MX2011006093A - Piridiloxi-indoles inhibidores del vegf-r2 y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents

Piridiloxi-indoles inhibidores del vegf-r2 y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades.

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Abstract

La invención se refiere a compuestos orgánicos novedosos de la fórmula (I): (Ver fórmula (I)) y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, y al uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína, en especial de enfermedades proliferativas, tal como en el tratamiento de enfermedades tumorales y enfermedades neovasculares oculares.

Description

PIRIDILOXI-INDOLES INHIBIDORES DEL VEGF-R2 Y USO DE LOS MISMOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES La invención se refiere a compuestos de heterociclilo bicíclicos sustituidos en ambos anillos de la fórmula I, y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, y al uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína, en especia de enfermedades proliferativas, tales como en particular enfermedades tumorales y enfermedades de neovascularización ocular.
Las cinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de serina, treonina, o tirosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato actúan como un conmutador molecular que regula la proliferación, activación, y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad de cinasa de proteína de tipo silvestre o mutada aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar las enfermedades, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de inhibidores de cinasa de proteína.
En vista del gran número de cinasas de proteína y de la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína, hay una necesidad siempre existente de proporcionar compuestos que sean útiles como inhibidores de la cinasa de proteína, y por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I muestran inhibición de un número de cinasas de proteína. Los compuestos de la fórmula I, descritos más adelante con detalle, muestran en especial la inhibición de una o más de las siguientes cinasas de proteína: Las cinasas EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, tales como en especial B-Raf, el proto-oncogén reconfigurado durante la transfección (RET), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-Rs), Lck, Hck, y más especialmente los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-Rs), tales como en particular VEGF-R2. Los compuestos de la fórmula I también inhiben además a los mutantes de estas cinasas. En vista de estas actividades, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con una actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, especialmente las mencionadas.
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I: o una sal de los mismos, en donde: es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R4, tomados en combinación, forman un enlace; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; R6 representa 0, 1 ó 2 residuos independientemente seleccionados en cada presentación a partir de halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es O o S; Z† y Z2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en N y CR8; Re y Río se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en (CR„ R12)nheteroc¡clo, (CR„R12)nOR15l (CR11R12)nC(0)ER,3, y (CR^ R12)nS(0)mR17; o R8 y Rg, tomados en combinación, junto con los átomos con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alqu ¡lo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alqu i lo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, amino-carbonilo, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-a mi no-sul fon i lo; Ar2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, y heterociclo bicíclico o tricíclico, en donde cada residuo de heteroarilo o heterociclo tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde el grupo fenilo, naftilo, heteroarilo o heterociclo está insustituido o sustituido por 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, C02alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo espirocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, amino-sulfonilo, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo; m es 0, 1 , ó 2; n es 0, 1 , 2, ó 3; E está ausente, o es O o NR18; Rii. R12 y Ríe son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Ri3, Ri4, Ri5, 16 y 17 se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo y heterociclo , cada uno de los cuales está sustituido con 0 , 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir de alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono , alcoxi lo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi lo, amino, y mono- y di-alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono-ami no.
La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa y/o prolife rativa, el cual comprende administrar un compuesto de la fórm u la I a un animal de sangre caliente, en especial a un ser h umano, y al uso de un compuesto de la fórmula I , en especial para el tratam iento de una enfermedad o trastorno dependiente de ci nasa. La presente invención tam bién se refiere a las preparaciones farmacéuticas que comprenden u n compuesto de la fórm ula I , en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de cinasa, a un proceso para la fabricación de u n compuesto de la fórmula I , y a los materiales de partida e i ntermediarios novedosos para su fabricación . La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratam iento de u na enfermedad dependiente de cinasa .
Los términos generales uti lizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tiene n de preferencia, dentro de esta divulgación , los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera (en donde las modalidades preferidas se pueden defi nir mediante el reemplazo de u na o más y hasta todas las expresiones o símbolos generales con las definiciones más específicas o más preferidas dadas en la presente): Ciertos compuestos de la fórmula I proporcionados en la presente son los compuestos de acuerdo con la fórmula II: o una sal de los mismos, en donde: RT es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es O o S; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en (CR,,R,2)nNR13Ri4, (CRnR^nheterociclo, (CR11Ri2)nOR15, (CR R1z)n R8 y Rg, tomados en combinación con los átomos con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo.
Ar2 es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cada heteroarilo tiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde el grupo fenilo, naftilo, o heteroarilo está insustituido o sustituido por 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, C02R, fenilo, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; m es 0, 1 , ó 2; n es 0, 1 , 2, ó 3; E es O o NR18; Ri i , R12 y Ríe son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Ri3, R14, R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, amino, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- amino.
Algunos otros compuestos de la fórmula I proporcionados en la presente son los compuestos de acuerdo con la fórmula III: o una sal de los mismos, en donde: Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es O o S; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en (CR,iR,2)„NR13Ri4, (CR11R12)nOR15, (CR„R,2)„ C(0)ER,3, y (CR11R12)nS(0)mR17; o R8 y R9, tomados en combinación junto con los átomos con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo.
Ar2 es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cada heteroarilo tiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde el grupo fenilo, naftilo, o heteroarilo está insustituido o sustituido por 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, C02R, fenilo, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; m es 0, 1 , ó 2; n es O, 1, 2, 63; E es O o NR18; 11, R12 y Ríe son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Ri3, i4, Ri5, i6 y 17 se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, amino, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I, II, y/o III incluyen los compuestos en donde R, y R3 son hidrógeno. En algunos otros compuestos de la fórmula I, II, y/o III, es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, o etilo), R3 es hidrógeno, y cualquiera de: (1) R2 y R4 son hidrógeno o (2) R2 y R4, tomados en combinación, forman un enlace.
En ciertas modalidades, R5 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, metoxilo, flúor, o cloro. En algunas otras modalidades R5 se selecciona a partir de hidrógeno o flúor. En ciertos compuestos de la fórmula I, Ri es metilo, o etilo y R5 es flúor.
En algunas otras modalidades, R6 está ausente.
En ciertos compuestos de la fórmula I, II, o III, R7 es hidrógeno o metilo. En todavía otras modalidades, R7 es hidrógeno.
En todavía otras modalidades, X es oxígeno.
Ciertos compuestos de la fórmula I, II, y/o III incluyen aquéllos en donde es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, o etilo), R3 es hidrógeno, R5 es hidrógeno o flúor, Rs está ausente, X es oxígeno, y cualquiera de: (1) R2 y R4 son hidrógeno o (2) R2 y R4, tomados en combinación, forman un enlace.
En ciertas modalidades, R8 es hidrógeno. En otras modalidades R10 es hidrógeno. En todavía otras modalidades, R8 y Río son hidrógeno.
En ciertas modalidades, Río es hidrógeno, y Re y R9, tomados en combinación, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno del anillo, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo.
Ciertos compuestos de la fórmula I, II, o III, en donde R8 y R9 forman un anillo, incluyen aquéllos en donde el fragmento: se selecciona a partir de un residuo de la fórmula: y las sales de los mismos, en donde: p es 0 ó 1 ; Ri9, Riga. R20, R21, 2ia, R23, y 23a, se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidr'oxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, HOC(0)CH2, NH2C(0)CH2, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-NHMeC(0)CH2l alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R19 y Riga tomados en combinación, o R2i y R2ia tomados en combinación, o R23 y R23a tomados en combinación, forman un anillo espirocíclico de 3 a 7 miembros. En algunos otros compuestos, Ri9a, R2ia, R23, y R23a son hidrógeno, dos de las variables R19, R20 ó R21 son hidrógeno, y otra se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, o hidroxi-etilo.
Ciertas modalidades proporcionan los compuestos de la fórmula I o III representados por la fórmula IV: y las sales de los mismos, en donde: p es 0 ó 1 ; R19. R20. y R21 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2C(0)CH2, y NHMeC(0)CH2.
Ciertos compuestos de la fórmula IV incluyen los compuestos en donde dos de las variables R19, R20 ó R2i son hidrógeno, y otra se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, o hidroxi-etilo. Algunos otros compuestos de la fórmula IV incluyen aquéllos en donde p es 0, R19 y R2i son hidrógeno, y R20 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, y etilo.
Ciertas modalidades proporcionan los compuestos fórmula I o III representados por la fórmula V: y las sales de los mismos, en donde: R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en CH2NR,3Ri4, CH2OR15, CH2C(0)ER13, y CH2S(0)2ER17; o E está ausente, o es O o NR18; Ríe es hidrógeno, metilo, o etilo; y R13, R14, R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En ciertos compuestos de la fórmula I, II, III, o V, R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en (CH2)nNHR13, (CRiiRi2)nheterociclo, (CRnR12)nORi5, (CH2)nS(0)mRi7 y (CH2)nS(0)mN(R18)2; n es 1 ó 2; R13 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R17 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R18 se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, o etilo.
En algunos otros compuestos de la fórmula I o III, o una sal de los mismos, en donde: RÍ es hidrógeno, metilo, o etilo; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, flúor o cloro; X es O o S; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en CH2NR13R14, CH2heterociclo, CH2OR15, CH2C(0)ER13, y CH2S(0)2ER17; o R8 y Rg, tomados en combinación, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo; Ar2 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en donde cada heteroarilo tiene un átomo de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 heteroátomo adicional del anillo seleccionado a partir de N, O o S, y en donde el grupo fenilo o heteroarilo está insustituido o sustituido por 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, C02R, fenilo, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; m es 0, 1 , ó 2; n es 0, 1 , 2, ó 3; E es O o NR18; Ríe se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Ri3. Ri4, R15, Ri6 y F)i7 se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, amino, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino.
En ciertos compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, o sales de los mismos, Ar2 es fenilo que está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otros compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, o sales de los mismos, Ar2 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno del anillo y 0 ó 1 heteroátomo adicional del anillo seleccionado a partir de N y O, y en donde este grupo heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, amino, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxilo, C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, amino-sulfonilo, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-sulfonilo. En algunos otros compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, o sales de los mismos, Ar2 es un heterociclo bicíclico que tiene un átomo de nitrógeno del anillo y 0 ó 1 heteroátomo adicional del anillo seleccionado a partir de N y O, el cual está saturado, parcialmente insaturado, o es parcialmente aromático (por ejemplo, un anillo de heteroarilo o fenilo fusionado con un anillo heterocíclico o carbocíclico, de tal manera que el heterociclo bicíclico comprende cuando menos un heteroátomo del anillo en cuando menos un anillo), y en donde el heterociclo bicíclico está insustituido o sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo- alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, amino, amino-alquMo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxilo, C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, amino-sulfonilo, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-sulfonilo. En ciertos compuestos en donde Ar2 es un heteroarilo de 5 miembros o un heterociclo bicíclico, Ar2 está insustituido o sustituido con un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En ciertos compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, o sales de los mismos, Ar2 es un grupo de la fórmula: en donde: R22 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 ó 6 miembros; y Z es O, NH o N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). En ciertos compuestos, R22 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -metil-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, e hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Z es O o NH. En todavía otros compuestos, R22 se selecciona a partir de isopropilo, butilo terciario, ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -metil-ciclopropilo, 1-trifluoro-metil-ciclopropilo, 1 -etil-ciclopropilo, 1 -metil-ciclobutilo, 1-metil-ciclobutilo, hidroxi-terbutilo, y trifluoro-metilo; y Z es O. En cierto compuesto en donde Z es N, los compuestos pueden existir como uno o ambos de los tautómeros de pirazol 1H o 2H, por ejemplo: 2H 1H Ciertos compuestos de la fórmula I incluyen los compuestos ejemplificados preparados en la presente. Ciertos compuestos de la fórmula I incluyen los compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin- 4- iloxi) -indol- 1 - carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-tetrazol-2-il-m et i l-pirimid i ?-4-iloxi) -indo 1-1 -carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-ciclopropil-amino-me ti l-pirimidin- 4- iloxi)-indol-1 - carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; N-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(6-(metil-sulfonil-met¡l)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol-1 -carboxamida; N-(4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(6-(metil-amino)-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol-1 -carboxamida; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(7-metan-sulfonil-5,6>7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-¡ndol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(2-hidroxi-etil)-6,7-d i hidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-piri mi di n-4- i loxi]-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metilo fenil)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - carboxílico; (5-terbutil-isóxazol-3-il)-amida del ácido 5-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-pi ri do- [3, 4-d]-pirimidin- 4- iloxi)-indol-1 -carboxílico; (-)-(S)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (-^-( ^-(S-trifluoro-metil-feni -amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 4-fluoro-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tet rahidro-pirido-[3,4-d]-p i ri midi n-4- i lox i) -i ndol-1 -carboxílico; (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino- metil-pirim¡d¡n-4-iloxi)-indol-1 -carboxíl ico; (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - carboxíl ico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-p¡rimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxíl ico; (5-isobutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxíl ico; [5-(1 -metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico; (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-6,7-dihidro-5 H-pirrolo-[3,4-d]-pi rim idi ?-4-iloxi) -indo 1-1 -carboxílico; (3-f luoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahid ro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi) -i ndol- 1 -carboxílico; (3-terbutil-isoxazol-5-il)-amida del ácido 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3, 4-d]-pi rim id i n-4- i loxi)-indol-1 -carboxílico; (-)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-metil-6,7-dihidro 5H-pir rolo- [3, 4- d]-pirim id in-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (+)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-metil-6,7-dihidro 5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 4-fluoro-2-metil-5-(6-((metil-amino)-metil)-pirimidin-4-iloxi)-/V-(3(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida; [5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,6,7, 8-tetrah idro-pi rido-[3,4-d]-pi rim idi n-4-iloxi)-i ndol- 1 -carboxílico; (5-tr¡fluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-fluoro-5-(6-metil-amino-metil-pir¡midin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (+)-5-((S)-(5-terbut¡l-¡soxazol-3-il)-am¡da del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (-)-5-((ñ)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-(2-(2-morfolino-etil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida; (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-[6-((1 R,4S)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-acetil- 2,5-diaza-biciclo-[2.2.1 ]-hept-2-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico; (2-f luoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[2-(5-oxo-4,5-dihidro- [1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[7-(3-dietil-amino-propionil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-ciclopropil- carbamoil-piridin-4-iloxi)-¡ndol-1 -carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(5-metil-tet razol-2- i I- metí l)-p¡rimidin-4-iloxi]- i ndol-1 -carbo ílico; 5-((S)-[5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-met i 1-5,6 ,7, 8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-i ndol-1 -carboxílico; 5-((ñ)-[5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro- 5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(4-metan-sulfonil-amino-piperidin-1-il-rnetil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 - carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-metil-carbamoil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimid¡n-4-ilox¡)-indol-1 -carboxílico; (5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-te t rah id ro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-ilox i) -i ndol-1 - carboxílico; (1 -metil-1 H-indol-4-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; clorhidrato de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-morf olin-4-il-metil-pirimidin-4-iloxi) -2 ,3-dihidro-indol-1 -carboxílico; (5-terbutil-isoxazol-3-il)-am¡da del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-isobutil-pirimidin-4-i loxi)- i ndol-1 -carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carbo ílico; 2-metil-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5, 6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 4-fluoro-5-((S)-[5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetra ¡dro-p¡rido-[3,4-d]-pirimid¡n-4-¡loxi)-indol-1 -carboxílico; 4-fluoro-5-((fí)-[5-(1 -metil-cicloprop¡l)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-pirrolidin-1 -il-metil-p i rimidin-4- i loxi) -i ndol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-ciclopropil-amino-metil-piridin-4-iloxi)-i ndol-1 -carboxílico; (-)-5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-(2-metan-sulfonil-metil-pir¡midin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico; (5-ciclopropil-1 -metí I- 1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; y un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(7-etil-5,6,7,8-tet rah i dro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-ilox i) -indo 1-1 - carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-met¡l-p¡rimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; N-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(6-(metil-sulfonil-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol-1 -carboxamida; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(7-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[3,4-d]-pir¡midin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amlda del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 5-[6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metilo fenil)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (5-terbutil-isoxazol-3-il)-am¡da del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro- pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (-)-(S)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetra idro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico; (+)-( ?)- (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 4- fluoro-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - carboxílico; (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6,7-di idro-5 H-pi rrolo-[3,4-d]-pirim id i ?-4-iloxi)- indo 1-1 -carboxílico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (+)-5-((S)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[7-(3-dietil-amino-propionil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxílico; 5- ((S)-[5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((fl)-[5-(1 -metil-cicloprop¡l)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pir¡midin-4-¡loxi)-indol-1 -carboxílico; (5-¡sopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirim¡d¡n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (5-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-p¡rimidin-4-iloxi)-indol-1 - carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico; 5-((S)-[5-(1 -trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - carboxílico; 5-[(S)-[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 6-metil-7-(3-metil-butiril)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-[5-(1-trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 7-ciclopropil-metil-6-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-[5-(1 -trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 7-etil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-7-ciclopropan-carbonil-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-M)-amida del ácido 6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-(4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1 ,2-b]-pirazol-2-il)-amida del ácido 7-etil-6-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (-)-5-((S)-(5-c¡clopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 7-acetil-6-meti 1-5,6,7, 8-tetra idro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 4- metil-5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico; 5-((S)-[5-(1 -trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5- ((S)-(1 -terbutil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-metil- 5,6, 7, 8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- i ndol-1 -carboxílico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-i ndol-1 -carbo ílico; [5-(1 trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pi rrolo-[3,4-d]-pirim¡di ?-4-iloxi )-i ndol-1 -carboxílico; [5-(1 -trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido-[4,5-c]-azepin-4-iloxi)-indol-1 - carboxílico; [4-metil-5-(1 -met¡l-c¡cloprop¡l)-¡soxazol-3-¡l]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pir¡mid¡n-4-¡loxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro^irido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indol-1 -carboxílico; 4- metil-5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-¡ndol-1-carboxílico; (1 -terbuti I- 1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-m etil-pirimidin- 4- iloxi)-indol-1 -carboxílico; (1 -metil-5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5- ((S)-7-acetil-(1 -terbutil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-7-Butiril-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 5-((S)-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-7-propionil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico; metil-amida del ácido 4-[1 -(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico; ?/-{ 1 -metil-5-(trifluoro-metil)- 1 H-pirazol-3-il)-5-(2-((metil-amino)-rnetil)-piridin-4-iloxi)-1H-indol-1-carboxamida; (1 ,5-dic¡cloprop¡l-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico; (5-ciclopropil-1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4 iloxi)-indol-1-carboxilico; (1 -metil-5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-metil-5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; y los tautómeros de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones, y siempre que sea apropiado, los términos utilizados en el singular también incluirán al plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificado o no ramificado, completamente saturado. De preferencia, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. De preferencia el halo-alquilo puede ser monohalo-alquilo, dihalo-alquilo o polihalo-alquilo, incluyendo perhalo-alquilo. Un monohalo-alquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihalo-alquilo y polihalo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno, o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. De preferencia, el polihalo-alquilo contiene hasta 12, ó 10, u 8, ó 6, ó 4, ó 3, ó 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de halo-alquilo incluyen fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, pentafluoro-etilo, heptafluoro-propilo, difluoro-cloro-metilo, dicloro-fluoro-metilo, difluoro-etilo, difluoro-propilo, dicloro-etilo y dicloro-propilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del anillo. De preferencia, el arilo es un arilo (de 6 a 10 átomos de carbono). Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo, trifluoro-metilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquil-C(0)-0--, aril-O--, heteroaril-O--, amino, tiol, alquil-S--, aril-S--, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)--, carbamoilo, alquil-S(O)--, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares.
Adicionalmente, el término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí, enlazados covalentemente, o enlazados a un grupo común, tal como una fracción de metileno o etileno. El grupo de enlace común también puede ser un carbonilo como en benzofenona, u oxígeno como en difenil-éter, o nitrógeno como en difenil-amina.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terbutoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropi loxilo , ciclohexiloxilo, y similares. De preferencia, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente 1 a 7, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono.
Como se utiliza en la presente, el término "alcanoílo" se refiere a un grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, o cíclica, o una combinación de las mismas, unido a la estructura progenitora a través de la funcionalidad de carbonilo. R en el residuo de alcanoílo es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo.
Como se utiliza en la presente, el término "carbamoílo" se refiere a H2NC(0)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alqu¡l-(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil-(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, y alquil-(ar¡l-a!qui!)-NC(0)-.
Como se utiliza en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a R-S02--, en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alcoxilo, ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo.
Como se utiliza en la presente, el término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(0)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, heteroaril-alquil-S(0)2- H-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aril-alquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, y heteroaril-alquil-S(0)2-N(alquil)-.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros, o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 miembros, y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N, en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de los heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1 ,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidro-pirano, dihidro-pirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, y tiomorfolina.
El término "heterociclilo" se refiere además a los grupos heterocíclicos, como se definen en la presente, sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de los grupos que consisten en los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquil-amino, o dialquil-amino; (0 alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (') heterociclo-oxilo, en donde heterociclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; (j) alquil-O-C(O)--; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo o sulfonamido; (o) arilo; (P) alquil-C(0)-0--; (q) aril-C(0)-0-; (0 aril-S--; (s) ariloxilo; (t) alquil-S--; (u) formilo, es decir, HC(O)--; (v) carbamoilo; (w) aril-alquil--; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alqu¡l-C(0)-NH--, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, saturados o insaturados, de 3 a 12 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 9, ó de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos o tres o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)--, acil-amino, carbamoílo, alquil-NH--, (alquil)2N--, tiol, alquil-S--, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)--, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, y heterociclilo. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1.1]-hexilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, y biciclo-[2.2.2]-octilo. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo.
Como se utiliza en la presente, el término "sulfamoílo" se refiere a H2NS(0)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil-(aril)-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2-, (aril-alquil)-NHS(0)2-, y (heteroaril-alquil)-NHS(0)2-.
Como se utiliza en la presente, el término "ariloxilo" se refiere tanto a un grupo --O-arilo como --O-heteroarilo, en donde arito y heteroarilo se definen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 5 a 14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O o S. De preferencia, el heteroarilo es un sistema de anillos de 5 a 10 o de 5 a 7 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo, 3-, 4-, ó 5- pirazolilo, 2-, 4-, ó 5-tiazolilo, 3-, 4-, ó 5-isotiazolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5-isoxazolilO, 3- ó 5-1,2,4-triazolilo, 4- ó 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 3-, 4-, ó 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo.
El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en donde el anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos, o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- , u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-nafti ridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-f enantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- , ó 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 8-, 9-, ó 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenotiazinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 6- , 7-, 8-, 9-, ó 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8-, 9-, ó 10- bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, o tieno-[2,3-b]furan¡lo, 2- , 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, u 11 -7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3- , 5-, 6-, ó 7-2H-furo[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, o 5-1 H-pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4- , o 5-4H-imidazo-[4,5-d]-tiazolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5-, o 6- imidazo[2,1 -b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ó 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6-, ó 7-imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, u 11 -1 H-pirrolo[1 ,2-b][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo[b]t¡enilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri-, o poli-cíclico, de preferencia mono-, bi-, o tri-cíclico, más preferiblemente mono- o bi-cíclico.
Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero que difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También, como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyeme se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes de espejo que se puedan sobreponer uno sobre el otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los "diaestereoísómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconozca, se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrogira o levógira) en la que gire la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que puedan definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (fí) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras, y mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E ó Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración c/s o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que no sean biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/ carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluoro-fosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/ bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, y ácido salicílico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, y aluminio; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio de iones, específicamente tales como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil-amina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similares de Na, Ca, Mg, o K), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, donde sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en fíemington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición, ack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), en donde: (1) uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza, y/o (2) la proporción isotópica de uno o más átomos es diferente de la proporción que se presenta naturalmente.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención comprenden los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 150, 170 y 180, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I), por ejemplo, aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias. En ciertos compuestos de la fórmula I, los residuos R9 o el anillo formado por la combinación de R8 y R9 pueden comprender uno o más átomos de deuterio para mejorar la estabilidad metabólica del compuesto in vivo.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 50 y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor.
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula I que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula I con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula I.
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, materiales similares y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por un experto ordinario en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o que aminorará los síntomas, aliviará las condiciones, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) cuando menos aliviar parcialmente, inhibir, prevenir y/o aminorar una condición o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por un receptor del mismo, o (¡i) asociada con la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o con la actividad de un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), o (iii) caracterizada por una actividad anormal del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un receptor del mismo; o (2) reducir o inhibir la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un receptor del mismo; o (3) reducir o inhibir la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un receptor del mismo. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un receptor del mismo; o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o de un receptor del mismo. El significado del término "una cantidad terapéuticamente efectiva" como se ilustra en la modalidad anterior para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o para un receptor del mismo, se aplica mediante el mismo significado a cualesquiera otras proteínas/ péptidos/enzimas relevantes, tales como Ret, PDGFR-alfa, y ckit.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a disminuir la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o aminorar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que puedan no ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o demorar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utilizan en la presente, los términos "un," "uno," "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o de lenguaje (de ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención pueden estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por ciento, o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos sustancialmente puros o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos, diaestereómeros, o racematos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear de esta manera una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O.O'-p-toluil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invención se obtienen en la forma libre, como una sal de los mismos, o bien como derivados de pro-fármaco de los mismos.
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, que se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente invención. U n pro-fármaco es u n compuesto activo o inactivo que se modifica quím icamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hid rólisis, el metabolismo , y similares , en un compuesto de esta i nvención en segu ida de la admi nistración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de pro-fármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los pro-fármacos se pueden dividi r conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores y pro-fármacos portadores . Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31 -32 ( Ed . Wermuth, Academic Press, San D iego, Cal if . , 2001 ) . En general , los profármacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o qu e tienen una baja actividad , comparándose con el compuesto de fármaco activo co rrespondiente, que contienen uno o más grupos p rotectores , y se convierten hasta la forma activa mediante el metabolismo o solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metaból icos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja .
Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco qu e contienen una fracción de transporte, por ejemplo que mejoran la absorción y/o el sum inistro localizado a los sitios de acción . Deseablemente , para este pro-fármaco portador, el e nlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualq uier fracción de transporte li berada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde la fracción de transporte se pretenda para mejorar la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas.
Los pro-fármacos portadores, por ejemplo, se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de: (a) los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción lipofílica), o (b) los grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tenga cuando menos una fracción lipofílica, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, los ésteres de ácidos carboxílicos y los derivados S-acílicos de tioles y los derivados O-acílicos de alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significado como se define en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo los ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de aíquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres de co-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, o di-alquilo inferior-amino-carbonilo)-alqu¡lo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster y similares, convencionalmente utilizados en la técnica. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que se disocian mediante las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, ¡mida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design oí Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y éteres. La Patente Europea Número EP 039,051 (Sloan y Little) da a conocer profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación, y su uso.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo, por ejemplo, un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración oftálmica (por ejemplo, administración tópica, inyección intravítrea, implante (incluyendo intravítreo, trans-esclerótico, sub-tenon, y similares, depósito o similares), y administración parenteral, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configurar en una forma sólida, incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil- celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil- pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las tabletas pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivam ente , y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo .
Ciertas composiciones inyectables incluyen i mplantes oculares y formulaciones de depósito ocu lar q ue son adecuados para administración i ntraocular, periocular, subconjuntival y/o sub-teno n. Típicamente, las composiciones inyectables comprenden un compuesto de la fórmula ( I ) en combi nación con un material poli mérico biocompatible o biodegradable.
Las composiciones adecuadas para apl icación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con u n veh ículo. Los veh ículos incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del h uésped . Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche , el cual comprende un miembro de respaldo, u n depósito que contiene al com puesto opcionalmente con veh ículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para sum inistrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada du rante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegu rar el dispositivo a la piel .
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos , i ncluyen soluciones acuosas, suspensiones, u ngüentos , cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejem plo para suministrarse en aerosol o simi lar. Estos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para aplicación ocular, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedad ocular, por ejemplo, para uso profiláctico o terapéutico en el tratamiento de degeneración macular, retinopatía diabética, rubeosis iridis, neovascularización de la córnea, esclerótica, retina u otro tejido ocular, y similares. Por consiguiente, son adecuados en particular para utilizarse en formulaciones tópicas bien conocidas en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
Ciertas formulaciones tópicas de gotas para los ojos adecuadas comprenden una solución acuosa o una suspensión acuosa de un compuesto de la fórmula I, que comprende además opcionalmente uno o más conservadores, agentes de tonicidad, y/o lubricantes.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente se suministran en la forma de un polvo seco (ya sea solos, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que previenen la exposición al agua, de tal forma que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbuja, y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, " pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, propiedades moduladoras del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), por ejemplo, como se indica en las pruebas in vitro e in vivo proporcionadas en las siguientes secciones y, por consiguiente, se indican para terapia.
Basándose en la propiedad de los compuestos de la Fórmula I como potentes inhibidores del receptor de VEGF, los compuestos de la Fórmula I son especialmente adecuados para el tratamiento de las enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, en especial las enfermedades causadas por neovascularizacion ocular, en especial retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, rubeosis iridis, soriasis, enfermedad de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nef roesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, trastornos fibróticos (por ejemplo, cirrosis hepática), diabetes, endometriosis, asma crónico, ateroesclerosis arterial y posterior a trasplante, trastornos neurodegenerativos, y especialmente las enfermedades neoplásicas, tales como cánceres (en especial tumores sólidos, pero también leucemias), tales como especialmente cáncer de mama, adenocarcinoma, cáncer colo-rectal, cáncer pulmonar (en especial cáncer pulmonar no microcelular), cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de ovario, o cáncer de próstata, así como mieloma, en especial mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mieloide angiogénica), mesotelioma, glioma, y glioblastoma. Un compuesto de la Fórmula I es especialmente adecuado también para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis.
Por consiguiente, como una modalidad adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o subfórmulas de la misma, por ejemplo, los compuestos de la fórmula II o III, en terapia. En una modalidad adicional, la terapia se selecciona a partir de una enfermedad que es aminorada mediante la inhibición de la actividad del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. En otra modalidad, la enfermedad se selecciona a partir de la lista anteriormente mencionada, de una manera adecuada enfermedades oculares, de una manera más adecuada degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, atrofia geográfica, retinopatía serosa central, edema macular quistoide, retinopatía diabética, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, rubeosis iridis, retinopatía de prematuridad, oclusiones de venas retínales centrales y ramificadas, neovascularización/edema retinal inflamatorio/infeccioso (por ejemplo, uveítis posterior, sarcoide, toxoplasmosis, histoplasmosis, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, uveítis crónica, tuberculosis, sífilis, coroidopatía interna punteada y multifocal), retinoblastoma, melanoma, tumores oculares, desprendimiento retinal, neovascularización miópica, rayas angioideas, enfermedad de Eales, retinopatía isquémica (oclusión de arterias retínales, arteritis de Takayasu, oclusión de arteria carótida), ruptura coroidal, uso de lentes de contacto, ojo seco, blefaritis, distrofias de la córnea, trauma y cirugía previa a la córnea (injertos de córnea, LASIK, LASEK), infecciones de córnea (bacterianas, virales, parasitarias, herpéticas), quemaduras de córnea (por productos químicos, alcalinos, ácidos), rechazo de injerto de córnea, enfermedad inmunológica de la córnea (penfigoide, síndrome de Stevens-Johnson), y enfermedades degenerativas de la córnea.
La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.
Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10"3 molar y 10"9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo.
En otras modalidades, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende cuando menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, o una subfórmula de las mismas, y cuando menos un vehículo.
En otras modalidades, se proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Un compuesto de la fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); y leucovorina.
Un compuesto de la fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros productos terapéuticos oftálmicos, incluyendo, pero no limitándose a, Macugen, trampa de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), terapia fotodinámica, acetato de anecortave, esteroides, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco), inhibidores de Cox-1 y Cox-2, ciclosporina, dexametasona, inhibidores de mTOR (objetivo de rapamicina de mamífero), tales como rapamicina, everolimus, y similares, PKC (cinasa C de proteína) inhibidores beta, inhibidores de factor de necrosis tumoral alfa, inhibidores de interleucina-1 -beta, inhibidores de factor de crecimiento derivado de plaquetas beta y alfa y de sus receptores, Lucentis, Avastina, anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular, anticuerpos contra PLGF, siARN contra la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (A-E, PLGF, neurofilina) / receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibidores de complemento de dirección de las sendas clásicas, alternativas, y de lectina, inhibidores de IL-10, inhibidores de C5aR, inhibidores de C3aR, e inhibidores de fosfato de esfingosina y sus receptores.
El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente con, o antes o después de, cuando menos otro agente terapéutico. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o junto en la misma composición farmacéutica.
En una modalidad, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de: El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrózol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901.
El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/ 17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCA TIN.
El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.
El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B ó D o sus derivados. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R. P.. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de épotilona que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.
El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.
El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC", se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA).
El término "anti-metabolito anti-neoplásico", incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo (5-FU); capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-aza-citidina y decitabina; metotrexato; edatrexato; y antagonistas de ácido fólico tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. También se incluyen el anticuerpo monoclonal trastuzumab, el cual se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HERCEPTIN.
El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.
El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o lípido y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a: inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-Rs); b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), en especial los compuestos que inhiben el IGF-IR, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599; c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptor Trk; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y de la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y Ras/MAPK, o la familia de cinasa-PI(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa-PI(3), y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de otros compuestos incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO00/09495; FTIs; PD184352 ó QAN697 (un inhibidor de P13K); g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una cinasa de proteína tirosina, tales como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC), o tirfostina. Una tirfostina de preferencia es un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o del bisustrato de quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)-metil]-amino}-benzoico; NSC680410, adafostina); y h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo los receptores de EGF, ErbB2, ErbB3, y ErbB4, o que se enlazan con el EGF o con los ligandos relacionados con EGF, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, erlotinib (TarcevaMR), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541.
Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen compuestos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo talidomida (THALOMID), y TNP-470.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido, son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN, o CDC25, por ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó ß-tocoferol, o a-, ?- ó ß-tocotrienol.
El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib.
El término "inhibidores de mTOR", se refiere a los compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican R), CCI-779, y ABT578.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ¡bandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El ácido "etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BOFENOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA.
El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o a interferones, por ejemplo interferón-?.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil-transferasa", por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R115777 (Za nestra).
El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina.
El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y MLN 341.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ó AAJ996.
El término "agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.
El término "compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad Flt-3", son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas cliente de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de HDAC.
El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DM1 , ranibizumab (Lucentis®), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. Anticuerpo significa, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados de cuando menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con terapias de leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.
Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas, o en especial de radiación.
Un compuesto de la Fórmula I se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioterapia.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I), y cuando menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula (I), y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula (I), y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y otro(s) agente(s) terapéutico(s) . Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos uno de que contenga un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, el kit comprende medios para conservar por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbuja, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Con el objeto de ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser reunidos en una terapia de combinación: (i) antes de expedir el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit, el cual comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de su administración; (iii) por los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el medicamento se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por una actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o por un receptor del mismo, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, los intermediarios y los materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscopias, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en la materia.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención, son cualquiera de los que se encuentran comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weil, 4a Edición, 1952, Methods or Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo, como se muestra en los siguientes ejemplos.
Basándose en la propiedad de los compuestos de la fórmula I como potentes inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), los compuestos de la fórmula I son en especial adecuados para el tratamiento de las enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, en especial las enfermedades causadas por neovascularización ocular, en especial retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, enfermedad de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, en especial glomerulonefritis mesangio-proliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, incluyendo artritis reumatoide, trastornos fibróticos (por ejemplo, cirrosis hepática), diabetes, endometriosis, asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, esclerosis múltiple, y en especial las enfermedades neoplásicas, tales como cáncer (en especial tumores sólidos pero también leucemias), tales como en especial cáncer de mama, adenocarcinoma, cáncer colo-rectal, cáncer de pulmón (en especial cáncer pulmonar no microcelular), cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de ovario, o cáncer de la próstata, así como mieloma, en especial mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mieloide agnogénica), mesotelioma, glioma, y glioblastoma. Un compuesto de la fórmula I es en especial adecuado también para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis. Los compuestos de la fórmula I, debido a su actividad como cinasas, también son útiles en el tratamiento en relación con trasplante.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.
ASPECTOS SINTÉTICOS GENERALES Típicamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados en seguida.
Esquema 1 Los compuestos tales_como el 7 (en donde R, es H o alquilo, R8 y R9 son alquilo sustituido, H, o tomados juntos son un heterocíclico, Ar2 es fenilo sustituido, heteroarilo, o heterociclilo, R5 y R6 son H o halógeno, Z2 es N o CH), se pueden preparar mediante el método general ilustrado en el esquema 1. El acoplamiento del hidroxi-indol 1 a la pirimidina o piridina funcionalizada 2 (en donde LG es halógeno o similares, o un alcohol activado) se lleva a cabo mediante el tratamiento con una base adecuada (tal como DBU) en un solvente (tal como acetonitrilo) ya sea a temperatura ambiente o con calentamiento, de preferencia a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el reflujo, para proporcionar el 3. La formación de la urea 7 se puede lograr mediante varios métodos, tales como el tratamiento del 3 con una base adecuada (tal como NaH o LiTMP) en un solvente (tal como dimetil-formamida o tetrahidrofurano), de preferencia a 0°C hasta la temperatura ambiente, seguido por la adición de un ¡socianato 4 o un carbamato activado 5 (en donde Ar2 es fenilo o fenilo sustituido). De una manera alternativa, el 7 se puede preparar mediante la activación previa de cualquiera del 3 o el 6 con un reactivo de acoplamiento (CR) tal como CDI o similares, seguido por acoplamiento al otro componente facilitado por una base adecuada (tal como Et3N, NaH).
Esquema 2 Los compuestos tales como el 10 (en donde Rt, Ar2, y R5 y R6 son como se describen anteriormente, R,, y R12 son H o alquilo, y R13 y Ri son H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o tomados juntos son heterociclilo o heteroarilo, y M es N o -S(02)-), se preparan mediante el método general ilustrado en el esquema 2. El compuesto 8 se forma mediante la desprotección del 7a después del tratamiento con un ácido (ácido trifluoro-acético, MsOH, o similares), seguido por la conversión del alcohol resultante hasta un LG adecuado (mesilato, halógeno, o similares). El carbonilo 8a se puede preparar mediante la oxidación (con DMP o similares) del alcohol anterior, para dar el aldehido (R2 = H), o mediante una secuencia de oxidación hasta el aldehido, seguida por la adición de un reactivo organometálico de alquilo (tal como un Grignard de alquilo), seguida por una segunda oxidación, para proporcionar el compuesto de ceto correspondiente 8a (R2 = alquilo). El tratamiento del nucleófilo 9 con una base adecuada (Et3N, NaH, o similares), y del 8 entre 0°C y el reflujo, en un solvente adecuado, proporciona el 10. De una manera alternativa, el 10 se puede preparar mediante la reacción con el 9 bajo condiciones de aminación reductiva (Na(AcO)3BH, o similares) con el carbonilo 8a.
Esquema 3 Los compuestos tales como el 12 (en donde Ri, Ar2, y R5 y Re son como se describen anteriormente, R 9 y R21 son H o alquilo, R20 es alquilo, acilo, o sulfonilo, y p es 0 ó 1), se preparan mediante el método general ilustrado en el esquema 3. El compuesto 11 se forma mediante la desprotección del 7b (en donde R3 es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como carbamato de terbutilo), después del tratamiento con un ácido (ácido trifluoro-acético, o similares). La amina libre en 11 entonces se alquila, se acila, o se sulfonila, para dar el compuesto 12.
Esquema 4 or H.N + CR Los compuestos de tipo 15 (en donde R,, Ar2> y R5 y R6 se definen como se describe anteriormente, y R10 es alquilo, alquilo sustituido, amida, éster, o ácido carboxílico) se preparan, en términos generales, como se describe en el esquema 4. El acoplamiento del hidroxi-indol 1 a la pirimidina o piridina funcionalizada 13 (en donde LG es halógeno, similar, o un alcohol activado, e Y es halógeno, alquilo o carboxilo), se lleva a cabo mediante el tratamiento con una base adecuada (tal como DBU, NaH, NaOH, o similares) en un solvente adecuado, ya sea a temperatura ambiente o bien con calentamiento, de preferencia a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el reflujo, seguido por la subsiguiente formación de urea, como se describe en términos generales en el esquema 1, para dar el 14. La modificación adicional de Y (tal como reducción, amidación, hidrólisis, y acoplamiento organometálico) en el compuesto 14, proporciona los compuestos de tipo 15.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza como material de partida un producto intermediario que se puede obtener en cualquier etapa de los mismos, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas ópticamente puros.
Los compuestos de la invención e intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos.
Con los grupos de los compuestos preferidos de la fórmula I mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar uno o más y hasta todas las definiciones más generales, con definiciones más específicas, o en especial con las definiciones caracterizadas como preferidas.
Los compuestos de la fórmula I se preparan de una manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la técnica, pero son novedosos cuando se aplican en la fabricación de los compuestos de la presente invención, y se preparan en especial de acuerdo con los métodos descritos más adelante en la presente bajo 'Ejemplos' o mediante métodos análogos.
Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden elaborar por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los grupos protectores correspondientes se puede introducir, utilizar, y remover en las etapas apropiadas de cualquier etapa de la fabricación de un compuesto de la fórmula I.
Los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar, o formar, durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.
Abreviaturas ACN acetonitrilo app aparente aq acuoso atm atmósfera ATP 5'-trifosfato de adenosina BOC terbutil-carboxilo BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -i loxi )-tris- (dimetil-amino)-fosfonio br amplia BSA albúmina de suero bovino d doblete DBU 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno DCE 1 ,2-dicloro-etano dd doblete de dobletes DCM dicloro-metano DIEA di-isopropil-etil-amina DMAP 4,4-dimetil-amino-piridina DME 1 ,4-dimetoxi-etano DMF /V,/V-dimetil-formamida DMP reactivo Dess-Martin; 1,1,1 -triacetoxi- 1 , 1 - dihidro-1 ,2-benzodioxol-3(1 H)-ona DMSO sulfóxido de dimetilo DTT ditioeritritol EDTA ácido etilen-diamina-tetra-acético ESI ionización por electroaspersión EtOAc acetato de etilo FCC cromatografía en columna por evaporación instantánea g gramos h hora(s) HATU metanaminio de hexafluorofosfato de 2-(~\H-7- azabenzotriazol-1 - il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio HBTU (1-)-3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis- (dimetil-amino)-metilen]-1/-/-benzotriazolio HOBt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos a alta presión IR espectroscopia infrarroja LCMS cromatografía de líquidos y espectrometría de masas LTMP 2,2',6,6'-tetrametil-piperidina de litio M molar m multiplete MeOH metanol min minutos mL mil ilitro(s) mmol milimoles MS espectrometría de masas MsOH ácido metan-sulfónico MW microondas m/z proporción de la masa a la carga N normal RMN resonancia magnética nuclear Pd/C paladio sobre carbón ppm partes por millón PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi- tripirrolidino-fosfonio rae racémico rt temperatura ambiente Rt tiempo de retención s singulete sat saturado SFC cromatografía de fluido súper-crítico t triplete TBSCI cloruro de terbutil-dimetil-sililo TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano Ejemplo 1: 2-metil-1 H-indol-5-ol.
A una solución previamente enfriada (0°C) de 5-metoxi-2-metil 1H-indol (5.0 gramos, 31.0 milimoles) en 100 mililitros de dicloro metano, se le agrega BBr3 (solución 1 M, 46.5 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La solución se deja entonces calentar lentamente a temperatura ambiente durante un período de 2 horas.
La solución se vierte entonces en agua, se neutraliza a un pH de 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con EtOAc. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra, para dar el 2-metil-1 H-indol-5-ol.
MS (ESI) m/z 148.2 (M + 1).
Ejemplo 2: 6-f luoro-1 H-indol-5-ol 2-A. 1 -be nc i loxi-2-fluoro-3-metil-4-n i tro-benceno.
A una suspensión de carbonato de potasio (19.2 gramos, 138 milimoles), y alcohol bencílico (22 mililitros), se le agrega 1,2-difluoro-3-metil-4-nitro-benceno (12 gramos, 69 milimoles, Referencia: Publicación Internacional Número WO2007121416), y la mezcla se calienta a 180°C durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se diluye con EtOAc, y se lava con agua. La capa orgánica se concentra, y el residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptano, del 0 al 20 por ciento), para dar el 1 -benciloxi-2-fluoro-3-metil-4-nitro-benceno. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 7.87 (dd, J = 9.35, 2.02 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.17 (t, J = 8.72 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 2.49 (d, J=2.78 Hz, 3 H). 2-B. 4-fluoro-1H-indol-5-ol.
El 1 -benciloxi-2-fluoro-3-metil-4-nitro-benceno (5 gramos, 19 milimoles) se disuelve en dimetil-acetal de N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), y se calienta en un reactor de microondas a 180°C en un frasco sellado durante 1 hora. Entonces la solución se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en tetrahidrofurano, y se agrega Pd/C (1.0 gramos, 10 por ciento, 0.95 milimoles). La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas antes de filtrarse a través de un cojín de Celite®, y se concentra. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptano, del 0 al 40 por ciento), para dar el 4-fluoro-1H-indol-5-ol (1.5 gramos, 52 por ciento de rendimiento). MS (ESI) m/z 152.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.02 (br. s., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.26 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 8.46 Hz, 1 H), 6.34 (m, 1 H). 2-C. 6-fluoro-1 H-indol-5-ol. 6-fluoro-1 H-indol-5-ol se sintetiza de acuerdo con Referencia: Publicación Internacional Número WO2003064413. MS (ESI) m/z 152.1 (M + 1).
Ejemplo 3: 5-[2-( terbutil -dimetil-silaniloxi)- 1,1 -dimetil-etil]- 2H-pirazol-3-il-amina 3-A. Metil-éster del ácido 3-(terbutil-dimetil-silanilox¡)-2,2-dimetil-propiónico.
El metil-éster del ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico (5 gramos, 37.8 milimoles), imidazol (3.86 gramos, 56.8 milimoles), y 4-pirrolidino-piridina (193 miligramos, 1.32 milimoles) se combinan en dicloro-metano (400 mililitros) antes de agregar cloruro de terbutil-dimetil-sililo (6.84 gramos, 45.4 milimoles). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (heptanos hasta EtOAc/heptanos, 5:95), para dar el producto como un aceite (6.4 gramos, 69 por ciento). H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.63 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H). 3-B. 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-3-oxo-pentano-nitrilo.
Una solución de n-butil-litio (17.9 mililitros, 28.6 milimoles, 1.6 M en heptano) se agrega a una solución previamente enfriada (-78°C) de di-isopropil-amina (4.26 mililitros, 29.9 milimoles), y tetrahidrofurano (45 mililitros). Después de 30 minutos, se agrega una combinación de metil-éster del ácido 3-(terbutil-dimetil-silan¡loxi)-2,2-dimetil-propiónico (3.2 gramos, 12.9 milimoles), y acetonitrilo (1.35 mililitros, 26 milimoles). El contenido del matraz se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y entonces el pH se ajusta a 8 mediante la adición de HCI 4 N. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra, para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 256.1 (M + 1). 3-C. 5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1 -dimetil-etil]-2H-pirazol-3-il-amina.
Una solución de 5-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-3-oxo-pentano-nitrilo (3.32 gramos, 12.9 milimoles), hidrazina (0.62 gramos, 19.5 milimoles) , y metanol (50 mililitros), se calienta a 70°C durante 6 horas. Entonces la solución se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 50 al 100 por ciento de EtOAc/heptanos) para obtener el compuesto del título. MS (ESI) m/z 270.3 (M + 1).
Ejemplo 4: Meti l-éster del ácido 4-metil-tetrahidropiran-4-carboxílico.
A una solución de di-isopropil-amina (10.2 mililitros, 72.8 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros) a -78°C, se le agrega n-BuLi (25.2 mililitros, 1.6 M en heptano). La reacción se remueve del baño, y se agita durante 10 minutos. Se enfría entonces a -78°C de nuevo, y se agrega tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (6.48 mililitros, 48.6 milimoles). Después de 30 minutos, se agrega yodo-metano (6.07 mililitros, 97 milimoles), y la reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente. La reacción entonces se apaga con HCI 1N (200 mililitros), y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca y se evapora, para dar el metil-éster del ácido 4-metil-tetrahidropiran-4-carboxílico. MS (ESI) m/z 159.3 (M + 1).
Ejemplo 5: terbutil-éster del ácido 3-(1 -metil-ciclopropil)-5-fenoxi-carbonil-amino-pirazol-1-carboxílico 5-A. 3-(1 -metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo.
Una solución de n-butil-litio (18.1 mililitros, 28.9 milimoles, 1.6 M en heptano) se agrega a una solución previamente enfriada (-78°C) de di-isopropil-amina (4.31 mililitros, 30.2 milimoles), y tetrahidrofurano (60 mililitros). Después de 30 minutos, se agrega una combinación de metil-éster del ácido 1 -metil-ciclopropan-carboxílico (1.5 gramos, 13.1 milimoles), y acetonitrilo (1.37 mililitros, 26.3 milimoles). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y el pH se ajusta a 8 mediante la adición de AcOH. La mezcla entonces se concentra, para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 173.9 (M + 1). 5-B. 5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il-amina.
Una solución de 3-(1 -metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo (1.0 gramos, 8.1 milimoles), hidrazina (0.52 gramos, 16.2 milimoles), y metanol (40 mililitros), se calienta a 70°C durante 6 horas. Entonces la solución se concentra al vacío, y se purifica por medio de HPLC de semi-preparación (X-Bridge C18; del 10 al 100 por ciento de ACN/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título. De una manera alternativa, el residuo crudo se puede utilizar en el siguiente paso como está, sin mayor purificación.
MS (ESI) m/z 137.9 (M+1). 5-C. Terbutil-éster del ácido 5-amino-3-(1 -metil-ciclopropil)-pirazol-1-carboxílico.
La protección de BOC se lleva a cabo como se describe Referencia: Tetrahedron Letters 2003, 44, 4491.
MS (ESI) m/z 238.0 (M + 1). 5-D. Terbutil-éster del ácido 3-(1 -metil-ciclopropil)-5-fenoxi-carbonil-amino-pirazol-1 -carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 5-amino-3-(1 -metil-ciclopropil)-pirazol-1 -carboxílico (3.90 gramos, 16.4 milimoles), y clorofórmato de fenilo (3.11 mililitros, 24.6 milimoles) en dicloro-metano (150 mililitros), se le agrega 2,6-lutidina (5.74 mililitros, 49.3 milimoles). Después de 18 horas, la solución se diluye con dicloro-metano (100 mililitros), y se lava con HCI 1M (250 mililitros). La capa orgánica se seca entonces (Na2S04), se filtra, y se concentra, para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 358.0 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Ejemplo 6 : 6- A. 3-isopropil-i so xazol-5-i l-amina.
Una solución de sulfato de hidroxilamina (1.72 gramos, 20.9 milimoles) en agua (4 mililitros) se agrega a una solución de 5-metil- 3-oxo-hexanonitrilo (2.38 gramos, 19.0 milimoles), e hidróxido de sodio (0.837 gramos, 20.9 milimoles) en agua (10 mililitros) a temperatura ambiente. Después de que se ajusta la mezcla a un pH de 8.20 con NaOH al 5 por ciento, se calienta a 100°C durante 1.5 horas. En este punto, se agrega ácido clorhídrico concentrado (1.73 mililitros, 17.1 milimoles) a la mezcla de reacción, seguido por calentamiento a 100°C durante 15 minutos. Después de enfriarse, el pH se ajusta a 11 con NaOH al 30 por ciento, y la mezcla se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04 y se concentran, para dar la 5-isopropil-isoxazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 127.2 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Ejemplo 7: 7-A. 5-¡sopropil-isoxazol-3-il-amina.
A una mezcla de 4-metil-3-oxopentano-nitr¡lo (11 gramos, 99 milimoles), y agua (200 mililitros), se le agrega NaOH (4.95 gramos, 124 milimoles). Una vez que se disuelven completamente los gránulos de NaOH, se agrega sulfato de hidroxilamina (8.93 gramos, 109 milimoles), y después de 5 minutos se mide el pH (pH de 7 a 8). La reacción se calienta a 40°C, y se agita durante 72 horas. En este punto se agrega HCI (13.0 mililitros, 158 milimoles, 37 por ciento) en una porción, y la reacción se calienta hasta 50°C durante 2.5 horas. La reacción se remueve del baño de aceite, y se deja enfriar a temperatura ambiente. En este punto, se agrega una solución de NaOH (al 30 por ciento en H20), para dar una solución a un pH de 11. Entonces se agrega EtOAc, y las capas se separan. La capa de agua se extrae con EtOAc (3 veces) hasta que ya no aparece más producto en la LCMS de la capa de agua. Los orgánicos combinados se secan (Na2S04), y se evaporan, para dar el 5-isopropil-isoxazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 127.2 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z (M + 1 ) H2N 7-J 209.1 5-(3,3,3-tr¡fluoro-1 , 1 -dimetil-propil)-isoxazol-3- il-amina Ejemplo 8: 8- A. 5-fenil-isoxazol-3-i l-amina.
Se agrega sulfato de hidroxilamina (2.5 gramos, 30.3 milimoles) a una solución agitada de 3-oxo-3-fenil-propano-nitrilo (4 gramos, 27.6 milimoles), y NaOH (1.27 gramos, 31.7 milimoles) en H20 (25 mililitros)/EtOH (25 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente, y entonces se calienta hasta 80°C durante 22 horas. En este punto, se agrega HCI concentrado (3.39 mililitros, 41.3 milimoles), y la mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas adicionales Entonces se basifica a un pH de 10, y se extrae con EtOAc, para dar la 5-fenil-isoxazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 161.2 (M + 1).
El siguiente compuesto se prepara mediante un método similar. 8-B. 5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-¡ l-amina MS (ESI) m/z 179.3 (M + 1).
Ejemplo 9 : 3-(te rbuti l-di metí l-si lan i loxi-metil)-5-trifluoro-metil-fenil-amina.
A una solución del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-benzoico (2.0 gramos, 9.76 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a 0°C, se le agrega LiAIH en tetrahidrofurano (1 M, 39 mililitros). La mezcla se calienta a reflujo, y se agita durante 62 horas. La mezcla se enfría entonces a 0°C, y se agrega NaF (2.2 gramos), seguido por H20 (3.8 mililitros). La pasta acuosa se agita durante 10 minutos, y entonces se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 40 minutos adicionales. La mezcla se filtra, y el sólido se enjuaga con EtOAc y metanol. El filtrado se concentra, y el residuo crudo se mezcla con imidazol (2.66 gramos, 39 milimoles), y dicloro-metano (30 mililitros) a 0°C. Se agrega TBSCI (3.5 gramos, 23.4 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción entonces se diluye con EtOAc, se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, y se seca sobre Na2S04. La concentración proporciona el compuesto del título que se lleva adelante hasta el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 306.1 (M + 1).
Ejemplo 10: 5-trif luoro-metil-piridin-3-i l-amina.
Una mezcla de 2-cloro-5-nitro-3-trifluoro-metil-piridina (30 miligramos, 0.13 milimoles), Pd/C al 10 por ciento (3 miligramos, 10 por ciento en peso/peso), y metanol (5 mililitros), se agita bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla entonces se filtra sobre Celite® y se concentra al vacío, para dar la el compuesto del título como un aceite. MS (ESI) m/z 162.9 (M + 1).
Ejemplo 11 : 3-amino-W-¡sopropil-5-(trifluoro-metil)-benzamida.
A una solución del ácido 3-amino-5-(trifluoro-met¡l)-benzoico (0.25 gramos, 1.22 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agrega HOBt (0.494 gramos, 3.66 milimoles), seguido por HATU (0.695 gramos, 1.83 milimoles), propan-2-amina (0.311 mililitros, 3.66 milimoles), y DIEA (0.96 mililitros, 5.48 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la solución se concentra, y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, y se seca sobre Na2S04. En seguida de la concentración, el residuo se lleva adelante hasta el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 247.1 (M + 1).
Ejemplo 12: 3-amino-5-trifluoro-metil-benzonitrilo.
A una solución de 3-nitro-5-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (500 miligramos, 2.31 milimoles), y ácido acético (6.62 mililitros, 116 milimoles) en EtOH (10 mililitros), se le agregan agua (10 mililitros) y cloruro de estaño (II) (2.61 gramos, 11.6 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 6 horas. El solvente se remueve al vacío, y entonces el residuo se divide en porciones entre dicloro-metano y una solución de HCI 4 N. La capa orgánica se separa, y entonces se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto como un aceite amarillo (213 miligramos, 49 por ciento). MS (ESI) m/z 185.3 (M + 1).
Ejemplo 13 13-A. Fenil-éster del ácido (5-trif luoro-metil-piridin-3-il)-carbámico.
Ejemplo 7-A: La 5-tr¡fluoro-metil-pir¡din-3-¡l-am¡na, (385 miligramos, 2.37 milimoles) se absorbe en tetrahidrofurano (25 mililitros) y piridina (0.38 mililitros, 4.75 milimoles) a 0°C antes de agregar cloroformato de fenilo (558 miligramos, 3.56 milimoles). Después de 2 horas, la reacción se diluye con dicloro-metano (50 mililitros), y se lava con agua (50 mililitros). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S0 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptanos, 1:9 hasta EtOAc/heptanos, 1:1), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 283.0 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z ( + 1) -F 305.0 fenil-éster del ácido (3-ciano-5-trifluoro- metil-fenil)-carbámico -G H 261.2 fenil-éster del ácido (3-terbutil-isoxazol-5-il)- carbámico -H 281.2 H fenil-éster del ácido (5-fenil-isoxazol-3-il)- carbámico MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z (M + 1) F -1 299.1 H fenil-éster del ácido [5-(4-fluoro-fenil)- isoxazol-3-il]-carbámico -J H 259.2 fenil-éster del ácido [5-(1 -metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-carbámico -K H 275.2 fenil-éster del ácido [5-(2,2-dimetil-propil)- isoxazol-3-il]-carbámico MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z (M + 1) - L H 261.3 fenil-éster del ácido (5-isobutil-isoxazol-3-il)- carbámico - M H 259.2 fenil-éster del ácido (5-ciclobutil-isoxazol-3- il)-carbámico - N H 245.2 fenil-éster del ácido (5-ciclopropil-isoxazol-3- il)-carbámico MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z (M + 1) -¦U H 275.2 fenil-éster del ácido [3-(2,2-dimetil-propil)- isoxazol-5-il]-carbámico -V H 261.3 fenil-éster del ácido (3-isobutil-isoxazol-5-il)- carbámico - W H 247.3 fenil-éster del ácido (3-isopropil-isoxazol-5- il)-carbámico MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z (M + 1) -AA 289.2 H fenil-éster del ácido [5-(tetrahidro-piran-4-il)- ¡soxazol-3-M]-carbámico -AB 287.2 H fenil-éster del ácido (3-ciclohexil-isoxazol-5- il)-carbámico -AC H 219.2 fenil-éster del ácido (5-metil-isoxazol-3-il)- carbámico MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z (M + 1) 13-AD 329.0 fenil-éster del ácido (5-(3 , 3, 3-trif luoro- 1 ,1- dimetil-propil))-isoxazol-3-il-carbámico Ejemplo 14 14- A.5-(6-benci loxi-metil-pirimid i n-4-ilox¡)-1 H-indol.
A una solución de 5-hidroxi-indol (1.33 gramos, 10 milimoles), y 4-benciloxi-metil-6-cloro-pirimidina (2.35 gramos, 10 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros), se le agrega DBU. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/Heptano, desde el 0 por ciento hasta el 40 por ciento), para dar el 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol. MS (ESI) m/z 447.0 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-4-f luoro-2-metil- MS (ESI) m/z 364.0 (M + 1) 14-C. 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-4-f luoro-1 H-indol.
MS (ESI) m/z 350.2 (M + 1) Ejemplo 15 15-A. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
A una solución de la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (1.07 gramos, 7.6 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a -78°C, se le agrega n-butil-litio (2.5 M en hexano, 2.9 mililitros), seguido por el 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (2.4 gramos, 7.3 milimoles), mientras que se mantiene la temperatura debajo de -70°C. La reacción se agita durante 10 minutos antes de agregar el 1 -fluoro-4-isocianato-2-trifluoro-metil-benceno (1.56 gramos, 7.6 milimoles), y entonces la solución se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 16 horas adicionales. Entonces se remueve el solvente bajo presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa, se seca y se concentra. El residuo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptano, desde el 0 por ciento hasta el 100 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 537.0 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z ( + 1) benciloxi-metil-p¡rimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico - C 537.0 (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil) -amida del ácido 5-(6-benciloxi-metil-pir¡midin-4-iloxi)- indol-1 -carboxílico - D 537.0 (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-benciloxi-m etil-pirimidin -4-iloxi)- indol-1 -carboxílico -E 551.0 Ejemplo 16 16-A. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirim id i n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Una solución de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-am¡da del ácido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (2.0 gramos, 3.7 milimoles) en ácido trifluoro-acético (20 mililitros), se calienta a 60°C durante 24 horas antes de dejarse enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución se vierte entonces sobre 100 gramos de hielo triturado. El producto oleoso se remueve y entonces se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/Heptano, desde el 0 por ciento hasta el 100 por ciento), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 447.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.40 (s, 1 H), 8.65 (d, =?.0^\ Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 2H), 8.99 -8.04 (m, 1 H), 7.58 (t, ,7=9.60 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H), 6.99 (d, =1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.05 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS(ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico /r*ír(M+1) 4-fluoro-(3-trifluoro-metil- H) 7.97 (d, J = 8.59 Hz, fenil)-am¡da del ácido 5-(6- 1 H) 7.66 (t, J = 8.08 hidroxi-metil-pirimidin-4- Hz, 1 H) 7.52 (d, i loxi) -i ndol- 1 -carboxílico J = 7.83 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.17 (S, 1 H) 6.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 5.68 (br. S, 1 H) 4.57 (s, 2 H).
Ejemplo 17 17-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-f luoro-5-(6-hid roxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-met i l-indol-1 -carboxílico.
Una solución de la (3-tr¡fluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-benc i loxi - m eti I- p i rimid i ?-4-i loxi) -4-fluoro-2-meti l-indol-1 -carboxílico (2.0 gramos, 3.6 milimoles), y MsOH (15 mililitros), se calienta a 100°C durante 8 minutos antes de verterse en NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptanos, 2:8 hasta EtOAc), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 461.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.00 (s, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 6.84 (br. S., 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.66 (t, J = 5.94 Hz, 1 H) 4.56 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H).
El siguiente compuesto se prepara mediante un método similar. 17-B. [6-(4-f luoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pir¡midin-4-il]-metanol MS (ESI) m/z 274.2 (M + 1).
Ejemplo 18 18-A. (4-f luoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metan-sulfonil-metil-p¡rimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico. una solución de la (4-fluoro-3-trifluoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (260 miligramos, 0.6 milimoles), anhídrido metan-sulfónico (240 miligramos, 1.4 milimoles), y tetrahidrofurano (15 mililitros), se le agrega piridina (0.2 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas antes de filtrarse. El filtrado se utiliza en el siguiente paso sin purificación. MS (ESI) m/z 525.0 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Ejemplo 19 19-A. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirim¡din-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico, Ejemplo 18A (180 miligramos, 0.35 milimoles), se le agrega metil- amina (1 mililitro, 2.0 M en metanol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se remueve, se seca, y se concentra. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (MeOH con el 1 por ciento de NH4OH/DCM, desde el 0 por ciento hasta el 10 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 460.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
Se preparan los siguientes compuestos con un método similar empezando a partir de los compuestos del Ejemplo 18 A-G.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) (MeOD) d ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H), ? 0 ? 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 -D (4-fluoro-3-trifluoro-metil- H), 7.35 (t, J=9.60 504.0 fenil)-amida del ácido 5-{6- Hz, 1 H), 7.11 (dd, [(2-metoxi-etil-amino)- J=8.97, 2.40 Hz, 1 metil]-pirimidin-4-iloxi}- H), 7.02 (d, J=1.01 indol-1 -carboxílico. Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.47 - 3.51 (m, 2 H), 3.32 (s,3H), 2.76 - 2.79 (m, 2 H).
(MeOD) d ppm 8.62 (d, =? .01 Hz, 1 H), -E 498.0 8.34 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (3-trifluoro-metil-fenil)- 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 amida del ácido 5-(6- H), 7.89 (d, J=8.08 morfolin-4-il-metil-pirimidin- Hz, 1 H), 7.56 (t, 4-iloxi)-¡ndol-1-carboxílico J=8.21 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.65 (br. S., 1 H), 3.67 (d, m, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 2.50 (d, m, 4 H).
(MeOD) d ppm 8.64 (s, 1 H), 8.35 (d, N O H J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 I (s, 1 H), 7.94 (d, (3-trifluoro-metil-fenil)- J=3.54 Hz, 1 H), 7.90 19-F 456.1 amida del ácido 5-(6- (d, J=8.08 Hz, 1 H), dimetil-amino-metil- 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - H), 7.42 (d, J=2.53 carboxílico Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) H), 7.03 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 2.29 (s, 6 H).
(MeOD) d ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=6.32, 2.78 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 516.0 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 (4-fluoro-3-trifluoro-metil- H), 7.36 (1, J=9.47 fenil)-amida del ácido 5-(6- Hz, 1 H), 7.10 - 7.14 morfolin-4-il-metil-pirimidin- (m, 2 H), 6.75 (d, 4-iloxi)-¡ndol-1 - carboxilico J=3.79 Hz, 1 H), 3.68 (m, 4 H) 3.61 (s, 2 H), 2.52 (m, 4 H).
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) amida del ácido 5-(6- H), 7.89 (d, J=8.08 morfolin-4-il-metil-pirimidin- Hz, 1 H), 7.56 (t, 4-iloxi)-indol-1-carboxílico J=8.21 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.65 (br. S., 1 H), 3.67 (d, m, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 2.50 (d, m, 4 H).
(MeOD) d ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H,) NH 0 H 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, =8.34 (3-trifluoro-metil-fenil)- 486.0 Hz, 1 H), 7.56 (t, amida del ácido 5-{6-[(2- J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 metoxi-etil-amino)-metil]- - 7.45 (m, 2 H), 7.10 pirimidin-4-iloxi}-indol-1 - (dd, J=8.97, 2.40 Hz, carboxílico 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) (MeOD) d ppm 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 -0 (3-t rifluoro- metí l-fe ni I)- 522.0 (m, 2 H), 7.11 (t, amida del ácido 5-{6-[(2- J=1.39 Hz, 1 H), 7.11 imidazol-1-il-etil-amino)- (dd, J=8.97, 2.40 Hz, metil]-pirimidin-4-iloxi}- 1 H), 6.92 - 6.95 (m, indol-1 -carboxílico 2 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.12 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.97 (t, J=6.19 Hz, 2 H).
(MeOD) d ppm 8.64 -P (d, J=1.01 Hz, 1 H), 468.0 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) pirimidin-4-iloxi]-indol-1- 7.18 (dd, J=8.84, carboxílico 2.27 Hz, 1 H), 7.14 (br. S., 1 H), 6.79 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 3.71 (br. S., 2 H), 3.60 (br. S., 2 H), 2.74 (br. S., 2 H), 1.91 (br. S., 2 H), 1.15 (d, J=6.32 Hz, 6 H).
(DMSO-d6) d ppm 10.39 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.84 NH 0 H Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 8.10 (3-t rifluoro- metí l-fe ni I)- 472.0 (s, 1 H), 7.98 (d, amida del ácido 5-{6-[(2- J=8.34 Hz, 1 H), 7.65 hidroxi-etil-amino)-metil]- (t, J=8.08 Hz, 1 H), pirimidin-4-iloxi}-indol-1 - 7.51 (s, 1 H), 7.49 (d, carboxílico J=2.53 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, Estructura/Nombre S (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (MeOD) d ppm 8.66 (s, 1 H) 8.37 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 o (d, J = 6.06 Hz, 1 H) 7.95 (br. S., 2 H) 19-V (4-fluoro-3-trifluoro-metil- 7.44 (s, 1 H) 7.37 (t, 563.1 fenil)-amida del ácido 6- J=9.47 Hz, 1 H) 7.12 (1 ,1-dioxo-1lambda*6*- (d, J = 1.77 Hz, 1 H) tiomorfolin-4-il-metil)- 7.14 (s, 1 H) 6.77 (br. pirimidin-4-iloxi]-indol-1 - S., 1 H) 3.33 (m. S., carboxilico 6 H) 3.24 (m, 4 H) (MeOD) d ppm 8.65 (br. S., 1 H) 8.38 (br.
S., 1 H) 8.07 (br. S., < 1 H) 7.95 (br. S., 2 OH H) 7.41 (s, 2 H) 7.14 19-W 530.9 (4-fluoro-3-trifluoro-metil- (br. S., 2 H) 6.78 (s, fenil)-amida del ácido 6- 1 H) 4.19 (d, J = 16.0 ((S)-2-hidroxi-metil- Hz, 1 H) 3.55 (d, pirrolidin-1 -il-metil)- J = 16.0 Hz, 1 H) 3.54 pirimidin-4-iloxi]-indol-1- (m, 3 H), 3.04 (m, 1 Estructura/Nombre MS (ESI) ? RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 2.10 (ddd, J=6.69, 3.28, 3.16 Hz, 1 H), 0.34 - 0.38 (m, 2 H), 0.23 - 0.27 (m, 2 H) (D SO-d&)6 ppm 10.35 (br. S., 1 H), 8.66 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, F 2 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.51 - 7.62 (m, -AE 510.0 (4-fluoro-3-trifluoro-metil- 1 H), 7.49 (d, J=2.3 fenil)-amida del ácido 5-{6- Hz, 1 H), 7.15 (dd, [(2,2-difluoro-etil-amino)- J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), metil]-pirimidin-4-iloxi}- 7.09 (d, J = 1.0 Hz, 1 indol-1 -carboxílico H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 5.85 - 6.19 (m, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 2 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) fenil)-amida del ácido {6- J=2.02 Hz, 2 H) 7.34 [(2-hidroxi- 1 -hidroxi-metil- - 7.39 (m, 1 H) 7.11 etil-amino)-metil]-pirimidin- (s, 1 H) 7.13 (d, 4-iloxi}-indol-1-carboxílico J=2.53 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.99 (s, 2 H) 3.63 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.57 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.77 (m, 1 H) (DMSO-d6) d ppm 10.39 (br. S., 1 H), 8.67 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J-8.8 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 0 2 H), 7.95 - 8.04 (m, -AI 557.2 (4-fluoro-3-trifluoro-metil- 1 H), 7.57 (t, J=9.9 fenil)-amida del ácido 5-[6- Hz, 1 H), 7.50 (d, (4-acetil-piperazin-1 - il- J=2.5 Hz, 1 H), 7.16 metil)-pir¡midin-4-iloxi]- (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 indol-1 -carboxílico H), 7.10 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z( +1) (DMSO-d6) d ppm 10.36 - 10.43 (m, 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 2 H), 7.97 - 8.04 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.50 OMe (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 572.2 -AK metil-éster del ácido 1-{6- Hz, 1 H), 7.04 (d, [1-(4-fluoro-3-trifluoro- J=0.8 Hz, 1 H), 6.80 metil-fenil-carbamoil)-1 H- (d, J=3.5 Hz, 1 H), ¡ndol-5-iloxi]-p¡rimid¡n-4-¡l- 3.60 (s, 3 H), 3.56 (s, metil}-piperid¡n-4- 2 H), 2.75 - 2.83 (m, carboxílico 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) amida del ácido 5-{6-[(1- 1 H), 8.10 (d, J = 1.3 hidroxi-metil-ciclopropil- Hz, 1 H), 7.98 (d, amino)-metil]-pir¡midin-4- J = 8.1 Hz, 1 H), 7.65 iloxi}-indol- 1 -carboxílico (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.59 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 0.39 - 0.50 (m, 4 H) (DMSO-d6) d ppm 10.40 (s, 1 H), 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 568.1 -AN H), 8.13 (d, J=3.7 Hz, etil-éster del ácido 1-{6-[1- 1 H), 8.10 (s, 1 H), (3-trifluoro-metil-fenil- 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 carbamoil)-1 H-indol-5- H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) ¡loxi]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l-metil}- 1 H), 7.46 - 7.53 (m, piperidin-4-carboxílico 2 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.79 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.12 (t, =MA Hz, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 1.48 - 1.63 (m, 2 H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H) (DMSO-d6) d ppm 10.99 (br. S., 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.12 (s.
NMe2 0 H 1 H) 7.91 (br. , 1 H) -AO 487.9 5-(6((dimetil-amino)-metil)- 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1 pirimidin-4-ilox¡)-4-fluoro-2- H) 7.52 (m, 2 H) 7.14 met¡l-/V-(3-(trifluoro-metil)- (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) fenil)- 1 H-indol-1- 3.54 (s, 2 H) 2.58 (s, Estructura/Nombre S (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico /z (M+1) 2.19 (m, 1 H) 0.37 - 0.51 (m, 4 H) (DMSO-d6) d ppm 10.99 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.86 (br. S, 1H) 0 H 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.84 0 -AR Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 538.8 (3-tnfluoro-metil-fenil)- 7.17 (t, J = 8.21 Hz, 1 amida del ácido 4-fluoro-2- H) 6.62 (s, 1 H) 3.81 metil-5-[6-(3-oxo-piperazin- (br. S., 2 H) 3.23 (br. 1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]- S., 2 H) 3.17 (s, 2 H) ¡ndol-1 -carboxílico 2.77 (br. S., 2 H) 2.59 (s, 3 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (m, 4 H), 6.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.91 (S, 2H).
(DMSO-d6) d ppm 10.39 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, _/=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.8 -AU 581.3 (3-trifluoro-metil-fenil)- Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 amida del ácido 5-[6-(4- (m, 2 H), 7.13 - 7.18 isopropil-carbamoil- (m, 1 H), 7.04 (d, piperidin-1 -il-metil)- J=0.8 Hz, 1 H), 6.80 pirimidin-4-¡lox¡]-indol-1- (d, J=3.8 Hz, 1 H), carboxílico 3.71 - 3.88 (m, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 2.85 (d, .7=11.6 Hz, 2 H), 1.95 - 2.12 (m, 3 H), 1.48 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) pirrolidin- 1 -il)-metil)- (t, J=9.9 Hz, 1 H), pirimidin-4-iloxi)-/V-(4- 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1 fluoro-3-(trifluoro-metil)- H), 7.15 (dd, J=9.0, fenil)-1 H-indol-1 - 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (s, carboxamida 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 1.77 (s,3H), 1.50 - 1.64 (m, 1 H) Ejemplo 20 20-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5 (6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (230 mili gramos, 0.46 milimoles), se le agrega 1 mililitro de metanol, seguido por hidruro de sodio (100 miligramos, al 60 por ciento en aceite mineral) en porciones durante 5 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y entonces se vierte en agua, y se extrae con EtOAc. El extracto se seca, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (MeOH con el 1 por ciento de NH4OH/DCM, desde el 0 por ciento hasta el 5 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 443.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.63 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J-3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H) 3.46 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (MeOD) d ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), O H 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 20-B 471.1 H), 8.06 (s, 1 H), (3-trifluoro-metil-fenil)-amida 7.95 (d, J=3.54 Hz, 1 del ácido 5-(6-isopropoxi- H), 7.90 (d, J=8.34 Estructura/ ombre MS(ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) metil-pirimidin-4-iloxi)-indol- Hz, 1 H), 7.57 (t, 1 -carboxílico J=7.96 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.04 (S, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.73 (quinteto, J=6.06 Hz, 1 H), 1.20 (d, J=6.06 Hz, 6 H).
(DMSO-d6) d ppm 10.40 (s, 1 H), 8.69 (d, J=1.01 Hz, 1 H), O H 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 I H), 8.10 - 8.12 (m, 20-C 460.9 (4-f luoro-3-trif luoro- metil - 2H), 7.98 - 8.03 (m, fen¡l)-am¡da del ácido 5-(6- 1H), 7.55 - 7.58 (m, metoxi-metil-pirimidin-4- 1 H), 7.51 (d, J=2.27 iloxi)-indol-1 -carboxílico Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 Estructura/Nom re MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) H), 6.94 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.39 (s, 3H).
(DMSO-de) d ppm 10.28 (s, 1 H), 8.69 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.79 0 H F Hz, 1 H), 7.94 (m, 1 I H), 7.71 (t, J=7.20 460.9 (2-fluoro-3-trifluoro-metil- Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 fen¡l)-amida del ácido 5-(6- (m, 2 H), 7.16 (dd, metoxi-metil-pirimidin-4- J=8.97, 2.40 Hz, 1H), iloxi)-indol-1-carboxílico 6.93 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.39 (s, 3H).
Ejemplo 21 : (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(acetil-amino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (50 miligramos, 0.12 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan cloruro de acetilo (50 miligramos), y trietil-amina (50 miligramos). La solución se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de dividirse entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera. La capa orgánica se seca entonces (Na2S0 ), se filtra, y se concentra bajo presión reducida, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 470.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H) 2.01 (s, 3 H).
Ejemplo 22: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(3,3-dimetil-ureid o- metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (50 miligramos, 0.12 milimoles), tetrahidrofurano (5 mililitros), y cloruro de dimetil-carbamilo (50 miligramos), se le agrega trietil-amina (50 miligramos). Después de 10 minutos, la solución se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa y se lava adicionalmente con salmuera, se seca sobre Na2S0 l se filtra, y se concentra bajo presión reducida, para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 499.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.60 (S, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 2.89 (s, 6 H).
Ejemplo 23: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(metan-sulfonil-amino-metil)-p¡r¡midin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-am i no-metil-p i rim id i n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.23 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan anhídrido metan-sulfónico (87 miligramos, 0.5 milimoles), y piridina (0.2 mililitros). Después de 0.5 horas, la solución se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptano, desde el 10 hasta el 100 por ciento), para dar el compuesto del título.
S (ESI) m/z 505.8 (M + 1); H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.10 (d, .7=1.01 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.99 (s, 3 H).
Ejemplo 24: 24-A. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
A una solución previamente enfriada (-78°C) de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0.79 mililitros, 4.71 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega n-butil-litio (1.76 mililitros, 2.5 M). Después de 10 minutos, se agrega una solución de 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol, preparada como en la Publicación Internacional Número WO2006/034833 (0.771 gramos, 3.32 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros). Después de 15 minutos adicionales, se agrega isocianato de 3-(trifluoro-metil)-fenilo (0.88 mililitros, 6.28 milimoles). La solución se deja entonces calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se concentra, y el residuo se absorbe en EtOAc y se lava con salmuera. El compuesto del título se aisla por medio de cromatografía por evaporación instantánea (del 10 al 30 por ciento de EtOAc/heptano).
MS (ESI) m/z 433.0 & 434.9 (M + 1). 24-B. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (Ejemplo 24-A, 0.150 gramos, 0.347 milimoles), Pd(tBu3P)2 (0.009 gramos, 0.017 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agrega eZnCI (0.35 mililitros, tetrahidrofurano 2.0 M), bajo una atmósfera de argón. La solución entonces se calienta hasta el reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se remueve al vacío, y el residuo se separa mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 30 al 75 por ciento de EtOAc/heptano), seguida por una separación adicional por medio de HPLC de semi- preparación, para dar el compuesto del título MS (ESI) m/z 413.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
MS(ES Estructura/Nombre Químico 1H RMN (400 MHz) mfc(M+1) 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, =5.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 6 H) (DMSO-de) d ppm 10.38 (s, 1 H), 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H) , 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.5 Hz, 0 ? 1 H), 8.10 (s, 1 H), 495.2 (3-tr¡fluoro-metil-fenil)-am¡da 7.98 (d, J=8.1 Hz, del ácido 5-(2-ciclohexil-metil- 1 H), 7.50 (d, pirimidin-4-iloxi)-indol-1- J=7.8 Hz, 1 H) , carboxílico 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 MS(ESQ Estructura/Nombre Químico ? RMN (400 ???) mfc( +1) ?), 6.82 (d, J=5.8 2 ?), 1.70 - 1.83 (m, 1 ?), 1.52 - 1.65 (m, 6 ?), 1.08 - 1.19 (m, 2 ?), 0.86 - 0.98 (m,2H) (CDCI3) d ppm 8.69 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 0 H 7.86 (s, 1 H), 7.78 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida (d, J=8.1 Hz, 1 H), 413.1 del ácido 5-(6-metil-pir¡midin- 7.60 (d, J=3.8 Hz, 4-iloxi)-indol-1 -carboxílico 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.9, MS(ESÍ) Estructura/Nombre Químico 1H RMN (400 MHz) mfc(M+1) 2 H), 2.00 - 2.18 (m, 1 H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 6 H) Ejemplo 25: (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico 25-A. Terbutil-éster del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico.
El cloruro de 4-cloro-p¡rid¡n-2-carbonilo · clorhidrato (Referencia: Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 777) (17.0 gramos, 81.3 milimoles) se absorbe en tetrahidrofurano (200 mililitros), y se agrega terbutóxido de sodio (23.4 gramos, 243.5 milimoles) en porciones. Después de 1.5 horas, la mezcla se diluye con agua (500 mililitros), y se extrae con EtOAc (500 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran, y entonces se concentran. El residuo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 30 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z213.9 & 215.9 (M + 1). 25-B. Terbutil-éster del ácido 4-(1 H-¡ndol-5-iloxi)-piridin-2- carboxílico.
El 5-hidroxi-indol (100 miligramos, 0.72 milimoles), terbutil-éster del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico (160 miligramos, 0.72 milimoles), y carbonato de cesio (245 miligramos, 0.72 milimoles), se combinan en sulfóxido de dimetilo (1.5 mililitros), y se calientan a 105°C durante 3 horas en un tubo sellado. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se divide entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptanos, 2:8 hasta EtOAc), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 311.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.29 (br. S., 1 H), 8.50 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=2.8 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 1.51 (s, 9 H). 25-C. Terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxílico Una solución de n-butil-litio (0.75 mililitros, 1.20 milimoles, 1.6M en hexanos) se agrega a una solución previamente enfriada (-78°C) de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0.22 mililitros, 1.30 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros). Después de 15 minutos, se agrega una solución en tetrahidrofurano (2 mililitros) del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-piridin-2-carboxíl¡co (310 miligramos, 1.00 milimoles). Después de 0.5 horas adicionales, se agrega el isocianato de 3-trifluoro-metil-fenilo (0.27 mililitros, 2.00 milimoles). La reacción entonces se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. En ese punto, la reacción se divide entre EtOAc y una solución reguladora a un pH de 7. La fase orgánica se remueve y se seca sobre Na2S04 anhidro. En seguida de la concentración, el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptanos, 1:9 hasta EtOAc/heptanos, 7:3), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 498.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d ppm 8.41 - 8.47 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 1.60 (s, 9 H). 25-D. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico El terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxílico (400 miligramos, 0.80 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C antes de agregar hidruro de litio y aluminio (2.4 mililitros, 2.40 milimoles, solución en éter 1.0 ). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 3 horas antes de apagarla y de extraer entre EtOAc y NH4CI acuoso saturado. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, y se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptanos, 3:7 hasta EtOAc), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (182 miligramos, 53 por ciento).
MS (ESI) m/z 428.1 ( + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.39 (s, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 2 H), 5.35 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.Q Hz, 2 H).
Ejemplo 26 26- A. 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-¡ndol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico.
Se agrega cloruro de metan-sulfonilo (0.2 mililitros, 2.46 milimoles) a una solución de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-¡loxi)-indol-1 - carboxílico, Ejemplo 25-D, (700 miligramos, 1.64 milimoles), y trietil-amina (0.7 mililitros, 4.92 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se divide entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, se concentra, y entonces se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptanos, 2:4 hasta EtOAc/heptanos, 9:1), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 506.0 (M + 1). 26-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[2-(lsopropil-amino-metil)-p¡ridin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico Una solución del 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (150 miligramos, 0.30 milimoles) e isopropil-amina (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[2-(lsopropil-amino-metil)-piridin-4-iloxi]-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 469.2 (M + 1); H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.25 - 8.37 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (MeOD) d ppm 8.22 - 8.32 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 -trifluoro-metil-fenil)-amida 511.2 H), 6.91 (d, J=2.3 del ácido 5-{2-[(tetrahidro- Hz, 1 H), 6.76 (dd, piran-4-il-amino)-metil]- J=5.8, 2.5 Hz, 1 H), piridin-4-iloxi}-indol-1- 6.66 (d, J=3.5 Hz, 1 carboxílico H), 3.78 - 3.88 (m, 4 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 2.59 - 2.74 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.26 - 1.41 (m, 2H).
Ejemplo 27 27-A. (4-f luoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-¡loxi)-indol-1 -carboxílico.
A una solución de 1H-tetrazol (48 miligramos, 0.68 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agrega NaH (27 miligramos, 0.68 milimoles) a 0°C. Después de 30 minutos, se agrega el 6-[1 -(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol 5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (300 miligramos, 0.57 milimoles), y la reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, y entonces se agita durante la noche. Se agrega una solución saturada de cloruro de amonio (2 mililitros), seguida por EtOAc (4 mililitros). Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (3 veces). Los orgánicos combinados se evaporan y se secan, para dar la el producto crudo. El residuo se purifica utilizando cromatografía en columna de gel de sílice FCC (elución en gradiente: 100 por ciento de dicloro-metano hasta el 98 por ciento de dicloro-metano - 2 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título.
S (ESI) m/z 499.1 (M + 1); 1 H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 8.78 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.03 (s, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre S(ESI) 1H RMN (400 Hz) Químico m/z (M+1) indol-1 -carboxílico 1 H) 6.61 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 1.91 (s, 3 H) (DMSO-d6) d ppm 10.39 (S, 1 H), 8.58 - 8.77 (m, 2 H), 8.23 - 8.32 (m, 1 H), 8.07 - 8.15 (m, 2 H), 7.96 - 8.05 (m, 2 H), 7.57 (t, (4-fluoro-3-trifluoro-metil- J=9.7 Hz, 1 H), 7.49 498.0 fen¡l)-amida del ácido 5-(6- (d, J=2.3 Hz, 1 H), [1 ,2,4]-triazol-1-il-metil- 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 pirimidin-4-iloxi)-¡ndol-1 - Hz, 1 H), 6.87 (d, carboxílico J=1.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.56 (s, 2 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 28-A. Ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol- 5-iloxi]-piridin-2-car box Mico Una solución del terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-¡ndol-5-iloxi]-piridin-2-carboxílico (1 gramo, 2.01 milimoles), y ácido trifluoro-acético (20 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra al vacío, y se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. MS (ESI) m/z 442.0 (M + 1). 28-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-metil-carbamoil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Una mezcla del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-ilox¡]-piridin-2-carboxílico (150 miligramos, 0.27 milimoles), dicloro-metano (3 mililitros), y trietil-amina (0.11 mililitros, 0.81 milimoles), se agita a 0°C, y se agrega cloruro de oxalilo (0.27 mililitros, 0.54 milimoles, solución en dicloro-metano 2.0 M). Después de 30 minutos, se agrega un exceso de metil-amina (solución en dicloro-metano 2.0 M). Después de 30 minutos adicionales, la reacción se divide entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado.
La capa orgánica se remueve y se seca sobre Na2S04 anhidro.
En seguida de la concentración, el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 455.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (3-trifluoro-metil-fenil)- H), 8.07 (s, 1 H), 7.87 amida del ácido 5-(2- (br. S., 1 H), 7.54 (br. isopropil-carbamoil-piridin- S., 1 H), 7.46 (br. S., 4-iloxi)-indol-1 -carboxílico 1 H), 7.26 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 6.71 (br. S., 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 6 H) (DMSO-de) d ppm 10.49 (s, 1 H), 8.63 - 8.71 (m, 1 H), 8.52 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=9.1 Hz, 1 H), (3-trifluoro-metil-fenil)- 8.21 (d, J=3.8 Hz, 1 499.1 amida del ácido 5-[2-(2- H), 8.10 (s, 1 H), 7.95 metoxi-etil-carbamoil)- (d, J=8.3 Hz, 1 H), piridin-4-iloxi]-indol-1 - 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1 carboxílico H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.8 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) 4-ilox¡)-indol-1 -carboxílico 1 H) 7.38 (d, J=2.53 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 2.79 (m, 3 H) 2.54 (s, 3 H) Ejemplo 29 (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-f luoro-5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-2-metil -i ndol-1 -carboxílico.
El Ejemplo 28-K (960 miligramos, 1.86 milimoles) se disuelve en metanol (30 mililitros), y se enfría a 0°C con agitación bajo nitrógeno. En este momento, se agrega NaBH (392 miligramos, 10.4 milimoles), y la reacción se agita a 0°C. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 1.5 horas. La reacción se interrumpe y se concentra bajo presión reducida. La espuma resultante se absorbe en EtOAc, y se agrega NaOH 0.5N. La solución bifásica se agita vigorosamente, y las capas se dejan separar. La capa acuosa se lava una segunda vez con EtOAc, y los orgánicos combinados se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran al vacío. El aceite crudo resultante se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea.
MS (ESI) m/z 459.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMOOS d ppm 8.39 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, =7.96 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=5.94, 2.40 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H).
Ejemplo 30 5-(2-((d¡metil-amino)-metil)-piridin-4-iloxi)-4-f luoro-2-metil-/V-(3-(trif luoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-carboxamida.
En un matraz de fondo redondo de 100 mililitros, se agrega el Ejemplo 29 (865 miligramos, 1.88 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros), para dar una suspensión. El recipiente de reacción se enfría a 0°C utilizando un baño de hielo/agua. Se agregan MsCI (300 microlitros, 3.85 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (600 microlitros, 3.44 milimoles), mediante una jeringa. La mezcla de reacción llega a ser rápidamente homogénea, y se calienta a temperatura ambiente con agitación. Después de 2 horas, la reacción se interrumpe y se concentra al vacío. El aceite color café resultante se absorbe sobre un cartucho de 12 gramos de gel de sílice previamente empacado. El producto se eluye utilizando un gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc/ eptano, para dar el metan-sulfonato de (4-(4-fluoro-2-metil-1 -(3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metilo [ S (ESI) m/z 538.9 (M+1)] junto con un producto menor que se identifica como la 5-(2-(cloro-metil)-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida. MS (ESI) m/z 479.9 (M + 1).
En un frasco de 1-DRAM, la mezcla anterior (140 miligramos, 0.260 milimoles) se absorbe en dicloro-metano (1.5 mililitros), para dar una solución color naranja. Se agrega dimetil-amina en metanol (2.0 M, 0.4 mililitros, 0.800 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de reposar durante la noche, la mezcla de reacción se carga sobre un cartucho de carga sólida previamente empacado con 12 gramos de gel de sílice. El solvente residual se remueve por medio de soplado con aire a alta presión a través del tapón. El producto deseado se eluye utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de metanol/dicloro-metano a partir del cartucho de gel de sílice, para dar la 5-(2-((dimetil-amino)-metil)-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-/V-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida.
MS (ESI) m/z 486.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 11.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.79 - 6.94 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H).
Ejemplo 31 31-A. Terbutil-éster del ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3W-pirido-[3,4-d]-pirim¡din-7-carboxílico La 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-3-/-pirido-[3,4-d]-p¡rimidin-4-ona (Referencia: Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 80) (36.9 gramos, 153 milimoles), y anhídrido de Boc (40.1 gramos, 184 milimoles) se absorben en metanol (600 mililitros). El recipiente se purga con argón, y se agrega paladio sobre carbón (al 10 por ciento en peso/peso; húmedo) (5.0 gramos). El contenido se agita entonces bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. En ese tiempo, la suspensión se filtra sobre Celite®, y la solución resultante se concentra, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 252.0 (M + 1). 31-B. Terbutil-éster del ácido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-pir¡do-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
Se agrega trifenil-fosfina (17.3 gramos, 66.1 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (8.30 gramos, 33.0 milimoles), CCI (9.6 mililitros, 99 milimoles), y 1 ,2-dicloro-etano (250 mililitros). La solución se calienta a 70°C durante 2.5 horas. La solución se concentra al vacío hasta aproximadamente 50 mililitros. El contenido del matraz se filtra entonces sobre un tapón de gel de sílice eluyendo con el 60 por ciento de EtOAc/heptano. El residuo en seguida de la concentración se separa entonces adicionalmente por medio de cromatografía por evaporación instantánea (del 10 al 30 por ciento de EtOAc/heptano) , para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 270.0 & 272.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.79 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.74 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H). 31-C. Terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-p¡rido-[3,4-d]-pir¡midin-7-carboxílico (5.46 gramos, 20.2 mili-moles), 5-hidroxi-indol (3.50 gramos, 26.3 milimoles), y CH3CN (100 mililitros), se le agrega DBU (4.0 mililitros, 26.3 milimoles). La mezcla entonces se calienta a 50°C durante 4 horas. En ese tiempo, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 50 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 367.1 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 31-D. Terbutil-éster del ácido 4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
MS (ESI) m/z 399.0 (M + 1) 31-E. Terbutil-éster del ácido 4-(4-f luoro-1 H-indol-5-iloxi)- 5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
MS (ESI) m/z 385.1 (M + 1) 31-F. Terbutil-éster del ácido 4-(6-f luoro-1 H-indol-5-iloxi)- 5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4- /]-pirimidin-7-carboxilico.
MS (ESI) m/z 385.0 (M + 1) Ejemplo 32 Terbutil-éster del ácido 4-(2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4- /]-pirimidin-7-carboxilico.
A una solución en agitación del terbutil-éster del ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetrah¡dro-3/-/-pirido-[3,4-d]-p¡rimidin-7-carboxílico, Ejemplo 31-A, (300 miligramos, 1.2 milimoles) en I (5 mililitros), se le agregan PyBOP (800 miligramos, 1.55 milimoles), y DBU (0.2 mililitros, 1.43 milimoles). Después de 20 minutos, se agrega 2-metil-1 H-indol-5-ol (211 miligramos, 1.43 milimoles). La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 16 horas. En ese punto, la reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en EtOAc, y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptano, desde el 0 por ciento hasta el 40 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 381.0 ( +1 ).
Ejemplo 33 33-A. Terbutil-éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-cf]-pirimidin-7-carboxílico.
Se agrega hidruro de sodio (0.025 gramos, 0.614 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral) a una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-¡ndol-5-ilox¡)-5,8-d¡hidro-6H-pirido-[3,4-d7-pirimidin-7-carboxílico, Ejemplo 31-C, (0.150 gramos, 0.409 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros) a 0°C. Después de 20 minutos, se agrega isocianato de 2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenilo (0.168 gramos, 0.819 milimoles). Después de 1 hora adicional, el contenido del matraz se vierte en NaHCOa acuoso saturado (25 mililitros), y se extrae con EtOAc (25 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan entonces (Na2S0 ), se filtran, y se concentran.
El residuo crudo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 50 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 572.1 (M + 1). 33-B. (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5- (5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Se agrega ácido trifluoro-acético (1 mililitro, 13.0 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido 4-[1 -(2-f luoro-5-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (0.125 gramos, 0.219 milimoles), y dicloro-metano (2.5 mililitros). Después de 1 hora, la solución se concentra al vacío. El residuo se absorbe en metanol, y se neutraliza a un pH de 7 mediante la adición de NH OH, y la solución se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar la (2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 472.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.40 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.03 -8.07 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estr uctu ra/No m bre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (DMSO-d6) d ppm 10.43 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.11 0 H (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.3 H Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 33-C (3-trifluoro-metil-fenil)- 454.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 amida del ácido 5-(5,6,7,8- (m, 2 H), 7.14 (dd, tetrahidro-pirido-[3,4-d]- J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 6.81 (d, J=3.8 Hz, 1 carboxílico H), 4.26 (s, 2 H), 3.45 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=5.8 Hz, 2 H) (DMSO-d6) d ppm 10.38 (br. S., 1 H), 33-D 472.0 0 H 8.43 (s, 1 H), 8.26 (d, H Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.7 Hz, 2 H) (DMSO-d6) d ppm 10.22 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.5 Hz, 1 H), O H F H 7.89 - 8.00 (m, 1 H), (2-fluoro-3-tr¡fluoro-metil- 7.64 - 7.74 (m, 1 H), -1 472.0 fenil)-amida del ácido 5- 7.36 - 7.53 (m, 2 H), (5,6,7,8-tetrahidro-pirido- 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- Hz, 1 H), 6.80 (d, indol-1 -carboxílico J=3.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
(DMSO-de) d ppm 10.43 (br. S., 1 H), -J N 0 H 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, 488.0 H J=9.1 Hz, 1 H), 8.22 (4-cloro-3-trifluoro-metil- (d, J=2.8 Hz, 1 H), Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) [3,4-d]-p¡rimidin-4-ilox¡)- 7.83 Hz, 1 H) 6.62 (s, ¡ndol-1 -carboxílico 1 H) 4.33 (s, 2 H) 3.51 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.05 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.75 (s, 1 H) (MeOD) d ppm 8.37 (s, 1 H) 8.07 (dd, J = 6.32, 2.78 Hz, 1 H) 7.90 (br.
S., 1 H) 7.49 (d, 0 H H J = 8.84 Hz, 1 H) 7.39 -fluoro-2-metil-(4-fluoro-3- (t, J = 9.60 Hz, 1 H) 503.1 trifluoro-met¡l-fenil)-amida 7.07 (dd, J=8.72, 7.45 del ácido 5-(5,6,7,8- Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) tetrahidro-pir¡do-[3,4-d]- 3.96 (s, 2 H) 3.19 (t, pirimidin-4-ilox¡)-¡ndol-1- J = 5.94 Hz, 2 H) 2.90 carboxílico (t, J=5.43 Hz, 2 H) 2.61 (s, 3 H) Ejemplo 34 (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(7-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -car box íl ico.
A una solución del Ejemplo 33-C (0.150 gramos, 0.331 milimoles), Et3N (0.14 mililitros, 0.792 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega anhídrido acético (0.05 mililitros, 0.496 milimoles). Después de 0.5 horas, la solución se concentra, y entonces se separa por medio de HPLC de semi-preparación (del 10 al 90 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 496.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (s, 1 H), 8.45 - 8.53 (m, 1 H), 8.27 (d, .7=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.81 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H).
Ejemplo 35 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(7-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
A una solución del Ejemplo 33-C (0.150 gramos, 0.331 milimoles), Et3N (0.14 mililitros, 0.792 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega cloruro de metan-sulfonilo (0.04 mililitros, 0.496 milimoles). Después de 0.5 horas, la solución se concentra, y entonces se separa por medio de HPLC de semi-preparación (del 10 al 90 por ciento de l/H20 con NH OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
S (ESI) m/z 532.0 ( + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.97 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 36 Etil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
A una solución del Ejemplo 33-C (0.200 gramos, 0.441 milimoles), piridina (0.11 mililitros, 1.32 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega cloro-formato de etilo (0.06 mililitros, 0.661 milimoles). Después de 0.5 horas, la solución se concentra, y entonces se separa por medio de HPLC de semi-preparación (del 10 al 90 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
S (ESI) m/z 526.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.57 (br. S., 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
Ejemplo 37 37-A. (3-trifluoro-metil-fen¡l)-amida del ácido 5-(7-etil- 5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
A una solución de la sal de ácido trifluoro-acético del Ejemplo 33-C (0.720 gramos, 1.59 milimoles), acetaldehído (0.18 mililitros, 3.18 milimoles), Et3N (0.44 mililitros, 3.18 milimoles), y DCE (10 mililitros), se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (0.673 gramos, 0.3.18 milimoles). Después de 1 hora, la suspensión se vierte en salmuera (50 mililitros), y se extrae con dicloro-metano (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan entonces (Na2S04), se filtran, y se concentran. El residuo se separa entonces por medio de HPLC de semi-preparación (del 10 al 90 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 482.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 -2.87 (m, 4 H), 2.59 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ES!) 1H RMN (400 MHz) Químico miz (M+1) 37-B MeOD) d ppm 8.39 (s, 500.1 1 H), 8.33 (d, J=9.1 O H Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 1 H), (4-fluoro-3-trifluoro-metil- 7.89 - 7.95 (m, 2 H), Estructura/Nombre MS (ESI) 1H R N (400 Hz) Químico m/z( +1) fenil)-amida del ácido 5- 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 (7-etil-5,6,7,8-tetrahidro- H), 7.36 (t, J=9.6 Hz, 1 pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.4 i loxi) -indo 1-1 - carboxilico Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 2.87 - 2.92 (m, 2 H), 2.71 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
CMeOD) d ppm 8.53 (s, 496.1 1 H), 8.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 0 H 7.96 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, (3-trifluoro-metil-fenil)- 1 H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, amida del ácido 5-(7- 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 propil-5,6,7,8-tetrahidro- H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 pirido-[3,4-d]-p¡rimidin-4- Hz, 1 H), 6.75 (d, iloxi)-indo 1-1 - carboxilico J=3.8 Hz, 1 H), 4.46 (br. S., 2 H), 3.70 (br. Estructura/Nombre MS(ESI) ? RMN (400 MHz) Químico miz ( +1) 5,6,7,8-tetrahidro-pirido- H) 6.51 (s, 1 H) 3.68 [3,4-d]-pirimidin-4-ilox¡)- (s, 2 H) 2.97 (d, .7=5.81 4-fluoro-2-metil-¡ndol-1- Hz, 2 H) 2.91 (d, carboxílico J=5.31 Hz, 2 H) 2.70 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 1.23 (t, J=7.33 Hz, 3 H) Ejemplo 38 38-A. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
A una solución del 6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pir¡m¡d¡n-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico, Ejemplo 18-B, (0.6 gramos, 1.19 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), y dimetil-formamida (8 mililitros), se le agrega piperidin-4-il-carbamato de terbutilo (0.713 gramos, 3.56 milimoles), seguido por DIEA (0.62 mililitros, 3.56 milimoles), y yoduro de sodio (0.534 gramos, 3.56 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas, antes de dividirse entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera, y entonces se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. Después de la concentración, el residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 80 por ciento de EtOAc/heptano). El producto se trata entonces con ácido trifluoro-acético al 50 por ciento en dicloro-metano a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante HPLC de semi-preparación (del 20 al 55 por ciento de CAN/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 511.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 - 2.90 (m, 3 H), 2.11 (t, J=10.8 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.31 - 1.51 (m, 2 H). 38-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(4-acetil-amino-piperidin-1 -il-metil)-p¡rimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxílico (0.159 gramos, 0.312 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), y dicloro-metano (2 mililitros) a 0°C, se le agregan DIEA (0.163 mililitros, 0.935 milimoles), y cloruro de acetilo (29 microlitros, 0.405 milimoles). La reacción se agita a 0°C durante 2.5 horas, antes de dividirse entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera, y entonces se seca sobre Na2S0 . Después de la concentración, el residuo se absorbe en tetrahidrofurano (8 mililitros), y metanol (8 mililitros), y se trata con K2C03 a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla entonces se filtra y se concentra. El residuo se separa entonces mediante HPLC de semi-preparación (del 20 al 50 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 553.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.49 - 8.61 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 - 7.51 (m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 (d, =9.1 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 3.44 - 3.59 (m, 3 H), 2.72 - 2.82 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.24 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 38-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-{6-[4-(ciclopropan-carbonil-amino)-piper¡d¡n-1 - il-metil]-pirimidin-4- iloxi}-indol-1 -carboxilico.
MS (ESI) m/z 579.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.48 - 3.62 (m, 3 H), 2.80 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 2.14 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 1.72 (d, J=\2A Hz, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 0.55 - 0.68 (m, 4 H).
Ejemplo 39 (3-trif luoro-metil-fen¡l)-am¡da del ácido 5-[6-(4-metan-sulfonil-ami no-piperid i n-1 - il-met¡l)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxilico.
Se prepara de una manera similar a como se describe para el Ejemplo 35.
MS (ESI) m/z 589.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.66 (d, J=^.0 Hz, 1 H), 8.33 - 8.58 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 1 H), 7.36 - 7.60 (m, 2 H), 7.01 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.56 - 6.74 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H) , 3.04 -3.21 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.72 - 2.84 (m, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H).
Ejemplo 40 (3-trif luoro-metil-†enil)-amida del ácido 5-[7-(3-dietil-amino-propionil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxilico.
A una solución de la (3-trifluoro-met¡l-fen¡l)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-¡lox¡)-indol-1 -carbo íMco, Ejemplo 31-C, (120 miligramos, 0.26 milimoles), HATU (198 miligramos, 0.52 milimoles), DIEA (0.2 mililitros, 1.30 milimoles), y dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega clorhidrato de ácido 3-dietil-amino-propiónico (47 miligramos, 0.26 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el contenido del matraz se divide entre dicloro-metano y LiCI acuoso al 10 por ciento. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo se separa entonces por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 581.2 (M + 1); 1H R N (400 Hz, MeOD) d ppm 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 2 H), 3.20 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 2.84 - 3.08 (m, 8 H), 1.23 (q, J=7.1 Hz, 6 H).
Ejemplo 41 41-A. Terbutil-éster del ácido {4-[1 -(3-trif luoro-met¡l-f enil-carbamoil)-1 H-indol-5-¡loxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4d]-p¡rimidin-7-il}-acét¡co.
Una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7, 8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico, Ejemplo 33-C, (250 miligramos, 0.55 milimoles), terbutil-acetato de bromo (204 microlitros, 1.38 milimoles), trietil-amina (384 microlitros, 2.76 milimoles), y ACN (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente. En seguida de que se completa la reacción, el contenido del matraz se divide entre dicloro-metano y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se concentra, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 50 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 568.1 (M + 1). 41-B. Ácido {4-[1 -(3-trifluoro-metll-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il}-acético.
Una solución del terbutil-éster del ácido {4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-¡ndol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il}-acético (250 miligramos, 0.44 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y ácido trifluoro-acético (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentra al vacío y se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 512.0 (M + 1); H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.07 (t, J=5.7 Hz, 2 H). 41-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(7-metil-carbamoil-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxílico.
Una combinación del ácido {4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-il}-acético (246 miligramos, 0.48 milimoles), HATU (366 miligramos, 0.56 milimoles), DIEA (0.4 mililitros, 2.41 milimoles), metil-amina (201 microlitros, 0.48 milimoles, solución en tetrahidrofurano 2.0 M), y dimetil-formamida (10 mililitros), se agita en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se divide entre dicloro-metano y LiCI acuoso al 10 por ciento. La capa orgánica se seca entonces sobre Na2S04 anhidro, se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones reservadas se diluyen con NaHC03 acuoso saturado, y se extraen con EtOAc. El secado de la capa orgánica sobre Na2S0 , seguido por filtración y concentración, proporciona el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 525.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.00 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H).
Ejemplo 42 42-A. Terbutil-éster del ácido 4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4 Y-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.
La 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido-[4,3-d]-p¡r¡midin-4-ona (36.9 gramos, 153 milimoles), y anhídrido de Boc (40.1 gramos, 184 milimoles) se absorben en metanol (600 mililitros). El recipiente se purga con argón, y se agrega paladio sobre carbón (al 10 por ciento en peso/peso; húmedo) (5.0 gramos). El contenido se agita entonces bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. En ese tiempo, la suspensión se filtra sobre Celite®, y la solución se concentra, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 252.0 (M + 1). 42-B. Terbutil-éster del ácido 4-cloro-7,8-dihidro-5H-pirido- [4,3-d]-pirimidin-6-carboxílico.
Se agrega trifenil-fosfina (12.8 gramos, 48.7 milimoles) a una solución del Ejemplo 42-A (6.08 gramos, 24.1 milimoles), CCI (7.0 mililitros, 72.3 milimoles), y 1 ,2-dicloro-etano (250 mililitros). La solución entonces se calienta a 70°C. Después de 2.5 horas, la solución se concentra al vacío hasta aproximadamente 50 mililitros. El residuo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 30 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 270.0 & 271.9 (M + 1). 42-C. Terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-rf]-pirimidin-6-carboxílico.
A una solución del Ejemplo 42-B (0.250 gramos, 0.926 milimoles), 5-hidroxi-indol (0.160 gramos, 1.20 milimoles), y CH3CN (5 mililitros), se le agrega DBU (0.18 mililitros, 1.20 milimoles). La mezcla entonces se calienta a 50°C durante 3 horas. En ese tiempo, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 50 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 367.1 (M + 1). 42-D. Terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-7,8-dihidro-5H-p¡rido-[4,3-d]-pirimidin-6-carboxíMco.
Se agrega hidruro de sodio (0.030 gramos, 0.749 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral) a una solución del Ejemplo 42-C (0.183 gramos, 0.499 milimoles), y tetra idrof urano (5 mililitros) a 0°C. Después de 15 minutos, se agrega el isocianato de 3-(trifluoro-metil)-fenilo (0.14 mililitros, 0.0.998 milimoles). Después de 15 horas adicionales, el contenido del matraz se vierte en un regulador a un pH de 7 (50 mililitros), y se extrae con dicloro-metano (25 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan entonces (Na2S0 ), se filtran, y se concentran. El residuo crudo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 50 por ciento de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 554.0 (M + 1). 42-E. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -car box Mico.
Se agrega ácido trifluoro-acético (1 mililitro) a una solución del Ejemplo 42-D (0.136 gramos, 0.245 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros). Después de 1 hora, la solución se concentra al vacío. El residuo se absorbe en metanol, y se neutraliza a un pH de 7 mediante la adición de NH4OH, y entonces se separa por medio de HPLC de semi-preparación (del 10 al 90 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 454.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (S, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.65 (t, =8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.92 - 4.09 (m, 2 H), 3.17 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 43 43-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-met¡l- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidiri-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (Ejemplo 42-E, 125 miligramos, 0.28 milimoles), paraformaldehído (16.6 miligramos, 0.55 milimoles), NaBH(ÓAc)3 (117 miligramos, 0.55 milimoles), y ácido acético (32 microlitros, 0.55 milimoles), se disuelven en 1,2-DCE (7.5 mililitros), y se calientan a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se divide entonces entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca entonces sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo crudo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (MeOH/ EtOAc, 1:9 hasta MeOH/EtOAc, 2:8), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 468.0 (M+1); 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 2.87 -2.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 43-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-etil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico Una mezcla de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (Ejemplo 42-E, 125 miligramos, 0.28 milimoles), acetaldehído (31 microlitros, 0.55 milimoles), NaBH(OAc)3 (117 miligramos, 0.55 milimoles), y trietil-amina (77 microlitros, 0.55 milimoles) en 1,2-DCE se calienta a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo crudo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (MeOH/ EtOAc, 1:9 hasta MeOH/EtOAc, 2:8), para dar el compuesto del título (74 miligramos, 55 por ciento).
MS (ESI) m/z 482.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.57 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 3 H), 3.26 (br. S., 3 H), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3 H).
Ejemplo 44 44-A. Terbutil-éster del ácido 4-oxo-3,4,5,7-tetrahidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico.
A una solución de 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-oxo-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (2 gramos, 7.8 milimoles) en EtOH (78 mililitros), se le agrega clorhidrato de formamidina (1.87 gramos, 25.5 milimoles), seguido por NaOEt (8.7 mililitros, 27.2 milimoles). La reacción se calienta a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se evapora, y se agrega una solución saturada de cloruro de amonio (20 mililitros), seguida por dicloro-metano (80 mililitros). Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con dicloro-metano (50 mililitros, 3 veces). Los orgánicos se combinan, se secan y se evaporan, para dar la el producto crudo. El compuesto del título se purifica utilizando cromatografía en columna de gel de sílice por evaporación instantánea (elución en gradiente desde el 100 por ciento de dicloro-metano hasta el 94 por ciento de dicloro-metano / MeOH al 6 por ciento). MS (ESI) m/z 238.2 (M + 1). 44-B. Terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,7-dih¡dro-pirrolo-[3,4-d]-p¡rimidin-6-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-oxo-3, 4,5,7-tetrahidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico (74 miligramos, 0.31 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros), se le agrega BOP (179 miligramos, 0.405 milimoles), seguido por DBU (0.094 mililitros, 0.624 milimoles). Después de 20 minutos, se agrega 5-hidroxi-indol (83 miligramos, 0.624 milimoles). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evapora, y el producto crudo se purifica utilizando cromatografía en columna de gel de sílice por evaporación instantánea (elución en gradiente desde el 100 por ciento de heptano hasta el 60 por ciento de heptano/40 por ciento de acetato de etilo), para dar el compuesto del título. S (ESI) m/z 353.1 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 44-C. Terbutil-éster del ácido 4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-5,7-d¡hidro-pirrolo-[3,4-cr]-pirimidin-6-carboxíl¡co.
MS (ESI) m/z 385.9 (M + 1). 44-D. Terbutil-éster del ácido 4-(4-f luoro-1 H-indol-5-iloxi)- 5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico.
El método se lleva a cabo como anteriormente (Ejemplo 44-B) utilizando PyBOP en lugar de BOP. MS (ESI) m/z 369.1 (M-1). 44-E. Terbutil-éster del ácido 4-(2-metil-1 H-indol-5-iloxi)- 5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico.
El método se lleva a cabo como anteriormente (Ejemplo 44-B) utilizando PyBOP en lugar de BOP. MS (ESI) m/z 365.1 (M-1).
Ejemplo 45 45-A. Terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico (3.59 gramos, 10.2 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a 0°C, se le agrega NaH (0.611 gramos, 15.3 milimoles). Después de 10 minutos, se agrega el 1 -isocianato-3-trifluoro-metil-benceno (2.93 mililitros, 20.4 milimoles), y la reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente. Después de 2.5 horas, se agrega una solución saturada de NH CI en agua (50 mililitros). La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces), y los extractos orgánicos combinados se secan y se evaporan, para dar el terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico crudo. MS (ESI) m/z 540.9 (M + 1). 45-B. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro- 5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimid¡n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-c/]-pirimidin-6-carboxílico en dicloro-metano (20 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (20 mililitros, 260 milimoles) a 0°C. La reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora adicional. El ácido trifluoro-acético/dicloro-metano se evapora, y entonces el producto se absorbe en EtOAc (100 mililitros), y se lava con NH4OH diluido en H20 (20 mililitros) . La capa orgánica se separa, y la capa de agua se extrae adicionalmente con EtOAc (2 veces). Los orgánicos combinados se secan y se evaporan. El residuo crudo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (eluyendo con dicloro-metano/ MeOH/NH4OH (100:0:0 a 93:6:1)), para dar la (3-trif luoro-metil-fen i I)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 440.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.55 (s, 1 H) 8.33 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.06 (br. S., 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.57 (t, J = 7.96 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.13 (dd, J = 9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.26 (d, J = 12.13 Hz, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) 3H).
(DMSO-d6) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.10 ? O H (d, J = 3.54 Hz, 1 H) (3-fluoro-5-trifluoro-metil- 7.88 - 7.93 (m, 2 H) 45-F 458.9 fenil)-amida del ácido 5- 7.49 (d, J=2.02 Hz, 1 (6,7-dihidro-5H-pirrolo- H) 7.41 - 7.45 (m, 1 H) [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- 7.14 - 7.18 (m, 1 H) indol-1 -carboxílico 6.81 (br. S., 1 H) 4.08 (s, 4 H).
(DMSO-de) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.24 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) (2-fluoro-3-trifluoro-metil- 7.89 - 8.01 (m, 1 H) 45-G 458.9 fenil)-amida del ácido 5- 7.66 - 7.73 (m, 1 H) (6,7-dihidro-5H-pirrolo- 7.45 - 7.58 (m, 2 H) [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- 7.15 (dd, J = 8.97, 2.40 indol-1 -carboxílico Hz, 1 H) 6.81 (d, J = 3.03 Hz, 1 H) 4. 1 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) (s, 1 H) 8.13 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.95 (t, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.71 (t, J = 7.33 Hz, (2-fluoro-3-tr¡fluoro-metil- 1 H) 7.49 (t, J=8.08 fenil)-am¡da del ácido 6,7- Hz, 1 H) 7.31 (d, dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- J=7.83 Hz, 1 H) 6.93 pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro- (d, J=3.54 Hz, 1 H) indol-1 -carboxílico 4.23 (s, 2 H) 4.10 - 4.13 (m, 2 H) Ejemplo 46 46-A. (3-metoxi-5 tr¡fluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5- (6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico (158 miligramos, 0.44 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (4 mililitros), se le agrega CDI (145 miligramos, 0.89 milimoles) en una porción, seguida por trietil-amina (0.37 mililitros, 2.7 milimoles). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se agregan 3-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-amina (514 miligramos, 2.7 milimoles), y DMAP (5.5 miligramos, 0.04 milimoles), y la reacción se deja agitando durante 40 horas. Se agrega acetato de etilo (2 mililitros), seguido por la adición de una solución de HCI 1N (3 mililitros). Los orgánicos se extraen con EtOAc (3 veces), y se concentran. La mezcla cruda se disuelve en CH2CI2 (10 mililitros), y se enfría a 0°C, y se agrega ácido trifluoro-acético (10 mililitros, 130 milimoles). La reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora, se vuelve a disolver en EtOAc, y se agregan unas cuantas gotas de NH OH a la base libre de la amina. El solvente se remueve, y el residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (DCM/MeOH/NH4OH (100:0:0 a 93:6:1)), para dar la (3-metoxi-5 trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 471.0 (M + 1); 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 8.50 - 8.56 (m, 1 H) 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 19.71 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.73 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 4.19 (d, J=8.34 Hz, 4 H) 3.76 (s, 3 H) Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 46-B. (5-trif luoro-metil-2H-p¡razol-3-¡l)-am¡da del ácido 5- (6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimid¡n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 431.9 (M + 1) 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.44 (s, 1 H) 8.32 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.43 (br. S., 1 H) 5.35 (s, 1 H) 4.12 (d, J = 13.14 Hz, 4 H). 46-C. (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-di hidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirim id i n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 418.1 (M+1) 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.51 (s, 1 H) 8.31 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.69 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 4.17 (d, J=7.07 Hz, 4 H) 1.36 (s, 9 H).
Ejemplo 47 47-A. (±)-etil-éster del ácido 2-bencil-amino-propiónico.
El clorhidrato de etil-alanina (5.5 gramos, 36.8 milimoles), benzaldehído (7.9 mililitros, 77.8 milimoles), trietil-amina (10.8 mililitros, 77.8 milimoles), y NaBH(OAc)3 (16.5 gramos, 77.8 milimoles), se absorben en ,2-DCE (200 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se divide entonces entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S0 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 208.2 (M + 1). 47-B. (±)-metil-éster del ácido 4-[bencil-(1-etoxi-carbonil-etil)-amino]-butírico El etil-éster del ácido 2-bencil-amino-propiónico (1.4 gramos, 6.7 milimoles), oxo-butanoato de metilo (1.7 gramos, 13.5 milimoles), trietil-amina (1.9 mililitros, 13.5 milimoles), y NaBH(OAc)3 (2.9 gramos, 13.5 milimoles), se absorben en 1,2-DCE (35 mililitros), y se agitan a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se divide entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 308.3 (M + 1). 47-C. (±)-metil-éster del ácido 1 -bencil-2-metil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico.
Una mezcla del metil-éster del ácido 4-[bencil-(1 -etoxi-carbonil-etil)-amino]-butírico (1.5 gramos, 4.9 milimoles), terbutóxido de potasio (906 miligramos, 8.9 milimoles), y tolueno (100 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 262.2 (M + 1). 47-D. (±)-7-bencil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-ona.
Una mezcla del metil-éster del ácido 1 -bencil-2-metil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico (1.0 gramos, 3.9 milimoles), clorhidrato de formamidina (930 miligramos, 11.6 milimoles), y EtOH (6 mililitros), se trata con una solución de NaOEt (5.5 mililitros, 13.57 milimoles, 21 por ciento en peso/peso en EtOH), y la reacción se agita a 90°C durante 2 horas. La reacción se concentra al vacío después de ajustar a un pH de 6. El residuo se pasa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 256.0 (M + 1). 47-E. (±)-terbutil-éster del ácido 8-met¡l-4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-cr]-pirimidin-7-carboxílico.
La 7-bencil-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-cn-pirimidin-4-ona (359 miligramos, 1.41 milimoles), y anhídrido de Boc (368 miligramos, 1.69 milimoles) se absorben en metanol (20 mililitros), y tetrahidrofurano (20 mililitros). A esta solución, se le agrega Pd/C al 10 por ciento (75 miligramos, 20 por ciento en peso/peso), y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 3 horas. La mezcla se filtra a través de un cojín de Celite®, y el filtrado se concentra, para dar el compuesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 266.1 (M + H). 47-F. (±)-terbutil-éster del ácido 4-cloro-8-metil-5,8-dihidro- 6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
Una combinación del terbutil-éster del ácido 8-metil-4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-c/]-pirimidin-7-carboxílico (374 miligramos, 1.41 milimoles), trifenil-fosfina (739 miligramos, 2.82 milimoles), y tetracloruro de carbono (409 microlitros, 4.23 milimoles), y 1,2-DCE (10 mililitros), se calientan a 70°C durante 6 horas. Entonces la solución se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 60 por ciento de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 284.2 (M + H). 47-G. (±)-terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-8-metil- 5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-cloro-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (228 miligramos, 0.80 milimoles), 5-hidroxi-indol (139 miligramos, 1.05 milimoles), y MeCN (5 mililitros), se le agrega DBU (0.15 mililitros, 1.05 milimoles). La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 4 horas. La reacción entonces se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 60 por ciento de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 381.1 (M + H). 47-H. (±)-terbutil-éster del ácido 8-metil-4-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxíl¡co.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-8-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (224 miligramos, 0.50 milimoles), y tetrahidrofurano (8 mililitros), se enfría a 0°C. A esto se le agrega NaH (35 miligramos, 0.88 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral), seguido por isocianato de 3-trif I uoro-metilo (164 microlitros, 1.18 milimoles), y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción como se ve mediante LCMS, la mezcla se divide entre dicloro-metano y una solución reguladora a un pH de 7. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S0 anhidro, y se concentra. El residuo crudo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 60 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 568.1 (M + 1). 47-1. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(8-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 8-metil-4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (217 miligramos, 0.38 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y ácido trifluoro-acético (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En ese punto, la solución se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 468.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.19 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 2.88 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3 H).
Ejemplo 48 48-A. Terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trif luoro-metoxi-fenil- carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-cf]-pirimidin-7-carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-c]-pirimidin-7-carboxílico (Ejemplo 31 -C, 300 miligramos, 0.82 milimoles), CDI (265 miligramos, 1.64 milimoles), trietil-amina (342 microlitros, 2.46 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar la 3-trifluoro-metoxi-anilina (435 miligramos, 2.46 milimoles). Después de 24 horas adicionales, la reacción se concentra al vacío, y se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 564.1 (M + 1). 48-B. (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metoxi-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (212 piiligramos, 0.37 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y ácido trifluoro-acético (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la solución se concentra al vacío, y se purifica por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
S (ESI) m/z 470.0 (M + 1); 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, .7=2.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.15 (m, 2 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.31 - 3.29 (obs. M, 2 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Ejemplo 49 49-A. Terbutil-éster del ácido 4-(1-{5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-1 ,1 -dimetil-etil]-2H-pirazol-3-il-carbamoil}-1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dih¡dro-6H-p¡rido-[3,4-d]-pir¡midin-7-carboxNico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-cT]-pirimidin-7-carboxílico (Ejemplo 31 -C, 200 miligramos, 0.55 milimoles), CDI (177 miligramos, 1.10 milimoles), trietil-amina (0.23 mililitros, 1.64 milimoles), y d i metí I-formamida (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar 5-[2-(terbutil-dimetil-silan¡lox¡)-1 ,1 -dimetil-etil]-2H-pirazol-3-il-amina (441 miligramos, 1.64 milimoles), y 4-pirrolidino-piridina (4 miligramos, 27 micromoles). Después de 24 horas, la solución se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 662.3 (M + 1). 49- B. [5-(2-hidroxi-1 ,1 -dimetil-etil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[3,4-d]-pir¡midin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 -{5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-1 , 1 -dimetil-etil]-2H-pirazol-3-il-carbamoil}-1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (252 miligramos, 0.38 milimoles), dicloro-metano (2 mililitros), y ácido trifluoro-acético (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En ese punto, la solución se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 448.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.33 (s, 6 H) 2.92 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H)-7.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H).
Ejemplo 50 50-A. Etil-éster del ácido 4-(1 -fenil-etil-amino)-pentanoico.
La 1 -fenil-etil-amina racémica (10 gramos, 83 milimoles), levulinato de etilo (11.76 mililitros, 83 milimoles), NaBH(OAc)3 (35 gramos, 165 milimoles), y 1,2-DCE (200 mililitros), se agitan a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 250.2 (M + 1). 50-B. Etil-éster del ácido 4-[etoxi-carbonil-metil-(1 -f enil-etil)-amino]-pentanoico.
Una combinación del etil-éster del ácido 4-(1 -fenil-etil-amino)-pentanoico (20.5 gramos, 82 milimoles), glioxilato de etilo (33 mililitros, 165 milimoles, solución en tolueno al 50 por ciento), NaBH(OAc)3 (34.9 gramos, 165 milimoles), y 1,2-DCE (200 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo crudo se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 336.4 (M + 1). 50-C. Etil-éster del ácido 2-metil-5-oxo-1 -(1 -fenil-etil)-piperidin-4-carboxílico.
Una mezcla del etil-éster del ácido 4-[etoxi-carbonil-metil-(1 -fenil-etil)-amino]-pentanoico (13 gramos, 39 milimoles), KfOBu (10.9 gramos, 97 milimoles), y tolueno (300 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo crudo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 30 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 290.3 (M + 1). 50-D. 6-met¡l-7-(1-fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-p/ndo-[3,4-d]-pir¡midin-4-ona.
Una combinación del etil-éster del ácido 2-metil-5-oxo-1 -(1 -fenil-etil)-piperidin-4-carboxílico (7.4 gramos, 25.6 milimoles), acetato de formamidina (7.98 gramos, 77 milimoles), y EtOH (60 mililitros), se trata con una solución de NaOEt (36.7 mililitros, 90 milimoles, solución en EtOH al 21 por ciento en peso/peso), y entonces se calienta a 90°C durante 4 horas. En ese punto, el pH se ajusta a 6 y la mezcla se concentra al vacío. El residuo se divide entre dicloro-metano y NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S0 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo crudo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 1 al 10 por ciento de MeOH/DCM), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 270.1 (M + 1). 50-E. (±)-terbut¡l-éster del ácido 6-metil-4-oxo-4, 5,6,8-tetrahidro-3H-p¡rido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxíl¡co A una mezcla de la 6-metil-7-( 1 -fenil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-p/ndo-[3,4-d]-pirimidin-4-ona (6.8 gramos, 25.2 milimoles), formato de amonio (7.96 gramos, 126 milimoles), anhídrido de Boc (8.27 gramos, 37.9 milimoles), metanol (250 mililitros), y tetrahidrofurano (167 mililitros), se le agrega Pd/C al 10 por ciento (1.36 gramos, 20 por ciento en peso/peso), y la reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla entonces se filtra a través de un cojín de Celite®, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 1 al 10 por ciento de MeOH/DCM), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 266.1 (M + H). 50-F. (±)-terbutil-éster del ácido 4-cloro-6-metil-5,8-dihidro- 6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
Una solución del (±)-terbutil-éster del ácido 6-metil-4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3f -p/'ndo-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico, (7.5 gramos, 28.3 milimoles), trifenil-fosfina (14.8 gramos, 56.5 milimoles), y tetracloruro de carbono (8.2 mililitros, 85 milimoles) en 1,2-DCE (100 mililitros), se calienta a 80°C durante 6 horas. En ese tiempo, la solución se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 60 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 284.1 (M + H). 50-G. (±)-terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-6-metil- 5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
Una solución del (±)-terbutil-éster del ácido 4-cloro-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (220 miligramos, 0.77 milimoles), 5-hidroxi-indol (155 miligramos, 1.16 milimoles), y MeCN (10 mililitros), se trata con DBU (0.2 mililitros, 1.16 milimoles), y se calienta a 80°C durante 4 horas. El volumen se reduce al vacío, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 381.3 (M + H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 50-H. (±)-terbutil-éster del ácido 4-(4-f luoro-1 H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-p¡rido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
MS (ESI) /z 399.1 (M + H).
Ejemplo 51 51-A. (±)-terbutil-éster del ácido 4-[1 -(5-terbutil-2H-pirazol- 3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirim¡din-7-carboxíl¡co (210 miligramos, 0.55 milimoles), CDI (179 miligramos, 1.10 milimoles), trietil-amina (230 microlitros, 1.65 milimoles), y dimetil-formamida (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar la 5-terbutil-2H-pirazol-3-il-amina (77 miligramos, 0.55 milimoles), y la 4-pirrolidino-piridina (16.4 miligramos, 0.11 mili-moles). Después de 24 horas, la reacción se concentra al vacío, y se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar compuesto del título. MS (ESI) m/z 546.3 (M + 1). 51-B. (±)-(5-terbutil-2H-pirazol-3-¡l)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-[1 -(5-terbutil-2H-pirazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-cT|-p¡rim¡din-7-carboxílico (300 miligramos, 0.55 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y ácido trifluoro-acético (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En ese punto, la solución se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 446.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.38 (br. S., 1 H), 6.06 (br. S., 1 H), 4.00 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=17.2, 3.5 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=17.2, 10.4 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) (MeOD) d ppm 8.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 0 H H 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)- H), 7.08 (dd, J=9.1 , -C 432.1 amida del ácido 5-(5,6,7,8- 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, tetrahidro-pirido-[3,4-d]- J=3.8 Hz, 1 H), 6.37 pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - (s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), carboxilico. 3.19 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H).
(MeOD) d ppm 8.32 - 8.40 (m, 2 H), 7.92 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2 H), H 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2 -D 452.1 (5-fenil-2H-pirazol-3-il)- H), 7.34 - 7.41 (m, 2 amida del ácido 5-(5,6,7,8- H), 7.10 (dd, J=9.0, tetrahidro-pirido-[3,4-d]- 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (br. pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - S., 1 H), 6.73 (d, carboxilico Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) 2.72 (t, J=5.7 Hz, 2H).
^DMSO-de) d ppm 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.1 Hz, 2 0 H H H), 7.38 - 7.48 (m, 3 H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, (2-metil-5-fenil-2H-pirazol--J 466.1 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 3-¡l)-amida del ácido 5- 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, (5,6,7,8-tetrahidro-pirido- J=3.5 Hz, 1 H), 6.77 [3,4-d]-pirimid¡n-4-ilox¡)- (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), indol-1 -carboxílico 3.81 (s, 3 H), 3.09 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.76 (br. S., 2 H).
(MeOD) d ppm 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.33 (d, -K 401.1 0 H J=8.8 Hz, 1 H), 8.18 H (d, J=1.0 Hz, 1 H), (5-met¡l-piridin-3-¡l)-amida 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) H); HPLC quiral Rt = 20.6 minutos.
M-2: (MeOD) d ppm 8.29 - 8.47 (m, 2 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=9.1 , 2.3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=17.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.40 - 2.58 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3 H); HPLC quiral Rt = 29.7 minutos.
Ejemplo 52 52-A. (±)-terbutil-éster del ácido 6-metil-4-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-di idro-6H-pirido-[3,4-c/]-pirimidin-7-carboxílico (150 mili-gramos, 0.39 milimoles), y tetrahidrof urano (5 mililitros), se enfría a 0°C. A esto se le agrega NaH (23.6 miligramos, 0.59 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral), seguido por isocianato de 3-trifluoro-metilo (0.11 mililitros, 0.79 milimoles), y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de que se completa la reacción como se ve mediante LCMS, la mezcla se divide entre dicloro-metano y una solución reguladora a un pH de 7. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra. El residuo crudo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 568.3 (M + 1). 52-B.52-B-1: (-)-(S)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirim¡din-4-iloxi)-indol-1-carboxílico y 52-B-2: ( + )-l-(3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 6-metil-4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-c/]-pirimidin-7-carboxílico (74 miligramos, 0.13 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y ácido trifluoro-acético (5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. En ese punto, la solución se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto racémico del título. El racemato entonces se separa por medio de cromatografía quiral de líquidos (Columna Chiralpak-AD; heptano/EtOH , 1:1), para dar los dos enantiómeros correspondientes B-1 y B-2. 52-B-1: El compuesto con un Rt de 5.5 minutos se asigna como el enantiómero ( + )-(S); MS (ESI) m/z 468.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.92 - 4.08 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 2.98 (dd, =17.18, 3.28 Hz, 1 H) 2.46 (dd, J=16.93, 10.61 Hz, 1 H) 1.33 (d, J=6.32 Hz, 3 H). 52-B-2: El compuesto con un R, de 6.7 minutos se asigna como el enantiómero (-)-l; MS (ESI) m/z 468.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 - 4.09 (m, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H) 1.34 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 52-C. (±)-4-fluoro-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 486.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.58 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.01 - 8.17 (m, 2 H), 7.76 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 3.29 (ddd, J = 10.48, 6.32, 4.17 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 17.18, 3.79 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J = 17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.53 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Ejemplo 53 53-A. 53-A-1: (S)-etil-éster del ácido 2-metil-5-oxo-1 -((S)-1 -fenil-etil)-piperidin-4-carboxílico y 53-A-2: ( ?)-etil-éster del ácido 2-metil-5-oxo-1-((S)-1-fenil-etil)-piperidin-4-carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al del Ejemplo 50C, utilizando la (-)-(S)-1 -fenil-etil-amina quiral para sustituir a la 1 -fenil-etil-amina racémica en el Ejemplo 50A. Los diaestereómeros A-1 y A-2 se separan por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (2.5 por ciento de EtOAc/heptano). 53-A-1: MS (ESI) m/z 290.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 11.81 (s, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 5 H), 4.16 - 4.27 (m, 2 H), 3.70 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 2.82 - 3.13 (m, 2 H), 2.53 (dd, J=15.5, 5.2 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=15.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H). 53-A-2: MS (ESI) m/z 290.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 11.94 (s, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 5 H), 4.13 - 4.29 (m, 2 H), 3.63 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.52 (m, 2 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 2.34 -2.47 (m, 1 H), 1.94 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H). 53-B. 53-B-1: (S)-terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)- 6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico y 53-B-2: (ñ)-terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-¡loxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico Los enantiómeros 53-B-1 y 53-B-2 se preparan respectivamente a partir del Ejemplo 53-A-1 y el Ejemplo 53-A-2, como se describe para el Ejemplo 50-G. 53-B-1: MS (ESI) m/z 381.1 (M + 1).53-B-2: MS (ESI) m/z 381.1 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 53-C. 53-C-1: (S)-terbutil-éster del ácido 4-(4-f luoro-1 H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-d¡hidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico y 53-C-2: l-terbutil-éster del ácido 4-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico Los enantiómeros 53-C-1 y 53-C-2 se preparan respectivamente a partir del Ejemplo 53-A-1 y el Ejemplo 53-A-2, como se describe para el Ejemplo 50-H. 53-C-1 : MS (ESI) m/z 399.1 (M + 1). 53- C-2: MS (ESI) m/z 397.2 (M-1).
Ejemplo 54 54- A. (S)-terbutil-éster del ácido 4-{1 -[2-terbutoxi-carbonil- 5- (1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il-carbamoil]-1 H-indol-5-ilox¡}- 6- metil-5,8-dih¡dro-6H-pirido-[3,4-d]-p¡rimidin-7-carboxílico.
Se agrega hidruro de sodio (0.024 gramos, 0.990 milimoles; al 60 por ciento en aceite) a una solución del terbutil-éster del ácido (S)-4-(1 H-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-ai]-pirimidin-7-carboxílico, Ejemplo 53-B-1, (0.126 gramos, 0.330 milimoles), y dimetil-formamida (7.5 mililitros) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se agrega entonces el terbutil-éster del ácido 3-(1-metil-ciclopropil)-5-fenoxi-carbonil-amino-pirazol-1 -carboxílico, Ejemplo 5-D, (0.178 gramos, 0.495 milimoles). Después de 1 hora, la mezcla se apaga mediante la adición de NH4CI acuoso saturado, y luego se concentra. El residuo se separa directamente por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 70 por ciento de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 644.2 (M + 1). 54- B. 5-((S)-[5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-ilox¡)-¡ndol-1-carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido (S)-4-{1 -[2-terbutoxi-carbonil-5-(1 - metil-ciclopropi l)-2H-pi razo l-3-il-carbamoil]-1 H-indol-5-iloxi}-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-cí]-pirimidin-7-carboxílico (0.212 gramos, 0.330 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y ácido trifluoro-acético (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentra al vacío, se absorbe en metanol, y se neutraliza mediante la adición de varias gotas de NH4OH acuoso. El residuo se separa entonces por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 444.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.76 - 3.98 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.73 - 0.82 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/ ombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) [5-(1-metil-ciclopropil)- J=3.54 Hz, 1 H), 8.12 1H-pirazol-3-¡l]-amida (d, J=8.84 Hz, 1 H), del ácido 5-(6,7-dihidro- 7.27 (d, J=7.83 Hz, 1 5H-pirrolo-[3,4-d]- H), 6.84 (d, J = 3.79 Hz, pirimidin-4-iloxi)-4- 1 H), 6.29 (S, 1 H), fluoro-indol-1-carboxílico 4.21 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 0.85 - 1.01 (m, 2 H), 0.70 - 0.85 (m, 2 H).
(DMSO-d6) d ppm 12.27 (br. S., 1 H) 10.62 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 H O H Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.45 [5-(4-metil-tetrahidro- 460.2 (d,J=2.27 Hz, 1 H) 7.11 piran-4-il)-2H-pirazol-3- (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 il]-amida del ácido 5- H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, (6,7-dihidro-5H-pirrolo- 1 H) 6.39 (s, 1 H) 3.96 [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- - 4.26 (m, 4 H) 3.60 - indol-1 -carboxílico 3.78 (m, 2 H) 3.46 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (DMSO-de) d ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 0 H 1 H), 7.41 (d, =2.3 Hz, H 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, [5-(1 -metil-ciclopropil)- 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, 430.2 2H-pirazol-3-¡l]-amida J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, del ácido 5-(5,6,7,8- 1 H), 3.84 (s, 2 H), tetrah¡dro-pirido-[3,4-d]- 3.05 (t, J=5.8 Hz, 2 H), pirim¡d¡n-4-¡loxi)-¡ndol-1 - 2.69 - 2.78 (m, 2 H), carboxílico 1.41 (s, 3 H), 1.25 (br.
S., 2 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (DMSO-d6) d ppm 10.56 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, ? 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, (5-isopropil-1 H-pirazol-3- 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, 432.2 il)-amida del ácido 5- J=3.5 Hz, 1 H), 6.34 ((S)-6-metil-5,6,7,8- (br. S., 1 H), 3.79 -tetrahidro-pirido-[3,4-d]- 3.98 (m, 2 H), 2.89 -pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 3.04 (m, 2 H), 2.85 (dd, carboxílico J = 16.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 1.17 - 1.30 (m, 9 H) (DMSO-d6) d ppm 10.56 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 0 H H 1 H), 8.16 (d, J = 3.5 Hz, 432.2 (5-isopropil-1 H-pirazol-3- 1 H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, il)-amida del ácido 5-(R)- 1 H), 7.08 (dd, J = 9.0, 6-metil-5,6,7,8- 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, tetrahidro-pirido-[3,4-d]- Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico miz (M+1) pirimidin-4-iloxi)-indol-1- J = 3.8 Hz, 1 H), 6.34 (s, carboxílico 1 H), 3.77 - 3.98 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 2.85 (dd, J = 16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 1.16 - 1.33 (m, 9 H) (DMSO-d6) d ppm 12.79 (br. S., 1 H), 10.72 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, H J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (br. S., 1 H), 7.42 (d, [5-(1 -trifluoro-metil- J = 1.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, 484.1 ciclopropil)-1 H-pirazol-3- J = 10.9 Hz, 1 H), 6.60 - ¡l]-amida del ácido 5- 6.77 (m, 2 H), 3.84 (br. (5,6,7,8-tetrahidro- S., 2 H), 3.06 (br. S., 2 pirido-[3,4-d]-pirim¡din-4- H), 2.74 (br. S., 2 H), ilox¡)-indol-1 -carboxílico 1.39 (br. S., 2 H), 1.29 (br. S., 2 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico miz (M+1) J = 5.68 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) (DMSO-d6) d ppm 10.70 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H) ? 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 (1 -terbutil-1 H-pirazol-3- H) 7.08 (dd, J=8.97, 432.0 il)-amida del ácido 5- 2.40 Hz, 1 H) 6.70 (d, (5,6,7,8-tetrahidro- J=3.03 Hz, 1 H) 6.52 p¡rido-[3,4-d]-pir¡m¡din-4- (d, J=2.53 Hz, 1 H) iloxi)-indol-1 - carboxílico 3.81 (s, 2 H) 3.03 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.72 (t, J = 5.68 Hz, 2 H) 1.54 (s, 9 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (MeOD) d ppm 8.53 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.88 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 7.42 ? 0 ? (d, J=2.53 Hz, 1 H) (1 - isopropil-5-metil- 1 ?- 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 54-Y pirazol-3-il)-am¡da del Hz, 1 H) 6.71 (d, 418.0 ácido 5-(6,7-dihidro-5H- J=3.54 Hz, 1 H) 6.32 pirrolo-[3,4-d]-pirimidin- (s, 1 H) 4.51 (qd, 4-iloxi)-indol-1 - J=6.61, 6.44 Hz, 1 H) carboxílico 4.19 (d, J=6.06 Hz, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.44 (d, J=6.82 Hz, 6 H) (DMSO-d6) d ppm 10.62 (s, 1 H) 8.39 (s, 0 H H 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.19 (d, 54-? 432.0 (1 -isopropil-5-metil-1H- J=3.79 Hz, 1 H) 7.40 pirazol-3-il)-amida del (d, J=2.78 Hz, 1 H) ácido 5-(5,6,7,8- 7.08 (dd, J=8.97, 2.40 tetrahidro-pirido-[3,4-d]- Hz, 1 H) 6.69 (d, Ejemplo 55 55-A. Terbutil-éster del ácido 4-[1 -(5-trif luoro-metil-piridin- 3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-cT|-pirimidin-7-carboxílico (92 miligramos, 0.25 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros), se trata con NaH (20 miligramos, 0.50 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral), y entonces se agrega el Ejemplo 13-A (304 miligramos, 0.75 milimoles). Después de 24 horas, la reacción se concentra al vacío, y se divide entre dicloro-metano y agua. La capa orgánica se remueve, se seca, y se concentra. El residuo crudo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 555.1 (M + 1). 55-B. (5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 5- (5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-[1 -(5-trifluoro-metil-piridin-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (47 miligramos, 85 micromoles), dicloro-metano (2 mililitros), y ácido trifluoro-acético (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la solución se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 455.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.54 (s, 1 H), 9.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.50 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 55-C. (±)-(5-trif luoro-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 5-(6-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 469.0 (M + 1); H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 9.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.32 - 8.42 (m, 2 H) , 7.95 (d, J=3.5 Hz, 1 H) , 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.18 (ddd, J=10.5, 6.3, 4.2 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=17.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J=17.4, 10.4 Hz, 1 H), 1.37 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Ejemplo 56 56-A. Terbutil-éster del ácido 4-[1 -(5-terbutil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-c/]-pirimidin-7-carboxílico, Ejemplo 31 -C, (1.1 gramos, 3.00 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), se le agrega NaH (0.360 gramos, 9.01 milimoles), bajo nitrógeno a 0°C, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Entonces se agrega una solución de fenil-éster del ácido (5-terbutil-isoxazol-3-il)-carbámico (1.56 gramos, 6.00 milimoles) en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla entonces se apaga con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y entonces se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se condensan. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 70 por ciento de EtOAc/Heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 533.1 (M + 1). 56-B. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
El terbutil-éster del ácido 4-[1 -(5-terbutil-isoxazol-3-M-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico (1.4 gramos), se agita en la mezcla de dicloro-metano (200 mililitros) y ácido trifluoro-acético (2 mililitros) durante la noche. Después de la remoción de los solventes, el residuo se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2S04, se filtran, y se condensan. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 432.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.37 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (S, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 3.17 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nom bre MS (ESI) H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) F (MeOD) d ppm 8.35 (br. S., 1 H) 7.48 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 O H H (t, J=6.69 Hz, 1 H) 4-fluoro-2-metil-(5- 6.66 (s, 1 H) 6.49 (br. 56-C 464.9 terbutil-isoxazol-3-il)- S., 1 H) 3.93 (br. S., 2 amida del ácido 5- H) 3.15 (br. S., 2 H) (5,6,7,8-tetrahidro-pirido- 2.87 (br. S., 2 H) 2.58 [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- (br. S., 3 H) 1.38 (s, indol-1 -carboxílico. 9H).
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico mz (M+1) J=17.1 , 3.7 Hz, 1 H), 2.48 (dd, .7=17.1, 10.7 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3H).
(D SO-d6) d ppm 8.40 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.72, 1.39 H Hz, 1 H) 6.75 (d, (+)-5-((S)-(5-terbut¡l- J=3.03 Hz, 1 H) 6.68 isoxazol-3-il)-amida del (s, 1 H) 3.79 - 3.98 447.2 ácido 6-metil-5,6,7,8- (m, 2 H) 2.91 - 3.05 tetrahidro-pirido-[3,4-d]- (m, 1 H) 2.85 (d, pirim¡din-4-¡loxi)-indol-1 - J=16.17 Hz, 1 H) 2.34 carboxílico (dd, J=16.17, 9.60 Hz, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 1.21 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
R, 8.92 minutos (Columna Chiralpak IA Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J=16.7, 10.4 Hz, 1 H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
(DMSO-de) d ppm 8.40 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), H 7.11 (dd, J=Q.8, 2.3 (±)-5-((5-ciclopropil- Hz, 1 H), 6.74 (d, 431.0 isoxazol-3-il)-amida del J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 ácido 6-metil-5,6,7,8- (s, 1 H), 3.80 - 3.95 tetrah¡dro-pirido-[3,4-d]- (m, 2 H), 2.90 - 3.03 pirimid¡n-4-iloxi)-indol-1- (m, 1 H), 2.84 (dd, carboxílico J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J=16.7, 10.4 Hz, 1 H), 2.12 - 2.21 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) ciclopropil)-¡soxazol-3-¡l]- 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 amida del ácido 5-(6- Hz, 1 H), 6.75 (d, met¡l-5,6,7,8-tetrahidro- J=3.5 Hz, 1 H), 6.66 p¡rido-[3,4-d]-pir¡midin-4- (S, 1 H), 3.80 - 3.95 iloxi)-indo 1-1 - carboxílico (m, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=16.8, 10.2 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.12 - 1.17 (m, 2 H), 0.91 - 0.96 (m, 2H).
(DMSO-d6) d ppm 8.42 (s, 1 H), 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.12 0 H H (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 465.1 (±)-4-fluoro-5-((5-terbutil- 7.27 (d, J=7.58 Hz, 1 isoxazol-3-il)-amida del H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, ácido 6-metil-5,6,7,8- 1 H), 6.67 (s, 1 H), tetrahidro-pirido-[3,4-d]- 3.90 (d, J=7.07 Hz, 2 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 Hz) Químico m/z( +1) 8.28 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H) (DMSO-d6) d ppm 8.41 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 (5-cicloprop¡l-isoxazol-3- Hz, 1 H), 6.74 (d, 417.1 -X ¡l)-amida del ácido 5- J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (5,6,7,8-tetrahidro-pirido- (s, 1 H), 3.92 (s, 2 H), [4,3-d]-pirim¡din-4-iloxi)- 3.06 (t, J=5.7 Hz, 2 H), indol-1 -carboxílico 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 0.90 - 0.98 (m, 2 H).
(DMSO-d6) d ppm 8.44 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 433.1 -Y Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.44 (5-terbutil-isoxazol-3-il)- (d, J=2.5 Hz, 1 H), Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z( +1) amida del ácido 5- 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 (5,6,7,8-tetrahidro-pirido- Hz, 1 H), 6.76 (d, [4,3-d]-pirimidin-4-ilox¡)- J=3.8 Hz, 1 H), 6.68 indol-1 -carboxílico (s, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.14 (app t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.79 (app t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.34 (s, 9 H) (DMSO-d6) d ppm 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.43 0 H H (d, J=2.3 Hz, 1 H), [5-(1 -trifluoro-metil- 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 485.1 ciclopropil)-isoxazol-3-il]- Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), amida del ácido 5- 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 (5,6,7,8-tetra idro-pirido- H), 3.84 (s, 2 H), 3.05 [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.73 indol-1 -carboxílico (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 4 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) Hz, 1 H) 2.33 (dd, =16.55, 10.48 Hz, 1 H) 1.21 (d, J=6.06 Hz, 3 H) Ejemplo 57 57-A. (5-terbutil-isoxazol-3-¡l)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
El 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5H-pirrolo-[3,4- ]-pirimidin-6(7H)-carboxilato de terbutilo (127 miligramos, 0.360 milimoles) se disuelve en tetrahidrof urano (8 mililitros), se inunda con nitrógeno, y se enfría a 0°C. Se agrega hidruro de sodio (23 miligramos, 0.575 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral), y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se agrega 5-terbutil-isoxazol-3-il-carbamato de fenilo puro (140 miligramos, 0.538 milimoles), y la reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfría en un baño de hielo, y se apaga con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mililitros). La mezcla entonces se diluye con acetato de etilo, y el producto se extrae (100 mililitros de EtOAc, 2 veces). Las capas orgánicas se combinan, se secan y se concentran, hasta obtener un aceite color café! el cual se disuelve en 10 mililitros de dicloro-metano, y se enfría en un baño de hielo, y se agregan 10 mililitros de ácido trif luoro-acético. En seguida de que se completa la reacción, el dicloro-metano y el ácido trifluoro-acético se remueven, y se agrega acetato de etilo al residuo, junto con hidróxido de amonio, para apagar el ácido trifluoro-acético restante. La mezcla se diluye con agua, y se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas se remueven, se secan, y se concentran. El residuo se absorbe sobre sílice, y se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 6 por ciento de metanol / dicloro-metano), para obtener la N-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol- -carboxamida.
MS (ESI) miz 419.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 4 H) 1.34 (s, 9 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) 4-iloxi)-indol-1 - 6.60 (d, J=3.54 Hz, 1 H) carboxílico 6.58 (s, 1 H) 4.38 (d, J = 5.31 Hz, 4 H).
(DMSO-d6) d ppm 8.68 (s, 1 H) 8.58 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 7.83 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 439.1 (3-fenil-isoxazol-5-il)- 5 H) 7.09 (dd, J=8.97, amida del ácido 5-(6,7- 1.89 Hz, 1 H) 6.61 (d, dihidro-5H-pirrolo-[3,4- J=3.54 Hz, 1 H) 6.59 (s, d]-pirimidin-4-iloxi)- 1 H) 4.36 (d, J=3.54 Hz, ¡ndol-1 -carboxílico 4 H).
(DMSO-d6) d ppm 8.62 (s, 1 H) 8.44 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=3.54 H 0 H Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 (3-isopropil-isoxazol-5- 405.1 Hz, 1 H) 7.11 (dd, il)-amida del ácido 5- J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) (6,7-dihidro-5H-pirrolo- 6.67 (d, J=3.54 Hz, 1 H) [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- 6.17 (s, 1 H) 4.26 (d, Estructura/Nombre MS (ESI) ? RMN (400 MHz) Químico m/z( +1) (3-ciclobutil-isoxazol-5- Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 8.84 il)-amida del ácido 5- Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.79 (6,7-dihidro-5H-pirrolo- Hz, 1 H) 6.19 (s, 1 H) [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- 4.26 (d, J = 1.77 Hz, 4 H) ¡ndol-1 -carboxílico 2.24 - 2.34 (m, 4 H) 1.82-2.08 (m, 3 H) (DMSO-d6) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.17 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) H 0 H 7.15 (dd, J = 8.84, 2.53 -N (5-¡sobut¡l-isoxazol-3-il)- Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 419.1 amida del ácido 5-(6,7- Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) dih id ro-5H -pirrólo- [3,4- 4.07 - 4.13 (m, 4 H) 2.68 d]-pirimidin-4-iloxi)- (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.01- indol-1 -carboxílico. 2.03 (m, 1 H) 0.95 (d, J = 6.82 Hz, 6 H) (DMSO-de) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 -0 433.1 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 3.79 H 0 H Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 Hz) Químico m/2( +1) [5-(2,2-dimetil-propil)- Hz, 1 H) 7.15 (dd, isoxazol-3-il]-am¡da del J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) ácido 5-(6,7-di idro-5H- 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) pirrolo-[3,4-d]-p¡r¡midin- 6.72 (s, 1 H) 4.06 - 4.30 4-iloxi)-¡ndol-1 - (m, 4 H) 2.69 (s, 2 H) carboxílico 0.98 (s, 9 H) (DMSO-de) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.16 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 8.97, 2.40 H 0 H Hz, 1 H) 6.76 (d, J = 3.79 445.0 (5-ciclohexil-isoxazol-3- Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) il)-amida del ácido 5- 4.07 - 4.13 (m, 4 H) 2.83 (6,7-dihidro-5H-pirrolo- (d, J=3.54 Hz, 1 H) 1.99 [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- (br. S., 2 H) 1.76 (d, indol-1 -carboxílico J = 16.17 Hz, 2 H) 1.34 - 1.51 (m, 6 H).
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z( +1) (D SO-d6) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 ? ° ? Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 (5-¡sopropil-isoxazol-3- Hz, 1 H) 7.15 (dd, ¡l)-amida del ácido 5- 405.1 J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) (6,7-dihidro-5H-pirrolo- 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) [3,4-d]-p¡rimidin-4-ilox¡)- 6.69 (s, 1 H) 4.00 - 4.20 indol-1 -carboxílico (m, 4 H) 3.11 (m, 1 H) 1.29 (d, J=7.07 Hz, 6 H).
(DMSO-d6) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.15 (dd, (5-ciclobutil-¡soxazol-3- J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 417.1 il)-amida del ácido 5- 6.72 - 6.82 (m, 2 H) 4.00 (6,7-dihidro-5H-pirrolo- - 4.20 (m, 4 H) 3.70 (m, [3,4-d]-p¡rimidin-4-ilox¡)- 1 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) indol-1 -carboxílico 2.17 - 2.31 (m, 2 H) 1.85 - 2.14 (m, 2 H).
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) dihid ro-5H-pir rolo- [3,4- (m, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, d]-pirimidin-4-iloxi)- 2 H) 2.06 (d, J=5.56 Hz, indol-1 -carboxilico 1 H) 2.06 (dd, J = 18.19, 3.54 Hz, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 1.35 (s, 3 H) (DMSO-d6) d ppm 8.56 (s, 1 H) 8.21 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 5.56 -W 439.1 (5-fenil-isoxazol-3-il)- Hz, 2 H) 7.55 (s, 2 H) amida del ácido 5-(6,7- 7.45 (s, 2 H) 7.48 (d, dihidro-5H-pirrolo-[3,4- J=2.53 Hz, 1 H) 6.78 (s, d]-pirimidin-4-iloxi)- 1 H) 4.08 (d, J = 1.77 Hz, indol-1 -carboxilico. 4 H) (DMSO-d6) d ppm 8.55 F (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.20 (d, J=3.54 Hz, 1 H) -X 457.1 7.92 (m, 2 H) 7.52 (m, 2 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 2 H 0 H H) 7.42 (s, 2 H) 7.12 (m, Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) del ácido 5-(6,7-dihidro- 7.07 (s, 1 H) 6.75 (d, 5H-pirrolo-[3,4-d]- J=3.79 Hz, 1 H) 4.03 - pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - 4.16 (m, 4 H) 3.95 (s, carboxílico 3H) Ejemplo 58 58-A. 4-nitro-fenil-éster del ácido 5-(6-benciloxi-metil-pirimid¡n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
A una solución de 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (943 miligramos, 2.85 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (102 miligramos, 4.27 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral) bajo nitrógeno a 0°C, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Entonces esta mezcla de reacción se agrega a la solución de cloroformato de p-nitro-fenilo en tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora. Entonces la mezcla se apaga con agua, y el producto se extrae con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se condensan. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 60 por ciento de EtOAc/heptano) , para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 496.9 (M + 1). 58-B. (5-trif luoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-benc¡lox¡-metil-p¡r¡midin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
A una solución de 5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il-amina (876 miligramos, 5.80 milimoles) en tetra idrofurano (20 mililitros), se le agrega NaH (348 miligramos, 8.70 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora. En ese punto, se agrega el 4-nitro-fenil-éster del ácido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (1440 miligramos, 2.90 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros). La mezcla resultante se agita durante la noche, Entonces la mezcla se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado. El producto se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se condensan. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 70 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 509.0(M + 1). 58-C. (5-trif luoro-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimid¡n-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
Una solución de la (5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6- benci lo xi -metí l-pirimidin-4-iloxi) -indo 1-1 -carboxílico (150 miligramos, 0.295 milimoles), y ácido trifluoro-acético (1.5 mililitros), se agita a 110°C durante 1.5 horas. Después de la remoción del exceso de ácido trifluoro-acético, el residuo se apaga con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla entonces se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se condensan. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 418.9(M + 1). 58-D. (5-trif luoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amin o- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
La (5-trifluoro-metil-1H-pirazol-3-M)-am¡da del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (50 miligramos, 0.120 milimoles) se disuelve en tetrahidrof urano (5 mililitros), y se agrega trietil-amina (0.033 mililitros, 0.239 milimoles) a 0°C, seguida por MsCI (0.014 mililitros, 0.179 milimoles). La mezcla se agita a 0°C durante 0.5 horas. Entonces, la mezcla se diluye con EtOAc, y se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se condensa. El residuo se utiliza entonces directamente como está, en el siguiente paso.
A una solución del 6-[1-(5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (50 miligramos, 0.101 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agrega metil-amina en metanól (0.5 mililitros, 2.0 M). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días, y entonces se condensa. El residuo se separa entonces mediante HPLC de semi-preparación para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 431.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.65 (S, 1 H), 8.43 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 58-E. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 421.0 (M + 1);1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.65 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.39 (s, 9 H). 58-F. (3-terbutil-isoxazol-5-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 421.1 (M + 1); 'H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.65 (s, 1 H), 8.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H). 58-G. 4-f luoro-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico MS (ESI) m/z 439.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=3.79 ??,' 1 H), 8.15 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (d, =1.01 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H). 58-H. (5-terbutil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-fluoro-5- (6-metil-am¡no-met¡l-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -car box íl ico MS (ESI) m/z 439.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.83 (S, 2 H), 2.43 (S, 3 H), 1.36 (S, 9H).
Ejemplo 59 59-A. (5-terbutil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6- benciloxi-metil-pirimidin-4-¡loxi)-indol-Í-carboxílico.
A una solución del 4-nitro-fenil-éster del ácido 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico, Ejemplo 58A, (100 miligramos, 0.201 milimoles), y 5-terbutil-1 H-pirazol-3-il-amina (56.1 miligramos, 0.403 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agrega di-isopropil-etil-amina (0.11 mililitros, 0.604 milimoles). La mezcla resultante se agita a 65°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apaga con agua. El producto se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se condensan. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 60 por ciento de EtOAc/heptano) , para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 497.0( + 1) 59-B. (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amin o- metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
La elaboración de la (5-terbutil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-benciloxi-metil-p¡r¡ m ¡din-4-iloxi) -i ndo I- 1 -carboxílico hasta la (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico, se lleva a cabo de una forma similar a la descrita anteriormente para el Ejemplo 58D.
MS (ESI) m/z 420.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.65 (br. S., 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.41 (br. S., 1 H), 7.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.99 (br. S., 1 H), 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.37 (br. S., 1 H), 3.78 (br. S., 2 H), 2.41 (br. S., 3 H), 1.36 (br. S., 9 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 59-C. (5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-fluoro-5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-¡loxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 450.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.73 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
Ejemplo 60 60- A. 4-(1-((4-nitro-fenoxi)-carbonil)-1 H-indol-5-iloxi)-5,6- dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo.
A una solución de 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,6-d¡hidro-pir¡do-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo, Ejemplo 31-C, (1 gramo, 2.73 milimoles) en 20 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega hidruro de sodio (0.164 gramos, 4.09 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral) a 0°C. Después de 1.5 horas, se agrega una solución de carbono-clorhidato de 4-nitro-fenilo (1.65 gramos, 8.19 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche antes de apagarse con agua helada, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera antes de secarse (Na2S04), y se concentran. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 80 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.54 (s, 1 H), 8.34 - 8.43 (m, 2 H), 7.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.80 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.53 (s, 9 H). 60- B. 4-(1-(3-((terbutil-dimet¡l-sililoxi)-metil)-5-trifluoro- metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo.
A una solución de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina mililitros, 0.391 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), se le agrega n-BuLi (0.13 mililitros, 0.331 milimoles), a -78°C. Después de 15 minutos, se agrega 3-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-5-trifluoro-metil-fenil-amina. Después de 15 minutos adicionales, se agrega por goteo una solución de 4-(1 -((4-nitro-fenoxi)-carbonil)-1 H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo en tetrahidrofurano (3 mililitros), a -78°C. Después de 1 hora, la reacción se diluye con EtOAc, se apaga con agua helada, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 60 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 698.3 (M + 1). 60-C. (3-hidroxi-metil-5-trifluoro-metM-fenil)-am¡da del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
El 4-(1 -(3-((terbutil-dimetil-s¡l¡loxi)-metil)-5-(tr¡fluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-¡ndol-5-iloxi)-5,6-d¡hidro-p¡rido-[3,4-tf]-pirim¡d¡n-7(8H)-carboxilato de terbutilo se trata con ácido trifluoro-acético al 50 por ciento en dicloro-metano durante 1 hora. Entonces la solución se concentra, y el residuo se absorbe en EtOAc, se lava con bicarbonato saturado de sodio y salmuera antes de secarse (Na2SO,,), y se concentra. El residuo se separa entonces mediante HPLC (C18; del 12 al 42 por ciento de l/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 484.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.37 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, =9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 5.50 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.5 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 60-D. (±)-(3-h¡droxi-metil-5-trif luoro-metil-fen¡l)-amida del ácido 5-(6-meti 1-5,6, 7,8-tetrahidro-pi rido-[3,4-d]-pi rim¡din-4-iloxi )-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 498.1 (M + 1); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.35 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=11.1 Hz, 2 H) , 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.48 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.79 - 3.96 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=MA, 3.4 Hz, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H). 60-E. (5-trif luoro-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-f luoro-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
MS (ESI) m/z 462.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.38 (br. S., 1 H), 8.13 - 8.24 (m, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 1 H), 7.12 -7.24 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.54 (br. S., 1 H) , 3.97 (s, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H), 2.92 (br. S., 2 H). 60-F. (±)-4-fluoro-(5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indo 1-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 476.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.44 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 3.79 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 3.07 (ddd, J = 10.11, 6.06, 4.04 Hz, 1 H), 2.90.2.94 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m 1H), 1.24 (d, J=4.04 Hz, 3H).
Ejemplo 61 61-A. (±)-terbutil-éster del ácido 5-metil-4-oxo-3,4,5,7-tetrahidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico.
A una suspensión de NaH (9.72 gramos, 243 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral) en tolueno (100 mililitros), se le agrega el etil-éster del ácido etoxi-carbonil-amino-acético (38 gramos, 187 milimoles) a 0°C. La reacción se deja agitando durante 5 horas a la misma temperatura. En ese punto, se agrega el etil-éster del ácido but-2-enoico (25.6 gramos, 224 milimoles), y la reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. Se agrega etanol (30 mililitros), y la reacción entonces se evapora. El 3-etil-2-metil-4-oxo-pirrolidin-1 ,3-dicarboxilato de 1-terbutilo crudo se disuelve en EtOH (1500 mililitros), entonces se agrega acetato de formamidina (343 gramos, 1189 milimoles), seguida por etóxido de sodio (47.2 gramos, 694 milimoles). La reacción se deja agitando a 90°C durante 8 horas. Entonces se remueve el solvente, y al material crudo se le agrega una solución saturada de NH CI (200 mililitros), seguida por dicloro-metano (1 litro). La capa de agua se extrae dos veces con dicloro-metano. Los orgánicos se secan y se evaporan. El producto crudo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (DCM/MeOH, de 100:0 a 90:10), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 252.2 ( + 1). 61-B. (±)-terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5-metil- 5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 5-metil-4-oxo-3,4,5,7-tetrahidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico (1 gramo, 3.98 milimoles) en acetonitrilo (40 mililitros), se le agrega PyBOP (2.69 gramos, 5.17 milimoles), seguido por DBU (1.200 mililitros, 7.96 milimoles). Después de 20 minutos, se agrega 5-hidroxi-indol (1.060 gramos, 7.96 milimoles). La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción entonces se evapora, el producto crudo se agrega a una columna de gel de sílice, y se eluye con heptano/acetato de etilo (de 100:0 a 60:40), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 367.05 (M + 1). 61-C. (±)-terbutil-éster del ácido 5-metil-4-[1 -(3-trif luoro-met¡l-f en ¡l-car bamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)- 5-metil-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4- ]-pirimidin-6-carboxílico (400 miligramos, 1.092 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, se le agrega hidruro de sodio (74.2 miligramos, 1.856 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral). Después de 10 minutos, se agrega el 1 -isocianato-3-trifluoro-metil-benceno (0.314 mililitros, 2.183 milimoles), y la reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente. Después de 2 horas, se agrega una solución saturada de NH4CI en agua (5 mililitros). Los orgánicos se extraen con EtOAc (3 veces), se secan y se evaporan, para dar el terbutil-éster del ácido 5-metil-4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,7-di idro-pirrolo- [3,4-d]-p¡rimid¡n-6-carboxílico crudo. MS (ESI) m/z 554.9 (M + 1). 61-D. (±)-(3-tr¡fluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5-metil- 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico. una solución del terbutil-éster del ácido 5-metil-4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,7-dihidro- pirro lo-[3,4-cí]-p¡r¡m¡din-6-carboxílico en dicloro-metano (20 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (20 mililitros, 134 milimoles) a 0°C. Después de 30 minutos, la reacción se calienta a temperatura ambiente. En este punto, la reacción se evapora, y el producto crudo se disuelve en EtOAc. Se agregan unas cuantas gotas de NH4OH a la base libre de la amina, y entonces se evapora la mezcla entera. El producto crudo se agrega a una columna de gel de sílice, y se eluye con dicloro-metano / MeOH / NH4OH (de 100:0:0 a 93:6:1), para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-¡ndol-1 -carboxílico racémica.
MS (ESI) m/z 454.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (br. S., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.42 (br. S., 2 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.70 (br. S., 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J = 6.57 Hz, 3 H).
Entonces se separa el racemato utilizando HPLC quiral (columna IA; 40 por ciento de heptano, 60 por ciento de etanol), para dar los enantiómeros correspondientes D-1 y D-2. 61-D-1. ( + )-(3-trif luoro-metil-f enil)-amida del ácido 5-(5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
R, = 6.09 minutos; MS (ESI) m/z 454.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.48 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.87 (d, J = 3.54 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.67 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 4.66 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12-4.22 (m, 2 H) 1.56 (d, J = 6.57 Hz, 3 H). 61-D-2. (-)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
R, = 7.71 minutos; MS (ESI) m/z 454.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.47 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=3.66, 2.40 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H) 4.05 - 4.12 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.57 Hz, 3 H) Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 61-E. (±)-(2-f luoro-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-met¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico MS (ESI) m/z 472.9 (M + 1); 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 8.49 (s, 1 H) 8.29 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.89 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J = 8.72, 1.39 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.20 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 1.58 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
Ejemplo 62 62-A. (±)-(5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
A una solución del 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5-metil-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxilato de terbutilo (150 miligramos, 0.409 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (4 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega di-(1 H-imidazol-1 -il)-metanona (86 miligramos, 0.532 milimoles), seguida por trietil-amina (0.34 mililitros, 2.46 milimoles). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se agrega la 5-terbutil- 1 H-pirazol-3-amina (342 miligramos, 2.46 milimoles), y la reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 48 horas. En este punto se agrega una solución de HCI 1N en agua (2 mililitros), y se agrega EtOAc (5 mililitros). Las capas se separan, y la capa de agua se extrae 3 veces con EtOAc. Los orgánicos se secan y se evaporan. Se agregan dicloro-metano (4 mililitros) y ácido trifluoro-acético (10 mililitros, 130 milimoles) a 0°C, y la reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente durante una hora. En este punto, la reacción está completa. El ácido trifluoro-acético/dicloro-metano se evapora, y entonces el producto se absorbe en EtOAc (100 mililitros). Se agrega NH4OH (20 mililitros), y luego agua. Los orgánicos se separan, y la capa de agua se extrae con EtOAc (2 veces). Los orgánicos se secan y se evaporan. El producto crudo se agrega a una columna de gel de sílice, (ISCO), y se eluye con dicloro-metano/MeOH/NH4OH (de 100:0:0 a 93:6:1) para aislar la (5-terbutil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirim¡din-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 432.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 4.71 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 62-B. (±)-(5-tr¡f luoro-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico MS (ESI) m/z 444.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.50 (s, 1 H) 8.41 (d, J-9.09 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 3.79 Hz, 2 H) 4.71 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 4.22 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 4.16 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
Ejemplo 63 63-A. (3-tr¡fluoro-metil-fenil)-am¡da del ácido 5-(6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
La 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4- /]-pirimid¡n-4-¡lox¡)-N-(3- (trif luoro-metil)-fenil)-1 H-¡ndol-1 -carboxamida (140 miligramos, 0.320 milimoles) se suspende en 1 ,2-dicloro-etano (5 mililitros), y formaldehído (50 microlitros, 0.672 milimoles), y se agregan ácido acético (36 microlitros, 0.629 milimoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (139 miligramos, 0.656 milimoles), y la mezcla se calienta a 60°C durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, salmuera y dicloro-metano. La fase orgánica se remueve, se seca, y se concentra hasta obtener un aceite que se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3/MeOH:DCM), para obtener la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -car box Mico.
MS (ESI) miz 454.95 (M + 1); 1H R N (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 -8.13 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H,) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.91 (s, 4 H), 2.52 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) 4-ilox¡)-indol-1 - 3.71 - 3.81 (m, 3 H) carboxílico 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 2 H) 3.33 - 3.53 (m, 1 H) (DMSO-d6) d ppm 12.13 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.17 (br. S., 1 H) 7.44 (d, ^ 0 H J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 [5-(1 -metil-ciclopropil)- H) 6.71 (d, J = 3.79 Hz, 1 444.1 1 H-p¡razol-3-¡l]-amida H) 6.29 (br. S., 1 H) del ácido 5-(6-etil-6,7- 3.92 (d, J = 1.52 Hz, 4 H) di idro-5 horas pirrolo- 2.75 (q, J=7.07 Hz, 2 H) [3,4-d]-pirimid¡n-4-iloxi)- 1.41 (s, 3 H) 1.11 (t, indol-1 -carboxílico J=7.20 Hz, 3 H) 0.86 - 1.03 (m, 2 H) 0.78 (m, 2H) Estructura/Nombre MS (ESI) H R N (400 MHz) Químico m/z (M+1) d¡hidro-5H -pirro lo- [3,4- H) 2.55 (s, 3 H) 1.40 (s, d]-pirimidin-4-iloxi)- 3 H) 0.92 (m, 2 H) 0.78 indol-1 -carboxílico (m, 2 H) Ejemplo 64 64-A. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(2-hidroxi-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
La 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida (125.9 miligramos, 0.287 milimoles) se disuelve en ?,?-dimetil-formamida (5 mililitros), y se le agrega trietil-amina (80 microlitros, 0.577 milimoles), seguida por 2-bromo-etanol (80 microlitros, 1.133 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la reacción se concentra, y se absorbe sobre gel de sílice, y se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH4 al 10 por ciento en MeOH:DCM), para obtener la 5-(6-(2-h¡droxi-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-<^-pirim¡din-4-¡loxi)-N-(3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida.
MS (ESI) miz 484.0 (M + 1); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 2 H) 7.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 3.98 - 4.03 (m, 4 H) 3.58 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.06 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) H) 3.58 (q, J = 5.89 Hz,2 H) 2.82 (t, J=6.06 Hz, 2 H) (DMSO-de) d ppm 9.95 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.36 CCCO jí (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.66 OH (d, J=3.79 Hz, 1 H) 463.4 (5-terbutil-isoxazol-3-il)- 6.61 (s, 1 H) 3.95 - amida del ácido 5-[6-(2- 3.98 (m, 2 H) 3.90 (t, hidrox¡-et¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H- J=2.27 Hz, 2 H) 3.60 pirrolo-[3,4-d]-pirim¡din-4- (q, J=5.56 Hz, 2 H) iloxi]-indol-1 - carboxílico 3.42 - 3.46 (m, 1 H) 2.82 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 1.21 - 1.27 (m, 9H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- 6.29 (br. S., 1 H) p¡rimid¡n-4-iloxi]-indol-1- 4.00 (s, 4 H) 3.58 (q, carboxílico J=5.56 Hz, 2 H) 2.78-2.80 (m, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 0.93 (m, 2 H) 0.78 (m, 2H) Ejemplo 65 65-A. Ácido {4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol- 5-iloxi]-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il}-acético.
La 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirim¡din-4-¡loxi)-N-(3- (tr¡fluoro-metil)-fen¡l)-1H-indol-1-carboxamida (121.9 miligramos, 0.277 milimoles) se disuelve en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y se agrega trietil-amina (200 microlitros, 1.435 milimoles), seguida por bromo-acetato de terbutilo (101 microlitros, 0.693 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra, y entonces se diluye con dicloro-metano (10 mililitros), y se enfría a 0°C. Entonces se agrega ácido trifluoro-acético (5 mililitros), el baño de hielo se remueve, y la reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se concentra, se basifica con hidróxido de amonio, y se diluye con acetato de etilo. La solución se trata entonces con HCI 1N. El acetato de etilo se remueve, se seca, y se concentra hasta obtener un residuo. El residuo se disuelve en sulfóxido de dimetilo, y se purifica por medio de HPLC (C18; del 20 al 100 por ciento de l/HaO con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, para obtener el ácido {4-[1 -(3-trif luoro-me til-fe nil-carbamoil)-1 H-indol-5-ilox i]-5,7-dihid ro-pirrolo-[3, 4-d]-pirimidin-6-il}-acético.
MS (ESI) miz 498.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.50 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.12 (dd, J = 9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H), 3.43 (s, 2H).
Ejemplo 66 66-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-carbamoil-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
La 5-(6,7-d¡hidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-p¡r¡mid¡n-4-iloxi)-N-(3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l)-1 H-indol-1 -carboxamida (217 miligramos, 0.494 milimoles) se disuelve en ?,?-dimetil-formamida (5 mililitros), y se agrega trietil-amina (160 microlitros, 1.15 milimoles), seguida por 2-bromo-acetamida (250 miligramos, 1.81 milimoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentra, y el residuo se absorbe sobre gel de sílice, y se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH4 al 10 por ciento en MeOH: DCM) , para obtener la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-carbamoil-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) miz 497.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 10.38 (br. S., 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.38 (br. S., 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 6.80 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=10.61, 2.02 Hz, 4H) 3.38 (s, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) d¡hidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- 1 H) 4.21 (t, J=2.15 Hz, p¡rimid¡n-4-iloxi)-indol-1- 2 H) 4.14 (t, J=2.27 Hz, carboxílico 2 H) 3.48 (s, 2 H) 2.77 - 2.81 (m, 3 H) 1.42 (s, 9 H) Ejemplo 67 67-A. etil-éster del ácido 4-[4-fluoro-1 -(4-f luoro-3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-2-metil-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxílico.
Una solución 1 M de LiHMDS en tetrahidrofurano (4.33 mililitros, 4.33 milimoles) se agrega a una solución de 4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-picol¡nato de metilo (1 gramo, 3.33 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) a -78°C. Después de 10 minutos, se agrega el 1 -fluoro-4-isocianato-2-(trifluoro-metil)-benceno (0.569 mililitros, 4.00 milimoles). Después de 40 minutos, se agregan NH CI acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (200 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (40 mililitros), se secan sobre Na2S04, y se concentran al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 35 por ciento al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 505.1 (M+1); 1H R N (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 11.02 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, =6.32, 2.53 Hz,1 H), 7.96 (br. S., 1 H), 7.60 (d, =8.84 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=9.73 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H). 67-B. (4-f luoro-3-trif luoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-¡loxi)-2-metil-indol-1-carboxílico.
El metil-éster del ácido 4-[4-fluoro-1 -(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2-metil-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxílico (450 miligramos, 0.890 milimoles) se coloca en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega una solución 1 M de DIBAL-H en hexanos (2.67 mililitros, 2.67 milimoles). La reacción se agita a 0°C durante 40 minutos. La reacción entonces se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 45 minutos adicionales, la LC todavía indica la presencia del aldehido intermediario, de modo que se agrega 1 mililitro adicional de DIBAL-H 1 M en hexanos. Después de 1 hora, se agregan además 3 mililitros de metanol y NaBH, (0.14 gramos, 3.70 milimoles) para forzar la reacción a completarse. La reacción se agita durante 10 minutos, y entonces se diluye con EtOAc y H20, y se agita con 10 gramos de tartrato de sodio y potasio durante 1 hora. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 50 por ciento al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 477.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.01 (S, 1 H), 8.36 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.89 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.37 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H). 67-C. 4-[4-fluoro-1-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2-metil-1H-indol-5-¡loxi]-piridin-2-¡l-met¡l-éster del ácido metan-sulf ónico.
La (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-piridin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico (370 miligramos, 0.775 milimoles) se coloca en dicloro-metano (10 mililitros), y se agregan cloruro de metan-sulfonilo (0.15 mililitros, 1.92 milimoles) y trietil-amina (0.4 mililitros, 2.87 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de diluirse con dicloro-metano y NH4CI acuoso saturado. La capa acuosa se extrae adicionalmente con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 555.8 (M + 1) 67-D. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-ciclopropil-amino-metil-piridin-4-iloxi)-4-f luoro-2-metil-indol-1-carboxílico.
El 4-[4-fluoro-1 -(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2-metil-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (80 miligramos, 0.144 milimoles) se coloca en tetrahidrofurano (2 mililitros), y se agrega ciclopropil-amina (0.030 mililitros, 0.432 milimoles), y la reacción se agita a 40°C durante 18 horas. En ese punto, se agrega dimetil-formamida (0.2 mililitros), y la temperatura de reacción se incrementa hasta 50°C. Después de 4 horas adicionales, se juzga que la reacción está completa mediante análisis de LCMS. La reacción se diluye con EtOAc y H20. La capa acuosa se lava con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se lavan entonces con salmuera, y se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 7 por ciento de metanol con NH3 al 5 por ciento en dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 516.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.34 (d, J=5.81 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 5.81, 2.27 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.11 (ddd, J=7.01, 3.35, 3.03 Hz, 1 H), 0.34 - 0.49 (m, 4 H).
Ejemplo 68 68- A. 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol.
Se agregan trietil-si la no (4 mililitros, 24.7 milimoles) y ácido trifluoro-acético (6 mililitros) al 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-1H-indol (0.22 gramos, 0.682 milimoles) en 6 mililitros de acelonitrilo, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra hasta obtener un aceite que se disuelve en EtOAc, y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca, y se concentra para obtener el 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol crudo. MS (ESI) m/z 334.2 (M + 1). 68-B. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-bencilox¡-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico.
El 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-d¡hidro-1 H-indol (0.17 gramos, 0.509 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se enfría a 0°C, y se agregan 1 -isocianato-3-trifluoro-metil-benceno (80 microlitros, 0.571 milimoles), y la reacción se calienta a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra hasta obtener un aceite y se absorbe sobre gel de sílice, y se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 521.1 (M + 1 ). 68-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-benciloxi-metil- pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico (4.11 gramos, 7.90 milimoles) se disuelve en ácido trifluoro-acético (100 mililitros), y se calienta a 60°C durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca, y se concentra, y el residuo se absorbe sobre gel de sílice, y se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo:heptano) para obtener el compuesto del título. MS (ESI) m/z 431.1 (M + 1). 68- D. 6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico.
La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico (0.1001, 0.232 mili-moles) se disuelve en tetrahidrofurano (6 mililitros), y se agrega trietil-amina (0.18 mililitros, 1.29 milimoles), seguida por cloruro de metan-sulfonilo (0.028 mililitros, 0.361 milimoles). La solución se agita durante 15 minutos antes de dividirse entre acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava adicionalmente con agua. La capa orgánica luego se remueve, se seca, y se concentra, para obtener el compuesto del título. MS (ESI) m/z 510.0 (m + 1). 68-E. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-am¡no-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dih¡dro-indol-1-carboxílico.
El 6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilox¡]-p¡rim¡d¡n-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (0.1331 gramos, 0.261 milimoles) en 10 mililitros de tetrahidrof urano, se agrega a una solución de metil-amina al 40 por ciento en agua (0.4 mililitros, 4.58 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se remueve, se seca, y se concentra hasta obtener un aceite que se disuelve en éter, se enfría a 0°C, y se trata con 0.3 mililitros de HCI 1 N en éter, para obtener la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol- 1 -carboxílico, sal de HCI.
MS (ESI) miz 444.1 (m + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.26 (br. S., 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.94 (d, J = 8.84 Hz, 2 H) 7.54 (t, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.31 (br. S., 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 2.64 (br. S., 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) (m, 4 H) 1.99 (d, J = 1.52 Hz, 2 H) 1.67 (dd, J = 12.13, 4.55 Hz, 2 H) 1.04 (d, J=6.06 Hz, 3 H).
(DMSO-d6) d ppm 10.71 (br. S., 1 H) 9.00 (br. S., 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.07 (br. S., 1 H) 7.93 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.43 clorhidrato de (3-trifluoro- (br. S., 1 H) 7.35 (d, etil-fenil)-amida del ácido 498.0 J=6.57 Hz, 1 H) 7.11 5-(6-piperidin-1 - il-metil- (br. S., 1 H) 6.99 (d, pirimidin-4-iloxi)-2,3- J=8.08 Hz, 1 H) 4.41 dihidro-indol-1 -carboxílico (br. S., 2 H) 4.20 - 4.30 (m, 2 H) 3.29 - 3.48 (m, 3 H) 3.23 (br. S., 2 H) 3.00 (br.
S., 2 H) 1.80 (br. S., Estructura/ ombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) clorhidrato de (3-trifluoro- 7.54 (t, J = 7.83 Hz, 1 metil-fenil)-amida del ácido H) 7.32 - 7.37 (m, 2 5-(6-dietil-amino-metil- H) 7.12 (d, J=2.53 pirimidin-4-iloxi)-2,3- Hz, 1 H) 6.99 (dd, di h id ro-indo 1-1 - carboxilico J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H) 4.47 (d, J = 3.79 Hz, 2 H) 4.23 (t, J = 8.59 Hz, 2 H) 3.14 - 3.26 (m, 6 H) 1.15 - 1.28 (m, 6 H).
(DMSO-d6) d ppm 9.08 (br. S., 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.84 - 8.00 (m, 2 H) clorhidrato de (3-trif luoro- 7.54 (t, J=7.96 Hz, 1 516.2 metil-fenil)-amida del ácido H) 7.29 - 7.42 (m, 1 5-(6-tiomorfolin-4-il-metil- H) 7.11 (d, J-2.53 pirimidin-4-iloxi)-2,3- Hz, 1 H) 6.99 (dd, di hidro- i ndol-1 -carboxilico J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 4.48 (br. S., 2 H) Estructura/Nombre S (ESI) ? RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.53 (br. S., 4 H) 3.17 - 3.29 (m, 3 H) 2.99 (br. S., 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) (DMSO-de) d ppm 9.23 (br. S., 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.86 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.96 NH O H (m, 2 H) 7.54 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.36 clorhidrato de (3-trifluoro- (d, J=7.83 Hz, 1 H) 472.0 metil-fenil)-amida del ácido 7.26 (s, 1 H) 7.11 (d, -[6-(lsopropil-amino-metil)- J=2.53 Hz, 1 H) 6.98 pirim¡din-4-ilox¡]-2,3- (dd, J=8.84, 2.53 Hz, dihidro-indol-1 -carboxílico 1 H) 4.32 (s, 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.40-3.50 (m, 1H) 3.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 1.29 (d, J=6.57 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) (DMSO-d6) d ppm 10.50 (br. S., 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.86 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.54 (t, 0 H J=7.96 Hz, 1 H) 7.36 \ (d, J=7.83 Hz, 1 H) 68-0 clorhidrato de (3-trif luoro- 458.0 7.30 (d, J = 1.01 Hz, 1 metil-fenil)-amida del ácido H) 7.12 (d, J=2.53 5-(6-dimetil-amino-metil- Hz, 1 H) 6.99 (dd, pirimidin-4-ilox¡)-2,3- J=8.72, 2.65 Hz, 1 dihidro-indol-1 -carboxílico H) 4.46 (s, 2 H) 4.23 (t, J = 8.72 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 2.83 (s, 6 H).
Ejemplo 69 69- A. 5-(2-metil-p¡ridin-4-ilox¡)-1 H-indol.
El 5-hidroxi-indol (133 miligramos, 3.76 milimoles), 4-bromo-2-metil-piridina (711 miligramos, 4.13 milimoles), y carbonato de cesio (2.45 gramos, 7.52 milimoles), se agitan en sulfóxido de dimetilo (3 mililitros) a 110°C durante 12 horas. La mezcla se divide entonces entre dicloro-metano y agua. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/heptanos, 2:8 hasta EtOAc), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 225.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.20 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz,.1 H), 6.67 - 6.77 (m, 2 H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H). 69-B. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-{2-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
A una solución de la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0.27 mililitros, 1.08 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) a -78°C, se le agrega nBuLi (0.69 mililitros, 1.72 milimoles, 2.5M en hexanos). La solución se deja agitándose durante 15 minutos antes de agregar una solución en tetrahidrofurano (2 mililitros) de 5-(2-metil-piridin-4- iloxi)-1 H-indol (242 miligramos, 1.08 milimoles). Esta solución se agita entonces durante 30 minutos antes de la adición de isocianato de 3-trifluoro-metil-fenilo (0.30 mililitros, 2.16 milimoles). La reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas antes de dividirse entre EtOAc y una solución reguladora a un pH de 7. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 70 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 412.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
Ejemplo 70 70- A. 5-(benciloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1H-¡ndol-1-carboxamida.
A una solución de la 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (8.38 mililitros, 49.3 milimoles) en 200 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega n-butil-litio 2.5 M (18 mililitros, 44.8 milimoles). Después de 15 minutos, se agrega 5-(benciloxi)-1 H-indol. Después de otros 15 minutos, se agrega por goteo 1 -isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno a -78°C, y entonces se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentra, y el sólido resultante se tritura con heptano, y se recolecta mediante filtración, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 411.1 (M + 1 ). 70-B. 70-B-1: 5-hidroxi-N-(3-(trif luoro-metil)-fenil)-1 H-indol- 1 -carboxamida y 70-B-2: 5-hidroxi-N-(3-(tr¡f luoro-metil)-f enil)-indolin-1-carboxamida. 70-B-1 70-B-2 Una mezcla de la 5-(benciloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida (6 gramos, 14.6 milimoles) en 60 mililitros de EtOH y 30 mililitros de EtOAc con Pd/C (0.6 gramos), se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agrega Pd/C adicional (0.6 gramos), y la mezcla se deja agitándose durante la noche. Después de la filtración y de la concentración, el sólido se trituró con dicloro-metano y heptano, para dar una mezcla de 5-hidroxi-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida y 5-hidroxi-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-ihdolin-1-carboxamida (6:4), la cual se lleva adelante hasta el siguiente paso. 70-C. 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trif luoro-metil)-fenil)-1H-indol-1-carboxamida Una mezcla de 5-h¡droxi-N-(3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l)-1 H-indol-1 -carboxamida y 5-hidroxi-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-indolin-1 -carboxamida (6:4) (3 gramos) se mezcla con hidróxido de sodio (0.45 gramos, 11.2 milimoles), y 2,4-dicloro-pirimidina (1.68 gramos, 11.2 milimoles) en 50 mililitros de acetona y 50 mililitros de agua a 0°C, y se agita durante 1.5 horas. Se agregan hidróxido de sodio (0.075 gramos, 1.88 milimoles) y 2,4-dicloro-pirimidina (0.279 gramos, 1.88 milimoles) adicionales. Después de 30 minutos adicionales de agitación, la reacción se concentra, se diluye con EtOAc, y se lava con agua y salmuera antes de secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 50 por ciento de EtOAc en heptano), para dar la 5-(2-cloro-pirimidin-4-ilox¡)-/V-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 - carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.45 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H). 70- D. 5-(2-ciano-p¡rimidin-4-iloxi)-N-(3-(tr¡f luoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida.
A una solución de la 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida (1.76 gramos, 4.074 milimoles) en 80 mililitros de una mezcla de sulfóxido de dimetilo y H20 (85:15), se le agrega DABCO (0.92 gramos, 8.148 milimoles), seguido por KCN (0.53 gramos, 8.148 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas, antes de diluirse con EtOAc, se lava con H20 y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 424.0 (M + 1) 70-E. 5-(2-(amino-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida.
A una solución de la 5-(2-ciano-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida (1.49 gramos, 3.52 milimoles) en 70 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega por goteo DIBAL (1 M en dicloro-metano, 10.6 mililitros), y se agita durante 45 minutos a -78°C. La reacción se apaga con una solución de sal de Rochelle, y se extrae con dicloro-metano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante HPLC (del 5 al 90 por ciento de I en H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 428.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.41 (s, 1 H), 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.23 - 8.37 (m, 3 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 2 H) Ejemplo 71 71-A. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(piridin-4-il-metoxi)-indol-1 -carboxílico.
La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-hidroxi-indol-1 -carboxílico, Ejemplo 70-B-1 (150 miligramos, 0.47 milimoles), piridin-4-il-metanol (51 miligramos, 0.47 milimoles), y ciano-metilen-tri-n-butil-fosforano (0.17 mililitros, 0.70 milimoles), se calientan en un tubo sellado a 100°C durante 15 horas. La reacción entonces se concentra al vacío, y se separa directamente por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 412.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.26 (s, 1 H), 8.58 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.03 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H).
Ejemplo 72 72- A. (2-isopropil-amino-pirid¡n-4-il)-metanol.
Una mezcla de (2-bromo-piridin-4-il)-metanol (500 miligramos, 2.66 milimoles), isopropil-amina (0.45 mililitros, 5.32 milimoles), NaíOBu (790 miligramos, 7.98 milimoles), y Pd(íBu3P)2 (136 miligramos, 0.26 milimoles) en 1,4-dioxano (5 mililitros), se calienta en un reactor de microondas a 110°C durante 45 minutos. La reacción se diluye con dicloro-metano (50 mililitros), y se lava con NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se remueve, se seca sobre Na2SO, anhidro, y se concentra al vacío, para dar el compuesto del título que se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 167.1 (M + 1). 72-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-isopropil-amino-piridin-4-il-metoxi)-indol-1 -carboxílico.
La (3-trifluoro-metil-fenil)-am¡da del ácido 5-hidroxi-indol-1-carboxílico (100 miligramos, 0.31 milimoles), (2-isopropil-amino-piridin-4-il)-metanol (63 miligramos, 0.37 milimoles), y ciano-metilen-tri-n-butil-fosforano (112 miligramos, 0.46 milimoles), se calientan en un tubo sellado a 90CC durante 2 horas. Entonces la solución se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 469.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.26 (s, 1 H), 8.14 (d, .7=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.02 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 6.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Ejemplo 73 73- A. 5-(2-cloro-pir¡midin-4-ilox¡)-1 H-indol.
A una solución de 1 H-indol-5-ol (5.0 gramos, 37.6 milimoles) en mililitros de I, se le agrega 2,4-dicloro-pirimidina (5.6 gramos, 37.6 milimoles), y la solución se enfría a 0°C, y se agregan por goteo DBU (5.71 mililitros, 37.6 milimoles). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas antes de concentrarse. El residuo se absorbe en EtOAc, se lava con H20 (2 veces), salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el sólido resultante se tritura con dicloro-metano y heptano, y se recolecta mediante filtración, para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d ppm 8.29 - 8.50 (m, 2 H), 7.35 -7.49 (m, 2 H), 7.29 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H). 73- B. 5-(2-vinil-pirimidin-4-ilox¡)-1 H-indol.
Una mezcla de 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (1 gramo, 4.082 milimoles), tri-butil-(vinil)-estanano (1.79 mililitros, 6.12 milimoles), y Pd(PPh3)4 (0.377 gramos, 0.327 milimoles) en 1,4-dioxano (10 mililitros) y tolueno (10 mililitros), se calienta en un reactor de microondas a 140°C durante 30 minutos. La reacción entonces se diluye con EtOAc, se lava con H20 (3 veces), salmuera y la capa orgánica se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 238.0 (M + 1). 73-C. 4-(2-(4-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-etil)-morfolina.
Una mezcla de 5-(2-vinil-pirim¡din-4-¡lox¡)-1 H-indol (0.45 gramos, 1.90 milimoles), morfolina (0.33 mililitros, 3.80 milimoles), y ácido acético (0.20 mililitros, 3.42 milimoles) en 15 mililitros de EtOH, se calienta en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos. En ese punto, la solución se concentra, y el residuo se absorbe en EtOAc, se lava con H20 (2 veces), NaHC03 acuoso saturado, salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, se obtiene el compuesto del título y se lleva adelante hasta el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 325.1 (M+1). 73-D. 5-(2-(2-morfolino-etil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-carboxamida.
A una mezcla de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (TMP, 0.18 mililitros, 1.05 milimoles), y tetrahidrofurano (12 mililitros) a -78°C, se le agrega n-BuLi (0.42 mililitros, 1 M en hexano). Después de 10 minutos, se agrega por goteo una solución de (4-(2-(4-(1 H-indol-5- ilox¡)-pir¡m¡d¡n-2-M)-etil)-morfolina en 5 mililitros de tetrahidrofurano. La solución se agita a -78°C durante 30 minutos, y entonces se agregan por goteo 1 -isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno, y se continúa la agitación a -78°C durante 1 hora adicional. La reacción se apaga con metanol, y entonces se concentra. El residuo se absorbe en EtOAc, se lava con H20 (2 veces), salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S0 . Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 5 por ciento de MeOH/DCM), y entonces mediante HPLC de semi-preparación (del 20 al 60 por ciento de CH3CN en HzO con NH4OH al 0.1 por ciento, para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 512.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 4 H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 73-E. 5-(2-(2-(iso ropil-amino)-etil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3- (trif luoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-carboxamida.
MS (ESI) m/z 484.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, =8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 4 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 6 H) Ejemplo 74 74-A. (3-trifluoro-met¡l-fenil)-am¡da del ácido 5-[2-(5-oxo- 4,5-dihidro-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-indol-1 -carboxilico.
A una solución de ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 28-A (0.100 gramos, 0.226 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregan Et3N (0.09 mililitros), dimetil-formamida (2 gotas), y cloruro de oxalilo (0.17 mililitros, 0.340 milimoles, dicloro-metano 2.0 M). Después de 0.5 horas, se agrega carbazato de terbutilo (0.045 gramos, 0.340 milimoles). Después de 1.5 horas, la solución se diluye con dicloro-metano (10 mililitros), y luego se lava con un regulador a un pH de 7 (15 mililitros). La capa orgánica se seca entonces (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 30 al 60 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el terbutil-éster del ácido N'-{4-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carbonil}-hidrazin-carboxílico. MS (ESI) m/z 484.3 (M + 1).
Entonces, el terbutil-éster del ácido N'-{4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carbonil}-hidrazin-carboxílico (0.105 gramos, 0.189 milimoles) se absorbe en dicloro-metano (2 mililitros), y se trata con ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros). Después de 2 horas, la solución se concentra al vacío. El residuo resultante se absorbe entonces en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se agregan Et3N (0.079 mililitros) y carbonil-di-imidazol, (0.046 gramos, 0.283 milimoles). Después de 0.5 horas, la solución se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (del 20 al 100 por ciento de l/H20 con N H4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 484.3 (M + 1).
Ejemplo 75 75-A. Ácido 1 -{6-[1 -(4-f luoro-3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-piperidin-3-carboxílico. una solución de etil-éster del ácido 1 -{6-[1 -(4-fluoro-3- tr¡fluoro-metil-fen¡l-carbamo¡l)-1 H-indol-5-¡loxi]-p¡rim¡din-4-il-metil}-p¡peridin-3-carboxílico (preparado mediante un método similar al del Ejemplo 19) (0.32 gramos, 0.55 milimoles) en tetrahidrofurano (5.5 mililitros), se le agrega LiOH (0.92 gramos, 22 milimoles) en H20 (8.75 mililitros), y la reacción se deja agitándose durante la noche. La reacción se acidifica a un pH de 4 con HCI 1N, y entonces se extrae con EtOAc (3 veces). El compuesto se purifica entonces mediante HPLC de semi-preparación (del 12 al 48 por ciento de CH3CN/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 558.9 (M + 1).
Ejemplo 76 76- A. 5-(6-(benciloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metox¡-5-(trif luoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-carboxamida.
A una solución de T P (1.15 mililitros, 6.757 milimoles) en 30 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega n-BuL¡ (1.15 mililitros, 2.88 milimoles). Después de 10 minutos, se agrega por goteo una solución de 5-(6-(benciloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (0.868 gramos, 2.62 milimoles) en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y se agita a -78°C. Reacción 2: A una solución de 3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-anilina (0.6 gramos, 3.14 milimoles) en 20 mililitros de dicloro-etano a 0°C, se le agrega trifosgeno (0.931 gramos, 3.14 milimoles), seguido por trietil-arnina (1.74 mililitros, 12.6 milimoles). La solución se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante 45 minutos En ese punto, se agrega la Reacción 2 a la Reacción 1 por goteo a -78°C, y se agita durante 2 horas. La reacción entonces se apaga con metanol, y se concentra. El residuo se absorbe en EtOAc, se lava con H20 (2 veces), salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 65 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título, el cual se lleva adelante hasta el siguiente paso como está. MS (ESI) m/z 549.1 (M + ). 76-B. 5-(6-(hidroxi-metil)-pirimid¡n-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H -indo 1-1 -carboxamida.
La 5-(6-(benciloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5- (trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida (0.94 gramos, 1.72 milimoles) se trata con ácido trifluoro-acético (9.5 mililitros) a 60°C durante 24 horas. Después de la concentración, el residuo se absorbe en EtOAc, se lava con NaHC03 saturado (2 veces), salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), y luego mediante HPLC de semi-preparación (del 20 al 60 por ciento de CH3CN en H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 459.0 ( + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm10.35 (br. S., 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H). 76-C. 5-(6-formil-pirimidin-4-¡loxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-carboxamida.
A una solución de la 5-(6-(h¡droxi-metil)-pirimidin-4-ilox¡)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida (0.260 gramos, 0.568 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros), se le agrega DMP (0.265 gramos, 0.624 milimoles) a 0°C. La mezcla entonces se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas antes de diluirse con EtOAc, y se lava con NaHC03 acuoso / Na2S2Cv La capa orgánica se seca entonces y se concentra, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 60 por ciento de EtOAc/hepta para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 457.0 (M + 1). 76- D. N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(6-((metil-am¡no)-metil)-pir¡midin-4-ilox¡)-1 H-indol-1-carboxamida.
A una solución de la 5-(6-formil-pirimid¡n-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida (0.219 gramos, 0.479 milimoles) en 3 mililitros de dicloro-metano, se le agrega metil-amina 2 M en tetrahidrofurano (0.72 mililitros, 1.43 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. En ese punto, se agrega Na(OAc)3BH (0.406 gramos, 1.92 milimoles), seguido por ácido acético (0.14 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas antes de diluirse con EtOAc, se lava con NaHC03 acuoso saturado (2 veces), y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S0 . Después de la concentración, el residuo se purifica mediante HPLC de semi-preparación (C-fenilo; del 20 al 60 por ciento de l/H20 con NH OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 472.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.34 (br. S., 1 H), 8.65 (d, =1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.8 ??, 1 ?), 3.86 (s, 3 ?), 3.71 (s, 2 ?), 2.29 (s, 3 ?).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un similar. 76-E. N-(4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(6-((metil-am¡no)-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol-1-carboxamida.
MS (ESI) m/z 472.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.18 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 HZ, 1 H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H). 76-F. 5-(6-(((1H-tetrazol-5-il)-metil-amino)-metil)-pirimidin-4-¡loxi)-N-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida.
MS (ESI) m/z 528.1 (M + 1); ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.41 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.31 (d, =9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.56 - 4.67 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 2 H).
Ejemplo 77 77-A. (±)-(3-trif luoro-met¡l-f enil)-amida del ácido 5-[6-(1-hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxilico.
Una solución de bromuro de metil-magnesio (3 M en éter, 20 mililitros) se agrega a una solución de (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico (5.0 gramos 11.7 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita a esa temperatura durante 3 horas antes de apagar entonces la reacción con NH CI acuoso saturado. El producto se extrae con EtOAc (40 mililitros, 3 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante HPLC de semi-preparación (C18; del 30 al 100 por ciento de l/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título como un racemato.
MS (ESI) m/z 441.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3H).
El racemato del Ejemplo 77-A se separa por medio de HPLC quiral (columna Chiralpak OD; SFC con el 20 por ciento de MeOH, velocidad de flujo: 3.2 mililitros/minuto), para dar los dos enantiómeros correspondientes 77-A-1 (Rt 3.33 minutos), y 77-A-2 (R, 4.65 minutos). 77-A-1. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(1 -hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-car box Mico.
MS (ESI) m/z 443.0 (M + 1); H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (S, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 4.76 (q, J=6.65 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H). 77-A-2. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(1 -hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-cárboxílico.
MS (ESI) m/z 443.0 (M + 1); ? RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H),' 4.76 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H).
Ejemplo 78 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
A una suspensión de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-ilox¡)-indol-1-carboxílico (310 miligramos, 0.724 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agrega DMP (337 miligramos, 0.795 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta completarse, como se ve mediante LCMS (aproximadamente 1 hora). La reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 40 por ciento de EtOAc/Heptano), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 443.1 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.84 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H).
Ejemplo 79 79-A. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(1 -nrcetil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (200 miligramos, 0.45 milimoles) en metanol (10 mililitros), se le agrega ácido acético (0.1 mililitros), seguido por metil-amina en metanol (0.25 mililitros). La mezcla se agita durante 10 minutos antes de agregar Na(CN)BH3 (86 miligramos, 1.35 milimoles). La mezcla se agita durante la noche, y entonces se remueve el metanol. El residuo se divide entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (30 mililitros, 2 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 456.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, eOD) d ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 79-A B. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(1 -ciclopropil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 482.1 ( +1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.66 (s, 1 H), 8.34 (d, =9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H), 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 0.34 (tt, J=4.01 , 1.93 Hz, 4 H).
El racemato se separa por medio de HPLC quiral (Columna Chiralpak AD; heptano/EtOH, 1:1), velocidad de flujo: 14 mililitros/ minuto), para dar los dos enantiómeros correspondientes 79-A B-1 (R, 7.10 minutos), y 79-A B-2 (R, 7.80 minutos). 79-A B-1. (-)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(1 -ciclopropil-amino-etil)-pir¡midin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 482.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.66 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 - 0.43 (m, 4 H). 79-A B-2. (+)-(3-trif luoro-metil-f en¡l)-am¡da del ácido 5-[6-((S)-1 -ciclopropil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxilico.
MS (ESI) m/z 482.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, =6.82 Hz, 3 H) 0.31 - 0.43 (m, 4 H).
Ejemplo 80 (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-ciano-piridin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
Se agrega DIBAL-H (0.75 mililitros, 1.0 M) a una solución del terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxílico (0.250 gramos, 0.502 milimoles) a 0°C en dicloro-metano (5 mililitros). Después de 1 hora, la solución se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora adicional, la reacción se apaga con una solución acuosa saturada de sal de Rochelle. El procesamiento se hace con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de sal de Rochelle. Después de secar el aldehido crudo se concentra, y se lleva hasta el siguiente paso como está.
El aldehido se prepara como anteriormente, se absorbe en dicloro-metano (2 mililitros), y se agrega Et3N (0.08 mililitros) y clorhidrato de hidroxilamina (0.021 gramos, 0.300 milimoles). Después de 1.5 horas, se agrega Et3N (0.9 mililitros), seguido por cloruro de metan-sulfonilo (0.025 mililitros, 0.300 milimoles). Después de agitar durante la noche, la reacción se diluye con dicloro-metano, y se lava con salmuera. El residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (del 10 al 90 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 423.1 (M + 1).
Ejemplo 81 (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[2-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-p¡r¡din-4-iloxi]-indol-1-carboxílico.
Se agrega yoduro de metil-magnesio (0.30 mililitros, 3.0 M) a una solución del terbutil-éster del ácido 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-piridin-2-carboxílico (0.150 gramos, 0.302 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la reacción se diluye con metanol (5 mililitros), y el procesamiento se hace con dicloro-metano y un regulador a un pH de 7. En seguida de la concentración, el residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 80 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 456.1 (M + 1).
Ejemplo 82 82- A. 5-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol A una solución de 1 H-indol-5-ol (3.0 gramos, 22.54 milimoles), y 4,6-dicloro-pirimidina (3.7 gramos, 24.8 milimoles) en acetonitrilo (40 mililitros), se le agrega DBU (3.52 mililitros, 24.8 milimoles). La mezcla se agita durante la noche. Después de la remoción del acetonitrilo, el residuo se divide entre EtOAc y agua. La fase acuosa entonces se extrae adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SC>4 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 30 por ciento de EtOAc/Heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 246.1 (M + 1). 82-B. 82-B-1: terbutil-éster del ácido 4-[6-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico y 82-B-2: terbutil-éster del ácido 4-[6-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico. 82-B-1 82-B-2 Una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (1.24 gramos, 4.0 milimoles), 5-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (750 miligramos, 3.05 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (106 miligramos, 0.03 milimoles), y carbonato de potasio (1.26 gramos, 9.15 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se desgasifica y se vuelve a llenar con nitrógeno en un frasco para microondas sellado. Esta mezcla se agita entonces a 150°C en un reactor de microondas durante 40 minutos. Después de que la mezcla se ha enfriado a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc/Heptano (8:2), y se lava con agua (3 veces), y salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/Heptano), para proporcionar ambos compuestos del título (B-1 y B-2). MS (ESI) m/z 393.1 (M + 1). 82-C. Terbutil-éster del ácido 4-[6-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-piperidin-1 -carboxílico Se agrega Pd/C al 10 por ciento (20 miligramos) a una solución del terbutil-éster del ácido 4-[6-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico y el terbutil-éster del ácido 4-[6-(1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (200 miligramos) en EtOAc (5 mililitros). La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante la noche antes de filtrarse sobre Celite® y se concentra al vacío, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 395.0 (M + 1).
Ejemplo 83 83-A. Terbutil-éster del ácido 4-{6-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico.
A miligramos, 0.33 milimoles) en 10 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega n-butil-litio (1.6 M en hexano, 0.22 mililitros), seguido por el terbutil-éster del ácido 4-[6-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-¡l]-3,6-dihidro-2H- iridin-1 -carboxílico (130 miligramos, 0.33 milimoles) mientras se mantiene la temperatura debajo de -70°C. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos, y luego se agrega el 1 -isocianato-3-trifluoro-metil-benceno (61.7 miligramos, 0.33 milimoles). La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La concentración bajo presión reducida es seguida por la división del residuo entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS(ESI) m/z 579.9 ( + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 83-B. Terbutil-éster del ácido 4-{6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-3,4-dihidro-2H-piridín-1 -carboxíMco.
MS(ESI) m/z 579.9 (M + 1). 83-C. Terbutil-éster del ácido 4-{6-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-p¡peridin-1 -carboxíMco.
MS(ESI) m/z 581.9 (M + 1).
Ejemplo 84 84-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxíMco Se agrega ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) a una solución del terbutil-éster del ácido 4-{6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (160 miligramos, 0.276 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). La solución se agita durante la noche, y entonces el solvente se remueve. El residuo se disuelve dicloro-metano, y se lava con NaHC03 acuoso saturado. El producto se extrae adicionalmente con EtOAc (25 mililitros, 2 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título.
S (ESI) m/z 480.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.60 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.58 (t, =8.21 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (dt, J=3.35, 1.74 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 2 H), 3.07 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 1.87 (ddd, J=6.44, 3.41, 3.28 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 84-B. (3-trifluoro-tnetil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(1 ,2,3,4-tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 480.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.41 (d, J=M7 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.09, 1.52 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.33 -4.35 (m, 1 H), 3.03 - 3.21 (m, 2 H), 2.76 (dt, J=11.37, 2.15 Hz, 2 H). 84-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-piperidin- 4-i l-p i rim id i n-4-iloxi)-indo 1-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 482.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.60 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.13 (d, J=12.63 Hz, 2 H), 2.70 (td, =12.44, 2.40 Hz, 2 H), 2.66 - 2.83 (m, 1 H), 1.89 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 1.69 (dd, J=12.63, 3.79 Hz, 2 H).
Ejemplo 85 (±)-(3-trif luoro-metil-f enil)-amida del ácido 5-{6-[hidroxi-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxilico.
A una solución de 1 -metil-1 H-imidazol (77 miligramos, 0.94 milimoles) en 5 mililitros de tetrahidrofurano a -78°C, se le agrega n-butil-litio (1.6 M en hexano, 0.44 mililitros). La solución se agita a -78°C durante 1 hora. Entonces, se agrega una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (200 miligramos, 0.47 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. En ese tiempo, la reacción se apaga con agua, y entonces se extrae con EtOAc (25 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica entonces mediante HPLC de semi-preparación (C18; del 30 al 100 por ciento de l/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título. Las fracciones se reservan, y el pH se ajusta a 9 con bicarbonato de sodio. El producto se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtra. El filtrado se concentra, para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 509.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.59 (d, =^.0? Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H).
Ejemplo 86 86- A. N-(4-fluoro-3-(trifluoro-met¡l)-fenil)-5-(6-(metil-sulfonil-metil)-pirimid¡n-4-iloxi)-1 H-indol-1 -carboxamida.
A una solución del metan-sulfonato de (6-(1 -(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il)-metilo (0.22 gramos, 0.42 milimoles) en 5 mililitros de tetrahidrof urano y 3 mililitros de ?,?-dimetil-formamida, se le agrega Nal (0.095 gramos, 0.63 milimoles), seguido por DIEA (0.11 mililitros, 0.63 milimoles) y metan-sulfinato de sodio (0.129 gramos, 1.26 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se diluye con EtOAc, se lava con NaHC03 saturado (2 veces), salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), y luego mediante HPLC de semi-preparación (del 22 al 65 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
S (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 2 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 1 H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 86-B. (5-terbutil-isoxazol-3-¡l)-amida del ácido 4-f luoro-5-(6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico MS (ESI) m/z 488.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H.) 8.21 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.91 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H).
Ejemplo 87 87- A. [6-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-metanol En un frasco para microondas de 20 mililitros, se coloca el 5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol (2.59 gramos, 7.13 milimoles) en ácido metan-sulfónico (15 mililitros), y la solución se calienta en un reactor de microondas a 100°C durante 5 minutos. La reacción entonces se diluye con 250 mililitros de EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se lava con EtOAc (100 mililitros, 4 veces). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua (150 mililitros, 2 veces), seguida por salmuera (60 mililitros, 1 vez), se secan sobre Na2S04, y se concentran al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 20 por ciento de MeOH / DCM), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 274.1 (M + 1). 87-B. 4-fluoro-5-(6-metan-sulfonil-met¡l-pirimidin-4-ilox¡)-2-metil-1 H-indol.
El [6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-metanol (1 gramo, 3.66 milimoles) se coloca en dicloro-metano (40 mililitros). Se agregan cloruro de metan-sulfonilo (0.34 mililitros, 4.39 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.89 mililitros, 5.12 milimoles), y entonces, después de 15 minutos, la reacción se diluye con agua, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 , y se concentra al vacío. El 6-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico resultante se disuelve en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), y se agrega metan-sulfinato de sodio (1.12 gramos, 11.0 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se divide entre H20 y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de MeOH/DCM), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 336.0 (M + 1) 87-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-f luoro-5-(6-metan-sulfonil-metil-pir¡mid¡n-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico.
El 4-íluoro-5-(6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-met¡l-1 H-indol (250 miligramos, 0.745 milimoles) en tetrahidrof urano (10 mililitros), se enfría a -78°C, y se agrega una solución 1 M de LiH DS en tetrahidrofurano (1.86 mililitros, 1.86 milimoles). Después de 12 minutos, se agrega 1 -isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno (0.12 mililitros, 0.895 milimoles), y la reacción se deja agitándose a -78°C. Después de 1 hora, la reacción se apaga con NH4CI acuoso saturado, y entonces se extrae con EtOAc (100 mililitros, 3 veces), Las fases orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 3 por ciento de MeOH/DCM), para proporcionar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-(6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 523.1 (M + 1);1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.99 (s, 1 H), 8.77 (d, .7=1.01 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.53 (d, J=9.35 Hz, 2 H), 7.36 (d, .7=1.01 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 87-D. (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 509.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 -7.21 (m, 2 H), 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H). 87-E. 4-fluoro-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metan-sulf onil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 509.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 3 H), 7.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (t, J = 8.34Hz, 1 H), 6.94 (d,J=3.79 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H).
Ejemplo 88 (5-metil-pir¡din-3-il)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
La urea se prepara por analogía con el Ejemplo 51-A, mediante el acoplamiento del Ejemplo 14-A con la 3-amino-5-metil-piridina, seguida por la remoción del grupo protector de bencilo, como se describe en el Ejemplo 16-A. MS (ESI) m/z 376.0 (M + 1).
Ejemplo 89 Ácido 1-((6-(1 -(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-Mox¡)-pirimidin-4-il)-metil)-piperidin-4-carboxílico.
A una solución de 1-((6-(1-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il)-metil)-piperidin-4-carboxilato de metilo (0.13 gramos, 0.228 milimoles) en 40 mililitros de tetrahidrofurano/H20 (3:1), se le agrega una solución acuosa de LiOH 2 M (0.23 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas antes de concentrarse, y se purifica mediante HPLC de semi-preparación (del 12 al 48 por ciento de CAN/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 558.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.43 (s, 1 H), 9.93 - 10.12 (m, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 2 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (br. S., 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.39 - 4.60 (m, 2 H), 3.45 -3.57 (m, 2 H), 2.98 - 3.17 (m, 2 H), 1.95 - 2.14 (m, 3 H), 1.73 - 1.91 (m, 2 H) Ejemplo 90 90- A. (±)-5-(6-(bencilox¡-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(4-metoxi-3-(trif luoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1 -carboxamida.
A una solución del 5-(6-(benciloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (0.8 gramos, 2.41 milimoles) en 35 mililitros de DCE, se le agrega CDI (1.17 gramos, 7.24 milimoles), seguida por trietil-amina (1 mililitro, 7.24 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se agrega 4-metoxi-3- (trifluoro-metil)-anilina (1.38 gramos, 7.24 milimoles), seguida por agitación durante 4 días. La reacción se diluye con dicloro-metano, se lava con NaHC03 acuoso saturado (2 veces), salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 60 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 549.1 (M + 1 ). 90-B. 5-(6-((2-hidroxi-etil-amino)-metil)-pirimid¡n-4-iloxi)-N-(4-metoxi-3-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-carboxamida.
Se prepara de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 19.
MS (ESI) m/z 502.1( + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.15 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d. J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.78 (S, 2 H), 3.45 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2 H).
Ejemplo 91 91-A. (3-trif luoro-metil-f enil)-amida del ácido 5-[6-(ciano- trimetil-silaniloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
A una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (200 miligramos, 0.471 milimoles), y yoduro de metil-trifenil-fosfonio (19 miligramos, 0.05 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega TMSCN (0.063 mililitros, 0.471 milimoles) mediante una jeringa. La mezcla se agita durante 3 horas, entonces se diluye con dicloro-metano (20 mililitros), se lava con agua, salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se condensa, para obtener el compuesto del título que se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 525.9 (M + 1). 91-B. (±)-(3-trif luoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 5-[6-(2-amino-1 -hidroxi-et¡l)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
El níquel de Raney (20 miligramos) se lava con metanol (5 mililitros, 3 veces) antes de agregar una solución de la (±)-(3- tr¡fluoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 5-[6-(ciano-trimetil-silaniloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.19 milimoles) en metanol (5 mililitros) y tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla se agita bajo una atmósfera de H2 (globo) durante la noche. La mezcla se filtra a través de Celite®, y el filtrado se concentra. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de MeOH/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 458.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.60 - 8.70 (m, 1 H), 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.06 (br. S., 1 H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (br. S., 1 H), 4.89 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J=12.25, 7.71 Hz, 2 H).
Ejemplo 92 92-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-((S)-2-carbamoil-pirrol¡din-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico A una solución de la (3-trifluoro-metil-fen¡l)-amida del ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (60 miligramos, 0.141 milimoles) en metanol (5 mililitros), se le agrega AcOH (0.1 mililitros), seguido por (S)-amida del ácido pirrolidin-2-carboxílico (19 miligramos, 0.169 milimoles). La mezcla se agita durante 10 minutos antes de agregar NaBH3(CN). La mezcla resultante se agita durante la noche. En ese punto, la mezcla se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El producto se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y entonces se secan sobre Na2S04, se filtran, y se condensan. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de amoníaco 2M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 524.9 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, =3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H), 2.46 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 2.23 (td, J=9.09, 4.29 Hz, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 92-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(l-2-carbamoil-pirrolidin-1 -il-metil)-pirimidin-4-ilox¡]-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 524.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=14.65 Hz, 1 H) , 3.22 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 2.44 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 2.21 (dd, =7.83, 2.78 Hz, 1 H), 2.15 - 2.36 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H). 92-C. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-((S)-2-etil-carbamoil-pirrolidin-1-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxilico.
MS (ESI) m/z 552.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.66 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.18 (qd, J=7.28, 1.14 Hz, 2 H), 3.09 - 3.27 (m, 2 H), 2.44 - 2.52 (m, 1 H), 2.21 (td, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H), 1.74 - 1.87 (m, 3 H), 1.07 (t, J=7.33 Hz, 3 H).
Ejemplo 93 93-A. (±)-terbutil-éster del ácido 3-({6-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico.
A la solución del (±)-6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-p¡rimidin-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (80 miligramos, 0.158 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan terbutil-éster del ácido 3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (88 miligramos, 0.474 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (61 miligramos, 0.474 milimoles). La solución resultante se agita a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con agua y entonces con salmuera. La capa orgánica se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se condensa. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de MeOH/DCM), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 597.2 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 2.21 (td, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 3 H) 1.07 (t, J=7.33 Hz, 3 H) Ejemplo 94 94-A. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(pirrolidin-3-il-amino-metil)-pirim¡d¡n-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
El (±)-terbutil-éster del ácido 3-({6-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-ilo i]-pirimidin-4-il-metil}-amino)-pirrolidin-1-carboxílico (20 miligramos, 3.30 milimoles), se agita en una solución de dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) durante la noche. Después de la remoción de los solventes, el residuo se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla entonces se extrae con EtOAc (3 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan con Na2SO,, se filtran, y se condensan. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 496.8 (M+1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.65 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 2 H), 2.81 - 3.02 (m, 3 H), 2.52 - 2.75 (m, 2 H), 2.19 - 2.35 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 94-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-{6-[(1 S,4S)- 1 -(2,5-diaza-biciclo-[2.2.1 ]-hept-2-il)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 509.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.10 (dd, =8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.09 (d, =10.61 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=9.85, 2.53 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=10.48, 2.40 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=9.85 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=10.36 Hz, 1 H), 1.58 (d, J=9.60 Hz, 1 H).
Ejemplo 95 (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(3-carbamoil-pirrolidin-1 - il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
El terbutil-éster del ácido 3-carbamoil-pirrolidin-1 -carboxílico (0.22 gramos, 1.03 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (5 mililitros). Se agrega ácido · trifluoro-acético (2 mililitros, 26.0 milimoles), y la reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y se agrega tetrahidrofurano (5.0 mililitros), seguido por el 6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (0.347 gramos, 0.685 milimoles), y DIEA (0.60 mililitros, 3.42 milimoles). La reacción se calienta a 60°C durante 19 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 15 por ciento de NH3 al 10 por ciento en MeOH/DCM), para proporcionar la (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(3-carbamoil-pirrolidin-1 - il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 524.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.41 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 3.79 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (t, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.63 (br. S., 1 H), 3.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 2.94 (br. S., 1 H), 1.99 (br. S., 1 H), 1.25 (d, J=6.06 Hz, 6 H).
Ejemplo 96 96-A. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pir¡m¡d¡n-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
Una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carbo ílico, Ejemplo 33-C (150 miligramos, 0.33 milimoles), 2-bromo-etanol (28 microlitros, 0.40 milimoles), y trietil-amina (0.1 mililitros, 0.66 mililitros) en el I (3 mililitros), se calienta a 85°C durante 24 horas. La reacción entonces se concentra al vacío, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 498.1 (M + 1); 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, =3.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.96 (s, 4 H), 2.79 (t, J=5.8 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 96-B. (3-trif luoro-metil-fen¡l)-amida del ácido 4-fluoro-5-[7-(3-metoxi-propil)-5,6,7,8-tetrahidro-p¡r¡do-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-2-met ¡I-indo 1-1 -carboxílico.
La 4-fluoro-2-metil-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (250 miligramos, 0.515 milimoles) se disuelve en N,N-dimet¡l-formamida (5 mililitros), y se agregan 1 -bromo-3-metoxi-propano (79 miligramos, 0.515 milimoles), y DIEA (0.11 mililitros, 0.618 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. En ese punto, la reacción se diluye con EtOAc y H2O. La capa orgánica se lava con agua y salmuera antes de secarse sobre Na2S04> se filtra, y se concentra. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 557.9 (M + 1).
Ejemplo 97 97-A. (±)-terbutil-éster del ácido 3-(metan-sulfonil-{6-[1 -(3-trif luoro-metil-fenil-carbamo¡l)-1 H-indol-5-iloxi]-p¡rimidin-4-il-metil}-amino)-pirrolidin-1-carboxílico.
A una solución del (±)-terbutil-éster del ácido 3-({6-[1-(3-trifluor.o-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico (20 miligramos, 0.033 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan cloruro de metan-sulfonilo (6.0 miligramos, 0.05 milimoles) y trietil-amina (7 miligramos, 0.066 milimoles) a 0°C. Después de 30 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con agua, salmuera, y entonces la capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se condensa. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3 2 M en metanol/dicloro-metano) , para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 674.1 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 97-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-((1 R,4S)- 5-metan-sulfonil-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1 ]-hept-2-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 587.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.61 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.87 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 3.45 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=9.35, 2.27 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 3 H), 1.93 (d, J=10.61 Hz, 1 H).
Ejemplo 98 98-A. (±)-terbut¡l-éster del ácido 3-(acetil-{6-[1 -(3-trif luoro- metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-amino)-pirrolidin-1-carboxílico.
A una solución del (±)-terbutil-éster del ácido 3-({6-[1-(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirim¡din-4-il-metil}-amino)-pirrol¡d¡n-1 -carboxílico (60 miligramos, 0.10 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan cloruro de acetilo (12 miligramos, 0.15 milimoles) y trietil-amina (20 miligramos, 0.2 milimoles) a 0°C. Después de 30 minutos, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con agua, salmuera, y la capa orgánica se seca sobre aíSO,, se filtra, y se condensa. El residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 638.1 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 98-B. 5-[6-((1 R,4S)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-acetil-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1 ]-hept-2-il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 551.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.62 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=3.79, 2.27 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.44 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=8.97, 3.79, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 6.76 (t, J=3.41 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.62 (s, 1 H), 3.56 (dd, J=10.74, 6.95 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=11.49, 1.89 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=13.89, 9.85 Hz, 1 H)„ 2.08 (s, 3 H), 1.91 - 2.01 (m, 3 H).
Ejemplo 99 99-A. 5-(6-((1H-tetrazol-1-il)-metil)-pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-1 H-indol-1-carboxamida.
/ A una solución del metan-sulfonato de (6-(1 -(3-metox¡-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H -indol-5-i I oxi)-p i rimidin-4-il) -metilo (1.05 milimoles) en 4 mililitros de tetrahidrof urano, se le agrega una solución de 1H-tetrazol (0.221 gramos, 3.14 milimoles) en 3 mililitros de dimetil-formamida, seguida por Cs2C03 (1.02 gramos, 3.14 milimoles), y Nal (0.472 gramos, 3.14 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se diluye con EtOAc, se lava con NaHC03 saturado (2 veces), salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2SO,). Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 90 por ciento de EtOAc/heptano) , para proporcionar dos tetrazoles regioisoméricos de los Ejemplos 99A y 99B.
MS (ESI) m/z 511.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm10.35 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H) 99-B. (3-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6- ((2H-tetrazol-2-il)-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
/ MS (ESI) m/z 511.4 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.35 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.67 (d, J=-\ .0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.01 -7.05 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
Ejemplo 100 (±)-(3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-{6-[(acetil-pirrolidin-3-il-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxílico.
El (±)-terbutil-éster del ácido 3-(acetil-{6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-ilox¡]-pirimidin-4-il-metil}-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico (30 miligramos, 0.056 milimoles), se agita en una solución de dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) durante la noche. Después de la remoción de los solventes, el residuo se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se condensa. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3 2 en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 538.9 (M + 1).
Ejemplo 101 101-A. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-{6- [(metan-sulfonil-pirrolidin-3-il-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-¡ndol-1-carboxílico.
El (±)-terbutil-éster del ácido 3-(metan-sulfonil-{6-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-amino)-pirrolidin-1 -carboxílico (12 miligramos, 0.018 milimoles) se agita en una solución de dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) durante la noche. Después de la remoción de los solventes, el residuo se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se condensa. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3 2 M en metanol / dicloro-metano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 574.8 (M + 1).
Ejemplo 102 102-A. (±)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al del Ejemplo 57.
MS (ESI) m/z 433.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.50 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.70 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.10-4.16 (m, 2H) 1.59 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H).
La HPLC quiral (Columna IA, 40 por ciento de acetonitrilo, 60 por ciento de isopropanol) proporciona los dos enantiómeros 102-A-1 y 102-A-2: 102-A-1: (-)-(5-terbutil-isoxazol-3-¡l)-amida del ácido 5-(metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-¡ndol-1-carboxílico.
R, = 5.44 minutos; MS (ESI) m/z 433.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.62 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 4.08 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J = 6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H). 102-A-2: (+)-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
R, = 6.54 minutos; MS (ESI) m/z 433.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.62 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H) Ejemplo 103 103- A. N-(3-(isopropil-carbamoil)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pir¡midin-4-ilox¡)-1 H-indol-1 -carboxamida A una solución del terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)- 5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-tf|-pirimidin-7-carboxílico (0.16 gramos, 0.437 milimoles) en 4 mililitros de tetrahidrofurano a 0°C, se le agrega NaH (0.105 gramos, 2.62 milimoles). Después de agitar durante 45 minutos, se agrega por goteo una solución de 3-(isopropil-carbamoil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamato de fenilo, Ejemplo 13-B (0.224 gramos, 0.611 milimoles) en 2 mililitros de tetrahidrofurano y 1 mililitro de dimetil-formamida. La mezcla resultante se agita durante 4 horas antes de dividirse entre EtOAc y H20 fría. La capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCOa acuoso saturado, salmuera, y se secan sobre Na2S04. En seguida de la concentración, el residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (heptano/EtOAc). El producto resultante (0.23 gramos, 0.360 milimoles) se trata entonces con 70 mililitros de ácido trifluoro-acético al 50 por ciento en dicloro-metano a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración, el residuo se separa mediante HPLC de semi-preparación (del 10 al 100 por ciento de CAN/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 539.2 (M + ); ? RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.38 - 8.46 (m, 2 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.07 - 4.21 (m, J=13.9, 6.9, 6.7, 6.7 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.07 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 103- B. N-(3-(metil-carbamoil)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pir¡midin-4-ilox¡)-1 H-indol-1-carboxamida.
MS (ESI) m/z 511.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.73 (q, J=4.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.83 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H). 103-C. (±)-(3-isopropil-carbamoil-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxíl¡co.
MS (ESI) m/z 533.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.39 - 8.44 (m, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 1.17 - 1.24 (m, 9 H). 103- D. (±)-(3-metil-carbamoil-5-trif luoro-metil-fen¡l)-amida del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[3,4-d]-pir¡midin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 525.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.70 - 8.77 (m, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H), 8.44 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H) , 7.93 (br. S., 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 4 H), 2.34 (dd, J=16.3, 10.5 Hz, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H).
Ejemplo 104 104- A. 4-[4-fluoro-2-metil-1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-2-il-metil-éster del ácido acético.
Se agrega por goteo DBU (5.48 mililitros, 36.3 milimoles) a una suspensión de 4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-ol (5.00 gramos, 30.3 milimoles) y 2,4-dicloro-pirimidina (4.60 gramos, 30.9 milimoles) en CH3CN (60 mililitros) a 0°C. La mezcla resultante se calienta y se agita a 23°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se divide entre 1:1 de EtOAc-CH2CI2 (300 mililitros), y agua (150 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 mililitros), se secan (Na2SC>4), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol.
Se agrega 1 ,2-dibromo-etano (425 microlitros, 5.0 milimoles) se agrega a una suspensión de polvo de zinc (2.83 gramos, 43.2 milimoles) en dimetil-formamida seca (8 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 10 minutos, entonces se enfría a temperatura ambiente. Se agrega TMSCI (500 microlitros, 4.0 milimoles), (precaución: ¡reacción exotérmica!), y la mezcla resultante se sónica durante 30 minutos. El polvo de zinc se deja asentarse, y el sobrenadante se remueve mediante una jeringa. Se agrega dimetil-formamida (8 mililitros), seguida por bromo-acetato de metilo (2.12 mililitros, 21. 61 milimoles). La mezcla se agita a 23°C durante 2.5 horas. El zinc se deja asentarse, y la solución de bromuro de acetoxi-metil-zinc se transfiere entonces a una solución de 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol (2.00 gramos, 7.20 milimoles), acetato de paladio (0.081 gramos, 0.360 milimoles), y S-fos (0.355 gramos, 0.864 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) a 23°C. La mezcla resultante se agita a 23°C durante 15 horas. Se agrega NH4CI acuoso saturado (100 mililitros), y la mezcla se divide entonces entre EtOAc (150 mililitros), y agua (150 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (100 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (60 mililitros), se secan (Na2S04), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el (4-(4- fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-acetato de metilo.
Se agrega LHMDS (1.0 M en tetrahidrofurano, 7.68 mililitros, 7.68 milimoles), durante 1 minuto, a una solución de (4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-acetato de metilo (1.21 gramos, 3.84 milimoles), y 1 -isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno (0.70 mililitros, 5.08 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) a -78°C durante 40 minutos. Se agregan NH4CI acuoso saturado (100 mililitros), y agua (20 mililitros), y la mezcla se extrae con EtOAc (60 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mililitros), se secan (Na2S04), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar la el 4-[4-fluoro-2-metil-1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-2-il-metil-éster del ácido acético.
MS (ESI) m/z 503.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6). d ppm 10.99 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.51-7.55 (m, 2 H) 7.11-7.18 (m, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.88 (s, 3H). 104-B. (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-f luoro-5-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico.
Se agrega carbonato de potasio (289 miligramos, 2.09 milimoles) a una solución del 4-[4-fluoro-2-metil-1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-pirimidin-2-il-metil-éster del ácido acético (1.05 gramos, 2.09 milimoles) en metanol (40 mililitros) a 23°C. La mezcla resultante se agita a 23°C durante 1 hora. Se agregan NH4CI acuoso saturado (50 mililitros) y agua (20 mililitros), y la mezcla se extrae con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (30 mililitros), se secan (Na2SO,j), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (del 10 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar la (3-tr¡fluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 461.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.02 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=8.34 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J=8.84, 7.83 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.14 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H).
Ejemplo 105 105-A. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-f luoro-5-{2-[(2-hidroxi-etil-amino)-met¡l]-pirimidin-4-iloxi}-2-metil-indol-1 -carboxílico.
Se agrega cloruro de metan-sulfonilo (0.046 mililitros, 0.586 milimoles) a una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1-carboxílico (180 miligramos, 0.391 milimoles), y Et3N (0.109 mililitros, 0.782 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) a 0°C. Después de 10 minutos, se agrega etanolamina (0.236 mililitros, 3.91 milimoles), y la mezcla resultante se calienta y se agita a 23°C durante 4 horas. Se agrega metanol (2 mililitros), y la reacción se agita durante otras 15 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc (40 mililitros) y agua (40 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (40 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mililitros), se secan (Na2S04), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 10 por ciento de MeOH/CH2CI2), para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-{2-[(2-hidroxi-etil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-2-metil-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 504.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.55 - 3.58 (m, 2 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 105-B. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-2-metil-5-(2-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
MS (ESI) m/z 474.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.67 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.58 -7.62 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H).
Ejemplo 106 106-A. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-f luoro-5-(2-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxilico.
Se agrega cloruro de metan-sulfonilo (0.046 mililitros, 0.586 milimoles) a una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-(2- idroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico (180 miligramos, 0.391 milimoles) y Et3N (0.109 mililitros, 0.782 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) a 0°C. Después de 10 minutos, se agrega metanol, seguido por metan-sulfinato de sodio (798 miligramos, 7.82 milimoles). La mezcla resultante se calienta y se agita a 23°C durante 14 horas. La mezcla se concentra, y el residuo se absorbe en ?,?-dimetil-formamida (5 mililitros). La mezcla resultante se agita a 23°C durante 24 horas, y entonces se divide entre EtOAc (40 mililitros) y agua (40 mililitros). La capa acuosa se extrae con EtOAc (40 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mililitros), se secan (Na2S0 ), y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-5-(2-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 474.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 10.98 (s, 1 H) 8.76 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H).
Ejemplo 107 107- A. 4-(1-(3-(hidroxi-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo.
A una solución del 4-( -(3-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-5 ,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo (0.252 gramos, 0.361 milimoles) en 6 mililitros de tetrahidrofurano y 14 mililitros de agua, se le agregan 26 mililitros del ácido acético. La mezcla se calienta a 32°C durante 5 horas en cuyo punto, la reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua/piridina, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 584.2 (M + 1). 107-B. 4-(1-(3-((met¡l-sulfoniloxi)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-¡ndol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo.
A una solución del 4-(1-(3-(hidroxi-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo (0.211 gramos, 0.361 milimoles) en 6 mililitros de dicloro-metano con DIEA (0.19 mililitros, 1.08 milimoles) a 0°C, se le agrega cloruro de metan-sulfonilo (0.037 mililitros, 0.469 milimoles), y la reacción se agita durante 3 horas. En ese punto, la reacción se diluye con EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La concentración proporciona una mezcla del compuesto del título y el 4-(1 -(3-(cloro-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo (3:7), el cual se lleva adelante hasta el siguiente paso. 107-C. N-(3-((isopropil-amino)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol-1 -carboxamida.
A una solución de la mezcla anterior (0.15 gramos, 0.227 milimoles) en 3 mililitros de dicloro-metano, se le agrega isopropil-amina (0.06 mililitros, 0.680 milimoles), seguida por yoduro de sodio (0.1 gramos, 0.68 milimoles). Después de 45 minutos, la LC-MS muestra que el 4-(1 -(3-((metil-sulfonilox¡)-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pir¡do-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo se convierte hasta el producto deseado y el 4-(1-(3-(cloro-metil)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-dihidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7(8H)-carboxilato de terbutilo se aparta. A la reacción se le agregan 3 mililitros (0.227 milimoles) de isopropil-amina, seguida por Nal (0.1 gramos, 0.68 milimoles), y la mezcla se calienta a 45°C durante 2 horas. Entonces se remueve el solvente, y el residuo se diluye con EtOAc, se lava con H20, salmuera, y la capa orgánica se seca sobre Na2S04. En seguida de la concentración, el residuo se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 25 al 100 por ciento de EtOAc/heptano). Este producto se trata entonces con 60 mililitros de ácido trifluoro-acético/dicloro-metano al 50 por ciento a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la concentración, el residuo se separa mediante HPLC de semi-preparación (C-18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 525.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.33 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, = 5.2 Hz, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 3 H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6 H).
Ejemplo 108 108-A. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-azido- metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico Una mezcla del 4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-¡ndol-5-ilox¡]-pirid¡n-2-il-met¡l-éster del ácido metan-sulf ónico (505 miligramos, 1.03 milimoles), y azida de sodio (201 miligramos, 3.12 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros), se calienta a 80°C durante 2 horas. La mezcla entonces se diluye con dicloro-metano (100 mililitros) y agua. La capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera, y entonces se seca sobre Na2S04 anhidro. En seguida de la concentración, el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 453.1 (M + 1). 108-B. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-amino-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico La (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(2-azido-metil-piridin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico (165 miligramos, 0.36 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros) a 0°C, y se agrega hidruro de litio y aluminio (0.55 mililitros, 0.55 milimoles, solución en tetrahidrofurano 1.0 M). Después de 2 horas, la mezcla se apaga con agua antes de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lava con NH4CI acuoso saturado, y entonces se seca sobre Na2S04 anhidro. En seguida de la concentración, el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 427.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.29 - 8.39 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H).
Ejemplo 109 109-A. Terbutil-éster del ácido 4-[1-(3-ciano-5-trif luoro-metil- fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pir¡do-[3,4-d]- pirimidin-7-carboxílico Terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H- pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxilico, Ejemplo 31-F (140 miligramos, 0.38 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agrega NaH (31 miligramos, 0.76 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral), seguido por el fenil-éster del ácido (3-ciano-5-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (428 miligramos, 1.15 milimoles). Después de 24 horas, la reacción se concentra, y entonces se divide entre dicloro-metano y agua. El residuo crudo se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 5 al 90 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 579.2 (M + 1). 109-D. (3-ciano-5-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-[l -(3-ciano-5-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-tf]-pirim¡d¡n-7-carboxíl¡co (132 miligramos, 0.28 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra al vacío, y se purifica por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 10 al 100 por ciento de l/H20 con NH4OH al 0.1 por ciento), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 479.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.38 - 8.42 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 -8.12 (m, 2 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=Q.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 109-E. (3-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 484.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.33 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.02 (S, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.67 - 2.76 (m, 2 H).
Ejemplo 110 110-A. (4-f luoro-3-trif luoro-metil-fenil)-am¡da del ácido 5-{6-[(4-bromo-butiril-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1-carboxílico.
La 5-((4-fluoro-3-trifluoro-met¡l-fenil)-am¡da del ácido 6-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (52.5 miligramos, 0.117 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (5 mililitros) a 0°C. Se agrega DIEA (0.025 mililitros, 0.143 milimoles), seguida por cloruro de 4-bromo-butirilo (0.020 mililitros, 0.172 milimoles). La reacción se agita durante 30 minutos antes de diluirse con acetato de etilo, y se lava con agua. La capa orgánica se remueve, se seca, y se concentra, para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) miz 595.6 (M+1). 110-B. (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[6-(2-oxo-pirrolidin-1 -il-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
La (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-{6-[(4-bromo-butiril -a mino)-metil]-pirimidin- 4- iloxi}-indol-1 -carboxílico (0.353 gramos, 0.595 milimoles) se disuelve en 10 mililitros de tetrahidrofurano, y se enfría a 0°C. Se agrega hidruro de sodio (63 miligramos, 1.5 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral), y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con agua, y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se remueve, se seca, y se concentra, y el residuo se separa por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 20 al 100 por ciento de l/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título.
S (ESI) miz 514.9 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.40 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 2 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 7.57 (t, J = 9.85 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 3.79 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.42 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 3 H), 2.00 (t, J=7.58 Hz, 2 H).
Ejemplo 111 111-A. (2-metil-benzo-f uran-5-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxíiico.
El 4-(1 H-indol-5-Mox¡)-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6(7H)-carboxilato de terbutilo (152.2 miligramos, 0.432 milimoles) se suspende en tetrahidrofurano (5 mililitros), se inunda con nitrógeno, y se enfría a 0°C. Se agrega NaH (33 miligramos, 0.825 milimoles, al 60 por ciento en aceite mineral), y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se agrega 2-metil-benzo-furan-5-il-carbamato de fenilo puro (280 miligramos, 1.048 milimoles), y la reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfría en un baño de hielo, y se apaga con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mililitros). La solución entonces se diluye con acetato de etilo, y el producto se extrae (100 mililitros de acetato de etilo, 2 veces). Las capas orgánicas se combinan, se secan y se concentran, hasta obtener un aceite color café, el cual se disuelve en 10 mililitros de dicloro-metano, y se enfría en un baño de hielo, después de lo cual, se agregan 10 mililitros de ácido trifluoro-acético. El ácido trifluoro-acético se remueve, y se agrega al residuo acetato de etilo e hidróxido de amonio, para apagar el ácido trifluoro-acético restante. La solución se concentra y se disuelve en sulfóxido de dimetilo, y se purifica por medio de HPLC de semi-preparación (C18; del 20 al 100 por ciento de l/H20 con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar la (2-metil-benzo-furan-5-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimid¡n-4-ilox¡)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) miz 426.0 (M + 1); 1H R N (400 Hz, MeOD) d ppm 8.53 (s, 1 H) 8.30 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.88 -7.92 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=6.13, 3.98, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.12 (dd, J = 9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 4.19 (d, J = 9.35 Hz, 4 H) 2.45 (s, 3 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 111-B. (1-metil-1 H-indol-4-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) miz 425.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, eOD) d ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 4 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 3.84 (s, 3 H).
Ejemplo 112 112- A. [6-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirim¡din-4-¡l-metil]-metil-amina.
El 6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-p¡rimid¡n-4-il-metil-éster del ácido metan-sulfónico (2.5 gramos, 8.78 milimoles) se agita en dicloro-metano (40.0 mililitros) con metil-amina 1 M en tetrahidrofurano (4.39 mililitros, 8.78 milimoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluye con H20 y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre a2S04, se filtra, y se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo primero con del 10 al 100 por ciento de EtOAc en heptanos, y luego lavando con del 0 al 25 por ciento de metanol con NH3 en EtOAc, para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 287.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 8.63 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.85 (dd, J = 8.59, 7.33 Hz, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 2.41(s, 3 H) 2.44 (s, 3 H). 112-B. Terbutil-éster del ácido [6-(4-f luoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-carbámico.
A una solución de la [6-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-amina (0.68 gramos, 2.37 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agregan BOC20 (0.551 mililitros, 2.37 milimoles), y trietil-amina (0.33 mililitros, 2.37 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas antes de agregar NaHC03 acuoso saturado, agua, y 150 mililitros de EtOAc. La fase acuosa se extrae adicionalmente con 50 mililitros de EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, y se secan sobre Na2S0 . En seguida de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 5 por ciento de de metanol en dicloro-metano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 385.1 (M + 1). 112-C. Terbutil-éster del ácido {6-[1 -(5-terbutil-isoxazol-3-il-carbamoil)-4-f luoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-metil-carbámico.
A una solución del terbutil-éster del ácido [6-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-carbámico (275 miligramos, 0.712 milimoles) en tetrahidrofurano (7 mililitros), se le agrega NaH (85 miligramos, 2.13 milimoles) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla resultante se agita durante 2 horas. Entonces, a esta mezcla se le agrega el fenil-éster del ácido (5-terbutil-isoxazol-3-il)-carbámico (370 miligramos, 1.42 milimoles). La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 18 horas. La mezcla entonces se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 70 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 553.1 (M + 1). 112-D. 4-fluoro-2-metil-(5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido {6-[1 -(5-terbutil-isoxazol-3-il-carbamoil)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il-metil}-metil-carbámico (0.25 gramos, 0.452 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (1.5 mililitros). Después de 3 horas, el solvente se remueve mediante evaporación giratoria, y el residuo se diluye con dicloro-metano y agua. Se agrega NH4OH concentrado para neutralizar, y la fase acuosa se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre NaaS04, y se concentran, para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 453.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.64 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1H) 7.15 (dd, J=8.72, 7.71 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 1.34 (s, 9 H).
Ejemplo 113 [5-(1 -metil-ciclopropil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
Se prepara a partir del Ejemplo 54-Q mediante un método similar al que se describe para el Ejemplo 63-A.
S (ESI) m/z 444.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.74 - 0.83 (m, 2 H).
Ejemplo 114 [5-(1 -metil-ciclopropil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(7-etil- 5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
Se prepara a partir del Ejemplo 54-Q mediante un método similar al del Ejemplo 37-A.
MS (ESI) m/z 458.4 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.13 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, =8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H) , 2.58 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.75 -0.81 (m, 2 H).
Ejemplo 115 115-A. (±)-(3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
Se agrega bromo-acetato de metilo (0.15 mililitros, 1.58 milimoles) a una solución de la (3-trifluoro-metil-fenil)-am¡da del ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico, Ejemplo 52-B (0.370 gramos, 0.792 milimoles), y trietil-amina (0.44 mililitros, 3.17 milimoles) en ACN (10 mililitros). La solución se deja agitándose durante la noche. Entonces la solución se concentra, y el residuo se separa directamente por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 30 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el metil-éster del ácido {6- metil-4-[1-(3-tr¡fluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-indol-5-¡lox¡]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-cf|-p¡rim¡d¡n-7-il}-acético.
Se agrega LiAIH, (0.46 mililitros, 1.0 M THF) a una solución del metil-éster del ácido {6-metil-4-[1 -(3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-1 H-¡ndol-5-ilox¡]-5,8-di idro-6H-pirido-[3,4-d]-pirim¡din-7-il}-acético (0.125 gramos, 0.232 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). Después de 0.5 horas, se apaga el exceso de LiAIH4 mediante la adición de NH4CI acuoso saturado. El procesamiento se hace con NH4CI acuoso saturado y dicloro-metano (25 mililitros de cada uno). El residuo se separa entonces por medio de HPLC de semi-preparación, para dar la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
S (ESI) m/z 512.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.42 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.57 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 2.54 - 2.76 (m, 3 H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 115-B. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-[(S)-7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pir¡mid¡n-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
OH MS (ESI) m/z 475.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.21 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.47 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 3.57 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 2.93 (dd, J = 16.67, 5.05 Hz, 1 H) 2.60 - 2.73 (m, 2 H) 2.56 (dd, J = 17.31, 5.68 Hz, 1 H) 2.17 (tt, J = 8.49, 5.02 Hz, 1 H) 1.05 - 1.11 (m, 5 H) 0.92 -0.97 (m, 2 H).
Ejemplo 116 116-A. 1 H-indol-5-il-éster del ácido dietil-carbámico El 5-hidroxi-indol (4.4 gramos, 33.0 milimoles) se coloca en piridina (31 mililitros), y se agrega trietil-amina (5.8 mililitros, 41.6 milimoles). Se agrega cloruro de dietil-carbamoilo puro (7 mililitros, 55.2 milimoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción entonces se apaga con agua helada, y se diluye con acetato de etilo. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae además con EtOAc (250 mililitros, 2 veces), y las capas orgánicas se combinan, se secan (sulfato de sodio), y se concentran hasta obtener un aceite color naranja que se absorbe sobre sílice, y se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo:heptanos) para obtener el compuesto del título. S (ESI) m/z 233.28 (M + 1). 116-B. 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-l H-indol-5-il-éster del ácido dietil-carbámico.
El 1 H-indol-5-il-éster del ácido dietil-carbámico (5.72 gramos, 24.6 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (200 mililitros), y se enfría a 0°C. El matraz se purga con nitrógeno, y entonces se agrega NaH al 60 por ciento (1.1 gramos, 27.5 milimoles), y la mezcla se agita en un baño de hielo durante 30 minutos; en ese punto, se agrega TBDMSCI (0.210 gramos, 1.39 milimoles), y la reacción se deja agitándose durante la noche (14 horas). La reacción se apaga con una solución saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se remueve, se seca (sulfato de sodio), y se concentra, para obtener el compuesto del título como un aceite que se utiliza sin mayor purificación. S (ESI) m/z 347.21 (M + 1). 116-C. 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-4-cloro-1 H-indol-5-il-éster del ácido dietil-carbámico.
El 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-l H-indol-5-il-éster del ácido dietil-carbámico (9.26 gramos, 26.7 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (250 mililitros), se inunda con nitrógeno, y se enfría a -78°C. Entonces se agrega TMEDA (5 mililitros, 33.1 milimoles), seguido por sec-butil-litio (24.8 mililitros, 34.7 milimoles), y la reacción se agita durante 30 minutos. A la reacción se le agrega hexacloro-etano (12.73 gramos, 53.8 milimoles) en 50 mililitros de tetrahidrofurano durante 10 minutos. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche (15 horas). La reacción se enfría utilizando un baño de hielo y se agrega una solución (acuosa) saturada de cloruro de amonio (150 mililitros). La mezcla entonces se extrae con acetato de etilo, se seca (sulfato de sodio), y se concentra, para obtener el compuesto del título como un aceite que se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 381.1 (M+1). 116-D.4-cloro-1H-indol-5-ol.
El 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-4-cloro-1 H-indol-5-il-éster del ácido dietil-carbámico (12.2 gramos, 31.9 milimoles) se disuelve en dietil-éter (250 mililitros), se agrega LAH (1.21 gramos, 31.9 milimoles), y se calienta a 40°C durante 5 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se coloca en un baño de hielo, y se apaga con NaOH (acuoso) 0.5 N. La reacción se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se remueve, se seca (sulfato de sodio), y se concentra, y el producto crudo se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) m/z 282.19 (M + 1).
El 1 -(terbutil-dimetil-silanil)-4-cloro-1 H-indol-5-ol (5.35 gramos, 18.98 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (90 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega TBAF (4.96 gramos, 18.98 milimoles) durante 5 minutos a la solución color café. Después de 1 hora, la reacción se apaga con cloruro de amonio. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y luego con salmuera. La fase orgánica se remueve, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. La mezcla se absorbe sobre sílice, y se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 40 por ciento de acetato de etilo:heptanos) para obtener el compuesto del título como un sólido. MS (ESI) m/z 168.15 (M + 1). 116-E. Terbutil-éster del ácido 4-(4-cloro-1 H-indol-5-ilox¡)- 5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito Ejemplo 44-B. MS (ESI) m/z 388.96 (M+2).
Ejemplo 117 117-A. 4-metil-1H-indol-5-ol.
El 5-metoxi-4-metil-1 H-indol (10 gramos, 62.0 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (400 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega por goteo BBr3 (155 mililitros, 155 milimoles), durante 1 hora, y la mezcla negra se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche (17 horas). La reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y solución (acuosa) de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo (1.5 litros), y se concentra hasta obtener un aceite color negro. El aceite se absorbe sobre sílice, y se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo:heptanos) para obtener el compuesto del título como un sólido. MS (ESI) m/z 148.23 (M + 1). 117-B. Terbutil-éster del ácido 4-(4-metil-1 H-indol-5-iloxi)- 5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-tf]-pirimidin-6-carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito en Ejemplo 44B. MS (ESI) m/z 367.01 (M + 1). 117-C. (S)-terbutil-éster del ácido 6-metil-4-(4-metil-1 H-indol 5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-cf]-pirimidin-7-carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito para Ejemplo 31-C. MS (ESI) m/z 395.2 (M + 1).
Ejemplo 118 118-A. Terbutil-éster del ácido 4-cloro-5,6,7,9-tetrahidro- pirim¡do-[4,5-c]-azepin-8-carboxíl¡co y 118-B. Terbutil-éster del ácido 4-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-1 ,3,6-triaza-benzo-ciclohepten-6-carboxílico.
Una mezcla de 4-et¡l-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 3-oxo-azepan-1 ,4-dicarboxílico y 3-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-oxo-azepan-1 ,3-dicarboxílico se prepara como se describe en J Med Chem 1986, 29, 224, y entonces se convierte, mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 47D, hasta una mezcla de terbutil-éster del ácido 4-oxo-3,4,5,7,8,9-hexahidro-1 ,3,6-triaza-benzo-ciclohepten-6-carboxílico y terbutil-éster del ácido 4-oxo-3,4,5,6,7,9-hexahidro-pirimido-[4,5-c]-azepin-8-carboxílico, la cual entonces se convierte hasta los compuestos del título mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 47F y la subsiguiente separación de los isómeros 118-A y 118-B mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 15 al 45 por ciento de EtOAc/heptano). MS (ESI) m/z 284.0 (M + 1 ) para cada uno.
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 118-C. Terbutil-éster del ácido 4-cloro-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido-[4,5-d]-azepin-7-carboxílico.
MS (ESI) m/z 284.0 (M + 1) Ejemplo 119 Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar al del Ejemplo 47-G. 119-A. Terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5, 6,7,9-tetrahidro-pirido-[2,3-c]-azepin-8-carboxílico.
MS (ESI) m/z 381.1 (M + 1) 119-B. Terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,7,8,9-tetrahidro-1 ,3,6-triaza-benzo-ciclohepten-6-carboxílico.
MS (ESI) m/z 381.1 (M + 1) 119-C. Terbutil-éster del ácido 4-(1 H-indol-5-iloxi)-5,6,8,9-tetrahidro-pirimido-[4,5-d]-azepin-7-carboxílico.
MS (ESI) m/z 381.0 (M + 1) Ejemplo 120 120- A. 5,7-dihidro-3H-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4- La 4-carbometoxi-tetrahidro-3-tiofenona comercialmente disponible (5 gramos, 31.2 milimoles) se disuelve en EtOH (284 mililitros). Se agrega entonces acetato de formamidina (22 gramos, 211 milimoles), seguida por etóxido de sodio (45 mililitros, 121 milimoles, 21 por ciento en peso/peso), y la mezcla se calienta a 90°C durante 14 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra hasta obtener un residuo, el cual se absorbe sobre sílice, y se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de de metanol:CH2CI2)( para dar el compuesto del título como un sólido.
MS (ESI) m/z 155.14 (M + 1). 120-B. 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidina.
Se prepara mediante un método similar al descrito para el Ejemplo 31-C. MS (ESI) m/z 270.07 (M + 1). 120-C. (2-f luoro-3-trifluoro-met¡l-fen¡l)-am¡da del ácido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito para el Ejemplo 45-A.
MS (ESI) m/z 475.4 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.25 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 120-D. [5-(1 trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,7-dihidro-t¡eno-[3,4-d]-pir¡midin-4-ilox¡)-indol-1 - carboxílico.
MS (ESI) m/z 488.9 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .44 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 1.57 (d, .7=1.52 Hz, 2 H) 1.57 (d, J=9.60 Hz, 2 H). 120-E. [5-(1 -metil-cicloprop¡l)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,7-d i hidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 433.0 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 4.33 (d, J=2.02 Hz, 4 H) 1.41 (s, 3 H) 0.93 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 0.78 (d, J=2.02 Hz, 2 H). 120-F. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pir¡midin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 422.12 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 4.33 (d, J=\ .17 Hz, 4 H) 3.11 (quinteto, J=6.82 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H). 120-G. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 420.11 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.23 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H). 120-H. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 436.14 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.28 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 1.34 (s, 9 H). 120-1. (3-trif luoro-metil-fenil)-amida del ácido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pi rim id i ?-4-iloxi)- i ndol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 457.09 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d PPm 10.39 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 2 H) 7.98 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.17 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.53 Hz, 4 H). 120-J. [5-(1 -metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,7-dih id ro-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-i ndol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 434.12 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.24 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.33 (d, J = 1.26 Hz, 4 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 - 1.17 (m, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H). .
Ejemplo 121 21 - A. [5-(1 -trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,6-dioxo-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
Una solución de suministro de tetrahidrato de molibdato de amonio (240 miligramos, 0.19 milimoles) en peróxido acuoso al 50 por ciento en peso/volumen (0.6 mililitros) se prepara a 0°C y se agregan 0.13 mililitros de la solución de suministro a una solución de la [5-(1 trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,7-dihidro-tieno-[3,4-d]-pirimid¡n-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico (55 miligramos, 0.113 milimoles) en EtOH (8 mililitros) a 0°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se apaga con agua, y se extrae con EtOAc. El compuesto del título se separa utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea eluyendo con dicloro-metano:MeOH, de 100:0 a 95:5.
MS (ESI) m/z 520.8 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.45 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=12.88 Hz, 4 H) 1.52 - 1.64 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 121-B. (2-fluoro-3-trifluoro-metil-fen¡l)-amida del ácido 5-(6,6-dioxo-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*-t¡eno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 507.8 (M + 1). 121-C. [5-(1 -metil-ciclopropil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,6-d¡oxo-6,7-dihidro-5H-6lambda*6*-tieno-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 465.9 (M + 1).
Ejemplo 122 Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar al descrito para el Ejemplo 16-A. 122-A. [5-(1 -metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 406.1 (M + 1) 22-B. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 392.1 (M + 1) 122-C. (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6 hidrox¡-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 393.1 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.18 (br. S., 1 H) 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 - 7.13 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 5.58-5.61 (m, 1 H) 4.51 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H). 122-D. (5-¡sopropil-1 H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indol-1 -carboxilico.
MS (ESI) m/z 407.1 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.21 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H) 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.15 - 8.17 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.83 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 4.50 - 4.53 (m, 2 H) 2.94 - 2.97 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H). 122-E. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 394.05 (M + 1). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.28 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 3.08 - 3.15 (m, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H). 122-F. [5-(1 -trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
MS (ESI) m/z 460.12 (M + 1). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.45 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.99 (d, =1.01 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.59 - 5.63 (m, 1 H) 4.51 - 4.54 (m, 2 H) 1.54 - 1.60 (m, 4H).
Ejemplo 123 Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 27-A. 123-A. [5-(1 -metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6-tet razo 1-1 -i l-metil-pirim id i n-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
MS (ESI) m/z 458.0 (M+1). 123-B. [5-(1 -metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 458.9 (M + 1) 123-C. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-am¡da del ácido 5-(6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 444.01 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.24 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.93 -0.97 (m, 2 H). 123-D. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-tetrazol-2-il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 446.99 (? + 1). 1? R N (400 ???, DMSO-d6) d ppm 11.29 (s, 1 ?) 9.04 (s, 1 ?) 8.67 (d, J= 1.01 Hz, 1 ?) 8.31 (d, J=9.09 ??, 1 ?) 8.18 (d, J=3.79 ??, 1 ?) 7.51 (d, J=2.27 ??, 1 ?) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 ??, 1 ?) 7.11 (s, 1 ?) 6.78 (d, J=3.79 ??, 1 ?) 6.69 (d, J=1.01 ??, 1 ?) 6.13 (s, 2 ?) 3.11 (t, J=6.95 ??, 1 ?) 1.29 (d, 6 ?). 123-?. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-tetrazol-1 - il-metil-pirimid¡n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 446.98 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.29 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.57 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H). 123-F. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-tetrazol-1 - il-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 444.99 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.24 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.88 (s, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.09 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 2 H) 0.95 (dd, J=4.93, 2.40 Hz, 2 H).
Ejemplo 124 124-A. 1-metil-3-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-5-il-amina.
Una solución del 3-(1 -metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo (1.0 gramos, 8.1 milimoles), metil-hidrazina (0.56 gramos, 12.2 milimoles), y metanol (40 mililitros), se calienta a 80°C durante 16 horas. Entonces la solución se concentra al vacío, y el residuo se suspende en 5 mililitros de dicloro-metano y 20 mililitros heptano, y se filtra, para dar la el producto. MS (ESI) m/z 152.3 (M + 1). 124-B. Fenil-éster del ácido [2-metil-5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-i1]-carbám¡co.
Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 5-D. MS (ESI) m/z 272.2 (M + 1).
Ejemplo 125 1 -metil-5-(1 -meti l-ciclo pro pil)-1 H-pirazol-3-il-amina.
A una solución del 3-(1 -metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo (1.0 gramos, 8.1 milimoles) en EtOH (10 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (10 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra bajo presión reducida, el residuo se disuelve en metanol (40 mililitros), y se trata con metil-hidraziná (0.56 gramos, 12.2 milimoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 16 horas. Entonces la solución se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC para dar el producto. MS (ESI) m/z 152.3 (M + 1).
Ejemplo 126 fenil-éster del ácido [1-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-1H-pirazol-3-¡l]-carbám¡co. prepara a partir del Ejemplo 125 mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 5-D. MS (ESI) m/z 272.2 (M + 1).
Ejemplo 127 127- A. 3-(2, 5-d i metí l-pirro 1-1 -i l)-1 -metí 1-1 H-pirazol.
A una solución de la 1 -metil-1 H-pirazol-3-amina (9.5 gramos, 98 milimoles), y acetonil-acetona (11.2 gramos, 98 milimoles) en tolueno (150 mililitros), se le agrega AcOH (1.5 mililitros), y se calienta a reflujo con un separador de agua hasta que cesa la formación de agua. Se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante una columna por evaporación instantánea, para dar la el producto. MS (ESI) m/z 176.3 (M + 1). 127-B. Dimetil-amida del ácido 5-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico.
A una solución de 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol (2.0 gramos, 11.4 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a -78°C, se le agrega nBuLi 2.5M en hexano (5.5 mililitros, 13.7 milimoles). Después de agitar durante 1.5 horas, se agrega cloruro de dimetil-carbamilo (1.26 mililitros, 13.7 milimoles). Después de 10 minutos, se remueve el baño de hielo, y la reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de verterse en agua, se separa, y la capa de agua se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 247.2 (M + 1). 127-C. Dimetil-amida del ácido 5-amino-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico.
Una solución de hidróxido de potasio (1.1 gramos, 19.5 milimoles) en agua (30 mililitros) y etanol (30 mililitros) se agrega a una pasta acuosa de clorhidrato de hidroxilamina (2.7 gramos, 39 milimoles) en etanol (50 mililitros). Se agrega la dimetil-amida del ácido 5-(2,5-dimetil-pirrol-1 -M)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxíl¡co (1.6 gramos, 6.5 milimoles), y la mezcla se pone a reflujo durante 48 horas. El contenido del matraz se concentra entonces bajo presión reducida, y el residuo se suspende en dicloro-metano. La suspensión se calienta a reflujo, y entonces se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y el filtrado se concentra, para dar la el producto crudo. MS (ESI) m/z 169.3 (M + 1). 127-D. Fenil-éster del ácido (5-dimetil-carbamoil-1 -met¡l-1 H-pirazol-3-il)-carbámico.
Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 5-D. MS (ESI) m/z289.1 (M + 1). 127-E. Fenil-éster del ácido (1 -terbutil-5-metil-1 H-pirazol-3-il)-carbámico Se prepara mediante un método similar al que se describe en los Ejemplos 127-A a 127-D, empezando con la 1 -terbutil-1 H-pirazol-3-il-amina. En el paso de alquilación, se utiliza yodo-metano en lugar de cloruro de dimetil-carbamilo. MS (ESI) m/z 274.3 (M + 1).
Ejemplo 128 128- A. 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-isopropil-1 H-pirazol Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 127-A, empezando a partir de la 5-isopropil-1 H-pirazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 204.3 (M + 1). 128-B. 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 - i l)-5-isopropi 1-1 - metil-1 H-pirazol A una solución del 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5-isopropil-1 H-pirazol (7.7 gramos, 37.9 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros) que se purga con nitrógeno, se le agrega NaH (2.272 gramos, 56.8 milimoles) a 0°C. La mezcla se agita durante 10 minutos en el baño de hielo, y luego durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agrega el (4.74 mililitros, 76 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. En ese punto, la reacción se diluye con dicloro-metano, y se trata con una solución saturada de cloruro de amonio (10 mililitros). La mezcla se concentra a sequedad, y el residuo se divide en agua y dicloro-metano. La capa orgánica se combina, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra, y se absorbe sobre sílice para purificarse mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 30 por ciento de EtOAc/Heptano), para dar el 5-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazol (2.4 gramos, 29 por ciento) como el primer pico, y el 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5-isopropil-1 -metil- 1 H-pirazol (5.24 gramos, 63 por ciento) como el segundo pico. MS (ESI) m/z 218.3 (M + 1). 128-C. 5-isopropil-1 - metil-1 H-pirazol-3-il-amina Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 127-C, empezando con el 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5-isopropil-1-metil-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 140.3 (M + 1). 128-D. Fenil-éster del ácido (5-isopropil-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-carbámico Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 5-D, empezando con la 5-¡sopropil-1 -metil-1 H-pirazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 260.2 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
MS (ESI) Estructura/Nombre Químico m/z (M-1) 128-E 286.2 MS (ESI) Estructura/Nombre Químico miz ( -1) Fenil-éster del ácido (5-ciclopropil-1 -isopropil- 1 H-pirazol-3-il)-carbámico 128-F 326.2 Fenil-éster del ácido [1 -metil-5-(1 -trifluoro-metil- ciclopropil)-1 H-pirazol-3-il]-carbámico Ejemplo 129 129- A. 5-ciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1 H-pirazol Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 127-A, empezando a partir de la 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 202.4 (M + 1). 129- B. 1 ,5-diciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -M)-1 H-pirazol Una suspensión acetato de cobre (II) (0.902 gramos, 4.97 milimoles), y 2,2'-bipiridina (0.776 gramos, 4.97 milimoles) en dicloro-etano (20 mililitros), se agita a 70°C durante 15 minutos, entonces se transfiere a una suspensión de sal potásica de trifluoro-borato de ciclopropilo (1.47 gramos, 9.94 milimoles), 5-ciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-1 H-pirazol (1 gramo, 4.97 milimoles), y carbonato de sodio (1.053 gramos, 9.94 milimoles) en dicloro-etano (40 mililitros). La mezcla color verde oscuro resultante se agita a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y HCI 1N. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. El residuo (1.64 gramos) se purifica mediante ISCO (EtOAc-heptano, del 0 al 30 por ciento), para proporcionar el producto deseado (1.25 gramos) como un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 242.3 (M + 1). 129-C. 1,5-diciclopropil-1 H-pirazol -3-il-amina Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 127-C, empezando a partir del 1 ,5-dicicloprop¡l-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 H-pirazol. MS (ESI) m/z 164.4 (M+1). 129-D. Fenil-éster del ácido (1 ,5-diciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-carbámico Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 5-D, empezando con la 1 ,5-d¡c¡clopropil-1 H-pirazol-3-il-amina. MS (ESI) m/z 284.2 (M + 1).
Ejemplo 130 130-A. 2-[5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol.
A una solución de 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-1 -metil-1 H-pirazol (1.5 gramos, 8.6 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a -78°C, se le agrega nBuLi 2.5M en hexano (4.1 mililitros, 10.3 milimoles), y se agita durante 1.5 horas, seguido por la adición de etil-éster de ácido trifluoro-acético (1.5 gramos, 10.3 milimoles). Después de 10 minutos, se remueve el baño de hielo, y la reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente. Entonces la reacción se enfría a -78°C nuevamente, y se agrega bromuro de metil-magnesio (solución 1.0 M en hexano, 8.6 mililitros) se agrega. Después de 5 minutos, se remueve el baño de hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se vierte en agua, se separa, y la capa de agua se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 288.1 (M + 1). 130-B. 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metox¡-1 - metil-etil)-1 H-pirazol.
A una solución del 2-[5-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-2-metil-2H-pirazol-3-il]- 1 ,1 ,1 -trifluoro-propan-2-ol (0.5 gramos, 1.7 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, se le agrega hidruro de sodio (0.21 gramos, 60 por ciento, 5.2 milimoles), y la mezcla se agita durante 10 minutos, seguido por la adición de yoduro de metilo (0.22 mililitros, 3.5 milimoles). Se remueve el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, se vierte en agua, se separa, y la capa de agua se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 302.0 (M + 1). 130-C. 1-metil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-met¡l-etil)-1 H-pirazol-3-il-amina.
Una solución de hidróxido de potasio (280 miligramos, 5 milimoles) en agua (6 mililitros) y etanol (6 mililitros) se agrega a una pasta acuosa de clorhidrato de hidroxilamina (700 miligramos, 10 milimoles) en etanol (9 mililitros). Entonces se agrega 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 - il)-1 -metil-5-(2,2,2-trifluoro-1 -metoxi-1-metil-etil)-1 H-pirazol (500 miligramos, 1.7 milimoles), y la mezcla se pone a reflujo durante 24 horas. En este punto, el contenido del matraz se concentra bajo presión reducida, y el residuo se divide en agua y dicloro-metano, y se separa. La capa de agua se extrae con dicloro-metano, y las capas orgánicas se combinan y se concentran, para dar el compuesto del título crudo. MS (ESI) m/z 224.2 (M + 1). 130-D. Fenil-éster del ácido [1 -metil-5-(2,2,2-trif luoro-1 -metoxi-1-metil-etil)-1 H-pirazol-3-il]-carbámico.
Se prepara mediante un método similar al que se describe en el Ejemplo 5-D. MS (ESI) m/z 344.0 (M + 1).
Ejemplo 131 131 -A. 3-(5-amino-2H-pirazol-3-il)-3-metil-butan-1 -ol.
Se prepara mediante un método similar al descrito anteriormente para el Ejemplo 5-B, empezando a partir de la a.a-dimetil-Y-butirolactona. MS (ESI) m/z 170.1 (M + 1). 131-B. 4,4-dimetil-5,6-d¡hidro-4H-p¡rrolo-[1,2-d]-pirazol-2-il-amina.
A una solución del pirazol anterior (3.35 gramos, 19.8 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega cloruro de tionilo (7.22 mililitros, 99 milimoles). La agitación se continúa durante 2 horas antes de agregar la mezcla lentamente a 200 mililitros de NH4OH al 28 por ciento y 100 gramos de hielo. La pasta acuosa se extrae entonces con dicloro-metano (200 mililitros, 2 veces), y las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran, y se concentran. El residuo se separa entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 1 al 10 por ciento de MeOH / DCM), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 152.1 (M + 1). 131-C. Fenil-éster del ácido (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H- pirrolo-[1 ,2-¿>]-pirazol-2-il)-carbámico.
A una solución del Ejemplo 131-B (1.43 gramos, 9.46 milimoles), y dicloro-metano (50 mililitros) a 0°C, se le agrega lutidina (3.30 mililitros, 28.4 milimoles), seguida por cloroformato de fenilo (1.31 mililitros, 10.4 milimoles). La solución se deja agitándose a temperatura ambiente durante 4 horas. En ese punto, la solución se lava con HCI 2M, y entonces la capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El residuo se separa entonces mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 30 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z272.1 (M + 1).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 131-D. Fenil-éster del ácido (3-cloro-4,4-dimetil-5,6-dihidro- 4H-pirrolo-[1 ,2-b]-pirazol-2-il)-carbámico. prepara a partir de la 3-cloro-4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H- pirrolo-[1 ,2-b]-pirazol-2-il-amina, la cual se aisla como un producto secundario en la preparación del Ejemplo 131-B anterior. MS (ESI) m/z 306.0, 308.0 (M + 1). 131-E. Fenil-éster del ácido (5,6-dihidro-4W-pirrolo-[1 ,2-b]-pirazol-2-il)-carbámico.
MS (ESI) m/z 244.086.1 (M + 1). 131-F. Fenil-éster del ácido (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-2-il)-carbámico.
MS (ESI) m/z 286.1 (M + 1).
Ejemplo 132 132-A. Fenil-éster del ácido (4-cloro-5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-carbámico.
El fenil-éster del ácido (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-carbámico (0.25 gramos, 1.024 milimoles) se disuelve en AcOH (7.31 mililitros), y se agrega NCS (0.205 gramos, 1.53 milimoles), y la reacción se calienta a 79°C durante 2 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con 500 mililitros de agua para remover el ácido. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra hasta obtener un aceite (352 miligramos), con el fin de obtener el compuesto del título que se utiliza sin mayor purificación. MS (ESI) miz 279.00 (M + 1).
Los siguientes se preparan mediante un método similar. 132-B. Fenil-éster del ácido (5-terbutil-4-cloro-isoxazol-3-il)-carbámico.
MS (ESI) m/z 295.02 (M + 1). 132-C. Fenil-éster del ácido [4-cloro-5-(1 -metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-carbámico.
MS (ESI) m/z 293.01 (M + 1).
Ejemplo 133 133-A. Fenil-éster del ácido (5-ciclopropil-4-metil-isoxazol-3-il)-carbámico.
El fenil-éster del ácido (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-carbámico (0.368 gramos, 1.51 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (10 mililitros), se enfría a -78°C, y se inunda con nitrógeno. Entonces se agrega n-butil-litio (2.17 mililitros, 3.47 milimoles). La mezcla se agita en el baño de hielo seco / acetona durante 30 minutos. Se agrega yoduro de metilo puro (0.10 mililitros, 1.66 milimoles), y la reacción se agita durante 2 horas a -78°C. La reacción se apaga (0°C) con 20 mililitros de una solución saturada de cloruro de amonio, se diluye con acetato de etilo, y la capa orgánica se remueve, se seca (sulfato de sodio), y se concentra hasta obtener un aceite que se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 40 por ciento de acetato de etilo:heptanos), para dar el compuesto del título como un aceite. MS (ESI) m/z 259.20 (M+1).
Los siguientes se preparan mediante un método similar. 133-B. Fenil-éster del ácido (5-terbutil-4-metil-isoxazol-3-il)- carbámico.
M S (ESI) m/z 275.24 (M + 1) 133-C. Fenil-éster del ácido [4-metil-5-(1-metil-ciclopropil)- isoxazol-3-il]-carbámico.
MS (ESI) m/z 273.17 (M + 1). 133-D. Fenil-éster del ácido (5-terbutil-4-metoxi-metil- isoxazol-3-il)-carbámico.
MS (ESI) m/z 305.00 (M + 1). pío 134 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos para los Ejemplos 54 y 56.
Estructura/Nombre S (ESI) 1H RMN (400 Hz) Químico m/z ( +1) (DMSO-de) d ppm 8.36 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1 H H), 7.08 (dd, J = 9.0, 134-A [5-(1 -trifluoro-metil- 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 499.1 cicloprop¡l)-isoxazol-3-il]- 1 H), 6.74 (d, J = 3.5 amida del ácido 5- Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 (6,7,8,9-tetra idro-5H- H), 3.00 - 3.12 (m, 4 pirimido-[4,5-c]-azepin-4- H), 1.70 - 1.81 (m, 2 iloxi)-indol-1 -carboxílico H), 1.49 - 1.60 (m, 4H) (DMSO-d6) d ppm 8.35 (s, 1 H), 8.30 (d, 134-B J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 431.1 H (d, J=3.8 Hz, 1 H), (5-ciclopropil-isoxazol-3- 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 Estructura/ ombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) iloxi)-indol-1 -carboxílico (s, 1 H) 4.09 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 3.00 - 3.10 (m, 4 H) 2.34 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.32 (S, 6 H) (D SO-d6) d ppm 8.36 (s, 1 H) 8.28 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.53 Hz, 1 H H) 7.08 (dd, J = 8.97, (5-cicloprop¡t-isoxazol-3- 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, 431.1 il)-amida del ácido 5- J = 3.54 Hz, 1 H) 6.64 (6,7,8,9-tetrahidro-5H- (s, 1 H) 3.04 (dt, pirimido-[4,5-d]-azepin-4- J = 10.04, 4.96 Hz, 4 i loxi)- i ndol - 1 -carboxílico H) 2.85 - 2.93 (m, 4 H) 2.16 (tt, J = 8.37, 5.02 Hz, 1 H) 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 0.89 - Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) 0.96 (m, 2 H) (DMSO-d6) d ppm 10.63 (br. S., 1 H), ¾*¾ ¿> 8.55 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 H O H (d, J = 3.5 Hz, 1 H), (4,4-d¡metil-5,6-di idro- 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 4H-pirrolo-[1 ,2-b]-pirazol--J H), 7.12 (dd, J = 8.8, 430.1 2-¡l)-am¡da del ácido 5- 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, (6,7-di idro-5H-pirrolo- J = 3.5 Hz, 1 H), 6.27 [3,4-d]-pir¡mid¡n-4-ilox¡)- (s, 1 H), 4.05 - 4.13 indol-1 -carboxílico (m, 6 H), 2.34 (app t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.32 (s, 6 H) (DMSO-d6) d ppm 10.62 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, H -K J=9.1 Hz, 1 H), 8.14 458.1 (4,4-dimetil-5,6-dihidro- (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4H-pirrolo-[1 ,2-b]-pirazol- 7.41 (s, 1 H), 7.08 2-il)-amida del ácido 5- (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 Estructu ra/Nombre MS (ESI) ? RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) ((S)-6-metil-5,6,7,8- H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, tetrahidro-pirido-[3,4-d]- 1 H), 6.27 (s, 1 H), pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 4.09 (app t, J=6.9 Hz, carboxilico 2 H), 3.75 - 3.98 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 (dd, J = 16.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.24 - 2.40 (m, 3 H), 1.32 (s, 6 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H) (DMSO-d6) d ppm 10.62 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.28 (d, J = 9.09 o H H Hz, 1 H) 8.15 (d, (4,4-dimetil-4,5,6,7- J = 3.79 Hz, 1 H) 7.38 tetra idro-pirazolo-[1 ,5- (d, J=2.27 Hz, 1 H) 472.2 a]-piridin-2-¡l)-amida del 7.06 (dd, J = 8.84, 2.27 ácido 5-(6,7,8,9- Hz, 1 H) 6.69 (d, tetrahidro-5H-pirimido- J=3.54 Hz, 1 H) 6.40 [4,5-c]-azepin-4-iloxi)- (s, 1 H) 3.93 - 4.01 indol-1 -carboxilico (m, 4 H) 3.03 - 3.13 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (m, 4 H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 2 H) 1.30 (s, 6 H) (DMSO-de) d ppm 10.64 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H H), 7.10 (dd, J=9.0, (4,4-d¡metil-4,5,6,7- 2.4 Hz, 1 H), 6.72 (d, tetrahidro-pirazolo-[1 ,5- J = 3.8 Hz, 1 H), 6.40 472.2 a]-piridin-2-il)-amida del (s, 1 H), 4.18 - 4.41 ácido 5-((S)-6-metil- (m, 2 H), 3.90 - 4.02 5,6,7,8-tetrahidro-pirido- (m, 2 H), 3.44 - 3.64 [3,4-d]-pir¡midin-4-¡lox¡)- (m, 1 H), 3.13 (dd, indol-1 -carboxílico J = 17.6, 4.2 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (m, 2 H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.30 (s, 6 H) (DMSO-d6) d ppm 10.59 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H H), 7.08 (dd, J = 8.8, (5,6-dihidro-4H-pirrolo- 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, 1 ,2-b]-pirazol-2-il)-amida J = 3.5 Hz, 1 H), 6.28 430.0 del ácido 5-((S)-6-metil- (s, 1 H), 4.04 (t, J=7.2 5,6,7,8-tetrahidro-pirido- Hz, 2 H), 3.76 - 3.94 [3,4-d]-pir¡midin-4-iloxi)- (m, 2 H), 2.91 - 3.03 indol-1 -carboxílico (m, 1 H), 2.78 - 2.92 (m, 3 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.33 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) pirrolo-[3,4-d]-pir¡m¡din- Hz, 1 H) 4.06 - 4.12 4-iloxi)-indol-1 - (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) carboxílico 3.17 (s, 3 H) 1.81 (s, 3 H) (MeOD) d ppm 8.36 (s, 1 H) 8.30 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 2.27 Hz, 1 1 N3 0 , H1N H) 7.07 (dd, J = 8.84, H 2.27 Hz, 1 H) 6.69 (d, [1-metil-5-(1-metil- J = 3.79 Hz, 1 H) 6.32 444.1 ciclopropil)-1 H-pirazol-3- (s, 1 H) 3.93 (s, 2 H) ¡l]-amida del ácido 5- 3.85 (s, 3 H) 3.16 (t, (5,6,7,8-tetrahidro-pirido- J = 5.94 Hz, 2 H) 2.86 [3,4-d]-pir¡midin-4-iloxi)- (t, J=5.81 Hz, 2 H) ¡ndol-1 -carboxílico 1.37 (s, 3 H) 0.87 - 0.90 (m, 2 H) 0.78 - 0.81 (m, 2 H) Estructura/Nombre S (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) (s, 3 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.23 (d, J=6.32 Hz, 3 H) (DMSO-d6) ppm 8.55 (s, 1 H) 8.25 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) ? 0 ? 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 (5-cicloprop¡l-4-metil- H) 7.15 (dd, J = 8.97, -AJ isoxazol-3-il)-amida del 417.03 2.40 Hz, 1 H) 6.78 (d, ácido 5-(6,7-dihidro-5H- J=3.54 Hz, 1 H) 4.10 pirrolo-[3,4-d]-pirim¡din- (d, J = 14.91 Hz, 4 H) 4-¡loxi)-indol-1 - 2.12 - 2.19 (m, 1 H) carboxílico .95 (s, 3 H) 0.94 - 1.10 (m, 4 H) (DMSO-d6) ppm 8.55 (s, 1 H) 8.24 (d, J = 8.84, 1 H) 8.23 (s, -AK H 0 H 433.19 1 H) 8.07 (d, J = 3.79 (5-terbutil-4-metil- Hz, 1 H) 7.48 (d, isoxazol-3-M)-amida del J = 2.27 Hz, 1 H) 7.14 Ejemplo 135 135-A. (-)-5-((S)-(5-cicloprop¡l-isoxazol-3-il)-amida del ácido 7- acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxílico.
A una solución del Ejemplo 56-S (0.350 gramos, 0.813 milimoles), Et3N (0.57 mililitros, 4.07 milimoles), y dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega anhídrido acético (0.084 mililitros, 0.894 milimoles). Después de 0.5 horas, la solución se concentra, y el residuo se divide entre dicloro-metano y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lava con salmuera. En seguida de secarse, la capa orgánica se concentra, y el residuo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 1 al 10 por ciento de MeOH/DCM), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 473.2 (M + 1); a 27°C en DMSO-d6, la solución del Ejemplo 35-A existe como una mezcla de rotámeros de amida. Aunque no deseamos obligarnos por la teoría, la rotación impedida alrededor del enlace de carbonilo del nitrógeno da como resultado dos medios ambientes magnéticamente distintos para algunos protones. La 1H RMN se adquiere a 80°C que está arriba de la temperatura a la que coalescen los picos de 1H de los rotámeros separados. (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.95 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 9.03, 2.34 Hz, 1 H) 6.73 (d, J = 3.66 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 4.61 - 5.43 (m, 2 H) 4.22 (br. S., 1 H) 2.99 (br. S., 1 H) 2.79 -2.89 (m, 1 H) 2.11 - 2.19 (m, 4 H) 1.17 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.06 -1.13 (m, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. Estos compuestos también se preparan a partir del ácido carboxílico y la amina correspondientes, utilizando reactivos de acoplamiento peptídico (por ejemplo, HATU, véase el Ejemplo 40) o utilizando el cloruro de ácido carboxílico correspondiente. El Ejemplo 135-BN se prepara mediante un método similar utilizando cloroformato de etilo. Para los Ejemplos 135-1, J, L, P, AC, AD, AE, AF, AG, AH, la remoción de un grupo BOC a partir del nitrógeno en seguida de la formación de amida se lleva a cabo por medio del tratamiento del compuesto progenitor con ácido trifluoro-acético en dicloro-metano, como se describe en los ejemplos anteriores.
Estructura/Nombre S (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (DMSO-d5) d ppm 11.22 (S, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.28 (d, 135-B" J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 473.0 (d, J=3.5 Hz, 1 H), (+)-5-(l-(5-ciclopropil- 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 isoxazol-3-il)-amida del H), 7.15 (dd, J=9.0, Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) ¡loxi) -indo 1-1 -carboxílico (d, J=3.66 Hz, 1 H) 4.98 (d, =19.71 Hz, 1 H) 4.87 (br. S., 1 H) 4.26 (d, J=17.68 Hz, 1 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 2.88 (br. S., 1 H) 2.15 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 4 H) 1.19 (d, J=6.82 Hz, 3H) (DMSO-ds) d ppm 11.22 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), -Da 5-((S)-7-ciclopropan- 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 499.1 carbonil-(5-ciclopropil- H), 7.16 (dd, J = 9.0, isoxazol-3-il)-amida del 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, ácido 6-metil-5,6,7,8- J = 3.5 Hz, 1 H), 6.65 tetrahidro-pirido-[3,4-d]- (s, 1 H), 4.97 - 5.24 pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - (m), 4.52 - 4.74 (m), Estructura/Nombre MS (ESI) ? RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) Hz, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 2.83 (br. S., 1 H) 2.35 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 1.48 - 1.62 (m, 4 H) 1.19 (d, J=6.69 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=5.05 Hz, 6 H) (DMSO-d6) d ppm 11.43 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, =3.54 Hz, 1 H) [5-(1 -trifluoro-metil- 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 ¡clopropil)-isoxazol-3-il]- H) 7.16 (dd, J=8.97, 583.2 amida del ácido 5-[(S)-7- 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (2,2-dimetil-propionil)-6- (s, 1 H) 6.77 (d, metil-5,6,7,8-tetrahidro- J=3.79 Hz, 1 H) 5.10 p¡r¡do-[3,4-d]-pirimidin-4- (d, J=19.20 Hz, 1 H) iloxi]-indol-1 -carboxílico 4.94 - 5.06 (m, 1 H) 4.17 (d, J=19.20 Hz, Estructura/Nombre MS (ESI) ? RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 2.81 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 1.53 - 1.60 (m, 4 H) 1.27 (s, 9 H) 1.21 (d, J=6.82 Hz, 3 H) (DMSO-d6) d ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, (5-ciclopropil-¡soxazol-3- 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, 459.2 il)-amida del ácido 5-(7- J=3.5 Hz, 1 H), 6.65 acet¡l-5,6,7,8-tetrahidro- (s, 1 H), 4.59 - 4.71 pir¡do-[3,4-d]-pirimidin-4- (m, 2 H), 3.81 (t, ¡loxi)-indol-1 -carboxílico J=5.8 Hz, 2 H), 2.76 - 2.98 (m, 2 H), 2.08 - 2.26 (m, 4 H), 1.05 - 1.15 (m, 2 H), 0.89 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) c¡clopropil)-¡soxazol-3-M]- 2.27 Hz, 1 H) 7.03 amida del ácido 5-[(S)-7- (S, 1 H) 6.70 (d, (1 -amino-clclopropan- J=3.54 Hz, 1 H) 5.18 carbon¡l)-6-metil-5,6,7,8- (br. S., 2 H) 4.25 (br. tetrahidro-pirido-[3,4-d]- S., 1 H) 2.93 - 3.20 pirimidin-4-iloxi]-indol-1- (m, 1 H) 2.80 (d, carboxílico J = 16.67 Hz, 1 H) 1.45 - 1.60 (m, 5 H) 1.20 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 0.94 - 1.04 (m, 1 H) 0.81 - 0.90 (m, 1 H) 0.65 - 0.79 (m, 2H) (DMSO-d6) d ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J = 3.79 Hz, 1 H) 583.9 NH2 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, [5-(1 -trifluoro-metil- 2.40 Hz, 1 H) 7.03 ciclopropil)-isoxazol-3-il]- (s, 1 H) 6.73 (d, amida del ácido 5-[(S)-7- Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico miz (M+1) (80°C DMSO-d6) d ppm 8.51 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 J (dd, J=8.91, 2.34 Hz, NH2 1 H) 6.98 (s, 1 H) [5-(1 -trifluoro-metil--Pb 6.68 (d, J=3.66 Hz, 1 556.1 ciclopropil)-isoxazol-3-il]- H) 5.28 (br. S., 2 H) amida del ácido 5-[(S)-7- 4.94 (br. S., 2 H) (2-amino-acetil)-6-metil- 4.16 - 4.41 (m, 1 H) 5,6,7,8-tetrahidro-pirido- 2.96 - 3.01 (m, 1 H) [3,4-d]-pirimidin-4-ilox¡]- 2.79 - 2.92 (m, 1 H) indol-1 -carboxílico 1.47 - 1.57 (m, 4 H) 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (DMSO-d6) d ppm 11.26 (s, 1 H), 8.52 (br. S.), 8.50 (s), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 (5-¡sopropil-isoxazol-3-¡l)- H), 5.16 - 5.22 (m), -Ta 475.1 amida del ácido 5-((S)-7- 5.13 (d, J=19.7 Hz), acet¡l-6-metil-5,6,7,8- 4.76 (d, J=18.7 Hz), tetrahidro-pirido-[3,4-d]- 4.56 - 4.64 (m), 4.43 pirim¡din-4-¡loxi)-indol-1- - 4.55 (m), 4.05 (d, carboxílico J=20.0 Hz), 3.03 - 3.17 (m, 2 H), 2.77 - 2.87 (m), 2.17 (s), 2.12 (s), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.21 (d, J=6.8 Hz), 1.07 (d, J=6.8 Hz) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico miz (M+1) Debido a la existencia de rotámeros alrededor del enlace de amida, la 1H RMN es compleja cuando se toma a 27°C, y por consiguiente, solamente se reporta (5-ciclopropil-isoxazol-3- un listado parcial de il)-amida del ácido 5-[(S)- señales de RMN.
-AK a 6-metil-7-(2,2,3,3- 555.3 (DMSO-d6) d ppm tetrametil-ciclopropan- 11.22 (s, 1 H), 8.51 carbonil)-5,6,7,8- (s, 1 H), 8.28 (d, tetrahidro-pirido-[3,4-d]- J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 pirimidin-4-iloxi]-indol-1 - (d, J=3.8 Hz, 1 H), carboxílico 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 2.11 - 2.25 (m, 1 H), 1.20 (s, 6 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) (DMSO-de) d ppm 11.24 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 (dd, =8.84, 2.27 Hz, 0 1 H) 6.78 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 -AM (5-cícloprop¡l-¡soxazol-3- 471.0 H) 5.15 (S, 1 H) 5.07 ¡l)-amida del ácido 5-(6- (s, 1 H) 4.67 (br. S., ciclopropan-carboni 1-6,7- 2 H) 2.10 - 2.25 (m, dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- 1 H) 1.85 - 2.08 (m, pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 1 H) 1.09 (dd, carboxílico =8.59, 2.53 Hz, 1 H) 1.02 - 1.18 (m, 1 H) 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 0.83 (dd, J=6.32, 2.53 Hz, 4 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico miz (M+1) (2-f luoro-3-trifl uoro- metí I- 8.27 (dd, J=8.84, fenil)-am¡da del ácido 5- 2.78 Hz, 1 H) 8.10 (6-acetil-6,7-dihidro-5H- (d, J=3.79 Hz, 1 H) pirrolo-[3,4-d]-pir¡m¡din-4- 7.92 - 8.05 (m, 1 H) iloxi)-indol-1 -carboxílico 7.69 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=4.80, 2.27 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 4.90 (S, 1 H) 4.63 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=6.57 Hz, 3H) (DMSO-d6) d ppm 11.13 (br. S., 1 H) 8.59 (d, J=5.05 Hz, 1 -AP 445.9 0 H) 8.22 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.10 (d, (5-c¡clopropil-isoxazol-3- J=3.54 Hz, 1 H) 7.42 ¡l)-am¡da del ácido 5-(6- Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) acetil-6,7-dihidro-5H- (br. S., 1 H) 7.10 (td, pirrolo-[3,4-d]-pir¡midin-4- J=4.29, 2.78 Hz, 1 ¡loxi)-indol-1 -carboxílico H) 6.69 (br. S., 1 H) 6.58 (s, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 4.56 (br. S., 2 H) 2.04 (d, J=5.81 Hz, 3 H) 2.01 - 2.14 (m, 1 H) 1.02 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 2 H) 0.87 (dd, J=4.55, 2.27 Hz, 2 H) (DMSO-de) d ppm 11.26 (br. S., 1 H) 8.66 (d, J=5.05 Hz, 1 y- 0 H 0 H) 8.31 (dd, J=9.09, -AQ (5-isopropil-isoxazol-3-il)- 2.53 Hz, 1 H) 8.18 447.9 amida del ácido 5-(6- (d, J=3.79 Hz, 1 H) acetil-6,7-dihídro-5H- 7.50 (d, J=2.78 Hz, 1 pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- H) 7.15 - 7.23 (m, 1 i loxi) -i ndol-1 -carboxílico H) 6.77 (d, J=2.53 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 3.10 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 2.11 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7.07 Hz, 6 H) (DMSO-d6) d ppm 11.28 (s, 1 H) 8.66 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.31 - 8.33 (m, 1H) 8.18 (d, =4.04 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=2.27 HZ, 1 H) 7.16 - 7.20 (5-¡sopropil-isoxazol-3-il)--AR 475.9 (m, 1 H) 6.79 (d, amida del ácido 5-(6- J=1.77 Hz, 1 H) 6.70 isobuti ri 1-6,7- dihid ro-5H- (s, 1 H) 5.03 (s, 1 H) pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- 4.95 (d, J=1.26 Hz, 1 ilox¡)-indol-1-carboxílico H) 4.65 (s, 2 H) 3.08 - 3.15 (m, 1 H) 2.79 - 2.85 (m, 1 H) 1.29 Estructura/ ombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z( +1) (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.09 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 1.08 (d, =5.56 Hz, 4 H) (DMSO-de) d ppm 11.25 (br. S., 1 H) 8.66 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.24 - 8.42 (m, 1 H) 8.17 (d, =3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, 0 J=3.28 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=6.06 Hz, 1 H) [5-(1 -metil-ciclopropil)--AS 459.9 6.77 (br. S., 1 H) ¡soxazol-3-il]-amida del 6.67 (s, 1 H) 4.97 (s, ácido 5-(6-acetil-6,7- 1 H) 4.90 (br. S., 1 dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]- H) 4.64 (br. S., 2 H) p¡r¡mid¡n-4-ilox¡)-indol-1 - 2.10 - 2.11 (m, 3H) carboxílico 1.46 (S, 3 H) 1.15 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=2.53 Hz, 2 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) 11.25 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.28 - 8.31 (m, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 - 7.18 (m, 1 H) 6.78 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.67 0 (s, 1 H) 5.15 (S, 1 H) [5-(1 -metil-ciclopropil)- 135-AT 5.07 (s, 1 H) 4.67 485.9 isoxazol-3-il]-am¡da del (br. S., 2 H) 1.92 - ácido 5-(6-ciclopropan- 1.99 (m, 1H) 1.46 (s, carbon¡l-6,7-dih¡dro-5H- 3 H) 1.16 (d, J=2.53 pirrolo-[3,4-d]-pirimid¡n-4- Hz, 2 H) 1.16 (d, ¡loxi)-indol-1-carboxíl¡co J=10.86 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 0.89 - 0.99 (m, 1 H) 0.83 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 0.83 (d, J=8.84 Hz, 2 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico miz ( +1) (DMSO-d6) d ppm 11.25 (s, 1 H) 8.66 (d, =7.07 Hz, 1 H) 8.30 - 8.31 (m, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.41 - 7.59 (m, 1 H) 7.10 - 7.29 (m, 1 0 H) 6.79 (d, J=2.02 [5-(1 - metil-ciclopropil)--AU Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 487.9 isoxazol-3-il]-amida del H) 5.03 (s, 1 H) 4.96 ácido 5-(6-¡sobutiril-6,7- (s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) dih¡dro-5H-pirrolo-[3,4-d]- 2.84 (dd, J=16.17, pir¡midin-4-iloxi)-indol-1- 6.82 Hz, 1 H) 1.46 carboxílico (s, 3 H) 1.15 - 1.17 (m, 2 H) 1.07 - 1.10 (m, 6H) 0.93 - 0.95 (m, 2 H) (DMSO-d6) d ppm -AV X 11.19 (br. S., 1 H) 461.9 8.59 (d, J=5.05 Hz, 1 0 H) 8.23 - 8.25 (m, 1 Estructura/Nombre S (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) carboxílico J=3.28 Hz, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.07 (s, 1 H) 4.66 (d, J=3.28 Hz, 2 H) 1.80 -2.10 (m, 1 H) 1.44 - 1.70 (m, 4 H) 0.71 - 0.95 (m, 4H) (DMSO-d6) d ppm 11.46 (s, 1 H) 8.66 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 8.18 0 (d, J=3.79 Hz, 1 H) [5-(1 -trifluoro-metil- 7.50 (t, J=2.27 Hz, 1 -AX ciclopropil)-isoxazol-3-il]- 541.9 H) 7.19 (dt, J=9.09, amida del ácido 5-(6- 2.27 Hz, 1 H) 7.05 isobutiril-6,7-dihidro-5H- (s, 1 H) 6.79 (dd, pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- J=3.28, 1.77 Hz, 1 i loxi )-i ndot- 1 -carboxílico H) 5.03 (s, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 4.65 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.75 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) 7-acetil-6-metil-5,6,7,8- (d, J=3.79 Hz, 1 H) tetrahidro-pir¡do-[3,4-d]- 6.66 (s, 1 H) 5.16 - pirimidin-4-iloxi)-4-met¡l- 5.24 (m) 5.15 (br. S.) indol-1 -carboxílico 5.11 (br. S.) 4.80 (br. S.) 4.75 (br. S.) 4.58 (d, 1 H) 4.54 (br. S.) 4.50 (br. S.) 3.99 - 4.10 (m) 3.16 (br. S.) 3.12 (br. S.) 2.19 - 2.24 (m, 3 H) 2.15 - 2.19 (m, 2 H) 2.12 (br. S.) 1.18 - 1.25 (m, 2 H) 1.05 - 1.11 (m, 3 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H) (DMSO-d6) ppm 11.44 (s, 1 H) 8.62 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 135-BF 527.2 0 8.04 - 8.26 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.84, [5-(1 -trifluoro-metil- 5.81 Hz, 1 H) 7.04 ciclopropil)-isoxazol-3-il]- a Espectros de 1H RMN recolectados a 27°C en una solución de DMSO-d6. A esta temperatura, compuestos identificados existen como una mezcla de rotámeros de amida (presumiblemente debido a la rotación impedida alrededor del enlace de carbonilo del nitrógeno). Esto no permite la asignación inequívoca de cada señal de la RMN de protones. Para las señales que incluyen ambos rotámeros, se anota la asignación de cambio, acoplamiento, y número de protones. Otros picos correspondientes a los rotámeros individuales se anotan mediante el cambio y el acoplamiento.
Espectros de H RMN recolectados a la temperatura enlistada con la Tabla para las muestras en solución de DMSO-d6. A la temperatura especificada, la velocidad de rotación alrededor del enlace de amida es suficientemente rápida para que las señales de 1H RMN para los rotámeros separados hayan tenido coalescencia en una sola señal, permitiendo de esta manera la asignación de cada señal del espectro de RMN de protones.
Ejemplo 136 136-A. 5-((S)-7-etil-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito para el Ejemplo 37.
MS (ESI) m/z 459.2 (M + 1); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.21 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.59 - 3.75 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 16.7, 5.3 Hz, 1 H), 2.67 - 2.77 (m, 1 H), 2.53 -2.64 (m, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 8 H), 0.91 - 0.98 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Estructura/Nombre S (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) isoxazol-3-il)-amida del 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 ácido 6,7-dimetil-5,6,7,8- H), 7.13 (dd, J=9.0, tetrahidro-pirido-[3,4-d]- 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, pirim¡d¡n-4-iloxi)-¡ndol-1- J = 3.8 Hz, 1 H), 6.66 carboxílico (s, 1 H), 3.75 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 16.9, 4.0 Hz, 1 H), 2.72 (dq, J = 12.5, 6.4 Hz, 1 H), 2.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.03 - 1.12 (m, 2 H), 0.91-0.99 (m,2H) (DMSO-d6) d ppm 11.43 (s, 1 H) 8.42 136-K (s, 1 H) 8.28 (d, 553.2 J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 Sz (d, J=3.79 Hz, 1 H) Estructu ra/Nombre S (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) 5-((S)-[5-(1-trifluoro-met¡l- 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 c¡clopropil)-isoxazol-3-¡l]- H) 7.14 (dd, J=8.84, amida del ácido 7- 2.27 Hz, 1 H) 7.04 ciclopropil-metil-6-metil- (s, 1 H) 6.77 (d, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido- J=3.54 Hz, 1 H) 3.73 [3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- - 3.84 (m, 2 H) 3.17 indol-1 -carboxílico - 3.23 (m, 1 H) 2.94 (dd, J=17.43, 5.31 Hz, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.43 - 2.47 (m, 2 H) 1.54 - 1.59 (m, 4 H) 1.07 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 0.86 - 0.93 (m, 1 H) 0.51 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 0.13 - 0.17 (m, 2 H) (DMSO-de) d ppm 11.21 (s, 1 H), 8.42 136-L «Too (s, 1 H), 8.27 (d, 445.2 J=8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), (5-ciclopropil-isoxazol-3- Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z ( +1) il)-amida del ácido 5-(7- 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 etil-5,6,7,8-tetrahidro- H), 7.13 (dd, J=9.0, pirido-[3,4-d]-pirimidin-4- 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, iloxi)-indol-1 -carboxílico J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.71 - 2.90 (m, 4 H), 2.59 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 1.02 - 1.19 (m, 5 H), 0.86 - 0.98 (m, 2 H), Ejemplo 137 137- A. 1-[5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-il]-etanona.
A una solución del 5-(6-bencilox¡-metil-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (12 gramos, 36.2 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros), se le agregan NaH (1.74 gramos, 43.5 milimoles), y anhídrido acético (5.13 mililitros, 54.3 milimoles). Después de 1 hora, la reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso, y se extrae con EtOAc. La mayor parte de las impurezas se remueven pasándolas a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con 50:50 de heptano:EtOAc, para dar la 1 -[5-(6-benciloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -il]-etanona cruda. Ésta se disuelve entonces en ácido trifluoro-acético (300 mililitros), y se calienta a 100°C durante 6 horas. En este punto, el solvente se remueve, y se aisla la 1 -[5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi) -i ndo I- -il]-etanona por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con EtOAc. MS (ESI) m/z 284.0 (M + 1). 137-B. Terbutil-éster del ácido [6-(1 H-indol-5-iloxi)-p¡rimidin-4-il-metil]-metil-carbámico A una solución de la 1 -[5-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -il]-etanona (7.92 gramos, 28.0 milimoles) en dicloro-metano (300 mililitros), se le agregan MsCI (3.27 mililitros, 41.9 milimoles), y trietil-amina (7.79 mililitros, 55.9 milimoles), seguidos por DMAP (0.342 gramos, 2.80 milimoles). En este punto, la reacción se agita durante 1 hora a 0°C. Entonces se agrega agua, y la reacción se extrae con EtOAc. A una solución del producto concentrado (11.2 gramos, 31.0 milimoles) en tetrahidrofurano (1000 mililitros), se le agrega metil-amina (2 M en tetrahidrofurano) (465 mililitros, 930 milimoles), y la reacción se agita durante 24 horas. En este punto, el solvente se remueve, y el residuo se vuelve a disolver entonces en dicloro-metano (300 mililitros), y se agrega anhídrido de Boc (8.64 mililitros, 37.2 milimoles). Después de 10 horas, el solvente se evapora, y el residuo se separa utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea eluyendo con Heptano:EtOAc, de 100:0 a 50:50, para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 355.1 (M + 1). 137-C. (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
El terbutil-éster del ácido [6-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il-metil]-metil-carbám¡co (300 miligramos, 0.846 milimoles) se disuelve en dimetil-formamida (8.46 mililitros), se enfría a 0°C, y se inunda con nitrógeno. Se agrega NaH (102 miligramos, 2.54 milimoles). La reacción se agita en el baño de hielo durante 30 minutos antes de agregar el Ejemplo 5-F (439 miligramos, 1.270 milimoles) en 6 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. Después de 2 horas, la reacción se enfría en un baño de hielo, y se diluye con 15 mililitros de acetato de etilo y se apaga con 2 mililitros de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se diluye con acetato de etilo, y se coloca en un embudo de separación. La capa orgánica se remueve, y la capa de agua se extrae con otros 50 mililitros de acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secan, y se concentran. El sólido se disuelve en 10 mililitros de dicloro-metano, se enfría a 0°C, y se trata con 2 mililitros de ácido trifluoro-acético. Después de 30 minutos se remueve el baño de hielo, y después de 1 hora adicional, se concentra la reacción, y entonces se diluye con 10 mililitros de acetato de etilo. La solución se trata con 3 mililitros de hidróxido de amonio. La solución se concentra nuevamente hasta obtener un sólido blanco. El sólido se absorbe sobre sílice, y se separa por medio de cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de NH3/MeOH:DCM) para obtener el compuesto del título.
S (ESI) m/z 406.0 (M + 1). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.03 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.96 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar al anterior, o mediante un método similar a los descritos para el Ejemplo 19, el Ejemplo 112-D, y/o el Ejemplo 76-D.
Estructura/Nombre S (ESI) 'H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) metil-pirimidin-4-iloxi)- 7.04 (d, J=1.01 Hz, 1 indol-1-carboxílico H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.12 - 1.14 (m, 2 H) 0.84 - 1.00 (m, 2 H) (DMSO-de) d ppm 12.24 (br. S., 1 H) 10.56 (br. S., 1 H) 8.65 (d, = .01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 HN 0 H I H) 8.17 (d, _/=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.02 (5-ciclopropil-1 H-pirazol- 404.1 Hz, 1 H) 7.11 (d, 3-¡l)-am¡da del ácido 5- J=9.09 Hz, 1 H) 7.03 (6-metil-amino-metil- (d, J=1.01 Hz, 1 H) pirimidin-4-iloxi)-indol-1 - 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 carboxílico H) 6.22 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.88 - 1.95 (m, 1 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) (s, 2 H) 2.97 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 2.57 - 2.59 (m, 2H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 1.03 (t, J=7.07 Hz, 3 H) (DMSO-d6) d ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 HN 0 H H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, \ 1 H) 7.11 - 7.12 (m, 434.2 (5-¡soprop¡l-1 H-pirazol-3- 1H) 7.06 (d, J=1.01 ¡l)-amida del ácido 5-(6- Hz, 1 H) 6.71 (d, propil-amino-metil- J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 pirim¡din-4-ilox¡)-indol-1- (d, =1.26 Hz, 1 H) carboxílico 3.74 (s, 2 H) 2.95 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 1.40 - 1.43 (m, 2H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 1.22 Estructura/Nombre MS (ESI) 'H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) carboxílico Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 1.08 (dd, J=8.46, 2.65 Hz, 2 H) 0.94 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 2 H) (DMSO-d6) d ppm 12.79 (br. S., 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 H 0 H (br. S., 1 H) 7.46 (d, I J = 2.27 Hz, 1 H) 7.12 [5-(1 -trifluoro-metil- 137-S (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 472.2 ciclopropil)-1 H-pirazol-3- H) 7.04 (s, 1 H) 6.73 il]-amida del ácido 5-(6- (d, J=3.28 Hz, 1 H) metil-amino-metil- 6.67 (br. S., 1 H) 3.72 pi ri m idi ?-4-i loxi)- indo 1-1 - (s, 2 H) 2.30 (S, 3 H) carboxílico 1.40 (br. S., 2 H) 1.29 (br. S., 2 H) Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 Hz) Químico m/z (M+1) Hz, 2 H) 1.64 - 1.71 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H) (DMSO-d6) d ppm 12.13 (s, 1 H) 10.57 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 HN 0 H H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, I 1 H) 7.11 (dd, J=8.97, [5-(1 -metil-ciclopropil)- 418.2 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (d, 1 H-pirazol-3-il]-amida del =1.01 Hz, 1 H) 6.71 ácido 5-(6-metil-amino- (d, J=3.79 Hz, 1 H) metil-pirimidin-4-iloxi)- 6.30 (d, J=2.02 Hz, 1 indol-1 -carboxílico H) 3.71 (s, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 0.91 - 0.95 (m, 2 H) 0.76 - 0.80 (m, 2 H). Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z(M+1) amida del ácido 5-(6- J=5.31 Hz, 2 H) 6.74 metil-amino-metil- (d, J=3.79 Hz, 1 H) pirimidin-4-iloxi)-indol-1- 3.77 (s, 2 H) 2.30 - carboxílico 2.34 (m, 3 H) 1.50 - 1.59 (m, 4 H) (DMSO-d6) d ppm 8.67 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 H2N ° H (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 -Z [5-(1 -trifluoro-metil- 459.1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) ciclopropil)-isoxazol-3-M]- 7.03 (s, 1 H) 6.71 (d, amida del ácido 5-(6- J=3.79 Hz, 1 H) 3.85 amino-metil-pirimidin-4- (s, 2 H) 1.49 - 1.57 i I oxi ) -i ndol - 1 -carboxílico (m, 4 H) (DMSO-d6) d ppm 10.64 (br. s., 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.30 (d, -AA HN 0 H 432.2 1 J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (5- ciclopropil-1 -etil-1 H- (d, J=3.79 Hz, 1 H) pirazol-3-il)-amida del 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 Estructura/Nombre MS (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) ácido 5-(6-metil-amino- H) 7.11 (dd, J=8.97, metil-pirimidin-4 iloxi)- 2.40 Hz, 1 H) 7.03 (d, ¡ndol-1 -carboxílico =1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 4.15 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 1.32 - 1.43 (m, 3 H) 0.93 - 1.04 (m, 2 H) 0.60 - 0.73 (m, 2 H) (DMSO-d6) d ppm 10.64 (br. s., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) H O H I 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 -AB (1 ,5-diciclopropil-1 H- H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 444.2 pirazol-3-¡l)-amida del 1 H) 7.44 (d, J=2.53 ácido 5-(6-metil-amino- Hz, 1 H) 7.10 (dd, metil-pirimidin-4- J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) ¡ loxi) -i ndol-1 - carboxílico 7.02 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.16 Estructura/ ombre S (ESI) 1H RMN (400 MHz) Químico m/z (M+1) pirazol-3-il)-am¡da del 1 H) 7.45 (d, J=2.02 ácido 5-(6-metil-amino- Hz, 1 H) 7.11 (dd, metil-pirimidin-4- J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) ¡loxi)-¡ndol-1 - carboxílico 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 3.72 (s, 5 H) 3.04 (dt, J=13.64, 6.82 Hz, 1 H) 2.22 - 2.38 (m, 3 H) 1.23 (d, J=6.82 Hz, 6H) Ejemplo 138 138- A. (4,4-dimetil-5,6-dihidro-4H-pirrolo-[1 ,2-b]-p¡razol-2-il) amida del ácido 5-(6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol 1 -carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 86A.
MS (ESI) m/z 481.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.65 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.29 - 2.38 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 138-B. (5,6-dihidro-4H-p¡rrolo-[1,2-b]-pirazol-2-il)-am¡da del ácido 5-(6-metan-sulfonil-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 453.0 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.62 (s, 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=~\ .0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2 H).
Ejemplo 139 139-A. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(7-metan-sulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- ¡ndol-1-carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 35.
MS (ESI) m/z 495.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 139-B. (5-terbutil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(7-metan-sulfon i 1-5,6, 7,8-tetrah id ro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 511.2 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.27 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, 2 H), 1.34 (s, 9 H). 139-C. 5-((S)-7-metan-sulfonil-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)- indo l-1-carboxíl ico.
MS (ESI) m/z 509.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11.22 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.29 - 4.63 (m, 3 H), 3.06 (s, 4 H), 2.80 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 2.10 - 2.27 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H). 139- D. [5-(1 -trifluoro-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6-metan-sulfonil-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 549.15 (M + 1); 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.45 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.71 - 4.77 (m, 4 H) 3.10 (s, 3 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H).
Ejemplo 140 140-A. (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-((S)-6-metil-7-metil-carbamoil-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxilico.
Se prepara mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 41-C.
MS (ESI) m/z 502.1 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.22 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.28 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.82 (d, J = 4.55 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.74 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 3 H) 3.00 (dd, J = 17.05, 4.67 Hz, 1 H) 2.59 - 2.66 (m, 4 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.15 (m, 5 H) 0.89 - 1.00 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 140-B. [5-(1 -metil-ciclopropil)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-7-metil-carbamoil-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 501.3 (M + 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.13 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 2.87 (dd, J = 15.8, 4.7 Hz, 4 H), 2.64 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.72 -0.82 (m, 2 H).
Ejemplo 141 (S)-etil-amida del ácido 4-[1 -(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-6-metil-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-7-carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito para el Ejemplo 36, utilizando isocianato de etilo.
MS (ESI) m/z 502.1 (M + 1); existen rotámeros a 27°C en DMSO-d6, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.22 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J = 3.28 Hz, 1 H) 6.69 (t, J = 5.18 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.68 - 4.85 (m, 2 H) 4.14 (d, J=18.95 Hz, 1 H) 3.11 (ddd, J=7.26, 5.12, 2.53 Hz, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 1.02 - 1.13 (m, 8 H) 0.89 -0.99 (m, 2 H).
Ejemplo 142 142-A. Metil-éster del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclopropan-carboxílico.
Una solución del metil-éster del ácido ciclopropan-1 , 1 -dicarboxílico (9 gramos, 62.4 milimoles) en tetrahidrofurano (180 mililitros), se enfría a 0°C, y se agregan trietil-amina (9.7 mililitros, 69.6 milimoles), y cloruro de 3-metil-butirilo (9.1 mililitros, 9.6 milimoles), y la reacción se agita durante 1 hora. En un matraz separado, el borohidruro de sodio (7.1 gramos, 188 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (100 mililitros)/H20 (25 mililitros), y se enfría a 0°C. El anhídrido mixto se filtra a través de un embudo sinterizado para remover las sales de la reacción anterior, y se agrega al matraz que contiene boro idruro de sodio, y la reacción se agita durante 1. hora a 0°C. Se agrega HCI 1N, y el producto se extrae con EtOAc, y luego con CCI3H/iPrOH. Se purifica entonces por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con Heptano/EtOAc (de 100:0 a 20:80), para dar el metil-éster del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclopropan-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 1.01 (d, =10.36 Hz, 1 H) 0.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 0.85 - 0.88 (m, 1 H). 142- B. 3-(1-hidroxi-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo.
A una solución de LDA (115 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros) a -78°C, se le agrega una solución del metil-éster del ácido 1 -hidroxi-metil-ciclopropan-carboxílico (5 gramos, 28.4 milimoles) en CH3CN (5.91 mililitros, 115 milimoles). La reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente. En este punto se apaga con HCI 1N (200 mililitros), y se extrae con EtOAc (200 mililitros, 3 veces). Se seca entonces y se evapora, para dar el 3-(1 -hidroxi-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitr¡lo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.26 (s, 2 H) 4.03 (s, 1 H) 3.58 (br. s., 2 H) 1.15 - 1.16 (m, 2 H) 0.92 - 0.95 (m, 2 H). 142-C. [1 -(3-amino-isoxazol-5-il)-ciclopropil]-metanol.
Se prepara mediante un método similar al descrito anteriormente en el Ejemplo 7-A. MS (ESI) m/z 155.2 (M + 1). 142-D. Fenil-éster del ácido {5-[ -(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-ciclopropil]-isoxazol-3-il}-carbámico.
A una solución del [1 -(3-amino-isoxazol-5-il)-ciclopropil]-metanol (3.6 gramos, 23.35 milimoles) en dicloro-metano (200 mililitros) a 0°C, se le agregan imidazol (2.385 gramos, 35.0 milimoles), y terbutil-cloro-dimetil-silano (4.22 gramos, 28.0 milimoles). Después de 1 hora, la reacción está completa. Después de lavar los orgánicos con HCI 1N, los orgánicos se concentran, y entonces se disuelven en tetrahidrofurano (200 mililitros) a 0°C, y se agregan piridina (3.62 mililitros, 44.7 milimoles), y cloroformato de fenilo (5.63 mililitros, 44.7 milimoles). Después de 1 hora, la reacción está completa, y se apaga con agua. Los orgánicos se extraen entonces con EtOAc, se secan, y se evaporan. El compuesto del título se aisla entonces utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea y elución con heptano:EtOAc, de 100:0 a 90:10. MS (ESI) m/z 389.0 (M+1). 142- E. [5-(1 -hidroxi-metil-cicloprop¡l)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-d¡hidro-5H-pirrolo-[3,4- ]-pirimidin-4-iloxi)-¡ndol-1 -carboxílico.
A una solución del 4-(1 H-indol-5-ilox¡)-5H-pirrolo-[3,4-cf]-pirimidin-6(7H)-carboxilato de terbutilo (2 gramos, 5.68 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros) a 0°C, se le agregan NaH (0.681 gramos, 17.0 milimoles), y el fenil-éster del ácido {5-[1 -(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-ciclopropil]-isoxazol-3-il}-carbámico (3.09 gramos, 7.95 milimoles). Después de 1 hora, la reacción está completa. Después de apagar con agua, los orgánicos se extraen con EtOAc, y las fracciones se combinan, se secan, y se evaporan. El producto crudo se disuelve en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, y se agrega TBAF (17.0 mililitros, 17.03 milimoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la reacción está completa, y se apaga con NH4CI, y se extrae con EtOAc. El producto se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con 50:50 de heptano:EtOAc, para dar el terbutil-éster del ácido 4-{1-[5-(1 - hidroxi-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1 H-indol-5-iloxi}-5,7-d¡hidro-pirrolo-[3,4-<^^irim¡d¡n-6-carboxíl¡co, el cual se disuelve entonces en dicloro-metano (10 mililitros), y se agrega ácido trifluoro-acético (10 mililitros). La reacción se agita durante 20 minutos. Los orgánicos entonces se evaporan, y el producto crudo se absorbe en EtOAc, y se agrega N H OH (al 37 por ciento en agua) a la base libre de la amina. Entonces el matraz se somete nuevamente al vacío para remover el exceso de EtOAc. El producto crudo se carga entonces sobre una columna de gel de sílice, y se eluye con DCM:MeOH:NH4OH, de 100:0:0 a 90:9.5:0.5, para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 433.9 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.25 (s, 1 H) 8.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.80 - 6.82 (m, 2 H) 4.99 (s, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 4 H) 3.66 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 1.10 - 1.11 (m, 2 H) 1.03 - 1.04 (m, 2 H).
Ejemplo 143 143-A. [5-(1 -amino-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-{1 -[5-(1 -hidroxi-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1 H-indol-5-iloxi}-5,7-d¡hidro-pirrolo-[3,4-c/]-pirimidin-6-carboxílico (500 miligramos, 0.939 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, se le agregan trietil-amina (0.262 mililitros, 1.88 milimoles), cloruro de metan-sulfonilo (0.110 mililitros, 1.41 milimoles), y DMAP (11.5 miligramos, 0.094 milimoles). Después de 2 horas, la reacción está completa, se apaga con agua, y los orgánicos se extraen con EtOAc. El producto crudo en seguida de la concentración se disuelve entonces en tetrahidrofurano (30 mililitros), y se agrega NH3 en metanol (1.82 mililitros, 12.8 milimoles). La reacción se agita durante 36 horas. En este punto, los volátiles se remueven, y el producto crudo se disuelve en dicloro-metano (10 mililitros), y entonces se agrega ácido trifluoro-acético (10 mililitros, 130 milimoles). Después de 10 minutos, los volátiles se remueven al vacío. El producto se disuelve en EtOAc, y entonces se agrega NH4OH. Los orgánicos se remueven, y el producto crudo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con DCM:MeOH:NH4OH (de 100:0:0 a 92:7:1), para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 432.0 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.55 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.70 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.87 Hz, 4 H) 2.94 (s, 2 H) 1.05 (d, J=3.03 Hz, 4 H).
Ejemplo 144 144-A. Terbutil-éster del ácido 4-{1 -[5-(1 -formil-ciclopropil)-isoxazol-3-i l-car bamo¡l]-1 H-¡ndol-5-iloxi}-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-c/]-pirimidin-6-carboxíMco.
A una solución de S03:piridina (0.992 gramos, 6.23 milimoles), trietil-amina (1.086 mililitros, 7.79 milimoles), y sulfóxido de dimetilo (1.11 mililitros, 15.6 milimoles) a 0°C, se le agregan el terbutil-éster del ácido 4-{1-[5-(1-hidroxi-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]- 1 H-indol-5-iloxi}-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-c]-pirimidin-6-carboxíl¡co (0.83 gramos, 1.559 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), y sulfóxido de dimetilo (1 mililitro). La reacción se agita a 0°C durante 2 horas. Después de que se completa la reacción, se apaga con NH CL, se extrae, y se evapora. Entonces se obtiene el terbutil-éster del ácido 4-{1 - [5-(1 -formil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1 H-indol-5-iloxi}-5,7-dihidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea y eluyendo con 100:0 de heptano:EtOAc hasta 0:100 de heptano: EtOAc. MS (ESI) m/z 531.0 (M + 1). 144- B. [5-(1-dimetil-am¡no-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4- ilox¡)-indol-1-carboxíl¡co.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-{1 -[5-( 1 -formil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil]-1 H-indol-5-iloxi}-5,7-d¡hidro-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-6-carboxílico (120 miligramos, 0.226 milimoles) en dicloro-etano (2 mililitros), se le agregan dimetil-amina (0.34 mililitros, 0.679 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (192 miligramos, 0.905 milimoles). Después de 2 horas, la reacción está completa, se agrega salmuera, y el producto se extrae con EtOAc. Los orgánicos se secan y se evaporan, para dar el producto crudo. La mezcla se diluye con dicloro-metano (10 mililitros), y entonces se agrega ácido trifluoro-acético (10 mililitros, 130 milimoles). Después de 10 minutos, los volátiles se remueven al vacío. El producto se disuelve en EtOAc, y entonces se agrega NH4OH. Los orgánicos se remueven, y el producto crudo se separa por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con DCM:MeOH:NH OH (de 100:0:0 a 92:7:1), para dar la [5-(1 -dimetil-amino-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-c]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 460.9 (M + 1). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.55 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 2.57 (s, 2 H) 2.20 (s, 6 H) 1.17 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=2.27 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 144-C. [5-(1-metil-amino-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 446.1 (M + 1). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.55 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 -7.14 (m, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.08 - 4.10 (m, 4 H) 2.84 (s, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.05 - 1.18 (m, 2 H) 1.00 - 1.01 (m, 2 H). 144-D. (5-{1 -[(2-metoxi-etil-amino)-metil]-ciclopropil}-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 490.0 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 4.10 (d, J=15.16 Hz, 4 H) 3.37 - 3.39 (m, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.70 - 2.72 (m, 2 H) 1.07 - 1.10 (m, 2 H) 0.98 - 1.00 (m, 2 H).
Ejemplo 145 145-A. [5-(1 -metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-[6-(2-metil-amino-et¡l)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito para el Ejemplo 73-D.
MS (ESI) m/z 432.2 (M + 1).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.64 (d, =1.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.09 - 7.11 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.84 - 2.89 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.45 (s, 3 H) 1.13 - 1.15 (m, 2 H) 0.90 - 0.92 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar. 145-B. (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-[6-(2-dimetil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1-carboxílico.
MS (ESI) m/z 434.2 (M + 1). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.24 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (d, Hz, 2 H) 2.60 -2.70 (m, 2 H) 2.19 (s, 6 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H). 145-C. (5-isopropil-1 H-p¡razol-3-il)-amida del ácido 5-[6-(2-metil-amino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indol-1 -car box il ico.
MS (ESI) m/z 420.1 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.24 (br. s., 1 H) 8.63 (d, .7=1.26 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d,J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 2.76 - 2.86 (m,4 H) 2.28 (s, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H).
Ejemplo 146 146-A. [5-(1 -trifl uoro-meti l-ciclo propil)-¡soxazol-3-M]-am ¡da del ácido 5-{6-[(acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxílico.
Se prepara mediante un método similar al descrito para el Ejemplo 21.
MS (ESI) m/z 515.2 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.44 (s, 1 H) 8.59 - 8.74 (m, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 4 H). 146-B. (5-isopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-{6-[(acetil-metil-am i no)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indol-1 -carboxílico.
MS (ESI) m/z 449.19 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.27 (s, 1 H) 8.60 - 8.78 (m, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 8.14 -8.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.14 (dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.77 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.61 (m, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.10 - 3.15 (m, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.26 - 1.33 (m, 6 H). 146-C. (5-isopropil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-{6-[2-(aceti l-metil-amino)-etil]-pirim id i n-4-iloxi}-indol-1 -carboxilico.
MS (ESI) m/z 462.1 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.22 (s, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=14.91, 1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, .7=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz,1 H) 7.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 2.93(s, 2 H-rotámero) 2.83 -2.89 (m, 1 H) 2.78 (s, 1 H-rotámero) 1.93 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H) Ejemplo 147 [5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 5-[6-(2-metoxi-etoxi-meti l)-pirimid i n-4-iloxi]-indol-1 -carboxilico Se prepara mediante un método similar al descrito para el Ejemplo 20-A.
MS (ESI) m/z 464.0 ( + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11.25 (s, 1 H) 8.68 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.00 (d, J = 1.01 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 - 1.17 (m, 2 H) 0.90 - 0.97 (m, 2 H).
Ejemplo 148 148-A. 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
A una solución del 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-hidroxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (5 gramos, 20.4 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se le agrega peryodinano Dess-Martin (12.97 gramos, 30.6 milimoles). Después de completarse la reacción, como se juzga mediante TLC, la reacción se apaga con NaHC03 saturado, se lava con tiosulfato de sodio saturado, y se extrae con dicloro-metano. Los orgánicos se secan y se evaporan, y se utilizan crudos en el siguiente paso. 14T-?. B-1: 2-met¡l-éster de 4-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 5-oxo-piperidin-1 ,2,4-tricarboxílico y B-2: 2-metil-éster de 5-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-oxo-piperidin-1 ,2,5-tricarboxílico.
B-1 B-2 A una solución del 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-oxo-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (3.73 gramos, 15.3 milimoles) en dietil-éter (50 mililitros) a 0°C, se le agrega eterato de trifluoruro de boro (2.14 mililitros, 16.9 milimoles), seguido por diazoacetato de etilo (2.39 mililitros, 23.0 milimoles). Después de agitar durante la noche, la reacción se apaga con agua, y se extrae con EtOAc. Los dos productos se aislan (como mezclas inseparables) utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con heptano:EtOAc, 1:1. MS (ESI) m/z 328.1 (M-1). 148-C. (±)-C-1: 6-etil-éster de 7-terbutil-éster del ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico y (±)-C-2: 7-etil-éster de 6-terbutil-éster del ácido 4-oxo-3,5,7,8- tetrahidro-4H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico A una solución del 2-metil-éster de 4-etil-éster de 1-terbutil- éster del ácido 5-oxo-piperidin-1 ,2,4-tricarboxílico y 2-metil-éster de 5-etil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-oxo-piperidin-1 ,2,5- tricarboxílico (2.84 gramos, 8.62 milimoles) en EtOH (20 mililitros), se le agregan acetato de formamidina (1.347 gramos, 12.93 milimoles), y etóxido de sodio (6.99 gramos, 21.6 milimoles), y la reacción se calienta a 90°C. Después de 3 horas, se agregan 0.75 equivalentes de acetato de formamidina. Después de completarse la reacción como se juzga mediante LCMS, la reacción se evapora, se apaga con NH4CI, y se extrae con dicloro-metano. Los productos se purifican utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea eluyendo con heptano:EtOAc, 1:2, y se aislan como una mezcla inseparable. MS (ESI) m/z 324.1 (M + 1) 148-D. (±)-D-1: 6-etil-éster de 7-terbutil-éster del ácido 4- cloro-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico y (±)-D-2: 7-etil-éster de 6-terbutil-éster del ácido 4-cloro-7,8- dihldro-5H-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico A una solución de la mezcla de 6-etil-éster de 7-terbutil-éster del ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetrahidro-3H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico y 7-etil-éster de 6-terbutil-éster del ácido 4-oxo-3, 5,7,8-tetrahidro-4H-pirido-[4,3-d]-pirim¡din-6,7-dicarboxílico (1.5 gramos, 4.64 milimoles) en dicloro-etano (25 mililitros), se le agregan tetracloruro de carbono (1.34 mililitros, 13.9 milimoles), y trifenil-fosfina (2.43 gramos, 9.28 milimoles). La reacción se calienta a reflujo, y después se completa la reacción como se juzga mediante LCMS. Los solventes se remueven, y los productos se aislan utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea eluyendo con heptano:EtOAc, 80:20. En este punto, los dos productos se separan. El 6-etil-éster de 7-terbutil-éster del ácido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico, MS (ESI) m/z 342.1 (M + 1), y el 7-etil-éster de 6-terbutil-éster del ácido 4-cloro-7,8-dihidro-5/-/-pirido-[4,3-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico, MS (ESI) m/z 342.1 (M+1) se aislan como una proporción de casi 4:1. 148-E. (±)-6-etil-éster de 7-terbutil-éster del ácido 4-(1H-indol-5-iloxi)-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico A una solución del 6-etil-éster de 7-terbutil-éster del ácido 4-cloro-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico (1 gramo, 2.93 milimoles) en CH3CN (30 mililitros), se le agregan 5-hidroxi-indol (0.779 gramos, 5.85 milimoles), y DBU (0.88 mililitros, 5.85 milimoles). Después de calentar a 60°C durante 5 horas, la reacción se evapora, y el producto se aisla utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea eluyendo con heptano:EtOAc, 1:1. MS (ESI) m/z 439.1 (M + 1). 148-F. (±)-6-et¡l-éster de 7-terbutil-éster del ácido 4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1H-indol-5-¡loxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-p¡rimidin-6,7-dicarboxíMco Se prepara mediante un método similar al descrito Ejemplo 56-A. MS (ESI) m/z 589.1 (M + 1) 148-G. (±)-metil-amida del ácido 4-[1 -(5-ciclopropil-isoxazol- 3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d] pirimidin-6-carboxílico A una solución del 6-etil-éster de 7-terbutil-éster del ácido 4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-¡loxi]-5,8-dihidro-6H-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6,7-dicarboxílico (110 miligramos, 0.196 milimoles) en THF/EtOH/H20 (3:1:1 mililitros), se le agrega LiOH (0.016 gramos, 0.392 milimoles), y la reacción se agita hasta que se consume el material de partida. En este punto, la reacción se apaga con HCI 1N (2 mililitros), y se extrae con EtOAc. Después de secar y de evaporar, el producto crudo se disuelve en dicloro-metano (3 mililitros) a 0°C, y se agregan cloruro de oxalilo (0.026 mililitros, 0.294 milimoles), y dimetil-formamida (2 gotas). En este punto, se agrega metil-amina (2 M en tetrahidrofurano) (0.49 mililitros, 0.981 milimoles), y la reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después del procesamiento con agua y de la extracción con EtOAc, el producto crudo se disuelve en dicloro-metano (2 mililitros), y se agrega ácido trifluoro-acético (1 mililitro). Después de remover el solvente al vacío, y de basificar con NH4OH, el producto se separa mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea eluyendo con DCM:MeOH:NH4OH, de 100:0:0 a 90:8:2.
MS (ESI) m/z 474.1 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.21 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.21 - 8.33 (m, 1 H) 8.15 (d, =3.79 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, =3.03 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.91 - 4.15 (m, 2 H) 3.61 (br. s, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 2.66 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 2.12 -2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.17 (m, 2 H) 0.94 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 2 H).
Ejemplo 149 149-A. (4-(1H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metanol A una solución de (4-cloro-piridin-2-il)-metanol (384 miligramos, 2.67 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (12 mililitros), se le agregan 1 H-indol-5-ol (534 miligramos, 4.01 milimoles), y carbonato de cesio (1307 miligramos, 4.01 milimoles). La reacción se sella y se calienta a 160°C por medio de irradiación con microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, y se diluye con salmuera y dicloro-metano. Las capas resultantes se separan, y la capa acuosa se extrae tres veces adicionales con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/heptano) , para dar el compuesto del título. S (ESI) m/z 241.2 (M + 1). 149-B. (4-(1 H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo A una solución de (4-(1H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metanol (2 gramos, 8.32 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros), se le agrega trietil-amina (3.48 mililitros, 24.97 milimoles). La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega por goteo cloruro de metan-sulfonilo (0.973 mililitros, 12.49 milimoles). La reacción se agita a 0°C durante 45 minutos, en cuyo tiempo, la reacción se pone a temperatura ambiente, y se agrega una solución de metil-amina al 40 por ciento en agua (7.21 mililitros, 83 milimoles). La reacción se agita durante 30 minutos, y entonces se diluye con salmuera. La mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se disuelve entonces en dicloro-metano (50 mililitros), y se agrega dicarbonato de diterbutilo (2.0 gramos, 9.15 milimoles). La reacción se deja agitándose durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, en cuyo tiempo, se diluye con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 354.3 (M + 1 ). 149-C. (4-(1 -(5-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)- 1 H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo A una solución del (4-(1 H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo (115 miligramos, 0.325 milimoles), en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agrega 5-ciclopropil- 1 -metil-1 H-pirazol-3-il-carbamato de fenilo (126 miligramos, 0.488 milimoles), preparado como se describe en el Ejemplo 5-N. La mezcla resultante se pone a 0°C, y se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite; 39.0 miligramos, 0.98 milimoles). La reacción se deja agitándose a 0°C durante 30 minutos, en cuyo tiempo, la reacción se apaga con NH4CI acuoso saturado. La mezcla resultante se diluye con salmuera y dicloro-metano. Las capas resultantes se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de EtOAc/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 517.6 (M+1). 149-D. W-(5-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-(2-((metil- amino)-metil)-p¡ridin-4-iloxi)-1 H-indol-1 -carboxamida A una solución del (4-(1 -(5-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-3-il- carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-piridin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo (0.124 gramos, 0.240 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (2 mililitros, 0.240 milimoles). La reacción se agita durante aproximadamente 30 minutos, y entonces se concentra al vacío hasta casi la sequedad. El residuo se disuelve en dicloro-metano, se diluye con agua, y se neutraliza por medio de la adición de NaHC03 acuoso saturado. Las capas resultantes entonces se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 15 por ciento de MeOH/DCM), para proporcionar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 417.2 (M + 1). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.64 - 0.70 (m, 2 H) 0.96 - 1.02 (m, 2 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.16 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=3.79, 0.51 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J = 5.56, 2.53 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J = 5.81 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos se preparan mediante un método similar.
Ejemplo 150 150-A. (4-(1 H-indol-5-iloxi)-pirim¡din-2-il)-acetato de metilo A una suspensión de polvo metálico de nano-zinc (Strem Chemicals; tamaño de partícula promedio de 75 a 125 nanómetros) (1.34 gramos, 20.52 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros), se le agrega 1 ,2-dibromo-etano (0.19 mililitros, 2.2 milimoles). La mezcla heterogénea se calienta a 60CC, y entonces se agita durante 10 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se carga con cloro-trimetil-silano (0.24 mililitros, 1.8 milimoles). El recipiente de reacción se sónica entonces en un baño de agua a temperatura ambiente agua durante 30 minutos. La suspensión se deja entonces reposar durante aproximadamente 30 minutos para permitir que se asiente el sólido, y luego se remueve el sobrenadante luego mediante una jeringa. Entonces se agrega dimetil-formamida (8 mililitros), seguida por bromo-acetato de metilo (1.00 mililitros, 10.3 milimoles). La mezcla de reacción se agita entonces durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión se deja entonces reposar durante 1 hora para permitir que se asiente el sólido. En seguida, un matraz separado se carga con 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol (450 miligramos, 1.83 milimoles), preparado como se describe en el Ejemplo 73-A, entonces se agrega dimetil-formamida (3 mililitros) al 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol, seguida por Pd(dppf)Cl2eCH2Cl2 (230 miligramos, 0.28 milimoles). A esta solución se le agrega una porción del sobrenadante (6 mililitros) a partir del matraz que contiene el zincato orgánico, mediante una jeringa. La reacción se calienta a 50°C durante 16 horas, entonces se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con dicloro-metano y NH4CI acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae 2 veces adicionales con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 60 por ciento de EtOAc/DCM) , para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 284.0 (M + 1). 150- B. (4-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metanol A una solución de (4-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-acetato de metilo (0.51 gramos, 1.8 milimoles) en metanol (18 mililitros) a 0°C, se le agrega K2C03 sólido (0.6 gramos, 4.5 milimoles). La reacción se agita durante 30 minutos a 0°C, y entonces se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción entonces se diluye con dicloro-metano y agua, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae 2 veces adicionales con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran, para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 242.1 (M + 1). 150-C. (4-(1 H-indol-5-ilox¡)-pirimidin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo A una solución de (4-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metanol (0.47 gramos, 1.95 milimoles), y trietil-amina (0.815 mililitros, 5.84 milimoles) en tetrahidrofurano a 0°C, se le agrega cloruro de metan-sulfonilo (0.228 mililitros, 2.92 milimoles). La reacción se deja agitándose a 0°C durante 45 minutos, en cuyo tiempo, se agrega una solución de metil-amina al 40 por ciento en agua (3.37 mililitros, 39.0 milimoles). La reacción se pone a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos. La reacción entonces se diluye con salmuera y acetato de etilo. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces adicionales con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante entonces se diluye con dicloro-metano (15 mililitros), y a la solución resultante se le agrega dicarbonato de diterbutilo (0.42 gramos, 1.9 milimoles). La reacción se deja agitándose durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, en cuyo tiempo, se diluye con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae dos veces con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 30 al 80 por ciento de EtOAc (EtOH al 2.5 por ciento/heptano), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 355.2 (M + 1). 150- D. (4-(1 -(5-ciclopropil-1 -etil-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-met¡l-(metil)-carbamato de terbutilo A una solución de (4-(1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo (35 miligramos, 0.099 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agrega 5-ciclopropil-1 -etil-1 H-pirazol-3-il-carbamato de fenilo (29.5 miligramos, 0.109 milimoles), el cual se prepara como se describe en el Ejemplo 5-S. La mezcla se pone a 0°C, y entonces se agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite; 11.85 miligramos, 0.296 milimoles), y la reacción se agita entonces durante 30 minutos. La reacción entonces se apaga con AcOH al 10 por ciento/MeOH (0.3 mililitros), y se diluye adicionalmente con dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado. Las capas resultantes entonces se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces adicionales con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 100 por ciento de EtOAc(EtOH al 2.5 por ciento/DCM), para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 532.3 (M + 1). 150-E. W-(5-ciclopropil-1-etil-1H-p¡razol-3-il)-5-(2-((metil-amino)-metil)-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol-1-carboxamida.
A una solución de (4-(1 -(5-ciclopropil-1 -etil-1 H-pirazol-3-il-carbamoil)-1 H-indol-5-iloxi)-pirimidin-2-il)-metil-(metil)-carbamato de terbutilo (33 miligramos, 0.062 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) a 0°C, se le agrega ácido trifluoro-acético (0.7 mililitros, 9.1 milimoles). La reacción se agita durante 30 minutos a 0°C, y entonces se pone a temperatura ambiente durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción entonces se concentra al vacío hasta casi la sequedad, y entonces se diluye con dicloro-metano y agua. La mezcla se neutraliza mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado, y las capas resultantes se separan. La capa acuosa se extrae dos veces adicionales con dicloro-metano. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica por medio de cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 20 por ciento de MeOH)/DCM) , para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 432.2 (M + 1). (DMSO-d6) d ppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.15 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 6.71 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.12 (dd, .7=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 10.64 (s, 1 H).
Ejemplo 151: Ensayo de Inhibición de Viabilidad de las Células Ba/F3-Tel-KDR Este ensayo es un ensayo basado en células para medir la supresión de la proliferación y viabilidad de las células Ba/F3 mediada por el compuesto, utilizando el ensayo bioluminiscente de luciferasa comercialmente conocido como CellTiter-GloMR. En este caso, se utiliza una línea celular específicamente modificada, Ba/F3-Tel-KDR. Estas células se diseñan de tal manera que sea crítica la señalización intacta a través del dominio de cinasa de tirosina de KDR para su sobrevivencia. La inhibición de la señalización de KDR da como resultado la muerte celular, la cual se cuantifica utilizando un ensayo de viabilidad celular. Éste es un ensayo bioluminiscente homogéneo que proporciona una determinación rápida, simple, y sensible del número de células viables en el cultivo, mediante la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente en las células. Se incuban diluciones de los compuestos inhibidores de KDR con células Ba/F3-Tel-KDR durante un período de 48 horas, y la viabilidad celular resultante se mide con un luminómetro adecuado.
Este ensayo se lleva a cabo en células Ba/F3-Tel-KDR. Las células se cultivan a 37°C (con C02 al 5 por ciento) en un medio que contiene RPMI-1640, suero bovino fetal al 10 por ciento, Glutamax 2 mM, 100 unidades/mililitro de Penicilina/Estreptomicina, y 0.8 miligramos/mililitro de G418. El medio se cambia el día anterior al del experimento.. En el día 1, las células se aplican a placas de 384 pozos de fondo blanco sólido a 5,000 células/pozo en 25 microlitros del medio de cultivo. Se prepara una curva de respuesta a la dosis de diez puntos como sigue: primero se diluyen en serie los compuestos 3 veces en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, empezando a partir de 10 mM. Entonces los compuestos se diluyen adicionalmente 166.67 veces en el medio de cultivo. Se agregan 5 microlitros del compuesto diluido a las placas de células con 25 microlitros del medio de cultivo. Las concentraciones finales de los compuestos son: 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.123, 0.041, 0.0137, 0.0046, 0.0015, y 0.0005 µ?. La concentración final de sulfóxido de dimetilo es del 0.1 por ciento. Los pozos sin o con células más sulfóxido de dimetilo al 0.1 por ciento sirven como controles. En el día 3, se agrega el regulador CelITiter-Glo liofilizado y el sustrato, y las placas de células se equilibran primero a temperatura ambiente. El sustrato se reconstituye en regulador, y se agregan a cada pozo 30 microlitros de sustrato reconstituido. Después de la incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, se leen las placas en un luminómetro. Los compuestos se prueban en una curva de respuesta a la dosis de 10 puntos, y cada concentración se prueba por triplicado en una placa dada. Cada placa se ejecuta por duplicado. El análisis de datos y la generación de la IC50 se llevan a cabo utilizando Excel y el software Prism.
Número de Número de IC50 (nM) IC50 (nM) Ejemplo Ejemplo 37-A 10 57-B 167 19-A 76 102-A-1 2 33-D 189 102-A-2 12 27-A 5 19-AP 430 19-Y 23 54-Q 3 33-C 10 59-C 114 86-A < 1 56-F 8 Número de Número de IC50 (nM) IC50 (nM) Ejemplo Ejemplo 63-A 8 51-D 11 33-H 330 33-L 87 96-A 1 54-H 1 28-B 11 54-I < 1 49-B 22 19-K 222 55-B 107 20-C 6 111-B 10 137-0 10 136-B 2 136-J 36 135-E < 1 56-S 89 134-A 3 135-BE < 1 134-AG 95 134-AM 6 57-AB < 1 56-U 2 54-V 63 135-D < 1 134-AC 4 137-E 9 135-C < 1 137-F 19 Número de Número de IC50 (nM) IC50 (nM) Ejemplo Ejemplo 135-A 2 137-P 11 136-1 1 135-BI 3 136-K 91 57-C < 1 137-C 3 25-D 3 149-F 6 137-N 14 137-AA 2 135-AS 10 137-AB 1 148-G 88 135-AA < 1 135-BH 2 137-1 100 68-F 8

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: o una sal del mismo, en donde: Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R , tomados en combinación, forman un enlace; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; R6 representa 0, 1 ó 2 residuos independientemente seleccionados en cada presentación a partir de halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es O o S; Zi y Z2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en N y CR8; Re y R10 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en (CR11R12)nNR,3R,4, (CRnRi2)nheterociclo, (CR„ R12)nOR15, (CR Ri2)n C(0)ER,3, y (CR R12)nS(0)mR17; o Ra y Rg, tomados en combinación, junto con los átomos con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, amino-carbonilo, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo; Ar2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, naftilo, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, y heterociclo bicíclico o tricíclico, en donde cada residuo de heteroarilo o heterociclo tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde el grupo fenilo, naftilo, heteroarilo o heterociclo está insustituido o sustituido por 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, C02alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo espirocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, amino-sulfonilo, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo; m es 0, 1 , ó 2; n es 0, 1 , 2, ó 3; E está ausente, o es O o NR18; R , F>12 y Ríe son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R13, Ri4, R i s i R-16 y i7 se seleccionan independiente- mente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino , y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino.
2. El compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula I I o una sal del mismo, en donde : Rt es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rs es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es O o S ; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en (CRnR^n R^R,,,, (CRuR^nheterociclo, (CRnR^nOR^, (CR„R12)n C(0)ER13, y (CRt1R12)nS(0)mR17; o R8 y R9, tomados en combinación con los átomos con los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo; Ar2 es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en donde cada heteroarilo tiene 1, 2, ó 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde el grupo fenilo, naftilo, o heteroarilo está insustituido o sustituido por 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, C02R, fenilo, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; m es 0, 1 , ó 2; n es O, 1 , 2, ó 3; E es O o N R1 8; ñ u , R12 y R18 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rn. R i 4 , R 15. R i 6 y 1 7 se seleccionan independientemente en cada presentación a parti r del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, amino, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino.
3. El compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula I I I: o una sal del m ismo, en donde: Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es O o S; R8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a parti r del grupo que consiste en (C R 1 t R 2)nN R 3 R i 4 , (C R1 1 R12)nheterociclo, (CR , , R 1 2)nORl 5, (CR„R,a)n C(0)ER13, y (CR uR 1 2)nS(0)mR17; o R8 y R9, tomados en combinación junto con los átomos con los que están unidos, forman un anillo heteroc íclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos del anil lo seleccionados a partir de N , O o S, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cícloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo; Ar2 es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 m iembros, en donde cada heteroarilo tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N , O o S, y en donde el grupo fenilo, naftilo, o heteroarilo está insustituido o sustituido por 1 , 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, C02R, fenilo, y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; m es 0, 1 , ó 2; n es 0, 1, 2, ó 3; E es O o NR18; Ri i , Ri2 y Ríe son ¡guales o diferentes, y se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Ri3. i . Ri5, i6 y R17 se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, amino, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, en donde R 0 es hidrógeno, y Re y R<3, tomados en combinación, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno del anillo, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo , mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 0 una sal del mismo, en donde R8 y R9 , tomados en combinación , forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno del anillo beta para el anillo de pirimidina, cuyo anillo heterocíclico está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a parti r del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , hetero-cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono , mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, de acuerdo con la fórmula IV: y las sales del mismo, en donde: p es O ó 1 ; y Rig, R20, y R21 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NH2C(0)CH2, y NHMeC(0)CH2.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dos de las variables R19, R20 ó R21 son hidrógeno, y otra se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, o hidroxi-etilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 3, de acuerdo con la fórmula V: y las sales del mismo, en donde: R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en CH2NR13R14, CH2OR15, CH2C(0)ER13, y CH2S(0)2ER17; E está ausente, o es O o NR18; Ríe es hidrógeno, metilo, o etilo; y R13. Ri , R15, 16 y R17 se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R8 es hidrógeno; y R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en (CH2)nNHR13, (CR,,R,2)„heterociclo, (CR 12)„OR15, (CH2)nS(0)mR17 y (CH2)nS(0)mN(R 18J2. n es 1 ó 2; Ri3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 7 es alquilo de 1 á 4 átomos de carbono; y Ría se selecciona independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, o etilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 3, o una sal del mismo, en donde: i es hidrógeno , metilo, o etilo; R3 es hidrógeno ; R5 es hidrógeno , flúor o cloro; X es O o S; Re se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en CH2N R 13R1 4 , CH2heterociclo, CH2OR1 5, CH2C(0) ER1 3, y CH2S(0)2R 1 7; o R8 y Rg, tomados en combinación , forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo , cuyo anillo heterocíclico está sustitu ido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo; Ar2 es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 miembros , en donde cada heteroarilo tiene un átomo de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 heteroátomo adicional del anillo seleccionado a partir de N , O o S , y en donde el grupo fenilo o heteroarilo está insustituido o sustituido por 1 , 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados a parti r del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, C02R, fenilo , y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; m es 0, 1 , ó 2 ; n es O, 1 , 2, ó 3; E es O o N R1 8 ; R 1 8 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R i 3 , R 1 4 , R 1 5, R i 6 y R se seleccionan independientemente en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo y heterociclo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 residuos seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, amino, y mono- y di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino.
1 1 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, o una sal del mismo, en donde Ar2 es fenilo que está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
1 2. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, o una sal del mismo, en donde Ara es un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 átomo de nitrógeno del anillo y 0 ó 1 heteroátomo adicional del anillo seleccionado a partir de N y O, y en donde este grupo heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono , halo- alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, amino, amino-alquMo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono- y dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, hidroxilo, C02alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 0 a 2 átomos de carbono , amino-sulfonilo, y mono- y di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-a mi no-sulfoni lo.
1 3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0 ó 1 2 , o u na sal del mismo, en donde A r2 es un grupo de la fórmula: en donde : R22 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 ó 6 miembros; y Z es O, N H o N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .
1 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, 12 y 1 3, en donde R22 se selecciona a partir de alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -metil-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, e hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Z es O o N H .
1 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0 y 1 2 a 1 4, en donde R22 se selecciona a partir de isopropilo, terbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo , 1 -metil-ciclopropilo, 1 -trifluoro-metil-ciclopropilo , 1 -etil-ciclopropilo, -metil-ciclobutilo, -etil-ciclo-butilo, hidroxi-terbutilo, y trifluoro-metilo; y Z es O.
1 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 es hidrógeno.
1 7. U na composición farmacéutica, la cual comprende cuando menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6, y cuando menos un veh ículo.
1 8. U na combinación, en particular una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6, y uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales.
1 9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6, o u na sal del mismo, para utilizarse como un medicamento.
20. Un uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6, o una sal del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, mediada por una ci nasa de proteína, en especial cinasa de proteína tirosi na, más especialmente las enfermedades dependientes del receptor del facto r de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R) .
21 . El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto, caracterizada por una actividad anormal de una cinasa de proteína, en especial cinasa de proteína tirosina, más especialmente del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R) .
22. U n método para inhibi r la actividad del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R) en un sujeto , en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 1 6.
23. U n método para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto, mediada por el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R) , en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 6.
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