ES2633959T3 - Inhibidores piridiloxi-indoles del VEGF-R2 y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

Inhibidores piridiloxi-indoles del VEGF-R2 y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades Download PDF

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Fupeng Ma
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Abstract

Un compuesto de la fórmula III: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en donde : R1 es hidrógeno o C1-C6alquilo; R3 es hidrógeno o C1-C6alquilo; R5 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o C1-C6alquilo; X es O o S; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y C1-C4alquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nNHR13, (CR11R12)nheterociclo, (CR11R12)nOR15, (CH2)nS(O)mR17 y (CH2)nS(O)mN(R18)2; Ar2 es ujn heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo y 0 o 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de N y O y en donde dicho grupo heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-C4alquilo, C1-C4haloalquilo, C1-C4alcoxi,C1- C4haloalcoxi,halógeno, amino, aminoC1-C4alquilo, mono- y di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquilo, mono- y di-C1- C4alquilamino, hidroxilo, CO2C1-C4alquilo, fenilC0-C4alquilo, C3-C6cilcoalquilC0-C2alquilo, aminosulfonilo, y mono- y di- C1-C4alquilaminosulfonilo; m es 0, 1, o 2; n es 1 o 2; R11 y R12 Son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste de hidrógeno y C1-C4alquilo; R13 es hidrógeno, C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, o C3-C6cicloalquilo; R15 es hidrógeno o C1-C4alquilo; R17 es C1-C4alquilo; y R18 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste de hidrógeno, metilo o etilo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores piridiloxi-indoles del VEGF-R2 y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades
La invencion se refiere a compuestos de heterociclilo biclclicos sustituidos en ambos anillos de la formula III, y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la formula IIII, y al uso de un compuesto de la formula III para la preparacion de composiciones farmaceuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de protelna, en especial de enfermedades proliferativas, tales como en particular enfermedades tumorales y enfermedades de neovascularizacion ocular.
Las protelnas quinasas (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilacion de residuos especlficos de serina, treonina, o tirosina en las protelnas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traduccion de las protelnas de sustrato actuan como un conmutador molecular que regula la proliferacion, activacion, y/o diferenciacion celular. Se ha observado una actividad de protelna quinasa de tipo silvestre o mutada aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar las enfermedades, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de inhibidores de PK.
En vista del gran numero de protelna quinasa y de la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la PK, hay una necesidad siempre existente de proporcionar compuestos que sean utiles como inhibidores de la PK, y por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la PK. Los documentos WO 2006/034833, WO 03/099771 y WO 2004/043379 se refieren a derivados de dihidroindol como inhibidores de protelna quinasa y WO 2006/059234 se refiere a amidas diciclclicas como inhibidores de quinasa.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la formula III muestran inhibicion de un numero de proteina quinasa. Los compuestos de la formula III, descritos mas adelante con detalle, muestran en especial la inhibicion de una o mas de las siguientes protelnas quinasa: Las quinasas EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, tales como en especial B-Raf, el proto-oncogen reconfigurado durante la transfeccion (RET), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-Rs), Lck, Hck, y mas especialmente los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-Rs), tales como en particular VEGF-R2. Los compuestos de la formula III tambien inhiben ademas a los mutantes de estas quinasas. En vista de estas actividades, los compuestos de la formula III se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con una actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de quinasas, especialmente las mencionadas.
La invencion se refiere a los compuestos de la
imagen1
o una sal de los mismos, en donde: Ri es hidrogeno o Ci-C6alquilo;
R3 es hidrogeno o Ci-C6alquilo;
R5 es hidrogeno o halogeno;
R7 es hidrogeno o Ci-C6alquilo;
X es O o S;
R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y C1-C4alquilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nNHR13, (CRnR12)nheterocycle, (CRnR12)nOR15, (CH2)nS(O)mR17 y 5 (CH2)nS(O)mN(R18)2;
Ar2 es un heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 atomo de nitrogeno de anillo y 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de N y O y en donde dicho grupo heteroarilo esta sin sustituir o sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-C4alquilo, C1-C4haloalquilo, C1-C4alcoxi,C1- C4haloalcoxi, halogeno, amino, aminoC1-C4alquilo, mono- y di-C1-C4alquilaminoC1-C4alquilo, mono- y di-C1- 10 C4alquilamino, hidroxilo, CO2C1-C4alquilo, fenilCo-C4alquilo, C3-C6cilcoalquilCo-C2alquilo, aminosulfonilo, y mono- y di-
C1-C4alquilaminosulfonilo;
m es 0, 1, o 2;
n es 0 o 2;
R11 y R12 Son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente en cada aparicion del grupo que consiste 15 de hidrogeno y C1-C4alquilo;
R13 es hidrogeno, C1-C4alquilo, hidroxiC1-C4alquilo, o C3-C6cicloalquilo;
R15 es hidrogeno o C1-C4alquilo;
R17 es C1-C4alquilo; y
R18 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste de hidrogeno, metilo o etilo.
20 Se describe en la presente un metodo para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa y/o proliferativa, el cual comprende administrar un compuesto de la formula I a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, y al uso de un compuesto de la formula III, en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de quinasa. La presente invencion tambien se refiere a las preparaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la formula III, en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de quinasa, 25 a un proceso para la fabrication de un compuesto de la formula III, y a los materiales de partida e intermediarios novedosos para su fabricacion.
Los terminos generales utilizados anteriormente en la presente y mas adelante en la presente, tienen de preferencia, dentro de esta divulgation, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera (en donde las realizaciones preferidas se pueden definir mediante el reemplazo de una o mas y hasta todas las expresiones o 30 slmbolos generales con las definiciones mas especlficas o mas preferidas dadas en la presente):
En ciertas realizaciones, los compuestos de formula III incluyen aquellos compuestos en los que R1 y R3 son hidrogeno. En ciertos otros compuestos de formula III, R1 es hidrogeno o C1-C4alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y R3 es hidrogeno. En ciertas realizaciones R5 se selecciona de hidrogeno o fluor. En ciertos compuestos de formula III, R1 es metilo o etilo y R5 es fluoro.
35 En ciertos compuestos de formula III, R7 es hidrogeno o metilo. En aun otras realizaciones, R7 es hidrogeno.
En aun otras realizaciones, X es oxlgeno.
Ciertos compuestos de formula III incluyen aquellos en los que R1 es hidrogeno o C1-C4alquilo (por ejemplo, metilo o etilo), R3 es hidrogeno, R5 es hidrogeno o fluoro, R6 esta ausente, y X es oxlgeno.
En ciertas realizaciones, R8 es hidrogeno. Ciertas realizaciones proporcionan los compuestos de la formula III o III 40 representados por la formula V:
R7
RS
N
N
imagen2
2
V
y las sales de los mismos, en donde:
R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en CH2NHR13, CH2OR15, y CH2S(O)2N(Ri8)2;
R13, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, Ci-C4alquilo, y hidroxiCi-C4alquilo. 5 En ciertos compuestos de la formula III o V, o sales de los mismos, Ar2 es un grupo de la formula:
imagen3
R22
en donde:
R22 se selecciona de Ci-C4alquilo, C3-C6cicloalquilo, C3-C6cilcoalquilCi-C2alquilo, Ci-C4haloalquilo, fenilo; y Z es O, NH o N(Ci-C4alquilo). En ciertos compuestos R22 se selecciona de Ci-C4alquilo, C3-C6cicloalquilo, i-metil-C3-C6cicloalquilo, i0 y Ci-2haloalquilo; y Z es O o NH. En todavla otros compuestos R22 se selecciona de isopropilo, tertbutilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, i-metil-ciclopropilo, i-trifluorometil-ciclopropilo, i-etil-ciclopropilo, i-metilciclobutilo, i-etilciclobutilo, y trifluorometilo; y Z es O. En cierto compuesto donde Z es N, los compuestos pueden existir como uno o ambos del tautomero de pirazol iH o 2H, por ejemplo:
imagen4
i5 Ciertos compuestos de la formula III incluyen los compuestos de ejemplo preparados en la presente. Ciertos compuestos de la formula III incluyen los compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en:
(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Benciloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-i-carboxllico;
(5-trifluorometil-iH-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-i-carboxllico;
(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-i-carboxllico;
20 (5-ferf-butil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-i-carboxllico;
5
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(3-ferf-butil-isoxazol-5-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(5-ferf-butil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(5-ferf-butil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(5-ferf-butil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Benciloximetil-piri midin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico;
(5-fert-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
Tert-butil ester del acido {6-[1-(5-ferf-Butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}- metil-carbamico;
(5-fert-butil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroxi metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; [5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-T etrazol-2-ilmetil-pirimidi n-4-iloxi)-indol-1-carboxflico; (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-T etrazol-1-ilmetil-pirimidi n-4-iloxi)-indol-1-carboxflico;
[5-( 1 -metil ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Dimetilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (1-tert-butil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Ciclopropilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Etilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Propilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(isopropilamino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Ciclobutilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico; (5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
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[5-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico;
(5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
[5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico;
(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[(2-Metoxi-Etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico;
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
[5-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico;
[5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
[5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
[5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4 iloxi)-indol-1-carboxllico;
(1,5-diciclopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
[1-metil-5-(1-rifluorometil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico;
(5-isopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
[5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxflico;
(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(2-Dimetilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico;
(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico;
[5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1- carboxllico;
(5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico;
(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-pi rimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxflico;
[5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-[6-(2-Metoxi-etoximetil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico;
ferf-butil(4-(1-(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-1H-indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)metil(metil)carbamato;
W-(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-((metilamino)metil)pirimidin-4-iloxi)-1H-indol-1-carboxamida;
(5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
(5-ferf-butil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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Para los propositos de interpretar esta especificacion, se aplicaran las siguientes definiciones, y siempre que sea apropiado, los terminos utilizados en el singular tambien incluiran al plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el termino “alquilo” se refiere a una fraccion de hidrocarburo ramificado o no ramificado, completamente saturado. De preferencia, el alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 7 atomos de carbono, o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, y decilo normal.
Como se utiliza en la presente, el termino “halo-alquilo” se refiere a un alquilo como se define en la presente, que esta sustituido por uno o mas grupos halogeno como se definen en la presente. De preferencia el halo-alquilo puede ser monohalo-alquilo, dihalo-alquilo o polihalo-alquilo, incluyendo perhalo-alquilo. Un monohalo-alquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihalo-alquilo y polihalo-alquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halogeno, o una combinacion de diferentes grupos halogeno dentro del alquilo. De preferencia, el polihalo-alquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halogeno. Los ejemplos no limitantes de halo-alquilo incluyen fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro- metilo, pentafluoro-etilo, heptafluoro-propilo, difluoro-cloro-metilo, dicloro-fluoro-metilo, difluoro-etilo, difluoro-propilo, dicloro-etilo y dicloro-propilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno reemplazados con atomos de halogeno.
El termino "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromatico monoclclicos o biclclicos que tienen de 6 a 20 atomos de carbono en la porcion del anillo. De preferencia, el arilo es un arilo (de 6 a 10 atomos de carbono). Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluoro-metilo, cicloalquilo, halogeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquil-C(O)-O--, aril-O—, heteroaril-O--, amino, tiol, alquil-S--, aril-S—, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)--, carbamoilo, alquil-S(O)--, sulfonilo, sulfonamido y heterociclilo.
Adicionalmente, el termino "arilo”, como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromatico que puede ser un solo anillo aromatico, o multiples anillos aromaticos que se fusionan entre si, enlazados covalentemente, o enlazados a un grupo comun, tal como una fraccion de metileno o etileno. El grupo de enlace comun tambien puede ser un carbonilo como en benzofenona, u oxlgeno como en difenil-eter, o nitrogeno como en difenil-amina.
Como se utiliza en la presente, el termino “alcoxilo” se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2- propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo, y similares. De preferencia, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente 1 a 7, mas preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 atomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el termino “alcanoilo” se refiere a un grupo R-C(O)- de 1 a 10 atomos de carbono de una configuracion recta, ramificada, o clclica, o una combinacion de las mismas, unido a la estructura progenitora a traves de la funcionalidad de carbonilo. R en el residuo de alcanoilo es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquil- alquilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “carbamoilo" se refiere a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(O)-, aril- NHC(O)-, alquil-(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil-(heteroaril)-NC(O)-, aril-alquil-NHC(O)-, y alquil-(aril-alquil)- NC(O)-.
Como se utiliza en la presente, el termino “sulfonilo" se refiere a R-SO2--, en donde R es hidrogeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alcoxilo, ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “sulfonamido” se refiere a alquil-S(O)2-NH-, aril-S(O)2-NH-, aril-alquil-S(O)2- NH-, heteroaril-S(O)2-NH-, heteroaril-alquil-S(O)2-NH-, alquil-S(O)2-N(alquil)-, aril-S(O)2-N(alquil)-, aril-alquil-S(O)2- N(alquil)-, heteroaril-S(O)2-N(alquil)-, y heteroaril-alquil-S(O)2-N(alquil)-.
Como se utiliza en la presente, el termino “heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromatico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillos monoclclico de 4, 5, 6, o 7 miembros, biclclico de 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros, o triclclico de 10, 11, 12, 13, 14, o 15 miembros, y contiene al menos un heteroatomo seleccionado a partir de O, S y N, en donde los atomos de N y S tambien se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidacion. El grupo heteroclclico se puede unir en un heteroatomo o en un atomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, as! como anillos espiroclclicos. Los ejemplos de los heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidro-pirano, dihidro-pirano, oxatiolano, ditiolano, I,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, y tiomorfolina.
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El termino “heterociclilo" se refiere ademas a los grupos heterociclicos, como se definen en la presente, sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de los grupos que consisten en los siguientes:
(a) alquilo;
(b) hidroxilo (o hidroxilo protegido);
(c) halogeno;
(d) oxo, es decir, =O;
(e) amino, alquil-amino, o dialquil-amino;
(f) alcoxilo;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxilo;
(i) heterociclo-oxilo, en donde heterociclo-oxilo denota un grupo heteroclclico enlazado a traves de un puente de oxlgeno;
(j) alquil-O-C(O)--;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoilo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alquil-C(O)-O--;
(q) aril-C(O)-O--;
(r) aril-S--;
(s) ariloxilo;
(t) alquil-S--;
(u) formilo, es decir, HC(O)--;
(v) carbamoilo;
(w) aril-alquil—; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(O)-NH--, alquil-amino, dialquil- amino, o halogeno.
Como se utiliza en la presente, el termino "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monoclclicos, biclclicos o triclclicos, saturados o insaturados, de 3 a 12 atomos de carbono, de preferencia de 3 a 9, o de 3 a 7 atomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos o tres o mas sustituyentes, tales como alquilo, halogeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)--, acil-amino, carbamoilo, alquil-NH--, (alquil)2N--, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)--, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, y heterociclilo. Los grupos hidrocarburo monoclclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los grupos hidrocarburo biclclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1.1]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]- heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo-[3.1. 1 ]-heptilo, y biciclo-[2.2.2]-octilo. Los grupos
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hidrocarburo triciclicos de ejemplo incluyen adamantilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “sulfamoilo" se refiere a H2NS(O)2-, alquil-NHS(O)2-, (alquil)2NS(O)2-, aril- NHS(O)2-, alquil-(aril)-NS(O)2-, (aril)2NS(O)2-, heteroaril-NHS(O)2-, (aril-alquil)-NHS(O)2-, y (heteroaril-alquil)-NHS(O)2-
Como se utiliza en la presente, el termino “ariloxilo" se refiere tanto a un grupo --O-arilo como --O-heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromaticos monoclclicos o biclclicos de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroatomos seleccionados a partir de N, O o S. De preferencia, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5 a 10 o de 5 a 7 miembros. Los grupos heteroarilo tlpicos incluyen 2- o 3- tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 3-, 4-, o 5- pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4-, o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo.
El termino “heteroarilo” tambien se refiere a un grupo en donde el anillo heteroaromatico esta fusionado con uno o mas anillos de arilo, cicloalifaticos, o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de union esta sobre el anillo heteroaromatico. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8- indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- purinilo, 1-,
2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 1-, 4-, 5, 6-, 7-, u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2, 4-, 6-, o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, o 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, o 9-fenazinilo, 1-, 2-,
3- , 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenotiazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7, 8-, 9-, o 10- bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, o tieno-[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, u 11-7H-pirazino[2,3- cjcarbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, o 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, o 5-1H- pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, o 5-4H-imidazo-[4,5-d]-tiazolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5-, o 6- imidazo[2,1-b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, o 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, u 11-4H-pirido[2,3- c]carbazolilo, 2-, 3-, 6-, o 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, u 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados tlpicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7- bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri-, o poli-clclico, de preferencia mono-, bi-, o tri-clclico, mas preferiblemente mono- o bi-clclico.
Como se utiliza en la presente, el termino "halogeno" o "halo” se refiere a fluor, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza en la presente, el termino “isomeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular, pero que difieren en el arreglo y configuracion de los atomos. Tambien, como se utiliza en la presente, el termino “un isomero optico" o "un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion, e incluye a los isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un atomo de carbono. Por consiguiente, la invencion incluye enantiomeros, diaestereomeros o racematos del compuesto. Los “enantiomeros” son un par de estereoisomeros que no son imagenes de espejo que se puedan sobreponer uno sobre el otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se utiliza para designar una mezcla racemica donde sea apropiado. Los "diaestereoisomeros" son los estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes de espejo uno del otro. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqulmica en cada atomo de carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta se desconozca, se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la direccion (dextrogira o levogira) en la que gire la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la llnea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o mas centros asimetricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiomeros, diaestereomeros, y otras formas estereoisomericas que puedan definirse, en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R) o (S). La presente invencion pretende incluir todos los posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras, y mezclas de intermediarios. Los isomeros (R) y (S) opticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans. Tambien se pretende incluir a todas las formas tautomericas.
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Como se utiliza en la presente, el termino “sales farmaceutica-mente aceptables” se refiere a las sales que retienen la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion y que no sean biologicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales de acido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos inorganicos y con acidos organicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/ carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluoro-fosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/ bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato acido/fosfato diacido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato. Los acidos inorganicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico y acido fosforico. Los acidos organicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metano-sulfonico, acido etan-sulfonico, acido p-toluen-sulfonico, y acido salicllico. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, y aluminio; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas clclicas, y resinas basicas de intercambio de iones, especlficamente tales como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil- amina, trietil-amina, tripropil-amina, y etanolamina. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fraccion basica o acida, mediante metodos qulmicos convencionales. En terminos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reaccion de las formas del acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tales como hidroxido, carbonato, bicarbonato, o similares de Na, Ca, Mg, o K), o mediante la reaccion de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Estas reacciones tlpicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. En terminos generales, se prefieren los medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, donde sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
La presente invencion incluye todos los compuestos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceptables de la invencion, es decir, los compuestos de la formula III, en donde: (1) uno o mas atomos son reemplazados por atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa usualmente encontrado en la naturaleza, y/o (2) la proporcion isotopica de uno o mas atomos es diferente de la proporcion que se presenta naturalmente.
Los ejemplos de los isotopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invencion comprenden los isotopos de hidrogeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36Cl, de fluor, tales como 18F, de yodo, tales como 123I y 125I, de nitrogeno, tales como 13N y 15N, de oxlgeno, tales como 15O, 17O y 18O, de fosforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos isotopicamente marcados de la formula III, por ejemplo, aquellos que incorporan un isotopo radioactivo, son utiles en los estudios de distribucion de farmacos y/o de sustratos en el tejido. Los isotopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente utiles para este proposito, en vista de su facilidad de incorporacion y faciles medios de deteccion.
La sustitucion con isotopos mas pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificacion reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias. En ciertos compuestos de la formula III, los residuos R9 o el anillo formado por la combinacion de R8 y R9 pueden comprender uno o mas atomos de deuterio para mejorar la estabilidad metabolica del compuesto in vivo.
La sustitucion con isotopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser util en los estudios de tomografla de emision de positrones (PET) para examinar la ocupacion del sustrato por el receptor.
Los compuestos isotopicamente marcados de la formula III se pueden preparar en terminos generales mediante tecnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos analogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones acompanantes, utilizando reactivos isotopicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en donde el solvente de cristalizacion puede ser isotopicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
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Los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de la formula III que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrogeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la formula III mediante procedimientos de formacion de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimacion, co-fusion, o contacto en solucion de los compuestos de la formula I con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalizacion, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquellos descritos en la Publicacion Internacional Numero WO 2004/078163. Por consiguiente, la invencion proporciona ademas co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la formula III.
Como se utiliza en la presente, el termino "vehlculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizantes de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, materiales similares y combinaciones de los mismos, como serlan conocidos por un experto ordinario en este campo (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edicion, Mack Printing Company, 1990, paginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehlculo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
El termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, la reduccion o inhibicion de la actividad de una enzima o de una protelna, o que aminorara los slntomas, aliviara las condiciones, hara mas lento o retardara el progreso de la enfermedad, o prevendra una enfermedad, etc. En una realizacion no limitante, el termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) al menos aliviar parcialmente, inhibir, prevenir y/o aminorar una condicion o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por un receptor del mismo, o (ii) asociada con la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o con la actividad de un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), o (iii) caracterizada por una actividad anormal del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un
receptor del mismo; o (2) reducir o inhibir la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un
receptor del mismo; o (3) reducir o inhibir la expresion del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un
receptor del mismo. En otra realizacion no limitante, el termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a
la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o a un tejido, o a un material biologico celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un receptor del mismo; o para reducir o inhibir al menos parcialmente la expresion del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un receptor del mismo. El significado del termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” como se ilustra en la realizacion anterior para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o para un receptor del mismo, se aplica mediante el mismo significado a cualesquiera otras protelnas/ peptidos/enzimas relevantes, tales como Ret, PDGFR-alfa, y ckit.
Como se utiliza en la presente, el termino “sujeto” se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una realizacion preferida, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el termino "inhibicion" o “inhibir” se refiere a la reduccion o supresion de una condicion, slntoma, o trastorno o enfermedad dados, o a una disminucion significativa en la actividad de la llnea base de una actividad o proceso biologico.
Como se utiliza en la presente, el termino "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una realizacion, a disminuir la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer mas lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o aminorar al menos un parametro flsico, incluyendo aquellos que puedan no ser discernibles por el paciente. En todavla otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea flsicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, la estabilizacion de un parametro flsico), o ambos. En todavla otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o demorar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utilizan en la presente, los terminos "un,” "uno,” "el” y terminos similares utilizados en el contexto de la presente invencion (en especial en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.
Todos los metodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de
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cualquiera y todos los ejemplos, o de lenguaje (de ejemplo, “tal como”) proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invencion, y no presenta una limitacion sobre el alcance de la invencion reivindicada de otra manera.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono) de los compuestos de la presente invencion pueden estar presente en una configuration racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo en la configuration (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene un exceso enantiomerico de al menos el 50 %, un exceso enantiomerico de al menos el 60 %, un exceso enantiomerico de al menos el 70 %, un exceso enantiomerico de al menos el 80 %, un exceso enantiomerico de al menos el 90 %, un exceso enantiomerico de al menos el 95 %, o un exceso enantiomerico de al menos el 99 % en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en atomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invencion puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans), diaestereomeros, isomeros opticos (antlpodas), o racematos sustancialmente puros o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isomeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes, en los isomeros geometricos u opticos, diaestereomeros, o racematos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antlpodas opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo mediante la separation de las sales diaestereomericas de los mismos, obtenidas con un acido o una base opticamente activos, y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, se puede emplear de esta manera una fraction basica para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodas opticos, por ejemplo mediante cristalizacion fraccionaria de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo acido tartarico, acido dibenzoil-tartarico, acido diacetil-tartarico, acido di- O,O'-p-toluil-tartarico, acido mandelico, acido malico, o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien se pueden resolver mediante cromatografla quiral, por ejemplo cromatografla de llquidos a alta presion (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invencion se obtienen en la forma libre, como una sal de los mismos, o bien como derivados de profarmaco de los mismos.
Cuando estan presentes tanto un grupo basico como un grupo acido en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwiterionicas.
Tambien se describen en la presente profarmacos de los compuestos de la presente invencion, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invencion. Un profarmaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica qulmicamente a traves de la action fisiologica in vivo, tal como hidrolisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de esta invencion en seguida de la administration del profarmaco a un sujeto. La idoneidad y las tecnicas involucradas en la elaboration y utilization de profarmacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los profarmacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorlas no exclusivas: profarmacos bioprecursores y profarmacos portadores. Vease The Practice of Medicinal Chemistry, Capltulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En general, los profarmacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad, comparandose con el compuesto de farmaco activo correspondiente, que contienen uno o mas grupos protectores, y se convierten hasta la forma activa mediante el metabolismo o solvolisis. Tanto la forma del farmaco activo como cualesquiera productos metabolicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja.
Los profarmacos portadores son compuestos de farmaco que contienen una fraccion de transporte, por ejemplo que mejoran la absorcion y/o el suministro localizado a los sitios de accion. Deseablemente, para este profarmaco portador, el enlace entre la fraccion de farmaco y la fraccion de transporte es un enlace covalente, el profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto de farmaco, y cualquier fraccion de transporte liberada es aceptablemente no toxica. Para los profarmacos en donde la fraccion de transporte se pretenda para mejorar la absorcion, tlpicamente la liberation de la fraccion de transporte debe ser rapida. En otros casos, es deseable utilizar una fraccion que proporcione una liberacion lenta, por ejemplo ciertos pollmeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los profarmacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o mas de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duration de los efectos farmacologicos, mayor especificidad del sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulation del farmaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresion de una propiedad organoleptica o fisicoqulmica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterification de: (a) los grupos hidroxilo con acidos carboxllicos lipofllicos (por ejemplo, un acido carboxllico que tenga al menos una fraccion lipofllica), o (b) los grupos de acido carboxllico con alcoholes lipofllicos (por ejemplo, un alcohol que tenga al menos una fraccion lipofllica, por ejemplo, alcoholes alifati cos).
Los profarmacos de ejemplo son, por ejemplo, los esteres de acidos carboxllicos y los derivados S-acliicos de tioles y los derivados O-acllicos de alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significado como se define en la presente. Se prefieren los derivados de ester farmaceuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvolisis bajo condiciones fisiologicas hasta el acido carboxllico progenitor, por ejemplo los esteres de alquilo inferior, esteres de 5 cicloalquilo, esteres de alquenilo inferior, esteres de bencilo, esteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los esteres de w-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo)-alquilo inferior, los esteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o di-alquilo inferior-amino-carbonilo)-alquilo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-ester y similares, convencionalmente utilizados en la tecnica. En adicion, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que se disocian mediante las esterasas in 10 vivo, liberando el farmaco libre y formaldehldo (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Mas aun, los farmacos que
contienen un grupo NH acido, tal como imidazol, imida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi- metilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como esteres y eteres. La Patente Europea Numero EP 039,051 (Sloan y Little) da a conocer profarmacos de acido hidroxamico de base de Mannich, su preparacion, y su uso.
15 Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalizacion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la presente invencion y un vehlculo, por ejemplo, un vehlculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica se puede formular para vlas de administration particulares, tales como administration oral, 20 administracion oftalmica (por ejemplo, administracion topica, inyeccion intravltrea, implante (incluyendo intravltreo, trans-esclerotico, sub-tenon, y deposito), y administracion parenteral, etc. En adicion, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden configurar en una forma solida, incluyendo capsulas, tabletas, plldoras, granulos, polvos o supositorios, o en una forma llquida, incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmaceuticas se pueden someter a las operaciones farmaceuticas convencionales, tales como esterilizacion y/o 25 pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, as! como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH, etc.
Tlpicamente, las composiciones farmaceuticas son tabletas y capsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con:
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
30 b) lubricantes, por ejemplo, sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas tambien,
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal sodica, o mezclas efervescentes; y/o
35 e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Las tabletas pueden tener recubrimiento de pellcula o recubrimiento enterico de acuerdo con los metodos conocidos en este campo.
Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, 40 emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o ellxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, y estas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes, con el objeto de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado 45 con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que sean adecuados para la fabrication de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulation o desintegrantes, por ejemplo almidon de malz, o acido alglnico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidon, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante tecnicas conocidas para 50 demorar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una action sostenida durante un perlodo mas largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente solido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolln, o como capsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un
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medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina llquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica, y/o reguladores del pH. En adicion, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los metodos convencionales de mezcla, granulacion, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 %, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 % del ingrediente activo.
Ciertas composiciones inyectables incluyen implantes oculares y formulaciones de deposito ocular que son adecuados para administracion intraocular, periocular, subconjuntival y/o sub-tenon. Tlpicamente, las composiciones inyectables comprenden un compuesto de la formula III en combinacion con un material polimerico biocompatible o biodegradable.
Las composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion con un vehlculo. Los vehlculos incluyen solventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un parche, el cual comprende un miembro de respaldo, un deposito que contiene al compuesto opcionalmente con vehlculos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un perlodo de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicacion topica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos sistemas de suministro topico seran apropiados en particular para aplicacion ocular, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedad ocular, por ejemplo, para uso profilactico o terapeutico en el tratamiento de degeneration macular, retinopatla diabetica, rubeosis iridis, neovascularization de la cornea, esclerotica, retina u otro tejido ocular, y similares. Por consiguiente, son adecuados en particular para utilizarse en formulaciones topicas bien conocidas en este campo. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservantes.
Ciertas formulaciones topicas de gotas para los ojos adecuadas comprenden una solucion acuosa o una suspension acuosa de un compuesto de la formula III, que comprende ademas opcionalmente uno o mas conservantes, agentes de tonicidad, y/o lubricantes.
Como se utiliza en la presente, una aplicacion topica tambien puede pertenecer a una inhalation o a una aplicacion intranasal. De una manera conveniente se suministran en la forma de un polvo seco (ya sea solos, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como una partlcula componente mezclada, por ejemplo con fosfollpidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentation de aspersion en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La presente invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invencion como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradation de ciertos compuestos.
Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras de la invencion se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, o condiciones de baja humedad. Una composition farmaceutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que previenen la exposition al agua, de tal forma que se puedan incluir en kits de formulation adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, laminas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbuja, y paquetes de tiras.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondra el compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como acido ascorbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
Los compuestos de la formula III, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacologicas, por ejemplo, propiedades moduladoras del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo proporcionadas en las siguientes secciones y, por consiguiente, se indican para terapia.
Basandose en la propiedad de los compuestos de la Formula III como potentes inhibidores del receptor de VEGF, los
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compuestos de la Formula III son especialmente adecuados para el tratamiento de las enfermedades asociadas con una angiogenesis mal regulada, en especial las enfermedades causadas por neovascularizacion ocular, en especial retinopatlas, tales como retinopatla diabetica o degeneracion macular relacionada con la edad, rubeosis iridis, soriasis, enfermedad de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, trastornos proliferativos de las celulas mesangiales tales como enfermedades renales cronicas o agudas, por ejemplo nefropatla diabetica, nefroesclerosis maligna, slndromes de microangiopatla trombotica, o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, slndrome hemolltico-uremico, nefropatla diabetica, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamacion aguda, trastornos fibroticos (por ejemplo, cirrosis hepatica), diabetes, endometriosis, asma cronico, ateroesclerosis arterial y posterior a trasplante, trastornos neurodegenerativos, y especialmente las enfermedades neoplasicas, tales como canceres (en especial tumores solidos, pero tambien leucemias), tales como especialmente cancer de mama, adenocarcinoma, cancer colo-rectal, cancer pulmonar (en especial cancer pulmonar no microcelular), cancer renal, cancer de hlgado, cancer pancreatico, cancer de ovario, o cancer de prostata, as! como mieloma, en especial mieloma multiple, slndrome mielodisplasico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mieloide angiogenica), mesotelioma, glioma, y glioblastoma. Un compuesto de la Formula III es especialmente adecuado tambien para prevenir la extension metastasica de tumores y el crecimiento de micrometastasis.
Por consiguiente, como una realizacion adicional, la presente invention proporciona el uso de un compuesto de la formula III en terapia. En una realizacion adicional, la terapia se selecciona a partir de una enfermedad que es aminorada mediante la inhibition de la actividad del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. En otra realizacion, la enfermedad se selecciona a partir de la lista anteriormente mencionada, de una manera adecuada enfermedades oculares, de una manera mas adecuada degeneracion macular humeda y seca relacionada con la edad, atrofia geografica, retinopatla serosa central, edema macular quistoide, retinopatla diabetica, retinopatla diabetica proliferativa, edema macular diabetico, rubeosis iridis, retinopatla de prematuridad, oclusiones de venas retinales centrales y ramificadas, neovascularizacion/edema retinal inflamatorio/infeccioso (por ejemplo, uveitis posterior, sarcoide, toxoplasmosis, histoplasmosis, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, uveitis cronica, tuberculosis, sifilis, coroidopatia interna punteada y multifocal), retinoblastoma, melanoma, tumores oculares, desprendimiento retinal, neovascularizacion miopica, rayas angioideas, enfermedad de Eales, retinopatla isquemica (oclusion de arterias retinales, arteritis de Takayasu, oclusion de arteria carotida), ruptura coroidal, uso de lentes de contacto, ojo seco, blefaritis, distrofias de la cornea, trauma y cirugia previa a la cornea (injertos de cornea, LASIK, LASEK), infecciones de cornea (bacterianas, virales, parasitarias, herpeticas), quemaduras de cornea (por productos quimicos, alcalinos, acidos), rechazo de injerto de cornea, enfermedad inmunologica de la cornea (penfigoide, sindrome de Stevens-Johnson), y enfermedades degenerativas de la cornea.
La composition o combination farmaceutica de la presente invencion puede estar en una dosificacion unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificacion terapeuticamente efectiva de un compuesto, de la composicion farmaceutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condition individual, del trastorno o enfermedad que se este tratando, o de la gravedad de la misma. Un medico, clinico, o veterinario de una experiencia normal puede determinar facilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las propiedades de dosificacion anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamiferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invencion se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspension o en solution acuosa. La dosificacion in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapeuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la via de administration, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1-500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1-100 miligramos/kilogramo.
En otras realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica, la cual comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las formulas III, o V, o una subformula de las mismas, y al menos un vehiculo.
En otras realizaciones, se proporciona una combinacion, en particular una combinacion farmaceutica, la cual comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y uno o mas agentes terapeuticamente activos seleccionados de
Un compuesto de la formula III tambien se puede utilizar con ventaja en combinacion con otros agentes anti- proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de aromatasa; anti- estrogenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtubulos; agentes alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciacion celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplasicos;
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compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de protelna quinasa o de llpido y otros compuestos anti-angiogenicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de protelna o de llpido; agonistas de gonadorelina; anti-androgenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biologica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogenicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematologicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); y leucovorina.
Un compuesto de la formula III tambien se puede utilizar con ventaja en combination con otros productos terapeuticos oftalmicos, incluyendo, pero no limitandose a, Macugen, trampa de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), terapia fotodinamica, acetato de anecortave, esteroides, farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco), inhibidores de Cox-1 y Cox-2, ciclosporina, dexametasona, inhibidores de mTOR (objetivo de rapamicina de mamlfero), tales como rapamicina, everolimus, y similares, PKC (protelna quinasa C) inhibidores beta, inhibidores de factor de necrosis tumoral alfa, inhibidores de interleucina-1-beta, inhibidores de factor de crecimiento derivado de plaquetas beta y alfa y de sus receptores, Lucentis, Avastina, anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular, anticuerpos contra PLGF, siARN contra la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (A-E, PLGF, neurofilina) / receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibidores de complemento de direction de las sendas clasicas, alternativas, y de lectina, inhibidores de IL-10, inhibidores de C5aR, inhibidores de C3aR, e inhibidores de fosfato de esfingosina y sus receptores.
El compuesto de la presente invention se puede administrar ya sea simultaneamente con, o antes o despues de, al menos otro agente terapeutico. El compuesto de la presente invencion se puede administrar por separado, por la misma o diferente via de administration, o junto en la misma composition farmaceutica.
En una realization, el otro agente terapeutico se selecciona a partir de:
El termino "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la production de estrogeno, es decir, la conversion de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El termino incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinacion de la invencion que comprenda un agente quimioterapeutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular util para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El termino "anti-estrogeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos al nivel del receptor de estrogeno. El termino incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinacion de la invencion que comprenda un agente quimioterapeutico que sea un anti-estrogeno es en particular util para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrogeno, por ejemplo, tumores de mama.
El termino "anti-androgeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biologicos de las hormonas androgenicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 4,636,505.
El termino "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLadEx. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero US 5,843,901.
El termino "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano,
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gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus analogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicacion Internacional Numero WO99/ 17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN.
El termino "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulacion liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOP0PHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAmyCiN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.
El termino “agente activo en microtubulos” se refiere a los agentes estabilizantes de microtubulos, desestabilizantes de microtubulos, y a los inhibidores de la polimerizacion de microtubulina, incluyendo, pero no limitandose a, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B o D o sus derivados. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R. P.. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero US 5,010,099. Tambien se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 98/10121, uS 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.
El termino “agente alquilante”, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.
El termino “inhibidores de histona desacetilasa” o “inhibidores de HDAC”, se refiere a los compuestos que inhiben la histona desacetilasa, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye los compuestos que se dan a conocer en la Publicacion Internacional Numero WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1H-indol-3-il)-etil]- amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-
propenamida, y las sales farmaceutica-mente aceptables de las mismas. Ademas incluye en especial el acido hidroxamico de suberoil-anilida (SAHA).
El termino “anti-metabolito anti-neoplasico”, incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo (5-FU); capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-aza-citidina y decitabina; metotrexato; edatrexato; y antagonistas de acido folico tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. Tambien se incluyen el anticuerpo monoclonal trastuzumab, el cual se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HERCEPTIN.
El termino “compuesto de platina”, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.
El termino “compuestos que dirigen/reducen una actividad de protelna quinasa o llpido y otros compuestos anti- angiogenicos”, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a: inhibidores de protelna quinasa tirosina y/o de quinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de quinasa de llpido, por ejemplo:
a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FgF-Rs);
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b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), en especial los compuestos que inhiben el IGF-IR, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicacion Internacional Numero WO 02/092599;
c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la tirosina quinasa del receptor Trk;
d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia tirosina quinasa de receptora Axl;
e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met;
f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la protelna quinasa C (PKC) y
de la familia de quinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y Ras/MAPK, o la familia de quinasa-PI(3), o de la familia de quinasa relacionada con quinasa-PI(3), y/o los miembros de la familia de quinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de otros compuestos incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y Ro 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquinolina tales como aquellos que se dan a conocer en la Publicacion Internacional Numero WO00/09495; FTIs; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K);
g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una protelna quinasa tirosina, tales como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC), o tirfostina. Una tirfostina de preferencia es un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o del bisustrato de quinolina, mas especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina Ag 490; Tirfostina B44; enantiomero de Tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-ester del acido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)- metil]-amino}-benzoico; NSC680410, adafostina); y
h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidermico (EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dlmeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidermico, que son en especial los compuestos, protelnas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidermico, por ejemplo los receptores de EGF, ErbB2, ErbB3, y ErbB4, o que se enlazan con el EGF o con los ligandos relacionados con EGF, y son en particular los compuestos, protelnas, o anticuerpos monoclonales generica y especlficamente dados a conocer en la Publicacion Internacional Numero WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Numeros EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (hErCEPTIN), cetuximab, Iressa, erlotinib (TarcevaMR), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, que se dan a conocer en la Publicacion Internacional Numero wO 03/013541.
compuestos anti-angiogenicos adicionales incluyen compuestos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibicion de protelna quinasa o de llpido, por ejemplo talidomida (THALOMID), y tNP- 470.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de protelna o de llpido, son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN, o CDC25, por ejemplo acido ocadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen los procesos de diferenciacion celular son, por ejemplo, acido retinoico, a-, y-, o 5- tocoferol, o a-, y- o 5-tocotrienol.
El termino “inhibidor de ciclo-oxigenasa”, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, acido 2-aril-amino-fenil-acetico sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un acido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acetico, por ejemplo acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acetico, lumiracoxib.
El termino “inhibidores de mTOR”, se refiere a los compuestos que inhiben el objetivo de mamlfero de la rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR), CCI-779, y ABT578.
El termino “bisfosfonatos”, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, acido etridonico, clodronico,
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tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, risedronico, y zoledronico. El acido “etridonico” se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El “acido clodronico” se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BOFENOS. El “acido tiludronico” se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELID. El “acido pamidronico” se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El “acido alendronico” se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El “acido ibandronico” se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El “acido risedronico” se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El “acido zoledronico” se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA.
El termino “inhibidor de heparanasa”, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradacion del sulfato de heparina. El termino incluye, pero no se limita a, PI-88.
El termino “modificador de la respuesta biologica”, como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o a interferones, por ejemplo interferon-Y.
El termino “inhibidor de las isoformas oncogenicas Ras”, por ejemplo H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogenica de Ras, por ejemplo un “inhibidor de farnesil-transferasa”, por ejemplo L-744832, DK8G557 o Rii5777 (Zarnestra).
El termino “inhibidor de telomerasa”, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina.
El termino “inhibidor de amino-peptidasa de metionina”, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El termino “inhibidor de proteasoma”, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y MLN 341.
El termino “inhibidor de metaloproteinasa de matriz” o (“inhibidor de MMP”), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores peptidomimeticos y no peptidomimeticos de colageno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimetico de hidroxamato, batimastato, y su analogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El termino “agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematologicas”, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de tirosina quinasa tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; interferon, 1-b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la quinasa de linfoma anaplasico.
El termino “compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad Flt-3”, son en especial los compuestos, protelnas, o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El termino “inhibidores de HSP90”, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrlnseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las protelnas cliente de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de ATPasa intrlnseca de HSP90 son en especial los compuestos, protelnas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de HDAC.
El termino “anticuerpos anti-proliferativos”, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DM1, ranibizumab (Lucentis®), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. Anticuerpo significa, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespeclficos formados de al menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biologica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la Formula III se pueden utilizar en
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combinacion con terapias de leucemia convencionales, en especial en combinacion con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Formula III se pueden administrar en combinacion, por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros farmacos utiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarru- bicina, Carboplatino, y PKC412.
La estructura de los agentes activos identificados por numeros de codigo, nombres genericos o comerciales, se puede tomar de la edicion actual del compendio estandar “The Merck Index”, o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinacion con un compuesto de la Formula III, se pueden preparar y administrar como se describe en la tecnica, tal como en los documentos citados anteriormente.
Un compuesto de la Formula III tambien se puede utilizar con ventaja en combinacion con procesos terapeuticos conocidos, por ejemplo la administracion de hormonas, o en especial de radiacion.
Un compuesto de la Formula III se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioterapia.
En una realizacion, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de la formula III, y al menos otro agente terapeutico como una preparacion combinada para su uso simultaneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los productos proporcionados como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprende el compuesto de la formula III, y el (los) otro(s) agente(s) terapeutico(s) juntos en la misma composicion farmaceutica, o el compuesto de la formula III, y el (los) otro(s) agente(s) terapeutico(s) en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica, la cual comprende un compuesto de la formula III, y otro(s) agente(s) terapeutico(s). Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una realizacion, la invencion proporciona un kit, el cual comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos uno de que contenga un compuesto de la formula III. En una realizacion, el kit comprende medios para conservar por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lamina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbuja, como se utiliza tlpicamente para el empaque de tabletas, capsulas y similares.
El kit de la invencion se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Con el objeto de ayudar al cumplimiento, el kit de la invencion tlpicamente comprende instrucciones para su administracion.
En las terapias de combinacion de la invencion, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Mas aun, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden ser reunidos en una terapia de combinacion: (i) antes de expedir el producto de combinacion a los medicos (por ejemplo, en el caso de un kit, el cual comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); (ii) por los medicos mismos (o bajo la gula del medico) poco antes de su administracion; (iii) por los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administracion en secuencia del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico.
De conformidad con lo anterior, la invencion proporciona el uso de un compuesto de la formula III en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el medicamento se prepara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el medicamento se prepara para su administracion con un compuesto de la formula III.
La invencion tambien proporciona un compuesto de la formula III para utilizarse en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el compuesto de la formula III se prepara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para utilizarse en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial
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vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el otro agente terapeutico se prepara para su administracion con un compuesto de la formula III. La invencion tambien proporciona un compuesto de la formula III para utilizarse en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el compuesto de la formula III se administra con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para utilizarse en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el otro agente terapeutico se administra con un compuesto de la formula III.
La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de la formula III en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por un receptor del mismo, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la formula III.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invencion y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centlgrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presion reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, los intermediarios y los materiales de partida se confirma mediante metodos anallticos convencionales, por ejemplo, microanalisis y caracterlsticas espectroscopicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas empleadas son aquellas convencionales en la materia.
Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la slntesis de los compuestos de la presente invencion, son cualquiera de los que se encuentran comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weil, 4a Edicion, 1952, Methods or Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden producir mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto ordinario en este campo, como se muestra en los siguientes ejemplos.
Basandose en la propiedad de los compuestos de la formula III como potentes inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), los compuestos de la formula III son en especial adecuados para el tratamiento de las enfermedades asociadas con una angiogenesis mal regulada, en especial las enfermedades causadas por neovascularizacion ocular, en especial retinopatlas, tales como retinopatla diabetica o degeneracion macular relacionada con la edad, soriasis, enfermedad de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, trastornos proliferativos de las celulas mesangiales, tales como enfermedades renales cronicas o agudas, por ejemplo, nefropatla diabetica, nefroesclerosis maligna, slndromes de microangiopatla trombotica o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, en especial glomerulonefritis mesangio-proliferativa, slndrome hemolltico-uremico, nefropatla diabetica, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamacion aguda, incluyendo artritis reumatoide, trastornos fibroticos (por ejemplo, cirrosis hepatica), diabetes, endometriosis, asma cronico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, esclerosis multiple, y en especial las enfermedades neoplasicas, tales como cancer (en especial tumores solidos pero tambien leucemias), tales como en especial cancer de mama, adenocarcinoma, cancer colo-rectal, cancer de pulmon (en especial cancer pulmonar no microcelular), cancer renal, cancer de hlgado, cancer pancreatico, cancer de ovario, o cancer de la prostata, as! como mieloma, en especial mieloma multiple, slndrome mielodisplasico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mieloide agnogenica), mesotelioma, glioma, y glioblastoma. Un compuesto de la formula III es en especial adecuado tambien para prevenir la extension metastasica de tumores y el crecimiento de micrometastasis. Los compuestos de la formula III, debido a su actividad como quinasas, tambien son utiles en el tratamiento en relacion con trasplante.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion sin limitar su alcance.
Aspectos sinteticos generales
Tlpicamente, los compuestos de la formula III se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados en seguida.
Esquema 1
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Los compuestos tales_como el 7 (en donde Ri es H o alquilo, Rs y R9 son alquilo sustituido, H, o tomados juntos son un heteroclclico, Ar2 es fenilo sustituido, heteroarilo, o heterociclilo, R5 y R6 son H o halogeno, Z2 es N o CH), se pueden 5 preparar mediante el metodo general ilustrado en el esquema 1. El acoplamiento del hidroxi-indol 1 a la pirimidina o piridina funcionalizada 2 (en donde LG es halogeno o similares, o un alcohol activado) se lleva a cabo mediante el tratamiento con una base adecuada (tal como DBU) en un solvente (tal como acetonitrilo) ya sea a temperatura ambiente o con calentamiento, de preferencia a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el reflujo, para proporcionar el 3. La formacion de la urea 7 se puede lograr mediante varios metodos, tales como el tratamiento del 3 10 con una base adecuada (tal como NaH o LiTMP) en un solvente (tal como dimetil-formamida o tetrahidrofurano), de preferencia a 0°C hasta la temperatura ambiente, seguido por la adicion de un isocianato 4 o un carbamato activado 5 (en donde Ar2 es fenilo o fenilo sustituido). De una manera alternativa, el 7 se puede preparar mediante la activacion previa de cualquiera del 3 o el 6 con un reactivo de acoplamiento (CR) tal como cDl o similares, seguido por acoplamiento al otro componente facilitado por una base adecuada (tal como Et3N, NaH).
15 Esquema 2
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Los compuestos tales como el 10 (en donde R1, Ar2, y R5 y R6 son como se describen anteriormente, R11 y R12 son H o alquilo, y R13 y R14 son H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o tomados juntos son heterociclilo o heteroarilo, y M es N o -S(O2)-), se preparan mediante el metodo general ilustrado en el esquema 2. El compuesto 20 S se forma mediante la desproteccion del 7a despues del tratamiento con un acido (TFA, MsOH), seguido por la conversion del alcohol resultante hasta un LG adecuado (mesilato o halo). El carbonilo Sa se puede preparar mediante la oxidacion (con DMP) del alcohol anterior, para dar el aldehldo (R2 = H), o mediante una secuencia de oxidacion hasta el aldehldo, seguida por la adicion de un reactivo organometalico de alquilo (tal como un Grignard de alquilo), seguida por una segunda oxidacion, para proporcionar el compuesto de ceto correspondiente Sa (R2 = alquilo). El 25 tratamiento del nucleofilo 9 con una base adecuada (Et3N, NaH), y del S entre 0°C y el reflujo, en un solvente adecuado, proporciona el 10. De una manera alternativa, el 10 se puede preparar mediante la reaccion con el 9 bajo condiciones de aminacion reductiva (Na(AcO)3BH) con el carbonilo Sa.
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Esquema 3
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Los compuestos tales como el 12 (en donde Ri, Ar2, y R5 y R6 son como se describen anteriormente, R19 y R21 son H o alquilo, R20 es alquilo, acilo, o sulfonilo, y p es 0 o 1), se preparan mediante el metodo general ilustrado en el esquema 3. El compuesto 11 se forma mediante la desproteccion del 7b (en donde R3 es un grupo protector de nitrogeno adecuado, tal como carbamato de terbutilo), despues del tratamiento con un acido (TFA). La amina libre en 11 entonces se alquila, se acila, o se sulfonila, para dar el compuesto 12.
Esquema 4
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Los compuestos de tipo 15 (en donde R1, Ar2, y R5 y R6 se definen como se describe anteriormente, y R10 es alquilo, alquilo sustituido, amida, ester, o acido carboxllico) se preparan, en terminos generales, como se describe en el esquema 4. El acoplamiento del hidroxi-indol 1 a la pirimidina o piridina funcionalizada 13 (en donde LG es halogeno, similar, o un alcohol activado, e Y es halogeno, alquilo o carboxilo), se lleva a cabo mediante el tratamiento con una base adecuada (tal como DBU, NaH, NaOH) en un solvente adecuado, ya sea a temperatura ambiente o bien con calentamiento, de preferencia a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el reflujo, seguido por la subsiguiente formacion de urea, como se describe en terminos generales en el esquema 1, para dar el 14. La modificacion adicional de Y (tal como reduccion, amidacion, hidrolisis, y acoplamiento organometalico) en el compuesto 14, proporciona los compuestos de tipo 15.
La invencion incluye ademas cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza como material de partida un producto intermediario que se puede obtener en cualquier etapa de los mismos, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reaccion, o en donde los componentes de reaccion se utilizan en la forma de sus sales o antlpodas opticamente puros.
Los compuestos de la invencion e intermediarios tambien se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los metodos generalmente conocidos por si mismos.
Con los grupos de los compuestos preferidos de la formula III mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar uno o mas y hasta todas las definiciones mas generales, con definiciones mas especlficas, o en especial con las definiciones caracterizadas como preferidas.
Los compuestos de la formula III se preparan de una manera analoga a los metodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la tecnica, pero son novedosos cuando se aplican en la fabricacion de los compuestos de la presente invencion, y se preparan en especial de acuerdo con los metodos descritos mas adelante en la presente bajo 'Ejemplos' o mediante metodos analogos.
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Los derivados de profarmaco de los compuestos de la invencion se pueden preparar mediante los metodos conocidos por aquellos de una experiencia normal en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, vease Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, pagina 1985). Por ejemplo, los profarmacos apropiados se pueden preparar mediante la reaccion de un compuesto no derivado de la invencion con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invencion se pueden elaborar por medios conocidos por aquellos de una experiencia normal en este campo. Se puede encontrar una descripcion detallada de las tecnicas aplicables a la creacion de los grupos protectores y su remocion, en T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, 3a Edicion, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los grupos protectores correspondientes se puede introducir, utilizar, y remover en las etapas apropiadas de cualquier etapa de la fabricacion de un compuesto de la formula III.
Los compuestos de la presente invencion convenientemente se pueden preparar, o formar, durante el proceso de la invencion, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invencion convenientemente se pueden preparar mediante recristalizacion a partir de una mezcla de solventes acuosos/organicos, utilizando solventes organicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los metodos convencionales, por ejemplo, utilizando metodos cromatograficos, metodos de distribucion, (re-)cristalizacion, y similares.
Abreviaturas
ACN
app
aq
atm
ATP
BOC
BOP
br
BSA
d
DBU
DCE
dd
DCM
DIEA
DMAP
DME
DMF
DMP
DMSO
acetonitrilo
aparente
acuoso
atmosfera
5'-trifosfato de adenosina terbutil-carboxilo
hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetil-amino)-fosfonio amplia
albumina de suero bovino doblete
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
1,2-dicloro-etano
doblete de dobletes
dicloro-metano
di-isopropil-etil-amina
4.4- dimetil-amino-piridina
1.4- dimetoxi-etano N,N-dimetil-formamida
reactivo Dess-Martin; 1,1,1 -triacetoxi-1, 1 -dihidro-1,2-benzodioxol-3(1 H)-ona sulfoxido de dimetilo
DTT
ditioeritritol
EDTA
acido etilen-diamina-tetra-acetico
ESI
ionizacion por electroaspersion
EtOAc
acetato de etilo
5 FCC
cromatografla en columna por evaporation instantanea
g
gramos
h
hora(s)
HATU
metanaminio de hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametil-uronio
10 HBTU
(1-)-3-oxido de hexafluorofosfato de 1-[bis-(dimetil-amino)-metilen]-1H- benzotriazolio
HOBt
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC
cromatografla de llquidos a alta presion
IR
espectroscopla infrarroja
15 LCMS
cromatografla de llquidos y espectrometrla de masas
LTMP
2,2',6,6'-tetrametil-piperidina de litio
M
molar
m
multiplete
MeOH
metanol
20 min
minutos
mL
mililitro(s)
mmol
milimoles
MS
espectrometrla de masas
MsOH
acido metano-sulfonico
25 MW
microondas
m/z
proportion de la masa a la carga
N
normal
RMN
resonancia magnetica nuclear
Pd/C
paladio sobre carbon
30 ppm
partes por millon
PyBOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio
rac
racemico
5
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rt
Rt
s
sat
SFC
t
TBSCI
TFA
THF
temperatura ambiente tiempo de retencion singulete saturado
cromatografla de fluido super-crltico triplete
cloruro de terbutil-dimetil-sililo acido trifluioroacetico tetrahidrofurano
Ejemplo de ref. 1: 2-metil-1 H-indol-5-ol.
imagen9
OH
A una solucion previamente enfriada (0°C) de 5-metoxi-2-metil-1H-indol (5.0 gramos, 31.0 milimoles) en 100 mililitros de dicloro-metano, se le agrega BBr3 (solucion 1 M, 46.5 mililitros) bajo una atmosfera de nitrogeno seco. La solucion se deja entonces calentar lentamente a temperatura ambiente durante un perlodo de 2 horas. La solucion se vierte entonces en agua, se neutraliza a un pH de 7 con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con EtOAc. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra, para dar el 2-metil-1H- indol-5-ol. MS (ESI) m/z 148.2 (M+1).
Ejemplo de ref. 2: 6-fluoro-1H-indol-5-ol
Ref- 2-A. 1-benciloxi-2-fluoro-3-metil-4-nitro-benceno.
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A una suspension de carbonato de potasio (19.2 gramos, 138 milimoles), y alcohol bencllico (22 mililitros), se le agrega 1,2-difluoro-3-metil-4-nitro-benceno (12 gramos, 69 milimoles, Referencia: Publication Internacional Numero WO2007121416), y la mezcla se calienta a 180°C durante 2 horas. La mezcla de reaction entonces se diluye con EtOAc, y se lava con agua. La capa organica se concentra, y el residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (EtOAc/heptano, del 0 al 20 %), para dar el 1-benciloxi-2-fluoro-3-metil-4-nitro-benceno. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7.87 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.17 (t, J=8.72 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 2.49 (d, J=2.78 Hz, 3 H).
Ref- 2-B. 4-fluoro-1 H-indol-5-ol.
H
N
OH
F
El 1-benciloxi-2-fluoro-3-metil-4-nitro-benceno (5 gramos, 19 milimoles) se disuelve en dimetil-acetal de N,N-dimetil- formamida (15 mililitros), y se calienta en un reactor de microondas a 180°C en un frasco sellado durante 1 hora. Entonces la solucion se concentra bajo presion reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano, y se agrega Pd/C (1.0 gramos, 10 %, 0.95 milimoles). La mezcla se agita bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura 5 ambiente durante 16 horas antes de filtrarse a traves de un cojln de Celite®, y se concentra. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptano, del 0 al 40 %), para dar el 4-fluoro- 1 H-indol-5-ol (1.5 gramos, 52 % de rendimiento). MS (ESI) m/z 152.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.02 (br. s., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.26 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 6.75 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 6.34 (m, 1 H).
10 Ref- 2-C. 6-fluoro-1 H-indol-5-ol.
imagen11
F
OH
El 6-fluoro-1H-indol-5-ol se sintetiza de acuerdo con la Referencia: WO2003064413. MS (ESI) m/z 152.1 (M+1). Ejemplo 3: 5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-1, 1 -dimetil-etil]-2H-pi razol-3-il-amina Ref- 3-A. Metil-ester del acido 3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propionico.
/
Si
/ O
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O.
O
15
El metil-ester del acido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionico (5 gramos, 37.8 milimoles), imidazol (3.86 gramos, 56.8 milimoles), y 4-pirrolidino-piridina (193 miligramos, 1.32 milimoles) se combinan en dicloro-metano (400 mililitros) antes de agregar cloruro de terbutil-dimetil-sililo (6.84 gramos, 45.4 milimoles). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa 20 organica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (heptanos hasta EtOAc/heptanos, 5:95), para dar el producto como un aceite (6.4 gramos, 69 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 3.63 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
Ref- 3-B. 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-3-oxo-pentano-nitrilo.
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imagen13
O
O
N
Una solucion de n-butil-litio (17.9 mililitros, 28.6 milimoles, 1.6 M en heptano) se agrega a una solucion previamente enfriada (-78°C) de di-isopropil-amina (4.26 mililitros, 29.9 milimoles), y tetrahidrofurano (45 mililitros). Despues de 30 minutos, se agrega una combination de metil-ester del acido 3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propionico (3.2 gramos, 12.9 milimoles), y acetonitrilo (1.35 mililitros, 26 milimoles). El contenido del matraz se deja calentar hasta la 30 temperatura ambiente, y entonces el pH se ajusta a 8 mediante la adicion de HCl 4 N. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se separa y se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra, para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 256.1 (M+1).
Ref- 3-C. 5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-il-amina.
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>L'
/
/Sic
imagen14
\ V-NH
n~n
H
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Una solucion de 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-3-oxo-pentano-nitrilo (3.32 gramos, 12.9 milimoles), hidrazina (0.62 gramos, 19.5 milimoles), y metanol (50 mililitros), se calienta a 70°C durante 6 horas. Entonces la solucion se concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 50 al 100 % de EtOAc/heptanos) para obtener el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 270.3 (M+1).
Ejemplo 4: Metil-ester del acido 4-metil-tetrahidropiran-4-carboxllico.
O
O
O
A una solucion de di-isopropil-amina (10.2 mililitros, 72.8 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros) a -78°C, se le agrega n-BuLi (25.2 mililitros, 1.6 M en heptano). La reaccion se elimina del bano, y se agita durante 10 minutos. Se enfrla entonces a -78°C de nuevo, y se agrega tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (6.48 mililitros, 48.6 milimoles). Despues de 30 minutos, se agrega yodo-metano (6.07 mililitros, 97 milimoles), y la reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente. La reaccion entonces se apaga con HCl 1N (200 mililitros), y se extrae con EtOAc. La capa organica se seca y se evapora, para dar el metil-ester del acido 4-metil-tetrahidropiran-4-carboxllico. MS (ESI) m/z 159.3 (M+1).
Ejemplo 5: terbutil-ester del acido 3-(1-metil-ciclopropil)-5-fenoxi-carbonil-amino-pirazol-1-carboxllico Ref-5-A. 3-(1-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo.
O
N
Una solucion de n-butil-litio (18.1 mililitros, 28.9 milimoles, 1.6 M en heptano) se agrega a una solucion previamente enfriada (-78°C) de di-isopropil-amina (4.31 mililitros, 30.2 milimoles), y tetrahidrofurano (60 mililitros). Despues de 30 minutos, se agrega una combinacion de metil-ester del acido 1-metil-ciclopropan-carboxllico (1.5 gramos, 13.1 milimoles), y acetonitrilo (1.37 mililitros, 26.3 milimoles). La reaccion se deja calentar a temperatura ambiente, y el pH se ajusta a 8 mediante la adicion de AcOH. La mezcla entonces se concentra, para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 173.9 (M+1).
Ref-5-B. 5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il-amina.
imagen15
Una solucion de 3-(1-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo (1.0 gramos, 8.1 milimoles), hidrazina (0.52 gramos, 16.2 milimoles), y metanol (40 mililitros), se calienta a 70°C durante 6 horas. Entonces la solucion se concentra al vaclo, y se purifica por medio de HPLC de semi-preparacion (X-Bridge C18; del 10 al 100 % de ACN/H2O con NH4OH al 0.1 %), para proporcionar el compuesto del tltulo. De una manera alternativa, el residuo crudo se puede utilizar en el siguiente paso como esta, sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 137.9 (M+1).
Ref-5-C. Terbutil-ester del acido 5-amino-3-(1-metil-ciclopropil)-pirazol-1-carboxllico.
La proteccion de BOC se lleva a cabo como se describe en la Referencia: Tetrahedron Letters 2003, 44, 4491.
imagen16
MS (ESI) m/z 238.0 (M+1).
5 Ref-5-D. Terbutil-ester del acido 3-(1-metil-ciclopropil)-5-fenoxi-carbonil-amino-pirazol-1-carboxllico.
imagen17
A una solucion del terbutil-ester del acido 5-amino-3-(1-metil-ciclopropil)-pirazol-1-carboxllico (3.90 gramos, 16.4 milimoles), y cloroformato de fenilo (3.11 mililitros, 24.6 milimoles) en dicloro-metano (150 mililitros), se le agrega 2,6- lutidina (5.74 mililitros, 49.3 milimoles). Despues de 18 horas, la solucion se diluye con dicloro-metano (100 mililitros), 10 y se lava con HCl 1M (250 mililitros). La capa organica se seca entonces (Na2SO4), se filtra, y se concentra, para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 358.0 (M+1).
Los siguientes compuestos de referencia se preparan mediante un metodo similar.
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico MS (ESI) m/z (M-1)
5-E
O C^H ^3 O^O 370.1
terbutil-ester del acido 3-(1-metil-ciclobutil)-5-fenoxi-carbonil-amino- pirazol-1-carboxllico
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
Ejemplo de ref. 6:
Ref-6-A. 3-isopropil-isoxazol-5-il-amina.
imagen22
5 Una solucion de sulfato de hidroxilamina (1.72 gramos, 20.9 milimoles) en agua (4 mililitros) se agrega a una solucion de 5-metil-3-oxo-hexanonitrilo (2.38 gramos, 19.0 milimoles), e hidroxido de sodio (0.837 gramos, 20.9 milimoles) en agua (10 mililitros) a temperatura ambiente. Despues de que se ajusta la mezcla a un pH de 8.20 con NaOH al 5 %, se calienta a 100°C durante 1.5 horas. En este punto, se agrega acido clorhldrico concentrado (1.73 mililitros, 17.1 milimoles) a la mezcla de reaccion, seguido por calentamiento a 100°C durante 15 minutos. Despues de enfriarse, el 10 pH se ajusta a 11 con NaOH al 30 %, y la mezcla se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos organicos se secan
sobre Na2SO4 y se concentran, para dar la 5-isopropil-isoxazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 127.2 (M+1). Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Estructura/Nombre Qulmico MS (ESI) m/z (M+1)
6-B
f^\"F n.L // o h2n 3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-5-il-amina 179.3
6-C
,N. C /I h2n 3-fenil-isoxazol-5-il-amina 161.2
6-D
h2n 3-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-5-il-amina 139.2
6-E
N J / o h2n 3-ciclohexil-isoxazol-5-il-amina 167.5
6-F
,N J O h2n 3-isobutil-isoxazol-5-il-amina 141.5 (M-1)
imagen23
Ejemplo de ref. 7:
Ref-7-A. 5-isopropil-isoxazol-3-il-amina.
H
,O
imagen24
5 A una mezcla de 4-metil-3-oxopentano-nitrilo (11 gramos, 99 milimoles), y agua (200 mililitros), se le agrega NaOH (4.95 gramos, 124 milimoles). Una vez que se disuelven completamente los granulos de NaOH, se agrega sulfato de hidroxilamina (8.93 gramos, 109 milimoles), y despues de 5 minutos se mide el pH (pH de 7 a 8). La reaccion se calienta a 40°C, y se agita durante 72 horas. En este punto se agrega HCl (13.0 mililitros, 158 milimoles, 37 %) en una porcion, y la reaccion se calienta hasta 50°C durante 2.5 horas. La reaccion se elimina del bano de aceite, y se deja 10 enfriar a temperatura ambiente. En este punto, se agrega una solucion de NaOH (al 30 % en H2O), para dar una solucion a un pH de 11. Entonces se agrega EtOAc, y las capas se separan. La capa de agua se extrae con EtOAc (3 veces) hasta que ya no aparece mas producto en la LCMS de la capa de agua. Los organicos combinados se secan (Na2SO4), y se evaporan, para dar el 5-isopropil-isoxazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 127.2 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico MS (ESI) m/z (M+1)
7-B
H2N 5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-amina 151.2 (M-1)
7-C
A yr h2n 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-il-amina 155.5
7-D
o Nyn"-J h2n 5-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-3-il-amina 183.2
7-E
h2n 5-ciclobutil-isoxazol-3-il-amina 139.2
7-F
h2n 5-ciclohexil-isoxazol-3-il-amina 167.5
imagen25
Ejemplo de ref. 8:
Ref-8-A. 5-fenil-isoxazol-3-il-amina.
imagen26
5
10
15
20
25
Se agrega sulfato de hidroxilamina (2.5 gramos, 30.3 milimoles) a una solucion agitada de 3-oxo-3-fenil-propano-nitrilo (4 gramos, 27.6 milimoles), y NaOH (1.27 gramos, 31.7 milimoles) en H2O (25 mililitros)/EtOH (25 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente, y entonces se calienta hasta 80°C durante 22 horas. En este punto, se agrega HCl concentrado (3.39 mililitros, 41.3 milimoles), y la mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas adicionales Entonces se basifica a un pH de 10, y se extrae con EtOAc, para dar la 5-fenil-isoxazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 161.2 (M+1).
El siguiente compuesto se prepara mediante un metodo similar.
Ref-8-B. 5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il-amina
imagen27
MS (ESI) m/z 179.3 (M+1).
Ejemplo de ref. 9: 3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-5-trifluoro-metil-fenil-amina.
imagen28
3
A una solucion del acido 3-amino-5-trifluoro-metil-benzoico (2.0 gramos, 9.76 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a 0°C, se le agrega LiAlH4 en tetrahidrofurano (1 M, 39 mililitros). La mezcla se calienta a reflujo, y se agita durante 62 horas. La mezcla se enfrla entonces a 0°C, y se agrega NaF (2.2 gramos), seguido por H2O (3.8 mililitros). La pasta acuosa se agita durante 10 minutos, y entonces se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 40 minutos adicionales. La mezcla se filtra, y el solido se enjuaga con EtOAc y metanol. El filtrado se concentra, y el residuo crudo se mezcla con imidazol (2.66 gramos, 39 milimoles), y dicloro-metano (30 mililitros) a 0°C. Se agrega TBSCl (3.5 gramos, 23.4 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion entonces se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, y se seca sobre Na2SO4. La concentracion proporciona el compuesto del tltulo que se lleva adelante hasta el siguiente paso sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 306.1 (M+1).
Ejemplo de ref. 10: 5-trifluoro-metil-pi ridin-3-il-amina.
CF
3
h2n
N
Una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3-trifluoro-metil-piridina (30 miligramos, 0.13 milimoles), Pd/C al 10 % (3 miligramos, 10 % en peso/peso), y metanol (5 mililitros), se agita bajo 1 atmosfera de hidrogeno durante 3 horas. La mezcla entonces se filtra sobre Celite® y se concentra al vaclo, para dar el compuesto del tltulo como un aceite. MS (ESI) m/z 162.9 (M+1).
Ejemplo de ref. 11: 3-amino-N-isopropil-5-(trifluoro-metil)-benzamida.
5
10
15
20
25
imagen29
A una solucion del acido 3-amino-5-(trifluoro-metil)-benzoico (0.25 gramos, 1.22 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agrega HOBt (0.494 gramos, 3.66 milimoles), seguido por HATU (0.695 gramos, 1.83 milimoles), propan-2-amina (0.311 mililitros, 3.66 milimoles), y DIEA (0.96 mililitros, 5.48 milimoles). Despues de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la solucion se concentra, y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, y se seca sobre Na2SO4. En seguida de la concentracion, el residuo se lleva adelante hasta el siguiente paso sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 247.1 (M+1).
Ejemplo de ref. 12: 3-amino-5-trifluoro-metil-benzonitrilo.
imagen30
F
N
A una solucion de 3-nitro-5-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (500 miligramos, 2.31 milimoles), y acido acetico (6.62 mililitros, 116 milimoles) en EtOH (10 mililitros), se le agregan agua (10 mililitros) y cloruro de estano (II) (2.61 gramos, 11.6 milimoles), y la mezcla de reaccion se calienta a 80°C durante 6 horas. El solvente se elimina al vaclo, y entonces el residuo se divide en porciones entre dicloro-metano y una solucion de HCl 4 N. La capa organica se separa, y entonces se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 10 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto como un aceite amarillo (213 miligramos, 49 %). MS (ESI) m/z 185.3 (M+1).
Ejemplo de ref. 13
Ref-13-A. Fenil-ester del acido (5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-carbamico.
imagen31
Ejemplo de ref. 7-A:
La 5-trifluoro-metil-piridin-3-il-amina, (385 miligramos, 2.37 milimoles) se absorbe en tetrahidrofurano (25 mililitros) y piridina (0.38 mililitros, 4.75 milimoles) a 0°C antes de agregar cloroformato de fenilo (558 miligramos, 3.56 milimoles). Despues de 2 horas, la reaccion se diluye con dicloro-metano (50 mililitros), y se lava con agua (50 mililitros). La capa organica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptanos, 1:9 hasta EtOAc/heptanos, 1:1), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 283.0 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
imagen32
imagen33
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imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
Ejemplo de ref. 14
Ref-14-A. 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1H-indol.
imagen41
5 A una solucion de 5-hidroxi-indol (1.33 gramos, 10 milimoles), y 4-benciloxi-metil-6-cloro-pirimidina (2.35 gramos, 10 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros), se le agrega DBU. Despues de 16 horas a temperatura ambiente, la solucion se concentra bajo presion reducida. El residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (EtOAc/Heptano, desde el 0 % hasta el 40 %), para dar el 5-(6-benciloxi-metil-pi rimidin-4-iloxi)-1 H-indol. MS (ESI) m/z 447.0 (M+1).
10 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-14-B. 5-(6-benciloxi-metil-pi rimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol.
imagen42
MS (ESI) m/z 364.0 (M+1)
Ref-14-C. 5-(6-benciloxi-metil-pi rimidin-4-iloxi)-4-fluoro-1 H-indol.
imagen43
MS (ESI) m/z 350.2 (M+1)
Ejemplo de ref. 15
Ref-15-A. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen44
A una solucion de la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (1.07 gramos, 7.6 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a - 78°C, se le agrega n-butil-litio (2.5 M en hexano, 2.9 mililitros), seguido por el 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1 H- indol (2.4 gramos, 7.3 milimoles), mientras que se mantiene la temperatura debajo de -70°C. La reaccion se agita 5 durante 10 minutos antes de agregar el 1-fluoro-4-isocianato-2-trifluoro-metil-benceno (1.56 gramos, 7.6 milimoles), y entonces la solucion se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 16 horas adicionales. Entonces se elimina el solvente bajo presion reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa organica se separa, se seca y se concentra. El residuo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptano, desde el 0 % hasta el 100 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) 10 m/z 537.0 (M+1).
imagen45
imagen46
Ejemplo de ref. 16
Ref-16-A. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen47
5 Una solucion de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (2.0 gramos, 3.7 milimoles) en TFA (20 mililitros), se calienta a 60°C durante 24 horas antes de dejarse enfriar hasta la temperatura ambiente. La solucion se vierte entonces sobre 100 gramos de hielo triturado. El producto
oleoso se elimina y entonces se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/Heptano, desde el 0 % hasta el 100 %), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 447.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10.40 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 2H), 8.99 -8.04 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H), 6.99 (d, 5 J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.05 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
16-B
N5tOo, L 4^N OH O H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6- hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H). 429.1
16-C
L 4^N \ OH OH F (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.28 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.92 - 7.96 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.60 - 5.62 (m, 1 H), 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2 H). 466.9
16-D
~ f3c OH O H F (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.27 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=6.95, 2.15 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.31 Hz, 2 H). 446.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
16-E
F tXi 'b ^OH O H 3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4- fluoro-5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.49 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.08 - 8.19 (m, 3 H) 7.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 6.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 5.68 (br. S, 1H) 4.57 (s, 2 H). 447.0
Ejemplo de ref. 17
Ref-17-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1- carboxllico.
5
imagen48
Una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-indol-1- carboxllico (2.0 gramos, 3.6 milimoles), y MsOH (15 mililitros), se calienta a 100°C durante 8 minutos antes de verterse en NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea 10 (EtOAc/heptanos, 2:8 hasta EtOAc), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 461.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.00 (s, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 6.84 (br. S., 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.66 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H).
El siguiente compuesto se prepara mediante un metodo similar.
15 Ref-17-B. [6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-metanol
imagen49
MS (ESI) m/z 274.2 (M+1).
Ejemplo de ref. 18
Ref-18-A. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 20 carboxllico.
imagen50
A una solucion de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (260 miligramos, 0.6 milimoles), anhldrido metano-sulfonico (240 miligramos, 1.4 milimoles), y tetrahidrofurano (15 mililitros), se le agrega piridina (0.2 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 0.5 horas antes de filtrarse. El filtrado se utiliza en el siguiente paso sin purificacion. MS (ESI) m/z 525.0 (M+1).
imagen51
imagen52
Ejemplo de ref. 19
Ref-19-A. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen53
A una solucion de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico, Ejemplo de ref. 18A (180 miligramos, 0.35 milimoles), se le agrega metil-amina (1 mililitro, 2.0 M en metanol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se concentra bajo presion reducida. 5 El residuo se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La capa organica se elimina, se seca, y se concentra. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (MeOH con el 1 % de NH4OH/DCM, desde el 0 % hasta el 10 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 460.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, 10 J=3.79 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
Se preparan los siguientes compuestos con un metodo similar empezando a partir de los compuestos del Ejemplo de ref. 18 A-G.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-B
^NH O H 1 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.64 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 2.40 (s,3 H). 442.1
19-C
NYCOrP ^NH O H A (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(Isopropil-amino-metil)-pirimidin- 4-iloxi]-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=6.19, 2.91 Hz, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 2 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 1.10 (d, J=6.32 Hz, 6 H). 488.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-D
if 1 U JL / / \ n^^"n \^CFs ^NH O H (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{6-[(2-metoxi-etil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico. (MeOD) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.47 - 3.51 (m, 2 H), 3.32 (s,3H), 2.76 - 2.79 (m, 2 H). 504.0
19-E
V K>CF3 ° H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6-morfolin-4-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.65 (br. S., 1 H), 3.67 (d, m, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 2.50 (d, m, 4 H). 498.0
19-F
(fNY°lfT^> N^ \^'''N (V-CF I / ^-"N 3 N ° H 1 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6-dimetil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (Me°D) 5 ppm 8.64 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 2.29 (s, 6 H). 456.1
19-G
(fNY°^^> /V N^ \<^N (J^CF ^ " 3 (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-morfolin-4-il-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=9.47 Hz, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 2 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.68 (m, 4 H) 3.61 (s, 2 H), 2.52 (m, 4 H). 516.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-H
CttQO-c L ^n NH O H A (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- [6-(Isopropil-amino-metil)-pirimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.64 (s, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.81 (quinteto, J=6.25 Hz, 1 H), 1.09 (d, J=6.32 Hz, 6 H). 470.1
19-I
N?^IACF3 ^N^l O H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6-morfolin-4-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.65 (br. S., 1 H), 3.67 (d, m, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 2.50 (d, m, 4 H). 498.0
19-J
NNy€Op.c,3 ^NH O H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(2-metoxi-etil-amino)-metil]-pirimidin-4- iloxi}-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H,) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.47 - 3.50 (m, 2 H), 3.31 (s, 3H), 2.75 - 2.79 (m, 2 H). 486.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-K
N^ ^^N \ \-CF ^N^ O H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6-pirrolidin-1 -il-metil-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 2.61 (m, 4 H), 1.81 (m, 4 H). 482.0
19-L
Ny X==/ CF3 ^NH O H 0 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(tetrahidro-piran-4-il-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J=11.87, 4.04, 2.02 Hz, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.38 (td, J=11.75, 2.02 Hz, 2 H), 2.69 (tt, J=10.74, 4.04 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=12.63, 4.04, 2.02 Hz, 2 H), 1.35 - 1.45 (m, 2 H). 512.0
19-M
U ] [1 J > N^ ^^"N \ >-.-CF J -^"N 3 Oh 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6-ciclopentil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.64 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.08 (quinteto, J=6.88 Hz, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 2 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H). 496.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-N
itnYoY^T1> NN —CF 1_K1 <^N 3 N^ O H "^O (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(2-pirrolidin-1-il-etil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 2.61 - 2.65 (m, 2 H), 2.54 (m, 4 H), 1.79 (m, 4 H). 525.1
19-O
irVVn NN —CF Lm ^"N 3 NA ^ H \=N (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(2-imidazol-1-il-etil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (t, J=1.39 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.92 - 6.95 (m, 2 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.12 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.97 (t, J=6.19 Hz, 2 H). 522.0
19-P
^vVV^ _ Cx^-N \ >-CC Lk, -z N 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6-ciclopropil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 0.35 - 0.48 (m, 4 H). 468.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-Q
N^ \^N (V~CF 1 •^'■'N 3 N^ ° H ° (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6-{[2-(2-oxo-piperidin-1-il)-etil-amino]- metil}-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.67 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.53 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 2.32 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 4 H). 553.1
19-R
(fV°TT^ N\ PCF \ \ CF3 L /Z'N ^N^^ ° H V (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- [6-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (CD2O2) 5 ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.66 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.96 Hz, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.14 (br. S., 1 H), 6.79 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 3.71 (br. S., 2 H), 3.60 (br. S., 2 H), 2.74 (br. S., 2 H), 1.91 (br. S., 2 H), 1.15 (d, J=6.32 Hz, 6 H). 526.0
19-S
N^ ^^N >;3^CF I ^"N 3 NH ° H P-°H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(2-hidroxi-etil-amino)-metil]-pirimidin-4- iloxi}-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.39 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.50 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.46 (q, J=5.73 Hz, 2 H), 2.60 (t, J=5.68 Hz, 2 H). 472.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-T
N^ \i^N \ >-CF 1 \ CF3 L zx ^N ^N^ O H OH (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-(3-hidroxi-pi rrolidi n-1-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.95 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=19.70 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 3.78 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 3.50 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 1 H) 3.15 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=16.17 Hz, 2 H) 2.60 (s, 2 H) 516.9
19-U
(fNTOY^P» N^ ^^N (V-CF I F ^"N 3 N^<F O H H l> (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(2,2,2-trifluoro-etil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxflico (CD2CI2) 5 ppm 8.70 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.66 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 -7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H). 509.9
19-V
N^^N \ Kcf 1 V cf3 o H o (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin- 4-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.66 (s, 1 H) 8.37 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.95 (br. S., 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.37 (t, J=9.47 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 6.77 (br. S., 1 H) 3.33 (m. S., 6 H) 3.24 (m, 4 H) 563.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-W
NYj^n \ >-CF 1 \ CF3 ^N^ O H f OH (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-((S)-2-hidroxi-metil-pirrolidi n-1-il- metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (Me°D) 5 ppm 8.65 (br. S., 1 H) 8.38 (br. S., 1 H) 8.07 (br. S., 1 H) 7.95 (br. S., 2 H) 7.41 (s, 2 H) 7.14 (br. S., 2 H) 6.78 (s, 1 H) 4.19 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 3.55 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 3.54 (m, 3 H), 3.04 (m, 1 H) 2.76 (m, 1 H) 2.36 (m, 1 H) 1.96 (m, 1 H) 1.77 (m, 2 H) 530.9
19-X
n\s^n CV-CF " 3 ^°H (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido [6-(4-hidroxi-pi peridi n-1-il-metil)- pi rimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.63 (s, 1 H) 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.36 (t, J=9.47 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.59 (m, 3 H) 2.79 (m, 2 H) 2.25 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 1.54 (m, 2H) 530.9
19-Y
N^ \^^N \ >-CF T \ /=:/ CF3 Lki ^ ^N NW ° H (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-ciclopropil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=9.73 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 2.15 - 2.20 (m, 1 H), 0.35 - 0.49 (m, 4 H). 485.9
19-Z
(fNT°^^^> /^f N^ ^^N \_V~CF I ^ F ^"N 3 N^<F ° H H l>F (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{6-[(2,2,2-trifluoro-etil-amino)- metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico (Acetona-d6) 5 ppm 9.60 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.40 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 4.00 - 4.03 (m, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 2H). 527.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-AA
^nh2 O h (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-amino-metil-pi rimidin-4-iloxi)-i ndol- 1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.62 (s, 1 H) 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H) 7.91 (br. S., 1 H) 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.84 (s, 2 H) 446.9
19-AB
Nycop; ^NH O H k_,°H (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-[(2-hidroxi-etil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.85 - 7.95 (m, 1 H) 7.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.31 - 7.44 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 3.65 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 3.67 (s, 1 H) 2.74 (s, 1 H) 2.76 (d, J=5.56 Hz, 1H) 490.9
19-AC
^NH O H F 1 (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.96 - 7.98 (m, 1 H), 7.67 (t, J=6.69 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H,) 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 2.30 (s, 3H). 459.9
19-AD
N?^>P-CF3 ^NH O H F A (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-ciclopropil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 10.27 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.94 (t, J=7.07 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 2.10 (ddd, J=6.69, 3.28, 3.16 Hz, 1 H), 0.34 - 0.38 (m, 2 H), 0.23 - 0.27 (m, 2 H) 485.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-AE
N^^S ---CF L F ^N 3 Sn^zf o h F (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{6-[(2,2-difluoro-etil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6)D5 ppm 10.35 (br. S., 1 H), 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, 2 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 5.85 - 6.19 (m, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 2 H), 2.85 - 3.01 (m, 2 H), 2.70 - 2.84 (m, 1H) 510.0
19-AF
N^Z \Z^N \ VCF 1 \ CF3 1 'X"N NH O H 6 (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-{[I-(tetrahidrofuran-3-il)-amino]- metil}-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6)Q5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 - 8.14 (m, 2 H), 7.96 - 8.05 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.58 - 3.83 (m, 6 H), 3.43 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 1H) 516.1
19-AG
n F3C ifWn N^^ \Z^N ( ^ 1 / ^N^' ^N O H F H (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.65 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.95, 1.89 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J=8.08, 4.29, 2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=9.47 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 2.42 (s, 3H). 459.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-AH
N^=3^'CF3 l 'x'N NH O H HO j^OH (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido {6-[(2-hidroxi-1-hidroxi-metil-etil- amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.99 (s, 2 H) 3.63 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.57 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.77 (m, 1 H) 520.9
19-AI
fiN^fO^^> /V N^ ^^N \ YCF 1 \ >==:/ CF3 o H ^n^ o (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(4-acetil-pi perazin-1-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.39 (br. S., 1 H), 8.67 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 7.95 - 8.04 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.44 (q, J=4.3 Hz, 4 H), 2.47 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 2.40 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 1.98 (s, 3H) 557.2
19-AJ
wf N^ ^s^N \ /—CF 1 V CF3 ^N^ O H YH O (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(3-oxo-piperazin-1-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, 2 H), 7.95 - 8.06 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.57 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.16 (t, J=4.3 Hz, 2 H), 3.05 (s, 2 H), 2.64 (t, J=5.4 Hz, 2H) 529.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-AK
N^ns^n (V-CF /ts 3 Oy> OMe metil-ester del acido 1-{6-[1-(4-fluoro-3- trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5- iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-pi peridin-4- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.36 - 10.43 (m, 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 2 H), 7.97 - 8.04 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H) 572.2
19-AL
N\^"~N \_/^CF 1 F ^N 3 ^N^^F O H H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(2-fluoro-etil-amino)-metil]-pirimidin-4- iloxi}-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.34 - 10.45 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.09 - 7.18 (m, 2 H), 6.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.54 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.76 - 2.92 (m, 2 H) 474.0
19-AM
rYYY> /"a X 3? ^n^ 3 O H H OH (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(1-hidroxi-metil-ciclopropil-amino)- metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico (DMSO-d6)Q5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.62 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.59 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 0.39 - 0.50 (m, 4 H) 498.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-AN
(fVOY"V^> So ^~H " 3 OyO O^ etil-ester del acido 1-{6-[1-(3-trifluoro-metil- fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin- 4-il-metil}-piperidi n-4-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.40 (s, 1 H), 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.79 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.12 (t, J=12.1 Hz, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 1.48 - 1.63 (m, 2 H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H) 568.1
19-AO
F n i F3C x1vO^Vo w “i y a / N\O^N \ p 1 ^"N NMe2 O H 5-(6((dimetil-amino)-metil)-pirimidin-4- iloxi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluoro-metil)- fenil)-1H-indol-1-carboxamida (DMSO-d6) 5 ppm 10.99 (br. S., 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (br. M, 1 H) 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.14 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 3.54 (s, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.23 (s, 6 H) 487.9
19-AP
F n 1 F3C ( ] y. A r /li N\^"N WO 1 ^■"N ^NHMe O H 4-fluoro-2-metil-5-(6-((metil-amino)-metil)- pirimidin-4-iloxi)-N-(3(trifluoro-metil)-fenil)- 1H-indol-1-carboxamida (DMSO-cfe) 5 ppm 10.99 (br. S, 1H), 8.64 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.90 (m, 1 H) 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.51 (m, 2 H) 7.15-7.18 (m, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 473.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-AQ
F O I f3c if ] 1 J r n^ \^^n \ y I ^N VNH O H A 5-(6-((ciclopropil-amino)-metil)-pirimidin-4- Noxi)-4-fluoro-2-metN-N-(3-(trifluoro-metil)- fenil)-1H-indol-1-carboxamida (MeOD) 5 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.07 (dd, J=8.72, 7.45 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 2.19 (m, 1 H) 0.37 - 0.51 (m, 4 H) 500.2
19-AR
F n i F3C At Yxv>^ ^H " VNH O (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4- fluoro-2-metil-5-[6-(3-oxo-piperazin-1-il- metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.99 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.86 (br. S, 1H) 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.17 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 3.81 (br. S., 2 H) 3.23 (br. S., 2 H) 3.17 (s, 2 H) 2.77 (br. S., 2 H) 2.59 (s, 3 H) 538.8
19-AS
F n I f3c if ] | J r A N^ \T^N \ y ^H " k/NA Ac (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- [6-(4-acetil-piperazin-1-il-metil)-pirimidin-4- iloxi]-4-fluoro-2-metil-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.98 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.66, (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.15 (m, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 3.48-3.55 (br. M, 8 H) 2.58 (s, 3 H) 2.40 (m, 2 H) 2.00 (s, 3 H) 570.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-AT
QVw 0 l On kN^Y\O H H hN3 (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-{[(1H-imidazol-2-il-metil)- amino]-metil}-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.44 (s, 1 H), 8.68 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H), 7.98 - 8.06 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 4 H), 6.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.91 (s, 2H). 526.1
19-AU
O 03 <n. N3i^N \ >-CF L -z N N 3 OH 0/Of^O HN^ (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- [6-(4-isopropil-carbamoil-piperidin-1-il- metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.04 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.71 - 3.88 (m, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 2.85 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 1.95 - 2.12 (m, 3 H), 1.48 - 1.70 (m, 4 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 581.3
19-AV
(f30Y33 /-\ N^ \;^N \ >~CF \ \ 3==/ CF3 O O 0 H H 0=3=0 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(2-metano-sulfonil-etil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 10.30 - 10.43 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.22 - 3.28 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.95 (t, J=6.7 Hz, 2H) 534.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
19-AW
F l ^N NH O H 1 4-fluoro-2-metil-(4-fluoro-3-trifluoro-metil- fenil)-amida del acido 5-(6-metil-amino- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 10.96 (br. S, 1H) 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=4.67, 3.41 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=9.73 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 3.75 (s, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H). 492.1
19-AX
^NH 0 H F 1 4-fluoro-2-metil-(2-fluoro-5-trifluoro-metil- fenil)-amida del acido 5-(6-metil-amino- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MeOD) 50 ppm 8.63 (s, 1 H) 8.40 (dd, J=7.07, 2.02 Hz, 1 H) 7.62 (s, 2 H) 7.47 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 7.11 - 7.13 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 3.84 (s, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 492.4
19-AY
F L / <^N ^N 0 H H 4-fluoro-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.67 (s, 1 H) 8.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.97 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.30 (m, 2 H) 6.84 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.03 (s, 2 H) 2.58 (s, 3 H). 460.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
~ f3c ^N^ O H (DMSO-d6) 5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 7.95 - 8.05 (m, 2 H), 7.57 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H),
19-AZ
^—/ O N^\ H 5-(6-((3-acetamido-pirrolidin-1-il)-metil)- pirimidin-4-iloxi)-N-(4-fluoro-3-(trifluoro- metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 1.77 (s,3H), 1.50 - 1.64 (m, 1H) 557.2
Ejemplo de ref. 20
Ref-20-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen54
5 A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (230 mili-gramos, 0.46 milimoles), se le agrega 1 mililitro de metanol, seguido por hidruro de sodio (100 miligramos, al 60 % en aceite mineral) en porciones durante 5 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y entonces se vierte en agua, y se extrae con EtOAc. El extracto se seca, se filtra, y se concentra bajo presion reducida. El residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (MeOH 10 con el 1 % de NH4OH/DCM, desde el 0 % hasta el 5 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 443.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.63 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H) 3.46 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
20-B
^O OH X (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6- isopropoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.73 (quinteto, J=6.06 Hz, 1 H), 1.20 (d, J=6.06 Hz, 6 H). 471.1
20-C
'""O O H 1 (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.40 (s, 1 H), 8.69 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.10 - 8.12 (m, 2H), 7.98 - 8.03 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.39 (s, 3H). 460.9
20-D
N-yt»Q-c ^O O H F 1 (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.28 (s, 1 H), 8.69 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.71 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.39 (s, 3H). 460.9
Ejemplo de ref. 21: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(acetil-amino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-
carboxllico.
imagen55
5 A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (50 miligramos, 0.12 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan cloruro de acetilo (50 miligramos), y trietil- amina (50 miligramos). La solucion se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de dividirse entre EtOAc
y agua. La capa organica se lava adicionalmente con salmuera. La capa organica se seca entonces (Na2SO4), se filtra, y se concentra bajo presion reducida, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 470.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 5 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H) 2.01 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 22: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(3,3-dimetil-ureido-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
imagen56
A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (50 10 miligramos, 0.12 milimoles), tetrahidrofurano (5 mililitros), y cloruro de dimetil-carbamilo (50 miligramos), se le agrega trietil-amina (50 miligramos). Despues de 10 minutos, la solucion se divide entre EtOAc y agua. La capa organica se separa y se lava adicionalmente con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presion reducida, para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 499.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.60 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 15 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.01 Hz,
1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 2.89 (s, 6 H).
Ejemplo de ref. 23: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(metano-sulfonil-amino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-
indol-1-carboxllico.
imagen57
O=S=O
CF3
20 A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (100 miligramos, 0.23 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan anhldrido metano-sulfonico (87 miligramos, 0.5 milimoles), y piridina (0.2 mililitros). Despues de 0.5 horas, la solucion se divide entre EtOAc y agua. La capa organica se lava adicionalmente con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presion reducida. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptano, desde el 10 25 hasta el 100 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 505.8 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.99 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 24:
30 Ref-24-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen58
A una solucion previamente enfriada (-78°C) de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0.79 mililitros, 4.71 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega n-butil-litio (1.76 mililitros, 2.5 M). Despues de 10 minutos, se agrega una solucion de 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol, preparada como en la Publicacion Internacional Numero 5 WO2006/034833 (0.771 gramos, 3.32 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros). Despues de 15 minutos adicionales,
se agrega isocianato de 3-(trifluoro-metil)-fenilo (0.88 mililitros, 6.28 milimoles). La solucion se deja entonces calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente. Despues de 1 hora, la solucion se concentra, y el residuo se absorbe en EtOAc y se lava con salmuera. El compuesto del tltulo se alsla por medio de cromatografla por evaporacion instantanea (del 10 al 30 % de EtOAc/heptano).
10 MS (ESI) m/z 433.0 & 434.9 (M+1).
Ref-24-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen59
A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (Ejemplo de ref. 24-A, 0.150 gramos, 0.347 milimoles), Pd(tBu3P)2 (0.009 gramos, 0.017 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), 15 se le agrega MeZnCl (0.35 mililitros, tetrahidrofurano 2.0 M), bajo una atmosfera de argon.
La solucion entonces se calienta hasta el reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se elimina al vaclo, y el residuo se separa mediante cromatografla por evaporacion instantanea (del 30 al 75 % de EtOAc/heptano), seguida por una separacion adicional por medio de HPLC de semi-preparacion, para dar el compuesto del tltulo
20 MS (ESI) m/z 413.1 (M+1);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp, de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
24-C
N^ ^-^"N \ 7—CF \ /==:/ CF3 4^N O H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- isobutil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.4 (s, 1 H), 8.57 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 455.1
24-D
vy0^ r\ N^^"N W=//'''CF ^"N 3 O H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- ciclohexil-metil-pirimidi n-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 Qppm 10.38 (s, 1 H), 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 1.70 - 1.83 (m, 1 H), 1.52 - 1.65 (m, 6 H), 1.08 - 1.19 (m, 2 H), 0.86 - 0.98 (m,2H) 495.2
24-E
y3~CF3 -^N 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (CDCla) 5 ppm 8.69 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H) 413.1
24-F
r'VVn if 1 Q JL x N^ ^^N \ >--.CF | \ CF3 . J j'-'N 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6- isobutil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H), 8.64 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.00 - 2.18 (m, 1 H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 455.1
Ejemplo de ref. 25: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico Ref-25-A. Terbutil-ester del acido 4-cloro-piridin-2-carboxllico.
imagen60
El cloruro de 4-cloro-piridin-2-carbonilo • clorhidrato (Referencia: Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 777) (17.0 gramos, 5 81.3 milimoles) se absorbe en tetrahidrofurano (200 mililitros), y se agrega terbutoxido de sodio (23.4 gramos, 243.5
milimoles) en porciones. Despues de 1.5 horas, la mezcla se diluye con agua (500 mililitros), y se extrae con EtOAc (500 mililitros, 2 veces). Las capas organicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran, y entonces se concentran. El residuo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 10 al 30 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 213.9 & 215.9 (M+1).
10 Ref-25-B. Terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-piridin-2-carboxllico.
imagen61
El 5-hidroxi-indol (100 miligramos, 0.72 milimoles), terbutil-ester del acido 4-cloro-piridin-2-carboxllico (160 miligramos, 0.72 milimoles), y carbonato de cesio (245 miligramos, 0.72 milimoles), se combinan en sulfoxido de dimetilo (1.5 mililitros), y se calientan a 105°C durante 3 horas en un tubo sellado. La reaction se enfrla a temperatura ambiente, y 15 se divide entre EtOAc y salmuera. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptanos, 2:8 hasta EtOAc), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 311.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5Q ppm 11.29 (br. S., 1 H), 8.50 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=2.8 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 20 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 1.51 (s, 9 H).
Ref-25-C. Terbutil-ester del acido 4-[1 -(3-trifl uoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pi ridi n-2-carboxllico
imagen62
3
Una solution de n-butil-litio (0.75 mililitros, 1.20 milimoles, 1.6M en hexanos) se agrega a una solution previamente enfriada (-78°C) de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0.22 mililitros, 1.30 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros).
25 Despues de 15 minutos, se agrega una solucion en tetrahidrofurano (2 mililitros) del terbutil-ester del acido 4-(1H- indol-5-iloxi)-piridin-2-carboxllico (310 miligramos, 1.00 milimoles). Despues de 0.5 horas adicionales, se agrega el isocianato de 3-trifluoro-metil-fenilo (0.27 mililitros, 2.00 milimoles). La reaccion entonces se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. En ese punto, la reaccion se divide entre EtOAc y una solucion reguladora a un pH de 7. La fase organica se elimina y se seca sobre Na2SO4 anhidro. En seguida de la concentration,
30 el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptanos, 1:9 hasta EtOAc/heptanos, 7:3), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 498.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CD2CD 5Q ppm 8.41 - 8.47 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.51
(m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 1.60 (s, 9 H).
Ref-25-D. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico
imagen63
5 El terbutil-ester del acido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxflico (400 miligramos, 0.80 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C antes de agregar hidruro de litio y aluminio (2.4 mililitros, 2.40 milimoles, solucion en eter 1.0 M). La reaccion se deja calentar a temperatura ambiente durante 3 horas antes de apagarla y de extraer entre EtOAc y NH4Cl acuoso saturado. La fase organica se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptanos, 3:7 hasta EtOAc), 10 para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (182 miligramos, 53 %).
MS (ESI) m/z 428.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 2 H), 5.35 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2 H).
15 Ejemplo de ref. 26
Ref-26-A. 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil-ester del acido metano-sulfonico.
imagen64
Se agrega cloruro de metano-sulfonilo (0.2 mililitros, 2.46 milimoles) a una solucion de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico, Ejemplo de ref. 25-D, (700 miligramos, 1.64 milimoles), 20 y trietil-amina (0.7 mililitros, 4.92 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros) a temperatura ambiente. Despues de 1 hora, la reaccion se divide entre dicloro-metano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se concentra, y entonces se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptanos, 2:4 hasta EtOAc/heptanos, 9:1), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 506.0 (M+1).
25 Ref-26-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[2-(Isopropil-amino-metil)-piridin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico
imagen65
Una solucion del 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil-ester del acido metano- sulfonico (150 miligramos, 0.30 milimoles) e isopropil-amina (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se concentra bajo presion reducida, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion 30 (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[2-(Isopropil-
amino-metil)-pi ridi n-4-iloxi]-indol-1-carboxflico.
MS (ESI) m/z 469.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.25 - 8.37 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1
H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp, de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/. (M+1)
26-C
N^^ ^^N C3^CF I ^"-N 3 NH O H A (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- cidopropil-ammo-metil-piridm-4-iloxi)-mdol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.23 - 8.33 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 1 H), 0.44 - 0.59 (m, 4 H). 467.2
26-D
N^ ^^N ^3^CF 1 ^--'N 3 Nh o h (MeOD) 5 ppm 8.24 - 8.33 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H). 441.2
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- metil-amino-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
26-E
N^ ^^n C3^cf ^ oh 3 k-O (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- morfolin-4-il-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 6.75 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 2.31 - 2.41 (m, 4 H). 497.3
Comp, de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/ (M+1)
26-F
N^ U-3^Cf O /~N^ 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{2- [(tetrahidro-piran-4-il-amino)-metil]-pi ridi n-4- iloxi}-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.22 - 8.32 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 4 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 2.59 - 2.74 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.26 - 1.41 (m, 2H). 511.2
26-G
N^^^ ^ ^—CF I ^"N 3 NH 0 H k^OH (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{2- [(2-hidroxi-etil-amino)-metil]-piridin-4-iloxi}- indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.21 - 8.33 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.55 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=5.6 Hz, 2 H). 471.3
26-H
N^ ^^N ^3''-CF 1 ^--'N 3 ^H O H (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-metil-amino-metil-piridin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.16 - 8.32 (m, 2 H), 7.95 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.77 - 7.87 (m, 2 H), 7.18 - 7.32 (m, 2 H), 6.99 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H). 459.1
Ejemplo de ref. 27
Ref-27-A. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen66
A una solucion de 1 H-tetrazol (48 miligramos, 0.68 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agrega NaH (27 miligramos, 0.68 milimoles) a 0°C. Despues de 30 minutos, se agrega el 6-[1-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil- carbamoil)-1H-indol 5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-ester del acido metano-sulfonico (300 miligramos, 0.57 milimoles), y la 5 reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente, y entonces se agita durante la noche. Se agrega una solucion saturada de cloruro de amonio (2 mililitros), seguida por EtOAc (4 mililitros). Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (3 veces). Los organicos combinados se evaporan y se secan, para dar la el producto crudo. El residuo se purifica utilizando cromatografla en columna de gel de sllice FCC (elucion en gradiente: 100 % de dicloro-metano hasta el 98 % de dicloro-metano - 2 % de MeOH), para dar el compuesto del tltulo.
10 MS (ESI) m/z 499.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.78 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.03 (s, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
27-B
nT €q ck N N O H N = N (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-tetrazol-1-il-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 9.33 (s, 1 H) 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.82 (s, 2 H) 499.1
27-C
0Fcf Vn O^rCF3 (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-(2,4-dimetil-imidazol-1-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.53 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.61 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 1.91 (s, 3 H) 525.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
27-D
N^5=;/ CF3 L zx ^N N N N O H N^ (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-[1,2,4]-triazol-1 -il-metil-pi rimidin- 4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.58 - 8.77 (m, 2 H), 8.23 - 8.32 (m, 1 H), 8.07 - 8.15 (m, 2 H), 7.96 - 8.05 (m, 2 H), 7.57 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.56 (s, 2 H) 498.0
27-E
n f3c ny \^"n ( y i y~N/\ ^N^ O H F (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-pirazol-1-il-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=7.07, 2.02 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.37 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.45 (s, 2 H). 496.9
27-F
n f3c (fV^n ^ ^^N (3 ^N^ O^K F (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-imidazol-1-il-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.66 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=6.95, 2.15 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 7.20 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.33 (s, 2 H). 496.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
27-G
u UQ 0 ^N^ O H /^N h2n (DMS0-d6) 5 ppm 10.39 (br. S., 1 H), 8.70 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 7.95 - 8.04 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 5.37 - 5.46 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H) 512.0
(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(2-amino-imidazol-1-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico
27-H
N^ , ^ns^n \ V~CF k JL ^-"N 3 ^N^N O H N=n (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-(5-metil-tetrazol-1-il-metil)-pirimidin- 4-iloxi]-indol-1-carboxllico (Acetona-d6) 5 ppm 10.66 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 8.98 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.80 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=8.84, 3.79 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=9.73 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.30 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 3.20 (s, 3 H). 513.9
27-I
N^ \r?^N CJkcf 1 N <^N 3 N 'N 0 H N=^ (Acetona-d6) 5 ppm 10.67 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 9.01 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.83 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=8.08, 3.79 Hz, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 1 H) 8.06 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.34 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 3.09 (s, 3 H). 513.9
(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-(5-metil-tetrazol-2-il-metil)-pirimidin- 4-iloxi]-indol-1-carboxllico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
27-J
F*F u UQ 0 1 N ^""N ^N 'N O H /^N h2n (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(5-amino-tetrazol-1-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.70 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 2 H), 7.96 - 8.05 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 4 H), 5.50 (s, 2 H) 514.0
27-K
N['''<^N (\-~CF 1 ^N ^""N 3 0 N 0 H N=( nh2 (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(5-amino-tetrazol-2-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.40 (s, 1 H), 8.70 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 2 H), 7.95 - 8.06 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.08 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.76 (s, 2 H) 514.0
27-L
N'jf ^^"N, ^3" cf3 l „N -z N N ^ 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6- [1,2,3]-triazol-2-il-metil-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.69 (d, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 1 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 5.80 (s, 2 H) 480.0
27-M
(fV0TY> n ^ C=3'^cf I ^"N 3 0 H N=n (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6- [1,2,3]-triazol-1-il-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.70 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 7.80 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.77 (s, 2 H) 480.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
27-N
'"H 0 H VN \ (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il-amino)- metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.22 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 526.9
Ejemplo de ref. 28
Ref-28-A. Acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxllico
imagen67
5 Una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxllico (1 gramo, 2.01 milimoles), y TFA (20 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se concentra al vaclo, y se utiliza sin mayor purificacion en el siguiente paso. MS (ESI) m/z 442.0 (M+1).
Ref-28-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-metil-carbamoil-piridin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen68
10 Una mezcla del acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxflico (150 miligramos, 0.27 milimoles), dicloro-metano (3 mililitros), y trietil-amina (0.11 mililitros, 0.81 milimoles), se agita a 0°C, y se agrega cloruro de oxalilo (0.27 mililitros, 0.54 milimoles, solucion en dicloro-metano 2.0 M). Despues de 30 minutos, se agrega un exceso de metil-amina (solucion en dicloro-metano 2.0 M). Despues de 30 minutos adicionales, la reaccion se divide entre dicloro-metano y NaHCO3 acuoso saturado.
15 La capa organica se elimina y se seca sobre Na2SO4 anhidro. En seguida de la concentracion, el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 455.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz,
1 H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
28-C
^^"'N C3'''CF I H ^"N O^N 0 H 0 ^N VN^ (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[2- (1 -metil-1 H-pi razol-3-il-carbamoil)-pi ridin-4- iloxi]-indol-1 -carboxllico (Me0D) 5 ppm 8.42 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 6.67 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H). 521.1
28-D
N^ ^^N f^V^CF 1 \ CF3 1 H v^N 0^N 0 H 0 s 0 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[2- (2-pirrolidin-1-il-etil-carbamoil)-piridin-4- iloxi]-indol-1-carboxllico. (Me0D) 5 ppm 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.86 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 2 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 6.66 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.46 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.54 (br.s., 4H), 1.64 - 1.77 (m, 4H). 538.2
28-E
N^ \;^N \ \~CF \ \ CF3 1 Z-N 0^NH2 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- carbamoil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.42 (s, 1 H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.45 - 7.58 (m, 2 H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 - 7.25 (m, 2 H), 6.83 (d, J=3.5 Hz, 1 H). 441.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
28-F
N^^ ^^'"N C3'''CF X H X~~N 3 O^N O H l (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- ciclopropil-carbamoil-piridin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-da) 5 ppm 10.42 (s, 1 H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 7.37 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 2 H), 6.83 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 1 H), 0.66 (d, J=9.3 Hz, 4 H) 481.0
28-G
N^^s ^—CF 1 \ CF3 >H o H 0 ^ (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- isopropil-carbamoil-piridin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.44 (br. S., 1 H), 8.41 - 8.54 (m, 3 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.87 (br. S., 1 H), 7.54 (br. S., 1 H), 7.46 (br. S., 1 H), 7.26 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 6.71 (br. S., 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 483.1
28-H
N^ ^^"N C3'''CF 1 h X-n 3 0^N 0 H 0 ^0- (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[2- (2-metoxi-etil-carbamoil)-piridin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.49 (s, 1 H), 8.63 - 8.71 (m, 1 H), 8.52 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=5.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 4 H), 3.28-3.38 (m, 3 H). 499.1
28-I
N^ ^^n C3"''CF I H X~N 3 0^N 0 H 6 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2- ciclobutil-carbamoil-piridin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.50 (s, 1 H), 8.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 6.78 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.32 - 4.45 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 4 H), 1.59 - 1.71 (m, 2H). 495.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
28-J
o-c 1 H ^""N O^N O H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[2- (3-metoxi-propil-carbamoil)-pi ridin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico (DMSO-da) 5 ppm 10.46 (br. S., 1 H), 8.80 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.26 - 3.37 (m, 6 H), 3.22 (s, 3 H). 513.1
28-K
F ^ *^C^CF3 O^V 0 H O / (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4- fluoro-5-[2-(metoxi-metil-carbamoil)-piridin- 4-iloxi]-2-metil-indol-1-carboxllico (ACETONITRILO-da) 5Q ppm 8.84 (s, 1 H) 8.49 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 2 H) 7.54 - 7.58(m, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 7.71 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.28 - 3.34 (m, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 516.9
28-L
F N^^"N\ CF3 >H 0 H 0 \ 4-fluoro-2-metil-(3-trifluoro-metil-fenil)- amida del acido 5-(2-metil-carbamoil- piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (ACETONITRILO-ds) 5 Qppm 8.83 (br. S, 1 H) 8.36 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.53 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 2.79 (m, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 486.9
Ejemplo de ref. 29
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-2-metil-indol-1-carboxllico.
imagen69
El Ejemplo de ref. 28-K (960 miligramos, 1.86 milimoles) se disuelve en metanol (30 mililitros), y se enfrla a 0°C con agitacion bajo nitrogeno. En este momento, se agrega NaBH (392 miligramos, 10.4 milimoles), y la reaccion se agita a 0°C. La reaccion se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 1.5 horas. La reaccion se interrumpe y se concentra bajo presion reducida. La espuma resultante se absorbe en EtOAc, y se agrega NaOH 0.5N. La solucion 5 bifasica se agita vigorosamente, y las capas se dejan separar. La capa acuosa se lava una segunda vez con EtOAc, y los organicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran al vaclo. El aceite crudo resultante se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea.
MS (ESI) m/z 459.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8.39 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H), 6.84 10 (dd, J=5.94, 2.40 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 30
5-(2-((dimetil-amino)-metil)-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
F
imagen70
En un matraz de fondo redondo de 100 mililitros, se agrega el Ejemplo de ref. 29 (865 miligramos, 1.88 milimoles) en 15 dicloro-metano (20 mililitros), para dar una suspension. El recipiente de reaccion se enfrla a 0°C utilizando un bano de hielo/agua. Se agregan MsCl (300 microlitros, 3.85 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (600 microlitros, 3.44 milimoles), mediante una jeringa. La mezcla de reaccion llega a ser rapidamente homogenea, y se calienta a temperatura ambiente con agitacion. Despues de 2 horas, la reaccion se interrumpe y se concentra al vaclo. El aceite color cafe resultante se absorbe sobre un cartucho de 12 gramos de gel de sllice previamente empacado. El producto se eluye 20 utilizando un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc/heptano, para dar el metano-sulfonato de (4-(4-fluoro-2-metil-1-(3- (trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metilo [MS (ESI) m/z 538.9 (M+1)] junto con un producto menor que se identifica como la 5-(2-(cloro-metil)-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1- carboxamida. MS (ESI) m/z 479.9 (M+1).
En un frasco de 1-DRAM, la mezcla anterior (140 miligramos, 0.260 milimoles) se absorbe en dicloro-metano (1.5 25 mililitros), para dar una solucion color naranja. Se agrega dimetil-amina en metanol (2.0 M, 0.4 mililitros, 0.800 milimoles), y la reaccion se agita a temperatura ambiente. Despues de reposar durante la noche, la mezcla de reaccion se carga sobre un cartucho de carga solida previamente empacado con 12 gramos de gel de sllice. El solvente residual se elimina por medio de soplado con aire a alta presion a traves del tapon. El producto deseado se eluye utilizando un gradiente del 0 al 10 % de metanol/dicloro-metano a partir del cartucho de gel de sllice, para dar la 5-(2-((dimetil- 30 amino)-metil)-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
MS (ESI) m/z 486.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.79 - 6.94 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H).
Ejemplo de ref. 31
35 Ref-31-A. Terbutil-ester del acido 4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico
5
10
15
20
25
HN
I*
N
N
imagen71
O
imagen72
La 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-ona (Referenda: Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 80) (36.9 gramos, 153 milimoles), y anhldrido de Boc (40.1 gramos, 184 milimoles) se absorben en metanol (600 mililitros). El recipiente se purga con argon, y se agrega paladio sobre carbon (al 10 % en peso/peso; humedo) (5.0 gramos). El contenido se agita entonces bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 18 horas. En ese tiempo, la suspension se filtra sobre Celite®, y la solucion resultante se concentra, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 252.0 (M+1).
Ref-31-B. Terbutil-ester del acido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
Cl
imagen73
Se agrega trifenil-fosfina (17.3 gramos, 66.1 milimoles) a una solucion del terbutil-ester del acido 4-oxo-4,5,6,8- tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (8.30 gramos, 33.0 milimoles), CCL (9.6 mililitros, 99 milimoles), y 1,2-dicloro-etano (250 mililitros). La solucion se calienta a 70°C durante 2.5 horas. La solucion se concentra al vaclo hasta aproximadamente 50 mililitros. El contenido del matraz se filtra entonces sobre un tapon de gel de sllice eluyendo con el 60 % de EtOAc/heptano. El residuo en seguida de la concentration se separa entonces adicionalmente por medio de cromatografla por evaporation instantanea (del 10 al 30 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 270.0 & 272.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8.79 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.74 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
Ref-31-C. Terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen74
A una solucion del terbutil-ester del acido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (5.46 gramos,
20.2 mili-moles), 5-hidroxi-indol (3.50 gramos, 26.3 milimoles), y CH3CN (100 mililitros), se le agrega DBU (4.0 mililitros,
26.3 milimoles). La mezcla entonces se calienta a 50°C durante 4 horas. En ese tiempo, el solvente se elimina al vaclo, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 10 al 50 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 367.1 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-31-D. Terbutil-ester del acido 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7- carboxllico.
F
imagen75
O
imagen76
O
imagen77
MS (ESI) m/z 399.0 (M+1)
5 Ref-31-E. Terbutil-ester del acido 4-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen78
MS (ESI) m/z 385.1 (M+1)
Ref-31-F. Terbutil-ester del acido 4-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen79
10 MS (ESI) m/z 385.0 (M+1)
Ejemplo de ref. 32
Terbutil-ester del acido 4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
If ^
}
H
N
imagen80
A una solucion en agitacion del terbutil-ester del acido 4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico, Ejemplo de ref. 31-A, (300 miligramos, 1.2 milimoles) en I (5 mililitros), se le agregan PyBOP (800 miligramos, 1.55 milimoles), y DBU (0.2 mililitros, 1.43 milimoles). Despues de 20 minutos, se agrega 2-metil-1 H-indol-5-ol (211 5 miligramos, 1.43 milimoles). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 16 horas. En ese punto, la reaccion se concentra bajo presion reducida, y el residuo se disuelve en EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La capa organica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presion reducida. El residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptano, desde el 0 % hasta el 40 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 381.0 (M+1).
10 Ejemplo de ref. 33
Ref-33-A. Terbutil-ester del acido 4-[1-(2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pi rido- [3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen81
Se agrega hidruro de sodio (0.025 gramos, 0.614 milimoles, al 60 % en aceite mineral) a una solucion del terbutil-ester 15 del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-o7-pirimidin-7-carboxllico, Ejemplo 31-C, (0.150 gramos, 0.409 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros) a 0°C. Despues de 20 minutos, se agrega isocianato de 2-fluoro-5-(trifluoro- metil)-fenilo (0.168 gramos, 0.819 milimoles). Despues de 1 hora adicional, el contenido del matraz se vierte en NaHCO3 acuoso saturado (25 mililitros), y se extrae con EtOAc (25 mililitros, 3 veces). Las capas organicas combinadas se secan entonces (Na2SO4), se filtran, y se concentran. El residuo crudo se separa entonces por medio 20 de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 50 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 572.1 (M+1).
Ref-33-B. (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen82
25 Se agrega TFA (1 mililitro, 13.0 milimoles) a una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1-(2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-
carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (0.125 gramos, 0.219 milimoles), y dicloro-metano (2.5 mililitros). Despues de 1 hora, la solucion se concentra al vaclo. El residuo se absorbe en metanol, y se neutraliza a un pH de 7 mediante la adicion de NH4OH, y la solucion se separa por medio de HPLC de semi- preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar la (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del 5 acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidi n-4-iloxi)-indol-1-carboxflico.
MS (ESI) m/z 472.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.03 - 8.07 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
33-C
n F3C ^N O H H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.43 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 3.45 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 454.0
33-D
_ f3c ^N O H H (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) 5 Qppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 - 8.16 (m, 2 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.14 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.79 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 472.0
33-E
^N O H H 4-fluoro-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.38 (s, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.19 (t, J=5.94 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=5.68 Hz, 2 H). 471.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
33-F
(f\°' 1 J ^N^ H 6-fluoro-(3-trifl acido 5-(5,6,7 pirimidin-4- F3C D^> h F ^N^ ° H uoro-metil-fenil)-amida del 8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- loxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.19 (d, J=11.62 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.19 (t, J=5.94 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=5.56 Hz, 2 H). 471.9
33-G
lf\°'l N^^ \ J F ^N^ H 6-fluoro-(4-flu amida del ac pirido-[3,4-d] W ft ^N °H oro-3-trifluoro-metil-fenil)- ido 5-(5,6,7,8-tetrahidro- -pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.38 (s, 1 H), 8.18 (d, J=11.37 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.95 (br. S., 1 H), 7.50 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.19 (t, J=5.94 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=5.56 Hz, 2 H). 489.9
33-H
n F3C (TNY°^P» ^ N^^\ (J^F '"'H O H H (3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 10.53 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.83 - 7.94 (m, 2 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 472.0
33-I
rV°YV\ f I I A 7 N^^N \ Kcf I J <^N^\ 3 ^N O H F H (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 10.22 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 7.36 - 7.53 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H). 472.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
33-J
F C F^c' I J ^N N OH H (4-c'oro-3-trif'uoro-meti'-feni')-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-i'oxi)-indo'-1 -carboxf'ico (DMSO-d6) 5 ppm 10.43 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 488.0
33-K
O f3c irNpO^pp X N^^\ \i^N (3 I J ^N/\ ^N O H C' H (2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.5 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.05 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H). 488.0
33-L
F3C 1 J ^N N OH H 2-metil-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.36 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.17 (t, J=5.94 Hz, 2 H), 2.85 - 2.89 (m, 2 H) 2.61 (s, 3 H). 467.9
33-M
F n 1 F3C (fNpO^P^3p^ N^^N V.3 i j y~N ^N OH H 4-fluoro-2-m eti l-(3-trifluoro-m eti l -fe nil)- amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.99 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.92 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.64- 7.69 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.15 (dd, J=8.84, 7.83 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 3.51 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.05 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.75 (s, 1 H) 485.8
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
33-N
F „ 1 f3c xx^th, I J y~N ^N O H H 4-fluoro-2-metil-(4-fluoro-3-trifluoro-metil- fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (MeOD) 50 ppm 8.37 (s, 1 H) 8.07 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H) 7.90 (br. S., 1 H) 7.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.72, 7.45 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 3.96 (s, 2 H) 3.19 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.90 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 503.1
Ejemplo de ref. 34
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(7-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen83
5 A una solucion del Ejemplo de ref. 33-C (0.150 gramos, 0.331 milimoles), Et3N (0.14 mililitros, 0.792 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega anhldrido acetico (0.05 mililitros, 0.496 milimoles). Despues de 0.5 horas, la solucion se concentra, y entonces se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (del 10 al 90 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 496.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H), 8.45 - 8.53 (m, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 10 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.81 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 35
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(7-metano-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 15 carboxllico.
imagen84
A una solucion del Ejemplo de ref. 33-C (0.150 gramos, 0.331 milimoles), Et3N (0.14 mililitros, 0.792 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega cloruro de metano-sulfonilo (0.04 mililitros, 0.496 milimoles). Despues de 0.5 horas, la solucion se concentra, y entonces se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (del 10 al 90 % de 5 I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 532.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5Q ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.97 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
10 Ejemplo de ref. 36
Etil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7- carboxllico.
imagen85
A una solucion del Ejemplo de ref. 33-C (0.200 gramos, 0.441 milimoles), piridina (0.11 mililitros, 1.32 milimoles), y 15 dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega cloro-formato de etilo (0.06 mililitros, 0.661 milimoles). Despues de 0.5 horas, la solucion se concentra, y entonces se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (del 10 al 90 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 526.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, 20 J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.57 (br. S., 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.76
(t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
Ejemplo de ref. 37
Ref-37-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen86
A una solucion de la sal de TFA del Ejemplo de ref. 33-C (0.720 gramos, 1.59 milimoles), acetaldehldo (0.18 mililitros, 3.18 milimoles), Et3N (0.44 mililitros, 3.18 milimoles), y DCE (10 mililitros), se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (0.673 gramos, 0.3.18 milimoles). Despues de 1 hora, la suspension se vierte en salmuera (50 mililitros), y se extrae con dicloro-metano (50 mililitros, 3 veces). Las capas organicas combinadas se secan entonces (Na2SO4), se filtran, 5 y se concentran. El residuo se separa entonces por medio de HPLC de semi-preparacion (del 10 al 90 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 482.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5Q ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 - 2.87 (m, 4 H), 2.59 10 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
37-B
^N O H ) (MeOD) 5 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 2.87 - 2.92 (m, 2 H), 2.71 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H). 500.1
(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(7-etil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
37-C
0 f3c ^N O H (MleOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.46 (br. S., 2 H), 3.70 (br. S., 2 H), 3.24 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 1.29 (s, 2 H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3 H). 496.1
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(7-propil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
37-D
n f3c Nn O h A (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(7-isopropil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico. (MleOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.45 (br. S., 2 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.67 (br. S., 2 H), 3.25 (br. S., 2 H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6 H). 496.1
37-E
~ f3c ^N O H 1 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MleOD) 5 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 2.98 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.83 - 2.90 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H). 468.0
37-F
F ^N O H J (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-indol-1- carboxllico (MeOD) 50 ppm 8.38 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 (m, 2 H) 7.06 (dd, J=8.72, 7.45 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 2.97 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.91 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 2.70 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 1.23 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 513.2
Ejemplo de ref. 38
imagen87
A una solucion del 6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-ester del acido metano- sulfonico, Ejemplo de ref. 18-B, (0.6 gramos, 1.19 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), y dimetil-formamida (8 mililitros), se le agrega piperidin-4-il-carbamato de terbutilo (0.713 gramos, 3.56 milimoles), seguido por DIEA (0.62 5 mililitros, 3.56 milimoles), y yoduro de sodio (0.534 gramos, 3.56 milimoles). La solucion se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas, antes de dividirse entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa organica se lava adicionalmente con salmuera, y entonces se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. Despues de la concentracion, el residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 80 % de EtOAc/heptano). El producto se trata entonces con TFA al 50 % en dicloro-metano a temperatura 10 ambiente durante 1 hora. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante HPLC de semi-preparacion (del 20 al 55 % de CAN/H2O con NH4OH al 0.1 %), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 511.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 - 2.90 (m, 3 H), 2.11 (t, J=10.8 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=12.4 15 Hz, 2 H), 1.31 - 1.51 (m, 2 H).
Ref-38-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(4-acetil-amino-piperidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
imagen88
A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- 20 carboxllico (0.159 gramos, 0.312 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), y dicloro-metano (2 mililitros) a 0°C, se le agregan DIEA (0.163 mililitros, 0.935 milimoles), y cloruro de acetilo (29 microlitros, 0.405 milimoles). La reaccion se agita a 0°C durante 2.5 horas, antes de dividirse entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa organica se lava adicionalmente con salmuera, y entonces se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se absorbe en tetrahidrofurano (8 mililitros), y metanol (8 mililitros), y se trata con K2CO3 a temperatura 25 ambiente durante 0.5 horas. La mezcla entonces se filtra y se concentra. El residuo se separa entonces mediante HPLC de semi-preparacion (del 20 al 50 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 553.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.49 - 8.61 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 - 7.51 (m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 3.44 - 3.59 (m, 3 H), 2.72 - 2.82 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.63 30 - 1.73 (m, 2 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.24 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
imagen89
MS (ESI) m/z 579.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.48 - 3.62 (m, 3 H), 2.80 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 2.14 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 1.72 5 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 0.55 - 0.68 (m, 4 H).
Ejemplo de ref. 39
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(4-metano-sulfonil-amino-piperidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
imagen90
10 Se prepara de una manera similar a como se describe para el Ejemplo de ref. 35.
MS (ESI) m/z 589.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.33 - 8.58 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 1 H), 7.36 - 7.60 (m, 2 H), 7.01 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.56 - 6.74 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.04 - 3.21 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.72 - 2.84 (m, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H).
15 Ejemplo de ref. 40
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[7-(3-dietil-amino-propionil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico.
imagen91
A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 20 carboxllico, Ejemplo de ref. 31-C, (120 miligramos, 0.26 milimoles), HATU (198 miligramos, 0.52 milimoles), DlEA (0.2
mililitros, 1.30 milimoles), y dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega clorhidrato de acido 3-dietil-amino-propionico (47 miligramos, 0.26 milimoles). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el contenido del matraz se divide entre dicloro-metano y LiCl acuoso al 10 %. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo se separa entonces por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % 5 de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 581.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 2 H), 3.20 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 2.84 - 3.08 (m, 8 H), 1.23 (q, J=7.1 Hz, 6 H).
10 Ejemplo de ref. 41
Ref-41-A. Terbutil-ester del acido {4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4d]- pirimidin-7-il}-acetico.
imagen92
Una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 15 carboxllico, Ejemplo de ref. 33-C, (250 miligramos, 0.55 milimoles), terbutil-acetato de bromo (204 microlitros, 1.38 milimoles), trietil-amina (384 microlitros, 2.76 milimoles), y ACN (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente. En seguida de que se completa la reaccion, el contenido del matraz se divide entre dicloro-metano y salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se concentra, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 50 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 568.1 20 (M+1).
Ref-41-B. Acido {4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il}- acetico.
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Una solucion del terbutil-ester del acido {4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido- 25 [3,4-d]-pirimidin-7-il}-acetico (250 miligramos, 0.44 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y TFA (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion se concentra al vaclo y se separa por medio de HPLC de semi- preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 512.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, 30 J=3.5 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.07 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
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Una combination del acido {4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]- pirimidin-7-il}-acetico (246 miligramos, 0.48 milimoles), HATU (366 miligramos, 0.56 milimoles), DIEA (0.4 mililitros, 2.41 milimoles), metil-amina (201 microlitros, 0.48 milimoles, solution en tetrahidrofurano 2.0 M), y dimetil-formamida (10 mililitros), se agita en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaction se divide entre dicloro- metano y LiCl acuoso al 10 %. La capa organica se seca entonces sobre Na2SO4 anhidro, se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparation (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con TFA al 0.1 %). Las fracciones reservadas se diluyen con NaHCO3 acuoso saturado, y se extraen con EtOAc. El secado de la capa organica sobre Na2SO4, seguido por filtration y concentration, proporciona el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 525.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.00 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 42
Ref-42-A. Terbutil-ester del acido 4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-carboxllico.
O
HN
N
imagen95
La 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-ona (36.9 gramos, 153 milimoles), y anhldrido de Boc (40.1 gramos, 184 milimoles) se absorben en metanol (600 mililitros). El recipiente se purga con argon, y se agrega paladio sobre carbon (al 10 % en peso/peso; humedo) (5.0 gramos). El contenido se agita entonces bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 18 horas. En ese tiempo, la suspension se filtra sobre Celite®, y la solution se concentra, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 252.0 (M+1).
Ref-42-B. Terbutil-ester del acido 4-cloro-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-carboxllico.
Cl
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imagen97
Se agrega trifenil-fosfina (12.8 gramos, 48.7 milimoles) a una solution del Ejemplo de ref. 42-A (6.08 gramos, 24.1 milimoles), CCL (7.0 mililitros, 72.3 milimoles), y 1,2-dicloro-etano (250 mililitros). La solution entonces se calienta a 70°C. Despues de 2.5 horas, la solution se concentra al vaclo hasta aproximadamente 50 mililitros. El residuo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 10 al 30 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 270.0 & 271.9 (M+1).
Ref-42-C. Terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-carboxllico.
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A una solucion del Ejemplo de ref. 42-B (0.250 gramos, 0.926 milimoles), 5-hidroxi-indol (0.160 gramos, 1.20 milimoles), y CH3CN (5 mililitros), se le agrega DBU (0.18 mililitros, 1.20 milimoles). La mezcla entonces se calienta a 50°C durante 3 horas. En ese tiempo, el solvente se elimina al vaclo, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 10 al 50 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 367.1 (M+1).
Ref-42-D. Terbutil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]- pirimidin-6-carboxllico.
imagen99
Se agrega hidruro de sodio (0.030 gramos, 0.749 milimoles, al 60 % en aceite mineral) a una solucion del Ejemplo de ref. 42-C (0.183 gramos, 0.499 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros) a 0°C. Despues de 15 minutos, se agrega el isocianato de 3-(trifluoro-metil)-fenilo (0.14 mililitros, 0.0.998 milimoles). Despues de 15 horas adicionales, el contenido del matraz se vierte en un regulador a un pH de 7 (50 mililitros), y se extrae con dicloro-metano (25 mililitros, 2 veces). Las capas organicas combinadas se secan entonces (Na2SO4), se filtran, y se concentran. El residuo crudo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 50 % de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 554.0 (M+1).
Ref-42-E. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen100
Se agrega TFA (1 mililitro) a una solucion del Ejemplo de ref. 42-D (0.136 gramos, 0.245 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros). Despues de 1 hora, la solucion se concentra al vaclo. El residuo se absorbe en metanol, y se neutraliza a un pH de 7 mediante la adicion de NH4OH, y entonces se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (del 10 al 90 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 454.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.92 - 4.09 (m, 2 H), 3.17 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Ejemplo de ref. 43
Ref-43-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen101
5 La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pi rido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (Ejemplo de ref. 42-E, 125 miligramos, 0.28 milimoles), paraformaldehldo (16.6 miligramos, 0.55 milimoles), NaBH(OAc)3 (117 miligramos, 0.55 milimoles), y acido acetico (32 microlitros, 0.55 milimoles), se disuelven en 1,2- DCE (7.5 mililitros), y se calientan a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se divide entonces entre dicloro- metano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se seca entonces sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al 10 vaclo. El residuo crudo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (MeOH/ EtOAc, 1:9 hasta MeOH/EtOAc, 2:8), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 468.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
15 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-43-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
imagen102
Una mezcla de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 20 carboxllico (Ejemplo de ref. 42-E, 125 miligramos, 0.28 milimoles), acetaldehldo (31 microlitros, 0.55 milimoles), NaBH(OAc)3 (117 miligramos, 0.55 milimoles), y trietil-amina (77 microlitros, 0.55 milimoles) en 1,2-DCE se calienta a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo crudo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (MeOH/ EtOAc, 1:9 hasta 25 MeOH/EtOAc, 2:8), para dar el compuesto del tltulo (74 miligramos, 55 %).
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.57 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 3 H), 3.26 (br. S., 3 H), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3 H).
Ejemplo de ref. 44
30 Ref-44-A. Terbutil-ester del acido 4-oxo-3,4,5,7-tetrahidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico.
O
HN
imagen103
O
N—^
N
O
A una solucion de 3-etil-ester de 1-terbutil-ester del acido 4-oxo-pirrolidin-1,3-dicarboxllico (2 gramos, 7.8 milimoles) en EtOH (78 mililitros), se le agrega clorhidrato de formamidina (1.87 gramos, 25.5 milimoles), seguido por NaOEt (8.7 mililitros, 27.2 milimoles). La reaccion se calienta a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion entonces se evapora, 5 y se agrega una solucion saturada de cloruro de amonio (20 mililitros), seguida por dicloro-metano (80 mililitros). Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con dicloro-metano (50 mililitros, 3 veces). Los organicos se combinan, se secan y se evaporan, para dar el producto crudo. El compuesto del tltulo se purifica utilizando cromatografla en columna de gel de sllice por evaporacion instantanea (elucion en gradiente desde el 100 % de dicloro- metano hasta el 94 % de dicloro-metano / MeOH al 6 %). MS (ESI) m/z 238.2 (M+1).
10 Ref-44-B. Terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico.
imagen104
A una solucion del terbutil-ester del acido 4-oxo-3,4,5,7-tetrahidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico (74 miligramos, 0.31 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros), se le agrega BOP (179 miligramos, 0.405 milimoles), seguido por DBU (0.094 mililitros, 0.624 milimoles). Despues de 20 minutos, se agrega 5-hidroxi-indol (83 miligramos, 0.624 milimoles). 15 La reaccion se deja agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se evapora, y el producto crudo se purifica utilizando cromatografla en columna de gel de sllice por evaporacion instantanea (elucion en gradiente desde el 100 % de heptano hasta el 60 % de heptano/40 % de acetato de etilo), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 353.1 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
20 Ref-44-C. Terbutil-ester del acido 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico.
imagen105
MS (ESI) m/z 385.9 (M+1).
F
imagen106
O
El metodo se lleva a cabo como anteriormente (Ejemplo de ref. 44-B) utilizando PyBOP en lugar de BOP. MS (ESI) m/z 369.1 (M-1).
Ref-44-E. Terbutil-ester del acido 4-(2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-6-carboxllico.
imagen107
5
El metodo se lleva a cabo como anteriormente (Ejemplo de ref. 44-B) utilizando PyBOP en lugar de BOP. MS (ESI) m/z 365.1 (M-1).
Ejemplo de ref. 45
Ref-45-A. Terbutil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro pirrolo-[3,4-d]- 10 pirimidin-6-carboxllico.
imagen108
O
A una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico (3.59 gramos, 10.2 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a 0°C, se le agrega NaH (0.611 gramos, 15.3 milimoles). Despues de 10 minutos, se agrega el 1-isocianato-3-trifluoro-metil-benceno (2.93 mililitros, 20.4 milimoles), y la 15 reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente. Despues de 2.5 horas, se agrega una solucion saturada de NH4Cl en agua (50 mililitros). La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces), y los extractos organicos combinados se secan y se evaporan, para dar el terbutil-ester del acido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico crudo. MS (ESI) m/z 540.9 (M+1).
Ref-45-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidi n-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico.
imagen109
A una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico en dicloro-metano (20 mililitros), se le agrega TFA (20 mililitros, 260 milimoles) a 0°C. La reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora adicional. El TFA/dicloro-metano se 5 evapora, y entonces el producto se absorbe en EtOAc (100 mililitros), y se lava con NH4OH diluido en H2O (20 mililitros) . La capa organica se separa, y la capa de agua se extrae adicionalmente con EtOAc (2 veces). Los organicos combinados se secan y se evaporan. El residuo crudo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (eluyendo con dicloro-metano/ MeOH/NH4OH (100:0:0 a 93:6:1)), para dar la (3-trifluoro- metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
10 MS (ESI) m/z 440.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (br. S., 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=12.13 Hz, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
45-C
F '---N r^N H O H (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.08 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=9.03, 3.44 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 4.48 (br. S., 2 H) 4.37 (br. S., 2 H) 2.60 (d, J=1.01 Hz, 3 H). 490.9
45-D
^ f3c &f N O^N H O H (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.52 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=6.19, 2.15 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=8.84 Hz, 4 H). 458.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
45-E
F '—N ^N H OH (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-4-fluoro-2-metil-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.57 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=8.72, 7.45 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 4.53 (br. S., 2 H) 4.41 (br. S., 2 H) 2.61 (s, 3H). 472.0
45-F
^ f3c &XO & '—N _^N H OH (3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 2 H) 7.49 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 6.81 (br. S., 1 H) 4.08 (s, 4 H). 458.9
45-G
H 0 H F (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.24 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.89 - 8.01 (m, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.45 - 7.58 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=13.89 Hz, 4 H). 458.9
45-H
^ f3c N 0 H F (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=6.13, 3.98, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H). 458.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
45-I
^ f3c 0CO3 ?"\ '—N )’~-~n'\ H O H Cl (2-cloro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=6.13, 3.98, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H). 475.9
45-J
F3C 3^Cl '—N ^"N H 0 H (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=6.13, 3.98, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H). 475.9
45-K
F3C '—N <^N H 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- (6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi)-2-metil-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.52 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.87 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H) 4.18 (br. S., 4 H), 2.61 (s, 3 H). 453.9
45-L
9 (T ^03 n'\ '—N ^""N^ \ H OH (5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.43 - 7.59 (m, 6 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=12.38 Hz, 4 H) 2.31 (s, 3 H). 453.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
45-M
H OH O (2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo-furan-7-il)- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 9.67 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=5.81, 3.03 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.84 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 4.06 - 4.12 (m, 2 H) 3.08 (s, 2 H) 1.44 (s, 6 H) 442.1
45-N
F H 0 H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-4-fluoro-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.14 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 4.21 (t, J=1.64 Hz, 2 H) 458.1
45-O
F V'-f’F ^N ° H f F (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.57 (s, 1 H) 8.13 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.10 - 4.13 (m, 2 H) 476.1
Ejemplo de ref. 46
Ref-46-A. (3-metoxi-5 trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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A una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico (158 miligramos, 0.44 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (4 mililitros), se le agrega cDi (145 miligramos, 0.89 milimoles) en una porcion, seguida por trietil-amina (0.37 mililitros, 2.7 milimoles). Despues de 3 horas a temperatura ambiente, se agregan 3-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-amina (514 miligramos, 2.7 milimoles), y DMAP (5.5 miligramos, 0.04 milimoles), y la reaccion se deja agitando durante 40 horas. Se agrega acetato de etilo (2 mililitros), seguido por la adicion de una solucion de HCl 1N (3 mililitros). Los organicos se extraen con EtOAc (3 veces), y se concentran. La mezcla cruda se disuelve en CH2O2 (10 mililitros), y se enfrla a 0°C, y se agrega TFA (10 mililitros, 130 milimoles). La reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se evapora, se vuelve a disolver en EtOAc, y se agregan unas cuantas gotas de NH4OH a la base libre de la amina. El solvente se elimina, y el residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (DCM/MeOH/NH4OH (100:0:0 a 93:6:1)), para dar la (3-metoxi-5 trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico.
MS (ESI) m/z 471.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.50 - 8.56 (m, 1 H) 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=19.71 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 4.19 (d, J=8.34 Hz, 4 H) 3.76 (s, 3 H)
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-46-B. (5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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MS (ESI) m/z 431.9 (M+1) 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.44 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.43 (br. S., 1 H) 5.35 (s, 1 H) 4.12 (d, J=13.14 Hz, 4 H).
Ref-46-C. (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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MS (ESI) m/z 418.1 (M+1) 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.51 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 4.17 (d, J=7.07 Hz, 4 H) 1.36 (s, 9 H).
Ejemplo de ref. 47
Ref-47-A. (±)-etil-ester del acido 2-bencil-amino-propionico.
HN
O
El clorhidrato de etil-alanina (5.5 gramos, 36.8 milimoles), benzaidehldo (7.9 mililitros, 77.8 milimoles), trietil-amina (10.8 mililitros, 77.8 milimoles), y NaBH(OAc)3 (16.5 gramos, 77.8 milimoles), se absorben en 1,2-DCE (200 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante 4 horas. La reaccion se divide entonces entre dicloro-metano y NaHCO3 5 acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 208.2 (M+1).
Ref-47-B. (±)-metil-ester del acido 4-[bencil-(1-etoxi-carbonil-etil)-amino]-butlrico
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El etil-ester del acido 2-bencil-amino-propionico (1.4 gramos, 6.7 milimoles), oxo-butanoato de metilo (1.7 gramos, 10 13.5 milimoles), trietil-amina (1.9 mililitros, 13.5 milimoles), y NaBH(OAc)3 (2.9 gramos, 13.5 milimoles), se absorben
en 1,2-DCE (35 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante 4 horas. La reaccion se divide entre dicloro- metano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 308.3 (M+1).
Ref-47-C. (±)-metil-ester del acido 1-bencil-2-metil-3-oxo-piperidin-4-carboxllico.
15
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Una mezcla del metil-ester del acido 4-[bencil-(1-etoxi-carbonil-etil)-amino]-butlrico (1.5 gramos, 4.9 milimoles), terbutoxido de potasio (906 miligramos, 8.9 milimoles), y tolueno (100 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NH4Cl acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) 20 m/z 262.2 (M+1).
Ref-47-D. (±)-7-bencil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-ona.
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Una mezcla del metil-ester del acido 1-bencil-2-metil-3-oxo-piperidin-4-carboxllico (1.0 gramos, 3.9 milimoles), clorhidrato de formamidina (930 miligramos, 11.6 milimoles), y EtOH (6 mililitros), se trata con una solucion de NaOEt (5.5 mililitros, 13.57 milimoles, 21 % en peso/peso en EtOH), y la reaccion se agita a 90°C durante 2 horas. La reaccion 5 se concentra al vaclo despues de ajustar a un pH de 6. El residuo se pasa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 256.0 (M+1).
Ref-47-E. (±)-terbutil-ester del acido 8-metil-4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
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La 7-bencil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-ona (359 miligramos, 1.41 milimoles), y anhldrido de 10 Boc (368 miligramos, 1.69 milimoles) se absorben en metanol (20 mililitros), y tetrahidrofurano (20 mililitros). A esta solucion, se le agrega Pd/C al 10 % (75 miligramos, 20 % en peso/peso), y la mezcla se agita bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 3 horas. La mezcla se filtra a traves de un cojln de Celite®, y el filtrado se concentra, para dar el compuesto del tltulo, el cual se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 266.1 (M+H).
Ref-47-F. (±)-terbutil-ester del acido 4-cloro-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
Cl
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O
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Una combinacion del terbutil-ester del acido 8-metil-4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (374 mili-gramos, 1.41 milimoles), trifenil-fosfina (739 miligramos, 2.82 milimoles), y tetracloruro de carbono (409 microlitros, 4.23 milimoles), y 1,2-DCE (10 mililitros), se calientan a 70°C durante 6 horas. Entonces la solucion se concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 20 al 60 % de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 284.2 (M+H).
Ref-47-G. (±)-terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
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A una solucion del terbutil-ester del acido 4-cloro-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (228 miligramos, 0.80 milimoles), 5-hidroxi-indol (139 miligramos, 1.05 milimoles), y MeCN (5 mililitros), se le agrega DBU (0.15 mililitros, 1.05 milimoles). La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 4 horas. La reaccion entonces se 5 concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 60 % de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 381.1 (M+H).
Ref-47-H. (±)-terbutil-ester del acido 8-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-7-carboxllico.
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10 Una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (224 mili-gramos, 0.50 milimoles), y tetrahidrofurano (8 mililitros), se enfrla a 0°C. A esto se le agrega NaH (35 miligramos, 0.88 milimoles, al 60 % en aceite mineral), seguido por isocianato de 3-trifluoro-metilo (164 microlitros, 1.18 milimoles), y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Despues de completarse la reaccion como se ve mediante LCMS, la mezcla se divide entre dicloro-metano y una solucion reguladora a un pH de 7. La capa organica 15 se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra. El residuo crudo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 60 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 568.1 (M+1).
Ref-47-I. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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Una solucion del terbutil-ester del acido 8-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H- pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (217 miligramos, 0.38 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y TFA (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En ese punto, la solucion se concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el 25 compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 468.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.19 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 2.88 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3 H).
Ejemplo de ref. 48
Ref-48-A. Terbutil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro-metoxi-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4- d]-pirimidin-7-carboxllico.
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5 Una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (Ejemplo de ref. 31-C, 300 miligramos, 0.82 milimoles), CDI (265 miligramos, 1.64 milimoles), trietil-amina (342 microlitros, 2.46 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar la 3-trifluoro-metoxi-anilina (435 miligramos, 2.46 milimoles). Despues de 24 horas adicionales, la reaccion se concentra al vaclo, y se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 90 % 10 de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 564.1 (M+1).
Ref-48-B. (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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Una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro-metoxi-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido- 15 [3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (212 miligramos, 0.37 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y TFA (5 mililitros), se agita
a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la solucion se concentra al vaclo, y se purifica por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 470.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.15 (m, 2 H), 20 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.31 - 3.29 (obs. M, 2 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Ejemplo de ref. 49
Ref-49-A. Terbutil-ester del acido 4-(1-{5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-il-carbamoil}-1H- indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
OTBS
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^~N O H
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H
Una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (Ejemplo de ref. 31-C, 200 miligramos, 0.55 milimoles), CDI (177 miligramos, 1.10 milimoles), trietil-amina (0.23 mililitros, 1.64 milimoles), y dimetil-formamida (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de 5 agregar 5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-il-amina (441 miligramos, 1.64 milimoles), y 4- pirrolidino-piridina (4 miligramos, 27 micromoles). Despues de 24 horas, la solucion se concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 90 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 662.3 (M+1).
Ref-49-B. [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- 10 iloxi)-indol-1 -carboxflico.
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Una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1-{5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-il-carbamoil}- 1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (252 mili-gramos, 0.38 milimoles), dicloro-metano (2 mililitros), y TFA (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En ese punto, la solucion se 15 concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 448.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1.33 (s, 6 H) 2.92 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H).
20 Ejemplo de ref. 50
Ref-50-A. Etil-ester del acido 4-(1-fenil-etil-amino)-pentanoico.
O
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O
La 1 -fenil-etil-amina racemica (10 gramos, 83 milimoles), levulinato de etilo (11.76 mililitros, 83 milimoles), NaBH(OAc)3
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(35 gramos, 165 milimoles), y 1,2-DCE (200 mililitros), se agitan a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 250.2 (M+1).
Ref-50-B. Etil-ester del acido 4-[etoxi-carbonil-metil-(1-fenil-etil)-amino]-pentanoico.
O
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O
Una combinacion del etil-ester del acido 4-(1-fenil-etil-amino)-pentanoico (20.5 gramos, 82 milimoles), glioxilato de etilo (33 mililitros, 165 milimoles, solucion en tolueno al 50 %), NaBH(OAc)3 (34.9 gramos, 165 milimoles), y 1,2-DCE (200 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 336.4 (M+1).
Ref-50-C. Etil-ester del acido 2-metil-5-oxo-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-carboxllico.
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Una mezcla del etil-ester del acido 4-[etoxi-carbonil-metil-(1-fenil-etil)-amino]-pentanoico (13 gramos, 39 milimoles), KfOBu (10.9 gramos, 97 milimoles), y tolueno (300 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NH4Cl acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo crudo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 30 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 290.3 (M+1).
Ref-50-D. 6-metil-7-(1-fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-p/rido-[3,4-d]-pirimidin-4-ona.
O
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Una combinacion del etil-ester del acido 2-metil-5-oxo-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-carboxllico (7.4 gramos, 25.6 milimoles), acetato de formamidina (7.98 gramos, 77 milimoles), y EtOH (60 mililitros), se trata con una solucion de NaOEt (36.7 mililitros, 90 milimoles, solucion en EtOH al 21 % en peso/peso), y entonces se calienta a 90°C durante 4 horas. En ese punto, el pH se ajusta a 6 y la mezcla se concentra al vaclo. El residuo se divide entre dicloro-metano y NH4Cl acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo crudo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 1 al 10 % de MeOH/DCM), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 270.1 (M+1).
Ref-50-E. (±)-terbutil-ester del acido 6-metil-4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico
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A una mezcla de la 6-metil-7-(1-fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-p/rido-[3,4-d]-pirimidin-4-ona (6.8 gramos, 25.2 milimoles), formato de amonio (7.96 gramos, 126 milimoles), anhldrido de Boc (8.27 gramos, 37.9 milimoles), metanol (250 mililitros), y tetrahidrofurano (167 mililitros), se le agrega Pd/C al 10 % (1.36 gramos, 20 % en peso/peso), y la 5 reaccion se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla entonces se filtra a traves de un cojln de Celite®, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 1 al 10 % de MeOH/DCM), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 266.1 (M+H).
Ref-50-F. (±)-terbutil-ester del acido 4-cloro-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
Cl
OYN
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10 Una solucion del (±)-terbutil-ester del acido 6-metil-4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-p/rido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico, (7.5 gramos, 28.3 milimoles), trifenil-fosfina (14.8 gramos, 56.5 milimoles), y tetracloruro de carbono (8.2 mililitros, 85 milimoles) en 1,2-DCE (100 mililitros), se calienta a 80°C durante 6 horas. En ese tiempo, la solucion se concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 60 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 284.1 (M+H).
15 Ref-50-G. (±)-terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen132
Una solucion del (±)-terbutil-ester del acido 4-cloro-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (220 miligramos, 0.77 milimoles), 5-hidroxi-indol (155 miligramos, 1.16 milimoles), y MeCN (10 mililitros), se trata con DBU (0.2 mililitros, 1.16 milimoles), y se calienta a 80°C durante 4 horas. El volumen se reduce al vaclo, y el residuo se 20 separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 90 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 381.3 (M+H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-50-H. (±)-terbutil-ester del acido 4-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7- carboxllico.
F
imagen133
MS (ESI) m/z 399.1 (M+H).
Ejemplo de ref. 51
Ref-51-A. (±)-terbutil-ester del acido 4-[1-(5-terbutil-2H-pirazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-6-metil-5,8-dihidro-6H- 5 pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen134
Una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (210 mili-gramos, 0.55 milimoles), CDI (179 miligramos, 1.10 milimoles), trietil-amina (230 microlitros, 1.65 milimoles), y dimetil-formamida (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar la 5-terbutil-2H- 10 pirazol-3-il-amina (77 miligramos, 0.55 milimoles), y la 4-pi rrolidino-piridina (16.4 miligramos, 0.11 mili-moles). Despues de 24 horas, la reaccion se concentra al vaclo, y se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 90 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 546.3 (M+1).
Ref-51-B. (±)-(5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico.
15
imagen135
Una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1-(5-terbutil-2H-pirazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-6-metil-5,8-dihidro- 6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (300 miligramos, 0.55 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y TFA (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En ese punto, la solucion se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el 20 compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 446.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1,2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.38 (br. S., 1 H), 6.06 (br. S., 1 H), 4.00 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=17.2, 3.5 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=17.2, 10.4 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
51-C
rVW\ I N^^ L NH 11 L s^n N OH H (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico. (MeOD) 5 ppm 8.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.19 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H). 432.1
51-D
rNY°YV\ X N^^ [ Nh 11 V /^N l /I 4^N N OH H (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pi rido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MleOD) 5 ppm 8.32 - 8.40 (m, 2 H), 7.92 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (br. S., 1 H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.18 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2 H). 452.1
51-E
F ffl rVOTY\ X N^^ [ NH 11 V /^N l /I ^N N OH H [5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MleOD) 5 ppm 8.31 - 8.40 (m, 2 H), 7.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.10 (dd, J=9.1,2.3 Hz, 1 H), 6.86 (br. S., 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.18 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=5.7 Hz, 2H). 470.1
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
51 -F
rrF rNYOTV\ X N^^ [NH l } -x-N N OH H [5-(3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetra h i d ro-pi ri do-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 13.10 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 10.77 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.20 (br. S., 1 H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.52 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 2 H), 6.74 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.3 Hz, 2 H). 470.2
51-G
Br [fl r\OYY\ X N^^ fT<NH 1 J ^"N N N OH H [5-(4-bromo-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 13.09 (br. S., 1 H), 10.76 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 2 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (br. S., 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H). 531.9
51-H
Cl [fl r\OYY\ X N^^ fT<NH 1 J ^"N N N OH H [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MleOD) 5 ppm 8.32 - 8.40 (m, 2 H), 7.92 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.96 (br. S., 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.19 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=5.7 Hz, 2 H). 486.1
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
51-I
(TYCl rVOTY\ X N^X U'n v nh T 1 V Z^N N OH H [5-(3-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetra h i d ro-pi ri do-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 13.12 (br. S., 1 H), 10.77 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.20 (br. S., 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.58 (m, 3 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.7 Hz, 2H). 486.1
51-J
0 (-VOY'VA X N^k ^^n j[XN I J X-N N\ ^N OH H (2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 3 H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.09 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.76 (br. S., 2 H). 466.1
51-K
A\ I J ^-N ^N OH H (5-metil-piridin-3-il)-amida del acido 5- (5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MleOD) 5 ppm 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.18 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H). 401.1
Estructura/Nombre Quimico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
51-L
cxt:» X X ) y~N H ^N o H H etil-ester del acido 5-{[5-(5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carbonil]-amino}-1H-pi razol-3- carbox^lico (DMSO-d6) 5 ppm 13.65 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (br. S., 1 H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H). 448.1
51-M
F^F A. X X ^XN ^N^ o H H M-1: (+)-(5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxHico M-2: (-)-(5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxHico Enantiomeros separados mediante HPLC quiral (columna IA, 2:8 de heptano/EtOH) M-1: (MeOD) 5 ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.1,2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=16.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.39 - 2.56 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3 H); HPLC quiral Rt = 20.6 minutos. M-2: (MeOD) 5 ppm 8.29 - 8.47 (m, 2 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.1,2.3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=17.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.40 - 2.58 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3 H); HPLC quiral Rt = 29.7 minutos. 458.0
Ejemplo de ref. 52
Ref-52-A. (±)-terbutil-ester del acido 6-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-7-carboxilico.
5
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30
FC
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O^O
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Una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (150 mili-gramos, 0.39 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), se enfrla a 0°C. A esto se le agrega NaH (23.6 miligramos, 0.59 milimoles, al 60 % en aceite mineral), seguido por isocianato de 3-trifluoro-metilo (0.11 mililitros, 0.79 milimoles), y la reaccion se deja calentar a temperatura ambiente. Despues de que se completa la reaccion como se ve mediante LCMS, la mezcla se divide entre dicloro-metano y una solucion reguladora a un pH de 7. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra. El residuo crudo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 90 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 568.3 (M+1).
Ref-52-B. 52-B-1: (-)-(S)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico y 52-B-2: (+)-I-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico.
imagen138
Una solucion del terbutil-ester del acido 6-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H- pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (74 miligramos, 0.13 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y TFA (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En ese punto, la solucion se concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto racemico del tltulo. El racemato entonces se separa por medio de cromatografla quiral de llquidos (Columna Chiralpak-AD; heptano/EtOH, 1:1), para dar los dos enantiomeros correspondientes B-1 y B-2.
REf-52-B-1: El compuesto con un Rt de 5.5 minutos se asigna como el enantiomero (+)-(S); MS (ESI) m/z 468.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.92 - 4.08 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=17.18, 3.28 Hz, 1 H) 2.46 (dd, J=16.93, 10.61 Hz, 1 H) 1.33 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
52-B-2: El compuesto con un Rt de 6.7 minutos se asigna como el enantiomero (-)-I; MS (ESI) m/z 468.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 - 4.09 (m, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H) 1.34 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-52-C. (±)-4-fluoro-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico.
F
imagen139
MS (ESI) m/z 486.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.58 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.01 - 8.17 (m, 2 H), 7.76 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 3.29 (ddd, J=10.48, 6.32, 4.17 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H), 2.69 (dd, 5 J=17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.53 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Ejemplo de ref. 53
Ref-53-A. Ref-53-A-1: (S)-etil-ester del acido 2-metil-5-oxo-1-((S)-1-fenil-etil)-piperidin-4-carboxllico y Ref-53-A-2: (R)- etil-ester del acido 2-metil-5-oxo-1-((S)-1-fenil-etil)-piperidin-4-carboxllico.
O
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O
O
imagen141
O
10 Se prepara mediante un metodo similar al del Ejemplo de ref. 50C, utilizando la (-)-(S)-1-fenil-etil-amina quiral para sustituir a la 1 -fenil-etil-amina racemica en el Ejemplo de ref. 50A. Los diaestereomeros A-1 y A-2 se separan por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (2.5 % de EtOAc/heptano).
Ref-53-A-1: MS (ESI) m/z 290.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 11.81 (s, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 5 H),
4.16 - 4.27 (m, 2 H), 3.70 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 2.82 - 3.13 (m, 2 H), 2.53 (dd, J=15.5, 5.2 Hz, 1 H), 15 2.10 (dd, J=15.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H).
Ref-53-A-2: MS (ESI) m/z 290.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 11.94 (s, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 5 H),
4.13 - 4.29 (m, 2 H), 3.63 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.52 (m, 2 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 1.94 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
Ref-53-B. Ref-53-B-1: (S)-terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7- 20 carboxllico
y Ref-53-B-2: (R)-terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7- carboxllico
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imagen143
imagen144
Los enantiomeros Ref-53-B-1 y Ref-53-B-2 se preparan respectivamente a partir del Ejemplo de ref. 53-A-1 y el Ejemplo de ref. 53-A-2, como se describe para el Ejemplo de ref. 50-G. Ref-53-B-1: MS (ESI) m/z 381.1 (M+1). Ref- 53-B-2: MS (ESI) m/z 381.1 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
5 Ref-53-C. Ref-53-C-1: (S)-terbutil-ester del acido 4-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-
pirimidin-7-carboxllico
y Ref-53-C-2: I-terbutil-ester del acido 4-(4-fluoro-1 H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pi rimidin-7- carboxllico
imagen145
O 'Q
imagen146
F
F
imagen147
imagen148
10 Los enantiomeros Ref-53-C-1 y Ref-53-C-2 se preparan respectivamente a partir del Ejemplo 53-A-1 y el Ejemplo de ref. 53-A-2, como se describe para el Ejemplo de ref. 50-H. Ref-53-C-1: MS (ESI) m/z 399.1 (M+1).
Ref-53-C-2: MS (ESI) m/z 397.2 (M-1).
Ejemplo de ref. 54
Ref-54-A. (S)-terbutil-ester del acido 4-{1-[2-terbutoxi-carbonil-5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il-carbamoil]-1H- 15 indol-5-iloxi}-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen149
Se agrega hidruro de sodio (0.024 gramos, 0.990 milimoles; al 60 % en aceite) a una solucion del terbutil-ester del acido (S)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico, Ejemplo de ref. 53-B-1, (0.126 gramos, 0.330 milimoles), y dimetil-formamida (7.5 mililitros) a temperatura ambiente. Despues de 5 minutos, 20 se agrega entonces el terbutil-ester del acido 3-(1-metil-ciclopropil)-5-fenoxi-carbonil-amino-pirazol-1-carboxllico, Ejemplo de ref. 5-D, (0.178 gramos, 0.495 milimoles). Despues de 1 hora, la mezcla se apaga mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado, y luego se concentra. El residuo se separa directamente por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 70 % de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 644.2 (M+1).
Ref-54-B. 5-((S)-[5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- 25 pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico.
imagen150
Una solucion del terbutil-ester del acido (S)-4-{1-[2-terbutoxi-carbonil-5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il-carbamoil]- 1H-indol-5-iloxi}-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (0.212 gramos, 0.330 milimoles), dicloro- metano (5 mililitros), y TFA (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion se concentra al 5 vaclo, se absorbe en metanol, y se neutraliza mediante la adicion de varias gotas de NH4OH acuoso. El residuo se separa entonces por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 444.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 10 H), 6.30 (s, 1 H), 3.76 - 3.98 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 1.41
(s, 3 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.73 - 0.82 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-C
Xn ^ O H H 5-(I-[5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol- 3-il]-amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.51 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.73 - 3.88 (m, 1 H), 2.86 (dd, J=17.9, 10.7 Hz, 1 H), 1.59 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 0.92 - 1.03 (m, 2 H), 0.75 - 0.88 (m, 2H). 444.1
54-D
^N ^ O H H (±)-[5-(1-metil-ciclobutil)-2H-pirazol-3- il]-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.52 (s, 1 H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.72 - 3.86 (m, 1 H), 2.86 (dd, J=17.8, 11.0 Hz, 1 H), 2.36 - 2.52 (m, 3 H), 2.03 - 2.17 (m, 4 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 6 H). 485.1
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-E
rWY\ X N^^ [,nh l J <^N N OH H (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 12.21 (br. S., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 2.87 - 3.07 (m, 3 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6 H). 418.2
54-F
r'VO'lTV\ A N^^ £ NH 11 L ^N L A ^n ^N OH H (5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 12.23 (br. S., 1 H), 10.54 (br. S., 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.22 (br. S., 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.82 - 2.00 (m, 1 H), 0.90 - 1.01 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 2 H). 416.2
54-G
rvvV\ lx N^^\ ^^n n ^ ^"N H N OH H (±)-4-fluoro-5-([5-(1-metil-ciclopropil)- 2H-pirazol-3-il]-amida del acido 6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 6.30 (br. S., 1 H), 4.02 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 3.13 (ddd, J=10.23, 6.44, 3.79 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=17.18,3.28 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.35 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 0.91 - 1.04 (m, 2 H), 0.74 - 0.88 (m, 2 H). 462.1
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-H
^V°yV\ ^ N^^\ ^^N N A <^n H ^N " ° H H 4-fluoro-5-((S)-[5-(1-metil-ciclopropil)- 2H-pirazol-3-il]-amida del acido 6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 6.30 (br. S., 1 H), 4.02 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 3.13 (ddd, J=10.23, 6.44, 3.79 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=17.18,3.28 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.35 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 0.91 - 1.04 (m, 2 H), 0.74 - 0.88 (m, 2 H). 462.1
54-I
^V°yV\ ^ N^^^ \^n 5/N ^ A. ^"N H H 4-fluoro-5-((R)-[5-(1-metil-ciclopropil)- 2H-pirazol-3-il]-amida del acido 6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 6.30 (br. S., 1 H), 4.02 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 3.13 (ddd, J=10.23, 6.44, 3.79 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J=17.18,3.28 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.35 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 0.91 - 1.04 (m, 2 H), 0.74 - 0.88 (m, 2 H). 462.1
54-J
/V°yV\ ^ N^^^ \^N 5^ N ) <^n H N OH H 4-fluoro-[5-(1-metil-ciclopropil)-2H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico MeOD) 5 ppm 8.38 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.31 (br. S., 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.19 (t, J=5.94 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 1.46 (s, 3 H) 0.92 - 1.03 (m, 2 H), 0.76 - 0.86 (m, 2 H). 448.1
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-K
0 I X> r’VVrA X XX-n Xnh '—N <^N H O H [5-(1-metil-ciclopropil)-1 H-pi razol-3-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-4- fluoro-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.17 (br. S., 1 H), 10.71 (br. S., 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.20 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 0.85 - 1.01 (m, 2 H), 0.70 - 0.85 (m, 2 H). 434.1
54-L
rV^ 9 \ / \ /~~N H 0 H [5-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-2H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.27 (br. S., 1 H) 10.62 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.45 (d,J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 3.96 - 4.26 (m, 4 H) 3.60 - 3.78 (m, 2 H) 3.46 (ddd,J=11.49,8.46, 2.78 Hz, 2 H) 2.01 (m, 2 H) 1.63 (m, 2 H) 1.29 (s, 3 H) 460.2
54-M
f-V0'if'V\ Y N^X XX-n fX \ / V ' N ^H o N H (5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.24 (br. S., 1 H) 10.56 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 4.07 - 4.13 (m, 4 H) 1.91 (dd, J=13.39, 3.54 Hz, 1 H) 0.95 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 2 H) 0.70 - 0.74 (m, 2 H) 402.1
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-N
rNYOvfV\ "X N^\ Cn \ / L s~~N '—N <^N H H O H (5-isopropil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 4.07 - 4.12 (m, 2 H) 4.09 (d, J=14.15 Hz, 2 H) 2.95 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H). 404.1
54-O
AyV\a ^ \ / \ /-N '—N N H H O H [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pi razol-3-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (s, 1H) 10.57 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 4.09 (d, J=12.63 Hz, 4 H) 1.41 (s, 3 H) 0.91-0.93 (m, 2 H) 0.74-0.78 (m, 2 H) 416.2
54-P
rVOlfY\ A N^\ 1\An o N H [5-(1-metil-ciclobutil)-2H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.11 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.43 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 7.22 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 2 H) 4.21 (t, J=2.15 Hz, 2 H) 4.14 (t, J=2.27 Hz, 2 H) 3.48 (s, 2 H) 2.78 - 2.82 (m, 2 H) 1.41 - 1.52 (m, 5 H) 430.3
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-Q
A Cn \ 1 V ' N L x> ^N H ^N O H H [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pi razol-3-il]- amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.05 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.25 (br. S., 2 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H) 430.2
54-R
fXH L A, ^n ^N " O H H (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.56 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.34 (br. S., 1 H), 3.79 - 3.98 (m, 2 H), 2.89 - 3.04 (m, 2 H), 2.85 (dd, J=16.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 1.17 - 1.30 (m, 9 H) 432.2
54-S
rvOYv\ xr 1 xL ^N N N ^ Oh H (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(R)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.56 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.77 - 3.98 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 1.16 - 1.33 (m, 9 H) 432.2
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-T
^CF3 n^^ [ ,NH 11 V /^N N OH H [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-1H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.79 (br. S., 1 H), 10.72 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (br. S., 1 H), 7.42 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 6.60 - 6.77 (m, 2 H), 3.84 (br. S., 2 H), 3.06 (br. S., 2 H), 2.74 (br. S., 2 H), 1.39 (br. S., 2 H), 1.29 (br. S., 2 H) 484.1
54-U
^X0^^ ^N / n^^\ ^^n r N '—N ^^"N N H 0 H (1-terbutil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=7.83 Hz, 4 H) 1.59 (s, 9 H) 418.1
54-V
X. ^"n N N '' OH H 5-((S)-( 1 -terbutil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.96 (ddd, J=10.36, 6.06, 4.29 Hz, 1 H) 2.85 (dd, J=16.80, 3.92 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=16.42, 9.60 Hz, 1 H) 1.54 (s, 9 H) 1.21 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 446.1
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-W
rVVn 1 U 1 11 JL / N^^N \ N T 1 \ >=N N OH H (1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.57 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.03 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.72 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 404.0
54-X
(fNYOY^Tl> ^ J<r J An N N OH H (1-terbutil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.70 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 3.03 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.72 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.54 (s, 9 H) 432.0
54-Y
X/ NA^N L /N \ N ^N N N O H (1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 4.51 (qd, J=6.61, 6.44 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=6.06 Hz, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.44 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 418.0
54-Z
O H H (1-isopropil-5-metil-1 H-pi razol-3-il)- amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.62 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.03 Hz, 1H) 6.33 (s, 1 H) 4.48 (quinteto, J=6.57 Hz, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 3.02 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.72 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.38 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 432.0
Comp de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
54-AA
1 J ^~~N N N OH H (1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.72 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.45 (dt, J=13.33, 6.60 Hz, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 3.03 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.72 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 6H) 418.0
54-AB
Jl N^^\ ^^N f^,N~ \ / L Z^N N O H (1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.58 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 4.06 - 4.11 (m, 4 H) 3.68 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 390.0
54-AC
\ N \ '—N ^"N N H 0 H (1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 4.46 (dt, J=13.39, 6.69 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=6.82 Hz, 4 H) 1.50 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 404.1
54-AD
F rVO^^> JjFf l!W f NH \ / L ' N H 0 H [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-1H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (MeOD) 5 ppm 12.80 (br. S., 1 H) 10.74 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 4.06 - 4.13 (m, 2 H) 1.40 (br. S., 2 H) 1.30 (br. S., 2 H) 470.9
5
10
15
20
25
Ref-55-A. Terbutil-ester del acido 4-[1-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido- [3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen151
Una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (92 miligramos, 0.25 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), se trata con NaH (20 miligramos, 0.50 milimoles, al 60 % en aceite mineral), y entonces se agrega el Ejemplo 13-A (304 miligramos, 0.75 milimoles). Despues de 24 horas, la reaccion se concentra al vaclo, y se divide entre dicloro-metano y agua. La capa organica se elimina, se seca, y se concentra. El residuo crudo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 90 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 555.1 (M+1).
Ref-55-B. (5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen152
Una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1 -(5-trifl uoro-metil-pi ridi n-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H- pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (47 miligramos, 85 micromoles), dicloro-metano (2 mililitros), y TFA (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la solucion se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 455.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.54 (s, 1 H), 9.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.50 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-55-C. (±)-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico.
imagen153
MS (ESI) m/z 469.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 9.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.32 - 8.42 (m, 2 H), 7.95 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.1,2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.18 (ddd, J=10.5, 6.3, 4.2 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=17.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J=17.4, 10.4 Hz, 1 H), 1.37 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
5
10
15
20
25
Ref-56-A. Terbutil-ester del acido 4-[1-(5-terbutil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4- d]-pirimidin-7-carboxllico.
imagen154
A una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico, Ejemplo de ref. 31-C, (1.1 gramos, 3.00 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), se le agrega NaH (0.360 gramos, 9.01 milimoles), bajo nitrogeno a 0°C, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Entonces se agrega una solucion de fenil-ester del acido (5-terbutil-isoxazol-3-il)-carbamico (1.56 gramos, 6.00 milimoles) en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla entonces se apaga con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y entonces se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se condensan. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 70 % de EtOAc/Heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 533.1 (M+1).
Ref-56-B. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen155
El terbutil-ester del acido 4-[1-(5-terbutil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]- pirimidin-7-carboxllico (1.4 gramos), se agita en la mezcla de dicloro-metano (200 mililitros) y TFA (2 mililitros) durante la noche. Despues de la remocion de los solventes, el residuo se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran, y se condensan. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 432.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.37 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 3.17 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
imagen156
(MeOD) 5 ppm 8.35 (br. S., 1 H) 7.48 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.49 (br. S., 1 H) 3.93 (br. S., 2 H) 3.15 (br. S., 2 H) 2.87 (br. S., 2 H) 2.58 (br. S., 3 H) 1.38 (s, 9H).
464.9
4-fluoro-2-metil-(5-terbutil-isoxazol-3-il)- amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
56-D
imagen157
(MeOD) 5 ppm 8.35 - 8.39 (m, 2 H) 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 4.00 (s, 2 H) 3.21 - 3.25 (m, 2 H) 2.91 (s, 2 H) 1.36 (s, 9H).
433.0
(5-trifluoro-metil-oxazol-2-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico
56-E
imagen158
(MeOD) 5 ppm 8.37 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.90 - 4.08 (m, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=17.1, 3.7 Hz, 1 H), 2.48 (dd, J=17.1, 10.7 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3H).
447.1
(±)-5-((5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
56-F
imagen159
(DMSO-da) 5 ppm 8.40 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.72, 1.39 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 3.79 - 3.98 (m, 2 H) 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 2.85 (d, J=16.17 Hz, 1 H)
2.34 (dd, J=16.17, 9.60 Hz, 1 H)
1.34 (s, 9 H) 1.21 (d, J=6.32 Hz, 3
H).
447.2
(+)-5-((S)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
Rt 8.92 minutos (Columna Chiralpak IA - MeCN/EtOH 4:6)
56-G
imagen160
(-)-5-((R)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
(DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J= 3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 3.81 - 3.95 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=17.05, 3.66 Hz, 1 H) 2.34 (dd, J=16.67, 9.85 Hz, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 1.21 (d, J=6.32 Hz, 3H).
Rt 11.77 minutos (Columna Chiralpak IA - MeCN/EtOH 4:6)
447.1
56-H
imagen161
(DMSO-d6) 5 ppm 8.41 (s, 1 H), 8.18 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 6.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.67 (s. 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.76 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.34 (s, 9 H).
451.1
4-fluoro-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
56-I
X N^^N \ p \ \ V /^N N ^ PH H (±)-(5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 3.79 - 3.96 (m, 2 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J=16.7, 10.4 Hz, 1 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H). 433.1
56-J
(fV^> X 11 L ^N l X 4^-N N ^ PH H (±)-5-((5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.84 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J=16.7, 10.4 Hz, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.03 - 1.12 (m, 2 H), 0.91 - 0.97 (m, 2 H). 431.0
56-K
irV^^ X n^^n rp I X Xn n N ^ PH H (±)-(5-ciclobutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico. (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 2 H), 3.81 - 3.95 (m, 2 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.31 - 2.41 (m, 3 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 1.18 - 1.24 (m, 3 H). 445.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
56-L
X n\^-'N r 0 1 J <^~~N N N OH H (5-ciclobutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.30 - 2.43 (m, 2 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 1.86 - 1.99 (m, 1 H). 431.3
56-M
<rY^> X N^^\ \^'"N \ 0 11 X ^N L y"N N OH H (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- piri midin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 8.39 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 0.89 - 0.98 (m, 2 H). 417.2
56-N
X N^^\ \^^N \ 0 11 Y /^N l /> ^N N OH H (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 6 H). 419.0
56-O
imagen162
(DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.46 (s, 3 H), 1.12 - 1.18 (m, 2 H), 0.90 - 0.97 (m, 2 H).
431.2
[5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
56-P
imagen163
(±)-[5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico
(DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=16.8, 10.2 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.12 - 1.17 (m, 2 H), 0.91 - 0.96 (m, 2H).
445.3
imagen164
(DMSO-d6) 5 ppm 8.42 (s, 1 H), 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.90 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 3.00 (ddd, J=10.23, 6.44, 3.79 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=17.18,3.28 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.34 (s, 9 H), 1.22 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
465.1
(±)-4-fluoro-5-((5-terbutil-isoxazol-3-il)- amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
56-R
F ^voyVa I AA fp II L z^N N ^ OH H 4-fluoro-5-((R)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)- amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidi n-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.42 (s, 1 H), 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.90 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 3.00 (ddd, J=10.23, 6.44, 3.79 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=17.18,3.28 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J=17.18, 10.36Hz, 1 H), 1.34 (s, 9 H), 1.22 (d, J=6.32 Hz, 3 H). 465.1
56-S
<rVtt> X T 1 L z^n L A, ^N ^N " O H H 5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.79 - 3.95 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=16.8, 10.2 Hz, 1 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.05 - 1.12 (m, 2 H), 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 431.2
56-T
^J^N V 0 L A 'T'N ^N ^ OH H 5-((R)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.78 - 3.95 (m, 2 H), 2.91 - 3.04 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.04 - 1.12 (m, 2 H), 0.90 - 0.98 (m, 2 H) 431.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
56-U
lCFs N AA^N \ ° 1 1 A An L A, An A " ° H H 5-((S)-[5-(1-trifl uoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pi rido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS°-d6) 5 ppm 8.41 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.77 - 3.96 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 1 H), 2.86 (dd, J=17.1, 3.4 Hz, 1 H), 2.32 (dd, J=3.9, 1.9 Hz, 1 H), 1.50 - 1.60 (m, 4 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 499.1
56-V
X N\An \ ° \ \ V An l A, a~n A " ° H H (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS°-d6) 5 ppm 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H) 433.2
56-W
° \\ I li ) Y° NA^N \ ° \ \ \ An L X., An A " ° H H [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS°-d6) 5 ppm 0.90 - 0.97 (m, 2 H), 1.11 - 1.18 (m, 2 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 2.34 (dd, J=16.8, 10.2 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.79 - 3.96 (m, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H) 445.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
56-X
X N\^^N \ O T 1 \ Z^N L ,NH z^N O H (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]- piri midin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 8.41 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.06 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 0.90 - 0.98 (m, 2 H). 417.1
56-Y
/V0^^\ dr \\ I 1 J ) ^0 \^'"N \ 0 ] 1 \ / N L ..NH <^N 0 H (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 8.44 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.14 (app t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.79 (app t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.34 (s, 9 H) 433.1
56-X
XCF3 N^^N \ 0 1 1 L ^N L J 4^N N 0 H H [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.05 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 4 H) 485.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
56-Y
j y~N N ^N O H H [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.05 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 4 H) 485.1
56-Z
O^O X- k A* ^N N ^N " O H H (5-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.58 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.07(dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 3.87 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 3 H) 2.94 - 2.96 (m, 1 H) 2.82 - 2.87 (m, 1H) 2.33 (ddd, J=3.85, 1.83, 1.64 Hz, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.21 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 0.92 - 1.02 (m, 2 H) 0.62 - 0.70 (m, 2 H) 444.1
56-AA
iXCQ XT A N kN^"" O H H (1-metil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.87 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=16.93, 3.54 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=16.55, 10.48 Hz, 1 H) 1.21 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 472.0
Ejemplo de ref. 57
Ref-57-A. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen165
El 4-(1H-indol-5-iloxi)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxilato de terbutilo (127 miligramos, 0.360 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (8 mililitros), se inunda con nitrogeno, y se enfrla a 0°C. Se agrega hidruro de sodio (23 miligramos, 0.575 milimoles, al 60 % en aceite mineral), y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se agrega 5-terbutil- 5 isoxazol-3-il-carbamato de fenilo puro (140 miligramos, 0.538 milimoles), y la reaccion se deja agitandose a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se enfrla en un bano de hielo, y se apaga con una solucion saturada de cloruro de amonio (100 mililitros). La mezcla entonces se diluye con acetato de etilo, y el producto se extrae (100 mililitros de EtOAc, 2 veces). Las capas organicas se combinan, se secan y se concentran, hasta obtener un aceite color cafe, el cual se disuelve en 10 mililitros de dicloro-metano, y se enfrla en un bano de hielo, y se agregan 10 10 mililitros de TFA. En seguida de que se completa la reaccion, el dicloro-metano y el TFA se eliminan, y se agrega
acetato de etilo al residuo, junto con hidroxido de amonio, para apagar el TFA restante. La mezcla se diluye con agua, y se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Las capas organicas se eliminan, se secan, y se concentran. El residuo se absorbe sobre sllice, y se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 6 % de metanol / dicloro-metano), para obtener la N-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- 15 pirimidin-4-iloxi)-1H-indol-1-carboxamida.
MS (ESI) m/z 419.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 4 H) 1.34 (s, 9 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-B
fiXo X oAT0 (3-terbutil-isoxazol-5-il)-amida del acido 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.61 (s, 1 H) 8.42 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.22, 2.40 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 4.25 (br. S., 4 H) 1.28 (s, 9 H). 419.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-C
N^^\ \^^N L O \_N O^N N H O H (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.52 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.19 (d, J=5.56 Hz, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H). 433.2
57-D
n^0oq9no '—N ^^N H O H 1,2-bencisoxazol-3-il-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.58 (s, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.72 - 7.75 (m, 1 H) 7.68 (dd, J=6.82, 1.26 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=14.91 Hz, 4H). 413.1
57-E
F (S OXo 6 mN oX° [3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-5-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidi n-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.68 (s, 1 H) 8.58 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.84, 5.56 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.84, 4.55 Hz, 2 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 4.38 (d, J=5.31 Hz, 4 H). 457.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-F
A N^\ W IN N ^N O N 0 H (3-fenil-isoxazol-5-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 8.68 (s, 1 H) 8.58 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 5 H) 7.09 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 4.36 (d, J=3.54 Hz, 4 H). 439.1
57-G
rNY°Y^T^ X N^^\ ^^N N \ / v /-0 N 0 H (3-isopropil-isoxazol-5-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico. (DMS0-d6) 5 ppm 8.62 (s, 1 H) 8.44 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 4.26 (d, J=5.56 Hz, 4 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 1.23 (d, J=6.82 Hz, 6 H). 405.1
57-H
rNY0YV\ jX \_N ^N 0 N 0 H (3-isobutil-isoxazol-5-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico. (DMS0-d6) 5 ppm 8.62 (s, 1 H) 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 4.25 (br. S., 3 H) 4.08 (br. S., 1 H) 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 1.96 (dd, J=13.52, 6.69 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=6.57 Hz, 6H). 419.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-I
\ / V s~0 \— N ^N N O H [3-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-5-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.54 (s, 1 H) 8.39 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 4.26 (br. S., 4 H) 2.56 (s, 2 H) 0.98 - 1.04 (m, 9H). 433.1
57-J
£ \ / \ H O H (3-ciclohexil-isoxazol-5-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 8.62 (s, 1 H) 8.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.14 (s, 1 H) 4.22 - 4.29 (m, 4 H) 2.63 (s, 1 H) 1.89 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 1.73 - 1.79 (m, 2 H) 1.23 - 1.50 (m, 6 H). 445.0
57-K
£ N^K Ko^n 1 n \ / \ s~o \_N ^N N 0 H [3-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-5-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.58 (s, 1 H) 8.51 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.15 (s, 4 H) 1.37 (s, 3 H) 0.92 (m, 2 H) 0.77 (m, 2 H) 417.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-L
rV°TV\ X W Cn '—N ^""N H ° H (3-ciclopropil-isoxazol-5-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (sal de TFA) (DMSO-d6) 5 ppm 8.68 (s, 1 H) 8.37 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.03 (s, 1 H) 4.42 (d, J=10.11 Hz, 4 H) 1.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 2 H) 0.77 - 0.80 (m, 2 H) 403.1
57-M
N^\ A^-N 1 N \ / \ s-° \—N ^N N ° H (3-ciclobutil-isoxazol-5-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.62 (s, 1 H) 8.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 4.26 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 2.24 - 2.34 (m, 4 H) 1.82-2.08 (m, 3 H) 417.2
57-N
\ / 3^ ^n H ° H (5-isobutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico. (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 4.07 - 4.13 (m, 4 H) 2.68 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.01-2.03 (m, 1 H) 0.95 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 419.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-O
£lO€0 N ?^N N H 0 H [5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 4.06 - 4.30 (m, 4 H) 2.69 (s, 2 H) 0.98 (s, 9 H) 433.1
57-P
^N o H (5-ciclohexil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.07 - 4.13 (m, 4 H) 2.83 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 1.99 (br. S., 2 H) 1.76 (d, J=16.17 Hz, 2 H) 1.34 - 1.51 (m, 6 H). 445.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-Q
^Nip^^ X N^^\ ^^N \ p ^N OH (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 4.00 - 4.20 (m, 4 H) 3.11 (m, 1 H) 1.29 (d, J=7.07 Hz, 6 H). 405.1
57-R
nYCO X \ / L /-N H P H (5-ciclobutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.72 - 6.82 (m, 2 H) 4.00 - 4.20 (m, 4 H) 3.70 (m, 1 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.17 - 2.31 (m, 2 H) 1.85 - 2.14 (m, 2 H). 417.1
57-S
X N^^V \^"N \ p '—N 'X''N N p H (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.04 - 4.16 (m, 4 H) 2.07 - 2.26 (m, 1 H) 1.01 - 1.15 (m, 2 H) 0.87 - 0.98 (m, 2 H). 403.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-T
N^^\ \^"N \ p \ / \ /^N '---N r^N H P H [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.01 - 4.19 (m, 4 H + 1 N-H) 1.46 (s, 3 H) 1.07 - 1.21 (m, 2 H) 0.86 - 1.02 (m, 2 H). 417.1
57-U
^ o H [5-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 - 6.78 (m, 2 H) 4.06 - 4.13 (m, 4 H) 3.89 - 3.94 (m, 2 H) 3.43 - 3.45 (m, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 2 H) 1.90 - 1.96 (m, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H). 447.1
57-V
$ PH [5-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)- isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.76 (m, 2 H) 4.08 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 4.07 - 4.14 (m, 2 H) 3.71 - 3.77 (m, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, 2 H) 2.06 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 2.06 (dd, J=18.19, 3.54 Hz, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 1.35 (s, 3 H) 461.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-W
N ^"N N N OH (5-fenil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico. (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.21 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.48 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 4.08 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 439.1
57-X
F W N N OH [5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.20 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.92 (m, 2 H) 7.52 (m, 2 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 7.42 (s, 2 H) 7.12 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 4.07 (m, 4 H). 457.1
57-Y
N OH (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 4.09 - 4.13 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H). 337.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-Z
F H 1 y JL / r^ N^^\ \r^N V '—N '^"‘N H ° H (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3 pirimidin-4-iloxi)-4F-indol-1-carbo del ,4-d]- xllico (DMS°-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.20 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=7.83 Hz, 9.09 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 4.10 - 4.12 (m, 2 H) 1.34 (s, 9 H). 435.2 (M- 1)
57-AA
N^^\ ^r^N ° \ / V / N \—N 4>"N N ° H [5-(3,3,3-trifluoro-1,1-dimetil-propil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS°-d6) 5 ppm 8.62 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.71 - 2.91 (m, 2 H), 1.46 (s, 6 H) 487.0
57-AB
it y Tj3> j '—N X^N N ° H [5-(1 trifluoro-metil-ciclopropil isoxazol-3-il]-amida del acido 5- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimid iloxi)-indol-1 -carboxflico / N )- (6,7- n-4- (DMS°-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15-7.16 (m, 1 H) 7.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.76 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 4.06 - 4.18 (m, 2 H) 4.11 (m, 2 H) 1.53 - 1.60 (m, 4 H) 471.1
57-AC
^1°^^ X- \ / L /^N H ° H (5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS°-d6) 5 ppm 10.60 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1H) 4.59 (br. S., 4 H) 3.79 (s, 3 H) 1.91 (s, 1 H) 0.87 - 1.06 (m, 2 H) 0.50 - 0.71 (m, 2 H) 416.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
57-AD
F^F Sj- \-N r^N H O H (DMSO-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.03 - 4.16 (m, 4 H) 3.95 (s, 3H) 444.0
(1-metil-5-trifluoro-metil-1 H-pi razol-3- il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
Ejemplo de ref. 58
Ref-58-A. 4-nitro-fenil-ester del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen166
5 A una solucion de 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (943 miligramos, 2.85 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (102 miligramos, 4.27 milimoles, al 60 % en aceite mineral) bajo nitrogeno a 0°C, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Entonces esta mezcla de reaccion se agrega a la solucion de cloroformato de p-nitro-fenilo en tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora. Entonces la mezcla se apaga con agua, y el producto se extrae con EtOAc (2 veces). Las fases organicas combinadas se lavan con agua, 10 salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se condensan. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 60 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 496.9 (M+1).
58-B. (5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
imagen167
15 A una solucion de 5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il-amina (876 miligramos, 5.80 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agrega NaH (348 miligramos, 8.70 milimoles, al 60 % en aceite mineral) a 0°C bajo nitrogeno. La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora. En ese punto, se agrega el 4-nitro-fenil-ester del acido 5-(6-benciloxi-metil-
pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (1440 miligramos, 2.90 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros). La mezcla resultante se agita durante la noche, Entonces la mezcla se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado. El producto se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se condensan. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion 5 instantanea (del 0 al 70 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 509.0(M+1).
58-C. (5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen168
Una solucion de la (5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (150 miligramos, 0.295 milimoles), y TFA (1.5 mililitros), se agita a 110°C durante 1.5 horas. Despues de 10 la remocion del exceso de TFA, el residuo se apaga con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla entonces se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se condensan. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 100 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 418.9(M+1).
15 58-D. (5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen169
La (5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (50 miligramos, 0.120 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agrega trietil-amina (0.033 mililitros, 0.239 milimoles) a 0°C, seguida por MsCl (0.014 mililitros, 0.179 milimoles). La mezcla se agita a 0°C durante 0.5 20 horas. Entonces, la mezcla se diluye con EtOAc, y se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se condensa. El residuo se utiliza entonces directamente como esta, en el siguiente paso.
A una solucion del 6-[1-(5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-ester del acido metano-sulfonico (50 miligramos, 0.101 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agrega metil-amina en metanol (0.5 mililitros, 2.0 M). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 dlas, y entonces se condensa. El 25 residuo se separa entonces mediante HPLC de semi-preparacion para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 431.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.65 (s, 1 H), 8.43 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
30 58-E. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen170
MS (ESI) m/z 421.0 (M+1);1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.65 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.39 (s, 9 H).
5 58-F. (3-terbutil-isoxazol-5-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen171
MS (ESI) m/z 421.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.65 (s, 1 H), 8.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz,
1 H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 (s,
2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H).
10 58-G. 4-fluoro-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico
imagen172
MS (ESI) m/z 439.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H).
15 58-H. (5-terbutil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-fluoro-5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico
imagen173
5
10
15
20
25
MS (ESI) m/z 439.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.36 (s, 9H).
Ejemplo 59
59-A. (5-terbutil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen174
A una solucion del 4-nitro-fenil-ester del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico, Ejemplo 58A, (100 mili-gramos, 0.201 milimoles), y 5-terbutil-1 H-pirazol-3-il-amina (56.1 miligramos, 0.403 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agrega di-isopropil-etil-amina (0.11 mililitros, 0.604 milimoles). La mezcla resultante se agita a 65°C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apaga con agua. El producto se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se condensan. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 60 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 497.0(M+1)
59-B. (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen175
La elaboracion de la (5-terbutil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico hasta la (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico, se lleva a cabo de una forma similar a la descrita anteriormente para el Ejemplo 58D.
MS (ESI) m/z 420.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.65 (br. S., 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.41 (br. S., 1 H), 7.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.99 (br. S., 1 H), 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.37 (br. S., 1 H), 3.78 (br. S., 2 H), 2.41 (br. S., 3 H), 1.36 (br. S., 9 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
59-C. (5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-fluoro-5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen176
MS (ESI) m/z 450.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8.73 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 60
5 Ref-60-A. 4-(1-((4-nitro-fenoxi)-carbonil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de
terbutilo.
imagen177
A una solucion de 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo, Ejemplo de ref. 31-C, (1 gramo, 2.73 milimoles) en 20 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega hidruro de sodio (0.164 gramos, 4.09 10 milimoles, al 60 % en aceite mineral) a 0°C. Despues de 1.5 horas, se agrega una solucion de carbono-clorhidato de 4-nitro-fenilo (1.65 gramos, 8.19 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche antes de apagarse con agua helada, y se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavan con agua y salmuera antes de secarse (Na2SO4), y se concentran. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 80 % de EtOAc/heptano), para dar el 15 compuesto del tltulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8.54 (s, 1 H), 8.34 - 8.43 (m, 2 H), 7.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.80 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.53 (s, 9 H).
Ref-60-B. 4-(1-(3-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-5-trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido- 20 [3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo.
imagen178
A una solucion de la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0.067 mililitros, 0.391 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), se le agrega n-BuLi (0.13 mililitros, 0.331 milimoles), a -78°C. Despues de 15 minutos, se agrega 3-(terbutil-dimetil- silaniloxi-metil)-5-trifluoro-metil-fenil-amina. Despues de 15 minutos adicionales, se agrega por goteo una solucion de
25 4-(1-((4-nitro-fenoxi)-carbonil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo en
tetrahidrofurano (3 mililitros), a -78°C. Despues de 1 hora, la reaccion se diluye con EtOAc, se apaga con agua helada, y se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 10 al 60 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 698.3 (M+1).
30 Ref-60-C. (3-hidroxi-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-
indol-1-carboxllico.
imagen179
El 4-(1-(3-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo se trata con TFA al 50 % en dicloro-metano durante 1 hora. Entonces la solucion se concentra, y el residuo se absorbe en EtOAc, se lava con bicarbonato saturado de sodio y salmuera antes de 5 secarse (Na2SO4), y se concentra. El residuo se separa entonces mediante HPLC (C18; del 12 al 42 % de I/H2O con TFA al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 484.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.37 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 5.50 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.5 Hz, 2 H).
10 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-60-D. (±)-(3-hidroxi-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen180
MS (ESI) m/z 498.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.35 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 15 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.5 Hz,
1 H), 5.48 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.79 - 3.96 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=17.1, 3.4 Hz, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Ref-60-E. (5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-fluoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico.
20
imagen181
MS (ESI) m/z 462.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.38 (br. S., 1 H), 8.13 - 8.24 (m, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.54 (br. S., 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H), 2.92 (br. S., 2 H).
Ref-60-F. (±)-4-fluoro-(5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
5
10
15
20
25
imagen182
MS (ESI) m/z 476.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8.44 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 3.07 (ddd, J=10.11, 6.06, 4.04 Hz, 1 H), 2.90.2.94 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m 1H), 1.24 (d, J=4.04 Hz, 3H).
Ejemplo de ref. 61
Ref-61-A. (±)-terbutil-ester del acido 5-metil-4-oxo-3,4,5,7-tetrahidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico.
O
HN
N
O
N^
O
A una suspension de NaH (9.72 gramos, 243 milimoles, al 60 % en aceite mineral) en tolueno (100 mililitros), se le agrega el etil-ester del acido etoxi-carbonil-amino-acetico (38 gramos, 187 milimoles) a 0°C. La reaccion se deja agitando durante 5 horas a la misma temperatura. En ese punto, se agrega el etil-ester del acido but-2-enoico (25.6 gramos, 224 milimoles), y la reaccion se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. Se agrega etanol (30 mililitros), y la reaccion entonces se evapora. El 3-etil-2-metil-4-oxo-pirrolidi n-1,3- dicarboxilato de 1 -terbutilo crudo se disuelve en EtOH (1500 mililitros), entonces se agrega acetato de formamidina (343 gramos, 1189 milimoles), seguida por etoxido de sodio (47.2 gramos, 694 milimoles). La reaccion se deja agitando a 90°C durante 8 horas. Entonces se elimina el solvente, y al material crudo se le agrega una solucion saturada de NH4Cl (200 mililitros), seguida por dicloro-metano (1 litro). La capa de agua se extrae dos veces con dicloro-metano. Los organicos se secan y se evaporan. El producto crudo se separa mediante FCC (DCM/MeOH, de 100:0 a 90:10), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 252.2 (M+1).
Ref-61-B. (±)-terbutil-ester del acido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5-metil-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidi n-6-carboxllico.
imagen183
A una solucion del terbutil-ester del acido 5-metil-4-oxo-3,4,5,7-tetrahidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico (1 gramo, 3.98 milimoles) en acetonitrilo (40 mililitros), se le agrega PyBOP (2.69 gramos, 5.17 milimoles), seguido por DBU (1.200 mililitros, 7.96 milimoles). Despues de 20 minutos, se agrega 5-hidroxi-indol (1.060 gramos, 7.96 milimoles). La reaccion se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion entonces se evapora, el producto crudo se agrega a una columna de gel de sllice, y se eluye con heptano/acetato de etilo (de 100:0 a 60:40), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 367.05 (M+1).
Ref-61-C. (±)-terbutil-ester del acido 5-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro-pi rrolo- [3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico.
imagen184
A una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5-metil-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico (400 miligramos, 1.092 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, se le agrega hidruro de sodio (74.2 miligramos, 1.856 milimoles, al 60 % en aceite mineral). Despues de 10 minutos, se agrega el 1-isocianato-3-trifluoro- 5 metil-benceno (0.314 mililitros, 2.183 milimoles), y la reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente. Despues de 2 horas, se agrega una solucion saturada de NH4O en agua (5 mililitros). Los organicos se extraen con EtOAc (3 veces), se secan y se evaporan, para dar el terbutil-ester del acido 5-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H- indol-5-iloxi]-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico crudo. MS (ESI) m/z 554.9 (M+1).
Ref-61-D. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 10 carboxllico.
imagen185
A una solucion del terbutil-ester del acido 5-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico en dicloro-metano (20 mililitros), se le agrega TFA (20 mililitros, 134 milimoles) a 0°C. Despues de 30 minutos, la reaccion se calienta a temperatura ambiente. En este punto, la reaccion se evapora, 15 y el producto crudo se disuelve en EtOAc. Se agregan unas cuantas gotas de NH4OH a la base libre de la amina, y entonces se evapora la mezcla entera. El producto crudo se agrega a una columna de gel de sllice, y se eluye con dicloro-metano / MeOH / NH4OH (de 100:0:0 a 93:6:1), para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5-metil- 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico racemica.
MS (ESI) m/z 454.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (br. S., 2 H) 20 7.57 (s, 1 H) 7.42 (br. S., 2 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.70 (br. S., 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H)
1.60 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Entonces se separa el racemato utilizando HPLC quiral (columna IA; 40 % de heptano, 60 % de etanol), para dar los enantiomeros correspondientes D-1 y D-2.
Ref-61-D-1. (+)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol- 25 1-carboxllico.
Rt = 6.09 minutos; MS (ESI) m/z 454.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.48 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.66 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12-4.22 (m, 2 H) 1.56 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Ref-61-D-2. (-)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol- 30 1-carboxllico.
Rt = 7.71 minutos; MS (ESI) m/z 454.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.47 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=3.66, 2.40 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.02 Hz, 1 H)
7.38 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H) 4.05 - 4.12 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.57 Hz, 3 H)
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-61-E. (±)-(2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidi n-4-iloxi)- 5 indol-1-carboxllico
imagen186
MS (ESI) m/z 472.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.49 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.72, 1.39 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 1.58 (d, J=6.82 Hz, 3 10 H).
Ejemplo de ref. 62
Ref-62-A. (±)-(5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen187
15 A una solucion del 4-(1H-indol-5-iloxi)-5-metil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxilato de terbutilo (150 miligramos, 0.409 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (4 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega di-(1H- imidazol-1-il)-metanona (86 miligramos, 0.532 milimoles), seguida por trietil-amina (0.34 mililitros, 2.46 milimoles). Despues de 3 horas a temperatura ambiente, se agrega la 5-terbutil-1H-pirazol-3-amina (342 mili-gramos, 2.46 milimoles), y la reaccion se deja agitando a temperatura ambiente durante 48 horas. En este punto se agrega una 20 solucion de HCl 1N en agua (2 mililitros), y se agrega EtOAc (5 mililitros). Las capas se separan, y la capa de agua se extrae 3 veces con EtOAc. Los organicos se secan y se evaporan. Se agregan dicloro-metano (4 mililitros) y TFA (10 mililitros, 130 milimoles) a 0°C, y la reaccion se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante una hora. En este punto, la reaccion esta completa. El TFA/dicloro-metano se evapora, y entonces el producto se absorbe en EtOAc (100 mililitros). Se agrega NH4OH (20 mililitros), y luego agua. Los organicos se separan, y la capa de agua se extrae 25 con EtOAc (2 veces). Los organicos se secan y se evaporan. El producto crudo se agrega a una columna de gel de sllice, (IScO), y se eluye con dicloro-metano/MeOH/NH4OH (de 100:0:0 a 93:6:1) para aislar la (5-terbutil-2H-pirazol- 3-il)-amida del acido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
MS (ESI) m/z 432.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 4.71 (d, J=6.57 30 Hz, 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-62-B. (±)-(5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico
F
imagen188
MS (ESI) m/z 444.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.50 (s, 1 H) 8.41 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 4.71 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
5 Ejemplo de ref. 63
Ref-63-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen189
La 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (140
10 miligramos, 0.320 milimoles) se suspende en 1,2-dicloro-etano (5 mililitros), y formaldehldo (50 microlitros, 0.672 milimoles), y se agregan acido acetico (36 microlitros, 0.629 milimoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (139 miligramos, 0.656 milimoles), y la mezcla se calienta a 60°C durante la noche. La reaccion se enfrla a temperatura ambiente, se diluye con agua, salmuera y dicloro-metano. La fase organica se elimina, se seca, y se concentra hasta obtener un aceite que se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 0 al 10 % 15 de NH3/MeOH:DcM), para obtener la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico.
MS (ESI) m/z 454.95 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H,) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.91 (s, 4 H), 2.52 (s, 3 H).
20 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
63-B
F3C K OH (DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.92 - 3.96 (m, 4 H) 2.75 (q, 468.9
/ (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-etil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico J=7.33 Hz, 2 H) 1.07 - 1.14 (t, J=7.07 Hz, 3 H
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
63-C
„ F3C '—N „^N O H (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-isopropil-6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 2 H) 7.96 - 7.99 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.98 (d, J=13.14 Hz, 4 H) 2.83 (s, 1 H) 1.07 - 1.14 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 483.0
63-D
fV ,-VOY"V'\ X "11 JL tF'/X '—N <^N \ O H (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1H) 7.55-7.55 (m, 1H) 7.40 - 7.55 (m, 2 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.90 (s, 4 H) 2.52 (s, 3H) 472.0
63-E
N^^\ \J^N \ p \ / V Z^N '—N ^N \ O H (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.28 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 3.90 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 2.52 (s, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 433.1
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
63-F
^"^^N t=='° \—N ^ N N o°H (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(tetrahidro-piran-4-il)-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidi n-4- iloxij-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.28 (br. S., 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 4 H) 3.89 (dt, J=11.56, 3.44 Hz, 2 H) 3.36 (td, J=11.31, 1.89 Hz, 2 H) 2.71 (s, 1 H) 1.85 (d, J=1.26 Hz, 2 H) 1.48 (d, J=4.04 Hz, 2 H) 1.34 (s, 9 H) 503.1
63-G
N^^\ N \ '—N „^N N\ O H o (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-1,4-dioxinan-2-il-metil- 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4d]-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.52 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.01 (m, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.02 (d, J=17.43 Hz, 4 H) 3.84 - 3.96 (m, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 3 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 2 H) 3.33 - 3.53 (m, 1 H) 558.0
63-H
rWr^> tX N^^\ ^^N Y ZNH \ / \ Z^N '—N v^N ^ O H [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-(6-etil-6,7-dihidro-5 horas pi rrol o-[3,4-d]-pi rimidi n-4-iloxi )- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (br. S., 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.29 (br. S., 1 H) 3.92 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 2.75 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 0.86 - 1.03 (m, 2 H) 0.78 (m, 2H) 444.1
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
63-I
r’V°Y"Y\ df N^^k f^/NH \ / L Z^N '—N <^N ^___ ° H (DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (br. S., 1 H) 10.57 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 3.83 - 4.08 (m, 4 H) 2.68 - 2.93 (m, 1 H) 1.41 (s, 3 H) 1.12 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 0.63 - 0.80 (m, 2 H) 458.1
[5-( 1 -metil-ciclopropil)-1 H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-(6-isopropil-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico
63-J
£ U-n °^N N (DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (br. S., 1 H) 10.57 (br. S., 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (m, 1 H) 8.16 (m, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 6.70 (m, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 3.90 (s, 4 H) 2.55 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 0.92 (m, 2 H) 0.78 (m, 2 H) 430.1
[5-( 1 -metil-ciclopropil)-1 H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-(6-metil-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico
Ejemplo de ref. 64
Ref-64-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico.
5
imagen190
La 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (125.9
miligramos, 0.287 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y se le agrega trietil-amina (80 microlitros, 0.577 milimoles), seguida por 2-bromo-etanol (80 microlitros, 1.133 milimoles). La solucion se agita a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la reaccion se concentra, y se absorbe sobre gel de sllice, y se 10 separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH4 al 10 % en MeOH:DCM), para obtener la 5-(6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)- fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
MS (ESI) m/z 484.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10.38 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 2 H) 7.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.53 Hz,
1 H) 6.80 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 3.98 - 4.03 (m, 4 H) 3.58 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.06 Hz,
2 H).
5 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
64-B
"^ O H F OH (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 10.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.49 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 7.15 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 3.90 - 4.08 (m, 4 H) 3.58 (q, J=5.89 Hz,2 H) 2.82 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 502.0
64-C
"^> £ " <^N "^ O H OH (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5- [6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 9.95 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 3.95 - 3.98 (m, 2 H) 3.90 (t, J=2.27 Hz, 2 H) 3.60 (q, J=5.56 Hz, 2 H) 3.42 - 3.46 (m, 1 H) 2.82 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 1.21 - 1.27 (m, 9H) 463.4
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
64-D
^ £ '—N N^ O H O / (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5- [6-(2-metoxi-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.46 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.59 (br. S., 1 H) 3.96 (s, 4 H) 3.50 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 2.89 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.31 - 1.36 (m, 9 H) 477.1
64-E
^ irH '—N J^N ^ O H OH [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-[6-(2-hidroxi-etil)-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.57 (br. S., 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.29 (br. S., 1 H) 4.00 (s, 4 H) 3.58 (q, J=5.56 Hz, 2 H) 2.78-2.80 (m, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 0.93 (m, 2 H) 0.78 (m, 2H) 460.1
Ejemplo de ref. 65
Ref-65-A. Acido {4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il}- acetico.
imagen191
La 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (121.9
miligramos, 0.277 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y se agrega trietil-amina (200 microlitros, 1.435 milimoles), seguida por bromo-acetato de terbutilo (101 microlitros, 0.693 milimoles). La solucion se
agita a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se concentra, y entonces se diluye con dicloro-metano (10 mililitros), y se enfria a 0°C. Entonces se agrega TFA (5 mililitros), el bano de hielo se elimina, y la reaccion se agita a temperatura ambiente. La reaccion se concentra, se basifica con hidroxido de amonio, y se diluye con acetato de etilo. La solucion se trata entonces con HCl 1N. El acetato de etilo se elimina, se seca, y se concentra hasta obtener 5 un residuo. El residuo se disuelve en sulfoxido de dimetilo, y se purifica por medio de HPLC (C18; del 20 al 100 % de I/H2O con TFA al 0.1 %, para obtener el acido {4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il}-acetico.
MS (ESI) m/z 498.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.50 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 10 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H), 3.43 (s, 2H).
Ejemplo de ref. 66
Ref-66-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-carbamoil-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxilico.
imagen192
15 La 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (217
miligramos, 0.494 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y se agrega trietil-amina (160 microlitros, 1.15 milimoles), seguida por 2-bromo-acetamida (250 miligramos, 1.81 milimoles). La solucion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se concentra, y el residuo se absorbe sobre gel de silice, y se separa por medio de cromatografia en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH4 al 10 % en 20 MeOH:DCM), para obtener la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-carbamoil-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxnico.
MS (ESI) m/z 497.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 10.38 (br. S., 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.38 (br. S., 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 6.80 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=10.61, 2.02 Hz, 4H) 3.38 (s, 2 H).
25 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
66-B
^FP '—N J^N N\ O H O=\ nh2 (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-carbamoil-metil-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4d]-pirimidi n-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 10.27 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.66 (br. S., 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 3 H) 6.79 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 4 H) 3.34 - 3.43 (m, 2 H) 515.1
66-C
'—N _^N N\ O H O=( NH / (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-carbamoil-metil-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 10.27 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.67 (br. S., 1 H) 7.48 (traslape, m, 2 H) 7.13 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=7.45, 1.89 Hz, 4 H) 3.40 (s, 2 H) 2.63 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 529.0
66-D
£ V_N O^N N N\ O H O=( nh2 (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-carbamoil-metil-6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.28 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 4 H) 3.38 (s, 2 H) 1.34 (s, 9 H) 476.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
66-E
£ N n^N N\ O H O=< NH / (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-carbamoil-metil-6,7-dihidro- 5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.11 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.43 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 4.21 (t, J=2.15 Hz, 2 H) 4.14 (t, J=2.27 Hz, 2 H) 3.48 (s, 2 H) 2.77 - 2.81 (m, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 490.4
Ejemplo de ref. 67
Ref-67-A. Metil-ester del acido 4-[4-fluoro-1-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2-metil-1H-indol-5-iloxi]-piridin- 2-carboxllico.
imagen193
5
Una solucion 1 M de LiHMDS en tetrahidrofurano (4.33 mililitros, 4.33 milimoles) se agrega a una solucion de 4-(4- fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-picolinato de metilo (1 gramo, 3.33 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) a -78°C. Despues de 10 minutos, se agrega el 1-fluoro-4-isocianato-2-(trifluoro-metil)-benceno (0.569 mililitros, 4.00 milimoles). Despues de 40 minutos, se agregan NH4Cl acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se extrae adicionalmente con 10 EtOAc (200 mililitros). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (40 mililitros), se secan sobre Na2SO4, y se concentran al vaclo. El residuo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 35 % al 90 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 505.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.02 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.32, 2.53 Hz,1 H), 7.96 (br. S., 1 H), 7.60 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=9.73 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 15 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H).
Ref-67-B. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-pi ridi n-4-iloxi)-2-metil-indol-1- carboxllico.
F
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imagen194
El metil-ester del acido 4-[4-fluoro-1-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2-metil-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2- carboxllico (450 miligramos, 0.890 milimoles) se coloca en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se enfrla a 0°C. Se agrega una solucion 1 M de DIBAL-H en hexanos (2.67 mililitros, 2.67 milimoles). La reaccion se agita a 0°C durante 40 minutos. La reaccion entonces se deja calentar a temperatura ambiente. Despues de 45 minutos adicionales, la LC todavla indica la presencia del aldehldo intermediario, de modo que se agrega 1 mililitro adicional de DIBAL-H 1 M en hexanos. Despues de 1 hora, se agregan ademas 3 mililitros de metanol y NaBH4 (0.14 gramos, 3.70 milimoles) para forzar la reaccion a completarse. La reaccion se agita durante 10 minutos, y entonces se diluye con EtOAc y H2O, y se agita con 10 gramos de tartrato de sodio y potasio durante 1 hora. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra al vaclo. El residuo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 50 % al 100 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 477.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.01 (s, 1 H), 8.36 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.89 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.37 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H).
Ref-67-C. 4-[4-fluoro-1 -(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2-metil-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil-ester del acido metano-sulfonico.
F
imagen195
F
La (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxllico (370 mili-gramos, 0.775 milimoles) se coloca en dicloro-metano (10 mililitros), y se agregan cloruro de metano-sulfonilo (0.15 mililitros, 1.92 milimoles) y trietil-amina (0.4 mililitros, 2.87 milimoles). La reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de diluirse con dicloro-metano y NH4Cl acuoso saturado. La capa acuosa se extrae adicionalmente con dicloro-metano. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 555.8 (M+1)
Ref-67-D. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-ciclopropil-amino-metil-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil- indol-1-carboxllico.
imagen196
El 4-[4-fluoro-1-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2-metil-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil-ester del acido metano-sulfonico (80 miligramos, 0.144 milimoles) se coloca en tetrahidrofurano (2 mililitros), y se agrega ciclopropil- amina (0.030 mililitros, 0.432 milimoles), y la reaccion se agita a 40°C durante 18 horas. En ese punto, se agrega dimetil-formamida (0.2 mililitros), y la temperatura de reaccion se incrementa hasta 50°C. Despues de 4 horas adicionales, se juzga que la reaccion esta completa mediante analisis de LCMS. La reaccion se diluye con EtOAc y H2O. La capa acuosa se lava con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Las capas organicas se lavan entonces con salmuera,
y se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran al vaclo. El residuo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 7 % de metanol con NH3 al 5 % en dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 516.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8.34 (d, J=5.81 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 5 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.27
Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.81, 2.27 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.11 (ddd, J=7.01, 3.35, 3.03 Hz, 1 H), 0.34 - 0.49 (m, 4 H).
Ejemplo de ref. 68
Ref-68-A. 5-(6-benciloxi-metil-pi rimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol.
10
imagen197
Se agregan trietil-silano (4 mililitros, 24.7 milimoles) y TFA (6 mililitros) al 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (0.22 gramos, 0.682 milimoles) en 6 mililitros de acetonitrilo, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se concentra hasta obtener un aceite que se disuelve en EtOAc, y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca, y se concentra para obtener el 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)- 15 2,3-dihidro-1 H-indol crudo. MS (ESI) m/z 334.2 (M+1).
Ref-68-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1-carboxllico.
imagen198
El 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol (0.17 gramos, 0.509 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se enfrla a 0°C, y se agregan 1-isocianato-3-trifluoro-metil-benceno (80 microlitros, 20 0.571 milimoles), y la reaccion se calienta a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se concentra hasta
obtener un aceite y se absorbe sobre gel de sllice, y se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 50 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 521.1 (M+1).
Ref-68-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico.
imagen199
25 La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxflico (4.11 gramos, 7.90 milimoles) se disuelve en TFA (100 mililitros), y se calienta a 60°C durante la noche. La reaccion se enfrla a temperatura ambiente, y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca, y se concentra, y el residuo se absorbe sobre gel de sllice, y se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 100 % de acetato de etilo:heptano) para obtener el 30 compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 431.1 (M+1).
Ref-68-D. 6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-ester del acido metano- sulfonico.
imagen200
La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1-carboxnico (0.1001, 5 0.232 mili-moles) se disuelve en tetrahidrofurano (6 mililitros), y se agrega trietil-amina (0.18 mililitros, 1.29 milimoles),
seguida por cloruro de metano-sulfonilo (0.028 mililitros, 0.361 milimoles). La solucion se agita durante 15 minutos antes de dividirse entre acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa organica se lava adicionalmente con agua. La capa organica luego se elimina, se seca, y se concentra, para obtener el compuesto del titulo. MS (ESI) m/z 510.0 (m+1).
10 Ref-68-E. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pi rimidin-4-iloxi)-2,3-di hidro-indol-1-
carboxilico.
imagen201
El 6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi]-pi rimidi n-4-il-metil-ester del acido metano- sulfonico (0.1331 gramos, 0.261 milimoles) en 10 mililitros de tetrahidrofurano, se agrega a una solucion de metil- 15 amina al 40 % en agua (0.4 mililitros, 4.58 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La capa organica se elimina, se seca, y se concentra hasta obtener un aceite que se disuelve en eter, se enfria a 0°C, y se trata con 0.3 mililitros de HCl 1N en eter, para obtener la (3- trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1-carboxilico, sal de HCl.
MS (ESI) m/z 444.1 (m+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9.26 (br. S., 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.05 (s, 20 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.54 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H)
6.98 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.31 (br. S., 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 2.64 (br. S., 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
68-F
irWr> N^ ^^"'N (3--cf ^H " 3 ^0 clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-morfolin-4-il-metil-pirimidin- 4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.93 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 2 H) 7.54 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.11 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 4.47 (br. S., 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.86 (br. S., 3 H) 3.78 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 3.31 - 3.40 (m, 2 H) 3.24 (m, 4 H) 500.0
68-G
NN —CF 1 ^•"■N 3 NH2 0 H clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)- 2,3-dihidro-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.93 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.15 (br. S., 2 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.10 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 3.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H). 430.0
68-H
(i j ll \ ) Ny 1CF3 0 /~N^ 0 H clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{6-[(tetrahidro-piran-4-il-amino)- metil]-pirimidin-4-iloxi}-2,3-dihidro-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 9.45 (br. S., 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.86 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 8.00 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 4.34 - 4.39 (m, 2 H) 3.93 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 3.19 - 3.32 (m, 4 H) 1.99 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 1.67 (dd, J=12.13, 4.55 Hz, 2 H) 1.04 (d, J=6.06 Hz, 3 H). 514.1
68-I
rV°YV\ “1 1 JL ) 1 ^~~N 3 ^N^ 0 H clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-piperidin-1-il-metil-pirimidin- 4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.71 (br. S., 1 H) 9.00 (br. S., 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.07 (br. S., 1 H) 7.93 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.43 (br. S., 1 H) 7.35 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.11 (br. S., 1 H) 6.99 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 4.41 (br. S., 2 H) 4.20 - 4.30 (m, 2 H) 3.29 - 3.48 (m, 3 H) 3.23 (br. S., 2 H) 3.00 (br. S., 2 H) 1.80 (br. S., 4 H) 1.36 (br. S., 1H) 498.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
68-J
^lk O H k clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{6-[(etil-metil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-2,3-di hidro-i ndol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.35 (br. S., 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.87 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 2 H) 7.54 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 4.42 (br. S., 4 H) 4.23 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 1.27 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 472.0
68-K
O^tey-c, ^N^ O H k clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-dietil-amino-metil-pirimidin- 4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.90 (d, J=19.71 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.14 - 3.26 (m, 6 H) 1.15 - 1.28 (m, 6 H). 486.1
68-L
^n^ o H clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-tiomorfolin-4-il-metil- pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 9.08 (br. S., 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.84 - 8.00 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 4.48 (br. S., 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.53 (br. S., 4 H) 3.17 - 3.29 (m, 3 H) 2.99 (br. S., 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 516.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
68-M
^NH O H A clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(Isopropil-amino-metil)- pirimidin-4-iloxi]-2,3-dihidro-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 9.23 (br. S., 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.86 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.40-3.50 (m, 1H) 3.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 1.29 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 472.0
68-N
^NH O H clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-ciclopentil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 9.34 (br. S., 2 H) 8.93 (s, 1 H) 8.86 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.40-3.50 (m, 1H) 3.23 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 1.97 (br. S., 2 H) 1.64 - 1.76 (m, 4 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 498.0
68-O
o H clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-dimetil-amino-metil-pirimidin- 4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.50 (br. S., 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.86 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 4.23 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 2.83 (s, 6 H). 458.0
Ejemplo de ref. 69
Ref-69-A. 5-(2-metil-piridin-4-iloxi)-1 H-indol.
O
N
H
El 5-hidroxi-indol (133 miligramos, 3.76 milimoles), 4-bromo-2-metil-piridina (711 miligramos, 4.13 milimoles), y carbonato de cesio (2.45 gramos, 7.52 milimoles), se agitan en sulfoxido de dimetilo (3 mililitros) a 110°C durante 12 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y agua. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 5 anhidro, y se concentra al vaclo. El residuo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (EtOAc/heptanos, 2:8 hasta EtOAc), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 225.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.20 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 2 H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H).
10 Ref-69-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen202
A una solucion de la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0.27 mililitros, 1.08 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) a - 78°C, se le agrega nBuLi (0.69 mililitros, 1.72 milimoles, 2.5M en hexanos). La solucion se deja agitandose durante 15 minutos antes de agregar una solucion en tetrahidrofurano (2 mililitros) de 5-(2-metil-piridin-4-iloxi)-1 H-indol (242 15 miligramos, 1.08 milimoles). Esta solucion se agita entonces durante 30 minutos antes de la adicion de isocianato de 3-trifluoro-metil-fenilo (0.30 mililitros, 2.16 milimoles). La reaccion se deja agitandose a temperatura ambiente durante 3 horas antes de dividirse entre EtOAc y una solucion reguladora a un pH de 7. La capa organica se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra. El residuo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 10 al 70 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo.
20 MS (ESI) m/z 412.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 70
Ref-70-A. 5-(benciloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
25
imagen203
A una solucion de la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (8.38 mililitros, 49.3 milimoles) en 200 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega n-butil-litio 2.5 M (18 mililitros, 44.8 milimoles). Despues de 15 minutos, se agrega 5-(benciloxi)- 1 H-indol. Despues de otros 15 minutos, se agrega por goteo 1-isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno a -78°C, y entonces se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La reaccion se concentra, y el solido resultante se tritura 30 con heptano, y se recolecta mediante filtracion, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESl) m/z 411.1 (M+1).
Ref-70-B. Ref-70-B-1: 5-hidroxi-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida y Ref-70-B-2: 5-hidroxi-N-(3- (trifluoro-metil)-fenil)-indolin-1-carboxamida.
imagen204
70-B-1
70-B-2
Una mezcla de la 5-(benciloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (6 gramos, 14.6 milimoles) en 60 mililitros de EtOH y 30 mililitros de EtOAc con Pd/C (0.6 gramos), se agita bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agrega Pd/C adicional (0.6 gramos), y la mezcla se deja agitandose 5 durante la noche. Despues de la filtracion y de la concentracion, el solido se trituro con dicloro-metano y heptano, para dar una mezcla de 5-hidroxi-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida y 5-hidroxi-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)- indolin-1-carboxamida (6:4), la cual se lleva adelante hasta el siguiente paso.
Ref-70-C. 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida
imagen205
10 Una mezcla de 5-hidroxi-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida y 5-hidroxi-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)- indolin-1-carboxamida (6:4) (3 gramos) se mezcla con hidroxido de sodio (0.45 gramos, 11.2 milimoles), y 2,4-dicloro- pirimidina (1.68 gramos, 11.2 milimoles) en 50 mililitros de acetona y 50 mililitros de agua a 0°C, y se agita durante 1.5 horas. Se agregan hidroxido de sodio (0.075 gramos, 1.88 milimoles) y 2,4-dicloro-pirimidina (0.279 gramos, 1.88 milimoles) adicionales. Despues de 30 minutos adicionales de agitacion, la reaccion se concentra, se diluye con EtOAc, 15 y se lava con agua y salmuera antes de secar la capa organica sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 50 % de EtOAc en heptano), para dar la 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8.45 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.9, 2.3 20 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H).
Ref-70-D. 5-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
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A una solucion de la 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (1.76 gramos, 4.074 milimoles) en 80 mililitros de una mezcla de sulfoxido de dimetilo y H2O (85:15), se le agrega DABCO (0.92 25 gramos, 8.148 milimoles), seguido por KCN (0.53 gramos, 8.148 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas, antes de diluirse con EtOAc, se lava con H2O y salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 50 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 424.0 (m+1)
Ref-70-E. 5-(2-(amino-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
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A una solucion de la 5-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (1.49 gramos, 3.52 milimoles) en 70 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega por goteo DIBAL (1 M en dicloro-metano, 10.6 mililitros), y se agita durante 45 minutos a -78°C. La reaccion se apaga con una solucion de sal de Rochelle, y se 5 extrae con dicloro-metano (3 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante HPLC (del 5 al 90 % de I en H2O con TFA al 0.1 %) para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 428.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.41 (s, 1 H), 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.23 - 8.37 (m, 3 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 10 7.18 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 2 H)
Ejemplo de ref. 71
Ref-71-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(piridin-4-il-metoxi)-indol-1-carboxllico.
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La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-hidroxi-indol-1-carboxllico, Ejemplo de ref. 70-B-1 (150 miligramos, 0.47 15 milimoles), piridin-4-il-metanol (51 miligramos, 0.47 milimoles), y ciano-metilen-tri-n-butil-fosforano (0.17 mililitros, 0.70 milimoles), se calientan en un tubo sellado a 100°C durante 15 horas. La reaccion entonces se concentra al vaclo, y se separa directamente por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 10 al 90 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 412.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.26 (s, 1 H), 8.58 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=9.1 20 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.03 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H).
Ejemplo de ref. 72
Ref-72-A. (2-isopropil-amino-piridin-4-il)-metanol.
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25 Una mezcla de (2-bromo-piridin-4-il)-metanol (500 miligramos, 2.66 milimoles), isopropil-amina (0.45 mililitros, 5.32 milimoles), NafOBu (790 miligramos, 7.98 milimoles), y Pd(fBu3P)2 (136 miligramos, 0.26 milimoles) en 1,4-dioxano (5 mililitros), se calienta en un reactor de microondas a 110°C durante 45 minutos. La reaccion se diluye con dicloro- metano (50 mililitros), y se lava con NH4Cl acuoso saturado. La capa organica se elimina, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra al vaclo, para dar el compuesto del tltulo que se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 30 167.1 (M+1).
imagen210
La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-hidroxi-indol-1-carboxllico (100 miligramos, 0.31 milimoles), (2-isopropil- amino-piridin-4-il)-metanol (63 miligramos, 0.37 milimoles), y ciano-metilen-tri-n-butil-fosforano (112 miligramos, 0.46 5 milimoles), se calientan en un tubo sellado a 90°C durante 2 horas. Entonces la solucion se concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con TFA al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 469.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.26 (s, 1 H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H),
8.02 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 10 7.00 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 6.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.90
- 4.03 (m, 1 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Ejemplo de ref. 73
Ref-73-A. 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol.
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15 A una solucion de 1 H-indol-5-ol (5.0 gramos, 37.6 milimoles) en 40 mililitros de I, se le agrega 2,4-dicloro-pirimidina (5.6 gramos, 37.6 milimoles), y la solucion se enfrla a 0°C, y se agregan por goteo DBU (5.71 mililitros, 37.6 milimoles). La reaccion se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas antes de concentrarse. El residuo se absorbe en EtOAc, se lava con H2O (2 veces), salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el solido resultante se tritura con dicloro-metano y heptano, y se recolecta mediante filtracion, para dar 20 el compuesto del tltulo.
1H RMN (400 MHz, CD2O2) 5 ppm 8.29 - 8.50 (m, 2 H), 7.35 - 7.49 (m, 2 H), 7.29 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.6,
2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H).
Ref-73-B. 5-(2-vinil-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol.
imagen212
25 Una mezcla de 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (1 gramo, 4.082 milimoles), tri-butil-(vinil)-estanano (1.79 mililitros, 6.12 milimoles), y Pd(PPh3)4 (0.377 gramos, 0.327 milimoles) en 1,4-dioxano (10 mililitros) y tolueno (10 mililitros), se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 30 minutos. La reaccion entonces se diluye con EtOAc, se lava con H2O (3 veces), salmuera y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 50 % de EtOAc/heptano), para dar 30 el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 238.0 (M+1).
Ref-73-C. 4-(2-(4-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-etil)-morfolina.
O
M
O
N
imagen213
N
H
Una mezcla de 5-(2-vinil-pirimidin-4-iloxi)-1H-indol (0.45 gramos, 1.90 milimoles), morfolina (0.33 mililitros, 3.80 milimoles), y acido acetico (0.20 mililitros, 3.42 milimoles) en 15 mililitros de EtOH, se calienta en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos. En ese punto, la solucion se concentra, y el residuo se absorbe en EtOAc, 5 se lava con H2O (2 veces), NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, se obtiene el compuesto del tltulo y se lleva adelante hasta el siguiente paso sin mayor purification. MS (ESI) m/z 325.1 (M+1).
Ref-73-D. 5-(2-(2-morfolino-etil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
imagen214
10 A una mezcla de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (TMP, 0.18 mililitros, 1.05 milimoles), y tetrahidrofurano (12 mililitros) a - 78°C, se le agrega n-BuLi (0.42 mililitros, 1 M en hexano). Despues de 10 minutos, se agrega por goteo una solucion de (4-(2-(4-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-etil)-morfolina en 5 mililitros de tetrahidrofurano. La solucion se agita a - 78°C durante 30 minutos, y entonces se agregan por goteo 1-isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno, y se continua la agitation a -78°C durante 1 hora adicional. La reaction se apaga con metanol, y entonces se concentra. El residuo 15 se absorbe en EtOAc, se lava con H2O (2 veces), salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 0 al 5 % de MeOH/DCM), y entonces mediante HPLC de semi-preparation (del 20 al 60 % de CH3CN en H2O con NH4OH al 0.1 %, para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 512.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, 20 J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2
H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 4 H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-73-E. 5-(2-(2-(isopropil-amino)-etil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
25
N
H
imagen215
MS (ESI) m/z 484.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.8,
2.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 4 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 6 H)
30 Ejemplo de ref. 74
Ref-74-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
imagen216
A una solucion de acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxllico, Ejemplo de ref. 28- A (0.100 gramos, 0.226 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregan Et3N (0.09 mililitros), dimetil- formamida (2 gotas), y cloruro de oxalilo (0.17 mililitros, 0.340 milimoles, dicloro-metano 2.0 M). Despues de 0.5 horas, 5 se agrega carbazato de terbutilo (0.045 gramos, 0.340 milimoles). Despues de 1.5 horas, la solucion se diluye con dicloro-metano (10 mililitros), y luego se lava con un regulador a un pH de 7 (15 mililitros). La capa organica se seca entonces (Na2SO4), se filtra, y se concentra. El residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 30 al 60 % de EtOAc/heptano), para dar el terbutil-ester del acido N'-{4-[1-(3-trifluoro- metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carbonil}-hidrazin-carboxllico. MS (ESI) m/z 484.3 (M+1).
10 Entonces, el terbutil-ester del acido N'-{4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carbonil}- hidrazin-carboxllico (0.105 gramos, 0.189 milimoles) se absorbe en dicloro-metano (2 mililitros), y se trata con TFA (0.5 mililitros). Despues de 2 horas, la solucion se concentra al vaclo. El residuo resultante se absorbe entonces en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se agregan Et3N (0.079 mililitros) y carbonil-di-imidazol, (0.046 gramos, 0.283 milimoles). Despues de 0.5 horas, la solucion se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-
15 preparacion (del 20 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 484.3 (M+1).
Ejemplo de ref. 75
Ref-75-A. Acido 1-{6-[1-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-piperidin-3- carboxllico.
20
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A una solucion de etil-ester del acido 1-{6-[1-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il- metil}-piperidin-3-carboxllico (preparado mediante un metodo similar al del Ejemplo 19) (0.32 gramos, 0.55 milimoles) en tetrahidrofurano (5.5 mililitros), se le agrega LiOH (0.92 gramos, 22 milimoles) en H2O (8.75 mililitros), y la reaccion se deja agitandose durante la noche. La reaccion se acidifica a un pH de 4 con HCl 1N, y entonces se extrae con 25 EtOAc (3 veces). El compuesto se purifica entonces mediante HPLC de semi-preparacion (del 12 al 48 % de CH3CN/H2O con TFA al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 558.9 (M+1).
Ejemplo de ref. 76
Ref-76-A. 5-(6-(benciloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
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A una solucion de TMP (1.15 mililitros, 6.757 milimoles) en 30 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega n- BuLi (1.15 mililitros, 2.88 milimoles). Despues de 10 minutos, se agrega por goteo una solucion de 5-(6-(benciloxi- metil)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (0.868 gramos, 2.62 milimoles) en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se agita a -78°C.
5 Reaccion 2: A una solucion de 3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-anilina (0.6 gramos, 3.14 milimoles) en 20 mililitros de dicloro-etano a 0°C, se le agrega trifosgeno (0.931 gramos, 3.14 milimoles), seguido por trietil-amina (1.74 mililitros, 12.6 milimoles). La solucion se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 45 minutos En ese punto, se agrega la Reaccion 2 a la Reaccion 1 por goteo a -78°C, y se agita durante 2 horas. La reaccion entonces se apaga con metanol, y se concentra. El residuo se absorbe en EtOAc, se lava con H2O (2 veces), salmuera, y la 10 capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 65 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo, el cual se lleva adelante hasta el siguiente paso como esta. MS (ESI) m/z 549.1 (M+1).
Ref-76-B. 5-(6-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
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15 La 5-(6-(benciloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (0.94 gramos, 1.72 milimoles) se trata con TFA (9.5 mililitros) a 60°C durante 24 horas. Despues de la concentracion, el residuo se absorbe en EtOAc, se lava con NaHCO3 saturado (2 veces), salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 90 % de EtOAc/heptano), y luego mediante HPLC de semi-preparacion (del 20 al 60 % de CH3CN en H2O 20 con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 459.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm10.35 (br. S., 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
Ref-76-C. 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
25
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A una solucion de la 5-(6-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (0.260 gramos, 0.568 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros), se le agrega DMP (0.265 gramos, 0.624 milimoles) a 0°C. La mezcla entonces se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas antes de diluirse con EtOAc, y se lava con NaHCO3 acuoso / Na2S2O4. La capa organica se seca entonces y se concentra, y el residuo se 30 separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 10 al 60 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 457.0 (M+1).
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A una solucion de la 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida (0.219 gramos, 0.479 milimoles) en 3 mililitros de dicloro-metano, se le agrega metil-amina 2 M en tetrahidrofurano (0.72 5 mililitros, 1.43 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. En ese punto, se agrega Na(OAc)3BH (0.406 gramos, 1.92 milimoles), seguido por acido acetico (0.14 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas antes de diluirse con EtOAc, se lava con NaHCO3 acuoso saturado (2 veces), y salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante HPLC de semi- preparacion (C-fenilo; del 20 al 60 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
10 MS (ESI) m/z 472.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.34 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-76-E. N-(4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(6-((metil-amino)-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1H-indol-1-carboxamida.
15
imagen222
MS (ESI) m/z 472.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.18 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H).
20 Ref-76-F. 5-(6-(((1 H-tetrazol-5-il)-metil-amino)-metil)-pi rimidin-4-iloxi)-N-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-
carboxamida.
imagen223
N-
N
N
MS (ESI) m/z 528.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.41 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 25 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.56 - 4.67 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 2 H).
Ejemplo de ref. 77
5
10
15
20
25
30
35
imagen224
Una solucion de bromuro de metil-magnesio (3 M en eter, 20 mililitros) se agrega a una solucion de (3-trifluoro-metil- fenil)-amida del acido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (5.0 gramos 11.7 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita a esa temperatura durante 3 horas antes de apagar entonces la reaccion con NHUCl acuoso saturado. El producto se extrae con EtOAc (40 mililitros, 3 veces), y las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante HPLC de semi-preparacion (C18; del 30 al 100 % de I/H2O con TFA al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo como un racemato.
MS (ESI) m/z 441.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3H).
El racemato del Ejemplo de ref. 77-A se separa por medio de HPLC quiral (columna Chiralpak OD; SFC con el 20 % de MeOH, velocidad de flujo: 3.2 mililitros/minuto), para dar los dos enantiomeros correspondientes 77-A-1 (Rt 3.33 minutos), y 77-A-2 (Rt 4.65 minutos).
Ref-77-A-1. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(1-hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
MS (ESI) m/z 443.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 4.76 (q, J=6.65 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Ref-77-A-2. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(1-hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
MS (ESI) m/z 443.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Ejemplo de ref. 78
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
imagen225
A una suspension de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (310 mili-gramos, 0.724 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agrega DMP (337 miligramos, 0.795 milimoles). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente hasta completarse, como se ve mediante LCMS (aproximadamente 1 hora). La reaccion se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavan entonces con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 40 % de EtOAc/Heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 443.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.84 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 79
5 Ref-79-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(1-metil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
imagen226
A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (200 miligramos, 0.45 milimoles) en metanol (10 mililitros), se le agrega acido acetico (0.1 mililitros), seguido por metil- amina en metanol (0.25 mililitros). La mezcla se agita durante 10 minutos antes de agregar Na(CN)BH3 (86 miligramos, 10 1.35 milimoles). La mezcla se agita durante la noche, y entonces se elimina el metanol. El residuo se divide entre
NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (30 mililitros, 2 veces), y las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con TFA al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
15 MS (ESI) m/z 456.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
20 Ref-79-A B.
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(1-ciclopropil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
imagen227
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.66 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 25 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H), 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 0.34 (tt, J=4.01, 1.93 Hz, 4 H).
El racemato se separa por medio de HPLC quiral (Columna Chiralpak AD; heptano/EtOH, 1:1), velocidad de flujo: 14 mililitros/ minuto), para dar los dos enantiomeros correspondientes 79-A B-1 (Rt 7.10 minutos), y 79-A B-2 (Rt 7.80 minutos).
30 Ref-79-A B-1.
(-)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(1-ciclopropil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.66 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94
(d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 - 0.43 (m, 4 H).
Ref-79-A B-2.
5 (+)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-((S)-1-ciclopropil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 - 0.43 (m, 4 H).
10 Ejemplo de ref. 80
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-ciano-piridin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen228
Se agrega DIBAL-H (0.75 mililitros, 1.0 M) a una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil- carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxllico (0.250 gramos, 0.502 milimoles) a 0°C en dicloro-metano (5 mililitros). 15 Despues de 1 hora, la solucion se deja calentar a temperatura ambiente. Despues de 1 hora adicional, la reaccion se apaga con una solucion acuosa saturada de sal de Rochelle. El procesamiento se hace con dicloro-metano y una solucion acuosa saturada de sal de Rochelle. Despues de secar el aldehldo crudo se concentra, y se lleva hasta el siguiente paso como esta.
El aldehldo se prepara como anteriormente, se absorbe en dicloro-metano (2 mililitros), y se agrega Et3N (0.08 20 mililitros) y clorhidrato de hidroxilamina (0.021 gramos, 0.300 milimoles). Despues de 1.5 horas, se agrega Et3N (0.9 mililitros), seguido por cloruro de metano-sulfonilo (0.025 mililitros, 0.300 milimoles). Despues de agitar durante la noche, la reaccion se diluye con dicloro-metano, y se lava con salmuera. El residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (del 10 al 90 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 423.1 (M+1).
25 Ejemplo de ref. 81
(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
imagen229
Se agrega yoduro de metil-magnesio (0.30 mililitros, 3.0 M) a una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1-(3-trifluoro- metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxllico (0.150 gramos, 0.302 milimoles) en tetrahidrofurano (5 30 mililitros) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante la noche, la reaccion se diluye con metanol (5 mililitros), y el procesamiento se hace con dicloro-metano y un regulador a un pH de 7. En seguida de la concentracion, el residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 80 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 456.1 (M+1).
Ejemplo de ref. 82
35 Ref-82-A. 5-(6-cloro-pi rimidin-4-iloxi)-1 H-indol
O
If
N>
Cl
H
A una solucion de 1 H-indol-5-ol (3.0 gramos, 22.54 milimoles), y 4,6-dicloro-pirimidina (3.7 gramos, 24.8 milimoles) en acetonitrilo (40 mililitros), se le agrega DBU (3.52 mililitros, 24.8 milimoles). La mezcla se agita durante la noche. Despues de la remocion del acetonitrilo, el residuo se divide entre EtOAc y agua. La fase acuosa entonces se extrae 5 adicionalmente con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 30 % de EtOAc/Heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 246.1 (M+1).
Ref-82-B. Ref-82-B-1: terbutil-ester del acido 4-[6-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxllico y Ref-82-B-2: terbutil-ester del acido 4-[6-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-piridin-1-carboxllico.
H
°Y° 9 H X °Y° 5
i r N i r n
xXJ
O N W
82-B-1 82-B-2
10
Una mezcla del terbutil-ester del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- carboxllico (1.24 gramos, 4.0 milimoles), 5-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (750 miligramos, 3.05 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (106 miligramos, 0.03 milimoles), y carbonato de potasio (1.26 gramos, 9.15 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se desgasifica y se vuelve a llenar con nitrogeno en un frasco para
15 microondas sellado. Esta mezcla se agita entonces a 150°C en un reactor de microondas durante 40 minutos. Despues de que la mezcla se ha enfriado a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc/Heptano (8:2), y se lava con agua (3 veces), y salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 50 % de EtOAc/Heptano), para proporcionar ambos compuestos del tltulo (B-1 y B-2). MS (ESI) m/z 393.1 (M+1).
20 Ref-82-C. Terbutil-ester del acido 4-[6-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-pi peridin-1-carboxllico
X °y° .N.
H Y
i r n
L X n O N
Se agrega Pd/C al 10 % (20 miligramos) a una solucion del terbutil-ester del acido 4-[6-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4- il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxllico y el terbutil-ester del acido 4-[6-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-
piridin-1 -carboxflico (200 miligramos) en EtOAc (5 mililitros). La mezcla se agita bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante la noche antes de filtrarse sobre Celite® y se concentra al vaclo, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 395.0 (M+1).
Ejemplo de ref. 83
5 83-A. Terbutil-ester del acido 4-{6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-3,6-dihidro-2H-
piridin-1-carboxllico.
imagen230
A una solucion de la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (46.8 miligramos, 0.33 milimoles) en 10 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega n-butil-litio (1.6 M en hexano, 0.22 mililitros), seguido por el terbutil-ester del acido 4-[6-(1H- 10 indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxllico (130 miligramos, 0.33 milimoles) mientras se mantiene
la temperatura debajo de -70°C. La mezcla de reaccion se agita durante 10 minutos, y luego se agrega el 1-isocianato- 3-trifluoro-metil-benceno (61.7 miligramos, 0.33 milimoles). La mezcla de reaccion se calienta lentamente a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La concentracion bajo presion reducida es seguida por la division del residuo entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc. Las 15 capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 50 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS(ESI) m/z 579.9 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-83-B. Terbutil-ester del acido 4-{6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-3,4-dihidro- 20 2H-piridin-1-carboxllico.
imagen231
MS(ESI) m/z 579.9 (M+1).
Ref-83-C. Terbutil-ester del acido 4-{6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-piperidin-1- carboxllico.
imagen232
MS(ESI) m/z 581.9 (M+1).
Ejemplo de ref. 84
Ref-84-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- 5 carboxllico
imagen233
Se agrega TFA (0.5 mililitros) a una solucion del terbutil-ester del acido 4-{6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H- indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxllico (160 miligramos, 0.276 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). La solucion se agita durante la noche, y entonces el solvente se elimina. El residuo se disuelve dicloro- 10 metano, y se lava con NaHCO3 acuoso saturado. El producto se extrae adicionalmente con EtOAc (25 mililitros, 2 veces), y las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 480.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.60 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 15 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.58 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97,
2.40 Hz, 1 H), 7.00 (dt, J=3.35, 1.74 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 2 H), 3.07 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 1.87 (ddd, J=6.44, 3.41, 3.28 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-84-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(1,2,3,4-tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- 20 carboxllico.
imagen234
O N
MS (ESI) m/z 480.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.41 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.09, 1.52 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.33 - 4.35 (m, 1 H), 3.03 - 5 3.21 (m, 2 H), 2.76 (dt, J=11.37, 2.15 Hz, 2 H).
Ref-84-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-piperidin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen235
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.60 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H),
7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 10 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.13 (d, J=12.63 Hz, 2 H), 2.70 (td, J=12.44, 2.40 Hz, 2 H), 2.66 - 2.83 (m, 1 H), 1.89 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 1.69 (dd, J=12.63, 3.79 Hz, 2 H).
Ejemplo de ref. 85
(±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{6-[hidroxi-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-
carboxllico.
imagen236
15
A una solucion de 1-metil-1H-imidazol (77 miligramos, 0.94 milimoles) en 5 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega n-butil-litio (1.6 M en hexano, 0.44 mililitros). La solucion se agita a -78°C durante 1 hora. Entonces, se agrega una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (200 miligramos, 0.47 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). La reaccion se deja calentar a temperatura ambiente, y 20 se agita durante la noche. En ese tiempo, la reaccion se apaga con agua, y entonces se extrae con EtOAc (25 mililitros,
3 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica entonces mediante HPLC de semi-preparacion (C18; del 30 al 100 % de I/H2O con TFA al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo. Las fracciones se reservan, y el pH se ajusta a 9 con bicarbonato de sodio. El producto se extrae con EtOAc. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio 5 anhidro, y se filtra. El filtrado se concentra, para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H).
10 Ejemplo de ref. 86
Ref-86-A. N-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(6-(metil-sulfonil-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1H-indol-1-carboxamida.
imagen237
A una solucion del metano-sulfonato de (6-(1-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4- il)-metilo (0.22 gramos, 0.42 milimoles) en 5 mililitros de tetrahidrofurano y 3 mililitros de N,N-dimetil-formamida, se le 15 agrega Nal (0.095 gramos, 0.63 milimoles), seguido por DIEA (0.11 mililitros, 0.63 milimoles) y metano-sulfinato de sodio (0.129 gramos, 1.26 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 saturado (2 veces), salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 90 % de EtOAc/heptano), y luego mediante HPLC de semi-preparacion (del 22 al 65 % de I/H2O con NH4OH 20 al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 2 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 1 H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
25 Ref-86-B. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-fluoro-5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-
carboxllico
imagen238
MS (ESI) m/z 488.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H,) 8.21 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.91 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 30 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H).
Ejemplo de ref. 87
5
10
15
20
25
Ref-87-A. [6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-metanol
F
imagen239
En un frasco para microondas de 20 mililitros, se coloca el 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-1H- indol (2.59 gramos, 7.13 milimoles) en acido metano-sulfonico (15 mililitros), y la solucion se calienta en un reactor de microondas a 100°C durante 5 minutos. La reaccion entonces se diluye con 250 mililitros de EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se lava con EtOAc (100 mililitros, 4 veces). Las fases organicas se combinan, se lavan con agua (150 mililitros, 2 veces), seguida por salmuera (60 mililitros, 1 vez), se secan sobre Na2SO4, y se concentran al vaclo. El residuo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 20 % de MeOH / DCM), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 274.1 (M+1).
Ref-87-B. 4-fluoro-5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-1H-indol.
F
imagen240
//
O
El [6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-metanol (1 gramo, 3.66 milimoles) se coloca en dicloro-metano (40 mililitros). Se agregan cloruro de metano-sulfonilo (0.34 mililitros, 4.39 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.89 mililitros, 5.12 milimoles), y entonces, despues de 15 minutos, la reaccion se diluye con agua, y se extrae con dicloro- metano. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra al vaclo. El 6-(4-fluoro-2-metil- 1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil-ester del acido metano-sulfonico resultante se disuelve en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), y se agrega metano-sulfinato de sodio (1.12 gramos, 11.0 milimoles), y la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se divide entre H2O y acetato de etilo. La fase organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra al vaclo. El residuo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de MeOH/DCM), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 336.0 (M+1)
Ref-87-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1- carboxllico.
F
imagen241
//
O
El 4-fluoro-5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-1H-indol (250 miligramos, 0.745 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se enfrla a -78°C, y se agrega una solucion 1 M de LiHMDS en tetrahidrofurano (1.86 mililitros, 1.86 milimoles). Despues de 12 minutos, se agrega 1-isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno (0.12 mililitros, 0.895 milimoles), y la reaccion se deja agitandose a -78°C. Despues de 1 hora, la reaccion se apaga con NH4Cl acuoso saturado, y entonces se extrae con EtOAc (100 mililitros, 3 veces), Las fases organicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, y se concentran al vaclo. El residuo se purifica mediante cromatografla
en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 3 % de MeOH/DCM), para proporcionar la (3-trifluoro-metil-fenil)- amida del acido 4-fluoro-5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indoM-carboxnico.
MS (ESI) m/z 523.1 (M+1);1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 Qppm 10.99 (s, 1 H), 8.77 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.53 (d, J=9.35 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 5 H), 4.73 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-87-D. (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxilico.
imagen242
10 MS (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H).
Ref-87-E. 4-fluoro-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxilico.
15
F
imagen243
n
O
MS (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 3 H), 7.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (t, J=8.34Hz, 1 H),
6.94 (d,J=3.79 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 88
20
(5-metil-piridin-3-il)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxilico.
imagen244
La urea se prepara por analogia con el Ejemplo de ref. 51-A, mediante el acoplamiento del Ejemplo de ref. 14-A con la 3-amino-5-metil-piridina, seguida por la remocion del grupo protector de bencilo, como se describe en el Ejemplo de ref. 16-A. MS (ESI) m/z 376.0 (M+1).
Ejemplo 89
Acido 1-((6-(1-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il)-metil)-piperidin-4-carboxllico.
imagen245
OH
A una solucion de 1-((6-(1-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il)-metil)-piperidin-4- 5 carboxilato de metilo (0.13 gramos, 0.228 milimoles) en 40 mililitros de tetrahidrofurano/H2O (3:1), se le agrega una solucion acuosa de LiOH 2 M (0.23 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas antes de concentrarse, y se purifica mediante HPLC de semi-preparacion (del 12 al 48 % de CAN/H2O con TFA al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 558.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.43 (s, 1 H), 9.93 - 10.12 (m, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 10 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 2 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25
(br. S., 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.39 - 4.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 2.98 - 3.17 (m, 2 H), 1.95 - 2.14 (m, 3 H), 1.73 - 1.91 (m, 2 H)
Ejemplo de ref. 90
Ref-90-A. (±)-5-(6-(benciloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
15
imagen246
A una solucion del 5-(6-(benciloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (0.8 gramos, 2.41 milimoles) en 35 mililitros de DCE, se le agrega CDI (1.17 gramos, 7.24 milimoles), seguida por trietil-amina (1 mililitro, 7.24 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se agrega 4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-anilina (1.38 gramos, 7.24 milimoles), seguida por agitacion durante 4 dlas. La reaccion se diluye con dicloro-metano, se lava con NaHCO3 20 acuoso saturado (2 veces), salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 60 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 549.1(M+1).
Ref-90-B. 5-(6-((2-hidroxi-etil-amino)-metil)-pi rimidi n-4-iloxi)-N-(4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-
carboxamida.
imagen247
Se prepara de una manera similar a la descrita para el Ejemplo de ref. 19.
MS (ESI) m/z 502.1(M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10.15 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 5 3.45 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2 H).
Ejemplo de ref. 91
Ref-91-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(ciano-trimetil-silaniloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
imagen248
10 A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (200 miligramos, 0.471 milimoles), y yoduro de metil-trifenil-fosfonio (19 miligramos, 0.05 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega TMSCN (0.063 mililitros, 0.471 milimoles) mediante una jeringa. La mezcla se agita durante 3 horas, entonces se diluye con dicloro-metano (20 mililitros), se lava con agua, salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se condensa, para obtener el compuesto del tltulo que se utiliza en el siguiente paso sin 15 mayor purificacion. MS (ESI) m/z 525.9 (M+1).
Ref-91-B. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(2-amino-1-hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
imagen249
El nlquel de Raney (20 miligramos) se lava con metanol (5 mililitros, 3 veces) antes de agregar una solucion de la (±)- (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(ciano-trimetil-silaniloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxllico (100 20 miligramos, 0.19 milimoles) en metanol (5 mililitros) y tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla se agita bajo una atmosfera de H2 (globo) durante la noche. La mezcla se filtra a traves de Celite®, y el filtrado se concentra. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 0 al 10 % de MeOH/EtOAc), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 458.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.60 - 8.70 (m, 1 H), 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.06 25 (br. S., 1 H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (br. S., 1 H), 4.89 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J=12.25, 7.71 Hz, 2 H).
Ejemplo de ref. 92
5
10
15
20
25
imagen250
A una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (60 miligramos, 0.141 milimoles) en metanol (5 mililitros), se le agrega AcOH (0.1 mililitros), seguido por (S)-amida del acido pirrolidi n-2-carboxllico (19 miligramos, 0.169 milimoles). La mezcla se agita durante 10 minutos antes de agregar NaBH3(CN). La mezcla resultante se agita durante la noche. En ese punto, la mezcla se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El producto se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y entonces se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se condensan. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de amonlaco 2M en metanol / dicloro- metano), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 524.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H),
7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H), 2.46 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 2.23 (td, J=9.09, 4.29 Hz, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-92-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(I-2-carbamoil-pirrolidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
imagen251
MS (ESI) m/z 524.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 2.44 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J=7.83, 2.78 Hz, 1 H), 2.15 - 2.36 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H).
Ref-92-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-((S)-2-etil-carbamoil-pirrolidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol- 1-carboxllico.
imagen252
NH
MS (ESI) m/z 552.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.66 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H),
7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.18 (qd, 5 J=7.28, 1.14 Hz, 2 H), 3.09 - 3.27 (m, 2 H), 2.44 - 2.52 (m, 1 H), 2.21 (td, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H), 1.74 - 1.87 (m, 3 H),
1.07 (t, J=7.33 Hz, 3 H).
Ejemplo de ref. 93
Ref-93-A. (±)-terbutil-ester del acido 3-({6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}- amino)-pirrolidin-1-carboxllico.
10
imagen253
A la solucion del (±)-6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-ester del acido metano- sulfonico (80 miligramos, 0.158 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan terbutil-ester del acido 3- amino-pirrolidin-1-carboxllico (88 miligramos, 0.474 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (61 miligramos, 0.474 milimoles). La solucion resultante se agita a 60°C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la 15 mezcla de reaccion se diluye con EtOAc, y se lava con agua y entonces con salmuera. La capa organica se seca con Na2SO4 anhidro, se filtra, y se condensa. El residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 0 al 10 % de MeOH/DCM), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 597.2 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
93-B
HH f r ° /N^^l r N V-iJL X j (±)-terbutii-ester del acido 1-{6-[1-(3- trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5- iioxi]-pirimidin-4-ii-metii}-pirroiidin-3- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.59 (s, 1 H), 8.39 (br. S., 1 H), 8.14 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.67 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (br. S., 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 2 H), 6.47 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 3.63 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 2.79 - 2.91 (m, 3 H), 2.65 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 2.53 (q, J=7.75 Hz, 1 H), 1.99 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 1.35 (s, 9H). 582.2
93-C
F F <G) rv H"f f x OUL Xjn (±)-(3-trifiuoro-metii-fenii)-amida del acido 5-{6-[3-(acetii-metii-amino)-pi rroiidin-1-ii- metii]-pirimidin-4-iioxi}-indoi-1 -carboxfiico (MeoD) 5 ppm 8.63 (s, 1 H) 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 3 H) 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.85 (s, 2H) 3.94 (m, 1 H) 3.66 (m, 1 H) 3.23 (m, 1 H) 3.12 (m, 1 H) 2.45 (m, 1 H) 2.23 (m, 1 H) 2.02 (s, 3H) 1.79 - 1.91 (m, 4 H) 553.2
93-D
V^° H^ ( ° Od jCnn (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(3-carbamoii-pi rroiidin-1-ii-metii)- pirimidin-4-iioxi]-indoi-1-carboxliico (MeOD) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.77 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 2.98 (m, 1 H) 2.89 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 3 H) 2.04 (m, 2 H) 524.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
93-E
F F /F O Q rV \ O NH ' H-i ( /N^^^i r^N cxx x j (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- {6-[(dimetil-carbamoil-metil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.86 (s, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 2.95 (d, J=15.41 Hz, 6 H) 512.9
93-F
F F X~~F O /^\ \ Jl V O 'n n^ r H \ 1 CUL X ji (S)-metil-ester del acido 1-{6-[1-(3-trifluoro- metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]- pirimidin-4-il-metil}-pirrolidin-2-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.60 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=4.42 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 3.74 (d, J=15.16 Hz, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.44 (dd, J=8.84, 5.56 Hz, 1 H) 3.08 (ddd, J=8.97, 6.69, 4.29 Hz, 1 H) 2.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 2.15 (dd, J=11.37, 2.78 Hz, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 3 H). 539.8
93-G
V /~~F O Vo ^0-°h H~f f Cd JU (2S,4R)-metil-ester del acido 4-hidroxi-1- {6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H- indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-pirrolidin-2- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.60 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1 H) 4.02 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.83 (s, 1 H) 3.73 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.34 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 2.53 (dd, J=10.11, 3.54 Hz, 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 2H). 555.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
93-H
F F ^)^~~F O 0 \ O /N^ K X vGJLXj (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6- ((S)-2-etil-carbamoil-pirrolidin-1-il-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.66 (s, 1 H) 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1 H) 3.69 (d, J=14.40 Hz, 1 H) 3.18 (qd, J=7.28, 1.14 Hz, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 2.21 (td, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 1.07 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 552.9
Ref-94-A. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(pirrolidin-3-il-amino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
imagen254
5 El (±)-terbutil-ester del acido 3-({6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-amino)- pirrolidin-1-carboxllico (20 miligramos, 3.30 milimoles), se agita en una solucion de dicloro-metano (2 mililitros) y TFA (0.5 mililitros) durante la noche. Despues de la remocion de los solventes, el residuo se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla entonces se extrae con EtOAc (3 veces), y las capas organicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran, y se condensan. El residuo se purifica mediante 10 cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 496.8 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.65 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H),
7.95 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 2 H), 2.81 - 3.02 (m, 3 H), 2.52 - 2.75 (m, 2 H), 2.19 - 2.35 15 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
imagen255
imagen256
OF.
MS (ESI) m/z 509.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.75 5 - 3.87 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.09 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=9.85, 2.53 Hz, 1 H), 2.77 (dd,
J=10.48, 2.40 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=9.85 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=10.36 Hz, 1 H), 1.58 (d, J=9.60 Hz, 1 H).
Ejemplo de ref. 95
(±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(3-carbamoil-pirrolidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
imagen257
10 El terbutil-ester del acido 3-carbamoil-pirrolidin-1-carboxllico (0.22 gramos, 1.03 milimoles) se disuelve en dicloro- metano (5 mililitros). Se agrega TFA (2 mililitros, 26.0 milimoles), y la reaccion se deja agitandose a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina al vaclo, y se agrega tetrahidrofurano (5.0 mililitros), seguido por el 6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-ester del acido metano-sulfonico (0.347 gramos, 0.685 milimoles), y DIEA (0.60 mililitros, 3.42 milimoles). La reaccion se calienta a 60°O durante 19 horas. El 15 solvente se elimina al vaclo, y el residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 15 % de NH3 al 10 % en MeOH/DOM), para proporcionar la (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6- (3-carbamoil-pi rrolidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxflico.
MS (ESI) m/z 524.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.41 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 7.16 (dd, 20 J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.63 (br. S., 1 H), 3.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 2.94 (br. S.,
1 H), 1.99 (br. S., 1 H), 1.25 (d, J=6.06 Hz, 6 H).
Ejemplo de ref. 96
Ref-96-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico.
imagen258
Una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico, Ejemplo de ref. 33-C (150 miligramos, 0.33 milimoles), 2-bromo-etanol (28 microlitros, 0.40 milimoles), y trietil-amina (0.1 mililitros, 0.66 mililitros) en el I (3 mililitros), se calienta a 85°C durante 24 horas. La reaccion entonces 5 se concentra al vaclo, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 498.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.96 (s, 4 H), 2.79 (t, J=5.8 Hz, 10 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-96-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-[7-(3-metoxi-propil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi]-2-metil-indol-1 -carboxllico.
F
imagen259
O'
15 La 4-fluoro-2-metil-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (250 miligramos, 0.515 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y se agregan 1- bromo-3-metoxi-propano (79 miligramos, 0.515 milimoles), y DIEA (0.11 mililitros, 0.618 milimoles). La reaccion se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. En ese punto, la reaccion se diluye con EtOAc y H2O. La capa organica se lava con agua y salmuera antes de secarse sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El residuo se separa mediante 20 cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 557.9 (M+1).
Ejemplo de ref. 97
Ref-97-A. (±)-terbutil-ester del acido 3-(metano-sulfonil-{6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]- pirimidin-4-il-metil}-amino)-pirrolidin-1-carboxllico.
imagen260
A una solucion del (±)-terbutil-ester del acido 3-({6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il- metil}-amino)-pirrolidin-1-carboxllico (20 miligramos, 0.033 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan cloruro de metano-sulfonilo (6.0 miligramos, 0.05 milimoles) y trietil-amina (7 miligramos, 0.066 milimoles) a 0°C.
5 Despues de 30 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con agua, salmuera, y entonces la capa organica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se condensa. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH3 2 M en metanol/dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 674.1 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
10 Ref-97-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-((1R,4S)-5-metano-sulfonil-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]-hept-2-il-
metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxllico.
imagen261
imagen262
MS (ESI) m/z 587.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.61 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.41 -
15 7.46 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.87 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 3.61
(s, 1 H), 3.45 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=9.35, 2.27 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 3 H), 1.93 (d, J=10.61
Hz, 1 H).
Ejemplo de ref. 98
Ref-98-A. (±)-terbutil-ester del acido 3-(acetil-{6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il- 20 metil}-amino)-pirrolidin-1-carboxllico.
imagen263
A una solucion del (±)-terbutil-ester del acido 3-({6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il- metil}-amino)-pirrolidin-1-carboxllico (60 miligramos, 0.10 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan cloruro de acetilo (12 miligramos, 0.15 milimoles) y trietil-amina (20 miligramos, 0.2 milimoles) a 0°C. Despues de 30 5 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con agua, salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se condensa. El residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 638.1 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-98-B. 5-[6-((1R,4S)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-acetil-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]-hept-2-il-metil)- 10 pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
O
imagen264
H
N^
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imagen265
CF,
MS (ESI) m/z 551.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.62 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=3.79, 2.27 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.44 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=8.97, 3.79, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 6.76 (t, J=3.41 Hz, 1 H), 4.66 (s, 15 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.62 (s, 1 H), 3.56 (dd, J=10.74, 6.95 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=11.49, 1.89 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=13.89,
9.85 Hz, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.91 - 2.01 (m, 3 H).
Ejemplo de ref. 99
Ref-99-A. 5-(6-((1H-tetrazol-1-il)-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida.
imagen266
20 A una solucion del metano-sulfonato de (6-(1-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-
5
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15
20
25
il)-metilo (1.05 milimoles) en 4 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega una solucion de IH-tetrazol (0.221 gramos, 3.14 milimoles) en 3 mililitros de dimetil-formamida, seguida por Cs2CO3 (1.02 gramos, 3.14 milimoles), y NaI (0.472 gramos, 3.14 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 saturado (2 veces), salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 90 % de EtOAc/heptano), para proporcionar dos tetrazoles regioisomericos de los Ejemplos de ref. 99A y 99B.
MS (ESI) m/z 511.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm10.35 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H)
Ref-99-B. (3-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-((2H-tetrazol-2-il)-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen267
MS (ESI) m/z 511.4 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.35 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.67 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 100
(±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{6-[(acetil-pirrolidin-3-il-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico.
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El (±)-terbutil-ester del acido 3-(acetil-{6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}- amino)-pirrolidin-1-carboxllico (30 miligramos, 0.056 milimoles), se agita en una solucion de dicloro-metano (2 mililitros) y TFA (0.5 mililitros) durante la noche. Despues de la remocion de los solventes, el residuo se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y la capa organica se seca con Na2SO4, se filtra, y se condensa. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH3 2 M en metanol / dicloro- metano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 538.9 (M+1).
Ejemplo de ref. 101
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El (±)-terbutil-ester del acido 3-(metano-sulfonil-{6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il- metil}-amino)-pirrolidin-1-carboxllico (12 miligramos, 0.018 milimoles) se agita en una solucion de dicloro-metano (2 mililitros) y TFA (0.5 mililitros) durante la noche. Despues de la remocion de los solventes, el residuo se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y la capa organica se seca con Na2SO4, se filtra, y se condensa. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 574.8 (M+1).
Ejemplo de ref. 102
Ref-102-A. (±)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
imagen270
Se prepara mediante un metodo similar al del Ejemplo de ref. 57. MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.50 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.70 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.10-4.16 (m, 2H) 1.59 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H).
La HPLC quiral (Columna IA, 40 % de acetonitrilo, 60 % de isopropanol) proporciona los dos enantiomeros 102-A-1 y 102-A-2:
Ref-102-A-1: (-)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-
indol-1-carboxllico.
Rt = 5.44 minutos; MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s,
1 H) 4.62 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H).
Ref-102-A-2: (+)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidi n-4-iloxi)-
indol-1-carboxllico.
Rt = 6.54 minutos; MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s,
1 H) 4.62 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H)
Ejemplo de ref. 103
Ref-103-A. N-(3-(isopropil-carbamoil)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-1H-
indol-1-carboxamida
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A una solucion del terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (0.16 gramos, 0.437 milimoles) en 4 mililitros de tetrahidrofurano a 0°C, se le agrega NaH (0.105 gramos, 2.62 milimoles). Despues de agitar durante 45 minutos, se agrega por goteo una solucion de 3-(isopropil-carbamoil)-5-(trifluoro-metil)- 5 fenil-carbamato de fenilo, Ejemplo de ref. 13-B (0.224 gramos, 0.611 milimoles) en 2 mililitros de tetrahidrofurano y 1 mililitro de dimetil-formamida. La mezcla resultante se agita durante 4 horas antes de dividirse entre EtOAc y H2O frla. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc, y las capas organicas combinadas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, y se secan sobre Na2SO4. En seguida de la concentracion, el residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (heptano/EtOAc). El producto resultante (0.23 gramos, 0.360 10 milimoles) se trata entonces con 70 mililitros de TFA al 50 % en dicloro-metano a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la concentracion, el residuo se separa mediante HPLC de semi-preparation (del 10 al 100 % de CAN/H2O con NH4OH al 0.1 %), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 539.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.38 - 8.46 (m, 2 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.07 - 4.21 (m, J=13.9, 6.9, 6.7, 15 6.7 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.07 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-103-B. N-(3-(metil-carbamoil)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-1H-indol- 1-carboxamida.
imagen272
20 MS (ESI) m/z 511.1(M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.73 (q, J=4.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.83 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
Ref-103-C. (±)-(3-isopropil-carbamoil-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- 25 pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico.
imagen273
MS (ESI) m/z 533.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.39 - 8.44 (m, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 30 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 1.17 - 1.24 (m, 9 H).
Ref-103-D. (±)-(3-metil-carbamoil-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
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O
H

MS (ESI) m/z 525.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.70 - 8.77 (m, 1 H), 8.42 - 8.47

(m, 1 H), 8.44 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.93

(br. S., 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 2.90
- 3.03 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 4 H), 2.34 (dd, J=16.3, 10.5 Hz, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Ejemplo de ref. 104
Ref-104-A. 4-[4-fluoro-2-metil-1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-2-il-metil-ester del acido acetico.
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Se agrega por goteo DBU (5.48 mililitros, 36.3 milimoles) a una suspension de 4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-ol (5.00 gramos, 30.3 milimoles) y 2,4-dicloro-pirimidina (4.60 gramos, 30.9 milimoles) en CH3CN (60 mililitros) a 0°C. La mezcla resultante se calienta y se agita a 23°C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se concentra, y el residuo se divide entre 1:1 de EtOAc-CH2Cl2 (300 mililitros), y agua (150 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera (100 mililitros), se secan (Na2SO4), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografla en gel de sllice (del 0 al 100 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol.
Se agrega 1,2-dibromo-etano (425 microlitros, 5.0 milimoles) se agrega a una suspension de polvo de zinc (2.83 gramos, 43.2 milimoles) en dimetil-formamida seca (8 mililitros). La mezcla de reaccion se calienta a 60°C durante 10 minutos, entonces se enfrla a temperatura ambiente. Se agrega TMSCl (500 microlitros, 4.0 milimoles), (precaucion: jreaccion exotermica!), y la mezcla resultante se sonica durante 30 minutos. El polvo de zinc se deja asentarse, y el sobrenadante se elimina mediante una jeringa. Se agrega dimetil-formamida (8 mililitros), seguida por bromo-acetato de metilo (2.12 mililitros, 21. 61 milimoles). La mezcla se agita a 23°C durante 2.5 horas. El zinc se deja asentarse, y la solucion de bromuro de acetoxi-metil-zinc se transfiere entonces a una solucion de 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4- fluoro-2-metil-1H-indol (2.00 gramos, 7.20 milimoles), acetato de paladio (0.081 gramos, 0.360 milimoles), y S-fos (0.355 gramos, 0.864 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) a 23°C. La mezcla resultante se agita a 23°C durante 15 horas. Se agrega NH4O acuoso saturado (100 mililitros), y la mezcla se divide entonces entre EtOAc (150 mililitros), y agua (150 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera (60 mililitros), se secan (Na2SO4), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografla en gel de sllice (del 0 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el (4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)- pirimidin-2-il)-acetato de metilo.
Se agrega LHMDS (1.0 M en tetrahidrofurano, 7.68 mililitros, 7.68 milimoles), durante 1 minuto, a una solucion de (4- (4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-acetato de metilo (1.21 gramos, 3.84 milimoles), y 1-isocianato-3- (trifluoro-metil)-benceno (0.70 mililitros, 5.08 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a -78°C durante 40 minutos. Se agregan NH4Cl acuoso saturado (100 mililitros), y agua (20 mililitros), y la mezcla se extrae con EtOAc (60 mililitros, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera (30 mililitros), se secan (Na2SO4), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografla en gel de sllice (del 0 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar la el 4-[4- fluoro-2-metil-1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-2-il-metil-ester del acido acetico. MS (ESl) m/z 503.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Q5 ppm 10.99 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.51-7.55 (m, 2 H) 7.11-7.18 (m, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.88 (s, 3H).
Ref-104-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1- carboxllico.
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Se agrega carbonato de potasio (289 miligramos, 2.09 milimoles) a una solucion del 4-[4-fluoro-2-metil-1-(3-trifluoro- 5 metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-2-il-metil-ester del acido acetico (1.05 gramos, 2.09 milimoles) en metanol (40 mililitros) a 23°C. La mezcla resultante se agita a 23°C durante 1 hora. Se agregan NH4O acuoso saturado (50 mililitros) y agua (20 mililitros), y la mezcla se extrae con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Las capas organicas se combinan, se lavan con salmuera (30 mililitros), se secan (Na2SO4), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografla en gel de sllice (del 10 al 100 % de EtOAc/heptano), para proporcionar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida 10 del acido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1-carboxllico. MS (ESI) m/z 461.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.02 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=8.34 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J=8.84, 7.83 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.14 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 105
15 Ref-105-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-{2-[(2-hidroxi-etil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-2-metil-
indol-1-carboxllico.
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Se agrega cloruro de metano-sulfonilo (0.046 mililitros, 0.586 milimoles) a una solucion de la (3-trifl uoro-metil-fenil)- amida del acido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxflico (180 miligramos, 0.391 20 milimoles), y Et3N (0.109 mililitros, 0.782 milimoles) en CH2Cl2 (5 mililitros) a 0°C. Despues de 10 minutos, se agrega etanolamina (0.236 mililitros, 3.91 milimoles), y la mezcla resultante se calienta y se agita a 23°C durante 4 horas. Se agrega metanol (2 mililitros), y la reaccion se agita durante otras 15 horas. La mezcla de reaccion se divide entre EtOAc (40 mililitros) y agua (40 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (40 mililitros, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera (30 mililitros), se secan (Na2SO4), y se concentran. El residuo se purifica 25 mediante cromatografla en gel de sllice (del 0 al 10 % de MeOH/CH2Ch), para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-{2-[(2-hidroxi-etil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-2-metil-indol-1-carboxllico. MS (ESI) m/z 504.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.55 - 3.58 (m, 2 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H).
30 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
F
imagen278
MS (ESI) m/z 474.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.67 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H).
5 Ejemplo de ref. 106
Ref-106-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-(2-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1- carboxllico.
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Se agrega cloruro de metano-sulfonilo (0.046 mililitros, 0.586 milimoles) a una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)- 10 amida del acido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxllico (180 miligramos, 0.391 milimoles) y Et3N (0.109 mililitros, 0.782 milimoles) en CH2Cl2 (5 mililitros) a 0°C. Despues de 10 minutos, se agrega metanol, seguido por metano-sulfinato de sodio (798 miligramos, 7.82 milimoles). La mezcla resultante se calienta y se agita a 23°C durante 14 horas. La mezcla se concentra, y el residuo se absorbe en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros). La mezcla resultante se agita a 23°C durante 24 horas, y entonces se divide entre EtOAc (40 mililitros) y 15 agua (40 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (40 mililitros, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera (20 mililitros), se secan (Na2SO4), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografla en gel de sllice (del 0 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 4-fluoro-5-(2- metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1-carboxllico.
MS (ESI) m/z 474.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.98 (s, 1 H) 8.76 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 20 7.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 4.55 (s, 2 H)
2.97 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 107
Ref-107-A. 4-(1-(3-(hidroxi-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-
pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo.
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A una solucion del 4-(1-(3-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6- dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo (0.252 gramos, 0.361 milimoles) en 6 mililitros de tetrahidrofurano y 14 mililitros de agua, se le agregan 26 mililitros del acido acetico. La mezcla se calienta a 32°C 5 durante 5 horas en cuyo punto, la reaccion se diluye con EtOAc, se lava con agua/piridina, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 584.2 (M+1).
Ref-107-B. 4-(1-(3-((metil-sulfoniloxi)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo.
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A una solucion del 4-(1-(3-(hidroxi-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo (0.211 gramos, 0.361 milimoles) en 6 mililitros de dicloro-metano con DIEA (0.19 mililitros, 1.08 milimoles) a 0°C, se le agrega cloruro de metano-sulfonilo (0.037 mililitros, 0.469 milimoles), y la reaccion se agita durante 3 horas. En ese punto, la reaccion se diluye con EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio 15 saturado, salmuera, y la capa organica se seca sobre sulfato de sodio. La concentracion proporciona una mezcla del compuesto del tltulo y el 4-(1-(3-(cloro-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo (3:7), el cual se lleva adelante hasta el siguiente paso.
Ref-107-C. N-(3-((isopropil-amino)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-
1H-indol-1-carboxamida.
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A una solucion de la mezcla anterior (0.15 gramos, 0.227 milimoles) en 3 mililitros de dicloro-metano, se le agrega isopropil-amina (0.06 mililitros, 0.680 milimoles), seguida por yoduro de sodio (0.1 gramos, 0.68 milimoles). Despues de 45 minutos, la LC-MS muestra que el 4-(1-(3-((metil-sulfoniloxi)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-
iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo se convierte hasta el producto deseado y el 4-(1- (3-(cloro-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo se aparta. A la reaccion se le agregan 3 mililitros (0.227 milimoles) de isopropil-amina, seguida por Nal (0.1 gramos, 0.68 milimoles), y la mezcla se calienta a 45°C durante 2 horas. Entonces se elimina el solvente, y el 5 residuo se diluye con EtOAc, se lava con H2O, salmuera, y la capa organica se seca sobre Na2SO4. En seguida de la concentracion, el residuo se separa mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 25 al 100 % de EtOAc/heptano). Este producto se trata entonces con 60 mililitros de TFA/dicloro-metano al 50 % a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Despues de la concentracion, el residuo se separa mediante HPLC de semi-preparation (C-18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 525.2 10 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.33 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1
H), 7.95 (d, J=15.2 Hz, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 3 H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6 H).
Ejemplo de ref. 108
Ref-108-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-azido-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico
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Una mezcla del 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil-ester del acido metano- sulfonico (505 miligramos, 1.03 milimoles), y azida de sodio (201 miligramos, 3.12 milimoles) en sulfoxido de dimetilo (5 mililitros), se calienta a 80°C durante 2 horas. La mezcla entonces se diluye con dicloro-metano (100 mililitros) y agua. La capa organica se lava adicionalmente con salmuera, y entonces se seca sobre Na2SO4 anhidro. En seguida 20 de la concentracion, el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 20 al 90 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 453.1 (M+1).
Ref-108-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-amino-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico
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La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(2-azido-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (165 miligramos, 0.36 25 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros) a 0°C, y se agrega hidruro de litio y aluminio (0.55 mililitros, 0.55 milimoles, solution en tetrahidrofurano 1.0 M). Despues de 2 horas, la mezcla se apaga con agua antes de la extraction con EtOAc. La capa organica se lava con NH4Cl acuoso saturado, y entonces se seca sobre Na2SO4 anhidro. En seguida de la concentracion, el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 427.1 (M+1); 1H RMN (400 30 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.29 - 8.39 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H).
Ejemplo de ref. 109
Ref-109-A. Terbutil-ester del acido 4-[1-(3-ciano-5-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H- 35 pirido-[3,4-d]-pi rimidin-7-carboxflico
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Terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico, Ejemplo de ref. 31-F (140 miligramos, 0.38 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agrega NaH (31 miligramos, 0.76 milimoles, al 60 % en aceite mineral), seguido por el fenil-ester del acido (3-ciano-5-trifluoro-metil-fenil)-carbamico (428 miligramos, 1.15 milimoles). Despues de 24 horas, la reaccion se concentra, y entonces se divide entre dicloro-metano y agua. El residuo crudo se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 5 al 90 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 579.2 (M+1).
Ref-109-D. (3-ciano-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pi rimidi n-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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Una solucion del terbutil-ester del acido 4-[1-(3-ciano-5-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H- pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxllico (132 miligramos, 0.28 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) y TFA (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion se concentra al vaclo, y se purifica por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 10 al 100 % de I/H2O con NH4OH al 0.1 %), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 479.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.38 - 8.42 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 2 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-109-E. (3-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico.
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MS (ESI) m/z 484.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.33 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.67 - 2.76 (m, 2 H).
Ejemplo de ref. 110
F F
F
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La 5-((4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 6-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (52.5 miligramos, 0.117 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (5 mililitros) a 0°C. Se agrega DIEA (0.025 mililitros, 0.143 milimoles), seguida por cloruro de 4-bromo-butirilo (0.020 mililitros, 0.172 milimoles). La reaccion se agita durante 30 5 minutos antes de diluirse con acetato de etilo, y se lava con agua. La capa organica se elimina, se seca, y se concentra, para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 595.6 (M+1).
Ref-110-B. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[6-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
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10 La (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-{6-[(4-bromo-butiril-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-
carboxllico (0.353 gramos, 0.595 milimoles) se disuelve en 10 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfrla a 0°C. Se agrega hidruro de sodio (63 miligramos, 1.5 milimoles, al 60 % en aceite mineral), y la reaccion se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se apaga con agua, y se diluye con acetato de etilo. La capa organica se elimina, se seca, y se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparacion (C18;
15 del 20 al 100 % de I/H2O con TFA al 0.1 %), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 514.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.40 (s, 1 H), 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 2 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.85 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.94 (d,
J=1.01 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.42 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 3 H), 2.00 (t, J=7.58
Hz, 2 H).
20 Ejemplo de ref. 111
Ref-111-A. (2-metil-benzo-furan-5-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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El 4-(1H-indol-5-iloxi)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxilato de terbutilo (152.2 miligramos, 0.432 milimoles) se 25 suspende en tetrahidrofurano (5 mililitros), se inunda con nitrogeno, y se enfrla a 0°C. Se agrega NaH (33 miligramos, 0.825 milimoles, al 60 % en aceite mineral), y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se agrega 2-metil-benzo-furan- 5-il-carbamato de fenilo puro (280 miligramos, 1.048 milimoles), y la reaccion se deja agitandose a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se enfrla en un bano de hielo, y se apaga con una solucion saturada de cloruro de amonio (100 mililitros). La solucion entonces se diluye con acetato de etilo, y el producto se extrae (100 mililitros
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de acetato de etilo, 2 veces). Las capas organicas se combinan, se secan y se concentran, hasta obtener un aceite color cafe, el cual se disuelve en 10 mililitros de dicloro-metano, y se enfrla en un bano de hielo, despues de lo cual, se agregan 10 mililitros de TFA. El TFA se elimina, y se agrega al residuo acetato de etilo e hidroxido de amonio, para apagar el TFA restante. La solucion se concentra y se disuelve en sulfoxido de dimetilo, y se purifica por medio de HPLC de semi-preparacion (C18; del 20 al 100 % de I/H2O con TFA al 0.1 %), para dar la (2-metil-benzo-furan-5-il)- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico. MS (ESI) m/z 426.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=6.13, 3.98, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H) 2.45 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-111-B. (1-metil-1H-indol-4-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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MS (ESI) m/z 425.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 4 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 3.84 (s, 3 H).
Ejemplo de ref. 112
Ref-112-A. [6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-amina.
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El 6-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pi rimidin-4-il-metil-ester del acido metano-sulfonico (2.5 gramos, 8.78 milimoles) se agita en dicloro-metano (40.0 mililitros) con metil-amina 1 M en tetrahidrofurano (4.39 mililitros, 8.78 milimoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se diluye con H2O y EtOAc. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea, eluyendo primero con del 10 al 100 % de EtOAc en heptanos, y luego lavando con del 0 al 25 % de metanol con NH3 en EtOAc, para proporcionar el compuesto del tltulo.
MS (ESI) m/z 287.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.85 (dd, J=8.59, 7.33 Hz, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 2.41(s, 3 H) 2.44 (s, 3 H).
Ref-112-B. Terbutil-ester del acido [6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-carbamico.
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A una solucion de la [6-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-amina (0.68 gramos, 2.37 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agregan BOC2O (0.551 mililitros, 2.37 milimoles), y trietil-amina (0.33 mililitros, 2.37 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas antes de agregar NaHCO3 acuoso 5 saturado, agua, y 150 mililitros de EtOAc. La fase acuosa se extrae adicionalmente con 50 mililitros de EtOAc. Las capas organicas se combinan, se lavan con salmuera, y se secan sobre Na2SO4. En seguida de la concentration, el residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 0 al 5 % de de metanol en dicloro-metano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESl) m/z 385.1 (M+1).
Ref-112-C. Terbutil-ester del acido {6-[1-(5-terbutil-isoxazol-3-il-carbamoil)-4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin- 10 4-il-metil}-metil-carbamico.
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A una solucion del terbutil-ester del acido [6-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-carbamico (275 miligramos, 0.712 milimoles) en tetrahidrofurano (7 mililitros), se le agrega NaH (85 miligramos, 2.13 milimoles) bajo nitrogeno a 0°C. La mezcla resultante se agita durante 2 horas. Entonces, a esta mezcla se le agrega el fenil-ester del 15 acido (5-terbutil-isoxazol-3-il)-carbamico (370 miligramos, 1.42 milimoles). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 18 horas. La mezcla entonces se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se concentran, y se purifican mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 70 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 20 553.1 (M+1).
Ref-112-D. 4-fluoro-2-metil-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
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N
O
A una solucion del terbutil-ester del acido {6-[1-(5-terbutil-isoxazol-3-il-carbamoil)-4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi]- pirimidin-4-il-metil}-metil-carbamico (0.25 gramos, 0.452 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agrega TFA (1.5 mililitros). Despues de 3 horas, el solvente se elimina mediante evaporation giratoria, y el residuo se diluye con 5 dicloro-metano y agua. Se agrega NH4OH concentrado para neutralizar, y la fase acuosa se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas organicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, y se concentran, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 453.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1H) 7.15 (dd, J=8.72, 7.71 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 1.34 (s, 9 H).
10 Ejemplo de ref. 113
[5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico.
imagen296
Se prepara a partir del Ejemplo de ref. 54-Q mediante un metodo similar al que se describe para el Ejemplo de ref. 6315 A.
MS (ESI) m/z 444.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.74 - 0.83 (m, 2 H).
20 Ejemplo de ref. 114
[5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico.
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5
10
15
20
25
30
Se prepara a partir del Ejemplo de ref. 54-Q mediante un metodo similar al del Ejemplo de ref. 37-A. MS (ESI) m/z 458.4 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 2.58 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.75 - 0.81 (m, 2 H).
Ejemplo de ref. 115
115-A. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
imagen298
OH
Se agrega bromo-acetato de metilo (0.15 mililitros, 1.58 milimoles) a una solucion de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico, Ejemplo de ref. 52-B (0.370 gramos, 0.792 milimoles), y trietil-amina (0.44 mililitros, 3.17 milimoles) en ACN (10 mililitros). La solucion se deja agitandose durante la noche. Entonces la solucion se concentra, y el residuo se separa directamente por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 30 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el metil-ester del acido {6-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il}- acetico.
Se agrega LiAlH4 (0.46 mililitros, 1.0 M THF) a una solucion del metil-ester del acido {6-metil-4-[1-(3-trifluoro-metil- fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il}-acetico (0.125 gramos, 0.232 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). Despues de 0.5 horas, se apaga el exceso de LiAlH4 mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado. El procesamiento se hace con NH4Cl acuoso saturado y dicloro-metano (25 mililitros de cada uno). El residuo se separa entonces por medio de HPLC de semi-preparacion, para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxllico. MS (ESI) m/z 512.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.42 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.57 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 2.54 - 2.76 (m, 3 H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-115-B. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
imagen299
OH
MS (ESI) m/z 475.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H)
5
10
15
20
25
8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.47 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 3.57 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=16.67, 5.05 Hz, 1 H) 2.60 - 2.73 (m, 2 H) 2.56 (dd, J=17.31, 5.68 Hz, 1 H) 2.17 (tt, J=8.49, 5.02 Hz, 1 H) 1.05 - 1.11 (m, 5 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H).
Ejemplo de ref. 116
Ref-116-A. 1 H-indol-5-il-ester del acido dietil-carbamico
imagen300
El 5-hidroxi-indol (4.4 gramos, 33.0 milimoles) se coloca en piridina (31 mililitros), y se agrega trietil-amina (5.8 mililitros, 41.6 milimoles). Se agrega cloruro de dietil-carbamoilo puro (7 mililitros, 55.2 milimoles), y la solucion resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reaccion entonces se apaga con agua helada, y se diluye con acetato de etilo. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae ademas con EtOAc (250 mililitros, 2 veces), y las capas organicas se combinan, se secan (sulfato de sodio), y se concentran hasta obtener un aceite color naranja que se absorbe sobre sllice, y se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 50 % de acetato de etilo:heptanos) para obtener el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 233.28 (M+1).
Ref-116-B. 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-1 H-indol-5-il-ester del acido dietil-carbamico.
imagen301
El 1 H-indol-5-il-ester del acido dietil-carbamico (5.72 gramos, 24.6 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (200 mililitros), y se enfrla a 0°C. El matraz se purga con nitrogeno, y entonces se agrega NaH al 60 % (1.1 gramos, 27.5 milimoles), y la mezcla se agita en un bano de hielo durante 30 minutos; en ese punto, se agrega TBDMSCl (0.210 gramos, 1.39 milimoles), y la reaccion se deja agitandose durante la noche (14 horas). La reaccion se apaga con una solucion saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa organica se elimina, se seca (sulfato de sodio), y se concentra, para obtener el compuesto del tltulo como un aceite que se utiliza sin mayor purification. MS (ESI) m/z 347.21 (M+1).
Ref-116-C. 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-4-cloro-1 H-indol-5-il-ester del acido dietil-carbamico.
imagen302
Cl
El 1-(terbutil-dimetil-silanil)-1H-indol-5-il-ester del acido dietil-carbamico (9.26 gramos, 26.7 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (250 mililitros), se inunda con nitrogeno, y se enfrla a -78°C. Entonces se agrega TMEDA (5 mililitros,
33.1 milimoles), seguido por sec-butil-litio (24.8 mililitros, 34.7 milimoles), y la reaccion se agita durante 30 minutos. A la reaccion se le agrega hexacloro-etano (12.73 gramos, 53.8 milimoles) en 50 mililitros de tetrahidrofurano durante 10 minutos. La reaccion se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche (15 horas). La reaccion se enfrla utilizando un bano de hielo y se agrega una solucion (acuosa) saturada de cloruro de amonio (150 mililitros). La mezcla 5 entonces se extrae con acetato de etilo, se seca (sulfato de sodio), y se concentra, para obtener el compuesto del tltulo como un aceite que se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 381.1 (M+1).
Ref-116-D. 4-cloro-1H-indol-5-ol.
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El 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-4-cloro-1 H-indol-5-il-ester del acido dietil-carbamico (12.2 gramos, 31.9 milimoles) se 10 disuelve en dietil-eter (250 mililitros), se agrega LAH (1.21 gramos, 31.9 milimoles), y se calienta a 40°C durante 5 horas. La reaccion se enfrla a temperatura ambiente, se coloca en un bano de hielo, y se apaga con NaOH (acuoso) 0.5 N. La reaccion se diluye con acetato de etilo, y la capa organica se elimina, se seca (sulfato de sodio), y se concentra, y el producto crudo se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 282.19 (M+1).
El 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-4-cloro-1 H-indol-5-ol (5.35 gramos, 18.98 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (90 15 mililitros), y se enfrla a 0°C. Se agrega TBAF (4.96 gramos, 18.98 milimoles) durante 5 minutos a la solucion color cafe. Despues de 1 hora, la reaccion se apaga con cloruro de amonio. La reaccion se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y luego con salmuera. La fase organica se elimina, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. La mezcla se absorbe sobre sllice, y se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 40 % de acetato de etilo:heptanos) para obtener el compuesto del tltulo como un solido. MS (ESI) m/z 168.15 (M+1).
20 Ref-116-E. Terbutil-ester del acido 4-(4-cloro-1H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico.
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Se prepara mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo de ref. 44-B. MS (ESI) m/z 388.96 (M+2). Ejemplo de ref. 117 Ref-117-A. 4-metil-1 H-indol-5-ol.
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OH
El 5-metoxi-4-metil-1H-indol (10 gramos, 62.0 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (400 mililitros), y se enfrla a 0°C. Se agrega por goteo BBr3 (155 mililitros, 155 milimoles), durante 1 hora, y la mezcla negra se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche (17 horas). La reaccion se vierte sobre una mezcla de hielo y solucion (acuosa) de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo (1.5 litros), y se concentra hasta obtener un aceite color negro. 5 El aceite se absorbe sobre sllice, y se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 50 % de acetato de etilo:heptanos) para obtener el compuesto del tltulo como un solido. MS (ESI) m/z 148.23 (M+1).
Ref-117-B. Terbutil-ester del acido 4-(4-metil-1 H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-6-carboxllico.
imagen306
10 Se prepara mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo de ref. 44B. MS (ESI) m/z 367.01 (M+1).
Ref-117-C. (S)-terbutil-ester del acido 6-metil-4-(4-metil-1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7- carboxllico.
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Se prepara mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo de ref. 31-C. MS (ESI) m/z 395.2 (M+1). 15 Ejemplo de ref. 118
Ref-118-A. Terbutil-ester del acido 4-cloro-5,6,7,9-tetrahidro-pirimido-[4,5-c]-azepin-8-carboxllico y Ref-118-B. Terbutil-ester del acido 4-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-1,3,6-triaza-benzo-ciclohepten-6-carboxllico.
Cl
imagen308
O
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Una mezcla de 4-etil-ester de 1-terbutil-ester del acido 3-oxo-azepan-1,4-dicarboxllico y 3-etil-ester de 1-terbutil-ester del acido 4-oxo-azepan-1,3-dicarboxllico se prepara como se describe en J Med Chem 1986, 29, 224, y entonces se convierte, mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo 47D, hasta una mezcla de terbutil-ester del acido 45 oxo-3,4,5,7,8,9-hexahidro-1,3,6-triaza-benzo-ciclohepten-6-carboxllico y terbutil-ester del acido 4-oxo-3,4,5,6,7,9- hexahidro-pirimido-[4,5-c]-azepin-8-carboxllico, la cual entonces se convierte hasta los compuestos del tltulo mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo de ref. 47F y la subsiguiente separation de los isomeros 118-A y 118-B mediante cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 15 al 45 % de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 284.0 (M+1) para cada uno.
10 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-118-C. Terbutil-ester del acido 4-cloro-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido-[4,5-d]-azepin-7-carboxllico.
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MS (ESI) m/z 284.0 (M+1)
Ejemplo de ref. 119
15 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar al del Ejemplo 47-G.
Ref-119-A. Terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,6,7,9-tetrahidro-pirido-[2,3-c]-azepin-8-carboxllico.
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MS (ESI) m/z 381.1 (M+1)
Ref-119-B. Terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,7,8,9-tetrahidro-1,3,6-triaza-benzo-ciclohepten-6-carboxllico.
imagen313
MS (ESI) m/z 381.1 (M+1)
Ref-119-C. Terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido-[4,5-d]-azepin-7-carboxllico.
imagen314
5 MS (ESI) m/z 381.0 (M+1)
Ejemplo de ref. 120
Ref-120-A. 5,7-dihidro-3H-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-ona.
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La 4-carbometoxi-tetrahidro-3-tiofenona comercialmente disponible (5 gramos, 31.2 milimoles) se disuelve en EtOH 10 (284 mililitros). Se agrega entonces acetato de formamidina (22 gramos, 211 milimoles), seguida por etoxido de sodio
(45 mililitros, 121 milimoles, 21 % en peso/peso), y la mezcla se calienta a 90°C durante 14 horas. La reaccion se enfrla a temperatura ambiente, y se concentra hasta obtener un residuo, el cual se absorbe sobre sllice, y se separa por medio de cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 0 al 10 % de de metanol:CH2Cl2), para dar el compuesto del tltulo como un solido. MS (ESI) m/z 155.14 (M+1).
15 Ref-120-B. 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidina.
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Se prepara mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo 31-C. MS (ESI) m/z 270.07 (M+1). Ref-120-C. (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-
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Se prepara mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo de ref. 45-A. MS (ESI) m/z 475.4 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.25 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.91 - 7.95 5 (m, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz,
4 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-120-D. [5-(1 trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(5,7-di hidro-tieno-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico.
10
imagen318
MS (ESI) m/z 488.9 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.44 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H)
8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 1.57 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 1.57 (d, J=9.60 Hz, 2 H).
Ref-120-E. [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 15 carboxllico.
imagen319
MS (ESI) m/z 433.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 4.33 (d, J=2.02 Hz, 4 H) 1.41 (s, 3 H) 0.93 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 0.78 (d, J=2.02 Hz, 2 H).
20 Ref-120-F. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen320
MS (ESI) m/z 422.12 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 11.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H)
8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H)
4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 3.11 (quinteto, J=6.82 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
5 Ref-120-G. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidm-4-iloxi)-mdol-1-
carboxllico.
imagen321
MS (ESI) m/z 420.11 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.23 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 10 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H).
Ref-120-H. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen322
MS (ESI) m/z 436.14 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.28 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H)
8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 15 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 1.34 (s, 9 H).
Ref-120-I. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen323
MS (ESI) m/z 457.09 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10.39 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.53 Hz, 4 H).
Ref-120-J. [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 5 carboxllico.
imagen324
MS (ESI) m/z 434.12 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.24 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H)
8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H)
4.33 (d, J=1.26 Hz, 4 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 - 1.17 (m, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H). .
10 Ejemplo de ref. 121
Ref-121-A. [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,6-dioxo-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*- tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
imagen325
Una solucion de suministro de tetrahidrato de molibdato de amonio (240 miligramos, 0.19 milimoles) en peroxido 15 acuoso al 50 % en peso/volumen (0.6 mililitros) se prepara a 0°C y se agregan 0.13 mililitros de la solucion de suministro a una solucion de la [5-(1 trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico (55 miligramos, 0.113 milimoles) en EtOH (8 mililitros) a 0°C. Despues de agitar durante la noche, la reaccion se apaga con agua, y se extrae con EtOAc. El compuesto del tltulo se separa utilizando cromatografla en columna por evaporation instantanea eluyendo con dicloro-metano:MeOH, de 100:0 a 95:5. MS 20 (ESI) m/z 520.8 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.45 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=12.88 Hz, 4 H) 1.52 - 1.64 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-121-B. (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6,6-dioxo-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*-tieno-[3,4-d]- 25 pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
imagen326
MS (ESI) m/z 507.8 (M+1).
Ref-121-C. [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6,6-dioxo-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*-tieno-[3,4-
imagen327
MS (ESI) m/z 465.9 (M+1).
Ejemplo 122
5 Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo de ref. 16-A.
122-A. [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen328
MS (ESI) m/z 406.1 (M+1)
122-B. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
10
imagen329
MS (ESI) m/z 392.1 (M+1)
122-C. (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
imagen330
MS (ESI) m/z 393.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 15 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.18 (br. S., 1 H) 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 - 7.13 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H)
6.34 (s, 1 H) 5.58-5.61 (m, 1 H) 4.51 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H).
122-D. (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indol-1-carboxllico.
O
imagen331
HO
imagen332
N
^N O H
imagen333
NH
N
MS (ESI) m/z 407.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12.21 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H) 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.15 - 8.17 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.83 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 4.50 - 4.53 (m, 2 H) 2.94 - 2.97 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
5 122-E. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen334
MS (ESI) m/z 394.05 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.28 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 3.08 - 3.15 (m, 1 H) 1.29 10 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
122-F. [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico.
N^
HO^
imagen335
O H
MS (ESI) m/z 460.12 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.45 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, 15 J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.59 - 5.63 (m, 1 H) 4.51 - 4.54 (m, 2 H) 1.54 - 1.60 (m, 4H).
Ejemplo 123
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo de ref. 27-A.
123-A. [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-tetrazol-1-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
3
imagen336
imagen337
123-B. [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen338
MS (ESI) m/z 458.9 (M+1)
5 123-C. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen339
MS (ESI) m/z 444.01 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.24 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.93 - 0.97 (m, 2 H).
10 123-D. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen340
MS (ESI) m/z 446.99 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.29 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (d, J=1.01 Hz, 1 H)
8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H)
6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 1.29 (d, 6 H).
15 123-E. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-tetrazol-1-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
O
imagen341
*N
O H
imagen342
MS (ESI) m/z 446.98 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 11.29 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H)
8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.57 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
5 123-F. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-tetrazol-1-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen343
MS (ESI) m/z 444.99 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.24 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H)
8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.88 (s, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.09 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 2 H) 0.95 (dd, J=4.93, 2.40 Hz, 2 H).
10 Ejemplo de ref. 124
Ref-124-A. 1-metil-3-(1-metil-ciclopropil)-1 H-pi razol-5-il-amina.
VNHz
n-n
\
Una solucion del 3-(1-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo (1.0 gramos, 8.1 milimoles), metil-hidrazina (0.56 gramos, 12.2 milimoles), y metanol (40 mililitros), se calienta a 80°C durante 16 horas. Entonces la solucion se concentra al 15 vaclo, y el residuo se suspende en 5 mililitros de dicloro-metano y 20 mililitros heptano, y se filtra, para dar la el producto. MS (ESI) m/z 152.3 (M+1).
Ref-124-B. Fenil-ester del acido [2-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-carbamico.
imagen344
V-N
N"N )tOs \ O ,
imagen345
Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 5-D. MS (ESI) m/z 272.2 (M+1).
Ejemplo de ref. 125
1-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il-amina.
/
n'N
//
nh2
A una solucion del 3-(1-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo (1.0 gramos, 8.1 milimoles) en EtOH (10 mililitros), se le 5 agrega HCl 4N en dioxano (10 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra bajo presion reducida, el residuo se disuelve en metanol (40 mililitros), y se trata con metil-hidrazina (0.56 gramos, 12.2 milimoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 16 horas. Entonces la solucion se concentra al vaclo, y el residuo se purifica mediante HPLC para dar el producto. MS (ESI) m/z 152.3 (M+1).
Ejemplo de ref. 126
10 fenil-ester del acido [1-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-carbamico.
imagen346
/
n-n
O n
imagen347
Se prepara a partir del Ejemplo de ref. 125 mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 5-D. MS (ESI) m/z 272.2 (M+1).
Ejemplo de ref. 127
15 Ref-127-A. 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1-metil-1 H-pirazol.
imagen348
A una solucion de la 1-metil-1H-pirazol-3-amina (9.5 gramos, 98 milimoles), y acetonil-acetona (11.2 gramos, 98 milimoles) en tolueno (150 mililitros), se le agrega AcOH (1.5 mililitros), y se calienta a reflujo con un separador de agua hasta que cesa la formacion de agua. Se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante una columna 20 por evaporacion instantanea, para dar la el producto. MS (ESI) m/z 176.3 (M+1).
Ref-127-B. Dimetil-amida del acido 5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxllico.
O \
Y
imagen349
,N~n
A una solucion de 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1 -metil-1 H-pirazol (2.0 gramos, 11.4 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a -78°C, se le agrega nBuLi 2.5M en hexano (5.5 mililitros, 13.7 milimoles). Despues de agitar durante 1.5
5
10
15
20
25
horas, se agrega cloruro de dimetil-carbamilo (1.26 mililitros, 13.7 milimoles). Despues de 10 minutos, se elimina el bano de hielo, y la reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de verterse en agua, se separa, y la capa de agua se extrae con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 247.2 (M+1).
Ref-127-C. Dimetil-amida del acido 5-amino-2-metil-2H-pirazol-3-carboxllico.
O
N
n'N
nh2
Una solucion de hidroxido de potasio (1.1 gramos, 19.5 milimoles) en agua (30 mililitros) y etanol (30 mililitros) se agrega a una pasta acuosa de clorhidrato de hidroxilamina (2.7 gramos, 39 milimoles) en etanol (50 mililitros). Se agrega la dimetil-amida del acido 5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxllico (1.6 gramos, 6.5 milimoles), y la mezcla se pone a reflujo durante 48 horas. El contenido del matraz se concentra entonces bajo presion reducida, y el residuo se suspende en dicloro-metano. La suspension se calienta a reflujo, y entonces se enfrla a temperatura ambiente, se filtra, y el filtrado se concentra, para dar la el producto crudo. MS (ESI) m/z 169.3 (M+1).
Ref-127-D. Fenil-ester del acido (5-dimetil-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-carbamico.
O
/
n~N
o
Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 5-D. MS (ESI) m/z 289.1 (M+1). Ref-127-E. Fenil-ester del acido (1-terbutil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-carbamico
^yN~N
H
N
>"O\_ O M
Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en los Ejemplos de ref. 127-A a 127-D, empezando con la 1 -terbutil-1 H-pirazol-3-il-amina. En el paso de alquilacion, se utiliza yodo-metano en lugar de cloruro de dimetil- carbamilo. MS (ESI) m/z 274.3 (M+1).
Ejemplo de ref. 128
Ref-128-A. 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-isopropil-1 H-pi razol
imagen350
H'N
Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 127-A, empezando a partir de la 5- isopropil-1H-pirazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 204.3 (M+1).
Ref-128-B. 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-isopropil-1-metil-1H-pirazol
imagen351
A una solucion del 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-isopropil-1 H-pirazol (7.7 gramos, 37.9 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros) que se purga con nitrogeno, se le agrega NaH (2.272 gramos, 56.8 milimoles) a 0°C. La mezcla se agita 5 durante 10 minutos en el bano de hielo, y luego durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agrega Mel (4.74 mililitros, 76 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. En ese punto, la reaccion se diluye con dicloro-metano, y se trata con una solucion saturada de cloruro de amonio (10 mililitros). La mezcla se concentra a sequedad, y el residuo se divide en agua y dicloro-metano. La capa organica se combina, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra, y se absorbe sobre sllice para purificarse mediante cromatografla en columna por 10 evaporation instantanea (del 0 al 30 % de EtOAc/Heptano), para dar el 5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-3-isopropil-1-metil-1 H- pirazol (2.4 gramos, 29 %) como el primer pico, y el 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-isopropil-1 -metil-1 H-pirazol (5.24 gramos, 63 %) como el segundo pico. Ms (ESI) m/z 218.3 (M+1).
Ref-128-C. 5-isopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il-amina
imagen352
15 Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 127-C, empezando con el 3-(2,5- dimetil-pi rrol-1 -il)-5-isopropil-1-metil-1 H-pi razol. MS (ESI) m/z 140.3 (M+1).
Ref-128-D. Fenil-ester del acido (5-isopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-carbamico
imagen353
Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 5-D, empezando con la 5-isopropil-1- 20 metil-1 H-pirazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 260.2 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. De ref.
Estructura/Nombre Qulmico MS (ESI) m/z (M-1)
128-E
Fenil-ester del acido (5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-carbamico 286.2
Comp. De ref.
Estructura/Nombre Qulmico MS (ESI) m/z (M-1)
128-F
F Fenil-ester del acido [1-metil-5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-1 H-pirazol-3-il]- carbamico 326.2
Ejemplo de ref. 129
Ref-129-A. 5-ciclopropil-3-(2,5-dimetil-pi rrol-1 H-pirazol
imagen354
H'n
N
5 Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 127-A, empezando a partir de la 5- ciclopropil-1H-pirazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 202.4 (M+1).
Ref-129-B. 1,5-diciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-1 H-pirazol
imagen355
Una suspension acetato de cobre (II) (0.902 gramos, 4.97 milimoles), y 2,2'-bipiridina (0.776 gramos, 4.97 milimoles) 10 en dicloro-etano (20 mililitros), se agita a 70°C durante 15 minutos, entonces se transfiere a una suspension de sal potasica de trifluoro-borato de ciclopropilo (1.47 gramos, 9.94 milimoles), 5-ciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1H- pirazol (1 gramo, 4.97 milimoles), y carbonato de sodio (1.053 gramos, 9.94 milimoles) en dicloro-etano (40 mililitros). La mezcla color verde oscuro resultante se agita a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se divide entre EtOAc y HCl 1N. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se 15 secan (Na2SO4), y se concentran. El residuo (1.64 gramos) se purifica mediante ISCO (EtOAc-heptano, del 0 al 30 %),
para proporcionar el producto deseado (1.25 gramos) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 242.3 (M+1).
Ref-129-C. 1,5-diciclopropil-1 H-pirazol-3-il-amina
imagen356
nh2
Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 127-C, empezando a partir del 1,5- diciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 164.4 (M+1).
Ref-129-D. Fenil-ester del acido (1,5-diciclopropil-1H-pirazol-3-il)-carbamico
5
imagen357
H
N
y°-
O
imagen358
Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 5-D, empezando con la 1,5- diciclopropil-1 H-pirazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 284.2 (M+1).
Ejemplo de ref. 130
Ref-130-A. 2-[5-(2,5-dimetil-pi rrol-1 -il)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-1,1,1 -trifluoro-propan-2-ol.
F
F
OH
V)
/N-N
N
10
A una solucion de 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1 -metil-1 H-pirazol (1.5 gramos, 8.6 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a -78°C, se le agrega nBuLi 2.5M en hexano (4.1 mililitros, 10.3 milimoles), y se agita durante 1.5 horas, seguido por la adicion de etil-ester de TFA (1.5 gramos, 10.3 milimoles). Despues de 10 minutos, se elimina el bano de hielo, y la reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente. Entonces la reaccion se enfrla a -78°C nuevamente,
15 y se agrega bromuro de metil-magnesio (solucion 1.0 M en hexano, 8.6 mililitros) se agrega. Despues de 5 minutos, se elimina el bano de hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se vierte en agua, se separa, y la capa de agua se extrae con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 288.1 (M+1).
20 Ref-130-B. 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metil-etil)-1 H-pirazol.
imagen359
A una solucion del 2-[5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-1,1,1 -trifluoro-propan-2-ol (0.5 gramos, 1.7 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, se le agrega hidruro de sodio (0.21 gramos, 60 %, 5.2 milimoles), y la mezcla se agita durante 10 minutos, seguido por la adicion de yoduro de metilo (0.22 mililitros, 3.5 milimoles). Se
elimina el bano de hielo, y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, se vierte en agua, se separa, y la capa de agua se extrae con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 302.0 (M+1).
5 Ref-130-C. 1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metil-etil)-1H-pirazol-3-il-amina.
O
F
imagen360
/
n-N
nh2
Una solucion de hidroxido de potasio (280 miligramos, 5 milimoles) en agua (6 mililitros) y etanol (6 mililitros) se agrega a una pasta acuosa de clorhidrato de hidroxilamina (700 miligramos, 10 milimoles) en etanol (9 mililitros). Entonces se agrega 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1 -metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metil-etil)-1 H-pirazol (500 miligramos, 1.7 10 milimoles), y la mezcla se pone a reflujo durante 24 horas. En este punto, el contenido del matraz se concentra bajo presion reducida, y el residuo se divide en agua y dicloro-metano, y se separa. La capa de agua se extrae con dicloro- metano, y las capas organicas se combinan y se concentran, para dar el compuesto del tltulo crudo. MS (ESI) m/z 224.2 (M+1).
Ref-130-D. Fenil-ester del acido [1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-metil-etil)-1H-pirazol-3-il]-carbamico.
15
imagen361
Se prepara mediante un metodo similar al que se describe en el Ejemplo de ref. 5-D. MS (ESI) m/z 344.0 (M+1). Ejemplo de ref. 131
Ref-131-A. 3-(5-amino-2H-pirazol-3-il)-3-metil-butan-1-ol.
imagen362
20 Se prepara mediante un metodo similar al descrito anteriormente para el Ejemplo de ref. 5-B, empezando a partir de la aQa-dimetil-Y-butirolactona. MS (ESI) m/z 170.1 (M+1).
Ref-131-B. 4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il-amina.
imagen363
A una solucion del pirazol anterior (3.35 gramos, 19.8 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega cloruro de tionilo (7.22 mililitros, 99 milimoles). La agitacion se continua durante 2 horas antes de agregar la mezcla lentamente a 200 mililitros de NH4OH al 28 % y 100 gramos de hielo. La pasta acuosa se extrae 5 entonces con dicloro-metano (200 mililitros, 2 veces), y las capas organicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran, y se concentran. El residuo se separa entonces por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 1 al 10 % de MeOH / DCM), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 152.1 (M+1).
Ref-131-C. Fenil-ester del acido (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il)-carbamico.
imagen364
10 A una solucion del Ejemplo de ref. 131-B (1.43 gramos, 9.46 milimoles), y dicloro-metano (50 mililitros) a 0°C, se le agrega lutidina (3.30 mililitros, 28.4 milimoles), seguida por cloroformato de fenilo (1.31 mililitros, 10.4 milimoles). La solucion se deja agitandose a temperatura ambiente durante 4 horas. En ese punto, la solucion se lava con HCl 2M, y entonces la capa organica se seca (Na2SO4), se filtra, y se concentra. El residuo se separa entonces mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 30 al 100 % de EtOAc/heptano), para proporcionar el 15 compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 272.1 (M+1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
131-D. Fenil-ester del acido (3-cloro-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il)-carbamico.
imagen365
Se prepara a partir de la 3-cloro-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il-amina, la cual se alsla como un 20 producto secundario en la preparation del Ejemplo de ref. 131-B anterior. MS (ESI) m/z 306.0, 308.0 (M+1).
Ref-131-E. Fenil-ester del acido (5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il)-carbamico.
N,
O
imagen366
OPh
MS (ESI) m/z 244.086.1 (M+1).
Ref-131-F. Fenil-ester del acido (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo-[1,5-a]-piridin-2-il)-carbamico.
imagen367
MS (ESI) m/z 286.1 (M+1).
Ejemplo de ref. 132
Ref-132-A. Fenil-ester del acido (4-cloro-5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-carbamico.
5
imagen368
El fenil-ester del acido (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-carbamico (0.25 gramos, 1.024 milimoles) se disuelve en AcOH (7.31 mililitros), y se agrega NCS (0.205 gramos, 1.53 milimoles), y la reaccion se calienta a 79°C durante 2 horas. La reaccion se enfrla a temperatura ambiente, y se diluye con agua y acetato de etilo. La capa organica se lava con 500 mililitros de agua para remover el acido. La capa organica se seca (sulfato de sodio) y se concentra hasta obtener un 10 aceite (352 miligramos), con el fin de obtener el compuesto del tltulo que se utiliza sin mayor purificacion. MS (ESI) m/z 279.00 (M+1).
Los siguientes se preparan mediante un metodo similar.
Ref-132-B. Fenil-ester del acido (5-terbutil-4-cloro-isoxazol-3-il)-carbamico.
imagen369
15 MS (ESI) m/z 295.02 (M+1).
Ref-132-C. Fenil-ester del acido [4-cloro-5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-carbamico.
imagen370
MS (ESI) m/z 293.01 (M+1).
Ejemplo de ref. 133
Ref-133-A. Fenil-ester del acido (5-ciclopropil-4-metil-isoxazol-3-il)-carbamico.
5
imagen371
El fenil-ester del acido (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-carbamico (0.368 gramos, 1.51 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (10 mililitros), se enfrla a -78°C, y se inunda con nitrogeno. Entonces se agrega n-butil-litio (2.17 mililitros, 3.47 milimoles). La mezcla se agita en el bano de hielo seco / acetona durante 30 minutos. Se agrega yoduro de metilo puro (0.10 mililitros, 1.66 milimoles), y la reaccion se agita durante 2 horas a -78°C. La reaccion se apaga
10 (0°C) con 20 mililitros de una solucion saturada de cloruro de amonio, se diluye con acetato de etilo, y la capa organica
se elimina, se seca (sulfato de sodio), y se concentra hasta obtener un aceite que se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporation instantanea (del 0 al 40 % de acetato de etilo:heptanos), para dar el compuesto del tltulo como un aceite. MS (ESI) m/z 259.20 (M+1).
Los siguientes se preparan mediante un metodo similar.
15 Ref-133-B. Fenil-ester del acido (5-terbutil-4-metil-isoxazol-3-il)-carbamico.
imagen372
MS (ESI) m/z 275.24 (M+1)
Ref-133-C. Fenil-ester del acido [4-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-carbamico.
imagen373
MS (ESI) m/z 273.17 (M+1).
Ref-133-D. Fenil-ester del acido (5-terbutil-4-metoxi-metil-isoxazol-3-il)-carbamico.
imagen374
5 MS (ESI) m/z 305.00 (M+1).
Ejemplo de ref. 134
Los siguientes compuestos se preparan mediante metodos similares a los descritos para los Ejemplos de ref. 54 y 56.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-A
O 7-h 'n H (DMSO-d6) 5 ppm 8.36 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.00 - 3.12 (m, 4 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 4H) 499.1
[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 5- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-pi rimido-[4,5-c]- azepin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico
1H RMN (400 MHz)
MS (ESI) m/z (M+1)
134-B
imagen375
(DMSO-d6) 5 ppm 8.35 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 2.96 - 3.13 (m, 4 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.03 - 1.15 (m, 2 H), 0.88 - 0.97 (m, 2 H)
431.1
(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido- [4,5-c]-azepin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
134-C
imagen376
(DMSO-d6) 5 ppm 8.37 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.02 - 3.13 (m, 4 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H)
447.1
(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,3,6-triaza- benzo-ciclohepten-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
134-D
imagen377
(DMSO-d6) 5 ppm 8.36 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 3.01 - 3.10 (m, 4 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 1.34 (s, 9 H)
447.1
(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5- c]-azepin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico
134-E
imagen378
3
(DMSO-d6) 5 ppm 8.32 - 8.38 (m, 2 H) 8.12 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.68 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.06 (t, J=9.22 Hz, 4 H) 2.89 - 2.98 (m, 4 H) 1.49 - 1.57 (m, 4 H)
499.0
[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 5- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-d]- azepin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-F
r, N ^___^H 0^^~N (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo- [1,5-a]-piridin-2-il)-amida del acido 5- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,3,6-triaza- benzo-ciclohepten-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.62 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 4.02 (s, 2 H) 3.96 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.02 - 3.11 (m, 4 H) 1.95 - 2.06 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 4 H) 1.30 (s, 6 H) 472.2
134-G
1 NH ^N~N o h (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,3,6-triaza- benzo-ciclohepten-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.61 (br. S., 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 4.09 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 3.08 (ddd, J=10.80, 5.68, 5.49 Hz, 4 H) 2.31 - 2.36 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.32 (s, 6 H) 458.2
134-H
rV0>TV\ A} 1 \ L z^N i / v~N 0 H H (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-c]- azepin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.61 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 4.09 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 3.00 - 3.10 (m, 4 H) 2.34 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.32 (s, 6 H) 458.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-I
N\^"N \ p 1 \ \ S^N l / ^N \—N P H H (DMSP-d6) 5 ppm 8.36 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 3.04 (dt, J=10.04, 4.96 Hz, 4 H) 2.85 - 2.93 (m, 4 H) 2.16 (tt, J=8.37, 5.02 Hz, 1 H) 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 431.1
(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido- [4,5-d]-azepin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
134-J
N^^\ ^^N f^/N n ^N N N P H (DMSO-d6) 5 ppm 10.63 (br. S., 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.05 - 4.13 (m, 6 H), 2.34 (app t, J=6.9 Hz, 2 H), 1.32 (s, 6 H) 430.1
(4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-(6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico
134-K
'-A /~H N H (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-((S)-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSP-d6) 5 ppm 10.62 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.09 (app t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.75 - 3.98 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.24 - 2.40 (m, 3 H), 1.32 (s, 6 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 458.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-L
N^^^ ^jr^N \ N 1 \ V >=N O H H (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo- [1,5-a]-piridin-2-il)-amida del acido 5- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-pi rimido-[4,5-c]- azepin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.62 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 3.93 - 4.01 (m, 4 H) 3.03 - 3.13 (m, 4 H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 2 H) 1.30 (s, 6 H) 472.2
134-M
^xom i) 11 L /®n SA o H H (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo- [1,5-a]-piridin-2-il)-amida del acido 5- ((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.64 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.18 - 4.41 (m, 2 H), 3.90 - 4.02 (m, 2 H), 3.44 - 3.64 (m, 1 H), 3.13 (dd, J=17.6, 4.2 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=16.8, 10.7 Hz, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.30 (s, 6 H) 472.2
134-N
n^^\ \^^n r_ n SA </"H N H (5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2- il)-amida del acido 5-((S)-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMSO-d6) 5 ppm 10.59 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.04 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.76 - 3.94 (m, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.78 - 2.92 (m, 3 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.33 (dd, J=16.7, 10.4 Hz, 1 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H) 430.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-O
rV^> iCFs [ NH ^N^N V.-/ O H (DMSO-d6) 5 ppm 8.39 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.07 (s, 2 H) 3.10 (dt, J=17.75, 5.40 Hz, 4 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 4 H) 499.0
[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 5- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,3,6-triaza- benzo-ciclohepten-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
134-P
r*m>v6 \ \ L ^N l X ^~~N X " O H H (3-cloro-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H- pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.10 (br. S., 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.23 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.18 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.78 - 3.97 (m, 2 H), 2.90 - 3.04 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 1.39 (s, 6 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 492.1, 494.0
134-Q
N^^^ \X"N L O 7 NH ^N^N \___y o h (DMSO-d6) 5 ppm 8.37 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.03 - 3.14 (m, 4 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 2 H), 1.04 - 1.12 (m, 2 H), 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 431.1
(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-1,3,6- triaza-benzo-ciclohepten-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-R
°V"N. rNY°Y^T^> JIT N^^\ ^^""N l,N~ \ / \ y^N '—N v~N H 0 H (5-dimetil-carbamoil-1-metil-1H-pirazol- 3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=8.08 Hz, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 447.0
134-S
rV°TY\ Jr N^^\ Xjs^N l,N~ 1 1 L ^N l A, ^N ^N " ° H H [1-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-1H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-((S)-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (MeOD) 5 ppm 8.37 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.12 (ddd, J=3.35, 1.58, 1.39 Hz, 1 H) 3.00 (ddd, J=17.05, 2.02, 1.89 Hz, 1 H) 2.51 (s, 1 H) 1.38 (s, 3 H) 1.34 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 0.89 (br. S., 2 H) 0.77 - 0.84 (m, 2 H) 458.0
134-T
^V°YV\ a N^^ S/N L y ^n N\ 0 H H [2-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-2H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS°-d6) 5 ppm 8.40 (s, 1 H) 8.25 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.05 (s, 1 H) 3.83 (s, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.04 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.73 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 0.85 - 0.88 (m, 2 H) 0.67 - 0.70 (m, 2 H) 444.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-U
F 0JlF N^^\ ^^N V^N~ ) ^N N ^N OH H [1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1- metil-etil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 5 H) 3.35 (s, 3 H) 3.18 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.84 (s, 3 H) 515.9
134-V
fk '—N ^N N N 0 H [1-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-1H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (Me0D) 5 ppm 8.53 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 4.19 (d, J=6.57 Hz, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 0.88 - 0.91 (m, 2 H) 0.79 - 0.83 (m, 2 H) 430.0
134-W
F V-N 0^N N H 0 H [1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1- metil-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pi rimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.06 - 4.12 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 501.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-X
^N^ OH H [1-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-1H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-(5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (MeOD) 5 ppm 8.36 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.16 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 0.87 - 0.90 (m, 2 H) 0.78 - 0.81 (m, 2 H) 444.1
134-Y
Cl T'o \ / \ y~~N H 0 H 4-cloro-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 8.55 (s, 1 H) 8.26 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H) 0.84 - 1.21 (m, 4 H) 437.11
134-Z
^NH H 0 H [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-4-metil- indol-1-carboxllico (DMS0-d6) ppm 12.13 (br. S., 1 H) 10.56 (br. S., 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.29 (br. S., 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 4 H) 2.22 - 2.25 (m, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 0.91 - 0.94 (m, 2 H) 0.76 - 0.79 (m, 2 H) 430.19
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-AA
Cl ^,voy\-\ ir "i y i / ^ O \ / \ /=N '—N <^N H OH (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-cloro-5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) ppm 8.55 (s, 1 H) 8.23 - 8.32 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 1.34 (s, 9 H) 453.14
134-AB
a. V_n o^N N H 0 H (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) ppm 8.52 (s, 1 H) 8.11 - 8.16 (m, 2 H) 7.09 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 4.14 (s, 2 H) 4.08 - 4.10 (m, 2 H) 3.11 (t, J=6.57 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 1.29 (d, J=7.07 Hz, 6H) 419.18
134-AC
& V-N o^N N H 0 H (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) ppm 8.52 (s, 1 H) 8.10 - 8.15 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.14 (s, 2 H) 4.06 - 4.10 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.17 (s, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.92 - 0.96 (m, 2 H) 417.16
134-AD
Cl & '—N J^N H 0 H 4-cloro-(5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) ppm 8.55 (s, 1 H) 8.27 (dd, J=6.06, 2.27 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 3.11 (quinteto, J=6.88 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 439.12
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-AE
& V-N O^N N H O H (DMSO-d6) ppm 8.53 (s, 1 H) 8.11 - 8.16 (m, 2 H) 7.10 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 1.53 - 1.60 485.15
[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidi n-4- iloxi)-4-metil-indol-1 -carboxflico (m, 4 H)
134-AF
jJcf3 U -X ^N N ^N " O H H (DMSO-d6) ppm 8.37 (s, 1 H) 8.13 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 2 H) 7.04 - 7.07 (m, 2 H) 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=10.36 Hz, 2 H) 3.00 (ddd, J=10.11, 6.32, 4.04 Hz, 1 H) 2.90 (dd, J=16.80, 3.41 Hz, 1 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.52 - 1.60 (m, 4 H) 1.23 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 513.18
[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 4-metil-5- ((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
134-AG
eftb £ L X, ^N N ^N " O H H (DMSO-d6) ppm 8.36 (s, 1 H) 8.10 - 8.14 (m, 2 H) 7.05 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.88 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 2.88 (dd, J=16.93, 3.79 Hz, 1 H) 2.37 (dd, J=16.93, 10.61 Hz, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 4 H) 1.22 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.92 - 445.19
(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-metil-5-((S)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico 0.96 (m, 2H)
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-AH
^N " O H H [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 4-metil-5-((S)-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) ppm 8.36 (s, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 3.80 - 3.96 (m, 2 H) 2.87 (s, 1 H) 2.67 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 2.30 - 2.40 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.23 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 1.11 - 1.18 (m, 2 H) 0.90 - 0.97 (m, 2 H) 459.21
134-AI
L A, ^N N ^N " O H H (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-metil-5-((S)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) ppm 8.36 (s, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 3.81 - 3.95 (m, 2 H) 3.10 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 2.99 (br. S., 1 H) 2.89 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.23 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 447.21
134-AJ
OAA V-N 0^N N H 0 H (5-ciclopropil-4-metil-isoxazol-3-il)- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) ppm 8.55 (s, 1 H) 8.25 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=14.91 Hz, 4 H) 2.12 - 2.19 (m, 1 H) 1.95 (s, 3 H) 0.94 - 1.10 (m, 4 H) 417.03
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico
1H RMN (400 MHz)
MS (ESI) m/z (M+1)
134-AK
imagen379
(DMSO-d6) ppm 8.55 (s, 1 H) 8.24 (d, J=8.84, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.07 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz,
1 H) 4.11 (d, J=15.16 Hz, 4 H) 1.98 (s, 3 H) 1.38 (s, 9 H)
433.19
(5-terbutil-4-metil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indoM-carboxllico
134-AL
imagen380
(DMSO-d6) ppm 8.58 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.15 (d, J=13.89 Hz, 4 H) 2.17 - 2.24 (m, 1 H) 1.07 - 1.20 (m, 4 H)
437.11
(4-cloro-5-ciclopropil-isoxazol-3-il)- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indoM- carboxllico
134-AM
imagen381
(DMSO-d6) ppm 8.55 (s, 1 H) 8.24 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.08 - 4.14 (m, 4 H) 1.96 (s, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 1.03 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 0.83 - 0.87 (m, 2H).
431.18
[4-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indoM- carboxllico
134-AN
imagen382
(5-terbutil-4-cloro-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indoM-carboxllico
(DMSO-d6) ppm 8.56 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.03 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 4 H) 1.43 (s, 9 H)
453.14
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-AO
OC0^X^Y^> V-N O^N N H O H (DMS0-d6) ppm 8.55 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.05 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 4.09 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 1.40 (s, 9 H) 463.20
(5-terbutil-4-metoxi-metil-isoxazol-3-il)- amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
134-AP
\-N ^""N N H 0 H (DMS0-d6) ppm 8.57 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.14 (d, J=12.88 Hz, 4 H) 1.48 (s, 3 H) 1.21 - 1.25 (m, 2 H) 0.93 - 0.96 (m, 2 H). 451.12
[4-cloro-5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico
134-AQ
X X ^N " 0 H H (1-terbutil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metil-5-((S)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) ppm 10.69 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.01(d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 3.82 - 3.93 (m, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 1.54 (s, 9 H) 1.22 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 460.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-AR
Fx^F XF N^^\ \i^N L N"\ L A, An N '' ° H H (1-etil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido ((S)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS°-d6) ppm 8.40 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.06 - 7.24 (m, 2 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.18 - 4.37 (m, 2 H) 3.84 - 3.93 (m, 2 H) 2.95 - 2.97 (m, 1 H) 2.85 (d, J=16.67 Hz, 1 H) 2.29 - 2.35 (m, 1 H) 1.38 - 1.42 (m, 3 H) 1.21 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 486.1
134-AS
(f\°^P> Dj- NXX^N \ ,N 11 L ^N l X, -An ^N " ° H H (1-metil-5-trifluoro-metil-1 H-pi razol-3- il)-amida del acido 4-metil-5-((S)-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS°-d6) ppm 11.02 (br. s., 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.02 - 8.21 (m, 2 H) 6.96 - 7.14 (m, 2 H) 6.85 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.5 (s, 3 H) 3.88 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 2.89 - 2.93 (m, 1 H) 2.36 - 2.40 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.22 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 486.0
134-AT
rV°TY\ X / oa 11 V /^N L X. -z~n N " ° H H (5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-3- il)-amida del acido 5-((S)-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico (DMS°-d6) ppm 10.63 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 4.76 (quinteto, J=6.57 Hz, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 2 H) 2.90 - 3.03 (m, 1 H) 2.84 (dd, J=16.80, 3.66 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=16.04, 10.23 Hz, 1 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 1.42 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.21 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 0.87 - 1.03 (m, 2H) 0.59 - 0.76 (m, 2 H) 472.0
5
10
15
20
25
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
134-AU
fiXQ M ^ A ^N N ^N " O H H (DMSO-d6) ppm 8.36 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 460.2
(1-terbutil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico 6.37 (s, 1 H) 3.98 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 2.94 - 3.11 (m, 2 H) 2.41 - 2.49 (m, 4 H) 1.63 (s, 9 H) 1.32 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Ejemplo de ref. 135
Ref-135-A. (-)-5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen383
A una solucion del Ejemplo de ref. 56-S (0.350 gramos, 0.813 milimoles), Et3N (0.57 mililitros, 4.07 milimoles), y dicloro- metano (5 mililitros), se le agrega anhldrido acetico (0.084 mililitros, 0.894 milimoles). Despues de 0.5 horas, la solucion se concentra, y el residuo se divide entre dicloro-metano y NaHCO3 saturado. La capa organica se lava con salmuera. En seguida de secarse, la capa organica se concentra, y el residuo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 1 al 10 % de MeOH/DCM), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 473.2 (M+1); a 27°C en DMSO-d6, la solucion del Ejemplo de ref. 135-A existe como una mezcla de rotameros de amida. Aunque no deseamos obligarnos por la teorla, la rotacion impedida alrededor del enlace de carbonilo del nitrogeno da como resultado dos medios ambientes magneticamente distintos para algunos protones. La 1H RMN se adquiere a 80°C que esta arriba de la temperatura a la que coalescen los picos de 1H de los rotameros separados. (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.95 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.03, 2.34 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 4.61 - 5.43 (m, 2 H) 4.22 (br. S., 1 H) 2.99 (br. S., 1 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 2.11 - 2.19 (m, 4 H) 1.17 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.06 - 1.13 (m, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar. Estos compuestos tambien se preparan a partir del acido carboxllico y la amina correspondientes, utilizando reactivos de acoplamiento peptldico (por ejemplo, HATU, vease el Ejemplo de ref. 40) o utilizando el cloruro de acido carboxllico correspondiente. El Ejemplo 135-BN se prepara mediante un metodo similar utilizando cloroformato de etilo. Para los Ejemplos de ref. 135-I, J, L, P, AC, AD, AE, AF, AG, AH, la remocion de un grupo BOC a partir del nitrogeno en seguida de la formacion de amida se lleva a cabo por medio del tratamiento del compuesto progenitor con TFA en dicloro-metano, como se describe en los ejemplos anteriores.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-Ba
X NAA^N \ ° II L /^N L A An N ^ ° H (+)-5-(I-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)- amida del acido 7-acetil-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMS°-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.16 - 5.22 (m), 5.13 (d), 4.73 - 4.79 (m), 4.48 - 4.63 (m), 4.04 (d), 3.04 - 3.15 (m), 2.78 - 2.88 (m), 2.09 - 2.23 (m), 1.21 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 1.03 - 1.13 (m, 3 H), 0.89 - 0.98 (m, 2H) 473.0
135-Cb
(fV°^^> ^CF3 n\^^n r ° II X^ ' N L A, ^"N ^N " ° H A 5-((S)-[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 7-acetil-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (110°C; DMSO-d6) 5 ppm 10.33 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=3.79Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=19.71 Hz, 1 H) 4.87 (br. S., 1 H) 4.26 (d, J=17.68 Hz, 1 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 2.88 (br. S., 1 H) 2.15 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 4 H) 1.19 (d, J=6.82 Hz, 3H) 541.1
135-Da
X NnA'N \ ° II V ^N l A, An ^N " ° H 5-((S)-7-ciclopropan-carbonil-(5- ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.97 - 5.24 (m), 4.52 - 4.74 (m), 4.03 - 4.23 (m), 2.99 - 3.17 (m), 2.76 - 2.96 (m), 2.14 - 2.23 (m), 2.02 - 2.16 (m), 1.19 - 1.32 (m), 1.05 - 1.13 (m), 0.91 - 0.98 (m), 0.81 - 0.89 (m), 0.71 - 0.81 (m) 499.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-Eb
^X°^^ 1CF3 N\=A"N \ ° L A. ^^N ^N " ° H °x 5-[(S)-[5-(1-trifluoro-metil-ci clopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 6-metil-7- (3-metil-buti ril)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico (110°C; DMS°-d6) 5 ppm 10.98 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 5.02 (d, J=18.69 Hz, 1 H) 4.92 (br. S., 1 H) 4.25 (d, J=18.95 Hz, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 2.83 (br. S., 1 H) 2.35 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 1.48 - 1.62 (m, 4 H) 1.19 (d, J=6.69 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=5.05 Hz, 6 H) 583.2
135-F
^Nx°^^ 3°cfs N\A^N \ ° 11 L An o H [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-[(S)-7-(2,2- dimetil-propionil)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.43 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=19.20 Hz, 1 H) 4.94 - 5.06 (m, 1 H) 4.17 (d, J=19.20 Hz, 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 2.81 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 1.53 - 1.60 (m, 4 H) 1.27 (s, 9 H) 1.21 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 583.2
135-G
X NAA"~n \ ° 11 L An L J An N ° H (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(7-acetil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 2 H), 3.81 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.76 - 2.98 (m, 2 H), 2.08 - 2.26 (m, 4 H), 1.05 - 1.15 (m, 2 H), 0.89 - 0.98 (m, 2 H) 459.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-H
<-'V0Y<V\ "1 I 1 r ,^0 T 1 L s~~N L J 4^N N OH O^ (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(7-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.27 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 2 H), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H) 475.2
135-I
<rY^ iCF3 N A?^N \ 0 11 L ^N o H oY nh2 [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-[(S)-7-(1-amino- ciclopropan-carbonil)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.50 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 5.18 (br. S., 2 H) 4.25 (br. S., 1 H) 2.93 - 3.20 (m, 1 H) 2.80 (d, J=16.67 Hz, 1 H) 1.45 - 1.60 (m, 5 H) 1.20 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 0.94 - 1.04 (m, 1 H) 0.81 - 0.90 (m, 1 H) 0.65 - 0.79 (m, 2H) 581.9
135-J
^cf3 11 V /^N L A, ‘^'N o^A nh2 [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-[(S)-7-(2-amino- 2-metil-propionil)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 5.48 (br. S., 2 H) 4.21 (br. S., 1 H) 3.00 (br. S., 1 H) 2.78 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 4 H) 1.42 (s, 6 H) 1.20 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 583.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-Ka
^xP^^ X N\^"N \ P 11 X^ /-N L A, An ^N " P H X (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-6-metil-7-(3-metil-butiril)- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pi rimidin- 4-iloxi]-indol-1 -carboxflico (DMSP-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (br. S., 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.20 - 5.29 (m), 5.16 (d, J=18.9 Hz), 4.81 (d, J=18.4 Hz), 4.61 - 4.72 (m), 4.49 (d, J=19.2 Hz), 4.05 (d, J=19.2 Hz), 2.97 - 3.09 (m), 2.75 - 2.88 (m), 2.29 - 2.40 (m), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 1.02 - 1.13 (m, 4 H), 0.89 - 0.99 (m, 9 H) 499.1
135-La
xtPm X T i L ^n X X. X^N ^N " P H A, nh2 (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-7-(2-amino-acetil)-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi]-indol-1 -carboxflico (DMSP-d6) 5 ppm 8.51 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.07 - 5.53 (m), 4.65 - 4.81 (m), 4.37 - 4.61 (m), 4.04 - 4.19 (m) 3.43 - 3.69 (m), 2.99 - 3.18 (m), 2.76 - 2.91 (m), 2.07 - 2.20 (m), 1.09 - 1.26 (m), 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 0.86 - 0.94 (m, 2 H) 488.1
135-Ma
X N\7"N \ p 11 A ^"~N l A, x"N ^N " P H (DMSP-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (br. S., 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.10 - 5.31 (m), 4.87 (d), 4.66 - 4.78 (m), 4.54 (d), 4.06 (d), 2.94 - 3.13 (m), 2.76 - 2.92 (m), 2.10 - 2.24 (m), 1.23 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 1.04 - 1.13 (m), 0.97 - 1.03 (m), 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 501.1
5-((S)-7-isobuti ril-(5-ciclopropil-isoxazol- 3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico
1H RMN (400 MHz)
MS (ESI) m/z (M+1)
135-N
imagen384
O
N
(DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. S.,
1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.84 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 3 H), 2.52 - 2.66 (m, 6 H), 1.34 (s, 9 H), 0.90 - 1.03 (m, 6 H)
560.3
(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[7-(3-dietil-amino-propionil)-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico
135-O
imagen385
O^
[5-(1-metil-ciclopropil)-1 H-pi razol-3-il]- amida del acido 5-(7-acetil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico
(DMSO-d6) 5 ppm 10.55 (br. S.,
1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.3 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.65 - 6.73 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 3.74 - 3.85 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 2.76 - 2.84 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.73 - 0.80 (m, 2H)
472.3
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-Pb
N^X^ jJCF3 XX o^H N nh2 [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-[(S)-7-(2-amino- acetil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico (80°C DMSO-d6) 5 ppm 8.51 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.91, 2.34 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.68 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 5.28 (br. S., 2 H) 4.94 (br. S., 2 H) 4.16 - 4.41 (m, 1 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 1.47 - 1.57 (m, 4 H) 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H) 556.1
135-Qb
SOX & k. A, X-N N ^N " O H 5-((S)-7-isobuti ril-[5-( 1 -trifluoro-metil- ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (100°C DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 5.05 (d, J=18.95 Hz, 1 H) 4.94 (br. S., 1 H) 4.26 (d, J=18.95 Hz, 1 H) 2.97 - 3.05 (m, 2 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 1.47 - 1.61 (m, 4 H) 1.20 (d, J=6.69 Hz, 3 H) 1.10 (t, J=7.14 Hz, 6 H) 569.2
135-Rb
n&XQ XX n-n>n XN " O H O^ 5-((S)-7-ciclopropan-carbonil-[5-(1- trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (80°C DMSO-d6) 5 ppm 11.17 (br. S., 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=18.95 Hz, 2 H) 4.33 (d, J=18.57 Hz, 1 H) 2.99 - 3.04 (m, 1 H) 2.85 - 2.92 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 4 H) 1.20 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.78 - 0.89 (m, 4 H) 567.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-Sa
<-'VPY<V\ "1 I 1 r f^O T 1 L An L A, An A O H O^ 5-((S)-7-acetil-(5-terbutil-isoxazol-3-il)- amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.27 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.50 (s), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.16 - 5.24 (m), 5.13 (d, J=19.5 Hz), 4.70 - 4.82 (m), 4.47 - 4.64 (m), 4.05 (d, J=19.7 Hz), 3.02 - 3.16 (m), 2.77 - 2.89 (m), 2.17 (s), 2.12 (s), 1.34 (s), 1.21 (d, J=6.6 Hz), 1.07 (d, J=6.8 Hz) 489.1
135-Ta
XX^N Y O ll A An L A, An A " O H O^ (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.26 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.50 (s), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.16 - 5.22 (m), 5.13 (d, J=19.7 Hz), 4.76 (d, J=18.7 Hz), 4.56 - 4.64 (m), 4.43 - 4.55 (m), 4.05 (d, J=20.0 Hz), 3.03 - 3.17 (m, 2 H), 2.77 - 2.87 (m), 2.17 (s), 2.12 (s), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.21 (d, J=6.8 Hz), 1.07 (d, J=6.8 Hz) 475.1
135-Ua
X NAA^n \ p \ An L A An A " o H P^ 5-((S)-7-ciclobutan-carbonil-(5- ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSP-d6) 5 ppm 11.19 (br. S., 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.3Hz, 1 H), 7.13 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.18 (br. S.), 5.14 (d, J=19.5 Hz), 4.59 (d, J=18.7 Hz), 4.33 - 4.50 (m), 4.06 (d, J= 19.5 Hz), 3.40 - 3.59 (m, 1 H), 2.92 - 3.04 (m), 2.71 - 2.90 (m), 2.04 - 2.36 (m), 1.86 -2.02 (m),1.67- 1.83 (m, 1 H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz), 1.01 - 1.11 (m),0.89-0.98 (m) 513.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-Va
(T ^lA"'" O H O^ (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5- ((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSP-d6) 5 ppm 10.38 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.50 (s), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.65 (app t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.17 - 5.23 (m), 5.13 (d, J=18.7 Hz), 4.69 - 4.81 (m), 4.43 - 4.65 (m), 4.05 (d, J=19.5 Hz), 3.02 - 3.14 (m), 2.78 - 2.89 (m), 2.17 (br. S.), 2.12 (br. S.), 1.21 (d, J=6.6 Hz), 1.08 (d, J=6.8 Hz) 510.1
135-Wa
X N^^N \ P II L Z^N L A, «^N ^N " P H P^X^ (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-6-metil-7-((S)-2-metil- butiril)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.52 (br. S), 8.50 (s), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.24 - 5.30 (m), 5.20 (d, J=19.5 Hz), 4.85 - 4.98 (m), 4.70 - 4.84 (m), 4.52 (d, J=16.4 Hz), 4.07 (d, J=18.7 Hz), 2.98 - 3.10 (m), 2.74 - 2.92 (m), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 1.46 - 1.73 (m), 1.26 - 1.46 (m), 1.22 (d, J=6.6 Hz), 1.01 - 1.13 (m), 0.91 - 0.99 (m), 0.87 (t, J=7.3 Hz), 0.73 - 0.83 (m) 515.3
135-Xa
/VpYM a) L A, An n ^N P H p^ (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo- [1,5-a]-piridin-2-il)-amida del acido 5- ((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.63 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.49 (s), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.16 - 5.23 (m), 5.12 (d, J=19.7 Hz), 4.76 (d, J=17.4 Hz), 4.55 - 4.64 (m), 4.43 - 4.55 (m), 4.04 (d, J=19.7 Hz), 3.96 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.00 - 3.14 (m), 2.75 - 2.87 (m), 2.17 (s), 2.12 (s), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.30 (s, 6 H), 1.21 (d, J=6.8 Hz), 1.07 (d, J=6.6 Hz) 514.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-Ya
N^^\ ^^"N f^,N T 1 L Z^N l A ^N ^N " O H O^ (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-((S)-7- acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.63 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.49 (s), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.15 - 5.24 (m), 5.12 (d, J=19.7 Hz), 4.76 (d, J=18.9 Hz), 4.55 - 4.62 (m), 4.46 - 4.56 (m), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.04 - 3.14 (m), 2.77 - 2.89 (m), 2.34 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.17 (s), 2.12 (s), 1.32 (s, 6 H), 1.21 (d, J=6.8 Hz), 1.07 (d, J=6.8 Hz) 500.1
135-Za
NAA^N \ ,N ll V z^N L X. ^N A '' O H O^V (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-((S)-7- ciclopropan-carbonil-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.63 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.96 - 5.27 (m), 4.42 - 4.73 (m), 4.09 (app t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.99 - 3.17 (m), 2.76 - 2.95 (m), 2.28 - 2.39 (m), 2.07 - 2.21 (m), 1.24 (br. S.), 1.03 - 1.15 (m), 0.81 - 0.91 (m), 0.70 - 0.81 (m) 526.2
135-AAa
(T Y Tn ^NJ< N^A. AA^N \ N II L ' N L A- ^"N A '' O H <A 5-((S)-7-acetil-( 1 -terbutil-1 H-pirazol-3-il)- amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.71 (s, 1 H) 8.42 - 8.59 (m, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 5.02 - 2.77 [se observan 2 juegos de senales a una proporcion de aproximadamente 3/2, totalmente 5 H; 5.02 - 5.27 (m) 4.76 (d, J=18.44 Hz) 4.43 - 4.64 (m) 4.05 (d, J=19.20 Hz) 3.01 - 3.13 (m,) 2.77 - 2.91 (m)] [2.17 (s) 2.12 (s) totalmente 3 H] 1.54 (s, 9H) [1.21 (d, J=6.57 Hz) 1.07 (d, J=6.57 Hz) totalmente 3 H] 488.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-AB
V 7-aN k [5-(1-metil-ciclopropil)-1 H-pi razol-3-il]- amida del acido 5-[7-(3-dietil-amino- propionil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxflico (DMS0-d6) 5 ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.56 (br. S., 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (br. S., 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.77 - 3.89 (m, 2 H), 2.89 - 2.96 (m, 1 H), 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.51 - 2.61 (m, 6 H), 1.41 (s, 3 H), 0.87 - 1.01 (m, 8 H), 0.74 - 0.82 (m, 2 H) 557.3
135-AC
CC€0 X T ^-/-N ^n^ " o H 0*^3 N^ H (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-7-(azetidin-2-carbonil)-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxflico RMN compleja debido a la existencia de tanto rotameros como diaestereomeros 514.1
135-AD
jjo o^H N 0^ nh2 (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-7-(1-amino-ciclopropan- carbonil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.20 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.18 (br. S., 2 H) 4.26 (br. S., 1 H) 3.06 (br. S., 1 H) 2.80 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 2.35 (br. S., 1 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 1.16 - 1.27 (m, 3 H) 1.05 - 1.14 (m, 2 H) 0.91 - 1.03 (m, 3 H) 0.81 - 0.90 (m, 1 H) 0.65 - 0.79 (m, 2 H) 514.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-AE
J-o Nk'C^N \ O II /=n SA o H O^f- nh2 (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-7-(2-amino-2-metil- propionil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.49 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.09 - 4.32 (m, 2 H) 2.93 - 3.13 (m, 2 H) 2.76 (d, J=17.18 Hz, 2 H) 2.64 - 2.69 (m, 1 H) 2.10 - 2.22 (m, 1 H) 1.36 (d, J=4.80 Hz, 6 H) 1.19 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.03 - 1.12 (m, 2 H) 0.90 - 0.98 (m, 2 H) 516.1
135-AFa
11 V /=N l A t^n N O H O^NH2 (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-[(S)-7- (2-amino-acetil)-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.06 - 5.25 (m), 4.64 - 4.83 (m), 4.39 - 4.61 (m), 4.11 - 4.15 (m), 4.09 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.37 - 3.61 (m), 2.97 - 3.14 (m), 2.84 (br. S.), 2.79 (br. S.), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H), 1.15 - 1.25 (m), 1.02 - 1.13 (m). 515.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-AGa
^x°^x X NXs^N \ ° II V /==N l X Xn o^Xx UNH (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-7-(azetidin-3-carbonil)-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 8.53 (s), 8.46 (s) 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1H) 5.17 (m) 5.15 (d, J=19.20 Hz) 4.43 (m) 4.24 - 4.31 (m) 4.10 (d, J=19.45) 3.82 - 3.96 (m) 3.63 - 3.81 (m) 2.94 - 3.06 (m) 2.72 - 2.89 (m) 2.08 -2.19 (m,1H) 1. 18(d, J=6.82 Hz)1.02-1.13 (m) 0.84 - 0.96 (m) 514.1
135-AH
N^^\ XX'-'N X N X Xn N X " ° H X nh2 (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-[(S)-7- (2-amino-2-metil-propionil)-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pi rimidin- 4-iloxi]-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.63 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.28 (br. S., 1 H), 4.27 (br. S., 1 H), 4.09 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.95 - 3.12 (m, 1 H), 2.81 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 1.50 (br. S., 6 H), 1.32 (s, 6 H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 543.2
135-AIa
<x°^ X r nh 11 V /^N l X ^n ^N " ° H O^ [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.56 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.50 (s), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 5.16 - 5.25 (m), 5.12 (d, J=19.7 Hz), 4.76 (d, J=18.7 Hz), 4.55 - 4.63 (m), 4.48 - 4.54 (m), 4.04 (d, J=19.5 Hz), 3.03 - 3.15 (m), 2.74 - 2.88 (m), 2.17 (s), 2.12 (s), 1.41 (s, 3 H), 1.21 (d, J=6.6 Hz), 1.07 (d, J=6.8 Hz), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.74 - 0.80 (m, 2 H) 486.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-AJ a
CC€Q c9 V- <H N 0^ (5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pi razol-2- il)-amida del acido 5-((S)-7-acetil-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.60 (s, 1 H), 8.50 - 8.55 (m), 8.49 (s), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.06 - 5.23 (m), 4.70 - 4.82 (m), 4.40 - 4.66 (m), 3.94 - 4.11 (m), 3.03 - 3.14 (m), 2.78 - 2.91 (m), 2.17 (s), 2.12 (s), 1.21 (d, J=6.3 Hz), 1.00 - 1.10 (m) 472.2
135-AK a
oAl N oJY (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-[(S)-6-metil-7-(2,2,3,3-tetrametil- ciclopropan-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico Debido a la existencia de rotameros alrededor del enlace de amida, la 1H RMN es compleja cuando se toma a 27°C, y por consiguiente, solamente se reporta un listado parcial de senales de RMN. (DMS0-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 2.11 - 2.25 (m, 1 H), 1.20 (s, 6 H), 1.13 (s, 6 H) 555.3
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-ALa
A N^j^n \ P l A, A^N ^N '" O H (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5- ((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.23 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.50 (s), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.17 - 5.25 (m), 5.06 - 5.17 (m), 4.76 (d, J=18.9 Hz), 4.42 - 4.64 (m), 4.05 (d, J=19.2 Hz), 3.02 - 3.16 (m), 2.73 - 2.89 (m), 2.44 (s, 3 H), 2.17 (s), 2.12 (s), 1.21 (d, J=6.8 Hz), 1.07 (d, J=6.8 Hz) 447.0
135-AM
X N^^\ A=^N V— 0 V<10 H 0 (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-ciclopropan-carbonil-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.24 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.07 (s, 1 H) 4.67 (br. S., 2 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H) 1.85 - 2.08 (m, 1 H) 1.09 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 1.02 - 1.18 (m, 1 H) 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 0.83 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 4 H) 471.0
135-AN
X N^^\ ^^N \ 0 \ / L ' n K 0 H 0 (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-isobutiril-6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.24 (s, 1 H) 8.66 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 6.78 (dd, J=3.54, 2.02 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 4.65 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.36 - 3.38 (m, 1H) 2.12 - 2.15 (m, 1H) 1.09 (dd, J=6.57, 5.56 Hz, 8 H) 0.92 - 0.97 (m, 2H) 473.0
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-AO
(f\OTY\ <r\ f N ^N^V F F V O N F O (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del acido 5-(6-acetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.27 (s, 1 H) 8.66 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.92 - 8.05 (m, 1 H) 7.69 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=4.80, 2.27 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.63 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=6.57 Hz, 3H) 500.9
135-AP
X ^n n V 0 H O (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-acetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.13 (br. S., 1 H) 8.59 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.42 (br. S., 1 H) 7.10 (td, J=4.29, 2.78 Hz, 1 H) 6.69 (br. S., 1 H) 6.58 (s, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 4.56 (br. S., 2 H) 2.04 (d, J=5.81 Hz, 3 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 1.02 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 2 H) 0.87 (dd, J=4.55, 2.27 Hz, 2 H) 445.9
135-AQ
X N^^\ ^^"'N V_ O X-n O^N N ^ O H O (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-acetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.26 (br. S., 1 H) 8.66 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 6.77 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 3.10 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 2.11 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 447.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-AR
X N^^\ ^nsJ^N V_ p \— N / ^N NK P H P (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-isobutiril-6,7-dihidro-5H- pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.28 (s, 1 H) 8.66 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.31 - 8.33 (m, 1H) 8.18 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 6.79 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 4.95 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 3.08 - 3.15 (m, 1 H) 2.79 - 2.85 (m, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.09 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 1.08 (d, J=5.56 Hz, 4 H) 475.9
135-AS
N^^\ ^s^N \ P \ / L /^N V P H P [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6-acetil-6,7-dihidro- 5H-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.25 (br. S., 1 H) 8.66 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.24 - 8.42 (m, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 6.77 (br. S., 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 4.90 (br. S., 1 H) 4.64 (br. S., 2 H) 2.10 - 2.11 (m, 3H) 1.46 (s, 3 H) 1.15 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 459.9
135-AT
X N^^\ \i^"N \ p \ / L / N '—N _^'"N N^IP H P [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6-ciclopropan- carbonil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.25 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.28 - 8.31 (m, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 - 7.18 (m, 1 H) 6.78 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.07 (s, 1 H) 4.67 (br. S., 2 H) 1.92 - 1.99 (m, 1H) 1.46 (s, 3 H) 1.16 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 1.16 (d, J=10.86 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 0.89 - 0.99 (m, 1 H) 0.83 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 0.83 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 485.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-AU
oc0^^ X N^^\ \i^N \ 0 \ / V z~N >( [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6-isobutiril-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.25 (s, 1 H) 8.66 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.30 - 8.31 (m, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.41 - 7.59 (m, 1 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 H) 6.79 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 2.84 (dd, J=16.17, 6.82 Hz, 1 H) 1.46 (s, 3 H) 1.15 - 1.17 (m, 2 H) 1.07 - 1.10 (m, 6H) 0.93 - 0.95 (m, 2 H) 487.9
135-AV
X N^^\ ^^"N L. 0 w >v~N V 0 H 0 (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-acetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.19 (br. S., 1 H) 8.59 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.23 - 8.25 (m, 1 H) 8.11 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (br. S., 1 H) 7.43 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 6.70 (br. S., 1 H) 6.71 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.61 (s, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 4.57 (s, 3 H) 2.04 (d, J=6.32 Hz, 5 H) 1.28 (s, 9H) 461.9
135-AW
XF N^^^ \^^N V 0 \—N X"N N V^0 H 0 [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(6-ciclopropan- carbonil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.45 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.51 (d,J=2.53 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (t, J=3.28 Hz, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.07 (s, 1 H) 4.66 (d, J=3.28 Hz, 2 H) 1.80 -2.10 (m, 1 H) 1.44 - 1.70 (m, 4 H) 0.71 - 0.95 (m, 4H) 539.9
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-AX
f^F \ / V An >( °N [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(6-isobuti ril-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.46 (s, 1 H) 8.66 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 7.19 (dt, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.79 (dd, J=3.28, 1.77 Hz, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 4.65 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.75 - 2.92 (m, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 4 H) 1.01 - 1.22 (m, 6 H) 541.9
135-AY
A U.N °^N N ^ ° H ° (5-metil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5- (6-acetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.24 (s, 1 H) 8.66 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 6.78 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.64 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=6.57 Hz, 3H) 419.1
135-AZa
(fV°^^ X N^^N \ ° 11 L Z^N L A ^^N A " O H (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- 4-metil-indol-1-carboxllico (DMS°-d6) ppm 11.28 (s, 1 H) 8.49 (br. S.) 8.46 (br. S.) 8.13 - 8.17 (m) 8.12 (br. S.) 7.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.20 (br. S.) 5.16 (br. S.) 5.11 (br. S.)4.80 (br. S.) 4.75 (br. S.) 4.57 - 4.63 (m) 4.55 (br. S.) 4.50 (br. S.) 4.05 (d, J=19.45 Hz, 1 H) 3.05 - 3.18 (m) 2.82 - 2.91 (m) 2.21 (s, 3 H) 2.18 (s, 2 H) 2.13 (s, 1 H)1.29 (d,J=7.07 Hz, 6 H) 1.21 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.08 (d, J=6.82 Hz, 1H) 489.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-BAb
N\ p \ \ L /^N L A, ^^N ^N " P H P^ [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi)-4-metil-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) ppm 11.25 (s, 1 H) 8.49 (br. S.) 8.46 (br. S.) 8.13 - 8.16 (m) 8.12 (s, 1 H) 7.10 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 5.17 - 5.24 (m) 5.16 (br. S.) 5.11 (br. S.) 4.80 (br. S.) 4.75 (br. S.) 4.56 - 4.64 (m) 4.54 (br. S.) 4.50 (br. S.) 4.08 (br. S.) 4.03 (br. S.) 3.13 - 3.18 (m) 3.07 - 3.13 (m) 2.85 - 2.91 (m) 2.84 (br. S.) 2.21 (s, 3 H) 2.18 (s, 2 H) 2.13 (s, 1 H) 1.21 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.13 - 1.18 (m, 2 H) 1.08 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 501.2
135-BB
J^CF3 U-n p^N N ^ P H P [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(6-acetil-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMSO-d6) ppm 11.45 (s, 1 H) 8.66 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 7.19 (ddd, J=8.97, 4.55, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (dd, J=4.04, 1.52 Hz, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 2.11 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H) 513.1
135-BCa
XCf3 l A 'x'N ^N " P H P^ [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-((S)-7-acetil-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-4-metil-i ndol-1- carboxllico (DMSO-d6) ppm 11.42 (s, 1 H) 8.48 (br. S.) 8.46 (br. S.) 8.13 - 8.16 (m) 8.12 (br. S.) 7.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.17 - 5.23 (m) 5.16 (br. S.) 5.11 (br. S.) 4.80 (br. S.) 4.75 (br. S.) 4.57 - 4.64 (m) 4.54 (br. S.) 4.50 (br. S.) 4.07 (br. S.) 4.02 (br. S.) 3.15 (br. S.) 3.12 (m) 2.82 - 2.91 (m) 2.21 (s, 1 H) 2.17 (s, 1 H) 2.12 (s, 1 H) 1.52 - 1.59 (m, 2 H) 1.21 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 1.08 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 555.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-BD
^i0^^ Jo W >n ^ 0 H O [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6-acetil-6,7-dihidro- 5H-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-4- metil-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) ppm 11.23 (br. S., 1 H) 8.62 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.03 - 8.25 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.97, 6.19 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.82 - 5.09 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 2.26 (d, J=4.04 Hz, 3 H) 2.11 (d, J=8.59 Hz, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.08 - 1.24 (m, 2 H) 0.87 - 1.01 (m, 2 H) 473.2
135-BEa
X N\s^N \ 0 \ \ \ / N ^N " O H O^ (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- 4-metil-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) ppm 11.24 (s, 1 H) 8.48 (br. S.) 8.46 (br. S.) 8.12 - 8.17 (m) 8.11 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 5.16 - 5.24 (m) 5.15 (br. S.) 5.11 (br. S.) 4.80 (br. S.) 4.75 (br. S.) 4.58 (d, 1 H) 4.54 (br. S.) 4.50 (br. S.) 3.99 - 4.10 (m) 3.16 (br. S.) 3.12 (br. S.) 2.19 - 2.24 (m, 3 H) 2.15 - 2.19 (m, 2 H) 2.12 (br. S.) 1.18 - 1.25 (m, 2 H) 1.05 - 1.11 (m, 3 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H) 487.2
135-BF
JXs V 0 H 0 [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(6-acetil-6,7- dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pi rimidin-4- iloxi)-4-metil-i ndol-1-carboxllico (DMS0-d6) ppm 11.44 (s, 1 H) 8.62 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.04 - 8.26 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.84, 5.81 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.84 - 5.07 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 2.26 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 2.11 (d, J=8.59 Hz, 3 H) 1.44 - 1.63 (m, 4 H) 527.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-BG
X W >iTN ^ P H P (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-acetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) ppm 11.22 (s, 1 H) 8.62 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.02 - 8.25 (m, 2 H) 7.11 (dd, J=8.72, 5.94 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.84 - 5.08 (m, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 2.26 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 2.15 - 2.20 (m, 1 H) 2.11 (d, J=8.59 Hz, 3 H) 1.06 - 1.12 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H) 459.2
135-BHa
X N\^^N \ p 11 V / N l A ^"N ^N " P H X 5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-7-propionil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (br. S., 1 H), 8.28 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.07 - 5.30 (m, 0 H), 4.78 (d, J=22.1 Hz, 0 H), 4.64 (br. S., 0 H), 4.49 (d, J=18.9 Hz, 0 H), 4.06 (d, J=18.6 Hz, 0 H), 2.99 - 3.14 (m, 0 H), 2.78 - 2.89 (m, 0 H), 2.10 - 2.25 (m, 1 H), 1.16 - 1.26 (m, 0 H), 0.99 - 1.12 (m, 0 H), 0.90 - 0.98 (m, 0 H) 487.1
135-BIa
X N^^A \^"N \ P 11 \ /-N L A n A " O H 5-((S)-7-Butiril-(5-ciclopropil-isoxazol-3- il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.13 (br. S., 1 H), 8.50 (br. S., 1 H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.19 - 5.25 (m), 5.11 - 5.18 (m), 4.79 (d, J=18.6 Hz), 4.59 - 4.70 (m), 4.44 - 4.53 (m), 4.01 - 4.09 (m), 3.00 - 3.12 (m), 2.78 - 2.88 (m), 2.36 - 2.48 (m), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 1.47 - 1.64 (m, 2 H), 1.20 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 1.03 - 1.11 (m), 0.90 - 0.97 (m) 501.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-BJa
^ F^-F i x.. y~N n ^N " O H O^ (1 -etil-5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pi rimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.08 (s, 1 H) 8.48 - 8.55 (m, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.10 - 5.12 (m) 4.74 (br. s.) 4.52-4.54 (m) 4.24 (d, J=7.07 Hz) 4.01 - 4.10 (m) 3.10 (br. s.) 2.85 (br. s.) 2.11 - 2.18 (m) 1.42 (t, J=7.33 Hz) 1.20 - 1.22 (m) 1.08 - 1.10 (m) 528.1
135-BKa
rYtt> A-/ N^^\ ^^"N J=n,N /\ ^N^'"" O H O^ (1-terbutil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.54 (s, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 5.15-5.35 (m, 1 H) 4.054.58 (m, 2 H) 3.05-3.20 (m, 1H) 2.79 - 2.86 (m, 1 H) 2.45 (s, 3H) 2.12-2.17 (m, 3 H) 1.59 (s, 9 H) 1.07-1.23 (m, 3 H) 502.1
135-BLa
^ F^F Pv- II V ^N L A, ^^N ^N " O H O^ (1-metil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pi rimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (s, 1 H) 8.46 - 8.56 (m, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.13 (m) 4.76 (m) 4.47 - 4.62 (m,) 4.06 (s) 3.99 - 4.04 (m) 3.95 (s, 3 H) 3.11 (br. S.) 3.05 - 3.09 (m) 2.85 (br. S.) 2.17 (br. S.) 2.12 (br. S.) 1.23 - 1.28 (m) 1.17 - 1.23 (m) 1.10 (s) 514.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-BMa
NS^Q J> A ^N N ^N " O H 1 (DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.07 - 8.19 (m, 2 H) 7.10 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.98 - 5.28 (m) 4.49 - 4.73 (m) 4.02 - 4.19 (m) 3.12 (br. s.) 2.90 (br. s.) 2.22 (s, 3 H) 2.14 - 2.20 (m, 1 H) 1.23 (br. s.) 1.05 - 1.13 (m) 0.91 - 0.98 (m) 0.82 - 0.89 (m) 0.73 - 0.82 (m) 513.2
(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-7-ciclopropan-carbonil-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4d]- pirimidin-4-iloxi)-4-metil-i ndol-1- carboxllico
135-BNa
nY A X, A ^N N A " O H O^"O k (DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.01 - 8.20 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.67 - 4.88 (m) 4.22 - 4.34 (m) 4.13 (qd, J=7.07, 1.26 Hz, 2 H) 2.95 - 3.07 (m) 2.78 - 2.92 (m) 2.21 (s, 3 H) 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H). 517.1
etil-ester del acido (S)-4-[1-(5- ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-4- metil-1H-indol-5-iloxi]-6-metil-5,8- dihidro-6H-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-7- carboxllico
135-BOa
Jo L A, ^N N ^N " O H (DMSO-d6) 5 □ 11.21 (s, 1 H) 8.46 (br. s., 1 H) 8.03 - 8.21 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.08 - 5.27 (m, 1 H) 4.80 (br. s.) 4.62 (br. s.) 4.42 - 4.53 (m) 3.99 - 4.14 (m) 3.05 - 3.18 (m) 2.88 (br. s.) 2.21 (s, 3 H) 2.14 - 2.19 (m) 1.21 (br. s.) 1.01 - 1.12 (m) 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 501.2
(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-metil-5-((S)-6-metil-7-propionil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4d]-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxllico
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
135-BPa
& I X. <^N N ^N " O H O^ (1-metil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pi rimidin- 4-iloxi)-4-metil-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5011.03 (s, 1 H) 8.43 - 8.51 (m, 1 H) 8.08 - 8.19 (m, 2 H) 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 6.85 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.13 (m) 4.71 - 4.82 (m) 4.59 (br. s.) 4.46 - 4.56 (m) 4.00 - 4.11 (m) 3.95 (s, 3 H) 3.07 - 3.18 (m) 2.81 - 2.92 (m) 2.21 (s, 3 H) 2.17 (s, 2 H) 2.12 (s, 1 H) 1.21 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 1.08 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 528.2
135-BQa
"" O H O^ (1-etil-5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-((S)-7-acetil-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi)-4-metil-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5011.07 (s, 1 H) 8.42 - 8.51 (m, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 6.85 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 5.13 (m) 4.75 (br. s.) 4.54 (br. s) 4.24 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.05 (m) 2.81 - 2.92 (m) 2.21 (s, 3 H) 2.17 (s) 2.12 (s) 1.42 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.22 (m) 1.08 (m) 542.21
a Espectros de 1H RMN recolectados a 27°C en una solucion de DMSO-d6. A esta temperatura, compuestos identificados existen como una mezcla de rotameros de amida (presumiblemente debido a la rotacion impedida alrededor del enlace de carbonilo del nitrogeno). Esto no permite la asignacion inequlvoca de cada senal de la RMN de protones. Para las senales que incluyen ambos rotameros, se anota la asignacion de cambio, acoplamiento, y numero de protones. Otros picos correspondientes a los rotameros individuales se anotan mediante el cambio y el acoplamiento. b Espectros de 1H RMN recolectados a la temperatura enlistada con la Tabla para las muestras en solucion de DMSO-d6. A la temperatura especificada, la velocidad de rotacion alrededor del enlace de amida es suficientemente rapida para que las senales de 1H RMN para los rotameros separados hayan tenido coalescencia en una sola senal, permitiendo de esta manera la asignacion de cada senal del espectro de RMN de protones.
Ejemplo de ref. 136
Ref-136-A. 5-((S)-7-etil-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen386
Se prepara mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo de ref. 37. MS (ESI) m/z 459.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.59 - 3.75 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 5 2.93 (dd, J=16.7, 5.3 Hz, 1 H), 2.67 - 2.77 (m, 1 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 8 H),
0.91 - 0.98 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
136-B
^O^^ ^CFS n^k k^N r o 1 1 V >-N l A An A " O H k (DMSO-d6) 5 ppm 11.45 (br. S., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.76 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 2.93 (dd, J=17.0, 4.7 Hz, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 1.52 - 1.59 (m, 5 H), 1.03 - 1.12 (m, 5 H) 527.2
5-((S)-[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 7-etil-6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico
136-C
^voyv\ N^k fkNH A ^N N ^N " O H k [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-((S)-7-etil-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 12.12 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.03 - 3.19 (m, 1 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.52 - 2.65 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.02 - 1.13 (m, 6 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.74 - 0.81 (m, 2 H) 472.2
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
136-D
^v°y"v\ X XXn f° XI \ / N l X. ^N k 5-((S)-7-etil-(5-terbutil-isoxazol-3-il)- amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMS°-d6) 5 ppm 11.26 (br. S., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.67 - 6.71 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.81 - 2.87 (m, 2 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 2.58 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H). 461.2
136-E
^x°^^ X N^^\ \?^N \ ° || \ Z^N L X. X"N ^N " ° H X 5-((S)-7-isopropil-(5-ciclopropil-isoxazol- 3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (br. S., 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.60 - 3.81 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 2.91 (dd, J=17.94, 2.53 Hz, 1 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 1.11 - 1.18 (m, 6 H) 1.05 - 1.11 (m, 3 H) 1.02 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 0.90 - 0.97 (m, 2 H) 473.1
136-F
fO NXs^N \ ,N T 1 V >^N L X. <^N ^N " ° H k (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo- [1,5-a]-piridin-2-il)-amida del acido 5- ((S)-7-etil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 10.62 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.96 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.57 - 3.71 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.92 (dd, J=17.1, 4.7 Hz, 1 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 2 H), 1.92 - 2.09 (m, 1 H), 1.57 - 1.74 (m, 1 H), 1.30 (s, 6 H), 1.10 (d, 3 H), 1.08 (t, 3 H) 500.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
136-G
"I t J-. ^ i^O I 1 L /-N l /I ^N N OH 1 (DMS0-d6) 5 ppm 11.25 (br. S., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.84 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.71 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H) 447.2
(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(7-m etil-5,6,7,8-tetra h i d ro-pi rido-[3,4- d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico
136-H
^x0^^ X N\^^N \ 0 II V ^N l ^~~N ^N " 0 H (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-6-metil-7-propil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 11.21 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.66 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=17.05, 4.67 Hz, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 1.43 - 1.61 (m, 2 H) 1.01 - 1.13 (m, 5 H) 0.82 - 0.98 (m, 6 H) (d, J=6.06 Hz, 3 H) 0.90 - 0.97 (m, 2 H) 473.1
136-I
f-vW\ Xi n^L \^"n j^,'n o H k 5- ((S)-(4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo- [1,2-b]-pirazol-2-il)-amida del acido 7-etil- 6- metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.62 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 3.66 (br. S., 2 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 2.92 (dd, J=17.2, 4.8 Hz, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.29 - 2.38 (m, 3 H), 1.32 (s, 6 H), 1.09 (d traslapado, J=6.8 Hz, 3 H), 1.06 (t traslapado, J=6.8 Hz, 3 H). 486.1
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
136-J
X NAA^N \ ° 1 1 L ^n l A ^N ^N " ° H 1 5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS°-d6) 5 ppm 11.24 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.75 (d, J= 17.6 Hz, 1 H), 3.48 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=16.9, 4.0 Hz, 1 H), 2.72 (dq, J=12.5, 6.4 Hz, 1 H), 2.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.03 - 1.12 (m, 2 H), 0.91-0.99 (m,2H) 445.1
136-K
ffNP°^^P» J^CF3 N^^\ Xi^N V ° 11 V /=N l A -z N X 5-((S)-[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-amida del acido 7- ciclopropil-metil-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.43 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.73 - 3.84 (m, 2 H) 3.17 - 3.23 (m, 1 H) 2.94 (dd, J=17.43, 5.31 Hz, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 1.54 - 1.59 (m, 4 H) 1.07 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 0.86 - 0.93 (m, 1 H) 0.51 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 0.13 - 0.17 (m, 2 H) 553.2
136-L
n^^A \An \ ° II A ' N N O H k (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.71 - 2.90 (m, 4 H), 2.59 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 1.02 - 1.19 (m, 5 H), 0.86 - 0.98 (m, 2 H), 445.2
Ejemplo de ref. 137
Ref-137-A. 1-[5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-il]-etanona.
O
imagen387
HO^
N
O
A una solucion del 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1H-indol (12 gramos, 36.2 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros), se le agregan NaH (1.74 gramos, 43.5 milimoles), y anhidrido acetico (5.13 mililitros, 54.3 milimoles). Despues de 1 hora, la reaccion se apaga con cloruro de amonio acuoso, y se extrae con EtOAc. La mayor parte de 5 las impurezas se eliminan pasandolas a traves de una columna de gel de silice, eluyendo con 50:50 de heptano:EtOAc, para dar la 1-[5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-il]-etanona cruda. Esta se disuelve entonces en TFA (300 mililitros), y se calienta a 100°C durante 6 horas. En este punto, el solvente se elimina, y se aisla la 1-[5-(6-hidroxi- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-il]-etanona por medio de cromatografia en columna por evaporation instantanea, eluyendo con EtOAc. MS (ESI) m/z 284.0 (M+1).
10 Ref-137-B. Terbutil-ester del acido [6-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-carbamico
imagen388
A una solucion de la 1-[5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-il]-etanona (7.92 gramos, 28.0 milimoles) en dicloro- metano (300 mililitros), se le agregan MsCl (3.27 mililitros, 41.9 milimoles), y trietil-amina (7.79 mililitros, 55.9 milimoles), seguidos por DMAP (0.342 gramos, 2.80 milimoles). En este punto, la reaccion se agita durante 1 hora a 15 0°C. Entonces se agrega agua, y la reaccion se extrae con EtOAc. A una solucion del producto concentrado (11.2
gramos, 31.0 milimoles) en tetrahidrofurano (1000 mililitros), se le agrega metil-amina (2 M en tetrahidrofurano) (465 mililitros, 930 milimoles), y la reaccion se agita durante 24 horas. En este punto, el solvente se elimina, y el residuo se vuelve a disolver entonces en dicloro-metano (300 mililitros), y se agrega anhidrido de Boc (8.64 mililitros, 37.2 milimoles). Despues de 10 horas, el solvente se evapora, y el residuo se separa utilizando cromatografia en columna 20 por evaporacion instantanea eluyendo con Heptano:EtOAc, de 100:0 a 50:50, para dar el compuesto del titulo. MS (ESI) m/z 355.1 (M+1).
137-C. (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxnico.
imagen389
El terbutil-ester del acido [6-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-carbamico (300 miligramos, 0.846 milimoles) se 25 disuelve en dimetil-formamida (8.46 mililitros), se enfria a 0°C, y se inunda con nitrogeno. Se agrega NaH (102 miligramos, 2.54 milimoles). La reaccion se agita en el bano de hielo durante 30 minutos antes de agregar el Ejemplo de ref. 5-F (439 miligramos, 1.270 milimoles) en 6 mililitros de N,N-dimetil-formamida. Despues de 2 horas, la reaccion se enfria en un bano de hielo, y se diluye con 15 mililitros de acetato de etilo y se apaga con 2 mililitros de una solucion saturada de cloruro de amonio. La mezcla se diluye con acetato de etilo, y se coloca en un embudo de separation. La 30 capa organica se elimina, y la capa de agua se extrae con otros 50 mililitros de acetato de etilo. Los organicos combinados se secan, y se concentran. El solido se disuelve en 10 mililitros de dicloro-metano, se enfria a 0°C, y se trata con 2 mililitros de TFA. Despues de 30 minutos se elimina el bano de hielo, y despues de 1 hora adicional, se concentra la reaccion, y entonces se diluye con 10 mililitros de acetato de etilo. La solucion se trata con 3 mililitros de
hidroxido de amonio. La solucion se concentra nuevamente hasta obtener un solido blanco. El solido se absorbe sobre sliice, y se separa por medio de cromatografla por evaporacion instantanea (del 0 al 10 % de NH3/MeOH:DCM) para obtener el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 406.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 5 7.11 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.96 (t,
J=7.07 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar al anterior, o mediante un metodo similar a los descritos para el Ejemplo de ref. 19, el Ejemplo 112-D, y/o el Ejemplo de ref. 76-D.
137-D
!iY€0 $ V .hT' H (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2- b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-(6- metil-amino-metil-pi rimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.64 (br. S., 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.04 - 4.14 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.32 (s, 6 H) 432.1
137-E
T x-/~N HN 0 H 1 [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida del acido 5-(6-metil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.12 - 1.14 (m, 2 H) 0.84 - 1.00 (m, 2 H) 419.0
137-F
nYCQ X- J ^/~N HN^ 0 H 1 (5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.24 (br. S., 1 H) 10.56 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.22 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.88 - 1.95 (m, 1 H) 0.84 - 0.99 (m, 2 H) 0.72 (dd, J=4.80, 2.02 Hz, 2 H) 404.1
137-G
r"VO'lTV\ X N^^ \^''N L ,NH J ^~~N '''n' 0 H 1 (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-dimetil-amino-metil-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (s, 1 H) 8.67 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 - 7.14 (m, 1 H) 6.97 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.51 (s, 2 H) 2.21 (s, 6 H) 2.19 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 420.1
137-H
n\i^N \— /Nn\ \ „r~~N HN^ 0 H 1 (1 -terbutil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.73 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.10 - 7.12 (m, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 1.54 (s, 9 H) 420.1
137-I
/YVn r N^^N t='NH 1 V >~N \ t~~N HN^ 0 H A (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-ciclopropil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.22 (br. S., 1 H), 10.59 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.26 - 8.41 (m, 1 H), 8.17 (br. S., 1 H), 7.42 (br. S., 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.70 (br. S., 1 H), 6.26 - 6.41 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 2.86 - 3.04 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.30 - 0.40 (m, 2 H), 0.21 - 0.27 (m, 2 H) 432.1
137-J
\\ \ [I J / t^Mu n r_MH 1 \ >-N J ^~~N HN^ O H J (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-etil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 2.97 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 2.57 - 2.59 (m, 2H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 1.03 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 420.1
137-K
X NV L nh T 3l ' n J 4^N HN^ 0 H H (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-propil-amino-metil-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 - 7.12 (m, 1H) 7.06 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 2.95 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 1.40 -1.43 (m, 2H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 1.22 (br. S., 1 H) 0.81 - 0.88 (m, 4 H) 434.2
137-L
rV0'iTV\ X Nv l nh \ 3l ' n HN 0 H (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(Isopropil-amino-metil)- pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.21 (br. S., 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.11 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 2.94 - 2.99 (m, 1 H) 2.73 - 2.76 (m, 1 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.00 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 434.2
137-M
rV0Y"V\ 'X NV 1!^n f nh 1 L /^N J N HN O H 6 (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-ciclobutil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.21 (br. S., 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.09 - 7.12 (m, 1H) 7.05 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 3.17 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 2.02 - 2.09 (m, 2 H) 1.51 - 1.72 (m, 4 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6H) 446.2
137-N
AyVM Y 1 l ' N HN 0 H 1 (5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6-metil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 1.81 - 1.99 (m, 1 H) 0.96 - 0.99 (m, 2 H) 0.59 - 0.73 (m, 2 H) 418.1
137-O
f^f 0 Uv c,n' T ^N HN 0 H 1 (1 -metil-5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6-metil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 446.1
137-P
r-WV\ i UV f' N"\ T 3l ' n 1 ^N F HN^ 0 H 1 [5- metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazol-3- il]-amida del acido 5-(6-metil-amino- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 - 7.13 (m, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 4.97 - 5.05 (m, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 2.26 - 2.35 (m, 6H) 460.1
137-Q
X N\jS^'-n \ 0 J ^N HN 0 H 1 (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.28 - 1.31 (m, 6 H) 407.1
137-R
X N^^ \^^N \ 0 1 Y Z^N J 'Z^N HN^ 0 H 1 (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.66 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 1.08 (dd, J=8.46, 2.65 Hz, 2 H) 0.94 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 2 H) 405.1
137-S
J^CF3 N^ C /NH 1 V >~N J ■x'N HN^ 0 H 1 [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-1H- pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-metil- amino-metil-pirimidi n-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.79 (br. S., 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (br. S., 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.67 (br. S., 1 H) 3.72 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.40 (br. S., 2 H) 1.29 (br. S., 2 H) 472.2
137-T
N^^ ^^N \ 0 T V >-N J 'T-N HN 0 H Me0^^ (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[(2-metoxi-etil-amino)-metil]- pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 3.38 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 2.68 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H) 449.0
137-U
/YYn X N-X ^^N \X 'N — J N HN^ 0 H 1 (1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.67 - 3.71 (m, 5 H) 2.27 - 2.30 (m, 6 H) 392.2
137-V
^0 N^^ ^^-'N \ 0 1 ' N HN 0 H 1 [5-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)- isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-metil- amino-metil-pirimidi n-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.75 - 6.78 (m, 2 H) 6.30 - 6.31 (m, 1 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 3.46 (ddd, J=11.75, 8.59, 2.91 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.05 (d, J=9.85 Hz, 2 H) 1.64 - 1.71 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H) 463.2
137-W
f'V0'iTY\ N V 'V'N f NH T L ' n J ■y-'N HN^ 0 H 1 [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]- amida del acido 5-(6-metil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 12.13 (s, 1 H) 10.57 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 0.91 - 0.95 (m, 2 H) 0.76 - 0.80 (m, 2 H). 418.2
137-X
1/ N^ ^^"•N \ N \ T L ' n J ^N HlY 0 H 1 (1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6-metil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.64 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 4.37 - 4.58 (m, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 2.29 (d, J=3.54 Hz, 6 H) 1.38 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 420.2
137-Y
^CF3 n V L^n f 0 T V \ ■y'N HN 0 H 1 [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(6-metil-amino- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.67 (s, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 2.30 - 2.34 (m, 3 H) 1.50 - 1.59 (m, 4 H) 473.2
137-Z
J^CF3 na \^^n r0 T V x N J ^N h2n^ 0 H [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol- 3-il]-amida del acido 5-(6-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.67 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.85 (s, 2 H) 1.49 - 1.57 (m, 4 H) 459.1
137-AA
rV0TM X NN"\ \ -^~~N HN^ 0 H 1 (5- ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6-metil-amino-metil- pirimidin-4 iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.64 (br. s., 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 4.15 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 1.32 - 1.43 (m, 3 H) 0.93 - 1.04 (m, 2 H) 0.60 - 0.73 (m, 2 H) 432.2
137-AB
NVtt^ X-4 N^^N \ N T L Z~N 1 <Z~~N HN^ 0 H 1 (1,5-diciclopropil-1 H-pi razol-3-il)-amida del acido 5-(6-metil-amino-metil- pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.64 (br. s., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 3.70 (s, 2 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 0.99 - 1.12 (m, 6 H) 0.69 - 0.74 (m, 2 H) 444.2
137-AC
Jnj 1 V / N \ ■x'N HN^ O H 1 (5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-3- il)-amida del acido 5-(6-metil-amino- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.66 (br. s., 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 4.76 (quinteto, J=6.57 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.86 - 2.00 (m, 1 H) 1.42 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 0.91 - 1.04 (m, 2 H) 0.60 - 0.72 (m, 2 H) 446.2
137-AD
N^ ^^N \ N 1 V ' n 1 ^~~N HN 0 H 1 [1-metil-5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)- 1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6- metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol- 1-carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 8.65 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.49 - 1.52 (m, 2H) 1.30 - 1.34 (m, 2 H) 486.2
137-AE
^V°Y'V\ X 0 Uv f_N" T HN^ ° H 1 (5-isopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)- amida del acido 5-(6-metil-amino-metil- pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico (DMS0-d6) 5 ppm 10.62 (br. s., 1 H) 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 3.72 (s, 5 H) 3.04 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.22 - 2.38 (m, 3 H) 1.23 (d, J=6.82 Hz, 6H) 420.2
Ejemplo de ref. 138
Ref-138-A. (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen390
Se prepara mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo de ref. 86A. MS (ESI) m/z 481.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.65 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 5 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.29 - 2.38 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-138-B. (5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il)-amida del acido 5-(6-metano-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxllico.
imagen391
10 MS (ESI) m/z 453.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.62 (s, 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2 H).
Ejemplo de ref. 139
Ref-139-A. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(7-metano-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin- 15 4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
imagen392
O=S = O
Se prepara mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo de ref. 35.
MS (ESI) m/z 495.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 20 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H),
0.89 - 0.99 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-139-B. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(7-metano-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1 -carboxllico.
imagen393
N O
H
O=S=O
MS (ESI) m/z 511.2 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 11.27 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, 2 H), 1.34 (s, 9 H).
5 Ref-139-C. 5-((S)-7-metano-sulfonil-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-
d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
MS (ESI) m/z 509.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 10 4.29 - 4.63 (m, 3 H), 3.06 (s, 4 H), 2.80 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 2.10 - 2.27 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.03 - 1.14
(m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H).
Ref-139-D. [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-metano-sulfonil-6,7-dihidro-5H-pirrolo- [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
15 MS (ESI) m/z 549.15 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.45 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.71 - 4.77 (m, 4 H) 3.10 (s, 3 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H).
Ejemplo de ref. 140
Ref-140-A. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-((S)-6-metil-7-metil-carbamoil-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido- 20 [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen394
/
O
O=S=O
imagen395
imagen396
NH
Se prepara mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo de ref. 41-C. MS (ESI) m/z 502.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 11.22 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.74 (d, 5 J=4.55 Hz, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 3 H) 3.00 (dd, J=17.05, 4.67 Hz, 1 H) 2.59 - 2.66 (m, 4 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 -
1.15 (m, 5 H) 0.89 - 1.00 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Ref-140-B. [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-((S)-6-metil-7-metil-carbamoil-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico.
imagen397
10
NH
MS (ESI) m/z 501.3 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 2.87 (dd, J=15.8, 4.7 Hz, 4 H), 2.64 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.72 - 0.82 (m, 2 H).
15 Ejemplo de ref. 141
(S)-etil-amida del acido 4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4- d]-pirimidin-7-carboxllico.
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Se prepara mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo de ref. 36, utilizando isocianato de etilo. MS (ESI) 20 m/z 502.1 (M+1); existen rotameros a 27°C en DMSO-d6, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.68 - 4.85 (m, 2 H) 4.14 (d, J=18.95 Hz, 1 H) 3.11 (ddd, J=7.26, 5.12, 2.53 Hz, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 1.02 - 1.13 (m, 8 H) 0.89 - 0.99 (m, 2
H).
Ejemplo de ref. 142
Ref-142-A. Metil-ester del acido 1-hidroxi-metil-ciclopropan-carboxllico.
O
/
O^
OH
5 Una solucion del metil-ester del acido ciclopropan-1,1-dicarboxllico (9 gramos, 62.4 milimoles) en tetrahidrofurano (180 mililitros), se enfrla a 0°C, y se agregan trietil-amina (9.7 mililitros, 69.6 milimoles), y cloruro de 3-metil-butirilo (9.1 mililitros, 9.6 milimoles), y la reaccion se agita durante 1 hora. En un matraz separado, el borohidruro de sodio (7.1 gramos, 188 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (100 mililitros)/H2O (25 mililitros), y se enfrla a 0°C. El anhldrido mixto se filtra a traves de un embudo sinterizado para remover las sales de la reaccion anterior, y se agrega al matraz 10 que contiene borohidruro de sodio, y la reaccion se agita durante 1 hora a 0°C. Se agrega HCl 1N, y el producto se extrae con EtOAc, y luego con CCbH/iPrOH. Se purifica entonces por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea, eluyendo con Heptano/EtOAc (de 100:0 a 20:80), para dar el metil-ester del acido 1-hidroxi- metil-ciclopropan-carboxllico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 0.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 0.85 - 0.88 (m, 1 H).
15 Ref-142-B. 3-(1-hidroxi-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo.
N
imagen399
O
OH
A una solucion de LDA (115 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros) a -78°C, se le agrega una solucion del metil- ester del acido 1-hidroxi-metil-ciclopropan-carboxllico (5 gramos, 28.4 milimoles) en CH3CN (5.91 mililitros, 115 milimoles). La reaccion se deja alcanzar la temperatura ambiente. En este punto se apaga con HCl 1N (200 mililitros), 20 y se extrae con EtOAc (200 mililitros, 3 veces). Se seca entonces y se evapora, para dar el 3-(1-hidroxi-metil- ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4.26 (s, 2 H) 4.03 (s, 1 H) 3.58 (br. s., 2 H) 1.15 - 1.16 (m, 2 H) 0.92 - 0.95 (m, 2 H).
Ref-142-C. [1-(3-amino-isoxazol-5-il)-ciclopropil]-metanol.
OH
H2N
25 Se prepara mediante un metodo similar al descrito anteriormente en el Ejemplo de ref. 7-A. MS (ESI) m/z 155.2 (M+1). Ref-142-D. Fenil-ester del acido {5-[1-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-ciclopropil]-isoxazol-3-il}-carbamico.
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5
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15
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25
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A una solucion del [1-(3-amino-isoxazol-5-il)-ciclopropil]-metanol (3.6 gramos, 23.35 milimoles) en dicloro-metano (200 mililitros) a 0°C, se le agregan imidazol (2.385 gramos, 35.0 milimoles), y terbutil-cloro-dimetil-silano (4.22 gramos, 28.0 milimoles). Despues de 1 hora, la reaccion esta completa. Despues de lavar los organicos con HCl 1N, los organicos se concentran, y entonces se disuelven en tetrahidrofurano (200 mililitros) a 0°C, y se agregan piridina (3.62 mililitros, 44.7 milimoles), y cloroformato de fenilo (5.63 mililitros, 44.7 milimoles). Despues de 1 hora, la reaccion esta completa, y se apaga con agua. Los organicos se extraen entonces con EtOAc, se secan, y se evaporan. El compuesto del tltulo se alsla entonces utilizando cromatografla en columna por evaporacion instantanea y elucion con heptano:EtOAc, de 100:0 a 90:10. MS (ESI) m/z 389.0 (M+1).
Ref-142-E. [5-(1-hidroxi-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico.
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OH
A una solucion del 4-(1H-indol-5-iloxi)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxilato de terbutilo (2 gramos, 5.68 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros) a 0°C, se le agregan NaH (0.681 gramos, 17.0 milimoles), y el fenil- ester del acido {5-[1-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-ciclopropil]-isoxazol-3-il}-carbamico (3.09 gramos, 7.95 milimoles). Despues de 1 hora, la reaccion esta completa. Despues de apagar con agua, los organicos se extraen con EtOAc, y las fracciones se combinan, se secan, y se evaporan. El producto crudo se disuelve en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, y se agrega TBAF (17.0 mililitros, 17.03 milimoles). Despues de 2 horas a temperatura ambiente, la reaccion esta completa, y se apaga con NH4Cl, y se extrae con EtOAc. El producto se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea, eluyendo con 50:50 de heptano:EtOAc, para dar el terbutil-ester del acido 4-{1- [5-(1-hidroxi-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1H-indol-5-iloxi}-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6- carboxllico, el cual se disuelve entonces en dicloro-metano (10 mililitros), y se agrega TFA (10 mililitros). La reaccion se agita durante 20 minutos. Los organicos entonces se evaporan, y el producto crudo se absorbe en EtOAc, y se agrega NH4OH (al 37 % en agua) a la base libre de la amina. Entonces el matraz se somete nuevamente al vaclo para remover el exceso de EtOAc. El producto crudo se carga entonces sobre una columna de gel de sllice, y se eluye con DCM:MeOH:NH4OH, de 100:0:0 a 90:9.5:0.5, para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 433.9 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.25 (s, 1 H) 8.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.80 - 6.82 (m, 2 H) 4.99 (s, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 4 H) 3.66 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 1.10 - 1.11 (m, 2 H) 1.03 - 1.04 (m, 2 H).
Ejemplo de ref. 143
Ref-143-A. [5-(1-amino-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- iloxi)-indol-1-carboxllico.
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nh2
A una solucion del terbutil-ester del acido 4-{1-[5-(1-hidroxi-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1H-indol-5-iloxi}-
5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico (500 miligramos, 0.939 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, se le agregan trietil-amina (0.262 mililitros, 1.88 milimoles), cloruro de metano-sulfonilo (0.110 mililitros, 1.41 milimoles), y DMAP (11.5 miligramos, 0.094 milimoles). Despues de 2 horas, la reaccion esta completa, se apaga con agua, y los organicos se extraen con EtOAc. El producto crudo en seguida de la concentracion se disuelve entonces en tetrahidrofurano (30 mililitros), y se agrega NH3 en metanol (1.82 mililitros, 12.8 milimoles). La reaccion se agita durante 36 horas. En este punto, los volatiles se eliminan, y el producto crudo se disuelve en dicloro-metano (10 mililitros), y entonces se agrega TFA (10 mililitros, 130 milimoles). Despues de 10 minutos, los volatiles se eliminan al vaclo. El producto se disuelve en EtOAc, y entonces se agrega NH4OH. Los organicos se eliminan, y el producto crudo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea, eluyendo con DCM:MeOH:NH4OH (de 100:0:0 a 92:7:1), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 432.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.70 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.87 Hz, 4 H) 2.94 (s, 2 H) 1.05 (d, J=3.03 Hz, 4 H).
Ejemplo de ref. 144
Ref-144-A. Terbutil-ester del acido 4-{1-[5-(1-formil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1H-indol-5-iloxi}-5,7-dihidro- pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico.
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A una solucion de SO3:piridina (0.992 gramos, 6.23 milimoles), trietil-amina (1.086 mililitros, 7.79 milimoles), y sulfoxido de dimetilo (1.11 mililitros, 15.6 milimoles) a 0°C, se le agregan el terbutil-ester del acido 4-{1 -[5-( 1 -hidroxi-metil- ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1H-indol-5-iloxi}-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico (0.83 gramos, 1.559 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), y sulfoxido de dimetilo (1 mililitro). La reaccion se agita a 0°C durante 2 horas. Despues de que se completa la reaccion, se apaga con NH4CL, se extrae, y se evapora. Entonces se obtiene el terbutil-ester del acido 4-{1-[5-(1-formil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1H-indol-5-iloxi}-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4- d]-pirimidin-6-carboxllico utilizando cromatografla en columna por evaporacion instantanea y eluyendo con 100:0 de heptano:EtOAc hasta 0:100 de heptano: EtOAc. MS (ESI) m/z 531.0 (M+1).
Ref-144-B. [5-(1-dimetil-amino-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico.
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N
A una solucion del terbutil-ester del acido 4-{1-[5-(1-formil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1H-indol-5-iloxi}-5,7- dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxllico (120 miligramos, 0.226 milimoles) en dicloro-etano (2 mililitros), se le agregan dimetil-amina (0.34 mililitros, 0.679 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (192 miligramos, 0.905 milimoles). Despues de 2 horas, la reaccion esta completa, se agrega salmuera, y el producto se extrae con EtOAc. 5 Los organicos se secan y se evaporan, para dar el producto crudo. La mezcla se diluye con dicloro-metano (10 mililitros), y entonces se agrega TFA (10 mililitros, 130 milimoles). Despues de 10 minutos, los volatiles se eliminan al vaclo. El producto se disuelve en EtOAc, y entonces se agrega NH4OH. Los organicos se eliminan, y el producto crudo se separa por medio de cromatografla en columna por evaporation instantanea, eluyendo con DCM:MeOH:NH4OH (de 100:0:0 a 92:7:1), para dar la [5-(1-dimetil-amino-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H- 10 pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico. MS (ESI) m/z 460.9 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm
8.55 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 2.57 (s, 2 H) 2.20 (s, 6 H) 1.17 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=2.27 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
144-C. [5-(1-metil-amino-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- 15 iloxi)-indol-1-carboxllico.
imagen406
MS (ESI) m/z 446.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 -7.14 (m, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.08 - 4.10 (m, 4 H) 2.84 (s, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.05 - 1.18 (m, 2 H) 1.00 - 1.01 (m, 2 H).
20 Ref-144-D. (5-{1-[(2-metoxi-etil-amino)-metil]-ciclopropil}-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-
d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico.
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MS (ESI) m/z 490.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 4.10 (d, J=15.16 Hz, 4 H) 25 3.37 - 3.39 (m, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.70 - 2.72 (m, 2 H) 1.07 - 1.10 (m, 2 H) 0.98 - 1.00 (m, 2 H).
Ejemplo 145
145-A. [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-[6-(2-metil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1- carboxllico.
O
imagen408
Se prepara mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo de ref. 73-D. MS (ESI) m/z 432.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.09 - 7.11 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.84 - 2.89 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.45 5 (s, 3 H) 1.13 - 1.15 (m, 2 H) 0.90 - 0.92 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
145-B. (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(2-dimetil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
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MS (ESI) m/z 434.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.24 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 10 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H)
6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 2.84 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.19 (s, 6 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H).
145-C. (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(2-metil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico.
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15 MS (ESI) m/z 420.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.24 (br. s., 1 H) 8.63 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d,J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 2.76 - 2.86 (m,4 H) 2.28 (s, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H).
Ejemplo 146
146-A. [5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-{6-[(acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}- 20 indol-1-carboxllico.
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Se prepara mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo de ref. 21.
MS (ESI) m/z 515.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.44 (s, 1 H) 8.59 - 8.74 (m, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.54 5 Hz, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 4 H).
146-B. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[(acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico.
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MS (ESI) m/z 449.19 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.27 (s, 1 H) 8.60 - 8.78 (m, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 8.14 - 8.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.77 (t, J=2.91 Hz, 1 10 H) 4.59 - 4.61 (m, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.10 - 3.15 (m, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.26 - 1.33 (m, 6 H).
146-C. (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[2-(acetil-metil-amino)-etil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1- carboxllico.
imagen413
15 MS (ESI) m/z 462.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.22 (s, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=14.91, 1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz,1 H) 7.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 2.93(s, 2 H-rotamero) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.78 (s, 1 H-rotamero) 1.93 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)
Ejemplo 147
20 [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-[6-(2-metoxi-etoxi-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico
on
imagen414
<O
X jJ 1
O N
Se prepara mediante un metodo similar al descrito para el Ejemplo 20-A.
MS (ESI) m/z 464.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.25 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.77 5 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13
- 1.17 (m, 2 H) 0.90 - 0.97 (m, 2 H).
Ejemplo de ref. 148
Ref-148-A. 2-metil-ester de 1 -terbutil-ester del acido 4-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxllico.
HO
O-
N ^
o^O°
10 A una solucion del 2-metil-ester de 1 -terbutil-ester del acido 4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxflico (5 gramos, 20.4 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se le agrega peryodinano Dess-Martin (12.97 gramos, 30.6 milimoles). Despues de completarse la reaccion, como se juzga mediante TLC, la reaccion se apaga con NaHCO3 saturado, se lava con tiosulfato de sodio saturado, y se extrae con dicloro-metano. Los organicos se secan y se evaporan, y se utilizan crudos en el siguiente paso.
15 Ref-148-B. Ref-B-1: 2-metil-ester de 4-etil-ester de 1 -terbutil-ester del acido 5-oxo-piperidin-1,2,4-tricarboxllico y Ref-
B-2: 2-metil-ester de 5-etil-ester de 1 -terbutil-ester del acido 4-oxo-piperidin-1,2,5-tricarboxllico.
O
O.
O
^O
o= o=
0 Tl
o /
VSr <X° X
B-1
B-2
Os
A una solucion del 2-metil-ester de 1 -terbutil-ester del acido 4-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxllico (3.73 gramos, 15.3 milimoles) en dietil-eter (50 mililitros) a 0°C, se le agrega eterato de trifluoruro de boro (2.14 mililitros, 16.9 milimoles), 20 seguido por diazoacetato de etilo (2.39 mililitros, 23.0 milimoles). Despues de agitar durante la noche, la reaccion se apaga con agua, y se extrae con EtOAc. Los dos productos se alslan (como mezclas inseparables) utilizando cromatografla en columna por evaporation instantanea, eluyendo con heptano:EtOAc, 1:1. MS (ESI) m/z 328.1 (M-1).
Ref-148-C. Ref- (±)-C-1. 6-etil-ester de 7-terbutil-ester del acido 4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-
6,7-dicarboxllico y Ref- (±)-C-2: 7-etil-ester de 6-terbutil-ester del acido 4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido-[4,3-d]-
pirimidin-6,7-dicarboxllico
imagen415
C-1
C-2
A una solucion del 2-metil-ester de 4-etil-ester de 1-terbutil-ester del acido 5-oxo-piperidin-1,2,4-tricarboxllico y 2-metil- ester de 5-etil-ester de 1-terbutil-ester del acido 4-oxo-piperidin-1,2,5-tricarboxllico (2.84 gramos, 8.62 milimoles) en 5 EtOH (20 mililitros), se le agregan acetato de formamidina (1.347 gramos, 12.93 milimoles), y etoxido de sodio (6.99 gramos, 21.6 milimoles), y la reaccion se calienta a 90°C. Despues de 3 horas, se agregan 0.75 equivalentes de acetato de formamidina. Despues de completarse la reaccion como se juzga mediante LCMS, la reaccion se evapora, se apaga con NH4Cl, y se extrae con dicloro-metano. Los productos se purifican utilizando cromatografla en columna por evaporacion instantanea eluyendo con heptano:EtOAc, 1:2, y se alslan como una mezcla inseparable. MS (ESI) 10 m/z 324.1 (M+1)
Ref-148-D. Ref- (±)-D-1: 6-etil-ester de 7-terbutil-ester del acido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7- dicarboxllico y Ref- (±)-D-2: 7-etil-ester de 6-terbutil-ester del acido 4-cloro-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6,7- dicarboxllico
imagen416
D-1
imagen417
15 A una solucion de la mezcla de 6-etil-ester de 7-terbutil-ester del acido 4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]- pirimidin-6,7-dicarboxllico y 7-etil-ester de 6-terbutil-ester del acido 4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-
6.7- dicarboxllico (1.5 gramos, 4.64 milimoles) en dicloro-etano (25 mililitros), se le agregan tetracloruro de carbono (1.34 mililitros, 13.9 milimoles), y trifenil-fosfina (2.43 gramos, 9.28 milimoles). La reaccion se calienta a reflujo, y despues se completa la reaccion como se juzga mediante LCMS. Los solventes se eliminan, y los productos se alslan
20 utilizando cromatografla en columna por evaporacion instantanea eluyendo con heptano:EtoAc, 80:20. En este punto, los dos productos se separan. El 6-etil-ester de 7-terbutil-ester del acido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-pi rido-[3,4-d]-pi rimidin-
6.7- dicarboxllico, MS (ESI) m/z 342.1 (M+1), y el 7-etil-ester de 6-terbutil-ester del acido 4-cloro-7,8-dihidro-5H-pirido- [4,3-d]-pirimidin-6,7-dicarboxllico, MS (ESI) m/z 342.1 (M+1) se alslan como una proportion de casi 4:1.
Ref-148-E. (±)-6-etil-ester de 7-terbutil-ester del acido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7- 25 dicarboxllico
5
10
15
20
25
imagen418
A una solucion del 6-etil-ester de 7-terbutil-ester del acido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7- dicarboxllico (1 gramo, 2.93 milimoles) en CH3CN (30 mililitros), se le agregan 5-hidroxi-indol (0.779 gramos, 5.85 milimoles), y DBU (0.88 mililitros, 5.85 milimoles). Despues de calentar a 60°C durante 5 horas, la reaccion se evapora, y el producto se alsla utilizando cromatografla en columna por evaporacion instantanea eluyendo con heptano:EtOAc, 1:1. MS (ESI) m/z 439.1 (M+1).
Ref-148-F. (±)-6-etil-ester de 7-terbutil-ester del acido 4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8- dihidro-6H-pi rido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxllico
imagen419
Se prepara mediante un metodo similar al descrito en el Ejemplo de ref. 56-A. MS (ESI) m/z 589.1 (M+1)
Ref-148-G. (±)-metil-amida del acido 4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pi rimidin-6-carboxllico
imagen420
A una solucion del 6-etil-ester de 7-terbutil-ester del acido 4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-
5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxllico (110 miligramos, 0.196 milimoles) en THF/EtOH/H2O (3:1:1 mililitros), se le agrega LiOH (0.016 gramos, 0.392 milimoles), y la reaccion se agita hasta que se consume el material de partida. En este punto, la reaccion se apaga con HCl 1N (2 mililitros), y se extrae con EtOAc. Despues de secar y de evaporar, el producto crudo se disuelve en dicloro-metano (3 mililitros) a 0°C, y se agregan cloruro de oxalilo (0.026 mililitros, 0.294 milimoles), y dimetil-formamida (2 gotas). En este punto, se agrega metil-amina (2 M en tetrahidrofurano) (0.49 mililitros, 0.981 milimoles), y la reaccion se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues del procesamiento con agua y de la extraccion con EtOAc, el producto crudo se disuelve en dicloro-metano (2 mililitros), y se agrega TFA (1 mililitro). Despues de remover el solvente al vaclo, y de basificar con NH4OH, el producto se separa mediante cromatografla en columna por evaporacion instantanea eluyendo con DCM:MeOH:NH4OH, de 100:0:0 a 90:8:2. MS (ESI) m/z 474.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.21 - 8.33 (m, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.91 - 4.15 (m, 2 H) 3.61 (br. s, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 2.66 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.17 (m, 2 H) 0.94 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 2 H).
5
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25
Ejemplo de ref. 149
Ref-149-A. (4-(1H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metanol
imagen421
A una solucion de (4-cloro-piridin-2-il)-metanol (384 miligramos, 2.67 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (12 mililitros), se le agregan 1 H-indol-5-ol (534 miligramos, 4.01 milimoles), y carbonato de cesio (1307 miligramos, 4.01 milimoles). La reaccion se sella y se calienta a 160°C por medio de irradiacion con microondas durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrla entonces a temperatura ambiente, y se diluye con salmuera y dicloro-metano. Las capas resultantes se separan, y la capa acuosa se extrae tres veces adicionales con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 241.2 (M+1).
Ref-149-B. (4-(1 H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo
imagen422
A una solucion de (4-(1H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metanol (2 gramos, 8.32 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros), se le agrega trietil-amina (3.48 mililitros, 24.97 milimoles). La mezcla de reaccion se enfrla a 0°C, y se agrega por goteo cloruro de metano-sulfonilo (0.973 mililitros, 12.49 milimoles). La reaccion se agita a 0°C durante 45 minutos, en cuyo tiempo, la reaccion se pone a temperatura ambiente, y se agrega una solucion de metil-amina al 40 % en agua (7.21 mililitros, 83 milimoles). La reaccion se agita durante 30 minutos, y entonces se diluye con salmuera. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se disuelve entonces en dicloro-metano (50 mililitros), y se agrega dicarbonato de diterbutilo (2.0 gramos, 9.15 milimoles). La reaccion se deja agitandose durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, en cuyo tiempo, se diluye con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 354.3 (M+1).
Ref-149-C. (4-(1-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo
5
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A una solucion del (4-(1H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo (115 miligramos, 0.325 milimoles), en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega 5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il-carbamato de fenilo (126 miligramos, 0.488 milimoles), preparado como se describe en el Ejemplo de ref. 5-N. La mezcla resultante se pone a 0°C, y se agrega hidruro de sodio (dispersion al 60 % en aceite; 39.0 miligramos, 0.98 milimoles). La reaccion se deja agitandose a 0°C durante 30 minutos, en cuyo tiempo, la reaccion se apaga con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se diluye con salmuera y dicloro-metano. Las capas resultantes se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 100 % de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 517.6 (M+1).
Ref-149-D. N-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-((metil-amino)-metil)-piridin-4-iloxi)-1H-indol-1-carboxamida
imagen424
imagen425
A una solucion del (4-(1-(5-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metil-(metil)- carbamato de terbutilo (0.124 gramos, 0.240 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega TFA (2 mililitros, 0.240 milimoles). La reaccion se agita durante aproximadamente 30 minutos, y entonces se concentra al vaclo hasta casi la sequedad. El residuo se disuelve en dicloro-metano, se diluye con agua, y se neutraliza por medio de la adicion de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas resultantes entonces se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 15 % de MeOH/DCM), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 417.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.64 - 0.70 (m, 2 H) 0.96 - 1.02 (m, 2 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.16 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=3.79, 0.51 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.81 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un metodo similar.
Comp. de ref.
Estructura/Nombre Qulmico 1H RMN (400 MHz) MS (ESI) m/z (M+1)
149-E
°\\ H w [ i[ y ^/nh H /N\^ N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-(2- ((metil-amino)-metil)-pi ridin-4-iloxi)-1H- indol-1-carboxamida (DMSO-da con ~1 % d-TFA) 5 ppm 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 0.92 - 1.07 (m, 2 H) 1.88 - 2.02 (m, 1 H) 2.61 (s, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 6.21 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.58 - 8.75 (m, 1 H) 403.3
149-F
Vva |^|\|--- .1 f f F mi. N W-(1-metil-5-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-3- il)-5-(2-((metil-amino)-metil)-pi ridi n-4- iloxi)-1H-indol-1-carboxamida (DMSO-d6) 5 ppm 2.26 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 445.2
149-G
Vv« m l)o I A Hli. Jl J N W-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-5-(2-((metil- amino)-metil)-piridin-4-iloxi)-1 H-indol-1- carboxamida (DMSO-d6) 5 ppm 1.34 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.7, 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.33 - 8.39 (m, 2 H) 420.2
°\ H W N
(DMSO-d6) 5 ppm 0.88 - 0.98 (m,
2 H) 1.03 - 1.13 (m, 2 H) 2.11 -
, A/ T 2.22 (m, J=8.53, 8.53, 5.05, 4.93
O 1 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H)
149-H
fl^l A 6.65 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H) 404.2
HN. 6.94 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd,
" '''N/ J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79
N-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-5-(2-((metil- amino)-metil)-piridin-4-iloxi)-1 H-indol-1- Hz, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 2 H)
carboxamida
Ejemplo 150
Ref-150-A. (4-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-acetato de metilo
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5 A una suspension de polvo metalico de nano-zinc (Strem Chemicals; tamano de partlcula promedio de 75 a 125 nanometros) (1.34 gramos, 20.52 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros), se le agrega 1,2-dibromo-etano (0.19 mililitros, 2.2 milimoles). La mezcla heterogenea se calienta a 60°C, y entonces se agita durante 10 minutos. La mezcla se enfrla a temperatura ambiente, y se carga con cloro-trimetil-silano (0.24 mililitros, 1.8 milimoles). El recipiente de reaccion se sonica entonces en un bano de agua a temperatura ambiente agua durante 30 minutos. La 10 suspension se deja entonces reposar durante aproximadamente 30 minutos para permitir que se asiente el solido, y luego se elimina el sobrenadante luego mediante una jeringa. Entonces se agrega dimetil-formamida (8 mililitros), seguida por bromo-acetato de metilo (1.00 mililitros, 10.3 milimoles). La mezcla de reaccion se agita entonces durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspension se deja entonces reposar durante 1 hora para permitir que se asiente el solido. En seguida, un matraz separado se carga con 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (450 miligramos, 1.83 15 milimoles), preparado como se describe en el Ejemplo de ref. 73-A, entonces se agrega dimetil-formamida (3 mililitros) al 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol, seguida por Pd(dppf)Cl2^CH2CL (230 miligramos, 0.28 milimoles). A esta solucion se le agrega una porcion del sobrenadante (6 mililitros) a partir del matraz que contiene el zincato organico, mediante una jeringa. La reaccion se calienta a 50°C durante 16 horas, entonces se enfrla a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano y NH4Cl acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae 2 veces 20 adicionales con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 60 % de EtOAc/DCM), para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 284.0 (M+1).
Ref-150-B. (4-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metanol
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imagen427
A una solucion de (4-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-acetato de metilo (0.51 gramos, 1.8 milimoles) en metanol (18 mililitros) a 0°C, se le agrega K2CO3 solido (0.6 gramos, 4.5 milimoles). La reaccion se agita durante 30 minutos a 0°C, y entonces se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reaccion entonces se diluye con dicloro-metano y agua, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae 2 veces adicionales con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran, para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 242.1 (M+1).
Ref-150-C. (4-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo
imagen428
A una solucion de (4-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metanol (0.47 gramos, 1.95 milimoles), y trietil-amina (0.815 mililitros, 5.84 milimoles) en tetrahidrofurano a 0°C, se le agrega cloruro de metano-sulfonilo (0.228 mililitros, 2.92 milimoles). La reaccion se deja agitandose a 0°C durante 45 minutos, en cuyo tiempo, se agrega una solucion de metil- amina al 40 % en agua (3.37 mililitros, 39.0 milimoles). La reaccion se pone a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos. La reaccion entonces se diluye con salmuera y acetato de etilo. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces adicionales con acetato de etilo. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante entonces se diluye con dicloro-metano (15 mililitros), y a la solucion resultante se le agrega dicarbonato de diterbutilo (0.42 gramos, 1.9 milimoles). La reaccion se deja agitandose durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, en cuyo tiempo, se diluye con NaHcO3 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 30 al 80 % de EtOAc (EtOH al 2.5 %/heptano), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 355.2 (M+1).
Ref-150-D. (4-(1-(5-ciclopropil-1 -etil-1 H-pi razol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo
imagen429
A una solucion de (4-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo (35 miligramos, 0.099 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega 5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il-carbamato de fenilo (29.5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
miligramos, 0.109 milimoles), el cual se prepara como se describe en el Ejemplo de ref. 5-S. La mezcla se pone a 0°C, y entonces se agrega NaH (dispersion al 60 % en aceite; 11.85 miligramos, 0.296 milimoles), y la reaccion se agita entonces durante 30 minutos. La reaccion entonces se apaga con AcOH al 10 %/MeOH (0.3 mililitros), y se diluye adicionalmente con dicloro-metano y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas resultantes entonces se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces adicionales con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 10 al 100 % de EtOAc(EtOH al 2.5 %/DcM), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 532.3 (M+1).
150-E. N-(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-((metil-amino)-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1H-indol-1-carboxamida.
imagen430
imagen431
A una solucion de (4-(1-(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metil-(metil)- carbamato de terbutilo (33 miligramos, 0.062 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) a 0°C, se le agrega TFA (0.7 mililitros, 9.1 milimoles). La reaccion se agita durante 30 minutos a 0°C, y entonces se pone a temperatura ambiente durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reaccion entonces se concentra al vaclo hasta casi la sequedad, y entonces se diluye con dicloro-metano y agua. La mezcla se neutraliza mediante la adicion de NaHCO3 acuoso saturado, y las capas resultantes se separan. La capa acuosa se extrae dos veces adicionales con dicloro-metano. Las capas organicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografla en columna por evaporacion instantanea (del 0 al 20 % de MeOH)/DCM), para dar el compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 432.2 (M+1). (DMSO-d6) 5 ppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.15 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 6.71 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 10.64 (s, 1 H).
Ejemplo 151: Ensayo de Inhibicion de Viabilidad de las Celulas Ba/F3-Tel-KDR
Este ensayo es un ensayo basado en celulas para medir la supresion de la proliferacion y viabilidad de las celulas Ba/F3 mediada por el compuesto, utilizando el ensayo bioluminiscente de luciferasa comercialmente conocido como CellTiter-GloMR. En este caso, se utiliza una llnea celular especlficamente modificada, Ba/F3-Tel-KDR. Estas celulas se disenan de tal manera que sea crltica la senalizacion intacta a traves del dominio de tirosina quinasa de KDR para su sobrevivencia. La inhibicion de la senalizacion de KDR da como resultado la muerte celular, la cual se cuantifica utilizando un ensayo de viabilidad celular. Este es un ensayo bioluminiscente homogeneo que proporciona una determinacion rapida, simple, y sensible del numero de celulas viables en el cultivo, mediante la generacion de una senal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente en las celulas. Se incuban diluciones de los compuestos inhibidores de KDR con celulas Ba/F3-Tel-KDR durante un perlodo de 48 horas, y la viabilidad celular resultante se mide con un luminometro adecuado.
Este ensayo se lleva a cabo en celulas Ba/F3-Tel-KDR. Las celulas se cultivan a 37°C (con CO2 al 5 %) en un medio que contiene RPMI-1640, suero bovino fetal al 10 %, Glutamax 2 mM, 100 unidades/mililitro de Penicilina/Estreptomicina, y 0.8 miligramos/mililitro de G418. El medio se cambia el dla anterior al del experimento. En el dla 1, las celulas se aplican a placas de 384 pozos de fondo blanco solido a 5,000 celulas/pozo en 25 microlitros del medio de cultivo. Se prepara una curva de respuesta a la dosis de diez puntos como sigue: primero se diluyen en serie los compuestos 3 veces en sulfoxido de dimetilo al 100 %, empezando a partir de 10 mM. Entonces los compuestos se diluyen adicionalmente 166.67 veces en el medio de cultivo. Se agregan 5 microlitros del compuesto diluido a las placas de celulas con 25 microlitros del medio de cultivo. Las concentraciones finales de los compuestos son: 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015, y 0.0005 pM. La concentracion final de sulfoxido de dimetilo es del 0.1 %. Los pozos sin o con celulas mas sulfoxido de dimetilo al 0.1 % sirven como controles. En el dla 3, se agrega el regulador CellTiter-Glo liofilizado y el sustrato, y las placas de celulas se equilibran primero a temperatura ambiente. El sustrato se reconstituye en regulador, y se agregan a cada pozo 30 microlitros de sustrato reconstituido. Despues de la incubacion durante 10 minutos a temperatura ambiente, se leen las placas en un luminometro. Los compuestos se prueban en una curva de respuesta a la dosis de 10 puntos, y cada concentracion se prueba por triplicado en una placa dada. Cada placa se ejecuta por duplicado. El analisis de datos y la generacion de la IC50 se llevan a cabo utilizando Excel y el software Prism.
Numero de Ejemplo/Ejemplo de Ref.
IC50 (nM)
37-A
10
19-A
76
33-D
189
27-A
5
19-Y
23
33-C
10
86-A
< 1
76-E
< 1
35
13
57-A
4
64-A
8
45-B
< 1
56-B
< 1
52-B-1
58
52-B-2
78
33-E
9
Numero de Ejemplo/Ejemplo de Ref.
IC50 (nM)
57-B
167
102-A-1
2
102-A-2
12
19-AP
430
54-Q
3
59-C
114
56-F
8
56-G
2
54-O
< 1
73-D
9
54-Q
7
42-E
81
98-B
< 1
87-E
7
74-A
162
40
13
Numero de Ejemplo/Ejemplo de Ref.
IC50 (nM)
59-B
4
45-G
3
57-S
49
57-N
91
57-T
6
51-C
1
63-A
8
33-H
330
96-A
1
28-B
11
49-B
22
55-B
107
111 -B
10
136-B
2
135-E
< 1
134-A
3
134-AG
95
Numero de Ejemplo/Ejemplo de Ref.
IC50 (nM)
24-F
2
27-I
< 1
54-B
1
54-C
19
39
2
24-F
24
51-D
11
33-L
87
54-H
1
54-I
< 1
19-K
222
20-C
6
137-O
10
136-J
36
56-S
89
135-BE
< 1
134-AM
6
Numero de Ejemplo/Ejemplo de Ref.
IC50 (nM)
57-AB
< 1
54-V
63
134-AC
4
135-C
< 1
135-A
2
136-I
1
136-K
91
137-C
3
149-F
6
137-AA
2
137-AB
1
148-G
88
135-AA
< 1
135-BH
2
137-I
100
68-F
8
Numero de Ejemplo/Ejemplo de Ref.
IC50 (nM)
56-U
2
135-D
< 1
137-E
9
137-F
19
137-P
11
135-BI
3
57-C
< 1
25-D
3
137-N
14
135-AS
10

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Un compuesto de la formula III:
    imagen1
    o una sal del mismo, en donde:
    Ri es hidrogeno o Ci-C6alquilo;
    R3 es hidrogeno o Ci-C6alquilo;
    R5 es hidrogeno o halogeno;
    R7 es hidrogeno o Ci-C6alquilo;
    X es O o S;
    R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y Ci-C4alquilo;
    R9 se selecciona del grupo que consiste de (CH2)nNHRi3, (CRiiRi2)nheterociclo, (CRiiRi2)nORi5, (CH2)nS(O)mRi7 y (CH2)nS(O)mN(Ri8)2;
    Ar2 es ujn heteroarilo de cinco miembros que tiene i atomo de nitrogeno en el anillo y 0 o i heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de N y O y en donde dicho grupo heteroarilo esta sin sustituir o sustituido con i o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ci-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, Ci-C4alcoxi,Ci- C4haloalcoxi,halogeno, amino, aminoCi-C4alquilo, mono- y di-Ci-C4alquilaminoCi-C4alquilo, mono- y di-Ci- C4alquilamino, hidroxilo, CO2Ci-C4alquilo, fenilCo-C4alquilo, C3-C6cilcoalquilCo-C2alquilo, aminosulfonilo, y mono- y di- Ci-C4alquilaminosulfonilo;
    m es 0, i, o 2;
    n es i o 2;
    Rii y Ri2 Son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que consiste de hidrogeno y Ci-C4alquilo;
    Ri3 es hidrogeno, Ci-C4alquilo, hidroxiCi-C4alquilo, o C3-C6cicloalquilo;
    Ri5 es hidrogeno o Ci-C4alquilo;
    Ri7 es Ci-C4alquilo; y
    Ri8 se selecciona independientemente en cada caso del grupo que consiste de hidrogeno, metilo o etilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion i, de acuerdo con la formula V:
    32i
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen2
    o una sal del mismo, en donde:
    Rg se selecciona del grupo que consiste de CH2NHR13, CH2OR15, y CH2S(O)2N(Ri8)2;
    R13, se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, C1-C4alquilo, e hidroxiC1-C4alquilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el R8 es hidrogeno.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal del mismo, en donde R1 es hidrogeno, metilo o etilo;
    R3 es hidrogeno;
    R5 es hidrogeno, fluoro o cloro;
    Rg se selecciona del grupo que consiste de CH2NHR13, CH2heterociclo, CH2OR15, and CH2S(O)2R17; y
    Ar2 es un heteroarilo de cinco miembros que tiene 1 atomo de nitrogeno de anillo y 0 o 1 heteroatomos de anillo adicionales seleccionados de N y O y en donde dicho grupo heteroarilo esta sin sustituir o sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-C4alquilo, C1-C4haloalquilo, halogeno, hidroxilo, fenilo, y C3-C6cicloalquilo;
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal del mismo, en donde Ar2 es un grupo de la formula
    imagen3
    en donde
    R22 se selecciona de C1-C4alquilo, C3-C6cicloalquilo, C1-C4haloalquilo, fenilo; y Z es O, NH o N(C1-C4alkil).
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R22 se selecciona de C1-C4alquilo, C3- C6cicloalquilo, 1-metil-C3-C6cicloalquilo, y C1-2haloalquilo; y
    Z es O o NH.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R22 se selecciona de isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metil-ciclopropilo, 1-trifluorometil-ciclopropilo, 1-etil-ciclopropilo, 1-metilciclobutilo, 1- etilciclobutilo, y trifluorometilo; y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    Z es O.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R7 es hidrogeno.
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal del mismo que se selecciona de
    (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Benciloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico;
    (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (3-tert-butil-isoxazol-5-il)-amida del acido;5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-tert-butil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-tert-butil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Benciloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico;
    (5-tert-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    Tert-butil ester del acido {6-[1-(5-tert-Butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}- metilcarbamico;
    (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroxi metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; [5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxllico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Tetrazol-1 -ilmetil-pirimidi n-4-iloxi)-indol-1-carboxflico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Tetrazol-1-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    [5-(1-methyl ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Dimetilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (1-tert-butil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Ciclopropilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Etilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico;
    (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Propilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(isopropilamino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico;
    (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Ciclobutilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxflico;
    (5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (1 -metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    [5-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-
    carboxllico;
    (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    [5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-
    carboxllico;
    (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[(2-Metoxi-Etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico;
    (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    [5-(4-metil-tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-
    carboxllico;
    [5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    [5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    [5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (1,5-diciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    (5-ciclopropil-1-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    [1-metil-5-(1-rifluorometil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxllico;
    (5-isopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico;
    [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxflico;
    (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(2-Dimetilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico;
    (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-[6-(2-Metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico;
    [5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1- carboxllico;
    5
    10
    15
    20
    25
    (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[(Acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-{6-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxllico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-[6-(2-Metoxi-etoximetil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxllico; (4-(1-(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-1H-indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)metil(metil)carbamato de tert-butilo; N-(5-ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(2-((metilamino)metil)pirimidin-4-iloxi)-1H-indol-1-carboxamida; (5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6-Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico; o (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-amida del acido 4-Fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 1 que es [5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del acido 5-(6- Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxflico o una sal del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 1 que es (5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6- Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico o una sal del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicacion 1 que es (1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-(6- Metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxllico o una sal del mismo.
  13. 13. Una composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y al menos un vehlculo.
  14. 14. Una combination, en particular una combination farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y uno o mas agentes terapeuticamente activos adicionales.
  15. 15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal del mismo para su uso como medicamento.
  16. 16. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de un receptor VEGF-R seleccionadas de
    degeneration macular humeda y seca relacionada con la edad, atrofia geografica, retinopatla serosa central, edema macular quistoide, retinopatla diabetica, retinopatla diabetica proliferativa, edema macular diabetico, rubeosis iridis, retinopatla de prematuridad, oclusiones de venas retinales centrales y ramificadas, neovascularizacion/edema retinal inflamatorio/infeccioso, retinoblastoma, melanoma, tumores oculares, desprendimiento retinal, neovascularization miopica, rayas angioideas, enfermedad de Eales, retinopatla isquemica ruptura coroidal, uso de lentes de contacto, ojo seco, blefaritis, distrofias de la cornea, trauma y cirugla previa a la cornea, quemaduras de cornea, rechazo de injerto de cornea, enfermedad inmunologica de la cornea, y enfermedades degenerativas de la cornea.
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