 OMe이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, R11은 Cl, F 또는 OMe이다.
일 구현예에서, G는 CR12이고, R12는 H, Me 또는 F이다.
일 구현예에서, A는 CH이고, G는 CH이다.
일 구현예에서, A는 C-F이고, G는 C-F이다.
일 구현예에서, A는 C-F이고, G는 CH이다.
일 구현예에서, A는 C-OMe이고, G는 CH이다.
일 구현예에서, A는 CH이고, G는 C-OMe이다.
일 구현예에서, A는 C-F이고, G는 C-Me이다.
일 구현예에서, A는 C-Cl이고, G는 C-F이다.
일 구현예에서, Q는 O 또는 NH이다.
일 구현예에서, Q는 O이다.
일 구현예에서, Q는 NH이다.
일 구현예에서, Q는 NMe이다.
일 구현예에서, R1은 CH2F 또는 CHF2이다.
일 구현예에서, R1은 CH2F이다.
일 구현예에서, R1은 CHF2이다.
일 구현예에서, R1은 CF3이다.
일 구현예에서, R2는 H 또는 Me이다.
일 구현예에서, R2는 H이다.
일 구현예에서, R2는 Me이다.
일 구현예에서, R3는 H이다.
일 구현예에서, R3는 Me이다.
일 구현예에서, R4는 C1-3 알킬, CHF2 또는 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, R4는 C1-3 알킬 또는 CHF2이다.
일 구현예에서, R4는 C1-3 알킬, CF3 또는 CHF2이다.
일 구현예에서, R4는 C1-3 알킬이다.
일 구현예에서, R4는 Me이다.
일 구현예에서, R3는 H이고, R4는 Me이다.
일 구현예에서, R4는 CHF2이다.
일 구현예에서, R4는 CF3이다.
일 구현예에서, R5는 H 또는 Me이다.
일 구현예에서, R5는 H이다.
일 구현예에서, R5는 Me이다.
일 구현예에서, R6는 H, Me, F, CH2F, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이다.
일 구현예에서, R6는 H, F 또는 CH2OH이다.
일 구현예에서, R6는 F이다.
일 구현예에서, R6는 CH2OH이다.
일 구현예에서, R6는 COOH이다.
일 구현예에서, R7은 H이다.
일 구현예에서, R7은 Me이다.
일 구현예에서, R7은 F이다.
일 구현예에서, R8은 Me 또는 F이다.
일 구현예에서, R8은 Me이다.
일 구현예에서, R8은 F이다.
일 구현예에서, R8은 H이다.
일 구현예에서, R6는 F 또는 CH2OH이고, R7은 H이다.
일 구현예에서, R6는 F 또는 CH2OH이고, R7은 F이다.
일 구현예에서, R7은 H이고, R8은 F이다.
일 구현예에서, R7은 F이고, R8은 F이다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리, 또는 사이클로부틸 고리, 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성한다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 
이다.
일 구현예에서, R9 및 R10 둘 모두는 H이다.
일 구현예에서, R9 및 R10 중 하나는 H이고, R9 및 R10 중 다른 하나는 Me, F, CH2OH 또는 CH2OMe이다.
일 구현예에서, R9 및 R10 중 하나는 Me이고, R9 및 R10 중 다른 하나는 H이다.
일 구현예에서, J는 N이다.
일 구현예에서, J는 C-R19이다.
일 구현예에서, R15은 H, F 또는 Me이다.
일 구현예에서, R15은 F이다.
일 구현예에서, R15은 H이다.
일 구현예에서, R17은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R17은 F이다.
일 구현예에서, R17은 H이다.
일 구현예에서, R18은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R18은 F이다.
일 구현예에서, R18은 H이다.
일 구현예에서, R19은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R19은 F이다.
일 구현예에서, R19은 H이다.
일 구현예에서, R17, R18 및 R19 각각은 H이다.
일 구현예에서, R20는 H이다.
일 구현예에서, R20는 Me이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R2, R3, R9, R10, R17 및 R18은 각각 H이고;
R15은 H 또는 F이고;
A는 CR11이고, R11은 H, F, CN 또는 OMe이고;
G는 CR12이고, R12는 H, Me 또는 F이고;
D는 CH이고;
E는 CH 또는 N이고;
J는 CH이고;
화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
본 명세서의 추가 구현예에서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IA]
상기 식에서,
A는 CR11 또는 N이고;
G는 CR12 또는 N이고;
D는 CR13 또는 N이고;
E는 CR14 또는 N이고;
J는 CR19 또는 N이고;
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H, Me, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH=CH2, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
R5는 H, Me, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 CH2SO2Me이고;
R6는 H, Me, F, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이고;
R7은 H, Me 또는 F이고;
R8은 H, Me 또는 F이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 또는 옥세탄 고리를 형성하고;
R9은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R10은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R11은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬 또는 O-C1-3 알킬(여기서, 상기 C1-3 알킬 기는 OMe, OH, F 및 CN으로부터 선택되는 추가 기로 선택적으로 치환됨)이고;
R12는 H, F, Cl, CN, Me, OMe 또는 CHF2이고;
R13은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R14은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R15은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R17은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R18은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R19은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, D는 CH이다.
일 구현예에서, E는 CH이다.
일 구현예에서, D 및 E 둘 모두는 CH이다.
일 구현예에서, D 및 E 둘 모두는 N이다.
일 구현예에서, D 또는 E 중 하나는 CH이고, D 또는 E 중 다른 하나는 N이다.
일 구현예에서, A는 CR11이다.
일 구현예에서, G는 CR12이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, G는 CR12이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, G는 CH이다.
일 구현예에서, A는 CH이고, G는 CR12이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, D, E 및 G는 모두 CH이다.
일 구현예에서, R11은 Me, Cl, F 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 H, F, CN 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 H 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 H 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 F, Cl 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R11은 H이다.
일 구현예에서, R11은 OMe이다.
일 구현예에서, R11은 F이다.
일 구현예에서, R11은 Me이다.
일 구현예에서, R11은 Cl이다.
일 구현예에서, R12는 Me, Cl, F 또는 CHF2로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H, F, CN 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H 또는 OMe로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H, Me 또는 F로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R12는 H이다.
일 구현예에서, R12는 OMe이다.
일 구현예에서, R12는 Me이다.
일 구현예에서, R12는 F이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, R11은 H, F, CN 또는 OMe이다.
일 구현예에서, G는 CR12이고, R12는 H, F, CN 또는 OMe이다.
일 구현예에서, A는 CR11이고, R11은 Cl, F 또는 OMe이다.
일 구현예에서, G는 CR12이고, R12는 H, Me 또는 F이다.
일 구현예에서, A는 CH이고, G는 CH이다.
일 구현예에서, A는 C-F이고, G는 C-F이다.
일 구현예에서, A는 C-F이고, G는 CH이다.
일 구현예에서, A는 C-OMe이고, G는 CH이다.
일 구현예에서, A는 CH이고, G는 C-OMe이다.
일 구현예에서, A는 C-F이고, G는 C-Me이다.
일 구현예에서, A는 C-Cl이고, G는 C-F이다.
일 구현예에서, Q는 O 또는 NH이다.
일 구현예에서, Q는 O이다.
일 구현예에서, Q는 NH이다.
일 구현예에서, Q는 NMe이다.
일 구현예에서, R1은 CH2F 또는 CHF2이다.
일 구현예에서, R1은 CH2F이다.
일 구현예에서, R1은 CHF2이다.
일 구현예에서, R1은 CF3이다.
일 구현예에서, R2는 H 또는 Me이다.
일 구현예에서, R2는 H이다.
일 구현예에서, R2는 Me이다.
일 구현예에서, R3는 H이다.
일 구현예에서, R3는 Me이다.
일 구현예에서, R4는 C1-3 알킬, CHF2 또는 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, R4는 C1-3 알킬 또는 CHF2이다.
일 구현예에서, R4는 C1-3 알킬, CF3 또는 CHF2이다.
일 구현예에서, R4는 C1-3 알킬이다.
일 구현예에서, R4는 Me이다.
일 구현예에서, R3는 H이고, R4는 Me이다.
일 구현예에서, R4는 CHF2이다.
일 구현예에서, R4는 CF3이다.
일 구현예에서, R5는 H 또는 Me이다.
일 구현예에서, R5는 H이다.
일 구현예에서, R5는 Me이다.
일 구현예에서, R6는 H, Me, F, CH2F, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이다.
일 구현예에서, R6는 H, F 또는 CH2OH이다.
일 구현예에서, R6는 F이다.
일 구현예에서, R6는 CH2OH이다.
일 구현예에서, R6는 COOH이다.
일 구현예에서, R7은 H이다.
일 구현예에서, R7은 Me이다.
일 구현예에서, R7은 F이다.
일 구현예에서, R8은 Me 또는 F이다.
일 구현예에서, R8은 Me이다.
일 구현예에서, R8은 F이다.
일 구현예에서, R8은 H이다.
일 구현예에서, R6는 F 또는 CH2OH이고, R7은 H이다.
일 구현예에서, R6는 F 또는 CH2OH이고, R7은 F이다.
일 구현예에서, R7은 H이고, R8은 F이다.
일 구현예에서, R7은 F이고, R8은 F이다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리, 또는 사이클로부틸 고리, 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리 또는 옥세탄 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성한다.
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IA의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 
이다.
일 구현예에서, R9 및 R10 둘 모두는 H이다.
일 구현예에서, R9 및 R10 중 하나는 H이고, R9 및 R10 중 다른 하나는 Me, F, CH2OH 또는 CH2OMe이다.
일 구현예에서, R9 및 R10 중 하나는 Me이고, R9 및 R10 중 다른 하나는 H이다.
일 구현예에서, J는 N이다.
일 구현예에서, J는 C-R19이다.
일 구현예에서, R15은 H, F 또는 Me이다.
일 구현예에서, R15은 F이다.
일 구현예에서, R15은 H이다.
일 구현예에서, R17은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R17은 F이다.
일 구현예에서, R17은 H이다.
일 구현예에서, R18은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R18은 F이다.
일 구현예에서, R18은 H이다.
일 구현예에서, R19은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, R19은 F이다.
일 구현예에서, R19은 H이다.
일 구현예에서, R17, R18 및 R19 각각은 H이다.
본 명세서의 추가 구현예에서, 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IB]
상기 식에서,
A는 CR11 또는 N이고;
G는 CR12 또는 N이고;
D는 CR13 또는 N이고;
E는 CR14 또는 N이고;
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H, Me, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH=CH2, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
R5는 H, Me, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 CH2SO2Me이고;
R6는 H, Me, F, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이고;
R7은 H, Me 또는 F이고;
R8은 H, Me 또는 F이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리 또는 옥세탄 고리를 형성하고;
R9은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R10은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R11은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬 또는 O-C1-3 알킬(여기서, 상기 C1-3 알킬기는 OMe, OH, F 및 CN으로부터 선택되는 추가 기로 선택적으로 치환됨)이고;
R12는 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R13은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R14은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R15은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IC]
상기 식에서,
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H, Me, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH=CH2, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
R5는 H, Me, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 CH2SO2Me이고;
R6는 H, Me, F, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이고;
R7은 H, Me 또는 F이고;
R8은 H, Me 또는 F이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리 또는 옥세탄 고리를 형성하고;
R9 및 R10은 각각 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F로부터 독립적으로 선택되고;
고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 NH이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 NMe이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 O이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 CH2F이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 CHF2이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R2는 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3는 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R4는 Me이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3는 H이고, R4는 Me이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R5는 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R6는 H, F 또는 CH2OH이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R6는 F이고, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리, 또는 사이클로부틸 고리, 또는 옥세탄 고리를 형성한다. 추가 구현예에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다. 추가 구현예에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 고리를 형성한다. 추가 구현예에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성한다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R9 및 R10 둘 모두는 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IC의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기는 
이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 ID]
상기 식에서,
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H 또는 Me이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬이고;
R9은 H 또는 Me이고;
R10은 H 또는 Me이고;
R16은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 NH이다.
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 NMe이다.
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 O이다.
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 CH2F이다.
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 CHF2이다.
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R2는 H이다.
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3는 H이다.
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R4는 Me이다.
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 ID의 화합물의 R16 기는 
이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IE]
상기 식에서,
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H 또는 Me이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬이고;
R9은 H 또는 Me이고;
R10은 H 또는 Me이고;
R16은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 NH이다.
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 NMe이다.
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 O이다.
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 CH2F이다.
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 CHF2이다.
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R2는 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R3는 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R4는 Me이다.
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IE의 화합물의 R16 기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 하기 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IF]
상기 식에서,
Q는 O 또는 NH이고;
R15은 H 또는 F이고;
R16은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구현예에서, 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 NH이다.
일 구현예에서, 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 O이다.
일 구현예에서, 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R15은 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R15은 F이다.
일 구현예에서, 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R16은 
이다.
일 구현예에서, 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 고리 Y는 
이다.
일 구현예에서, 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서,
Q는 O 또는 NH이고;
R15은 H 또는 F이고;
R16은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
고리 Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
추가 구현예에서, 하기 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IG]
상기 식에서,
A는 CR11 또는 N이고;
G는 CR12이고;
D는 CR13 또는 N이고;
E는 CR14 또는 N이고;
J는 CR19이고;
Q는 O 또는 NH이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R4는 Me, CHF2 또는 CF3이고;
R7은 H 또는 Me이고;
R8은 H 또는 Me이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리, 또는 사이클로부틸 고리를 형성하고;
R11은 H, Me, F, Cl 또는 OMe이고;
R12는 H, Me, F, Cl, 또는 CHF2이고;
R13은 H 또는 F이고;
R14은 H 또는 F이고;
R15은 H, F, 또는 Me이고;
R17은 H 또는 F이고;
R18은 H 또는 F이고;
R19은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 A는 C-F, C-OMe 또는 C-Cl이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 G는 C-H, C-F 또는 C-Me이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 D 및 E는 둘 모두 C-H이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 D는 C-H이고, E는 N이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 J는 C-H이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R17은 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R18은 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R15은 H 또는 F이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R1은 CH2F이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R4는 Me이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 R7은 Me이고, R8은 H이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 Q는 O이다.
일 구현예에서, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서,
A는 C-F, C-Cl 또는 C-OMe이고;
G는 C-H, C-Me 또는 C-F이고;
D 및 E는 둘 모두 C-H이거나; D는 C-H이고, E는 N이고;
J는 C-H이고;
Q는 O이고;
R1은 CH2F이고;
R4는 Me이고;
R7은 H이고;
R8은 Me이고;
R15은 H 또는 F이고;
R17 및 R18은 둘 모두 H이다.
본 명세서의 추가 구현예에 따르면, 하기 화학식 IH의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IH]
상기 식에서,
E는 CH 또는 N이고;
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F 또는 CHF2이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬, CHF2 또는 CF3이고;
R7은 H, Me 또는 F이고;
R8은 H, Me 또는 F이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸 고리를 형성하고;
R11은 H, F, Cl, 또는 OMe이고;
R12는 H, F, Cl, CHF2, 또는 Me이고;
R15은 H 또는 F이고;
R20는 H 또는 Me이다.
추가 구현예에서, 화학식 IH의 화합물의 E는 CH이고, R1은 CH2F 또는 CHF2이거나; 화학식 IH의 화합물의 E는 N이고, R1은 CH2F이다.
본 명세서의 추가 구현예에 따르면, 하기 화학식 IJ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IJ]
상기 식에서,
E는 CH 또는 N이고;
R1은 CH2F 또는 CHF2이고;
R15은 H 또는 F이고;
R20는 H 또는 Me이다.
추가 구현예에서, 화학식 IJ의 화합물의 R15은 H이다.
추가 구현예에서, 화학식 IJ의 화합물의 E는 N이다.
추가 구현예에서, 화학식 IJ의 화합물의 E는 CH이고, R1은 CH2F 또는 CHF2이거나; 화학식 IJ의 화합물의 E는 N이고, R1은 CH2F이다.
추가 구현예에서, 화학식 IJ의 화합물의 R1은 CH2F이다.
추가 구현예에서, 화학식 IJ의 화합물의 R1은 CHF2이다.
추가 양태에서, 하기 화학식 IZ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IZ]
상기 식에서,
A는 CR11 또는 N이고;
G는 CR12 또는 N이고;
D는 CR13 또는 N이고;
E는 CR14 또는 N이고;
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H, Me, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH=CH2, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
R5는 H, Me, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 CH2SO2Me이고;
R6는 H, Me, F, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이고;
R7은 H, Me 또는 F이고;
R8은 H, Me 또는 F이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리 또는 옥세탄 고리를 형성하고;
R9은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R10은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R11은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬 또는 O-C1-3 알킬(여기서, 상기 C1-3 알킬기는 OMe, OH, F 및 CN으로부터 선택되는 추가의 기로 선택적으로 치환됨)이고;
R12는 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R13은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R14은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R15은 H 또는 F이다.
추가 양태에서, 하기 화학식 IZA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 IZA]
상기 식에서,
A는 CR11 또는 N이고;
G는 CR12 또는 N이고;
D는 CR13 또는 N이고;
E는 CR14 또는 N이고;
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H, Me, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH=CH2, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
R5는 H, Me, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 CH2SO2Me이고;
R6는 H, Me, F, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이고;
R7은 H, Me 또는 F이고;
R8은 H, Me 또는 F이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리 또는 옥세탄 고리를 형성하고;
R9은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R10은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R11은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬 또는 O-C1-3 알킬(여기서, 상기 C1-3 알킬기는 OMe, OH, F 및 CN으로부터 선택되는 추가 기로 선택적으로 치환됨)이고;
R12는 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R13은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R14은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R15은 H 또는 F이고;
R20는 H 또는 Me이다.
추가 구현예에서, 화학식 IZ, 화학식 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일 고리의 1-위치에서의 입체화학은 S이다.
추가 구현예에서, 화학식 IZ, 화학식 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일 고리의 1-위치에서의 입체화학은 R이다.
추가 구현예에서, 화학식 IZ, 화학식 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일 고리의 3-위치에서의 입체화학은 S이다.
추가 구현예에서, 화학식 IZ, 화학식 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일 고리의 3-위치에서의 입체화학은 R이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
N-1-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-N-2-(3-플루오로프로필)에탄-1,2-디아민;
N-1-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-N-2-(3-플루오로프로필)-N-1-메틸에탄-1,2-디아민;
3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민;
N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민; 및
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
N-(2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(4-플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2-플루오로-4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((5-메톡시-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
N-(2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(4-메틸-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(3-메틸-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2-메틸-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2-메틸-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
N-(2-(4-에틸-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-(4-클로로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
4-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤조니트릴;
3-플루오로-N-(2-(2-플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
N-(2-(2-클로로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(4-메톡시-2-메틸-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(3-플루오로-4-메톡시-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2-플루오로-4-메톡시-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
N-(2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-(3,4-디플루오로-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-(2,5-디플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2,4,5-트리플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(4-플루오로-2-메틸-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((6-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((2-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-4-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((6-메톡시-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-3-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((6-메틸-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-3-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((4-메틸-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-3-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((5-플루오로-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
N1-(3-플루오로프로필)-N2-(4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)에탄-1,2-디아민;
N1-(3-플루오로프로필)-N2-(6-메톡시-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-3-일)에탄-1,2-디아민;
N1-(3-플루오로프로필)-N2-(5-메톡시-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민;
N1-(3-플루오로프로필)-N2-(5-메톡시-6-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)에탄-1,2-디아민;
3-((1R,3R)-1-(2-클로로-5-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(5-(((R)-1-((3-플루오로프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(5-(((S)-1-((3-플루오로프로필)아미노)프로판-2-일)옥시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(5-((S)-2-((3-플루오로프로필)아미노)프로폭시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(5-((R)-2-((3-플루오로프로필)아미노)프로폭시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민;
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-클로로-2-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산; 및
3-플루오로-N-(2-((5-메톡시-6-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-8-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-7-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-5-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3,6-디메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(3,5-디플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(3,5-디플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(3,5-디플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-3,6-디메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(3,5-디플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(2-(디플루오로메틸)-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)벤조니트릴;
(4-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)메탄올;
3-플루오로-N-(2-(4-(메톡시메틸)-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3,3,3-트리플루오로-N-(2-(4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(3-플루오로-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2-플루오로-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
N-(2-(3-((1R,3R)-1,3-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-2-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-((1-(메틸설포닐)사이클로프로필)메틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-(4-클로로-2-플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-(2,4-디메틸-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2-플루오로-4-메틸-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(2-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2-플루오로-4-메톡시페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2-플루오로-3-((1R,3R)-2-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-(2-플루오로-3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민;
3-((1R,3R)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(2-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판니트릴;
N1-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-N2-(3-플루오로프로필)에탄-1,2-디아민;
3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-((2-((3-플루오로프로필)아미노)에틸)아미노)페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
N1-(2-플루오로-4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-N2-(3-플루오로프로필)에탄-1,2-디아민;
N1-(2-플루오로-4-메톡시-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-N2-(3-플루오로프로필)에탄-1,2-디아민;
3-플루오로-N-(2-((3-플루오로-2-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-4-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
N-(2-((3-클로로-2-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-4-일)옥시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N1-(3-플루오로-2-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-4-일)-N2-(3-플루오로프로필)에탄-1,2-디아민;
N1-(3-플루오로프로필)-N2-(3-메틸-2-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-4-일)에탄-1,2-디아민;
2,2-디플루오로-3-((1S,3R)-1-(4-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
2,2-디플루오로-3-((1S,3R)-1-(3-플루오로-4-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-2-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
N-(2-((2-((1S,3R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3-플루오로피리딘-4-일)옥시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((3-플루오로-2-((1S,3R)-2-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-4-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((3-플루오로-2-((1S,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-4-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-3-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(3-클로로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-플루오로-N-(2-((5-메틸-6-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((3-메틸-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
N-(2-((3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-((3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-2-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
N-(2-((3,5-디플루오로-4-((1R,3R)-6-플루오로-2-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올;
3-플루오로-N-(2-((6-메톡시-5-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리다진-3-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((6-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-4-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
3-플루오로-N-(2-((5-메틸-6-((1S,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리미딘-4-일)옥시)에틸)프로판-1-아민;
2,2-디플루오로-3-((1S,3R)-1-(6-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올;
3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산;
3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판산;
1-(((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)메틸)사이클로부탄-1-카르복실산;
(R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-3-에틸-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(디플루오로메틸)-6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-디클로로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-디클로로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-디클로로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
3-((1R,3R)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3,3-디메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-((2-((3-플루오로프로필)아미노)에틸)아미노)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-((2-((3-플루오로프로필)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3S)-3-(디플루오로메틸)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-3-(디플루오로메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3S)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3S)-1-(3-클로로-5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-((2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(2-(디플루오로메틸)-6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3S)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸-d3)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸-d3)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산; 및
N-(2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로-N-메틸프로판-1-아민.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(2R)-3-[(1R,3R)-6-플루오로-1-[5-플루오로-2-[2-[3-플루오로프로필(메틸)아미노]에톡시]-3-메틸-4-피리딜]-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피리도[3,4-b]인돌-2-일]-2-메틸-프로판산;
3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산;
3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산;
3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)부탄산;
(3R)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)부탄산;
(3S)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)부탄산;
(R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산;
(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산; 및
3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산.
일 구현예에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 화합물은 본 명세서의 임의의 실시예로부터 선택된다. 추가 특징은 특정 실시예 중 임의의 실시예가 개별적으로 포기되는 것을 조건으로 본 명세서에 기재된 구현예 중 임의의 구현예이다. 추가 특징은 본 명세서의 화합물의 예의 상기 목록으로부터 선택된 화합물 중 어느 하나 이상이 개별적으로 포기되는 것을 조건으로 본 명세서에 기재된 구현예 중 임의의 구현예이다.
C1-3 알킬기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 적합한 C1-3 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(n-Pr) 또는 i-프로필(i-Pr)이다.
의심의 소지를 없애기 위해, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물에서, 치환기 R9 및 R10은 이들이 회합된 각각의 에틸 사슬의 어느 한 위치에서 각각 치환될 수 있다. 따라서, 단지 예로서, R9 치환기는 하기 제시되는 바와 같이 2개의 가능한 위치에서 부착될 수 있다:
의심의 소지를 또한 없애기 위해, 본 명세서의 식에서의 "
"의 사용은 상이한 기 사이의 부착점을 나타낸다.
의심의 소지를 또한 없애기 위해, 다수의 치환기가 제공된 군으로부터 독립적으로 선택되는 경우, 선택된 치환기는 제공된 군 내로부터의 동일한 치환기 또는 상이한 치환기를 포함할 수 있다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물은 2개 이상의 키랄 중심을 가지며, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물이 임의의 상대적 비율로 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 다른 가능한 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 중 하나 이상의 추가 존재와 함께 또는 이의 추가 존재 없이 제조되고/되거나, 분리되고/되거나, 공급될 수 있음이 인지될 것이다. 거울상 이성질체 농축/거울상 이성질체 순수 및/또는 부분입체 이성질체 농축/거울상 이성질체 순수 화합물의 제조는 당 분야에 잘 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예를 들어, 거울상 이성질체 농축 또는 거울상 이성질체 순수 출발 물질로부터의 합성, 합성 동안 적절한 거울상 이성질체 농축 또는 거울상 이성질체 순수 촉매의 사용, 및/또는, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피를 통한 입체이성질체의 라세미 또는 부분적으로 농축된 혼합물의 분리에 의해 수행될 수 있다.
약학적 상황에서 사용하기 위해, 많은 양의 다른 입체이성질체 형태가 존재함이 없이 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 선택적으로 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 다른 입체이성질체 형태 중 하나 이상과 함께 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 90% 이상의 부분입체 이성질체 과량(%de)으로 조성물 내에 존재한다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 95% 이상이다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 98% 이상이다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 99% 이상이다.
추가 구현예에서, 선택적으로 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 다른 입체이성질체 형태 중 하나 이상과 함께 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 90% 이상의 거울상 이성질체 과량(%ee)으로 조성물 내에 존재한다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 95% 이상이다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 98% 이상이다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 99% 이상이다.
추가 구현예에서, 선택적으로 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 다른 입체이성질체 형태 중 하나 이상과 함께 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 90% 이상의 거울상 이성질체 과량(%ee) 및 90% 이상의 부분입체 이성질체 과량(%de)으로 조성물 내에 존재한다.
상기 언급된 조성물의 추가 구현예에서, %ee 및 %de는 하기 나열된 바와 같은 값의 임의의 조합을 취할 수 있다:
● %ee는 5% 이하이고, %de는 80% 이상이다.
● %ee는 5% 이하이고, %de는 90% 이상이다.
● %ee는 5% 이하이고, %de는 95% 이상이다.
● %ee는 5% 이하이고, %de는 98% 이상이다.
● %ee는 95% 이상이고, %de는 95% 이상이다.
● %ee는 98% 이상이고, %de는 98% 이상이다.
● %ee는 99% 이상이고, %de는 99% 이상이다.
추가 구현예에서, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 선택적으로 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 다른 입체이성질체 형태 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 90% 이상의 거울상 이성질체 과량(%ee)으로 조성물 내에 존재한다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 95% 이상이다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 98% 이상이다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 99% 이상이다.
일 구현예에서, 선택적으로 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 다른 입체이성질체 형태 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 90% 이상의 부분입체 이성질체 과량(%de)으로 조성물 내에 존재한다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 95% 이상이다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 98% 이상이다.
추가 구현예에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 99% 이상이다.
일 구현예에서, 선택적으로 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 다른 입체이성질체 형태 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 상기 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 90% 이상의 거울상 이성질체 과량(%ee) 및 90% 이상의 부분입체 이성질체 과량(%de)으로 조성물 내에 존재한다.
상기 언급된 약학적 조성물의 추가 구현예에서, %ee 및 %de는 하기 나열된 바와 같은 값의 임의의 조합을 취할 수 있다:
● %ee는 95% 이상이고, %de는 95% 이상이다.
● %ee는 98% 이상이고, %de는 98% 이상이다.
● %ee는 99% 이상이고, %de는 99% 이상이다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 무정형 형태, 결정성 형태, 또는 반결정성 형태로 제조되거나, 사용되거나, 공급될 수 있고, 임의의 제공된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 하나 초과의 결정성/무정형 형태, 예를 들어, 수화되고/되거나(예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 다른 화학량론의 수화물) 용매화된 형태로 형성될 수 있다. 본 명세서는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염의 이러한 고체 형태를 모두 포함하는 것이 이해되어야 한다.
추가 구현예에서, 이하 '실시예' 섹션에 기재된 방법에 의해 획득 가능한 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물이 제공된다.
본 명세서는 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소는 동일한 원자 수를 갖지만, 상이한 질량 수를 갖는 원자를 포함하는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 15N을 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IZ, 또는 IZA의 화합물이 제공되며, 여기서 R2는 중수소이다. 추가 구현예에서, 화학식 I, IH, IJ 또는 IZA의 화합물이 제공되며, 여기서 R20는 CD3이다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 산 부가염이다. 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 산 부가염, 예를 들어, 아세트산, 아디프산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 신남산, 시트르산, D,L-락트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 염산, L-타르타르산, 말레산, 말산, 말론산, 메탄 설폰산, 나파디실산, 인산, 사카린, 숙신산, 황산, p-톨루엔설폰산, 톨루엔 설폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가염일 수 있다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 추가의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 인간 또는 동물 신체로의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 투여 후 상기 인간 또는 동물 신체 내에서 형성되는 염이다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 공동-결정 고체 형태로 제조될 수 있다. 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 약학적으로 허용되는 공동-결정이 본 명세서의 일 양태를 형성하는 것이 이해되어야 한다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그가 또한 본 명세서의 일 양태를 형성하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 본 명세서의 화합물을 방출하는 화합물인 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 명세서의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 프로드러그는 본 명세서의 화합물이 특성 변형기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 프로드러그의 예는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 생체 내에서 분해 가능한 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 명세서의 일 양태는 유기 합성에 의해 이용 가능해지고, 프로드러그의 절단에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 이용 가능해지는 경우의 앞에 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 명세서는 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물과, 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 신체에서 생성되는 상기 화합물을 포함한다. 즉, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물은 합성적으로 생성되는 화합물 또는 대사적으로 생성되는 화합물일 수 있다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 합리적인 의학적 판단을 기초로 하여 바람직하지 않은 약리학적 활성 및 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 신체로의 투여에 적합한 것이다.
프로드러그의 다양한 형태가, 예를 들어, 하기 문헌에 기재되어 있다:
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 생체 내 효과는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성되는 하나 이상의 대사물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 생체 내 효과는 또한 전구체 화합물(프로드러그)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.
의심의 소지를 없애기 위해, 본 명세서에서 군이 '상기 정의된' 또는 '본원에 정의된'에 의해 수식되는 경우, 상기 군은 첫 번째 발생하는 가장 넓은 정의뿐만 아니라 상기 군에 대한 대안적 정의를 각각 모두 포함하는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서의 또 다른 양태는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 공정을 제공한다. 적합한 공정은 달리 언급되지 않는 경우 A, D, E, G, Q 및 R1 내지 R10이 상기 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는 하기의 대표적 공정 변형에 의해 예시된다. 유기 화학의 표준 절차에 의해 필요한 출발 물질이 획득될 수 있다. 상기 출발 물질의 제조는 하기의 대표적인 공정 변형과 함께 수반하는 실시예 내에 기재된다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상적인 기술 범위 내에 있는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 획득 가능하다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어,
a) 당 분야에 공지된 조건하에서 제거될 수 있는 질소 상의 보호기(P)와 함께 또는 보호기 없이 적합한 온도(예를 들어, 80 내지 100℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 산(예를 들어, 아세트산)의 존재하에서와 같은 픽텟-스펭글러 반응(Pictet-Spengler reaction)에 적합한 바와 같은 당 분야에 공지된 조건하에서의 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응에 의해;
[화학식 II]
[화학식 III]
b) Q가 O, NH 또는 NMe인 경우, 당 분야에 공지된 조건하에서 제거될 수 있는 질소 상 보호기(P)와 함께 또는 보호기 없이 적합한 온도(예를 들어, 90 내지 120℃)에서 적합한 염기(예를 들어, 탄산세슘 또는 탄산칼륨)의 존재하에서 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔, THF 또는 DME) 중에서 적합한 금속 촉매(예를 들어, RockPhos 3rd Generation Precatalyst 또는 BrettPhos 3rd Generation Precatalyst)를 이용하여 L이, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, Br) 또는 트리플루오로메탄설포닐(트리플레이트) 기 또는 보론산 또는 보로네이트 에스테르인 하기 화학식 IV의 적합한 아릴 할라이드와 하기 화학식 V의 알콜 또는 아민의 에테르화 또는 아미노화에 의해;
[화학식 IV]
[화학식 V]
c) Q기 O인 경우, 당 분야에 공지된 조건하에서 제거될 수 있는 질소 상의 보호기(P)와 함께 또는 보호기 없이 적합한 용매(예를 들어, DCM) 중에서 적절한 시약(예를 들어, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트)을 이용한 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통한 하기 화학식 VI의 적합한 페놀 또는 하이드록실 헤테로아릴 화합물과 하기 화학식 V의 알콜의 알킬화에 의해;
[화학식 VI]
[화학식 V]
d) 당 분야에 공지된 조건하에서 제거될 수 있는 질소 상의 보호기(P)와 함께 또는 보호기 없이 적합한 온도(예를 들어, 80 내지 90℃)에서 적합한 염기(예를 들어, 탄산칼륨)의 존재하에서 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 LG가 당 분야에 공지된 이탈기, 예를 들어, 할라이드(예를 들어, Br), 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트) 또는 메탄설포네이트(메실레이트)인 하기 화학식 VII의 적합한 화합물과 하기 화학식 VIII의 아민의 알킬화에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
[화학식 VIII]
화학식 II의 화합물은, 예를 들어,
a) 적합한 온도(예를 들어, 20 내지 30℃)에서 적합한 환원제(예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에서 적합한 용매(예를 들어, THF) 중에서 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 X의 알데하이드의 반응에 의해;
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
b) (i) 표준 아미드 결합 형성 조건(예를 들어, 적합한 용매(예를 들어, DMF) 중 아미드 커플링 시약(예를 들어, HATU) 및 적합한 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재)하에서 상기 화학식 IX의 화합물과 상기 화학식 XI의 산의 반응 후, (ii) 적합한 온도(예를 들어, 60 내지 70℃)에서 적합한 용매(예를 들어, THF) 중에서 적합한 환원제(예를 들어, 보란)를 이용한 생성된 아미드 결합의 환원에 의해;
c) 적합한 온도(예를 들어, 20 내지 85℃)에서 적합한 용매(예를 들어, DCM 또는 디옥산) 중에서 적합한 염기(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 LG가 적합한 이탈기(예를 들어, 할로겐 원자(예를 들어, 브로모 또는 클로로) 또는 트리플루오로메탄설포네이트)인 상기 화학식 XII의 화합물과 상기 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 미츠노부 반응에 적합한 것으로 당 분야에 공지된 조건(예를 들어, 적합한 온도(예를 들어, 20 내지 30℃)에서 적합한 용매(예를 들어, THF) 중에서 아조디카르복실레이트 시약(예를 들어, DEAD) 및 트리페닐포스핀의 존재)하에서 하기 화학식 XIII의 화합물과 하기 화학식 V의 알콜의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XIII]
[화학식 V]
화학식 IV의 화합물은 픽텟-스펭글러 반응에 적합한 것으로 당 분야에 공지된 조건, 예를 들어, 적합한 온도(예를 들어, 80 내지 100℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 산(예를 들어, 아세트산)의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물과 L이 적합한 작용기, 예를 들어, 할라이드(예를 들어, 브로마이드 또는 클로라이드), 트리플레이트, 보론산 또는 보론산 에스테르인 하기 화학식 XIV의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
[화학식 XIV]
화학식 VI의 화합물은 픽텟-스펭글러 반응에 적합한 것으로 당 분야에 공지된 조건(예를 들어, 적합한 온도(예를 들어, 80 내지 100℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에서 산(예를 들어, 아세트산)의 존재)하에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 XV의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 특정 양태에서, X는 OH(선택적으로, 보호기를 가짐)이거나, X는 적합한 용매(예를 들어, THF) 중에서 적합한 염기(예를 들어, 수산화나트륨)의 존재하에서 적합한 산화제(예를 들어, 과산화수소)를 이용하여 OH로 전환될 수 있는 보론산 또는 보론산 에스테르이다:
[화학식 II]
[화학식 XV]
화학식 VII의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, DCM) 중에서 표준 작용기 조작, 예를 들어, 적절한 시약(예를 들어, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트)을 이용한 미츠노부 반응을 이용하여 하기 화학식 VI의 화합물과 2-할로에탄올(예를 들어, 2-브로모에탄-1-올)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 VII의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 탄산세슘)의 존재하에서 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔 또는 DME) 중에서 적합한 금속 촉매(예를 들어, RockPhos 3rd Generation Precatalyst)를 이용하여 표준 작용기 조작, 예를 들어, 에테르화를 이용하여 L이, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, Br) 또는 트리플루오로메탄설포닐(트리플레이트) 기 또는 보론산 또는 보로네이트 에스테르인 하기 화학식 IV의 화합물과 적절한 디올(선택적인 단일-보호를 가짐)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이후, (필요시 보호의 제거와 함께) 알콜은 표준 조건하에서 적절한 이탈기(예를 들어, 할라이드(예를 들어, Br), 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트) 또는 메탄설포네이트(메실레이트))로 전환될 수 있다:
상기 기재된 공정 변형에서 공정 단계의 다른 순열이 또한 가능한 것이 이해되어야 한다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 필요한 경우, 이는, 예를 들어, 상기 화합물과 적합한 산 또는 적합한 염기의 반응에 의해 획득될 수 있다. 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 약학적으로 허용되는 프로드러그가 필요한 경우, 이는 통상적인 절차를 이용하여 획득될 수 있다.
상기 언급된 반응 중 일부에서, 화합물 내의 임의의 민감한 작용기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 예, 및 보호를 위한 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기가 표준 실시에 따라 사용될 수 있다(예시를 위해, 문헌[T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 언급된 반응 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 알카노일기, 예를 들어, 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어, 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 가변적이다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 하이드록시드, 예를 들어, 리튬 또는 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 알콕시카르보닐기, 예를 들어, t-부톡시카르보닐기는, 예를 들어, 적합한 산, 예를 들어, 염산, 황산, 포름산, 인산 또는 트리플루오로아세트산을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화, 또는 루이스산, 예를 들어, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)를 이용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 대한 적합한 대안적 보호기는, 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어, 디메틸아미노프로필아민, 또는 하이드라진을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
하이드록시기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 알카노일기, 예를 들어, 아세틸, 아로일기, 예를 들어, 벤조일, 아릴메틸기, 예를 들어, 벤질, 또는 트리알킬 또는 디아릴알킬 실란, 예를 들어, TBDMS 또는 TBDPS이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 가변적일 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 알카노일 또는 아로일기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 하이드록시드, 예를 들어, 리튬 또는 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸기, 예를 들어, 벤질기는, 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들어, 수산화나트륨과 같은 염기를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어, 에스테르화기, 예를 들어, 메틸 또는 에틸기, 또는, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어, t-부틸기, 또는, 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어, 벤질기이다.
보호기는 화학 분야에 잘 알려진 통상적인 기술을 이용하여 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 정의된 특정 중간체는 신규하며, 이들은 본 명세서의 추가 특징으로서 제공된다.
생물학적 검정
하기 검정은 본 명세서의 화합물의 효과를 측정하기 위해 이용되었다.
ERα 결합 검정
분리된 에스트로겐 수용체 알파 리간드 결합 도메인(ER 알파 - LBD (GST))에 결합하는 화합물의 능력을 LanthaScreen 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 검출 종점을 이용하여 경쟁 검정에서 평가하였다. LanthaScreen TR-FRET 종점에 대해, 화합물 결합을 측정하기 위해 적합한 형광단(Fluormone ES2, ThermoFisher, Product code P2645) 및 재조합 인간 에스트로겐 수용체 알파 리간드 결합 도메인, 잔기 307-554(사내 발현되고 정제됨)를 사용하였다. 검정 원리는 ER 알파-LBD(GST)가 형광 리간드에 첨가되어 수용체/형광단 복합체를 형성하는 것이다. 테르븀-표지된 항-GST 항체(제품 코드 PV3551)가 GST 태그에 대한 결합에 의해 수용체를 간접적으로 표지하기 위해 사용되며, 경쟁 결합은 형광 리간드를 대체하여 Tb-항-GST 항체와 추적자 사이의 TR-FRET 신호의 손실을 발생시키는 시험 화합물의 능력에 의해 검출된다. 검정을 하기와 같이 수행하였고, 모든 시약 첨가를 Beckman Coulter BioRAPTR FRD 미세유체 워크스테이션을 이용하여 수행하였다:
1. 흑색 저용적 384 웰 검정 플레이트에 120 nℓ의 시험 화합물을 어쿠스틱(Acoustic) 분배한다.
2. ES2 스크리닝 완충액 중 1x ER 알파-LBD/Tb-항GST Ab를 제조하고, 15분 동안 인큐베이션한다.
3. 검정 플레이트의 각각의 웰에 6 ㎕의 1x AR-LBD/Tb-항-GST Ab 시약을 분배한 후, 검정 플레이트의 각각의 웰에 6 ㎕의 형광단 시약을 분배한다.
4. 빛 및 증발로부터 시약을 보호하기 위해 검정 플레이트를 덮고, 4시간 동안 실온에서 인큐베이션한다.
5. 337 ㎚에서 여기시키고, BMG PheraSTAR를 이용하여 490 ㎚ 및 520 ㎚에서 각각의 웰의 형광 방출 신호를 측정한다.
화합물을 Labcyte Echo 550을 이용하여 연속으로 희석된 화합물을 함유하는 화합물 공급원 마이크로플레이트(10 mM, 0.1 mM, 1 μM 및 10 nM 최종 화합물을 각각 함유하는 4개의 웰)로부터 검정 마이크로플레이트로 직접 투여하였다. Echo 550은 DMSO 화합물 용액의 직접 마이크로플레이트 대 마이크로플레이트 전달을 수행하기 위해 어쿠스틱 기술을 이용하는 액체 핸들러이며, 상기 시스템은 상이한 공급원 플레이트 웰로부터 다수의 작은 nℓ 부피의 화합물을 전달하여 희석 범위에 걸쳐 DMSO 농도를 표준화시키기 위해 이후에 다시 채워지는 검정에서의 화합물의 원하는 연속 희석을 발생시키도록 프로그래밍될 수 있다.
전체 120 nℓ의 화합물 + DMSO를 각각의 웰에 첨가하고, 화합물을 각각 10, 2.917, 1.042, 0.2083, 0.1, 0.0292, 0.0104, 0.002083, 0.001, 0.0002917, 0.0001042, 및 0.00001 μM의 최종 화합물 농도 범위에 걸쳐 12-포인트 농도 반응 포맷으로 시험하였다. 각각의 화합물로 획득된 TR-FRET 용량 반응 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지(예를 들어, Origin 또는 Genedata)로 내보내 곡선 적합도 분석을 수행하였다. 경쟁적 ER 알파 결합을 IC50 값으로 표현하였다. 이를 ER 알파-LBD에 결합하는 추적자 화합물에서의 50%의 감소를 발생시키는 데 필요한 화합물의 농도의 계산에 의해 결정하였다.
MCF-7 ER 하향조절 검정
에스트로겐 수용체(ER) 수를 하향조절하는 화합물의 능력을 MCF-7 인간 관 암종 유방 세포주를 이용하여 세포 기반 면역-형광 검정에서 평가하였다. MCF-7 세포를 2 mM L-글루타민 및 5%(v/v) 챠콜/덱스트란 처리 송아지 태아 혈청을 함유하는 검정 배지(페놀 레드 비함유 둘베코 변형 이글 배지(DMEM); Sigma D5921)에서 크라이오바이알(cryovial)(약 5 x 106 세포)로부터 직접 소생시켰다. 세포를 멸균 18G x 1.5 인치(1.2 x 40 ㎜)의 넓은 게이지 바늘을 이용하여 1회 주사하고, 세포 밀도를 쿨터 계수기(Coulter Counter)(Beckman)를 이용하여 측정하였다. 세포를 검정 배지에서 ㎖ 당 3.75 x 104 세포의 밀도로 추가로 희석하고, Thermo Scientific Matrix WellMate 또는 Thermo Multidrop을 이용하여 웰 당 40 ㎕를 투명 바닥, 흑색, 조직 배양-처리 384 웰 플레이트(Costar, No. 3712)에 첨가하였다. 세포 시딩 후, 플레이트를 37℃, 5% CO2(Liconic 캐러셀 인큐베이터)에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 데이터를 자동화 워크셀(workcell)(Integrated Echo 2 워크셀)의 일부인 LabCyte Echomodel 555 화합물 리포매터(reformatter)를 이용하여 발생시켰다. 시험 화합물의 화합물 스톡 용액(10 mM)을 사용하여 384 웰 화합물 투여 플레이트(Labcyte P-05525-CV1)를 생성시켰다. 40 ㎕의 각각의 10 mM 화합물 스톡 용액을 제1 사분면 웰에 분배한 후, Hydra II (MATRIX UK) 액체 취급 장치를 이용하여 DMSO 중의 1:100 단계식 연속 희석을 수행하여, 사분면 웰 2(0.1 mM), 3(1 μM) 및 4(0.01 μM) 각각으로의 40 ㎕의 희석된 화합물을 생성시켰다. 공급원 플레이트 상의 P 열의 웰에 첨가된 40 ㎕의 DMSO는 용량 범위에 걸친 DMSO 표준화를 가능하게 하였다. 대조군 웰에 투여하기 위해, 40 ㎕의 DMSO를 01 열에 첨가하고, 40 ㎕의 DMSO 중 100 μM 풀베스트란트를 화합물 공급원 플레이트 상의 03 열에 첨가하였다.
Echo는 검정 플레이트로의 DMSO 화합물 용액의 직접적인 마이크로플레이트 대 마이크로플레이트 전달을 수행하기 위해 어쿠스틱 기술을 이용한다. 상기 시스템은 마이크로플레이트 사이에서 다수의 증분으로 2.5 nℓ만큼 작은 부피를 전달하도록 프로그래밍될 수 있고, 그렇게 함으로써 검정 플레이트에서 화합물의 일련의 희석액을 발생시키며, 이는 이후 희석 범위에 걸쳐 DMSO 농도를 표준화시키기 위해 다시 채워진다. 화합물을 세포 플레이트로 분배하고, 상기와 같이 제조된 화합물 공급원 플레이트는 Integrated Echo 2 워크셀을 이용하여 3배 희석으로 3 μM 내지 3 pM 용량 범위의 12 포인트 복제물 및 하나의 최종 10배 희석액을 생성시켰다. 최대 신호 조절 웰에 DMSO를 투여하여 0.3%의 최종 농도를 발생시키고, 최소 신호 조절 웰에 풀베스트란트를 투여하여 그에 맞게 100 nM의 최종 농도를 발생시켰다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 18 내지 22시간 동안 추가로 인큐베이션한 후, 3.7%(v/v)의 최종 포름알데하이드 농도를 생성시키는 20 ㎕의 11.1%(v/v) 포름알데하이드 용액(인산염 완충 염수(PBS) 중)의 첨가에 의해 고정시켰다. 세포를 20분 동안 실온에서 고정시킨 후, BioTek 플레이트세척기를 이용하여 250 ㎕ PBS/프로클린(Proclin)(살생제(Biocide) 보존제를 갖는 PBS)으로 2회 세척한 후, 40 ㎕의 PBS/프로클린을 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 저장하였다. 상기 기재된 고정 방법을 Integrated Echo 2 워크셀에서 수행하였다. 면역염색을 자동화된 AutoElisa 워크셀을 이용하여 수행하였다. PBS/프로클린을 모든 웰로부터 흡인하고, 세포를 실온에서 1시간 동안 0.5% Tween™ 20(v/v)을 함유하는 40 ㎕ PBS로 투과화시켰다. 플레이트를 프로클린(살생제 보존제를 갖는 PBST)을 갖는 250 ㎕의 PBS/0.05%(v/v) Tween 20에서 3회 세척한 후, 20 ㎕의 PBS/Tween™/3%(w/v) 소 혈청 알부민 중 ERα(SP1) 토끼 모노클로날 항체(Thermofisher) 1:1000을 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션(Liconic 캐러셀 인큐베이터)한 후, 프로클린(PBST)을 갖는 250 ㎕의 PBS/0.05%(v/v) Tween™ 20 중에서 3회 세척하였다. 이후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 PBS/Tween™/3% (w/v) 소 혈청 알부민 중 1:5000의 Hoechst와 함께 20 ㎕/웰의 염소 항-토끼 IgG AlexaFluor 594 또는 염소 항-토끼 AlexaFluor 488 항체(Molecular Probes)와 함께 인큐베이션하였다. 이후, 플레이트를 프로클린(살생제 보존제를 갖는 PBST)을 갖는 250 ㎕의 PBS/0.05%(v/v) Tween™ 20 중에서 3회 세척하였다. 20 ㎕의 PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 흑색 플레이트 밀봉기로 덮고, 판독 전에 4℃에서 보관하였다. 플레이트를 각각의 웰에서 ERα 수용체 수준을 측정하기 위해 594 ㎚(24시간 시점) 또는 488 ㎚(5시간 시점) 형광을 판독하는 Cellomics Arrayscan을 이용하여 판독하였다. 평균 전체 강도를 세포수에 대해 표준화시켜 세포 당 전체 강도를 생성시켰다. 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지(예를 들어, Origin)로 내보내 곡선 적합도 분석을 수행하였다. ERα 수용체의 하향-조절을 IC50 값으로 표현하고, 평균 최대 전체 강도 신호의 50% 감소를 발생시키는 데 필요한 화합물의 농도의 계산에 의해 결정하였다.
표 A에 제시된 데이터를 생성시켰다(하기 데이터는 단일 실험 또는 두 개 이상의 실험의 평균으로부터 발생될 수 있음):
표 A
1 ER 하향 조절 검정에서 시험된 화합물은 달리 언급되지 않는 한 검정에서 하향조절 값(90% 초과)을 나타내며, 이러한 경우 하향조절 %는 괄호 내에 제시된다. (NT = 시험되지 않음).
웨스턴 블로팅 검정
에스트로겐 수용체(ER)를 하향-조절하는 화합물의 능력을 인간 유방암 세포주(MCF-7 및 CAMA-1)를 이용하여 웨스턴 블로팅에 의해 평가하였다. 세포를 2 mM L-글루타민 및 5%(v/v) 챠콜 처리된 송아지 태아 혈청(F6765, Sigma)을 함유하는 페놀 레드 비함유 RPMI 중 0.5x106/웰로 12-웰 조직 배양-처리 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 화합물(100 nM) 또는 비히클 대조군(0.1% DMSO)과 함께 인큐베이션한 후, PBS로 1회 세척하고, 얼음 상에서 80 ㎕ 용해 완충액(25 mM Tris/HCl, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, 50 mM NaF, 2 mM 소듐 오르토바나데이트, 0.27 M 수크로스, 10 mM β-글리세로포스페이트, 5 mM 소듐 피로포스페이트, 0.5% TritonX-100, pH 6.8)로 용해시켰다.
세포를 긁어 내고, 초음파 처리하고, 원심분리한 후, 단백질 검정(DC Bio-Rad Protein 키트, 500-0116)을 수행하고, 샘플을 1xLDS 샘플 완충액(NP0007, Invitrogen) 및 1x NuPAGE 샘플 환원제(NP0009, Invitrogen)를 함유하는 용해 완충액 중에서 1 내지 2 ㎎/㎖의 단백질 농도로 만들었다. 샘플을 95℃에서 10분 동안 비등시킨 후, 사용 준비가 될 때까지 -20℃에서 동결시켰다.
10 내지 20 ㎍의 단백질을 26-웰 Criterion 젤(BioRad 345-0034)에 로딩하였다. 젤을 영동 완충액(24 mM Tris Base Sigma, 192 mM 글리신, 3.5 mM SDS, 증류수에서 제조됨) 중에서 1시간 25분 동안 125 V에서 영동시켰다. 이후, 젤을 전달 완충액(25 mM Tris, 192 mM 글리신, 20%(v/v) 메탄올, pH 8.3, 증류수에서 제조됨) 중에서 2시간 동안 30 V에서 니트로셀룰로스 막 상에 전달하였다. 블롯을 Ponceau S(P7170, Sigma)로 염색하고, 적절한 분자량 마커에 따라 절단하였다.
막을 0.05% Tween™ 20(PBS/Tween)을 함유하는 인산염-완충 염수 중 5% Marvel(w/v)에서 실온에서 1시간 동안 차단시켰다. 이후, 블롯을 밤새(가벼운 진탕과 함께) 4℃에서 1:1000 희석된 항-ERα(SP1) 토끼 모노클로날 항체(Thermofisher)와 함께 인큐베이션한 후, PBS/Tween로 수회 세척하였다. 1:2000 희석으로 희석된 이차 항-토끼 HRP 항체(7074, CST)를 실온(가벼운 진탕과 함께)에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, PBS/Tween로 수회 세척하였다. 모든 항체를 PBS/Tween 중 5% Marvel(w/v)에서 제조하였다.
면역블롯을 Pierce WestDura 화학발광 시약(Thermo Scientific 34076)을 이용하여 발달시키고, Syngene 소프트웨어를 이용하여 G-박스에서 발달/정량하였다. ERα 수용체의 하향-조절을 동일 젤 내에서 영동된 비히클 대조군(0% 하향-조절) 및 100 nM 풀베스트란트 대조군(100% 하향-조절)에 대해 표준화시켰다.
표 B는 선택된 실시예에 대해 생성된 데이터를 제시한다(하기 데이터는 단일 실험 또는 두 개 이상의 실험의 평균으로부터 발생될 수 있음):
표 B
인간 간세포 검정
인간 간세포에서의 화합물의 대사 안정성을 하기 프로토콜을 이용하여 평가하였다:
1. 적절한 용매(DMSO) 중 화합물 및 대조군 화합물의 10 mM 스톡 용액을 제조한다. 37℃ 수조에 인큐베이션 배지(L-15 배지)를 두고, 사용 전에 적어도 15분 동안 가온시킨다.
2. 96-웰 딥(deep) 웰 플레이트(켄칭 플레이트)의 각각의 웰에 80 ㎕의 아세토니트릴을 첨가한다.
3. 새로운 96-웰 플레이트에서, 10 mM 시험 화합물 및 대조군 화합물을 198 ㎕의 아세토니트릴 및 2 ㎕의 10 mM 스톡을 조합하여 100 μM로 희석한다.
4. 해동 과정이 뒤따를 때까지 바이알이 냉동 온도로 유지되는 것을 보장하면서, 보관소로부터 냉동보존된(-150℃ 미만) 인간 간세포(Celsis IVT. Chicago, IL로부터 획득된 LiverPool 10 공여자 인간 간세포(제품 번호 S01205))의 바이알을 분리한다. 가능한 한 신속하게, 37℃ 수조에 바이알을 두고, 가볍게 바이알을 진탕시켜 세포를 해동시킨다. 바이알은 모든 얼음 결정이 용해되고, 더 이상 보이지 않을 때까지 수조에 유지되어야 한다. 해동이 완료된 후, 70% 에탄올을 바이알에 분무하고, 바이알을 생물-안전 캐비닛으로 옮긴다.
5. 바이알을 열고, 내용물을 해동 매질을 함유하는 50 ㎖ 코니컬 튜브(conical tube)에 붓는다. 50 ㎖ 코니컬 튜브를 원심분리기에 놓고, 10분 동안 100 g에서 회전시킨다. 회전 완료시, 해동 매질을 흡인하고, 간세포를 충분한 인큐베이션 배지에 약 1.5Х106 세포/㎖로 재현탁한다.
6. Cellometer Vision을 이용하여 세포를 계수하고, 살아 있는 세포 밀도를 결정한다. 불량한 생활력(80% 미만 생활력)을 갖는 세포는 사용에 허용되지 않는다. 세포를 인큐베이션 배지로 1.0Х106의 살아 있는 세포/㎖의 작업 세포 밀도로 희석한다.
7. 247.5 ㎕의 간세포를 96-웰 세포 배양 플레이트의 각각의 웰로 옮긴다. 플레이트를 Eppendorf Thermomixer Comfort 플레이트 진탕기에 두어 간세포를 10분 동안 가온시킨다.
8. 2.5 ㎕의 100 μM 시험 화합물 또는 대조군 화합물을 세포를 함유하는 인큐베이션 웰에 첨가하고, 0.5분에서 균일한 현탁액을 달성하도록 혼합하며, 이는 달성시 0.5분 시점을 규정할 것이다. 0.5분 시간에서, 20 ㎕의 인큐베이션된 혼합물을 "켄칭 플레이트"의 웰로 옮긴 후, 볼텍싱한다.
9. 플레이트를 Eppendorf Thermomixer Comfort 플레이트 진탕기에서 900 rpm에서 37℃에서 인큐베이션한다. 5, 15, 30, 45, 60, 80, 100 및 120분에서, 인큐베이션 시스템을 혼합하고, 각각의 시점에서 20 ㎕의 인큐베이션된 혼합물의 샘플을 별도의 "켄칭 플레이트"의 웰로 옮긴 후, 볼텍싱한다.
10. 4,000 rpm에서 20분 동안 켄칭 플레이트를 원심분리한다. 4개의 상이한 화합물을 하나의 카세트에 모으고, LC/MS/MS 분석에 사용한다.
모든 계산을 Microsoft Excel을 이용하여 수행하였다. 피크 영역을 추출된 이온 크로마토그램으로부터 결정하였다. 모(parent) 화합물의 시험관 내 고유 청소(시험관 내 Clint, L/min/106 세포 중)를 Ln 퍼센트 모 소실 대 시간 곡선의 회귀 분석으로 결정하였다. 시험관 내 고유 청소(시험관 내 Clint, L/min/106 세포 중)를 하기 방정식을 이용하여 기울기 값으로부터 결정하였고, 이는 표 C에 제시된다:
시험관 내 Clint =kV/N
V = 인큐베이션 부피(0.25 ㎖);
N = 웰 당 간세포의 수(0.25 Х 106 세포).
표 C
물리적 특성
logD
약물의 친유성은 화합물의 많은 생물학적 및 대사적 특성, 예를 들어, 화합물의 흡수, 분포, 대사, 배출 및 독성 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 중요한 물리적 특성이다. pH 7.4에서 1-옥탄올과 수성 완충액 사이의 분포 계수인 LogDO/W가 화합물의 친유성의 가장 일반적으로 사용되는 측정법이다. LogDO/W의 측정을 위한 본 방법은 상대 옥탄올 및 수성 농도를 측정하기 위한 방법으로서 정량적 질량분광법(MS)과 함께 UPLC를 이용하여 한번에 10개의 혼합물로 화합물을 측정하는 변형을 갖는 전통적인 진탕 플라스크 기술을 기초로 한다. 최대 용량은 실험 당 379개의 프로젝트 화합물(3개의 QC 화합물을 포함하여 10개의 화합물을 갖는 48개의 푸울)이다. 2개의 품질 관리(QC) 샘플인 중간의 LogD를 갖는 사이클로벤즈아프린 및 니카르디핀 고 LogD를 우수한 품질을 보장하기 위해 모든 푸울에서 사용한다. 낮은 LogD를 갖는 추가 QC 샘플인 카페인을 사용하고, 모든 수행에서 무작위로 배치한다. 상기 방법은 이전의 진탕 플라스크 방법에 대해 철저히 검증된 것이다.
용해도
경구 화합물을 작용 부위에 도달시키고, 장으로부터의 경구 흡수를 발생시키기 위해, 상기 화합물은 용액 상태여야 하고, 따라서 높은 고유의 용해도를 갖는 화합물이 약학적 용도에 더욱 적합할 수 있다. 연구 화합물의 열역학적 용해도는 표준 조건하에서 측정된다. 이는 Compound Managements 액체 저장소에서 공급되는 10 mM DMSO 용액을 사용하고, 고 처리량 방법인 진탕-플라스크 접근법이다. 건조된 화합물은 25℃에서 24시간 동안 수성 인산염 완충액(pH 7.4)에서 평형화되고, 용해된 화합물을 갖는 일부가 이후 잔여물로부터 분리된다. 용액을 분석하고, UPLC/MS/MS를 이용하여 정량하고, QC-샘플을 검정의 품질을 보장하기 위해 각각의 검정-작업에 포함시킨다.
인간 혈장 단백질 결합
인간 혈장 단백질 결합은 표적에 대한 결합에 이용 가능한 자유(결합되지 않은) 약물의 양을 제어하는 핵심 인자이며, 따라서 생체 내에서 관찰되는 약물의 효능에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 높은 자유 분획(낮은 수준의 혈장 단백질 결합)을 갖는 화합물은 유사한 역가 및 노출 수준을 갖는 화합물에 비해 향상된 효능을 나타낼 수 있다. 인간 혈장에서의 자동화된 평형 투석 검정은 RED(신속 평형 투석) 장치 및 샘플 처리를 이용한다. 상기 검정은 일반적으로 결과의 전달을 포함하여 2 내지 3일에 걸쳐 수행한다. 18시간 동안 투석 후, 혈장 및 완충액 샘플을 액체 크로마토그래피 및 질량분광법에 의한 분석을 위해 제조한다. 샘플은 일반적으로 싱글리케이트(singlicate)로 시험하고, 혈장 내 7-포인트 교정 곡선을 이용하여 LC/MSMS로 정량한다. 화합물을 10개 화합물까지 혈장 푸울에 함께 모은다. 3개의 참조 화합물인 프로프라놀롤(Propranolol), 메토프롤롤(Metoprolol) 및 와파린(Warfarin)을 각각의 수행에 사용한다. 와파린을 각각의 푸울에서 대조군으로 사용하고, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤을 각각의 수행에서 무작위로 배치한다. 사내 Excel 매크로를 로봇(robot) 및 질량분광계에 대한 파일의 제조에 사용하고, 또한 혈장 내의 결합되지 않은 분획(fu%)의 계산에 사용한다.
표 D는 선택된 실시예에 대해 생성된 logD, 용해도 및 혈장 단백질 결합에 대한 데이터를 제시한다(하기 데이터는 단일 실험 또는 두 개 이상의 실험의 평균으로부터 발생될 수 있음):
표 D
(NT = 시험되지 않음)
hERG 결합 검정
hERG(인간 에테르 아 고 고(human ether a go go)-관련 유전자) 포타슘 채널은 심장에서의 정상적인 전기적 활동에 필수적이다. 부정맥은 다양한 그룹의 약물에 의한 hERG 채널의 차단에 의해 유도될 수 있다. 이러한 부작용은 전임상 안전성 시험에서 약물 실패의 일반적인 이유이며[Sanguinetti et al., Nature., 2006, 440, 463-469.], 따라서 hERG 채널 차단 활성의 최소화는 약물 후보에 대해 바람직한 특성일 수 있다.
hERG 결합 검정의 목적은 Nanion Syncropatch 384PE 자동화 패치 클램프 시스템에서 항시적 발현 CHO 세포주를 이용하여 인간 에테르 고 고-관련 유전자(hERG)에 의해 인코딩되는 전압-의존성 포타슘 채널에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하는 것이다.
달리 언급되지 않는 한 모든 시약을 실온에서 사용하여 상기 검정을 하기와 같이 수행하였다.
시약 제조물은 하기를 포함한다:
1. 칩의 아랫면을 관류시키는 데 사용되고, 25 μM 에스신이 보충된 내부 "IC700" 용액(mM)(KF 130, KCl 20, MgCl2 1, EGTA 10 및 HEPES 10)(모두 Sigma-Aldrich; 10 M KOH를 이용하여 pH 7.2 내지 7.3, 320 mOsm).
2. 외부 및 세포 완충액(mM)(NaCl 137, KCl 4, HEPES 10, D-글루코스 10, CaCl2 2, MgCl2 1)(pH7.4, NaOH).
3. 시험 화합물의 첨가 전에 안정적인 기준선을 확립시키기 위해 사용되는 NMDG "참조" 완충액(NaCl 80, KCl 4, CaCl2 2, MgCl2 1, NMDG Cl 60, D-글루코스 모노하이드레이트 5, HEPES 10)(pH7.4 NaOH 298 mOsm).
4. 세포의 밀봉 품질을 개선시키기 위해 사용되는 밀봉 향상제(NaCl 80, KCl 3, CaCl2 10, HEPES 10, MgCl2 1)(pH7.4 NaOH).
세포 제조:
1. 세포 배양을 이용하는 경우, 세포를 사용하기 전에 약 4 내지 6일 동안 30℃에서 인큐베이션한다. 검정일에 아큐타제(accutase)를 이용하여 세포를 들어 올리고, 20 ㎖ 세포 완충액에 0.8 내지 1e6 세포/㎖의 밀도로 재현탁시킨다.
2. 검정 준비 냉동바이알을 이용하는 경우, 37℃에서 2개의 냉동바이알을 신속히 해동시키고, 23 ㎖ 외부 용액에 천천히 피페팅한다.
3. 검정 시작 전에 10℃로 설정된 진탕 세포 호텔에서 15분 동안 모든 세포 제조물을 인큐베이션한다.
화합물 제조:
모든 화합물을 Labcyte Echo를 이용하여 4중으로 어쿠스틱 분배하였다. 10 mM 스톡 용액을 사용하여 세포로의 누적 투여를 가능하게 하기 위해 각각 상이한 농도의 6개의 화합물 공급원 플레이트를 생성시킨다(0.03167 mM, 이후 0.1 mM, 이후 0.3167 mM, 1 mM, 3.167 mM, 10 mM). 90 ㎕의 참조 완충액을 각각 0.1 μM, 0.39 μM, 1.2 μM, 3.9 μM, 12.5 μM 및 39.6 μM의 최종 화합물 농도를 위해 600 nℓ의 화합물을 함유하는 공급원 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다.
hERG 검정(모든 분배 단계는 Nanion syncropatch에 대한 액체 취급 설정을 이용하여 수행됨)
1. 384 웰 매질 저항성 4 홀 칩을 40 ㎕ 외부 완충액으로 충전시키고, 플레이트의 아랫면에 내부 완충액을 관류시킨다.
2. 20 ㎕의 세포를 칩의 각각의 웰에 분배한 후, 20 ㎕의 밀봉 향상제를 분배한다.
3. 각각의 웰로부터 세척 스테이션으로 40 ㎕의 시약을 제거하여 40 ㎕의 잔여 부피를 남긴다.
4. 3분 후 40 ㎕의 제거 단계와 함께 40 ㎕의 참조 완충액을 분배하고, 이러한 단계를 반복한다.
5. 40 ㎕의 화합물 플레이트 1(0.03167 mM)을 분배하고, 40 ㎕의 제거 전 3분 노출 동안 '실시간' 기록한다. 이러한 단계를 증가하는 농도로 5개의 추가의 이후 화합물 플레이트에 대해 반복하여 Syncropatch 칩의 각각의 웰에서 누적 농도-효과 곡선을 생성시킨다.
-80 mV의 연속 홀딩 전압과 함께 60 mV으로의 500 ms 단계 후, 15초마다 -40 mV으로의 500 ms 단계로 구성된 전압 단계 프로토콜을 이용하여 hERG-매개 전류를 유도하였다. 15초마다 -40 mV의 hERG "테일" 전류의 피크를 취하고, 각각의 농도에 대한 이들 반응의 마지막 3개를 취하여 Nanion 소프트웨어에 의해 누출-감산 추적으로부터 자동적으로 hERG 전류 크기를 측정하여 농도-효과 곡선을 생성시켰다.
결과의 계산을 Genedata 내의 APC 패키지를 이용하여 수행한다. 참조로서 Neutral 및 Inhibitor 대조군 웰 그룹을 이용한 웰 데이터의 일상적인 표준화를 위해, GeneData Assay Analyzer는 하기 방정식을 이용하여 신호 값을 원하는 신호 범위로 표준화시킨다:
x는 웰의 측정된 미가공 신호 값이다.
<cr>은 플레이트 상의 중간 참조(Neutral) 웰에 대한 측정된 신호 값의 중간값이다.
<sr>은 플레이트 상의 스케일 참조(Inhibitor) 웰에 대한 측정된 신호 값의 중간값이다.
CR은 중간 참조(Neutral)에 대한 원하는 중간 표준화 값이다.
SR은 스케일 참조(Inhibitor)에 대한 원하는 중간 표준화 값이다.
표 E는 선택된 실시예에 대한 hERG 결합 데이터를 제시한다(하기 데이터는 단일 실험 또는 두 개 이상의 실험의 평균으로부터 발생될 수 있음):
표 E
투과성
경구 흡수를 최대화하기 위해, 약물은 충분한 막횡단 흐름을 가져야 할 뿐만 아니라 P-당단백질에 의한 유출을 피해야 한다. 경구 흡수를 예측하기 위해 가장 널리 사용되는 시스템은 인간 결장 샘암종 세포주 Caco-2의 단일 층을 통한 화합물의 투과 속도의 결정에 의한 것이다.
A에서 B 및 B에서 A로의 인간 Caco-2 양방향성 투과성
자동화 검정을 이용하여 pH 7.4에서 2시간에 걸쳐 수행되는 Caco-2 세포에서의 화합물의 양방향성 투과성(유출 및 흡수)을 결정하였다. 샘플을 LC/MS/MS를 통해 분석하여 Caco-2 세포 단일층에 걸친 화합물의 겉보기 투과 계수(Papp)를 평가하였고, 결과는 x10-6 cm/s의 단위로 예시된다.
유출비(ER)는 하기 방정식을 이용하여 결정될 수 있다:
ER = Papp (B-A) / Papp (A-B)
여기서, Papp (B-A)는 기저 측면에서 첨단 방향으로의 겉보기 투과 계수를 나타내고, Papp (A-B)는 첨단에서 기저 측면 방향으로의 겉보기 투과 계수를 나타낸다.
A에서 B로의 인간 Caco-2 수동 투과성 Papp
자동화 검정을 이용하여 6.5의 첨단 pH 및 7.4의 기저 측면 pH와 함께 2시간에 걸쳐 수행되는 Caco-2 세포 단일층에서의 화합물의 수동 투과성을 결정하였다. Caco-2 AB 억제 검정은 Caco-2 세포에서 3개의 주요 유출 수송체 ABCB1(P-gp), ABCG2(BCRP) 및 ABCC2(MRP2)의 화학적 억제와 함께 수행한다. 첨단 및 기저 측면 둘 모두의 인큐베이션은 억제제의 칵테일(50 μM 퀴니딘, 20 μM 설파살라진 및 100 μM 벤즈브로마론)로 수행한다. 샘플을 LC/MS/MS를 통해 분석하여 Caco-2 세포 단일층에 걸친 화합물의 겉보기 투과 계수(Papp)를 평가하였고, 결과는 x10-6 cm/s의 단위로 예시된다.
표 F는 선택된 실시예에 대해 생성된 투과성에 대한 데이터를 제시한다(하기 데이터는 단일 실험 또는 두 개 이상의 실험의 평균으로부터 발생될 수 있음):
표 F
(NT = 시험되지 않음)
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
정제 제형을 위한 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 결합제, 윤활제, 보존제 및 항산화제를 포함한다. 추가의 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 킬레이트제일 수 있다. 정제 제형은 코팅되지 않거나, 이의 붕해 및 위장관 내에서의 활성 성분의 이후의 흡수를 변형시키거나, 이의 안정성 및/또는 외형을 개선시키기 위해 어느 경우든 통상적인 코팅제 및 당 분야에 잘 알려진 절차를 이용하여 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 대안적으로 활성 성분이 비활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁제, 분산제 또는 습윤제와 함께 미세하게 분말화된 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 항산화제, 착색제, 착향제, 및/또는 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 또는 무기질유에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 증점제를 함유할 수 있다. 상기 기재된 것과 같은 감미제, 및 착향제가 첨가되어 풍미가 좋은 경구 제조물을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 추가 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 명세서의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일 또는 무기질유 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 착향제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제와 함께 제형화될 수 있고, 또한 점활제, 보존제, 착향제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 멸균의 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있으며, 이는 상기 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제 중 하나 이상을 이용하여 공지된 절차에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사 가능한 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 시스템 중의 멸균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 미세하게 나누어진 고체 또는 액체 비말을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 이루어진 통상적인 가압 에어로졸 형태일 수 있다. 통상적인 에어로졸 분사제, 예를 들어, 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있으며, 에어로졸 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분배하도록 편리하게 이루어진다. 건조 분말 흡입기가 또한 적합할 수 있다.
제형에 대한 추가 정보에 대해서는, 독자는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조한다.
단일 투여 형태를 생성시키기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 가변적일 것이다. 예를 들어, 인간으로의 경구 투여는 일반적으로, 예를 들어, 전체 조성물의 약 3 내지 약 98 중량%로 가변적일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합되어 투여되는 1 ㎎ 내지 2 g의 활성제(더욱 적합하게는 100 ㎎ 내지 2 g, 예를 들어, 250 ㎎ 내지 1.8 g, 예를 들어, 500 ㎎ 내지 1.8 g, 특히 500 ㎎ 내지 1.5 g, 편리하게는 500 ㎎ 내지 1 g)를 필요로 할 것이다. 많은 투여량이 필요한 경우, 다수의 투여 형태, 예를 들어, 둘 이상의 정제 또는 캡슐이 필요할 수 있고, 활성 성분의 용량은 그들 사이에 편리하게 나누어질 수 있음이 이해될 것이다. 통상적으로, 단위 투여 형태는 약 10 ㎎ 내지 0.5 g의 본 명세서의 화합물을 함유할 것이나, 단위 투여 형태는 1 g까지 함유할 수 있다. 편리하게는, 단일 고체 투여 형태는 1 내지 300 ㎎의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 명세서의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 자연적으로 약물의 잘 알려진 원리에 따라 질병 상태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 가변적일 것이다.
치료적 또는 예방적 목적을 위해 본 명세서의 화합물을 이용하는 경우, 필요시 나누어진 용량으로 제공되는, 예를 들어, 1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 체중의 범위 내의 일일 용량이 수용되도록 일반적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로가 이용되는 경우 더 낮은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 투여를 위해, 예를 들어, 1 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏ 체중의 범위 내의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여를 위해, 예를 들어, 1 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏ 체중의 범위 내의 용량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태의 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서의 일 양태에서, 본 명세서의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 10 ㎎ 내지 100 ㎎의 본 명세서의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 정제로서 투여되며, 여기서 원하는 용량을 달성하기 위해 필요에 따라 하나 이상의 정제가 투여된다.
상기 언급된 바와 같이, ERα를 통한 신호 전달이 암 및 다른 세포의 증식을 매개하고, 혈관형성 사건을 매개하고, 암세포의 운동성, 이동 및 침습성을 매개하는 효과 중 하나 이상에 의한 종양형성을 야기시키는 것이 공지되어 있다. 본 발명자는 본 명세서의 화합물이 종양 세포의 증식 및 생존 및 전이하는 종양 세포의 침습성 및 이동 능력을 발생시키는 신호 전달 단계와 관련된 ERα의 길항작용 및 하향-조절에 의해 ?득되는 것으로 생각되는 강력한 항-종양 활성을 갖는 것을 발견하였다.
따라서, 본 명세서의 화합물은 항-종양제, 특히 종양 성장 및 생존의 억제 및 전이성 종양 성장의 억제를 발생시키는 포유동물 암세포의 증식, 생존, 이동, 파종 및 침습성의 선택적 억제제로서 가치가 있을 수 있다. 특히, 본 명세서의 화합물은 고형 종양 질병의 봉쇄 및/또는 치료에서 항-증식제 및 항-침습제로서 가치가 있을 수 있다. 특히, 본 명세서의 화합물은 ERα의 억제에 민감하고, 종양 세포의 증식 및 생존 및 전이하는 종양 세포의 이동 능력 및 침습성을 발생시키는 신호 전달 단계와 관련된 종양의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 명세서의 화합물은 ERα의 길항작용 및 하향-조절에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 수 있으며, 즉, 상기 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 ERα 억제 효과를 발생시키는 데 사용될 수 있다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 효과의 생성에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 고형 종양 질병의 봉쇄 및/또는 치료에서 항-침습성 제제로서 인간과 같은 온혈 동물에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 효과의 생성을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항-증식 효과의 생성에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 고형 종양 질병의 봉쇄 및/또는 치료에서 항-침습성 제제로서 인간과 같은 온혈 동물에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 항-증식 효과를 생성시키기 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 고형 종양 질병의 봉쇄 및/또는 치료에 의해 항-침습성 효과를 발생시키기 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 암의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 고형 종양 질병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 고형 종양 질병의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동 능력을 발생시키는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동 능력을 발생시키는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동 능력을 발생시키는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 ERα에 대한 억제 효과를 제공하기 위한 방법이 또한 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, ERα에 대한 선택적 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, ERα에 대한 선택적 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 ERα에 대한 선택적 억제 효과를 제공하기 위한 방법이 또한 제공된다.
ERα 리간드 결합 도메인에 결합할 수 있고, 선택적 에스트로겐 수용체 분해제인 화합물이 본원에 기재된다. 생화학 및 세포 기반 검정에서, 본 명세서의 화합물은 강력한 에스트로겐 수용체 결합제인 것으로 나타나고, ERα의 세포 수준을 감소시키며, 따라서 에스트로겐 민감성 질병 또는 질환(내분비 요법에 내성이 발생한 질병을 포함함)의 치료에서 유용할 수 있으며, 즉, 유방암 및 부인과 암(자궁내막암, 난소암 및 자궁경부암을 포함함) 및 새로운 돌연변이이거나 아로마타제 억제제와 같은 이전 내분비 요법을 이용한 치료의 결과로서 발생할 수 있는 ERα 돌연변이 단백질을 발현하는 암의 치료에서 사용하기에 유용할 수 있다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 유방암 또는 부인과 암의 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암의 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 유방암의 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 유방암의 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 암은 하나 이상의 다른 내분비 요법에 대해 내성이 발생한 암이다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 유방암 또는 부인과 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 유방암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 유방암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 암은 하나 이상의 다른 내분비 요법에 대해 내성이 발생한 암이다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 유방암 또는 부인과 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 유방암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 유방암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되며, 상기 암은 하나 이상의 다른 내분비 요법에 대해 내성이 발생한 암이다.
본 명세서의 일 특징에서, 치료되는 암은 유방암이다. 상기 특징의 추가 양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 +ve(ER+ve)이다. 상기 양태의 일 구현예에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 또 다른 항암제, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 항-호르몬제와 조합하여 투여된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, ER+ve 유방암의 치료에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 ER+ve 유방암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, ER+ve 유방암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본원에 정의된 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 명세서의 화합물에 더하여 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법은 하기 부류의 항종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 다른 항증식/항신생물 약물 및 이의 조합물, 예를 들어, 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴(cis-platin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 질소 머스터드(nitrogen mustard), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부술판(busulphan), 테모졸로미드(temozolomide) 및 니트로소우레아(nitrosourea)); 항대사물(예를 들어, 젬시타빈(gemcitabine) 및 항폴린산제, 예를 들어, 플루오로피리미딘, 예를 들어, 5-플루오로우라실 및 테가푸르(tegafur), 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시토신 아라비노시드, 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린(anthracycline), 예를 들어, 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine) 및 탁소이드(taxoid), 예를 들어, 탁솔(taxol) 및 탁소테레(taxotere) 및 폴로 키나제(polo kinase) 억제제); 및 국소이성화효소 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 예를 들어, 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan) 및 캄프토테신(camptothecin));
(ii) 항호르몬제, 예를 들어, 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 이독시펜(idoxifene)), 프로게스토겐(progestogen)(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보로졸(vorozole) 및 엑세메스탄(exemestane));
(iii) 성장 인자 기능 및 이의 다운스트림 신호 전달 경로의 억제제: 문헌[Stern et al. Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, 54, pp11-29]에 의해 개관된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 표적의 Ab 조절인자가 포함되고; 상기 표적의 소분자 억제제, 예를 들어, 키나제 억제제가 또한 포함되고 - 예로는 항-erbB2 항체 트라스투주맙(trastuzumab)[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙(panitumumab), 항-EGFR 항체 세툭시맙(cetuximab)[Erbitux, C225] 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, erbB 수용체 계열의 억제제, 예를 들어, 표피 성장 인자 계열 수용체(EGFR/erbB1) 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 제피티니브(gefitinib) 또는 에를로티니브(erlotinib), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 라파티니브(lapatinib), 및 혼합 erb1/2 억제제, 예를 들어, 아파타니브(afatanib)를 포함하고; 예를 들어, 간세포 성장 인자 계열 또는 이의 수용체, 예를 들어, c-met 및 ron의 억제제와 같은 다른 부류의 성장 인자 및 이의 수용체에 대해 유사한 전략이 이용 가능하고; 인슐린 및 인슐린 성장 인자 계열 또는 이의 수용체(IGFR, IR)의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 계열 또는 이의 수용체(PDGFR)의 억제제, 및 다른 수용체 티로신 키나제, 예를 들어, c-kit, AnLK, 및 CSF-1R에 의해 매개되는 신호 전달의 억제제; PI3-키나제 신호 전달 경로 내의 신호 전달 단백질을 표적으로 하는 조절인자, 예를 들어, PI3-키나제 아이소형, 예를 들어, PI3K-α/β/γ 및 ser/thr 키나제, 예를 들어, AKT, mTOR(예를 들어, AZD2014), PDK, SGK, PI4K 또는 PIP5K의 억제제가 또한 포함되고; 상기 나열되지 않은 세린/트레오닌 키나제의 억제제, 예를 들어, raf 억제제, 예를 들어, 베무라페니브(vemurafenib), MEK 억제제, 예를 들어, 셀루메티니브(selumetinib)(AZD6244), Abl 억제제, 예를 들어, 이마티니브(imatinib) 또는 닐로티니브(nilotinib), Btk 억제제, 예를 들어, 이브루티니브(ibrutinib), Syk 억제제, 예를 들어, 포스타마티니브(fostamatinib), 오로라 키나제(aurora kinase) 억제제(예를 들어, AZD1152), 다른 ser/thr 키나제, 예를 들어, JAK, STAT 및 IRAK4의 억제제, 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예를 들어, CDK1, CDK7, CDK9 및 CDK4/6의 억제제, 예를 들어, 팔보시클립(palbociclib)이 또한 포함된다;
iv) DNA 손상 신호 전달 경로의 조절인자, 예를 들어, PARP 억제제(예를 들어, 올라파리브(Olaparib)), ATR 억제제 또는 ATM 억제제;
v) 아폽토시스 및 세포 사멸 경로의 조절인자, 예를 들어, Bcl 계열 조절인자(예를 들어, ABT-263/나비토클랙스(Navitoclax), ABT-199);
(vi) 항혈관형성제, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 항혈관형성제[예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin™) 및, 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 소라페니브(sorafenib), 악시티니브(axitinib), 파조파니브(pazopanib), 수니티니브(sunitinib) 및 반데타니브(vandetanib)(및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예를 들어, 리노미드(linomide), 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴(angiostatin))];
(vii) 혈관 손상제, 예를 들어, 콤브레타스타틴 A4(Combretastatin A4);
(viii) 항-침습제, 예를 들어, c-Src 키나제 계열 억제제, 예를 들어, (다사티니브(dasatinib), J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티니브(bosutinib)(SKI-606), 및 금속단백분해효소 억제제, 예를 들어, 마리마스타트(marimastat), 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제(Heparanase)에 대한 항체];
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체 외 및 생체 내 접근법, 예를 들어, 사이토카인, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자를 이용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예를 들어, 사이토카인-형질감염된 수지상 세포를 이용한 접근법, 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 이용하는 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법. 특정 예는 PD-1(예를 들어, BMS-936558) 또는 CTLA4(예를 들어, 이필리무맙(ipilimumab) 및 트레멜리무맙(tremelimumab))를 표적으로 하는 모노클로날 항체를 포함한다;
(x) 안티센스 또는 RNAi 기반 요법, 예를 들어, 나열된 표적에 특이적인 안티센스 또는 RNAi 기반 요법.
(xi) 유전자요법 접근법, 예를 들어, 이상 유전자, 예를 들어, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 접근법, GDEPT(유전자-특이적 효소 프로-드러그 요법) 접근법, 예를 들어, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로환원효소를 이용한 접근법 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법, 예를 들어, 다약제 내성 유전자 요법.
따라서, 일 구현예에서, 암의 합동 치료를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 추가 항-종양 물질이 제공된다.
본 명세서의 상기 양태에 따르면, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 또 다른 항-종양제, 특히 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 항-종양제 중 어느 하나를 포함하는 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공된다. 특히, 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 항-종양제는 치료되는 특정 암에 대한 치료 표준이며; 당업자는 "치료 표준"의 의미를 이해할 것이다.
따라서, 본 명세서의 추가 양태에서, 또 다른 항-종양제, 특히 본원의 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 또 다른 항-종양제, 특히 상기 (i)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 (i)에 나열된 항-종양제 중 어느 하나가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 탁소이드, 예를 들어, 탁솔 또는 탁소테레, 편리하게는 탁소테레를 포함하는 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 또 다른 항-종양제, 특히 본원의 상기 (ii)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 (ii)에 나열된 항호르몬제 중 어느 하나, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 항-에스트로겐 중 어느 하나, 또는, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 아로마타제 억제제를 포함하는 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 억제제, 예를 들어, AZD2014를 포함하는 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 PI3Kα-억제제, 예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 CDK4/6 억제제, 예를 들어, 팔보시클립을 포함하는 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합물이 제공된다.
일 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염과 상기 (ii)에 나열된 항-종양제, 또는 mTOR 억제제(예를 들어, AZD2014), 또는 PI3K-α 억제제(예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온) 또는 CDK4/6 억제제(예를 들어, 팔보시클립)의 상기 조합물은 유방암 또는 부인과 암, 예를 들어, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암, 특히 유방암, 예를 들어, ER+ve 유방암의 치료에 사용하기에 적합하다.
본원에서, 용어 "조합"이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 나타내는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서의 일 양태에서, "조합"은 동시 투여를 나타낸다. 본 명세서의 또 다른 양태에서, "조합"은 개별 투여를 나타낸다. 본 명세서의 추가 양태에서, "조합"은 순차적 투여를 나타낸다. 투여가 순차적 또는 개별 투여인 경우, 두 번째 성분을 투여하는 데 있어서의 지연이 조합물의 이로운 효과를 상실하도록 투여되어선 안된다. 2개 이상의 성분의 조합물이 개별적 또는 순차적으로 투여되는 경우, 각각의 성분에 대한 투여 요법은 상이할 수 있고, 다른 성분과 독립적일 수 있음이 이해될 것이다. 편리하게는, 본 명세서의 화합물은 1일 1회 투여된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 본원의 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 상기 (ii)에 나열된 항호르몬제 중 어느 하나, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 항-에스트로겐 중 어느 하나, 또는, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 아로마타제 억제제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 억제제, 예를 들어, AZD2014를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 PI3Kα-억제제, 예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 CDK4/6 억제제(예를 들어, 팔보시클립)를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 본원의 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 상기 (ii)에 나열된 항호르몬제 중 어느 하나, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 항-에스트로겐 중 어느 하나, 또는, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 아로마타제 억제제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 억제제, 예를 들어, AZD2014를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 PI3Kα-억제제, 예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 부형제와 회합된, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 CDK4/6 억제제(예를 들어, 팔보시클립)를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염과 상기 (ii)에 나열된 항-종양제, 또는 mTOR 억제제(예를 들어, AZD2014), 또는 PI3K-α 억제제(예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온) 또는 CDK4/6 억제제(예를 들어, 팔보시클립)의 상기 약학적 조성물은 유방암 또는 부인과 암, 예를 들어, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암, 특히 유방암, 예를 들어, ER+ve 유방암의 치료에서 사용하기에 적합하다.
본 명세서의 또 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원의 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 (ii)에 나열된 항호르몬제 중 어느 하나, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 항-에스트로겐 중 어느 하나, 또는, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 아로마타제 억제제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 mTOR 억제제, 예를 들어, AZD2014와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 PI3Kα-억제제, 예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온과 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 CDK4/6 억제제(예를 들어, 팔보시클립)와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일 양태에서, 상기 (ii)에 나열된 항-종양제, 또는 mTOR 억제제(예를 들어, AZD2014), 또는 PI3K-α 억제제(예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온) 또는 CDK4/6 억제제(예를 들어, 팔보시클립)와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 상기 용도는 유방암 또는 부인과 암, 예를 들어, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암, 특히 유방암, 예를 들어, ER+ve 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기에 적합하다.
따라서, 본 명세서의 추가 특징에서, 본원의 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법에 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 상기 (ii)에 나열된 항호르몬제 중 어느 하나, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 항-에스트로겐 중 어느 하나, 또는, 예를 들어, 상기 (ii)에 나열된 아로마타제 억제제와 조합된 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, mTOR 억제제, 예를 들어, AZD2014와 조합된 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, PI3Kα-억제제, 예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온과 조합된 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, CDK4/6 억제제(예를 들어, 팔보시클립)와 조합된 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 양태에서, 암을 치료하는 상기 조합물, 약학적 조성물, 용도 및 방법은 유방암 또는 부인과 암, 예를 들어, 유방, 자궁내막, 난소 또는 자궁경부의 암, 특히 유방암, 예를 들어, ER+ve 유방암의 치료를 위한 방법이다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 본원의 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 본원의 상기 (i) 또는 (ii)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제와 조합된 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염;
b) 제2 단위 투여 형태의 본원의 상기 (i) 내지 (xi)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하는 용기 수단.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염;
b) 제2 단위 투여 형태의 본원의 상기 (i) 내지 (ii)에 나열된 것으로부터 선택되는 항-종양제; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하는 용기 수단.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 하기를 포함하는 키트가 제공된다:
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염;
b) 제2 단위 투여 형태의 상기 (ii)에 나열된 항-종양제, mTOR 억제제(예를 들어, AZD2014), PI3Kα-억제제, 예를 들어, 화합물 1-(4-(5-(5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온, 및 CDK4/6 억제제, 예를 들어, 팔보시클립으로부터 선택되는 항-종양제; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하는 용기 수단.
일반적인 처방 스케줄에 따라 통상적으로 수행되는 관리 요법 표준뿐 아니라 상기 기재된 바와 같은 조합 요법이 추가될 수 있다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물은 주로 온혈 동물(인간을 포함함)에서 사용하기 위한 치료제로서 가치가 있으나, 이들은 또한 ER-α를 억제할 필요가 있을때마다 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 약리학적 시험의 개발 및 새로운 약리학적 제제의 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로 유용하다.
개인화된 건강관리
본 명세서의 또 다른 양태는 ERα를 인코딩하는 유전자의 상태와 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료에 대한 잠재적 감수성 사이의 연결을 확인하는 것을 기초로 한다. 특히, ERα 유전자 상태는 환자가 기존 호르몬 요법(예를 들어, 아로마타제 억제제)에 반응할 가능성이 덜한 것을 나타낼 수 있는데, 이는 적어도 부분적으로 일부 ERα 돌연변이가 기존 치료에 대한 내성 메커니즘으로 발생하는 것으로 생각되기 때문이다. SERD, 특히 과도한 불편 없이 잠재적으로 더 큰 용량으로 경구 투여될 수 있는 SERD는 이후 다른 요법에 내성일 수 있는 ERα 돌연변이를 갖는 환자를 치료하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 이는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료를 위한 환자, 특히 암 환자를 선택하기 위한 기회, 방법 및 도구를 제공한다. 본 명세서는 환자 선택 도구 및 방법(개인화된 약물을 포함함)에 관한 것이다. 상기 선택은 치료할 종양 세포가 야생형 또는 돌여변이체 ERα 유전자를 갖는지의 여부를 기초로 한다. 따라서, ERα 유전자 상태는 SERD를 이용한 치료를 선택하는 것이 유리할 수 있음을 나타내기 위한 바이오마커로 사용될 수 있다. 의심의 소지를 없애기 위해, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물은 야생형 및 돌연변이체 ERα 유전자, 적어도 본 출원의 출원일에 확인된 ERα 유전자에서의 돌연변이에 대해 유사하게 활성인 것으로 생각된다.
SERD, 예를 들어, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료에 종양이 반응할 환자를 선택하거나 이러한 환자에 대해 풍부한 바이오마커가 명백히 필요하다. 또 다른 작용제에 비해 하나의 작용제에 반응할 가능성이 가장 높은 환자를 확인하는 환자 선택 바이오마커가 암의 치료에서 이상적인데, 이는 이들이 상기 제제의 잠재적 부작용에 대해 반응하지 않는 종양을 갖는 환자의 불필요한 치료를 감소시키기 때문이다.
바이오마커는 "정상적인 생물학적 과정, 발병 과정, 또는 치료적 개입에 대한 약리학적 반응의 지표로서 객관적으로 측정되고 평가되는 특성"으로 설명될 수 있다. 바이오마커는 특정 질환 또는 질병과 관련된 임의의 확인 가능하고 측정 가능한 지표이며, 여기서, 바이오마커의 존재 또는 수준과 상기 질환 또는 질병의 일부 양태(상기 질환 또는 질병의 존재, 이의 수준 또는 변화 수준, 이의 유형, 이의 단계, 이에 대한 감수성, 또는 상기 질환 또는 질병의 치료에 이용되는 약물에 대한 반응성을 포함함) 사이에는 상관성이 있다. 상기 상관성은 정성적이거나, 정량적이거나, 또는 정성적 및 정량적 둘 모두일 수 있다. 통상적으로, 바이오마커는 화합물, 화합물 단편 또는 화합물 군이다. 상기 화합물은 단백질(및 펩티드), 핵산 및 기타 화합물을 포함하여 유기체에서 발견되거나 유기체에 의해 생성된 임의의 화합물일 수 있다.
바이오마커는 예측력을 가질 수 있으며, 따라서 특정 질환 또는 질병의 존재, 수준, 유형 또는 단계(특정 미생물 또는 독소의 존재 또는 수준을 포함함), 특정 질환 또는 질병에 대한 감수성(유전적 감수성을 포함함), 또는 특정 치료(약물 치료를 포함함)에 대한 반응을 예측하거나 검출하는 데 사용될 수 있다. 바이오마커는 연구 및 개발 프로그램의 효율을 개선시킴으로써 약물의 발견 및 개발의 미래에서 점점 더 중요한 역할을 할 것으로 생각된다. 바이오마커는 진단제로서, 질병 진행의 모니터로서, 치료의 모니터로서, 그리고 임상 결과의 예측자로서 이용될 수 있다. 예를 들어, 다양한 바이오마커 연구 프로젝트는 특정 암 및 특정 심혈관 및 면역 질병의 마커를 확인하려고 시도 중이다. 새로운 검증된 바이오마커의 개발은 건강관리 및 약물 개발 비용의 유의한 감소 및 매우 다양한 질병 및 질환의 치료에 있어서의 유의한 개선 둘 모두를 초래할 것으로 생각된다.
임상 시험을 최적으로 설계하고, 이들 시험으로부터 가장 많은 정보를 얻기 위해, 바이오마커가 필요할 수 있다. 마커는 대용 및 종양 조직에서 측정 가능할 수 있다. 이상적으로, 이들 마커는 또한 효능과 상관될 것이며, 따라서 궁극적으로 환자 선택에 사용될 수 있다.
따라서, 본 명세서의 상기 양태의 근간을 이루는 기술적 문제는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료를 위한 환자의 층화를 위한 수단의 확인이다. 상기 기술적 문제는 본원의 청구항 및/또는 설명에서 특징지어지는 구현예의 제공에 의해 해결된다.
야생형 ERα를 함유하는 종양은, 예를 들어, 1차 치료로서 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료에 민감한 것으로 생각된다. 종양은 또한 2차, 3차 또는 이후의 요법으로서 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료에 반응할 수 있으며, 이는 특히 종양이 돌연변이체 ERα를 함유하고, 따라서 AI와 같은 기존 요법에 내성이 있을 수 있는 경우에 유용할 수 있다. 야생형 종양보다 내성 환경에서 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물의 더 높은 투여량이 필요할 수 있다.
본 명세서는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물에 대한 세포의 민감성을 결정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 세포에서 ERα 유전자의 상태를 결정하는 것을 포함한다. 세포는 세포 성장 검정에서 세포 수의 증가를 억제(세포 증식의 억제 및/또는 증가된 세포 사멸을 통함)하는 경우에 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물에 민감한 것으로 정의된다. 본 명세서의 방법은 성장 억제에 의해 어떤 세포가 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물에 반응할 가능성이 높은지를 예측하는 데 유용하다.
"종양의 대표" 샘플은 분리된 실제 종양 샘플일 수 있거나, 추가로 가공된 샘플, 예를 들어, 종양 샘플로부터 PCR 증폭된 핵산의 샘플일 수 있다.
정의:
이러한 개인화된 건강관리 섹션에서;
"대립 유전자"는 특정 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 의해 다른 형태와 구별되는 특정 형태의 유전자좌를 나타낸다.
"증폭 반응"은 비-표적 핵산에 비하여 표적 핵산을 특정하게 증폭시키는 핵산 반응이다. 중합효소 연쇄 반응(PCR)은 잘 알려진 증폭 반응이다.
본원에서 "암"은 신생물 표현형으로의 세포의 형질전환에서 생기는 신생물 성장을 나타내도록 사용된다. 상기 세포 형질전환은 흔히 유전적 돌연변이를 포함한다.
"유전자"는 프로모터, 엑손, 인트론, 및 발현을 제어하는 5' 또는 3' 측접 영역 내에(유전자의 전사되는 부분 내에 위치하는 것은 아님) 위치할 수 있는 다른 서열 요소를 포함하는 RNA 생성물의 조절된 생합성을 위한 모든 정보를 포함하는 DNA의 세그먼트이다.
"유전자 상태"는 유전자가 야생형인지 아닌지(즉, 돌연변이체)를 나타낸다.
"표지"는 검정 샘플에서의 표적 폴리뉴클레오티드의 존재를 나타내는 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 조성물을 나타낸다. 적합한 표지는 방사성 동위원소, 뉴클레오티드 발색단, 효소, 기질, 형광 분자, 화학발광 모이어티, 자성 입자, 생물발광 모이어티 등을 포함한다. 이와 같이, 표지는 분광학적 수단, 광화학적 수단, 생화학적 수단, 면역화학적 수단, 전기적 수단, 광학적 수단 또는 화학적 수단에 의해 검출 가능한 임의의 조성물이다.
"비-동의 변이(non-synonymous variation)는 별개의 (변경된) 폴리펩티드 서열을 생성하는 유전자의 코딩 서열에서의 변이(변화) 또는 상기 코딩 서열의 중첩을 나타낸다. 이러한 변이는 단백질 기능에 영향을 줄 수 있거나 주지 않을 수 있으며, 미스센스(missense) 변이체(하나의 아미노산이 또 다른 것으로 치환됨), 넌센스(nonsense) 변이체(조숙(premature) 종결 코돈의 생성으로 인하여 트렁케이션된 폴리펩티드를 생성함) 및 삽입/결실 변이체를 포함한다.
"동의 변이"는 인코딩된 폴리펩티드의 서열에 영향을 주지 않는 유전자의 코딩 서열에서의 변이(변화)를 나타낸다. 이러한 변이는 단백질 기능에 (예를 들어, 유전자의 발현의 변경에 의해) 간접적으로 영향을 줄 수 있지만, 반대의 증거가 부재하여 일반적으로 무해한 것으로 추정된다.
"핵산"은 자연에서 발견되는 천연 핵산 및/또는 변형된 백본 또는 염기를 갖는 변형된 인공 핵산을 포함하는 단일 가닥 또는 이중 가닥 DNA 및 RNA 분자를 나타내며, 이는 본 기술 분야에 공지된 바와 같다.
"프라이머"는 복제될 핵산 가닥에 상보적인 프라이머 신장 생성물의 합성을 위한 개시점으로 작용할 수 있는 단일 가닥 DNA 올리고뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 프라이머의 길이 및 서열은 신장 생성물의 합성을 프라이밍할 수 있도록 하는 것이어야 한다. 통상적인 프라이머는 표적 서열에 실질적으로 상보적인 길이가 적어도 약 7개 뉴클레오티드인 서열을 함유하나, 다소 더 긴 프라이머가 바람직하다. 일반적으로, 프라이머는 약 15개 내지 26개의 뉴클레오티드를 함유하나, 더 길거나 더 짧은 프라이머가 또한 이용될 수 있다.
"다형성 부위(polymorphic site)"는 적어도 2개의 대안적인 서열이 집단에서 발견되는 유전자좌 내의 위치이다.
"다형성(polymorphism)"은 다형성 부위에서 개체에서 관찰되는 서열 변이를 나타낸다. 다형성은 뉴클레오티드 치환, 삽입, 결실 및 미소부수체(microsatellite)를 포함하며, 유전자 발현 또는 단백질 기능의 검출 가능한 차이로 이어질 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 발현 또는 단백질 기능에 대한 영향의 증거의 부재 하에서, 비-동의 변이체를 포함하는 흔한 다형성(common polymorphism)은 일반적으로 야생형 유전자 서열의 정의 내에 포함되는 것으로 간주된다. 인간 다형성의 카탈로그 및 연관된 주석(검증, 관찰된 빈도, 및 질병 연관성을 포함함)이 NCBI(dbSNP: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)에 의해 유지된다. 유전자 서열의 맥락에서 사용되는 경우의 용어 "다형성"은 고체 상태의 화합물 형태의 맥락에서 사용될 경우의 용어 "다형성"(이는 화합물의 결정성 또는 무정형 특질임)과 혼동되어서는 안 됨을 주지하도록 한다. 당업자는 의도된 의미를 이의 맥락에 의해 이해할 것이다.
"프로브"는 검출할 대립 유전자의 표적 서열에 대하여 정확하게 상보적인 서열을 갖는 단일 가닥 서열-특이적 올리고뉴클레오티드를 나타낸다.
"반응"은 환자를 하기 2개의 주요 군으로 분류하는 것을 포함하는 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; RECIST)에 따라 취해진 측정치에 의해 정의된다: 부분적인 반응 또는 안정한 질병을 나타내는 환자 및 진행성 질병의 징후를 나타내는 환자.
"엄격한 하이브리드화 조건"은 50% 포름아미드, 5x SSC(750 mM NaCl, 75 mM 트리소듐 시트레이트), 50 mM 소듐 포스페이트(pH 7.6), 5x 덴하르츠 용액(Denhardt's solution), 10% 덱스트란 설페이트, 및 20 pg/㎖ 변성, 전단 연어 정자 DNA를 포함하는 용액 중에서 42℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 약 65℃에서 0.lx SSC 중에서 필터를 세척하는 것을 나타낸다.
"생존"은 환자의 전체 생존 및 무진행 생존(progression-free survival)을 포함한다.
"전체 생존"(OS)은 약물 투여 개시로부터 임의의 원인에 의한 사망까지의 시간으로 정의된다. "무진행 생존"(PFS)은 약물 투여 개시로부터 진행성 질병의 첫 번째 출현 또는 임의의 원인에 의한 사망까지의 시간으로 정의된다.
본 명세서의 일 양태에 따르면, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료를 위해 환자를 선택하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 환자로부터의 종양 세포 함유 샘플을 제공하는 단계; 환자의 종양 세포 함유 샘플에서 ERα 유전자가 야생형이거나 돌연변이체인지의 여부를 결정하는 단계; 및 이를 기초로 하여 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 실제 환자 샘플 분리 단계를 포함하거나 배제할 수 있다. 따라서, 본 명세서의 일 양태에 따르면, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료를 위해 환자를 선택하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 환자로부터 이전에 분리된 종양 세포 함유 샘플에서 ERα 유전자가 야생형이거나 돌연변이체인지의 여부를 결정하는 단계; 및 이를 기초로 하여 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료를 위해 환자를 선택하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 환자는 종양 세포 DNA가 돌연변이체 ERα 유전자를 갖는 경우 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료에 대해 선택된다. 다른 구현예에서, 종양 세포 DNA가 야생형 ERα 유전자를 갖는 환자가 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료에 대해 선택된다.
본 명세서의 목적을 위하여, 야생형의 유전자 상태는 그 유전자의 정상적이거나 적절한 발현 및 인코딩된 단백질의 정상적인 기능을 나타내는 것을 의미한다. 대조적으로, 돌연변이체 상태는 변경된 기능을 갖는 단백질의 발현을 나타내는 것을 의미하며, 이는 (본원에 기재된 바와 같이) 암에서 돌연변이체 ERα 유전자의 공지된 역할과 일치한다. 돌연변이, 증폭, 결실, 유전체 재배열, 또는 메틸화 프로파일의 변화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 수의 유전적 또는 후성적 변경이 돌연변이체 상태를 발생시킬 수 있다. 그러나, 그럼에도 불구하고 상기 변경이 정상 단백질, 또는 기능적으로 동등한 변이체의 적절한 발현을 발생시키는 경우, 유전자 상태는 야생형으로 간주된다. 통상적으로 기능성 돌연변이체 유전자 상태를 발생시키지 않는 변이체의 예는 동의 코딩 변이체 및 흔한 다형성(동의 또는 비-동의)을 포함한다. 하기에 논의되는 바와 같이, 유전자 상태는 기능 검정에 의해 평가될 수 있거나, 이는 참조 서열로부터의 검출된 편차의 특성으로부터 추론될 수 있다.
특정 구현예에서, ERα 유전자의 야생형 또는 돌연변이체 상태는 그 유전자에서의 비-동의 핵산 변이의 존재 또는 부재에 의해 결정된다. 주석을 붙인 기능적 효과가 없는 공지된 흔한 다형성에 상응하는 관찰된 비-동의 변이는 돌연변이체의 유전자 상태에 기여하지 않는다.
돌연변이체 상태를 나타내는 ERα 유전자에서의 다른 변이는 프리-mRNA의 mRNA로의 가공 동안 인트론/엑손 접합부의 인지를 감소시키는 스플라이스 부위 변이를 포함한다. 이는 엑손 스키핑(exon skipping) 또는 스플라이싱된 mRNA 내로의 정상적 인트론 서열의 포함(인트론 유지 또는 크립틱(cryptic) 스플라이스 접합부의 이용)을 발생시킬 수 있다. 이는 결국 정상 단백질에 비하여 삽입 및/또는 결실을 갖는 이상 단백질을 생성시킬 수 있다. 따라서, 다른 구현예에서, 유전자는 인트론/엑손 접합부에서 스플라이스 부위 인지 서열을 변경시키는 변이체가 있을 경우 돌연변이체 상태를 갖는다.
ESR1의 경우, 참조 서열이 유전자(GenBank 식별 번호: NG_008493), mRNA(GenBank 식별 번호: NM_000125), 및 단백질(GenBank 식별 번호: NP_000116 또는 Swiss-Prot 식별 번호: P03372)에 대해 이용 가능하다. 당업자는 야생형과의 DNA 또는 단백질 서열의 비교를 기초로 하여 ESR1 유전자 상태, 즉, 특정 ESR1 유전자가 야생형이거나 돌연변이체인지의 여부를 결정할 수 있을 것이다.
ERα 유전자에 대해 개시된 유전자 및 mRNA 서열이 대표 서열이라는 것이 명백할 것이다. 정상 개체에서, 각각의 유전자의 두 카피(copy), 즉 모계 및 부계 카피가 있으며, 이는 약간의 서열 상이성을 가질 가능성이 있고, 게다가, 집단 내에서, 유전자 서열의 다수의 대립 유전자 변이체가 존재할 것이다. 야생형으로 간주되는 다른 서열은 핵산 서열에 대한 하나 이상의 동의 변화(상기 변화는 인코딩된 단백질 서열을 변경시키지 않음), 단백질 서열을 변경시키지만 단백질 기능에 영향을 주는 것은 아닌 비-동의성의 흔한 다형성(예를 들어, 생식세포계(germ-line) 다형성), 및 인트론 비-스플라이스-부위 서열의 변화를 갖는 것을 포함한다.
ERα의 유전자 상태를 결정하기 위해 당업자가 이용 가능한 다수의 기술이 존재한다. 유전자 상태는 핵산 서열의 결정에 의해 결정될 수 있다. 이는 전장 유전자의 직접 시퀀싱 또는 유전자 내부의 특정 부위, 예를 들어, 일반적으로 돌연변이되는 부위의 분석을 통해 이루어질 수 있다.
샘플
유전자 상태에 대하여 시험할 환자의 샘플은 개체로부터 획득되거나 획득 가능한 임의의 종양 조직 또는 종양-세포 함유 샘플일 수 있다. 시험 샘플은 편리하게는 혈액, 구강 면봉 채취물(mouth swab), 생검체, 또는 개체로부터 획득되는 다른 체액 또는 조직의 샘플이다. 특정한 예는 순환 종양 세포, 혈장 또는 혈청 중의 순환 DNA, 난소암 환자의 복수액으로부터 분리된 세포, 폐 내에 종양을 갖는 환자의 폐 담, 유방암 환자로부터의 세침 흡인물(fine needle aspirate), 소변, 말초 혈액, 세포 스크레이핑(scraping), 모낭, 피부 펀치(punch) 또는 협측 샘플을 포함한다.
시험 샘플은 동등하게는 시험 샘플에서의 서열에 상응하는 핵산 서열일 수 있음이, 즉, 샘플 핵산의 당해 영역의 전부 또는 일부가 분석 전에 먼저 임의의 편리한 기술, 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 이용하여 증폭될 수 있음이 인지될 것이다. 핵산은 유전체 DNA 또는 분획화 또는 전체 세포 RNA일 수 있다. 특정 구현예에서, RNA는 전체 세포 RNA이며, 랜덤(random) 프라이머 또는 폴리 A 프라이머를 이용하여 제1 가닥 cDNA의 표지를 위한 주형으로서 직접 사용된다. 시험 샘플 중의 핵산 또는 단백질은 표준 방법에 따라 샘플로부터 추출될 수 있다(문헌[Green & Sambrook, Eds.,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2012, 4th edition, Vol. 1-3, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.] 참조).
본 명세서의 진단 방법은 개체 또는 환자로부터 이전에 취해진 샘플을 이용하여 수행될 수 있다. 상기 샘플은 냉동에 의해 보존되거나, 포르말린-파라핀 또는 기타 매질에서 고정되고 포매될 수 있다. 대안적으로, 신선한 종양 세포 함유 샘플이 획득되고 사용될 수 있다.
본 명세서의 방법은 임의의 종양으로부터의 세포를 이용하여 적용될 수 있다. 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 이용한 치료에 적합한 종양은 상기 기재되었다.
핵산의 검출을 위한 방법
본 명세서의 상황에서 약물 치료를 선택하기 위해 돌연변이체 ERα 핵산의 검출이 이용될 수 있다. 이들 유전자에서의 돌연변이는 DNA 수준에서 발생하므로, 본 명세서의 방법은 유전체 DNA 뿐만 아니라 전사물 및 단백질 자체에서의 돌연변이 또는 변이의 검출을 기초로 할 수 있다. 검출된 돌연변이가 대상체에서 실제로 발현되는 것을 보장하기 위해 전사물 및/또는 폴리펩티드의 분석에 의해 유전체 DNA에서 돌연변이를 확인하는 것이 바람직할 수 있다.
유전자의 하나 이상의 위치에서의 변이체 뉴클레오티드의 존재 또는 부재를 검출하는 데 이용될 수 있는 많은 수의 분석 절차가 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 일반적으로, 대립유전자 변이의 검출은 돌연변이 식별 기술, 선택적으로 증폭 반응(예를 들어, 중합효소 연쇄 반응을 기반으로 하는 것) 및 선택적으로 신호 생성 시스템을 필요로 한다. 본 기술 분야에서 이용 가능한 다수의 돌연변이 검출 기술이 있으며, 이들은 본 기술 분야에서 다수 이용가능한 신호 생성 시스템과 조합되어 사용될 수 있다. 대립유전자 변이의 검출을 위한 많은 방법은 문헌[Nollau et al., Clin. Chem., 1997, 43, 1114-1120; Anderson SM. Expert Rev Mol Diagn., 2011, 11, 635-642; Meyerson M. et al., Nat Rev Genet., 2010, 11, 685-696]; 및 표준 교과서, 예를 들어, 문헌["Laboratory Protocols for Mutation Detection", Ed. by U. Landegren, Oxford University Press, 1996 and "PCR", 2nd Edition by Newton & Graham, BIOS Scientific Publishers Limited, 1997]에서 개관된다.
상기 언급된 바와 같이, 암 환자에서의 ERα 유전자에서의 특정한 변동 또는 복수의 변동의 존재 또는 부재의 결정은 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 상기 시험은 일반적으로 생물학적 샘플, 예를 들어, 조직 생검체, 소변, 대변, 담, 혈액, 세포, 조직 스크레이핑, 유방 흡인물 또는 기타 세포 물질로부터 수집된 DNA 또는 RNA를 이용하여 수행되며, PCR, 대립유전자-특이적 프로브를 이용한 하이브리드화, 효소적 돌연변이 검출, 미스매치의 화학적 절단, 질량 분광법 또는 DNA 시퀀싱(미니시퀀싱(minisequencing)을 포함함)을 포함하나 이로 제한되지는 않는 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다.
적합한 돌연변이 검출 기술은 증폭 불응성 돌연변이 시스템(amplification refractory mutation system; ARMS), 증폭 불응성 돌연변이 시스템 선형 연장(amplification refractory mutation system linear extension; ALEX), 경쟁적 올리고뉴클레오티드 프라이밍 시스템(competitive oligonucleotide priming system; COPS), 탁맨(Taqman), 몰레큘러 비컨즈(Molecular Beacons), 제한효소 단편 길이 다형성(restriction fragment length polymorphism; RFLP), 및 제한효소 부위 기반 PCR 및 형광 공명 에너지 전달(fluorescence resonance energy transfer; FRET) 기술을 포함한다.
특정 구현예에서, 바이오마커 유전자 내의 뉴클레오티드(들)의 결정에 이용되는 방법은 대립유전자-특이적 증폭(대립유전자 특이적 PCR), 예를 들어, 증폭 불응성 돌연변이 시스템(ARMS), 시퀀싱, 대립유전자 식별 검정, 하이브리드화, 제한효소 단편 길이 다형성(RFLP) 또는 올리고뉴클레오티드 라이게이션 검정(oligonucleotide ligation assay; OLA)으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 대립유전자 특이적 프로브를 이용한 하이브리드화는 (1) 예를 들어, 많은 DNA 칩 적용에서와 같이, 용액 상태의 표지된 샘플을 이용한 고상(예를 들어, 유리, 실리콘, 나일론 막)에 결합되는 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오티드; 또는 (2) 결합된 샘플(종종 클로닝된 DNA 또는 PCR 증폭된 DNA) 및 용액 상태의 표지된 올리고뉴클레오티드(하이브리드화에 의한 시퀀싱을 허용하도록 짧거나 대립유전자 특이적임)에 의해 수행될 수 있다. 진단 시험은 종종 고형 지지체 상의 변동들의 패널을 포함할 수 있으며, 이는 1가지 초과의 변동의 동시 결정을 가능하게 한다. 상기 하이브리드화 프로브는 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며(예를 들어, 문헌[Green & Sambrook, Eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2012, 4th edition, Vol. 1-3, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.] 참조), 2개 이상의 변동 부위에 걸쳐 있을 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 적어도 하나의 돌연변이의 존재 또는 부재의 검출은 추정 돌연변이 부위를 함유하는 ERα 핵산과 적어도 하나의 핵산 프로브의 접촉을 제공한다. 프로브는 선택적 하이브리드화 조건하에서 변동 부위를 포함하고, 변동 부위에서 상보성 뉴클레오티드 염기를 함유하는 핵산 서열과 우선적으로 하이브리드화된다. 하이브리드화는 당업자에게 공지된 표지를 이용하여 검출 가능한 표지로 검출될 수 있다. 상기 표지는 방사성 표지, 형광 표지, 염료, 및 효소 표지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 돌연변이의 존재 또는 부재의 검출은 추정 돌연변이 부위를 함유하는 ERα 핵산과 적어도 하나의 핵산 프라이머의 접촉을 제공한다. 프라이머는 선택적 하이브리드화 조건하에서 변동 부위를 포함하고, 변동 부위에서 상보성 뉴클레오티드 염기를 함유하는 핵산 서열과 우선적으로 하이브리드화된다.
특이적 증폭을 위한 프라이머로서 사용되는 올리고뉴클레오티드는 상보성 뉴클레오티드 염기를 (증폭이 차별적 하이브리드화에 의존하도록; 예를 들어, 문헌[Gibbs, et al., 1989. Nucl. Acids Res., 17, 2437-248] 참조) 분자의 중심에 있는, 또는 적절한 조건하에서 미스매치가 중합효소 연장(예를 들어, 문헌[Prossner, 1993, Tibtech, 11 238] 참조)을 방지하거나 감소시킬 수 있는 하나의 프라이머의 3' 최말단의 관심 대상의 돌연변이까지 가져갈 수 있다.
또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 돌연변이의 존재 또는 부재의 검출은 적어도 하나의 핵산 서열의 시퀀싱 및 획득된 서열과 공지된 야생형 핵산 서열의 비교를 포함한다.
대안적으로, 적어도 하나의 돌연변이의 존재 또는 부재는 적어도 하나의 핵산 서열의 질량 분광법 결정을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 핵산 변동의 존재 또는 부재의 검출은 중합효소 연쇄 반응(PCR)의 수행을 포함한다. 가정 변동을 함유하는 표적 핵산 서열을 증폭시키고, 증폭된 핵산의 뉴클레오티드 서열을 결정한다. 증폭된 핵산의 뉴클레오티드 서열의 결정은 적어도 하나의 핵산 세그먼트의 시퀀싱을 포함한다. 대안적으로, 증폭 생성물은 자동 및 수동 젤 전기영동 등을 포함하여 증폭 생성물을 그의 크기에 따라 분리할 수 있는 임의의 방법을 이용하여 분석될 수 있다.
유전체 핵산에서의 돌연변이는 유리하게는 증폭된 핵산 단편의 이동도 시프트(mobility shift)를 기반으로 한 기술에 의해 검출된다. 예를 들어, 문헌[Chen et al., Anal Biochem 1996, 239, 61-9]에는 경쟁적 이동도 시프트 검정에 의해 단일-염기 돌연변이를 검출하는 것이 기재되어 있다. 또한, 문헌[Marcelino et al., BioTechniques 1999, 26, 1134-1148]의 기술을 기반으로 한 검정이 상업적으로 이용 가능하다.
특정 예에서, 모세관 헤테로듀플렉스(capillary heteroduplex) 분석은, 미스매치의 존재의 결과로서의 모세관 시스템에서의 듀플렉스 핵산의 이동도 시프트를 기반으로 하여 돌연변이의 존재를 검출하는 데 이용될 수 있다.
샘플로부터의 분석용 핵산의 생성은 일반적으로 핵산 증폭을 필요로 한다. 많은 증폭 방법은 효소적 연쇄 반응(예를 들어, 중합효소 연쇄 반응, 리가제 연쇄 반응, 또는 자가-유지 서열 복제)에 의존하거나, 이것이 클로닝되는 벡터의 전부 또는 일부의 복제로부터의 것이다. 바람직하게는, 본 명세서에 따른 증폭은, 예를 들어, 중합효소 연쇄 반응에 의해 나타나는 바와 같이, 지수적 증폭이다.
많은 표적 및 신호 증폭 방법이 문헌에 기술되었으며, 예를 들어, 이들 방법의 일반적 개관이 문헌[Landegren, U. , et al., Science, 1988 242, 229-237 and Lewis, R., Genetic Engineering News 1990, 10, 54-55]에 기재되었다. 이들 증폭 방법은 본 명세서의 방법에서 이용될 수 있으며, 이는 중합효소 연쇄 반응(PCR), 원위치 PCR, 리가제 증폭 반응(LAR), 리가제 하이브리드화, Qβ 박테리오파지 복제효소, 전사-기반 증폭 시스템(TAS), 전사체 시퀀싱을 이용한 유전체 증폭(GAWTS), 핵산 서열-기반 증폭(NASBA) 및 원위치 하이브리드화를 포함한다. 다양한 증폭 기술에서 사용하기에 적합한 프라이머는 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
중합효소 연쇄 반응(PCR)은 특히 미국 특허 제4,683,195호 및 미국 특허 제4,683,202호에 기재된 핵산 증폭 방법이다. PCR은 DNA 중합효소에 의해 생성되는 프라이머 연장 반응의 반복된 사이클로 이루어진다. 표적 DNA는 열 변성되고, 증폭시킬 DNA의 반대 가닥 상의 표적 서열을 브래킷하는(bracket) 두 올리고뉴클레오티드가 하이브리드화된다. 이들 올리고뉴클레오티드는 DNA 중합효소와 함께 사용하기 위한 프라이머가 된다. DNA는 양 가닥의 두 번째 카피를 만들도록 프라이머 연장에 의해 카피된다. 열 변성, 프라이머 하이브리드화 및 연장의 사이클의 반복에 의해, 표적 DNA는 약 2시간 내지 4시간 후에 백만 배 이상으로 증폭될 수 있다. PCR은 분자생물학 도구이며, 이는 증폭 결과를 결정하기 위한 검출 기술과 함께 이용되어야 한다. PCR의 장점은 이것이 표적 DNA의 양을 대략 4시간 후에 백만 배 내지 십억 배만큼 증폭시킴으로써 민감성을 증가시킨다는 것이다. PCR은 진단적 맥락에서 임의의 공지된 핵산을 증폭시키는 데 이용될 수 있다(문헌[Mok et al., Gynaecologic Oncology, 1994, 52: 247-252,]).
대립유전자 특이적 증폭 기술, 예를 들어, 증폭 불응성 돌연변이 시스템(ARMS™)(문헌[Newton et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 2503-2516])은 또한 단일 염기 돌연변이의 검출에 이용될 수 있다. 적절한 PCR 증폭 조건하에서, 프라이머의 3'-말단에 위치하는 단일 염기 미스매치는 완벽하게 매칭된 대립유전자의 우선적 증폭에 충분하며(상기 문헌[Newton et al., 1989]), 이는 밀접하게 관련된 종들의 식별을 허용한다. 상기 기재된 프라이머를 이용하는 증폭 시스템의 기초는 미스매치된 3'-잔기를 갖는 올리고뉴클레오티드가 적절한 조건하에서 PCR에서 프라이머로서의 기능을 하지 않는다는 것이다. 이러한 증폭 시스템은 아가로스 젤 전기영동 후 단지 반응 혼합물들의 검사에 의해 유전자형 분석을 허용한다.
증폭 생성물의 분석은 자동 및 수동 젤 전기영동, 질량 분광법 등을 포함하여, 그의 크기에 따라 증폭 생성물을 분리할 수 있는 임의의 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
핵산 분리 방법, 증폭 방법 및 분석 방법은 당업자에게 일상적이며, 프로토콜의 예는, 예를 들어, 문헌[Green & Sambrook, Eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2012, 4th edition, Vol. 1-3, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.]에서 발견될 수 있다. PCR 증폭에서 사용되는 방법에 대한 특히 유용한 프로토콜의 출처로는 문헌[PCR (Basics: From Background to Bench) by M. J. McPherson, S. G. Mailer, R. Beynon, C. Howe, Springer Verlag; 1st edition (October 15, 2000), ISBN: 0387916008]이 있다.
본 명세서는 또한 ERα 유전자에서의 표적 핵산의 증폭을 위한 축퇴성 프라이머와, 증폭 프로토콜 및 결과의 분석법을 포함하는 설명서를 포함하는 예측 및 진단 키트를 제공한다. 대안적으로, 키트는 완충제, 효소, 및 증폭 생성물의 증폭 및 분석을 수행하기 위한 용기를 또한 포함할 수 있다. 키트는 또한 기타 도구, 예를 들어, DNA 마이크로어레이 또는 기타 지지체를 포함하는 스크리닝 또는 진단 키트의 구성요소일 수 있다. 바람직하게는, 키트는 또한 하나 이상의 대조 주형, 예를 들어, 정상 조직 샘플로부터 분리된 핵산, 및/또는 참조 유전자에서의 상이한 변동을 대표하는 일련의 샘플을 제공한다.
일 구현예에서, 키트는 각각의 쌍이 참조(ERα) 유전자의 상이한 영역(각각의 영역은 잠재적 변동의 부위임)을 증폭시킬 수 있는 2개 이상의 프라이머 쌍을 제공하며, 이에 의해 하나의 반응 또는 몇 개의 병행 반응에서 생물학적 샘플에서의 몇몇 유전자 변동의 발현을 분석하기 위한 키트를 제공하게 된다.
키트 내의 프라이머는 증폭 생성물의 검출 및 그 결과에 따른 핵산 변동의 분석을 용이하게 하기 위하여 표지될 수 있으며, 예를 들어 형광 표지될 수 있다. 키트는 또한 하나의 분석에서 하나 초과의 변동이 검출되게 할 수 있다. 따라서, 조합 키트(combination kit)는 참조 유전자의 상이한 세그먼트를 증폭시킬 수 있는 프라이머를 포함한다. 프라이머는 변동을 구별하도록, 예를 들어, 상이한 형광 표지를 이용하여 차별적으로 표지될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 명세서는 환자의 종양 세포에서 ERα 유전자의 돌연변이체 또는 야생형 상태를 결정하는 단계 및, ERα 유전자가 돌연변이체인 경우, 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 암으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "효과적인" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안정성 둘 모두를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 원하는 생물학적 효과를 발생시키기 위한 치료의 능력을 나타낸다. 생리학적 안전성은 치료의 투여로부터 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성, 또는 다른 유해한 생리학적 효과(종종 부작용으로 언급됨)의 수준을 나타낸다. "덜 효과적"은 치료가 약리학적 유효성의 치료적으로 유의한 더 낮은 수준 및/또는 유해한 생리학적 효과의 치료적으로 더 높은 수준을 발생시키는 것을 의미한다.
본 명세서의 또 다른 양태에 따르면, 종양 세포가 돌연변이체 ERα 유전자를 갖는 것으로 확인된 암 환자를 치료하기 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 또 다른 양태에 따르면, 돌연변이체 ERα 유전자를 갖는 것으로 확인된 종양 세포를 갖는 암을 치료하기 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서의 또 다른 양태에 따르면, 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 돌연변이체 ERα 유전자를 갖는 것으로 확인된 종양 세포를 갖는 암을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 추가 구현예에서, 본 명세서는 돌연변이체 ERα 유전자를 갖는 것으로 확인된 종양 세포를 갖는 암의 예방 및 치료에서 사용하기 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IH, IJ, IZ, 또는 IZA의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 모든 양태에 대해, 결정/확인된 ERα의 돌연변이체 형태는 유전자의 모든 위치에 존재한다.
예로서 유방암과 같은 종양을 이용하는 상기 모든 양태에 대해, 결정/확인된 ERα의 특정 돌연변이체 형태는 위치 Ser463Pro, Val543Glu, Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn 및 Asp538Gly에 있는 것이다.
실시예
본 명세서는 이제 하기 실시예에서 예시될 것이며, 이는 일반적으로,
(i) 작업은 달리 언급되지 않는 한 주위 온도, 즉, 17 내지 25℃에서 비활성 기체, 예를 들어, 질소의 대기하에서 수행하였다;
(ii) 증발은 회전 증발에 의해 또는 진공 하에서 Genevac 장비 또는 Biotage v10 증발기를 이용하여 수행하였고, 작업 절차를 여과에 의한 잔여 고체의 제거 후에 수행하였다;
(iii) 플래시 크로마토그래피 정제를 미리패킹된 RediSep Rf Gold Silica Columns(20 내지 40 ㎛, 구형 입자), GraceResolv Cartridges(Davisil 실리카) 또는 Silicycle 카트리지(40 내지 63 ㎛)를 이용하여 자동화 Teledyne Isco CombiFlash Rf 또는 Teledyne Isco CombiFlash Companion에서 수행하였다.
(iv) 분취용 크로마토그래피를 UV 수집을 갖는 Gilson prep HPLC 기기에서 또는 MS- 및 UV-촉발 수집을 갖는 Waters Prep 100 SFC-MS 기기 또는 UV 수집을 갖는 Thar MultiGram III SFC 기기에서 수행되는 초임계 유체 크로마토그래피를 통해 수행하였다;
(v) 키랄 분취용 크로마토그래피를 UV 수집을 갖는 Gilson 기기(233 주입기/분획 수집기, 333 & 334 펌프, 155 UV 검출기) 또는 Gilson 305 주입으로 작동하는 Varian Prep Star 기기(2 x SD1 펌프, 325 UV 검출기, 701 분획 수집기) 펌프에서 수행하였다;
(vi) 존재시, 수율은 반드시 달성 가능한 최대량은 아니다;
(vii) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의해 확인하였고; NMR 화학 이동 값을 델타 스케일로 측정하였고[양성자 자기 공명 스펙트럼은 Bruker Avance 500(500 MHz) 또는 Bruker Avance 400(400 MHz) 기기를 이용하여 결정함]; 측정을 달리 명시하지 않는 한 주위 온도에서 수행하였고; 하기 약어를 사용하였다: s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 쿼텟(quartet); m, 멀티플렛(multiplet); dd, 더블렛의 더블렛; ddd, 더블렛의 더블렛의 더블렛; dt, 트리플렛의 더블렛; bs, 광범위한 신호.
(viii) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물은 또한 액체 크로마토그래피 후 질량 분광법(LCMS 또는 UPLC)으로 특성규명하였고; UPLC는 1.50분(시작 조건으로의 다시 평형 등으로 전체 수행시간은 1.70분임)에 걸쳐 97% A + 3% B에서 3% A에서 97% B(여기서, A = 물 중 0.1% 포름산(산성 작업용) 또는 물 중 0.1% 암모니아(염기 작업용), B = 아세토니트릴)로의 용매 시스템을 이용하여 1 ㎖/min의 유량으로 Waters SQ 질량분광계(컬럼 온도 40, UV = 220 내지 300 ㎚, Mass Spec = 양성/음성 전환을 갖는 ESI)가 장착된 Waters UPLC를 이용하여 수행하였다. 산 분석을 위해, 사용된 컬럼은 Waters Acquity HSS T3 1.8 ㎛ 2.1x50 ㎜였고, 염기 분석을 위해, 사용된 컬럼은 Waters Acquity BEH 1.7 ㎛ 2.1x50 ㎜였고; LCMS를 0.5분 유지와 함께 4분에 걸쳐 95%A에서 95%B로 1.1 ㎖/min의 유량으로 Waters ZQ ESCi 질량분광계 및 Phenomenex Gemini-NX(50x2.1 ㎜ 5 ㎛) 컬럼이 장착된 Waters Alliance HT (2795)를 이용하여 수행하였다. 개질제는 산성 또는 염기성 방법의 여부에 따라 일정한 5% C(50:50 아세토니트릴:물 0.1% 포름산) 또는 D(50:50 아세토니트릴:물 0.1% 수산화암모늄(0.88 SG)에서 유지시킨다.
(ix) 이온 교환 정제를 일반적으로 SCX-2(Biotage, 프로필설폰산 기능화 실리카. 3기능성 실란을 이용하여 제조됨. 말단 캡핑되지 않음) 카트리지를 이용하여 수행하였다.
(x) 중간 순도를 박층 크로마토그래피, 질량 스펙트럼, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 및/또는 NMR 분석으로 평가하였다;
(xi) RockPhos 3rd Generation Precatalyst는 Strem Chemicals Inc. 및 Sigma-Aldrich에서 공급되었다.
(xii) 하기 약어를 사용하였다:
AcOH
아세트산
aq.
수성
Brettphos 3rd Generation precatalyst
[(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트
Cbz
벤질옥시카르바메이트
CDCl3
듀테로-클로로포름
Conc.
농축
DCM
디클로로메탄
DIPEA
디이소프로필에틸아민
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸 설폭시드
EtOAc
에틸 아세테이트
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
MeCN
아세토니트릴
MeOH
메탄올
RockPhos 3rd Generation precatalyst
[(2-디-tert-부틸포스피노-3-메톡시-6-메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2-아미노바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트
rt/RT
실온
sat.
포화
sol.
용액
TBAF
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS
tert-부틸디메틸실릴
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
XPhos 2nd generation precatalyst
클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
실시예 1
3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민
2,2,2-트리플루오로아세트산(0.33 ㎖, 4.35 m㏖)을 질소 하에서 -5℃에서 DCM(3.3 ㎖) 중 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(67 ㎎, 0.12 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3(5 ㎖)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 백색 고체로서 3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민(35 ㎎, 63%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 22℃): 1.16 (3H, d), 1.83 - 1.95 (2H, m), 2.60 (1H, dd), 2.77 - 2.86 (3H, m), 2.88 - 3 (3H, m), 3.10 - 3.21 (1H, m), 3.29 - 3.39 (1H, m), 3.98 - 4.05 (2H, m), 4.40 (1H, dd), 4.48 (1H, t), 4.58 (1H, t), 4.59 - 4.74 (2H, m), 4.82 (1H, dd), 4.97 (1H, s), 6.78 - 6.83 (2H, m), 6.87 (1H, d), 7.10 - 7.23 (3H, m), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 470.
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
2,6-루티딘(0.441 ㎖, 3.79 m㏖)을 -10℃에서 무수 DCM(15 ㎖) 중 (3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올(335 ㎎, 3.16 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.560 ㎖, 3.32 m㏖)을 3분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하고, 반응물을 40분 동안 -10℃에서 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 용액을 저온 수성 HCl(1 N; 2 x 5 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(2 x 5 ㎖)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 진공하에서의 건조로 담황색 오일로서 (3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트(431 ㎎, 57%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27℃) 4.53 - 4.67 (2H, m), 4.79 - 4.95 (4H, m).
(
R
)-
N
-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민의 제조
DCM(3 ㎖) 중 (3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트(431 ㎎, 1.81 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 DCM(7 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(287 ㎎, 1.65 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(0.345 ㎖, 1.97 m㏖)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 30 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 무색 검으로서 (R)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(384 ㎎, 89%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.12 (3H, d), 2.82 (2H, dd), 2.95 - 3.07 (3H, m), 3.12 (1H, t), 4.49 (2H, ddd), 4.67 (1H, dd), 4.70 - 4.78 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.05 - 7.14 (1H, m), 7.18 (1H, td), 7.29 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.34 (1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 263.
(1R,3R)-1-(3-브로모페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
아세트산(1.0 ㎖)을 톨루엔(9.3 ㎖) 중 (R)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(700 ㎎, 2.67 m㏖) 및 3-브로모벤즈알데하이드(311 ㎕, 2.67 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔여물을 DCM(50 ㎖)과 1M NaOH(25 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(50 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 염화나트륨(25 ㎖)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 백색 고체로서 (1R,3R)-1-(3-브로모페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(809 ㎎, 71%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.18 (3H, d), 2.60 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.92 (1H, t), 3.18 (1H, dd), 3.23 - 3.30 (1H, m), 4.37 (1H, dd), 4.69 (2H, ddd), 4.86 (1H, dd), 5.02 (1H, s), 7.11 - 7.23 (4H, m), 7.31 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.40 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 429.
tert
-부틸 3-플루오로프로필(2-하이드록시에틸)카르바메이트의 제조
아세토니트릴(10 ㎖) 중 1-요오도-3-플루오로프로판(7.0 g, 37 m㏖)의 용액을 아세토니트릴(60 ㎖) 중 에탄올아민(4.50 ㎖, 74.5 m㏖) 및 탄산칼륨(25.7 g, 186 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후, DCM(20 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(19.0 ㎖, 81.9 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 4% 메탄올 용리 구배로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(3.82 g, 46%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 1.4 (9H, s), 1.70 - 2.00 (2H, m), 3.10 - 3.20 (2H, m), 3.30 (2H, d), 3.50 (2H, d), 4.30 - 4.60 (2H, m), 4.60 (1H, br t). m/z: ES+ [M+Na]+ 244.
tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
(1R,3R)-1-(3-브로모페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(100 ㎎, 0.23 m㏖), 탄산세슘(190 ㎎, 0.58 m㏖) 및 RockPhos 3rd generation(19.75 ㎎, 0.02 m㏖)를 플라스크에 충전시키고, 플라스크를 비우고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 탈기된 톨루엔(0.78 ㎖) 중 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(103 ㎎, 0.47 m㏖)의 용액을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 물(20 ㎖)과 EtOAc(20 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 염화나트륨(20 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공하에서 농축하여, 백색 고체로서 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(77 ㎎, 58%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.16 (3H, d), 1.35 - 1.51 (9H, m), 1.97 (2H, s), 2.52 - 2.65 (1H, m), 2.84 (1H, dd), 2.88 - 2.98 (1H, m), 3.15 (1H, dd), 3.32 - 3.44 (3H, m), 3.49 - 3.60 (2H, m), 3.97 - 4.09 (2H, m), 4.40 (2H, dd), 4.50 (1H, s), 4.57 - 4.66 (1H, m), 4.65 - 4.73 (1H, m), 4.75 - 4.84 (1H, m), 4.95 (1H, s), 6.76 - 6.84 (2H, m), 6.86 (1H, d), 7.09 - 7.18 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 570.
실시예 2
N
-1-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-
N-
2-(3-플루오로프로필)에탄-1,2-디아민
에탄올(1 ㎖) 중 벤질 (2-((3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(55 ㎎, 0.09 m㏖) 및 10% 탄소 상 팔라듐(19.4 ㎎, 0.02 m㏖)을 30분 동안 21℃에서 수소 대기하에서 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 필터케이크를 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 조합된 유기물을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하는 분취용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 백색 고체로서 N1-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-N2-(3-플루오로프로필)에탄-1,2-디아민(25 ㎎, 59%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.15 (3H, d), 1.79 - 1.92 (2H, m), 2.59 (1H, dd), 2.75 (2H, t), 2.82 - 3.00 (4H, m), 3.06 - 3.20 (3H, m), 3.36 - 3.45 (1H, m), 4.05 (1H, s), 4.39 - 4.49 (2H, m), 4.54 - 4.64 (2H, m), 4.69 (1H, dd), 4.78 (1H, dd), 4.88 (1H, s), 6.51 - 6.57 (2H, m), 6.62 (1H, d), 7.08 - 7.18 (3H, m), 7.26 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.57 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 469.
출발 물질로서 사용되는 벤질 (2-((3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
벤질 (2-((
tert
-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
아세토니트릴(5 ㎖) 중 1-요오도-3-플루오로프로판(3.52 g, 18.7 m㏖)의 용액을 아세토니트릴(30 ㎖) 중 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트(5.0 g, 31 m㏖) 및 탄산칼륨(8.63 g, 62.4 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축한 후, DCM(50 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA(7.10 ㎖, 40.7 m㏖)를 첨가한 후, 벤질 클로로포르메이트(4.56 ㎖, 32.0 m㏖)를 천천히 적가하였다. 첨가 완료시, 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 오일로서 벤질 (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(2.1 g, 21%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 27℃): 1.37 (9H, s), 1.74 - 1.98 (2H, m), 3.01 - 3.13 (2H, m), 3.19 - 3.41 (4H, m), 4.29 - 4.63 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.88 (1H, br. s), 7.30 - 7.39 (5H, m).
벤질 (2-아미노에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
트리플루오로아세트산(3.48 ㎖, 45.1 m㏖)을 DCM(16 ㎖) 중 벤질 (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(1.6 g, 4.5 m㏖)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 밝은 황색 고체로서 벤질 (2-아미노에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(1.1 g, 98%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, 27℃): 1.73 - 1.98 (2H, m), 2.88 (2H, br. s), 3.37 (4H, q), 4.45 (2H, dt), 5.09 (2H, s), 6.43 (2H, br. s), 7.25 -7.49 (5H, m).
벤질 (2-((3-((1
R
,3
R
)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
BrettPhos Pd G3(42.2 ㎎, 0.05 m㏖)를 21℃에서 THF(4.3 ㎖) 중 (1R,3R)-1-(3-브로모페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(200 ㎎, 0.47 m㏖), 벤질 (2-아미노에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(154 ㎎, 0.61 m㏖) 및 탄산칼륨(129 ㎎, 0.93 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하여, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 80% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 황색 오일로서 벤질 (2-((3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(110 ㎎, 39%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.15 (3H, d), 1.90 (2H, s), 2.59 (1H, dd), 2.81 - 2.99 (2H, m), 3.04 - 3.17 (1H, m), 3.19 - 3.61 (8H, m), 4.33 - 4.62 (4H, m), 4.66 - 4.91 (3H, m), 5.14 (2H, d), 6.32 - 6.70 (3H, m), 7.07 - 7.15 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.28 - 7.39 (6H, m), 7.49 - 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 603.
실시예 3
N
-1-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-
N
-2-(3-플루오로프로필)-
N
-1-메틸에탄-1,2-디아민
에탄올(2 ㎖) 중 벤질 (2-((3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)(메틸)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(55.5 ㎎, 0.09 m㏖)의 용액을 30분 동안 21℃, 30 bar 및 1 ㎖/분의 유속에서 30 ㎜ 10% 탄소 상 팔라듐 카트리지를 이용하여 H-Cube 수소화 셀에서 수소화시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하여, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 백색 고체로서 N1-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)-N2-(3-플루오로프로필)-N1-메틸에탄-1,2-디아민(1.5 ㎎, 3%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.16 (3H, d), 1.74 - 1.88 (2H, m), 2.60 (1H, dd), 2.70 (2H, t), 2.78 (2H, t), 2.87 (1H, dd), 2.91 (3H, s), 2.92 - 2.99 (1H, m), 3.06 - 3.18 (1H, m), 3.35 - 3.45 (3H, m), 4.40 - 4.49 (2H, m), 4.53 (1H, t), 4.60 (1H, dd), 4.69 (1H, dd), 4.78 (1H, dd), 4.90 (1H, s), 6.56 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 6.75 (1H, s), 7.07 - 7.17 (3H, m), 7.26 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 483.
출발 물질로서 사용되는 벤질 (2-((3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)(메틸)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
벤질 (2-((3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)(메틸)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
요오도메탄(6.25 ㎕, 0.10 m㏖)을 DMF(1 ㎖) 중 벤질 (2-((3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(55 ㎎, 0.09 m㏖)의 용액 중 탄산칼륨(18.9 ㎎, 0.14 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 추가 요오도메탄(6.25 ㎕, 0.10 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(2 x 10 ㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(10 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하여, 오렌지색 오일로서 벤질 (2-((3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)(메틸)아미노)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(56 ㎎, 100%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 617.
실시예 4
3-플루오로-
N
-(2-(3-((1
R
,3
R
)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민
Tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(220 ㎎, 0.37 m㏖)를 DCM(3.5 ㎖)에 용해시키고, TFA(0.28 ㎖, 3.7 m㏖)로 적가 처리하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 6분에 걸쳐 0.2% NH4OH(pH 10)를 함유하는 물 중 50 내지 80% 아세토니트릴로 용리하는 HPLC(Xbridge C18 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 20 ㎖/min)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 백색 폼으로서 3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민(183 ㎎, 60%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃): 1.07 (3H, d), 1.53 - 1.79 (3H, m), 2.52 - 2.60 (2H, m), 2.62 - 2.89 (4H, m), 3.03 - 3.36 (3H, m), 3.75 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.38 - 4.74 (4H, m), 4.42 (2H, dt), 5.36 (1H, s), 6.13 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.94 (3H, s), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.43 (1H, d), 10.50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 500.
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
(1
R
,3
R
)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌의 제조
(R)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(346 ㎎, 1.32 m㏖; 실시예 1의 절차에 따라 제조됨) 및 5-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(265 ㎎, 1.23 m㏖)를 톨루엔(6.0 ㎖)에 용해시켰다. 아세트산(0.67 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 밝은 황색 폼으로서 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(513 ㎎, 91%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃): 1.09 (3H, d), 2.52 - 2.61 (1H, m) 2.62 - 2.88 (2H, m), 3.06 - 3.29 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.34 - 4.79 (4H, m), 5.38 (1H, s), 6.61 (1H, d), 6.94 - 7.09 (3H, m), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.39 - 7.51 (2H, m), 10.56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 459.
tert
-부틸 (2-(3-((1
R
,3
R
)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
(1R,3R)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(250 ㎎, 0.54 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(181 ㎎, 0.82 m㏖), 및 탄산세슘(355 ㎎, 1.09 m㏖)을 25 ㎖ 오븐-건조 배-모양 플라스크에서 톨루엔(3 ㎖) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 탈기시킨 후(비우고, 질소로 다시 충전됨), RockPhos 3rd Generation Precatalyst(18 ㎎, 0.02 m㏖)로 첨가하였다. 반응물에 응축기를 장착하고, 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 황색 폼으로서 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(220 ㎎, 67%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃): 1.08 (3H, d) 1.17 - 1.39 (9H, m), 1.61 - 1.86 (2H, m), 2.53 - 2.63 (1H, m), 2.65 - 2.90 (2H, m), 3.06 - 3.30 (4H, m), 3.32 - 3.45 (2H, m), 3.75 - 3.90 (5H, m), 4.31 (2H, dt), 4.42 - 4.76 (4H, m), 5.37 (1H, s), 6.13 (1H, d), 6.72 - 6.91 (1H, m), 6.91 - 7.10 (3H, m), 7.13 - 7.28 (1H, m), 7.44 (1H, d), 10.50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 600.
실시예 5
3-플루오로-
N
-(2-(3-((1
R
,3
R
)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)-2-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민
Tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(168 ㎎, 0.28 m㏖)를 DCM(2.5 ㎖)에 용해시키고, TFA(0.22 ㎖, 2.8 m㏖)를 적가 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 6분에 걸쳐 0.2% NH4OH(pH 10)를 함유하는 물 중 50 내지 80% 아세토니트릴로 용리하는 역상 HPLC(Xbridge C18 컬럼, 5 ㎛ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이, 20 ㎖/min)로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 백색 폼으로서 3-플루오로-N-(2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2-메톡시페녹시)에틸)프로판-1-아민(63 ㎎, 45%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃): 1.08 (3H, d), 1.67 - 1.92 (3H, m), 2.52 - 2.63 (1H, m), 2.63 - 2.88 (4H, m), 2.91 - 2.99 (2H, br m), 3.07 - 3.35 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.97 - 4.12 (2H, m), 4.30 - 4.70 (6H, m), 5.32 (1H, s), 6.21 (1H, dd), 6.86 (1H, t), 6.91 - 7.07 (3H, m), 7.17 - 7.26 (1H, m), 7.42 (1H, d), 10.50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 500.
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
(1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
(R)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(345 ㎎, 1.32 m㏖) 및 3-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(297 ㎎, 1.38 m㏖)를 톨루엔(6 ㎖)에 용해시키고, AcOH(0.67 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 80℃에서 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 황색 폼으로서 (1R,3R)-1-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(438 ㎎, 73%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃): 1.11 (3 H, d) 2.53 - 2.66 (1 H, m) 2.70 - 2.93 (2 H, m) 3.16 - 3.35 (2 H, m) 3.91 (3 H, s) 4.33 - 4.75 (4 H, m) 5.36 (1 H, s) 6.63 (1 H, dd) 6.89 - 7.09 (3 H, m) 7.20 - 7.28 (1 H, m) 7.46 (1 H, d) 7.56 (1 H, dd) 10.59 (1 H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 459.
tert
-부틸 (2-(3-((1
R
,3
R
)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)-2-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
(1R,3R)-1-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(240 ㎎, 0.52 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(173 ㎎, 0.78 m㏖; 실시예 1의 절차에 따라 제조됨), 및 탄산세슘(340 ㎎, 1.04 m㏖)을 25 ㎖ 오븐-건조된 배-모양 플라스크에서 톨루엔(3 ㎖) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 탈기(배기 및 질소로 다시 충전함)시킨 후, RockPhos 3rd Generation Precatalyst(18 ㎎, 0.02 m㏖)를 처리하였다. 반응 플라스크에 응축기를 장착하고, 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 황색 폼으로서 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(168 ㎎, 54%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃): 1.09 (3H, d), 1.41 (9H, s), 1.80 - 1.99 (2H, m), 2.53 - 2.65 (1H, m), 2.66 - 2.90 (2H, m), 3.10 - 3.36 (2H, m), 3.42 (2H, t), 3.53 - 3.70 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.06 - 4.20 (2H, br m), 4.31 - 4.72 (6H, m), 5.33 (1H, s), 6.23 (1H, dd), 6.86 (1H, t), 6.92 - 7.09 (3H, m), 7.17 - 7.28 (1H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 10.52 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 600.
실시예 6
N-(2-(3-((1
R
,3
R
)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민
2,2,2-트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 0.13 m㏖)을 DCM(5 ㎖) 중 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(76 ㎎, 0.13 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, MeOH에 재용해시키고, 미리-습윤된(MeOH) SCX-2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH(50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 용액 중 1M NH3(30 ㎖)로 용리하였다. 생성된 잔여물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 N-(2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민(5.0 ㎎, 8%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.16 (3H, d), 1.77 - 1.91 (2H, m), 2.55 - 2.64 (2H, m), 2.69 - 2.8 (3H, m), 2.88 (2H, dd), 2.92 - 2.98 (1H, m), 2.98 - 3.09 (1H, m), 3.45 - 3.53 (1H, m), 3.89 (2H, t), 3.92 (3H, s), 4.44 (1H, t), 4.53 (1H, t), 5.29 (1H, s), 5.86 (1H, tdd), 6.67 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.07 - 7.16 (2H, m), 7.23 (1H, ddd), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.69 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 476.
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.97 ㎖, 23.5 m㏖)을 -10℃(염/얼음 조)에서 DCM(40 ㎖) 중 2,2-디플루오로에탄-1-올(1.75 g, 21.3 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이후, 루티딘(2.98 ㎖, 25.6 m㏖)을 첨가하고, 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응을 물로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 무색 액체로서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(3.10 g, 67.9%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 4.57 (2H, td), 6.03 (1H, tt).
(
R
)-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민의 제조
(R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(5 g, 28.69 m㏖)을 클로로포름(100 ㎖) 중 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(7.07 g, 33.00 m㏖) 및 DIPEA(7.44 ㎖, 43.04 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 용리 구배로 정제하여, 황색 오일로서 (R)-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(4.22 g, 62%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.12 (3H, d), 2.73 - 3.17 (5H, m), 3.47 (1H, s), 5.77 (1H, tt), 7.01 (1H, d), 7.06 - 7.17 (1H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.3 - 7.42 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.11 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 237.
(1
R
,3
R
)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
아세트산(1.23 ㎖)을 톨루엔(11 ㎖) 중 (R)-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(730 ㎎, 3.06 m㏖) 및 5-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(659 ㎎, 3.06 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하고, MeOH에 재용해시키고, 미리-습윤된(MeOH) SCX-2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH(50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 용액 중 1M NH3(50 ㎖)로 용리하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 백색 고체로서 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(429 ㎎, 32%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.13 (3H, d), 2.56 (1H, ddd), 2.61 - 2.75 (1H, m), 2.89 (1H, ddd), 3.02 (1H, qd), 3.33 - 3.47 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.25 (1H, s), 5.88 (1H, tdd), 6.81 (1H, d), 7.05 - 7.15 (3H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.33 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.57 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 433.
tert
-부틸 (2-(3-((1
R
,3
R
)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
RockPhos Pd G3(11.6 ㎎, 0.01 m㏖)를 무수 톨루엔(2.76 ㎖) 중 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(120 ㎎, 0.28 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(122 ㎎, 0.55 m㏖) 및 탄산세슘(225 ㎎, 0.69 m㏖)의 탈기된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(5 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 5 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 검으로서 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(82 ㎎, 52%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.15 (3H, d), 1.38 (9H, s), 1.79 - 1.99 (2H, m), 2.58 (1H, dd), 2.65 - 2.82 (1H, m), 2.89 - 3.11 (2H, m), 3.32 (2H, t), 3.4 - 3.53 (3H, m), 3.84 - 3.95 (5H, m), 4.22 - 4.50 (2H, m), 5.27 (1H, s), 5.70 - 6.01 (1H, m), 6.66 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.09 (2H, pd), 7.20 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.80 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 574
실시예 7
3-플루오로-N-(2-(4-메톡시-3-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민
DCM(4 ㎖) 중 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-(4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트(62 ㎎, 0.10 m㏖)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 0.10 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, MeOH에 재용해시키고, 미리-습윤된(MeOH) SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하였다. 카트리지를 MeOH(50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 용액 중 1M NH3(30 ㎖)로 용리하였다. 생성된 잔여물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 3-플루오로-N-(2-(4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민(17 ㎎, 33%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.18 (3H, d), 1.77 - 1.89 (2H, m), 2.60 (1H, ddd), 2.73 (2H, t), 2.86 - 2.9 (2H, m), 2.92 - 3.02 (2H, m), 3.24 (1H, dq), 3.61 (1H, td), 3.90 (6H, m), 4.48 (2H, dt), 5.36 (1H, s), 6.76 - 6.81 (2H, m), 6.87 - 6.92 (1H, m), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.22 (1H, ddd), 7.48 - 7.54 (1H, m), 7.83 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 494.
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-(4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.14 ㎖, 18.6 m㏖)을 -10℃에서 DCM(50 ㎖) 중 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(1.23 ㎖, 16.9 m㏖) 및 2,6-디메틸피리딘(2.36 ㎖, 20.3 m㏖)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 수성 HCl(1N; 2 x 30 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 이후, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 적색 오일로서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.92 g, 23%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27℃): 4.69 (2H, q).
(
R
)-1-(1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민의 제조
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.91 g, 13.29 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(2.32 g, 13.29 m㏖) 및 DIPEA(3.44 ㎖, 19.93 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민(2.81 g, 83%)을 생성시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.14 (3H, d), 2.81 - 2.88 (2H, m), 3.11 - 3.22 (3H, m), 7.06 (1H, d), 7.12 (1H, ddd), 7.21 (1H, ddd), 7.37 (1H, dt), 7.60 (1H, ddd), 8.01 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 255.
(1
R
,3
R
)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
아세트산(1.06 ㎖)을 톨루엔(9.55 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민(680 ㎎, 2.65 m㏖) 및 5-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(571 ㎎, 2.65 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, MeOH에 재용해시키고, 미리 습윤된(MeOH) SCX-2 카트리지(5 g)에 적용하였다. 카트리지를 MeOH(50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 용액 중 1M NH3(50 ㎖)로 용리하였다. 여과액을 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 검으로서 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(681 ㎎, 57%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.17 (3H, d), 2.58 (1H, ddd), 2.82 - 3.01 (2H, m), 3.23 (1H, dq), 3.52 (1H, td), 3.92 (3H, s), 5.36 (1H, s), 6.83 (1H, d), 7.07 - 7.17 (3H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.34 (1H, dd), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.68 (1H, s). m/z: ES- [M+H]+ 453
tert
-부틸 (3-플루오로프로필)(2-(4-메톡시-3-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트의 제조
RockPhos Pd G3(11.57 ㎎, 0.01 m㏖)를 톨루엔(2.76 ㎖) 중 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(125 ㎎, 0.28 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(122 ㎎, 0.55 m㏖) 및 탄산세슘(225 ㎎, 0.69 m㏖)의 탈기된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(5 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 5 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-(4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)카르바메이트(69.0 ㎎, 42%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.19 (3H, d), 1.40 (9H, s), 1.81 - 1.99 (2H, m), 2.61 (1H, dd), 2.89 - 3.07 (2H, m), 3.24 (1H, dq), 3.32 - 3.39 (2H, m), 3.41 - 3.57 (2H, m), 3.63 (1H, h), 3.85 - 3.97 (5H, m), 4.39 (2H, d), 5.35 (1H, s), 6.72 - 6.83 (2H, m), 6.90 (1H, d), 7.04 - 7.16 (2H, m), 7.2 - 7.24 (1H, m), 7.46 - 7.55 (1H, m), 7.83 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 592.
실시예 8
2,2-디플루오로-3-((1
R
,3
R
)-1-(5-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올
DCM(4 ㎖) 중 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(152 ㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, MeOH에 재용해시키고, 미리-습윤된(MeOH) SCX-2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH(50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 용액 중 1M NH3(50 ㎖)로 용리하였다. 생성된 잔여물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 2,2-디플루오로-3-((1R,3R)-1-(5-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메톡시페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판-1-올(62 ㎎, 49%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.18 (3H, d), 1.74 - 1.88 (2H, m), 2.58 - 2.67 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.79 - 3 (4H, m), 3.08 - 3.23 (1H, m), 3.57 - 3.81 (3H, m), 3.82 - 3.91 (6H, m), 4.04 (1H, s), 4.41 (1H, t), 4.50 (1H, t), 5.35 (1H, s), 6.60 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.45 - 7.58 (1H, m), 7.87 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 506.
출발 물질로 사용되는 tert-부틸 (2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3,5-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
3-((
tert
-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-올의 제조
무기질유 중 NaH(60 wt%; 343 ㎎, 8.58 m㏖)를 0℃에서 THF(32 ㎖) 중 2,2-디플루오로프로판-1,3-디올(874 ㎎, 7.80 m㏖)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, tert-부틸디페닐클로로실란(2.0 ㎖, 7.8 m㏖)을 주사기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 등용매 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-올(1.94, 71%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27℃): 1.03 - 1.14 (9H, s), 3.87 - 3.93 (4H, m), 7.37 - 7.44 (6H, m), 7.64 - 7.66 (4H, m).
3-((
tert
-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
DCM(18 ㎖) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-올(1.94 g, 5.55 m㏖) 및 2,6-디메틸피리딘(1.94 ㎖, 16.6 m㏖)의 용액을 -10℃(염/얼음 조)로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.88 ㎖, 11.1 m㏖)을 10분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 이들 조건하에서 유지시켰다. 이후, 반응물을 물, 수성 HCl(1N, 100 ㎖), 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 적색 오일로서 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트(2.68 g, 100%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27℃): 1.03 - 1.14 (9H, s), 3.90 (2H, t), 4.76 (2H, t), 7.39 - 7.56 (6H, m), 7.59 - 7.75 (4H, m).
(R)-N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-아민의 제조
3-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트(481 ㎎, 1.00 m㏖)를 1,4-디옥산(3 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(174 ㎎, 1.00 m㏖)의 교반된 용액에 첨가한 후, DIPEA(0.244 ㎖, 1.40 m㏖)에 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응물을 DCM 및 포화 수성 중탄산나트륨의 혼합물에 부었다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, (R)-N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-아민(465 ㎎, 92%)을 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 507.
(1
R
,3
R
)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-(3-((
tert
-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
아세트산(545 ㎕)을 톨루엔(4.90 ㎖) 중 (R)-N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-아민(690 ㎎, 1.36 m㏖) 및 5-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(293 ㎎, 1.36 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하고, MeOH에 재용해시키고, 미리-습윤된(MeOH) SCX-2 카트리지에 적용하였다. 카트리지를 MeOH(50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 MeOH 용액 중 1M NH3(50 ㎖)로 용리하였다. 여과액을 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 백색 고체로서 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(395 ㎎, 41%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 0.96 (9H, s), 1.12 (3H, d), 2.50 (1H, ddd), 2.67 - 2.79 (2H, m), 3.16 (1H, ddd), 3.38 - 3.47 (1H, m), 3.61 - 3.71 (4H, m), 3.96 (1H, dt), 5.33 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.99 - 7.07 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.14 (1H, dt), 7.25 (5H, tt), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.4 - 7.46 (1H, m), 7.52 - 7.59 (4H, m), 7.73 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 703.
tert
-부틸 (2-(3-((1
R
,3
R
)-2-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
RockPhos Pd G3(22.66 ㎎, 0.03 m㏖)를 톨루엔(5.4 ㎖) 중 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(380 ㎎, 0.54 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(239 ㎎, 1.08 m㏖) 및 탄산세슘(440 ㎎, 1.35 m㏖)의 탈기된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(5 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 5 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. THF(10 ㎖) 중 1.0 M TBAF의 용액을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-4-메톡시페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(160 ㎎, 49%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃): 1.21 (3H, d), 1.39 (9H, s), 1.8 - 1.99 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 2.86 - 3.03 (2H, m), 3.12 - 3.25 (1H, m), 3.3 - 3.37 (2H, m), 3.42 - 3.57 (2H, m), 3.62 - 3.83 (4H, m), 3.84 - 4.03 (5H, m), 4.34 (1H, s), 4.44 (1H, s), 5.35 (1H, s), 6.62 (1H, d), 6.81 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.5 - 7.54 (1H, m), 7.68 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 606.
실시예 9
N
-(2-(2,4-디플루오로-3-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민의 제조
포름산(4 ㎖, 104 m㏖) 중 tert-부틸 (2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.30 g, 0.50 m㏖)의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄에 취하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여, 황색 폼 고체(131 ㎎)를 생성시켰다. 상기 물질을 CO2 중 등용매 20% 메탄올(0.2% NH4OH를 함유함)로 용리하는 분취용 SFC(컬럼: CHIRALPAK IG, 5 ㎛, 21.2 ㎜ 직경, 250 ㎜ 길이, 5 ㎖/min 유량)로 추가로 정제하여, 담황색 고체로서 N-(2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민(0.080 g, 32%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.13 (3H, d), 1.67 - 1.84 (3H, m), 2.57 - 2.70 (3H, m), 2.74 - 2.79 (3H, m), 2.92 - 3.11 (1H, m), 3.35 - 3.67 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.47 (2H, dt), 5.31 (1H, s), 6.93 - 7.05 (3H, m), 7.14 - 7.23 (2H, m), 7.42 (1H, d), 10.64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 500.
출발 물질 tert-부틸 (2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 제조하는 데 이용된 절차는 하기 기재된다.
(1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌의 제조
톨루엔(10 ㎖) 및 아세트산(1 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민(0.50 g, 1.95 m㏖) 및 3-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데하이드(0.453 g, 2.05 m㏖)의 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 백색 폼 고체로서 (1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.85 g, 95%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.13 (3H, d), 2.65 (1H, dd), 2.88 (1H, br dd), 2.93 - 3.12 (1H, m), 3.35 - 3.47 (1H, m), 3.47 - 3.67 (1H, m), 5.35 (1H, s), 6.92 - 7.15 (3H, m), 7.22 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.68 - 7.78 (1H, m), 10.66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 459.
tert
-부틸 (2-(2,4-디플루오로-3-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
(1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.30 g, 0.65 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(0.289 g, 1.31 m㏖), RockPhos 3rd Generation Precatalyst(0.027 g, 0.03 m㏖) 및 탄산세슘(0.532 g, 1.63 m㏖)의 혼합물을 비우고, 질소로 다시 충전시켰다(3x). 톨루엔(3.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다시 비우고, 질소로 다시 충전시켰다(2x). 생성된 현탁액을 2.3시간 동안 90℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 담황색 폼으로서 tert-부틸 (2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.30 g, 77%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.03 - 1.19 (3H, d), 1.34 - 1.40 (9H, m), 1.71 - 1.97 (2H, m), 2.63 (1H, dd), 2.70 - 3.13 (2H, m), 3.36 - 3.63 (4H, m), 4.09 (2H, br t), 4.41 (2H, dt), 5.31 (1H, s), 6.88 - 7.08 (3H, m), 7.13 - 7.31 (2H, m), 7.42 (1H, d), 10.63 (1H, s). (물 피크에 의해 2개의 수소 멀티플렛이 불명료함). m/z: ES+ [M+H]+ 600.
실시예 10
3-플루오로-N-(2-(4-플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민의 제조
포름산(4 ㎖, 104 m㏖) 중 tert-부틸 (2-(4-플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.59 g, 1.01 m㏖)의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄에 취하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 담황색 폼 고체(425 ㎎)를 생성시켰다. 상기 물질을 CO2 중 등용매 15% 메탄올(0.2% NH4OH를 함유함)로 용리하는 분취용 SFC(컬럼: CHIRALPAK IG, 5 ㎛, 21.2 ㎜ 직경, 250 ㎜ 길이, 4 ㎖/min 유량)로 추가로 정제하여, 담황색 고체로서 3-플루오로-N-(2-(4-플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민(0.35 g, 71%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.53 - 1.83 (3H, m), 2.56 - 2.83 (4H, m), 2.88 - 3.13 (1H, m), 3.14 - 3.30 (1H, m), 3.44 - 3.61 (1H, m), 3.81 (2H, br t), 4.42 (2H, dt), 5.28 (1H, s), 6.16 (1H, dd), 6.91 (1H, dt), 6.96 - 7.04 (1H, m), 7.07 (1H, td), 7.17 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.47 (1H, d), 10.70 (1H, s). (DMSO에 의해 2개의 수소 멀티플렛이 불명료함). m/z: ES+, [M + H] 482.
출발 물질 tert-부틸 (2-(4-플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 제조하기 위해 이용된 절차는 하기 기재된다.
(1
R
,3
R
)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌의 제조
톨루엔(6 ㎖) 및 아세트산(0.67 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민(0.30 g, 1.17 m㏖) 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(0.250 g, 1.23 m㏖)의 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 백색 폼 고체로서 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.51 g, 99%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.10 (3H, d), 2.60 (1H, dd), 2.77 (1H, dd), 3.97 - 3.08 (1H, m), 3.13 - 3.28 (1H, m), 3.40 - 3.69 (1H, m), 5.31 (1H, s), 6.73 (1H, dd), 6.97 - 7.04 (1H, m), 7.09 (1H, td), 7.29 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.57 (1H, ddd), 10.71 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 441.
tert
-부틸 (2-(4-플루오로-3-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
(1R,3R)-1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.510 g, 1.16 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(0.511 g, 2.31 m㏖), RockPhos 3rd Generation Precatalyst(48 ㎎, 0.060 m㏖) 및 탄산세슘(0.941 g, 2.89 m㏖)의 혼합물을 함유하는 플라스크를 비우고, 질소로 다시 충전시켰다(3x). 톨루엔(6 ㎖)을 첨가하고, 반응 플라스크를 다시 비우고, 질소로 다시 충전시켰다(2x). 생성된 현탁액을 2.3시간 동안 90℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 담황색 폼성 고체로서 tert-부틸 (2-(4-플루오로-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.595 g, 89%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.09 (3H, d), 1.16 - 1.42 (9H, m), 1.60 - 1.90 (2H, m), 2.57 - 2.82 (1H, m), 3.01 (1H, br dd), 3.19 (2H, t), 3.22 - 3.28 (1H, m ), 3.34 - 3.64 (3H, m), 3.87 (2H, br t), 4.32 (2H, dt), 5.28 (1H, s), 6.14 (1H, dd), 6.86 - 6.96 (1H, br m), 6.96 - 7.02 (1H, m), 7.06 (1H, td), 7.17 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.47 (1H, d), 10.67 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 582.
실시예 11
3-플루오로-
N
-(2-(2-플루오로-4-메톡시-3-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민의 제조
포름산(4.0 ㎖, 104 m㏖) 중 tert-부틸 (2-(2-플루오로-4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.21 g, 0.34 m㏖)의 용액을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 디클로로메탄에 취하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 황색 폼 고체(120 ㎎)를 생성시켰다. 상기 고체를 CO2 중 등용매 25% 메탄올(0.2% NH4OH를 함유함)로 용리하는 분취용 SFC((S,S) Whelk-O1 컬럼, 5 ㎛, 21.2 ㎜ 직경, 250 ㎜ 길이, 4.0 ㎖/min 유량)으로 추가로 정제하여, 담황색 고체로서 3-플루오로-N-(2-(2-플루오로-4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)프로판-1-아민(0.10 g, 57%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.61 - 1.81 (3H, m), 2.54 - 2.67 (3H, m), 2.76 (2H, br t) 2.86 - 3.03 (2H, m), 3.35 - 3.52 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.85 - 3.98 (2H, m), 4.44 (2H, dt), 5.41 (1H, s), 6.83 (1H, dd), 6.96 (2H, quind), 7.11 (1H, t), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.35 - 7.43 (1H, m), 10.45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 512.
출발 물질 tert-부틸 (2-(2-플루오로-4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 제조하기 위해 이용된 절차는 하기 기재된다.
(1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌의 제조
톨루엔(4 ㎖) 및 아세트산(0.44 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민(0.20 g, 0.78 m㏖) 및 3-브로모-2-플루오로-6-메톡시벤즈알데하이드(0.191 g, 0.820 m㏖)의 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 백색 폼 고체로서 (1R,3R)-1-(3-브로모-2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.32 g, 87%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.10 (3H, d), 2.62 (1H, dd), 2.72 - 2.99 (2H, m), 3.38 - 3.57 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.45 (1H, s), 6.92 - 7.03 (3H, m), 7.15 - 7.23 (1H, m), 7.37 - 7.44 (1H, m), 7.64 (1H, dd), 10.48 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 471.
tert
-부틸 (2-(2-플루오로-4-메톡시-3-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
(1R,3R)-1-(3-브로모-2-플루오로-6-메톡시페닐)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.32 g, 0.68 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(0.225 g, 1.02 m㏖), RockPhos 3rd Generation Precatalyst(28 ㎎, 0.030 m㏖) 및 탄산세슘(0.553 g, 1.70 m㏖)의 혼합물을 함유하는 플라스크를 비우고, 질소로 다시 충전시켰다(3x). 톨루엔(3.5 ㎖)을 첨가하고, 플라스크를 다시 비우고, 질소로 다시 충전시켰다(2x). 생성된 현탁액을 2.3시간 동안 90℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 담황색 폼 고체로서 tert-부틸 (2-(2-플루오로-4-메톡시-3-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.22 g, 52%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.34 (9H, br s), 1.63 - 1.96 (3H, m), 2.54 - 2.69 (1H, m), 2.87 - 2.97 (1H, m), 3.18 - 3.28 (2H, m), 3.46 - 3.49 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.89 - 4.03 (2H, m), 4.35 (2H, dt), 5.41 (1H, br d), 6.82 (1H, dd), 6.96 (2H, quin), 7.12 (1H, t), 7.18 (1H, dd), 7.37 - 7.41 (1H, m), 10.43 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 612.
실시예 12
3-플루오로-
N
-(2-((5-메톡시-4-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민의 제조
트리플루오로아세트산(0.96 ㎖, 12 m㏖)을 DCM(5.2 ㎖) 중 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-((5-메톡시-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(370 ㎎, 0.62 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)를 조심스럽게 첨가하고, 첨가 완료시, 혼합물을 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 CO2 중 등용매 25% 메탄올(0.2% NH4OH를 함유함)로 용리하는 분취용 SFC(컬럼: (S,S) Whelk-O1, 5 ㎛, 21.2 ㎜ 직경, 250 ㎜ 길이, 70 ㎖/min 유량)로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 황색 폼성 고체로서 3-플루오로-N-(2-((5-메톡시-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)프로판-1-아민(109 ㎎, 35%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.64 - 1.79 (3H, m), 2.52 - 2.64 (3H, m), 2.71 - 2.78 (3H, m), 2.93 - 3.08 (1H, m), 3.22 - 3.28 (1H, m), 3.44 - 3.60 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.13 (2H, br t), 4.43 (2H, dt), 5.31 (1H, s), 5.92 (1H, s), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.03 - 7.10 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.92 (1H, s), 10.61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 495.
출발 물질 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-((5-메톡시-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 제조가 하기에 기재된다.
(1
R
,3
R
)-1-(2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌의 제조
아세트산(1.33 ㎖)을 톨루엔(11.6 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판-2-아민(855 ㎎, 3.34 m㏖) 및 2-클로로-5-메톡시이소니코틴알데하이드(572 ㎎, 3.34 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이후, 반응물을 진공하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 디클로로메탄에 재용해시켰다. 상기 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 헥산 중 0 내지 75% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 무색 검으로서 (1R,3R)-1-(2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(1.28 g, 97%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.09 (3H, d), 2.60 (1H, dd), 2.80 (1H, dd), 2.90 - 3.08 (1H, m), 3.19 - 3.28 (1H, m), 3.38 - 3.63 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.33 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.97 - 7.04 (1H, m) 7.05 - 7.11 (1H, m), 7.24 - 7.29 (1H, m), 7.48 (1H, d), 8.27 (1H, s), 10.59 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 410.
tert
-부틸 (3-플루오로프로필)(2-((5-메톡시-4-((1
R
,3
R
)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트의 제조
RockPhos 3rd Generation Precatalyst(64.6 ㎎, 0.08 m㏖)를 톨루엔(7.7 ㎖) 중 (1R,3R)-1-(2-브로모-5-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (350 ㎎, 0.77 m㏖) 및 탄산세슘(628 ㎎, 1.93 m㏖)의 탈기된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(15 ㎖)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 무색 오일로서 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-((5-메톡시-4-((1R,3R)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트(370 ㎎, 81%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃): 1.09 (3H, d), 1.14 - 1.35 (9H, m), 1.67 - 1.85 (2H, m), 2.54 - 2.61 (1H, m), 2.69 - 2.76 (1H, m), 2.96 - 3.04 (1H, m), 3.17 - 3.29 (3H, m), 3.35 - 3.57 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.09 - 4.25 (2H, m), 4.33 (2H, dt), 5.31 (1H, s), 5.90 (1H , s), 6.93 - 7.09 (2H, m), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.91 (1H, s), 10.58 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 595.
실시예 13
N
-(2-(2,4-디플루오로-3-((1
R
,3
R
)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민의 제조
포름산(5 ㎖)을 tert-부틸 (2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.15 g, 0.25 m㏖)에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 SCX-2 카트리지를 이용하고, 메탄올 중 암모니아(3N)로 용리하는 이온-교환 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 5 내지 10% MeOH 용리 구배로 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 백색 고체로서 N-(2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)-3-플루오로프로판-1-아민(84 ㎎, 67%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.65 - 1.83 (2H, m), 2.58 - 2.65 (3H, m), 2.70 - 2.88 (4H, m), 3.17 - 3.27 (1H, m), 3.33 - 3.42 (1H, m), 4.01 (2H, t), 4.27 (1H, dd), 4.40 (1H, t), 4.42 - 4.60 (4H, m), 5.27 (1H, s), 6.87 - 7.03 (3H, m), 7.10 - 7.22 (2H, m), 7.40 (1H, d), 10.60 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 506.
출발 물질 tert-부틸 (2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 제조하기 위해 이용된 절차는 하기 기재된다.
(1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌의 제조
3-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데하이드(0.973 g, 4.40 m㏖)를 톨루엔(18 ㎖) 및 아세트산(2 ㎖) 중 (R)-N-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(1.1 g, 4.2 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 반응물을 감압하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 5 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 백색 고체로서 (1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(1.4 g, 72%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.11 (3H, d), 2.59 (1H, dd), 2.71 - 2.85 (2H, m), 3.20 - 3.29 (1H, m), 3.32 - 3.39 (1H, m), 4.28 (1H, dd), 4.44 - 4.61 (3H, m), 5.30 (1H, s), 6.93 - 6.98 (1H, m), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.05 - 7.12 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.74 (1H, td), 10.64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 465.
tert
-부틸 (2-(2,4-디플루오로-3-((1
R
,3
R
)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
톨루엔(4.5 ㎖)을 (1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(0.25 g, 0.54 m㏖) 및 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(0.238 g, 1.07 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 충전시켰다. 탄산세슘(0.438 g, 1.34 m㏖) 및 RockPhos 3rd Generation Precatalyst(0.046 g, 0.05 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물에 진공을 다시 가한 후, 질소로 다시 충전시켰다. 반응물을 1시간 동안 100℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, DCM 세척을 이용하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 2 내지 10% MeOH 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 고체로서 tert-부틸 (2-(2,4-디플루오로-3-((1R,3R)-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(151 ㎎, 46%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.33 - 1.39 (9H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.58 (1H, br dd), 2.72 - 2.84 (2H, m), 3.18 - 3.30 (3H, m), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.45 - 3.53 (2H, m), 4.07 (2H, br t), 4.28 (1H, br dd), 4.35 (1H, t), 4.42 - 4.58 (3H, m), 5.27 (1H, s), 6.91 - 6.97 (2H, m), 6.97 - 7.02 (1H, m), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.40 (1H, d), 10.60 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 606.
실시예 14
3-((1
R
,3
R
)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올
tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.55 g, 0.90 m㏖)를 포름산(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용한 플래시 역상 실리카 크로마토그래피(Puriflash HP C18, 30μ 실리카, 120 g)로 정제하여, 폼으로서 3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올(0.230 g, 50%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.18 (3H, d), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.68 (1H, ddd), 2.80 (2H, t), 2.83 - 2.93 (1H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 3.11 (1H, ddd), 3.25 (1H, dt), 3.61 - 3.78 (3H, m), 4.06 - 4.12 (2H, m), 4.52 (2H, dt), 5.29 (1H, s), 6.84 (1H, td), 6.96 (1H, td), 7.09 - 7.16 (2H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.50 - 7.54 (1H, m) (2 H 관찰되지 않음). . m/z: ES- [M-H]- 510.
tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트는 하기와 같이 제조하였다:
(1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌의 제조
톨루엔(15 ㎖) 및 아세트산(1.67 ㎖) 중 (R)-N-(1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로판-1-아민(1.12 g, 2.21 m㏖)의 용액에 3-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데하이드(0.624 g, 2.82 m㏖)를 첨가하였다. 용액을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 DCM과 2M NaOH(각각 50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 증발시키고, 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc 용리 구배로 정제하여, 백색 폼으로서 (1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(1.070 g, 68%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.05 (9H, s), 1.16 (3H, d), 2.61 (1H, ddd), 2.71 - 2.81 (1H, m), 2.99 (1H, ddd), 3.25 - 3.38 (1H, m), 3.57 - 3.69 (2H, m), 3.91 - 4.01 (1H, m), 5.36 (1H, s), 6.65 - 6.71 (1H, m), 7.08 - 7.16 (2H, m), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.36 - 7.44 (8H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.60 - 7.66 (4H, m).
tert
-부틸 (2-(3-((1
R
,3
R
)-2-(3-((
tert
-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
RockPhos Pd G3(0.063 g, 0.08 m㏖)를 톨루엔(15 ㎖) 중 (1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(1.07 g, 1.51 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(0.667 g, 3.02 m㏖) 및 탄산세슘(1.23 g, 3.77 m㏖)의 탈기된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 ㎖)로 희석하였다. DCM(30 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하여, 황갈색 폼으로서 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.850 g, 66%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.04 (9H, s), 1.15 (3H, d), 1.43 (9H, s), 1.84 - 1.99 (2H, m), 2.60 (1H, dd), 2.74 - 2.85 (1H, m), 3.00 (1H, ddd), 3.23 - 3.34 (1H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 3.45 - 3.62 (3H, m), 3.65 - 3.72 (1H, m), 3.93 - 4.09 (3H, m), 4.33 - 4.49 (2H, m), 5.33 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.77 - 6.85 (1H, m), 7.07 - 7.14 (2H, m), 7.20 - 7.23 (1H, m), 7.33 - 7.44 (6H, m), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.58 - 7.66 (4H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 850.
tert
-부틸 (2-(3-((1
R
,3
R
)-2-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트의 제조
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M)(1.50 ㎖, 1.50 m㏖)를 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.850 g, 1.00 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 80% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 무색 폼으로서 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(0.550 g, 90%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.18 (3H, d), 1.44 (9H, s), 1.88 - 2.02 (2H, m), 2.69 (1H, ddd), 2.83 - 2.93 (1H, m), 3.13 (1H, dd), 3.21 - 3.32 (2H, m), 3.39 - 3.44 (2H, m), 3.47 - 3.79 (6H, m), 4.16 (1H, s), 4.45 (2H, dt), 5.28 (1H, s), 6.82 (1H, td), 6.96 (1H, s), 7.08 - 7.15 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.49 - 7.65 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 612.
실시예 15
3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올
TBAF 용액(THF 중 1M)(1.58 ㎖, 1.58 m㏖)을 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(275 ㎎, 0.32 m㏖)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(10 ㎖)으로 세척하였다. 수성상을 DCM(10 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 1:1의 EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 젤의 플러그로 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜, 담황색 검으로서 미정제 표제 화합물(약 200 ㎎)을 생성시켰다. 잔여물을 포름산(2 ㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켰다. 샘플을 MeOH에 용해시키고, SFC: 컬럼: Phenomenex A1, 30 x 250 ㎜, 5 마이크론; 이동상: 20% MeOH + 0.1% NH3 / 80% sc CO2; 유량: 100 ㎖/min; 온도: 40℃; BPR: 120 bar를 이용하여 추가로 정제하여, 무색 고체로서 3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올(72.6 ㎎, 77%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.18 (3H, d), 1.82 - 1.95 (2H, m), 2.62 (1H, dd), 2.80 (2H, t), 2.87 (1H, dd), 2.97 - 3.01 (2H, m), 3.07 (1H, dd), 3.19 - 3.28 (1H, m), 3.56 - 3.82 (2H, m), 4.04 - 4.17 (2H, m), 4.52 (3H, dt), 5.28 (1H, s), 6.82 - 6.91 (2H, m), 6.97 (1H, td), 7.14 (2H, td), 7.43 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 530.
출발 물질로서 사용되는 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 하기와 같이 제조하였다:
Tert
-부틸 (
R
)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트
5-플루오로-1H-인돌(9.34 g, 69.11 m㏖)을 DCM(470 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 용액(23.50 ㎖, 70.50 m㏖)을 10분에 걸쳐 적가한 후, DCM(15 ㎖) 중 tert-부틸 (R)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥사이드(6.56 g, 27.65 m㏖)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 2시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 얼음-냉각된 1M 시트르산 수용액(80 ㎖)을 첨가하고, 2상(biphasic) 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리한 후, 수성층을 DCM(2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 H2O(50 ㎖), 포화 수성 염화나트륨(50 ㎖)으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 갈색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트(5.56 g, 69%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.12 (3H, d), 1.43 (9H, s), 2.87 (2H, td), 3.93 - 4.08 (1H, m), 4.36 - 4.51 (1H, m), 6.93 (1H, td), 7.05 (1H, d), 7.23 - 7.29 (2H, m), 8.11 (1H, s); m/z: ES- [M+H]+ 291.
(
R
)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민
DCM(40 ㎖) 중 tert-부틸 (R)-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)카르바메이트(5.5 g, 18.81 m㏖)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.45 ㎖, 18.81 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축하고, 메탄올에 재용해시키고, 미리-습윤된(메탄올) SCX-2 카트리지에 도포하였다. 카트리지를 메탄올(250 ㎖)로 세척하고, 생성물을 메탄올 용액 중 1M NH3(250 ㎖)로 용리하고, 진공하에서 농축하여, 황색 고체로서 (R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(3.56 g, 98%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.16 (3H, d), 2.62 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 3.27 (1H, ddt), 6.9 - 7.01 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.22 - 7.32 (2H, m), 8.16 (1H, s); m/z: ES+ [M-H]- 191.
(
R
)-3-((
tert
-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-N-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)프로판-1-아민
3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1.44 g, 2.99 m㏖)를 1,4-디옥산(9.73 ㎖) 중 (R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.500 g, 2.6 m㏖) 및 DIPEA(0.674 ㎖, 3.90 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(25 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 염화나트륨(25 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 검으로서 (R)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-N-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)프로판-1-아민(1.13 g, 83%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.04 (9H, s), 1.11 (3H, d), 2.68 - 2.77 (1H, m), 2.81 (1H, dd), 3.02 - 3.26 (3H, m), 3.74 - 3.88 (2H, m), 6.93 (1H, td), 7.03 (1H, d), 7.18 - 7.25 (2H, m), 7.38 (4H, ddd), 7.4 - 7.49 (2H, m), 7.65 (4H, dq), 7.85 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 525.
(1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(3-((
tert
-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌
(R)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-N-(1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)프로판-1-아민(352 ㎎, 0.67 m㏖) 및 3-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데하이드(155 ㎎, 0.70 m㏖)를 4시간 동안 80℃로 톨루엔(3.02 ㎖)/아세트산(0.33 ㎖)에서 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(25 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(25 ㎖)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 (1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(483 ㎎, 99%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.05 (9H, s), 1.16 (3H, d), 2.54 (1H, dd), 2.76 (1H, td), 2.89 - 2.98 (1H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.56 - 3.69 (2H, m), 3.95 (1H, ddd), 5.35 (1H, s), 6.70 (1H, td), 6.88 (1H, td), 7.11 - 7.18 (2H, m), 7.34 - 7.47 (8H, m), 7.6 - 7.67 (4H, m); m/z: ES+ [M+H]+ 727.
tert
-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(3-((
tert
-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트
Tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(137 ㎎, 0.62 m㏖)를 톨루엔(2.06 ㎖) 중에서 (1R,3R)-1-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌(300 ㎎, 0.41 m㏖), 탄산세슘(268 ㎎, 0.82 m㏖) 및 Rockphos 3rd generation precatalyst(18.65 ㎎, 0.02 m㏖)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨 후, 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(25 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 tert-부틸 (2-(3-((1R,3R)-2-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로프로필)-6-플루오로-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-2,4-디플루오로페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.04 (9H, s), 1.15 (3H, d), 1.43 (9H, s), 1.91 (2H, d), 2.53 (1H, dd), 2.79 (1H, q), 2.92 - 3 (1H, m), 3.21 - 3.35 (1H, m), 3.35 - 3.4 (1H, m), 3.41 - 3.54 (2H, m), 3.53 - 3.63 (2H, m), 3.63 - 3.74 (1H, m), 3.89 - 4.01 (1H, m), 4.03 (1H, s), 4.09 (1H, d), 4.37 (1H, d), 4.46 (1H, s), 5.31 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.76 - 6.89 (2H, m), 7.06 - 7.12 (1H, m), 7.14 (1H, dd), 7.33 - 7.47 (6H, m), 7.60 (3H, ddd), 7.63 - 7.68 (2H, m).
실시예 55
(
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
Tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(235 ㎎, 1.06 m㏖)를 무수 톨루엔(4.25 ㎖) 중에서 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(402 ㎎, 0.85 m㏖), 탄산세슘(553 ㎎, 1.70 m㏖) 및 Rockphos 3rd generation precatalyst(38.5 ㎎, 0.04 m㏖)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨 후, 4시간 동안 90℃로 가열하였다. tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(235 ㎎, 1.06 m㏖) 및 Rockphos 3rd generation precatalyst(38.5 ㎎, 0.04 m㏖)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 밤새 90℃로 가열하였다. 잔여물을 THF(3 ㎖)/MeOH(3 ㎖)에 용해시킨 후, 2N NaOH 용액(1.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, EtOAc(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 희석하였다. pH를 2N HCl 용액의 첨가에 의해 약 6으로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(20 ㎖)로 추출한 후, 조합된 유기물을 증발시켰다. 잔여물을 포름산(2 ㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 DCM(20 ㎖)과 물(20 ㎖) 사이에 분배하였다. 원하는 생성물이 수성상에서 단독으로 관찰되었다. 수성상을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(0.1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 담황색 고체로서 (S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(83 ㎎, 20%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.86 (3H, d), 1.20 (3H, d), 1.82 - 1.97 (5H, m), 2.68 - 2.80 (3H, m), 2.83 (3H, t), 2.94 - 3.07 (2H, m), 3.21 (1H, dd), 3.42 (2H, s), 3.54 - 3.65 (1H, m), 4.02 (1H, q), 4.40 (1H, t), 4.50 (1H, t), 5.47 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.77 (1H, dd), 6.89 (1H, t), 7.09 (2H, td), 7.14 - 7.22 (1H, m), 7.48 - 7.52 (1H, m), 7.82 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 500.
출발 물질로서 사용되는 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 하기와 같이 제조하였다:
메틸 (
S
)-2-메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로파노에이트
트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.53 ㎖, 21.00 m㏖), 및 이후 2,6-디메틸피리딘(2.56 ㎖, 22.00 m㏖)을 5℃에서 DCM(74 ㎖) 중 메틸 (S)-3-하이드록시-2-메틸프로파노에이트(2.36 g, 20.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 2N HCl 용액(50 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨(50 ㎖)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 적색 오일로서 메틸 (S)-2-메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로파노에이트(5.46 g, 100% 초과)를 생성시켰고, 이를 직접 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.31 (3H, d), 2.96 (1H, pd), 3.75 (3H, s), 4.56 (1H, dd), 4.69 (1H, dd).
메틸 (
S
)-3-(((
R
)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트
메틸 (S)-2-메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로파노에이트(4.60 g, 18.40 m㏖)를 1,4-디옥산(42.1 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(2.79 g, 16 m㏖) 및 DIPEA(3.59 ㎖, 20.80 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 물(100 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(50 ㎖)로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수 분획을 증발 건조시켜, 담황색 검으로서 메틸 (S)-3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(3.71 g, 85%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.11 (3H, d), 1.21 - 1.25 (3H, m), 2.72 (1H, ddd), 2.79 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 2.93 (2H, d), 3.13 (1H, q), 3.50 (3H, s), 7.08 - 7.15 (2H, m), 7.20 (1H, ddd), 7.38 (1H, dt), 7.49 - 7.69 (1H, m), 8.23 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 275.
3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드
N-브로모 숙신이미드(2.99 g, 16.80 m㏖)를 H2SO4(16.00 ㎖) 중 2-플루오로-6-메틸벤즈알데하이드(2.21 g, 16.0 m㏖)에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(150 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 베이지색의 저-융점 고체로서 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(3.14 g, 90%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 2.70 (3H, s), 6.94 (1H, ddd), 7.74 (1H, dd), 10.46 (1H, s).
메틸 (
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
메틸 (S)-3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(549 ㎎, 2.0 m㏖) 및 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(456 ㎎, 2.10 m㏖)를 밤새 톨루엔(9.0 ㎖)/아세트산(1.0 ㎖) 중에서 80℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH, 및 이후 1M NH3/MeOH를 이용하여 컬럼으로부터 용리하여, 생성물을 용리하였다. 염기성 여과물을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(421 ㎎, 44%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.85 - 0.89 (3H, m), 1.11 (3H, d), 2.10 (3H, s), 2.18 (1H, p), 2.36 (1H, ddd), 2.67 - 2.72 (1H, m), 2.95 (1H, dd), 3.10 (1H, ddd), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.64 (3H, s), 5.39 (1H, s), 6.89 (1H, t), 7.07 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.47 - 7.51 (1H, m), 7.54 (1H, dd). m/z: ES- [M-H]- 471.
실시예 57
(
S
)-3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
2N NaOH 용액(1.19 ㎖, 2.37 m㏖)을 THF(2.37 ㎖)/MeOH(1.19 ㎖) 중 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.300 g, 0.47 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 희석한 후, pH를 2N HCl 용액의 첨가에 의해 약 6으로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 포름산(2 ㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 40℃로 가온하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 (S)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(0.147 g, 60%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.84 (3H, d), 1.17 (3H, d), 1.83 - 1.89 (4H, m), 1.92 (2H, dd), 2.65 (2H, dd), 2.80 (1H, dd), 2.86 (2H, t), 3 - 3.1 (2H, m), 3.1 - 3.2 (1H, m), 3.55 - 3.65 (1H, m), 4.03 (2H, dq), 4.38 (1H, t), 4.48 (1H, t), 5.42 (1H, s), 6.73 (1H, dd), 6.78 - 6.83 (1H, m), 6.83 - 6.89 (1H, m), 7.07 (1H, dd), 7.11 (1H, dd), 7.54 (1H, s), 8.00 (1H, s). 1 교환가능형(exchangeable)이 관찰되지 않음. m/z: ES+ [M+H]+ 518.
출발 물질로서 사용되는 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 하기와 같이 제조하였다:
메틸 (
S
)-3-(((
R
)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트
0℃에서 디옥산(15 ㎖) 중 (R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(1.105 g, 5.75 m㏖) 및 DIPEA(0.993 ㎖, 5.75 m㏖)의 냉각된 용액에 메틸 (S)-2-메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로파노에이트(1.44 g, 5.75 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 25 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 담황색 오일로서 메틸 (S)-3-(((R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(1.520 g, 90%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.13 (3H, d), 1.26 - 1.29 (3H, m), 2.67 - 2.85 (2H, m), 2.86 - 2.98 (3H, m), 3.14 (1H, h), 3.53 (3H, s), 6.95 (1H, td), 7.17 - 7.23 (2H, m), 7.30 (1H, dd), 8.37 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 293.
메틸 (
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
메틸 (S)-3-(((R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(439 ㎎, 1.5 m㏖) 및 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(326 ㎎, 1.50 m㏖)를 밤새 톨루엔(6.75 ㎖)/아세트산(0.75 ㎖) 중에서 110℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 DCM(25 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(25 ㎖)으로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 담황색 고체로서 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(204 ㎎, 28%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.87 (3H, d), 1.11 (3H, d), 2.10 (3H, s), 2.16 (1H, q), 2.35 (1H, ddd), 2.63 (1H, d), 2.95 (1H, dd), 3.07 (1H, ddd), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.64 (3H, s), 5.37 (1H, s), 6.84 (1H, td), 6.90 (1H, t), 7.08 - 7.15 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.55 (1H, dd). m/z: ES+ [M+H]+ 491.
메틸 (
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((
tert
-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
Tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(342 ㎎, 1.55 m㏖)를 톨루엔(6.18 ㎖) 중에서 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(380 ㎎, 0.77 m㏖), 탄산세슘(628 ㎎, 1.93 m㏖) 및 Rockphos 3rd generation precatalyst(70.0 ㎎, 0.08 m㏖)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨 후, 3시간 동안 105℃로 가열하였다. 반응물을 DCM(25 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(25 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 60% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(321 ㎎, 66%)를 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 632.
실시예 117
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
(R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(200 ㎎, 0.33 m㏖)을 1시간 동안 40℃에서 포름산(2.0 ㎖) 중에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 (R)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(120 ㎎, 72%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.80 (3H, s), 1.88 (2H, dq), 2.56 (1H, t), 2.71 - 2.90 (5H, m), 2.95 (1H, s), 2.99 - 3.07 (1H, m), 3.22 - 3.32 (1H, m), 3.85 (1H, p), 4.06 (2H, t), 4.45 (1H, t), 4.55 (1H, t), 5.35 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.08 - 7.17 (2H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.51 (1H, dd). (2 x 교환가능형이 관찰되지 않음); m/z: ES+ [M+H]+ 500.
출발 물질로 사용되는 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산을 하기와 같이 제조하였다:
메틸 (
R
)-2-메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로파노에이트
트리플루오로메탄설폰산 무수물(7.48 ㎖, 44.44 m㏖)을 5℃에서 DCM(128 ㎖) 중 메틸 (R)-3-하이드록시-2-메틸프로파노에이트(5.00 g, 42.3 m㏖)의 용액에 첨가한 후, 2,6-디메틸피리딘(5.42 ㎖, 46.6 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 2N HCl 용액(100 ㎖)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 적색 오일로서 메틸 (R)-2-메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로파노에이트(11.64 g, 100% 초과)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.31 (3H, d), 2.91 - 3.03 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.56 (1H, dd), 4.69 (1H, dd).
메틸 (
R
)-3-(((
R
)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트
메틸 (R)-2-메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로파노에이트(10.46 g, 41.80 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중에서 5℃에서 DCM(107 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(6.62 g, 38.0 m㏖) 및 DIPEA(8.21 ㎖, 47.5 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화나트륨(50 ㎖)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 25 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 오렌지색 액체로서 메틸 (R)-3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(8.45 g, 81%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.12 (3H, d), 2.53 - 2.71 (2H, m), 2.74 - 2.89 (2H, m), 2.94 (1H, dd), 3.05 (1H, h), 3.48 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.11 (1H, ddd), 7.18 (1H, ddd), 7.35 (1H, dt), 7.53 - 7.64 (1H, m), 8.12 (1H, s). (1 x 교환가능형이 관찰되지 않음); m/z: ES+ [M+H]+ 275.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
메틸 (R)-3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(686 ㎎, 2.50 m㏖) 및 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(570 ㎎, 2.63 m㏖)를 6시간 동안 톨루엔(9.0 ㎖)/아세트산(1.0 ㎖) 중에서 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(25 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 DCM(25 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(795 ㎎, 67%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.01 - 1.05 (3H, m), 1.09 (3H, d), 2.03 (3H, s), 2.57 - 2.64 (3H, m), 2.69 - 2.75 (1H, m), 3.08 - 3.14 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.66 - 3.74 (1H, m), 5.31 (1H, s), 6.90 (1H, t), 7.05 - 7.14 (2H, m), 7.18 - 7.22 (2H, m), 7.49 (1H, dd), 7.54 (1H, dd); m/z: ES+ [M+H]+ 473.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((
tert
-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
Tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(351 ㎎, 1.58 m㏖)를 톨루엔(5.0 ㎖) 중에서 질소하에서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(500 ㎎, 1.06 m㏖), 탄산세슘(858 ㎎, 2.64 m㏖) 및 rockphos 3rd generation precatalyst(45.1 ㎎, 0.05 m㏖)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨 후, 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 DCM(25 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(25 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(25 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에거 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(425 ㎎, 66%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.03 (3H, d), 1.09 (3H, d), 1.43 (9H, s), 1.82 (3H, s), 1.85 - 1.97 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 2.61 - 2.68 (1H, m), 2.70 (1H, d), 3.12 (1H, ddd), 3.39 (2H, t), 3.49 (3H, s), 3.52 - 3.59 (3H, m), 3.64 - 3.73 (1H, m), 4.01 (2H, d), 4.36 (1H, s), 4.45 (1H, s), 5.27 (1H, s), 6.79 (1H, dd), 6.91 (1H, t), 7.01 - 7.12 (2H, m), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.47 - 7.52 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 614.
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((
tert
-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
2N NaOH 용액(2.00 ㎖, 4.00 m㏖)을 THF(2.5 ㎖)/MeOH(2.5 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(400 ㎎, 0.65 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(25 ㎖) 및 물(25 ㎖)로 희석한 후, pH를 2N HCl 용액의 첨가에 의해 약 5로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(225 ㎎, 58%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.13 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.41 - 1.47 (9H, m), 1.76 (3H, s), 1.88 (2H, d), 2.57 (1H, t), 2.75 (1H, s), 2.87 (2H, d), 3.29 (1H, d), 3.39 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.82 - 3.96 (1H, m), 4.10 (2H, d), 4.38 (1H, s), 4.47 (1H, s), 5.39 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.08 - 7.19 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.50 - 7.57 (1H, m). (1 x 교환가능형이 관찰되지 않음); m/z: ES+ [M+H]+ 600.
실시예 121
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
수성 수산화나트륨(2N, 0.45 ㎖, 0.90 m㏖)을 THF(0.54 ㎖) 및 MeOH(0.27 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.11 g, 0.18 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 21시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 물로 희석하고, 수성 HCl(2N)의 첨가에 의해 pH 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 오렌지색 검으로서 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(0.095 g, 85%)을 생성시켰다. 상기 검을 포름산(1 ㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 감압하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 CO2 중에서 등용매(0.2% NH4OH를 함유하는 25% MeOH)로 용리하는 분취용 SFC(Chiralpak IC, 5 ㎛, 21.2 ㎜ 직경, 250 ㎜ 길이, 75 ㎖/min 유량)로 정제하여, 무색 고체로서 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(0.034 g, 42%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.88 (3H, d), 0.99 (3H, d), 1.63 - 1.95 (6H, m), 2.52 - 2.65 (4H, m), 2.77 - 2.85 (2H, m), 2.95 (1H, br dd), 3.84 - 4.00 (2H, m), 4.44 (2H, dt), 5.17 (1H, s), 6.77 (1H, td), 6.87 - 6.93 (1H, m), 6.93 - 7.01 (1H, m), 7.08 - 7.15 (2H, m), 10.29 (1H, s). 물에 의해 2개의 수소 멀티플렛이 불명료하였다; 또 다른 2개의 수소가 관찰되지 않았다. m/z: ES+ [M+H]+ 518.
백색 고체로서 (R)-3-((1S,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(0.015 g, 19%)이 또한 분리되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.88 (3H, d), 0.99 (3H, d), 1.63 - 1.95 (6H, m), 2.52 - 2.65 (4H, m), 2.77 - 2.85 (2H, m), 2.95 (1H, br dd), 3.84 - 4.00 (2H, m), 4.44 (2H, dt), 5.17 (1H, s), 6.77 (1H, td), 6.87 - 6.93 (1H, m), 6.93 - 7.01 (1H, m), 7.08 - 7.15 (2H, m), 10.29 (1H, s). 물에 의해 2개의 수소 멀티플렛이 불명료하였다; 또 다른 2개의 수소가 관찰되지 않았다. m/z: ES+ [M+H]+ 518.
출발 물질 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하기 위해 이용된 절차가 하기 기재된다.
메틸 (
R
)-3-(((
R
)-1-(5-플루오로-1
H
-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트
DCM(1 ㎖) 중 미정제 메틸 (R)-2-메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로파노에이트(0.456 g, 1.82 m㏖)의 용액을 0℃에서 1,4-디옥산(7.0 ㎖) 중 (R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.35 g, 1.8 m㏖) 및 DIPEA(0.32 ㎖, 1.8 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 이들 조건하에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피, 헥산 중 25 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 담황색 오일로서 메틸 (R)-3-(((R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(0.33 g, 62%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.96 (3H, d), 1.05 (3H, d), 2.53 - 3.03 (6H, m), 3.52 (3H, s), 6.88 (1H, td), 7.21 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.31 (1H, dd), 10.92 (1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 292.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
톨루엔(6.5 ㎖) 및 아세트산(0.72 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(((R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(0.332 g, 1.14 m㏖) 및 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(0.259 g, 1.19 m㏖)의 용액을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 온도를 90℃로 증가시키고, 반응물을 24시간 동안 이들 조건하에서 유지시켰다. 이후, 반응 온도를 100℃로 증가시키고, 반응물을 24시간 동안 이들 조건하에서 유지시켰다. 이후, 반응물을 냉각시키고, 감압하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 담황색 고체로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.170 g, 30%)를 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 491.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((
tert
-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
톨루엔(2.77 ㎖) 중 tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(0.15 g, 0.69 m㏖)의 용액을 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.17 g, 0.35 m㏖), 탄산세슘(0.28 g, 0.87 m㏖) 및 RockPhos 3rd Generation Precatalyst(0.03 g, 0.03 m㏖)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시킨 후, 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가 RockPhos 3rd Generation Precatalyst(64 ㎎)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 이들 조건하에서 유지시켰다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 베이지색 고체로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2 메틸프로파노에이트(0.11 g, 52%)를 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 632.
실시예 124
(
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
2M 수산화나트륨(0.020 ㎖, 0.04 m㏖)을 메탄올(0.2 ㎖) 중 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.007 g, 0.01 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters CSH C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하여, 건조 필름으로서 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(3.0 ㎎, 44%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.91 (3H, d), 1.26 (3H, d), 1.53 - 2.07 (6H, m), 2.71 - 2.87 (4H, m), 2.89 - 3.04 (3H, m), 3.29 (1H, d), 3.57 - 3.67 (1H, m), 3.95 - 4.05 (2H, m), 5.54 (1H, s), 5.91 (1H, tt), 6.83 (1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.10 - 7.17 (2H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.49 - 7.54 (1H, m). (2 교환가능형이 관찰되지 않음). m/z: ES+ [M+H]+ 518.
출발 물질로 사용되는 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 하기와 같이 제조하였다:
메틸 (
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
RockPhos 3rd generation precatalyst(0.018 g, 0.02 m㏖)를 톨루엔(3 ㎖) 중 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.200 g, 0.42 m㏖), 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-올(0.089 g, 0.51 m㏖) 및 탄산세슘(0.344 g, 1.06 m㏖)의 탈기된 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 90℃로 가열하고, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖) 및 DCM(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하여, 불순한 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.038 g, 17%)를 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 569.
메틸 (
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(6-플루오로-2-메틸-3-(2-((메틸설포닐)옥시)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.038 g, 0.07 m㏖)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M, 0.134 ㎖, 0.13 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 검으로 증발시키고, 이를 디클로로메탄(2 ㎖)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(0.035 ㎖, 0.20 m㏖)를 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(8.0 ㎕, 0.10 m㏖)를 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5 ㎖)으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기상을 증발시켜, 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-2-메틸-3-(2-((메틸설포닐)옥시)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.028 g, 0.05 m㏖)를 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 569.
메틸 (
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
아세토니트릴(0.5 ㎖) 중 3,3-디플루오로-1-아미노프로판 하이드로클로라이드(8 ㎎, 0.06 m㏖), 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-2-메틸-3-(2-((메틸설포닐)옥시)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.028 g, 0.05 m㏖), 탄산칼륨(0.036 g, 0.26 m㏖) 및 요오드화나트륨(0.016 g, 0.11 m㏖)를 4시간 동안 마이크로파 조사하에서 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(5 ㎖)과 DCM(5 ㎖) 사이에 분배하고, 유기상을 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하여, 고체로서 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(7.0 ㎎, 25%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.87 (3H, d), 1.11 (3H, d), 1.88 (3H, s), 1.93 - 2.04 (2H, m), 2.21 (1H, h), 2.40 (1H, dd), 2.68 (1H, d), 2.82 (2H, t), 2.91 - 3.03 (3H, m), 3.10 (1H, ddd), 3.50 - 3.58 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 5.34 (1H, s), 5.90 (1H, tt), 6.80 (1H, dd), 6.91 (1H, t), 7.03 - 7.13 (2H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.42 - 7.54 (1H, m). (2 교환가능형이 관찰되지 않음). m/z: ES+ [M+H]+ 532.
실시예 126
(
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
Tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(212 ㎎, 0.96 m㏖)를 톨루엔(3.20 ㎖) 중에서 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(275 ㎎, 0.64 m㏖), 탄산세슘(416 ㎎, 1.28 m㏖) 및 rockphos 3rd generation precatalyst(29.0 ㎎, 0.03 m㏖)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨 후, 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 DCM(20 ㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(20 ㎖)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 THF(2.5 ㎖) 및 MeOH(2.5 ㎖)에 용해시킨 후, 2N NaOH 용액(2.5 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 희석하고, pH를 2N HCl 용액의 첨가에 의해 약 5로 조정하였다. 층을 분리한 후, 수성층을 EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 25 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, (S)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(350 ㎎)을 생성시켰고, 이는 불순하였다. 잔여물을 포름산(2 ㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 40℃로 가온시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters SunFire 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 (S)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(65.0 ㎎, 20%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.96 (3H, d), 1.19 (3H, d), 1.87 (3H, s), 1.90 - 2.05 (3H, m), 2.68 - 2.79 (2H, m), 2.88 (1H, dd), 3.04 (2H, t), 3.19 (1H, d), 3.24 (2H, s), 3.61 (1H, d), 4.44 (2H, dt), 4.52 (1H, t), 4.57 - 4.69 (1H, m), 5.40 (1H, s), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.44 - 7.55 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.34 (1H, s). (1 x 교환가능형이 관찰되지 않음) m/z: ES+ [M+H]+ 501.
출발 물질로서 사용되는 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 하기와 같이 제조하였다:
2-클로로-5-플루오로-3-메틸이소니코틴알데하이드
LDA 용액(2M, 3.85 ㎖, 7.70 m㏖)을 -78℃에서 THF(22.9 ㎖) 중 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘(1.02 g, 7.00 m㏖)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 메틸 포르메이트(1.30 ㎖, 21.0 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl 용액(20 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc(40 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 밀짚색(straw coloured) 액체로서 2-클로로-5-플루오로-3-메틸이소니코틴알데하이드(754 ㎎, 62%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 2.65 (3H, s), 8.33 (1H, s), 10.51 (1H, s).
메틸 (
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
메틸 (S)-3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(439 ㎎, 1.60 m㏖) 및 2-클로로-5-플루오로-3-메틸이소니코틴알데하이드(292 ㎎, 1.68 m㏖)를 5시간 동안 톨루엔(7.20 ㎖)/아세트산(0.80 ㎖) 중에서 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 세척하였다. 층을 분리한 후, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 (S)-3-((1R,3R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(283 ㎎, 41%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.91 (3H, d), 1.11 (3H, d), 2.10 (3H, s), 2.27 (2H, ddd), 2.72 (1H, d), 3.02 (1H, dd), 3.11 (1H, ddd), 3.53 - 3.60 (1H, m), 3.65 (3H, s), 5.37 (1H, s), 7.09 - 7.17 (2H, m), 7.24 (1H, dd), 7.30 (1H, s), 7.51 (1H, d), 8.20 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.
실시예 127
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
(R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(450 ㎎, 0.75 m㏖)을 1시간 동안 40℃에서 포름산(4.0 ㎖) 중에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 (R)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(302 ㎎, 81%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.01 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.87 - 1.98 (2H, m), 2.45 - 2.52 (1H, m), 2.57 (1H, ddd), 2.63 (1H, dd), 2.75 (1H, d), 2.81 (2H, t), 2.89 (1H, ddd), 3.12 (1H, ddd), 3.17 (1H, ddd), 3.73 (1H, q), 4.23 (1H, ddd), 4.40 (1H, t), 4.50 (1H, t), 4.69 (1H, ddd), 5.25 (1H, s), 7.01 - 7.16 (2H, m), 7.20 (1H, dd), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.86 (1H, s). (2 x 교환가능형이 관찰되지 않음); m/z: ES+ [M+H]+ 501.
출발 물질로 사용된 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산을 하기와 같이 제조하였다:
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
메틸 (R)-3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(741 ㎎, 2.7 m㏖) 및 2-클로로-5-플루오로-3-메틸이소니코틴알데하이드(492 ㎎, 2.84 m㏖)를 6시간 동안 톨루엔(9.72 ㎖)/아세트산(1.08 ㎖) 중에서 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(25 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 DCM(25 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(950 ㎎, 82%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.04 (3H, d), 1.09 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.46 - 2.57 (1H, m), 2.62 - 2.70 (2H, m), 2.75 (1H, d), 3.11 (1H, ddd), 3.53 (3H, s), 3.68 - 3.78 (1H, m), 5.30 (1H, s), 7.08 - 7.18 (2H, m), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.46 - 7.52 (1H, m), 7.53 (1H, s), 8.15 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 430.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-(2-((
tert
-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
Tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(581 ㎎, 2.63 m㏖)를 탈기된 톨루엔(8.75 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(752 ㎎, 1.75 m㏖), 탄산세슘(1.42 g, 4.38 m㏖) 및 rockphos 3rd generation precatalyst(74.7 ㎎, 0.09 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 DCM(25 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(25 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(25 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(571 ㎎, 53%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.04 (3H, d), 1.08 (3H, d), 1.42 (9H, d), 1.82 (3H, s), 1.84 - 2.00 (2H, m), 2.50 - 2.60 (1H, m), 2.60 - 2.77 (3H, m), 3.10 (1H, ddd), 3.30 - 3.41 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.53 - 3.61 (2H, m), 3.65 - 3.73 (1H, m), 4.31 - 4.44 (3H, m), 4.46 (1H, t), 5.22 (1H, s), 7.10 (2H, dqt), 7.20 (1H, dd), 7.27 - 7.40 (1H, m), 7.49 (1H, dd), 7.88 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 615.
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
2N NaOH 용액(2.68 ㎖, 5.37 m㏖)을 THF(3.1 ㎖)/MeOH(3.1 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(550 ㎎, 0.89 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc(25 ㎖) 및 물(25 ㎖)로 희석하였다. pH를 2N HCl 용액의 첨가에 의해 약 5로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(25 ㎖)로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc로 용리하는 실리카 젤의 플러그로 통과시켰다. 여과액을 증발시켜, 베이지색 고체로서 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-5-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(492 ㎎, 92%)을 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 601.
실시예 143
(
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
요오도메탄(6.85 ㎕, 0.11 m㏖)을 아세토니트릴(0.95 ㎖) 중 (S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(50 ㎎, 0.10 m㏖) 및 DIPEA(51.9 ㎕, 0.30 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 (S)-3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(14.4 ㎎, 28%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.90 (3H, d), 1.27 (3H, d), 1.70 - 1.90 (5H, m), 2.32 (3H, s), 2.57 (2H, t), 2.67 - 2.77 (1H, m), 2.77 - 2.82 (4H, m), 2.96 (1H, dd), 3.29 (1H, d), 3.55 - 3.68 (1H, m), 4.00 (2H, t), 4.42 (1H, t), 4.51 (1H, t), 5.55 (1H, s), 6.83 (1H, dd), 6.95 (1H, t), 7.13 (2H, dtd), 7.22 (1H, dd), 7.46 (1H, s), 7.48 - 7.58 (1H, m). (1 교환가능형이 관찰되지 않음). m/z: ES+ [M+H]+ 514.
실시예 145
(
S
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
메틸 (S)-3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(151 ㎎, 0.55 m㏖) 및 5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸이소니코틴알데하이드(300 ㎎, 50% wt, 0.55 m㏖)를 4시간 동안 톨루엔(2.50 ㎖)/아세트산(0.278 ㎖) 중에서 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(20 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 황색 검(300 ㎎)을 생성시켰다. 잔여물을 THF(2 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖)에 용해시킨 후, 2N NaOH 용액(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 희석하였다. pH를 2N HCl 용액의 첨가에 의해 약 5로 조정한 후, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(20 ㎖)로 추출한 후, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 (S)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(98 ㎎, 35%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.99 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.77 - 1.86 (2H, m), 1.87 (3H, d), 2.32 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.72 - 2.90 (6H, m), 3.21 (1H, d), 3.54 - 3.64 (1H, m), 4.36 (1H, ddd), 4.40 (1H, t), 4.43 - 4.48 (1H, m), 4.50 (1H, t), 5.43 (1H, s), 7.14 (2H, dtd), 7.24 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.90 (1H, s). (1 교환가능형이 관찰되지 않음.) m/z: ES+ [M+H]+ 515.
출발 물질로 사용된 5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸이소니코틴알데하이드를 하기와 같이 제조하였다:
2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에탄-1-올
1-플루오로-3-요오도프로판(5.64 g, 30.0 m㏖)을 아세토니트릴(88 ㎖) 중 2-(메틸아미노)에탄-1-올(2.65 ㎖, 33.0 m㏖) 및 탄산칼륨(8.28 g, 60.0 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열한 후, 냉각시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 EtOAc(80 ㎖)와 물(80 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 무색 오일로서 2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에탄-1-올(3.95 g, 97%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.88 (2H, ddd), 2.27 (3H, s), 2.51 - 2.62 (4H, m), 3.55 - 3.65 (2H, m), 4.47 (1H, t), 4.56 (1H, t).
N
-(2-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)에틸)-3-플루오로-
N
-메틸프로판-1-아민
수소화나트륨(0.308 g, 7.69 m㏖)를 THF(26.8 ㎖) 중 2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에탄-1-올(1.040 g, 7.69 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 3-클로로-2,5-디플루오로피리딘(1.00 g, 6.69 m㏖)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응을 물(50 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 무색 액체로서 N-(2-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)에틸)-3-플루오로-N-메틸프로판-1-아민(1.630 g, 92%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.81 - 1.95 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.57 - 2.64 (2H, m), 2.83 (2H, t), 4.44 (2H, t), 4.47 (1H, t), 4.57 (1H, t), 7.46 (1H, dd), 7.90 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 265.
3-플루오로-
N
-(2-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)옥시)에틸)-
N
-메틸프로판-1-아민
XPhos 2nd generation precatalyst(0.122 g, 0.16 m㏖) 및 탄산칼륨(1.720 g, 12.47 m㏖)을 1,4-디옥산(25.6 ㎖)/물(5.1 ㎖) 중 N-(2-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)에틸)-3-플루오로-N-메틸프로판-1-아민(1.65 g, 6.23 m㏖) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(0.436 ㎖, 3.12 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 탈기시키고, 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 EtOAc(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 20 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 밝은 갈색 액체로서 3-플루오로-N-(2-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-메틸프로판-1-아민(1.50 g, 99%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.19 (3H, t), 2.35 (3H, s), 2.58 - 2.63 (2H, m), 2.81 (2H, t), 4.38 (2H, t), 4.47 (1H, t), 4.56 (1H, t), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.78 - 7.82 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 245.
5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸이소니코틴알데하이드
LDA 용액(2M, 3.84 ㎖, 7.68 m㏖)을 THF(20.0 ㎖) 중 3-플루오로-N-(2-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)옥시)에틸)-N-메틸프로판-1-아민(1.5 g, 6.14 m㏖)을 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 메틸 포르메이트(0.946 ㎖, 15.4 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응을 물(25 ㎖)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc(2 x 40 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 25 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 담황색 액체로서 5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸이소니코틴알데하이드를 생성시켰고, 이는 1:1 비율로 미반응된 출발 물질로 오염되었다. m/z: ES+ [M+H]+ 273.
실시예 152
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
포름알데하이드 용액(37% vol, 0.021 ㎖, 0.29 m㏖)을 DCM(1.5 ㎖) 중 (R)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(90 ㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트(61.0 ㎎, 0.29 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(10 ㎖)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 (R)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(63.0 ㎎, 68%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.03 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.70 - 1.96 (5H, m), 2.32 (3H, s), 2.46 - 2.55 (1H, m), 2.55 - 2.60 (1H, m), 2.60 - 2.65 (2H, m), 2.68 (2H, dt), 2.77 (1H, d), 2.96 (1H, ddd), 3.12 - 3.24 (1H, m), 3.64 - 3.79 (1H, m), 4.25 (1H, ddd), 4.37 (1H, t), 4.47 (1H, t), 4.64 (1H, dt), 5.25 (1H, s), 7.02 - 7.17 (2H, m), 7.19 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 7.58 (1H, s), 7.86 (1H, s), 9.62 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 515.
실시예 155
(2
R
)-3-[(1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-[5-플루오로-2-[2-[3-플루오로프로필(메틸)아미노]에톡시]-3-메틸-4-피리딜]-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피리도[3,4-b]인돌-2-일]-2-메틸-프로판산
2M 수산화나트륨 용액(1.17 ㎖, 2.34 m㏖)을 21℃에서 THF(4 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(426 ㎎, 0.47 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 21℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 물(5 ㎖) 및 AcOH(1 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(3 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(상 분리 카트리지), 감압하에서 농축하여, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 용리액으로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Puriflash C18, 15μ 실리카, 35 g) 및 이후 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters CSH C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 연속적으로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 회백색 고체로서 (2R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(45.0 ㎎, 18%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) 0.94 (3H, d), 1.01 (3H, d), 1.69 - 1.86 (5H, m), 2.22 (3H, s), 2.40 - 2.49 (4H, m), 2.56 - 2.71 (5H, m), 2.95 (1H, dd), 3.59 - 3.70 (1H, m), 4.25 - 4.31 (2H, m), 4.43 (2H, dt), 5.13 (1H, s), 6.83 (1H, td), 7.12 - 7.20 (2H, m), 8.00 (1H, s), 10.49 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 533.
출발 물질 메틸 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하기 위해 이용된 절차가 하기 기재된다.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
톨루엔(3 ㎖) 및 아세트산(0.33 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(((R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(200 ㎎, 0.68 m㏖) 및 5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸이소니코틴알데하이드(484 ㎎, 0.89 m㏖)의 용액을 16시간 동안 95℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔여물을 EtOAc(50 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(50 ㎖)로 추출하고, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 크로마토그래피로 부분적으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 황색 검으로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(426 ㎎, 100% 초과)를 생성시켰다. 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
실시예 156
3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산의 제조
2N NaOH 용액(0.563 ㎖, 1.13 m㏖)을 THF(1.0 ㎖)/MeOH(1.0 ㎖) 중 메틸 3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트(120 ㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 희석하였다. pH를 2N HCl 용액의 첨가에 의해 약 5로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 20% MeOH 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산(82 ㎎, 70%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.10 (3H, d), 1.88 (3H, s), 1.89 - 1.93 (2H, m), 2.10 - 2.38 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.66 (2H, d), 2.76 (2H, s), 2.81 - 2.93 (2H, m), 2.98 - 3.07 (1H, m), 3.11 (1H, d), 3.63 (1H, s), 4.22 - 4.36 (1H, m), 4.36 - 4.41 (1H, m), 4.47 (1H, s), 4.57 - 4.69 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.83 (1H, t), 7.11 (2H, t), 7.81 (1H, s), 11.71 (1H, s). (1 교환가능형이 관찰되지 않음.) m/z: ES+ [M+H]+ 519.
출발 물질 메틸 3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트를 제조하기 위해 이용된 절차가 하기 기재된다.
메틸 (
R
)-3-((1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)프로파노에이트
메틸 아크릴레이트(95 ㎕, 1.05 m㏖)를 MeOH(0.40 ㎖) 중 (R)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(192 ㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 10% MeOH 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 담황색 액체로서 메틸 (R)-3-((1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)프로파노에이트(270 ㎎, 97%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.10 (3H, d), 2.36 - 2.53 (2H, m), 2.70 - 2.80 (2H, m), 2.80 - 2.90 (1H, m), 2.91 - 3.06 (2H, m), 3.57 (3H, s), 6.93 (1H, td), 7.09 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.25 - 7.30 (1H, m), 8.04 (1H, s). ( x 교환가능형이 관찰되지 않음) m/z: ES+ [M+H]+ 279.
메틸 3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트
메틸 (R)-3-((1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)프로파노에이트(139 ㎎, 0.50 m㏖) 및 5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸이소니코틴알데하이드(65% 중량, 209 ㎎, 0.50 m㏖)를 밤새 톨루엔(2.25 ㎖)/아세트산(0.25 ㎖) 중에서 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 담황색 검으로서 메틸 3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트(134 ㎎, 50%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.09 (3H, d), 1.74 - 1.87 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.53 (2H, t), 2.64 (1H, d), 2.67 - 2.73 (1H, m), 2.73 - 2.77 (2H, m), 2.91 (1H, dt), 3.08 (1H, ddd), 3.56 (3H, s), 3.59 - 3.67 (1H, m), 4.33 (2H, t), 4.39 (1H, t), 4.49 (1H, t), 5.27 (1H, s), 6.84 (1H, td), 7.09 (1H, dd), 7.12 (1H, dd), 7.51 (1H, s), 7.85 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 533.
실시예 157
3-((1
R
,3
R
)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산의 제조
2N NaOH 용액(0.729 ㎖, 1.46 m㏖)을 THF(1.0 ㎖)/MeOH(1.0 ㎖) 중 메틸 3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트(150 ㎎, 0.29 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 희석하였다. pH를 2N HCl 용액의 첨가에 의해 약 5로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 20% MeOH 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산(128 ㎎, 88%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.14 (3H, d), 1.81 - 1.95 (5H, m), 2.18 (1H, dt), 2.35 (3H, s), 2.43 (1H, ddd), 2.63 - 2.74 (4H, m), 2.77 (1H, d), 2.87 (1H, dt), 3.00 (1H, ddd), 3.19 (1H, ddd), 3.65 (1H, p), 4.26 (1H, ddd), 4.40 (1H, t), 4.49 (1H, t), 4.75 (1H, dt), 5.31 (1H, s), 7.09 - 7.16 (2H, m), 7.23 (1H, dd), 7.43 (1H, s), 7.49 - 7.53 (1H, m), 7.89 (1H, s). (2 x 교환가능형이 관찰되지 않음.) m/z: ES+ [M+H]+ 501.
출발 물질 메틸 3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트를 제조하기 위해 이용된 절차가 하기 기재된다.
메틸 (
R
)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)프로파노에이트
메틸 아크릴레이트(0.284 ㎖, 3.15 m㏖)를 MeOH(0.92 ㎖) 중 (R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(523 ㎎, 3.00 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 10% MeOH 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 담황색 액체로서 메틸 (R)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)프로파노에이트(755 ㎎, 97%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.12 (3H, d), 2.34 - 2.53 (2H, m), 2.68 - 2.91 (3H, m), 2.96 (1H, dt), 3.04 (1H, h), 3.55 (3H, s), 7.05 (1H, d), 7.11 (1H, ddd), 7.19 (1H, ddd), 7.36 (1H, dt), 7.59 - 7.66 (1H, m), 8.02 (1H, s). (1x 교환가능형이 관찰되지 않음.) m/z: ES+ [M+H]+ 261.
메틸 3-((1
R
,3
R
)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트
메틸 (R)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)프로파노에이트(156 ㎎, 0.60 m㏖) 및 5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸이소니코틴알데하이드(65% 중량, 251 ㎎, 0.60 m㏖)를 밤새 톨루엔(4.50 ㎖)/아세트산(0.50 ㎖) 중에서 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(20 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 검으로서 메틸 3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트(164 ㎎, 53%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.09 (3H, d), 1.72 - 1.86 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.53 (2H, t), 2.63 - 2.73 (2H, m), 2.74 (2H, td), 2.92 (1H, dt), 3.11 (1H, ddd), 3.56 (3H, s), 3.59 - 3.67 (1H, m), 4.32 (2H, t), 4.39 (1H, t), 4.48 (1H, t), 5.28 (1H, s), 7.00 - 7.15 (2H, m), 7.15 - 7.21 (1H, m), 7.49 (1H, dd), 7.55 (1H, s), 7.84 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 514.
실시예 158 & 159
3-((1
R
,3
R
)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)부탄산의 제조
에틸 3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)부타노에이트(216 ㎎, 0.75 m㏖) 및 5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸이소니코틴알데하이드(314 ㎎, 0.75 m㏖)를 밤새 톨루엔(3.375 ㎖)/아세트산(0.375 ㎖) 중에서 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, EtOAc 중 0 내지 10% MeOH 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 담황색 오일(약 250 ㎎)을 생성시켰고, 이는 미반응된 출발 물질로 오염되었다. 잔여물을 THF(1 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖)에 용해시킨 후, 2N NaOH 용액(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, EtOAc(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 2N HCl의 첨가에 의해 pH 5로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 컬럼, 5 μ 실리카, 19 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 2개의 이성질체, (3R)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸 피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)부탄산 및 (3S)-3-((1R,3R)-1-(5-플루오로-2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노) 에톡시)-3-메틸 피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)부탄산을 생성시켰다:
실시예 158; 이성질체 1: 15.0 ㎎, 4% (무색 고체). 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.21 (3H, d), 1.25 (3H, d), 1.82 (3H, s), 1.85 - 1.93 (2H, m), 2.26 (1H, dd), 2.33 (3H, s), 2.57 - 2.63 (2H, m), 2.67 (1H, d), 2.73 - 2.82 (2H, m), 2.86 (1H, ddd), 3.12 - 3.19 (2H, m), 3.84 - 3.92 (1H, m), 4.27 - 4.36 (1H, m), 4.39 (1H, t), 4.43 - 4.54 (2H, m), 5.73 (1H, s), 7.01 - 7.16 (2H, m), 7.16 - 7.25 (1H, m), 7.42 - 7.55 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.88 (1H, s). (1x 교환가능형이 관찰되지 않음.) m/z: ES+ [M+H]+ 515.
실시예 159; 이성질체 2: 35.0 ㎎, 9% (무색 고체). 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.17 (3H, d), 1.19 (3H, d), 1.79 - 1.91 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.12 (1H, dd), 2.37 (3H, s), 2.63 - 2.79 (4H, m), 2.81 - 2.91 (2H, m), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.26 (1H, d), 3.83 (1H, dq), 4.32 - 4.41 (3H, m), 4.47 (1H, q), 5.68 (1H, s), 7.10 (2H, tdt), 7.20 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, s). (1x 교환가능형이 관찰되지 않음.) m/z: ES+ [M+H]+ 515.
출발 물질 에틸 3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)부타노에이트를 제조하기 위해 이용된 절차가 하기 기재된다.
에틸 3-(((
R
)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)부타노에이트
(R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민(0.871 g, 5 m㏖) 및 에틸 (E)-부트-2-에노에이트(0.777 ㎖, 6.25 m㏖)를 1시간 동안 50℃에서 MeOH(2.50 ㎖) 중에서 교반한 후, 추가로 가열 환류시키고, 교반을 밤새 계속하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 25 내지 100% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물로서 담황색 검으로서 에틸 3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)부타노에이트(1.310 g, 91%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 0.99 - 1.27 (9H, m), 2.18 (0.5H, dd), 2.30 (0.5H, dd), 2.41 (1H, ddd), 2.75 (1H, dddd), 2.81 - 2.94 (1H, m), 3.12 (1H, hd), 3.25 (1H, dq), 4.11 (2H, p), 7.04 (1H, dd), 7.11 (1H, ddt), 7.18 (1H, tt), 7.35 (1H, d), 7.52 - 7.70 (1H, m), 8.02 (1H, s). (1x 교환가능형이 관찰되지 않음.) m/z: ES+ [M+H]+ 289.
실시예 160
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산
2M 수산화나트륨(1 ㎖, 2.00 m㏖)을 THF(2 ㎖) 및 MeOH(1 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(87 ㎎, 0.16 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 21℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 물(5 ㎖) 및 AcOH(1 ㎖)를 첨가하고, 수성 혼합물을 DCM(4 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(상 분리 카트리지), 감압하에서 농축하여, 황색 검으로서 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 용리액으로서 물(0.1% 포름산을 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters CSH C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압하에서 증발시키고, MeOH 중 1M 암모니아(1 ㎖)에 재용해시키고, 감압하에서 농축하여, 담황색 고체로서 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(32.0 ㎎, 38%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) 0.99 (3H, d), 1.07 (3H, d), 1.72 - 1.95 (5H, m), 2.27 (3H, s), 2.30 - 2.38 (1H, m), 2.51 (2H, t), 2.64 - 2.72 (1H, m), 2.73 (2H, t), 3.02 (1H, dd), 3.23 (3H, s), 3.64 - 3.73 (1H, m), 4.03 (2H, ddt), 4.49 (2H, dt), 5.24 (1H, s), 6.86 (1H, td), 6.97 - 7.14 (2H, m), 7.14 - 7.25 (2H, m), 10.40 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 532.
출발 물질 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하기 위해 이용된 절차가 하기 기재된다.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
RockPhos 3rd generation catalyst(31.2 ㎎, 0.04 m㏖)를 21℃에서 톨루엔(2 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(181 ㎎, 0.37 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(163 ㎎, 0.74 m㏖) 및 탄산세슘(360 ㎎, 1.11 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25 ㎖) 및 물(25 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(상 분리 카트리지), 농축하여, 갈색 검으로서 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 60% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 담황색 폼으로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(108 ㎎, 46%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.02 (3H, d), 1.09 (3H, d), 1.40 - 1.48 (9H, m), 1.81 (3H, s), 1.84 - 1.94 (2H, m), 2.52 - 2.67 (4H, m), 3.04 - 3.12 (1H, m), 3.35 - 3.46 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.52 - 3.59 (2H, m), 3.64 - 3.72 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.41 (2H, d), 5.26 (1H, s), 6.73 - 6.86 (2H, m), 6.91 (1H, t), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.23 (1H, s); ES+ [M+H]+ 632.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트
포름산(610 ㎕) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(100 ㎎, 0.16 m㏖)의 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 DCM(25 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 DCM(25 ㎖)으로 추출하고, 조합된 유기물을 약 10 ㎖ 부피로 증발시켰다. 상기 용액에 37% w/w 포름알데하이드 수용액(23.55 ㎕, 0.24 m㏖) 및 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(51.8 ㎎, 0.24 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 21℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 추출하고, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 즉시 다음 단계로 옮겼다.
실시예 161
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로판산의 제조
리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(9.0 ㎎, 0.22 m㏖)를 테트라하이드로푸란(0.2 ㎖), 메탄올(0.2 ㎖) 및 물(0.2 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.011 g, 0.020 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 수성 염산(1N; 0.21 ㎖, 0.21 m㏖)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 70% MeOH 용리 구배로 정제하여, 담황색 고체로서 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(7.6 ㎎, 71%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.03 (3H, d), 1.05 (3H, d), 1.72 - 1.88 (2H, m), 2.14 - 2.33 (6H, m), 2.55 - 2.63 (5H, m), 2.75 (2H, br t), 2.83 (1H, br dd), 4.29 - 4.40 (2H, m), 4.49 (2H, dt), 4.98 (1H, br s), 6.40 (1H, br d), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.00 - 7.05 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.82 (1H, br d), 10.39 (1H, br s), 11.93 - 12.45 (1H, br s). (2개의 수소가 관찰되지 않음) m/z: ES+ [M+H]+ 497.
출발 물질 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하기 위해 이용된 절차가 하기 기재된다.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
톨루엔(10 ㎖) 및 아세트산(1.0 ㎖) 중 메틸 (R)-3-(((R)-1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)-2-메틸프로파노에이트(0.85 g, 3.1 m㏖), 2-클로로-3-메틸이소니코틴알데하이드(0.50 g, 3.2 m㏖)의 혼합물을 8시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 담황색 폼으로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.75 g, 59%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27℃) 1.03 (6H, d), 2.33 (3H, br s), 2.40 - 2.48 (1H, m), 2.56 - 2.80 (3H, m), 2.81 - 2.93 (1H, m), 3.35 - 3.48 (1H, m), 3.52 (3H, s), 4.98 (1H, s), 6.82 - 7.09 (3H, m), 7.13 - 7.30 (1H, m), 7.44 (1H, d), 8.15 (1H, d), 10.34 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 412.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-(2-((
tert
-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.30 g, 0.73 m㏖), tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(0.209 g, 0.95 m㏖), RockPhos 3rd Generation Precatalyst(0.031 g, 0.04 m㏖) 및 탄산세슘(0.593 g, 1.82 m㏖)의 혼합물을 비우고, 질소를 다시 충전시켰다(3x). 톨루엔(3.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다시 비우고, 질소로 다시 충전시켰다(2x). 생성된 현탁액을 24시간 동안 90℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트 용리 구배로 정제하여, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 10분에 걸쳐 C02 중 10%(0.2% NH4OH 메탄올)로 용리하는 SFC(Chialpak IB 컬럼, 250 ㎜ 길이, 21.2 ㎜ 직경, 5 ㎛, 75 ㎖/min 유량)로 추가로 정제하여, 옅은 호박색 폼으로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.041 g, 9%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.97 - 1.10 (6H, m), 1.30 - 1.47 (9H, m), 1.81 - 1.97 (2H, m), 2.19 (3H, br s), 2.54 - 2.66 (3H, m), 2.68 - 2.79 (1H, br m), 2.84 (1H, br d), 3.35 - 3.44 (3H, m), 3.45 - 3.75 (2H, m), 3.51 (3H, s), 4.24 - 4.34 (1H, m), 4.34 - 4.47 (1H, m), 4.46 (2H, dt), 4.93 (1H, br s), 6.45 (1H, br s), 6.93 - 6.99 (1H, m), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.84 (1H, br d), 10.33 (1H, br s). m/z: ES+ [M+H]+ 597.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
포름산(1 ㎖, 26.07 m㏖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.04 g, 0.07 m㏖)의 용액을 18시간 동안 실온에서 방치시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 10% MeOH 용리 구배로 정제하여, 투명한 필름으로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(0.030 g, 90%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.97 - 1.10 (6H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 2.08 - 2.29 (3H, m), 2.57 - 2.64 (2H, m), 2.69 (2H, t), 2.71 - 2.78 (1H, m), 2.85 (1H, br dd), 2.90 (2H, t), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.25 - 4.34 (2H, m), 4.50 (2H, dt), 4.91 (1H, s), 6.37 - 6.52 (1H, m), 6.93 - 6.98 (1H, m), 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.84 (1H, br d), 10.34 (1H, s). (2개의 수소가 관찰되지 않음); m/z: ES+ [M+H]+ 497.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
물 중 포름알데하이드의 용액(37 wt%; 7.8 ㎕, 0.10 m㏖)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(26 ㎎, 0.05 m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(22 ㎎, 0.10 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 10% MeOH 용리 구배로 정제하여, 백색 고체로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(2-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-3-메틸피리딘-4-일)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(14 ㎎, 52%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.98 - 1.07 (6H, m), 1.74 - 1.88 (2H, m), 2.18 (3H, br s), 2.28 (3H, s), 2.56 - 2.68 (3H, m), 2.68 - 2.78 (3H, m), 2.85 (1H, br dd), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.29 - 4.40 (2H, m), 4.49 (2H, dt), 4.92 (1H, br s), 6.45 (1H, br d), 6.93 - 6.98 (1H, m), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.84 (1H, br d), 10.32 (1H, s). (2개의 수소가 관찰되지 않음); m/z: ES+ [M+H]+ 511.
실시예 162
(
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로판산의 제조
메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(115 ㎎, 0.21 m㏖)를 THF(0.8 ㎖)/MeOH(0.8 ㎖)에 용해시키고, 물(0.8 ㎖) 중 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(88 ㎎, 2.1 m㏖)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 4.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 수성 HCl(1N)로 조심스럽게 pH 7로 중화시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 CO2 중에서 20%(MeOH 중 0.2% NH4OH)로 용리하는 분취용 SFC(Chiralpak IC 컬럼, 5 ㎛, 21 ㎜ 직경, 250 ㎜ 길이, 75 ㎖/min 유량)로 정제하여, 베이지색 건조 필름으로서 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로판산(41 ㎎, 37%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.91 (3H, d), 0.99 (3H, d), 1.63 - 2.04 (5H, m), 2.17 - 2.33 (1H, m), 2.51 - 2.57 (2H, m), 2.62 (br 1H, d), 2.67 (2H, t), 2.72 - 2.89 (2H, m), 2.92 - 3.00 (1H, m), 3.53 - 3.70 (1H, m), 3.78 - 3.93 (1H, m), 3.93 - 4.04 (1H, m), 5.16 (1H, s), 6.07 (1H, tt), 6.78 (1H, td), 6.87 - 6.98 (1H, m), 6.99 - 7.07 (1H, m), 7.07 - 7.23 (2H, m), 10.34 (1H, s). (2개의 수소가 관찰되지 않음); m/z: ES+ [M+H]+ 536.
출발 물질 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 제조하기 위해 이용된 절차가 하기 기재된다.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(330 ㎎, 0.67 m㏖), 탄산세슘(547 ㎎, 1.68 m㏖), 및 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에탄-1-올(178 ㎎, 1.01 m㏖)을 톨루엔(3.5 ㎖) 중에 현탁시켰다. 이후, 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 충전시킨 후(3x), RockPhos 3rd Generation Precatalyst(30 ㎎, 0.03 m㏖)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 다시 비우고, 질소로 다시 충전시킨 후(3x), 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM(25 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(25 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(25 ㎖)으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 THF(3.5 ㎖)에 용해시키고, TBAF(THF 중 1.0 M; 2 ㎖)로 처리하였다. 30분 후, 반응물을 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨(25 ㎖)으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헥산 중 0 내지 80% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 갈색 고체로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(130 ㎎, 39%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27℃) 0.91 (3H, d), 0.98 (3H, d), 1.55 - 1.91 (3H, m), 2.42 - 2.65 (4H, m), 2.85 - 2.98 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.57 - 3.71 (3H, m), 3.77 - 3.99 (2H, m), 4.76 (1H, t), 5.11 (1H, s), 6.72 - 6.83 (1H, m), 6.89 - 7.06 (2H, m), 7.07 - 7.19 (2H, m), 10.33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 473.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-6-플루오로-1-(6-플루오로-2-메틸-3-(2-((메틸설포닐)옥시)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
메탄설포닐 클로라이드(0.022 ㎖, 0.28 m㏖)를 메틸 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(121 ㎎, 0.26 m㏖), DIPEA(0.056 ㎖, 0.32 m㏖), 및 DCM(2.5 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 실온에서 교반한 후, DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 황색 폼으로서 미정제 메틸 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-2-메틸-3-(2-((메틸설포닐)옥시)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(141 ㎎, 100%)를 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 551.
메틸 (
R
)-3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2
H
-피리도[3,4-
b
]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트의 제조
메틸 (R)-3-((1R,3R)-6-플루오로-1-(6-플루오로-2-메틸-3-(2-((메틸설포닐)옥시)에톡시)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(141 ㎎, 0.26 m㏖), 3,3-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(67 ㎎, 0.51 m㏖), 탄산칼륨(106 ㎎, 0.77 m㏖), 및 요오드화칼륨(42.5 ㎎, 0.26 m㏖)를 아세토니트릴(2.5 ㎖)에 현탁시키고, 17시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래시 실리카 크로마토그래피, DCM 중 0 내지 20% MeOH 용리 구배로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축하여, 베이지색 폼으로서 메틸 (R)-3-((1R,3R)-1-(3-(2-((3,3-디플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2-메틸프로파노에이트(119 ㎎, 85%)를 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 550.
실시예 163
3-((1
R
,3
R
)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산의 제조
NaOH 용액(0.82 ㎖, 1.65 m㏖)을 THF(1.24 ㎖)/MeOH(1.24 ㎖) 중 메틸 3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트(170 ㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 2N HCl 용액의 첨가에 의해 중화시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 무색 고체로서 3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로판산(145 ㎎, 88%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.23 (3H, d), 1.85 (2H, ddt), 1.87 (3H, s), 2.16 (1H, d), 2.32 (3H, s), 2.48 - 2.56 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.66 - 2.88 (3H, m), 2.89 - 2.96 (2H, m), 3.27 (1H, ddd), 3.76 (1H, p), 4.03 (2H, dp), 4.42 (1H, t), 4.52 (1H, t), 5.40 (1H, s), 6.83 (1H, dd), 6.94 (1H, t), 7.09 - 7.19 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.38 (1H, s), 7.51 (1H, dd). (1x 교환가능형이 관찰되지 않음.); m/z: ES+ [M+H]+ 500.
출발 물질 메틸 3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트를 제조하는 데 이용된 절차가 하기 기재된다.
2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1,3-디옥솔란
3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤즈알데하이드(4.8 g, 22.12 m㏖)를 톨루엔(100 ㎖) 중 에탄-1,2-디올(4.12 g, 66.35 m㏖) 및 4-메틸벤젠설폰산(0.381 g, 2.21 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 검을 생성시키고, 이를 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 0 내지 20% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 무색 오일로서 2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1,3-디옥솔란(5.00 g, 87%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27℃) 2.50 (3H, s), 3.94 - 4.14 (2H, m), 4.10 - 4.30 (2H, m), 6.16 (1H, s), 6.74 - 6.87 (1H, m), 7.47 - 7.58 (1H, m).
Tert
-부틸 (2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-플루오로-2-메틸페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트
Tert-부틸 (3-플루오로프로필)(2-하이드록시에틸)카르바메이트(5.08 g, 23.0 m㏖)를 질소하에서 톨루엔(12 ㎖) 중 2-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)-1,3-디옥솔란(5.00 g, 19.2 m㏖), Cs2CO3(18.72 g, 57.45 m㏖) 및 rockphos 3rd generation precatalyst(0.801 g, 0.96 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 20 ㎖), 물(20 ㎖), 및 포화 수성 염화나트륨(20 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 C18-플래시 크로마토그래피, 물 중 0 내지 80% MeCN 용리 구배로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜, 황색 검으로서 tert-부틸 (2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-플루오로-2-메틸페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(4.80 g, 62%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27℃) 1.45 (9H, s), 1.85 - 2.11 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.46 (2H, t), 3.57 - 3.64 (2H, m), 3.94 - 4.09 (4H, m), 4.17 - 4.29 (2H, m), 4.40 (1H, t), 4.55 (1H, t), 6.15 (1H, s), 6.70 - 6.90 (2H, m). m/z (ES+), [M-tBu]+ = 346.
Tert
-부틸 (2-(4-플루오로-3-포르밀-2-메틸페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트
4-메틸벤젠설폰산(0.244 g, 1.42 m㏖)을 아세톤(80 ㎖) 중 tert-부틸 (2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-플루오로-2-메틸페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(5.70 g, 14.2 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 검을 생성시키고, 이를 플래시 실리카 크로마토그래피, 석유 에테르 중 0 내지 20% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 황색 검으로서 tert-부틸 (2-(4-플루오로-3-포르밀-2-메틸페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(3.40 g, 67%)를 생성시키고, 이를 방치하여 고형화시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 27℃) 1.47 (9H, s), 1.86 - 2.10 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.48 (2H, t), 3.60 - 3.74 (2H, m), 3.99 - 4.15 (2H, m), 4.44 (1H, t), 4.55 (1H, t), 6.81 - 7.16 (2H, m), 10.51 (1H, s). m/z (ES+), [M-Boc] = 258.
메틸 3-((1
R
,3
R
)-1-(3-(2-((
tert
-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트
메틸 (R)-3-((1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)아미노)프로파노에이트(260 ㎎, 1.0 m㏖) 및 tert-부틸 (2-(4-플루오로-3-포르밀-2-메틸페녹시)에틸)(3-플루오로프로필)카르바메이트(357 ㎎, 1.00 m㏖)를 6시간 동안 톨루엔(3.60 ㎖)/아세트산(0.40 ㎖) 중에서 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 용리 구배로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트(301 ㎎, 50%)를 생성시켰다. m/z: ES+ [M+H]+ 600.
메틸 3-((1
R
,3
R
)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트
메틸 3-((1R,3R)-1-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(3-플루오로프로필)아미노)에톡시)-6-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트(280 ㎎, 0.47 m㏖)를 1시간 동안 40℃에서 포름산(2.33 ㎖) 중에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 DCM(10 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 약 10 ㎖의 부피로 증발시켰다. 상기 용액에 37% 포름알데하이드 용액(71.9 ㎎, 0.70 m㏖), 및 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(97 ㎎, 0.70 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액(20 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(20 ㎖)으로 추출한 후, 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 감소하는 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC(Waters XSelect CSH C18 ODB 컬럼, 5μ 실리카, 30 ㎜ 직경, 100 ㎜ 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜, 베이지색 고체로서 메틸 3-((1R,3R)-1-(6-플루오로-3-(2-((3-플루오로프로필)(메틸)아미노)에톡시)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)프로파노에이트(180 ㎎, 75%)를 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) 1.00 (3H, d), 1.72 (2H, ddd), 1.78 (3H, s), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.44 (2H, t), 2.59 (1H, d), 2.61 - 2.68 (3H, m), 2.79 (1H, dt), 3.02 (1H, ddd), 3.44 (3H, s), 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.87 (2H, tt), 4.30 (1H, t), 4.39 (1H, t), 5.24 (1H, s), 6.68 (1H, dd), 6.80 (1H, t), 6.91 - 7.00 (2H, m), 7.00 - 7.07 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.38 (1H, dd). m/z: ES+ [M+H]+ 514.
실시예 16 내지 56, 58 내지 116, 118 내지 120, 122 내지 123, 125, 128 내지 142, 144, 146 내지 151 및 153 내지 154(하기 표 G)를 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
표 G
예시적 구현예의 상기 설명은 당업자가 본 명세서를 특정 용도의 요구사항에 최적으로 적합화될 수 있도록 본 명세서를 이의 다수의 형태로 용이하게 적합화하고 적용할 수 있도록 당업자에게 본 출원인의 명세서, 이의 원리, 및 이의 실제적인 적용을 알리기 위한 것일 뿐이다. 이러한 설명 및 이의 특정 예는 본 명세서의 구현예를 나타내지만 단지 예시 목적을 위한 것이다. 따라서, 본 명세서는 본 명세서에 기재된 예시적 구현예에 제한되지 않으며, 다양하게 변형될 수 있다. 또한, 명확함의 이유로 개별적인 구현예의 상황으로 설명된 본 명세서의 다양한 특징이 또한 단일한 구현예를 형성하도록 조합될 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간략함의 이유로 단일 구현예의 상황으로 설명된 본 명세서의 다양한 특징이 또한 이의 하위-조합을 형성하도록 조합될 수 있다.
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
(상기 식에서,
A는 CR11 또는 N이고;
G는 CR12 또는 N이고;
D는 CR13 또는 N이고;
E는 CR14 또는 N이고;
J는 CR19 또는 N이고;
Q는 O, NH 또는 NMe이고;
R1은 CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R2는 H, Me, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R3는 H 또는 Me이고;
R4는 C1-3 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH=CH2, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고;
R5는 H, Me, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 CH2SO2Me이고;
R6는 H, Me, F, CH2F, CHF2, CF3, CN, CH2CN, CH2OMe, CH2OH, COOH 또는 SO2Me이고;
R7은 H, Me 또는 F이고;
R8은 H, Me 또는 F이거나;
R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 또는 옥세탄 고리를 형성하고;
R9은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R10은 H, Me, CH2OH, CH2OMe 또는 F이고;
R11은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬 또는 O-C1-3 알킬(여기서, 상기 C1-3 알킬기는 OMe, OH, F 및 CN으로부터 선택되는 추가 기에 의해 선택적으로 치환됨)이고;
R12는 H, F, Cl, CN, Me, OMe 또는 CHF2이고;
R13은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R14은 H, F, Cl, CN, Me 또는 OMe이고;
R15은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R17은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R18은 H, F, Cl 또는 Me이고;
R19은 H 또는 F이고;
R20는 H 또는 Me임). - 제1항에 있어서, Q가 NH인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Q가 O인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Q가 NMe인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 -CH(R5)-C(R6)(R7)(R8) 기가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 상기 동물에서 암의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 또 다른 항-종양제를 포함하는 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합물.
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