JP2017513893A - 二環式ピラゾロン化合物および使用方法 - Google Patents

二環式ピラゾロン化合物および使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、置換された二環式ピラゾロン化合物を提供するものであって、これは受容体チロシンキナーゼ、特にAxl、Mer、c-MetおよびRonの活性を阻害または調節するために使用される。本発明は、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物ならびに本明細書に開示された化合物または医薬組成物を用いて、患者における増殖性疾患を、予防する、治療する、または重症度を軽減する方法も提供する。

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2014年4月22日に提出された米国仮出願番号第61/982,729号の利益を享受するものであって、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本発明は、新規の置換された二環式ピラゾロン化合物およびその塩に関するものであり、これは哺乳類における増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。特に、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害して、その結果、細胞間および／または細胞内シグナル伝達の阻害をもたらす化合物に関連する。本発明は、前記化合物を、哺乳類(特にヒト)における過剰増殖性疾患の治療に使用する方法および前記化合物を含有する医薬組成物にも関連する。
(発明の背景)
プロテインキナーゼとは、様々な細胞プロセスの制御における中心的役割を担う大きなタンパク質ファミリーをいう。非常に多くのシグナル伝達経路の制御を通じて、プロテインキナーゼは、細胞代謝、細胞周期進行、細胞増殖および細胞死、分化および生存を制御している。ヒトカイノームには500種を越えるキナーゼ群が存在しており、この中の150種を越えるキナーゼが、多様なヒトの疾患、例えば、炎症性疾患、循環器疾患、代謝疾患、神経変性疾患および癌の開始および/または進行に関連があることが提示または提案されている。
前記キナーゼ群のリストの一部としては、abl、AATK、ALK、Akt、Axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、LLK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK (Mer)、MLTK、MST1R (Ron)、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、MET、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、Tyro-3、tie、tie2、TRK、YesおよびZap 70が挙げられる。
タンパク質チロシンキナーゼ群は、プロテインキナーゼのサブクラスである。それらは、成長因子受容体(例えば、Axl、Mer、c-Met(HGFR)、Ron、EGFR、PDGFRおよびFGFR)または非受容体キナーゼ(例えば、c-srcおよびbcr-abl)として分類することができる。受容体チロシンキナーゼは、成長因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内部分を有する膜貫通タンパク質である。プロテインキナーゼの異常な発現または活性は、無数のヒトの癌に関する病因に直接関与している。
AxlおよびMerは、両方がTAM受容体ファミリーのメンバーであり、これにはTyro3も含まれる。この3つ全ては、共通のリガンドである成長停止特異的タンパク質6(Gas6)(Growth Arrest-specific protein 6)により活性化されて、それらが通常、細胞の生存、遊走および分化における胚の成長の役割を担う。TAM受容体は、2つの免疫グロブリン様ドメイン、細胞外領域において2重フィブロネクチンIII型反復および細胞質キナーゼドメインの組み合わせを特徴とする(Trevor et al., "The anticoagulation factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro3/Axl family of receptor tyrosine kinases" Cell, 1995, 80, 661-670; Varnum et al., "Axl receptor tyrosine kinases stimulated by the vitamin K-dependent protein encoded by growth-arrest-specific gene 6" Nature, 1995, 373, 623-626)。
Axlシグナル伝達は、浸潤および転移を含めたEMTが関連する特性を維持するために必要である(Linger et al., "TAM receptor tyrosine kinases:biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in hauman cancer" Adv. cancer Res., 2008, 100, 35-83)。Axlの過剰発現およびシグナル伝達経路は、いくつかのヒト悪性腫瘍、例えば、結腸癌、乳癌、神経膠腫、甲状腺癌、胃癌、黒色腫、肺癌および腎細胞癌(RCC)に関与している。Axl生物学の更なる詳細な役割は、神経膠腫(この場合、Axlのシグナル伝達が喪失すると、神経膠腫の腫瘍増殖が退縮する)および乳癌(この場合、Axlが細胞遊走、管形成、血管新生および腫瘍成長を駆動させる)において証明されている。また、Axlは、腫瘍形成において複数の役割を果たすこと、そしてAxlに対する治療用抗体が、悪性腫瘍細胞のみならず腫瘍間質においてもAxl機能を遮断し得ることが示されている。抗VEGFを用いるAxl阻害の相加効果は、抗血管新生治療を増強させるための有効なアプローチであり得ることを示唆している(Li et al., "Axl as a potential therapeutic target in cancer：role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis" oncogene, 2009, 28, 3442-3455;およびLinger et al., "TAM receptor tyrosine kinase: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in hujan cancer" Adv. Cancer Res., 2008, 100, 35-83)。
高いAxl発現レベルは、多くの癌種、例えば乳癌(Christine et al., "Axl is an essential epithelial-to-mesenchymal transition-induced regulator of breast cancer and patient survival" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107(3), 1124-1129)、急性骨髄性白血病(Amer. Soc. Hematol. Annual Meeting, San Diego 2011)、多形性膠芽腫(Markus et al., "Axl and growth arrest-specific gene 6 are frequently overexpressed in human gliomas and predict poor prognosis in patients with glioblastoma multiforme" Clin. Cancer Res., 2008, 14, 130-138)および骨肉腫(Han et al., "Gas6/Axl mediates tumor cell aporosis, migration and invasion and predicts the clinical outcome of osteosarcoma patients" Biochem. Biophys. Res. Commun., 2013, 435(3), 493-500)における低い生存率と相関している。さらに、Axlキナーゼの活性化は、肺癌が、EGFR標的化療法、例えばTarceva(エルロチニブ)に対する耐性をさせ得るための1つの機構として同定されている(Zhang et al., "Activation of the Axl kinase causes resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer" Nat. Genet., 2012, 44(8), 852-860)。
Mer発現は、疾患進行と関連がある。Mer発現が転移性黒色腫で高いこと(Jennifer et al., "MERTK receptor tyrosinekinase is a therapeutic target in melanoma" J. Clin. Invest., 2013, 123(5), 2257-2267)、およびMerの活性化が、グリア芽腫多形において浸潤および生存を促進するということ(Wang et al., "Mer receptor tyrosine kinase promotes invasion and survival in glioblastoma multiforme" Oncogene, 2013, 32, 872-882)が見出されている。複数の試験により、急性リンパ芽球性白血病(ALL)におけるMerとしての役割も示された。Merは、少なくとも50%の小児T-細胞ALLの試料および前B細胞ALLの試料において異所的に発現していた(Graham et al., "Ectopic expression of the proto-oncogene Mer in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia" Clin. Cancer Res., 2006, 12(9), 2662-2669)。従って、Mer受容体チロシンキナーゼは、様々な固形悪性腫瘍または血液学的悪性腫瘍に対する治療標的であることが提案される。
近年の研究から、NSCLC細胞系において、MerおよびAxlは、高頻度で過剰発現しており、かつ活性化されていることが示された。リガンド依存性のMerまたはAxlの活性化により、複数の腫瘍形成プロセスにおいてRTK類としての役割を果たすMAPK、AKTおよびFAKのシグナル伝達経路が刺激された。Axlノックダウンの異常発現および活性化は、アポトーシスを促進させることにより、インビトロでの化学治療剤に対するNSCLC感受性も改善した。MerおよびAxlノックダウンの効果を比較した場合、Mer阻害は、腫瘍成長のより完全な遮断を示し、一方Axlノックダウンは、より確実に化学治療剤感受性を改善した。これらの結果は、MerおよびAxlが、NSCLCにおいて相補的かつ重複した役割を担うことを示しており、両方のRTKを標的化する治療戦略が、単独の標的化剤よりも高い効果があるということを示唆している。そのため、AxlおよびMer双方の阻害は、癌細胞を標的とする潜在的治療戦略である(Rachel et al., "Mer or Axl Receptor Thyrosine Kinase inhibition promotes apotosis, blocks growth, and enhances chemosensitivity of human non-small lung cancer" Oncogene, 2013, 32(29), 3420-3431)。
c-Metは、肝細胞成長因子受容体(HGFR)とも言われており、これは主に上皮細胞において発現しているが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞および運動ニューロンにおいても同定されている。c-Metに対する天然リガンドは、細胞分散因子(SF)としても知られている肝細胞成長因子(HGF)である。胎児および成体の双方において、活性化されたc-Metは、浸潤性増殖としても知られる形態形成プログラムを促進し、これにより細胞分散、細胞間接触の乱れ、およびその周辺への細胞遊走が誘導される(Peschard et al., "From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes" oncogene, 2007, 26, 1276-1285;およびChristine et al., "MET Receptor tyrosine kinase as a therapeutic anticancer target" Cancer Letters, 2009, 280(1), 1-14)。
様々なヒト悪性腫瘍、例えば、乳癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、腎臓癌、甲状腺癌、結腸癌、膠芽細胞腫および前立腺癌は、持続性のc-Met刺激、過剰発現または突然変異を示す。c-Metは、アテローム性動脈硬化症および肺線維症にも関与している。特定の癌細胞の浸潤性増殖は、HGF/c-Met経路を含めた腫瘍-間質の相互作用により劇的に増強される。このように、c-Metシグナル伝達が幾つかの癌種の進行および拡散に関与しているという広範な証拠ならびに疾患におけるその役割についての理解向上により、癌薬剤の開発における主要な標的として、c-Metに対して強い興味がもたれている(Cristina et al., "Molecular cancer therapy: Can our expectation be MET" Eur. J. Cancer, 2008, 44(5) 641-651; and Peruzzi et al., "Targeting the c-Met signaling pathway in cancer" Clin. Cancer Res., 2006, 12(12), 3657-3660)。
Ron(MST1R, recepteur d'origine nantais)、即ち、別のMETファミリーのメンバーは、リガンドマクロファージ-刺激タンパク質(MSP, これはMST1および肝細胞成長因子様(HGFL)タンパク質としても知られる)に対する受容体チロシンキナーゼであり、インビトロおよびインビボでの細胞解離、運動およびマトリックス侵入に関連しており、これらの全てが、転移能を有する悪性癌表現型の代用マーカーである。Ronは、肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および乳癌の細胞における腫瘍形成表現型を媒介しており、ヒトの乳癌における予後不良の予測となる。MetとRonとの同時発現およびHGF-Metシグナル伝達によるRon発現の誘導の双方は、肝細胞癌おいて説明されている。さらに、MetとRonとの同時発現は、卵巣、乳房および膀胱癌における予後不良の兆候である。RonおよびMetのシグナル伝達が重複した場合、Met阻害に対する抵抗は、Ronシグナル伝達により介在されることが可能である(Catenacci et al., "RON (MST1R) is a novel prognostic marker and therapeutic target for gastroesophageal adenocarcinoma" Cancer Biol. Ther., 2011, 12(1), 9-46)。
癌の病因におけるMSP-Ronシグナル伝達軸の役割は、種々のモデル系においても広範囲に試験されている。インビトロおよびインビボ双方の事象から、MSP-Ronシグナル伝達は、様々な癌種の浸潤性成長にとって重要であることが明らかとなった。異常なRon活性化は、タンパク質の過剰発現および腫瘍形成アイソフォームの発生により誘導され、かつ複数の細胞内シグナル伝達カスケードの持続性の活性化により示されるが、この活性化は様々な癌種において見られる。Ronシグナル伝達は、癌細胞の成長および生存のためにも必要である。これらの特徴から、Ronが癌治療のための薬剤標的となっている(Yao et al., "MSP-RON sifnalling in cancer: pathogenesis and therapeutic potential" Nat. Rev. Cancer, 2013, 13(7), 466-481)。
癌細胞は、複数の機構を用いて、細胞増殖、アポトーシスおよび老化などの緻密に制御される細胞プロセスを回避することは、広く知られている。従って、殆どの腫瘍は、いずれかの単一のキナーゼの阻害を回避することができる。腫瘍の系全体の分析によって、癌細胞が化学療法耐性を獲得するための重要な機構として、受容体チロシンキナーゼ(RTK)の同時活性化が同定された。RTKの同時活性化を打開するための戦略の1つには、腫瘍形成のRTKシグナル伝達を中断して、かつ代償性の機構に対抗するために、複数のRTKを同時に治療上の標的とすることが含まれ得る(Alexander et al., "Receptor Tyrosinekinase coactivation networks in cancer" Cancer Res., 2010, 70, 3857-3860)。Axl、Mer、c-Metおよび／またはRonシグナル伝達を標的とする抗腫瘍アプローチは、Axl、Mer(MERTK)、c-Met(HGFR)および／またはRon(MST1R)単独の阻害を解消するという腫瘍細胞の能力を避けることで、改善された癌治療法を提示し得る。
本発明は、例えば、Axl、Mer(MERTK)、c-Met(HGFR)および／またはRon(MST1R)を阻害することができる多機能阻害剤として有用である置換された二環式ピラゾロン化合物を提供するものである。本発明は、前記化合物の製造方法、疾患および哺乳類における増殖性疾患のおよび症状の治療に前記化合物を用いる方法、ならびに前記化合物を含む医薬組成物も提供する。
具体的には、一態様において、本明細書は、式(I):
Figure 2017513893
[式中:
Qは、H、ORa、NRaRb、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)Rd、-N(Rc)C(=O)ORaまたは-N(Rc)C(=O)NRaRbであり;
Uは、CR7またはNである、但し、UがNである場合、該化合物は、2-オキソ-1-フェニル-N-(5-((2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミドまたは1-(ブタ-1,3-ジエン-2-イル)-2-オキソ-N-(5-((2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドではない;
Xは、H、C1-C6アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であり、ここで前記C1-C6アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)の各々は、F、Cl、Br、CN、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C4アルキレン)-ORaおよび-(C1-C4アルキレン)-NRaRbから独立して選択された1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよい;
各Yは、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリール、-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)、ORa、NRaRb、-(C1-C4アルキレン)-ORaまたは-(C1-C4アルキレン)-NRaRbであり；
mは、0、1、2、3、4であり;
Wは、-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-または-(CH2)nS-であり、ここでnは、0、1、2、3または4である;
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり;
Ra、RbおよびRcの各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一体となって、3-8員複素環を形成しており、ここで前記C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリール、-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)および3-8員複素環の各々は、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよく;および
Rdは、H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であり、ここで前記C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)の各々は、F、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(C1-C4アルキレン)-ORaおよび-(C1-C4アルキレン)-NRaRbから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
一実施態様において、Qは、NRaRb、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)Rdまたは-N(Rc)C(=O)NRaRbである。
別の実施形態において、Xは、C1-C4アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、フェニルまたは-(C1-C2アルキレン)-フェニルであり、ここで前記C1-C4アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、フェニルおよび-(C1-C2アルキレン)-フェニルの各々は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C2アルキレン)-ORaおよび-(C1-C2アルキレン)-NRaRbから独立して選択された1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよい。
別の実施形態において、各Yは、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、フェニル、-(C1-C2アルキレン)-フェニル、5-6員ヘテロアリール、-(C1-C2アルキレン)-(5-6員ヘテロアリール)、ORa、NRaRb、-(C1-C2アルキレン)-ORaまたは-(C1-C2アルキレン)-NRaRbであり；mは、0、1または2である。
別の実施形態において、Wは、-(CH2)n-、-(CH2)nO-または-(CH2)nNH-であり、ここでnは0、1または2である。
別の実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、H、F、Cl、MeまたはOMeである。
別の実施形態において、Ra、RbおよびRcの各々は、独立して、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルまたは-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一体となって、3-8員複素環を形成しており、ここで前記C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)および3-8員複素環の各々は、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシおよびC1-C3アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい。
一実施態様において、Rdは、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルまたは-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)であり、ここで前記C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルおよび-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)の各々は、F、CN、ORa、NRaRb、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-(C1-C2アルキレン)-ORaおよび-(C1-C2アルキレン)-NRaRbから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Qは、
Figure 2017513893
Figure 2017513893
である。
別の態様において、本明細書は、本明細書に開示された化合物、ならびに医薬的に許容し得る賦形剤、担体、アジュバンド、ビヒクルまたはその組合せを含む、医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本明細書は、化学治療剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症の治療剤、肺線維症を治療するための薬剤およびその組合せからなる群から選択される治療剤を更に含む医薬組成物を開示する。
一実施態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、クロランブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、プロカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イキサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリンアナログ、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ(apatinib)、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニル、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マスチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、タラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマズ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ 、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブまたはその組合せである。
別の態様において、本明細書は、治療上の有効量の化合物または本明細書に開示された医薬組成物を患者に投与することにより、患者における増殖性疾患を予防する、治療するまたは重症度を緩和する方法を提供する。
一実施態様において、増殖性疾患は、結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、膵臓癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、腎臓癌、腎細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、黒色腫、甲状腺癌、骨肉腫、軟組織肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病、あるいはその転移である。
別の実施形態において、増殖性疾患は、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である。
別の態様において、本明細書は、患者における増殖性疾患を予防する、治療する、または重症度を緩和する際に使用するための、本明細書に開示された化合物または医薬組成物を提供する。
別の態様において、本明細書は、患者における増殖性疾患を予防する、治療する、または重症度を緩和するための医薬品製造における、本明細書に開示された化合物または医薬組成物の使用である。
別の態様において、本明細書は、本明細書に開示された化合物および医薬組成物を用いて、生体試料中のプロテインキナーゼの活性を阻害または調節する方法である。
一実施態様において、プロテインキナーゼは、受容体チロシンキナーゼである。
一実施態様において、受容体チロシンキナーゼは、Axl、Mer、c-Met、Ronまたはその組合せである。
別の態様において、本明細書は、式(I)に示された化合物の製造、分離および精製のための方法を提供する。
生物学的試験結果は、本明細書において提供される化合物が、Axl、Mer、c-MetおよびRonの好ましい阻害剤として使用され得ることを示す。
本明細書において開示されるあらゆる態様は、態様が本発明の異なる態様として記載されていたとしても、それらが互いに矛盾しない限り他の態様と組み合わせてよい。さらに、一態様において任意の技術的特徴は、その態様が本発明の異なる態様の下で記載されていたとしても、それらが互いに矛盾しない限り、他の態様において対応する技術的特徴に適用され得る。
先の記載は、本発明の特定の態様を単に要約するのみであり、制限することを意図したものでは全くない。これらの態様ならびに他の態様および態様を、以下にさらに十分に記載する。
発明の詳細な説明
定義および一般用語
本発明の特定の態様に詳しく言及し、その例を付随する構造および式で例示する。本発明は、請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、改良物および等価物に及ぶことを意図する。当業者は、本発明の実施に際して用いられ得る本明細書に記載するものと同様または同等の多くの方法および物質を理解するであろう。本発明は、本明細書に記載の方法および物質に制限されない。1以上の組み込まれた文献、特許および同様の資料が、本願の内容(定義される用語、用語の用法、記載される技術などが挙げられるが、これらに限定されない)と異なるか、または相反する場合には本願に従う。
さらに、本発明のある特徴は、明確性のために、様々な態様の内容において記述されることが更に理解され、1つの態様を組合せて提供され得ることが理解されよう。反対に、簡潔性のために、1つの態様の内容に記述された様々な発明の特徴は、別々またはあらゆる適切なサブコンビネーションにおいて提供される。
別段定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的及び科学的用語は、通常当業者により理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照する全ての特許および公報は、出典明示により本明細書の一部とする。
本明細書で用いる場合、別段の記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的においては、化学元素を、Periodic Table of the Elements, CAS version and the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994に従って特定する。さらに、有機化学の一般原則は、Sorrell et al., "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito:1999、and Smith et al., "March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York:2007に記載されており、この内容全体は出典明示により本明細書の一部とする。
本明細書で用いる文法上の冠詞「a」、「an」および「the」は、本明細書で別段の記載がない限り、あるいは文脈から明らかに矛盾しない限り、「少なくとも１つの」または「１以上の」を包含すると解される。従って、本明細書に使用される冠詞は、文法上の冠詞の対象の１または１以上(即ち、少なくとも１つの)を言う。一例として、「成分」とは、１以上の成分を意味し、そのため可能であれば、記載した態様の実施において、１以上の成分が検討、実施または用いられ得る。
成分の重量％(wt.%)は、別段の記載がない限り、その成分が含まれている製剤または組成物全体の重量を基準としている。
用語「対象」は、動物を意味する。典型的には、動物とは哺乳類である。対象はまた、例えば、霊長類(例えばヒト、雄または雌)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。ある特定の態様において、対象は霊長類である。またさらに他の態様において、対象はヒトである。
本明細書で用いるように、「患者」は、ヒト(成人および子供を含む)または他の動物を意味する。一態様において、「患者」はヒトを指す。
用語「含む」は、オープンエンドを意味し、これは提示された成分を含むが、他の要素を排除しない事を意味している。
用語「立体異性体」は、同一の化学構成成分を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物をいう。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体(ロタマー)、幾何異性体(シス/トランス)アイソマー、アトロプ異性体などが含まれる。
用語「キラル」は、鏡像パートナーが重なり合うことが出来ない性質を有する分子をいうが、一方で用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーに対して重なり合うことが出来る分子を言う。
用語「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像体である化合物の2つの立体異性体を言う。
用語「ジアステレオマー」は、２以上のキラル中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない化合物の立体異性体を言う。ジアステレオマーは、異なる物理学的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性または生物学的活性を有する。ジアステレオマー混合物は、高分解能性分析方法(例えば、HPLCなどの電気泳動およびクロマトグラフィー)の下で分離してもよい。
本明細書で用いられる立体化学の定義および慣習は、一般的にはParker et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons、Inc., New York、1994に従う。
多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、即ち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際、接頭語DおよびL、またはRおよびSを、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すために用いる。接頭語dおよびl、または (+) および (-) を、化合物による平面偏光の回転の向きを指定するために用い、(-) またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+) またはdの接頭語がつく化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼んでもよく、該異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50：50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない時に生じ得る。
本明細書に開示された化合物のあらゆる対称的な原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー過剰、例えば(R)-、(S)-または(R,S)-配置にて存在し得る。特定の態様において、各対称な原子は、(R)-または(S)-配置において、少なくとも 50 %エナンチオマー過剰、少なくとも 60 %エナンチオマー過剰、少なくとも 70 %エナンチオマー過剰、少なくとも 80 %エナンチオマー過剰、少なくとも 90 %エナンチオマー過剰、少なくとも 95 %エナンチオマー過剰、または少なくとも 99 %エナンチオマー過剰を有する。
出発物質および手順の選択に応じて、化合物は、生じ得る立体異性体のうちの1つの形態もしくはその混合物として、例えばラセミ体およびジアステレオ異性体混合物のような異性体の混合物として、不斉炭素原子の数に応じて存在することができる。光学活性な(R)- および(S)- 異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造されるか、あるいは従来技術を用いて分割されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はcis-またはtrans-配置を有し得る。
いずれの得られる立体異性体の混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な、または実質的に純粋な、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離され得る。
最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、当業者に公知の方法により、例えばそのジアステレオマー塩の分離により、光学アンチポードに分割され得る。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、分割することもできる。好ましいエナンチオマーは、不斉合成によっても製造できる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981);Peinciples of Asymmetruc Synthesis(2nd Ed. Robert et al., Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel et al., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962);および、Wilen et al., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Chiral Separation Techniques: A Practical Approach(Subramanian、G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)を参照されたい。
用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互互換できるエネルギーが異なる構造異性体を意味する。互変異性化が可能である(例えば溶液中である)場合に、互変異性体の化学平衡に達し得る。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体(prototropic tautomer)としても知られる)は、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化などのプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。ケト-エノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン-2,4-ジオンおよび4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の一例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン-4-オールおよびピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。別段の記載がない限り、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲内である。
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて式(I)の化合物に変換される化合物をいう。こうした変換は、例えば、血液中での加水分解、あるいは血液もしくは組織中でのプロドラッグ形態の親形態への酵素変換により為され得る。本明細書に開示された化合物のプロドラッグは、例えばエステルであってもよい。本発明においてプロドラッグとして用いられ得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1-C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボネート、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含む本明細書に開示された化合物は、そのプロドラッグ形態におけるこの位置にてアシル化され得る。他のプロドラッグ形態としては、ホスフェートが挙げられ、例えばこのホスフェートは親化合物上のOH基のリン酸化により得られる。プロドラッグの徹底的な考察は、Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: DesignおよびClinical Applications, Nat. Rev. Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345に示されており、これらすべては出典明示により本明細書の一部とする。
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通して生成される生成物をいう。化合物の代謝物は、当該技術分野で公知の通常の技術を用いて同定され、それらの活性は本明細書に記載のような試験を用いて測定され得る。前記生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解などにより生じ得る。従って、本発明は、本明細書に記載の化合物の代謝物を含んでおり、例えば本明細書に記載の化合物の代謝生成物を得るのに十分な時間、本明細書に記載の化合物を哺乳類と接触させることを含むプロセスにより産生された化合物を含む。
「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物の有機または無機塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に医薬的に許容される塩を詳細に記載しており、これは出典明示により本明細書に組み込まれる。非限定的な医薬的に許容される塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と共に形成されるアミノ基の塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩の他の例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から得られる医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1-C4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油に溶解可能か、または分散可能な生成物は、こうした四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。医薬的に許容される塩のさらなる例としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、C1-C8スルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミン陽イオンが挙げられる。
「溶媒和物」は、1以上の溶媒分子と本明細書に開示された化合物の会合体または複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられるが、これに限定するものではない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
本明細書に記載するとおり、本明細書に開示した化合物は、1以上の置換基で、例えば、以下に例示される置換基、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類により例示されるような1以上の置換基で所望により置換されてもよい。語句「所望により置換されてもよい」は、語句「置換または非置換」と区別しないで用いられることが理解されよう。通例、用語「置換される」は、所与の構造中における1以上の水素基と特定の置換基の基との置き換えを意味する。別段の記載がない限り、所望により置換されている基は、該基の各々置換可能な位置で置換基を有し得る。所与の構造における2以上の位置が特定の群より選択される2以上の置換基で置換され得る場合、該置換基は各位置で同一または異なっていてもよい。
明細書中において種々の位置で、本明細書中に開示された化合物の置換基は、群または範囲にて開示される。本発明は、前記群および範囲のメンバーのどのサブコンビネーションでも包含することが、具体的に意図される。例えば、用語「C1-C6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキルおよびC6アルキルを個別に開示するために具体的に意図される。
明細書において様々な位置で、結合基が記述される。その構造が明確に結合基を必要とする場合、その基について記載するマーカッシュ形式の変数群が、結合基であると理解される。例えば、その構造には結合基が必要であり、その変数群のためのマーカッシュ形式の基の定義が「アルキル」または「アリール」を記載しているならば、この「アルキル」または「アリール」は、各々、連結アルキレン基またはアリーレン基を示すことが理解される。
用語「アルキル」または「アルキル基」は、1〜20個の炭素原子の飽和の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここで該アルキル基は、所望により、下記に記述される1以上の置換基により独立して置換されていてもよい。別段の記載が無ければ、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を含有する。一態様において、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含有する。別の態様において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含有する。さらに別の態様において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。さらに別の態様において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含有する。
アルキル基の幾つかの非限定的例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n−ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-l-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチルなどである。
用語「アルキレン」は、2つの水素原子の除去により、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から得られる飽和の2価の炭化水素基をいう。別段の記載が無ければ、アルキレン基は、1〜12個の炭素原子を含有する。一態様において、アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含有する。別の態様において、アルキレン基は1〜4個の炭素原子を含有する。さらなる別の態様において、アルキレン基は、1〜3個の炭素原子を含有する。さらに別の態様において、アルキレン基は、1〜2個の炭素原子を含有する。アルキレン基は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、イソプロピレン(-CH(CH3)CH2-)などにより例示される。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、即ち、炭素-炭素、sp2二重結合を有する2〜12個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基をいい、ここで該アルケニル基は、独立して、本明細書に記述された1以上の置換基により所望により置換されていてもよく、かつ「cis」および「trans」配向を有するか、あるいは「E」および「Z」配向を有する基を含む。一態様において、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を含有する。別の態様において、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を含有する。さらに別の態様において、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を含有する。アルケニル基の幾つかの非限定的例は、エチレニルまたはビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)などを包含する。
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和の部位、すなわち炭素-炭素、sp三重結合を有する、2〜12個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味し、ここで該アルキニル基は、本明細書に記載の1以上の置換基で所望により置換されていてもよい。一実施態様において、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を含む。別の態様において、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を含有する。さらに別の態様において、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を含有する。アルキニル基の幾つかの非限定的例は、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(プロパルギル、-CH2C≡CH)、-C≡C-CH3などを包含する。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して主鎖炭素原子に結合する前記で定義されるアルキル基を意味する。別段の記載が無ければ、アルコキシ基は1〜12個の炭素原子を含有する。一態様において、アルコキシ基は1〜6個の炭素原子を含む。別の態様において、アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含有する。さらに別の態様において、前記アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含有する。アルコキシ基は、独立して、本明細書に記述された1以上の置換基により所望により置換されていてもよい。
非限定的なアルコキシ基の例としては、メトキシ(MeO、-OCH3)、エトキシ(EtO、-OCH2CH3)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3)、2-プロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH2CH2CH2CH3)、2-メチル-l-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH3)3)、1-ペントキシ(n-ペントキシ、-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペントキシ(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペントキシ(-OCH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)などが挙げられる。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルコキシをいう。
用語「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環式環」は、単環式、二環式、または三環式の環系として3〜12個の炭素原子を有する、一価または多価の非芳香族性の飽和または部分不飽和の環を意味する。カルボビサイクリル系は、スピロカルボビサイクリル、縮合カルボビサイクリルまたは架橋カルボビサイクリルを包含する。適切なカルボサイクリル基は、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを包含するが、これに限定するものではない。更なるカルボサイクリル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-l-エニル、l-シクロペンタ-2-エニル、l-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-l-エニル、l-シクロヘキサ-2-エニル、l-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニルなどを包含する。
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または三環式の環系として3〜12個の炭素原子を有する、一価または多価の飽和環を意味する。一態様において、シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含有する。別の態様において、シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子を含有する。さらに別の態様において、シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基は、所望により、本明細書に記述された1以上の置換基により独立して置換されていてもよい。
本明細書において互換的に使用される用語「複素環」、「ヘテロサイクリル」または「複素環式環」は、3〜12個の環原子を含有する飽和または部分的な不飽和の単環式、二環式または三環式環をいい、この少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され、別段の記載が無ければ、結合された炭素または窒素であってもよく、この中の-CH2-基は、所望により-C(=O)-基により置換されていてもよい。環硫黄原子は、所望により酸化されて、S-オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、所望により酸化されて、N-オキシドを形成してもよい。一実施態様において、ヘテロサイクリルは、3-8員ヘテロサイクリルであってもよく、これは3-8個の環原子を含有する飽和または部分不飽和の単環式環をいう。別の実施形態において、ヘテロサイクリルは、3-6員ヘテロサイクリルであってもよく、これは3-6個の還原子を含有する飽和または部分不飽和の単環式環をいう。さらに別の実施形態において、ヘテロサイクリルは、7-12員ヘテロサイクリルをいい、これは、7-12個の環原子を含有する飽和または部分不飽和のスピロまたは縮合ビサイクリル環をいう。
複素環の幾つかの例には、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、3-ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、チオキサニル、ジチアニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロサイクリル(ここで、-CH2-基は、-C(=O)-官能基により置換されている)の幾つかの非限定的例には、2-オキソピロリジニル、オキソ-1,3-チアゾリジニル、2-ピペラジノニルおよび3,5-ジオキソピペリジニルおよびピリミジンジオニルが挙げられる。複素環(環硫黄原子が酸化される)の幾つかの非限定的例は、スルホラニル、1,1-ジオキソチオモルホリニルである。複素環基は、所望により、本明細書に記述された1以上の置換基により置換されていてもよい。
用語「縮合二環式」、「縮合環式」、「縮合ビサイクリル」および「縮合サイクリル」は、互換的に用いられ、一価または多価の飽和または部分不飽和の架橋環系をいい、これは非芳香族性の二環式環系をいう。該系は、孤立または共役した不飽和を含んでもよいが、その骨格構造において芳香環またはヘテロ芳香環ではない(しかし、それについて芳香族性の置換を有していてもよい)。
用語「スピロサイクリル」、「スピロ環式」、「スピロビサイクリル」または「スピロ二環式」は、区別しないで用いられ、別の環の特定の環状炭素に由来する環を意味する。例えば、以下の図aに描かれるように、飽和した架橋環系(環BおよびB')は、「縮合二環式」と呼ばれ、一方、環Aおよび環Bは2つの飽和環系の間の原子を共有しており、これは「スピロサイクリル」または「スピロビサイクリル」と呼ばれる。縮合ビサイクリルまたはスピロビサイクリルにおける各環は、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルのいずれかであり、各環は、所望により独立して、本明細書に開示された1以上の置換基により置換されていてもよい。
Figure 2017513893
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式、二環式、または三環式環系として3〜12個の環原子を有する一価または多価の飽和環をいい、この少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄および酸素から選択される。
nが整数である用語「n員」は、環形成原子数がnである部分における環形成原子の数を典型的には示す。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキルの例であり、そして1,2,3,4-テトラヒドロナフチルは、10員シクロアルキル基の例である。
用語「不飽和」は、1以上の不飽和ユニットを有する部分をいう。
用語「ヘテロ原子」は、1以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を意味し、窒素、硫黄、もしくはリンが酸化された形態のいずれか；いずれかの塩基性窒素が4級化された形態；またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルなどの場合)、NH(ピロリジニルなどの場合)もしくはNR(N-置換ピロリジニルなどの場合)を含む。
用語「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)またはヨード(I)をいう。
用語「アジド」または「N3」は、アジド官能基を意味する。この基は、例えば、メチル基に結合してアジドメタン(メチルアジド、MeN3)を形成するか；あるいはフェニル基に結合してフェニルアジド(PhN3)を形成してもよい。
用語「アリール」は、合計6〜14の環員、好ましくは6〜12の環員、より好ましくは6〜10の環員を有する単環式、二環式および三環式炭素環式系をいい、ここで該系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、ここで該系中の各環が3〜7個の環員を含む。アリール基は、一般的に、必ずしも必要ではないが、アリール基の芳香族環により分子の残余部に結合される。用語「アリール」は、用語「アリール環」または「芳香族」と区別しないで使用され得る。非限定的なアリール環の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。アリール基は、独立して本明細書に記載の1以上の置換基で所望により置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」は、合計で5〜14の環員、好ましくは5〜10の環員、より好ましくは5〜6の環員を有する単環式、二環式および三環式環系をいい、ここで該系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、該系中の少なくとも1個の環が1以上のヘテロ原子を含み、ここで該系中の各環が5〜7個の環構成要素を含んでいる。ヘテロアリール基は、一般的に、必ずしも必要ではないが、ヘテロアリール基の芳香族環を介して分子の残余部に結合している。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香環」と区別しないで用いられ得る。ヘテロアリール基は、本明細書に記述された１以上の置換基により独立して、所望により置換されていてもよい。一態様において、5〜12員ヘテロアリールは、独立してO、SおよびNより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでいる。ヘテロアリール基は、独立して、本明細書に記述された1以上の置換基で所望により置換されていてもよい。
ヘテロアリール基の幾つかの非限定的例には、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリルおよび5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニルおよび以下のビサイクル:ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル),およびイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニルまたは4-イソキノリニル)、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジニルおよび[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジルが挙げられる。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で用いられるか、または「カルボキシアルキル」のようにその他の用語と共に用いられるかに拘わらず、-CO2Hを意味する。用語「カルボニル」は、単独で用いられるか、または「アミノカルボニル」のようにそ他の用語と共に用いられるかに拘わらず、-(C=O)-を意味する。
用語「アルキルアミノ」は、それぞれアミノ基が独立して1個のアルキル基または2個のアルキル基で置換されている「N-アルキルアミノ」および「N,N-ジアルキルアミノ」を含む。アルキルアミノ基の幾つかの非限定的例は、窒素原子に結合している1〜6個の炭素原子の1または2つのアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、例えばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどであってもよい。用語「アリールアミノ」は、1または2個のアリール基で置換されているアミノ基を意味し、例えばN-フェニルアミノが挙げられる。アリールアミノ基は、該基のアリール環部分がさらに置換されてもよい。
用語「アミノアルキル」は、1〜約10個の炭素原子を有し、そのうちのいずれか1個が1以上のアミノ基で置換され得る、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。より好ましいアミノアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。該基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。
用語「保護基」または「PG」は、化合物上の別の官能基が反応している間に、特定の官能性を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基を遮断または保護するアミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)および9-フルオレニルメチレンオキシ-カルボニル(Fmoc)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ-保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基には、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ-保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護するカルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ-保護基には、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)-エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびその使用についての一般的な記述については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; and P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005を参照されたい。
本明細書で用いる任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」または「治療」の用語は、一態様において、疾患または障害を改善すること(すなわち、疾患または少なくとも1つのその臨床的症状の発症を、遅らせる、止めるまたは減少させること)を意味する。別の一態様において、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、少なくとも1つの身体パラメーター(患者が認識できなくてもよいものを含む)を軽減するまたは改善することを意味する。またさらに別の一態様において、用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば、身体パラメーターの安定化)のいずれか、または両方において、調節することを意味する。またさらに別の一態様において、用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発病、発症または進行を、予防するまたは遅らせることを意味する。
用語「癌」および「癌様物」とは、典型的には、非制御の細胞増殖を特徴とする哺乳類における生理的症状を言うか、または記述する。「腫瘍」は、1以上の癌様細胞を含む。癌の例には、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これに限定するものではない。前記癌のより具体的な例には、扁平上皮癌細胞癌(例えば、扁平上皮癌細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌("NSCLC")、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃または腸癌(例えば、胃腸癌)、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓または腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌ならびに頭頸部癌が挙げられる。
用語「転移」または「転移性疾患」とは、癌または疾患が、1つの臓器または臓器の一部から、その臓器または臓器の一部とは直接接していない別の臓器または臓器の一部へ拡散することをいう。このように発生した新たな疾患の出現を、転移という。例えば、黒色腫に罹患した対象が、対象の脳内において転移を有する可能性がある。
(本発明の化合物の記載)
本発明は、不適切なキナーゼ活性、特に、不適切なAxl、Mer(MERTK)、c-Met(HGFR)および／またはRon(MST1R)キナーゼ活性に関連する疾患の治療に潜在的に有用である、置換された二環式ピラゾロン化合物を提供する。
具体的には、一態様において、本明細書は、式(I):
Figure 2017513893
[式中:
Qは、H、ORa、NRaRb、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)Rd、-N(Rc)C(=O)ORaまたは-N(Rc)C(=O)NRaRbであり;
Uは、CR7またはNである、但し、UがNである場合、該化合物は、2-オキソ-1-フェニル-N-(5-((2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミドまたは1-(ブタ-1,3-ジエン-2-イル)-2-オキソ-N-(5-((2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドではない;
Xは、H、C1-C6アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であり、ここで前記C1-C6アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)の各々は、F、Cl、Br、CN、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C4アルキレン)-ORaおよび-(C1-C4アルキレン)-NRaRbから独立して選択された1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよい;
各Yは、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリール、-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)、ORa、NRaRb、-(C1-C4アルキレン)-ORaまたは-(C1-C4アルキレン)-NRaRbであり;
mは、0、1、2、3、4であり;
Wは、-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-または-(CH2)nS-であり、ここでnは、0、1、2、3または4であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり;
Ra、RbおよびRcの各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一体となって、3-8員複素環を形成しており、ここで前記C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリール、-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)および3-8員複素環の各々は、所望により、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく；および
Rdは、H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であり、ここで前記C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)の各々は、F、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(C1-C4アルキレン)-ORaおよび-(C1-C4アルキレン)-NRaRbから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
一実施態様において、Qは、NRaRb、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)Rdまたは-N(Rc)C(=O)NRaRbである。
別の実施形態において、Xは、C1-C4アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、フェニルまたは-(C1-C2アルキレン)-フェニルであり、ここで前記C1-C4アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、フェニルおよび-(C1-C2アルキレン)-フェニルの各々は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C2アルキレン)-ORaおよび-(C1-C2アルキレン)-NRaRbから独立して選択された1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよい。
別の実施形態において、各Yは、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、フェニル、-(C1-C2アルキレン)-フェニル、5-6員ヘテロアリール、-(C1-C2アルキレン)-(5-6員ヘテロアリール)、ORa、NRaRb、-(C1-C2アルキレン)-ORaまたは-(C1-C2アルキレン)-NRaRbであり;mは、0、1または2である。
別の実施形態において、Wは、-(CH2)n-、-(CH2)nO-または-(CH2)nNH-であり、ここでnは0、1または2である。
別の実施形態において、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、H、F、Cl、MeまたはOMeである。
別の実施形態において、Ra、RbおよびRcの各々は、独立して、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルまたは-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一体となって、3-8員複素環を形成しており、ここで前記C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)および3-8員複素環の各々は、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシおよびC1-C3アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい。
一実施態様において、Rdは、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルまたは-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)であり、ここで前記C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルおよび-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)の各々は、F、CN、ORa、NRaRb、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-(C1-C2アルキレン)-ORaおよび-(C1-C2アルキレン)-NRaRbから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Qは、
Figure 2017513893
Figure 2017513893
である。
別の実施形態において、本明細書は、以下の構造:
Figure 2017513893
Figure 2017513893
Figure 2017513893
Figure 2017513893
を有する本明細書に開示された化合物を提供する。
別段の記載が無ければ、式(I)の化合物の全ての立体異性体、互変異生体、溶媒和物、代謝物、塩および医薬上許容し得るプロドラッグは、本発明の範囲内である。
本明細書に開示された化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得るので、異なる立体異性体形態が存在する。式(I)の化合物の全ての立体異性体形態は、後記に限定しないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、配座異性体(ロタマー)および幾何異性体(シス/トランス)ならびにその混合物(例えば、ラセミ混合物)を含み、本発明の一部を形成することが意図される。
本明細書に示された構造において、あらゆる特定のキラル原子の立体化学が特定されない場合には、全ての立体異性体が、本発明の化合物として検討および包含されるものである。立体化学が、特定の配置を示すくさび状の実線または点線により特定される場合、立体異性体は、そのように特定および規定される。
式(I)の化合物は、様々な互変異生体形態にて存在し得て、請求の範囲により規定された発明の範囲に含まれる。
式(I)の化合物は、塩の形態で存在し得る。一態様において、塩は、医薬的に許容される塩である。語句「医薬的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれにより治療される哺乳類と、化学的および／または毒性学的に適合しなければならないことを意味する。別の態様において、該塩は、必ずしも医薬的に許容される塩である必要はなく、式(I)の化合物を製造および／または精製するための中間体ならびに／あるいは式(I)の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用なものであってもよい。
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スブサリチル酸塩(subsalicylate)、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
塩を得ることができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩を得ることができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。
塩を得ることができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表のI〜XII列の金属が挙げられる。ある特定の態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から生じ；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
塩を得ることができる有機塩基としては、例えば、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。いくつかの有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分から、従来の化学的方法により合成され得る。一般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸形態を、化学量論量のに適切な塩基(例えばNa、Ca、Mg、またはKの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)と反応させること、あるいはこれら化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることより製造され得る。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら2つの混合物中で行われる。一般的に、実施可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質の使用が望ましい。更なる適切な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985；および"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002に見出される。
さらに、本明細書に開示された化合物(その塩を含む)はまた、その水和物の形態で得ることもでき、あるいはそれの結晶化のために用いられる他の溶媒、例えば、エタノール、DMSOを含み得る。本明細書に記載の化合物は、本質的にまたは意図的に医薬的に許容される溶媒(水を含む)との溶媒和物の形態を形成してもよく；それ故に、本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両形態を包含することを意図する。
本明細書に記載されている任意の式はまた、化合物の非同位体標識形態および同位体標識した形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、1以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書に記載の式により表現される構造を有する。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えば各々2H(デュートリウム、D)、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iが挙げられる。
別の態様において、本明細書に記載の化合物は、本明細書で定義するとおり同位体標識化合物を含み、例えば、3H、14Cおよび18Fのような放射性同位体が存在するもの、または2Hおよび13Cのような非放射性同位体が存在するものが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究(14Cを用いる)、反応速度研究(例えば、2Hまたは3Hを用いる)、検出または画像化技術(例えば、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT))、または患者の放射性同位体による治療において有用である。具体的には、18F標識化合物は、特にPETまたはSPECT研究に望ましい。同位体標識した式(I)で示される化合物は、一般的に、当該技術分野で公知の従来の技術によって、または以前用いられていた非標識試薬に代わり適切な同位体標識試薬を用いる下記の実施例および製造例に記載する手順に類似する手順によって製造され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2HまたはD)との置換は、より良好な代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の減少、または治療的指標の向上により生じる治療上の利点を提供し得る。これに関連して重水素は、式(I)で示される化合物の置換基として見なされると解される。このようなより重い同位体(特に重水素)の濃度は、同位体濃縮計数(isotopic enrichment factor)によって定義され得る。本明細書で用いる用語「同位体濃縮計数」は、特定の同位体の、同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本明細書に記載の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各々指定された重水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子において52.5％の重水素組み込み)、少なくとも4000(60％の重水素組み込み)、少なくとも4500(67.5％の重水素組み込み)、少なくとも5000(75％の重水素組み込み)、少なくとも5500(82.5％の重水素組み込み)、少なくとも6000(90％の重水素組み込み)、少なくとも6333.3(95％の重水素組み込み)、少なくとも6466.7(97％の重水素組み込み)、少なくとも6600(99％の重水素組み込み)、または少なくとも6633.3(99.5％の重水素組み込み)の、同位体濃縮計数を有する。本発明に従って医薬的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの、例えばD2O、アセトン-d6またはDMSO-d6が挙げられる。
別の態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書に開示された化合物を製造するための中間体である。
別の態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書に開示された化合物の製造方法、分離方法および精製方法である。
本明細書の化合物の医薬組成物、製剤および投与
本発明は、本明細書に記載の化合物または表1に記載の化合物；および医薬的に許容される担体、アジュバント、ビヒクル、またはその組合せを含む医薬組成物を提供する。本明細書に開示された医薬組成物中の化合物の量は、プロテインキナーゼを生物学的検体または患者において検出可能な程度に阻害するのに有効な量である。
本明細書に開示されたいくつかの化合物は、治療のために、遊離型で、または適切な場合にはその医薬的に許容される誘導体として存在し得ることが理解されるであろう。非限定的な医薬的に許容される誘導体の例としては、医薬的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、該エステルの塩、またはその他の付加体または誘導体あるいは、必要とされる患者に投与された場合に、本明細書に別に説明した通りの化合物またはその代謝産物または残基を直接的または間接的に提供することが可能な、任意の他の付加物または誘導体が挙げられる。
本明細書に開示された医薬組成物は、安全で有効な量の本明細書に開示された化合物を取り出し、その後、散剤またはシロップ剤として患者に与えることができるバルク形態で製造され、また包装されてもよい。別法として、本明細書に開示された医薬組成物は、単位用量形態で製造および包装されてもよく、その形態の各々物理的に分離された構成単位が本明細書に開示された化合物を含んでいる。単位用量形態で製造されるとき、本明細書の医薬組成物は、典型的には、例えば、0.5 mg〜1 gまたは1 mg〜700 mg、または5 mg〜100 mgにて、本明細書に開示された化合物を含んでもよい。
本明細書で用いる「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態性または不変性を与えることに関与する、医薬的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与された時に本明細書に開示された化合物の有効性を実質的に減少させる相互作用ならびに医薬的に許容されない医薬組成物となる相互作用を避けるように、混合された時に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然、医薬的に許容されなければならず、例えば十分に高純度でなければならない。
適切な医薬的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化する。さらに、適切な医薬的に許容される賦形剤は、組成物において果たし得る特定の機能のために選択されてもよい。例えば、いくつかの医薬的に許容される賦形剤は、単位投与形態の製造を容易にすることができるそれらの能力で選択され得る。いくつかの医薬的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にすることができるそれらの能力で選択され得る。特定の医薬的に許容される賦形剤は、患者に投与されるとすぐに、本明細書に開示された化合物(複数を含む)が、1の臓器もしくは体の一部から別の臓器もしくは体の一部へ運搬または輸送されることを容易にすることができるそれらの能力にて選択され得る。特定の医薬的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させることができるそれらの能力で選択され得る。
適切な医薬的に許容される賦形剤としては、次の種類の賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、着香マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。製剤中にどれだけの賦形剤が存在するかおよび製剤中に他にどのような賦形剤が存在するかに応じて、いくつかの医薬的に許容される賦形剤が2以上の機能を果たし得て、代替機能を果たし得ることを、当業者は理解するであろう。
当該技術分野における知識および技術を有する当業者は、本発明において用いるために適切な量で、適切な医薬的に許容される賦形剤を選択することが可能である。さらに、当業者が利用できる多数の供給源があり、これは医薬的に許容される賦形剤を記載し、適切な医薬的に許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、および The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkにおいて、医薬的に許容される組成物およびその製造のための既知の技術に使用される様々な担体が開示されており、この内容は本明細書において参照により組み込まれる。従来の担体媒体が、本明細書に開示された化合物と適合しない場合、例えば、望ましくない生物学的効果または医薬的に許容される組成物の別の成分との有害な様式での相互作用が生じることにより適合しない場合を除いて、その使用は、本明細書の範囲にあると理解される。
本明細書に開示された医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当該技術分野で普通に用いられるいくつかの方法は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
それ故に、別の一態様において、本発明は、明細書に開示された化合物、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の製造方法であって、前記成分を混合することを特徴とする方法に関する。明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、例えば、周囲環境温度で大気圧下において、混合により製造され得る。
本明細書に開示された化合物は、典型的には、目的とする投与経路により、患者に投与するために適用される剤形にて製剤化される。例えば、剤形としては、(1)経口投与に適するもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、分包剤およびカシェ剤；(2)非経口投与に適するもの、例えば無菌の液剤、懸濁剤および再構成用粉末剤；(3)経皮投与に適するもの、例えば経皮貼付剤；(4)直腸投与に適するもの、例えば坐剤；(5)吸入に適するもの、例えばエアロゾル剤、液剤および乾燥粉末剤；ならびに(6)局所投与に適するもの、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤が挙げられる。
一態様において、本明細書に開示された化合物は、経口投与用に製剤化される。別の一態様において、本明細書に開示された化合物は、吸入投与用に製剤化される。更なる態様において、本明細書に開示された化合物は、鼻腔内投与用に製剤化される。別の態様において、本明細書に開示された化合物は、経皮投与用に製剤化される。別の態様において、本明細書に開示された化合物は、局所投与用に製剤化される。
本明細書に提供された医薬組成物は、圧縮化錠剤、湿製錠剤、チュアブルロゼンジ、即時溶解性錠剤、多重圧縮錠剤または腸溶コーティング錠剤、糖衣錠剤またはフィルムコート錠剤として提供され得る。腸溶コーティング錠剤とは、胃酸の作用に耐性があるが、腸内で溶解または崩壊する、即ち活性成分を胃の酸環境から保護する物質で被覆された圧縮錠剤である。腸溶コーティングには、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア性シェラックおよび酢酸セルロースフタレート。糖衣錠剤とは、糖衣に包まれた圧縮錠剤であり、これは好ましくない味または匂いを遮蔽する際および錠剤を酸化から保護する際に有益であり得る。フィルムコート錠剤は、水可溶性材の薄層またはフィルムで被覆された圧縮錠剤である。フィルム被覆には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000、およびフタル酸酢酸セルロース。フィルム被覆は、糖衣と同じ一般的な特性を担う。多重圧縮錠剤は、1以上の圧縮サイクルにより製造された圧縮錠剤であり、これには多層錠剤および圧縮コーティング錠または有核錠が含まれる。
錠剤の投与形態は、粉末、結晶化または顆粒形態にある活性成分を、単独で、または本明細書に記述された1以上の担体または賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、徐法性ポリマー、滑沢剤、希釈剤および／または着色剤と組み合わせて製造され得る。風味剤および甘味剤は、チュアブル錠剤およびロゼンジの形成に特に有用である。
本明細書に提供された医薬組成物は、軟または硬カプセルとして提供され得るが、これはゼラチン、メチルセルロース、デンプンまたはアルギン酸カルシウムから製造され得る。硬ゼラチンカプセルは、2つの区分からなる乾燥充填カプセル(DFC)としても知られ、1つの区分をもう一方の区分にはめ込んで、活性成分を完全に包んでいる。軟弾性カプセル (SEC)は、柔らかい球形外殻、例えばゼラチン外殻であり、これはグリセリン、ソルビトールまたは類似のポリオールを添加することにより可塑化される。軟ゼラチン外殻は、微生物の増殖を防止するための保存料を含有してもよい。適切な保存料は、本明細書に記述されたものであり、例えば、メチルおよびプロピル-パラベンおよびソルビン酸である。本明細書に提供される液体、半固体および固体の剤形は、カプセルに封入されていてもよい。適切な液体および半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液が挙げられる。前記溶液を含有するカプセルは、米国特許番号第4,328,245号;4,409,239号;および4,410,545号に記載されたとおりに製造され得る。このカプセルは、活性成分の崩壊を改変または維持するために、当業者には既知のとおりに被覆されてもよい。
本明細書において提供される医薬組成物は、液体および半固体の投与形態、例えば乳濁液、溶液、懸濁、エリキシル剤およびシロップにて提供され得る。乳濁液は、2相系であり、このうち1つの液体は、別の液体が全体に小さな球状形態に分散されており、これらは水中油型または油中水型であってもよい。乳濁液には、医薬的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤および保存剤が挙げられ得る。懸濁液には、医薬的に許容される懸濁剤および保存剤が挙げられ得る。水性アルコール溶液には、医薬的に許容されるアセタール(例えば、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール;および1以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えばプロピレングリコールおよびエタノールが挙げられ得る。エリキシル剤は、透明で甘味付与された含水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばショ糖の水溶液が濃縮されたものであり、また保存剤を含有してもよい。液体投与形態として、例えば、ポリエチレングリコール溶液は、十分量の医薬的に許容される液体担体(例えば、水)で希釈して、投与のために便宜的に調整されてもよい。
その他の有用な液体および半固体の投与形態には、本明細書において提供される活性成分(複数含む)、ならびにジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール(例えば、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル、ここで350、550および750とは、およそ平均分子量のポリエチレングリコールを指す)を含有するものが挙げられるが、これらに限定するものではない。このような製剤は、1以上の抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバミン酸塩を更に含有する。
適切な場合には、経口投与のための投薬単位製剤は、マイクロカプセル化され得る。組成物は、この放出を長期化または持続させるように、例えば、コーティングすることによるか、またはポリマー、ワックスなどの中に微粒子状の物質を組み込むことにより、製造され得る。
経口投与のために本明細書において提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェアまたはナノシステムの形態にて提供され得る。ミセルの投与形態は、米国特許第6,350,458号に記述されるように製造され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、非発泡剤または発泡剤、顆粒剤および散剤として提供され、液体の投与形態中へと再構成され得る。非発泡性顆粒剤または散剤中で使用される医薬上許容し得る担体および賦形剤は、希釈剤、甘味剤および湿潤剤を包含し得る。発泡性顆粒剤または散剤に使用される医薬上許容し得る担体および賦形剤は、有機酸および酸化炭素源を包含し得る。
着色剤および香味剤は、上記投与形態の全てに使用され得る。
本明細書に開示された化合物は、標的化可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合され得る。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン(パルミトイル残基で置換された)を包含し得る。さらに、本明細書に開示された化合物は、薬物の徐放性を達成する際に有用な生物分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリエプシロン、カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合されてもよい。
医薬組成物は、即時性または調節性放出の投与形態として製剤化され、例えば、遅延性放出、徐放性放出、パルス性放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出の放出形態が含まれる。
本明細書において提供される医薬組成物は、目的の治療効果を損なわないか、または目的の効果を補強する他の活性成分と同時投与され得る。
本明細書において提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために注射、点滴またはインプラントにより非経口投与され得る。本明細書で使用される非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑膜内、膀胱内および皮下投与が挙げられる。
本明細書において提供される医薬組成物は、非経口投与に適切なあらゆる投与形態へと製剤され得る。例えば、溶液、懸濁、乳濁液、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および液体中で溶液または懸濁液として好適な注射前固体形態の形態である。前記投与形態は、医薬化学分野の当業者には既知の従来方法に従って製造され得る(参照、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 上掲)。
非経口投与を目的とした医薬組成物は、1以上の医薬的に許容される担体および賦形剤を含み、これらには、例えば、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤または微生物の増殖に対する防腐剤、安定化剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、封鎖剤またはキレート化剤、抗凍結剤、凍結防止剤、増粘剤、pH調整剤および不活性ガスが挙げられるが、これらに限定するものではない。
適切な水性ビヒクルは、次のものを含むが、これらに限定するものではない：水、生理食塩水またはリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム液、リンゲル液、等張性デキストロース液、滅菌水、デキストロースおよび乳酸リンゲル液。非水性ビヒクルは、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油およびココナッツ油の中鎖トリグリセリドおよびパーム核油。水相溶性ビヒクルには、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定するものではない。
適切な抗微生物剤または保存剤には、フェノール、クレゾール、含水銀物、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチルおよびプロピル-パラベンならびにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定するものではない。適切な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが挙げられるが、これらに限定するものではない。適切な緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。適切な抗酸化剤は、本明細書に記述されたものであって、例えば、亜硫酸水素塩およびピロ亜硫酸ナトリウムが含まれる。適切な局所麻酔剤には、プロカイン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。適切な懸濁剤および分散剤は、本明細書に記述されたものであって、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。適切な乳化剤は、本明細書に記述されたものを含んでおり、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、およびトリエタノールアミンオレエートである。適切な封鎖剤またはキレート剤は、EDTAを含むがこれに限定するものではない。適切なpH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および乳酸を含むが、これに限定するものではない。適切な錯化剤は、シクロデキストリン、例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-P-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル 7-P-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標), CyDex, Lenexa, KS)である。
本明細書において提供される医薬組成物は、単回または多回用量投与として製剤されてもよい。単回用量製剤は、アンプル、バイアルまたはシリンジに充填される。多回用量投与の非経口用製剤は、制菌性または静真菌性濃度にて抗微生物剤を含有すべきである。あらゆる非経口製剤は、滅菌性でなければならず、当技術分野においては既知であり、かつ実施されている。
一態様において、医薬組成物は、即時使用可能な滅菌溶液として提供される。別の態様において、医薬組成物は、滅菌性の乾燥可溶性製品、例えば、使用する前にビヒクルに溶解する凍結乾燥された散剤および皮下注射用錠剤として提供される。また別の態様において、医薬組成物は、即時使用可能な滅菌懸濁として提供される。また別の態様において、医薬組成物は、使用する前にビヒクルで溶解されるような滅菌不溶性製品として提供される。さらに別の態様において、医薬組成物は、即時使用用の滅菌乳濁液として提供される。
本明細書において提供される医薬組成物は、即時性または調節性放出の投与形態として製剤され、例えば、遅延性放出、徐放性放出、パルス性放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出の放出形態が含まれる。
医薬組成物は、埋め込み式デポーとして投与するための、懸濁物、固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤されてもよい。一態様において、本明細書において提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分を全体に拡散させる外殻ポリマー膜に包まれた固体インナーマトリックス中に分散される。
適切な内部マトリックスには、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑性または非可塑性塩化ポリビニル、可塑性ナイロン、可塑性ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-ビニルアセテート共重合体、シリコンラバー、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコン共重合体、親水性ポリマー、例えばアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋された部分加水分解された酢酸ポリビニルが挙げられる。
適切な外殻ポリマー膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/エチルアクリレート共重合体、エチレン/ビニル酢酸共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩化ポリエチレン、塩化ポリビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/ビニル酢酸/ビニルアルコールターポリマーならびにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体が挙げられる。
別の態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、吸入による患者への投与に適する任意の剤形にて、例えば乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液または液体組成物として製剤化され得る。一態様において、本発明に開示された医薬組成物は、乾燥粉末として吸入による患者への投与に適合される剤形で製剤され得る。さらなる態様において、本明細書に開示された医薬組成物は、ネブライザーを介して吸入により患者への投与に適合される剤形で製剤化され得る。吸入により肺に送達するための乾燥粉末組成物は、通常、1以上の医薬的に許容される賦形剤と共に微細粉末散剤として本明細書に開示された化合物を含む。医薬的に許容される賦形剤、特に、乾燥散剤に使用するために好適な賦形剤は、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトールおよびモノ、ジおよびポリサッカライドを包含する。微細粉末は、例えば、微粒子化および粉砕により製造され得る。一般的には、サイズが低下した(例えば、微粒子化)化合物は、約1〜約10ミクロンのD50値(例えば、レーザー回析を用いて計測される)により定義され得る。
エアロゾル剤は、本明細書に開示された化合物を、液化噴射剤中に懸濁または溶解することにより形成され得る。適切な噴射剤としては、ハロゲン化炭素、炭化水素、および他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては：トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが挙げられる。本明細書に開示された化合物を含むエアロゾル剤は、典型的には、定量吸入器(MDI)を介して患者に投与される。該デバイスは、当業者に知られている。
エアロゾル剤は、典型的には、製剤の物理的安定性を向上させるか、バルブ性能を向上させるか、溶解性を向上させるか、または味を向上させるために、MDIと共に用いられる更なる医薬的に許容される賦形剤を含んでもよく、該賦形剤としては、例えば、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒および他の賦形剤が挙げられる。
経皮投与に適した医薬組成物は、長時間、患者の表皮との密接に接触させたまま維持することを意図する個別の貼付剤として提供され得る。例えば、活性成分は、一般的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載のように、イオントフォレシスによって貼付剤から送達され得る。
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化されてもよい。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、水性または油性の基剤と共に、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶剤を添加して製剤化され得る。従って、該基剤は、例えば、水および／または油、例えば流動パラフィンもしくは植物油(例えば、落花生油もしくはヒマシ油)、または溶剤、例えばポリエチレングリコールを含み得る。基剤の性質によって用いられ得る増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤は、水性または油性の基剤と共に製剤化され得て、一般に、1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含む。
外用の散剤は、任意の適切な粉体の基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンを用いて形成され得る。滴剤は、水性または非水性の基剤と共に製剤化され得て、1以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤もまた含む。
局所製剤は、患部に1日1回以上塗布することにより投与されてもよく；有利には皮膚領域を覆う密封包帯が用いられてもよい。継続的または長時間の送達は、粘着性のリザーバーシステムにより達成し得る。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療について、組成物が局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用され得る。軟膏剤に製剤化されるとき、本明細書に開示された化合物は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に用いられ得る。あるいは、本明細書に開示された化合物は、水中油型クリーム剤基剤または油中水型基剤を有するクリーム剤に製剤化され得る。
本発明の化合物および組成物の使用
本発明は、受容体チロシンキナーゼ、特にAxl、Mer、c-Met および／またはRonキナーゼ活性により、介在または影響される疾患の治療、予防または緩和のために本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物を使用する方法を提供する。
一実施態様において、本発明は、不適切なAxlキナーゼ活性により、介在または影響される疾患の治療、予防または緩和のための本明細書に開示された化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。別の実施形態において、疾患は、Merキナーゼの不適切な活性に関連がある。また別の実施形態において、疾患は、c-Metキナーゼの不適切な活性に関連がある。更に別の実施形態において、疾患は、Ronキナーゼの不適切な活性に関連がある。
本明細書に開示された化合物は、有効量で本明細書に開示された化合物または組成物を患者に投与することを特徴とする、患者における増殖性疾患、増殖性症状または増殖性障害の予防または治療に有用である。前記疾患、症状または不全は、癌、特に転移性癌、アテローム性動脈硬化症および肺線維症を包含する。
本明細書に開示された化合物は、異常増殖、例えば癌および転移の治療に有用である:癌、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌を含む)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚(扁平上皮癌を含む)の癌；リンパ系統の造血性腫瘍(白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を包含する)；骨髄性系統の造血性腫瘍(急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病を含む)；間葉起源の腫瘍(線維肉腫および横紋筋肉腫および他の肉腫、例えば軟組織および骨を含む)；中枢および末梢神経系の腫瘍(星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む)；および他の腫瘍(黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む)が挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書に開示された化合物は、眼科的症状、例えば、角膜移殖片拒絶、眼内血管新生、網膜血管新生(傷害または感染後の血管新生を含む)、糖尿病性網膜症、水晶体後(部)線維増殖症および血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血；潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍；病理学的であるが非悪性症状、例えば血管腫(小児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および血管性骨の壊死を含む)；および女性の生殖系の疾患、例えば、子宮内膜症治療のために有用でもある。化合物は、浮腫および血管過透過性の症状の治療にも有用である。
本明細書に開示された化合物は、糖尿病の症状、例えば、糖尿病網膜症および細小血管障害の治療においても有用である。本明細書に開示された化合物は、患者の腫瘍中の血流低下において有用でもある。本明細書に開示された化合物は、患者の腫瘍転移の低減において有用でもある。
本明細書に開示された化合物は、ヒトの治療のために有用であるだけでなく、ペット、外来動物および家畜(哺乳類、げっ歯類などを含む)の獣医学的治療に有用でもある。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが含まれる。本明細書において使用されるとおり、本明細書に開示された化合物は、医薬的に許容し得るその誘導体を含む。
併用療法
本明細書に開示された化合物は、唯一の活性剤として、または別の治療薬(例えば、前記併用投与に対して安全かつ有効であると決定される同一または類似の治療活性を示す別の化合物)と組み合わせて投与され得る。
一態様において、本明細書において提供されるものは、疾患または障害を治療、予防または緩和する方法であって、本明細書に開示された化合物を1以上の治療上有効な剤と共に含む安全かつ有効な量の組合せを投与することを特徴とする。一態様において、この組合せは、1または2つの別の治療薬を特徴とする。
別の態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書に開示された化合物および少なくとも１つの別の治療薬を、同時に、別々に、または順に治療の際に使用するための組み合わせ製剤として含む製品である。一態様において、治療とは、Axl、Mer、c-Metおよび／またはRonキナーゼの活性により介在される疾患または障害の治療である。併用製剤として提供される製品は、本明細書に開示された化合物および別の治療剤(複数を含む)を同じ医薬組成物中にて一緒に含む組成物、または本明細書に開示された化合物および別の治療薬(複数を含む)を個別の形態で含む、例えばキットの形態で含む。
別の態様において、本明細書において提供されるものは、本明細書に開示された化合物および別の治療薬(複数を含む)を含む医薬組成物である。一態様において、医薬組成物は、上記したような、医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバンドまたはビヒクルを含み得る。
一態様において、本発明は、2以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供し、ここで該医薬組成物の少なくとも1つが本明細書に開示された化合物を含む。一態様において、キットは、該組成物を別々に保存するための手段、例えば容器、分割ボトル、または分割ホイルポケット(foil packet)を含む。該キットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に用いられるような、ブリスター包装である。
本発明はまた、Axl、Mer、c-Metおよび／またはRonキナーゼの活性が介在する疾患または症状を治療するための、本明細書に開示された化合物の使用を提供するものであって、ここで前記患者は、事前(例えば24時間以内)に別の治療薬で処置されている。本発明は、Axl、Mer、c-Metおよび／またはRonキナーゼの活性が介在する疾患または病態を治療するための別の治療薬の使用を提供するものであり、ここで前記患者は、事前(例えば24時間以内)に本明細書に開示された化合物で治療されている。
本明細書に開示された化合物と組合せて使用され得る治療薬には、化学治療剤または他の抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症の治療剤、肺線維症治療剤が挙げられるが、これに限定するものではない。本明細書に開示された化合物が、他の治療薬と同時に投与される場合、もちろん、共薬剤のタイプ、用いられる特定の薬剤、処置される症状に依存して変わる。
化学治療剤または他の抗増殖剤としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼI阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；MMP阻害剤；mTOR阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金(platin)化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物および更なる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ras発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；造血器腫瘍の処置において用いられる薬剤；Flt-3の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；Hsp90阻害剤；テモゾロミド(テモダール(TEMODAL)(登録商標))；またロイコボリンを指し得るが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語「アロマターゼ阻害剤」は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。該用語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；ならびに、特に、非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商標アロマシン(AROMASIN)として販売されているような形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えば商標レンタロン(LENTARON)として販売されているような形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商標アフェマ(AFEMA)として販売されているような形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば商標アリミデクス(ARIMIDEX)として販売されているような形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば商標フェマーラ(FEMARA)またはフェマル(FEMAR)として販売されているような形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商標オリメテン(ORIMETEN)として販売されているような形態で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本願に記載の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房の腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で用いる用語「アロマターゼ阻害剤」は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。該用語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；ならびに、特に、非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商標アロマシン(AROMASIN)として販売されているような形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えば商標レンタロン(LENTARON)として販売されているような形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商標アフェマ(AFEMA)として販売されているような形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば商標アリミデクス(ARIMIDEX)として販売されているような形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば商標フェマーラ(FEMARA)またはフェマル(FEMAR)として販売されているような形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商標オリメテン(ORIMETEN)として販売されているような形態で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本願に記載の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房の腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で用いる用語「抗エストロゲン」は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物を意味する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商標ノルバデックス(NOLVADEX)として販売されているような形態で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商標エビスタ(EVISTA)として販売されているような形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第4,659,516号で開示されるように製剤化され得て、あるいはそれは、例えば商標フェソロデックス(FASLODEX)として販売されているような形態で投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本願に記載の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房の腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で用いる用語「抗アンドロゲン」は、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害できる任意の物質を意味し、ビカルタミド(カソデックス(CASODEX))が挙げられるがこれに限定されず、これは米国特許第4,636,505号で開示されるように製剤化され得る。
本明細書で用いる用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第4,100,274号に開示されており、例えば商標ゾラデックス(ZOLADEX)として販売されているような形態で投与され得る。アバレリクスは、米国特許第5,843,901号に開示されるように製剤化され得る。本明細書で用いる用語「トポイソメラーゼI阻害剤」としては、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシアン(camptothecian)およびその類似体、9-ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(国際公開第99/17804号における化合物A1)が挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商標カンプトサー(CAMPTOSAR)として販売されているような形態で投与され得る。トポテカンは、例えば商標ハイカムチン(HYCAMTIN)として販売されているような形態で投与され得る。
本明細書で用いる用語「トポイソメラーゼII阻害剤」としては、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばキャエリクス(CAELYX)を含む)；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば商標エトポフォス(ETOPOPHOS)として販売されているような形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商標VM 26-ブリストル(VM 26-BRISTOL)として販売されているような形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商標アドリブラスチン(ADRIBLASTIN)またはアドリアマイシン(ADRIAMYCIN)として販売されているような形態で投与され得る。
エピルビシンは、例えば商標ファルモルビシン(FARMORUBICIN)として販売されているような形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば商標ザベドス(ZAVEDOS)として販売されているような形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば商標ノバントロン(NOVANTRON)として販売されているような形態で投与され得る。
用語「微小管活性化剤」は、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤を意味し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特にビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン、特にビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビン；ディスコデルモライド類；コヒチン(cochicine)；ならびにエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンBもしくはDまたはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えばタキソール(TAXOL)として販売されているような形態で投与され得る。ドセタキセルは、例えば商標タキソテール(TAXOTERE)として販売されているような形態で投与され得る。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標ビンブラスチンR.P.(VINBLASTIN R.P.)として販売されているような形態で投与され得る。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標ファーミスチン(FARMISTIN)として販売されているような形態で投与され得る。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許第5,010,099号に開示されるとおりに得ることができる。また、国際公開第98/10121号、米国特許第6,194,181号、国際公開第98/25929号、国際公開第98/08849号、国際公開第99/43653号、国際公開第98/22461号および国際公開第00/31247号で開示されるエポチロン誘導体が挙げられる。特にエポチロンAおよび／またはBが好ましい。
本明細書で用いる用語「アルキル化剤」としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUもしくはグリアデル)が挙げられるが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商標シクロスチン(CYCLOSTIN)として販売されているような形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば商標ホロキサン(HOLOXAN)として販売されているような形態で投与され得る。
用語「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」または「HDAC阻害剤」は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味する。これには、国際公開第02/22577号で開示される化合物、特にN-ヒドロキシ-3-[4-[[(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドおよびその医薬的に許容される塩が挙げられる。それには、さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)が挙げられる。
用語「抗新生物代謝拮抗剤」としては、5-フルオロウラシルまたは5-FU；カペシタビン；ゲムシタビン；DNA脱メチル化剤、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられるが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商標ゼローダ(XELODA)として販売されているような形態で投与され得る。ゲムシタビンは、例えば商標ジェムザール(GEMZAR)として販売されているような形態で投与され得る。また、モノクローナル抗体のトラスツマブが挙げられ、これは、例えば商標ハーセプチン(HERCEPTIN)として販売されているような形態で投与され得る。
本明細書で用いる用語「白金(platin)化合物」としては、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチナムおよびオキサリプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商標カルボプラット(CARBOPLAT)として販売されているような形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば商標エロキサチン(ELOXATIN)として販売されているような形態で投与され得る。
本明細書で用いる用語「タンパク質もしくは脂質のキナーゼ活性；タンパク質もしくは脂質のホスファターゼ活性；または更なる抗血管新生化合物、を標的とする／減少させる化合物」としては、プロテインチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されず、例えば以下のものが挙げられる：
a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、PDGFRの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、特に、PDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
b)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
c)インシュリン様増殖因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、IGF-IRの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、特に、IGF-IR受容体を阻害する化合物、例えば、国際公開第02/092599号で開示される化合物；
d)Trk受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
e)Axl受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
f)c-Met受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
g)Kit/SCFR受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；
h)c-kit受容体型チロシンキナーゼ-(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、c-Kit受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、特に、c-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
i)c-Ablファミリーのメンバーおよびその遺伝子融合生成物(例えばBCR-Ablキナーゼ)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、c-Ablファミリーメンバーおよびその遺伝子融合生成物の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、PD180970、AG957、NSC 680410またはPD173955(パークデービス製)；
j)プロテインキナーゼC(PKC)およびセリン／スレオニンキナーゼ群のRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーメンバー、またはPl(3)キナーゼファミリーのメンバー、またはPl(3)-キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、特に、米国特許第5,093,330号で開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；更なる化合物の例としては、例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン1；ペリホシン；ルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えば国際公開第00/09495号に開示されるもの；FTIs；PD184352；またはQAN697(P13K阻害剤)が挙げられる；
k)タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物としては、イマチニブメシレート(グリベック(GLEEVEC))またはチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは、好ましくは、低分子量の(Mr < 1500)化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、特に、ベンジリデンマロニトリル類より選択される化合物またはS-アリールベンゼンマロニリルまたはビスブストレートキノリン化合物類、より具体的には、チロホスチンA23/RG-50810、AG 99、チロホスチンAG 213、チロホスチンAG 1748、チロホスチンAG 490、チロホスチンB44、チロホスチンB44(+)エナンチオマー、チロホスチンAG 555、AG 494、チロホスチンAG 556、AG 957およびアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル、NSC 680410、アダホスチンからなる群より選択される化合物のいずれか；そして
l)受容体型チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモ-またはヘテロ-ダイマーとしてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特に、EGF受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4を阻害するか、あるいはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そして特に、一般的かつ具体的には、国際公開第97/02266号(例えば、実施例39に記載の化合物)、または欧州特許第0564409号；国際公開第99/03854号；欧州特許第0520722号；欧州特許第0566226号；欧州特許第0787722号；欧州特許第0837063号；米国特許第5,747,498号；国際公開第98/10767号；国際公開第97/30034号；国際公開第97/49688号；国際公開第97/38983号、および特に、国際公開第96/30347号(例えば、CP 358774として知られる化合物)；国際公開第96/33980号(例えば、化合物ZD 1839)；および国際公開第95/03283号(例えば、化合物ZM105180)に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば、トラスツマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN))、セツキシマブ、イレッサ、タルセバ、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016.E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3；ならびに国際公開第03/013541号に開示される7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体が挙げられる。
更なる抗血管新生化合物としては、それらの活性に対して別のメカニズムを有する、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関与しない化合物、例えば、サリドマイド(サロミド(THALOMID))およびTNP-470が挙げられる。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α-、γ-もしくはδ-トコフェロールまたはα-、γ-もしくはδ-トコトリエノールである。
本明細書で用いる用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、例えば、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導体、例えば、セレコキシブ(セレブレックス(CELEBREX))、ロフェコキシブ(バイオックス(VIOXX))、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語「ビスホスホネート」としては、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。「エチドロン酸」は、例えば商標ダイドロネル(DIDRONEL)として販売されているような形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば商標ボネフォス(BONEFOS)として販売されているような形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば商標スケリッド(SKELID)として販売されているような形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば商標アレディア(AREDIATM)として販売されているような形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、例えば商標フォサマックス(FOSAMAX)として販売されているような形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば商標ボンドラナット(BONDRANAT)として販売されているような形態で投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば商標アクトネル(ACTONEL)として販売されているような形態で投与され得る。「ゾレドロン酸」は、例えば商標ゾメタ(ZOMETA)として販売されているような形態で投与され得る。
用語「mTOR阻害剤」は、哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)を阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味し、例えば、シロリムス(ラパミューン(RAPAMUNE)(登録商標))、エベロリムス(サーティカン(CERTICAN)TM)、CCI-779およびABT578が挙げられる。
本明細書で用いる用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、ヘパリン硫酸分解物を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。該用語は、PI-88を含むがこれに限定されない。
本明細書で用いる用語「生物学的応答調節剤」は、リンホカインまたはインターフェロン群、例えばインターフェロンγを意味する。
本明細書で用いる用語「Ras発癌性アイソフォーム阻害剤」(例えばH-Ras、K-RasまたはN-Ras)は、Rasの発癌性活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味し、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(ザルネストラ(Zarnestra))が挙げられる。
本明細書で用いる用語「テロメラーゼ阻害剤」は、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物であり、例えばテロメスタチンが挙げられる。
本明細書で用いる用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
本明細書で用いる用語「プロテアソーム阻害剤」は、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物としては、例えばPS-341およびMLN 341が挙げられる。
本明細書で用いる用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または「MMP阻害剤」としては、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタットおよびその経口で生物学的に利用可能な類似体マリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語「造血器腫瘍の治療において用いられる薬剤」としては、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；インターフェロン、1-b-D-アラビノフランシルシトシン(ara-c)およびビスルファン(bisulfan)；ならびに、ALK阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるか、または抑制する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特に、Flt-3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU1 1248およびMLN518が挙げられる。
本明細書で用いる用語「HSP90阻害剤」としては、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは抑制する化合物は、特に、HSP90のATPアーゼの活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、例えば、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびHDAC阻害剤が挙げられる。
本明細書で用いる用語「抗増殖性抗体」としては、トラスツマブ(ハーセプチン(Herceptin)TM)、トラスツマブ-DM1、エルロチニブ(タルセバ(Tarceva)TM)、ベバシズマブ(アバスチン(Avastin)TM)、リツキシマブ(リツキサン(Rituxan)(登録商標))、PR064553(抗CD40)および2C4抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全抗体から形成される多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す長さの抗体フラグメントを意味する。急性骨髄性白血病(AML)の治療について、本明細書に開示された化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特にAMLの治療のために用いられる治療と組み合わせて用いられ得る。特に、本明細書に開示された化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはAMLの治療に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与され得る。
コード番号、一般名、商品名により特定される活性物質の構造は、標準的な概説書「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International、例えばIMS World Publicationsから取得してもよい。
本明細書に開示された化合物と組み合わせて用いられ得る上記化合物は、当該分野で、例えば上記の文書に記載されているとおり、製造および投与され得る。
本明細書に開示された化合物はまた、公知の治療法、例えば、手術、ホルモンの投与または特に放射線療法(2、3例を挙げると、γ照射、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、プロトン治療、近接照射治療および全身性放射性同位体)との組み合わせにおける効果を用いてもよい。本明細書に開示された化合物は、具体的には、とりわけ放射線療法に感度を示しにくい腫瘍の治療のための放射線増感剤として用いられてもよい。
「組合せ」は、1つの用量単位形態における固定組合せ(fixed combination)、あるいは本明細書に開示された化合物および併用相手(combination partner)が、同時に、あるいは併用相手が共同効果(例えば、相乗効果)もしくは任意のその併用効果を示すことが特に可能となる時間間隔内で別々に、独立して投与され得る併用投与のための複数部からなるキットを意味する。本明細書で用いられる用語「共投与」または「併用投与」などは、それを必要とする対象(例えば、患者)に、選択された併用相手を投与することを包含することを意味し、かつ必ずしも、薬剤を同じ投与経路にて、または同時に投与しなくともよい治療計画を含むことを意図する。本明細書において用いる用語「医薬的組合せ」とは、1以上の活性成分の混合および組合せにより得られる製品を意味し、複数の活性成分の固定組合せおよび非固定組合せ(non-fixed combination)の両方を含む。用語「固定組合せ」とは、活性成分、例えば本明細書に開示された化合物および併用相手を、単回の実体物または投与の形態で患者に同時に両方を投与することを意味する。用語「非固定組合せ」とは、活性成分、例えば本明細書に開示された化合物および併用相手を、患者に別々の実体物として、同時に(simultaneously)、並行して(concurrently)または連続して特定の時間制限を設けずに両方を投与することを意味し、該投与は、患者の体内で治療上有効な濃度の2つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば3以上の活性成分の投与に適用される。
治療方法
一態様において、本明細書に開示された治療方法は、安全かつ有効量の本明細書に開示された化合物または医薬用組成物を、その必要がある患者に投与することを特徴とするものである。本明細書に開示された個々の態様には、安全かつ有効量の本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含有する医薬組成物を、その必要がある患者に投与することにより、上記障害のいずれか1つを治療する方法が挙げられる。
一態様において、本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含有する医薬組成物は、全身投与および局所的投与の両方を含むあらゆる適切な投与経路により投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与および直腸投与が挙げられる。非経口投与は、典型的には注射または点滴、例えは、静脈内注射、筋肉内注射および皮下注射または点滴による。局所投与は、皮膚への適用ならびに眼内、耳、膣内、吸入および鼻腔内の投与を含む。一態様において、本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物は、経口投与され得る。別の一態様において、本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物は、吸入によって投与され得る。更なる態様において、本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物は、鼻腔内投与され得る。
別の態様において、本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含有する医薬組成物は、1回、または多回用量が、所与の期間に所定の時間間隔で投与される投与計画に従い、投与され得る。例えば、用量は、1日当たり1、2、3または4回投与されてもよい。一態様において、用量は1日当たり1回投与される。更なる態様において、用量は1日当たり2回投与される。用量は、所望の治療効果が得られるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に、投与され得る。本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物についての適切な投与計画は、該化合物の薬物動態学的特性、例えば吸収、分布および半減期に依存し、これは当業者によって決定される。さらに、適切な投与計画(該計画が施される期間を含む)は、本明細書に開示された化合物または本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物について、治療される障害、治療される障害の重症度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、並行する治療の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識及び専門的知識の範囲内での同等のファクターに応じて、実施される。適切な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に、調節を必要とし得ることは、該当業者によりさらに解されるであろう。
本明細書の化合物は、1以上の他の治療薬と、同時にまたはその前もしくは後に投与され得る。本明細書の化合物は、同じ、もしくは異なる投与経路により、別々に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
本明細書に記載の医薬組成物または組合せは、約50〜70 kgの対象に対して、約1〜1000 mgの活性成分、または約1〜500 mg、約1〜250 mg、約1〜150 mg、約0.5〜100 mgもしくは約1〜50 mgの活性成分の、単位用量であり得る。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療上有効な用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、治療される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の進行を、予防、治療または阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。上記の用量特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離された臓器、組織およびそれらの調製物を用いるインビトロおよびインビボの試験において測定できる。本明細書に記載の化合物は、インビトロにおいては溶液の形態、例えば水溶液で投与され得て、そしてインビボにおいては経腸的または非経口的のいずれかで、有利には静脈内、例えば懸濁液としてまたは水溶液中で、投与され得る。
一態様において、治療上有効な投薬量は、本明細書に提供される化合物の約0.1 mg〜約 2,000 mg/日である。医薬組成物は、それ故に約 0.1 mg〜約 2000 mgの化合物の投薬量を提供するべきである。特定の態様において、医薬投薬単位形態は、約 1 mg〜約 2000 mg、約 10 mg〜約 1000 mg、約 20 mg〜約 500 mgまたは約 25 mg〜約 250 mgの主要な活性成分または投薬単位あたりの主要な成分の組合せを提供するように製造される。特定の態様において、医薬投薬単位形態は、約 10 mg、20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、250 mg、500 mg、1000 mgまたは2000 mgの主要活性成分を提供するように製造される。
さらに、本明細書に開示された化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書で用いる本明細書に開示された化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与された際にインビボにおいて本明細書に開示された化合物を最終的に遊離させる化合物の機能誘導体である。プロドラッグとして本明細書に開示された化合物を投与することにより、当業者が次のうちの1つ以上を為すことができる：(a)インビボにおける化合物の活性の開始を変更すること；(b)インビボにおける化合物の作用の持続性を変更すること；(c)インビボにおける化合物の輸送または分布を変更すること；(d)インビボにおける化合物の溶解性を変更すること；および(e)副作用または化合物により生じる他の障害を克服すること。プロドラッグを製造するために用いられる典型的な機能的誘導体は、インビボにおいて化学的または酵素的に解離できる化合物の修飾を含む。該修飾は、リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の製造を含んでおり、これは当業者に周知である。
一般的な合成手順
本発明を例示するために、以下の実施例を挙げる。しかしながら、これら実施例は本発明を制限するものではなく、本発明を実施する方法を単に示すことのみを意味すると解される。
一般的に、本明細書の化合物は、本明細書に記載の方法により製造され得る、ここで置換基は、さらに示す場合を除き、式(I)について上記で定義されるとおりである。以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明をさらに実証するために示される。当業者は、本明細書に記載の化学反応を適応させて、本明細書に記載の多くの他の化合物を製造することができ、また本明細書に記載の化合物を製造するための代替方法は、本発明の範囲内として見なされることを認識するであろう。例えば、本発明に関する例示されていない化合物の合成は、当業者には明白な変更により、例えば、干渉基(interfering group)を適切に保護することにより、記載されているもの以外の既知の他の適切な試薬を用いることにより、および／または反応条件の日常的な変更を為すことにより成功され得る。あるいは、本明細書に記載されているか、または当該分野において知られている他の反応は、本明細書に記載の他の化合物を製造するための妥当性を有するとして認識されるであろう。
以下に記載の実施例において、別段の記載がない限り、すべての温度を摂氏度で示す。試薬は、商業供給業者、例えばAldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company, Shanghai Medpep. Co Ltd、Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltdから購入し、別段の記載がない限り、さらに精製せずに使用される。共通の溶媒は、商業供給業者、例えばShantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.およびQingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。
無水のTHF、ジオキサン、トルエンおよびエーテルは、ナトリウムと溶媒を還流することにより得られた。無水のCH2Cl2およびCHCl3は、溶媒をCaH2と還流することにより得られた。EtOAc、PE、ヘキサン、DMAおよびDMFは、使用前に無水Na2SO4で処理された。
以下に示す反応を、通常、窒素もしくはアルゴンの陽圧下または無水溶媒中で、乾燥管(別段の記載がない限り)にて行い、また典型的には、基質および試薬をシリンジから導入するために反応フラスコにゴム製のセプタムを取り付けた。ガラス器具を、オーブン乾燥および／または熱乾燥した。
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを用いて実施した。シリカゲル(300〜400メッシュ)を、Qingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。
1H NMRスペクトルを、Bruker 400 MHz分光計またはBruker 600 MHz分光計で周囲環境温度において記録した。1H NMRスペクトルを、CDCl3、DMSO-d6、CD3ODまたはアセトン-d6溶液において(ppmで示す)、参照基準としてTMS(0 ppm)またはクロロホルム(7.26 ppm)を用いて得た。ピークの多重性を示す場合、以下の略語を用いる：s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(ブロード)、dd(二重の二重線)、dt(三重の二重線)、td(二重の三重線)。カップリング定数を示すときは、ヘルツ(Hz)で示す。
低分解能質量スペクトル(MS)データを、UV検出器(210 nm/254 nm)およびエレクトロスプレーイオン化モード(ESI)を備える、Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS(Zorbax SB-C18、2.1 x 30 mm、3.5ミクロン、ランタイム6分、流量0.6 mL/min、5％〜95％の0.1％ギ酸/CH3CN/0.1％ギ酸/H2Oで通常測定した。
化合物の純度を、UV検出器(210 nm/254 nm)を備えたAgilent 1260 Pre-HPLCまたはCalesep Pump 250 Pre-HPLC(カラムNOVASEP 50/80 mm DAC)により分析した。
以下の略語を、本明細書を通して用いる：
Figure 2017513893
本明細書に開示された化合物を製造するための代表的な合成手順を、以下のスキーム1で概説する。別段の記載がない限り、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびUの各々は、本明細書に定義したとおりである。Xは、Cl、Br、OHまたは-OC(=O)C1-C4アルキルである。
Figure 2017513893
本明細書に開示された化合物は、スキーム1に図示され、かつ実施例に詳細に記述された一般的な合成方法により製造され得る。スキーム1に示すとおり、フェニルヒドラジン(1)は、塩基性条件下において、化合物(2)を用いてアシル化され、化合物(3)を提供する。次いで、化合物(3)は、エチル 3-クロロ-3-オキソプロパノエートで処理して、化合物(4)を得ることができる。その後の化合物(4)の自己環化は、塩基、例えばNaHを用いて達成され、化合物(5)を得ることができ、その後、塩基性条件下において、分子内縮合により化合物(6)へと変換される。(6)内のエステル基は、塩基性加水分解によりカルボキシルに変換される。カップリング試薬、例えばEDCI/HOATの存在下において、カルボン酸(7)と化合物(8)とのカップリングにより、カルバモイル化合物(9)が提供される。この化合物(9)中のアミド基は、NaClO/NaOH水溶液を用いて、アミン(10)に変換される。最終的に、化合物(10)と化合物(11)との縮合により、化合物(12)を得る。
実施例1：N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) 4-クロロ-N'-フェニルブタンヒドラジド
DCM(250 mL)中のフェニルヒドラジン(16.0 g, 148.0 mmol)および10% Na2CO3(aq)(250 mL)の混合物に、シリンジから0℃で、4-クロロブタノイルクロライド(20.9 g, 148.0 mmol)を加えた。この反応混合物を、室温まで温めて、終夜攪拌し、次いでDCM(150 mL)で希釈した。有機相を分けて、2M HCl(aq)(300 mL x 3)、続いて塩水(150 mL)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、EtOAc/n-ヘキサン中(50 mL/100 mL)で再結晶化して、表題化合物(14.7 g, 47%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 213.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.19-2.20 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 14.2 Hz, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.38 (s, 1H).
工程2) エチル 3-(2-(4-クロロブタノイル)-1-フェニルヒドラジニル)-3-オキソプロパノエート
3-エトキシ-3-オキソプロパン酸(14.9 g, 112.8 mmol)/トルエン(226 mL)の溶液に、SOCl2(26.6 g, 225.6 mmol)を加えた。反応溶液を、110℃で4時間加熱し、次いで真空で濃縮して、エチル 3-クロロ-3-オキソプロパノエートを褐色油として得て、これを更なる精製をせずに直ちに次工程に使用した。
DCM(226 mL)中の4-クロロ-N'-フェニルブタンヒドラジド(12 g, 56.4 mmol)およびNa2CO3(26.9 g, 253.8 mmol)の懸濁液に、エチル 3-クロロ-3-オキソプロパノエート/DCM(30 mL)の溶液をゆっくりと加えた。反応を、室温で終夜攪拌して、次いでセライトパッド(登録商標)を通して濾過した。濾液を、DCM/水(100 mL/50 mL)で希釈した。有機相を、分離して、水相を、EtOAc(200 mL)で濃縮した。有機相を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(n-ヘキサン/EtOAc (v/v) = 3/2)、表題化合物(6.2 g, 34%)を褐色油として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 327.2 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 7.44 (m, 5H), 4.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.44 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 14.3 Hz, 3H).
工程3) エチル 3-オキソ-3-((2-オキソピロリジン-1-イル)(フェニル)アミノ)プロパノエート
エチル 3-(2-(4-クロロブタノイル)-1-フェニルヒドラジニル)-3-オキソプロパノエート(6.2 g, 19 mmol)/DMF(48 mL)の溶液に、0℃で、NaH(鉱油中で60%分散, 2.3 g, 57 mmol)を少量ずつ加えた。この反応溶液を、室温まで温めて、4時間攪拌した。混合物を、飽和NaH2PO4(aq)を用いてpH = 7に調整して、次いで濾過した。有機相を分離して、水相を、EtOAc(200 mL x 3)で濃縮した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 4/5)、表題化合物(5.0 g, 91%)を褐色油として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 290.1 [M + H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38-7.52 (m, 5H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.37-2.54 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 3H).
工程4) エチル 2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキシレート
エチル 3-オキソ-3-((2-オキソピロリジン-1-イル)(フェニル)アミノ)プロパノエート(3.3 g, 11.4 mmol)/DBU(10.0 mL)の溶液を、50℃で5時間攪拌して、次いで室温に冷却して、水(20 mL)で希釈した。混合物を、飽和NaH2PO4(水溶液)を用いてpH7に調整して、次いで、DCM(20 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(20 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/n-ヘキサン (v/v) = 4/5)、表題化合物(2.45 g, 79%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 273.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
工程5) 2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボン酸
エチル 2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキシレート(2.0 g, 7.3 mmol)/EtOH(10 mL)の溶液に、1.6 M NaOH(aq)(10 mL)を加えた。反応を、室温で終夜攪拌して、次いで真空濃縮して、EtOHを除去した。得られた残留物を、DCM(10 mL x 2)で洗い、pH2に2M HCl(aq)を用いて調整した。沈殿物を、濾過により回収して、表題化合物(1.5 g, 84%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 245.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (m, 2H).
工程6) N-(4-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
DCM (10 mL)中の4-(4-アミノフェノキシ)ピコリンアミド(450 mg, 1.96 mmol)、2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボン酸(503 mg, 2.06 mmol)およびHOAT(53.4 mg, 0.39 mmol)の溶液に、EDCI(564 mg, 2.94 mmol)を少量ずつ加えた。反応を、45℃で終夜加熱して、次いで室温に冷却して、EtOAc/水(6 mL/6 mL)で希釈した。混合物を、室温で1時間攪拌し続けて、次いで濾過した。固体を集めて、60℃で5時間、真空乾燥させて、淡黄色固体(667 mg, 75%)として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 456.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.26 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 5.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H).
工程7) N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
ジオキサン/MeOH(16 mL, v/v = 1/1)中のN-(4-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(667 mg, 1.94 mmol)の溶液に、NaOCl(5.5% 遊離Clイオン, 5 mL)およびNaOH水溶液(2.5 M, 5 mL)の混合溶液を、0℃で滴加した。この反応溶液を、0℃で2時間攪拌して、次いで80℃に加熱して、3時間攪拌した。混合物を、0℃に冷却して、その後水(15 mL)を添加した。沈殿物を、濾過により回収して、表題化合物(300 mg, 48%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 428.2 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion) m/z: 428.1717 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 166.9, 166.3, 162.4, 160.8, 160.0, 149.7, 149.3, 135.8, 134.6, 129.5, 127.5, 123.1, 121.5, 121.2, 104.2, 98.8, 95.0, 49.6, 29.7, 25.6, 22.2.
実施例2：N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
MeCN(2 mL)中のN-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(150 mg, 0.35 mmol)およびピリジン(1.4 mL)の溶液に、MeCN(1.4 mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(110 mg, 1.05 mmol)およびDMAP(128.3 mg, 1.05 mmol)の溶液を加えた。反応を、60℃で終夜加熱して、次いで室温に冷却して、DCM/水(10 mL/15 mL)で希釈した。有機相を分けて、水(6 mL x 3)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、EtOAc/PE中(8 mL, v/v = 1/3)で再結晶化して、表題化合物(109 mg, 60%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 496.3 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion) m/z: 496.1981 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (dt, J = 11.9 Hz, 3.9 Hz, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ(ppm): 172.1, 166.9, 166.3, 162.4, 160.7, 153.1, 149.6, 148.9, 136.0, 134.7, 129.5, 127.5, 123.1, 121.2, 108.2, 101.9, 98.9, 49.6, 25.6, 22.2, 15.8, 8.3.
実施例3：N-(4-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(100 mg, 0.23 mmol)/無水酢酸(2 mL)の溶液に、Et3N(142 mg, 1.4 mmol)を加えた。反応溶液を、30℃で終夜攪拌して、次いで真空で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより(100% EtOAc)、表題化合物(38 mg, 35%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 470.2 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion) m/z: 470.1827 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 5.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.18 (s, 3H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 167.0, 166.3, 162.4, 160.8, 153.0, 149.5, 148.9, 136.1, 134.7, 129.5, 127.5, 123.1, 121.3, 121.2, 108.2, 102.1, 98.9, 49.6, 25.6, 24.7, 22.2.
実施例4：N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) N-(4-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
DCM(10 mL)中の4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド(322 mg, 1.30 mmol)、2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボン酸(325 mg, 1.33 mmol)およびHOAT(35.4 mg, 0.26 mmol)の溶液に、EDCI(382 mg, 1.99 mmol)を少量ずつ加えた。反応を、50℃で終夜加熱して、次いで室温に冷却して、真空濃縮した。残留物を、1M HClで希釈して、30分間攪拌した。沈殿物を濾取して、表題化合物(260 mg, 42%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 474.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.40 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 5.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H).
工程2) N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
ジオキサン/MeOH(10 mL, v/v = 1/1)中のN-(4-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(261 mg, 0.551 mmol)の溶液に、NaOCl(5.5% 遊離Clイオン, 1.7 mL)および2.5M NaOH(aq)(0.3 mL)の混合溶液を、0℃で滴加した。反応溶液を、0℃で4時間攪拌して、次いで80℃に加熱して、さらに1時間攪拌した。混合物を、0℃に冷却して、その後水(15 mL)を添加した。沈殿物を、濾過により回収して、表題化合物(60 mg, 24%)を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 446.2 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion) m/z: 446.1627 [M +H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.34 (s, 1H), 7.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.43 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 165.6, 165.6, 162.1, 161.6, 160.9, 153.3, 150.0, 135.9, 134.7, 129.8, 127.8, 124.6, 123.9, 116.0, 108.3, 108.2, 101.5, 96.5, 92.8, 49.9, 26.0, 22.2.
実施例5：N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 MeCN(0.3 mL)中のN-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(22 mg, 0.05 mmol)およびピリジン(0.2 mL)の溶液に、MeCN(0.2 mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(15.5 mg, 0.15 mmol)およびDMAP(18.3 mg, 0.15 mmol)溶液を加えた。反応溶液を、60℃で終夜加熱して、次いで室温に冷却して、DCM/水(6 mL/15 mL)で希釈した。有機相を分けて、水(6 mL x 3)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE (v/v) = 5/1)、表題化合物(20 mg, 67%)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 514.3 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion) m/z: 514.1883 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 12.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 5.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.09 (dt, J = 7.9 Hz, 4.0 Hz, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
実施例6:N-(4-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(22 mg, 0.05 mmol)/無水酢酸(1 mL)の溶液に、Et3N(30 mg, 0.3 mmol)を加えた。反応溶液を、30℃で4時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。得られる残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(100% EtOAc)、表題化合物(20 mg, 74%)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 488.3 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion) m/z: 488.1733 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.32 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 14.1 Hz, 7.7 Hz, 4H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
実施例7:N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) 5-クロロ-N'-フェニルペンタンヒドラジド
DCM(340 mL)中のフェニルヒドラジン(21.6 g, 200.0 mmol)および10% Na2CO3(aq)(340 mL)の混合物に、0℃でシリンジから5-クロロペンタノイルクロリド(31.0 g, 200.0 mmol)を加えた。この反応溶液を、室温まで温めて、終夜攪拌して、次いでDCM(150 mL)で希釈した。有機相を分けて、2M HCl(aq)(250 mL x 5)、その後塩水(250 mL)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる残留物を、EtOAc/n-ヘキサン中(80 mL/240 mL)で再結晶化して、表題化合物(19.6 g, 44%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 227.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.81 (m, 2H).
工程2) エチル 3-(2-(5-クロロペンタノイル)-1-フェニルヒドラジニル)-3-オキソプロパノエート
3-エトキシ-3-オキソプロパン酸(38.5 g, 291 mmol)/トルエン(290 mL)の溶液に、SOCl2(68.6 g, 582 mmol)を加えた。反応溶液を、110℃で6時間加熱して、次いで真空で濃縮して、エチル 3-クロロ-3-オキソプロパノエートを褐色油として得て、これを更なる精製をせずに直ちに次工程に使用した。
DCM(582 mL)中の5-クロロ-N'-フェニルペンタンヒドラジド(22 g, 97 mmol)およびNa2CO3(31 g, 291 mmol)の懸濁液に、エチル 3-クロロ-3-オキソプロパノエート/DCM(50 mL)溶液をゆっくりと加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌して、次いでCelite(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を、DCM/水(100 mL/50 mL)で希釈した。有機相を分けて、水(150 mL x 2)で洗い、その後塩水(150 mL)、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(n-ヘキサン/EtOAc (v/v) = 3/2)、表題化合物(25 g, 76%)を褐色油として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 341.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.28 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 5H), 4.31-4.17 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H).
工程3) エチル 3-オキソ-3-((2-オキソピペリジン-1-イル)(フェニル)アミノ)プロパノエート
エチル 3-(2-(5-クロロペンタノイル)-1-フェニルヒドラジニル)-3-オキソプロパノエート(25 g, 73 mmol)/DMF(219 mL)の溶液に、0℃で、NaH(鉱油中で60%分散, 8.8 g, 219 mmol)を少量ずつ加えた。この反応溶液を、室温まで温めて、終夜攪拌した。混合溶液を、飽和NaH2PO4(水溶液)を用いてpH7に調整して、次いで濾過した。有機相を、分離して、水相を、EtOAc(200 mL x 4)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、表題化合物(20 g, 90%)を褐色油として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 305.2 [M+H]+.
工程4) エチル 2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート
エチル 3-オキソ-3-((2-オキソピペリジン-1-イル)(フェニル)アミノ)プロパノエート(20 g, 66 mmol)/DBU(20.0 mL)の溶液を、50℃で終夜攪拌して、次いで室温に冷却して、水(20 mL)で希釈した。混合溶液を、飽和NaH2PO4(水溶液)を用いてpH7に調整して、次いで、DCM(100 mL x 6)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。表題化合物(17 g, 90%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 287.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程5) 2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
エチル 2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(18 g, 62.8 mmol)/EtOH(100 mL)の溶液に、1.6 M NaOH(aq)(100 mL)を加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌して、次いで真空で濃縮して、EtOHを除去した。得られた残留物を、DCM(20 mL x 2)で洗い、2M HCl(aq)を用いてpH2に調整した。沈殿物を、濾過により回収して、表題化合物(10.7 g, 66%)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 259.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.58-7.55 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).
工程6) N-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
6-アミノピリジン-3-オール塩酸塩(2.55 g, 17.4 mmol)/DMF(23 mL)の溶液に、KOH(1.624 g, 29 mmol)を加えた。混合溶液を、室温で30分間攪拌して、2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(3.0 g, 11.6 mmol)、HOAT(316 mg, 2.32 mmol)およびEDCI(4.48 g, 23.2 mmol)を加えた。反応溶液を、60℃で終夜加熱して、次いで室温に冷却して、水(230 mL)で希釈して、DCM(100 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(100 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、DCM/EtOAc/PE(30 mL/30 mL/30 mL)中で再結晶化して、表題化合物(2.8 g, 69%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 351.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.5 Hz, 6.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.9 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H).
工程7) N-(5-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
4-クロロピコリンアミド(1.44 g, 9.2 mmol)およびN-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(2.80 g, 8.0 mmol)/DMF(16 mL)の溶液に、t-BuOK(1.80 g, 16.0 mmol)を加えた。反応溶液を、130℃で終夜加熱して、次いで室温に冷却して、水(160 mL)で希釈した。混合溶液を、室温で終夜攪拌し続けて、次いで濾過した。固体を、真空で乾燥させて、表題化合物(2.9 g, 78%)を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 471.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 3次いで濾過した。H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 5.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H).
工程8) N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7- ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
N-(5-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(2.9 g, 6.2 mmol)/ジオキサン/MeOH(62 mL, v/v = 1/1)の溶液に、0℃で、NaOCl(5.5% 遊離Clイオン, 30 mL)および2.5M NaOH(aq)(3.1 mL)の混合溶液を加えた。反応溶液を、0℃で4時間攪拌して、次いで60℃に加熱して、終夜攪拌した。混合溶液を、0℃に冷却して、その後水(360 mL)を添加した。沈殿物を、濾過により回収して、表題化合物(1.02 g, 37%)を、淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 443.1 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion) m/z: 443.1840 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.05 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 5.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 165.8, 162.9, 162.1, 161.6, 153.8, 150.1, 149.4, 146.6, 141.5, 133.0, 131.5, 129.9, 129.4, 128.0, 114.4, 102.2, 95.9, 93.8, 46.6, 23.9, 22.2, 18.8.
実施例8：N-(5-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(100 mg, 0.226 mmol)/ピリジン(1 mL)の溶液に、0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(142 mg, 1.36 mmol)を滴加した。反応溶液を、室温まで温めて、終夜攪拌した。混合溶液を、水(10 mL)で希釈して、DCM(6 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水(10 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 40/1)、表題化合物(37 mg, 32%)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 511.1 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion) m/z: 511.2125 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 5.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.90-0.89 (m, 2H).
実施例9：N-(5-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(100 mg, 0.226 mmol)/無水酢酸(2 mL)の溶液に、Et3N(137 mg, 1.36 mmol)を加えた。反応溶液を、30℃で終夜攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 40/1)、表題化合物(55 mg, 50%)を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 485.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.09 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 14.2 Hz, 4.3 Hz, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 5.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
実施例10：N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) 2-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フェニルヒドラジニル)-2-オキソエトキシ)酢酸
DMF(190 mL)中のtert-ブチル 1-フェニルヒドラジンカルボキシレート(25.2 g, 121 mmol)およびジグリコール酸無水物(16.8 g, 145.2 mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(12.8 g, 121 mmol)を室温で加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌して、次いでCelite(登録商標)パッドを通して濾過して、固体物質を、EtOAc(50 mL)で洗った。濾液を真空濃縮した。残留物を、H2O(180 mL)に加えて、EtOAc(50 mL x 5)により抽出して、水相をNaH2PO4(水溶液)を用いてpH6-7に調整して、次いでEtOAc(50 mL)により抽出した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、表題化合物(28.3 g, 73%)を黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 225.2 [M-100+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.67 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程2) tert-ブチル 2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセチル)-1-フェニルヒドラジンカルボキシレート
2-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-フェニルヒドラジニル)-2-オキソエトキシ)酢酸(10.7 g, 33 mmol)/THF(140 mL)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(9.24 mL, 66 mmol)、次いでイソブチルクロロカーボネート(5.2 mL, 39.6 mmol)をシリンジから加えた。反応溶液は、Et3N-HCl塩が形成したために濁った。反応溶液を、0℃で2時間攪拌して、次いで濾過した。濾液を、0℃に冷却して、NaBH4(5 g, 132 mmol)/H2O(60 mL)を加えた。反応溶液を、0℃で1時間攪拌して、次いで混合物をH2O(100 mL)に加えて、EtOAc(200 mL x 2)で抽出した。有機相を合わせて、1M NaH2PO4(100 mL)水溶液、次いで塩水(100 mL)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を真空濃縮して、表題化合物(8.7 g, 85%)を黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI, neg, ion): 309.2 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.54 (s, 1H), 7.60-7.23 (m, 4H), 7.25-7.04 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程3) terｔ-ブチル (3-オキソモルホリノ)(フェニル)カルバメート
乾燥THF(180 mL)中のtert-ブチル 2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセチル)-1-フェニルヒドラジンカルボキシレート(27.6 g, 89 mmol)およびPPh3(35 g, 133.5 mmol)の溶液に、0℃で、N2雰囲気下において、DIAD/THF(120 mL)溶液を、シリンジからゆっくりと加えた。反応溶液を、室温まで温めて、終夜攪拌した。反応混合液を、濾過して、濾液を、EtOAc(800 mL)に加えて、H2O(300 mL x 2)、続いて塩水(300 mL)で洗った。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/hex (v/v) = 1/10-1/5)、表題化合物(29.7 g,100%)を黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 193.1 [M-100+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.37 (dd, J = 9.8, 3.8 Hz, 4H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.27 (q, J = 16.5 Hz, 2H), 4.01-3.86 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程4) 4-(フェニルアミノ)モルホリン-3-オン
tert-ブチル (3-オキソモルホリノ)(フェニル)カルバメート(29.7 g, 102 mmol)/EtOAc(50 mL)の溶液に、HCl /EtOAcの飽和溶液(350 mL)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。混合溶液を、0℃に冷却して、NaOH溶液(3M aq)を用いてpH = 7-8に調整して、次いで混合溶液をEtOAc(100 mL x 3)により抽出して、有機相を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。表題化合物(12 g, 61%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 193.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 14.3, 9.3 Hz, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H).
工程5) エチル 3-オキソ-3-((3-オキソモルホリノ)(フェニル)アミノ)プロパノエート
DCM(400 mL)中の4-(フェニルアミノ)モルホリン-3-オン(9 g, 46.8 mmol)およびNa2CO3 (32.3 g, 305 mmol)の溶液に、エチルマロノイルクロリド(42.2 g, 281 mmol)を加えた。反応溶液を、室温で4時間攪拌した。反応溶液を濾過して、濾液をH2O(500 mL)に加えた。水相を、EtOAc(200 mL x 2)により抽出して、有機相を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。得られる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/hex (v/v) = 1/10-1/2)、表題化合物(15 g, 100%)を黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 307.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.54-7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H).
工程6) エチル 2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキシレート
エチル 3-オキソ-3-((3-オキソモルホリノ)(フェニル)アミノ)プロパノエート(15 g,49 mmol)/DBU(16 mL)の溶液を、50℃に温めて、終夜攪拌した。混合溶液を、室温に冷却して、飽和NaH2PO4水溶液を用いてpH = 7に調整した。濾過して、濾液をEtOAc(50 mL x 6)により抽出した。有機相を合わせて、塩水(50 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/hex (v/v) = 7/10-8/10)、表題化合物(13 g, 93%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 289.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程7) 2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボン酸
エチル 2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキシレート(13 g, 45 mmol)/EtOH(70 mL)の溶液に、1.6N NaOH水溶液(70 mL)を加えた。反応混合溶液を、室温で終夜攪拌した。混合溶液を、真空濃縮して、EtOHを除去して、水相をDCM(30 mL x 3)で洗い、次いで水相を、2N HCl水溶液を用いて、pH = 2に酸性化して、室温で2時間攪拌して、濾過して、固体物質を合わせて、表題化合物(9.2 g, 79%)を、淡黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 261.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.55 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H).
工程8) N-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
6-アミノピリジン-3-オール塩酸塩(3.2 g, 21.5 mmol)/DMF(25 mL)の溶液に、KOH(1.9 g, 33.8 mmol)を室温で加えて、反応溶液を、室温で30分間攪拌して、次いで該溶液を、2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボン酸(3.5 g, 13.5 mmol)、HOAT(367 mg, 2.7 mmol)およびEDCI(5.2 g, 27.0 mmol)に少量ずつ加えた。反応溶液を、60℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、水(250 mL)を加えて、2時間攪拌して、濾過して、固体を集めて、60℃で5時間、真空で乾燥させて、表題化合物(2.65 g, 56%)を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 353.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.48 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.20 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.09 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 4.6 Hz, 2H).
工程9) N-(5-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
DMF(12 mL)中の4-クロロピコリンアミド(1.07 g, 6.9 mmol)およびN-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(2.10 g, 6.0 mmol)の溶液に、t-BuOK(1.35 g, 12.0 mmol)を加えた。反応溶液を、130℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、水(120 mL)で希釈して、室温で終夜攪拌を継続させて、濾過して、収集物である表題化合物(2.2 g, 78%)を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 473.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.86 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.9 Hz, 2H).
工程10) N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
EtOH(35 mL)、MeCN(35 mL)および水(17 mL)の混合溶媒中のN-(5-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(2.1 g, 4.4 mmol)の溶液に、0℃で、PhI(OAc)2(1.8 g, 5.6 mmol)を加えた。混合溶液を、0℃で30分間攪拌して、次いで室温まで昇温させて、終夜攪拌した。反応溶液を、濾過して、固体をEtOAc(15 mL x 2)で洗い、濾液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(100% DCM〜1% MeOH/DCM)、表題化合物(900 mg, 46%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 445.1 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 445.1621 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.82 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H).
実施例11：N-(5-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
MeCN(2 mL)およびピリジン(1.2 mL)の混合溶媒中のN-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(150 mg, 0.34 mmol)の溶液に、室温で、MeCN(1.2 mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(106 mg, 1.01 mmol)およびDMAP(123 mg, 1.01 mmol)の溶液を加えた。反応混合溶液を、60℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、次いでDCM(15 mL)で希釈して、水(10 mL x 3)、続いて塩水(10 mL)を用いて洗い、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濾液を、真空濃縮して、残留物を、1/1のDCM/EtOAcの混合溶液中(6 mL)で再結晶化して、表題化合物(125 mg, 72%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 513.0 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 513.1873 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.81 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.57 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.12-1.07 (m, 2H).
実施例12：N-(5-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(100 mg, 0.23 mmol)/Ac2O(1 mL)の溶液に、Et3N(139 mg, 1.38 mmol)を加えた。懸濁液を、30℃に温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮して、残留物を、2/2/1(5 mL)比のDCM/EtOAc/hexの混合溶液中で再結晶化して、表題化合物(55 mg, 50%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 487.0 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 487.1730 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.82 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
実施例13：N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) N-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
6-アミノピリジン-3-オール塩酸塩(2.02 g, 13.8 mmol)/DMF(19 mL)の溶液に、室温でTEA(2.18 g, 21.5 mmol)を加えて、反応溶液を、室温で30分間攪拌して、次いでこの溶液に、2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボン酸(2.1 g, 8.6 mmol)、HOAT(293 mg, 2.15 mmol)およびEDCI(2.06 g, 10.75 mmol)を少量ずつ加えた。反応溶液を、60℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、水(190 mL)で希釈して、4時間濾過して、濾過して、固体を水(20 mL x 2)で洗い、60℃で4時間、真空乾燥させて、表題化合物(1.61 g, 56%)を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 337.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.34 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H).
工程2) N-(5-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
DMF(10 mL)中の4-クロロピコリンアミド(862 mg, 5.5 mmol)およびN-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(1.61 g, 4.8 mmol)の溶液に、t-BuOK(1.08 g, 9.6 mmol)を加えた。反応溶液を、130℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、水(100 mL)で希釈して、室温で終夜攪拌し続けて、濾過して、この収集物を、60℃で4時間、真空乾燥させて、表題化合物(1.7 g, 79%)を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 457.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.76 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (p, J = 7.0 Hz, 2H).
工程3) N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
EtOAc(28 mL)、CH3CN(28 mL)および水(14 mL)の混合溶媒中のN-(5-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(1.72 g, 3.8 mmol)の溶液に、0℃で、PhI(OAc)2(1.52 g, 4.7 mmol)を加えた。反応混合溶液を、0℃で30分間攪拌して、次いで室温で除去して、終夜攪拌した。反応溶液を、濾過して、固体物質を、EtOAc(20 mL)で2回洗い、濾液を、真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM：DCM/MeOH = 100/1)、表題化合物(450 mg, 28%)を、淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 429.3 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 429.1678 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (p, J = 7.1 Hz, 2H).
実施例14：N-(5-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 CH3CN(2 mL)中のN-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(150 mg, 0.35 mmol)およびピリジン(1.3 mL)の溶液に、CH3CN(1.3 mL)中のDMAP(128 mg, 1.05 mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(110 mg, 1.05 mmol)の溶液を加えた。反応混合溶液を、60℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、DCM(20 mL)および水(5 mL)で希釈して、水相をDCM(10 mL)で抽出して、有機相を合わせて、塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、濾液を、真空濃縮して、残留物を、EtOAc(5 mL)および水(5 mL)に加えて、次いで4時間攪拌して、濾過して、固体物質を集めて、60℃にて4時間真空で乾燥させて、表題化合物(120 mg, 61%)を、淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 497.0 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 497.1915 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.69 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.06-1.09 (m, 2H), 0.86-0.88 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 172.20, 166.50, 165.94, 162.63, 160.97, 153.22, 149.18, 146.61, 141.07, 134.80, 130.25, 129.46, 127.35, 123.06, 114.79, 108.05, 101.81, 98.64, 49.77, 25.72, 22.14, 15.92, 8.39.
実施例15：N-(5-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
N-(5-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-カルボキサミド(100 mg, 0.23 mmol)/Ac2O(1 mL)の溶液に、Et3N(141 mg, 1.40 mmol)を加えた。懸濁液を、30℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、水(4 mL)およびEtOAc(4 mL)を加えて、混合溶液を、室温で2時間攪拌し続けて、濾過して、固体を集めて、EtOAc(2 mL)で洗い、次いで60℃で4時間、真空で乾燥させて、表題化合物(60 mg, 55%)を淡い色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 471.3 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 471.1776 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.70 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
実施例16：N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) N-(4-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
DCM(15 mL)中の2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボン酸(500 mg, 1.92 mmol)、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)ピコリンアミド(465.6 mg, 1.89 mmol)およびHOAT(51.4 mg, 0.38 mmol)の溶液に、EDCI(555 mg, 2.89 mmol)を加えた。反応溶液を、50℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1-50/1)、表題化合物(450 mg, 48.7%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 490.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.55 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 3H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.9 Hz, 2H).
工程2) N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
EtOAc(7 mL)、MeCN(7 mL)およびH2O(3.5 mL)の混合液中のN-(4-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(450 mg, 0.92 mmol)を、0℃で、PhI(OAc)2(370.4 mg, 1.15 mmol)に加えた。混合溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。次いで、反応溶液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。混合溶液を、真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1-50/1)、表題化合物(280 mg, 66%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 462.0 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 462.1578 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.55 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 3H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.9 Hz, 2H).
実施例17：N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 MeCN(2 mL)中のN-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド (170 mg, 0.37 mmol)およびピリジン(1.2 mL)の溶液に、MeCN(1.2 mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(116 mg, 1.1 mmol)およびDMAP(134 mg, 1.1 mmol)の溶液を加えた。反応混合溶液を、60℃まで昇温させて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精して(EtOAc/PE (v/v) = 5/2-1/1.5)、表題化合物(100 mg, 51.3%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 530.0 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 530.1837 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.86 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01-7.87 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.54 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.38-7.27 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.09 (dt, J = 17.8, 8.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.32-1.14 (m, 2H), 0.81-0.72 (m, 2H).
実施例18：N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
工程1) N-(4-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
DCM(15 mL)中の2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボン酸(500 mg, 1.92 mmol)、4-(4-アミノフェノキシ)ピコリンアミド (431 mg, 1.89 mmol)およびHOAT(51.4 mg, 0.38 mmol)の溶液に、EDCI(555 mg, 2.89 mmol)を加えた。反応溶液を、50℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1-50/1)、表題化合物(680 mg, 74.15%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 472.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
工程2) N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
EtOAc(16 mL)、MeCN(16 mL)およびH2O(8 mL)の混合液中のN-(4-((2-カルバモイルピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(650 mg, 1.38 mmol)の溶液に、0℃で、PhI(OAc)2(666.76 mg, 2.07 mmol)を加えた。混合溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。次いで、反応溶液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。混合溶液を、真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/1-50/1)、表題化合物(561 mg, 91.8%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 444.3 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 444.1861 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.37 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.53 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
実施例19：N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 MeCN(2.7 mL)中のN-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-3-フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(222 mg, 0.5 mmol)およびピリジン(1.6 mL)の溶液に、MeCN(1.6 mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(157 mg, 1.5 mmol)およびDMAP(183 mg, 1.5 mmol)の溶液を加えた。反応混合溶液を、60℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 100/0-100/1)、表題化合物(100 mg, 39.1%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 512.3 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 512.1884 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.81 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 2H), 0.77 (m, 2H).
実施例20：N-(4-((2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 N-(4-((2-アミノピリジン-4-イル)オキシ)-フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミド(1.2 g, 2.7 mmol)/酢酸アセチル(20 mL)の溶液に、Et3N(1.63 g, 16.1 mmol)を加えた。反応混合溶液を、50℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮して、残留物を、DCM/EtOAc/PE = 2/2/1(30 mL)溶液に加えて、2時間攪拌した。混合溶液を、濾過して、表題化合物(800 mg, 60%)を、白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 486.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.51 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H).
実施例21：N-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) N-(5-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
DMF(2.4 mL)中の3,4-ジクロロピコリンアミド(263 mg, 1.38 mmol)およびN-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(420 mg, 1.20 mmol)の溶液に、t-BuOK(269 mg, 2.40 mmol)を加えた。反応溶液を、130℃まで昇温させて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、水(24 mL)で希釈して、室温で終夜攪拌し続けて、濾過し、回収物を、60℃で5時間、真空で乾燥させて、表題化合物(489 mg, 81%)を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 505.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.13 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H).
工程2) N-(5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
EtOAc(7.2 mL)、CH3CN(7.2 mL)およびH2O(3.6 mL)の混合溶媒中のN-(5-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(489 mg, 0.97 mmol)の溶液に、0℃で、PhI(OAc)2(390 mg, 1.21 mmol)を加えた。混合溶液を、0℃で30分間攪拌し続けて、次いで室温まで昇温させて、終夜攪拌した。反応溶液を、濾過して、濾液を真空濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM〜MeOH/DCM = 1/100)、表題化合物(260 mg, 56%)を、淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 476.9 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 477.1391 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm):11.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 163.53, 161.81, 160.77, 156.67, 155.51, 149.52, 146.87, 146.60, 140.85, 133.00, 129.98, 129.64, 128.80, 126.56, 114.68, 103.09, 102.85, 98.21, 47.42, 23.77, 22.60, 19.72.
実施例22：N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) 3,4-ジクロロピコリンアミド
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(12.4 mL, 74.4 mmol)/ジエチルエーテル(100 mL)の溶液に、0℃で15分間かけてシリンジにより、n-BuLi/ヘキサン(2.5 M, 46 mL, 115 mmol)を加えた。得られる溶液を、0℃で0.5時間、そして-78℃で0.5時間攪拌した。この混合溶液に、15分かけて、シリンジから3,4-ジクロロピリジン(10.00 g, 67.6 mmol)/ジエチルエーテル(40 mL)の混合溶液を加えた。得られる混合溶液を、2時間-78℃で攪拌した後に、イソシアナトトリメチルシランを添加した(94%純度, 13.4 mL, 101.4 mmol)。添加後に、冷却浴を外して、反応混合溶液を、2時間、室温まで昇温させた。反応混合溶液を、酢酸(13.52 g, 225.2 mmol)および水(70 mL)を用いてクエンチした。混合溶液を、終夜攪拌して、形成した白色固体を、濾過により回収して、水で洗った。濾液を、EtOAc(50 mL x 3)で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、次いで真空で濃縮した。残留物を、PE/EtOAc = 2/1 (100 mL)により混ぜて、白色固体を得た。2つの固体量部を一緒に合わせて、表題化合物(6.95 g, 53.9%)を得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 191 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
工程2) 4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロピコリンアミド
4-アミノフェノール塩酸塩(436.8 mg, 3 mmol)/DMF(6 mL)の溶液に、t-BuOK(841 mg, 7.5 mmol)を0℃で加えた。混合物を、0℃で15分間攪拌した後に、3,4-ジクロロピコリンアミド(570 mg, 3 mmol)を加えた。反応混合溶液を、80℃まで昇温させて、終夜攪拌した。反応混合溶液を真空濃縮した。残留物を、H2O(10 mL)に加えて、濾過した。濾過ケーキを、H2O(2 mL)で洗い、真空乾燥させた。濾液をEtOAc(10 mL x 2)により抽出した。有機相を、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(15 mL/5 mL)と混合して、黄色の固体を得た。2量部の固体を、一緒に集めて、表題化合物(510 mg, 64.3%)を得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 264.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 12.5, 7.2 Hz, 3H), 5.21 (s, 2H).
工程3) N-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
DCM(15 mL)中の2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(510 mg, 1.98 mmol)、4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロピコリンアミド (510 mg, 1.94 mmol)およびHOAT(52 mg, 0.39 mmol)の溶液に、EDCI(558 mg, 2.91 mmol)を加えた。反応溶液を、50℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮した。残留物を、DCM/EtOAc/H2O(20 mL/10 mL/10 mL)で1時間混合した。混合溶液を、濾過して、フィルターケーキを真空で乾燥させて、表題化合物(539 mg, 55.3%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 504.3 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.66 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 5.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H).
工程4) N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
EtOAc(8 mL)、MeCN(8 mL)およびH2O(4 mL)の溶媒混合液中のN-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(539 mg, 1.03 mmol)を、0℃で、PhI(OAc)2(500 mg, 1.55 mmol)に加えた。混合溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。次いで、反応溶液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。混合溶液を濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(4 mL /4 mL)で1時間混合した。混合溶液を、濾過して、フィルターケーキを真空で乾燥させて、表題化合物(254 mg, 51.9%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 476.0 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 476.1447 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.66 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 5.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H).
実施例23：N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2017513893
 工程1) 4-アミノ-2-フルオロフェノール
EtOH(50 mL)およびH2O(18 mL)中の2-フルオロ-4-ニトロフェノール(1.57 g, 10 mmol) の溶液に、Fe(2.24 g, 40 mmol)およびNH4Cl(4.24 g, 80 mmol)を加えた。反応混合溶液を、室温で終夜攪拌した。混合溶液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物を、H2O(50 mL)に加えて、EtOAc(60 mL x 2)により抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(v/v, 10 mL/15 mL)で混合して、濾過して、表題化合物(700 mg, 55.1%)を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 128.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 10.0, 8.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 13.4, 2.6 Hz, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 4.66 (s, 2H).
工程2) 4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-クロロピコリンアミド
DMF(4 mL)中の4-アミノ-2-フルオロフェノール(381 mg, 3 mmol)および3,4-ジクロロピコリンアミド(570 mg, 3 mmol)の溶液に、t-BuOK(404 mg, 3.6 mmol)を加えた。反応混合溶液を、80℃まで温めて、終夜攪拌した。混合溶液を、H2O(15 mL)に加えて、濾過した。フィルターケーキを、H2O(2 mL)で洗い、真空で乾燥させて、表題化合物(508 mg, 60.2%)を黒色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 282.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H).
工程3) N-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
DCM(15 mL)中の2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(476 mg, 1.84 mmol)、4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-3-クロロピコリンアミド(508 mg, 1.8 mmol)およびHOAT(49 mg, 0.36 mmol)の溶液に、EDCI(518 mg, 2.7 mmol)を加えた。反応溶液を、50℃まで温めて、終夜攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、真空濃縮した。残留物を、DCM/EtOAc/H2O(20 mL /10 mL /10 mL)で1時間混合した。この混合溶液を、濾過して、フィルターケーキを真空で乾燥させて、表題化合物(318 mg, 33.9%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 521.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.83 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.43-7.32 (m, 2H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
工程4) N-(4-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
EtOAc(8 mL)、MeCN(8 mL)およびH2O(4 mL)の混合溶液中のN-(4-((2-カルバモイル-3-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(318 mg, 0.61 mmol)に、0℃で、PhI(OAc)2(295 mg, 0.915 mmol)を加えた。混合溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。次いで、反応混合溶液を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。混合溶液を濾過した。濾液を真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/MeOH (v/v) = 50/1)、表題化合物(203.3 mg, 67.6%)を白色固体として得た。
LC-MS (ESI, pos, ion): 493.9 [M+H]+;
Q-TOF (ESI, pos, ion): 494.1395 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.78 (s, 1H), 7.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 5.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 14.5, 9.1 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H).
生物学的試験
分析に用いるLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズの真空デガッサー、バイナリポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、サーモスタットカラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を有するAgilent G6430三連四重極質量分析計から構成される。定量分析は、MRMモードを用いて行った。MRMトランジションについてのパラメーターを表Aに示す。
Figure 2017513893
Agilent XDB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5μMカラムを分析に用いた。5μLの試料を注入した。分析条件：移動相は、(A)0.1％ギ酸/水および(B)0.1％ギ酸/メタノールである。流量は、0.4 mL/minである。移動相のグラジエントを表Bに示す。
Figure 2017513893
別法として、G1312Aバイナリポンプ、G1367AオートサンプラーおよびG1314C UV検出器を備えるAgilent 6330シリーズのLC/MS/MS分析計を本分析に用いた。ESI源をLC/MS/MS分析計に用いた。分析は、必要に応じて陽イオンモードで行い、各分析物のMRMトランジションは標準溶液を用いて最適化された。Capcell MP-C18 100 x 4.6 mm I.D., 5μM カラム(Phenomenex, Torrance, California, U.S.A)を分析中に用いた。移動相は、(A) 5 mM 酢酸アンモニア、0.1％MeOH/水：(B) 5 mM 酢酸アンモニア、0.1％MeOH(70：30、v/v)/アセトニトリルであった。流量は0.6 mL/minであった。カラムを周囲環境温度で維持した。20μLの試料を注入した。
実施例A:ヒトおよびラットの肝ミクロソームにおける化合物安定性
ヒトまたはラットの肝ミクロソームのインキュベーションを、ポリプロピレンチューブ中で2連にて行った。代表的なインキュベーション混合物は、200 μLのリン酸カリウム緩衝液(PBS、100 mM、pH 7.4)の全量中にヒトまたはラットの肝ミクロソーム(0.5 mg タンパク質/mL)、目的とする化合物(5 μM)およびNADPH(1.0 mM)で構成される。化合物をDMSOに溶解させ、PBSで希釈して、DMSOの最終濃度が0.05％とした。酵素反応を、3分間プレインキュベーション後に、タンパク質を添加して開始させ、空気開放系の水浴中において、37℃でインキュベートした。反応を、様々な時点(0、5、10、15、30、60分)で、等量の氷冷アセトニトリルを添加することにより終了させた。試料を、LC/MS/MSアッセイまで-80℃で保管した。
ヒトまたはラットの肝ミクロソームのインキュベーション混合物中の化合物濃度を、LC/MS/MS法により決定した。濃度範囲内の直線性の範囲を、各試験化合物について決定した。
陰性コントロールとして変性させたミクロソームを用いて、並列してインキュベーションを行い、反応を37℃でインキュベーション後の様々な時点(0、15、60分)で停止させた。
デキストロメトルファン(70μM)を、陽性コントロールとして選択し、反応を37℃でインキュベーション後、様々な時点(0、5、10、15、30、60分)で終了させた。陽性および陰性コントロールの試料両方を、ミクロソームのインキュベーション系の完全性を保証するために各アッセイに含める。
別法として、ヒト(またはラット)肝ミクロソームにおいて、本明細書に開示された幾つかの化合物の安定性を、以下のプロトコルにて行ってもよい。本インキュベーションをポリプロピレンチューブ内にて二連で行なった。代表的なインキュベーション混合物は、30 μL K-緩衝液(1.0 mM EDTAを含有, 100 mM, pH7.4)の全量中に、肝ミクロソーム(終濃度：0.5 mg タンパク質/mL)、化合物(終濃度：1.5 μM)で構成される。化合物を、DMSO中に溶解し、K-緩衝液で希釈して、DMSOの終濃度を0.2%とした。酵素反応を、10分間プレインキュベーション後に、NADPH(終濃度：2 mM)(15 μL)を添加して開始させ、37℃のインキュベーター内でインキュベートした。反応を、様々な時点(0、15、30、60分)で、アセトニトリル(ISを含有)(135 μL)を添加することにより終了させた。タンパク質を、遠心分離(4000rpm, 10 min)により除去した。上清を、LCMS/MS分析のために回収した。
上記プロトコルにおいて、ケタンセリン(1 μM)を、陽性コントロールとして選び、反応を、37℃でのインキュベーション後に様々な時点で(0、15、30、60分)終了した。陽性コントロール試料を、ミクロソームのインキュベーション系の完全性を保証するために各アッセイに含める。
データ分析
ヒトまたはラットの肝ミクロソームのインキュベーション中の化合物濃度を、各反応についての0時点のコントロールに対するパーセンテージとしてプロットした。インビボにおけるCLintを外挿した(参照：Naritomi, Y.; Terashita, S.; Kimura, S.; Suzuki, A.; Kagayama, A.; and Sugiyama、Y.; Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metab. Dispos., 2001, 29:1316-1324)。
表1は、ヒトおよびラットの肝臓ミクロソームにおいて本明細書に開示した幾つかの実施例の安定性を挙げたものである。表1に示されたとおり、本明細書に開示された化合物は、ヒトおよびラットの肝ミクロソームにおいて該化合物をインキュベートした場合に、所望の半減期(T1/2)およびクリアランス(CLint)を示した。
Figure 2017513893
実施例B：マウス、ラット、イヌおよびサルにおける本明細書に記載の化合物の静脈内および経口投与後の薬物動態の評価
本明細書に開示された化合物を、マウス、ラット、イヌまたはサルにおける薬物動態試験で評価した。化合物を、水溶液、2% HPMC + 1% TWEEN(登録商標)80/水の溶液、5% DMSO + 5% ソルトール/生理食塩水、4% MC 懸濁液またはカプセルとして投与した。静脈内投与については、動物は、1または2 mg/kgの投与量で一般的に投与される。経口(p.o.)投与については、マウスおよびラットは、5または10 mg/kgの投与量で一般的に投与され、そしてイヌおよびサルは10 mg/kgの投与量で一般的に投与される。血液試料(0.3 mL)を、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12および24時間の時点で、または0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間の時点で採取し、3,000または4000 rpmで2〜10分間遠心分離する。血漿液を回収し、上記のとおりLC/MS/MSにより分析するまで-20℃または-70℃で保管する。
表2は、本明細書に開示された化合物のラットにおけるPKプロファイルを挙げたものである。本明細書に開示された化合物は、望ましいクリアランス(CL)、半減期(T1/2)、暴露(AUClast)およびアベイラビリティ(F)を示す最適化された薬物動態特性を示した。

Figure 2017513893
受容体チロシンキナーゼ、例えばAxl、Mer、c-Metおよび／またはRon関連活性の阻害剤として、かつ異種移植動物モデルにおいて抗腫瘍剤として、本明細書に開示された化合物の効力を、以下のように評価できる。アッセイの結果から、本明細書に開示された特定の化合物は、Axl、Mer、c-Metおよび／またはRonリン酸化を強力に阻害し、かつある異種移植モデルにおいて、強い用量依存性の抗腫瘍活性を示すことが実証できた。
実施例C:キナーゼ活性アッセイ
キナーゼアッセイのための一般的な記載
キナーゼアッセイを、γ-33P ATPの固定化ミエリン塩基性タンパク質(MBP)への取り込みを測定することにより実施することができる。高結合能白色384ウェルプレート(Greiner)を、60μL/ウェルで、トリス緩衝生理食塩水(TBS；50 mM Tris pH 8.0, 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl)中の20μg/mL MBPを、4℃で24時間インキュベーションすることにより、MBP(Sigma #M-1891)でコーティングした。プレートを100μLのTBSで3回洗浄する。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液(5 mM Hepes, pH 7.6, 15 mM NaCl, 0.01％ウシγグロブリン(Sigma #I-5506)、10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.02％ TritonX-100)中の全量34μLにおいて行う。化合物の希釈をDMSOで行い、アッセイウェルに1％の最終DMSO濃度で加える。各データポイントを2回測定し、個々の化合物の測定のために、少なくとも2連にて2回アッセイを行う。酵素を、例えば10 nMまたは20 nMの最終濃度で加える。未標識ATPおよびγ-33P ATPの混合物を加え、反応を開始する(通常、ウェル当たり2 x 106 cpmのγ-33P ATP(3000 Ci/mmole)および10μM 未標識ATP)。この反応を、1時間室温で振とうしながら行う。プレートをTBSで7回洗浄し、続いて50μL/ウェルのシンチレーション液体(ウォレス(Wallac))を加える。プレートを、ウォレス製トリルックス(Trilux)カウンターを用いて読み取る。これは、上記アッセイに関する単なる1つの形式に過ぎず；当業者には公知の様々な他の形式が実施できる。
上記アッセイ手順を、阻害についてのIC50および／または阻害定数Kiを測定するために用いることができる。IC50は、アッセイ条件下に酵素活性を50％減少させるのに必要とされる化合物濃度として定義される。IC50値は、1/2 log希釈系列を用いて10点の曲線を作成することにより評価される(例えば、代表的な曲線を、以下の化合物濃度を用いて作成し得る：10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μMおよび0μM)。
Axl(h)アッセイ
Axl(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM KKSRGDYMTMQIG、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500 cpm/pmol, 必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。Mg ATP混合物の添加により反応を開始する。室温で40分間、インキュベーション後に、3% リン酸溶液の添加により、反応を停止する。次いで、この反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat 上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
Mer(h)アッセイ
Mer(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、30 mM NaCl、250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500 cpm/pmol, 必要に応じた濃度)と共にインキュベートした。Mg ATP混合物の添加により反応を開始する。室温で40分間、インキュベーション後に、3% リン酸溶液の添加により、反応を停止する。次いで、この反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat 上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
c-Met(h)アッセイ
Met(h)を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM KKKSPGEYVNIEFG、10 mM 酢酸Mgおよび[γ-33P-ATP](比活性 約500 cpm/pmol, 必要に応じた濃度)と共にインキュベートする。Mg ATP混合物の添加により反応を開始する。室温で40分間、インキュベーション後に、3% リン酸溶液の添加により、反応を停止する。次いで、この反応溶液(10 μL)を、P30 filtermat 上にスポットして、75 mM リン酸中で3回5分間洗い、メタノールで1回洗った後に、乾燥させて、シンチレーション計測を行う。
本明細書に開示された化合物は、Mer(h)およびc-Met(h)アッセイにおいて強力な活性を示した。表3は、Mer(h)およびc-Met(h)アッセイにおいて本明細書で述べた幾つかの実施例化合物のIC50を挙げたものである。
Figure 2017513893
本明細書に記述されたキナーゼアッセイを、Millipore UK Ltd, Dundee Technology Park, Dundee DD2 1SW, UKで行った。
別法として、化合物のキナーゼ活性を、キノームスキャン(KINOMEscan)(登録商標)を用いて測定することができ、これは化合物が、固定された活性部位特異的リガンドと競合する能力を、定量的に測定する競合結合アッセイに基づくものである。このアッセイは、DNA-タグ化キナーゼ；固定化リガンド；および試験化合物の3成分を組み合わせることにより行った。試験化合物が固定化リガンドと競合する能力を、DNAタグの定量的PCRにより測定した。
殆どのアッセイについては、キナーゼ-タグ化T7ファージ株をBL21株由来のE・コリ宿主において調製した。E・コリを対数期に増殖させ、T7ファージに感染させ、振とうしながら32℃で溶解するまでインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して、細胞残屑を取り除いた。残りのキナーゼを、HEK-293細胞中で産生させ、次にqPCR検出のためにDNAでタグ化した。ストレプトアビジン-被覆磁気ビーズを、ビオチン化小分子リガンドと共に、室温で30分間処理し、キナーゼアッセイのためのアフィニティ樹脂を作成した。リガンド化ビーズを、過剰なビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー(SEABLOCK商標(ピアース)、1％BSA、0.05％ TWEEN(登録商標)20、1 mM DTT)で洗浄して、結合していないリガンドを取り除き、非特異的結合を減少させた。結合反応物を、キナーゼ、リガンド化アフィニティビーズおよび試験化合物を1 x 結合バッファー(20％SEABLOCK商標、0.17 x PBS、0.05％TWEEN(登録商標)20、6 mM DTT)中で結合させることにより会合させた。全ての反応を、ポリスチレン製の96-ウェルプレートにおいて0.135 mLの最終容量中で行った。アッセイプレートを、室温で振とうしながら1時間インキュベートし、アフィニティビーズを洗浄バッファー(1 x PBS、0.05％ TWEEN(登録商標)20)で洗浄した。その後、ビーズを溶離バッファー(1 x PBS、0.05％ TWEEN(登録商標)20、0.5μM 非ビオチン化親和性リガンド)中に再懸濁させ、室温で振とうしながら30分間インキュベートする。溶離液中のキナーゼ濃度を、qPCRにより測定した。
本明細書に記載のキナーゼ活性アッセイは、KINOMEscan(登録商標) Profiling Service(DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, USA)を用いて行った。
実施例D：腫瘍異種移植モデル
本明細書に開示された化合物の効力を、腫瘍形成の標準マウスモデルにて評価した。ヒト腫瘍細胞(例えば、U87MG 膠芽細胞腫細胞、MKN45 胃腺癌細胞、MDA-MB-231 乳腺腺癌細胞、またはCaki-1 腎臓癌細胞, 全てATCCから入手)を、培地に播種培養し、収集し、6-7週齢の雌の無胸腺ヌードマウス(BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.)の脾腹に皮下注射した(n = 10；ビヒクル群, n = 8；投薬群)。腫瘍体積が100-250 mm3に到達した時に、動物を、ビヒクルコントロール群(例えば, 2% HPMC + 1% Tween-80/水)および化合物群へと無作為に分けた。その後、腫瘍細胞チャレンジの0日目〜15日目のいずれかの時点で、強制経口投与による化合物の投与(例えば, 3-50 mpk/投薬, 2% HPMC + 1% Tween-80/水に溶解させた)を開始して、通常、実験期間中に、これを1日1回継続させた。
腫瘍成長阻害(TGI)分析
腫瘍成長の進行を、腫瘍体積により評価し、時間関数として記録した。皮下腫瘍の長軸(L)および短軸(W)を、1週間に2回、測径器にて測定して、この腫瘍体積(TV)を(L x W2)/2)として算出した。TGIを、ビヒクル治療マウスおよび薬剤治療マウスの腫瘍体積中央値の差から算出して、以下の関係より、ビヒクル治療対照群の腫瘍体積中央値に対する割合として表した：
Figure 2017513893
反復測定分散分析(RMANOVA)により、最初の統計解析を行い、続いて多重比較のためのScheffe事後検定を行った。ビヒクル単独(2% HPMC + 1% Tweem-80 またはそれに類似するもの)は、陰性コントロールである
最後に、本発明を実施する代替方法があることに留意するべきである。従って、発明の態様は、限定的な例ではなく、例示的な例であると考えられるべきであり、また本発明は、本明細書に記載される詳細に制限されるものではないが、添付の請求の範囲の範囲および等価な範囲の範囲内において変更され得る。本明細書に列挙したすべての刊行物および特許は、出典明示により本明細書の一部とする。

Claims (31)

  1. 式(I):
    Figure 2017513893
     [式中:
    Qは、H、ORa、NRaRb、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)Rd、-N(Rc)C(=O)ORaまたは-N(Rc)C(=O)NRaRbであり;
    Uは、CR7またはNである、但し、UがNである場合、該化合物は、2-オキソ-1-フェニル-N-(5-((2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-カルボキサミドまたは1-(ブタ-1,3-ジエン-2-イル)-2-オキソ-N-(5-((2-(ピロリジン-1-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドではない;
    Xは、H、C1-C6アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であり、ここで前記C1-C6アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)の各々は、F、Cl、Br、CN、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C4アルキレン)-ORaおよび-(C1-C4アルキレン)-NRaRbから独立して選択された1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよい;
    各Yは、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリール、-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)、ORa、NRaRb、-(C1-C4アルキレン)-ORaまたは-(C1-C4アルキレン)-NRaRbであり；
    mは、0、1、2、3、4であり;
    Wは、-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-または-(CH2)nS-であり、ここでnは、0、1、2、3または4である;
    R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、N3、ORa、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり;
    Ra、RbおよびRcの各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一体となって、3-8員複素環を形成しており、ここで前記C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリール、-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)および3-8員複素環の各々は、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよく;および
    Rdは、H、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールまたは-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)であり、ここで前記C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-(C1-C4アルキレン)-(C3-C8シクロアルキル)、3-8員ヘテロサイクリル、-(C1-C4アルキレン)-(3-8員ヘテロサイクリル)、C6-C10アリール、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、5-10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4アルキレン)-(5-10員ヘテロアリール)の各々は、F、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(C1-C4アルキレン)-ORaおよび-(C1-C4アルキレン)-NRaRbから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい]
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
  2. Qが、NRaRb、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)Rdまたは-N(Rc)C(=O)NRaRbである、請求項1記載の化合物。
  3. Xが、C1-C4アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、フェニルまたは-(C1-C2アルキレン)-フェニルであり、ここで前記C1-C4アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、フェニルおよび-(C1-C2アルキレン)-フェニルの各々は、F、Cl、Br、CN、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ORa、NRaRb、-(C1-C2アルキレン)-ORaおよび-(C1-C2アルキレン)-NRaRbから独立して選択された1、2、3、4または5つの置換基で所望により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  4. 各Yが、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)、フェニル、-(C1-C2アルキレン)-フェニル、5-6員ヘテロアリール、-(C1-C2アルキレン)-(5-6員ヘテロアリール)、ORa、NRaRb、-(C1-C2アルキレン)-ORaまたは-(C1-C2アルキレン)-NRaRbであり；mは、0、1または2である、請求項1記載の化合物。
  5. Wが、-(CH2)n-、-(CH2)nO-または-(CH2)nNH-であり、ここでnは0、1または2である、請求項1記載の化合物。
  6. R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の各々が、独立して、H、F、Cl、MeまたはOMeである、請求項1記載の化合物。
  7. Ra、RbおよびRcの各々が、独立して、H、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルまたは-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)であるか、あるいはRaおよびRbは、それらに結合している窒素原子と一体となって、3-8員複素環を形成しており、ここで前記C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリル、-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)および3-8員複素環の各々は、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシおよびC1-C3アルキルアミノから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  8. Rdが、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルまたは-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)であり、ここで前記C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-(C1-C2アルキレン)-(C3-C6シクロアルキル)、3-6員ヘテロサイクリルおよび-(C1-C2アルキレン)-(3-6員ヘテロサイクリル)の各々は、F、CN、ORa、NRaRb、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-(C1-C2アルキレン)-ORaおよび-(C1-C2アルキレン)-NRaRbから独立して選択される1、2、3または4つの置換基で所望により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  9. Qが、
    Figure 2017513893
    Figure 2017513893
    である、請求項1記載の化合物。
  10. 以下の構造：
    Figure 2017513893
    Figure 2017513893
    Figure 2017513893
    Figure 2017513893
    Figure 2017513893
    のうちの1つを有する、請求項1項記載の化合物。
  11. 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、ならびに医薬的に許容され得る賦形剤、担体、アジュバント、賦形剤またはこれらの組合せを含有している、医薬組成物。
  12. 化学療法剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤、肺線維症を治療するための薬剤およびこれらの組み合わせから選択される治療剤をさらに含有する、請求項11項記載の医薬組成物。
  13. 治療剤が、クロランブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、プロカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イキサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリンアナログ、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ(apatinib)、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニル、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マスチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴセルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、タラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ 、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブまたはその組合せである、請求項12項記載の医薬組成物。
  14. 治療上の有効量の請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物または請求項11〜13のいずれか1項記載の医薬組成物を、患者に投与することにより、患者における増殖性疾患を予防する、治療する、または重症度を緩和する方法。
  15. 増殖性疾患が、結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、膵臓癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、腎臓癌、腎臓細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、黒色腫、甲状腺癌、骨肉腫、軟組織肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病、あるいはそれらの転移である、請求項14項記載の方法。
  16. 増殖性疾患が、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である、請求項14項記載の方法。
  17. 患者における増殖性疾患を、予防する、治療する、または重症度を軽減する際に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物または請求項11〜13のいずれか1項記載の医薬組成物。
  18. 増殖性疾患が、結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、膵臓癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、腎臓癌、腎臓細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、黒色腫、甲状腺癌、骨肉腫、軟組織肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病、あるいはそれらの転移である、請求項17項記載の化合物または医薬組成物。
  19. 増殖性疾患が、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である、請求項17項記載の化合物または医薬組成物。
  20. 患者における増殖性疾患を、予防する、治療する、または重症度を軽減する際に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物または請求項11〜13のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
  21. 増殖性疾患が、結腸癌、直腸癌、胃癌、胃腺癌、膵臓癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、腎臓癌、腎臓細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、皮膚癌、黒色腫、甲状腺癌、骨肉腫、軟組織肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病、あるいはそれらの転移である、請求項20項記載の化合物の使用。
  22. 増殖性疾患が、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である、請求項20項記載の化合物または医薬組成物の使用。
  23. 生体試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害または調節する方法であって、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、あるいは請求項11〜13のいずれか1項記載の医薬組成物と生体試料を接触させることを特徴とする、方法。
  24. プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである、請求項23項記載の方法。
  25. 受容体チロシンキナーゼが、Axl、Mer、c-Met、Ronまたはそれらの組み合わせである、請求項24項記載の方法。
  26. 生体試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害または調節する際に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、あるいは請求項11〜13のいずれか1項記載の医薬組成物。
  27. プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである、請求項26項記載の化合物または医薬組成物。
  28. 受容体チロシンキナーゼが、Axl、Mer、c-Met、Ronまたはそれらの組み合わせである、請求項27項記載の化合物または医薬組成物。
  29. 生体試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害または調節する際の、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物、あるいは請求項11〜13のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
  30. プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである、請求項29項記載の化合物または医薬組成物の使用。
  31. 受容体チロシンキナーゼが、Axl、Mer、c-Met、Ronまたはそれらの組み合わせである、請求項30項記載の化合物または医薬組成物の使用。
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