UA107451C2 - Піридилоксиіндоли - інгібітори vegf-r2 та їх застосування для лікування захворювання - Google Patents

Abstract

(IІІ)

Description

Даний винахід відноситься до біциклічних гетероциклічних сполук формули І, заміщених в обох циклах, та до застосування сполуки формули І для приготування фармацевтичних композицій, призначених для застосування для лікування залежних від протеїнкінази захворювань, переважно проліферативних захворювань, таких як особливо пухлинні захворювання та реваскуляризаційні захворювання очей.

Протеїнкінази (ПК) є ферментами, які каталізують фосфорилювання специфічних серінових, треонінових або тирозинових залишків клітинних білків. Ці післятрансляційні зміни білків субстрату діють як молекулярні перемикачі, що регулюють проліферацію, активацію та/або диференціацію клітин. Активність аберантної або надлишкової дикого типу або мутованої ПК спостерігали для багатьох патологічних станів, включаючи доброякісні та злоякісні проліферативні порушення. У багатьох випадках було можливим лікування захворювань, таких як проліферативні порушення, за допомогою інгібіторів ПК.

Внаслідок великої кількості протеїнкіназ та множини проліферативних та інших зв'язаних з ПК захворювань постійно необхідні сполуки, які застосовні як інгібітори ПК та тому застосовні для лікування цих зв'язаних з ПК захворювань.

Згідно винаходу встановлено, що сполуки формули І інгібують цілий ряд протеїнкіназ. Сполуки формули І, більш детально описані нижче, зокрема, інгібують одну або більшу кількість наступних протеїнкіназ: ЕрпВ4, с-АБІ, Всі-АБІ, с-Кії, кінази Каї, переважно таку як В-Каї, фотоонкоген, що перегруповується під час трансфекції (КЕТ), рецептори тромбоцитарного фактору росту (РОСБЕ-К5) та найбільш переважно рецептори судинного ендотеліального фактору росту (МЕСБ-К5), такі як особливо МЕСЕ-К2. Сполука формули І! також інгібує мутантів зазначених кіназ. Внаслідок такої активності сполуки формули | можна застосовувати для лікування захворювань, особливо пов'язаних з аберантною або надлишковою активністю таких типів кіназ, переважно зазначених кіназ.

Даний винахід відноситься до сполук формули Ї,

В о /

Во Ж ри Не Аго

М

М й 71 Х Тх Ву ра ра | р і:

Віо 72 Хх

Аз

В» а або їх солей, у якій

В: позначає водень або С.і-Св-алкіл;

В2 позначає водень або С.і-Св-алкіл;

Вз позначає водень або С.і-Св-алкіл;

Ва позначає водень або Сі-Св-алкіл; або

В2 та Ка, взяті у комбінації, утворюють зв'язок;

В5 позначає водень, Сі-Св-алкіл або галоген;

Ве являють собою 0, 1 або 2 залишки, в кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає галоген або Сі-Св-алкіл;

В? позначає водень або С.і-Св-алкіл;

Х позначає О або 5; 71 та 7» незалежно вибрані з групи, що включає М та СКв;

Вв та Ко незалежно вибрані з групи, що включає водень та С:-Св-алкіл;

Ве вибраний з групи, що включає (СК1Віг)аММА:зАча, (СВи1Віг)агетероцикліл, (СК11Аі12)0ОВ'в5, (СВиВіг)оС(ОЕВІз та (СК Віг)по(О)тВи7; або

Вв та Ко», взяті у комбінації, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене 4- - 7- членне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає

М, О або 5, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає оксогрупу, С:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С.і-Св-алкоксигрупу, /С1-Св- галогеналкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, гідрокси-С1-Св-алкіл, аміно-Сі-Св-алкіл, моно- та ди-Сі-Св-алкіламіно-Сі-Св-алкіл, Сз-С7-циклоалкіл-Сі-С«-алкіл, гетероцикл-Сі-Са-алкіл, С1-Св- алканоїл, моно- та ди-С1-Св-алкіламіногрупу, амінокарбоніл, моно- та ди-С1-Св-алкіламінокарбоніл, моно- та /ди-Сі-С«-алкіламіно-С--С--алканоїл, Сі-Св-алкоксикарбоніл, Сі-Св-алкілсульфоніл,

аміносульфоніл та моно- та ди-С1-Св-алкіламіносульфоніл;

Аг2г вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, моноциклічний або біциклічний гетероарил та біциклічний або трициклічний гетероцикліл, де кожен гетероарильний або гетероциклільний залишок містить 1, 2, З або 4 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає М, О або 5, та де фенільна, нафтильна, гетероарильна або гетероциклільна група є незаміщеною або заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з групи, що включає С1-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, гідрокси-С1-Св- алкіл, Сі-Св-алюоксигрупу, Сі-Св-галогеналкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, аміно-С1-Св- алкіл, моно- та ди-Сі-Св-алкіламіно-Сі-Св-алкіл, моно- та ди-С1-Св-алкіламіногрупу, СО2гС.1-Св-алкіл, феніл-Со-С4-алкіл, Сз-С7-циклоалкіл-Со-С4-алкіл, спіроциклічний Сз-С7-циклоалкіл, аміносульфоніл та моно- та ди-Сі-Св-алкіламіносульфоніл; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;

Е відсутній або позначає О або МЕ в;

Віт, Віиг та Ків є однаковими або різними та у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень та С1-С4-алкіл; та

Віз, Ва, Ві, Вів та Кі7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-Св- алкіл, Сі-Св-алканоїл, Сз-Св-циклоалкіл, феніл та гетероцикліл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає С1-С4-алкіл, Сі-Сб4-алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу та моно- та ди-С1-Св-алкіламіногрупу.

Даний винахід також відноситься до способу лікування залежного від кінази та/або проліферативного захворювання, що включає введення сполуки формули І теплокровній тварині, переважно людині, та до застосування сполуки формули І, переважно для лікування залежного від кінази захворювання або порушення. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаратів, що включають сполуку формули І, переважно для лікування залежного від кінази захворювання або порушення, до способу одержання сполуки формули І та нових вихідних речовин та проміжних продуктів для їх одержання. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули І! для приготування фармацевтичного препарату, призначеного для лікування залежного від кінази захворювання.

Загальні терміни, що використовуються вище та нижче в даному винаході, в контексті даного розкриття, якщо не вказано інше, переважно мають приведені нижче значення (де кращі варіанти здійснення можна визначити шляхом заміни одного або більшої кількості та аж до всіх загальних виразів або позначень на (а) більш конкретне або більш краще (кращі) визначення, приведене в даному винаході):

Деякі сполуки формули І, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки формули ЇЇ: 8; о /

М

Ве Аго

М й М

І "

Ж

М Хх

Аз

Не Ї або їх солі, у якій

В: позначає водень або С.і-Св-алкіл;

Вз позначає водень або С.і-Св-алкіл;

В5 позначає водень або галоген;

В? позначає водень або С.і-Св-алкіл;

Х позначає О або 5;

Взв вибраний з групи, що включає водень та С:-Са-алкіл;

Ве вибраний з групи, що включає (СК1Віг)аММА:зАча, (СВи1Віг)агетероцикліл, (СК11Аі12)0ОВ'в5, (СВиВіг)оС(ОЕВІз та (СК Віг)по(О)тВи7; або

Вв та К», взяті у комбінації, з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене 4- - 7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає М, О або 5, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає С.і-Св-алкіл, С.:-Св-галогеналкіл, галоген, гідрокси-С1і-Св-алкіл, аміно-Сі-Св-алкіл, Сз-С7-

циклоалкіл-С1-С4-алкіл, гетероцикл-С1-Са-алкіл, Сі-Св-алканоїл, моно- та ди-Сі-Св-алкіламінокарбоніл, моно- та ди-С1-Са-алкіламіно-С1-С«-алканоїл, Сі-Св-алкоксикарбоніл та Сі-Св-алкілсульфоніл;

Агг2 позначає феніл, нафтил, 5- або б6-членний моноциклічний гетероарил, де кожен гетероарил містить 1, 2 або З кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає М, О або 5, та де фенільна, нафтильна або гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, СООК, феніл та Сз-С-циклоалкіл; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;

Е позначає О або МЕ в;

Віт, Віи2 та Ків є однаковими або різними та у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень та С1-С4-алкіл; та

Віз, Ва, Ві, Вів та Кі7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, феніл та гетероцикліл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає гідроксигрупу, аміногрупу та моно- та ди-С1-Св- алкіламіногрупу.

Деякі інші сполуки формули І, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки формули

ПІ: 8; о /

М

Ве М Аго

М чу ит в

М Хх

Аз

Нь ПІ або їх солі, у якій

В: позначає водень або С.і-Св-алкіл;

Вз позначає водень або Сі-Св-алкіл;

В5 позначає водень або галоген;

В? позначає водень або С.і-Св-алкіл;

Х позначає О або 5;

Взв вибраний з групи, що включає водень та С:-Са-алкіл;

Ве вибраний з групи, що включає (СК1Віг)аММА:зАча, (СВи1Віг)агетероцикліл, (СК11Аі12)0ОВ'в5, (СВиВіг)оС(ОЕВІз та (СК Віг)по(О)тВи7; або

Вв та Ко», взяті у комбінації, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене 4- - 7- членне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає

М, О або 5, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає С:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, галоген, гідрокси-С1-Св-алкіл, аміно-С:-Св-алкіл, Сз-

С-циклоалкіл-Сі-Са-алкіл, гетероцикл-С1-С4-алкіл, Сі-Св-алканоїл, моно- та ди-С1-Св- алкіламінокарбоніл, моно- та ди-С1-С4-алкіламіно-Сі-С4--алканоїл, Сі-Св-алкоксикарбоніл та С1-Св- алкілсульфоніл;

Агг2 позначає феніл, нафтил, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, де кожен гетероарил містить 1, 2 або З кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає М, О або 5, та де фенільна, нафтильна або гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, СООК, феніл та Сз-С-циклоалкіл; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;

Е позначає О або МЕ в;

Віт, Віиг та Ків є однаковими або різними та у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень та С1-С4-алкіл; та

Віз, Ва, Ві, Вів та Кі7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, феніл та гетероцикліл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає гідроксигрупу, аміногрупу та моно- та ди-С1-Св-

алкіламіногрупу.

В деяких варіантах здійснення сполуки формули І, ІІ та/або І включають такі сполуки, у яких К. та

Вз позначають водень. В деяких інших сполуках формули І, ІІ та/або І К: позначає водень або Сі-С4- алкіл (наприклад, метил або етил), Кз позначає водень та або (1) Е2 та Ка позначають водень, або (2)

В2 та Ка, взяті у комбінації, утворюють зв'язок.

В деяких варіантах здійснення К5 вибраний з групи, що включає водень, метил, метоксигрупу, фтор, або хлор. В деяких інших варіантах здійснення К5 вибраний з групи, що включає водень або фтор. В деяких сполуках формули І, К: позначає метил або етил та К5 позначає фтор.

В деяких інших варіантах здійснення Ке відсутній.

В деяких сполуках формули І, П або І, КЕ; позначає водень або метил. В інших варіантах здійснення К7 позначає водень.

В інших варіантах здійснення Х позначає кисень.

Деякі сполуки формули І, ІЇ та/або І включають такі, у яких К: позначає водень або Сі-С4-алкіл (наприклад, метил або етил), Кз позначає водень, К5 позначає водень або фтор, Не відсутній, Х позначає кисень та або (1) Е2 та Ка позначають водень, або (2) Е» та Ра, взяті у комбінації, утворюють зв'язок.

В деяких варіантах здійснення Кав позначає водень. В інших варіантах здійснення К:іо позначає водень. В інших варіантах здійснення Кз та К:о позначають водень.

В деяких варіантах здійснення К:іо позначає водень та Кв та Ко», взяті у комбінації, утворюють насичене 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 кільцевий атом азоту, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає С1-

Са-алкіл, Сі-С.-галогеналкіл, гідрокси-С1-С4-алкіл, аміно-С1і-С4--алкіл, гетероцикл-Сі-Са-алкіл, С1-С4- алканоїл, моно- та ди-Сі-С4--алкіламінокарбоніл, моно- та ди-Сі-С4-алкіламіно-С1-С--алканоїл, моно- та ди-С1-С«-алкіламінокарбоніл-С1-С-алкіл, амінокарбоніл-С1-С«-алкіл, Сі-С4--алкоксикарбоніл та С1-Са4- алкілсульфоніл.

Деякі сполуки формули І, І або І, у яких Кв та Ке утворюють цикл, включають такі, у яких фрагмент:

Ве в т | і ра ся й

Во М Хх вибраний з числа залишків формули:

Вго

Віва | Ага

Ав М Не,

Ноза ай Н2з щ г -

М х та їх солі, у якій р дорівнює 0 або 1;

Вів, Віва, Нго, Н2ї, Нота, Н2з, та К2за, незалежно вибрані з групи, що включає водень, оксогрупу, гідроксигрупу, Сі-Са-алкіл, Сі-С4-галогеналкіл, гідрокси-С1-Са-алкіл, НОС(О)СН»г, МНгС(О)СН», моно- та ди-С1-Са-алкіл-МНнМес(О)СН»г, Сі-С4-алканоїл, омоно- та ди-С1і-С4-алкіл-Сі-С--алканоїл, /С1-С4- сульфоніл, або К'» та Ква, взяті у комбінації, або Кг та Коза, взяті у комбінації, або Кгз та Кгза, взяті у комбінації, утворюють 3- - 7-ч-ленне спіроциклічне кільце. В деяких інших сполуках К'іва, Ва, Вгз, та

Вгза, позначають водень, 2 із змінних Ко, Вго або Кох позначають водень та інша вибрана з групи, що включає водень, метил, етил або гідроксиетил.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули І або ЇЇ, що описуються формулою ІМ:

Ао

В;

А М Ве о / х ) Аго

М

М р щ | Й В,

М Хх

Аз

Не ІМ та їх солей, у якій р дорівнює 0 або 1;

Ви», Вго, та К2ї незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-С4-алкіл, гідрокси-С1-С4-алкіл,

МНС(О)СН»: та МНМес(О сн».

Деякі сполуки формули ІМ включають такі сполуки, у яких 2 із змінних Кі», Вго або Кі позначають водень та інша вибрана з групи, що включає водень, метил, етил або гідроксиетил. Деякі інші сполуки формули ІМ включають такі, у яких р дорівнює 0, Кі» та К2ї позначають водень та Кго вибраний з групи, що включає водень, метил та етил.

Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули І або Ії, що описуються формулою У:

А; о /

Во ж

Аго й М

М щ | Й Ві

М Хх

Аз

В У та їх солі, у якій

В» вибраний з групи, що включає СН2МА за, СН2ОВ:5, СН2С(О)ЕНіІз та СН»З(О)2ЕНІ7; або

Е відсутній або позначає О або МЕ в;

Вів позначає водень, метил або етил; та

Віз, Ва, Ві, Вів та Кі7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-С4- алкіл та гідрокси-С:-Са-алкіл.

В деяких сполуках формули 1, ЇЇ, Ш або М Ке вибраний з групи, що включає (СНгег)МНВ з, (СВ Віг)вгетероцикліл, (СЕ ч1Ви12)0ОВ5, (СНг)п5(О) тВи? та (СНг)а5(О)тМ(В в) 2; п дорівнює 1 або 2;

Віз позначає водень, Сі-Са-алкіл, гідрокси-С1-С-алкіл, або Сз-Св-циклоалкіл;

Ві» позначає водень або Сі-Са-алкіл;

Ві? позначає С--Са-алкіл;

Вів у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає водень, метил або етил.

В деяких інших сполуках формули І або ІІ або їх солях, у якій

В: позначає водень, метил або етил;

Аз позначає водень;

В5 позначає водень, фтор або хлор;

Х позначає О або 5;

Взв вибраний з групи, що включає водень та С:-Са-алкіл;

Ве вибраний з групи, що включає СНеММ:зНАч14, СНе-гетероцикліл, СН2ОН:5, СНаС(О)ЕВІ!з та

СН»Б(О)2ЕНІ7; або

Вв та Ко», взяті у комбінації, утворюють насичене 4- - 7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить один атом азоту, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає С.:-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, галоген, Сі-Св-алканоїл та Сі-Св-алкілсульфоніл;

Аг» позначає феніл, 5-ч-ленний моноциклічний гетероарил, де кожен гетероарил містить один кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що включає М, О або 5, та де фенільна або гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1, 2 або З групами, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-Св-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу,

СО Ж, феніл та Сз-С7-циклоалкіл; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;

Е позначає О або МЕ в;

Вів вибраний з групи, що включає водень та С1-С4-алкіл; та

Віз, Ва, Ві, Вів та Кі7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, феніл та гетероцикліл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає гідроксигрупу, аміногрупу та моно- та ди-С1-Св- алкіламіногрупу.

В деяких сполуках формули І, ІЇ, МП, ІМ або М або їх солях Аг позначає феніл, який є незаміщеним або заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, С1-Са-алкіл, Сі-

С.4-алкоксигрупу, С1і-С4-галогеналкіл та Сі-С4-галогеналкоксигрупу. В інших сполуках формули І, ПЇ, М,

ЇМ або М або їх солях Аг позначає 5-ч-ленний гетероарил, що містить 1 кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що включає М та О, та де зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1 або 2 групами, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-Са-алкіл, С1-С--галогеналкіл, Сі-С4--алюкоксигрупу, Сі-С--галогеналкоксигрупу, галоген, аміногрупу, аміно-Сі--Са-алкіл, моно- та ди-Сі-С--алкіламіно-Сі-Са-алкіл, моно- та ди-С1-С4- алкіламіногрупу, гідроксигрупу, СОг2Сі1-Са-алкіл, феніл-Со-Са-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл-Со-С2-алкіл, аміносульфоніл та моно- та ди-С1-С4-алкіламіносульфоніл. В деяких інших сполуках формули І, ПЇ, М,

ЇМ або М або їх солях Аг: позначає біциклічний гетероцикл, що містить кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що включає М та О, який є насиченим, частково насиченим або частково ароматичним (наприклад, гетероарильне або фенільне кільце, сконденсоване з гетероциклічним або карбоциклічним кільцем, таким чином, що біциклічний гетероцикл містить щонайменше один кільцевий гетероатом щонайменше в одному кільці) та в якому біциклічний гетероцикл є незаміщеним або заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-С4-алкіл, Сі-С4--галогеналкіл, С1-С4-алкоксигрупу, Сі-С4--галогеналкоксигрупу, галоген, аміногрупу, аміно-Сі--Са-алкіл, моно- та ди-Сі-С--алкіламіно-Сі-Са-алкіл, моно- та ди-С1-С4- алкіламіногрупу, гідроксигрупу, СОг2Сі1-Са-алкіл, феніл-Со-Са-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл-Со-С2-алкіл, аміносульфоніл та моно- та ди-С1-С4-алкіламіносульфоніл. У деяких сполуках, у яких Аг позначає 5- членний гетероарил або біциклічний гетероцикл, Аг є незаміщеним або заміщений С:і-С--алкілом або гідрокси-С1-С.-алкілом.

В деяких сполуках формули І, ІЇ, 1, ІМ або М або їх солях Аг» позначає групу формули: м-4

Х д--» я у якій

АВг2 вибраний з групи, що включає С1і-С4-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, Сз-Свє-циклоалкіл-С1-Са-алкіл, Сі-

С4-галогеналкіл, гідрокси-Сі-Са-алкіл, феніл, 5- та б--ленний гетероцикліл; та 7 позначає О, МН або

М(С1-С4-алкіл). В деяких сполуках Е2г2 вибраний з групи, що включає Сі-С4-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 1- метил-Сз-Свє-циклоалкіл, Сі-Со-галогеналкіл та гідрокси-Сі-С4-алкіл; та 7 позначає О або МН. В інших сполуках Кгг вибраний з групи, що включає ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, 1- метилциклопропіл, 1-трифторметилциклопропіл, 1-етилциклопропіл, 1-метилциклобутил, 1- метилциклобутил, гідрокси-трет-бутил та трифторметил; та 7 позначає О. Деякі сполуки, у яких 7 позначає М, можуть існувати у вигляді одного або обох 1Н- або 2Н-таутомерів піразолу, наприклад,

ЖД фе у я я 2н1н

Деякі сполуки формули | включають приведені як приклади сполуки, отримані в даному винаході.

Деякі сполуки формули І включають сполуки, вибрані з групи, що включає:

(З-трифторметилфеніл)-амід /5-(7-етил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід б-тетразол-2-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-циклопропіламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти;

М-(4-фтор-3-«(трифторметил)феніл)-5-(6-(метилсульфонілметил)піримідин-4-ілокси)-1 Н-індол-1- карбоксамід;

М-(4-метокси-3-(трифторметил)феніл)-5-(6-(метиламіно)метил)піримідин-4-ілокси)-1 Н-індол-1- карбоксамід; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(7-метансульфоніл-5,6б, 7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(2-гідроксиетил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметил феніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід (-)-(5)-5-(6б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід (ж)-(Н)-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти; 4-фтор-(З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (5-трет-бутил-2Н-піразол-З-іл)у-амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (5-ізобутилізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутил-2Н-піразол-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-метил-б, 7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-фтор-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трет-бутилізоксазол-5-іл)-амід 6,7-дигідро-5Н-піроло!|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід (-)-5-метил-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід (ж)-5-метил-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти; 4-фтор-2-метил-5-(6-(метиламіно)метил)піримідин-4-ілокси)-М-(З(трифторметил)-феніл)-1 Н-індол- 1-карбоксамід;

І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-З3-іл|-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти; (б-трифторметил-1 Н-піразол-3-іл)-амід 4-фтор-5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід (9у-5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро-піридоЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

(б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід (-)-5-((Н8)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро-піридоЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-З-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти; 5-(2-(2-морфоліноетил)піримідин-4-ілокси)-М-(3-(трифторметил)феніл)-1Н-індол-1-карбоксамід; (5-ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(18, 45)-5-ацетил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-илметил)- піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти; (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,3,4|оксадіазол-2-іл)-піридин-4-ілокси/|- індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-І(7-(З-діетиламінопропіоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-циклопропілкарбамоїлпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 6-(5-метилтетразол-2-ілметил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-3-іл|-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-3-іл|-амід 5-(Н)-6-метил-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(4-фторфеніл)-ізоксазол-3-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(4-метансульфоніламінопіперидин-1-ілметил)-піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-І7-(2-гідроксиетил)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-метилкарбамоїлпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2Н-піразол-3-іл|І-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-д|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (б-трифторметилпіридин-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (1-метил-1Н-індол-4-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амідгідрохлорид 5-(6-морфолін-4-ілметилпіримідин-4-ілокси)-2,3- дигідроіндол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-2-метиліндол- 1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-гідроксиметилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-ізобутилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-феніл-2Н-піразол-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; 2-метил-(З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; 4-фтор-І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-З3-іл|І-амід 5-(5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 4-фтор-І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-з3-іл|І-амід 5-(НА)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-піролідин-1-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-циклопропіламінометилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід (-)-5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(2-метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-2-метиліндол- 1-карбонової кислоти; (5-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; та їх таутомери та/або їх фармацевтично прийнятні солі.

В кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки, вибраної з групи, що включає (З-трифторметилфеніл)-амід /5-(7-етил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід б-тетразол-2-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти;

М-(4-фтор-3-«(трифторметил)феніл)-5-(6-(метилсульфонілметил)піримідин-4-ілокси)-1 Н-індол-1- карбоксамід; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(7-метансульфоніл-5,6б, 7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(2-гідроксиетил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметил феніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід (-)-(5)-5-(6б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід (ж)-(Н)-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти; 4-фтор-(З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-З3-іл|-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти; (б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід (9у-5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро-піридоЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (З-трифторметилфеніл)-амід 5-І(7-(З-діетиламінопропіоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-3-іл|-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-3-іл|-амід 5-(Н)-6-метил-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-ізопропіл-1 Н-піразол-3-іл)-амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти;

І5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(6б6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти;

І5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-амід 5-(5)-7-ацетил-б6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-амід 5-(5)-6-метил-7-(З-метилбутирил)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-амід 5-(5)-7-циклопропілметил-б-метил-5,6,7,8-

тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-амід 5-((5)-7-етил-б-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)-7-циклопропанкарбоніл-б-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)-6,7-диметил-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (4,4-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Бб|піразол-2-іл)-амід 5-((5)-7-етил-б-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід (-)-5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 4-метил-(5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-амід /5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (1-трет-бутил-1Н-піразол-3-іл)-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-4-метиліндол- 1-карбонової кислоти;

І5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл|-амід 5-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піримідо|4,5-с|азепін- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти;

І4-метил-5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4- а|піримідин-4-ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової кислоти; 4-метил-(5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (1-трет-бутил-1Н-піразол-З-іл)у-амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (1-метил-5-трифторметил-1 Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (1-трет-бутил-1Н-піразол-3-іл)-амід 5-(5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)-7-бутирил-6-метил-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)-6-метил-7-пропіоніл-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; метиламід 4-1-(5-циклопропілізоксазол-З-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5,6, 7,8- тетрагідропіридої/3,4-4|піримідин-б6-карбонової кислоти;

М-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-5-(2-(метиламіно)метил)піридин-4-ілокси)-1 Н-індол- 1-карбоксамід; (1,5-дициклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (5-циклопропіл-1-етил-1 Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти; (1-метил-5-трифторметил-1 Н-піразол-3-іл)-амід 4-метил-5-((5)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; та до її таутомеру та/або її фармацевтично прийнятної солі.

Для пояснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення і, коли це є підходящим, терміни, що використовуються у однині, включають множину, та навпаки.

При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений вуглеводневий фрагмент. Переважно, якщо алкіл включає від 1 до 20 атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, З-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н- ноніл, н-"децил тощо.

При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений в даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених в даному винаході.

Переважно, якщо галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити в алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більшу кількість однакових атомів галогенів або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом. Переважно, якщо полігалогеналкіл містить до 12, або 10- або 8, або б, або 4, або 3, або 2 галогенідні групи. Необмежуючі приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів.

Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, що містять у кільцевому фрагменті 6-20 атомів вуглецю. Переважно, якщо арил означає (Св-С:о)-арил.

Необмежуючі приклади включають феніл, біфеніл, нафтил або тетрагідронафтил, кожен з яких необов'язково може містити 1-4 замісники, такі як алкіл, трифторметил, циклоалкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, ацил, алкіл-С(О)-О-, арил-О-, гетероарил-О-, аміногрупу, тіогрупу, алкіл- 5-, арил-5-, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкіл-0О-С(0)-, карбамоїл, алкіл-5(О0)-, сульфоніл, сульфонамідну групу, гетероцикліл тощо.

Крім того, термін "арил" при використанні в даному винаході, означає ароматичний замісник, який може бути одиночним ароматичним кільцем або декількома ароматичними кільцями, які сконденсовані одне з іншим, зв'язані ковалентним зв'язком або зв'язані із загальною групою, такою як метиленовий або етиленовий фрагмент. Загальною зв'язуючою групою також може бути карбоніл, як в бензофеноні, або кисень, як в дифеніловому ефірі, або азот, як в дифеніламіні.

При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-О-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2-пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу тощо. Переважно, якщо алкоксигрупи містять приблизно 1-7, більш переважно приблизно 1-4 атоми вуглецю.

При використанні в даному винаході термін "алканоїл" означає групу К-С(О0)-, що містить від 1 до атомів вуглецю, що має лінійну, розгалужену або циклічну конфігурацію, або їх комбінацію, приєднану до основної структури через карбонільну групу. КЕ в алканоїльному залишку позначає водень, алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл.

При використанні в даному винаході термін "карбамоїл" означає НоаМС(0)-, алкіл-МНО(О)-, (алкіл)2-МС(О)-, арил-МНО(О)-, алкіл(арил)-МС(0)-, гетероарил-«МНО(О)-, алкіл(гетероарил)-МС(О)-, арилалкіл-МНС(О)- та алкіл(арилалкіл)-МС(О)-.

При використанні в даному винаході термін "сульфоніл" означає К-5052-, де К позначає водень, алкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, алкоксигрупу, арилоксигрупу, циклоалкіл або гетероцикліл.

При використанні в даному винаході термін "сульфонамідна група" означає алкіл-5(0)2-МН-, арил-

З(0)2-МН-, арилалкіл-5(0)2-МН-, гетероарил-5(0)2-МН-, гетероарилалкіл-5(0)2-МН-, алкіл-5(О)»-

М(алкіл)-, арил-5(0)2-М(алкіл)-, арилалкіл-5(О0)2-М(алкіл)-, гетероарил-5(0)2-М(алкіл)- та гетероарилалкіл-5(О0)2-М(алкіл)-.

При використанні в даному винаході термін "гетероцикліл" або "гетероцикло" означає необов'язково заміщене насичене або ненасичене ароматичне кільце або кільцеву систему, наприклад, яка являє собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну моноциклічну, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-ч-ленну біциклічну або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-ч-ленну трициклічну кільцеву систему та містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає о, 5 та М, де М та 5 необов'язково можуть бути окислені до різних станів окислення. Гетероциклічна група може бути приєднана через гетероатом або атом вуглецю. Гетероцикліл може включать конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають тетрагідрофуран (ТГФ), дигідрофуран, 1, 4- діоксан, морфолін, 1,4-дитіан, піперазин, піперидин, 1,3-діоксолан, імідазолідин, імідазолін, піролін, піролідин, тетрагідропіран, дигідропіран, оксатіолан, дитіолан, 1,3-діоксан, 1,3-дитіан, оксатіан та тіоморфолін.

Термін "гетероцикліл" також означає гетероциклічні групи, визначені в даному винаході, що містять 1,2 або З замісники, вибрані з групи, що включає наступні: (а) алкіл; (Б) гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); (с) галоген; (а) оксогрупу, тобто 0; (є) аміногрупу, алкіламіногрупу або діалкіламіногрупу; (І) алкоксигрупу; (9) циклоалкіл; (п) карбоксигрупу; () гетероциклооксигрупу, де гетероциклооксигрупа означає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток;

(Ї) алкіл-0О-С(О)-; (Кк) меркаптогрупу; (І) нітрогрупу; (т) ціаногрупу; (п) сульфамоїл або сульфонамідну групу; (о) арил; (р) алкіл-С(0)-О-; (4) арил-С(О)-О-; () арил-5-; (5) арилоксигрупу; () алкіл-5-; (и) форміл, тобто НС(О)-; (м) карбамоїл; (м) арилалкіл-; та (х) арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкоксигрупою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіл-

С(О)-МН-, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою або галогеном.

При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає насичені або ненасичені моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, переважно 3-9 або 3-7 атомів вуглецю, кожен з яких необов'язково може містити 1, 2 або 3, або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупу, гідроксигрупу, алкоксигрупу, алкіл-С(О)-, ациламіногрупу, карбамоїл, алкіл-МН-, (алкіл)2М-, тіогрупу, алкіл-5-, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкіл-О-С(0)-, сульфоніл, сульфонамідну групу, сульфамоїл та гетероцикліл. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил та циклогексеніл. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, індил, гексагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло/2.1.1|)гексил, біцикло|2.2.1)гептил, біцикло|2.2.1|)гептеніл, 6,6б-диметилбіцикло!|3.1.1)гептил, 2,6,6-триметил-біцикло|3.1.1|)гептил та біцикло|2.2.2|октил. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил.

При використанні в даному винаході термін "сульфамоїл" означає Н2гМ5(О)2-, алкіл-МНО(О) 2-, (алкіл)2-М5(О)2-, арил-МНЬ(О) 2-, алкіл(арил)-М5(О)2-, (арил)2-М5(О)2-, гетероарил-МНЬ(О) 2-, (арилалкіл)-

МНО(О)»2- та (гетероарил-алкіл)-МНО(О) 2-.

При використанні в даному винаході термін "арилоксигрупа" означає та -О-арильну, та -0О- гетероарильну групу, де арил та гетероарил визначені в даному винаході.

При використанні в даному винаході термін "гетероарил" означає 5- - 14-ч-ленну моноциклічну або біциклічну, або поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з групи, що включає М, О та 5. Переважно, якщо гетероарил являє собою 5- - 10-членну або 5- - 7-членну кільцеву систему. Типові гетероарильні групи включають 2- або 3-тієніл, 2- або 3-фурил, 2- або 3- піроліл, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-1,2,4-триазоліл, 4- або 5-1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2-піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл.

Термін "тгетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних, циклоаліфатичних або гетероциклічних кілець, у якій радикал або положення приєднання знаходиться в гетероароматичному кільці. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються тільки ними, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- пуриніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл, 2-, 3-, 4-, 5- або б-нафтиридиніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 6- або 7-птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-даН-карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5Б-, 6-, 7- або 8-карбазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-карболініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- фенантридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-піримідиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- або 10-фенантролініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- бензізохінолініл, 2-, 3-, 4- або тієно(2,3-б|фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11-7Н- піразино|2,3-с|карбазоліл, 2-, 3-, 5-, 6- або 7-2Н-фурої|3,2-5|-піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- або 8-5Н- піридо|2,3-4|-о-оксазиніл, 1-, З3-, або 5-1Н-піразоло|4,3-4|-оксазоліл, 2-, 4- або 54Н-імідазої|4,5- а|гіазоліл, 3-, 5- або 8-піразино|2,3-4|піридазиніл, 2-, 3-, 5- або б-імідазо|2,1-Бб|гіазоліл, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- або 9-фуро!ї3,4-с|цинолініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- або 11-4Н-піридо|2,3-сІкарбазоліл, 2-, 3-, 6- або 7-імідазо|1,2-8111,2,гриазиніл, 7-бензо|Бігієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 1-, 2-, 4-, 5Б-, 6-, 7-, 8- або 9-бензоксапініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-бензоксазиніл, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11-1Н-піроло(1,2-5І(2|бензазапініл.

Типові конденсовані гетероарильні групи включають, але не обмежуються тільки ними, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, З-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або

7-бензоїб|гієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7- бензотіазоліл.

Гетероарильна група може бути моно-, бі-, три- або поліциклічною, переважно моно-, бі- або трициклічною, більш переважно моно- або біциклічною.

При використанні в даному винаході термін "галоген" або "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод.

При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу, але відрізняються розташуванням та конфігурацією атомів. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" означає будь-яку з різних стереоіїзомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої в даному винаході, та включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери та рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою опари стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладають одне на інше. Суміш двох енантіомерів сполуки 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою К-5 системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як К або 5.

Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (ж) або (-) залежно від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії О натрію (право- або лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів та тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоіїзомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (К)- або (5)-. В обсяг даного винаходу входять усі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжної сполуки. Оптично активні (К)- та (5)- ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісники можуть бути у Е або 2 конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, тоді замісники циклоалкілу можуть бути в цис- або транс-конфігурації. Передбачається, що в обсяг даного винаходу входять усі таутомерні форми.

При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук, запропонованих у даному винаході, та які не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногруп та/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворювати з неорганічними кислотами та з органічними кислотами, наприклад, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, едизилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетиноат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту та фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту та саліцилову кислоту. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворювати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, основи натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію; особливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли, переважно такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін та етаноламін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакцією вільних кислотних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат і т.п.

Ма, Са, Мд або К) або за реакцією вільних основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол,

ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей наведені, наприклад, у публікації "Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5", 201 єд., Маск Рибріїєпіпу Сотрапу, Еазюп, Ра., (1985); та в "Напароок ої Рпаптасецшіїса! Зай5: Ргорепієв5, ЗеІесіоп, апа Озе" Бу іа! апа Ууегтший (Уіеу-мсни, Меїпнеїт, Септапу, 2002).

В обсяг даного винаходу входять усі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули (І), у якій (1) один або більша кількість атомів замінена на атоми, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються в природі, та/або (2) співвідношення кількостей ізотопів одного або більшої кількості атомів відрізняються від тих, що виявляються в природі.

Приклади ізотопів, що підходять для включення в сполуки, запропоновані в даному винаході, включають ізотопи водню, наприклад, 2Н і ЗН, вуглецю, наприклад, С, 93С та "С, хлору, наприклад,

ЗІ, фтору, наприклад, "ЗЕ, йоду, наприклад, "23| та 729І, азоту, наприклад, "М та "М, кисню, наприклад, 720, 170 та 780, фосфору, наприклад, З2Р, та сірки, наприклад, 355.

Деякі ізотопно-мічені сполуки формули (І), наприклад, що містять радіоактивний ізотоп, застосовні для дослідження розподілу лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, та вуглець-14, тобто "С є особливо підходящими для цієї мети внаслідок легкості їх включення та простих засобів детектування.

Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може привести до деяких терапевтичних переваг, обумовлених більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення іп мімо або можливістю використання менших доз, та отже, за деяких обставин може бути кращим. У деяких сполуках формули | залишки К»е або кільця, утворені за допомогою комбінацій Ке та Ко», можуть містити один або більшу кількість атомів дейтерію, призначених для підвищення метаболічної стабільності сполуки іп мімо.

Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, такими як "С, "9, 150 і "ЗМ, може бути корисно для вивчення зайнятості рецепторів субстрату за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ).

Ізотопно-мічені сполуки формули (І) звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими фахівцям у даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним у наведених нижче прикладах та синтезах, з використанням підходящого ізотопно-міченого реагенту замість використовуваного раніше реагенту, що не містить ізотопу.

Фармацевтично прийнятні сольвати в контексті даного винаходу включають такі, у яких кристалізаційний розчинник може бути ізотопно-заміщеним, наприклад, 020, дв-ацетон, де-ДМСО.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, тобто сполуки формули І, які містять групи, здатні виступати як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть утворювати спільні кристали з підходящими речовинами, що утворюють спільні кристали. Ці спільні кристали можна одержати зі сполук формули !| за відомими методиками спільної кристалізації. Такі методики включають здрібнювання, нагрівання, спільну сублімацію, спільне плавлення або взаємодію в розчині сполуки формули І з речовиною, що утворює спільні кристали, за умов кристалізації з виділенням утворених в такий спосіб спільних кристалів. Підходящі речовини, що утворюють спільні кристали, включають описані в УМО 2004/078163. Отже, даний винахід також відноситься до спільних кристалів, що включають сполуку формули І.

При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, диспергуючі середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні засоби, фунгіцидні засоби), ізотонічні агенти, агенти, що затримують усмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі, інертні наповнювачі, розпушувачі, змащуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали та їх комбінації, як це повинно бути відомо фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки (див., наприклад, публікацію Кетіпдіоп'є Рнаптасеціїса! Зсієпсев, 181й Ес. Маск Р'іпіїпа Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329, яка включена в даний винахід як посилання). За винятком випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях.

Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або зм'якшення симптомів, ослаблення патологічних станів, уповільнення або затримки прогресування або попередження захворювання тощо. В одному необмежуючому варіанті здійснення термін "тгерапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні суб'єктові ефективна для (1) щонайменше часткового ослаблення, пригнічення, попередження та/або полегшення протікання патологічного стану або порушення, або захворювання, () опосередковуваного за допомогою МЕСЕ або його рецептору, або (ії) пов'язаного з активністю

МЕСБЕ або активністю рецептору МЕСБЕ, або (ії), що характеризується аномальною активністю МЕСЕ або його рецептору; або (2) зменшення або інгібування активності МЕСЕ або його рецептору; або (3) зменшення або інгібування експресії МЕСЕ або його рецептору. В іншому необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні в клітину або тканину або в неклітинну біологічну речовину або середовище ефективна щонайменше для часткового зменшення або інгібування активності МЕСЕ або його рецептору; або щонайменше для часткового зменшення або інгібування експресії МЕСЕ або його рецептору. Значення терміну "терапевтично ефективна кількість", проілюстроване в наведеному вище варіанті здійснення для МЕСЕ або його рецептору, є таким же стосовно будь-яких інших пристосовних до цього білків/пептидів/ферментів, таких як Кеї, РОСЕК альфа та скії.

При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає, наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів тощо. У кращому варіанті здійснення суб'єктом є людина.

При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому або порушення, або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу.

При використанні в даному винаході термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або порушення в одному варіанті здійснення означає поліпшення протікання захворювання або порушення (тобто уповільнення, зупинку або ослаблення розвинення захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичне (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється) або фізіологічне, (наприклад, стабілізацію фізикального параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення.

При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу) терміни, що використовуються в однині, включають множину, і навпаки, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту.

Усі методики, описані в даному винаході, можна проводити в будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого та усіх прикладів або вказівок на типові значення (наприклад, "такий як") у даному винаході призначене просто для кращого опису даного винаходу та не накладає обмеження на обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу.

Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглецю тощо) сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, може бути у рацемічній або енантіомерно збагаченій формі, наприклад, у (К)-, (5)- або (К, 5)-конфігурації. У деяких варіантах здійснення кожний асиметричний атом характеризується енантіомерним надлишком в (К)- або (5)-конфігурації, що становить не менше 50 95, енантіомерним надлишком, що становить не менше 60 95, енантіомерним надлишком, що становить не менше 70 95, енантіомерним надлишком, що становить не менше 80 95, енантіомерним надлишком, що становить не менше 90 95, енантіомерним надлишком, що становить не менше 95 95, або енантіомерним надлишком, що становить не менше 99 95. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть бути в цис- (727)- або транс (Е)-формі.

Тому при використанні в даному винаході сполука, запропонована в даному винаході, може бути у формі одного з можливих ізомерів, поворотних ізомерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей.

З використанням відмінностей фізико-хімічних характеристик компонентів будь-які отримані суміші ізомерів можна розділити на чисті або в основному чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації.

Будь-які отримані рацемати кінцевих або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом розділення солей їх діастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, з наступним виділенням оптично активної кислоти або основи. Зокрема, у такий спосіб можна використовувати основний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діадетилвинною кислотою, ди-О, О'-п-толуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10-сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних.

Якщо в одній молекулі містяться одночасно основна група та кислотна група, тоді сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули.

Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих у даному винаході, які іп мімо перетворюються в сполуки, запропоновані в даному винаході. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка після введення суб'єктові хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу іп мімо, такого як гідроліз, метаболізм тощо, з перетворенням у сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики приготування та застосування проліків та їх застосовність добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Проліки можна по характеру розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки- біологічні попередники та проліки-носії. Див. публікацію Те Ргасіїсе ої Медісіпа! Спетівігу, СИ. 31-32 (Ед. Ууегптшй, Асадетіс Ргез55, Зап Оіедо, Саїїї., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою та містять одну або більшу кількість захисних груп, та перетворюються в активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. І активна форма ліків, і будь-який продукт метаболізму, що вивільнився, повинні мати прийнятно низьку токсичність.

Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, який поліпшує усмоктування або локалізує вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для таких проліків-носіїв краще, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та фрагментом-переносником був ковалентним, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будь-який фрагмент- переносник, що вивільняється, був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення усмоктування, вивільнення фрагменту-переноснику звичайно повинне бути швидким. В інших випадках переважно використовувати фрагмент, який забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для поліпшення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, поліпшення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності та побічних реакцій та/або поліпшення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних характеристик).

Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом етерифікації (а) гідроксигруп ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент) або (Б) карбоксигруп ліпофільними спиртами (наприклад, спиртом, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент, наприклад, аліфатичними спиртами).

Типовими проліками є, наприклад, ефіри вільних карбонових кислот з 5-ацилпохідними тіолів та

О-ацилпохідними спиртів або фенолів, де ацил приймає значення, визначене у даному винаході.

Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які за допомогою гідролізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як с«(аміно-, моно- або ди-нижч.алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, а-(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди- нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір і т.п. техніки, що звичайно застосовуються в даній галузі. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбонілоксиметилпохідних, які іп мімо розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу та формальдегіду (Випадаага, )У. Мед. Спет. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу МН, таку як імідазольну, імідну, індольну і т.п., маскують за допомогою

М-ацилоксиметильних груп (Випіддаага, Оевідп ої Ргодгидв, ЕІбеміег (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних та простих ефірів. В ЕР 039051 (5іІосап апа І їШе) розкриті проліки, що є основами Маніха гідроксамових кислот, їх одержання та застосування.

Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації.

Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку, запропоновану в даному винаході, та носій, наприклад, фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна приготувати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, введення в очі (наприклад, місцеве введення, ін'єкція в склоподібне тіло, введення імплантату (включаючи введення в склоподібне тіло, крізьсклеральне, у субтеноновий простір і т.п., у формі депо тощо) та парентеральне введення тощо. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна приготувати у твердій формі, включаючи капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії, або в рідкій формі, включаючи розчини, суспензії або емульсії.

Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, та/або вони можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори та буферні агенти тощо.

Звичайно фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатину, що включають активний інгредієнт, а також а) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу та/або гліцин;

р) змащувальні агенти, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль та/або полієтиленгліколь; для таблеток також с) сполучні, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальну пасту, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідон; за необхідності а) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; та/або е) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі.

На таблетки за методиками, відомими у даній галузі техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття.

Композиції, що підходять для перорального введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, у вигляді таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, порошків або гранул, що диспергируються, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, одержують за будь-якою методикою, відомою в даній галузі техніки для приготування фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, вибраних із групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, щоб одержати фармацевтично привабливі препарати, що мають приємний смак. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є підходящими для виготування таблеток. Цими інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі агенти та розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь акації; і змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримки розпаду та усмоктування в шлунково-кишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати таку уповільнюючу речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули із твердого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або капсули з м'якого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом.

Деякі композиції для ін'єкцій являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії переважно готують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати та/або додавати до них допоміжні речовини, такі як консервуючі, стабілізуючі, змочуючі або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. Зазначені композиції одержують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів та вони містять приблизно 0,1-75 95, або містять приблизно 1-50 95 активного інгредієнту.

Деякі композиції для ін'єкції включають очний імплантат та очні препарати-депо, які застосовні для внутрішночного, біляочного, субкон'юнктивального введення або введення в субтеноновий простір.

Звичайно композиції для ін'єкції містять сполуку формули (І) у комбінації з біологічно сумісним або біологічно розкладуваним полімерним матеріалом.

Композиції, що підходять для крізьшкірного введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, що усмоктуються, які сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для крізьшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, який містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта із заданою швидкістю протягом пролонгованого періоду часу, та засіб закріплення пристрою на шкірі.

Композиції, що підходять для місцевого введення, наприклад, на шкіру або в очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розпорошувальні композиції, наприклад, для подачі у вигляді аерозолю тощо. Такі пристрої місцевої дії є особливо підходящими для використання для очей, наприклад, для лікування захворювань ока, наприклад, для профілактичного або терапевтичного застосування для лікування дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, почервоніння райдужки, реваскуляризації рогівки, склери, сітківки або іншої тканини ока тощо. Тому вони є особливо підходящими для використання в засобах місцевої дії, добре відомих у даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти та консерванти.

Деякі підходящі призначені для місцевого введення препарати очних крапель являють собою водний розчин або водну суспензію сполуки формули І та необов'язково додатково містять один або більшу кількість консервантів, агентів, що регулюють тонічність, та/або змащувальних речовин.

При використанні в даному винаході місцеве введення також може являти собою інгаляційне або назальне введення. Звичайне введення проводять у вигляді сухого порошку (окремо або у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, у вигляді сумішей з компонентами, наприклад, з фосфоліпідами) за допомогою інгалятора для сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею, що подається з контейнера, що знаходиться під тиском, за допомогою насосу, розпорошувального пристрою, атомізатору або пристрою типу небулайзер з використанням або без використання підходящого пропелента.

Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій та дозованих форм, що містять сполуки, запропоновані в даному винаході, у якості активних інгредієнтів, оскільки вода може полегшувати розкладання деяких сполук.

Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми, запропоновані в даному винаході, можна одержати з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів, що мають низьку вологість в умовах низької вологості. Безводну фармацевтичну композицію можна приготувати та зберігати таким чином, щоб вона залишалася безводною. Відповідно до цього безводні композиції переважно упаковувати в матеріали, для яких відомо, що вони захищають від впливу води, таким чином, щоб їх було можна включити в підходящі набори препаратів. Приклади підходящих пакувальних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, фольгу, що герметично запаюється, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, флакони), блістерні упакування та стрічкове упакування.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій та дозованих форм, які включають один або більшу кількість агентів, які знижують швидкість, з якою буде розкладатися сполука, запропонована в даному винаході як активний інгредієнт. Такі агенти, які в даному винаході називають "стабілізаторами", включають, але не обмежуються тільки ними, антиоксиданти, такі як аскорбінову кислоту, буферні агенти, що регулюють рн, або сольові буферні агенти тощо.

Сполуки формули І у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі мають цінні фармакологічні характеристики, наприклад, здатність модулювати рецептор МЕСЕ, наприклад, як показують дослідження іп міо та іп мімо, наведені в наступних розділах, та тому застосовні для лікування.

Внаслідок того, що сполуки формули І є активними інгібіторами рецептору МЕСЕ, сполуки формули ! є особливо підходящими для лікування захворювань, пов'язаних з порушеним регулюванням ангіогенезу, особливо захворювань, викликаних очною реваскуляризацією, переважно ретинопатії, такої як діабетична ретинопатія або вікова дегенерація жовтої плями, почервоніння райдужки, псоріазу, хвороби Гіппеля - Ліндау, гемангіобластоми, ангіоми, мезангіальних проліферативних клітинних порушень, таких як хронічні або гострі захворювання нирок, наприклад, діабетичної нефропатії, злоякісного нефросклерозу, синдромів тромботичної мікроангіопатії або відторгнення трансплантату, або особливо запального захворювання нирок, такого як громерулонефрит, переважно мезангіопроліферативного громерулонефриту, гемолітично-уремічного синдрому, діабетичної нефропатії, гіпертензивного нефросклерозу, атероми, артеріального рестенозу, аутоїмунних захворювань, гострого запалення, фіброзних порушень (наприклад, цирозу печінки), діабету, ендометріозу, хронічної астми, артеріального або після-трансплантаційного атеросклерозу, нейродегенеративних порушень та переважно пухлинних захворювань (переважно солідних пухлин, а також лейкозів), переважно таких як рак молочної залози, аденокарцинома, колоректальний рак, рак легенів (переважно недрібноклітинний рак легенів), рак нирок, рак печінки, рак підшлункової залози, рак яєчників або рак передміхурової залози, а також мієломи, переважно множинної мієломи, мієлодиспластичного синдрому, ГМЛ (гострого мієлолейкозу), АММ (ангіогенної мієлоїдної метаплазії), мезотеліоми, гліоми та гліобластоми. Сполука формули | також є особливо підходящою для попередження метастатичного поширення пухлин та росту мікрометастазів.

Таким чином, в іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполук формули (І) або її субформул, наприклад, сполук формули ІІ або І, для лікування. В іншому варіанті здійснення проводять лікування захворювання, вибраного із числа захворювань, протікання яких полегшується при інгібуванні активності рецептору МЕСЕ. В іншому варіанті здійснення захворювання вибране з наведеного вище переліку, та переважно являє собою захворювання очей, більш переважно мокру та суху форми вікової дегенерації жовтої плями, географічну атрофію, центральну серозну ретинопатію, кистоїдний набряк жовтої плями, діабетичну ретинопатію, проліферативну діабетичну ретинопатію, діабетичний набряк жовтої плями, почервоніння райдужки, ретролетальну фіброплазію, оклюзії центральної вени та областей вени сітківки, запальну/інфекційну реваскуляризацію сітківки/набряк (наприклад, задній увеїт, саркоїд, токсоплазмоз, гістоплазмоз, хвороба Фогта-Конаяги-Харада, хронічний увеїт, туберкульоз, сифіліс, точкову та багатоосередкову внутрішню хорибоідопатію), ретинобластому, меланому, пухлини очей, відшарування сітківки, міопичну реваскуляризацію, ангіоїдні смуги сітківки, хвороба Ілза, ішемічну ретинопатію (оклюзію артерії сітківки, оклюзію сонної артерії Такаясу), хориоідальний розрив, порушення, пов'язані з носінням контактних лінз, сухий кератит, блефарит, дистрофію рогівки, травму та наслідки проведеної раніше операції рогівки (трансплантації рогівки, лазерна корекція зору за методиками ГІ АБІК, ГАЗЕК), інфекції рогівки (бактеріальні, вірусні, паразитарні, герпетичні), опіки рогівки (хімічні, лужні, кислотні)

відторгнення трансплантату рогівки, імунологічну хворобу рогівки (пемфігоїд, синдром Стивенса -

Джонсона) та дегенеративні хвороби рогівки.

Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг може містити в разовій дозі приблизно 1-1000 мг активного інгредієнту (інгредієнтів) або приблизно 1-500 мг, або приблизно 1-250 мг, або приблизно 1-150 мг, або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, порушення або захворювання, що зазнає лікування, або його важкості. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування порушення або захворювання.

Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою проведених іп міо та іп мімо досліджень, переважно з використанням ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп або ізольованих органів, тканин та їх препаратів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати іп міо у вигляді розчинів, наприклад, переважно водних розчинів, та іп мімо ентерально, парентерально, переважно внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або водного розчину. Доза іп міо може знаходитися в діапазоні приблизно від 103 до 109 М. Терапевтично ефективна кількість іп мімо залежно від шляху введення може знаходитися в діапазоні приблизно 0,1- 500 мг/кг або приблизно 1-100 мг/кг.

Інші варіанти здійснення відносяться до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку, що описується будь-якою з формул І, ІІ, Ш, ІМ, М або МІ або їх субформул, та щонайменше один носій.

Сполуку формули і! також з успіхом можна використовувати в комбінації з іншими антипроліферативними засобами. Такі антипроліферативні засоби включають, але не обмежуються тільки ними, інгібітори ароматази; антиестрогени; інгібітори топоіїзомерази І; інгібітори топоізомерази ЇЇ; засоби, активні стосовно мікротрубочок; алкілуючі засоби; інгібітори гістондезацетилази; сполуки, які індукують процеси диференціації клітин; інгібітори циклооксигенази; інгібітори ММР; інгібітори то; протипухлинні антиметаболіти; сполуки платини; сполуки, призначені для вибіркового впливу/зменшення активності протеїн- або ліпідкінази та інші антиангіогенні сполуки; сполуки, які призначені для вибіркового впливу/зменшення або інгібування активності протеїн- або ліпідфосфатази; агоністи гонадореліну; антиандрогени; інгібітори метіонінамінопептидази; бісфосфонати; модифікатори біологічної відповіді; антипроліферативні антитіла; інгібітори гепаранази; інгібітори онкогенних ізоформ Каб; інгібітори теломерази; інгібітори протеосоми; засоби, що застосовуються при лікуванні злоякісних захворювань крові; засоби, які призначені для вибіркового впливу, зменшення або інгібування активності Е-3; інгібітори Неро0; темозоломід (ТТЕМОДАЛФ); та лейковорин.

Сполуку формули І також з успіхом можна використовувати в комбінації з іншими засобами лікування ока, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, макуген, уловлювач МЕСБЕ, фотодинамічну терапію, анекортав ацетат, стероїди, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (наприклад, напроксен, ібупрофен, диклофенак), інгібітори Сох-1 та Сох-2, циклоспорин, дексаметазон, інгібітори тТОК (мішень для рапаміцину у ссавців), такі як рапаміцин, еверолімус тощо, інгібітори РКС (протеїнкінази С) бета, інгібітори некрозу пухлини альфа, інгібітори інтерлейкіну 1 -бета, інгібітори рецепторів тромбоцитарного фактору росту бета та альфа, луцентис, авастин, антитіла до

МЕСЕ, антитіла до РІСЕ, малі інтерферуючі РНК для сімейства МЕСЕ (А-Е, РІС, нейропілін)у/урецептори МЕСЕ, комплементарні інгібітори, що вибірково впливають на класичний та альтернативний шляхи лектину, інгібітори І--10, інгібітори С5ак, інгібітори СЗак та інгібітори та рецептори сфінгозинфосфату.

Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити одночасно або до, або після щонайменше один іншого терапевтичного засобу. Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити окремо за допомогою того ж або іншого шляху введення або спільно в тій же фармацевтичній композиції.

Термін "інгібітор ароматази" при використанні в даному винаході означає сполуку, яка інгібує продукування естрогену, тобто перетворення субстратів андростендіону та тестостерону в естрон та естрадіол відповідно. Термін переважно включає, але не обмежується тільки ними, атаместан, екземестан та форместан та, переважно, нестероїдні сполуки, переважно аміноглютетимід, роглетимід, піроглютетимід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол та летрозол. Екземестан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АРОМАЗИН. Форместан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЛЕНТАРОН. Фадрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АФЕМА. Анастрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою

АРИМІДЕКС. Летрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФЕМАРА або ФЕМАР. Аміноглютетимід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ОРИМЕТЕН. Комбінація, запропонована в даному винаході, що включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою інгібітор ароматази, є особливо підходящою для лікування гормонально-рецепторопозитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози.

Термін "антиестроген" при використанні в даному винаході відноситься до сполуки, яка протидіє впливу естрогену на рівні естрогенного рецептору. Термін включає, але не обмежується тільки ними, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен та ралоксифенгідрохлорид. Тамоксифен можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою НОЛВАДЕКС.

Ралкосифенгідрохлорид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕВІСТА. Фулвестрант можна приготувати так, як це розкрито в 05 4659516, або його можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАЗЛОДЕКС. Комбінація, запропонована в даному винаході, що включає хемотерапевтичний засіб, який є антиестрогеном, є особливо корисною для лікування естрогенних рецепторопозитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози.

Термін "антиандроген" при використанні в даному винаході відноситься до будь-якої сполуки, яка може інгібувати біологічні впливи андрогенних гормонів, та включає, але не обмежується тільки ними, бікалутамід (КАСОДЕКС), який можна приготувати, наприклад, так, як це розкрито у О5 4636505.

Термін "агоніст гонадореліну" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, абарелікс, госерелін та госерелінацетат. Госерелін розкритий в 05 4100274 та його можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою

ЗОЛАДЕКС. Абарелікс можна приготувати, наприклад, так, як це розкрито у 5 5843901.

Термін "інгібітор топоїзомерази І" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотецин та його аналоги, 9- нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину РМО-166148 (сполука АТ в УМО 99/17804). Іринотекан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КАПМТОСАР. Топотекан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГІКАМТИН.

Термін "інгібітор топоїзомерази І" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, антрацикліни, такі як доксорубіцин (включаючи ліпосомну композицію, наприклад, КАЕЛІКС), даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лозоксантрон та подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕТОПОФОС. Теніпозид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою УМ 26-

ВКІ5ТОЇ.. Доксорубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АДРИБЛАСТИН або АДРІАМІЦИН. Епірубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАРМОРУБІЦИН. Ідарубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою

ЗАВЕДОС. Мітоксантрон можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою НОВАНТРОН.

Термін "засіб, активний стосовно мікротрубочок" відноситься до стабілізуючих мікротрубочки сполук, що дестабілізують мікротрубочки, та інгібіторів полімеризації мікротубуліну та включаючи, але не обмежуючись тільки ними, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел; алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, переважно вінбластинсульфат, вінкристин, переважно вінкристинсульфат та вінорелбін, дискодермоліди, колхіцин та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон В або О або його похідні. Паклітаксел можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад,

ТАКСОЛ. Доцетаксел можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ТАКСОТЕР. Вінбластинсульфат можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ВІНБЛАСТИН К.Р. Вінкристинсульфат можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою

ФАРМІСТИН. Дискодермолід можна одержати, наприклад, таким чином, як це розкрито у 05 5010099.

Також включені похідні епотилону, які розкриті у УМО 98/10121, ОО5 6194181, УМО 98/25929, УМО 98/08849, МО 99/43653, МО 98/22461 і УМО 00/31247. Особливо кращими є епотилон А та/або В.

Термін "алкілуючий засіб" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан та нітрозосечовину (ВСМИО або гліадель).

Циклофосфамід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЦИКЛОСТИН. Іфосфамід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГОЛОКСАН.

Термін "інгібітори гістондезацетилази" або "інгібітори НОАС" відноситься до сполук, які інгібують гістондезацетилазу та які мають антипроліферативну активність. Вони включають сполуки, розкриті у

УМО 02/22577, переважно М-гідрокси-3-(4-((2-гідроксиетил)|2-(1Н-індол-З3-іл)етил|-аміно|метилі|феніл|- 2Е-2-пропенамід, М-гідрокси-3-(4-((2-(2-метил-1 Н-індол-З3-іл)-етил|-аміно|метил|-феніл|-2Е-2-

пропенамід та їх фармацевтично прийнятні солі. Вони також переважно включають субероїланілід гідроксамової кислоти (САГА).

Термін "протипухлинний антиметаболіт" включає, але не обмежується тільки ними, 5-фторурацил (5-РЕ)), капецитабін, гемцитабін, деметилуючі ДНК агенти, такі як 5-азацитидин та децитабін, метотрексат, едатрексат та антагоністи фолієвої кислоти, такі як пеметрексед. Капецитабін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою

КСЕЛОДА. Гемцитабін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГЕМЗАР. Також включені моноклональні антитіла трастузумаб, який можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою

ГЕРЦЕПТИН.

Термін "сполука платини" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум та оксаліплатин. Карбоплатин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КАРБОПЛАТ.

Оксаліплатин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕЛОКСАТИН.

Термін "сполуки, що вибірково діють/ що зменшують активність протеїн- або ліпідкінази та інші антиангіогенні сполуки" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними: інгібітори протеїнтирозинкінази та/або серін- та/або треонінкінази або інгібітори ліпідкінази, наприклад: а) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецепторів фактору росту фібробластів (ЕСЕ-Н5); р) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору інсуліноподібного фактору росту І (ІСБ-ІК), переважно сполуки, які інгібують ІОБ-ІК, такі як сполуки, розкриті в УМО 02/092599; с) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору ТІК групи тирозинкінази; а) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору Ахі групи тирозинкінази; е) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору с-Меї;

Ї) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність представників протеїнкіназ С (РКС) та групи Каї серін/треонінкіназ, представників МЕК, 5КС, УАК, РАК, РОК та представників групи

Каз/МАРК, або групи РІ(3) кіназ, або групи РІ(3)- зв'язаних з кіназами кіназ, та/або представників групи циклінзалежних кіназ (СОК) та особливо похідних стауроспорину, розкритих у 5 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, ШСМ-01; сафінгол; ВАМ 43-9006; бріостатин 1; перифосин; ілмофосин; КО 318220 та КО 320432; 050 6976; Івіб5 3521;

І Х333531/. 379196; ізохінолінові сполуки, такі як розкриті у М/О 00/09495; ЕТІ5; РО184352; и ОАМб697 (інгібітор РІЗК); 9) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність інгібіторів протеїнтирозинкінази, такі як сполуки, які призначені для зменшення або інгібування активності інгібіторів протеїнтирозинкінази, включаючи іматинібмезилат (ГЛІВЕК/Л/ЛЕЕВЕК) та тирфостин.

Тирфостин переважно являє собою сполуку з низькою молекулярною масою (Мг « 1500) або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно сполуку, вибрану з групи, що включає клас бензиліденмалонітрилів або клас 5-арилбензолмалонітрилів, або клас бісубстратних хінолінів, більш переважно будь-яку сполуку, вибрану з групи, що включає тирфостин А23/К0-50810, АС 99, тирфостин АС 213, тирфостин АС 1748, тирфостин АС 490, тирфостин В44, тирфостин В44 (т) енантіомер, тирфостин АС 555, АС 494, тирфостин АС 556, АСУ57 та адафостин (адамантиловий ефір 4(2,5дигідроксифеніл)метиліаміно)-бензойної кислоти, МЗС 680410, адафостин); та

Й) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність групи рецепторів епідермальних факторів росту рецепторних тирозинкіназ (ЕСЕК, ЕгрВ2, ЕгЬВ3З, ЕгЬВА у вигляді гомо- та гетеродимерів), такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність групи рецепторів епідермальних факторів росту, переважно сполуки, білки або антитіла, які інгібують представників групи тирозинкіназ рецептору ЕСЕ, наприклад, рецептору ЕСЕ, ЕгрВ2, ЕгЬВЗ та ЕгЬВ4 або зв'язуються з лігандами, що відносяться до ЕСЕ, або лігандами ЕСЕ, та переважно є такими сполуками, білками або моноклональними антитілами, які в загальному та конкретно розкриті у УМО 97/02266, наприклад, сполука прикладу 39, або в ЕР 0564409, УМО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226,

ЕР 0787722, ЕР 0837063, 05 5747498, УМО 98/10767, МО 97/30034, УМО 97/49688, УМО 97/38983 та, особливо, у МО 96/30347 (наприклад, сполука, відома як СР 358774), МУМО 96/33980 (наприклад, сполука 20 1839), та УМО 95/03283 (наприклад, сполука 2М105180); наприклад, трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН), цетуксимаб, іресса, ерлотиніб (тарцева!)), СІ-1033, ЕКВ-569, СМУ-2016, Е1.1, Е2.4,

Е2.5, Еб6.2, Еб.4, Е2.11, Еб.3 або Е7.6.3; та похідні 7Н-піроло-(2,3-4|Іпіримідину, які розкриті у УУО 03/013541.

Інші антиангіогенні сполуки включають сполуки, що характеризуються іншим механізмом своєї активності, наприклад, що не відноситься до інгібування протеїн- або ліпідкінази, наприклад, талідомід (ТАЛОМІД) та ТМР-470.

Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеїн- або ліпідфосфатази, являють собою, наприклад, інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2А, РТЕМ або СОС25, наприклад, окадаєва кислота або її похідні.

Сполуки, які індукують процеси диференціації клітин, являють собою наприклад, ретиноєву кислоту, а- у- або б-токоферол або а- у- або б-токотриєнол.

Термін "інгібітор циклооксигенази" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, наприклад, інгібітори Сох-2, 5-алкілзаміщену 2-ариламінофенілоцтову кислоту та похідні, такі як целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВІОКС), еторикоксиб, валдекоксиб та 5-алкіл-2-ариламінофенілоцтову кислоту, наприклад, 5-метил-2-(2'-хлор-6--фтораміно)фенілоцтову кислоту та луміракоксиб.

Термін "інгібітори ттТоК" відноситься до сполук, які інгібують об'єкт впливу рапаміцину (ттТОК) у ссавців та які мають антипроліферативну активність, такі як сіролімус (рапамун"Мм), еверолімус (цертикан М), ССІ-779 та АВТ578.

Термін "бісфосфонати" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, етридонову, клодронову, тилудронову, памідронову, алендронову, ібандронову, риседронову та золендронову кислоту. "Етридронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою ДИДРОНЕЛ. "Клодронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою БОНЕФОС. "Тилудронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою СКЕЛІД. "Памідронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою АРЕДІА"М. "Алендронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою

ФОСАМАКС. "Ібандронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою БОНДРАНАТ. "Риседронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою АКТОНЕЛ. "Золендронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою ЗОМЕТА.

Термін "інгібітор гепаринази" при використанні в даному винаході відноситься до сполук, які вибірково діють, зменшують або інгібують розкладання гепаринсульфату. Термін включає, але не обмежується тільки їм, РІ-88.

Термін "модифікатор біологічної відповіді" при використанні в даному винаході означає лімфокін або інтерферони, наприклад, інтерферон а.

Термін "інгібітор онкогенних ізоформ Кавз", наприклад, Н-Ваз, К-Ках, або М-Кав, при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують онкогенну активність

Кав, наприклад, "інгібітор фарнезилтрансферази", наприклад, І-744832, ЮК8О557 або К115777 (зарнестра).

Термін "інгібітор теломерази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність теломерази. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність теломерази, переважно являють собою сполуки, які інгібують рецептор теломерази, наприклад, теломестатин.

Термін "інгібітор метіонінамінопептидази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність метіонінамінопептидази. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність метіонінамінопептидази, являють собою, наприклад, бенгамід або його похідні.

Термін "інгібітор протеосоми" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеосоми. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеосоми, включають, наприклад, РО-341 та МІ-М 341.

Термін "інгібітор матриксної металопротеїнази" або "інгібітор ММР" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, пептидоміметичні та непептидоміметичні інгібітори колагену, похідні тетрацикліну, наприклад, пептидоміметичний інгібітор гідроксамату - батимастат та його аналог, що має пероральну біологічну доступність, маримастат (ВВ-2516), приномастат (АС3340), метастат (М5С 683551) ВМ5-279251, ВАМ 12-9566, ТАА211, ММІ27ОВ або

ААШЗОЇб.

Термін "засоби, що застосовуються при лікуванні злоякісних захворювань крові" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, ЕМ5-подібні інгібітори тирозинкінази, наприклад, сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність ЕІ-3; інтерферон, 1-6-0- арабінофурансилцитозин (ага-с) та бісульфан; та інгібітори алкілу, наприклад, сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують кіназу анапластичної лімфоми.

Термін "сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність ЕК-3" переважно означає сполуки, білки або антитіла, які інгібують Ей-3, наприклад, РКС412, мідостаурин, похідну стауроспорину, 5011248 та МІ М518.

Термін "інгібітори НОРОО" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують специфічну АТФазну активність Н5РОО; руйнують вибірково діють, зменшують або інгібують клієнтні білюи НЗРОО по убіквітиновому шляху протеосоми. Сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують специфічну АТФазну активність

Н5РОО, переважно являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують специфічну АТФазну активність НБРО0О, наприклад, 17-аліламіно, 17-деметоксигелданаміцин (17ААС), похідну гелданаміцину, інші споріднені з гелданаміцином сполуки, радицикол та інгібітори НОАС.

Термін "антипроліферативні антитіла" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, трастузумаб (герцептин"М), трастузумаб-ОМІ1, ранібізумаб (Луцентисф)), бевацизумаб (авастин"М), ритуксимаб (ритуксан"м), РКОб4553 (анти-СО40) та 204 антитіла. Під антитілами розуміються, наприклад, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, полівалентні антитіла, сформовані щонайменше із двох інтактних антитіл, та фрагменти антитіл, якщо вони мають необхідну біологічну активність.

Для лікування гострого мієлолейкозу (ГМЛ) сполуки формули (І) можна використовувати у комбінації зі стандартними протилейкозними препаратами, переважно у комбінації із препаратами, що застосовуються для лікування ГМЛ. Зокрема, сполуки формули (І) можна вводити у комбінації, наприклад, з інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими препаратами, що застосовуються для лікування ГМЛ, такими як даунорубіцин, адріаміцин, Ага-С, МР-16, теніпозид, мітоксантрон, ідарубіцин, карбоплатин та РКСА12.

Структура активних агентів, у яких є кодові номери, родові або торговельні назви, наведена в останньому виданні довідника "Пе МегсК Іпдех" та в базах даних, наприклад, Раїепів ІпіегпайіопаїЇ (наприклад, ІМ5 УМогіай Рибріісайопв5).

Зазначені вище сполуки, які можна використовувати у комбінації зі сполукою формули І, можна одержати та вводити так, як описано в даній галузі техніки, наприклад, у процитованих вище документах.

Сполуку формули І також з успіхом можна застосовувати у комбінації з відомими терапевтичними засобами, наприклад, із введенням гормонів або, переважно, опроміненням.

Сполуку формули Ї, зокрема, можна застосовувати як радіосенсибілізуючий засіб, переважно для лікування пухлин, які мають погану чутливість до променевої терапії.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до продукту, що містить сполуку формули (І) та щонайменше один інший терапевтичний засіб, у вигляді об'єднаної композиції для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування. В одному варіанті здійснення лікуванням є лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю МЕСЕ або рецептору МЕСЕ. Продукти, що поставляються у вигляді комбінованого препарату, містять композицію, що включає сполуку формули (І) та інший терапевтичний засіб (засоби) в одній і тій же фармацевтичній композиції, або сполуку формули (І) та інший терапевтичний засіб (засоби) в окремих формах, наприклад, у формі набору.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) та інший терапевтичний засіб (засоби). Фармацевтична композиція необов'язково може включати фармацевтично прийнятний інертний наповнювач, як це описано вище.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до набору, що включає дві або більшу кількість окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку формули (1).

В одному варіанті здійснення набір включає пристрій для роздільного зберігання зазначених композицій, такий як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є блістерне упакування, яке звичайно використовують для упакування таблеток, капсул тощо.

Набір, запропонований у даному винаході, можна застосовувати для введення різних дозованих форм, наприклад, перорально та парентерально, для введення окремих композицій з різними інтервалами, або для запобігання стикання окремих композицій однієї з іншою. Щоб сприяти дотриманню пацієнтом режиму лікування, набір, запропонований у даному винаході, звичайно включає посібник із введення.

У комбінованій терапії, запропонованій в даному винаході, сполука, запропонована в даному винаході, та інший терапевтичний засіб можуть бути виготовлені та/або приготовлені тим самим або різними виробниками. Крім того, сполука, запропонована в даному винаході, та інший терапевтичний засіб можуть бути об'єднані в комбінованому засобі: (ї) до передачі комбінованого продукту лікарям (наприклад, у випадку набору, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, та інший терапевтичний засіб); (ії) самими лікарями (або під керівництвом лікаря) незадовго до введення; (ії). у самому пацієнтові, наприклад, під час послідовного введення сполуки, запропонованої в даному винаході, та іншого терапевтичного засобу.

Відповідно до цього даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю МЕСЕ або рецептору МЕСЕ, де лікарський засіб приготовлений для введення разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю МЕСЕ або рецептору МЕСБЕ, де лікарський засіб приготовлений для введення разом зі сполукою формули (1).

Даний винахід також відноситься до сполуки формули (І), призначеної для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю МЕС або рецептору МЕСЕ, де сполука формули (І) приготовлена для введення разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до іншого терапевтичного засобу, призначеного для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю МЕСЕ або рецептору МЕСЕ, де інший терапевтичний засіб приготовлений для введення разом зі сполукою формули (І). Даний винахід також відноситься до сполуки формули (І), призначеної для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю МЕСЕ або рецептору МЕСЕ, де сполуку формули (І) вводять разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до іншого терапевтичного засобу, призначеного для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю МЕСЕ або рецептору МЕСЕ, де інший терапевтичний засіб вводять разом зі сполукою формули (1).

Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю МЕСЕ або рецептору МЕСЕ, при якому пацієнтові попередньо (наприклад, не пізніше, ніж за 24 год.) вводили інший терапевтичний засіб. Даний винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю

МЕСЕ або його рецептору, при якому пацієнтові попередньо (наприклад, не пізніше, ніж за 24 год.) вводили сполуку формули (1).

Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу та їх не слід вважати обмежуючими. Температури зазначені в градусах стоградусної шкали. Якщо не зазначене інше, усі випарювання проводять при зниженому тиску, переважно при тиску, приблизно рівному від 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (- 20-133 мбар). Структури кінцевих продуктів, проміжних продуктів та вихідних речовин підтверджують за допомогою стандартних аналітичних методів, наприклад, за допомогою мікроаналізу та/або спектроскопічних методів (наприклад, МС, ІЧ (інфрачервона спектроскопія), ЯМР).

Використані абревіатури є такими, як прийнято в даній галузі техніки.

Усі вихідні речовини, структурні фрагменти, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі реагенти, розчинники та каталізатори, що використовуються для синтезу сполук, запропонованих у даному винаході, є у продажі або їх можна одержати за методиками органічного синтезу, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки (Ноибеп-МУєу! 4 Еа. 1952, МеШшоадз ої Огдапіс зупіпезі5, Тпіете, Моїште 21). Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна одержати за методиками органічного синтезу, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки, наведеними у представлених нижче прикладах.

Внаслідок того, що сполуки формули І є активними інгібіторами рецептору МЕСЕ, сполуки формули І! є особливо підходящими для лікування захворювань, пов'язаних з порушеним регулюванням ангіогенезу, особливо захворювань, викликаних очною реваскуляризацією, переважно ретинопатії, такої як діабетична ретинопатія або вікова дегенерація жовтої плями, псоріазу, хвороби

Гіппеля - Ліндау, гемангіобластоми, ангіоми, мезангіальних проліферативних клітинних порушень, таких як хронічні або гострі захворювання нирок, наприклад, діабетичної нефропатії, злоякісного нефросклерозу, синдромів тромботичної мікроангіопатії або відторгнення трансплантату, або особливо запального захворювання нирок, такого як громерулонефрит, переважно мезангіопроліферативного громерулонефриту, гемолітично-уремічного синдрому, діабетичної нефропатії, гіпертензивного нефросклерозу, атероми, артеріального рестенозу, аутоіїмунних захворювань, гострого запалення, включаючи ревматоїдний артрит, фіброзних порушень (наприклад, цирозу печінки), діабету, ендометріозу, хронічної астми, артеріального або після-трансплантаційного атеросклерозу, нейродегенеративних порушень, наприклад, розсіяного склерозу, та переважно пухлинних захворювань, таких як рак (переважно солідних пухлин, а також лейкозів), переважно таких як рак молочної залози, аденокарцинома, колоректальний рак, рак легенів (переважно недрібноклітинний рак легенів, рак нирок, рак печінки, рак підшлункової залози, рак яєчників або рак передміхурової залози, а також мієломи, переважно множинної мієломи, мієлодиспластичного синдрому, ГМЛ (гострого мієлоїдного лейкозу), АММ (ангіогенної мієлоїдної метаплазії), мезотеліоми, гліоми та гліобластоми. Сполуки формули І внаслідок їх активності, як кіназ, також застосовні для лікування, пов'язаного із трансплантацією.

Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу без обмеження його обсягу.

ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИКИ СИНТЕЗУ

Звичайно, сполуки формули (І) можна одержати відповідно до наведених нижче схем.

Схема 1 ей -е ; С Е-

НО ост в у Х ЯАро КІ Гл в

Ї ув 4 ви о жа 5 й й - шо - Я 'тч таня І; А в сне І: ше ск и І З-я, баг З Я т, и Ша ее ше ж ННШШ в. АН

Е У ві Навої, в т

Кк. й З А Аг;

Й З або НМ -ЩсВ в:

Сполуки, такі як 7 (у якій ЕК: позначає Н або алкіл, Ка та Ко позначають заміщений алкіл, Н або, взяті разом утворюють гетероцикліл, Аг» позначає заміщений феніл, гетероарил або гетероцикліл, К5 та Кеє позначають Н або галоген, 22 позначає М або СН), можна одержати за загальною методикою, описаною на схемі 1. Комбінація гідроксиіндолу 1 з вміщуючим функціональні групи піримідином або піридином 2 (у якому І С позначає галоген і т.п. або активований спирт) проводять шляхом обробки підходящою основою (такою як ДБУ) у розчиннику (такому як ацетонітрил) при КТ або, переважно, при нагріванні при температурі від КТ до температури кипіння та одержують 3. Утворення сечовини 7 можна провести за різними методиками, такими як, обробка З підходящою основою (такою як Ман або

ІТМР) у розчиннику (такому як ДМФ або ТГФ) переважно при температурі від 0 "С до КТ, потім додають ізоціанат 4 або активований карбамат 5 (у якому Аг позначає феніл або заміщений феніл).

Альтернативно, 7 можна одержати шляхом попередньої активації З або 6 реагентом сполучення (РОС), таким як КДІ (1,1"-карбонілдімідазол) і т.п. з наступним сполученням з іншим компонентом, полегшеною підходящою основою (такою як ЕїЇзМ, Ман).

Схема 2 ве

Ан ну сет, 1, я. в М ви і

М ху -х нку їн. І аа Х МН А й

Її ї Ї ГТ 2-й, йо В АБ оКавеМ о Ме зро тю

М ре - ю ЦН- - т або Й З й | І. Л, -ї.

Ї в рак чн 2. Мас Не ШИ й дя в ме: ІН сел пр ел К й УещН я о мя

Мой в: В. и КІ 7 1 ви ї Кі о в, Ва З Ат»

Сполуки, такі як 10 (у яких Кі, Аг»г, та Ко та Ке є такими, як описано вище, К.1 та Кі» позначають Н або алкіл, та Кз і К:і« позначають Н, алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл або, взяті разом утворюють гетероцикліл або гетероарил та М позначає М або -5(02)-), одержують за загальною методикою, описаною на схемі 2. Сполука 8 утворюється шляхом видалення захисної групи 7а шляхом обробки кислотою (ТФК, М5ОН тощо) з наступним перетворенням отриманого спирту в підходящу І С (мезилат, галоген тощо). Карбоніл ва можна одержати окисненням (за допомогою РДМ тощо) отриманого вище спирту з одержанням альдегіду (К2-Н) або за допомогою послідовності реакцій, що включає окиснення в альдегід, наступне додавання утримуючого алкільну групу металоорганічного реагенту (такого як утримуючий алкільну групу реагент Гріньяра), наступне друге окислення з одержанням відповідної кето-сполуки ва (Кг - алкіл). Обробка нуклеофілу 9 підходящою основою (ЕїзМ, МанН тощо) та 8 при температурі від 0 "С до температури кипіння в підходящому розчиннику дає 10. Альтернативно, 10 можна одержати за реакцією 9 за умов відновного амінування (мМа(АсоО)зВН тощо) з карбонілом ва.

Схема З

В, В в

М. о М.О М. 0

СОЮ МОЮ ОО

М. 2 Ї М --е М | М нина а | М шия шия ші

І

А, М В, (в) Аг, в М В, (в) Аг в М В, ІФ) Аг;

Ву ть 11 Во 12

Сполуки, такі як 12 (у яких К., Аг», та К5 та Ке є такими, як описано вище, Ко та К2ї позначають Н, або алкіл, Его позначає алкіл, ацил, або сульфоніл та р дорівнює 0 або 1), одержують за загальною методикою, описаною на схемі 3. Сполуку 11 утворюють шляхом видалення захисної групи 765 (у якій

Аз позначає підходящу захисну групу атому азоту, таку як трет-бутил карбамат) шляхом обробки кислотою (ТФК тощо). Потім вільну аміногрупу в 11 алкілують, адилюють або сульфонілюють та одержують сполуку 12.

Схема 4 стадія З в. я. Е й во Вич тр вот В їй і Е.е зи - і а шк і

НО свя Мей аз т М, ще ї я ря А М ви: ни Ва б ДАТ нн о ММ новить з М й 4 о 7 або Ж ; ча о я й

Аг Ів: й . чи щі й Аг. 5 А, або НЯ, з св де гак

Сполуки типу 15 (у яких Кі, Агг, та К5 та Кеє визначені, як описано вище, та Кіо позначає алкіл, заміщений алкіл, амід, ефір карбонової кислоти або кислоту), звичайно одержують, як це описано на схемі 4. Сполучення гідроксиіндолу 1 з утримуючим функціональні групи піримідином або піридином 13 (у яких ГО позначає галоген, і т.п. або активований спирт та М позначає галоген, алкіл або карбоксигрупу) проводять шляхом обробки підходящою основою (такою як ДБУ, Ман, Маон тощо) у підходящому розчиннику при КТ або при нагріванні переважно при температурі від КТ до температури кипіння з наступним утворенням сечовини, у цілому, як це описано на схемі 1, та одержують 14.

Додаткова зміна У (така як відновлення, амідування, гідроліз та сполучення з металоорганічним реагентом) у сполуці 14 забезпечує одержання сполук типу 15.

В обсяг даного винаходу також входить будь-який варіант способів, запропонованих у даному винаході, у якому проміжний продукт, отриманий на будь-якій його стадії, використовується як вихідна речовина для інших стадій, або в якому вихідні речовини утворюються іп 5йи в умовах проведення реакцій, або в якому компоненти реакції використовуються у вигляді їх солей або оптично чистих антиподів.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, та проміжні продукти також можна перетворити один у інший за загальновідомими методиками.

У випадку груп кращих сполук формули І, зазначених нижче в даному винаході, можна використовувати визначення замісників, зазначені в загальних визначеннях, наведених вище в даному винаході, наприклад, для заміни одного або більшої кількості аж до всіх більш загальних визначень на більш конкретні визначення або, особливо, на визначення, описувані, як кращі.

Сполуки формули І одержують за аналогічними методиками, які для інших сполук, у принципі, відомі в даній галузі техніки, але є новими при використанні для одержання сполук, запропонованих у даному винаході, та переважно одержують за методиками, описаними нижче в розділі "приклади", або за аналогічними методиками.

Пролікарські похідні сполук, запропонованих у даному винаході, можна одержати за методиками, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки (додаткові подробиці див., наприклад, у публікації Заціпієг еї а!., (1994), Віоогдапіс апа Меадісіпа! Спетівігу І еНег5, Мої. 4, р. 1985).

Наприклад, підходящі проліки можна одержати за реакцією сполуки, що не є похідною, запропонованої в даному винаході, з підходящим карбамоїлюючим реагентом (наприклад, 1,1- ацилоксиалкіл-карбанохлоридатом, п-нітрофенілкарбонатом тощо).

Утримуючі захисні групи похідні сполук, запропонованих у даному винаході, можна одержати за методиками, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Докладний опис методик, застосовних для введення захисних груп та їх видалення, наведене в публікації Т. МУ.

Стеепе, "Ргоївсіїпд Сгоирз іп Огдапіс Спетівігу", З'Я еайіоп, дхопп Уміеу апа 5опв, Іпс., 1999. Відповідні захисні групи можна ввести, використати та вилучити на відповідних стадіях на будь-якій стадії одержання сполуки формули Ї.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна легко одержати або утворити за способом, запропонованим у даному винаході, у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук, запропонованих у даному винаході, можна легко одержати за допомогою перекристалізації із суміші водно/органічних розчинників, таких як діоксан, тетрагідрофуран або метанол.

Проміжні та кінцеві продукти можна обробити та/або очистити за стандартними методиками, наприклад, за допомогою хроматографічних методик, методик розподілення, (пере-) кристалізації, тощо.

Абревіатури

АЦН ацетонітрил атм. атмосфера

АТФ аденозин-5'-трифосфат

ВОС трет-бутилкарбоксигрупа

ВОР (бензотриазол-1-ілокси)тріс(ідиметиламіно)фосфонійгексафторфосфат

Бг широкий

БСА бичачий сироватковий альбумін а дублет

ДБУ 1,8-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен

ДХЕ 1,2-дихлоретан аа дублет дублетів

ДХМ дихлорметан

ДІПЕА діїзопропілетиламін

ДМАП 4,4-диметиламінопіридин

ДМЕ 1,4-диметоксиетан

ДМФ М, М-диметилформамід

РДМ реагент Десса-Мартина: 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензодіоксол-З(1 Н)-он

ДМСО диметилсульфоксид

ДТ дитіотреїтол

ЕДТК етилендіамінтетраоцтова кислота

ІЕР іонізація електророзпиленням

ЕОАс етилацетат

КФХ колонкова флеш-хроматографія г грами год. годинаси)

НАТИ О0-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М, М';М'-тетраметилуроній-гексафторфосфат

НВТИи О-(бензотриазол-1-іл)-М, М, М'М'- тетраметилуронійгексафторфосфат

НОВІ 1-гідрокси-7-азабензотриазол

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія

ІЧ інфрачервона спектроскопія

РХМС рідинна хроматографія та мас-спетрометрія

ТМПЛ 2,2",6,6--тетраметилпіперидинлітій

М молярна концентрація т мультиплет

Меон метанол хвил. хвилинац(и) мл мілілітр(и) ммоль мілімоль

МС мас-спектрометрія

М5ОН метансульфонова кислота

МВ мікрохвильове випромінювання т/2 співвідношення маси до заряду н. нормальна концентрація

ЯМР ядерний магнітний резонанс

Ра/С паладій на вугіллі част./млн частин на мільйон

РУВОР бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонійгексафторфосфат рац рацемічний

КТ кімнатна температура

Вічас утримання синглет

НРХ надкритична рідинна хроматографія

Ї триплет

ТВЗСЇ трет-бутилдиметилсилілхлорид

ТФК трифтороцтова кислота

ТГФ тетрагідрофуран

Приклад 1: 2-Метил-1 Н-індол-5-ол.

Н

М

-їХ он

До попередньо охолодженого (0 "С) розчину 5-метокси-2-метил-1 Н-індолу (5,0 г, 31,0 ммоля) в 100 мл ДХМ в атмосфері сухого азоту додають ВВгз (1 М розчин, 46,5 мл). Потім розчину впродовж 2 год. дають повільно нагріватися до кімнатної температури. Потім розчин виливають у воду, нейтралізують до рН 7 насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагують за допомогою ЕОАСс.

Екстракт промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію та концентрують та отримують 2-метил-1Н-індол-5-ол. МС (ЕР) т/2 148,2 (М-н1).

Приклад 2: 6-Фтор-1Н-індол-5-ол 2-А. 1-Бензилокси-2-фтор-3-метил-4-нітробензол.

Що - о

Е з

До суспензії карбонату калію (19,2 г, 138 ммолей) та бензилового спирту (22 мл) додають 1,2- дифтор-3-метил-4-нітробензол (12 г, 69 ммолей, публікація УУМО2007121416) та суміш нагрівають при 180 "С впродовж 2 год. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕАс та промивають водою. Органічний шар концентрують та залишок очищують за допомогою КФХ (Е(Ас/гептан від 0 до 2095) та отримують 1-бензилокси-2-фтор-З-метил-4-нітробензол. "Н ЯМР (400 МГц, МеОбр) б част./млн 7,87 (да, 9У-9,35, 2,02 Гц, 1 Н), 7,44-7,47 (т, 2 Н), 7,32-7,41 (т, З Н), 7,17 (1, У-8,72 Гц, 1 Н), 5,26 (5, 2 Н), 2,49 (а, У-2,78 Гц, З Н). 2-8. 4-Фтор-1Н-індол-5-ол.

Н

М м он

Е

1-Бензилокси-2-фтор-З-метил-4-нітробензол (5 г, 19 ммолей) розчиняють у М, М- диметилформаміддиметилацеталі (15 мл) та нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 180 "С у герметизованій посудині впродовж 1 год. Потім розчин концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняють в ТГФ та додають Ра/С (1,0 г, 1095, 0,95 ммоля). Суміш перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі впродовж 16 год. та потім фільтрують через шар целітуФ та концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ (ЕІОАс/гептан від 0 до 40 95) та отримують 4- фтор-1Н-індол-5-ол (1,5 г, 52 95 вихід). МС (ІЕР) т/72 152,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,02 (Бг. 5., 1 Н), 8,79 (5, 1 Н), 7,26 (І, 9-2,78 Гц, 1 Н), 7,00 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н), 6,75 (І, У-8,46

Гц, 1 Н), 6,34 (т, 1 Н). 2-6. 6-Фтор-1Н-індол-5-ол. м Е ве он б6-Фтор-1Н-індол-5-ол синтезують, як описано у публікації М/О2003064413. МС (ЕР) т/2 152,1 (М-и1).

Приклад 3: 5-(2-(«Трет-бутилдиметилсиланілокси)-1,1-диметилетил|-2Н-піразол-З-іламін 3-А. Метиловий ефір 3-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2,2-диметилпропіонової кислоти.

и / реся (в)

Метиловий ефір 3-гідрокси-2,2-диметилпропіонової кислоти (5 г, 37,8 ммоля), імідазол (3,86 г, 56,8 ммоля) та 4-піролідинопіридин (193 мг, 1,32 ммоля) об'єднують в ДХМ (400 мл), потім додають трет- бутилдиметилсилілхлорид (6,84 г, 45,4 ммоля). Потім суміш перемішують при КТ впродовж 4 год.

Потім суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином Мансоз. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг250»4 та концентрують у вакуумі. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (від гептанів до Е(ОАс/гептани 5:95) та отримують продукт у вигляді масла (6,4 г, 69 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 3,63 (5, З Н), 3,54 (5,2 Н), 1,13 (5, 6 Н) 0,85 (5,9 Н), 0,00 (в, б Н). 3-В. 5-(«Трет-бутилдиметилсиланілокси)-4,4-диметил-З-оксопентаннітрил. и

І. / оче

М

(в)

Розчин н-бутиллітію (17,9 мл, 28,6 ммоля, 1,6 М в гептані) додають до попередньо охолодженого (-78 "С) розчину діїзопропіламіну (4,26 мл, 29,9 ммоля) та ТГФ (45 мл). Через 30 хвил. додають комбінацію метилового ефіру 3-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2,2-диметилпропіонової кислоти (3,2 г, 12,9 ммоля) та ацетонітрилу (1,35 мл, 26 ммолей). Вмісту колби дають нагрітися до КТ та потім значення рН доводять до 8 шляхом додавання 4 н. НСІ. Потім суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МанНсСОз. Органічний шар відділяють та сушать над безводним

Маг5О», фільтрують та концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 256,1 (М-н1). 3-6. 5-(-2-"Трет-бутилдиметилсиланілокси)-1,1-диметилетил|-2Н-піразол-З-іламін. р: і

Ко) / Ку мн,

МАМ

Н

Розчин 5-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-4,4-диметил-3-оксопентан-нітрилу (3,32 г, 12,9 ммоля), гідразину (0,62 г, 19,5 ммоля) та Меон (50 мл) нагрівають при 70 "С впродовж 6 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (50-100 95 ЕЮАс/гептани) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 270,3 (М.н-1).

Приклад 4: Метиловий ефір 4-метилтетрагідропіран-4-карбонової кислоти. (в) то (в)

До розчину діїзопропіламіну (10,2 мл, 72,8 ммоля) в ТГФ (400 мл) при -78 "С додають п-Виї і (25,2 мл, 1,6 М в гептані). Реакційну суміш вилучають з бані та перемішують впродовж 10 хвил. Потім її повторно охолоджують до -78 "С та додають метилтетрагідро-2Н-піран-4-карбоксилат (6,48 мл, 48,6 ммоля). Через 30 хвил. додають йодметан (6,07 мл, 97 ммолей) та реакційній суміші дають нагрітися до КТ. Потім реакцію зупиняють за допомогою 1 н. НСІ (200 мл) та екстрагують за допомогою ЕОАСс.

Органічний шар сушать та випарюють та отримують метиловий ефір 4-метилтетрагідропіран-4- карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 159,3 (М'Н1).

Приклад 5: Трет-бутиловий ефір 3-(1-метилциклопропіл)-5о-фенокси-карбоніламінопіразол-1- карбонової кислоти 5-А. 3-(1-Метилциклопропіл)-З3-оксопропіонітрил. корт

М

(6)

Розчин н-бутиллітію (18,1 мл, 28,9 ммоля, 1,6 М в гептані) додають до попередньо охолодженого (-78 "С) розчину діїзопропіламіну (4,31 мл, 30,2 ммоля) та ТГФ (60 мл). Через 30 хвил. додають комбінацію метилового ефіру 1-метилциклопропанкарбонової кислоти (1,5 г, 13,1 ммоля) та ацетонітрилу (1,37 мл, 26,3 ммоля). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та значення рН доводять до 8 шляхом додавання АСОН. Потім суміш концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 173,9 (М.н1). 5-8. 5-(1-Метилциклопропіл)-2Н-піразол-3-іламін. чи

МАМ

Н

Розчин 3-(1-метилциклопропіл)-З-оксопропіонітрилу (1,0 г, 8,1 ммоля), гідразину (0,52 г, 16,2 ммоля) та МеОн (40 мл) нагрівають при 70 "С впродовж 6 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (Х-Вгідде С18; 10-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують шукану сполуку. Альтернативно, неочищений залишок можна використовувати на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР) т/ 137,9 (М--1). 5-С. Трет-бутиловий ефір 5-аміно-3-(1-метилциклопропіл)-піразол-1-карбонової кислоти.

Введення захисної групи ВОС проводять, як описано у публікації Теманеадгоп І ейегз 2003, 44, 4491.

Ку кн,

МАМ де

МС (ЕР) т/2 238,0 (М--1). 5-О0. Трет-бутиловий ефір 3-(1-метилциклопропіл)-5-феноксикарбоніл-амінопіразол-1-карбонової кислоти. (Ф)

У-о

ОУ-К

МАМ а й

До розчину трет-бутилового ефіру 5-аміно-3-(1-метилциклопропіл)-піразол-1-карбонової кислоти (3,90 г, 16,4 ммоля) та фенілхлорформіату (3,11 мл, 24,6 ммоля) в ДХМ (150 мл) додають 2,6-лутидин (5,74 мл, 49,3 ммоля). Через 18 год. розчин розбавляють за допомогою ДХМ (100 мл) та промивають за допомогою 1 М НСІ (250 мл). Потім органічний шар сушать (Маг50»4), фільтрують та концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 358,0 (М.н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

ШИ Структура/хімічна назва МС (ЕР) т/2 (М-1 (в)

Уо

ОУ-М

МАМ Н

5-Е ра 370,1 трет-бутиловий ефір 3-(1-метилциклобутил)-5- феноксикарбоніламінопіразол-1-карбонової кислоти

ШИ Структура/хімічна назва МС (ЕР) т/2 (М-1

Ф)

У-о

СОУ-М

М-М Н 5-Е Ж 344,3 трет-бутиловий ефір 3-ізопропіл-о-феноксикарбоніл-амінопіразол-1- карбонової кислоти (о) в)

У о

СОУ-М

М-М Н

Б-а 400,2 а І трет-бутиловий ефір 3-(4-метилтетрагідропіран-4-іл)-5- феноксикарбоніламінопіразол-1-карбонової кислоти (в)

У-о

Га;

М- Н

М

5-Н Ж 3422 трет-бутиловий ефір З-циклопропіл-5-феноксикарбоніл-амінопіразол- 1-карбонової кислоти

Н

2-Х о

М-М уж в-ї що о ГУ 246,2 феніловий ефір (1-ізопропіл-1 Н-піразол-3-іл)у-карбамінової кислоти

Н ва:

М- М )-9

Б що о ГУ 260,2 феніловий ефір (1-ізопропіл-о-метил-1Н-піразол-3-іл)-карбамінової кислоти

Н

МАМ вк о ГУ 232,2 феніловий ефір (1,5-диметил-1 Н-піразол-З3-іл)-карбамінової кислоти

ШИ Структура/хімічна назва МС (ЕР) т/2 (М-1 2-х

МАМ )-Т9 в-І о ГУ 260,2 феніловий ефір (1-трет-бутил-1 Н-піразол-3-іл)у-карбамінової кислоти ва

М-М )-79 5-М що о ГУ 260,19 феніловий ефір (1-ізопропіл-о-метил-1Н-піразол-3-іл)-карбамінової кислоти

Н

М.М 5-М / о ГУ 258,2 феніловий ефір (5-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-З-іл)- карбамінової кислоти

Е лу . МАМ о 5-0 / Ід ГУ 286,2 феніловий ефір (1-метил-5-трифторметил-1 Н-піразол-З-іл)- карбамінової кислоти

Н й

Е Ту

Дом 9

БРІВ в) г зоб феніловий ефір (5-метил-1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-З-іл|- карбамінової кислоти

Е гу . МАМ о ва| чи Ід ГУ 00 феніловий ефір (1-етил-5-трифторметил-1 Н-піразол-З-іл)- карбамінової кислоти

Н со,

МАМ ян о (і 286,3 феніловий ефір (5-циклопропіл-1-пропіл-1 Н-піразол-З-іл)- карбамінової кислоти

ШИ Структура/хімічна назва МС (ЕР) т/2 (М-1 лу

МАМ 9) 8 | Ід ГУ 272,2 феніловий ефір (5-циклопропіл-1-етил-1Н-піразол-3-іл)-карбамінової кислоти

Приклад 6: 6-А. 3-Ізопропілізоксазол-5-іламін. аж

ГФ) -

Н.М

Розчин гідроксиламінсульфату (1,72 г, 20,9 ммоля) у воді (4 мл) при КТ додають до розчину 5- метил-3-оксогексаннітрилу (2,38 г, 19,0 ммоля) та гідроксиду натрію (0,837 г, 20,9 ммоля) у воді (10 мл). Після доведення значення рН суміші до 8,20 за допомогою 5 95 Маон, її нагрівають при 100 "С впродовж 1,5 год. Потім до реакційної суміші додають концентровану хлористоводневу кислоту (1,73 мл, 17,1 ммоля), потім нагрівають при 100 "С впродовж 15 хвил. Після охолодження значення рн доводять до 11 за допомогою 30 956 Маон та суміш екстрагують за допомогою ЕОАс (Зх). Органічні екстракти сушать над Маг505 та концентрують та отримують 5-ізопропілізоксазол-З-іламін. МС (ЕР) т/2 127,2 (М-й1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

ШИ Структура/хімічна назва МС (ІЕР) т/2 (М-н1)

Е

«М

Го) і -- 179,3

НОМ

3-(4-фторфеніл)-ізоксазол-5-іламін «М

ГФ) і: 6-С - 161,2

Н.М

З-фенілізоксазол-5-іламін ше

ГФ) й» - 139,2

Н.М 3-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-5-іламін «М

ГФ) й 6-Е - 167,5

Н.М

З-циклогексилізоксазол-5-іламін

«М - 6-Е й 141,5 (М-1)

Н.М

З-ізобутилізоксазол-5-іламін «М

Го) й» 6-а - 123,2 (М-1)

Н.М

З-циклопропілізоксазол-5-іламін «М (Ф) їх 6-Н -Щш 139,2

НОМ

З-циклобутилізоксазол-5-іламін о а - 155,5

НОМ

3-(2,2-диметилпропіл)-ізоксазол-5-іламін

Приклад 7: 7-А. 5-Ізопропілізоксазол-З3-іламін. м? х /

Н.М

До суміші 4-метил-З-оксопентаннітрилу (11 г, 99 ммолей) та води (200 мл) додають Маон (4,95 г, 124 ммоля). Після повного розчинення гранул Маон додають гідроксиламінсульфат (8,93 г, 109 ммолей) та через 5 хвилин вимірюють рН (рН 7-8). Реакційну суміш нагрівають до 40 "С та перемішують впродовж 72 год. Потім однією порцією додають НСІ (13,0 мл, 158 ммолей, 37 95) та реакційну суміш нагрівають при 50 "С впродовж 2,5 год. Реакційну суміш знімають з масляної бані та їй дають охолодитися до КТ. Потім додають розчин Маон (30 95 в НгО) та отримують розчин з рН 11.

Потім додають ЕОАсС та шари розділяють. Водний шар екстрагують за допомогою ЕОАсС (Зх), поки за допомогою РХМС у водному шарі не перестане виявлятися продукт. Об'єднані органічні речовини сушать (Ма»5О54) та випарюють та отримують 5-ізопропілізоксазол-З-іламін. МС (ЕР) т/ 127,2 (М-н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 77711111 Структура/хімчнаназва.ї7//-:/ | МС (ЕР) пус(Ми мо х 7-8 151,2 (М-1)

НОМ

5-(1-метилциклопропіл) -ізоксазол-З3-іламін м? 7-с х й 155,5 ном 5-(2,2-диметилпропіл)-ізоксазол-З3-іламін

ШИ Структура/хімічна назва МС (ІЕР). т/» (М-н1) ке о

М

7-0 М 183,2

Н.М 5-(4-метилтетрагідропіран-4-іл)-ізоксазол-3-іламін де)

М

7-Е у 139,2

Н.М

Б-циклобутилізоксазол-З3-іламін де)

М

7-Е у 167,5

Н.М 5-циклогексилізоксазол-3-іламін м? 7-6 й 125,2 нем 5-циклопропілізоксазол-3-іламін м? 7-Н х 141,5 (МА)

Н.М 5-ізобутилізоксазол-3-іламін ке о

М

7-1 М 169,3

Н.М 5-(тетрагідропіран-4-іл)-ізоксазол-3-іламін

Е мо Е 7-4 х/ Е 209,1

НОМ

5-(3,3,3-трифтор-1,1-диметилпропіл) -ізоксазол-3-іламін

Приклад 8: 8-А. 5-Фенілізоксазол-З3-іламін. мо х й ном

Гідроксиламінсульфат (2,5 г, 30,3 ммоля) при перемішуванні додають до розчину 3-оксо-3- фенілпропаннітрилу (4 г, 27,6 ммоля) та Маон (1,27 г, 31,7 ммоля) в суміші НгО (25 млуєк(Он (25 мл).

Суміш перемішують при КТ та потім нагрівають при 80 "С впродовж 22 год. Потім додають концентровану НОСІ (3,39 мл, 41,3 ммоля) та суміш нагрівають при 80 "С впродовж ще 2 год. Потім її підлужують до рН 10 та екстрагують за допомогою ЕЮАс та отримують 5-фенілізоксазол-3З-іламін. МС (ІЕР) т/ 161,2 (М-н1).

Зазначену нижче сполуку отримують за аналогічною методикою. 8-8. 5-(4-Фторфеніл)-ізоксазол-3-іламін

Е мо х й ном

МС (ЕР) т/2 179,3 (М--1).

Приклад 9: 3-(«Трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-5-трифторметил-феніламін.

ОтТв5

Н.М | СЕ,

До розчину 3-аміно-5о-трифторметилбензойної кислоти (2,0 г, 9,76 ммоля) в ТГфФ (40 мл) при 0" додають ГІАІНа в ТГФ (1 М, 39 мл). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником та перемішують впродовж 62 год. Потім суміш охолоджують до 0 "С та додають Мак (2,2 г), потім НгО (3,8 мл).

Суспензію перемішують впродовж 10 хвил. та потім їй дають нагрітися до КТ та перемішують ще 40 хвил. Суміш фільтрують та тверду речовину промивають за допомогою ЕАс та Меон. Фільтрат концентрують та неочищений залишок при 0"С змішують з імідазолом (2,66 г, 39 ммолей) та ДХМ (30 мл). Додають ТВЗСЇ (3,5 г, 23,4 ммоля) та суміш перемішують при КТ впродовж 5 год. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕТАс, промивають насиченим водним розчином Мансо»з, сольовим розчином та сушать над Маг25О5. Концентрування забезпечує одержання шуканої сполуки, яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР) т/2 306,1 (М.-1).

Приклад 10: 5-Трифторметилпіридин-3-іламін.

СЕ, є хх и М

НОМ

Суміш 2-хлор-5-нітро-3-трифторметилпіридину (30 мг, 0,13 ммоля), 10956 Ра/С (3 мг, 10 95 мас./мас.), та МеОнН (5 мл) перемішують при тиску водню, рівному 1 атм., впродовж З год. Потім суміш фільтрують через целіт? та концентрують у вакуумі та отримують шукану сполуку у вигляді масла. МС (ЕР) т/2 162,9 (М--1).

Приклад 11: 3-Аміно-М-ізопропіл-5-«трифторметил)бензамід. що;

Се нм -

До розчину 3-аміно-5-«(трифторметил)бензойної кислоти (0,25 г, 1,22 ммоля) в ДМФ (З мл) додають

НОВІ (0,494 г, 3,66 ммоля), потім НАТИи (0,695 г, 1,83 ммоля), пропан-2-амін (0,311 мл, 3,66 ммоля) та

ДІПЕА (0,96 мл, 5,48 ммоля). Після перемішування при КТ впродовж ночі розчин концентрують та залишок розчиняють в ЕІОАс, промивають насиченим водним розчином Мансоз, сольовим розчином та сушать над Ма»5Ох. Після концентрування залишок використовують на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 247,1 (М.н1).

Приклад 12: 3-Аміно-5-трифторметилбензонітрил.

МН,

Е

Е

До розчину З-нітро-5-(трифторметил)бензонітрилу (500 мг, 2,31 ммоля) та оцтової кислоти (6,62 мл, 116 ммолей) в ЕН (10 мл) та воді (10 мл) додають хлорид оловакіїї) (2,61 г, 11,6 ммоля) та реакційну суміш нагрівають при 80 "С впродовж б год. Розчинник видаляють у вакуумі та потім залишок піддають розподіленню між ДХМ та 4 н. розчином НС. Органічний шар відділяють та потім сушать над безводним Маг5О», фільтрують та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою

КФХ (100-100 956 Е(ОАс/гептан) та отримують сполуку у вигляді жовтого масла (213 мг, 49 9б). МС (ЕР) т/2 185,3 (М--1).

Приклад 13 13-А. Феніловий ефір (5-трифторметилпіридин-3-іл)-карбамінової кислоти.

СЕ. пого ф

ОМ

Н

Сполуку прикладу 7-А, 5-трифторметилпіридин-3-іламін (385 мг, 2,37 ммоля), переносять у ТГФ (25 мл) та при 0 "С додають піридин (0,38 мл, 4,75 ммоля), потім фенілхлорформіат (558 мг, 3,56 ммоля). Через 2 год. реакційну суміш розбавляють за допомогою ДХМ (50 мл) та промивають водою (50 мл). Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують та концентрують.

Потім залишок очищують за допомогою КФХ (від ЕАс/гептани 1:9 до ЕАс/гептани 1:1) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 283,0 (М.н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. труктура/хімічна назва М -1

ЕС о ба 13-В Х 367

Нн Нн феніл-3-(ізопропілкарбамоїл)-5-(трифторметил)-фенілкарбамат

СЕ,

СЮ

- ОтТв5 13-С ом 426,1

Н феніл-3-((трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-5- (трифторметил)фенілкарбамат

ГФ) тй6й- 13-0 АХ -0 247,3 о СМ М

Н феніловий ефір (5-ізопропілізоксазол-3-ілу-карбамінової кислоти

ГФ) 60- 18-Е Д до 281,2 о СММ

Н феніловий ефір (5-трет-бутилізоксазол-3-ілу-карбамінової кислоти

ХА нм о 13-Е о 305,0

Е а --

Е М

Е феніловий ефір (3-ціано-5-трифторметилфеніл)-карбамінової кислоти с. МС (ЕР) т/2

Структура/хімічна назва Ма (в) 13-6 С ре пе 261,2 о см о

Н феніловий ефір (З-трет-бутилізоксазол-5-ілу-карбамінової кислоти 13-Н (в) -8-О 281,2

ДЖ о о см м

Н феніловий ефір (5-фенілізоксазол-3-ілу-карбамінової кислоти

Е

13-Ї о щ- 299,1

ДЖ о о ТМ м

Н феніловий ефір (5-(4-фторфеніл)-ізоксазол-3-іл|-карбамінової кислоти ві до 13-У що. 259,2 оди М

Н феніловий ефір |5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл|-карбамінової кислоти

Зі до 13-К -. 275,2 о СМ М

Н феніловий ефір (5-(2,2-диметилпропіл)-ізоксазол-З3-іл|-карбамінової кислоти

ІФ) -т30О- 15-І 261 й Фі Ж ре 51,3 о СМ М

Н феніловий ефір (5-ізобутилізоксазол-3-іл)-карбамінової кислоти - о -О- лев ді ве ом М

Н феніловий ефір 5-циклобутилізоксазол-3-іл)у-карбамінової кислоти с. МС (ЕР) т/2

Структура/хімічна назва Ма 13-М г 245,2

ХА оди М

Н феніловий ефір 5-циклопропілізоксазол-3-іл)-карбамінової кислоти

ЕС

С 0 13-О 339,1 ок М--

Нн Нн феніл-3-(метилкарбамоїл)-5-(трифторметил)-фенілкарбамат

Й (в) іх

ОА Тк ве ом о

Н феніловий ефір З-циклобутилізоксазол-5-іл)у-карбамінової кислоти (в) 13-00 С ре пе 261,2 о см о

Н феніловий ефір (З-трет-бутилізоксазол-5-ілу-карбамінової кислоти 13-8 (в) їх 281,2

Хо ом Мк с,

Н феніловий ефір (3-фенілізоксазол-5-іл)-карбамінової кислоти

Е

13-5 о 4 299,1

Хом о см о

Н феніловий ефір 3-(4-фторфеніл)-ізоксазол-5-іл|-карбамінової кислоти (в) ї їх 13-Т АХ М 259,2 ом о

Н феніловий ефір 3-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-5-іл|-карбамінової кислоти с. МС (ЕР) т/2

Структура/хімічна назва Мі (в) їх 13-и ДЛ м 275,2 о см о

Н феніловий ефір 3-(2,2-диметилпропіл)-ізоксазол-5-іл|-карбамінової кислоти о см о

Н феніловий ефір 3-ізобутилізоксазол-5-іл)-карбамінової кислоти 13-Му ФІ ій г 247,3 о см о

Н феніловий ефір 3-ізопропілізоксазол-5-іл)-карбамінової кислоти (в) їх вх СХ й раве о см о

Н феніловий ефір З-циклопропілізоксазол-5-іл)-карбамінової кислоти () 13-х вот 303,2

ХоАуе о СМ М

Н феніловий ефір 5-(4-метилтетрагідропіран-4-іл)-ізоксазол-З-іл|- карбамінової кислоти 13-27 (в) -8-О 287,2

ХА о СМм М

Н феніловий ефір 5-циклогексилізоксазол-3-іл)-карбамінової кислоти () 13-АА (в) -8-О 289,2

ЖД о о СМм М

Н феніловий ефір 5-(тетрагідропіран-4-іл)-ізоксазол-З3-іл|-карбамінової с с. МС (ЕР) т/2 труктура/хімічна назва Ма п ТТ: ООН КО 13-АВ ) їх 287,2

ХК од ШК)

Н феніловий ефір З-циклогексилізоксазол-5-іл)-карбамінової кислоти оч. 13-АС сек 219,2 о ТМм М

Н феніловий ефір 5-метилізоксазол-3-ілу-карбамінової кислоти

Е о

М Е

13-Ар Хм 329,0 о н феніловий ефір 5-(3,3,3-трифтор-1,1-диметил-пропіл))-ізоксазол-3- ілкарбамінової кислоти

Приклад 14 14-А. 5-(6-Бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індол.

М Ф) два; й М

Н

Со

До розчину 5-гідроксиіндолу (1,33 г, 10 ммолей) та 4-бензилоксиметил-б-хлорпіримідину (2,35 г, 10 ммолей) в ацетонітрилі (20 мл) додають ДБУ. Через 16 год. при КТ розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою КФХ (Е(ОАс/гептан від 0 95 до 40 95) та отримують 5-(6-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індол. МС (ІЕР) т/2 447,0 (М.н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 14-8. 5-(6-Бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-4-фтор-2-метил-1 Н-індол.

Е ке)

СтСо- 4 М

Н

Се

МС (ЕР) т/2 364,0 (М-н1) 14-60. 5-(6-Бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-4-фтор-1Н-індол.

Е

МУ йо

Сто -4 М

Н о

МС (ЕР) т/2 350,2 (М-н1)

Приклад 15 15-А. (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-бензилоксиметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М І) ще Е

Сстсо - ї

М

ФД, он

До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (1,07 г, 7,6 ммоля) в ТГФ (40 мл) при -78 "С додають н- бутиллітій (2,5 М в гексані, 2,9 мл), потім 5-(б-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-1Н-індол (2,4 г, 7,3 ммоля), підтримуючи температуру нижче -70 "С. Реакційну суміш перемішують впродовж 10 хвил., потім додають 1-фтор-4-ізоціанато-2-трифторметилбензол (1,56 г, 7,6 ммоля) та потім розчину дають повільно нагрітися до КТ та перемішують впродовж ще 16 год. Потім розчинник видаляють при зниженому тиску та залишок піддають розподіленню між ЕІАс та водою. Органічний шар відділяють, сушать та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (ЕІОАс/гептан від 0 90 до 100 Об) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 537,0 (М.н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

Структура/хімічна назва МС ПЕР) т/2 (М.Н1

М, о) Рзс ов; дп і 15-8 М 519,2

ДИ

(З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6б-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

М. о

ОО

--

М М я

Х-м (2-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-бензилокси-метилпіримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Ме о го

Осо - ій 15-60 7 і го о НЕ зго (2-фтор-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-бензилоксиметил-піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Е

М о ЕС її їх де ї 15-Е 551,0

М з

ДИ

(З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-4-фтор- 2-метиліндол-1-карбонової кислоти

Е

М о ме;

ЦД іх буд і 15-Е 537,0

М з од (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6б-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-4- фторіндол-1-карбонової кислоти

Приклад 16 16-А. (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Мао Е вв;

Х-м он он

Розчин (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-бензилоксиметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (2,0 г, 3,7 ммоля) в ТФК (20 мл) нагрівають при 60 "С впродовж 24 год. та потім дають охолодитися до КТ. Потім розчин виливають в 100 г подрібненого льоду. Маслоподібний продукт відділяють та потім очищують за допомогою КФХ (ЕІОАс/гептан від 095 до 100 95) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 447,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,40 (5, 1 Н), 8,65 (й, 9-1,01 Гу, 1 Н), 8,29 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 - 8,12 (т, 2Н), 8,99-8,04 (т, 1 Н), 7,58 (ї, 9-9,60 Гц, 1 Н), 7,51 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,16 (да, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 6,99 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 6,82 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 5,61 (І, 9У-5,05 Гц, 1 Н), 4,52 (а, У-5,05 Гц, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. с. МС (ЕР) 1

ЩІ Структура/хімічна назва Н' ЯМР (400 МГц)

М о); Х (меОб) 5 част./млн 8,61 (й, 9У-1,01 Гц, ї 1 Н), 8,37 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1

Мо М СЕ. | Н), 7,96 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (аа, 16-В Хм З |у-7,96, 1,39 Гу, 1 Н), 7,58 (ї, 9У-7,96 Гу, 429 4

Он о нн 1 Н), 7,45 (5, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,27 Гц, 1 " (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- М), 7.13 (ай, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 М), 7,08 гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)- (а, 9-1,01 Гу, 1 Н), 6,76 (а, 9-3,79 Гу, 1 індол-1-карбонової кислоти Н), 4,63 (5, 2 Н).

М о); Х (ДМСО-ав) б част./млн 10,28 (5, 1 Н), ї 8,65 (а, 9У-1,01 Гу, 1 Н), 8,27 (а, 9У-8,84

Мо М СЕ. | Гц, 1 Н), 8,11 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,92 - р з 17,96 (т, 1 Н), 7,68 - 7,73 (т, 1 Н), 7,47 16-С М Е 466,9

ОН о нн -7,52 (т, 2 Н), 7,16 (да, 9У-8,97, 2,40 (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід | ГУ; 1 Н), 6,98 (й, 91,01 Гц, 1 Н), 6,83 5-(6-гідроксиметил-піримідин-4- (а, у-8,т9 Гу, 1 НУ, 5,60 - 5,62 (т, 1 Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 4,52 (й, 955,81 Гу, 2 Н).

Е.С (ДМСО-ав) б част./млн 10,27 (5, 1 Н),

М. ,0 З 8,65 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,27 (а, 9-8,84 що ІФ; о Гц, 1 НУ), 8,10 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 8,05

Мо 2 М (ай, 9У-6,95, 2,15 Гц, 1 Н), 7,72 (а, у-4,04 Гц, 1 Н), 7,62 (Її, У-9,35 Гц, 1 Н), 16-0 он о г 7,51 (9, 922,27 Гц, 1 Н), 7,16 (99, 446,9 (2-фтор-5-т соамиіл 958,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,98 (а, у-1,01 ор-о-трифторметилфеніл)-амід гу 4 н), 6,82 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 5,61 5-(6-тідроксиметил-піримідин-4- (6 94-5,68 ГЦ, 1 Н), 4,52 (й, 925,31 Гц, 2 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти Н

Е

ЕС

М і); (ДМСО-ав) б част./млн 10,49 (5, 1 Н),

Тй З 8,65 (5, 1 Н), 8,08 - 8,19 (т, З Н), 7,97

М. их М (й, 9-8,59 Гц, 1 Н), 7,66 (І, 9У-8,08 Гц, 1 16-Е ря НУ, 7,52 (а, 9У-7,83 Гц, 1 Н), 7,27 - 7,34 447,0

ОН о нн (т, 1 Н), 7,17 (в, 1 Н), 6,94 (а, 20-3,54 4-фтор-(З-трифторметилфеніл)-амід Гц, 1 Н), 5,68 (бг. 5, 1Н) 4,57 (5, 2 Н). 5-(6-гідроксиметил-піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Приклад 17 17-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-2-метиліндол-1- карбонової кислоти.

Ї ЕС

Маг З пс о

М М

Х-к он он

Розчин (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-4-фтор-2- метиліндол-1-карбонової кислоти (2,0 г, 3,6 ммоля) та М5ОН (15 мл) нагрівають при 100 "С впродовж 8 хвил. та потім виливають в насичений водний розчин МанНсСоО»з. Водну фазу екстрагують за допомогою ЕЮАс. Органічну фазу промивають сольовим розчином, сушать над безводним Ма5О» та очищують за допомогою КФХ (від ЕІОАс/гептани 2:8 до ЕІОАсС) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 461,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 11,00 (5, 1 Н), 8,61 - 8,65 (т, 1 Н), 8,12 (5,1

НУ, 7,91 (5, 1 Н), 7,66 (1, 9У-7,71 Гу, 1 Н), 7,52 (й, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,12 - 7,22 (т, 2 Н), 6,84 (Бр. 5., 1 Н), 6,63 (5, 1 Н), 5,66 (І, У-5,94 Гц, 1 Н), 4,56 (а, 9У-5,56 Гц, 2 Н), 2,59 (5, З Н).

Зазначену нижче сполуку отримують за аналогічною методикою. 17-8. 16-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-іл|-метанол

Е

Маг в) Со»

М М

Н он

МС (ЕР) т/2 274,2 (М-н1).

Приклад 18 18-А.. (4-Фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-метансульфонілметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Маг Е вав; о Й-м о 7 ІФ) Н те в)

До розчину (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-гідроксиметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (260 мг, 0,6 ммоля), ангідриду метансульфонової кислоти (240 мг, 1,4 ммоля) та

ТГФ (15 мл) додають піридин (0,2 мл). Суміш перемішують при КТ впродовж 0,5 год. та потім фільтрують. Фільтрат використовують на наступній стадії без очищення. МС (ІЕР) т/2 525,0 (М--1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. с о. МС (ЕР) т/2 труктура/хімічна назва Ма (6)

Се Іф; У

М. 22 М

У СЕ, 18-8 0-9 о й 507,0 тв. (6) (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-метансульфонілметил-піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (6) шк;

МО М

Х- що. Що 18-С об о Й 524,8 вк, (6) (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6б-метансульфоніл-метилпіримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Е.С

Ге) З вшв;

М. 2 У. - М 18-0 об ой 524,8 ра (в) (2-фтор-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(6б-метансульфоніл-метилпіримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Е о) о) З

Є СОо-

М. 22 М 18-Е о ря 538,8 од що (в; Н рек (в) 6-(4-фтор-2-метил-1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|- піримідин-4-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти

Е

(6)

С СО

М. 2 М 18-Е о 352,0 о що в-- (6) 6-(4-фтор-2-метил-1 Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти о. МС (ЕР) т/2

Структура/хімічна назва Мч

Й Ес

Мао й

СУС

М. 2 У. - М в-- (в) 6-(4-фтор-1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піримідин- 4-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти

Приклад 19 19-А. (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-метиламінометил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Мат Е ва;

М Х СЕЗ

М тн о н

До розчину (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-метансульфоніл-метилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти, сполуки прикладу 18А (180 мг, 0,35 ммоля), додають метиламін (1 мл, 2,0

М в метанолі). Суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 16 год., потім концентрують при зниженому тиску. Залишок розбавляють за допомогою ЕІАсС та промивають водою та сольовим розчином. Органічний шар відділяють, сушать та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (Меон з додаванням 1 95 МНАОН/ДХМ від 0 до 10 95) та отримують шукану сполуку.

МС (ЕР) т/2 460,1 (М-е-1); "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б част./млн 8,65 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, У-8,84

Гц, 1 Н), 8,04 (аа, 9У-6,19, 2,65 Гц, 1 Н), 7,90 - 7,94 (т, 2 Н), 7,41 (а, 929-227 Гу, 1 Н), 7,35 (І, У-9,60 Гц, 1

Н), 7,11 (аа, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,00 (5, 1 Н), 6,74 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 3,82 (5, 2 Н), 2,43 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою з використанням як вихідні речовини сполук прикладу 18 А-(а. с. МС (ЕР) 1

ОО Структура/хімічна назва Н'ЯМР (400 МГц)

Му о Х (меоб) 5 част./млн 8,64 (5, 1 Н), (й 8,34 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,05 (5,

М. 2 М СЕ. 1 Н), 7,93 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), р 7,89 (а, У-8,08 Гц, 1 Н), 7,56 (ї, 19-8 МН о нН 9У-7,96 Гц, 1 Н), 7,40 -7,46(т,2| 4421

Н), 7,10 (да, 9У-8,97, 2,40 Гу, 1 (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- п), ва 50. ак баз метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- Ну ), 3,17 (в, ), 2,40 (5, індол-1-карбонової кислоти ).

Ми х Е (МеОб) б част./млн 8,65 (4,

ТЙ 3-1,01 Гу, 1 Н), 8,36 (а, У-8,84

М. 2 М СЕ Гу, 1 Н), 8,05 (аа, У-6,19, 2,91

Хм З Гц, 1 Н), 7,91 - 7,95(т, 2 Н), 19-С МН о НН 7,42 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,36 (ї, 488.0

А 3-9,60 Гц, 1 Н), 7,12 (да, У-8,84, " 2,53 Гц, 1 Н), 7,03 (5, 1 Н), 6,75 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- (а, У-3,79 Гу, 1 Н), 3,85 (5, 2 Н), (ізопропіламінометил)-піримідин-4-ілокси)-| 283 (т, 1 НУ, 1,10 (а, У-6,32 Гу, індол-1-карбонової кислоти. 6 Н).

СГ сення 01 няюоююе Тер,

М о Е (меоб) 6 част./млн 8,64 (а, пе Х 9-1,01 Гу, 1 Н), 8,35 (4, 9-9,09

М я М с Гц, 1 Н), 8,04 (да, 9-6,32, 2,78

ХУ. Сез І|гц, 1 Н), 7,92 (а, 9-3,79 Гц, 1 М),

М 7,90 - 7,94 (т, 1 Н), 7,41 (а, 19-0 МН о н 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,35 (ї, 9-9,60 504,0 ред Гу, 1 НУ, 7,11 (да, 9-8,97, 2,40

Гц, 1 Н), 7,02 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), (4-фтор-3З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- | 6,74 (4, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,85 (5,

Дег-метоксиетиламіно)-метил|-піримідин-4-| 2 Н), 3,47 - 3,51 (т, 2 Н), 3,32 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. 5, ЗН), 2,76 - 2,79 (т, 2 Н).

М. ,0 (меобр) 5 част./млн 8,62 (й, ще ІФ; 9-1,01 Гу, 1 Н), 8,34 (4, 9-8,84

М. М СЕ ГЦ, 1 Н), 8,05 (з, 1 Н), 7,93 (а, як з 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9-8,08

Гц, 1 Н), 7,56 (ї, 9-8,21 Гц, 1 Н), 19-Е У он 7,40 - 7,45 (т, 2 Н), 7,09 (5, 1 498,0

Н), 7,02 (в, 1 Н), 6,73 (а, 9-3,79 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- Гу, 1 Н), 3,65 (рг. 5., 1 Н), 3,67 морфолін-4-ілметилпіримідин-4-ілокси)- (9, т, 4 Н), 3,58 (5, 2 Н), 2,50 (а, індол-1-карбонової кислоти т, 4 Н).

Є й; (МеО0б) 5 част./млн 8,64 (5, 1 Н),

І 8,35 (й, У-8,84 ГЦ, 1 Н), 8,06 (5,

М. М С 1 НУ, 7,94 (д, 9-3,54 ГЦ, 1 Н), у Хм й 7,90 (4, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,57 (ї, 19-Е М о нн 9-7,96 Гц, 1 Н), 7,42 (й, 9-2,53 АБИ

Гц, 2 Н), 7,11 (да, 9-8,84, 2,27 (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- й во СН Що вн диметиламінометилпіримідин-4-ілокси)- 2 29 (в вн) т ' ' індол-1-карбонової кислоти Й Й " г щі Х й (МеО0) б част./млн 8,63 (а,

І р 9-1,01 Гу, 1 Н), 8,36 (9, 9-8,84

М М СЕ Гц, 1 Н), 8,05 (да, 9-6,32, 2,78

Х-м Гц, 1 НУ, 7,94 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 19-65 м он 7,91 -- 7,95 (т, 1 Н), 7,43 (4, 516,0

Со у-2,27 ГЦ, 1 Н), 7,36 (ї, 9-9,47

Гц, 1 Н), 7,10-714(т,2 Н (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- 615 ето гц, 1 но Зв. морфолін-4-ілметилпіримідин-4-ілокси)- 4 Н) 3,81 (5, 2 Н), 2,52 (т, 4 МН). індол-1-карбонової кислоти

Мао х (МеОб) б част./млн 8,64 (5, 1 Н),

Тй ІФ; 8,35 (4, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (5,

М. М СЕ 1 НУ, 7,94 (д, 9-3,54 ГЦ, 1 Н), ре з 7,89 (4, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,56 (Ї, 19-Н МН о НН 3-8,08 Гц, 1 Н), 7,40 -746(Т2 704 ра Н), 7,10 (44, 9-8,84, 2,27 Гц, 1

Н), 7,02 (в, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,79 (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- Гц, 1 НУ, 3,82 (5, 2 Н), 2,81 (ізопропіламінометил)-піримідин-4-ілокси)- (квінтет, /-6,25 Гц, 1 Н), 1,09 (й, індол-1-карбонової кислоти 3-6,32 Гц, 6 Н).

о стюуюннняня | няюескюмо ОрЄТЕВ, гай щі Х (МеОб) 5 част./млн 8,62 (а,

І р 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,34 (4, 9-8,84

М М СЕ Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,93 (а,

Х-м 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (4, 9-8,08 19-І м он Гц, 1 Н), 7,56 4, 98,21 Гц, 1), | 498,0

С ,о 7,40 - 7,45 (т, 2 Н), 7,09 (5, 1 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- (й. о Н; з ку ав ря морфолін-4-ілметилпіримідин-4-ілокси)- (5,2 н) 2 БО (а т. 4 н). шк індол-1-карбонової кислоти І 7 ШИ

Мао х (МеОб) б част./млн 8,63 (4,

Тй ІФ; 9-1,01 Гу, 1 Н), 8,34 (4, 9-8,84

М. 2 М СЕ Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1 Н, ) 7,93 (й, рак 3 193,79 Гц, 1 Н), 7,89 (й, 9-8,34 198-/ МН о НН гц, 1 Ну, 7,56 (,У-ВО8 ГЦ, у850 о. 7,40 - 7,45 (т, 2 Н), 7,10 (аа, і й 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,01 (5, 1 (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6-(2- Н), 6,73 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 3,84 метоксиетиламіно)-метил|-піримідин-4- (5,2 Н), 3,47 - 3,50 (т, 2 Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 3,31 (5, ЗН), 2,75 -2,79 (т, 2 Н).

М Го) (меоб) 6 част./млн 8,64 (а, й Іф; 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,36 (а, 4-8,84

М. є М ще Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (а,

Мк З У-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-8,34

Гц, 1 Н), 7,57 (ї, 9-7,96 Гц, 1 Н), 19-К ДУ, ОН 7,43 (9,94-2,27 Гц, 2 Н), 7,12 (449, 7520 9-8,84, 2,27 ГЦ, 1 Н), 7,05 (5, 1 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- Н), 6,75 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,74 піролідин-1-ілметилпіримідин-4-ілокси)- |(в5,2 Н), 2,61 (т, 4 Н), 1,81 (т, 4 індол-1-карбонової кислоти Н).

М о (Меоб) 5 част./млн 8,64 (а, "ве Х 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (4, 9У-8,84

М я ІФ; Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (й,

СЕЗ у-3,79 Гу, 1 Н), 7,89 (а, У-8,08 р Гц, 1 Н), 7,56 (І, 9-7,96 Гц, 1 Н),

МН о нН 7,40 - 7,45 (т, 2 Н), 7,10 (да, у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,03 (5, 1 191 (З ну, 6,74 (а, 9-3,79 гц, 1 Н), 3,92 |..2120 о (ааа, 9у-11,87, 4,04, 2,02 Гц, 2 , , Н), 3,86 (5, 2 Н), 3,38 (9, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-16- 9-11 ,75, 2,02 Гу, 2 Н), 2,69 (й, (Ктетрагідропіран-4-іламіно)-метилі- У-10,74, 4,04 Гц, 1 Н), 1,83 (аа, піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової У-12,63, 4,04, 2,02 Гц, 2 Н), 1,35 кислоти -145(т,2 Н). (МеОб) б част./млн 864 (5, 1 Н), мо 8,35 (4, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (5, г ІФ; 1 Н), 7,94 (д, 9-3,54 ГЦ, 1 Н),

Й м СУ 7,89 (4, 9-6,57 Гц, 1 Н), 7,57 (ї,

Ум СЕ 9-8,21 Гц, 1 Н), 7,41-7,46(т,2

НУ, 7,11 (д49, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 19-М См он Н), 7,02 (5,1 Н), 6,74 (4,9-3,79 | би (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- (кнтет, г Зв Ні 81- циклопентиламінометилпіримідин-4- 191 (т, 2 н). 4 65-14 76 (т 2 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти н), 150- 4 бо (т, 2 н), 1,82- 1,44 (т, 2 Н).

ни С НИ НЕ с

Є о; (МеОб) 5 част./млн 8,65 (й, ! У-1,01 Гу, 1 Н), 8,37 (а, 9У-8,84

М. М С о ГЦ, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (4, ря У-3,79 Гц, 1 Н), 7,91 (а, 9-2,02 з о нн Гу, 1 Н), 7,58 (ї, У-7,96 Гц, 1 Н), 19-М В, 7,46 (5, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,27 Гц, 525,1 1 Н), 7,12 (аа, У-8,97, 2,40 Гу, 1 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(2- щі тн вве гу) ря піролідин-1-ілетиламіно)-метил|- (т, 2 Н), ові Що 65 (т, 2 н) й піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової 2 БА (т Й н) 4 79 (т 4 н) ' кислоти " " Шо " І о (меоб) 6 част./млн 8,62 (а, т Іф; 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,36 (й, 9-9,09

Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (й,

М. М С 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (4, У-8,08

М ре Гу, 1 Н), 7,65 (5, 1 Н), 7,58 (Її, о нн 3-8,08 Гц, 1 Н), 7,41 - 7 4б(т,2 19-0 Ну, Н.Т (фові аа гц Н), 71 1002729 х- М (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,92 - (З-трифторметилфеніл)-амід 5-16-(2- тв з тво ги, ?у) Гц, імідазол-1-ілетиламіно)-метилі|-піримідин- КІ 82 (5, ? ні 2 97 ( -6 19 гц ? 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти Н ' 7 ' ' '

М о (меоб) 6 част./млн 8,64 (а,

Є се х У-1,01 Гу, 1 Н), 8,34 (а, 9-9,09

М р Іф; Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,93 (й,

У. СЕЗ -3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (а, У-8,08

М Гу, 1 Н), 7,56 (ї, У-7,96 Гц, 1 Н), 19-р -7жо0н 7,39 - 7.45 (т, 2 Н), 7,09 (94, 468,0

І І 3-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,00 (а, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- У-1,01 Гц, 1 Н), 6,73 (а, 9У-3,54 циклопропіламінометилпіримідин-4- Гц, 1 Н), 3,87 (5,2 Н), 213-219 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти т, 1 Н), 0,35 - 0,48 (т, 4 Н). т щі х (меоб) 5 част./млн 8,67 (5, 1 Н),

М ро М 8,37 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,07 (5,

У. СЕЗ 1 Н), 7,96 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н),

М о М 7,50 (а, У-8,34 Гц, 1 Н), 7,58 (ї, 1 Н 3-8,08 Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9-2,53 198-О МВ, Гу, 1 Н), 7,46 (5, 1 Н), 7,12 (да, ББЗ у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,02 (5,1 " о Н), 6,76 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,95

І І (5,2 Н), 3,53 (І, У-6,32 Гц, 2 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-Ц2-(2- 3,35 (ї, 95,81 Гц, 2 Н), 2,89 (5 оксопіперидин-1-іл)-етиламіно|-метил)- У-6,32 ГЦ, 2 Н), 2,32 (ї, 9-6,06 піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової Гц, 2 Н), 1,74 - 1,82 (т, 4 Н). кислоти

Го осеютннняио | няжсюже (р,

Ге) ї де х (СО2Сі») б част./млн 8,66 (5, 1

М М С Н), 8,29 (4, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,96

У. СЕ, (5, 1 Н), 7,80 (5, 1 Н), 7,66 (а,

М 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,60 (ї, 9-7,96

М он Гц, 2 Н), 7,49 - 7,52 (т, 1 Н), 19-8 о 7,45 (4, 92,02 Гц, 1 М), 7,18(аа,|. 526,0 у-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,14 (Б. 5., й й 1 Н), 6,79 (а, 9У-3,03 Гц, 1 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(2НА, 3,71 (рг. 5., 2 Н), 3,60 (бг. 5.,2 65)-2,6-диметилморфолін-4-ілметил)- Н), 2,74 (БГ. 8., 2 Н), 1,91 (Бг. 5., піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової 2 Н), 1,15 (й, 9-6,32 Гц, 6 Н). кислоти (ДМСО св) б част./млн 10,39 (бг.

М (в) 5., 1 Н), 8,65 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), пе Іф; 8,29 (й, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,13 (а,

Мі 22 М СЕ 9у-3,54 ГЦ, 1 Н), 8,10 (5,1 Н), ря З 7,98 (а, 9-8,34 Гу, 1 Н), 7,65 (ї, у-8,08 ГЦ, 1 Н), 7,51 (5,1 Н), 19.3 С он ше 7,49 (9, 422,53 Гц, 1 Н), 715(49,077270 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,10 (5,1 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-((2- Н), 6,81 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,50 гідроксиетиламіно)-метиліІ-піримідин-4- | (Б 925,91 Гц, 1 Н), 3,79 (5,2 Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 3,46 (а, у-5,73 Гц, 2 Н), 2,60 (ї, 4-5,68 Гц, 2 Н). о (меоб) б част./млн 8,65 (а, ге ІФ; й 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,37 (5, 1 Н),

І 8,07 (5, 1 Н), 7,95 (а, 9-3,79 Гц, й у С 2 Н), 7,45 (9, 94-2,02 Гц, 1 Н), рах 7,38 (а, 9-19,70 Гц, 1 Н), 7,14 1в8-т Су о н (да, 4-9,09, 2,53 ГЦ, 1 Н), 7,12 5169 (5, 1 Н), 6,78 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), '

ОН 4,37 (9, 9-7,83 Гц, 1 Н), 3,78 (4, (-фтор-З-трифторметилфеніл) -амід 643- | 64 гу, 1), 315 (326, гідроксипіролідин-1-ілметил)-піримідин-4- 1,64 ГЦ, 1 Н), 2,84 (4, 921617 ілокси|-індол-1-карбонової кислоти ГЦ, 2 Н), 2,60 (5, 2 Н). го в; (СО2СІі») б част./млн 8,70 (5, 1

І Н), 8,29 (4, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,96

М М Се (5, 1 Н), 7,80 (з, 1 Н), 7,66 (а,

Е Хм 9-3,79 Гц, 1 НУ, 7,60 (5, 1 Н), 19-у Мк о НН 7,49-7,55(т,2Н), 7,45(а,9-2,53 509,9

Не Гу, 1 НУ, 7,19 (44, 9-9,09, 2,27 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-16-(2,2,2- й и бте оо, бе, трифторетиламіно)-метил|-піримідин-4- 327 З ий ), 4.00 (5, ), ! і І 27 - 3,34 (т, 2 Н). ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (в)

Су СО у

М. М СЕ (МеОб) б част./млн 8,66 (5, 1 Н),

Хм з 8,37 (4, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (а, м он Ч-6,06 Гц, 1 Н), 7,95 (бг. 5., 2 Н) 19-У М ,820 7,44 (5,1 Н), 7,37 (9947 гц,Я| 0 563 не НУ, 7,12 (9, 9-1,77 Гц, 1 Н), 7,14 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 6-11 Н), 6,77 (Б. 5., 1 Н), 3,33 (1,1-діоксо-1-лямбда"б"-тіоморфолін-4- | (7. 5. Б Н) 3,24 (т, 4 Н) ілметил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти

СГ осекуяннюн 0 няменюмо р гай в; Е (меОоб) б част./млн 8,65 (бг. 5.,

Мо М С 1 Н), 8,38 (брг. 5., 1 Н), 8,07 (рі. р 8., 1 Н), 7,95 (бг. 8., 2 Н) 7,41 (в,

І, о н 2 Н), 7,14 (бг. 5., 2 Н) 6,78 (5, 1 і Н), 4,19 (а, У-16,0 Гц, 1 Н), 3,55 19-МУ Є (9, у-16,0 Гц, 1 Н), 3,54 (т, З Н),007909

ОН 3,04 (т, 1 Н), 2,76 (т, 1 Н), 2,36 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 6- (т 1), 96(т,1 НН), 1 77(т,2 ((5)-2-гідроксиметилпіролідин-1-ілметил)- ), піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти гай щі ХХ Р (МеОр) 5 част./млн 8,63 (5, 1 Н), ц ро М с 8,36 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,05 (а,

СЕь 9-6,32 Гц, 1 Н), 7,93 (й, 9-3,79

Хм Гц, 2 Н), 7,36 (ї, 9-9,47 Гц, 1 Н), 19-Х М о н 7,43 (а, 92,27 Гц, 1 н), 7,12(аа,| 530,9

ОН 9-8,84, 2,27 ГЦ, 1 Н), 7,08 (5,1

І І Н), 6,75 (а, 9У-3,54 ГЦ, 1 Н), 3,59 (4-фтор-З-трифторметилфеніл) -амід І6-(4- (т, З Н), 2,79 (т, 2 Н), 2,25 (т, 2 гідроксипіперидин-1-ілметил)-піримідин-4- Н), 1,82 (т, 2 Н), 1,54 (т, 2 Н). ілокси|-індол-1-карбонової кислоти (меоб) б част./млн 8,65 (а, фо) Е 91,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, 9-9,09

ТЙ 7 Іф; Гц, 1 Н), 8,05 (аа, 9У-6,32, 2,78

М. 2 М СЕ Гц, 1Н), 7,93 (й, 9У-3,79 Гц, 1 Н),

Хм З 7,91 - 7,95 (т, 1 Н), 7,42 (а, 19-У М-7 о нн 9У-2,27 ГЦ, 1 Н), 7,36 (Ї, 9-9,73 485,9 н Гц, 1 Н), 7,11 (аа, уУ-8,97, 2,40 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- | ГЦ, 1 Н), 7,02 (5, 1 Н), 6,75 (9, циклопропіламінометил-піримідин-4- У-3,79 Гу, 1 Н), 3,88 (5,2 Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 2,15-2,20 (т, 1 Н), 0,35 - 0,49 т, 4 Н).

М. о Е є Ех Іф; (ацетон-дв) б част./млн 9,60 (5, 1

Мо М СЕ Н), 8,63 (5, 1 Н), 8,40 (й, У-9,09 ра З Гц, 1 Н), 8,18 (аа, 9У-6,32, 2,78

МК о її Гц, 1 Н), 8,05 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 19-27 Н Е 8,04 -8,11 (т, 1 Н), 7,45 - 7,51 527,9

Е (т, 2 Н), 7,18 (ай, 9У-8,97, 2,40 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- | Гц, 1 Н), 7,12 (5, 1 Н), 6,79 (й, (2,2,2-трифторетиламіно)-метилі- У-3,54 Гц, 1 Н), 4,00 -4,03(т,2 піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової Н), 3,36 - 3,45 (т, 2 Н). кислоти

Ме о Х Е (МеОр) 5 част./млн 8,62 (5, 1 Н), ї 8,33 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,03 (аа,

Мо М СЕ у-6,19, 2,65 Гц, 1 Н), 7,91 (бБг. 5., 19-АД р 1 Н), 7,90 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 446.9

МН, о нн 7,39 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,33 (ї, ' (4-фтор-3-трифторметилфеніл) -амід 6- З дя А об св, кад амінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- и Ц, ш ' у карбонової кислоти (а, 423,54 Гц, 1 НУ, 3,84 (5, 2 Н).

ЩІ й МС (ІЕР)

СГ сення 01 няюоююе Тер, (меоб) б част./млн 8,65 (а,

М (в) Е 9-1,01 Гу, 1 Н), 8,36 (а, У-8,84 пе ІФ; Гц, 1 Н), 8,05 (49, у-6,32, 2,78

М. 22 М СЕ Гц, 1 Н), 7,93 (й, 9У-4,04 Гц, 1 Н), д-м і ; ооо гц ні тата (т, 1 те, Ц, з, т 7, т, 15-АВ С оон ше ну), 72 (аа, онвет, оо гц, 00709

Н), 7,04 (а, 9-1,01 Гу, 1 Н), 6,75 (4-фтор-З3-трифторметилфеніл)-амід 6-((2- | (й, У-3,79 Гу, 1 Н), 3,87 (5,2 Н), гідроксиетиламіно)-метиліІ-піримідин-4- | 3,65 (й, 9У-5,56 Гц, 1 Н), 3,67 (5, ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 1 Н), 2,74 (5, 1 Н), 2,76 (й, 9-5,56 ГЦ, 1 Н).

Мао х (ДМСО-ов) б част./млн 8,66 (4, ї 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,29 (4, 9У-8,84

М. М СЕ Гц, 1 Н), 8,10 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), рак з 7,96 - 7,98 (т, 1 Н), 7,67 (, 19-АС МН о нн Е 9-6,69 Гу, 1 Н), 7,45-7,50(т,2| 459,9

Н), 7,14 (44, 9-8,97, 2,40 ГЦ, 1

Й ва. спхоамід дод. | Н), 7,04 (5, 1 Н, ) 6,80 (а, 9-3,79 (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6 метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- Гц, 1 НУ, 3,73 (5, 2 Н), 2,30 (5, З індол-1-карбонової кислоти Н). (ДМСО-дв) б част./млн 10,27 (Бг.

Ма в; 5., 1 Н), 8,65 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), ї 8,26 (д, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,10 (а,

Мо М Ко ее У-3,79 Гц, 1 Н), 7,94 (ї, 9-7,07 ря Гц, 1 Н), 7,70 (ї, 9-7,20 Гц, 1 Н),

МН о НЕ 7,А7-7,52 (т, 2 Н), 7,14 (499, 19-00 А 4-8,84, 2,53 ГЦ, 1 Н), 7,07 (а, 485,9 9-1,01 ГЦ, 1 Н), 6,82 (9, 9-4,29 5-(6- (2-фтор-3-трифторметил-феніл)-амід кл Под ян Со циклопропіламіно-метилпіримідин-4- роли, 2 Н ' 2 Ц, в ' 2 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти що (т,2 Н), 023-027 (т,

Мо Е (ДМСО-дв) б част./млн 10,35 (бБг. й ІФ; 5., 1 Н), 8,66 (а, 9-1,0 Гц, 1 Н),

М. М СЕ 8,29 (й, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,07 - р З 8,14 (т, 2 Н), 7,97 - 8,05 (т, 1 ми ОН Н), 7,51 - 7,62 (т, 1 Н), 7,49 (4, 19-АЕ Н у-2,3 Гц, 1 Н), 7,15 (да, 9У-9,0, 510,0

Е 2,4 Гц, 1 Н), 7,09 (а, 9-1,0 Гц, 1

Н), 6,78 - 6,82 (т, 1 Н), 5,85- (4-фтор-З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- | 6,19 (т, 1 Н), 3,81 - 3,88 (т, 2 (2,2-дифторетиламіно)-метилі-піримідин- | Н), 2,85 - 3,01 (т, 2 Н), 2,70 - 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 2,84 (т, 1 Н). м. 29 Е

Є Іф; (ДМСО-дб) б част./млн 10,39 (5,

М. є М СЕ 1 Н), 8,65 (9, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,29

Х. З (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,06 - 8,14 (т,

МН о й 2 Н), 7,96 - 8,05 (т, 1 Н), 7,57 (ї,

А 9-9,7 Гц, 1 Н), 7,48 (й, У-2,5 Гц, 19-АЕ я 1 НН), 7,14 (аа, 2-9,0, 2,4 ГЦ, 1 516,1

Я, Н), 7,10 (в, 1 Н), 6,81 (а, 4-3,3 о Гц, 1 Н), 3,58 - 3,83 (т, 6 Н), (4-фтор-З3-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- | 3,43 (аа, 9У-8,7, 4,2 Гц, 1 Н), 1,86

ЦІ-«тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-метил)- -2,00 (т, 1 Н), 1,61 -1,73 (т, 1 піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової Н). кислоти

СГ осекаяннют ОЦ 00няменюмо р о ЕС (МмеОб) б част./млн 8,65 (5, 1 Н),

Ма Х 8,33 (й, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (ад, їй Іф; 96,95, 1,89 Гц, 1 Н), 7,92 (й,

М У. 9ЕЗ,79 Гц, 1 Н), 7,60 (дав, 98,08, 4,29, 2,27 Гц, 1 Н), 7,43 19-ДО М" о НЕ (9, 4-2,02 ГЦ, 1 Н), 7,44 (ї, 459,9

Н 99,47 Гу, 1 Н), 7,12 (да, 9У-8,84, (2-фтор-5-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- |2,27 Гц, 1 Н), 7,00 (5, 1 Н), 6,77 метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,80 (5,2 Н), індол-1-карбонової кислоти 2,42 (5, З Н). те й; Е (меоб) б част./млн 8,65 (а,

М. М С 91,01 Гу, 1 Н), 8,36 (й, 9-9,09 ря З Гц, 1 Н), 7,93 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н),

МН о нн 7,42 (9, 9-2,02 Гц, 2 Н), 7,34 - 19-АН Жоон 7,39 (т, 1 Н), 7,11 (5, 1 Н), 7,13 520,9 но (ад, 9-2,53 Гц, 2 Н), 6,76 (й, (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід (6- | 979,94 Гц, 1 НУ, 3,99 (5,2 Н),

До-гідрокси-1-гідроксиметил-етиламіно)- | 293 (9, 925,31 Гу, 2 НУ, 3,57 (й, метилі-піримідин-4-ілокси)-індол-1- 95,81 Гц, 2 Н), 2,77 (т, 1 Н). карбонової кислоти

М. ,0 Е (ДМСО-дв) б част./млн 10,39 (бг.

Тй т Іф; 5., 1 Н), 8,67 (а, 9-1,0 Гц, 1 Н),

М. 22 М СЕ 8,29 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,08 -

Хм З 8,14 (т, 2 Н), 7,95 - 8,04 (т, 1 м о НН НУ, 7,57 (І, 9У-9,9 Гц, 1 Н), 7,50 (й, 19-АЇ М й 92,5 Гц, 1 Н), 7,16 (ад, 9У-9,0, 557,2 то 2,АГЦ,1 Н), 7,10 (5, 1 Н), 6,81 (а, (в) 9УЕЗ,5 ГЦ, 1 Н), 3,62 (5,2 Н), 3,44 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-І(6- | (9, 954,3 Гц, 4 Н), 2,47 (й, 9-48 (4-ацетилпіперазин-1-ілметил)-піримідин- | Гу, 2 Н), 2,40 (ї, 954,9 Гц, 2 Н), 4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти 1,98 (5, З Н). ее й; п (ДМСО- св) б част./млн 10,39 (5, 1 Н), 8,68 (в, 1 Н), 8,28 (а, У-8,8 й у Сг Гц, 1 Н), 8,07 -8,14(т,2 Н), 7,95 - 8,06 (т, 1 Н), 7,76 (5, 1 19-А м Он Н), 7,57 (Її, 99,9 Гц, 1 Н), 7,50 529 1 шо (З, У-2,3 Гц, 1 Н), 7,16 (ад, ; 99,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,06 (5,1 Н), о 6,80 (й, 9-3,8 Гц, 1 Н), 3,66 (5,2 (4-фтор-З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6- | Н), 3,16 (ї, 9-43 Гц, 2 Н), 3,05 (З-оксопіперазин-1-ілметил)-піримідин-4- (5, 2 Н), 2,64 (Ї, 9-5,4 Гц, 2 Н). ілокси|-індол-1-карбонової кислоти "ще; Е (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,36 - (у, вовки ;8, ;-9и1 Гц, ;8, й У. СЕ - 8,13 (т, 2 Н), 7,97 - 8,04 (т, 1

М Н), 7,57 (І, 99,7 Гц, 1 Н), 7,50

М о н (ад, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,15 (аа, БТ? 19-АК о) 99,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (а, 9-08 '

ОМе Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 3,60 (5, З Н), 3,56 (5,2 Н), 2,75 - метиловий ефір 1-(6-П-(4-фтор-3- 2,83 (т, 2 Н), 2,30 - 2,37 (т, 1 трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол- Н),2,09-2,18 (т, 2 Н), 1,76 - о-ілокси|-піримідин-4-ілметил)-піперидин- | 1,85 (т, 2 Н), 1,51-1,63(т,2 4-карбонової кислоти Н).

СТ остюаенннняя 0100 нямееюме (Я, "ще; (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,34 - й де хх 10,45 (т, 1 Н), 8,67 (5, 1 Н), 8,29

М ро І; С (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9-3,8

Х. СЕЗ Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,98 (й,

М У-7,8 Гц, 1 Н), 7,65 (Її, 9У-8,1 Гц, 1 19-АІ. мон Н),747-7,53(т,2Н),7,09- | 7750

Н 7,18 (т, 2 Н), 6,81 (а, 9У-3,8 Гц, 1 (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(6-((2- НУ, 4,54 (ї, 9-48 Гц, 1 Н), 4,40 - фторетиламіно)-метил|-піримідин-4- 4,47 (т, 1 Н), 3,83 (5,2 Н), 2,76 - ілоксиу-індол-1-карбонової кислоти 2,92 (т, 2 Н).

М Ге) (ДМСО-дв) б част./млн 10,39 (5,

Ме Іф; 1 Н), 8,62 (а, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,28

М. 2 М с (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9-3,5 р З Гц, 1 Н), 8,10 (а, 9-1,3 Гц, 1 Н), вч о й 7,98 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,65 (ї, 19-АМ Н 9-81 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,53 (т, 2 498,1

ОН Н), 7,13 (44, 9-9,0, 2,4 ГЦ, 1 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 5-16-К1- 7,08 (а, 9-08 Гц, 1 Н), 6,80 (а, гідроксиметилциклопропіл-аміно)-метилі|- (9-38 Гц, 1 Н), 4,59 (Її, 955,7 Гц, 1 піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової Н), 3,86 (5, 2 Н), 3,34 - 3,40 (т, 2 кислоти Н), 0,39 - 0,50 (т, 4 Н). о (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,40 (5, че Іф; 1 Н), 8,66 (й, 9У-1,0 Гц, 1 Н), 8,29 (а, 9-9,0 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9У-3,7

М М С Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (й, ре У-7,8 Гц, 1 Н), 7,65 (ї, 9У-8,0 Гц,

М о н 1 Н), 7,46 - 7,53 (т, 2 Н), 7,16 19-АМ (в) (аа, 9-9,0,24 ГЦц,1 НН), 7,04(5,1| 568,1

Н), 6,80 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н), 4,05

Об и (д, 9-7,1 Гц, 2 Н), 3,56 (5,2 Н), етиловий ефір 16-1-(З-трифтор- 002790, УТ, о метилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|- 2 н) 1 7А- ї 86 (т о н) 4 48 й піримідин-4-ілметил)-піперидин-4- 1 63 (т 2 в р 16 ( у-Т Гц КІ карбонової кислоти Н ' шо ' ' '

Е ме о ЕзС г З (ДМСО-йв) б част./млн 10,99 (бБг.

М. 2 М 5., 1 Н), 8,65 (5, 1 Н), 8,12 (5, 1 19-АО ре Н), 7,91 (б. М, 1 Н) 7,66(69-76 4879

ММе, о нн ГЦ, 1 Н), 7,52(т,2 Н), 7,14 (т,2 ' 5-(б(диметиламіно)метил)-піримідин-4- рев оба, Н), ілокси)-4-фтор-2-метил-М-(3- І І 7 І (трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід

Е м. о ЕзС

Тй т З (ДМСО-йв) б част./млн 10,99 (бБг.

М. 2 М З, 1Н), 8,64 (в, 1 Н), 8,12 (5,1

Н), 7,90 (т, 1 Н), 7,66 (І, У-7,6 19-АР МНМе о гц, Н),7,51(т,2 8), 715-718 7739 4-фтор-2-метил-5-(6-(метиламіно)- у 5 ввіз зовн 2 метил)піримідин-4-ілокси)-М- б ' б ' й (З(трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід

ОО Структура/хімічна назва "Н' ЯМР (400 МГц) Ме ЩА

Е ме о ЕзС їй З (мер) 5 8,61 (а, 9У-1,01 Гц, 1

Мо М Н), 8,07 (5, 1 Н), 7,87 (й, 9-8,84 ре Гц, 1 Н), 7,55 - 7,62 (т, 1 Н),

Й МН о нн 7,А45- 7,51 (т, 2 Н), 7,14 (5,1 19-00 Н), 7,07 (49, 928,72, 7.45 ГЦ, 1 500,2

А Н), 6,53 (5, 1 Н), 3,92 (5,2 Н),

ШИ 2,61 (5, З Н), 2,19 (т, 1 Н), 0,37 5-(6-(циклопропіламіно)-метил)- -051 (т, 4 Н) піримідин-4-ілокси)-4-фтор-2-метил-М-(3- ! ! (трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід

Е

«се; гас

Й З х (ДМСО-дв) б част./млн 10,99 (5,

М. Ж М 1 Н), 8,69 (5, 1 Н), 8,12 (5,1 Н),

М 7,92 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 7,86 (Бг.

М 5,1), 7,66 (ї, 9-7,96 Гц, 1 Н),

МТУ он 7,52 (й, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,24 (5, 19-АВ й 538,8

МН 1), 7,17 (,у-8,21 Гц, 1 Н), 6,62 (5, 1 Н), 3,81 (бг. 5.,2 Н) (в) 3,23 (Бг. 5., 2 Н) 3,17 (5,2 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-2- |2,77 (Бг. 5., 2 Н) 2,59 (в, З Н). метил-5-(6-(З-оксопіперазин-1-ілметил)- піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

Е мо що;

ТЙ Бе й (ДМСО-4в) б част./млн 10,98 (5,

М. ж М 1 Н), 8,65 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), р 8,12 (5, 1 Н), 7,90 (а, 9-8,7 Гц, 1

М Н), 7,66, (І, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,53 19-А5 М он (т, 2 Н), 7,25 (5, 1 Н), 7,15 (т, 1 570,9

См, Н), 6,62 (5, 1 Н), 3,48-3,55 (г. М,

Ас 8 Н) 2,58 (5,3 Н), 240 (т, 2 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(4- 2,00 (5, З Н). ацетилпіперазин-1-ілметил)-піримідин-4- ілокси|І-4-фтор-2-метиліндол-1-карбонової кислоти

Ми БИ.

Й З х (ДМСО-дв) б част./млн 10,44 (5,

М. ж М 1 Н), 8,68 (й, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,29

Хм (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,09 - 8,17 (т, 2 Н), 7,98 - 8,06 (т, 1 Н), 7,58 (ї,

М

19-АТ Я Н 94-99 ГЦ, 1 Н), 7,49 (4, 922,5 ГЦ, | 526

НнМ-й 1 НН), 7,10-7,20 (т, 4 Н), 6,81 (а, (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- | 273,8 Гц, 1 Н), 3,94 (5, 2 Н), 3,91

ЦО Н-імідазол-2-ілметил)-аміно|-метил)- (5,2 Н). піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

ОО остюуванннняння 0100 нямеоюме СТВ

Є о Х (ДМСО-ов) б част./млн 10,39 (5, р 1 Н), 8,65 (й, 9У-1,0 Гц, 1 Н), 8,29

М М СЕЗ (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9У-3,8

Х-м Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (й,

М о н 9-81 Гу, 1 Н), 7,64 (ї, 9-81 Гц, (в) 1 Н), 7,55 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,47 19-АШ -7,52(т,2 Н), 7,13 - 7,18 (т, 1 581,3

НМ Н), 7,04 (а, 9-0,8 Гц, 1 Н), 6,80 т (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 3,71 - 3,88 (т,

І І 1 Н), 3,55 (5, 2 Н), 2,85 (й, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(4- 9-11,6 Гц, 2 Н), 1,95--2,12 (т, З ізопропілкарбамоїлпіперидин-1-ілметил)- Н), 1,48 - 1,70 (т, 4 Н), 1,01 (а піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової у-66 гц. 6 н) ! шк ! кислоти с фе; (ДМСО-ав) б част./млн 10,30 - ! 10,43 (т, 1 Н), 8,67 (5, 1 Н), 8,29

М. 22 М С (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9-3,8

Хм й Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,98 (й, п! о нн у-8,8 Гц, 1 Н), 7,65 (Її, 9-81 Гц, 19-АМ Нн 0о-520 1 Н), 7,47 - 7,54 (т, 2 Н), 7,15 534,0

Х (аа, 9У-8,8, 2,3 ГЦ, 1 Н), 7,08 (5, 1 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-((2- с. зв) бо зов (т з метансульфонілетиламіно)-метилі- , АЙ , їй ' піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової 2,99 (5, З Н), 2,95 (М, 9-6,7 Гц, 2 кислоти Н).

Е

Ма "Со Е (ДМСО-4в) б част./млн 10,96 (Бг.

Тй 5, 1Н) 8,64 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н),

М. 22 М с, 8,13 (аа, 9У-6,57, 2,53 ГЦ, 1 Н), р З 7,96 (аа, 9У-4,67, 3,41 Гц, 1 Н), 19-АМ/ МН о НН 7,59 (І, 99,73 Гц, 1 Н), 7,53 (й, 4921 у-8,84 ГЦ, 1 Н), 7,19 (5,1 Н), 7,16 (аа, У-8,84, 7,58 Гц, 1 Н), а-фтор-2-метил-(4-фтор-3- 6,62 (8, 1 Н), 3,75 (в, 2 Н), 2,58 трифторметилфеніл)-амід 5-(6- (в, З Н), 2,32 (в, З Н) метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- І 7 І І індол-1-карбонової кислоти

Е

Е Е Е п "Сох (МеОб) б част./млн 8,63 (5, 1 Н), 8,40 (аа, 9У-7,07, 2,02 ГЦ, 1 Н),

М У. 7,62 (5,2 Н), 7,47 (й, 9-10,11 Гц,

М 1 Н), 7,11 - 7,13 (т, 1 Н), 7,09 19-АХ МН О НЕ (94, 9-1,26 гц, 1 Н), 6,555, 1), |..2 3,84 (5, 2 Н), 2,65 (5, З Н), 2,44

А-фтор-2-метил-(2-фтор-5- (5, З Н). трифторметилфеніл)-амід 5-(6- метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

ЩЕ і МС (ЕР)

СТ осюжуеннняняя 0100 пяиеяюмо ТС,

Е

М. о С (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,67 (5, 1 ї т Х З Н), 8,16 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,07

М. 22 М (5,1 Н), 7,97 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), ра 7,950 (а, 9-8,34 Гц, 1 Н), 7,58 (ї, 19-АУ М о) й 97,96 Гу, 1 Н), 7,46 (а, 9-7,83 460,0

Н Гц, 1 Н), 7,14-7,30(т, 2 Н), 4-фтор-(3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- | 9-84 (й, 923,79 Гу, 1 Н), 4,03 (5, метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- 2 Н), 2,58 (5, З Н). індол-1-карбонової кислоти о ЕС

М Х Е (ДМСО-дв) б част./млн 10,39 (5, їй Іф; 1 Н), 8,65 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9-91

М. 2 М Гц,1Н), 8,08-814(т,2 Н), р 7,95 - 8,05 (т, 2 Н), 7,57 (Ї, іо, о нн 3-9,9 Гц, 1 Н), 7,49 (й, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,15 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 19-АХ о Н),710(5,1),в,80(9,9-35 1002972 мк Гц,1Н), 4,09-4,22 (т, 1 Н),

Н 3,62-3,77 (т, 2 Н), 2,67 -2,77 5-(6-(З-ацетамідопіролідин-1- (т, 2 Н), 2,39 - 2,48 (т, 2 Н), ілуметил)піримідин-4-ілокси)-М-(4-фтор-3- |2,02 -2,16 (т, 1 Н), 1,77 (5, З (трифторметил)феніл)-1Н-індол-1- Н), 1,50 - 1,64 (т, 1 Н). карбоксамід

Приклад 20 20-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(б-метоксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (6) 0-5 СО

М. 2 У СЕ, о о нн

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6б-метансульфонілметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (230 мг, 0,46 ммоля) додають 1 мл метанолу, потім впродовж 5 хвил. порціями додають гідрид натрію (100 мг, 60 95 в мінеральному маслі). Суміш перемішують при КТ впродовж 0,5 год. та потім виливають в воду, екстрагують за допомогою ЕАс. Екстракт сушать, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою КФХ (Меон з додаванням 1 95

МНАОНІ/ДХМ від 0 до 5 95) та отримують шукану сполуку.

МС (ІЕР) т/2 443,0 (М--Т1); "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 8,63 (5, 1 Н), 8,36 (й, уУ-8,84 Гц, 1

Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,58 (ї, 9-7,83 Гу, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,27

Гц, 2 Н), 7,12 (да, 2-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,00 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,76 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,50 (5,2 Н), 3,46 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

МС (ЕР)

Структура/хімічна назва І"Н ЯМР (400 МГц) т/2

МА

М. ,0

Тй 7 ІФ; (меоб) 5 част./млн 8,61 (й, 9У-1,01 Гц, 1

М. 22 М СЕ Н), 8,36 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), ря 3 17,95 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,90 (й, 9-8,34 20-В о о нн Гу, 1 Н), 7,57 (, 9У-7,96 Гц, 1 Н), 7,42 (й, 471

АЖ 9-2,27 Гц, 2 Н), 7,12 (аа, У-8,97, 2,40 '

Гу, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,75 (й, 9-3,79 Гц, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- 1 Н), 4,55 (5, 2 Н), 3,73 (квінтет, уУ-6,06 ізопропоксиметилпіримідин-4-ілокси)- | ГЦ, 1 НУ, 1,20 (а, У-6,06 Гц, 6 Н). індол-1-карбонової кислоти фо) Е тй 7 хх (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,40 (5, 1 Н),

М. ж М 8,69 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,29 (а, 9У-8,84 р Сг Гц, 1 Н), 8,10 - 8,12 (т, 2Н), 7,98 - 8,03

М (т, 1Н), 7,55 - 7,58 (т, 1 Н), 7,51 (а, 20-С о он 9-2,27 гц, 1 Н), 716 (да, 0-8,97,2,40 | 790,9

Гу, 1 Н), 6,94 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,82 (а, (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід |-3,79 ГЦ, 1 Н), 4,48 (5, 2 Н), 3,39 (5, З 5-(6-метоксиметил-піримідин-4- Н). ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Ге)

Тй те х (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,28 (5, 1 Н),

М. Ж М 8,69 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,27 (а, 9У-9,09 р Сгз Гц, 1 Н), 8,11 (а, 2-3,79 Гц, 1 Н), 7,94

М (т, 1 Н), 7,71 (ї, 9-7,20 Гц, 1 Н), 7,47 - 20-0 їх о нє 7,52 (т, 2 Н), 7,16 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1..790,9

Н), 6,93 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,82 (а, (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід |9-3,79 Гц, 1 Н), 4,48 (5, 2 Н), 3,39 (5, З 5-(6-метоксиметил-піримідин-4- Н). ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Приклад 21: (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(ацетиламінометил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти. (6) (ее Іф; У

М. М

Ум СЕ,

МН о нн ох,

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-амінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (50 мг, 0,12 ммоля) та ТГФ (5 мл) додають ацетилхлорид (50 мг) та триетиламін (50 мг).

Розчин перемішують при КТ впродовж 10 хвил. та потім піддають розподіленню між ЕІЮАс та водою.

Органічний шар додатково промивають сольовим розчином. Потім органічний шар сушать (Маг50»), фільтрують та концентрують при зниженому тиску та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 470,0 (МАТ); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,61 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,34 (а, 2-9,09 Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1

Н), 7,93 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (й, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,56 (І, 9-7,96 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,45 (т, 2 Н), 7,09 (да, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,88 (5, 1 Н), 6,73 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 4,40 (5, 2 Н), 2,01 (5, З Н).

Приклад 22: (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(3,3-диметилуреїдометил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти. (6)

ССО пава;

М й о нн (6) М-

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-амінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (50 мг, 0,12 ммоля), ТГФ (5 мл) та диметилкарбамілхлориду (50 мг) додають триетиламін (50 мг). Через 10 хвил. розчин піддають розподіленню між ЕІОАс та водою. Органічний шар відділяють та додатково промивають сольовим розчином, сушать над Маг5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску та отримують шукану сполуку.

МС (ІЕР) т/2 499,0 (М--Т1); "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 8,60 (5, 1 Н), 8,34 (а, 9У-9,09 Гц, 1

Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,86 - 7,95 (т, 2 Н), 7,56 (І, У-7,96 Гу, 1 Н), 7,38 - 7,46 (т, 2 Н), 7,09 (ай, У-9,09, 2,27

Гу, 1 Н), 6,83 (а, 9-1,01 Гу, 1 Н), 6,73 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 4,36 (5, 2 Н), 2,89 (5,6 Н).

Приклад 23: (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(метансульфоніламіно-метил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти. (в) в; я у С

М

МН о нн от5то

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-амінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (100 мг, 0,23 ммоля) та ТГФ (5 мл) додають ангідрид метансульфонової кислоти (87 мг, 0,5 ммоля) та піридин (0,2 мл). Через 0,5 год. розчин піддають розподіленню між ЕТОАс та водою.

Органічний шар додатково промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою КФХ (ЕОАс/гептан від 10 до 100 Фо) та отримують шукану сполуку.

МС (ІЕР) т/2 505,8 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,64 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,36 (а, 9-9,09 Гу, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-8,34 Гц, 1 Н), 7,58 (Ії, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 7,43 (9, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,45 (5,1 Н), 7,12 (ад, У-8,97, 240 Гц, 1 Н), 7,10 (а, 9У-1,01 Гу, 1 Н), 6,75 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 4,34 (5, 2 Н), 2,99 (5, З Н).

Приклад 24: 24-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-хлорпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

СІ; Ми с ду

М М

Ум СЕ, о нн

До попередньо охолодженого (-78 "С) розчину 2,2,6,6-тетраметил-піперидину (0,79 мл, 4,71 ммоля) в ТГФ (10 мл) додають н-бутиллітій (1,76 мл, 2,5 М). Через 10 хвил. додають розчин 5-(2- хлорпіримідин-4-ілокси)-1Н-індолу, отриманий як описано у УМО2006/034833, (0,771 г, 3,32 ммоля) в

ТГФ (10 мл). Ще через 15 хвил. додають 3-(трифторметил)-фенілізоціанат (0,88 мл, 6,28 ммоля).

Потім розчину дають поступово нагрітися до КТ. Через 1 год. розчин концентрують та залишок переносять в ЕТОАс та промивають сольовим розчином. Шукану сполуку виділяють за допомогою флеш-хроматографії (10-30 96 Е(Ас/гептан).

МС (ЕР) т/2 433,0 та 434,9 (М-н1). 24-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-метилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (6) ов а;

М у. Со

М о нн

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(2-хлорпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (приклад 24-А, 0,150 г, 0,347 ммоля), Ра(ВизР)»2 (0,009 г, 0,017 ммоля) та ТГФ (5 мл) в атмосфері аргону додають МегпсіІ (0,35 мл, 2,0 М ТГФ). Потім розчин кип'ятять із зворотним холодильником впродовж 2 год. Після охолодження до КТ ТГФ видаляють у вакуумі та залишок очищують за допомогою флеш-хроматографії (30-75 95 ЕАс/гептан), потім додатково очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ та отримують шукану сполуку.

МС (ЕР) т/2 413,1 (М-Н1);

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,54 (й, 9-5,6 Гц, 1 Н), 8,29 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9-3,8 Гу, 1 Н), 8,10 (5,1 Н), 7,97 (а, У-7,8 Гц, 1 Н), 7,65 (І, 9-8,0 Гу, 1 Н), 7,51 (5, 1 Н), 7,48 (а, у-2,3 Гу, 1 Н), 7,14 (да, 9-9,0, 2,4 Гу, 1 Н), 6,84 (а, 9У-5,8 Гц, 1 Н), 6,81 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 2,43 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

МС (ЕР)

Структура/хімічна назва ІН ЯМР (400 МГц) т/2

МА

(ДМСО-дв) 6 част./млн 10,4 (5, 1

Н), 8,57 (а, 9У-5,8 Гц, 1 Н), 8,29 (й,

М. ,0 3У-9,1 Гу, 1 Н), 8,13 (й, 9-3,5 Гц, 1

Ї 7 ІФ; Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (а, У-8,6 Гц,

М. М С 1 Н), 7,65 (І, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,47 - 24-60 Х- з |7,54 (т, 1 Н), 7,48 (й, 9-2,5 Гц, 1 455,1 о й Н), 7,14 (аа, 2-9,0,2,4 Гц, 1 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 5-2. ов гц, ве (ТМ Гц, ізобутилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- Н), 2,00 -.213 (т, 1 Н), 0,84 (4, карбонової кислоти -6,8 Гц, 6 Н) (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,38 (5, 1

Н), 8,56 (а, У-5,8 Гц, 1 Н), 8,28 (й, 3-8,8 Гц, 1 Н), 8,13 (й, 9-3,5 Гц, 1

М 8, Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,98 (а, 9-81 Гц,

ІФ; 1 Н), 7,50 (а, 9-78 Гу, 1 Н), 7,48 24-0 А М С (а, 9У-2,3 Гц, 1 Н), 7,14 (аа, 9У-9,0, | 4952 ре 3 12,4 Гц, 1 Н), 6,82 (й, 9-5,8 Гц, 1 о Нн Н), 6,80 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н), 2,57 (й, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2- по пх ( Щщ вну, а циклогексилметилпіримідин-4-ілокси)-індол- 4 19; 2 Н о яв о ов НН 1-карбонової кислоти "19 (т, 2 Н), 0,86 - 0,98 (т, 2 Н).

М о (СОСІ») б част./млн 8,69 (й, У-0,8 пе Іф; Гц, 1 Н), 8,23 (4, 3-8,8 Гц, 1 Н),

М. Ж М С 7,86 (5, 1 НУ, 7,78 (а, У-81 Гц, 1 р З Н), 7,60 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,50 - 24-Е М 7,58 (т, 2 Н), 7,44 -7,49(т,1 Н),|Ї. 413,1 о н 7,41 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,16 (аа, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- у-8,9, 2,3 ГЦ, 1 Н), 6,76 (5,1 Н), метилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової| 6,72 (а, 9-34 Гц, 1 Н), 2,52 (5, З кислоти Н).

М. ,0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,38 (5, 1 пе Іф; Н), 8,64 (а, 4-1,0 Гц, 1 Н), 8,28 (4,

М. 2 М С 3-9,0 Гц, 1 Н), 8,13 (й, 9-3,7 Гц, 1

Хм З Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (а, У-8,6 Гу, 1 Н), 7,65 (І, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,47 - га ОН 7,53 (т, 2 Н), 7,14 (49, 4-9,0,2,4. |. 799

Гу, 1 Н), 6,94 (а, У-0,9 Гц, 1 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- 6,680 (а, 9У-3,4 Гц, 1 Н), 2,57 (й, ізобутилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- уе71 Гц, 2 Н), 2,00 - 2,18 (т, 1 карбонової кислоти Н), 0,90 (а, 9У-6,7 Гу, 6 Н)

Приклад 25: (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-гідроксиметилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 25-А. Трет-бутиловий ефір 4-хлорпіридин-2-карбонової кислоти. ; та СІ 2 о 4-Хлорпіридин-2-карбонілхлоридг"гідрохлорид (публікація Ога. Ргос. Вев. ЮОєум. 2002, 6, 777) (17,0 г, 81,3 ммоля) переносять в ТГФ (200 мл) та порціями додають трет-бутоксид натрію (23,4 г, 243,5 ммоля). Через 1,5 год. суміш розбавляють водою (500 мл) та екстрагують за допомогою ЕОАс (2х500 мл). Об'єднані органічні шари сушать (Маг5О4), фільтрують та потім концентрують. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (10-30 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 213,9 та 215,9 (Мат) 25-8. Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-піридин-2-карбонової кислоти.

І І

М М

Н о) АХ.

Б-Гідроксиіїіндол (100 мг, 0,72 ммоля), трет-бутиловий ефір 4-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (160 мг, 0,72 ммоля) та карбонат цезію (245 мг, 0,72 ммоля) об'єднують в ДМСО (1,5 мл) та нагрівають при 105 "С впродовж З год. в герметизованій пробірці. Реакційну суміш охолоджують до КТ та піддають розподіленню між ЕТОАс та сольовим розчином. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О4, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ (від

ЕЮОАс/гептани 2:8 до ЕЮАс) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 311,1 (М--1); "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,29 (Брг. 5., 1 Н), 8,50 (а, 9-5,8 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-86 Гц, 1 Н), 7,46 (ї, у-2,8 Гц, 1 Н), 7,37 (т, 2 Н), 7,07 (аа, У-5,6, 2,5 Гц, 1 Н), 6,91 (аа, 9-8,6, 2,3 Гц, 1 Н), 6,47 (І, 9-21 Гц, 1

Н), 1,51 (5,9 Н). 25-С. Трет-бутиловий ефір 4-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піридин-2- карбонової кислоти

С в; с ) в ХУ СЕЗ

М о АХ. (в) Н

Розчин н-бутиллітію (0,75 мл, 1,20 ммоля, 1,6М в гексанах) додають до попередньо охолодженого (-78 "С) розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (0,22 мл, 1,30 ммоля) та ТГФ (5 мл). Через 15 хвил. додають розчин 4-(1Н-індол-5-ілокси)-піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (310 мг, 1,00 ммоля) в ТГФ (2 мл). Ще через 0,5 год. додають З-трифторметилфенілізоціанат (0,27 мл, 2,00 ммоля). Потім реакційній суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж З год. Потім реакційну суміш піддають розподіленню між ЕАс та буферним розчином з рн 7. Органічні речовини відділяють та сушать над безводним Маг50». Після концентрування залишок очищують за допомогою

КФХ (від ЕІЮОАс/гептани 1:9 до Е(ОАс/гептани 7:3) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 498,2 (МАТ); "Н ЯМР (400 МГц, СО»2Сіг) б част./млн 8,41 - 8,47 (т, 1 Н), 8,37 (в, 1 Н), 8,34 (й, 9-91 Гц, 1 Н), 7,97 (в, 1 Н), 7,85 (а, У-8,3 Гц, 1 Н), 7,73 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,63 (й, 1 Н), 7,57 (ї, 9-81 Гу, 1 Н), 7,46 - 7,51 (т, 1 Н), 7,38 (0, 1 Н), 7,13 (ай, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,92 (да, У-5,6, 2,5 Гц, 1 Н), 6,69 (а, 9У-3,8 Гу, 1

Н), 1,60 (5, 9 Н). 25-0. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-гідроксиметилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

С в;

У. Ся

М он о н

Трет-бутиловий ефір 4-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піридин-2- карбонової кислоти (400 мг, 0,80 ммоля) розчиняють в ТГФ (10 мл) при 0 "С та потім додають алюмогідрид літію (2,4 мл, 2,40 ммоля, 1,0М розчин в ефірі). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури впродовж З год., потім реакцію зупиняють та піддають розподіленню між ЕЮАс та насиченим водним розчином МНаСіІ. Органічні речовини сушать над безводним Маг5О4 та очищують за допомогою КФХ (від ЕТОАс/гептани 3:7 до ЕОАс) та отримують шукану сполуку у вигляді білої твердої речовини (182 мг, 53 95). МС (ЕР) т/2 428,1 (Мат); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,39 (5, 1 Н), 8,29 - 8,37 (т, 2 Н), 8,15 (й, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 8,09 (5, 1 Н), 7,98 (а, У-8,5 Гц, 1 Н), 7,65 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-7,7 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-24 Гу, 1 Н), 7,13 (да, У-8,9, 2,5 Гц, 1 Н), 6,92 (а, у-2,4 Гц, 1 Н), 6,77 - 6,85 (т, 2 Н), 5,35 (І, У-5,8 Гц, 1 Н), 4,49 (а, 2-5,8 Гц, 2 Н).

Приклад 26 26-А. 4-1-(3-Трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|піридин-2-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти.

С в; о х С

Х-м

ОМ5 о нн

Метансульфонілхлорид (0,2 мл, 2,46 ммоля) при КТ додають до розчину (З-трифторметилфеніл)- аміду 5-(2-гідроксиметилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти, сполуки прикладу 25-О (700 мг, 1,64 ммоля) та триетиламіну (0,7 мл, 4,92 ммоля) в ДХМ (50 мл). Через 1 год. реакційну суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином Мансоз. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О., концентрують та потім очищують за допомогою КФХ (від

ЕЮАс/гептани 2:4 до ЕІЮАс/гептани 9:1) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 506,0 (М-н1). 26-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(ізопропіламінометил)-піридин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

С в;

Мо М сх

АХ-м хх (в) Н

Розчин 4-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|піридин-2-ілметилового ефіру метансульфонової кислоти (150 мг, 0,30 ммоля) та ізопропіламін (5 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують (3- трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(ізопропіламінометил)-піридин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

МС (ІЕР) т/г 469,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,25 - 8,37 (т, 2 Н), 7,97 (5, 1 Н), 7,88 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,80 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,48 (її, У-8,0 Гу, 1 Н), 7,36 (а, У-7,6 Гц, 1 Н), 7,30 (а, 9-2,3 Гу, 1 Н), 7,00 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,90 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 6,81 (аа, 9-5,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,66 (й, 2-3,8 Гц, 1

Н), 4,01 (5,2 Н), 3,09 - 3,18 (т, 1 Н), 1,18 (а, 9-6,6 Гц, 6 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. с. МС (ЕР)

СГ бижуюанюнниноя 000 10нямеююо Ге, (мер) б част./млн 8,23 - п п; 8,33 (т, 2 Н), 7,97 (в, 1 Н), 7,87 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,80 (а,

М. М С ою 3-8,3 Гц, 1 Н), 7,48 (її, 9-81 ре Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9-78 Гц, 1

МН о нн Н), 7,30 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 26-2 К 7,00 (94а,4-9,0,24 Гц, НН), 07972 6,90 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 6,78 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2- оз ет 23 ні з 95 циклопропіламінометилпіридин-4-ілокси)- В) 2 28 Ш ов (т і В) 0 44 Щ індол-1-карбонової кислоти 0 59 /т А Н й шк (мер) б част./млн 8,24 - щ- й; 8,33 (т, 2 Н), 7,97 (в, 1 Н), ! 7,87 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,81 (а,

М. 2 М С 3-81 Гц, 1 Н), 7,48 (І, 9У-8,0 ря з Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9-78 Гц, 1 26-00 МН о нн Н), 7,30 (9, 9-23 Гц, 1 Н), 441,2 7,60 (аа, 9-9,0,24 ГЦ, 1 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2- 6,89 (а, ва й Ай метиламінометилпіридин-4-ілокси)-індол-1- на ги р Ну З тав. 2 карбонової кислоти НІ, 2,33 (в, З Н).

ЩІ і МС (ІЕР)

СГ осякованннянни 00 0няееюме Ір о (мер) б част./млн 8,28 (а, схе х 98,8 ГЦ, 1 Н), 8,21 (а, 9-5,8

М ро ІФ; СУ Гц, 1 Н), 7,97 (5, 1 Н), 7,87 (а,

СЕ, 93,8 ГЦ, 1 Н), 7,81 (а, у9-8,1

Х-м Гц, 1 Н), 7,48 (Її, 9-81 Гу, 1 26-Е м о нн НУ, 7,35 (й, 9-7,3 Гц, 1 Н), 497,3

Мо 7,29 (й, 9-23 Гц, 1 Н), 6,95 - 7 т,2 Н 7 - (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(2-морфолін-4- 5 1 н) і ввіз вт ілметилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової 1н), 352 -73,58 (т, А н), 347 кислоти 5, 2 Н), 2,31 - 2,41 (т, 4 Н). (мер) б част./млн 8,22 - 8,32 (т, 2 Н), 7,97 (в, 1 Н), (о) 7,87 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,80 (а, з Іф; ч-8,1 ГЦ, 1 Н), 7,48 (ї, 2-80

М. Ж М С Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9У-8,6 Гц, 1

Х-м "| тбо (аа, чаю, 24 гц В) , бУ-9, 2 ц, , 26-Е б-к он 614,23 гц Нв 000112

Н (аа, 9У-5,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,66 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2- (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 3,78 - 3,88

ІКтетрагідропіран-4-іламіно)-метил|-піридин-4- | (т, 4 Н), 3,24 - 3,32 (т, 2 Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 2,59 - 2,74 (т, 1 Н), 1,68 - 1,82 (т, 2 Н), 1,26 - 1,41 (т, 2 Н). (мер) б част./млн 8,21 - с (6) 8,33 (т, 2 Н), 7,97 (в, 1 Н),

Іф; 7,87 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 7,81 (а,

М.А. 22 М СЕ У-8,1 Гц, 1 Н), 7,49 (І, 9-81 ря З Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9У-7,8 Гц, 1

Н), 7,30 (й, 20-2,3 Гц, 1 Н), 26-8 С он ОН 7,00 (аа, У-90, 24 гц), 1071 6,92 (й, 9-2,5 Гц, 1 Н), 6,74 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-((2- (аа, 9-5,8, 2,5 Гц, 1 Н), 6,66 гідроксиетиламіно)-метилі|-піридин-4-ілокси)- | (й, 93,8 Гу, 1 Н), 3,75 (5,2 індол-1-карбонової кислоти НУ, 3,55 (ї, у-5,6 Гу, 2 Н), 2,63 (і, 9-5,6 Гц, 2 Н). щ- й; Е (МеОб) б част./млн 8,16 - ! 8,32 (т, 2 Н), 7,95 (да, У-6,3,

Мо М С 2,8 гц, 1 Н), 7,77 - 7,87 (т, 2 ря З Н), 7,18 - 7,32 (т, 2 Н), 6,99 26-Н МН о нн (ай, У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,89 459,1 (а, 9У-2,3 Гц, 1 Н), 6,73 (ай, (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2- то,В, 2,3 Гц, 1 Н), 6,65 (й, метиламінометилпіридин-4-ілокси)-індол-1- 525,5 п 3,67 (5,2 Н), карбонової кислоти " " І

Приклад 27 27-А. (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід б-тетразол-2-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. в) "Ше ІФ; Е що мом он

М

До розчину 1Н-тетразолу (48 мг, 0,68 ммоля) в ДМФ (3 мл) при 0 "С додають Ман (27 мг, 0,68 ммоля). Через 30 хвил. додають 6-(1-(4-фтор-З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-

піримідин-4-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти (300 мг, 0,57 ммоля) та реакційній суміші дають нагрітися до КТ та потім перемішують впродовж ночі. Додають насичений розчин хлориду амонію (2 мл), потім ЕАс (4 мл). Шари розділяють та водний шар додатково екстрагують за допомогою ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні речовини випарюють та сушать та отримують неочищений продукт. Залишок очищують за допомогою КФХ на силікагелі (елюювання в градієнтному режимі: від 100 90 ДХМ до 98 956 ДХМ - 2 906 МеонН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 499,1 (М.Н1);

І"Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 част./млн 8,78 (5, 1 Н), 8,63 (й, У-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,05 (аа, 9-6,06, 2,53 Гц, 1 Н), 7,93 (а, 9-3,79 Гу, 2 Н), 7,42 (а, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,36 (І, 2-9,60 Гц, 1 Н), 7,11 (да, 9-9,09, 2,53 Гу, 1 Н), 6,88 (5, 1 Н), 6,75 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,03 (5, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

МС (ЕР)

Структура/хімічна назва І"Н ЯМР (400 МГу) т/2

МА

(в)

СО КИ

(МеОб) 5 част./млн 9,33 (5, 1 Н), 8,62

М М С (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,34 (а, 9-8,84 Гу, 1 ра ря Н), 8,04 (ад, У-6,32, 2,78 Гц, 1 Н), 7,92 27-58 М М о нн (а, 9У-3,79 Гц, 2 Н), 7,41 (а, 90-227 Гц, 1| 4991

Мем Н), 7,35 (І, 9-9,60 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, . . 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,97 (5, 1 Н), 6,74 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід (а, 9-3,79 ГЦ, 1 Н), 5,82 (в, 2 Н) б-тетразол-1-ілметилпіримідин-4- ' ' ' шо ' І ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (в)

СО (хх

М М СЕ. | (МеОб) б част./млн 8,53 (0, 9У-1,01 Гц,

А ря 1 Н), 8,22 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 7,94 (аа,

М'М о нн 96,19, 2,65 Гц, 1 Н), 7,79 - 7,84 (т, 2 27-6 - Н), 7,22 - 7,28 (т, 2 Н), 6,96 (аа, 525,9 3-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,61 (т, 2 Н), 6,34 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід їм З Ну 5,04 (5,2 Н), 217 (в, З Н), 1,91 6-(2,4-диметилімідазол-1-ілметил)- " І піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти (6) га Х Е

М. Ж М СЕ (ДМСО-ав) 6 част./млн 10,39 (5, 1 Н), р з І8,58-8,77 (т, 2 Н), 8,23 - 8,32 (т, 1 Н), м о їх 8,07 - 8,15 (т, 2 Н), 7,96 - 8,05 (т, 2 Н), 27-5 ' -/ 7,57 (1, 9-9,7 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,3 Гц, | 498,0

М 1 Н), 7,14 (да, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,87 (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід |(а, 9-1,0 Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 5-(6-І11,2,4|)триазол-1- 5,56 (5, 2 Н). ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти о ЕС

Му ІФ; (меОб) 5 част./млн 8,64 (й, 9У-1,01 Гц, й 1 Н), 8,30 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (аа,

М. 2 М 9-7,07, 2,02 Гц, 1 Н), 7,91 (й, 9У-3,54 Гу, р 1 Н), 7,60 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,56 (а, 27-Е М' о нн Е 91,77 Гу, 1 Н), 7,56 - 7,62 (т, 1 Н), 496,9 з, 7,44 (1, 9-9,35 Гц, 1 Н), 7,37 (а, 9-2,27 , , Гц, 1 Н), 7,07 (аа, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), (2-фтор-5-трифторметилфеніл)-амід 6,75 (а, 93,79 Гц, 1 Н), 6,37 (ї, 92,15 5-(6-піразол-1-ілметил-піримідин-4- ГЦ, 1 Н), 6,39 (5, 1 Н), 5,45 (в, 2 Н). ілокси)-індол-1-карбонової кислоти ще ЕС й м: хх (меОб) 5 част./млн 8,66 (5, 1 Н), 8,31

М. Ж М (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (да, 9У-6,95,

Хм вості На, 7, 5, 7, т, її, ; 27-Е МУ Он Р 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,45 (1, 9У-9,35 Гц, 1 Н), | 496,9 -в 720--7,21 (т, 1 Н), 7,09 (44, 4-9,09, (2-фтор-5-трифторметилфеніл)-амід 2,21 ГЦ, 1 Н), 7,02 (5,1 Н), 6,75 (й, 5-(6-імідазол-1-ілметил-піримідин-4- | 9-3,79 Гу, 1 Н), 6,63 (5, 1 Н), 5,33 (5,2 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти | Н).

Ко, Пе г 7 Іф; (ДМСО-дв) б част./млн 10,39 (бг. 5., 1

М. 2 М Н), 8,70 (а, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,27 (а, У-8,8 ря Гц, 1 Н), 8,08 - 8,14 (т, 2 Н), 7,95 - 8,04

М, о нн (т, 1 Н), 7,57 (Її, 9У-9,7 Гц, 1 Н), 7,47 (й, 27-44 реч 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (да, 9-9,0,24Гц,1| 512,0

НМ НІ, 6,79 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 6,66 (а, 9-1,3 ? І І Гц, 1 Н), 6,50 (а, 9У-0,8 Гц, 1 Н), 6,44 (а, (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 91,5 Гу, 1 Н), 5,37 - 5,46 (т, 2 Н), 5,05 5-(6-(2-аміно-імідазол-1-ілметил)- (5, 2 Н). піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти (6) ге ІФ; Е (ацетон-дв) б част./млн 10,66 (5, 1 Н),

М М С 9,19 (5, 1 Н), 8,98 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н),

Д ря 8,60 (ад, 9У-6,32, 2,53 Гц, 1 Н), 8,76 (й, 27-Н М М о нн 3-3,79 Гц, 1 Н), 8,68 (аа, 9У-8,84, 3,79 5іІЗ9

Мем Гц, 1 Н), 8,03 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,99 (ї, " . . 3-9,73 Гц, 1 Н), 7,73 (да, 9У-8,97, 2,40 (з фтор З трифторметилфенілуамія лу Нут ва 73037 вище : . Гц, 1 Н), 6,37 (5, 2 Н), 3,20 (5, З Н). піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти (в)

ССО ух

М. Ж М СЕ (ацетон-дв) б част./млн 10,67 (5, 1 Н), р з 19,24 (5, 1 Н), 9,01 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), м. о й 8,83 (ай, У-6,32, 2,53 Гц, 1 Н), 8,78 (а, 274 Ко М 3-3,79 Гц, 1 Н), 8,72 (да, 9У-8,08, 3,79 5іІЗ9

Ме Гц, 1 Н), 8,01 - 8,07 (т, 1 Н), 8,06 (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 7,76 (да, 9У-8,97, 2,40 (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід | Гц, 1 Н), 7,51 (в, 1 Н), 7,34 (й, 9-3,54 6-(5-метилтетразол-2-ілметил)- Гц, 1 Н), 6,57 (5,2 Н), 3,09 (5, З Н). піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

Е.С

ГФ) З ес У. (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,38 (бг. 5., 1

М. М Н), 8,70 (9, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,29 (а, У-9,1 27-4 М М о нН Гц, 1 Н), 8,06 - 8,17 (т, 2 Н), 7,96 - 8,05 540

Лем (т, 1 Н), 7,57 (Ї, У-9,9 Гц, 1 Н), 7,50 (й, "

НМ 9У-2,5 ГЦ, 1 Н), 7,15 (44, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід | Н), 6,77 - 6,88 (т, 4 Н), 5,50 (5,2 Н). 5-І(І6-(5-аміно-тетразол-1-ілметил)- піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

СО сх

М М СЕ, (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,40 (5, 1 Н),

АМ. Х-м 8,70 (а, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,28 (а, 9-91 Гц,

М "М о нн 1 НН), 8,11 (а, 2-38 Гц, 2 Н), 7,95 - 8,06 27-К Ме (т, 1 Н), 7,57 (1, 9У-9,9 Гц, 1 Н), 7,51(а4,| 514,0

МН у-2,3 Гц, 1 Н), 7,16 (ай, 9У-9,0, 24 Гу, 1 ? І І Н), 7,00 (5, 1 Н), 6,81 (а, 9-3,3 Гц, 1 Н), (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 6,08 (й, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 5,76 (5, 2 Н). 5-(6-(5-аміно-тетразол-2-ілметил)- піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

Є фі; ! (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,69 (й, 1 Н), й у С ою 8,28 (а, 9-8,8 ГЦ, 1 Н), 8,13 (а, 9-3,8 Гц,

М ря 1 Н), 8,08 - 8,11 (т, 1 Н), 7,95 - 8,00 (т, 27-Ї М' о нн 1 Н), 7,88 (5, 2 Н), 7,65 (І, 9У-8,0 Гц, 1 Н),Ї 480,0 че 7,47 -7,54(т, 2 Н), 7,14 (да, уУ-9,0, 2,4 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- Гц, 1 п). бе що нов во КА (9,

І1,2,3)триазол-2-ілметил-піримідин-4- ТЦ, б ' й ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Є фі; (ДМСО-4бв) б част./млн 10,39 (5, 1 Н), ! 8,70 (а, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,28 (а, 9-91 Гц,

М М С ою 1 Н), 8,25 (а, 9У-0,8 Гц, 1 Н), 8,13 (а, ря 3-3,8 Гц, 1 Н), 8,08 - 8,11 (т, 1 Н), 7,95 27-М МУ, о нн - 8,01 (т, 1 Н), 7,60 (а, 9У-1,0 Гц, 1 Н), 480,0

МЕМ 7,65 (І, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,53 (т, 2 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- кову) ву а й в ВИ

І1,2,3)триазол-1-ілметил-піримідин-4- 5 77 (в 2 н) шк ' ' ' ' ілокси)-індол-1-карбонової кислоти " " І (6)

ОО 2

М М СЕ, | (Меоб) б част./млн 8,62 (й, 9У-1,01 Гц,

Н Хм 1 Н), 8,32 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,05 (аа,

М о нн у-6,19, 2,65 Гц, 1 Н), 7,90 - 7,95(т,2 се Н), 7,34 - 7,39 (т, 2 Н), 7,22 (й, 9-2,53 гм с гц, 1 Н), 7,05 (да, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), |. 2799

М. 6,94 (5, 1 Н), 6,73 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), . . 5,46 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 4,37 (5,2 Н), (4-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 3,63 (5, З Н). 6-(1-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)- метилі-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Приклад 28 28-А. 4-1-(3-"рифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піридин-2-карбонова кислота

С Со

Мо М с

Х-к о он о нн

Розчин трет-бутилового ефіру 4-П1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піридин-2- карбонової кислоти (1 г, 2,01 ммоля) та ТФК (20 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та використовують на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР) т/ 442,0 (М.н1). 28-8. (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-метилкарбамоїлпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

С в;

М у. уше

М о тн о нн

Суміш 4-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-піридин-2-карбонової кислоти (150 мг, 0,27 ммоля), ДХМ (З мл) та триетиламіну (0,11 мл, 0,81 ммоля) перемішують при 0 "С та додають оксалілхлорид (0,27 мл, 0,54 ммоля, 2,0 М розчин в ДХМ). Через 30 хвил. додають надлишок метиламіну (2,0М розчин в ДХМ). Ще через 30 хвил. реакційну суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МанНсСОз. Органічний шар відділяють та сушать над безводним

Маг5О». Після концентрування залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10- 100 96 АЦН/Н2гО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 455,2 (М-Н1);

І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,36 (й, 9-56 Гц, 1 Н), 8,29 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,97 (5, 1 Н), 7,87 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,81 (а, 2-8,3 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,52 (т, 1 Н), 7,45 (й, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9-7,8 Гц, 1

Н), 7,91 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,01 (ад, 92-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,96 (аа, У-5,6, 2,5 Гц, 1 Н), 6,66 (а, У-3,8 Гц, 1

Н), 2,83 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

СТ сеюунннниня 100 ямеаюм Тер (6) вва; во М ще (меоб) 5 част./млн 8,42 (й, 9-56 р з Гц, 1 Н), 8,31 (а, 9-91 Гц, 1 Н),

М о й 7,97 (5, 1 Н), 7,67 (а, 9У-3,8 Гц, 1 о); Н), 7,81 (а, 9-8,3 Гц, 1 Н), 7,56 (й, 28-60 М 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,48 (І, 9-81 Гц, 1 521,1

Х М Н), 7,40 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,30 - 7 7,38 (т, 2 Н), 6,98 - 7,06 (т, 2 Н), (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(1- 6,67 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 6,55 (й, метил-1Н-піразол-З3-ілкарбамоїл)- 92,5 Гц, 1 Н), 3,73 (5, З Н). піридин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти. (в) у о М ще (меоб) 5 част./млн 8,36 (й, У-5,6

Х- з Гц, 1 Н), 8,29 (а, 9-91 Гц, 1 Н),

М о їх 7,97 (5, 1 Н), 7,86 (а, У-3,8 Гц, 1 о Н), 7,81 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,43 - 28-00 Я 7,52(т,2 Н), 7,27 -7,38(т,2 Н), 538,2

М 6,93 - 7,04 (т, 2 Н), 6,66 (а, У-3,5 7 Гу, 1 Н), 3,46 (, У-6,7 Гц, 2 Н), 2,64 (І, У-6,7 Гц, 2 Н), 2,54 (Бг.5., (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(2- |4Н), 1,64 -1,77 (т, 4 Н). піролідин-1-ілетилкарбамоїл)-піридин- 4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти. фі; (ДМСО-ав) 6 част./млн 10,42 (5, 1

Н), 8,51 (а, 9-5,6 Гц, 1 Н), 8,35 (й,

Мо М С У-8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (9, 923,8 Гц, 1 28-Е ря Н), 8,10 (5, 2 Н), 7,98 (й, У-8,3 Гц, 441.0 о МН, о нн 1 Н), 7,59 - 7,73 (т, 2 Н), 7,45 - ' (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(2- я т лввіт бу в 83 (Я ! карбамоїлпіридин-4-ілокси)-індол-1- дез 5 ги Н " б " карбонової кислоти І Ц, ).

с фі; (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,42 (5, 1

Н), 8,72 (9, 9-5,1 Гц, 1 Н), 8,49 (4, и у ух Се, |9-5,6 Гц, 1 Н), 8,34 (й, У-8,8 Гц, 1

Н ря Н), 8,17 (9, 9-3,8 Гц, 1 Н), 8,10 (5, ов ОМ о нН тн) тов (авг НУ 76581

І» -8,0 ГЦ, 1 Н), 7,45 - 7,54 (т, 2 Н), 7,37 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,12 - 7,23 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2- Сто М вот ну овеча й З циклопропілкарбамоїлпіридин-4- ГІ АН ' ' шк мин ілокси)-індол-1-карбонової кислоти Ц, ). ; Же фі; (ДМСО-дв) б част./млн 10,44 (бг. 85., 1 Н), 8,41 - 8,54 (т, З Н), 8,16 я У. Со (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 8,07 (5,1 Н),

Н М 7,87 (Бг. 8., 1 Н), 7,54 (Бг. 5., 1 Н), гва| о м он 7,46 (Бг. 8., 1 Н), 7,26 - 7,41 (т, 2 4831

Х- Н), 7,17 (99, 2-6,2,1,6 ГЦ, 1 Н), 7,06 - 7,14 (т, 1 Н), 6,71 (бг. 5., 1 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2- Н), 4,00 -411 (т, 1 Н), 1,16 (а, ізопропілкарбамоїлпіридин-4-ілокси)- | )-6,6 Гц, 6 Н) індол-1-карбонової кислоти о (ДМСО-об) б част./млн 10,49 (5, 1 о Іф; Н), 8,63 - 8,71 (т, 1 Н), 8,52 (а, 95,8 Гу, 1 Н), 8,41 (а, 9-91 Гу, 1

М М С Н), 8,21 (а, 923,8 ГЦ, 1 Н), 8,10 (5,

Н р 1 н), 7,95 (й, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 7,60 (ї, 28-Н| о М о нн у-8,0 Гу, 1 Н), 7,50 (й, У-2,3 Гц, 1 499,1

М ,0- Н), 7,43 (а, 9-78 Гц, 1 Н), 7,39 (а, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(2- гін) пай ве й в метоксиетилкарбамоїл)-піридин-4- н), 6 77 (а 3 5 ГЦ 1 н) з у ілокси|-індол-1-карбонової кислоти З Ав (т АН 3 28-3 38 т зн - фі; (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,50 (5, 1 і Н), 8,90 (4, 9-8,3 Гц, 1 НУ, 8,52 (а,

М. М ще 9-5,6 Гц, 1 Н), 8,40 (а, 9-8,8 Гц, 1

Н р 3 |Н), 8,21 (9, 9-3,5 ГЦ, 1 Н), 8,11 (5, а о НН 1 Н), 7,96 (9, 9-8,3 Гц, 1 Н), 7,61 (ї, 28-І 9-8,0 ГЦ, 1 Н), 7,49 (й, у-2,3 Гц, 1 495,1 щу, Н), 7,44 (9, 9-7,6 Гц, 1 НУ, 7,37 (а, 92,5 Гц,1 Н), 7,10-721(т, 2 Н), (З-трифторметилфеніл) -амід 5-(2- 6,78 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н), 4,32 -4,45 циклобутилкарбамоїл-піридин-4- (т, 1 Н), 2,09 - 2,21 (т, 4 Н), 1,59 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти -1,71(т, 2 Н). о (ДМСО-й6) б част./млн 10,46 (бг. м Х 5., 1 Н), 8,80 (ї, 9-61 Гц, 1 Н), 8,51

І р ІФ; (а, 9-5,6 Гц, 1 Н), 8,38 (й, 9-91 Гц,

М М Сеу 11 Н), 8,18 (9, 9-33 Гц, 1 Н), 8110

Н Хм (5, 1 НУ, 7,96 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 2843 | ОМ о о н 7,62 (і, 9-8,0 Гц, 1 Н), 7,51 (а, 513,1

Кит у-2,3 Гц, 1 Н), 7,46 (9, 9-71 Гц, 1 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(3- т бо(т о) во вт 1 метоксипропілкарбамоїл)-піридин-4- н) З 26в-- З 37 (т в н) 322 (5 З ілокси|-індол-1-карбонової кислоти В І І шк І

Е щ- "Со- х (ацетонітрил-аз) б част./млн 8,84

М. М С (5, 1 Н), 8,49 (а, У-6,06 Гц, 1 Н), , ря з 18,08 (5, 1 Н), 7,87 (5, 1 Н), 7,63 - око М о нн що (т, 2 Н), 7,54 - 7,58(т, 1 Н) 56,9 о 14 (да, о-8,97, 7,71 Гц, 1 Н), 7,01 / -7,07 (т, 2 Н), 6,61 (5, 1 Н), 3,70 (З-трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5- (5, З Н), 5.28 - 3,34 (т, З Н), 2,66 (г-(метоксиметил-карбамоїл)-піридин- (5, З Н). 4-ілокси|-2-метиліндол-1-карбонової кислоти

Е о (6)

З (ацетонітрил-аз) б част./млн 8,83

М. 22 М СЕ (Бг. 5, 1 Н) 8,36 (а, У-5,81 Гц, 1 Н),

Н р 3 17,97 (5,2 Н), 7,77 (д, 9У-8,34 ГЦ, 1 28-І ОМ о нн Н), 7,53 (й, 9-8,08 Гц, 2 Н), 7,44 (а, 486,9

М у7,58 Гу, 1 Н), 7,38 (й, 9-2,53 1 4-фтор-2-метил-(З-трифторметил- ні С, т пов Н ! феніл)-амід 5-(2-метилкарбамоїл- ше ' ше ' І піридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Приклад 29 (З-Трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(2-гідроксиметилпіридин-4-ілокси)-2-метиліндол-1- карбонової кислоти.

Е

С СоО- роя

М он о нн

Сполуку прикладу 28-К (960 мг, 1,86 ммоля) розчиняють в Меон (30 мл) та при перемішуванні в атмосфері азоту охолоджують до 0 "С. Потім додають МавВна (392 мг, 10,4 ммоля) та реакційну суміш перемішують при 0 "С. Реакційній суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 1,5 год.

Реакцію зупиняють та концентрують при зниженому тиску. Отриману спінену речовину переносять у

ЕОДАс та додають 0,5 н. Маон. Двофазний розчин енергійно струшують та шарам дають розділитися.

Водний шар ще раз промивають за допомогою ЕЮАс та об'єднані органічні речовини сушать над

Маг5О», фільтрують та концентрують у вакуумі. Отримане неочищене масло очищують за допомогою

КФХ. МС (ІЕР) т/2 459,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 част./млн 8,39 (й, У-6,06 Гц, 1 Н), 7,90 (5, 1Н), 7,79 (а, 9-7,83 Гу, 1 Н), 7,66 (5, 1Н), 7,56 (І, 9-7,96 Гу, 1 Н), 7,45 - 7,53 (т, 2 Н), 7,04 (аа, у-8,84, 7,33 Гц, 1 Н), 6,84 (ай, 9У-5,94, 2,40 Гу, 1 Н), 6,78 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 6,54 (5,1 Н),4,67 (5,2 Н), 2,67 (5, З Н).

Приклад 30 5-(2-(Диметиламіно)метил)піридин-4-ілокси)-4-фтор-2-метил-М-(3-«"«трифтор-метил)феніл)-1 Н- індол-1-карбоксамід.

Е

(6) сус що ою 7

У круглодонну колбу об'ємом 100 мл додають сполуку прикладу 29 (865 мг, 1,88 ммоля) в ДХМ (20 мл) та отримують суспензію. Реакційну посудину охолоджують до 0 "С в бані з води з льодом.

Шприцом додають М5СІ (300 мкл, 3,85 ммоля) та ДІПЕА (600 мкл, 3,44 ммоля). Реакційна суміш швидко стає гомогенною та її при перемішуванні нагрівають до КТ. Через 2 год. реакцію зупиняють та концентрують у вакуумі. Отримане коричневе масло абсорбують в попередньо заповненому картриджі 3 12 г силікагелю. Продукт елююють в градієнтному режимі сумішшю 0-100 95 ЕАс/гептан та отримують (4-(4-фтор-2-метил-1-(3-(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси)піридин-2- іл)уметилметансульфонат МС (ІЕР) т/2 538,9 (М--1))Ї), а також продукт, що міститься в невеликій кількості, який ідентифікують, як 5-(2-(хлорметил)піридин-4-ілокси)-4-фтор-2-метил-М-(3- (трифторметил)феніл)-1Н-індол-1-карбоксамід. МС (ІЕР) т/ 479,9 (М.--1).

В посудину 1-ОКАМ отриману вище суміш (140 мг, 0,260 ммоля) переносять в ДХМ (1,5 мл) та отримують помаранчевий розчин. Додають диметиламін в Меон (2,0 М, 0,4 мл, 0,800 ммоля) та реакційну суміш перемішують при КТ. Після витримування впродовж ночі реакційну суміш завантажують в попередньо заповнений картридж з 12 г силікагелю. Решту розчиннику видаляють, продуваючи через шар повітря, що знаходиться при високому тиску. Шуканий продукт елююють сумішшю 0-10 95 Меон/ДхХмМ в градієнтному режимі з картриджа з силікагелем та отримують 5-(2- ((диметиламіно)метил)піридин-4-ілокси)-4-фтор-2-метил-М-(3-«трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід. МС (ЕР) т/2 486,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 11,01 (5, 1 Н), 8,37 (а, у-4,55 Гц, 1 Н), 8,11 (5, 1 Н), 7,91 (а, 9У-7,33 Гц, 1 Н), 7,67 (Ії, 9-7,96 Гц, 1 Н), 7,55 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н), 7,17 (а, 2-7,83 Гц, 1 Н), 6,79 - 6,94 (т, 2 Н), 6,66 (5, 1 Н), 3,46 (5, 2 Н), 2,59 (5, З Н), 2,13 (5, 6 Н).

Приклад 31

З31-А. Трет-бутиловий ефір /4-оксо-4,5,6,8-тетрагідро-ЗН-піридоЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти. (в)

СО

У МАО мот тк 7-Бензил-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-он (публікація Ога. Ргос. Ве5. ЮОєм. 2005, 9, 80) (36,9 г, 153 ммоля) та ВОС-ангідрид (40,1 г, 184 ммоля) переносять у МеОнН (600 мл). Посудину продувають аргоном та додають паладій на вугіллі (10 95 мас./мас.; вологий) (5,0 г). Потім вміст перемішують в атмосфері водню (1 атм.) впродовж 18 год. Потім суспензію фільтрують через целіт? та отриманий розчин концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 252,0 (М.н1). 31-8. Трет-бутиловий ефір 4-хлор-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти.

СІ ос хх М (Ф) ав тк

Трифенілфосфін (17,3 г, 66,1 ммоля) додають до розчину трет-бутилового ефіру 4-оксо-4,5,6,8- тетрагідро-ЗН-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти (8,30 г, 33,0 ммоля), ССі. (9,6 мл, 99 ммолей) та 1,2-дихлоретану (250 мл). Розчин нагрівають при 70 "С впродовж 2,5 год. Розчин концентрують у вакуумі до об'єму, рівного приблизно 50 мл. Потім вміст колби фільтрують через шар силікагелю при елююванні сумішшю 60 95 ЕІОАс/гептан. Залишок після концентрування додатково очищують за допомогою флеш-хроматографії (10-30 96 ЕЮАс/гептан) та отримують шукану сполуку.

МС (ІЕР) т/2 270,0 та 272,0 (М-А1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 8,79 (5, 1 Н), 4,65 (5,2 Н), 3,74 (І, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,87 (І, У-5,8 Гц, 2 Н), 1,49 (5, 9 Н). 31-06. Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-4|піримідин- 7 - карбонової кислоти.

Ге) ав;

М. М

Н

М а І

До розчину трет-бутилового ефіру 4-хлор-5,8-дигідро-6Н-піридоЇ3,4-4|піримідин- 7-карбонової кислоти (5,46 г, 20,2 ммоля), 5-гідроксиіїндолу (3,50 г, 26,3 ммоля) та СНІСМ (100 мл) додають ДБУ (4,0 мл, 26,3 ммоля). Потім суміш нагрівають при 50 "С впродовж 4 год. Потім розчинник видаляють у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (10-50 956 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 367,1 (М.н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 31-00. Трет-бутиловий ефір 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-7-карбонової кислоти.

Е

(в) се СОо-

Мо М

Н

М оо

МС (ЕР) т/2 399,0 (М-н1) 31-Е. Трет-бутиловий ефір 4-(4-фтор-1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-бН-піридої|З3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти.

Е

(в) тва;

МО 2 М

Н

М а І

МС (ЕР) т/2 385,1 (М-н1)

З31-Е. Трет-бутиловий ефір 4-(6б-фтор-1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти. ві

М

ОМ КЗ са - (в) ва;

М

Й Н

МС (ЕР) т/2 385,0 (М-н1)

Приклад 32

Трет-бутиловий ефір 4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти. (в) ее С-

М. М

Н

М а І

При перемішуванні до розчину трет-бутилового ефіру 4-оксо-4,5,6,8-тетрагідро-ЗН-піридо|3,4-

а|піримідин-7-карбонової кислоти, сполуки прикладу 31-А (300 мг, 1,2 ммоля) в АЦН (5 мл) додають

РУВОР (800 мг, 1,55 ммоля) та ДБУ (0,2 мл, 1,43 ммоля). Через 20 хвил. додають 2-метил-1Н-індол-5- ол (211 мг, 1,43 ммоля). Потім суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 16 год. Потім реакційну суміш концентрують при зниженому тиску та залишок розчиняють в ЕІОАс та промивають водою та сольовим розчином. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою КФХ (ЕОАс/гептан від 0 до 40 95) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 381,0 (М--1).

Приклад 33 33-А. Трет-бутиловий ефір 4-11-(2-фтор-5-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,8- дигідро-6бН-піридо|3,4-4Я|піримідин-7-карбонової кислоти. м. о ЕС вав;

М. у

М (в; Н Е

Ж

Гідрид натрію (0,025 г, 0,614 ммоля, 6095 в мінеральному маслі) додають до розчину трет- бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти, сполуки прикладу 31-С (0,150 г, 0,409 ммоля) та ТГФ (5 мл) при 0 "С. Через 20 хвил. додають 2-фтор-

Б-(трифторметил)фенілізоціанат (0,168 г, 0,819 ммоля). Ще через 1 год. вміст колби виливають в насичений водний розчин МанНСОз (25 мл) та екстрагують за допомогою ЕЇОАс (3х25 мл). Потім об'єднані органічні шари сушать (Маг2505), фільтрують та концентрують. Потім неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (20-50 956 ЕТОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 5721 (М-н1). 33-88. (2-Фтор-5-трифторметилфеніл)-амід /5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З вав;

М. и у

М (в; Н Е

Н

ТФК (1 мл, 13,0 ммоля) додають до розчину трет-бутилового ефіру 4-(1-(2-фтор-5- трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти (0,125 г, 0,219 ммоля) та ДХМ (2,5 мл). Через 1 год. розчин концентрують у вакуумі. Залишок переносять в МеонН та нейтралізують до рН 7 шляхом додавання МНАОН та розчин очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують (2-фтор-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 472,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 8,40 (5, 1 Н), 8,25 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,07 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 8,03 - 8,07 (т, 1 Н), 7,67 - 7,75 (т, 1 Н), 7,56 - 7,64 (т, 1 Н), 7,45 (9, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,11 (да, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,79 (а, У-3,5 Гц, 1 Н), 3,83 (5,2 Н), 3,04 (ї, у-5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (І, 9-5,6 Гц, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

ОТ сюуювннннння 100 нянею ТД ще гас (ДМСО- ов) б част./млн 10,43 (5, ее Іф; З 1 Н), 8,54 (5, 1 Н), 8,30 (4, 9-88

М. М Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-35 Гц, 1 Н), ра 8,11 (5, 1 Н), 7,98 (а, У-8,3 Гц, 1 33-60 М о й Н), 7,65 (І, 9У-8,0 Гу, 1 Н), 7,44 - 454,0

Н 7,53 (т, 2 Н), 7,14 (да, 2-9,0, 2,4 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8- пе он) 45 (а н5 і М), тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ні З 00 ( 1-58 г з н) ц, ілокси)-індол-1-карбонової кислоти Шо ' "1 Ц, "

о ЕзС

Ма Іф; Е (ДМСО-дв) б част./млн 10,38 (бг. (й 5., 1 Н), 8,43 (5,1 Н), 8,26 (й,

М М 3-8,8 Гц, 1 Н), 8,06 -8,16 (т, 2 ря Н), 7,95- 8,05 (т, 1 Н), 7,57 (Її, 33-0 М о нн 99,7 Гц, 1 Н), 7,46 (й, 9-2,3 Гц, 472,0

Н 1 Н), 7,12 (ад, 20-9,0,2,4 ГЦ, 1 Н), (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5- | 6,80 (а, 9У-3,3 Гц, 1 Н), 3,93 (5,2 (5,6,7,8-тетрагідро-піридоїЇ3,4- Н)У, 3,14 (, 9-5,9 Гц, 2 Н), 2,79 (Ї, д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- 95,7 Гц, 2 Н). карбонової кислоти

Е о що; ге Х (МеОр) 5 част./млн 8,38 (5, 1 Н), 8,13 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1

М М Н), 7,89 (а, У-8,34 Гц, 1 Н), 7,94 38-Е ря (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,58 (ї, 9У-7,96 4719

М о нн Гц, 1 Н), 7,45 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), "

Н 7,19 (т, 1 Н), 6,82 (а, 9У-3,79 Гц, 4-фтор-(З-трифторметилфеніл)-амід 5- | 1 Н), 3,96 (5, 2 Н), 3,19 (ї, 9-5,94 (5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- ГЦ, 2 Н), 2,91 (ї, 9У-5,68 Гц, 2 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти о що;

Є Іф; (меО0б) 5 част./млн 8,39 (5, 1 Н), 8,19 (а, 9У-11,62 Гц, 1 Н), 8,05 (5,

М М 1 Н), 7,95 (й, 9У-3,54 Гц, 1 Н), й ре 7,90 (9, 9-8,34 Гц, 1 Н), 7,58 (ї, 33-Е М о н 97,96 Гц, 1 Н), 7,45 (й, 9-7,83 471,9

Н Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н), б-фтор-(З-трифторметилфеніл)-амід 5- |6,75 (а, 923,79 Гц, 1 Н), 3,96 (5,2 (5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- Н), 3,19 (Ї, 9У-5,94 Гц, 2 Н), 2,91 д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- (Ї, У-5,56 Гц, 2 Н). карбонової кислоти

МО БИ. є с 5 5 (меорб) 5 част./млн 8,38 (5, 1 Н),

М. й М 8,18 (а, 9-11,37 Гц, 1 Н), 8,04

Е ря (аа, 9У-6,19, 2,65 Гц, 1 Н), 7,92 (а, 93,79 Гц, 1 Н), 7,95 (бБг. 5., 1 Н), 33-а й о нН 7,50 (а, У-7,58 ГЦ, 1 Н), 7,33 - 489,9 б-фтор-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)- ТЗ (т, 1 НУ, 6,75 (0, 573,79 Гу, . . 1 Н), 3,96 (5, 2 Н), 3,19 (ї, У-5,94 амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- ги 2 НУ 2914 4-5568 11. 2 Н д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- В, ), 2,91 (і, ' В, ). карбонової кислоти о ЕС

Є Іф; (ДМСО-ав) б част./млн 10,53 (Бу. ! 5., 1 Н), 8,40 (5,1 Н), 8,26 (й,

М М Е у-8,8 Гц, 1 Н), 8,09 (й, 9-3,8 Гц, ря 1 Н), 7,83- 7,94 (т, 2 Н), 7,46 (а, 33-Н М о нн у-2,5 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,45 (т, 1 472,0

Н Н)У, 7,13 (ад, 9-9,0,2,4 Гц, 1 Н), (З-фтор-5-трифторметилфеніл)-амід 5- |6,81 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 3,82 (5,2 (5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- Н), 3,04 (І, 9-5,68 Гц, 2 Н), 2,73 (Ї, а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- у-5,7 Гц, 2 Н). карбонової кислоти пе о х (ДМСО-йв) б част./млн 10,22 (бБг. ці р М 5., 1 Н), 8,40 (5, 1 Н), 8,24 (й,

Х СЕ, у-8,8 Гц, 1 Н), 8,08 (й, 9-3,5 Гц,

М 1 Н), 7,89 - 8,00 (т, 1 Н), 7,64 - 38 М Он 7,74 (т, 1 Н), 7,36 - 7,53(т,2 472,0

І І Н), 7,12 (ад, 9-9,0,2,4 Гц, 1 Н), (г-фтор-З-трифторметилфеніл) -амід 5- 6,80 (4, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 3,83 (5,2 (5,6,7,8-тетрагідропіридо(3,4- Н), 3,04 (ї, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (ї, а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- 9-5,6 Гц, 2 Н). карбонової кислоти о ЕС є Іф; СІ (ДМСО-св) б част./млн 10,43 (бг. ! 5., 1 Н), 8,40 (5,1 Н), 8,26 (й,

М М 9-91 ГЦ, 1 Н), 8,22 (а, 9-2,8 Гц, 1 ря Н), 8,09 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 8,00 (а, 33-/ М о н 1 Н), 7,75 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 7,44 488,0

Н -7,А8 (т, 1 Н), 7,08 - 7,16 (т, 1 (4-хлор-З-трифторметилфеніл)-амід 5- |Н), 6,79 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 3,82 (5, (5,6,7,8-тетрагідропіридо!Ї3,4- 2 Н), 3,03 (І, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,72 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- (Її, У-56 Гц, 2 Н). карбонової кислоти мо що; ее Іф; (ДМСО- ов) б част./млн 8,40 (5, 1

М. й М Н), 8,28 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,09 (а, як 93,5 ГЦ, 2 Н), 7,84 (а, 9У-8,6 Гц, 1

Н), 7,68 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,45 (а,

З3К й о неї у-2,5 Гц, 1 Н), 70 (да,9-9,0,24| 7880 (2-хлор-5-трифторметилфеніл)-амід 5- Гц, 1 Ну, 6,78 (й, 23,5 Гц, 1 н), : : 3,84 (5, 2 Н), 3,05 (Її, 9У-5,8 Гц, 2 (5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- Н), 2,74 (4-57 Гц, 2 М) д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- б би, ТЦ, й карбонової кислоти мо що; тй т СУ (меоб) б част./млн 8,36 (5, 1 Н),

М. й М 8,07 (в, 1 Н), 7,86 (в, 1 Н), 7,68 ря (а, 9-8,84 ГЦ, 1 Н), 7,59 (5,1 Н), 7,46 (а, 9-8,59 Гц, 1 Н), 7,27 (а,

ЗВ. й он 9-1,77 гц, 1 Н), 6,99 (аа, 9-9,09,| 7579 2-метил-(З-трифторметилфеніл)-амід 5- 221 Гц,1Н), 6,44 (5, 1 Н), 3,94 : : (5,2 Н), 3,17 (Ії, 95-5,94 Гц, 2 Н), (5,6,7,8-тетрагідро-піридоїЇ3,4- 2,85- 2,89 (т, 2 Н), 2,61 (5, З Н) д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- ' ' ' шк ' й карбонової кислоти

Е о що; га Х (ДМСО- св) б част./млн 10,99 (5, 1 Н), 8,57 (5,1 Н), 8,12 (5,1 Н),

М М 7,92 (а, 9-6,57 Гц, 1 Н), 7,64-7,69 38-М ря (т, 1 Н), 7,53 (а, У-8,84 Гц, 2 Н), 485 8

М о нн 7,15 (да, У-8,84, 7,83 Гц, 1 Н), '

Н 6,62 (5, 1 Н), 4,33 (в, 2 Н), 5,51 (ї, 4-фтор-2-метил-(3- 4-6,06 Гц, 2 Н), 3,05 (5,2 Н), трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8- 2,59 (в, З Н), 1,75 (5, 1 Н). тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Е

Е.С

З ге щі х й (меоб) 5 част./млн 8,37 (5, 1 Н), р 8,07 (аа, У-6,32,2,78 Гц, 1 Н),

М У. 7,90 (бг. 5., 1 Н), 7,49 (д, -8,84

Й М Гу, 1 Н), 7,39 (Її, У-9,60 Гц, 1 Н), 33-М М о Н 7,07 (ад, 9-8,72, 7,45 ГЦ, 1 Н), 5О3

Н 6,52 (5, 1 Н), 3,96 (5,2 Н), 3,19 (ї, 4-фтор-2-метил-(4-фтор-3- 9-5,94 Гц, 2 Н), 2,90 (Ї, 9У-5,43 трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8- ГЦ, 2 Н), 2,61 (5, З Н). тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Приклад 34 (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(7-ацетил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти.

Е.С о) З вв;

М. 22 у

М

М о нн о»

До розчину сполуки прикладу 33-С (0,150 г, 0,331 ммоля), ЕБМ (0,14 мл, 0,792 ммоля) та ДХМ (5 мл) додають оцтовий ангідрид (0,05 мл, 0,496 ммоля). Через 0,5 год. розчин концентрують та потім очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (10-90 965 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 496,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,45 - 8,53 (т, 1 Н), 8,27 (а, 9-91 Гу, 1 Н), 8,12 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (а, 9-8,8

Гц, 1 Н), 7,65 (І, 9-81 Гц, 1 Н), 7,50 (а, У-7,8 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,14 (ад, 2-9,0, 2,4 Гу, 1

Н), 6,80 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н), 4,63 (5, 2 Н), 3,81 (І, 9-5,9 Гц, 2 Н), 2,93 (Її, 9-5,7 Гц, 2 Н), 2,16 (5, З Н).

Приклад 35 (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(7-метансульфоніл-5,б, 7,8-тетрагідро-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ес о) З фі;

М. 2 У

М

М о нн -3 ь: (6)

До розчину сполуки прикладу 33-С (0,150 г, 0,331 ммоля), ЕВБМ (0,14 мл, 0,792 ммоля) та ДХМ (5 мл) додають метансульфонілхлорид (0,04 мл, 0,496 ммоля). Через 0,5 год. розчин концентрують та потім очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (10-90 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95

МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 532,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,39 (5, 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 8,28 (й, У-9,1 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (а, у3-8,6 Гц, 1 Н), 7,65 (1, 9-81 Гу, 1 Н), 7,51 (5, 1 Н), 7,49 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,15 (аа, У-9,0,24 Гц, 1 Н), 6,81 (9, 9У-3,3 Гц, 1 Н), 4,39 (5, 2 Н), 3,58 (І, 9-5,9 Гц, 2 Н), 3,06 (5, З Н), 2,97 (І, 9-5,7 Гц, 2 Н).

Приклад 36

Етиловий ефір 4-(/1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6Н-піридоїЗ3,4- а|піримідин-7-карбонової кислоти.

Е.С

Мао й -ш в;

М. 2 У.

М

М о нн 07 о.

До розчину сполуки прикладу 33-С (0,200 г, 0,441 ммоля), піридину (0,11 мл, 1,32 ммоля) та ДХМ (5 мл) додають етилхлорформіат (0,06 мл, 0,661 ммоля). Через 0,5 год. розчин концентрують та потім очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (10-90 965 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 526,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,49 (в, 1 Н), 8,27 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,12 (а, У-3,8 Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (а, 9-8,3 Гц, 1 Н), 7,65 (її, 9-81 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-78 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,14 (аа, 2-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,80 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 4,57 (Бг. 5., 2 Н), 4,12 (а, 9-71 Гц, 2 Н), 3,76 (І, 9-5,4 Гц, 2 Н), 2,86 (І, 9-5,6 Гц, 2 Н), 1,24 (і У-71 Гц, З Н).

Приклад 37 37-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід /5-(7-етил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е,б

Ав) з - вшф;

Мо У.

М р о нн

До розчину солі з ТФК сполуки прикладу 33-С (0,720 г, 1,59 ммоля), ацетальдегіду (0,18 мл, 3,18 ммоля), ЕМ (0,44 мл, 3,18 ммоля) та ДХЕ (10 мл) додають триацетоксиборогідрид натрію (0,673 г, 0,3,18 ммоля). Через 1 год. суспензію виливають в сольовий розчин (50 мл) та екстрагують за допомогою ДХМ (3х50 мл). Потім об'єднані органічні шари сушать (Маг25О4), фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (10-90 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 482,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) 6 част./млн 10,38 (Бг. 5., 1 Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,28 (а, 92-91 Гц, 1 Н), 8,11 (а, У-3,8 Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,96 (9, 9-91 Гц, 1 Н), 7,63 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9-78 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,13 (аа, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,78 (а, У-3,8 Гц, 1 Н), 3,57 (5,2 Н), 2,74 - 2,87 (т, 4 Н), 2,59 (4,9-7,2ГЦ,2 Н), 1124,9-72 Гц, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

ЩІ Структура/хімічна назва "Н' ЯМР (400 МГц) Мо А т/х

Е,б

МО з з Е (й (меОб) 5 част./млн 8,39 (5, 1 Н), 8,33

М М (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,04 (ай, 9У-6,3, 2,8 об Гц, 1 Н), 7,89 - 7,95 (т, 2 Н), 7,40 (а,

М н 9-23 Гц, 1 Н), 7,36 (І, У-9,6 Гц, 1 Н), 37-В р 7,10 (44, 9-90, 2,4 ГЦ, 1 Н), 6,74 (4, 500 уУ-3,0 Гц, 1 Н), 3,68 (5, 2 Н), 2,94 - 3,00 (4-фтор-З-трифторметил-феніл)- (т, 2 Н), 2,87 - 2,92 (т, 2 Н), 2,71 (9, амід 5-(7-етил-5,6,7,8-тетрагідро- |9-7,2 Гц, 2 Н), 1,24 (І, 9-7,2 Гц, З Н). піридоїЇЗ,4-4д|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

Е,б фе, З т с ІФ; З (МеОб) 5 част./млн 8,53 (5, 1 Н), 8,36

М. 2 М (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 7,96 (а, р 3-38 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-81 Гц, 1 Н),

М о й 7,58 (І, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,48 (т, 2 37-60 НІ, 7,13 (ад, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 496,1 й 3-3,8 Гц, 1 Н), 4,46 (Бг. 5., 2 Н), 3,70 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(7- що 97 (то я бо Ну я т 85 пропіл-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- д-7 5Г з у ши ' ши ' 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- З, І карбонової кислоти

Е.С

Ге) З вав; (меоб) 5 част./млн 8,53 (5, 1 Н), 8,36

М М (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 7,96 (а, о 3-3,8 Гц, 1 Н), 7,89 (й, 9-88 Гц, 1 Н),

М Нн 7,58 (І, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,38 - 7,47 (т, 2

Зо А НУ, 7,12 (ад, 9-9,1,2,3 Гц, 1 Н), 6,754, би 3-3,8 Гц, 1 Н), 4,45 (Бг. 5.,2 Н), 3,77 - (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(7- |3,87 (т, 1 Н), 3,67 (Бг. 5., 2 Н), 3,25 (Брі. ізопропіл-5,6,7,8- 5.,2 Н), 1,50 (а, У-6,6 Гц, 6 Н). тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. ще ЕС є се Іф; (МеОб) 5 част./млн 8,39 (5, 1 Н), 8,33

М. 22 М (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,93 (й, рак 3-3,5 Гц, 1 Н), 7,90 (й, 9-9,9 Гц, 1 Н), 7,57 (1, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-71 Гц,

ЗЕ й он 1 Н), 7,40 (9, 2-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,11 (а9, 468,0 . . 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,5 Гц, 1 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(7- Н), 3,64 (в, 2 Н), 2,98 ( у-5,8 Гц, 2 Н), метил-о5,6,7,8-тетрагідропіридо!|3,4- 2,83 щ 2,90 (т, 2 Н), 2,54 (в, З Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Е

Е.С

ІФ) З

Є З р Со (меОб) 5 част./млн 8,38 (5, 1 Н), 8,07

М М (5, 1 Н), 7,87 (й, У-8,08 Гц, 1 Н), 7,59 (ї,

Хм 3-8,08 Гц, 1 Н), 7,48 (т, 2 Н), 7,06 (аа, 37-Е М о н у-8,72, 7,45 Гц, 1 Н), 6,51 (5, 1 Н), 3,68 513,2

А (5,2 Н), 2,97 (й, 9-5,81 Гц, 2 Н), 2,91 (а, 9У-5,31 Гц, 2 Н), 2,70 (д, У-7,07 Гц, 2 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(7- |Н), 2,61 (5, З Н), 1,23 (І, 9У-7,33 Гц, З Н) етил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а9|Іпіримідин-4-ілокси)-4-фтор-2- метиліндол-1-карбонової кислоти

Приклад 38 38-А. (З3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(4-амінопіперидин-1-ілметил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З ва;

М. и у

У (в) Н

МН,

До розчину /6-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4-ілметилового ефіру метансульфонової кислоти, сполуки прикладу 18-В (0,6 г, 1,19 ммоля) в ТГФ (8 мл) та ДМФ (8 мл) додають трет-бутилпіперидин-4-ілкарбамат (0,713 г, 3,56 ммоля), потім ДІПЕА (0,62 мл, 3,56 ммоля) та йодид натрію (0,534 г, 3,56 ммоля). Розчин перемішують при КТ впродовж 2,5 год. та потім піддають розподіленню між ЕОАс та насиченим водним розчином МансСоОз. Шари розділяють та органічний шар додатково промивають сольовим розчином та потім сушать над Маг5О», фільтрують та концентрують. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (20-80 95

ЕЮАс/гептан). Потім продукт обробляють за допомогою 50 956 ТФК в ДХМ при КТ впродовж 1 год.

Після концентрування залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (20-55 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 511,1 (Ме1); "Н ЯМР (400

МГц, ДМСОСО-ав) 6 част./млн 8,66 (5, 1 Н), 8,29 (а, 9-9,0 Гу, 1 Н), 8,16 (а, У-3,7 Гц, 1 Н), 8,11 (5, 1 Н), 7,98 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н), 7,65 (І, 9У-8,0 Гу, 1 Н), 7,46 - 7,54 (т, 2 Н), 7,16 (да, У-8,9, 2,3 Гц, 1 Н), 7,03 (5,1 Н), 6,80 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н), 3,57 (5,2 Н), 2,74 - 2,90 (т, З Н), 2,11 (1, У-10,68 Гц, 2 Н), 1,78 (а, У-124 ГЦ, 2 Н), 1,91 -1,51 (т, 2 Н). 38-85. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(4-ацетиламінопіперидин-1-ілметил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З

Су

М. 2 у

У о Н

Х. (в)

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-(4-амінопіперидин-1-ілметил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти (0,159 г, 0,312 ммоля) в ТГФ (2 мл) та ДХМ (2 мл) при 0 "С додають ДІПЕА (0,163 мл, 0,935 ммоля) та ацетилхлорид (29 мкл, 0,405 ммоля). Реакційну суміш перемішують при 0 "б впродовж 2,5 год. та потім піддають розподіленню між ЕТОАс та насиченим водним розчином

МансСоз. Шари розділяють та органічний шар додатково промивають сольовим розчином та потім сушать над Ма»5Ох. Після концентрування залишок переносять в ТГФф (8 мл) та МеОнН (8 мл) та при КТ впродовж 0,5 год. обробляють за допомогою К2СОз. Потім суміш фільтрують та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (20-50 95 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 95

МНАОН) та отримують шукану сполуку.

МС (ІЕР) т/2 553,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 8,66 (й, 9У-1,0 Гц, 1 Н), 8,49 - 8,61 (т, 1 Н), 8,12 (0, 9-3,5 Гц, 1 Н), 8,04 (5, 1 Н), 7,69 - 7,83 (т, 2 Н), 7,37 - 7,51 (т, 2 Н), 7,14 - 7,26 (т, 1 Н), 7,04 (й, 9-91 Гу, 1 Н), 6,96 (5, 1 Н), 6,55 - 6,63 (т, 1 Н), 3,44 - 3,59 (т, З Н), 2,72-2,82 (т, 2

Н), 2,06 - 2,18 (т, 2 Н), 1,76 (5, З Н), 1,63 -1,73 (т, 2 Н), 1,27 -1,42 (т, 2 Н), 1,24 (5,1 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 38-Сб. (3-Трифторметилфеніл)-амід /5-16-(4-(циклопропанкарбоніламіно)-піперидин-1-ілметилі|- піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. се; ЕС вв;

Му 22 у

У о Н

МН

(в) ч

МС (ІЕР) т/»2 579,1 (М-е-1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 8,66 (5, 1 Н), 8,29 (а, 9У-8,8 Гц, 1

Н), 8,14 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,96 (Її, 9-8,6 Гц, 2 Н), 7,65 (І, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,47 - 7,53(т,2 Н), 7,17 (а9, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,81 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 3,48 - 3,62 (т, З Н), 2,80 (а, 9-11,1 Гц, 2 Н), 2,14 (, 20-10,7 Гц, 2 Н), 1,72 (а, 90-124 Гц, 2 Н), 1,47 -1,57 (т, 1 Н), 1,33-1,48(т, 2 Н), 0,55 - 0,68 (т, 4 Н).

Приклад 39 (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(4-метансульфоніламінопіперидин-1-ілметил)-піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З

Су

М. 2 у

У о Н

МН

82 оо

Отримують аналогічно тому, як описано у прикладі 35. МС (ІЕР) т/2 589,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) б част./млн 8,66 (а, 9У-1,0 Гу, 1 Н), 8,33 - 8,58 (т, 1 Н), 8,12 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,74 - 7,93 (т, 1 Н), 7,36 - 7,60 (т, 2 Н), 7,01 - 7,13 (т, 2 Н), 6,99 (в, 1 Н), 6,56 - 6,74 (т, 1 Н), 3,54 (5,2

Н), 3,04 - 3,21 (т, 1 Н), 2,90 (5, з Н), 2,72 - 2,84 (т, 2 Н), 2,06 - 2,20 (т, 2 Н), 1,74 -1,87 (т, 2 Н), 1,36 -1,54 (т, 2 Н).

Приклад 40 (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-І(7-(З-діетиламінопропіоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти. се; ЕС вив;

М. 22 у

А и- - ' пк

М

Й а

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти, сполуки прикладу 31-С (120 мг, 0,26 ммоля), НАТИ (198 мг, 0,52 ммоля),

ДІПЕА (0,2 мл, 1,30 ммоля) та ДМФ (5 мл) додають гідрохлорид З-діетиламінопропіонової кислоти (47 мг, 0,26 ммоля). Після перемішування при КТ впродовж 2 год. вміст колби піддають розподіленню між

ДХМ та 10 95 водним розчином ГіСІ. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О4 та концентрують у вакуумі. Потім залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10- 100 96 АЦН/Н2гО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 581,2 (М-Н1);

І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,40 - 8,48 (т, 1 Н), 8,33 (й, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,89 (а, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,57 (І, 9-81 Гц, 1 Н), 7,36 - 7,47 (т, 2 Н), 7,10 (ад, 2У-9,0, 2,1 Гц, 1 Н), 6,74 (9, 90-3,8 Гц, 1 Н), 4,71 - 4,79 (т, 2 Н), 3,85 - 4,05 (т, 2 Н), 3,20 (й, 9У-5,8 Гц, 2 Н), 2,84 - 3,08 (т, 8 Н), 1,23 (4, 9-71 Гц, 6 Н).

Приклад 41 41-А. Трет-бутиловий ефір 44-П1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро- бН-піридо!|З3,44|піримідин-7-іл)-оцтової кислоти. ще ЕзС вав;

М.О 22 у

М (6) Н ви (6)

Розчин (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти, сполуки прикладу 33-С (250 мг, 0,55 ммоля), бром-трет-бутилацетату (204 мкл, 1,38 ммоля), ТЕА (триетаноламін) (384 мкл, 2,76 ммоля) та АЦН (5 мл) перемішують при кімнатній температурі. Після закінчення реакції вміст колби піддають розподіленню між ДХМ та сольовим розчином. Органічний шар сушать над безводним Ма»5О:, концентрують та залишок очищують за допомогою КФХ (500-100 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 568,1 (М-н1). 41-8. 14-(11-(3-Трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6Н-піридої|3,4- д9|піримідин-7-іл)-оцтова кислота.

Е.С

ГФ) З вав;

М. 2 у

М (в) Н

Сусн (в)

Розчин трет-бутилового ефіру 14-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)|-5,8- дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл)-оцтової кислоти (250 мг, 0,44 ммоля), ДХМ (5 мл) та ТФК (5 мл) перемішують при КТ впродовж 1 год. Розчин концентрують у вакуумі та очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 965 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/» 512,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, меор) б част./млн 8,41 (5, 1 Н), 8,33 (а, У-9,1 Гу, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,93 (й, 9-3,5 Гу, 1 Н), 7,89 (5, 1 Н), 7,57 (І, 9-81 Гц, 1 Н), 7,38 - 7,47 (т, 2 Н), 7,12 (ад, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,5 Гу, 1 Н), 4,08 (5, 2 Н), 3,56 (5, 2 Н), 3,26 (І, 5-61 Гц, 2 Н), 3,07 (Ї, 3-5,7 Гц, 2 Н). 41-06. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(7-метилкарбамоїлметил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. ще ЕС вав;

М. у

М Н (в) Н щік (в)

Комбінацію // 74-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6Н-піридоїЗ3,4-

Ч|Іпіримідин-7-іл)-оцтової кислоти (246 мг, 0,48 ммоля), НАТИ (366 мг, 0,56 ммоля), ДІПЕА (0,4 мл, 2,41 ммоля) метиламін (201 мкл, 0,48 ммоля, 2,0 М ТГФ розчин) та ДМФ (10 мл) перемішують в герметизованій пробірці при КТ впродовж 2 год. Реакційну суміш піддають розподіленню між ДХМ та 95 водним розчином ГіСІ. Потім органічний шар сушать над безводним Маг5О», концентрують та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 965 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 96 ТФК). Об'єднані фракції розбавляють насиченим водним розчином МанНсСоОз та екстрагують за допомогою ЕТОАс. Сушка органічного шару над Ма»5О»4, потім фільтрування та концентрування забезпечує одержання шуканої сполуки. МС (ЕР) т/2 525,0 (Мат); "Н ЯМР (400 МГц, мМеОб) б част./млн 8,38 (5, 1 Н), 8,33 (й, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,91 (5, 1 Н), 7,57 (ї, 9-8,0 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 2-7,8 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 90-2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, 2-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,74 (й, 90-3,5

Гу, 1 Н), 3,75 (5,2 Н), 3,00 (а, 9-5,3 Гц, 2 Н), 2,90 - 2,96 (т, 2 Н), 2,80 (5, З Н).

Приклад 42 42-А. Трет-бутиловий ефір /4-оксо-3,5,7,8-тетрагідро-4Н-піридо|4,3-4|Іпіримідин-6-карбонової кислоти. (Ф) (е) Ж

Год іе

М

6-Бензил-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піридо|4,3-4|піримідин-4-он (36,9 г, 153 ммоля) та ВОС-ангідрид (40,1 г, 184 ммоля) переносять в Меон (600 мл). Посудину продувають аргоном та додають паладій на вугіллі (10 95 мас./мас.; вологий) (5,0 г). Потім вміст перемішують в атмосфері водню (1 атм.) впродовж 18 год. Потім суспензію фільтрують через целіт? та розчин концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 252,0 (М--1). 42-В8. Трет-бутиловий ефір 4-хлор-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти. (9 (е) р

Со їе

М

Трифенілфосфін (12,8 г, 48,7 ммоля) додають до розчину сполуки прикладу 42-А (6,08 г, 24,1 ммоля), ССій (7,0 мл, 72,3 ммоля) та 1,2-дихлоретану (250 мл). Потім розчин нагрівають при 70 "с.

Через 2,5 год. розчин концентрують у вакуумі до об'єму, рівного приблизно 50 мл. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (10-30 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 270,0 та 271,9 (М--1). 42-6. Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-4|піримідин-6- карбонової кислоти. (в)

Рава;

М. М о Нн

Се тк

До розчину сполуки прикладу 42-В (0,250 г, 0,926 ммоля), 5-гідроксиіндолу (0,160 г, 1,20 ммоля) та

СНЗІСМ (5 мл) додають ДБУ (0,18 мл, 1,20 ммоля). Потім суміш нагрівають при 50 "С впродовж З год.

Потім розчинник видаляють у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (10-50 96 ЕАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 367,1 (М.н1). 42-Ю0. Трет-бутиловий ефір 4-П1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-7,8-дигідро-

БН-піридо|4,3-4|Іпіримідин-6-карбонової кислоти. ще ЕС ав;

М у

М М о о нн

Ок

Гідрид натрію (0,030 г, 0,749 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі) при 0 "С додають до розчину сполуки прикладу 42-С (0,183 г, 0,499 ммоля) та ТГФ (5 мл). Через 15 хвил. додають 3- (трифторметил)-фенілізоціанат (0,14 мл, 0,0,998 ммоля). Ще через 1,5 год. вміст колби виливають в буфер з рН 7 (50 мл) та екстрагують за допомогою ДХМ (2х25 мл). Потім об'єднані органічні шари сушать (Маг250»4), фільтрують та концентрують. Потім неочищений залишок очищують за допомогою

КФХ (20-50 90 ЕЮАс/гептан). МС (ЕР) т/2 554,0 (М.н1). 42-БЕ. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З вва;

М. 22 У

М

МН о М

ТФК (1 мл) додають до розчину сполуки прикладу 42-О (0,136 г, 0,245 ммоля) та ДХМ (5 мл). Через 1 год. розчин концентрують у вакуумі. Залишок переносять в Мен та нейтралізують до рН 7 шляхом додавання МНАОН та потім очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (10-90 95 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 454,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) 6 част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,46 (5, 1 Н), 8,27 (а, 9-91 Гу, 1 Н), 8,12 (а, У-3,8 Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,65 (І, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,50 (а, У-7,3 Гц, 1 Н), 7,46 (5, 1 Н), 7,12 (да, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,80 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 3,92 -4,09 (т, 2 Н), 3,17 (І, У-5,7 Гц, 2 Н), 2,81 (І, 2-5,7 Гц, 2 Н).

Приклад 43 43-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-метил-5,6,7,68-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

ЕС о) З

Рава;

М. У

М М т- о нн (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (приклад 42-Е, 125 мг, 0,28 ммоля), параформальдегід (16,6 мг, 0,55 ммоля),

Мавні(Оас)з (117 мг, 0,55 ммоля) та оцтову кислоту (32 мкл, 0,55 ммоля) розчиняють в 1,2-ДХЕ (7,5 мл) та нагрівають при 60 "С впродовж 4 год. Потім реакційну суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МансСоОз. Потім органічний шар сушать над безводним Ма»5О4 та концентрують у вакуумі. Неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (від МеОН/ЕІЮАс 1:9 до

Меон/ЕОдАс 2:8) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 468,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б част./млн 8,41 (5, 1 Н), 8,33 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,93 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,90 (а, У-9,3 Гц, 1 Н), 7,57 (І, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 90-7,6 Гц, 1 Н), 7,41 (а, У-2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (да, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,8 Гу, 1 Н), 3,74 (5,2 Н), 2,96 - 3,04 (т, 2 Н), 2,87 - 2,94 (т, 2 Н), 2,57 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 43-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-етил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

Е,б кА) й ще о

М. 22 у й о Н

Суміш (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (приклад 42-Е, 125 мг, 0,28 ммоля), ацетальдегіду (31 мкл, 0,55 ммоляо), мМавн(ОдАс)з (117 мг, 0,55 ммоля) та ТЕА (77 мкл, 0,55 ммоля) в 1,2-ДХЕ перемішують при КТ впродовж 4 год. Потім суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином

МансСоОз. Органічний шар сушать над безводним Маг25О4 та концентрують у вакуумі. Потім неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (від Меон/ЕАс 1:9 до Меон/ЕюЮАс 2:8) та отримують шукану сполуку (74 мг, 55 965). МС (ІЕР) т/72 482,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б част./млн 8,57 (5, 1 Н), 8,36 (й, 9-91 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 7,97 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 7,89 (а, У-8,5 Гц, 1 Н), 7,58 (І, 9-81 Гу, 1 Н), 7,42 - 7,48 (т, 2 Н), 7,13 (аа, 9-9,0, 2,4 Гу, 1 Н), 6,76 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 3,43 - 3,54 (т, З Н), 3,26 (Бг. 5., З Н), 1,51 (І, У-7,3 Гу, З Н).

Приклад 44 44-А. Трет-бутиловий ефір 4-оксо-3,4,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти. (6) (6) оч

М о-4-

До розчину 1-трет-бутилового ефіру З-етилового ефіру 4-оксопіролідин-1,3-дикарбонової кислоти (2 г, 7,8 ммоля) в ЕН (78 мл), додають формамідингідрохлорид (1,87 г, 25,5 ммоля), потім Маогєї (8,7 мл, 27,2 ммоля). Реакційну суміш нагрівають при 90 "С впродовж 2 год. Потім реакційну суміш випарюють та додають насичений розчин хлориду амонію (20 мл), потім ДХМ (80 мл). Шари розділяють та водний шар додатково екстрагують за допомогою ДХМ (50 мл х 3). Органічні речовини об'єднують, сушать та випарюють та отримують неочищений продукт. Шукану сполуку очищують за допомогою КФХ на силікагелі (елюювання в градієнтному режимі від 100 96 ДХМ до 94 95 ДХМ/ 6 95

Меон). МС (ІЕР) т/2 238,2 (М.Н1). 44-В. Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти. (6)

СХ Іф;

М. 2 М

Н

М

)-о х

До розчину трет-бутилового ефіру 4-оксо-3,4,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти (74 мг, 0,31 ммоля) в ацетонітрилі (3 мл), додають ВОР (179 мг, 0,405 ммоля), потім ДБУ (0,094 мл, 0,624 ммоля). Через 20 хвил. додають 5-гідроксиіндол (83 мг, 0,624 ммоля). Реакційну суміш перемішують при КТ впродовж З год. Реакційну суміш випарюють та неочищений продукт очищують за допомогою КФХ на силікагелі (елюювання в градієнтному режимі від 100 95 гептан до 6О 95 гептан/40 95 етилацетат) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 353,1 (М.н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 44-С. Трет-бутиловий ефір 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|піримідин- б-карбонової кислоти.

Е

М (в) сх Со-

М. 2 М

Н

М

-о х

МС (ЕР) т/2 385,9 (М--1). 44-00. Трет-бутиловий ефір 4-(4-фтор-1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|піримідин-6- карбонової кислоти.

Е ще) сх Со

М. их М

Н

М

-о х

Методику проводять так, як описано вище (приклад 44-В), з використанням РУВОР замість ВОР.

МС (ЕР) т/2 369,1 (М-1). 44-Е. Трет-бутиловий ефір 4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-6- карбонової кислоти.

Ге) г Х 25-

М М

Н

М

-о х

Методику проводять так, як описано вище (приклад 44-В) з використанням РУВОР замість ВОР.

МС (ЕР) т/2 365,1 (М-1).

Приклад 45 45-А. Трет-бутиловий ефір 4-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,7- дигідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти.

Е.С

М. о й вав;

МО М

М о )-о х

До розчину трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|піримідин-6- карбонової кислоти (3,59 г, 10,2 ммоля) в ТГФ (100 мл) при 0 "С додають Ман (0,611 г, 15,3 ммоля).

Через 10 хвил. додають 1-ізоціанато-З-трифторметилбензол (2,93 мл, 20,4 ммоля) та реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 2,5 год. додають насичений розчин МНАСІ у воді (50 мл). Суміш екстрагують за допомогою ЕОАс (х3) та об'єднані органічні екстракти сушать та випарюють та отримують неочищений трет-бутиловий ефір 4-/1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-

індол-5-ілокси|-5,7-дигідропіролоЇ3,4-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 540,9 (М.--1). 45-8. (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Че ЕС вав;

Мо 2 М

М Хм

Н (6) Н

До розчину трет-бутилового ефіру 4-(11-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,7- дигідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти в ДХМ (20 мл) при 0 "С додають ТФК (20 мл, 260 ммолей). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують впродовж ще 1 год. ТФК/ДХМ випарюють та потім продукт переносять в ЕІОАс (100 мл) та промивають розбавленим розчином МНАОН в Н2О (20 мл). Органічний шар відділяють та водний шар додатково екстрагують за допомогою ЕАс (2х). Об'єднані органічні речовини сушать та випарюють. Неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (елююють сумішшю ДХМ/Меон/лмМмнНаоОнН (від 100:0:0 до 93:6:1)) та отримують (З-трифторметил феніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. МС (ЕР) т/2 440,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, мМеор) 5 част./млн 8,55 (5, 1 Н), 8,33 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (г. 5., 1 Н), 7,89 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н), 7,94 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,57 (І, 9У-7,96 Гц, 1

Н), 7,41 - 7,46 (т, 2 Н), 7,13 (да, 9У-9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 6,74 (й, 9-3,03 Гц, 1 Н), 4,26 (й, 9У-12,13 Гц, 4 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

ЩІ Структура/хімічна назва "Н ЯМР (400 МГЦ) Ме Ай ту

І Ес

М (в); З Е

Тй -- х (меОб) 5 част./млн 8,55 (5, 1 Н),

М. Ж М 8,08 (ад, 9У-6,32, 2,78 Гц, 1 Н), 7,91

М (а, У-9,03, 3,44 Гц, 1 Н), 7,49 (й, 45-20 М М 3-8,84 Гц, 1 Н), 7,37 (, У-9,60 Гц, 1 490,9

Н о нН Н), 7,08 (ад, У-8,84, 7,33 Гц, 1 Н), (4-фтор-3-трифторметил-феніл)-амід | 6,50 (5, 1 Н), 4,48 (рг. 5., 2 Н) 4,37 6,7-дигідро-5Н-піроло!|3,4-а|піримідин- | (бг. 5., 2 Н) 2,60 (а, 9У-1,01 Гц, З Н). 4-ілокси)-4-фтор-2-метиліндол-1- карбонової кислоти

Е ще) з Е й Е-з х (меОб) 5 част./млн 8,52 (5, 1 Н), ц р М 8,32 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,04 (аа, 3-6,19, 2,15 Гц, 1 Н), 7,91 (а, 9У-3,54 45-20 М ря Гу, 2 Н), 7,42 (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 458,9

Нн о нн 7,34 (І, 9-9,60 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, (4-фтор-З-трифторметил-феніл)-амід |9У-8,97, 2,15 Гц, 1 Н), 6,72 (й, У-3,54 6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-а|піримідин- | ГЦ, 1 Н), 4,18 (а, У-8,84 Гу, 4 Н). 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Е

Е

Мао зу

Тй З (меОб) 5 част./млн 8,57 (5, 1 Н),

М. У 8,09 (5, 1 Н), 7,87 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н),

Й 7,59 (І, 9-7,96 Гц, 1 Н), 7,45 - 7,51 45Е М о й (т, 2 Н), 7,10 (а9,9-8,72,7,45Гц,я1 7729 . . Н), 6,52 (5, 1 Н), 4,53 (Бг.5.,2 Н (З-трифторметилфеніл) -амід 6,7- ДЯ (г й 2 Н 2 ві 5 зн) ) дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- ' 7 ' ' І ілокси)-4-фтор-2-метиліндол-1- карбонової кислоти

Е.б фі ці у М (ДМСО-св) б част./млн 8,56 (5, 1 Н),

Е 18,27 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,10 (а,

АБ-Е М Хм 93,54 Гу, 1 Н), 7,88 - 7,93 (т, 2 Н), 4589

Н о нН 7,49 (4, 9-2,02 Гц, 1 Н), 7,41 - 7,45 ' (З-фтор-5-трифторметил-феніл)-амід | (т, 1 Н), 7,14 - 7,18 (т, 1 Н), 6,81 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- (рег. 5., 1 Н), 4,08 (5, 4 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти г й; ! (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н),

М. мі С 8,24 (4, 4-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 (4, м р З Ту 3,54 Гц, 1 Н), 7,89 - 8,01 (т, 1 Н), 45-44 Н о нн Е 7,66 - 7,73 (т, 1 Н), 7,45 - 7,58 (т, 458,9 (2-фтор-З-трифторметил-феніл)-амід Є до с Пд Не т, М, 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- зіз8ог а т бо, д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- ' ц, й карбонової кислоти ще Раб т с Іф; (меОб) 5 част./млн 8,53 (5, 1 Н),

Мо. 22 М 8,30 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,15 - 8,20 р (т, 1 Н), 7,88 - 7,92 (т, 1 Н), 7,58 45-Н їх о Н Е (ааа, 9У-6,13, 3,98, 2,27 Гц, 1 Н), 7,39 458,9 01-7,А6 (т, 2 Н), 7,12 (да, 2-9,09, (г-фтор-о-трифторметил-феніл)-амід 2,02 Гц, 1 Н), 6,74 (й, 9-3,79 Гц, 1 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- Н), 4,19 (а, 9-9,35 Гц, 4 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Че Раб т с Іф; (меОб) 5 част./млн 8,53 (5, 1 Н),

Мі. 22 М 8,30 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,15 - 8,20 ря (т, 1 Н), 7,88 - 7,92 (т, 1 Н), 7,58 45-І М о нс (ас, 9-6,13, 3,98,2,27 Гц, 1 Н), 7,39... 475,9 001-746 (т, 2 Н), 7,12 (да, У-9,09, (г-хлор-о-трифторметил-феніл)-амід 2,02 Гц, 1 Н), 6,74 (й, 9-3,79 Гц, 1 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- Н), 4,19 (а, 9-9,35 Гц, 4 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

М. ,0 ас СІ т се Іф; (меоб) 5 част./млн 8,53 (5, 1 Н),

М. 22 М 8,30 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,15 - 8,20 у (т, 1 Н), 7,88 - 7,92 (т, 1 Н), 7,58 45-у М о й (ас, 9-6,13, 3,98,2,27 Гц, 1 Н), 7,391. 475,9 001-746 (т, 2 Н), 7,12 (да, У-9,09, (4-хлор-З-трифторметил-феніл)-амід 2,02 Гц, 1 Н), 6,74 (й, 9-3,79 Гц, 1 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- Н), 4,19 (а, 9-9,35 Гц, 4 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти о шко; ге Х (меоб) б част./млн 8,52 (5, 1 Н), ці р М 8,07 (5, 1 Н), 7,87 (9, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,69 (а, У-8,59 ГЦ, 1 Н), 7,59 (ї, 45-К М уж ЧуеТ,71 Гц, 1 Н), 7,46 (4,9-8,08Гц,1| 0 453,9

Н о н Н), 7,30 (4, 9-2,02 Гц, 1 Н), 7,02 (а, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6,7- 78,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,44 (5,1 Н), дигідро-5Н-піроло|3,4-а|піримідин-4- | 4,18 (бг. 5., 4 Н), 2,61 (5, З Н). ілокси)-2-метиліндол-1-карбонової о ШФквислотиї7///11111111Ї111111111111111111111111111111111111Ї11

М. ,О | (меОб) 5 част./млн 8,56 (5, 1 Н), й т Іф; м" 8,33 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 7,93 (а,

М. М ув 3-3,54 Гц, 1 Н), 7,78 (5, 1 Н), 7,43 - 45-ІЇ р 7,59 (т, 6 Н) 7,12 (а49, 2-8,84, 2,27 453,0

М о й Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н),

Н 4,30 (а, 9-12,38 Гц, 4 Н), 2,31 (5, З (5-метил-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл)- Н). амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти пе о Х (ДМСО-ав) 6 част./млн 9,67 (5, 1 Н), ва М 8,56 (5, 1 Н), 8,24 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,09 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,47 (а,

М Хм у-2,53 Гц, 1 Н), 7,17 (а, 9-7,58 Гц, 1 45-М Н о нН о Н), 7,12 (да, 9-5,81, 3,03 Гц, 1 Н), 4421 (2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран- 7.10 (5, 1), б,в4 (635771 4,1), 7-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- 6,75 (9, 93,79 Гц, 1 Н), 4.09 (й, аІпіримідин-4-ілокси)-індол-1- ррте,35 г, 2 Н), ов л12 (т, 2 Н), й 3,08 (5, 2 Н), 1,44 (5,6 Н) карбонової кислоти.

Е що;

М "С (ме) 5 част./млн 8,53 (5, 1 Н),

Тй 8,14 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), ва У 7,95 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, у-7,58 Гц, 1 Н), 7,58 (І, У-8,08 Гц, 1 45-М М о й Н), 7,45 (а, У-7,58 Гц, 1 Н), 7,21 (аа, 0098 (З-трифторметилфеніл)-амід 6,7- п раз в, боби Є ва дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- пе ? п "33 6, ), 421 (6951, ілокси)-4-фторіндол-1-карбонової В, ). кислоти

Е

М. ,0 ї Б МХ (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,57 (5, 1 Н),

М. 2 М у, 8,13 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 8,08 (й, р Е 3-8,84 Гц, 1 Н), 7,95 (її, У-7,58 Гц, 1 45-0 М о її Е Е НУ, 7,71 (1, 9-7,33 Гц, 1 Н), 7,49 (ї, 476,1

Н 3-8,08 Гц, 1 Н), 7,31 (а, 9У-7,83 Гц, 1 (2-фтор-З-трифторметил-феніл)-амід | Н), 6,93 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 4,23 (5,2 6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-а|піримідин- | Н), 4,10 - 4,13 (т, 2 Н). 4-ілокси)-4-фторіндол-1-карбонової кислоти

Приклад 46 46-А. (3-Метокси-5 трифторметилфеніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Че ЕС вав;

М. М ОМе

М Хм

Н о нн

До розчину трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|піримідин-6- карбонової кислоти (158 мг, 0,44 ммоля) в ДМФ (4 мл) однією порцією додають КДІ (145 мг, 0,89 ммоля), потім ТЕА (0,537 мл, 2,7 ммоля). Через З год. при КТ додають З-метокси-5- трифторметилфеніламін (514 мг, 2,7 ммоля) та ДМАП (5,5 мг, 0,04 ммоля) та реакційну суміш перемішують впродовж 40 год. Додають етилацетат (2 мл), потім додають 1 н. розчин НСІ (3 мл).

Органічні речовини екстрагують за допомогою ЕТОАс (х3) та концентрують. Неочищену суміш розчиняють в СНегсСі» (10 мл) та охолоджують до 0 "С та додають ТФК (10 мл, 130 ммолей). Реакційній суміші дають нагріватися до КТ впродовж 2 год. Реакційну суміш випарюють, повторно розчиняють в

КОДАс та до вільної основи аміну додають декілька крапель МНАОН. Розчинник видаляють та залишок очищують за допомогою КФХ (ДХМ /Меон/лмМнАсн (від 100:0:0 до 93:6:1)) та отримують (3-метокси-5 трифторметилфеніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. МС (ЕР) т/2 471,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,50 - 8,56 (т, 1 Н), 7,93 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,59 (й, 9У-19,71 Гц, 2 Н), 7,42 (й, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,12 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,96 (5, 1 Н), 6,73 (9, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,52 (5, 1 Н), 4,19 (а, 9У-8,34 Гц, 4 Н), 3,76 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 46-88. (5-Трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

СЕ ее о х З ! Бе

Мо 22 М у М

М уж Н

Н о нн

МС (ІЕР) т/2 431,9 (М-4Т1) "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 8,44 (5, 1 Н), 8,32 (й, 9У-9,09 Гу, 1

НІ, 7,78 (9, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,33 (5, 1 Н), 7,05 (а, 9-7,33 Гу, 1 Н), 6,66 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 6,43 (бБг. 5., 1

Н), 5,35 (5, 1 Н), 4,12 (й, 9-13,14 Гц, 4 Н). 46-60. (5-Трет-бутил-2Н-піразол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти.

МО зх ї с

М. 2 М | М

М Хм Н

Н о нн

МС (ІЕР) т/2 418,1 (М-нт) "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 8,51 (5, 1 Н), 8,31 (а, 9У-9,09 Гц, 1

НІ, 7,87 (9, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,40 (й, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,10 (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,69 (а, 9У-3,54 Гц, 1

Н), 6,38 (5, 1 Н), 4,17 (а, 9-7,07 Гц, 4 Н), 1,36 (5, 9 Н).

Приклад 47 47-А. Етиловий ефір (5)-2-бензиламінопропіонової кислоти. ве р

Етилаланінгідрохлорид (5,5 г, 36,8 ммоля), бензальдегід (7,9 мл, 77,8 ммоля), ТЕА (10,8 мл, 77,8 ммоля) та Мавн(Оас)з (16,5 г, 77,8 ммоля) переносять в 1,2-ДХЕ (200 мл) та перемішують при КТ впродовж 4 год. Потім реакційну суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МанНсСоОз. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О4 та концентрують у вакуумі. Неочищений залишок використовують без додаткового очищення. МС (ЕР) т/ 208,2 (М--1). 47-В. Метиловий ефір (х)-4-І(бензил-(1-етоксикарбонілетил)-аміно|-масляної кислоти що тр од

Етиловий ефір 2-бензиламінопропіонової кислоти (1,4 г, 6,7 ммоля), метил оксобутаноат (1,7 г,

13,5 ммоля), ТЕА (1,9 мл, 13,5 ммоля) та Мавн(Сас)з (2,9 г, 13,5 ммоля) переносять у 1,2-ДХЕ (35 мл) та перемішують при КТ впродовж 4 год. Реакційну суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Ма»5О» та концентрують у вакуумі. Неочищений залишок використовують без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 308,3 (М--1). 47-С. Метиловий ефір (5)-1-бензил-2-метил-3-оксопіперидин-4-карбонової кислоти. (в) да

М изо

Суміш метилового ефіру 4-|бензил-(1-етоксикарбонілетил)-аміно|-масляної кислоти (1,5 г, 4,9 ммоля), трет-бутоксиду калію (906 мг, 8,9 ммоля) та толуолу (100 мл) перемішують при КТ впродовж З год. Потім суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МНАСІ. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Ма»5О:4 та концентрують. Неочищений залишок використовують без додаткового очищення. МС (ІЕР) т/ 262,2 (М.-1). 47-0О. (3)-7-Бензил-8-метил-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піридо|3,4-4|піримідин-4-он. (6)

СС п-

М М

Суміш метилового ефіру 1-бензил-2-метил-З-оксопіперидин-4-карбонової кислоти (1,0 г, 3,9 ммоля), формамідингідрохлориду (930 мг, 11,6 ммоля) та ЕЮН (6 мл) обробляють розчином Маоєї (5,5 мл, 13,57 ммоля, 21 95 мас./мас. в ЕН) та реакційну суміш перемішують при 90 "С впродовж 2 год. Значення рН доводять до 6 та потім реакційну суміш концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95 АЦН/Н2гО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 256,0 (М.н1). 47-Е. (ж)-8-Метил-трет-бутиловий ефір /4-оксо-4,5,6,8-тетрагідро-ЗН-піридо|3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти. (в) м

ФУ МАО ва тк 7-Бензил-8-метил-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піридо|З,4-4|піримідин-4-он (359 мг, 1,41 ммоля) та ВОС- ангідрид (368 мг, 1,69 ммоля) переносять в Меон (20 мл) та ТГФ (20 мл). До цього розчину додають до Ра/С (75 мг, 20 Фо мас./мас.) та суміш перемішують в атмосфері водню (1 атм.) впродовж З год.

Суміш фільтрують через шар целітуфФ та фільтрат концентрують та отримують шукану сполуку, яку використовують без додаткового очищення. МС (ІЕР) т/2 266,1 (М--Н). 47-Е. Трет-бутиловий ефір (ж)-4-хлор-8-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти.

СІ

С

Я М (Ф) м ве тк

Комбінацію 8-метил-трет-бутилового ефіру 4-оксо-4,5,6,8-тетрагідро-ЗН-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти (374 мг, 1,41 ммоля), трифенілфосфіну (739 мг, 2,82 ммоля) та тетрахлориду вуглецю (409 мкл, 4,23 ммоля) та 1,2-ДХЕ (10 мл) нагрівають при 70 "С впродовж 6 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (5-60 96 ЕОАс/гептан). МС (ІЕР) т/2 284,2 (М.Н). 47-65. Трет-бутиловий ефір (ж)-4-(1Н-індол-5-ілокси)-8-метил-5,8-дигідро-6Н-піридо|З3,4-4|піримідин- 7-карбонової кислоти.

(в) вав;

М. М

Н

М а

До розчину трет-бутилового ефіру 4-хлор-8-метил-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти (228 мг, 0,80 ммоля), 5-гідроксиіндолу (139 мг, 1,05 ммоля) та МесМ (5 мл) додають ДБУ (0,15 мл, 1,05 ммоля). Отриману суміш нагрівають при 807"С впродовж 4 год. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (5-60 95

ЕЮОАс/гептан). МС (ЕР) т/2 381,1 (М.Н). 47-Н. Трет-бутиловий ефір (х)-8-метил-4-(1-(З-трифторметилфеніл-карбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|- 5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-7-карбонової кислоти. ще ЕС вв;

Мо У

М

М о нн а

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-8-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-карбонової кислоти (224 мг, 0,50 ммоля) та ТГФф (8 мл) охолоджують до 0 "С. До нього додають Ман (35 мг, 0,88 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі), потім З-трифторметилізоціанат (164 мкл, 1,18 ммоля) та суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Після закінчення реакції за даними РХМС суміш піддають розподіленню між ДХМ та буферним розчином з рН 7. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг250О54 та концентрують. Неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (5-60 95

ЕЮАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 568,1 (М--1). 47-І. (З-Трифторметилфеніл)-амід (5)-5-(8-метил-5,6,7,8-тетрагідро-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. що)

Ге) З ваш;

М. 22 У

М

М о нн

Н

Розчин трет-бутилового ефіру 8-метил-4-|1-(З-трифторметилфеніл-карбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|- 5,8-дигідро-6Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти (217 мг, 0,38 ммоля), ДХМ (5 мл) та ТФК (5 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 100-100 95 АЦН/Н2гО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 468,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,39 (5, 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 8,28 (й, 9-91 Гц, 1 Н), 8,06 - 8,15 (т, 2 Н), 7,97 (а, 9У-8,6 Гу, 1 Н), 7,65 (І, У-8,0 Гу, 1 Н), 7,43 - 7,53 (т, 2 Н), 7,13 (а9, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,60 (й, 9У-3,5 Гу, 1 Н), 4,19 (9, 9У-6,6 Гу, 1 Н), 3,34 - 3,42 (т, 1 Н), 3,08 - 3,20 (т, 1 Н), 2,88 (І, 9-5,7 Гц, 2 Н), 1,49 (а, 9-71 Гц, З Н).

Приклад 48 48-А. Трет-бутиловий ефір 4-П1-(З-трифторметоксифенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро- бН-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти.

Фе) о) З вав;

М. У.

М

М о нн охо

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти (приклад 31-С, 300 мг, 0,82 ммоля), КДІ (265 мг, 1,64 ммоля), ТЕА (342 мкл, 2,46 ммоля) та ДХМ (5 мл) перемішують при КТ впродовж 1 год., потім додають З-трифторметоксианілін (435 мг, 2,46 ммоля). Ще через 24 год. реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищують за допомогою КФХ (5-90 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 564,1 (М.н1). 48-8. (З3-Трифторметоксифеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Е.со

Ге) З ваш;

М. 22 У

М

М о нн

Н

Розчин трет-бутилового ефіру 4-П1-(З-трифторметоксифенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,8- дигідро-6бН-піридо/3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти (212 мг, 0,37 ммоля), ДХМ (5 мл) та ТФК (5 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 965 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/ 470,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,41 (5, 1 Н), 8,33 (й, 9-91 Гу, 1 Н), 7,93 (9, 2-3,8 Гц, 1 Н), 7,74 (5, 1 Н), 7,62 (аа, У-8,2, 1,1 Гу, 1 Н), 7,46 (І, 90-8,2 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,00 - 7,15 (т, 2 Н), 6,73 (ад, 9-3,8 Гц, 1 Н), 4,05 (5, 2 Н), 3,31 - 3,29 (М, що спостерігається, 2 Н), 2,96 (І, У-5,7 Гц, 2 Н).

Приклад 49 49-А. Трет-бутиловий ефір 4-(1-15-(2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-1,1-диметилетил|-2Н- піразол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-4Я|піримідин-7-карбонової кислоти.

Отв5

Мо зх ї с

М. мо л, хи

М о нн оо

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти (приклад 31-С, 200 мг, 0,55 ммоля), КДІ (177 мг, 1,10 ммоля), ТЕА (0,23 мл, 1,64 ммоля) та ДМФ (5 мл) перемішують при КТ впродовж 1 год., додають потім 5-(2-(трет- бутилдиметилсиланілокси)-1,1-диметилетил|-2Н-піразол-З-іламін (441 мг, 1,4 ммоля) та 4- піролідинопіридин (4 мг, 27 мкмолей). Через 24 год. розчин концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (5-90 95 ЕІОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/: 662,3 (М-и1). 49-8. І5-(2-Гідрокси-1,1-диметилетил)-2Н-піразол-З3-іл|-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

он

М (в)

Сг а

М. Мо х-м й

М о нн

Н

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(1-5-(2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-1,1-диметилетил|-2Н- піразол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридо/3,4-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти (252 мг, 0,38 ммоля), ДХМ (2 мл) та ТФК (2 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95

АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 448,1 (МаА1); "Н

ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 1,33 (5, 6 Н), 2,92 (Її, 9-5,43 Гц, 2 Н), 3,25 (І, 9-5,94 Гц, 2 Н), 3,30 (5,2

Н), 3,57 (5, 2 Н), 4,02 (5,2 Н), 6,40 (в, 1 Н), 6,70 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,07 (да, 9-8,97, 2,15 Гц, 1 Н), 7,38 (5, 1 Н), 7,88 (й, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 8,31 (а, 9-9,09 Гу, 1 Н), 8,39 (5, 1 Н).

Приклад 50 50-А. Етиловий ефір 4-(1-фенілетиламіно)-пентанової кислоти. (в)

Х

Рацемічний 1-фенілетиламін (10 г, 83 ммоля), етиллевуленат (11,76 мл, 83 ммоля), Мавн(оОдс)з (35 г, 165 ммолей) та 1,2-ДХЕ (200 мл) перемішують при КТ впродовж 4 год. Потім суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином Мансаоз. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О: та концентрують у вакуумі. Неочищений залишок використовують без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 250,2 (М.н1). 50-В. Етиловий ефір 4-(етоксикарбонілметил-(1-фенілетил)-аміно|-пентанової кислоти. (6) ві (в) ІФ

Комбінацію етилового ефіру 4-(1-фенілетиламіно)-пентанової кислоти (20,5 г, 82 ммоля), етилгліоксилату (33 мл, 165 ммолей, 50 95 розчин в толуолі), Мавн(ОАс)»з (34,9 г, 165 ммолей) та 1,2-

ДХЕ (200 мл) перемішують при КТ впродовж 4 год. Потім суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Ма»5О» та концентрують у вакуумі. Неочищений залишок використовують без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 336,4 (М--1). 50-С. Етиловий ефір 2-метил-5-оксо-1-(1-фенілетил)-піперидин-4-карбонової кислоти. (в)

М (в)

Суміш етилового ефіру 4-(етоксикарбонілметил-(1-фенілетил)-аміно|-пентанової кислоти (13 г, 39 ммолей), КіОВи (10,9 г, 97 ммолей) та толуолу (300 мл) перемішують при КТ впродовж З год. Потім суміш піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МНАСІ. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг50» та концентрують у вакуумі. Неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (5-30 96 ЕАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 290,3 (М.н1). 50-0. 6-Метил-7-(1-фенілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-он.

ов -

М М

Комбінацію етилового ефіру 2-метил-5-оксо-1-(1-фенілетил)-піперидин-4-карбонової кислоти (7,4 г, 25,6 ммоля), формамідинацетату (7,98 г, 77 ммолей) та ЕН (60 мл) обробляють розчином Маогєї (36,7 мл, 90 ммолей, 21 95 мас./мас. розчин в ЕН) та потім нагрівають при 90 "С впродовж 4 год.

Потім значення рН доводять до 6 та суміш концентрують у вакуумі. Залишок піддають розподіленню між ДХМ та насиченим водним розчином МНАСІ. Органічний шар відділяють, сушать над безводним

Маг5О: та концентрують у вакуумі. Неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (1-10 95

МеонН/ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 270,1 (М-Н1). 50-Е. (3)-6-Метил-трет-бутиловий ефір 4-оксо-4,5,6,8-тетрагідро-ЗН-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти (6) 8; п- рр (6)

До суміші б-метил-7-(1-фенілетил)-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-піридо|З3,4-Яд|Іпіримідин-4-ону (6,8 г, 25,2 ммоля), форміату амонію (7,96 г, 126 ммолей), ВОС-ангідриду (8,27 г, 37,9 ммоля), МеОнН (250 мл) та

ТГФ (167 мл) додають 10 95 Ра/С (1,36 г, 20 95 мас./мас.) та реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником впродовж З год. Потім суміш фільтрують через шар целіту?»Ж та фільтрат концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ (1-10 96 Меон/ДдхМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 266,1 (М--Н). 50-Р. Трет-бутиловий ефір (5з)-4-хлор-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти.

СІ ов.

ОМ - во м рн

Розчин (х)-6-метил-трет-бутилового ефіру 4-оксо-4,5,6,8-тетрагідро-ЗН-піридоЇ3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти (7,5 г, 28,3 ммоля), трифенілфосфіну (14,8 г, 56,5 ммоля) та тетрахлориду вуглецю (8,2 мл, 85 ммолей) в 1,2-ДХЕ (100 мл) нагрівають при 80 "С впродовж 6 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (5-60 90 Е(ОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 284,1 (М--Н). 50-06. Трет-бутиловий ефір (5т)-4-(1Н-індол-5-ілокси)-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридої3,4-4|піримідин- 7-карбонової кислоти. (в)

Рава;

М. М

Н

М а І

Розчин / трет-бутилового ефіру //(5)-4-хлор-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти (220 мг, 0,77 ммоля), 5-гідроксиїндолу (155 мг, 1,16 ммоля) та МесмМ (10 мл) обробляють за допомогою ДБУ (0,2 мл, 1,16 ммоля) та нагрівають при 80 "С впродовж 4 год. Об'єм зменшують у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (5-90 906 ЕТОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 381,3 (М--Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 50-Н. Трет-бутиловий ефір (жт)-4-(4-фтор-1Н-індол-5-ілокси)-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇЗ3,4-

а|піримідин-7-карбонової кислоти.

Е ще) --ш є СО

М. М

Н

М а

МС (ЕР) т/2 399,1 (М-А-Н).

Приклад 51

Б51-А. Трет-бутиловий ефір («(ж)-4-11-(5-трет-бутил-2Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-6- метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти.

Мао х (і МН

М. М МИ уж М

М о нн оо

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-6б-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-карбонової кислоти (210 мг, 0,55 ммоля), КДІ (179 мг, 1,10 ммоля), ТЕА (230 мкл, 1,65 ммоля) та

ДМФ (5 мл) перемішують при КТ 1 год., потім додають 5-трет-бутил-2Н-піразол-З-іламін (77 мг, 0,55 ммоля) та 4-піролідинопіридин (16,4 мг, 0,11 ммоля). Через 24 год. реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищують за допомогою КФХ (5-90 96 Е(ОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 546,3 (М--1). 51-8. (5-Трет-бутил-2Н-піразол-3-іл)-амід (ж)-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Мао х ї -

М. мо ЛН реа

М о нн

Н

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(/1-(5-трет-бутил-2Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-6- метил-5,8-дигідро-6бН-піридо/3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти (300 мг, 0,55 ммоля), ДХМ (5 мл) та

ТФК (5 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. Потім розчин концентрують та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/: 446,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,37 (5, 1

Н), 8,32 (а, 9-8,8 Гу, 1 Н), 7,88 (й, 2-3,5 Гц, 1 Н), 7,38 (й, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (да, 9-91, 2,3 Гц, 1 Н), 6,71 (9, 9-3,8 Гц, 1 Н), 6,38 (Брг. 5., 1 Н), 6,06 (бБг. 5., 1 Н), 4,00 (а, 9-61 Гц, 2 Н), 3,05 - 3,15 (т, 1 Н), 3,00 (аа, 9-17,2, 3,5 Гц, 1 Н), 2,47 (да, 2-17,2, 10,4 Гц, 1 Н), 1,36 (5, 9 Н), 1,34 (а, У-6,3 Гц, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

ЩІ Структура/хімічна назва "Н ЯМР (400 МГЦ) Ме Ай т/х

Ма о Х (Меор) 5 част./млн 8,37 (5, 1 Н), ї Мн 8,32 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,88 (а,

М У. з-д уУ-3,5 ГЦ, 1 Н), 7,38 (й, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (да, 9У-9,1, 2,3 Гц, 1 Н), 951 М он 6,71 (94, 923,8 ГЦ, 1 НУ, 6,37 (5, 1 432

Н Н), 3,96 (5, 2 Н), 3,19 (Її, 9У-5,9 Гц, (б-трет-бутил-2Н-піразол-З-іл)-амід 5- |2 Н), 2,89 (Її, 9-5,7 Гц, 2 Н), 1,36 (5,6,7,8-тетрагідро-піридоїЇ3,4- (5, 9 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (меор) 5 част./млн 8,32 - 8,40

М. 0 (т, 2 Н), 7,92 (й, 9У-3,8 Гц, 1 Н), "ще Іф; я 7,73 (9, 92-76 Гц, 2 Н), 7,46 (ї,

М. ж М МН 9У-7,6 Гц, 2 Н), 7,34 - 7,41 (т, 2

М Н), 7,10 (да, У-9,0,2,4 Гц, 1 Н), 51-0 ох 6,89 (бг. 8., 1 Н), 6,73 (9, 4-3,5 452 й ГЦ, 1 Н), 3,94 (5,2 Н), 3,18 (ї, (5-феніл-2Н-піразол-З-іл)-амід 5- п Гц, 2 Н), 2,88 (5 575,8 Гц, 2 (5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- І д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Е

(меор) 5 част./млн 8,31 - 8,40 "ще; (т, 2 Н), 7,91 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), т с Іф; й 7,15 (ад, 9-86, 5,3 Гц, 2 Н), 7,40

М. є М МН (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,20 (І, 2-8,8 51-Е ХУ М Гц, 2 Н), 7,10 (аа, 9-91, 2,3 Гц, 470,1

М 1 Н), 6,86 (Бг. 5., 1 Н), 6,73 (й, й о нн 93,8 ГЦ, 1 Н), 3,94 (5,2 Н), 3,18

І І І І (ї, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,88 (І, 9У-5,7

І5-«4-фторфеніл)-2Н-піразол-З3-іл|-амід Гц, 2 Н). 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Е

(ДМСО-дв) б част./млн 13,10 (й, у-2,5 ГЦ, 1 Н), 10,77 (Бг. 5., 1 Н),

М фі; 8,40 (5, 1 Н), 8,33 (й, 9-91 Гц, 1 (й й Н), 8,20 (рг. в., 1 Н), 7,65 (а,

М. М . МН 9У-7,8 ГЦ, 2 Н), 7,52 (д, 9-7,6 Гц, 51-Е ря М 1 Н), 7,43 (й, 2-23 Гц, 1 Н), 7,20 470,2

М о нн (а, 9-16,2 Гц, 1 Н), 7,11 (аа,

Н 9-91, 2,3 Гц, 2 Н), 6,74 (й, 9У-3,3 (5-(З-фторфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-амід | ГЦ, 1 Н), 3,82 (5,2 Н), 3,04 (І, 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- У-5,7 Гц, 2 Н), 2,73 (І, 925,3 Гц, 2 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- Н). карбонової кислоти

Ві (ДМСО-4в) 6 част./млн 13,09 (бБг. 5., 1 Н), 10,76 (бБг. 5., 1 Н), 8,40

М і); сх (5, 1 Н), 8,33 (й, 9-8,8 Гц, 1 Н), тй Іф; ду 8,20 (а, 9-30 Гц, 1 Н), 7,72 - ва я М МН 7,79 (т, 2 Н), 7,63--7,70 (т, 2 5319 ре М Н), 7,43 (й, 90-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,11 '

М о нн (аа, 9У-9,0, 2,4 ГЦ, 1 Н), 6,99 (Бг.

Н 5.,1 Н), 6,74 (а, 2-38 Гц, 1 Н), (5-(4-бромфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-амід | 3,83 (5, 2 Н), 3,04 (І, У-5,8 Гц, 2 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- НО), 2,73 (, 9У-5,6 Гц, 2 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

СІ

(меор) 5 част./млн 8,32 - 8,40 "ще (т, 2 Н), 7,92 (й, 9-3,7 Гц, 1 Н), ї Хе Х 7,13 (а, 9-81 Гц, 2 Н), 7,47 (а,

М. є М т 98,3 ГЦ, 2 Н), 7,40 (й, 9-21 Гц, 51-Н Х. зд 1 Н), 7,11 (да, 9У-9,0, 2,3 Гц, 1 Н), 486,1

М 6,96 (брг. 5., 1 Н), 6,74 (0, 95-3,5 й о нн ГЦ, 1 Н), 3,95 (5,2 Н), 3,19 (ї,

І І І І 925,9 ГЦ, 2 Н), 2,89 (Її, 9-5,7 Гц, 2

І5-(4-хлорфеніл)-2Н-піразол-3-іл|-амід Н). 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (9) (ДМСО-дв) 6 част./млн 13,12 (Бг.

Ме й; 8.1 Н), 10,77 (бг. 5., 1 Н), 8,40 (й й (5, 1 Н), 8,33 (й, 9-8,8 Гц, 1 Н),

М мо у лН 8,20 (Бг. 5., 1 Н), 7,89 (в, 1 Н), 51-І ря М 7,77 (а, 9-78 Гц, 1 Н), 7,38 - 486,1

М о нн 7,58 (т, З Н), 7,11 (да, У-9,0, 2,4

Н Гц, 2 Н), 6,73 (й, 9У-3,5 Гц, 1 Н), (5-(З-хлорфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-амід | 3,82 (5, 2 Н), 3,03 (І, 925,8 Гц, 2 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- Н), 2,72 (, У-5,7 Гц, 2 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,42 (5, 1

М й; Н), 8,29 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,10 ї ЗХ (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,81 (а, 9-71

М. 2 М зл Гц, 2 Н), 7,38 - 7,48 (т, З Н), 51-у ря М 7,31 (5 9-7,3 Гц, 1 Н), 7,12 (да, 466,1

М о нн 99,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9У-3,5

Н Гц, 1 Н), 6,77 (5, 1 Н), 3,88 (5,2 (2-метил-5-феніл-2Н-піразол-З3-іл)-амід | Н), 3,81 (5, З Н), 3,09 (І, У-5,8 Гц, 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4- 2 Н), 2,76 (бг. 5.,2 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

М і); М (мМеОб) 5 част./млн 8,64 (й,

Тй Іф; ак 9-2,0 Гц, 1 Н), 8,37 (5, 1 Н), 8,33

М. М - (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9У-1,0 ря Гц, 1 Н), 8,03 (5, 1 Н), 7,92 (й, 51-К М о нн 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 9-23 Гу, 4011

Нн 1 Н), 7,10 (да, 9-9,1,2,3 Гц, 1 Н), (Б-метилпіридин-З-іл)-амід 5-(5,6,7,8- | 6.74 (й, У-3,0 Гу, 1 Н), 3,95 (5,2 тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- НУ, 3,18 (ї, У-5,9 Гу, 2 Н), 2,88 (ї, ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 5,8 Гц, 2 Н), 2,41 (5, З Н). "ще; Ох (ДМСО-дв) б част./млн 13,65 (бБг. й - х у 5., 1 Н), 8,40 (5, 1 Н), 8,91 (а,

М. Ж М І М 3-8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-38 Гу,

Хм М 1 Н), 7,42 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (ай, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,00 (Бг. 9171 М о н 5.,1 Н), 6,73 (а, 9-3,5 Гц, 1 М), 48 о 4,33 (4, 9-7,2 Гц, 2 Н), 3,83 (5,2 етиловии ефір 5-15-(5,6,7,8- Н), 3,04 (ї, у5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (5 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- у-5,4 Гц, 2 Н), 1,33 (і, 9-71 Гц, З ілокси)-індол-1-карбоніл|-аміно)-1 Н- н). піразол-З-карбонової кислоти

Енантіомери розділяють за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка ІА, 2:8 гептан/гОнН)

Е М-1: (МмеОб) б част./млн. о грАК 8,32 -- 8,47 (т, 2 Н), 7,88 (4,

Мах Х 3-3,8 Гц, 1 Н), 7,39 (й, 9-23 Гу, (й МН 1), 7,10 (да, 9-91,2,3 Гц, 1 Н),

М М 3 6,74 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 6,51 (5, 1 р Н), 3,87 - 4,07 (т, 2 Н), 3,05 -

М о нн 3,17 (т, 1 Н), 3,00 (ай, 9У-16,9,

Н 3,68 Гц, 1 Н), 2,39 - 2,56 (т, 1 Н), 51-М | М-1: (б-трифторметил-1Н-піразол-З-іл)- | 1,34 (а, 9У-6,3 Гц, З Н); хіральна 458,0 амід (ж)-5-(6-метил-5,6,7,8- ВЕРХ Н-20,6 хвил. тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- М-2: (МеОБ) б част./млн. ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 8,29 - 8,47 (т, 2 Н), 7,88 (й,

М-2: (б-трифторметил-1Н-піразол-З-іл)- |9У-3,8 Гц, 1 Н), 7,39 (й, 952,3 Гц, амід (-)-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідро- |1 Н), 7,10 (ад, 9-91, 2,3 Гц, 1 Н), піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-| 6,73 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,51 (5, 1 карбонової кислоти Н), 3,92 - 4,05 (т, 2 Н), 3,05 - 3,18 (т, 1 Н), 3,00 (ай, 9У-17,3, 3,7 Гц, 1 Н), 2,40 - 2,58 (т, 1 Н), 1,34 (а, 9У-6,3 Гу, З Н); хіральна

ВЕРХ КЕ29,7 хвил.

Приклад 52

Б5Б2-А. Трет-бутиловий ефір (хт)-6-метил-4-(1-(З-трифторметилфеніл-карбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|- 5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти.

М.О ЕС вав;

М. у

М (в) Н

Ж

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-6б-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-карбонової кислоти (150 мг, 0,39 ммоля) та ТГФф (5 мл) охолоджують до 0 "С. До нього додають Ман (23,6 мг, 0,59 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі), потім З-трифторметилізоціанат (0,11 мл, 0,79 ммоля) та реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Після закінчення реакції за даними РХМС суміш піддають розподіленню між ДХМ та буферним розчином з рН 7. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О4 та концентрують. Неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (5-90 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 568,3 (М.н1).

Б2-8. Б52-8-1: (З-Трифторметилфеніл)-амід (-)-(5)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4- 9|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти та 52-8-2: (З-трифторметилфеніл)-амід (ж)-І-5-(6- метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. се; ЕС вив;

М. 22 у

М (в) Н

Н

Розчин трет-бутилового ефіру б-метил-4-|1-(З-трифторметилфеніл-карбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|- 5,8-дигідро-6Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти (74 мг, 0,13 ммоля), ДХМ (5 мл) та ТФК (5 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95 АЦН/Н2гО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують рацемічну шукану сполуку. Потім рацемат розділяють за допомогою хіральної рідинної хроматографії (колонка СпігаІрак Ар; гептан/Егюн 1:1) та отримують 2 відповідних енантіомери В-1 та

В-2. 52-8-1: Сполуку, що має значення Кі, рівне 5,5 хвил., інтерпретують, як (ж)-(5)-енантіомер; МС (ІЕР) т/2 468,3 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, мМеоб) б част./млн 8,37 (5, 1 Н), 8,32 (й, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,92 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н), 7,56 (І, 9-7,96 Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н), 7,38 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н), 7,08 (ад, 2-8,97, 1,89 Гу, 1 Н), 6,72 (а, 9-3,54 Гу, 1 Н), 3,92 -4,08 (т, 2 Н), 3,04 - 3,15 (т, 1 Н), 2,98 (09, 9У-17,18, 3,28 Гу, 1 Н), 2,46 (да, У-16,93, 10,61 Гц, 1 Н), 1,33 (а, 9У-6,32 Гу, З Н). 52-8-2: Сполуку, що має значення Кі, рівне 6,7 хвил., інтерпретують, як (-)-І енантіомер; МС (ПЕР) т/2 468,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 част./млн 8,37 (5, 1 Н), 8,32 (й, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1

Н), 7,92 (0, 9-3,79 Гу, 1 Н), 7,89 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н), 7,56 (Ї, У-7,96 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 2-7,83 Гц, 1 Н), 7,39 (9, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,09 (да, 9У-8,97, 2,40 Гу, 1 Н), 6,73 (й, У-3,79 Гц, 1 Н), 3,89 - 4,09 (т, 2 Н), 3,05 - 3,16 (т, 1 Н), 2,99 (аа, 9-17,18, 3,79 Гц, 1 Н), 2,47 (аа, О-17,18, 10,36 Гц, 1 Н), 1,34 (а, 9У-6,57 Гц, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 52-60. (3-Трифторметилфеніл)-амід (ж)-4-фтор-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е

Е.С

Ге) З

Со

МО 2 у

М (в) Н

Н

МС (ІЕР) т/2 486,1 (М--Т1); "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 8,58 (5, 1 Н), 8,31 (й, 9-8,84 Гц, 1

Н), 8,25 (5,1 Н), 8,01 -8,17 (т, 2 Н), 7,76 (І, 9-7,96 Гц, 1 Н), 7,63 (й, 9-7,58 Гц, 1 Н), 7,37 (І, 9У-8,59 Гц, 1

Н), 7,60 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,20 (а, 9У-5,05 Гц, 2 Н), 3,29 (ааа, 9У-10,48, 6,32, 4,17 Гц, 1 Н), 3,20 (аа,

У-17,18, 3,79 Гц, 1 Н), 2,69 (да, 9У-17,18, 10,36 Гц, 1 Н), 1,53 (й, У-6,32 Гц, З Н).

Приклад 53 53-А. 53-А-1: Етиловий ефір (5)-2-метил-5-оксо-1-((5)-1-фенілетил)-піперидин-4-карбонової кислоти та 53-А-2: етиловий ефір (К)-2-метил-5-оксо-1-((5)-1-фенілетил)-піперидин-4-карбонової кислоти. (6) (6)

ОО очи

М (6) М (6) 53-А-1 53-А-2

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 50С, з використанням в методиці прикладу 50А хірального (-)-(5)-1-фенілетиламіну замість рацемічного 1-фенілетиламіну.

Діастереоізомери А-1 та А-2 розділяють за допомогою КФХ (2,5 95 ЕАс/гептан). 53-А-1: МС (ІЕР) т/2 290,2 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 11,81 (5, 1 Н), 7,18 - 7,37 (т, 5Н), 4,16-4,27 (т, 2 Н), 3,70 (а, 9У-6,6 Гц, 1 Н), 3,27 - 3,38 (т, 1 Н), 2,82 - 3,13 (т, 2 Н), 2,53 (да,

9-15,5, 5,2 Гц, 1 Н), 2,10 (да, Ю-15,5, 3,7 Гц, 1 Н), 1,33 (а, У-6,6 Гц, З Н), 1,30 (І, 2-71 Гц, З Н), 1,05 (а, 93-6,6 Гу, З Н). 53-А-2: МС (ІЕР) т/2 290,2 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 11,94 (5, 1 Н), 7,19 - 7,36 (т, 5 Н), 4,13 - 4,29 (т, 2 Н), 3,63 (а, 9У-6,6 Гц, 1 Н), 3,09 - 3,52 (т, 2 Н), 2,94 - 3,05 (т, 1 Н), 2,34 - 2,47 (т, 1 Н), 1,94 (а, 9-15,4 Гц, 1 Н), 1,34 (а, У-6,6 Гц, З Н), 1,281, 9-72 Гц, З Н), 0,90 (а, У-6,8 Гц, З Н). 53-8. 53-8-1: (5)-Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇЗ3,4- а|піримідин-7-карбонової кислоти та 53-8-2: (Н)-трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридої3,4-

ФІпіримідин-7-карбонової кислоти фо) М (в) я го

М. 2 М М. 22 М

Нн Нн

МО М ра 53-8-1 а 53-8-2

Енантіомери 53-8-1 та 53-8-2 отримують відповідно зі сполуки прикладу 53-А-1 та сполуки прикладу 53-А-2, як це описано в прикладі 50-Сс5. 53-8-1: МС (ІЕР) т/2 381,1 (М--1). 53-8-2: МС (ІЕР) т/2 381,1 (М--1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 53-Сб. 53-0-1: Трет-бутиловий ефір (5)-4-(4-фтор-1Н-індол-5-ілокси)-6-метил-5,8-дигідро-6Н- піридоїЇ3,4-д|Іпіримідин-7-карбонової кислоти та 53-0-2: трет-бутиловий ефір 1І-4-(4-фтор-1Н-індол-5-ілокси)-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридої|3,4- а|піримідин-7-карбонової кислоти

Е Е не) М. (в)

СОС со

Мі 2 М Му М

Нн Нн

МО М оо 53-6-1 А 53-0-2

Енантіомери 53-0-1 та 53-0-2 отримують відповідно зі сполуки прикладу 53-А-1 та сполуки прикладу 53-А-2, як описано у прикладі 50-Н. 53-0-1: МС (ІЕР) т/ 399,1 (М-н1). 53-6-2: МС (ІЕР) т/ 397,2 (М-1).

Приклад 54 54-А. Трет-бутиловий ефір (5)-4-11-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-3- ілкарбамоїл|-1 Н-індол-5-ілокси)-б-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти. ав;

З

М. 2 мол уми МВ м'я о но уч я осо

Гідрид натрію (0,024 г, 0,990 ммоля; 60 95 в маслі) додають до розчину (5)-трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти, сполуки прикладу 53-8-1 (0,126 г, 0,330 ммоля) та ДМФ (7,5 мл) при КТ. Через 5 хвил. додають трет-бутиловий ефір 3-(1-метилциклопропіл)-5-феноксикарбоніламінопіразол-1-карбонової кислоти, сполуку прикладу 5-0 (0,178 г, 0,495 ммоля). Через 1 год. реакцію зупиняють шляхом додавання насиченого водного розчину МНАСІ та потім концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ (20-70 90 ЕАс/гептан).

МС (ЕР) т/2 644 2 (М-н1). 54-8. І5-(1-Метилциклопропіл)-2Н-піразол-З3-іл|І-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-

ФІпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (6) ее ІФ; І

М. 2 Мол

Хм вн м" он

Н

Розчин трет-бутилового ефіру (5)-4-11-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-

З-ілкарбамоїл|-1 Н-індол-5-ілокси)-6-метил-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти (0,212 г, 0,330 ммоля), ДХМ (5 мл) та ТФК (2 мл) перемішують при КТ впродовж 1 год. Розчин концентрують у вакуумі, переносять в МеонН та нейтралізують шляхом додавання декількох крапель водного розчину МНАОН. Потім очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95

АЦН/Н2О з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 4441 (МаА1); "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 12,13 (бБг. 5., 1 Н), 10,55 (5, 1 Н), 8,40 (в, 1 Н), 8,29 (а, 2-8,8 Гц, 1

Н), 8,16 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,08 (аа, 9-91, 2,3 Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 6,30 (в, 1 Н), 3,76 - 3,98 (т, 2 Н), 2,92 - 3,05 (т, 1 Н), 2,85 (ад, У-16,5, 3,4 Гц, 1 Н), 2,27 -2,40 (т, 1 Н), 1,41 (5, З Н), 1,22 (а, 2-6,3 Гц, З Н), 0,89 -0,97 (т, 2 Н), 0,73 - 0,82 (т, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

СТ сткувеннненя | 00 ням ТД

М. ,0 (меоб) 5 част./млн 8,51 (5, 1 Н), й т ІФ; Х 8,34 (а, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 7,90 (й,

М. А М | /х 9У-3,8 Гу, 1 Н), 7,41 (а, 9-21 Гц, 1 ра М Н), 7,10 (да, 9У-9,0, 2,3 Гц, 1 Н), 54-6 М о їх Н 6,72 (9, 9-3,7 Гц, 1 Н), 6,28 (5,1 Н), 4441

Н 3,73 - 3,88 (т, 1 Н), 2,86 (аа, (5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол- |9717,9, 10,7 Гу, 1 НУ, 1,59 (й, 926,4 3-ілі-амід 5-(І-В-метил-5,6,7,8- Гц, З Н), 1,46 (5, З Н), 0,92 -1,03 тетрагідропіридо/3,4-а|піримідин-4- | (7. 2 НУ, 0,75 - 0,88 (т, 2 Н). ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

М о (меоб) б част./млн 8,52 (5, 1 Н), "Ме Іф; | 8,35 (й, 4-9,0 Гц, 1 Н), 7,91 (4,

М. Ж М | х 9-3,7 Гу, 1 Н), 7,41 (а, 9-23 Гц, 1 р М Н), 7,10 (да, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 54-0 о їх н 6,73 (9, 9-3,7 Гц, 1 Н), 6,39 (5,1 Н), 485,1 їх 3,72 - 3,86 (т, 1 Н), 2,86 (ад, (5-(1-метилциклобутил)-2Н-піразол-3- ст З) 2032 па пт во Ш ілрамід (5)-5-(б-метил-5,6,7,8- 2,02 (т, 2 Н), 1,53 - 1,62 (т, 6 Н). тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

М і); (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,21 (бБг. 5., (й Іф; - 1 Н), 10,56 (в, 1 Н), 8,39 (в, 1 Н),

М. М МН 8,29 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,16 (4, р М 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-23 Гц, 1 54-Е М о нн Н), 7,08 (аа, 9-91, 2,3 Гц, 1 Н), 418,2

Н 6,70 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,34 (5,1 Н), (Б-ізопропіл-1Н-піразол-3-іл)-амід 5- | 2.81 (5,2 Н), 2,87 - 3,07 (т, З Н), (5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 2,12 (025,6 Гц, 2 Н), 1,25 (а, 9-68 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- Гц, 6 Н). карбонової кислоти.

о (ДМСО-йв) 6 част./млн 12,23 (бг. 5., ге Х 1 Н), 10,54 (Бг. 8., 1 Н), 8,39 (в, 1 те Н), 8,28 (а, 9-9,1 Гц, 1 Н), 8,15 (а,

М У. ері У-3,3 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 9-2,3 Гц, 1

М Н), 7,08 (ад, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), за М о н 6,69 (а, 4-38 гц. 1 Н),б22(бг 51007162

Н Н), 3,81 (5,2 Н), 3,03 (1, 9-5,8 Гц, 2 (5-циклопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід | Н), 2,72 (ї, 9У-5,6 Гц, 2 Н), 1,82 - 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 2,00 (т, 1 Н), 0,90 -1,01(т,2 Н), д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- 0,65 - 0,76 (т, 2 Н). карбонової кислоти.

Е о (МеОр) 5 част./млн 8,39 (5, 1 Н), ге Х 8,12 (0, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,89 (а,

М 93,79 Гц, 1 Н), 7,17 (ай, 9У-8,84,

М М | М 7,58 Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9У-3,28 Гц, 1 ре Н Н), 6,30 (рг. в., 1 Н), 4,02 (а, У-6,532 54-44 М о нн Гц, 2 Н), 3,13 (дай, 9-10,23, 6,44, 462,1

Н 3,79 Гц, 1 Н), 3,03 (ай, 9-17,18,3,28 (5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол- | Гц, 1 Н), 2,55 (ай, 9У-17,18, 10,36

З-іл|-амід (ж)-4-фтор-5-(6-метил- Гц, 1 Н), 1,46 (5, З Н), 1,35 (й, 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- 3-6,32 Гц, З Н), 0,91 - 1,04 (т, 2 д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- Н), 0,74 - 0,88 (т, 2 Н). карбонової кислоти

Е о (МеОб) 5 част./млн 8,39 (5, 1 Н), гай Х 8,12 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,89 (а, тм 93,79 Гц, 1 Н), 7,17 (ай, 9У-8,84,

М М І М 7,58 Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9У-3,28 Гц, 1 .,, ря Н Н), 6,30 (рг. в., 1 Н), 4,02 (а, У-6,532 54-Н МО 7 о нн Гц, 2 Н), 3,13 (дай, 9-10,23, 6,44, 462,1

Н 3,79 Гц, 1 Н), 3,03 (ай, 9-17,18,3,28 4-фтор-(5-(1-метилцикло-пропіл)-2Н- | Гц, 1 Н), 2,55 (да, 9У-17,18, 10,36 піразол-З3-іл|-амід 5-((5)-6-метил- ГЦ, 1 Н), 1,46 (5, З Н), 1,35 (й, 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- 3-6,32 Гц, З Н), 0,91 - 1,04 (т, 2

Фпіримідин-4-ілокси)-індол-1- Н), 0,74 - 0,88 (т, 2 Н). карбонової кислоти.

Е о (МеОр) 5 част./млн 8,39 (5, 1 Н), ге Х 8,12 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,89 (а, тм 93,79 Гц, 1 Н), 7,17 (ай, 9У-8,84,

М М | М 7,58 Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9У-3,28 Гц, 1 ре Н Н), 6,30 (рг. в., 1 Н), 4,02 (а, У-6,532

Ба4-І М о нн Гц, 2 Н), 3,13 (дай, 9-10,23, 6,44, 462,1

Н 3,79 Гц, 1 Н), 3,03 (да, 9-17,18, 4-фтор-(5-(1-метил-циклопропіл)-2Н- | 3,28 Гц, 1 Н), 2,55 (да, 9У-17,18, піразол-3-іл|-амід 5-(А)-6б-метил- 10,36 Гц, 1 Н), 1,46 (5, З Н), 1,35 (а, 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- 3-6,32 Гц, З Н), 0,91 - 1,04 (т, 2 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- Н), 0,74 - 0,88 (т, 2 Н). карбонової кислоти.

Е ще) (МеОр) 5 част./млн 8,38 (5, 1 Н),

Тй т х Х 8,12 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,88 (а,

М. Ж М у 93,79 Гц, 1 Н), 7,17 (ай, 9У-8,84,

М 7,58 Гц, 1 Н), 6,80 (а, 9У-3,79 Гц, 1 5а-у М о Н Н), 6,31 (бг. 5., 1 Н), 3,96 (5, 2 Н), 48

Н 3,19 (І, 9-5,94 Гц, 2 Н), 2,91 (ї, 4-фтор-(5-(1-метил-циклопропіл)-2Н- 575,68 ГЦ, 2 Н), 1,46 (5, З Н), 0,92 - піразол-З-ілі-амід 5-(5,6,7,8- 1,03 (т, 2 Н), 0,76 - 0,86 (т, 2 Н). тетрагідропіридо/З3,4-4|піримідин-4-

00110 (ілокси)індол-ї-карбоновоїкислоти. | б '7777777777777777777Ї7117121

Е

М "Са (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,17 (бБг. 5.,

Тй р 1 Н), 10,71 (Бг. 5., 1 Н), 8,56 (5, 1 вк М і Н), 8,20 (4, 9-3,54 ГЦ, 1 Н), 8,12 (4, у-8,84 Гц, 1 Н), 7,27 (а, 9-7,83 Гу,

Зк М ви 1н),вва(а, зе гц Нв. , , (551Н),4521(5,2Н),410 (5,2 Н), (5-01-метилциклопропіл)-1 Н-піразол- 1,44 (в, З Н), 0,85 - 1,01 (т, 2 Н),

З-іл|амід 5-(6,7-дигідро-5Н- 0,70 - 0,85 (т, 2 Н). піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-4- фторіндол-1-карбонової кислоти. (в) (ДМСО-ав) б част./млн 12,27 (бг. 5., о 1 Н), 10,62 (5, 1 Н), 8,55 (5, 1 Н), че Х 8,30 (а, 9-8,84 ГЦ, 1 Н), 8,18 (а, ці у М ! Зм 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,45 (й, 9-2,27 Гц,

БА М 1 Ну), 71199, 9-8,84,227 ГЦ, 4602

М Хм Н 6,71 (9, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,39 (5, 1 ;

Н о н Н), 3,96 - 4,26 (т, 4 Н), 3,60 - 3,78

І5-(4-метилтетрагідропіран-4-іл)-2Н- (т, 2 Н), 3,46 (дав, 9-11,49, 8,46, піразол-3-ілІ-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- | 2.78 Гц, 2 Н), 2,01 (т, 2 Н), 1,63 (т, піроло!|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- 2 Н), 1,29 (5, З Н). індол-1-карбонової кислоти. (ДМСО-ав) б част./млн 12,24 (бБг. 5.,

М фе; 1 Н), 10,56 (5, 1 Н), 8,55 (5, 1 Н),

Й х 8,29 (9, 9-9,09 ГЦ, 1 Н), 8,17 (4, вк М | цу 9-3,54 ГЦ, 1 Н), 7,44 (й, 9-2,27 Гц, 1 НУ, 7,12 (9, 9-9,09 Гц, 1 Н), 6,70 5а-М М о Н (9, 9-3,54 ГЦ, 1 НУ, 6,22 (5, 1 Н), 402 . . . 14,07 -4,13 (т, 4 Н), 1,91 (да, (5-циклопропіл-2Н-піразол-З-іл)-амід -13,39, 3,54 Гц, 1 Н), 0,95 (да, 5-(6,7-дигідро-оН-піроло|3,4- 4-8,34, 2,27 Гц, 2 Н), 0,70 - 0,74 д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- й (т, 2 Н). карбонової кислоти. "ще; (ДМСО-ав) б част./млн 12,22 (бБг. 5.,

Се ІФ; | 1 Н), 10,58 (5, 1 Н), 8,55 (8, 1 Н),

М. ж М ром 8,30 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,18 (4, ра М 9-3,79 ГЦ, 1 Н), 7,44 (д, 9-2,27 Гц, 5А-М М о й Н 1 Н),7,11(9а,9-8,59,2,53ГЦ,1 НН) 4041

Н 6,71 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,34 (5, 1 (5-ізопропіл-2Н-піразол-З-іл)-амід 5- |Н), 4,07 - 4,12 (т, 2 Н), 4,09 (4, (6,7-дигідро-5Н-піроло!|3,4- У-14,15 Гц, 2 Н), 2,95 (й, 9У-7,07 Гц, д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- 1 Н), 1,25 (а, 9-6,82 Гц, 6 Н). карбонової кислоти. "ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,13 (5, й М: х 1Н), 10,57 (5, 1 Н), 8,55 (5, 1 Н), ва ІФ; ЗМ 8,29 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (4,

М 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,44 (й, 9-2,27 Гц, 5А-О М Х-м Н 1 Ну), 7,11 (а9,9-9,09,2,53ГЦ,1 І 4162

Н о нн 6,71 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,29 (5, 1 (5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол- | Н), 4,09 (й, 9У-12,63 Гц, 4 Н), 1,41

З3-ілІ-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4| (5, З Н), 0,91-0,93 (т, 2 Н), 0,74- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- 0,78(т,2 Н). карбонової кислоти

М ГФ) (ДМСО-дв) б част./млн 10,11 (5, 1 "Ме Іф; у НУ, 8,54 (5, 1 Н), 8,43 (а, 9-9,09 ГЦ,

М. ж М у 1 Н), 8,19 (а, 93,79 Гц, 1 Н), 7,51

М (д, 9-2,53 Гц, 2 Н), 7,22 (ад, 9-8,97,

ЗР М о Н 2догц1 Нв -ве0(ти 2), 0000

Н 4,21 (952,15 Гц, 2 Н), 4,14 (ї, (Б-(1-метилциклобутил)-2Н-піразол-3-|.)-2,27 Гц, 2 Н), 3,48 (5,2 Н), 2,78 - ілІ-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло/|3,4- | 2,82 (т, 2 Н), 1,41 - 1,52 (т, 5 Н). д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти о (ДМСО-йв) 6 част./млн 12,13 (бБг. 5., ге ІФ; 1 Н), 10,55 (в, 1 Н), 8,40 (5, 1 Н), зм 8,29 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (4,

С У. І М 9ЕЗ,8 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,3 Гц, 1

М НН Н), 7,08 (да, 9-9,0,2,4 Гц, 1 Н), 5а-0 М о н 6,70 (а,94-3,5 гц Н),в29(5,1 НН) 0002

Н 3,84 (5,2 Н), 3,05 (І, 9-58 ГЦ, 2 Н), (5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол- |2,69 - 2,78 (т, 2 Н), 1,41 (5, З Н),

З-іл|-амід 5-(5,6,7,8- 1,25 (Бг. 5.,2 Н), 0,89 -0,97 (т, 2 тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4- |Н). ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Му і); (ДМСО-йв) б част./млн 10,56 (5, 1 й Іф; ду Н), 8,40 (5, 1 Н), 8,29 (й, 9-91 Гц, 1

М. М МН Н), 8,16 (4, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,40 (4, ря М У-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,08 (да, У-9,0, 2,4 54-8 М о нн Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 432,2

Н 6,34 (бБг. 5., 1 Н), 3,79 - 3,98 (т, 2 (Б-ізопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід 5- | Н), 2,89 - 3,04 (т, 2 Н), 2,85 (да, ((5)-6-метил-5,6,7,8- 916,8, 3,4 Гц, 1 Н), 2,27 - 2,39 (т, тетрагідропіридо|3,4-а4|)піримідин-4-. |1 Н), 1,17 - 1,30 (т, 9 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

М і); х (ДМСО-йв) б част./млн 10,56 (5, 1

Тй Іф; д Н), 8,40 (5, 1 Н), 8,29 (й, 9-91 Гц, 1

М. 2 М МН Н), 8,16 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,40 (а, р М 92,5 Гц, 1 Н), 7,08 (ад, 9У-9,0, 2,4 54-5 М о нн Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 432,2

Н 6,34 (5, 1 Н), 3,77 - 3,98 (т, 2 Н), (Б-ізопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід 5- | 2,90 - 3,03 (т, 2 Н), 2,85 (ад, (В)-6-метил-5,6,7,8- 916,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,27 - 2,39 (т, тетрагідропіридо|3,4-а|піримідин-4- | 1 Н), 1,16 - 1,33 (т, 9 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти пе о х СЕ, (ДМСО-б) б част./млн 12,79 (бБг. 5.,

МН 1 Н), 10,72 (Бу. 5., 1 Н), 8,40 (5,1

М М с Н), 8,29 (й, 9-9,0 Гц, 1 Н), 8,16 (бБг.

БА-Т ря 5., 1 Н), 7,42 (а, 9-1,8 Гц, 1 Н), 7,10 4841

М о нн (а, 9-10,9 Гц, 1 Н), 6,60 -6,77 (т, 2 '

Н Н), 3,84 (рг. 5., 2 Н), 3,06 (рг. 5., 2

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)-1 Н- | Н), 2,74 (ру. в., 2 Н), 1,39 (рг. 5., 2 піразол-З-іл|-амід 5-(5,6,7,8- Н), 1,29 (рі. 5., 2 Н) тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

(в) га Іф; р (меорб) 5 част./млн 8,53 (5, 1 Н),

М. м с 8,33 (а, 4-8,84 ГЦ, 1 Н), 7,90 (4,

Ук зад 9Ч-3,79 Гц, 1 Н), 7,67 (а, 9-2,53 Гц,

М 1 НУ, 7,42 (0, 9-2,27 Гц, 1 Н), 711 540 Н он (ча, 9-8,97, 2,40 ГЦ, 1 Н), 6,71 (а, яви (1-трет-бутил-1Н-піразол-3-іл)-амід 5-|)-3,79 Гц, 1 Н), 6,55 (й, 9-2,27 Гц, (6,7-дигідро-5Н-піролої3,4- 1), 4,19 (а, Ю-7,83 Гц, 4 Н), 1,59 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- (5,9 Н) карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 ми Н), 8,30 (4, 4-9,09 Гц, 1 Н), 8,20 (4,

Тй Іф; д р 9Ч-3,79 Гц, 1 Н), 7,78 (а, 9-2,27 ГЦ,

М. М рай; 1 НУ, 7,40 (4, У-2,53 Гц, 1 Н), 7,08 уча (да, 2-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,70 (4,

Бі мон 9Ч-3,79 Гц, 1 Н), 6,52 (а, 9-2,53 Гц, 4461

Н 1 Н), 3,87 (4, 4-6,82 Гц, 2 Н), 2,96 ' (1-трет-бутил-1Н-піразол-3-іл)-амід 5-| (аа, У-10,36, 6,06, 4,29 ГЦ, 1 Н), ((8)-в-метил-5,6,7,8- 2,85 (ай, 9-16,80, 3,92 ГЦ, 1 Н), тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4- | 2,33 (аа, у-16,42, 9,60 Гц, 1 Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти ря (5, 9 НУ, 1,21 (0, 9-6,32 Гц, З

М. ,0 тй Хе Іф; Ге р (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,57 (5, 1

М. А М М Н), 8,39 (5, 1 Н), 8,28 (й, У-8,84 Гц, ре М 1 Н), 8,15 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,41 (а, ю9-2,27 Гц, 1 Н), 7,08 (аа, 9-8,97,

ЗАМ й он 2,0 гц, 1 Н),6,70(а,9-3,79 гц, 00000 (1,5-диметил-1Н-піразол-З-іл)-амід 5- | М); 6,34 (5, 1 Н), 3,81 (5, 2 Н), 3,68 (5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- (5, З Н), 3,03 (і, 9-5,81 Гц, 2 Н), а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- 2,12 (6 9-5,68 Гц, 2 Н), 2,27 (5, З Н) карбонової кислоти ге щі Х Ж (ДМСО-дв) б част./млн 10,70 (5, 1 ці р М рай; Н), 8,39 (5, 1 Н), 8,30 (а, 4-8,97 ГЦ, ді 1 Н), 8,20 (9, У-3,54 ГЦ, 1 Н), 7,78

Х-м (9, 9-2,27 Гц, 1 НУ, 7,41 (4, У-2,53

БА-Х М о н Гц, 1 Н), 7,08 (аа, 9-8,97,2,40Гц,1. 432,0 тн), 6,70 (а, 9-3,03 Гц, 1 Н), 6,52 (9, (1-трет-бутил-1 Н-піразол-З-іл)-амід 5- 9-2,53 Гц, 1 Н), 3,81 (5, 2 Н), 3,03 (5,6,7,8-тетрагідропіридо(3,4- (6 3-5,94 Гц, 2 Н), 2,72 (ї, 9-5,68 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- ГЦ, 2 Н), 1,54 (5, 9 Н). карбонової кислоти г й; (МеОб) 5 част./млн 8,53 (5, 1 Н), ї - 8,32 (а, 3-8,84 ГЦ, 1 Н), 7,88 (4,

М. М с м- Ч-3,79 Гц, 1 Н), 7,42 (й, 9-2,53 ГЦ, м ра 1 Н), 7,11 (99, 9У-8,97, 2,40 ГЦ, 1 М), 5БА-У їй о НН 6,71 (а, 9-3,54 ГЦ, 1 Н), 6,32 (5, 1 418,0 (1-ізопропіл-5-метил-1Н-піразол-З-іл)- Ну, 4,51 (ва, 56,61, 6,44 Гц, 1 Н), ! " ! 4,19 (й, 4-6,06 ГЦ, 4 Н), 2,32 (5, З амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- Н), 1,44 (а, У-6,82 Гц, 6 Н) д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- ши ' ' ц, й карбонової кислоти ще (ДМСО-д6) 5 част./млн 10,62 (5, 1

Є Х ХК Н), 8,39 (5, 1 Н), 8,29 (а, 4-8,84 ГЦ,

М» ІФ; о 1 Н), 8,19 (4, У-3,79 Гц, 1 Н), 7,40 щі (9, 9-2,78 Гц, 1 Н), 7,08 (49, У-8,97, а ра, 2,40 ГЦ, 1 Н), 6,69 (4, 9-3,03 ГЦ, 1 432,0

М о н Н), 6,33 (5, 1 Н), 4,48 (квінтет,

Н Ч-6,57 ГЦ, 1 Н), 3,81 (5, 2 Н), 3,02 (1-ізопропіл-5-метил-1Н-піразол-З-іл)-| (і, 4-5,81 Гц, 2 Н), 2,72 ( 9-5,56 амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4- | Гц, 2 Н), 2,29 (5, З Н), 1,38 (й, д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- 9-6,57 Гц, 6 Н). карбонової кислоти о (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,72 (5, 1

Є Х Х Н), 8,39 (5, 1 Н), 8,30 (й, 9У-8,84 Гц,

С М рай; 1 Н), 8,19 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,73

ХМ зм (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,41 (0, 9-2,27

М Гц, 1 Н), 7,08 (аа, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1

Б54-АА М Он Н), 6,70 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,51 (а, 418,0 . . . . . 9-2,27 ГЦ, 1 Н), 4,45 (дії, 9У-13,33, (1-ізопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід 5- 6,60 ГЦ, 1 Н), 3,81 (5, 2 Н), 3,03 (ї, (5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- 925,81 ГЦ, 2 Н), 2,72 (, 24-5,68 ГЦ, 2 49|піримідин-4-ілокси) -індол-1- Н), 1,44 (й, 9-6,57 Гц, 6 Н). карбонової кислоти

Мо с (ДМСО-дб) б част./млн 10,58 (4, г Іф; 2 91,26 ГЦ, 1 Н), 8,55 (5, 1 Н), 8,30

М. мо | М (4, 9-8,59 ГЦ, 1 Н), 8,16 (4, У-3,54

М ММ Гц, 1 НУ, 7,44 (а, 9-2,27 Гц, 1 МН), 54-АВ Н о нн 7,11 (аа, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,70 390,0 (1,5-диметил-1Н-піразол-3-іл)-амід 5- печу, 1 НУ, 6,34 (5, 1 Н), : : «06 - 4,11 (т, 4 Н), 3,68 (5, З Н), (6,7-дигідро-5Н-піролої3,4- 2.27 (в, З Н) д9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- й й І карбонової кислоти

М о (меоб) б част./млн 8,53 (5, 1 Н), "Ме Іф; р 8,33 (4, 4-8,84 ГЦ, 1 НУ, 7,90 (4,

М. й М - 93,54 Гц, 1 Н), 7,60 (й, 9-2,27 Гц, р М 1 Н), 7,42 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,12

М (аа, у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 5а-АС Н он 923,54 Гц, 1 Н),6,53(4,9452,53гЦ, С (1-ізопропіл-1Н-піразол-З-іл)-амід 5- |1 Н), 4,46 (аї, У-13,39, 6,69 Гц, 1 (6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- Н), 4,19 (а, 9У-6,82 Гц, 4 Н), 1,50 (4, а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- 93-6,82 Гц, 6 Н) карбонової кислоти

Е о (мер) 56 част./млн 12,80 (Бк. 5., 1

Є Х ЕР Н), 10,74 (5, 1 Н), 8,55 (5, 1 Н), 8,30

У СМН (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9-3,28

М М з ГЦ, 1 Н), 7,45 (5,1 Н), 7,13 (5,1 Н), 54-Ар М ря 6,72 (0, 9-3,28 Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 470,9

Н о нн Н), 4,08 (а, 9-1,52 Гц, 2 Н), 4,06 -

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)-1 Н- 4,13 (т, 2 НУ), 1,40 (Бг. 5., 2 Н), 1,50 піразол-З-іліамід 5-(6,7-дигідро-БН- | (7. 5. 2 Н). піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

Приклад 55 55-А. Трет-бутиловий ефір 4-(11-(5-трифторметилпіридин-3-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)|-5,8- дигідро-6бН-піридо|3,4-4Я|піримідин-7-карбонової кислоти. ще ЕС в х чо

М. 22 М М р д-

М (в) Н

Ж

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-

карбонової кислоти (92 мг, 0,25 ммоля) та ТГФ (5 мл) обробляють за допомогою Ман (20 мг, 0,50 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі) та потім додають сполуку прикладу 13-А (304 мг, 0,75 ммоля).

Через 24 год. реакційну суміш концентрують у вакуумі та піддають розподіленню між ДХМ та водою.

Органічний шар відділяють, сушать та концентрують. Неочищений залишок очищують за допомогою

КФХ (5-90 95 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 555,1 (М-н1). 55-8. (5-Трифторметилпіридин-З-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Мао х з о -

М. 22 М М р д-

М (в) Н

Н

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(11-(5-трифторметилпіридин-3-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5,8- дигідро-6бН-піридо/3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти (47 мг, 85 мкмолей), ДХМ (2 мл) та ТФК (2 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год. Потім розчин концентрують та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 965 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 455,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 10,54 (5, 1 Н), 9,11 (а, у-2,3 Гц, 1 Н), 8,72 (5, 1 Н), 8,50 (І, У-2,0 Гу, 1 Н), 8,40 (5, 1 Н), 8,30 (й, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 8,11 (а, 9У-3,8 Гу, 1 Н), 7,46 (9, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,13 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,81 (й, 9У-3,5 Гу, 1 Н), 3,82 (5,2 Н), 3,04 (Її, у-5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (І, 9-5,6 Гц, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 55-60. (5-Трифторметилпіридин-3-іл)-амід (ж)-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Мо х й (й Ак

М. У. -УМ

М (в) Н

Н

МС (ІЕР) т/2 469,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 9,07 (й, 9У-2,3 Гц, 1 Н), 8,64 (5,1 Н), 8,57 (5, 1 Н), 8,32 - 8,42 (т, 2 Н), 7,95 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9О-2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, 2-91, 2,3 Гц, 1

Н), 6,77 (а, У-3,8 Гц, 1 Н), 4,05 (а, У-7,6 Гц, 2 Н), 3,18 (даа, У-10,5, 6,3, 4,2 Гу, 1 Н), 3,04 (аа, У-17,4, 3,8

Гу, 1 Н), 2,52 (ай, 9-17,4, 10,4 Гц, 1 Н), 1,37 (а, 9-6,3 Гу, З Н).

Приклад 56 56-А. Трет-бутиловий ефір 4-(1-(5-трет-бутилізоксазол-3З-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)|-5,8- дигідро-6бН-піридо|3,4-д|піримідин-7-карбонової кислоти. г й; Х й

М. М 6

М"

М о нн а Її

До розчину трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти, сполуки прикладу 31-С (1,1 г, 3,00 ммоля) в ТГФ (50 мл), в атмосфері азоту при 0"С додають Ман (0,360 г, 9,01 ммоля) та отриману суміш перемішують впродовж 1 год. Потім додають розчин фенілового ефіру (5-трет-бутилізоксазол-З3-ілу-карбамінової кислоти (1,56 г, 6,00 ммоля) в ТГФ. Отриману суміш перемішують при 0 "С впродовж 1 год. Суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж ночі. Потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію та потім екстрагують за допомогою ЕТОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують та розчинник видаляють.

Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-70 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 533,1 (М--1). 56-8. (5-Трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4-«|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-

1-карбонової кислоти. г ші; Х

М. М 6 уже М

М о нн

Н

Трет-бутиловий ефір 4-1П1-(5-трет-бутилізоксазол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6Н- піридоЇ3,4-д|Іпіримідин-7-карбонової кислоти (1,4 г) перемішують в суміші ДХМ (200 мл) та ТФК (2 мл) впродовж ночі. Після видалення розчинників залишок нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагують за допомогою ЕЇОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над Маг5О», фільтрують та розчинник видаляють. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 Фо, 2 М МНз в Меон/ ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 432,9 (М-1);

І"Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 част./млн 8,37 (5, 1 Н), 8,33 (й, У-8,84 Гц, 1 Н), 7,88 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,38 (0, 9-2,02 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, 9-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,72 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,94 (5,2

Н), 3,17 (І, У-5,94 Гц, 2 Н), 2,87 (І, 9У-5,68 Гц, 2 Н), 1,38 (5, 9 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 7 стюжаняннниє | няиеоютмо еру

Е

СС.

М Б М я |в) (меоб) б част./млн 8,35 (Б. 5., 1 Н), р М 7,48 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 7,04 (І, 9-6,69

Гу, 1 Н), 6,66 (5, 1 Н), 6,49 (бБг. 5., 1 Н), 56-С й он 3,93(рг 5.2 Н),3и5(0г 85.2), 4-фтор-2-метил-(5-трет- щі 5., 2 Н), 2,58 (Б. 5., З Н), 1,38 (5,95 бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-|.7 тетрагідро-піридоЇЗ,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. пф х М (меОб) б част./млн 8,35 - 8,39 (т, 2

Мо М | о Н), 7,90 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,38 (а, 5Бв-0 р 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,09 (5, 1 Н), 6,71 (а, 433.0

М о нн 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,37 (5,1 Н), 4,00 (5,2 "

Н Н), 3,21-3,25 (т, 2 Н), 2,91 (5,2 Н), (б-трифторметилоксазол-г-іл)-амід | 1,36 (5, 9 Н). 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М. ,0 (меоб) 5 част./млн 8,37 (5, 1 Н), 8,34 ва дб (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9У-3,8 Гц, 1

М. М о Н), 7,39 (0, У-2,3 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, ра М 3-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,73 (й, 9У-3,8 Гц, 1 56-Е М о їх Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,90-4,08 (т, 2 Н), 4471

Н 3,05- 3,16 (т, 1 Н), 3,00 (аа, 9-171, (б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід тв 39: внз чез Д й ()-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагідро- Н ше ' ше ' Гц, піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- ). індол-1-карбонової кислоти

(ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н),

Ма о Х 8,29 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,28 (й сто Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9-1,26 Гц, 1 Н), 7,11

М М зді (аа, у-8,72, 1,39 Гц, 1 Н), 6,75 (а, .,, р 93,03 ГЦ, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 3,79 - 56-Е МО о нн 3,98 (т, 2 Н), 2,91 - 3,05 (т, 1 Н), 2,85 4472

Н (а, 9-16,17 Гц, 1 Н), 2,34 (ад, дУ-16,17, (бБ-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 19,60 Гц, 1 Н), 1,34 (5, 9 Н), 1,21 (а, (-)-5-(5)-6-метил-5,6,7,8- 9У-6,32 Гц, З Н). тетрагідро-піридоЇ3,4-а4|піримідин- | В; 8,92 хвил. (колонка СпігаІрак ІА- 4-ілокси)-індол-1-карбонової мМесм/ЕюНн 4:6) кислоти. (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н),

М. ,0 8,29 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,79 "Ве ІФ; й ГЦ, 1 Н), 7,43 (4, 92,27 Гц, 1 Н), 7/1

М. Ж М Щ о (аа, у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,75 (а, ра М 93,79 ГЦ, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 3,81 - 56-а М о їх 3,95 (т, 2 Н), 2,90 - 3,02 (т, 1 Н), 2,85 4471

Н (аа, 9У-17,05, 3,66 Гц, 1 Н), 2,34 (да, (5-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід (- То зо 3. "34 (5, 9 Н), (НІ в-метил-5,6,7,в-тетрагідро- | д, 44,77 хвил (колонка СпігаІрак ІА- піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)- М СМЕЮН 46 р індол-1-карбонової кислоти. о 6)

Е

(6)

СС то (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,41 (5, 1 Н),

М М 3 8,18 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 8,12 (й, 9-91

БАН р Гц, 1 НУ, 7,21 - 7,32 (т, 1 Н), 6,687 (а, 4511

М о нн 93,8 Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 3,85 (5,2 "

Н Н), 3,06 (Її, У-5,8 Гц, 2 Н), 2,76 (ї, 9-5,7 4-фтор-(5-трет-бутил-ізоксазол-3- |Гц, 2 Н), 1,34 (5, 9 Н). іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідро- піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. "ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н),

ТЙ - х 8,29 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 2-3,5

М. Ж М й (о; Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,11

Хм нет (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (й, 9У-3,5

Гц, 1 Н), 6,69 (а, 9У-0,8 Гц, 1 Н), 3,79 - 56 М о н 3,96 (т, 2 Н), 3,04-З18(т,1 Н), 2,901... , ще , , - 3,03 (т, 1 Н), 2,85 (ад, 9-16,8, 3,4 (5-ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід (5)- Гу, 1 Н), 2,33 (аа, У16,7, 10,4 Гц, 1 5-(в-метил-о,6,7,8- шо Н), 1,29 (а, 9-6,8 Гц, 6 НУ, 1,21 (а, тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- -6,3 Гц, З Н). ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. о (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н), ге Х 8,28 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,14 (а, 2-3,5 оо ГЦ, 1 Н), 7,42 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,11

М М з (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9У-3,8

Бв-/ ре Гу, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,80 - 3,95(т,2 48310

М о нн Н), 2,90 - 3,03 (т, 1 Н), 2,84 (д9, '

Н у-16,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,33 (ай, 9-16,7, (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід |10,4 Гц, 1 Н), 2,12-2,21 (т, 1 Н), 1,21 (т)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагідро- |(й, 9-61 Гц, З Н), 1,03-1,12(т,2 Н), піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- 0,91 -0,97 (т, 2 Н). індол-1-карбонової кислоти.

(ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н),

М. 8; х 8,29 (й, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-38 й ІФ; ду Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,11 о М - (ад, У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,72 - 6,78 (т, 2 Н), 3,81 - 3,95 (т, 2 Н), 3,64 - 3,76 з6'К м о (т, 1 Н),2,90-3,03(т,1 Н), 2,85(49,..0009И

Н У-16,5, 3,4 Гц, 1 Н), 2,31 - 2,41 (т, З (Б-циклобутилізоксазол-3-іл)-амід |Н), 2,18 - 2,31 (т, 2 Н), 1,98-2,12 (т, (3)-5-(6б-метил-5,6,7,8-тетрагідро-. |! НУ), 1,87 - 1,98 (т, 1 Н), 1,18 - 1,24 піридої|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- | (т, З Н). індол-1-карбонової кислоти. ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,39 (5, 1 Н), тй - х 8,30 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-38

С ке Гу, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,11

ХУ М (ад, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 - 6,78 (т, 56-Ї М 2 Н), 3,82 (5, 2 Н), 3,63 - 3,75 (т, 1 Н), 431,3 їх о н 3,03 (І, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (, 9-5,7 Гу,

І І І 2 Н), 2,30 - 2,43 (т, 2 Н), 2,17 - 2,31 (5-циклобутилізоксазол-З-іл)-амід (т, 2 Н), 1,99-2,11 (т, 1 Н), 1,86 - 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4- 1,99 (т, 1 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. ге щі Х (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,39 (5, 1 Н), оо 8,28 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,14 (а, 9-3,8

Ми М с Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9-23 Гц, 1 Н), 7,11 5в-М ре (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (й, 9-3,5 4172

М о нн ГЦ, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,82 (5,2 Н), "

Н 3,03 (І, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (, 9-5,7 Гу, (5-циклопропілізоксазол-З3-іл)-амід /)2 Н), 2,12- 2,22 (т, 1 Н), 1,04-1,13 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4- (т, 2 Н), 0,89 - 0,98 (т, 2 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М. ,0 тй в: й й (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н),

М. Ж М (о; 8,29 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (й, 9-3,5

Хм М Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (ад, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,8 96-М М о н Гц, 1 Н), 6,69 (4, 2-08 ГЦ, 1 Н), 3,82 419,0 , ще , , (5,2 Н), 3,06 - 3,16 (т, 1 Н), 3,03 (ї, (5-ізопропілізоксазол-З-іл)-амід 5- 95,8 Гц, 2 Н), 2,72 (ї, 95,6 Гц, 2 Н), (5,6,7,8-тетрагідро-піридоїЇ3,4- 1,29 (а, У«ти Гц, 6 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М. ,0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н), й т Іф; д 8,29 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (й, 9-3,5

М. М о 8) Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,12 ра М (ад, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,8 56-0 М о! й Гу, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 3,82 (5,2 Н), 431,2

Н 3,03 (І, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,72 (Ї, 95,7 Гу, (5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол- 9 7 097 (т дя л2г-1л18(т,2 Н),

З-іл|-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідро- " " " І піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

о (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н), га Х 8,28 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-38 со Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9У-2,3 Гц, 1 Н), 7,11

М М зад (ад, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,5 ря Гу, 1 Н), 6,66 (5, 1 Н), 3,80 - 3,95(т,2 56-Р М о нн Н), 2,91 - 3,03 (т, 1 Н), 2,85 (аа, 445,3

Н У-16,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,34 (да, У-16,8,

І5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол- | 10,2 Гц, 1 Н), 1,46 (5, З Н), 1,21 (а,

З-іл|-амід (ж)-5-(б-метил-5,6,7,8- 3-6,3 Гц, З Н), 1,12-1,17 (т, 2 Н), тетрагідро-піридоЇ3,4-4|піримідин- |0,91 - 0,96 (т, 2 Н). 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е

М о Х (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,42 (5, 1 Н), (й сто 8,19 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 8,12 (а, 9-8,84

М М з-д Гц, 1 НУ, 7,27 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н), 6,87 ре (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 3,90 56-0 М о нн (а, 9У-7,07 Гц, 2 Н), 3,00 (ада, 9У-10,23, 465,1

Н 6,44, 3,79 Гц, 1 Н), 2,86 (аа, 9У-17,18, (б-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 13,28 Гц, 1 Н), 2,40 (аа, 9-17,18, 10,36 (-3-4-фтор-5-(6-метил-5,6,7,8- Гу, 1 Н), 1,34 (5, 9 Н), 1,22 (й, 9-6,32 тетрагідро-піридо|3,4-4|піримідин- |Гц, З Н). 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е

М (в) (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,42 (5, 1 Н),

Тй 7х ВХ д 8,19 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 8,12 (а, 9У-8,84

М. Ж М й |в) Гц, 1 НУ, 7,27 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н), 6,87

Х- М (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 3,90 56-38 М о! їх (а, 9У-7,07 Гц, 2 Н), 3,00 (ада, 9У-10,23, 465,1

Н 6,44, 3,79 Гц, 1 Н), 2,86 (аа, (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 4- 217,18,3,28 Гц, 1 Н), 2,40 (да, 9У-17,18, 10,36 Гц, 1 Н), 1,34 (5,9 Н), фтор-5-(В)-6-метил-5,6, 7,8- 1,22 (а, 2-6,32 ГЦ. З Н) тетрагідропіридо|З,4-4|Іпіримідин-4-| " ' ' В, І ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

М.О (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н), тй хз Х 8,27 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 2-3,8

СА ке Гу, 1 Н), 7,43 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,11

Х. М (ай, 9У-9,0, 2,4 Гу, 1 Н), 6,74 (а, 9-33 5Бв-5 ч, о М Гу, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,79 - 3,95(т,2 431,2 й Н Н), 2,90 - 3,01 (т, 1 Н), 2,85 (909,

Ще І Ту 16,9, 3,5 Гц, 1 Н), 2,34 (ад, У-16,8, (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 10,2 Гц, 1 Н), 212-223 (т, 1 Н), 1,21 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро- (а, 9-6,3 Гц, З Н), 1,05-1,12(т,2 Н), піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-ілокси)- 0,91 -0,97 (т, 2 Н). індол-1-карбонової кислоти

М (в) (ДМСО-дв) 5 част./млн 8,40 (5, 1 Н),

Тй т Іф; де 8,27 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-38

М. 22 М но 19) Гу, 1 Н), 7,43 (а, 9-24 Гц, 1 Н), 7,11 ре М (ай, 9У-9,0, 2,3 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,8 56-Т М о нн Гу, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,78 - 3,р95(т,2 431,0

Н Н), 2,91 - 3,04 (т, 1 Н), 2,80 - 2,90 (т, (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 122 -2г40(т, 1 Н), 212-222 5-((В)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро- (т, 1 Ну, Т,21 (а, 9-63 Гу, З Н), 1,04 - піридо|3,4-аІпіримідин-4-ілокси)-. | 112 (т, 2 Н), 0,90 - 0,98 (т, 2 Н). індол-1-карбонової кислоти

М. о СЕ, | (ДМСО-в8) 6 част./млн 8,41 (5, 1 Н),

С Іф; ДАО |8,29 (й, 958,8 Гц, 1 Н), 8,15 (й, 9-38

М. М 0 гц, Ну, 7,43 (й, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,12

Хм ве (49, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), з, 6,75 (а, 9-3,5 Гу, 1 Н), 3,77 - 3,96 (т, 560 її он 2 Н), 2,95 - 3,05 (т, 1 Н), 2,86 (94, 49941 (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- |У717,1, 3,4 Гу, 1 Н), 2,32 (да, 925,9, ізоксазол-3-ілІ-амід 5-((5)-6-метил- 1.9 Гц, 1 НУ), 1,50 - 1,60 (т, 4 Н), 1,22 5,6,7,8-тетрагідро-піридої3,4- (а, 3-63 Гц, З Н) 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти м. о (ДМСО-ав) б част./млн 1,21 (й, 9У-6,3 "Ме х Гц, З Н), 1,29 (а, У-6,8 Гц, 6 Н), 2,27 -

М я мо б'о 240 (т, 1 нн), 2,85 (ад, У-16,9, 3,5 Гц,

Ук с 1 Н), 2,92 - 3,02 (т, 1 Н), 3,05 - 3,18 - (т, 1 Н), 3,80 - 3,95 (т, 2 Н), 6,69 (5, 1 96-У М о н Н), 6,75 (а, У23,8 ГЦ, 1 НУ, 7,12 (49, 433,2

Що шо 4-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,43 (4, 9-2,3 Гц, 1 (5-ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5- Н), 8,16 (а, у3,8 Гц, 1 Н), 8,28 (а, (5)-б-метил-5,6,7,8-...00 9-8,8 ГЦ, 1 Н), 8,40 (5, 1 Н) тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-ав) 6 част./млн 0,90 - 0,97 (т, "ще; 2 Н),1,11-1,18 (т, 2 Н), 1,21 (4, п Іф; я Ч-6,3 Гц, З НУ, 1,46 (5, З Н), 2,34 (аа,

М. ж М о 0 |0-16,8,10,2 ГЦ, 1 Н), 2,85 (49, У-16,9, ра М 3,5 Гц, 1 Н), 2,90 - 3,03 (т, 1 Н), 3,79 5ББ-МУ м» о й - 396 (т, 2 Н), 6,67 (5, 1 Н), 6,75 (4, 445,2 ї 4-38 Гц, 1 НУ, 7,11 (44, 9-9,0, 2,4 ГЦ,

І(5-(1-метилциклопропіл) -ізоксазол- Моди Го, вв «є пд 6 Тв

З-іліамід 5-(5)-6-метил-Б,б,7,8- 8,40 (5 й в це, тетрагідропіридоЇЗ,4-4|Іпіримідин-4- |" " ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ма в; (ДМСО-дб) 6 част./млн 8,41 (5, 1 Н),

Тй 7 8,27 (а, 9-91 Гу, 1 Н), 8,15 (а, У-3,8

М. М 8 гц), 743(а, 94-25 Гц, 1 Н), 7/1

Бв-х МН Км (49, 4-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,8 д17 о н Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,92 (5, 2 Н), (Б-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід | 2,06 (Б 925,7 Гц, 2 Н), 2,74 (ї, У-5,7 Гу, 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо(4,9- 2 МН), 212 - 2,22 (т, 1 Н), 1,04 -1,13 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- (т, 2 Н), 0,90 - 0,98 (т, 2 Н). карбонової кислоти

М. о г ІФ; А (ДМСО-дв) б част./млн 8,44 (5, 1 Н),

М. є М о 18,29 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,8 и ГЦ, 1 Н), 7,44 (а, 4-2,5 Гц, 1 Н), 7,12 433 1 56-У МН о й (аа, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (а, У-3,8 '

Гу, 1 н), 6,68 (5, 1 Н), 4,00 (5,2 Н), (5-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 5- 3,14 (уявний ї, 9-5,7 Гц, 2 Н), 2,79 (5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3- (уявний ї, У-5,7 ГЦ, 2 Н), 1,34 (5,9 Н) 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Мао СЕ й т Іф; де з |(ДМСО-йв) б част./млн 8,40 (5, 1 Н),

М. М о 8,30 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,8 ре М Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (5,1 Н), 96-Х їх ОН 6,75 (4, 923,8 ГЦ, 1 НУ, 3,84 (5, 2 Н), 485,1 (5-(1-трифторметилцикло-пропіл)- | 205 (5 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (, 9-5,7 Гу, ізоксазол-3-ілІ-амід 5-(5,6,7,8- 2 Н), 1,46 -1,61 (т, 4 Н) тетрагідро-піридоЇЗ,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти ще)

Тй т ІФ; де (ДМСО-йв) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н),

Мі 22 М що 8) 8,30 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,8 ре М Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (5,1 Н), 96-у й он 6,75 (4, 923,8 ГЦ, 1 НУ, 3,84 (5, 2 Н), 485,1 (5-(1-трифторметилцикло-пропіл)- | 205 (5 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,73 (6 955,7 Гу, ізоксазол-3-ілІ-амід 5-(5,6,7,8- 2 Н), 1,46 -1,61 (т, 4 Н) тетрагідро-піридоЇЗ,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-йв) 6 част./млн 10,58 (5, 1 Н),

М. ,0 8,39 (5, 1 Н), 8,27 (й, 9-9,09 Гц, 1 Н),

Тй т Іф; д 8,14 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 9-2,02

М. М М ІГгц,1 Н), 7,07(да, 9У-8,97, 2,40 ГЦ, 1 Н),

Х М 6,70 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,16 (5,1 Н), 56-27 м» о й 3,87 (а, 9-6,32 Гц, 2 Н), 3,75 - 3,82 (т, А4А

Н З Н), 2,94 - 2,96 (т, 1 Н), 2,82- 2,87 ' (Б-циклопропіл-1-метил-1 Н- (т, 1Н) 2,33 (дйда, 9У-3,85, 1,83, 1,64 піразол-З-іл)-амід 5-((5)-б-метил- | ГЦ, 1 Н), 1,85 - 1,96 (т, 1 Н), 121 (9, 5,6,7,8-тетрагідро-піридоїЇ3,4- -6,32 Гу, З Н) 0,92 -1,02(т, 2 Н), а|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- 0,62 - 0,70 (т, 2 Н). карбонової кислоти

ГЕ

М й; Е (ДМСО-ав) 6 част./млн 8,40 (5, 1 Н),

Тй дж, 18,29 (й, 99,09 Гц, 1 Н), 8,17 (9, 9У-3,79

Мі 2 М М ГЦ, 1 Н), 7,42 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,07 ре М -7,12 (т, 2 Н), 6,74 (а, 9-3,79 Гц, 1 56-АА ке о нн Н), 3,95 (5, З Н), 3,87 (й, У-6,06 Гц, 2 4720

Н Н), 2,92 - 3,00 (т, 1 Н), 2,85 (аа, ' (1-метил-5-трифторметил-1 Н- У-16,93, 3,54 Гц, 1 Н), 2,33 (аа, піразол-3-іл)-амід 5-((5)-6-метил- |9-16,55, 10,48 Гц, 1 Н), 1,21 (а, 9-6,06 5,6,7,8-тетрагідропіридо!|3,4- Гу, з Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Приклад 57 57-А. (5-Трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

(в)

М. м 1 9 і ре

Н о нн

Трет-бутил-4-(1Н-індол-5-ілокси)-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-6(7Н)-карбоксилат (127 мг, 0,360 ммоля) розчиняють в ТГФ (8 мл), продувають азотом та охолоджують до 0 "С. Додають гідрид натрію (23 мг, 0,575 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі) та суміш перемішують впродовж 10 хвил. Додають нерозведений феніл-5-трет-бутилізоксазол-З-ілкарбамат (140 мг, 0,538 ммоля) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджують в бані з льодом та реакцію зупиняють насиченим розчином хлориду амонію (100 мл). Потім суміш розбавляють етилацетатом та продукт екстрагують (2х100 мл ЕТАс). Органічні шари об'єднують, сушать та концентрують та отримують коричневе масло, яке розчиняють в 10 мл ДХМ та охолоджують в бані з льодом та додають 10 мл ТФК. Після закінчення реакції ДХМ та ТФК видаляють та до залишку додають етилацетат та для нейтралізації решти ТФК гідроксид амонію. Суміш розбавляють водою та екстрагують етилацетатом (2х50 мл). Органічні шари відділяють, сушать та концентрують. Залишок абсорбують на діоксиді кремнію та очищують за допомогою КФХ (0-6 95 метанол/ДХМ) та отримують

М-(б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-1 Н-індол-1- карбоксамід. МС (ІЕР) т/2 419,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 8,56 (5, 1 Н), 8,29 (й, 3-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,47 (й, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,15 (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,76 (а, 93,28 Гу, 1 Н), 6,68 (5,1 Н), 4,07 - 4,14 (т, 4 Н) 1,34 (5, 9 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. с. і МС (ЕР)

ОТ сеюуенннянюи | 00 няжеоюме 1

М о, (ДМСО-ав) 6 част./млн 8,61 (5, 1 Н), й Іф; Х 8,42 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,11 (а,

Мо 2 М | М 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,27 Гц, 1 57-В ря о, НУ, 7,11 (ад, У-9,22, 2,40 ГЦ, 1 Н), 419,9 й о нн 6,67 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,22 (5,1 , , , Н), 425 (Брг. 5., 4 Н) 1,28 (5, 9 Н). (З-трет-бутилізоксазол-5-іл)-амід 6,7- дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Ге)

СО. у де (меОб) 5 част./млн 8,52 (5, 1 Н),

СХ М Х 7,70 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 7,29 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,02 (да, 9У-8,84, 57-с М о 227 гц,1Н),665(5,1 ),644(5,11 7332 , , , Н), 4,19 (а, 9У-5,56 Гц, 2 Н), 4,18 (5, (б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5- 2 Н), 2,60 (в, З Н), 1,39 (в, 9 Н). (6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-2-метиліндол-1- карбонової кислоти. о (ДМСО-ав) 6 част./млн 8,58 (5, 1 Н), га Х 8,35 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,19 (а, о 3-3,54 Гц, 1 Н), 8,01 (а, 9У-7,83 Гц, 1

М М ді Н), 7,72- 7,75 (т, 1 Н), 7,68 (ад, 57-00 М ря 3-6,82, 1,26 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-2,27 413,1

Н о нн Гц, 1 Н), 7,39 (її, У-7,58 Гц, 1 Н), 1,2-бензізоксазол-З3-іламід 5-(6,7- 7.16 (99, 5-8,97, 2,40 Гц, 1 НУ, 6,79 дигідро-5Н-піролоїЇ3,4-4|піримідин-4- (а, 93,79 Гц, 1 Н), 4,12 (9, 9-14,91 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. Гц, 4 Н).

Е

(ДМСО-дв) 6 част./млн 8,68 (5, 1 Н), о 8,58 (й, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,13 (а, га Х 3-3,54 Гц, 1 Н), 7,68 (аа, 9У-8,84,

М 5,56 Гц, 2 Н), 7,42 (а, 9-2,53 Гц, 1 57-Е | МА М | о Н), 7,32 (ад, У-8,84, 4,55 Гц, 2 Н), 4571

М ря 7,08 (ай, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,60

Н о нн (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 6,58 (5,1 Н), (3-(4-фторфеніл)-ізоксазол-5-іліамід 7538 (9, 955,31 Гц, 4 Н). 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,68 (5, 1 Н), о) 8,58 (а, 9У-9,35 Гц, 1 Н), 8,13 (а, й т Іф; Х 3-3,54 Гц, 1 Н), 7,83 (а, У-8,08 Гц, 2

Був | А М у Н), 7,42 - 7,52 (т, 5 Н), 7,09 (да, 439 1 ря (6) 3-8,97, 1,89 Гц, 1 Н), 6,61 (а, 9У-3,54 " їх о нн Гц, 1 Н), 6,59 (5, 1 Н), 4,36 (й, 3-3,54 Гц, 4 Н). (З-фенілізоксазол-5-іл)-амід 5-(6,7- дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. о (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,62 (5, 1 Н), га Х 8,44 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,11 (а,

М у-3,54 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,53 Гц, 1

Ма М | о НУ, 7,11 (ад, 2-9,09, 2,53 Гц, 1 Н), 57-й М ря 6,67 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,17 (5,1 405,1

Н о нн НІ, 4,26 (а, 9У-5,56 Гц, 4 Н), 2,88 - (З-ізопропілізоксазол-5-іл)-амід 5-(6,7- | 296 (т, 1 Н), 1,23 (й, У-6,82 Гц, 6 дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- Н). ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,62 (5, 1 Н), 8,43 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,11 (а,

Мат о Х уУ-3,79 Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,27 Гц, 1 й р ! зм Н), 7,10 (ад, У-8,84, 2,53 Гц, 1 Н),

М , 6,66 (й, У-4,04 Гц, 1 Н), 6,11 (5,1 зн і Мом 79 Н), 4,25 (бг. 8., З Н), 4,08 (Бк. 8. 1 419,0

Н о нн Н), 2,41 - 2,45 (т, 2 Н), 1,96 (да, (3-ізобутилізоксазол-5-іл)-амід 5-(6,7- пу 1 Ну, 0,94 (й, дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- ' ' І ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ма й; (МеОб) 5 част./млн 8,54 (5, 1 Н), (й З 8,39 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 7,93 (а,

М. мо 923,79 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,27 ГЦ, 1 57-І| М ре о НІ, 7,15 (ад, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 433,1

Н о нн 6,75 (9, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,32 (5, 1

ІЗ-(2,2-диметилпропіл)-ізоксазол-5-іл|- ав м 5 н) 2,56 (в, 2 Н), амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- ' ' ' І 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

(ДМСО-дв) 6 част./млн 8,62 (5, 1 Н), ще) 8,42 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,10 (а, й т Іф; Х 93,79 Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9-2,27 Гц, 1

М. й М | /х НУ, 7,11 (да, у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 57-3 ра (в) 6,67 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,14 (5,1 445,0

М о! їх Н), 4,22 - 4,29 (т, 4 Н), 2,63 (5,1

Н Н), 1,89 (й, 9-12,13 Гц, 2 Н), 1,73 - (З-циклогексилізоксазол-о-іл)-амід 5- 1,79 (т, 2 Н), 1,23 - 1,50 (т, 6 Н). (6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М. ,О се ІФ; є (ДМСО-об) б част./млн 8,58 (5, 1 Н),

М. М | б 8,51 (а, У-8,08 Гц, 1 Н), 8,06 (а, 93,54 Гц, 1 Н), 7,37 (й, 9у-2,78 Гц, 1

Зк М бив Н), 7,04 (4,90 гц, Ну вв, о. 1 Н), 5,86 (5, 1 Н), 4,15 (5, 4 Н) 1,37 (З-(1-метилциклопропіл) -ізоксазол-о- (в, З Н), 0,92 (т, 2 Н), 0,77 (т, 2 Н). іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. м. 0 (соїль з ТФК) (ДМСО-ав) б

Й о х у част./млн 8,68 (5, 1 Н), 8,37 (й,

М. Ж М | М 99,09 Гц, 1 Н), 8,12 (й, У-3,79 Гу, 1

М о Н), 7,48 (й, 90-2,27 Гц, 1 Н), 7,15 (а, 57-І М М у-8,84 Гц, 1 Н), 6,74 (й, 9У-3,54 Гц, 1 403,1 н он Н), 6,03 (5, 1 Н), 4,42 (а, 9-10,11 Гц, (З-циклопропілізоксазол-5-іл)-амід 5- |4 Н), 1,96 (т, 1 Н), 0,97 -1,03(т,2 (6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- Н), 0,77 - 0,80 (т, 2 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М. 0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,62 (5, 1 Н), "Ме Іф; | 8,45 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,11 (4,

М. ж М | М 93,79 Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9-2,27 Гц, 1 (в) НУ, 7,11 (а, 2-8,84 Гц, 1 Н), 6,66 (а,

ЗМ М ох 923,79 ГЦ, 1 Н), 6,19 (5, 1 Н), 4,26 172

Н (й, 951,77 Гц, 4 Н), 2,24 - 2,34 (т, 4 (З-циклобутилізоксазол-5-іл)-амід 5- | Н), 1,82-2,08 (т, З Н). (6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н), ще) 8,30 (5, 1 Н), 8,17 (й, 9-3,79 Гц, 1

Тй т ІФ; дб НУ, 7,47 (й, 0-52,27 Гц, 1 Н), 7,15 (да,

М. й М 8) 98,84, 2,53 Гц, 1 Н), 6,76 (й, 9У-3,79 57-М р М Гц, 1 Н), 6,72 (5,1 Н), 4,07 -413 4191

М о! й (т, 4 Н), 2,68 (а, У-6,82 Гц, 2 Н),

Н 2,01-2,03 (т, 1 Н), 0,95 (а, -6,82 (5-ізобутилізоксазол-З-іл)-амід 5-(6,7- | Гц, 6 Н). дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

М. ,0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н),

СХ ІФ; де 8,29 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (а,

М. 2 М 8) 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,27 Гц, 1

М НІ, 7,15 (ад, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 57-0 М ох 6,76 (а, 9-3,79 ГЦ, 1 Н), 6,72 (5, 1 4334

Н Н), 4,06 - 4,30 (т, 4 Н), 2,69 (5,2 (5-(2,2-диметилпропіл)-ізоксазол-З-іл1- Н), 0,98 (5, 9 Н). амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н),

М. ,О 8,30 (5, 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,54 Гц, 1

Тй т Іф; д НУ, 7,47 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,15 (аа,

М. 22 М що о 3-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,76 (а, 9У-3,79 57-Р р М Гц, 1 Н), 6,67 (5,1 Н), 4,07 -413 445,0 й о й (т, 4 Н) 2,83 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 1,99 (бБг. 5., 2 Н) 1,76 (а, 9У-16,17 Гц, (5-циклогексилізоксазол-З-іл)-амід 5- |2 Н), 1,34 - 1,51 (т, 6 Н). (6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. че; (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н),

СХ ІФ; де 8,29 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (й,

М. й М |8) 9-3,79 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-2,27 Гц, 1

М НІ, 7,15 (ад, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 57 М о 6,76 (а, 9-3,79 ГЦ, 1 Н), 6,69 (5, 1 405и

Н Н), 4,00 - 4,20 (т, 4 Н), 3,11 (т, 1 (5-ізопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-(6,7- | Н), 1,29 (а, 9У-7,07 Гц, 6 Н). дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. о (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н),

Ма Х 8,30 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а, (й Іф; со у-3,54 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,53 Гц, 1

М М ді НІ, 7,15 (ад, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 57-88 М ря 6,72 -6,82 (т, 2 Н), 4,00 -4.20 (т, 4171

Н о нн 4 Н), 3,70 (т, 1 Н), 2,32-2,43(т,2 (5-циклобутилізоксазол-3-іл)-амід 5- Н)2ге,17 2,31 (т, 2 Н), 1,85 - 2,14 (6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- (т, 2 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М. 0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,55 (5, 1 Н),

Тй - хх 8,29 (й, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (а,

М. ж М й (о; уУ-3,79 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,27 Гц, 1 р М Н), 7,14 (ад, 2-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 57-5 М М 6,75 (й, 9-3,28 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 403,1 н о н Н), 4,04-416(т, 4 Н), 2,07-2,26 (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- | (т, 1 Н), 1,01-1,15(т,2 Н), 0,87 - (6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- 0,98 (т, 2 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

"ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н), ї де хх 8,29 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,16 (а,

М. є М ке 93,79 Гц, 1 Н), 7,47 (й, 9-2,53 Гу, 1 зм Н), 7,15 (да, 2-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 57-Т М Хм 6,76 (й, 9-3,28 Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 4171

Н о н Н), 4,01 - 4,19 (т, 4 Ная1 М-Н), 1,46 (5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-3- | (5, З Н), 1,07 -1,21(т,2 Н), 0,86 - іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- 1,02 (т, 2 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (в) (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н), м. /о 8,29 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а,

Є де ХХ 93,79 Гц, 1 Н), 7,47 (й, 9-2,27 Гц, 1 ц р Іф; ке НУ, 7,15 (да, уУ-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 5Т-у М М 6,73 - 6,78 (т, 2 Н), 4,06 - 413 (т, 4471

М Х-м 4 Н), 3,89 - 3,94 (т, 2 Н), 3,43 - "

Н о н 3,А5 (т, 1 Н), 3,09 - 3,18 (т, 2 Н), (5-(тетрагідропіран-4-іл)-ізоксазол-3- | 1,90 - 1,96 (т, 2 Н), 1,64 - 1,75 (т, іл|І-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-. |2 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (в) (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н), о 8,29 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (а,

Є ХХ 93,79 Гц, 1 Н), 7,47 (й, 9-2,27 Гц, 1 ц ро ке Н), 6,78 (5, 1 Н), 6,76 (т, 2 Н), 4,08 57-М М сі (а, 9-2,02 Гц, 2 Н), 4,07 -414 (т, 2 4611

М Х-м Н), 3,71 - 3,77 (т, 2 Н), 3,42 - 3,49 "

Н о н (т, 2 Н), 2,06 (й, 9У-5,56 Гц, 1 Н),

І5-(4-метилтетрагідропіран-4-іл)- 2,06 (ай, уУ-18,19, 3,54 Гу, 1 Н), 1,64 ізоксазол-3-ілІ-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- | 7 1,72 (т, 2 Н), 1,95 (5, З Н). піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти. (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н), ще) 8,21 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,94 (а, й т Іф; д 93,79 Гц, 1 Н), 7,95 (а, У-8,08 Гц, 1

Бум | М - М о Н), 7,56 (й, 9-5,56 Гц, 2 Н), 7,55 (5, 439 1 ре М 2 Н), 7,45 (5, 2 Н), 7,48 (й, 9У-2,53 " й о нн Гц, 1 Н), 6,78 (5, 1 Н), 4,08 (й, 9-1,77 Гц, 4 Н). (5-фенілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7- дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е

(ДМСО-дв) 6 част./млн 8,55 (5, 1 Н),

М. ,О 8,30 (5, 1 Н), 8,20 (й, 9-3,54 Гц, 1

А Іф; дл Н), 7,92 (т, 2 Н), 7,52 (т, 2 Н), 7,44 57-Х ІМ 2 М Іо; (а, 9-2,53 Гц, 2 Н), 7,42 (5,2 Н), 4571

М 7,12 (т, 1 Н), 6,73 (в, 1 Н), 4,07 (т,

М а М 4 Н).

Н Н

І5-(4-фторфеніл)-ізоксазол-3-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-

000111 Фкарбоновоткислотиї.їд///7/Ї1111111111111111111111111111ЇСсСсС ще) вав;

У (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н),

М. М Се 8,30 (5, 1 Н), 8,17 (а, 423,79 Гц, 1 57-ї М ря М Р), 7,47 (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 1Т.15 (аа, 83371

Н о нн 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,76 (й, 9У-3,79 (5-метилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7- (т і ц 4 Те й ц 4,09 - 413 дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- ' шо ' І ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е рава; пе ВХ - ! дл (ДМСО-ав) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н),

СХ М Х 8,20 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 8,12 (а, у-9,09 Гц, 1 Н), 7,31 (аа, 9-7,83 Гц,

ЗЕ М ом 9,09 Гц, 1 Н), 6,89 (а, 423,79 Гц, 1..7522 (МУ1)

І І І Н), 6,67 (5,1 Н), 423 (5,2 НН), 410 - (б-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5- 412 (т, 2 Н), 1,34 (в, 9 Н). (6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-4Е-індол-1- карбонової кислоти.

Е ге щі Х Е Е (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,62 (5, 1 Н),

М ро М ке 8,30 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9-3,8

ТІ Гц, 1 Н), 7,49 (й, 9-23 Гц, 1 Н), 7,17 57-АА М Хм (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,81 (5,1 Н), 487,0

Нн о нн 6,78 (й, 9-3,8 ГЦ, 1 Н), 4,31 (5,2 Н), (5-(3,3,3-трифтор-1,1-диметилпропіл)- 4,27 (5,2 Н), 2,71 -2,91 (т, 2 Н), ізоксазол-3-ілІ-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- | 1,46 (5, 6 Н). піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти

СЕЗ

М.О (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н), й 7 ІФ; ду 8,30 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,16 (й,

М. 22 М но ів) у-3,54 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,27 Гц, 1 ря М Н), 7,15-7,16 (т, 1 Н), 7,16 (й, 57-АВ й о нн у-8,84 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,76 А . (а, 9-3,28 Гц, 1 Н), 4,06 - 4,18 (т, 2

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- Н), 411 (т, 2 Н), 1,53 -1 ,60 (т, А ізоксазол-3-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- н). піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,60 (й,

М і); Х 91,01 Гц, 1 Н), 8,64 (5, 1 Н), 8,29 ї Іф; до. (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,54

СХ М - Гц, 1 Н), 7,46 (й, 9У-2,53 Гц, 1 Н), 7,13 (ад, 9-9,09, 2,53 Гц, 1 Н), 6,72 57-АС М оби (4, 4-3,54 Гц, 1 Н), 616 (5,18),4,591..716и . . (Бг. 5., 4 Н), 3,79 (в, З Н), 1,91 (5, 1 (5-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-3- Н), 0,87 - 1,06 (т, 2 Н), 0,50 - 0,71 іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- (т, 2 Н) а|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- І І карбонової кислоти фе ще) Е тй 7х ВХ д (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,55 (5, 1 Н),

М. Ж М Мт 8,30 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а,

Й шу уУ-3,79 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,27 Гц, 1 з7-Ао М об Н), 7,14 (ад, уУ-9,09, 2,53 Гц, 1 МН), 444,0

Н 7,07 (5,1 Н), 6,75 (а, 9У-3,79 Гц, 1 (1-метил-5-трифторметил-1 Н-піразол- | Н), 4,03 - 4,16 (т, 4 Н) 3,95 (5, З Н).

З-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Приклад 58 58-А. 4-Нітрофеніловий ефір 5-(6-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

О,М і / (6) (6) о-

ОК

Х чо (6) ще

До розчину 5-(6б-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індолу (943 мг, 2,85 ммоля) в ТГФф (20 мл) в атмосфері азоту при 0"С додають гідрид натрію (102 мг, 4,27 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі), отриману суміш перемішують впродовж 1 год. Потім цю реакційну суміш при 0"С додають до розчину п-нітрофенілхлорхромату в ТГФ. Суміш перемішують при 0"С впродовж 1 год. Потім реакцію зупиняють водою, продукт екстрагують за допомогою ЕїТАс (2х). Об'єднані органічні фази промивають водою, сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та розчинник видаляють. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-60 950 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 496,9 (М.н1). 58-8. (5-Трифторметил-2Н-піразол-З3-іл)у-амід 5-(6б-бензилоксиметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. й

Ел чем

МН сс, (6) (6)

М-ї еф)

Ж о) я

До розчину 5-трифторметил-2Н-піразол-з3з-іламіну (876 мг, 5,80 ммоля) в ТГФ (20 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додають Ман (348 мг, 8,70 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі). Суміш перемішують при 0 "С впродовж 1 год. Потім додають 4-нітрофеніловий ефір 5-(6б-бензилоксиметилпіримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (1440 мг, 2,90 ммоля) в ТГФ (10 мл). Отриману суміш перемішують впродовж ночі. Потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію. Продукт екстрагують за допомогою ЕТОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та розчинник видаляють. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-70 90 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 509,0(М-1). 58-06. (5-Трифторметил-1Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Е Е Н

Е М

М й (6) он

М-ї еф)

Ж о шт

Розчин (5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-аміду 5-(6-бензилоксиметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (150 мг, 0,295 ммоля) та ТФК (1,5 мл) перемішують при 110 "С впродовж 1,5 год.

Після видалення надлишку ТФК, залишок нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Потім суміш екстрагують за допомогою ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та розчинник видаляють.

Залишок очищують за допомогою КФХ (0-100 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 418,9(М-1). 58-00. (5-Трифторметил-2Н-піразол-З3-іл)у-амід 5-(б-метиламінометил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. о СЕ

СС о 7

М. М МН

М М" х о нн (5-Трифторметил-1 Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(б-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (50 мг, 0,120 ммоля) розчиняють в ТГФ (5 мл) та при 0 "С додають ТЕА (0,033 мл, 0,239 ммоля), потім М5СІ (0,014 мл, 0,179 ммоля). Суміш перемішують при 0 "С впродовж 0,5 год. Потім суміш розбавляють за допомогою ЕТОАс та промивають водою, сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та розчинник видаляють. Потім залишок без обробки використовують на наступній стадії.

До розчину 6-11-(б-трифторметил-1Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4- ілметилового ефіру метансульфонової кислоти (50 мг, 0,101 ммоля) в ТГФ (5 мл) додають метиламін в Меон (0,5 мл, 2,0 М). Суміш перемішують при КТ впродовж З днів та потім розчинник видаляють.

Далі залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/ 431,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,65 (5, 1 Н), 8,43 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,00 (5, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,54

Гц, 1 Н), 6,52 (5, 1 Н), 3,82 (5, 2 Н), 2,44 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 58-Е. (5-Трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (в)

До, Х

Ж

М. м її 9

М ра ше х о нн

МС (ІЕР) т/ 421,0 (М--1) Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,65 (5, 1 Н), 8,37 (а, У-8,84 Гц, 1

Н), 7,91 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,12 (аа, У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,00 (5, 1 Н), 6,74 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,79 (5, 2 Н), 2,41 (5, З Н), 1,39 (5, 9 Н). 58-Б. (3-Трет-бутилізоксазол-5-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. вв;

З

М Х-м х (в); Н

МС (ЕР) т/ 421,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,65 (5, 1 Н), 8,42 (й, 2-91 Гц, 1 Н), 7,93 (9, 9-3,8 Гу, 1 Н), 7,36 (а, 9У-2,3 Гу, 1 Н), 7,05 (аа, 2У-8,8, 2,3 Гу, 1 Н), 6,94 (5, 1 Н), 6,64 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 6,30 (5, 1 Н), 3,94 (5, 2 Н), 2,54 (5, З Н), 1,34 (5, 9 Н). 58-22. 4-Фтор-(5-трет-бутилізоксазол-З3-іл)у-амід. 5-(б-метиламінометил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти о м о М

М з 7 х х о М

Е

МС (ІЕР) т/2 439,1 (М-е1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,66 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,19 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 8,15 (а, 9-9,09 Гу, 1 Н), 7,28 (5, 1 Н), 7,22 (а, 9-1,01 Гу, 1 Н), 6,67 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 3,79 (5, 2 Н), 3,91 (5, З Н), 1,34 (5,9 Н). 58-Н. (5-Трет-бутил-1Н-піразол-3-іл)-амід. 4-фтор-5-(б-метиламінометил-піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти

Н

М м о М

М ьо 7

М М

Х в (в) М

Е

МС (ІЕР) т/2 439,1 (М-е1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,63 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9У-9,09 Гу, 1 Н), 7,90 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,17 (аа, 9-8,84, 7,58 Гц, 1 Н), 7,13 (в, 1 Н), 6,80 (а, 9У-3,79 Гц, 1

Н), 6,38 (5, 1 Н), 3,83 (5, 2 Н), 2,43 (5, З Н), 1,396 (5, 9 Н).

Приклад 59 59-А. (5-Трет-бутил-1 Н-піразол-3-іл)-амід 5-(6-бензилоксиметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Н

М що С

Й

(6) (6) їв

СО

Ж о шт

До розчину 4-нітрофенілового ефіру 5-(6б-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти, сполуки прикладу 58А (100 мг, 0,201 ммоля) та 5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіну (56,1 мг, 0,403 ммоля) в ТГФ (5 мл) додають діїзопропілетиламін (0,11 мл, 0,604 ммоля). Отриману суміш перемішують при 65 "С впродовж ночі. Після охолодження до КТ реакцію зупиняють водою. Продукт екстрагують за допомогою ЕТОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та розчинник видаляють. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-60 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 497,0 (М--1) 59-8. (5-Трет-бутил-2Н-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (в)

Є З

МН

Мо 22 М сад ен х о нн

Перетворення (5-трет-бутил-1Н-піразол-З-ілу-аміду 5-(6-бензилоксиметил-піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти у (5-трет-бутил-2Н-піразол-З3-іл)у-амід. 5-(б-метиламінометилпіримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти проводять аналогічно тому, як описано вище в прикладі 580. МС

(ІЕР) т/2 420,0 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 част./млн 8,65 (бБг. 5., 1 Н), 8,35 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-3,28 Гц, 1 Н), 7,41 (Бг. 5., 1 Н), 7,10 (а, 2У-8,84 Гц, 1 Н), 6,99 (бБг. 5., 1 Н), 6,72 (а, 9У-3,54 Гц, 1

Н), 6,37 (бБг. 5., 1 Н), 3,78 (Бі. 5., 2 Н), 2,41 (рг. 5., З Н), 1,36 (ру. 5., 9 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 59-6. (5-Трифторметил-1Н-піразол-З-іл)-амід 4-фтор-5-(6б-метиламіно-метилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е

Й р;

Мао зх ї -

М. М МН

М

! хм х (в); Н

МС (ЕР) т/2 450,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 8,73 (5, 1 Н), 8,32 (й, 9У-8,8 Гц, 1

Н), 8,09 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,23 (5, 1 Н), 7,20 (а, 2-83 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,54 (5,1 Н), 4,02 - 4,14 (т, 1 Н), 3,98 (5, 2 Н), 2,45 (в, З Н).

Приклад 60 6О-А. Трет-бутил-4-(1-(4-нітрофенокси)карбоніл)-1 Н-індол-5-ілокси)-5,6-дигідропіридої3,4- д9|Іпіримідин-7(8Н)-карбоксилат. да І) (в)

М (в)

До розчину трет-бутил-4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,6-дигідропіридо|3,4-4|піримідин-7(8Н)-карбоксилату, сполуки прикладу 31-С (1 г, 2,73 ммоля) в 20 мл ТГФ при 0 "С додають гідрид натрію (0,164 г, 4,09 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі). Через 1,5 год. додають розчин 4-нітрофенілхлорформіату (1,65 г, 8,19 ммоля) в ТГФ (10 мл). Суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж ночі та потім реакцію зупиняють водою з льодом та екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають водою та сольовим розчином та потім сушать (Маг25О4) та концентрують. Далі залишок очищують за допомогою КФХ (20-80 95 ЕІОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. "Н ЯМР (400 МГЦ,

СОФІ») б част./млн 8,54 (5, 1 Н), 8,34 - 8,43 (т, 2 Н), 7,79 (а, У-3,8 Гц, 1 Н), 7,49 - 7,57 (т, 2 Н), 7,41 (й, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,17 (да, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 5,31 (5, 1 Н), 4,65 (5,2 Н), 3,80 (ї, у-5,8 Гу, 2 Н), 2,95 (І, 9-5,6 Гц, 2 Н), 1,53 (5, 9 Н). 60-В8. Трет-бутил-4-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-5-трифтор-метил)фенілкарбамоїл)- 1Н-індол-5-ілокси)-5,6-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(8Н)-карбоксилат.

Е

Е Е ге о хх ра 1 юі

М у о

М

М о нн ке

До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (0,067 мл, 0,391 ммоля) в ТГФ (1,5 мл) при -78 С додають п-Вигі (0,13 МЛ, 0,331 ММоОля). Через 15 хвил. додають З-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)-5-трифторметилфеніламін. Ще через 15 хвил. при -78 "С по краплям додають розчин трет-бутил-4-(1-((4-нітрофенокси)карбоніл)-1Н-індол-5-ілокси)-5,6-дигідропіридоїЇ3,4- д9|Іпіримідин-7(8Н)-карбоксилату в ТГФф (З мл). Через 1 год. реакційну суміш розбавляють за допомогою

ЕЮАСс, реакцію зупиняють водою з льодом та екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином та сушать (Маг25О4) та концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ (10-60 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 698,3 (М-Н1).

60-60. (3-Гідроксиметил-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідро-піридоЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З вав;

М. ж ї он

М (в) Н

Н

Трет-бутил-4-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-5-(трифтор-метил)фенілкарбамоїл)-1 Н- індол-5-ілокси)-5,6-дигідропіридоЇ3,4-4|піримідин-7(8Н)-карбоксилат обробляють за допомогою 96ГФК в ДХМ впродовж 1 год. Потім розчин концентрують та залишок переносять в ЕАс, промивають насиченим розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином та потім сушать (Маг5Ох4) та концентрують. Далі залишок очищують за допомогою ВЕРХ (С18; 12-42 965 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 96ТФК) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 484,1 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,37 (5, 1 Н), 8,40 (5, 1 Н), 8,27 (9, 9-9,0 Гц, 1 Н), 8,13 (а, У-3,7 Гц, 1 Н), 7,97 (а, У-10,9 Гц, 2

Н), 7,38 - 7,49 (т, 2 Н), 7,12 (да, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,79 (а, 9-3,7 Гу, 1 Н), 5,50 (ї, 9У-5,7 Гц, 1 Н), 462 (90, 9-5,7 Гц, 2 Н), 3,82 (5, 2 Н), 3,03 (Ї, 9-5,7 Гц, 2 Н), 2,72 (Ї, 9-5,5 Гц, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 60-0. (3-Гідроксиметил-5-трифторметилфеніл)-амід (ж)-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

М.О ЕС вав;

М. Ж її он

М (6) Н

Н

МС (ІЕР) т/2 498,1 (М--НТ1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 част./млн 10,35 (5, 1 Н), 8,40 (5, 1 Н), 8,27 (а, 9-91 Гу, 1 Н), 8,13 (а, 9У-3,8 Гу, 1 Н), 7,97 (а, 9-11,1 Гц, 2 Н), 7,40 - 7,46 (т, 2 Н), 7,11 (да, У-9,0, 2,4

Гц, 1 Н), 6,78 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н), 5,48 (Її, 9-5,7 Гц, 1 Н), 4,62 (а, 9У-5,6 Гц, 2 Н), 3,79 - 3,96 (т, 2 Н), 2,90 - 3,03 (т, 1 Н), 2,85 (ай, 9-171, 3,4 Гу, 1 Н), 2,29 - 2,38 (т, 1 Н), 1,22 (а, 9-6,3 Гц, З Н). 60-Е. (5-Трифторметил-1 Н-піразол-3-іл)-амід 4-фтор-5-(5,6,7,8-тетрагідро-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Й во вва;

Ж

М. мо 1 МН уже М

М о нн

Н

МС (ІЕР) т/2 462,3 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,38 (Бг. 5., 1 Н), 8,13 - 8,24 (т, 1

Н), 7,83 - 7,96 (т, 1 Н), 7,12 - 7,24 (т, 1 Н), 6,81 - 6,87 (т, 1 Н), 6,54 (Бі. 5., 1 Н), 3,97 (5,2 Н), 3,14 - 3,24 (т, 2 Н), 2,92 (рг. 5., 2 Н). 60-Р. (5-Трифторметил-1Н-піразол-3-іл)-амід (ж)-4-фтор-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. о Й воое

ССО й

М. Мої МН уми М

М о нн

Н

МС (ЕР) т/2 476,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 8,44 (5, 1 Н), 8,24 (а, 9У-8,84 Гу, 1 Н), 8,08 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,22 (І, У-8,08 Гц, 1 Н), 6,80 (а, У-4,04 Гц, 1 Н), 6,57 (5, 1 Н), 3,90-3,96 (т, 2 Н), 3,07 (дай, 9У-10,11, 6,06, 4,04 Гц, 1 Н), 2,90,2,94 (т, 1 Н), 2,38-2,45 (т 1Н), 1,24 (й, 2-4,04 Гц, ЗН).

Приклад 61 61-А. (5)-5-Метил-трет-бутиловий ефір 4-оксо-3,4,5,7-тетрагідро-піроло!3,4-д|піримідин-6б- карбонової кислоти.

НМ со

М о-4-

До суспензії Ман (9,72 г, 243 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі) в толуолі (100 мл) при 0 С додають етиловий ефір етоксикарбоніламінооцтової кислоти (38 г, 187 ммолей). Реакційну суміш перемішують впродовж 5 год. при такій же температурі. Потім додають етиловий ефір бут-2-енової кислоти (25,6 г, 224 ммоля) та реакційній суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж ще 2 год. Додають етанол (30 мл) та потім реакційну суміш випарюють. Неочищений 1 -трет-бутил-3-етил-2- метил-4-оксопіролідин-1,3-дикарбоксилат розчиняють в ЕН (1500 мл), потім додають формамідинацетат (343 г, 1189 ммолей), потім етоксид натрію (47,2 г, 694 ммоля). Реакційну суміш перемішують при 90 "С впродовж 8 год. Потім розчинник видаляють та до неочищеної речовини додають насичений розчин МНАСІ (200 мл), потім ДХМ (1 л). Водний шар 2 рази екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні речовини сушать та випарюють. Неочищений продукт очищують за допомогою КФХ (від ДХМ/Меон 100:0 до 90:10) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 252,2 (М-и1). 61-8. Трет-бутиловий ефір («(ж)-4-(1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-5, 7-дигідропіролоЇ3,4-4|піримідин-6б- карбонової кислоти. (6)

СО

М. 2 М

Н

М

-о х

До розчину трет-бутилового ефіру 5-метил-4-оксо-3,4,5,7-тетрагідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-6- карбонової кислоти (1 г, 3,98 ммоля) в ацетонітрилі (40 мл) додають РУВОР (2,69 г, 5,17 ммоля), потім

ДБУ (1,200 мл, 7,96 ммоля). Через 20 хвил. додають 5-гідроксиіїндол (1,060 г, 7,96 ммоля). Реакційну суміш перемішують при КТ впродовж ночі. Потім реакційну суміш випарюють, неочищений продукт вводять в колонку з силікагелем та елююють сумішшю гептан/етилацетат (від 100:0 до 60:40) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 367,05 (М.н1). 61-С. (5)-5-Метил-трет-бутиловий ефір 4-11-(З-трифторметилфеніл-карбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|- 5,7-дигідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-6-карбонової кислоти.

ЕС

Ге) ав;

МО М

М оту )-о х

До розчину трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-о-метил-5,7-дигідропіроло|3,4-4|піримідин- б-карбонової кислоти (400 мг, 1,092 ммоля) в ТГФф (10 мл) при 0 "С додають гідрид натрію (74,2 мг, 1,856 ммоля, 6095 в мінеральному маслі). Через 10 хвил. додають 1-ізоціанато-3- трифторметилбензол (0,314 мл, 2,183 ммоля) та реакційній суміші дають нагрітися до КТ. Через 2 год. додають насичений розчин МНеСІ у воді (5 мл). Органічні речовини екстрагують за допомогою ЕЮАс (х3), сушать та випарюють та отримують неочищений 5-метил-трет-бутиловий ефір 4-(1-(3- трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5, 7-дигідропіроло|Ї3,4-4|піримідин-б-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 554,9 (М-Н1) 61-0.. (3-Трифторметилфеніл)-амід (ж)-5-(5-метил-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Че Езб вав;

Мо М

М Хм

Н (6) Н

До розчину 5-метил-трет-бутилового ефіру 4-(1-(З-трифторметил-фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси|-5,7-дигідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-6-карбонової кислоти в ДХМ (20 мл), при 0 "С додають ТФК (20 мл, 134 ммоля). Через 30 хвил. реакційну суміш нагрівають до КТ. Потім реакційну суміш випарюють та неочищений продукт розчиняють в ЕІОАс. До вільної основи аміну додають декілька крапель МНАОН та потім суміш випарюють. Неочищений продукт вводять в колонку з силікагелем та елююють сумішшю ДХМ /Меон/лМмнНаОНн (від 100:0:0 до 93:6:1) та отримують рацемічний (3- трифторметилфеніл)-амід 5-(5-метил-б, 7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/л 454,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меорб) б част./млн 8,50 (5, 1 Н), 8,33 (5, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (Ббг. 5., 2 Н) 7,57 (5, 1 Н), 7,42 (Бг. 5., 2 Н) 7,12 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 3-3,03 Гц, 1 Н), 4,70 (Бг. 5., 1 Н), 4,10-4,22 (т, 2 Н), 1,60 (й, 9У-6,57 Гц, З Н). Потім рацемат розділяють за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка ІА; 40 95 гептан, 60 95 етанол) та отримують відповідні енантіомери 0-1 та 0-2. 61-0-1. (4)-(3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(5-метил-б, 7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ві-6,09 хвил.; МС (ІЕР) т/2 454,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,48 (5, 1 Н), 8,30 (а, 3-9,09 Гц, 1 Н), 8,03 (5, 1 Н), 7,687 (й, 9-3,54 Гц, 2 Н), 7,52 (І, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 7,38 (й, 9-2,27 Гц, 2 Н), 7,07 (да, У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,67 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,66 (4, 9У-6,57 Гц, 1 Н), 4,12-4,22 (т, 2 Н), 1,56 (а, 9У-6,57 Гц, З Н). 61-0-2. (-)-(3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(5-метил-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ве7,71 хвил.; МС (ЕР) т/2 454,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, меОоб) б част./млн 8,47 (а, 9-1,77 Гц, 1

Н), 8,28 (ад, 9У-9,09, 1,77 Гц, 1 Н), 8,02 (5, 1 Н), 7,85 (ай, У-3,66, 2,40 Гц, 2 Н), 7,49 (І, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,36 (й, 9-2,02 Гу, 1 Н), 7,38 (а, 9У-8,59 Гц, 1 Н), 7,06 (да, 9У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,65 (а, 9У-2,53 Гц, 1 Н), 4,63 (а, 9-6,06 Гц, 1 Н), 4,15 - 4,23 (т, 1 Н), 4,05 -4,12 (т, 1 Н), 1,55 (й, 9-6,57 Гу, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 61-Е. (2-Фтор-5-трифторметилфеніл)-амід /(ж5)-5-метил-6б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Че Езб вав;

М. М

М Хм

Н о н Е

МС (ЕР) т/2 472,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б част./млн 8,49 (5, 1 Н), 8,29 (а, 9У-8,84 Гу, 1

Н), 8,17 (а, 9У-6,82 Гу, 1 Н), 7,89 (а, 9У-3,79 Гу, 1 Н), 7,57 (аа, У-8,72, 1,39 Гц, 1 Н), 7,29 - 7,45(т,2 Н), 7,10 (да, У-8,84, 2,02 Гц, 1 Н), 6,73 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 4,68 (а, У-6,48 Гу, 1 Н), 4,20 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н), 4,06 - 4,15 (т, 1 Н), 1,58 (а, У-6,82 Гц, З Н).

Приклад 62 6б2-А. (5-Трет-бутил-2Н-піразол-З-іл)у-амід (ж)-5-метил-б,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. є й; ! їх

М Х-м Н

Н ІФ) Н

До розчину трет-бутил-4-(1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-5Н-піролої|3,4-4|Іпіримідин-6(7Н)-карбоксилату (150 мг, 0,409 ммоля) в ДМФ (4 мл) при КТ додають ди(1 Н-імідазол-1-іл)метанон (86 мг, 0,532 ммоля), потім ТЕА (0,34 мл, 2,46 ммоля). Через З год. при кімнатній температурі додають 5-трет-бутил-1Н- піразол-3-амін (342 мг, 2,46 ммоля) та реакційну суміш перемішують при КТ впродовж 48 год. Потім додають 1 н. розчин НСІ у воді (2 мл) та ЕЮАс (5 мл). Шари розділяють та водний шар 3 рази екстрагують за допомогою ЕІОАс. Органічні речовини сушать та випарюють. При 0" С додають ДХМ (4 мл) та ТФК (10 мл, 130 ммолей) та реакційній суміші дають нагріватися до КТ впродовж 1 год. В цей момент реакція закінчується. ТФК/ДХМ випарюють та потім продукт переносять в ЕЮАс (100 мл).

Додають МНАОН (20 мл) та потім воду. Органічні речовини відділяють та водний шар екстрагують за допомогою ЕЮОАс (2 рази). Органічні речовини сушать та випарюють. Неочищений продукт вводять в колонку з силікагелем (ІЗСО) та елююють сумішшю ДХМ/Меон/лмнаон (від 100:0:0 до 93:6:1) та виділяють (5-трет-бутил-2Н-піразол-3-іл)-амід 5-метил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 432,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,50 (5, 1

Н), 8,33 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 7,89 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1

НІ, 6,71 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,37 (5, 1 Н), 4,71 (а, 9-6,57 Гц, 1 Н), 4,10-4,22 (т, 2 Н), 1,60 (а, 9У-6,82 Гц, З

Н) 1,37 (5, 9 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 6б2-8. (5-Трифторметил-2Н-піразол-З3-іл)-амід (ж5)-5-метил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Е Ї Е вав; їх

М Х-м Н

Н ІФ) Н

МС (ЕР) т/2 444,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б част./млн 8,50 (5, 1 Н), 8,41 (а, 9-9,09 Гц, 1

Н), 7,88 (9, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,14 (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 9-3,79 Гц, 2

НІ, 4,71 (а, 9У-6,32 Гц, 1 Н), 4,22 (а, 9-1,77 Гц, 1 Н), 4,16 (а, 9У-1,26 Гц, 1 Н), 1,60 (а, 9У-6,82 Гц, З Н).

Приклад 63 63-А. (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(б-метил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. ще ЕС вав;

М. 2 М

М Хм

М о нн 5-(6,7-Дигідро-5Н-піроло|З3,4-4|піримідин-4-ілокси)-М-(3-«"трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід (140 мг, 0,320 ммоля) суспендують в 1,2-дихлоретані (5 мл) та додають формальдегід (50 мкл, 0,672 ммоля) та оцтову кислоту (36 мкл, 0,629 ммоля) та триацетоксиборогідрид натрію (139 мг, 0,656 ммоля) та суміш нагрівають при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджують до КТ, розбавляють водою, сольовим розчином та за допомогою ДХМ. Органічну фазу відділяють, сушать та концентрують та отримують масло, яке очищують за допомогою КФХ (0-10 95 МНз/Меон:дхМм) та отримують (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6б-метил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. МС (ЕР) т/ 454,95 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,27 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 -8,13 (т, 2 Н), 7,96 (5, 1 Н), 7,65 (І, У-8,08 Гц, 1 Н), 7,48 - 7,51 (т, 2 Н), 7,15 (да, У-8,97, 2,40 Гу, 1 Н), 6,80 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 3,91 (5, 4 Н), 2,52 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

МС (ЕР)

Структура/хімічна назва І"Н ЯМР (400 МГц) т/2

МАН

Ме о гас

ТЙ Іф; (ДМСО-ав) 6 част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,56

М. 2 М (5, 1 Н), 8,27 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 - р 8,13 (т, 2 Н), 7,96 (в, 1 Н), 7,65 (5,1 Н), 63-В М о нн 7,48 - 7,52 (т, 2 Н), 7,15 (да, У-8,84, 2,27 468.9 у; Гу, 1 Н), 6,80 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 3,92 - " 3,96 (т, 4 Н) 2,75 (да, У-7,33 Гц, 2 Н), 1,07 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- |--1,14 (і, 9-7,07 Гц, З Н) етил-б,7-дигідро-5Н-піроло!їЇ3,4- 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Че гас вав;

М. Ж М (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,56

М (5, 1 Н), 8,27 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 -

М М 8,13 (т, 2 Н), 7,96 - 7,99 (т, 1 Н), 7,62 - 63-С /- Он 7,67 (т, 1 Н), 7,48 - 7,52 (т, 2 Н), 7,15 483,0 (ад, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 6,680 (а, 9-3,79 (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- Гу, 1 Н), 3,98 (а, 9У-13,14 Гц, 4 Н), 2,83 (в, ізопропіл-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- | 1 М)» 1,07 - 1,14 (4, 9У-6,32 Гц, 6 Н). 9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Е

Е Е г щі Х Е (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,56 (5, 1 Н), 8,27

М ру М (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 7,91 (5, 1Н) 7,55-7,55 (т, 1 Н), 7,40 - 7,55 63-0 М ря (т, 2 Н), 7,14 (да, У-8,97,2,40 ГЦ, 1 Н), 472,0 х о нн 6,79 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,90 (5, 4 Н), 2,52 (2-фтор-З-трифторметил-феніл)- (5, З Н). амід 5-(6-метил-б, 7-дигідро-5Н- піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

М (в); й се ІФ; я (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,28 (5, 1 Н), 8,56

М. Ж М |8; (5, 1 Н), 8,30 (5, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,79 Гц, 1 р М НІ, 7,47 (0, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,15 (аа, 63-Е М о й у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,76 (а, 9-3,79Гц,1 | 433,1 і: Н), 6,68 (5, 1 Н), 3,90 (а, 9-1,52 Гц, 4 Н), (б-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 5- |2,52 (5, З Н), 1,34 (5, 9 Н). (б-метил-б, 7-дигідро-5Н-піролої|3,4- а9|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти где щі х (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,28 (бБг. 5., 1 Н),

СХ М й о 8,56 (5, 1 Н), 8,29 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,27 ГЦ, 1 Н),

М р 7,15 (да, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,77 (й, 63-Е о н 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 3,96 - 4,04 5ОЗ 1 (т, 4 Н), 3,89 (й, 9У-11,56, 3,44 ГЦ, 2 Н), " (У 3,36 (14, 9У-11,31, 1,89 Гц, 2 Н), 2,71 (5,1 " І І Н), 1,85 (9, 9-1,26 Гц, 2 Н), 1,48 (а, 9У-4,04 (5-трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5- Гц, 2 Н), 1,34 (5, 9 Н).

Іб-«тетрагідропіран-4-іл)-6,7-дигідро-

БН-піроло!|3,4-4|піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти

Е ге г й; Е (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,52 (5, 1 Н), 8,31 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,01 (т, 1 Н), 7,93 (й, в М 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,57 (5, 1 Н), 7,34 - 7,50

М рак (т, 2 Н), 7,13 (да, У-8,97,2,40 ГЦ, 1 Н), 63-а о нн 6,76 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 4,02 (а, 9-17 43 558,0 ро Гц, 4 Н), 3,84 - 3,96 (т, 1 Н), 3,71 - 3,81 (т, З Н), 3,64 - 3,71 (т, 2 Н), 3,53 - 3,64 97 (т, 2 Н), 3,33 - 3,53 (т, 1 Н). (2-фтор-З-трифторметил-феніл)- амід 5-(6-1,4-діоксинан-2-ілметил-

6,7-дигідро-5Н- піроло|3,44|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

М й; (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,13 (5, 1 Н), ї а 10,57 (5, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9У-8,84

М. М МН гц н),8,17 (Бк. 5., 1 НУ, 7,44 (а, 952,53 рак М Гу, 1 Н), 7,11 (аа, У-8,84,2,27 ГЦ, 1 Н), 63-Н М о нн 6,71 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,29 (бБг. 5., 1 Н), 4441 у; 3,92 (а, 9-1,52 Гц, 4 Н), 2,75 (ад, У-7,07 Гц, 2 Н),1,41(5,3Н),1,11 4, 9-7,20 Гц, З Н), (5-(1-метилциклопропіл)-1Н-піразол-| 0,86 - 1,03 (т, 2 Н), 0,78 (т, 2 Н)

З-іл|-амід 5-(6-етил-6,7-дигідро-5Н піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

М й; (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,13 (бБг. 5., 1 Н), ї В 10,57 (5, 1 Н), 8,55 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9У-8,84

М. М МН гц ну, 8,17 (9, 923,28 ГЦ, 1 Н), 7,44 (а, ря М 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,11 (да, У-8,84, 2,53 Гц, 1 63-Ї М о нн НІ, 6,71 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,29 (5,1 Н), 458,1 /- 3,83 - 4,08 (т, 4 Н), 2,68 - 2,93 (т, 1 Н), 1,41 (5, З Н), 1,12 (а, У-6,32 Гц, 6 Н), 0,88 (5-(1-метилциклопропіл)-1Н-піразол-|-- 0,97 (т, 2 Н), 0,63 - 0,80 (т, 2 Н)

З-іл|-амід 5-(6-ізопропіл-б, 7-дигідро-

БН-піроло!|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти ще)

ТЙ - х (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,13 (бБг. 5., 1 Н),

М. я М 7СМно 110,57 (Бк. 8., 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,30 (т, 1 жд Н), 8,16 (т, 1 Н), 7,44 (т, 1 Н), 7,12 (т, 1 63-У М Хм Н), 6,70 (т, 1 Н), 6,29 (5, 1 Н), 3,90 (в, 4 430,1 х о н Н), 2,55 (5, З Н), 1,40 (5,3 Н), 0,92 (т, 2

І5-(1-метилциклопропіл)-1 Н-піразол- Н), 0,78 (т, 2 Н)

З-іл|-амід 5-(6-метил-б, 7-дигідро-5Н- піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

Приклад 64 6б4-А.. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-І(6-(2-гідроксиетил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Че гас вва;

М.О 22 У у (в) Н он 5-(6,7-Дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-М-(3-(трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід (125,9 мг, 0,287 ммоля) розчиняють в ДМФ (5 мл) та додають ТЕА (80 мкл, 0,577 ммоля), потім 2-брометанол (80 мкл, 1,133 ммоля). Розчин перемішують при КТ впродовж ночі. Потім реакційну суміш концентрують та абсорбують на силікагелі та очищують за допомогою КФХ (0-10 9, 96 МНа. в Меон:ДХМ) та отримують 5-(6-(2-гідроксиетил)-6,7-дигідро-5Н-піроло!3,4-4|піримідин-4- ілокси)-М-(3-(трифторметил)феніл)-1Н-індол-1-карбоксамід. МС (ІЕР) т/2 484,0 (Ма1); "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО- ав) 6 част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,27 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 - 8,14 (т, 2 Н), 7,97 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н), 7,65 (І, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,48 - 7,52 (т, 2 Н), 7,15 (ад, 9-8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 4,57 (І, 9-5,56 Гц, 1 Н), 3,98 - 4,03 (т, 4 Н) 3,58 (ад, У-6,06 Гц, 2 Н), 2,82 (ї, 9-6,06 Гц, 2

Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

МС (ЕР)

Структура/хімічна назва ІН ЯМР (400 МГц) т/2

МАН ср вк М вх (меоб) 5 част./млн 10,27 (5, 1 Н), 8,56

СЕа (5, 1 Н), 8,24 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,09 (а,

М Хм 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,94 (5, 1 Н), 7,70 (5, 1 о н Е Н), 7,49 (а, 9-2,02 Гц, 2 Н), 7,15 (аа, 64-В / 9-9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 6,81 (а, 9-3,79 Гц, 502,0

ОН 1 Н), 4,56 (Її, У-5,43 Гц, 1 Н), 3,90 - 4,08

І І (т, 4 Н), 3,58 (4, У-5,89 Гц, 2 Н), 2,82 (ї, (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5- уЧ-6,06 Гц, 2 Н)

Іб-(2-гідроксиетил)-6, 7-дигідро-5Н- піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти

М. ,0 тй дз Х (ДМСО-дв) 6 част./млн 9,95 (5, 1 Н), ці р М 7 о 8,36 (5, 1 Н), 8,27 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,03 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,36 (й, 9-2,53

М рда Гц, 1 Н), 7,07 (аа, У-8,97, 2,40 ГЦ, 1 Н), ба-с / о нн 6,66 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 6,61 (5,1 Н), 463 4 3,95 - 3,98 (т, 2 Н), 3,90 (І, 9-2,27 Гц, 2 "

Н), 3,60 (ад, 9-5,56 Гц, 2 Н), 3,42 - 3,46 он (т, 1 Н), 2,82 (Ї, 9У-5,81 Гц, 2 Н), 1,21 - (о-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 5-І6- 11,27 (т, 9 Н) (2-гідроксиетил)-6, 7-дигідро-5ІН- піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти

Є й;

МіО 2 М т о (ДМСО-ав) 6 част./млн 8,55 (5, 1 Н),

Х- М 8,46 (а, У-8,59 Гц, 1 Н), 8,11 (а, 9У-3,54

М о! їх Гу, 1 Н), 7,38 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,04 64-о / (да, 9-9,09, 2,53 Гц, 1 Н), 6,63 (5,1 Н), 477 6,59 (Бу. 5., 1 Н), 3,96 (5, 4 Н), 3,50 (ї, ' (о) 9-5,81 Гц, 2 Н), 3,26 (5, З Н), 2,89 (ї, / 3-5,68 Гц, 2 Н), 1,31 - 1,36 (т, 9 Н) (б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-І(6- (2-метоксиетил)-6, 7-дигідро-5Н- піроло|З 44|піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти

М. о є Іф; А (ДМСО- ов) б част./млн 10,57 (бг. 5., 1

М. ж М МН Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,28 (й, 9У-8,59 Гц, 1 р ш- Н), 8,15 (5, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,27 Гц, 1

М о її НУ, 7,11 (да, 9У-9,09, 2,53 Гц, 1 Н), 6,68 6б4-Е (5, 1 Н), 6,29 (рі. 5.,1 Н), 4,00 (5,4 Н), 460,1 / 3,58 (4, У9-5,56 Гц, 2 Н), 2,78-2,80 (т, 2

ОН Н), 1,41 (5, З Н), 0,93 (т, 2 Н), 0,78 (т,

І5-(1-метилциклопропіл)-1 Н-піразол-3- 2 В) іл|-амід 5-(6-(2-гідроксиетил)-б, 7- дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

Приклад 65 65-А.. 14-1-(3-Трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,7-дигідропіроло|З3,4-4|піримідин- б-іл)у-оцтова кислота. ще що; вав;

МОЖ у

В, о й огтон 5-(6,7-Дигідро-5Н-піроло|З3,4-4|піримідин-4-ілокси)-М-(3-«"трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід (121,9 мг, 0,277 ммоля) розчиняють в ДМФ (5 мл) та додають ТЕА (200 мкл, 1,435 ммоля), потім трет-бутилбромацетат (101 мкл, 0,693 ммоля). Розчин перемішують при КТ впродовж ночі.

Реакційну суміш концентрують та потім розбавляють за допомогою ДХМ (10 мл) та охолоджують до 0 "б. Потім додають ТФК (5 мл) та баню з льодом видаляють та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують, підлужують гідроксидом амонію та розбавляють етилацетатом. Потім розчин обробляють за допомогою 1 н. НСІ. Етилацетат видаляють, сушать та концентрують та отримують залишок. Залишок розчиняють в ДМСО та очищують за допомогою ВЕРХ (С18; 200-100 95 АЦН/Н:О З додаванням 0,1 95 тФКк та отримують 14-(1-(3- трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5, 7-дигідропіролої|3,4-д|піримідин-б-ілу-оцтову кислоту. МС (ІЕР) т/2 498,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 8,50 (5, 1 Н), 8,32 (а, 9-8,84

Гу, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,88 - 7,95 (т, 2 Н), 7,57 (1, 97,96 Гу, 1 Н), 7,40 - 7,45 (т, 2 Н), 7,12 (аа, 2-9,09, 2,02 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,19 (а, 9У-9,35 Гц, 4 Н), 3,43 (5, 2Н).

Приклад 66 66-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-карбамоїлметил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Че ЕС вав;

Мі 22 у у о Н 9) МН, 5-(6,7-Дигідро-5Н-піроло|З3,4-4|піримідин-4-ілокси)-М-(3-«"трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід (217 мг, 0,494 ммоля) розчиняють в ДМФ (5 мл) та додають ТЕА (160 мкл, 1,15 ммоля), потім 2-бромацетамід (250 мг, 1,81 ммоля). Розчин перемішують при КТ впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрують та залишок абсорбують на силікагелі та очищують за допомогою КФХ (0-10 95, 95 МНа в МеонН:ДХМ) та отримують (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-карбамоїлметил-б, 7-дигідро-

БН-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/» 497,9 (М--1); "Н ЯМР (400

МГу, Меоб) 5 част./млн 10,38 (бг. 5., 1 Н), 8,58 (5, 1 Н), 8,27 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,09 -8,13 (т, 2 Н), 7,96 (в, 1 Н), 7,65 (І, У-8,08 Гу, 1 Н), 7,48 - 7,51 (т, 2 Н), 7,38 (Буг. 5., 1 Н), 7,09 - 7,17 (т, 2 Н), 6,80 (а, 9-3,03 Гу, 1 Н), 4,12 (аа, 9-10,61, 2,02 Гу, 4 Н), 3,38 (5,2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

ЩЕ і МС (ЕР)

СТ стюяенинянях | няжеоюмо 1

Е ге

Ге)

Тй т Іф; й (ДМСО-ав) б част./млн 10,27 (5, 1 Н),

М. М 8,58 (5,1 Н), 8,27 (5, 1 Н), 8,09 (а,

ХМ 93,79 Гу, 1 Н), 7,96 (5, 1 Н), 7,66 (Бг. 66-В М о її 5.,1 Н), 7,44 - 7,52 (т, 1 Н), 7,14 (да, 515,1 3-8,84, 2,53 Гц, З Н), 6,79 (а, 9У-3,28 о-і Гц, 1 Н), 4,11 (аа, 9У-8,34, 2,02 Гц, 4

МН, Н), 3,34 - 3,43 (т, 2 Н) (2-фтор-З-трифторметил-феніл)-амід 5-(6-карбамоїл-метил-6б,7-дигідро-5Н-

оре ог 1-карбонової кислоти (в) Ї й

ССО

! (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,27 (5, 1 Н),

М М 8,58 (5, 1 Н), 8,26 (5, 1 Н), 8,09 (а,

М ря У-3,79 Гц, 1 Н), 7,95 (5, 1 Н), 7,67 (бБг. о нн 5., 1 Н), 7,48 (перекривання, п, 2 Н) 66-С В; 7,13 (аа, 9-9,09, 2,53 Гц, 1 Н), 6,80 (а, 529,0 9) 3-3,79 Гц, 1 Н), 4,09 (аа, 9У-7,45, 1,89

ИН ГЦ, 4 Н), 3,40 (5, 2 Н), 2,63 (а, 9-4,55

Гц, З Н) (2-фтор-З-трифторметил-феніл)-амід 5-(б-метил-карбамоїлметил-б, 7- дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (в)

Є У ва ІФ; ря (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,28 (5, 1 Н),

М І 8,57 (5, 1 Н), 8,30 (5, 1 Н), 8,17 (й,

М М уУ-3,79 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,53 Гц, 1 -/ Он НУ, 7,15 (ад, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,77 4761 о (а, 9У-3,79 Гу, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 4,09 - "

МН 4,15 (т, 4 Н), 3,38 (5, 2 Н), 1,34 (5,9 2 Н (б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- карбамоїлметил-б, 7-дигідро-5іНн- піроло|З 44|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти фі ці ро М 7 о (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,11 (5, 1 Н), с 8,54 (5, 1 Н), 8,43 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н),

М ря 8,19 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,44 - 7,51 о нН (т, 1 Н), 7,22 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 66-Е -/ Н), 6,81 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,76 (5, 1 490,4 о Н), 4,21 (1, 9-2,15 Гц, 2 Н), 4,14 (ї,

Й 22,27 ГЦ, 2 Н), 3,48 (5,2 Н), 2,77 - 2,81 (т, З Н), 1,42 (5, 9 Н) (б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- метилкарбамоїл-метил-б, 7-дигідро-

БН-піроло!|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

Приклад 67 67-А. Метиловий ефір 4-(4-фтор-1-(4-фтор-З-трифторметилфеніл-карбамоїл)-2-метил-1Н-індол-5- ілокси|-піридин-2-карбонової кислоти.

Е

! В З

Х-м о о о нн 1 М розчин ГІНМОЗ5 в ТГФ (4,33 мл, 4,33 ммоля) при -78 "С додають до розчину метил-4-(4-фтор- 2-метил-1Н-індол-5-ілокси)піколінату (1 г, 3,33 ммоля) в ТГФ (50 мл). Через 10 хвил. додають 1-фтор- 4-ізоціанато-2-(трифторметил)бензол (0,569 мл, 4,00 ммоля). Через 40 хвил. додають насичений водний розчин МНАСІ та ЕІОАс. Водний шар додатково екстрагують за допомогою ЕАс (200 мл).

Об'єднані органічні фази промивають сольовим розчином (40 мл), сушать над Ма»бО4 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою КФХ (3595-9090 ЕЮАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 505,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 11,02 (5, 1 Н), 8,61 (й, 9-5,56 Гу, 1 Н), 8,13 (аа, У-6,32, 2,53 Гц, 1 Н), 7,96 (бБг. 5., 1 Н), 7,60 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 7,60 (І, У-9,73 Гу, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,20 - 7,26 (т, 2Н), 6,67 (5, 1 Н), 3,84 (5, З Н), 2,59 (5, З

Н). 67-В. (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(2-гідроксиметил-піридин-4-ілокси)-2- метиліндол-1-карбонової кислоти.

Е т З

М он о н

Метиловий ефір 4-(4-фтор-1-(4-фтор-3-трифторметилфенілкарбамоїл)-2-метил-1 Н-індол-5-ілокси|- піридин-2-карбонової кислоти (450 мг, 0,890 ммоля) поміщають в ТГФф (10 мл) та охолоджують до 0 "с.

Додають 1 М розчин ОІВАГ-Н (діїізобутилалюмінійгідрид) в гексанах (2,67 мл, 2,67 ммоля). Реакційну суміш перемішують при 0 "С впродовж 40 хвил. Потім реакційній суміші дають нагрітися до КТ. Ще через 45 хвил. РХ все же виявляє проміжний альдегід, тому додають ще 1 мл 1 М ОІВАГ-Н в гексанах.

Через 1 год. для закінчення реакції додають ще З мл МеонН та МавВна (0,14 г, 3,70 ммоля). Реакційну суміш перемішують впродовж 10 хвил. та потім розбавляють за допомогою ЕОАс та НО та перемішують з 10 г тартрату натрію-калію впродовж 1 год. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Ма»25О4 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою КФХ (50 965-100 95 ЕІОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 477,9 (М-е1); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) б част./млн 11,01 (5, 1 Н), 8,36 (й, У-5,56 Гц, 1 Н), 8,13 (аа, 9У-6,57, 2,53 Гу, 1 Н), 7,94 - 7,98 (т, 1 Н), 7,56 - 7,62 (т, 2 Н), 7,14 - 7,19 (т, 1 Н), 6,89 (а, 9У-2,53 Гц, 1 Н), 6,85 (да, 9У-5,56, 2,53 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 5,37 (І, У-5,68 Гц, 1 Н), 4,49 (а, 9-5,81 Гц, 2 Н), 2,59 (5, З Н). 67-60. 4-(4-Фтор-1-(4-фтор-3-трифторметилфенілкарбамоїл)-2-метил-1 Н-індол-5-ілокси|-піридин-2- ілметиловий ефір метансульфонової кислоти.

Е

В З

М

ОМ5 о нн (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід /4-фтор-5-(2-гідроксиметилпіридин-4-ілокси)-2-метиліндол-1- карбонової кислоти (370 мг, 0,775 ммоля) поміщають в дихлорметан (10 мл) та додають метансульфонілхлорид (0,15 мл, 1,92 ммоля) та ТЕА (0,4 мл, 2,87 ммоля). Реакційну суміш перемішують при КТ впродовж 20 хвил. та потім розбавляють дихлорметаном та насиченим водним розчином МНАСІ. Водний шар додатково екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином та сушать над Маг5О4, фільтрують та концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 555,8 (М--1) 67-00. (4-Фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-циклопропіламінометил-піридин-4-ілокси)-4-фтор-2- метиліндол-1-карбонової кислоти.

Е

! В З

М

Х о нн 4-(4-Фтор-1-(4-фтор-З-трифторметилфенілкарбамоїл)-2-метил-1 Н-індол-5-ілокси|-піридин-2- ілметиловий ефір метансульфонової кислоти (80 мг, 0,144 ммоля) поміщають в ТГФ (2 мл) та додають циклопропіламін (0,030 мл, 0,432 ммоля) та реакційну суміш перемішують при 40 "С впродовж 18 год.

Потім додають ДМФ (0,2 мл) та температуру реакційної суміші підвищують до 50 "С. Ще через 4 год. за даними аналізу за допомогою РХМС реакція закінчується. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕЮАсС та НгО. Водний шар промивають за допомогою ЕОАс (3х50 мл). Потім органічні шари промивають сольовим розчином та сушать над Маг505, фільтрують та концентрують у вакуумі.

Залишок очищують за допомогою КФХ (0-7 96 МеонН з додаванням 595 МНз в ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 516,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 8,34 (й, 9-5,81 Гц, 1 Н), 8,06 (ад, У-6,06, 2,53 Гц, 1 Н), 7,85 - 7,98 (т, 1 Н), 7,53 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 7,38 (Її, 9У-9,60 Гц, 1 Н), 7,06 (1, 9У-8,21 Гц, 1 Н), 6,98 (а, 9У-2,27 Гц, 1 Н), 6,81 (д4, 9У-5,81, 2,27 Гц, 1 Н), 6,53 (5, 1 Н), 3,85 (5,2 Н), 2,61 (5, З Н), 2,11 (ааа, У-7,01, 3,35, 3,03 Гц, 1 Н), 0,34 - 0,49 (т, 4 Н).

Приклад 68 68-А. 5-(6-Бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-2,3-дигідро-1 Н-індол.

ССО

Н

О0-

Триетилсилан (4 мл, 24,7 ммоля) та ТФК (6 мл) додають до 5-(6-бензилоксиметилпіримідин-4- ілокси)-1Н-індолу (0,22 г, 0,682 ммоля) в 6 мл ацетонітрилу та перемішують при КТ впродовж ночі.

Реакційну суміш концентрують та отримують масло, яке розчиняють в ЕАс та промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють, сушать та концентрують та отримують неочищений 5-(6-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-2,3-дигідро-1Н-індол. МС (ЕР) т/2 334,2 (М-А1). 68-88. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6б-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-2,3-дигідроіндол- 1- карбонової кислоти.

У р р ой 5-(6-Бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-2,3-дигідро-1Н-індол (0,17 г, 0,509 ммоля) розчиняють в

ТГФ (3 мл) та охолоджують до 0 "С та додають 1-ізоціанато-З-трифторметилбензол (80 мкл, 0,571 ммоля) та реакційну суміш нагрівають до КТ впродовж ночі. Реакційну суміш концентрують та отримують масло та його абсорбують на силікагелі та очищують за допомогою КФХ (0-50 95

ЕЮАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 521,1 (М--1). 68-60. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ї щи М ще

Х-м

ОН о нн (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-2,3-дигідроіндол- 1- карбонової кислоти (4,11 г, 7,90 ммоля) розчиняють в ТФК (100 мл) та нагрівають при 60 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджують до КТ та піддають розподіленню між етилацетатом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють, сушать та концентрують та залишок абсорбують на силікагелі та очищують за допомогою КФХ (0-100 95 етилацетат:гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 431,1 (М--1). 68-0. 6-(1-(3-Трифторметилфенілкарбамоїл)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4- ілметиловий ефір метансульфонової кислоти. що М сх о М-м о-2 о нн зле в) (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти (0,1001, 0,232 ммоля) розчиняють в ТГФ (6 мл) та додають ТЕА (0,18 мл, 1,29 ммоля), потім метансульфонілхлорид (0,028 мл, 0,361 ммоля). Розчин перемішують впродовж 15 хвил. та потім піддають розподіленню між етилацетатом та насиченим водним розчином хлориду натрію. Шари розділяють та органічний шар додатково промивають водою. Потім органічний шар відділяють, сушать та концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 510,0 (т--1). 68-Е. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6б-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-2,3-дигідроіндол-1- карбонової кислоти.

Су

ФО о

Х-к ін о нн 6-(1-(3-Трифторметилфенілкарбамоїл)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти (0,1331 г, 0,261 ммоля) в 10 мл ТГФ додають до 40 95 розчину метиламіну у воді (0,4 мл, 4,58 ммоля) та перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі.

Реакційну суміш розбавляють етилацетатом та промивають водою. Органічний шар відділяють, сушать та концентрують та отримують масло, яке розчиняють в ефірі, охолоджують до 0 "С та обробляють за допомогою 0,3 мл 1 н. НСІ в ефірі та отримують сіль з НСЇІ (З-трифторметилфеніл)- аміду 5-(6б-метиламіно-метилпіримідин-4-ілокси)-2,3-дигідроїндол-1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 444,1 (т-а1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 9,26 (Бг. 5., 1 Н), 8,93 (5, 1 Н), 8,85 (5, 1 Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9У-8,84 Гц, 2 Н), 7,54 (І, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 7,36 (й, 9У-7,58 Гц, 1 Н), 7,21 (5, 1 Н), 7,11 (й, у-2,53 Гц, 1 Н), 6,98 (да, 9У-8,72, 2,40 Гц, 1 Н), 4,31 (Бг. 5., 2 Н) 4,23 (І, 9У-8,59 Гц, 2 Н), 3,23 (І, У-8,46 Гц, 2 Н), 2,64 (Брі. 5., З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. с. МС (ЕР)

СТ освуюеннненннх 00|00няесюмо р (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,93

М. ,0 (5, 1 Н), 8,85 (5, 1 Н), 8,05 (5, 7 ІФ, 1 н), 7,88 - 7,96 (т, 2 Н), 7,54

М. 2 М СЕ (і, У-8,08 Гц, 1 Н), 7,31 - 7,38 ре З (т, 2 Н), 7,11 (а, 9-1,77 Гц, 1

Н), 6,99 (ад, 9У-8,72, 2,15 Гц, 1 бВ-Е І оп Н), 447 (бе. 8., 2 Н) 4,23 (1, 500,0 3-8,59 Гц, 2 Н), 3,86 (бБг. 5., З (З-трифторметилфеніл)-амідгідрохлорид 5-(6- Н) 3,78 (а, 95,05 Гц, 1 Н), морфолін-4-ілметилпіримідин-4-ілокси)-2,3- | 9,931 - 3,40 (т, 2 Н), 3,24 (т, 4 дигідроіндол-1-карбонової кислоти Н) (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,93

М. ,0 (5, 1 Н), 8,82 (5, 1 Н), 8,15 (рі. "ще ІФ; 8., 2 Н), 8,05 (в, 1 Н), 7,88 -

М. М С 7,95 (т, 2 Н), 7,54 (І, 9-7,96 у З Гц, 1 Н), 7,36 (а, У-8,08 Гц, 1 68-а МН о! й Н), 7,18 (5,1 Н), 7,10 (а, 430,0 2 3-2,53 Гц, 1 Н), 6,97 (аа, (З-трифторметилфеніл) -амідгідрохлорид 5-(6-| 9У-8,59, 2,53 Гц, 1 Н), 4,15 - амінометил-піримідин-4-ілокси)-2,3-дигідро- | 4,26 (т, 4 Н), 3,23 (Її, 9-8,59 індол-1-карбонової кислоти Гц, 2 Н).

М Ге) (ДМСО-дв) б част./млн 9,45

Се ІФ, (ВГ. 8., 1 Н), 8,93 (в, 1 Н), 8,86

М. 2 М С (а, 9У-1,01 Гу, 1 Н), 8,05 (5, 1

ХМ з ІН), 7,88 - 8,00 (т, 2 Н), 7,54 о й (і, 9У-7,83 Гц, 1 Н), 7,36 (й, 68-Н 9 -к уУ-7,83 Гц, 1 Н), 7,25 (5,1 Н), 5141

Н 7,11 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 6,98 (З-трифторметилфеніл) -амідгідрохлорид 5-16-| (09, 9У-8,59, 2,53 Гц, 1 Н), 4,34

ІКтетрагідропіран-4-іламіно)-метил/|-піримідин- | - 4,39 (т, 2 Н), 3,93 (й, 4-ілокси)-2,3-дигідроїндол-1-карбонової у-11,37 Гц, 2 Н), 3,19 - 3,32 кислоти (т, 4 Н), 1,99 (а, У-1,52 Гц, 2

БЗЗВА--- Блишеит - 2 Н), 1,04 (4, у-6,06 Гц, З Н). (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,71 фе, (бг. 5., 1 Н), 9,00 (бг. в., 1 Н), ее Іф, 8,85 (5, 1 Н), 8,07 (ог. 5., 1 М),

М. 22 М СЕ 7,93 (І, 9-7,45 Гу, 1 Н), 7,48 - ря З 7,58 (т, 1 Н), 7,43 (бБг. 5., 1 Н), 7,35 (а, 9-6,57 Гу, 1 Н), 7,11

З он (ог. 5., 1 Н), 6,99 (4, 9-8,08 Гц, 7750 1 Н), 4,41 (рі. 5.2) 420 - (З-трифторметилфеніл)-амідгідрохлорид 5-(6-| 4,30 (т, 2 Н), 3,29 - 3,48 (т, З піперидин-1-ілметилпіримідин-4-ілокси)-2,3- | Н), 3,23 (Бі. 5., 2 Н) 9,00 (ру. дигідроіндол-1-карбонової кислоти 5» 2 тво (г. 5., 4 Н) 1,36 г. 8. м. о (ДМСО-дв) б част./млн 10,35 ге (Ьг. 5., 1 Н), 8,94 (5, 1 Н), 8,87 ці р ІФ, (9, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1

М СЕ, Н), 7,88 - 7,96 (т, 2 Н), 7,54 р Хм (й 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,32 - 7,37 68-9 М о н (т, 1 Н), 7,12 (а, У-2,27 Гц, 1 472,0

С Н), 6,99 (да, У-8,72, 2,65 Гц, 1 й ше Н), 4,42 (рг. 5., 4 Н), 4,23 (Ї, (З-трифторметилфеніл) -амідгідрохлорид 5-16- 9-8,72 ГЦ, 2 Н), 3,23 (ї, 9-8,59

Кетилметиламіно)-метил| -піримідин-4-ілоксиу- Гц, 2 Н), 2,78 (5, З Н), 1,27 (ї, 2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти У-7,20 Гц, З Н) о) (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,90 пе ІФ, (4, 9-19,71 Гц, 2 Н), 8,05 (5, 1

М. М СЕ Н), 7,88 - 7,96 (т, 2 Н), 7,54 ри Хм з (5 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,32 -- 7,37 (т, 2 Н), 7,12 (а, 9-2,53 ГЦ, 1 б8-К С. он Н), 6,99 (ад, у-8,84,2,53 Гц, 1.76

Н), 4,47 (4, 9-3,79 Гц, 2 Н), (З-трифторметилфеніл)-амідгідрохлорид 5-(6-| 4,23 (ї, 9У-8,59 Гц, 2 Н), 3,14 - діеєтиламінометилпіримідин-4-ілокси)-2,3- 3,26 (т, 6 Н) 1,15-1,28 (т, 6 дигідроіндол-1-карбонової кислоти Н). ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 9,08 га (Б. в., 1 Н), 8,94 (5, 1 Н), 8,85

О ІФ; СУ (в, 1 Н), 8,05 (в, 1 Н), 7,84-

СЕ. 8,00 (т, 2 Н), 7,54 (ї, 9-7,96

Х-м Гц, 1 Н), 7,29 - 7,42 (т, 1 Н), 8-1 м он 7,11 (9, 9-2,53 Гц, 1 Н), 6,99 516,2

М 8 (449, У-8,59, 2,53 Гц, 1 Н), 4,48 що (ог. 5., 2 Н), 4,23 (ї, У-8,59 Гц, (З-трифторметилфеніл)-амідгідрохлорид 5-(6-|2 Н), 3,53 (Бг. 5., 4 Н), 3,17 - тіоморфолін-4-ілметилпіримідин-4-ілокси)-2,3- 3,29 (т, З Н), 2,99 (бу. 8., 2 Н) дигідроіндол-1-карбонової Кислоти 2,81 -2,90 (т, 1 Н (ДМСО-дв) 6 част./млн 9,23

МО (г. 8., 1 Н), 8,94 (5, 1 Н), 8,86 тй ІФ; (9, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1

М. М СЕ Н), 7,88 - 7,96 (т, 2 Н), 7,54 ук з (5 9-7,96 ГЦ, 1 Н), 7,36 (4, о У-7,83 Гц, 1 Н), 7,26 (5, 1 Н), 68-М ри й тла, каз гц) 0007729 (449, У-8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 4,32 (З-трифторметилфеніл)-амідгідрохлорид 5-(6- | (5. 2 Н), 4,23 (ї, 9-8,59 Гц, 2 (ізопропіламінометил)-піримідин-4-ілокси|-2,3- Н), 3,40-3,50 (т, 1 Н), 5,29 (і дигідроіндол-1-карбонової кислоти У-8,59 Гц, 2 Н), 1,29 (й, ч-6,57 Гц, 6 Н)

(ДМСО-дв) 6 част./млн 9,34 "Ще (Бг. 5., 2 Н) 8,93 (5, 1 Н), 8,86 пе ІФ; (д, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,05 (5, 1

М. Ж М С Н), 7,В8 - 7,96 (т, 1 Н), 7,54

Хм і тва т, в8-М МН он 9-1,01 Гу, 1 НУ, 7,11 (4, 4980 3-2,53 Гц, 1 Н), 6,98 (аа, "

С 3-8,59, 2,53 Гц, 1 Н), 4,32 (Її, 9-5,94 Гц, 2 Н), 4,23 (І, 9-8,59 (З-трифторметилфеніл) -амідгідрохлорид 5-(6-| Гц, 2 Н), 3,40-3,50 (т, 1 Н), циклопентил-амінометилпіримідин-4-ілокси)- | 3,23 (ї, 9У-8,72 ГЦ, 2 Н), 1,97 2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти (Бг. в., 2 Н) 1,64 - 1,76 (т, 4

Н) 1,49-1,58(т, 2 Н (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,50

М. ,0 (г. 5., 1 Н), 8,94 (5, 1 Н), 8,86 пе ІФ; (а, 9-1,01 Гц, 1 НУ, 8,05 (5, 1

М. 2 М С Н), 7,88 - 7,96 (т, 1 Н), 7,54

Хм ! Метан, й т, ,; 7, ,; 58-0 т Он Ч-1,01 Гц, 1 НУ, 7,12 (9, 458,0 3-2,53 Гц, 1 Н), 6,99 (аа, (З-трифторметилфеніл) -амідгідрохлорид 5-(6-|9-8,72, 2,65 ГЦ, 1 Н), 4,46 (5, диметиламіно-метилпіримідин-4-ілокси)-2,3- |2 Н), 4,23 (Її, 9-8,72 ГЦ,2 Н), дигідроіндол-1-карбонової кислоти 3,23 (М, 5-8,46 Гц, 2 Н), 2,83 5,6 Н).

Приклад 69 69-А. 5-(2-Метилпіридин-4-ілокси)-1 Н-індол. 5. ва;

М. 22 М

Н

Б-Гідроксиіндол (133 мг, 3,76 ммоля), 4-бром-2-метилпіридин (711 мг, 4,13 ммоля) та карбонат цезію (2,45 г, 7,52 ммоля) перемішують в ДМСО (3 мл) при 110 "С впродовж 12 год. Потім суміш піддають розподіленню між ДХМ та водою. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О4 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою КФХ (від ЕЮАс/гептани 2:8 до ЕІОАсС) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 225,1 (М-е1); "Н ЯМР (400 МГц, мМеор) б част./млн 8,20 (а, 93-58 Гц, 1 Н), 7,46 (а, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,33 (а, У-3,0 Гц, 1 Н), 7,29 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 6,86 (ад, уУ-8,8, 2,3

Гц, 1 НН), 6,67 -6,77 (т, 2 Н), 6,48 (й, 9-3,0 Гц, 1 Н), 2,43 (5, З Н). 69-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-метилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. о ЕС у ой

До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (0,27 мл, 1,08 ммоля) в ТГФ (5 мл) при -78 "С додають пВигі (0,69 мл, 1,72 ммоля, 2,5М в гексанах). Розчин перемішують впродовж 15 хвил., потім додають розчин 5-(2-метилпіридин-4-ілокси)-1Н-індолу (242 мг, 1,08 ммоля) в ТГФ (2 мл). Потім цей розчин перемішують впродовж 30 хвил., потім додають З-трифторметилфенілізоціанат (0,30 мл, 2,16 ммоля).

Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж З год. та потім піддають розподіленню між ЕТОАс та буферним розчином з рН 7. Органічний шар сушать над безводним

Ма5О» та концентрують. залишок очищують за допомогою КФХ (10-70 95 ЕІОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 412,3 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, меор) б част./млн 8,38 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,24 (а, 2-5,8 Гц, 1 Н), 8,08 (5, 1 Н), 7,97 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,91 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,59 (ї, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-71 Гу, 1 Н), 7,38 (а, 9-2,3 Гу, 1 Н), 7,09 (аа, 2-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,80 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 6,72 - 6,78 (т, 2 Н), 2,45 (в, З Н).

Приклад 70 70-А. 5-(Бензилокси)-М-(3-(трифторметил)феніл)-1Н-індол-1-карбоксамід.

С, о С

Іва;

М дк о нн

До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (8,38 мл, 49,3 ммоля) в 200 мл ТГФ при -78 "С додають 2,5 М н-бутиллітій (18 мл, 44,8 ммоля). Через 15 хвил. додають 5-(бензилокси)-1 Н-індол. Ще через 15 хвил. при -78 "С по краплям додають 1-ізоціанато-3-(трифторметил)бензол та потім перемішують впродовж 2 год. при КТ. Реакційну суміш концентрують та отриману тверду речовину розтирають з гептаном та збирають фільтруванням та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/ 411,1 (М-н1). 70-8. 70-8-1 5-Гідрокси-М-(3-«(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1-карбоксамід та 70-8-2 5-гідрокси-М- (З-«(трифторметил)феніл)індолін-1-карбоксамід.

Е.С но що; но З

Сл

М У.

М оту он 70-8-1 70-8в-2

Суміш 5-(бензилокси)-М-(3-(трифторметил)феніл)-1Н-індол-1-карбоксаміду (6 г, 14,6 ммоля) в 60 мл ЕЮН та 30 мл ЕЮАс з Ра/С (0,6 г) перемішують в атмосфері водню (1 атм.) при КТ впродовж 3,5 год. Додають додаткову кількість Ра/С (0,6 г) та суміш перемішують впродовж ночі. Після фільтрування та концентрування тверду речовину розтирають з ДХМ та гептаном та отримують суміш

Б-гідрокси-М-(3-(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1-карбоксаміду та 5-гідрокси-М-(3- (трифторметил)феніл)індолін-1-карбоксаміду (6:4), яку використовують на наступній стадії. 70-60. 5-(-2-Хлорпіримідин-4-ілокси)-М-(3-(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1-карбоксамід

М о Езб

СІ з у

М. У

М о нн

Суміш 5-гідрокси-М-(3-(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1-карбоксаміду та 5-гідрокси-М-(3- (трифторметил)феніл)індолін-1-карбоксаміду (6:4) (З г) при 0 "С змішують з гідроксидом натрію (0,45 г, 11,2 ммоля) та 2,4-дихлорпіримідином (1,68 г, 11,2 ммоля) в 50 мл ацетону та 50 мл води та перемішують впродовж 1,5 год. Додають додаткову кількість гідроксиду натрію (0,075 г, 1,88 ммоля) та (0,279 г, 1,88 ммоля). Після додаткового перемішування впродовж 30 хвил. реакційну суміш концентрують, розбавляють за допомогою ЕАс, промивають водою та сольовим розчином, потім органічний шар сушать над сульфатом натрію та концентрують. Залишок очищують за допомогою

КФХ (5-50 96 ЕОАсС в гептані) та отримують 5-(2-хлорпіримідин-4-ілокси)-М-(3-«"«трифторметил)феніл)- 1Н-індол-1-карбоксамід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б част./млн 8,45 (й, 9-5,7 Гц, 1 Н), 8,24 (й, У-9,0 Гц, 1 Н), 7,86 (5, 1 Н), 7,78 (й, 9У-8,2 Гу, 1 Н), 7,60 (а, 9-3,7 Гу, 1 Н), 7,55 (І, 92-8,0 Гу, 1 Н), 7,45 - 7,50 (т, 2

Н), 7,42 (а, 9-21 Гу, 1 Н), 7,15 (да, 2-8,9, 2,3 Гц, 1 Н), 6,82 (а, 9У-5,7 Гц, 1 Н), 6,73 (ай, 9-3,7, 0,6 Гц, 1

Н). 70-0. 5-(-2-Ціанопіримідин-4-ілокси)-М-(3-(трифторметил)феніл)-1Н-індол-1-карбоксамід.

М.О ЕС пес се Іф;

М. У

М о нн

До розчину 5-(2-хлорпіримідин-4-ілокси)-М-(3-«трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1-карбоксаміду (1,76 г, 4,074 ммоля) в 80 мл додають суміш ДМСО та Н2гО (85:15), ОАВСО (0,92 г, 8,148 ммоля), потім КСМ (0,53 г, 8,148 ммоля). Суміш перемішують при КТ впродовж 2,5 год. та потім розбавляють за допомогою ЕАс, промивають за допомогою НгО та сольовим розчином. Органічний шар сушать над

Маг5О», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-50 95 ЕІАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 424,0 (М--1) 70-Е. 5-(2-(Амінометил)піримідин-4-ілокси)-М-(3-(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1-карбоксамід.

ме о х ЕС ти ( | ; З

М. 2 у он

До о розчину / 5-(2-ціанопіримідин-4-ілокси)-М-(3-(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1-карбоксаміду (1,49 г, 3,52 ммоля) в 70 мл ТГФ при -78 "С по краплям додають ОІВАЇ (1 М в ДХМ, 10,6 мл) та перемішують впродовж 45 хвил. при -78 "С. Реакцію зупиняють розчином тартрату натрію-калію та екстрагують за допомогою ДХМ (х3). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином та сушать над Ма»5О»х. Після концентрування залишок очищують за допомогою ВЕРХ (5-90 95 АЦН в НгО з додаванням 0,1 95 ТФК та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/: 428,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) 6 част./млн 10,41 (5, 1 Н), 8,73 (й, 9-5,8 Гц, 1 Н), 8,23 - 8,37 (т, З Н), 8,17 (9, 9-3,8 Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (а, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 7,65 (І, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,48 - 7,56 (т, 2 Н), 7,18 (ай, У-8,8, 2,5 Гц, 1

Н), 7,02 (9, 9-5,8 Гц, 1 Н), 6,82 (й, У-3,8 Гц, 1 Н), 4,12-4,20 (т, 2 Н).

Приклад 71 71-А. (3--рифторметилфеніл)амід 5-(піридин-4-ілметокси)-індол-1-карбонової кислоти. о Е.С

З 5 й в М шк

М о нн (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-гідроксиіндол-1-карбонової кислоти, сполуку прикладу 70-8-1 (150 мг, 0,47 ммоля), піридин-4-ілметанол (51 мг, 0,47 ммоля) та ціанометилентри-н-бутилфосфоран (0,17 мл, 0,70 ммоля) нагрівають в герметизованій пробірці при 100 "С впродовж 15 год. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищують за допомогою КФХ (10-90 ЕІОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 412,3 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 10,26 (5, 1 Н), 8,58 (а, 9-61 Гц, 2 Н), 8,16 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 8,03 (й, 9У-3,8 Гу, 1 Н), 7,95 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,63 (ї, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,43 - 7,51 (т, З Н), 7,23 (9, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,05 (да, 2-91, 2,5 Гц, 1 Н), 6,71 (а, У-3,3

Гц, 1 Н), 5,24 (5,2 Н).

Приклад 72 72-А. (2-Ізопропіламінопіридин-4-іл)-метанол. он

А І ча

Мом

Суміш (2-бромпіридин-4-іл)-метанолу (500 мг, 2,66 ммоля), ізопропіламіну (0,45 мл, 5,32 ммоля),

МасВи (790 мг, 7,98 ммоля) та Ра(ІВизР)2 (136 мг, 0,26 ммоля) в 1,4-діоксані (5 мл) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 110 "С впродовж 45 хвил. Реакційну суміш розбавляють за допомогою

ДХМ (50 мл) та промивають насиченим водним розчином МНАСІ. Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг50О54 та концентрують у вакуумі та отримують шукану сполуку, яку використовують без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 167,1 (М-н1). 72-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-ізопропіламінопіридин-4-ілметокси)-індол-1-карбонової кислоти. о ЕС

З о й М

А (С) Хм

М М о нн

Н

(З-Трифторметилфеніл)-амід 5-гідроксиїіндол-1-карбонової кислоти (100 мг, 0,31 ммоля), (2- ізопропіламінопіридин-4-іл)у-метанол (63 мг, 0,37 ммоля) та ціанометилентри-н-бутилфосфоран (112 мг, 0,46 ммоля) нагрівають в герметизованій пробірці при 90 "С впродовж 2 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок обробляють за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10- 100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 ТФК) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/г 469,2 (Ма1);"Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 част./млн 10,26 (5, 1 Н), 8,14 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 8,02 (й, 9У-3,5

Гц, 1 Н), 7,90 - 7,98 (т, 2 Н), 7,63 (ї, 9-8,0 Гу, 1 Н), 7,48 (а, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 7,19 (а, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,00

(ад, 9У-9,0, 2,7 Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 6,45 - 6,52 (т, 2 Н), 6,35 (0, 9-7,6 Гц, 1 Н), 5,03 (5,2 Н), 3,90 - 4,03 (т, 1 Н), 1,12 (а, 9-6,6 Гц, 6 Н).

Приклад 73 73-А. 5-(2-Хлорпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індол. не) шодо;

М. М

Н

До розчину 1Н-індол-5-олу (5,0 г, 37,6 ммоля) в 40 мл АЦН додають 2,4-дихлорпіримідин (5,6 г, 37,6 ммоля) та розчин охолоджують до 0 "С та по краплям додають ДБУ (5,71 мл, 37,6 ммоля).

Реакційній суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 2 год. та потім концентрують.

Залишок переносять в ЕІОАс, промивають за допомогою НгО (х2), сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг2505. Після концентрування отриману тверду речовину розтирають з ДХМ та гептаном та збирають фільтруванням та отримують шукану сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СО»2сСіг2) б част./млн 8,29 - 8,50 (т, 2 Н), 7,35 - 7,49 (т, 2 Н), 7,29 (І, 9-2,9 Гц, 1 Н), 6,97 (аа, У-8,6, 2,3 Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9У-5,8 Гу, 1 Н), 6,53 - 6,60 (т, 1 Н). 73-8. 5-(2-Вінілпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індол.

Ми х

М. М

Н

Суміш 5-(2-хлорпіримідин-4-ілокси)-1Н-індолу (1 г, 4,082 ммоля), трибутил(вініл)станнану (1,79 мл, 6,12 ммоля) та РА(РРПз)4« (0,377 г, 0,327 ммоля) в 1,4-діоксані (10 мл) та толуолі (10 мл) нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 140 "С впродовж 30 хвил. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕОАс, промивають за допомогою НгО (х3), сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг505. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (0-50 95 ЕІАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 238,0 (М.н1). 73-60. 4-(2-(4-(1Н-Індол-5-ілокси)піримідин-2-іл)етилуморфолін. т-й М. ,0 о А Іф;

Х / М. 2 М

Н

Суміш 5-(2-вінілпіримідин-4-ілокси)-1Н-індолу (0,45 г, 1,90 ммоля), морфоліну (0,33 мл, 3,80 ммоля) та оцтової кислоти (0,20 мл, 3,42 ммоля) в 15 мл ЕН нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 30 хвил. Потім розчин концентрують та залишок переносять в ЕАс, промивають за допомогою НгО (х2), насиченим водним розчином МансСоОз, сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг5О4. Після концентрування отримують шукану сполуку та її використовують на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР) т/л 325,1 (М.н1). 73-0. 5-(2--2-Морфоліноетил)піримідин-4-ілокси)-М-(3-«трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід. о М о ЕзС

Ше

ОО Со З

М. 22 у он

До суміші 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (ТМП, 0,18 мл, 1,05 ммоля) та ТГФ (12 мл) при -78 С додають п-Виї і (0,42 мл, 1 М в гексані). Через 10 хвил. по краплям додають розчин (4-(2-(4-(1 Н-індол-

Б-ілокси)піримідин-2-іл)уетилуморфоліну в 5 мл ТГФ. Розчин перемішують при -78 "С впродовж 30 хвил. та потім по краплям додають 1-ізоціанато-3-(трифторметилу/бензол та перемішування продовжують при -78 "С впродовж ще 1 год. Реакцію зупиняють за допомогою Меон та потім концентрують. Залишок переносять в ЕТОАс, промивають за допомогою НгО (х2), сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг250»5. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (0-595 Меон/дхМ) та потім за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (20-60 95 СНЗСМ в НО з додаванням 0,1 95 МНАОН та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 512,2 (М-41); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) 6 част./млн 10,38 (бБг. 5., 1 Н), 8,56 (а, 9У-5,8 Гц, 1 Н), 8,29 (а, У-9,1 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 8,09 (5, 1 Н), 7,97 (й, 9-91 Гц, 1 Н), 7,64 (І, 2У-8,0 Гц, 1 Н), 7,44 - 7,53 (т, 2 Н), 7,14 (ад, 9-9,0, 2,4

Гу, 1 Н), 6,85 (а, 9У-5,8 Гу, 1 Н), 6,78 - 6,82 (т, 1 Н), 3,46 - 3,52 (т, 4 Н), 2,85 (І, У-7,3 Гц, 2 Н), 2,64 (Її, 9-7,3 Гц, 2 Н), 2,27 - 2,37 (т, 4 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 73-Б. 5-(2-(2-(Ізопропіламіно)етил)піримідин-4-ілокси)-М-(3-«"трифтор-метил)феніл)-1 Н-індол-1-

карбоксамід. - ще шко; одозуя

Н М. М

Х-м о нн

МС (ЕР) т/2 484,3 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 8,56 (а, У-5,8 Гц, 1 Н), 8,30 (а, у3-8,8 Гц, 1 Н), 8,13 (а, У-3,8 Гц, 1 Н), 8,09 (5, 1 Н), 7,97 (а, 9-86 Гц, 1 Н), 7,64 (І, 2-81 Гц, 1 Н), 7,45 - 7,53 (т, 2 Н), 7,15 (аа, 2-88, 2,3 Гц, 1 Н), 6,87 (а, У-5,8 Гц, 1 Н), 6,79 (а, У-3,5 Гц, 1 Н), 2,80 (5,4 Н), 2,55 - 2,68 (т, 1 Н), 0,85 (й, 9-6,1 Гц, 6 Н).

Приклад 74 7А4-А. (З3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(5-оксо-4,5-дигідро-|1,3,4|оксадіазол-2-іл)-піридин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти. о ЕзС иа;

М о м о нн у-н (в)

До розчину 4-1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піридин-2-карбонової кислоти, сполуки прикладу 28-А (0,100 г, 0,226 ммоля) в ДХМ (5 мл) додають ЕМ (0,09 мл), ДМФ (2 краплі) та оксалілхлорид (0,17 мл, 0,340 ммоля, 2,0 М ДХМ). Через 0,5 год. додають трет- бутилкарбазат (0,045 г, 0,340 ммоля). Через 1,5 год. розчин розбавляють за допомогою ДХМ (10 мл) та потім промивають буфером з рН 7 (15 мл). Потім органічний шар сушать (Маг25054), фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ (30-60 96 Е(Ас/гептан) та отримують М'-14-(1-(3- трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-піридин-2-карбоніл)-гідразинкарбонової кислоти трет-бутиловий ефір. МС (ЕР) т/2 484,3 (М--1).

Потім трет-бутиловий ефір М'-4-П1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піридин-2- карбоніл)-гідразинкарбонової кислоти (0,105 г, 0,189 ммоля) переносять в ДХМ (2 мл) та обробляють

ТФК (0,5 мл). Через 2 год. розчин концентрують у вакуумі. Потім отриманий залишок переносять в ТГФ (З мл) та додають ЕїВзЗМ (0,079 мл) та карбонілдіімідазол (0,046 г, 0,283 ммоля). Через 0,5 год. розчин концентрують та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (20-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 484,3 (М-н1).

Приклад 75 75-А. 1-6-11-(4-Фтор-3З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4-ілметил)- піперидин-3-карбонова кислота.

Е.С

Мао З Е со

Мо 22 у о оон

До розчину етилового ефіру 1-16-1-(4-фтор-3-трифторметилфеніл-карбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|- піримідин-4-ілметил)-піперидин-3-карбонової кислоти (отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 19) (0,32 г, 0,55 ммоля) в ТГФ (5,5 мл) додають ГіОН (0,92 г, 22 ммоля) в НгО (8,75 мл) та реакційну суміш перемішують впродовж ночі. Реакційну суміш підкислюють до рН 4 за допомогою 1 н.

НСІ та потім екстрагують за допомогою ЕОАс (Зх). Потім сполуку очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (12-48 95 СНаСМ/Н2О з додаванням 0,195 ТФК) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 558,9 (М.н1).

Приклад 76 76-А. 5-(6-(Бензилоксиметил)піримідин-4-ілокси)-М-(З-метокси-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід.

Е.С

Ге) З

Су С

Шо о

М о о нн

До розчину ТМП (1,15 мл, 6,757 ммоля) в 30 мл ТГФ при -78 "С додають п-Виі (1,15 мл, 2,88 ммоля). Через 10 хвил. по краплям додають розчин 5-(6-(бензилоксиметил)піримідин-4-ілокси)-1 Н- індолу (0,868 г, 2,62 ммоля) в 5 мл ТГФ та перемішують при -78 "С. Реакція 2: До розчину З-метокси-5- (трифторметил)аніліну (0,6 г, 3,14 ммоля) в 20 мл ДХЕ при 0 "С додають трифосген (0,931 г, 3,14 ммоля), потім ТЕА (1,74 мл, 12,6 ммоля). Розчину дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 45 хвил. Потім реакційну суміш 2 при -78 "С по краплям додають до реакційної суміші 1 та перемішують впродовж 2 год. Потім реакцію зупиняють за допомогою Меон та концентрують. Залишок переносять в ЕЮАс, промивають за допомогою НгО (х2), сольовим розчином та органічний шар сушать над

Маг5О»:. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (5-65 95 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку, яку використовують на наступній стадії без обробки. МС (ІЕР) т/: 549,1 (М-и1). 76-8. 5-(6-«Гідроксиметил)піримідин-4-ілокси)-М-(З-метокси-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід.

ІФ)

ІФ) З ші;

М. 2 М о

М-м і; он он 5-(6-«Бензилоксиметил)піримідин-4-ілокси)-М-(З-метокси-5-(трифтор-метил)феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід (0,94 г, 1,72 ммоля) при 60 "С впродовж 24 год. обробляють за допомогою ТФК (9,5 мл).

Після концентрування залишок переносять в ЕІАс, промивають насиченим розчином Мансоз (хг), сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг2505. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (20-90 95 ЕІОАс/гептан) та потім напівпрепаративної ВЕРХ (20-60 95 СНзСМ в НО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 459,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) б част./млн 10,35 (Бг. 5., 1 Н), 8,65 (5, 1 Н), 8,31 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,12 (а, У-3,5 Гц, 1 Н), 7,69 (5, 1 Н), 7,60 (ї, 9-1,9 Гу, 1 Н), 7,50 (а, 9-2,3 Гу, 1 Н), 7,15 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,95 - 7,06 (т, 2 Н), 6,60 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 5,61 (1, 9-5,7 Гу, 1 Н), 4,52 (й, 2-5,8 Гц, 2 Н), 3,86 (5, З Н). 76-06. 5-(6-Формілпіримідин-4-ілокси)-М-(З-метокси-5-(трифторметил)-феніл)-1 Н-індол-1- карбоксамід.

Е.С

Го) З в; о ель Як

М в) Н о нн

До розчину /5-(6-(гідроксиметил)піримідин-4-ілокси)-М-(З-метокси-5-«"«трифторметил)феніл)-1 Н- індол-1-карбоксаміду (0,260 г, 0,568 ммоля) в ДХМ (8 мл) при 0 "С додають РДМ (0,265 г, 0,624 ммоля). Потім суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 2 год. та потім розбавляють за допомогою ЕАс та промивають водним розчином МанНСОз/Маг252Ох4. Потім органічний шар сушать та концентрують та залишок очищують за допомогою КФХ (10-60 96 ЕІАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 457,0 (М.н1). 76-0. М-(3-Метокси-5-(трифторметил)феніл)-5-(6-((метиламіно)метил)-піримідин-4-ілокси)-1 Н- індол-1-карбоксамід.

Е.С о) З

Фшф; що ек

М

МН о нН

До розчину /5-(6-формілпіримідин-4-ілокси)-М-(З-метокси-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1- карбоксаміду (0,219 г, 0,479 ммоля) в З мл ДХМ додають 2 М метиламін в ТГФ (0,72 мл, 1,43 ммоля) та перемішують при КТ впродовж 45 хвил. Потім додають Ма(ОАс)зВН (0,406 г, 1,92 ммоля), потім оцтову кислоту (0,14 мл) та суміш перемішують при КТ впродовж 1,5 год. та потім розбавляють за допомогою ЕТАс, промивають насиченим водним розчином МанНсСОз (х2) та сольовим розчином.

Органічний шар сушать над Маг5О:. Після концентрування залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С-феніл; 20-60 96 АЦН/Н2гО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 472,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 10,34 (Бг. 5., 1 Н), 8,65 (а, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,29 (а, 9-9,1 Гу, 1 Н), 8,12 (а, 9-3,5 Гу, 1 Н), 7,70 (5, 1 Н), 7,60 (5, 1 Н), 7,49 (а, у-2,3 Гц, 1 Н), 7,15 (аа, 2-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 7,01 - 7,06 (т, 2 Н), 6,80 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 3,86 (5, З Н), 3,71 (5, 2 Н), 2,29 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 76-Е. М-(4-Метокси-3-«трифторметил)феніл)-5-(6-((метиламіно)метил)-піримідин-4-ілокси)-1 Н- індол-1-карбоксамід.

Е.С

З

Му У

М

МН о нн

МС (ІЕР) т/2 472,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 част./млн 10,18 (Бг. 5., 1 Н), 8,65 (а, 9У-1,0

Гу, 1 Н), 8,28 (а, У-8,8 Гц, 1 Н), 8,10 (а, У-3,5 Гц, 1 Н), 7,95 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,90 (аа, 9У-9,0, 2,7 Гц, 1

Н), 7,48 (а, 20-2,5 Гц, 1 Н), 7,33 (а, 2-91 Гц, 1 Н), 7,13 (да, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,03 (а, У-0,8 Гц, 1 Н), 6,79 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 3,90 (5, З Н), 3,70 (5, 2 Н), 2,29 (5, З Н). 76-Б. 5-(6-4((1Н-Тетразол-5-іл)уметиламіно)метил)піримідин-4-ілокси)-М-(4-фтор-3- (трифторметил)феніл)-1 Н-індол-1-карбоксамід.

ЕС

Ге) З

М. У

М

МН о н ща

М,

Ім

МАМ

МС (ЕР) т/2 528,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 част./млн 10,41 (5, 1 Н), 8,84 (5, 1 Н), 8,31 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,09 - 8,15 (т, 2 Н), 7,95 - 8,05 (т, 1 Н), 7,58 (Ї, У-9,9 Гу, 1 Н), 7,51 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,23 (5, 1 Н), 7,16 (аа, 9-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,83 (а, 9У-3,8 Гу, 1 Н), 4,56 - 4,67 (т, 2 Н), 4,39 -- 4,49 (т, 2

Н).

Приклад 77 77-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід (5)-5-(І6-(1-гідроксиетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

ЕС о) З вв;

М. 2 У

М он он

Розчин метилмагнійброміду (З М в ефірі, 20 мл) додають до розчину (3-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-формілпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (5,0 г 11,7 ммоля) в ТГФф (400 мл) при 0 "С.

Суміш перемішують при цій температурі впродовж З год., потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНАСІ. Продукт екстрагують за допомогою ЕОАс (3х40 мл) та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним Ма»5О:, фільтрують та концентрують.

Залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 30-100 95 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 95 ТФК) та отримують шукану сполуку у вигляді рацемата. МС (ЕР) т/2 441,1 (М-1); "Н ЯМР (400

МГц, меор) б част./млн 8,62 (5, 1 Н), 8,36 (й, У-8,84 Гу, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, У-8,08 Гц, 1 Н), 7,58 (І, 9У-7,83 Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,27 Гц, 2 Н), 7,12 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,09 (5, 1 Н), 6,75 (0, У-3,79 Гц, 1 Н), 4,75 (а, 9-6,57 Гу, 1 Н), 1,45 (а, 9У-6,57 Гц, З Н).

Рацемат сполуки прикладу 77-А очищують за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка СпПігаІрак 00;

НРХ з додаванням 2095 МеонН, швидкість потоку: 3,2 мл/хвил.) та отримують два відповідних енантіомери 77-А-1 (Ве 3,33 хвил.) та 77-А-2 (НН: 4,65 хвил.). 77-А-1.. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-І(6-(1-гідроксиетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти. МС (ЕР) т/2 443,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, мМеоб) 5 част./млн 8,61 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (й, У-3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,56 (І, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 7,А1 (9, 9-2,27 Гц, 2 Н), 7,44 (а, О0-7,83 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, 2У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,09 (5, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 4,76 (а, У-6,65 Гц, 1 Н), 1,45 (а, 2-6,57 Гц, З Н). 77-А-2.. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(1-гідроксиетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

МС (ЕР) т/2 443,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б част./млн 8,62 (5, 1 Н), 8,36 (а, 9У-9,09 Гц, 1

Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,56 (І, 9У-7,96 Гу, 1 Н), 7,44 (а, О-7,83

Гц, 1 Н), 7,42 (а, 90-2,27 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,09 (5, 1 Н), 6,74 (а, 2-3,79 Гц, 1 Н), 4,76 (а, 9-6,82 Гу, 1 Н), 1,45 (а, 9-6,57 Гу, З Н).

Приклад 78 (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(б-формілпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ше ЕС

Су

Мі у о (в); Н

До суспензії (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (310 мг, 0,724 ммоля) в ДХМ (10 мл) додають РДМ (337 мг, 0,795 ммоля).

Реакційну суміш перемішують при КТ до закінчення реакції за даними РХМС (приблизно 1 год.).

Реакцію зупиняють насиченим водним розчином МансоО»з та екстрагують за допомогою ЕЮАс (Зх10 мл). Потім об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать (Маг50О54), фільтрують та концентрують. Неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (0-40 95 ЕюЮАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 443,1 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 част./млн 8,84 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,36 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,96 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (5, 1 Н), 7,55 - 7,60 (т, 1 Н), 7,45 (5, 1 Н), 7,40 (9, 9-1,01 Гц, 2 Н), 7,44 (а, 2-2,53 Гц, 1 Н), 7,13 (да, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,76 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 2,66 (5, З Н).

Приклад 79 79-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(1-метиламіноетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Ес о) З шва;

М. у

МН он

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-формілпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (200 мг, 0,45 ммоля) в Меон (10 мл) додають оцтову кислоту (0,1 мл), потім метиламін в

Меон (0,25 мл). Суміш перемішують впродовж 10 хвил., потім додають МасМ)ВНз (86 мг, 1,35 ммоля). Суміш перемішують впродовж ночі та потім МеОН видаляють. Залишок піддають розподіленню між насиченим водним розчином МаНсСоОз та ЕІЮАс. Водний шар додатково екстрагують за допомогою ЕОАс (2х30 мл) та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним Ма»5О:, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 96 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 9о ТФК) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 456,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 част./млн 8,66 (а, У-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (й, 9У-8,34 Гц, 1 Н), 7,56 (І, У-7,96 Гц, 1 Н), 7,44 (а, ю0-8,08 Гц, 1 Н), 7,42 (а, У-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 (ад, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,00 (5, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,71 (а, 9-6,82 Гц, 1 Н), 2,28 (5, З Н), 1,36 (й, 9-6,82 Гц, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 79-А В. (З3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(1-циклопропіламіноетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З

Су

М. 22 у

МН он

МС (ЕР) т/2 482,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б част./млн 8,66 (5, 1 Н), 8,34 (а, 2-9,09 Гц, 1

Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,93 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,55 (І, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 9-2,27

Гу, 1 Н), 7,43 (а, У-7,83 Гу, 1 Н), 7,09 (ад, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,02 (5,1 Н), 6,73 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,89 (а, 9-6,82 Гц, 1 Н), 1,98 (аа, 9У-10,48, 2,91 Гу, 1 Н), 1,35 (й, У-6,82 Гу, З Н), 0,34 (НК, У-4,01, 1,93 Гц, 4 Н).

Рацемат розділяють за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка СпПігаїрак АБ; гептан/БгюнН 1-1), швидкість потоку: 14 мл/хвил.) та отримують два відповідних енантіомери 79-А В-1 (В, 7,10 хвил.) та 79-А В-2 (В: 7,80 хвил.). 79-А В-1. (З-Трифторметилфеніл)-амід (-)-5-І(І6--1-циклопропіламіноетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/лг 482,1 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,66 (5, 1 Н), 8,35 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н), 7,56 (І, У-7,96 Гц, 1 Н), 7,А1 (9, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,44 (а, О0-7,83 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, 2У-9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 7,02 (5, 1 Н), 6,74 (а, у-3,79 Гц, 1 Н), 3,89 (а, 9У-6,82 Гц, 1 Н), 1,98 (аа, 2У-10,48, 2,91 Гу, 1 Н), 1,35 (а, У-6,82 Гц, З Н) 0,31 - 0,43 (т, 4 Н). 79-А вВ-2. (З-Трифторметилфеніл)-амід (93-5-І6-(5)-1-циклопропіламіноетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 482,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,66 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, 2-9,09 Гу, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,90 (а, У-8,08 Гц, 1 Н), 7,57 (ї, у9-8,08 Гу, 1 Н), 7,42 (а, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,44 (а, О-7,83 Гц, 1 Н), 7,11 (да, У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,02 (5, 1

Н), 6,74 (0, 9-3,79 Гу, 1 Н), 3,89 (ад, 9У-6,82 Гу, 1 Н), 1,98 (аа, 9-10,48, 2,91 Гу, 1 Н), 1,35 (а, У-6,82 Гц, З

Н) 0,31 - 0,43 (т, 4 Н).

Приклад 80 (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-ціанопіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. о ЕС у

М (в) Н

М

БІВАЇ-Н (0,75 мл, 1,0 М) при 0"С додають до розчину трет-бутилового ефіру 4-(1-(3- трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-піридин-2-карбонової кислоти (0,250 г, 0,502 ммоля) в ДХМ (5 мл). Через 1 год. розчину дають нагрітися до КТ. Ще через 1 год. реакцію зупиняють насиченим водним розчином тартрату калію-натрію. Обробку проводять за допомогою ДХМ та насиченим водним розчином тартрату калію-натрію. Після сушки неочищений альдегід концентрують та використовують на наступній стадії без обробки.

Отриманий вище альдегід переносять в ДХМ (2 мл) та додають ЕМ (0,08 мл) та гідроксиламінгідрохлорид (0,021 г, 0,300 ммоля). Через 1,5 год. додають ЕїзМ (0,9 мл), потім метансульфонілхлорид (0,025 мл, 0,300 ммоля). Після перемішування впродовж ночі реакційну суміш розбавляють за допомогою ДХМ та промивають сольовим розчином. Залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (10-90 95 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 423,1 (М--1).

Приклад 81 (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-(1-гідрокси-1-метилетил)-піридин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти. о ЕС вв;

М но о нн

Метилйодид магнію (0,30 мл, 3,0 М) при КТ додають до розчину трет-бутилового ефіру 4-(11-(3-

трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-піридин-2-карбонової кислоти (0,150 г, 0,302 ммоля) в ТГФ (5 мл). Після перемішування впродовж ночі реакційну суміш розбавляють за допомогою МеОонН (5 мл) та обробку проводять за допомогою ДХМ та буфера з рН 7. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (80-100 96 ЕАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 456,1 (М-Н1).

Приклад 82 82-А. 5-(6-Хлорпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індол ще) (й в. (ФІ

Мо М

Н

СІ

До розчину 1Н-індол-5-олу (3,0 г, 22,54 ммоля) та 4,6-дихлорпіримідину (3,7 г, 24,8 ммоля) в ацетонітрилі (40 мл) додають ДБУ (3,52 мл, 24,8 ммоля). Суміш перемішують впродовж ночі. Після видалення ацетонітрилу залишок піддають розподіленню між ЕОАс та водою. Потім водну фазу додатково екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О», фільтрують та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-30 96 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 246,1 (М.н1). 82-8. 82-8-1: Трет-бутиловий ефір 4-І(6-(1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин- 1-карбонової кислоти та 82-8-2: трет-бутиловий ефір 4-І(6-(1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-іл|-3,4- дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти.

Ж Же

М М р

М о зни Х о зи 82-8-1 82-8-2

Суміш трет-бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-|/1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н- піридин-1-карбонової кислоти (1,24 г, 4,0 ммоля), 5-(б-хлорпіримідин-4-ілокси)-1Н-індолу (750 мг, 3,05 ммоля), тетракісстрифенілфосфін)паладію (106 мг, 0,03 ммоля) та карбонату калію (1,26 г, 9,15 ммоля) в ДМФ (15 мл) у герметизованій посудині для мікрохвильового реактору дегазують та потім заповнюють азотом. Потім цю суміш перемішують при 150 "С у мікрохвильовому реакторі впродовж 40 хвил. Після охолодження суміші до КТ її розбавляють сумішшю ЕАс/гептан (8:2) та промивають водою (Зх) та сольовим розчином та органічний шар сушать над безводним Ма5О», фільтрують та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-5095 ЕАс/гептан) та отримують обидві шукані сполуки (В-1 та В-2). МС (ЕР) т/2 393,1 (М--1). 82-С. Трет-бутиловий ефір 4-І(6-(1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-іл|-піперидин-1-карбонової кислоти

Ж

М

Н

І і: ом 95 Ра/С (20 мг) додають до розчину трет-бутилового ефіру 4-(6-(1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4- іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти та трет-бутилового ефіру 4-І(6-(1Н-індол-5-ілокси)- піримідин-4-іл|-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (200 мг) в ЕЮАс (5 мл). Суміш перемішують в атмосфері водню (1 атм.) впродовж ночі та потім фільтрують через целіт?б та концентрують у вакуумі та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 395,0 (М-н1).

Приклад 83 83-А. Трет-бутиловий ефір 4-16-1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піримідин- 4-ілІ)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти.

Ве Ж ша

М у (в) д -

Х о я

До розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (46,8 мг, 0,33 ммоля) в 10 мл ТГФ при -78 "С додають н- бутиллітій (1,6 М в гексані, 0,22 мл), потім трет-бутиловий ефір 4-(6-(1 Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-іл|-

З,6б-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (130 мг, 0,33 ммоля), підтримуючи температуру нижче - 70 "Сб. Реакційну суміш перемішують впродовж 10 хвил., потім додають 1-ізоціанато-3- трифторметилбензол (61,7 мг, 0,33 ммоля). Реакційну суміш повільно нагрівають до кімнатної температури та перемішують при КТ впродовж ночі. Концентрують при зниженому тиску, потім залишок піддають розподіленню між ЕОАс та водою. Водний шар додатково екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним

Маг5О»х, фільтрують та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-50 95

ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС(ПЕР) т/2 579,9 (М'-1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 83-8. Трет-бутиловий ефір 4-16-11-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піримідин- 4-ілІ)-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти.

ЕЕ ра

БО

М о

М їх еф;

Х

(в) зи

МС(ІЕР) т/» 579,9 (М--1). 83-С. Трет-бутиловий ефір 4-16-1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піримідин- 4-ілу-піперидин-1-карбонової кислоти.

Р Е р

БОТИ

М

М (в)

Щ-

СО о

ХМ о и

МС(ІЕР) т/» 581,9 (М--1).

Приклад 84 84-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти

Е.С

Ге) З в;

М. 22 у

М й о нн

М

Н

ТФК (0,5 мл) додають до розчину трет-бутилового ефіру 4-16-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)- 1Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (160 мг, 0,276 ммоля) в

ДХМ (5 мл). Розчин перемішують впродовж ночі та потім розчинник видаляють. Залишок розчиняють в

ДХМ та промивають насиченим водним розчином МансСоОз. Продукт додатково екстрагують за допомогою ЕОАс (2х25 мл) та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О», фільтрують та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 95 2 М МНз в Меон/дхХмМ) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 480,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, мМеор) б част./млн 8,60 (5, 1 Н), 8,36 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,91 (в, 1

Н), 7,58 (Ї, 9-8,21 Гц, 1 Н), 7,45 (5, 1 Н), 7,42 (а, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,12 (аа, О-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,00 (а, 9-3,35, 1,74 Гц, 1 Н), 6,98 (5, 1 Н), 6,75 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 3,70 - 3,75 (т, 2 Н), 3,07 (І, 9-5,81 Гц, 2 Н), 1,87 (ада, У-6,44, 3,41,3,28 Гц, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 84-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(1,2,3,4-тетрагідропіридин-4-іл)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти.

ЕЕ

Е

Н

М і о

М ква зе;

Х о) зм

МС (ІЕР) т/2 480,1 (М-е1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 част./млн 8,59 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,63 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, 9У-8,34 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-2,78 Гу, 1 Н), 7,54 - 7,60 (т, 2 Н), 7,41 (а, 9-1,77 Гц, 2 Н), 7,44 (а, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, 9У-9,09, 1,52 Гц, 1 Н), 6,84 (5, 1 Н), 6,74 (а, У-3,79

Гу, 1 Н), 4,33 - 4,35 (т, 1 Н), 3,03 - 3,21 (т, 2 Н), 2,76 (аї, 9-11,37,215 Гц, 2 Н). 84-60. (З3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(б-піперидин-4-ілпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

ІФ) о З фі;

М. 2 У

М о нн

М

Н

МС (ЕР) т/2 482,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,60 (5, 1 Н), 8,35 (а, У-8,84 Гц, 1

Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,57 (І, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 9-2,27

Гц, 1 Н), 7,44 (а, 20-7,83 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,85 (5, 1 Н), 6,74 (й, 92-3,79 Гц, 1 Н), 3,13 (9, 9-12,63 Гц, 2 Н), 2,70 (Ід, 9-12,44, 2,40 Гц, 2 Н), 2,66 - 2,83 (т, 1 Н), 1,89 (0, 9-1213 Гц, 2 Н), 1,69 (ад, 9У-12,63, 3,79 Гц, 2 Н).

Приклад 85 (З-Трифторметилфеніл)-амід (з)-5-16-Ігідрокси-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-метил|-піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. о) о) З зва;

МО М х х-к і ОН о нн

М

До розчину 1-метил-1Н-імідазолу (77 мг, 0,94 ммоля) в 5 мл ТГФ при -78 "С додають н-бутиллітій (1,6 М в гексані, 0,44 мл). Розчин перемішують при -78 "С впродовж 1 год. потім додають розчин (3- трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-формілпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (200 мг, 0,47 ммоля) в ТГФ (5 мл). Реакційній суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж ночі. Потім реакцію зупиняють водою та потім екстрагують за допомогою ЕЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним Маг50», фільтрують та концентрують.

Потім залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 30-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 ТФК) та отримують шукану сполуку. Фракції об'єднують та значення рН доводять до 9 бікарбонатом натрію. Продукт екстрагують за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, та фільтрують. Фільтрат концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 509,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 част./млн 8,59 (й, 9-1,01 Гу, 1 Н), 8,36 (а, 9У-9,09 Гу, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-7,83 Гу, 1 Н), 7,57 (т, 2 Н), 7,46 (0, 9-2,02 Гу, 1 Н), 7,29 (5, 1 Н), 7,16 (аа, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,05 (а, 9-1,26 Гу, 1

Н), 6,85 (а, 9-1,26 Гу, 1 Н), 6,75 (й, У-3,54 Гц, 1 Н), 5,91 (5, 1 Н), 3,72 (5, З Н).

Приклад 86 86-А. М-(4-Фтор-3-(трифторметил)феніл)-5-(6-(метилсульфонілметил)-піримідин-4-ілокси)-1 Н- індол-1-карбоксамід.

Е.С

Ге) З

СО й

М. ж М о Х-м

В о нн (в)

До розчину (6-(1-(4-фтор-3-«(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)піримідин-4- іл)уметилметансульфонату (0,22 г, 0,42 ммоля) в 5 мл ТГФ та З мл ДМФ додають Маї (0,095 г, 0,63 ммоля), потім ДІПЕА (0,11 мл, 0,63 ммоля) та метансульфінат натрію (0,129 г, 1,26 ммоля). Суміш перемішують при КТ впродовж 2 год. та потім розбавляють за допомогою ЕАс, промивають насиченим розчином Мансоз (х2), сольовим розчином та органічний шар сушать над Ма»5О»х. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (20-90 95 ЕІЮОАс/гептан) та потім за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (22-65 956 АЦН/НгО з додаванням 0,195 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 509,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 10,38 (Бг. 5., 1 Н), 8,78 (й, 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,30 (а, 2-8,8 Гц, 1 Н), 8,06 - 8,17 (т, 2 Н), 7,97 - 8,05 (т, 1 Н), 7,58 (І, У-9,7 Гц, 1 Н), 7,52 - 7,54 (т, 1 Н), 7,21 (а, 9У-1,0 Гц, 1 Н), 7,18 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гу, 1 Н), 6,82 (аа, 9-3,7, 0,6 Гц, 1 Н), 4,70 (5,2 Н), 3,11 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 86-88. (5-Трет-бутилізоксазол-З-іл)у-амід 4-фтор-5-(6б-метансульфоніл-метилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти о

ЩО ще в) 55 я-

М ах

Х че в) ми

Е

МС (ЕР) т/ 488,1 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,78 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,21 (а, у-4,04 Гу, 1 Н), 8,13 (а, 9-9,09 Гу, 1 Н), 7,38 (а, 9-1,01 Гу, 1 Н), 7,34 (5, 1 Н), 6,91 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 4,74 (5, 2 Н), 3,14 (в, З Н), 1,935 (5, 9 Н).

Приклад 87 87-А. І6-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-іл|-метанол

Е

(в) ») о

МО М

Н он

В посудину для мікрохвильового реактору об'ємом 20 мл поміщають 5-(6- бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-4-фтор-2-метил-1Н-індол (2,59 Г, 7,13 МммоОля) у метансульфоновій кислоті (15 мл) та розчин нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 5 хвил. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою 250 мл ЕОАс та насиченим водним розчином МансСоОз. Водний шар промивають за допомогою ЕІЮАс (4х100 мл). Органічні фази об'єднують, промивають за допомогою (2х150 мл) води, потім (1х60 мл) сольовим розчином, сушать над Маг50О5 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-20 956 Меон/ ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 274,1 (М.н1). 87-8. 4-Фтор-5-(6-метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-2-метил-1 Н-індол.

Е

Мі. Ж М о в, (6)

І6-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-іл|-метанол (1 г, 3,66 ммоля) поміщають в ДХМ (40 мл). Додають метансульфонілхлорид (0,34 мл, 4,39 ммоля) та ДІПЕА (0,89 мл, 5,12 ммоля) та потім через 15 хвил. реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують за допомогою ДХМ.

Органічну фазу промивають сольовим розчином, сушать над Маг25О4 та концентрують у вакуумі.

Отриманий 6-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4--ілметиловий ефір метансульфонової кислоти розчиняють в ДМФ (10 мл) та додають метансульфінат натрію (1,12 г, 11,0 ммоля) та реакційну суміш перемішують при КТ впродовж 18 год. Реакційну суміш піддають розподіленню між

НгО та етилацетатом. Органічну фазу промивають сольовим розчином, сушать над Маг5О4 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 906 МеоОн/ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 336,0 (М--1) 87-06. (З3-Трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(6б-метансульфонілметил-піримідин-4-ілокси)-2- метиліндол-1-карбонової кислоти.

Е

Е.С о) З

С СО»

М. 2 М о Х-м р о Н (6) 4-Фтор-5-(б-метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-2-метил-1Н-індол (250 мг, 0,745 ммоля) в

ТГФ (10 мл) охолоджують до -78 "С та додають 1 М розчин ГІНМО5 в ТГФ (1,86 мл, 1,86 ммоля).

Через 12 хвил. додають 1-ізоціанато-3-(трифторметил)-бензол (0,12 мл, 0,895 ммоля) та реакційну суміш перемішують при -78 "С. Через 1 год. реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНАСІ та потім екстрагують за допомогою (3х100 мл) ЕАс. Органічні фази об'єднують та промивають сольовим розчином, сушать над Маг50»х та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою що (0-3 Фо меон/лдхм) та отримують (З-трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(6- метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-2-метиліндол-1-карбонової кислоти. МС (ЕР) т/2 523,1 (Мі) Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО- ав) б част./млн 10,99 (5, 1 Н), 8,77 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,12 (5, 1 Н), 7,91 (5, 1 Н), 7,66(5, 1 Н), 7,53 (0, У-9,35 Гц, 2 Н), 7,36 (а, 9-1,01 Гу, 1 Н), 7,20 (а, 2-7,33 Гц, 1 Н), 6,64 (5, 1

Н), 4,73 (5,2 Н), 3,13 (5, З Н), 2,59 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 87-0.. (2-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(б-метансульфонілметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М о ЕзС

Су

МО М о Х-м в о нн (в)

МС (ІЕР) т/2 509,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 8,78 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,27 (а, 928,84 Гу, 1 Н), 8,11 (а, 9-3,54 Гу, 1 Н), 7,94 (5, 1 Н), 7,71 (5,1 Н), 7,47 - 7,54 (т, 2 Н), 7,16 - 7,21 (т,2

Н), 6,83 (8, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 4,69 (5, 2 Н), 3,11 (5, З Н). 87-Е. 4-Фтор-(З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6б-метансульфонілметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Ї ІФ) фе, З

С СО

МО М о Х-м

В о нн (в)

МС (ЕР) т/2 509,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 10,50 (бБг. 5., 1 Н), 8,79 (5,1 Н), 8,09 - 8,24 (т, З Н), 7,97 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,66 (І, 9У-7,96 Гц, 1 Н), 7,51 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,38 (5, 1

Н), 7,33 (І, 9У-8,34 Гц, 1 Н), 6,94 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 4,74 (5,2 Н), 3,14 (5, З Н).

Приклад 88 (5-Метилпіридин-3-іл)-амід 5-(б-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

М (в); -ш ї Іф; ж

М. 2 М М

М

М он о Н

Сечовину отримують аналогічно отриманню в прикладі 51-А шляхом сполучення сполуки прикладу 14-А з З-аміно-5-метилпіридином з наступним видаленням бензильної захисної групи, як описано у прикладі 16-А. МС (ЕР) т/2 376,0 (М-н1).

Приклад 89 1-((6-(1-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4- іл)уметил)піперидин-4-карбонова кислота. (6) 02505 5

МО 2 М

Хм СЕ,

М о нн (6) он

До розчину метил-1-((6-(1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)піримідин- 4-ілуметил)піперидин-4-карбоксилату (0,13 г, 0,228 ммоля) в 40 мл ТГФ/НгО (3:1) додають 2 М водний розчин ІОН (0,23 мл). Суміш перемішують при КТ впродовж 3,5 год. та потім концентрують та очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (12-48 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 ТФК) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 558,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,43 (5, 1 Н), 9,93 -10,12 (т, 1 Н), 8,88 (5, 1 Н), 8,32 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,08-8,17 (т, 2 Н), 7,96 - 8,06 (т, 1

Н), 7,58 (І, У-9,9 Гц, 1 Н), 7,52 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,25 (Брг. 5., 1 Н), 7,17 (аа, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,83 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 4,39 -4,60 (т, 2 Н), 3,45 - 3,57 (т, 2 Н), 2,98 - 3,17 (т, 2 Н), 1,95 - 2,14 (т, З Н), 1,73 - 1,91 (т, 2 Н).

Приклад 90 90-А. (73-5-(6-«(Бензилоксиметил)піримідин-4-ілокси)-М-(4-метокси-3-«трифторметил)феніл)-1 Н- індол-1-карбоксамід. о) -

Є ІФ; о)

М У С

М

(в) о нн

До розчину 5-(6-(бензилоксиметил)піримідин-4-ілокси)-1 Н-індолу (0,8 г, 2,41 ммоля) в 35 мл ДХЕ додають КДІ (1,17 г, 7,24 ммоля), потім ТЕА (1 мл, 7,24 ммоля). Суміш перемішують при КТ впродовж ночі та потім додають 4-метокси-3-(трифторметил)анілін (1,38 г, 7,24 ммоля), потім перемішують впродовж 4 днів. Реакційну суміш розбавляють за допомогою ДХМ, промивають насиченим водним розчином МаНсСоОз (х2), сольовим розчином та органічний шар сушать над Ма»б5О»4. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (5-60 96 ЕАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 549,1 (М.н1).

90-8. 5-(6-(2-Гідроксиетиламіно)метил)піримідин-4-ілокси)-М-(4-метокси-3-«трифторметил)феніл)- 1Н-індол-1-карбоксамід. поши на м он

НН он

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 19. МС (ІЕР) т/2 502,1 (М-41); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 10,15 (Бг. 5., 1 Н), 8,65 (а, 9У-1,0 Гц, 1 Н), 8,28 (а, 2-91 Гц, 1 Н), 8,10 (а, у-3,8 Гц, 1 Н), 7,95 (а, 9У-2,8 Гц, 1 Н), 7,91 (аа, У-8,8, 2,5 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,33 (й, 9-91

Гц, 1 Н), 7,13 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 7,09 (5, 1 Н), 6,79 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 3,90 (5, З Н), 3,78 (5, 2 Н), 3,45 (І, 9У-5,7 Гц, 2 Н), 2,59 (І, У-5,8 Гц, 2 Н).

Приклад 91 91-А. (3З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(ціанотриметилміланілоксиметил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти.

БЕ

Е

Зк

М їх о;

М чу (в) ще

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-формілпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (200 мг, 0,471 ммоля) та метилтрифеніл-фосфоніййодиду (19 мг, 0,05 ммоля) в ДХМ (5 мл) шприцом додають ТМЗСМ (0,063 мл, 0,471 ммоля). Суміш перемішують впродовж З год., потім її розбавляють за допомогою ДХМ (20 мл), промивають водою, сольовим розчином та органічний шар сушать над Ма»5Ої, фільтрують та розчинник видаляють та отримують шукану сполуку, яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР) т/л 525,9 (М.-1). 91-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід /(ж)-5-І6-(2-аміно-1-гідроксиетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти. (в)

Су

Щи о

МН, М но он

Нікель Ренея (20 мг) промивають за допомогою Меон (З3х5 мл), потім додають розчин (5)-(3- трифторметилфеніл)-аміду 5-І6-(ціаанотриметил-міланілоксиметил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти (100 мг, 0,19 ммоля) в МеонН (5 мл) та ТГФ (3 мл). Суміш перемішують в атмосфері Не (з балону) впродовж ночі. Суміш фільтрують через целітФ та фільтрат концентрують.

Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 90 МеОнН/Е(ОАс) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 458,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 част./млн 8,60 - 8,70 (т, 1 Н), 8,36 (а, 9-8,59 Гц, 1

Н), 8,06 (Бг. 5., 1 Н), 7,90 (а, 9-7,58 Гц, 1 Н), 7,95 (а, 9У-3,28 Гц, 2 Н), 7,73 (а, 9-4,55 Гц, 1 Н), 7,57 (Її, у-7,83 Гц, 1 Н), 7,37 - 7,47 (т, З Н), 7,12 (а, 9У-8,59 Гц, 2 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,75 (Бг. 5., 1 Н), 4,89 (а, 9-5,05 Гц, 1 Н), 3,67 (аа, 9У-12,25, 7,71 Гц, 2 Н).

Приклад 92 92-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-І(6-(5)-2-карбамоїлпіролідин-1-ілметил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти

Е.С

Ге) З тва;

М. У

М

М о нн в)

МН,

До розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6-формілпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (60 мг, 0,141 ммоля) в Меон (5 мл) додають АСОН (0,1 мл), потім амід (5)-піролідин-2- карбонової кислоти (19 мг, 0,169 ммоля). Суміш перемішують впродовж 10 хвил., потім додають мавнз(сМ). Отриману суміш перемішують впродовж ночі. Потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Продукт екстрагують за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивають водою та сольовим розчином та потім сушать над Маг5О», фільтрують та розчинник видаляють. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 956, 2М розчин амонію в МеОн/ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 524,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б част./млн 8,63 (5, 1

Н), 8,34 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 7,89 (а, 9-7,83 Гу, 1 Н), 7,57 (І, У-8,08

Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-8,59 Гц, 1 Н), 7,07 - 7,14 (т, 1 Н), 7,12 (а, 0-227 Гц, 1 Н), 6,74 (й, 9-3,54 Гу, 1 Н), 3,94 (а, 9-14,65 Гц, 1 Н), 3,66 (й, 9-14,65 Гц, 1 Н), 3,23 (аа, 9-9,73, 5,18 Гц, 1

Н), 3,12 (ад, 9-8,72, 4,67 Гу, 1 Н), 2,46 (І, 2-8,21 Гу, 1 Н), 2,23 (1, У-9,09, 4,29 Гц, 1 Н), 1,79 - 1,91 (т, З

Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 92-88. (3З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(І-2-карбамоїлпіролідин-1-ілметил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти.

Е.С о) З в;

М. У

М

Шу; о нн що

МН,

МС (ЕР) т/2 524,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б част./млн 8,63 (5, 1 Н), 8,34 (а, 9У-9,09 Гц, 1

Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,93 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9-8,08 Гц, 1 Н), 7,56 (І, 9У-7,96 Гу, 1 Н), 7,40 (а, 9-2,27

Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,06 - 7,13 (т, 1 Н), 7,11 (а, 9У-2,53 Гц, 1 Н), 6,73 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 3,93 (а, 9-14,65 Гц, 1 Н), 3,65 (а, 9У-14,65 Гц, 1 Н), 3,22 (да, 9-9,73, 5,18 Гц, 1 Н), 3,10 (а, 9-4,55 Гу, 1

Н), 2,44 (І, 20-8,08 Гц, 1 Н), 2,21 (ад, О-7,83, 2,78 Гц, 1 Н), 2,15 - 2,36 (т, 1 Н), 1,78 - 1,92 (т, З Н). 92-6б. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(5)-2-етилкарбамоїлпіролідин-1-ілметил)-піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З в;

М у

М

М о нн в)

Ж

МС (ЕР) т/2 552,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б част./млн 8,66 (5, 1 Н), 8,36 (а, У-8,84 Гц, 1

Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-6,57 Гц, 1 Н), 7,57 (, 9-7,96 Гу, 1 Н), 7,42 (а, 9-2,27

Гц, 2 Н), 7,11 (да, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,07 (5, 1 Н), 6,75 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,88 (а, У-14,40 Гц, 1 Н), 3,69 (а, 9-14,40 Гу, 1 Н), 3,18 (да, У-7,28, 1,14 Гц, 2 Н), 3,09 - 3,27 (т, 2 Н), 2,44 - 2,52 (т, 1 Н), 2,21 (19, 9-9,09, 4,04 Гу, 1 Н), 1,74 - 1,687 (т, З Н), 1,07 (І, У-7,33 Гц, З Н).

Приклад 93 93-А. Трет-бутиловий ефір (з)-3-(16-П1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|- піримідин-4-ілметил)-аміно)-піролідин-1-карбонової кислоти.

Е (Ф)

Е Мо

У оля (в) МН "що еф)

Х о я

До розчину (ж)-6-(11-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4-ілметилового ефіру метансульфонової кислоти (80 мг, 0,158 ммоля) в ТГФ (5 мл) додають трет-бутиловий ефір 3- амінопіролідин-1-карбонової кислоти (88 мг, 0,474 ммоля) та діізопропілетиламін (61 мг, 0,474 ммоля).

Отриманий розчин перемішують при 60 "С впродовж ночі. Після охолодження до КТ, реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕЇОАсС та промивають водою та потім сольовим розчином. Органічний шар сушать над безводним Маг5О»:, фільтрують та розчинник видаляють. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 96 МеОн/ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 597,2 (М-н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. с. і МС (ЕР)

СТ освуанннянях 000 снямеюм Ср

Во (МеОб) 5 част./млн 8,59 (5, 1

Е Н), 8,39 (рг. 5., 1 Н), 8,14 (4, ох 3-8,84 Гц, 1 Н), 7,72 (5,1 Н), о - 7,67 (а, У-8,08 Гц, 1 Н), 7,52 (а,

М-ї о уУ-3,79 Гц, 1 Н), 7,28 - 7,39 (т, 1 Н), 7,23 (Бі. 5., 1 Н), 6,95-

З3-В Фі іє 7,01 (т, 2 Н), 6,47 (4, 9-2,78 582,2 ом Гу, 1 Н), 3,63 (а, 9У-8,34 Гц, 2 трет-бутиловий ефір (ж)-1-(6-І1-(3- І), 2,79 2.91 (т, З Н), 2,65 (0, трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5- | 976,06 Гц, 1 НУ, 2,53 (д, 9-7,75 ілокси|-піримідин-4-ілметил)-піролідин-3- Гц, 1 НУ, 1,99 (5 9-6,95 Гц, 2 карбонової кислоти НУ, 1,35 (5, 9 Н).

Ре

Е (меоб) 6 част./млн 8,63 (5, 1 (о) Н), 8,34 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), уче 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9У-3,79 Гц, о Го 1 Н), 7,89 (а, У-7,83 Гц, 1 Н), -х х 7,57 (І, У-8,08 Гц, 1 Н), 7,44 (й, 93-С Н уУ-8,59 Гц, 1 Н), 7,07 - 7,14 (т, 5ББЗ 2

М М З Н), 6,74 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), "

С х. р 4,85 (5, 2Н) 3,94 (т, 1 Н), 3,66 о М (т, 1 Н), 3,23 (т, 1 Н), 3,12 (т, (З-трифторметилфеніл)-амід (5)-5-16-І(3- 1 Н), 2,45 (т, 1 Н), 2,23 (т, 1 (ацетилметиламіно)-піролідин-1-ілметил|- /Н), 2,02 (5, ЗН), 1,79 - 1,91 (т, піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової 4 Н) кислоти

Е є (меОб) б част./млн 8,64 (а,

Е 3-1,01 Гу, 1 Н), 8,35 (а, 9У-9,09

Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (й,

МН -3,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9У-7,83 о г І Гц, 1 Н), 7,57 (ї, У-7,96 Гц, 1

Щ- о Н), 7,42 (й, 9-2,02 Гц, 1 Н), 93-00 Н 7,44 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,12 524,9 й м (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,07

С -- р (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 6,75 (й, миши 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,77 (9, 9У-4,55 (З-трифторметилфеніл)-амід (з)-5-(6-(3- Гц, 2 Н), 2,98 (т, 1 Н), 2,89 (т, карбамоїлпіролідин-1-ілметил)-піримідин-4- | 4 Н), 2,68 - 2,79 (т, З Н), 2,04 ілокси|-індол-1-карбонової кислоти т, 2 МН).

Е й (МеОб) б част./млн 8,63 (а, й (9) 91,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, 9-9,09 и» р ГЦ, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (й,

М 93,79 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-8,08 (9) МН | Гц, 1 Н), 7,57 (Її, 9-7,96 Гц, 1 - Н), 7,42 (0, 9-2,53 ГЦ, 1 Н), 93-Е М ек 7,44 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,11 512,9 фі | (аа, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,04

Х о ий (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,74 (а, (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6- З Би 5 оц) Ки в, лих

І(диметилкарбамоїлметиламіно)-метилі- Гц 6 н) 7 І І піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової ' кислоти (меоб) б част./млн 8,60 (а,

ЕЕ 91,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, 9-9,09

Е (в) ГЦ, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,88 - хх ДЛ 7,95 (т, 1 Н), 7,94 (4, 4-3,54 од Гц, 1 Н), 7,57 (ї, У-8,08 Гц, 1

Що Н), 7,42 (а, 9-2,53 ГЦ, 1 Н),

М о 7,44 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,11 (її, 93-Е - б 9-4,42 ГЦ, 1 Н), 7,12 (а, 9-8,84 5З39 8 фі тм Гц, 1 Н), 6,74 (й, 9-3,79 Гц, 1 '

Н), 3,96 (5, 1 Н), 3,74 (а, х о и у-15,16 Гц, 1 Н), 3,63 (5, З Н), метиловий ефір (5)-1-(6-11-(3- 3,44 (аа, У-8,84, 5,56 Гц, 1 Н), трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5- | 3,08 (ада, У-8,97, 6,69, 4,29 ГЦ, ілокси|-піримідин-4-ілметил)-піролідин-2- 1 НУ, 2,54 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), карбонової кислоти 2.15 (да, 9У-11,37, 2,78 Гц, 1 Н), 1,81 - 1,96 (т, З Н).

Е Е (меоб) б част./млн 8,60 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (а, 9-8,84

Р / ГЦ, 1 Н), 8,05 (5, 1 Н), 7,93 (й, хо-ї, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (й, У-8,08

ГЦ, 1 Н), 7,56 (ї, У-8,08 Гц, 1 (в) М он НУ, 7,41 (а, 9-2,27 ГЦ, 1 Н),

Я- 7,43 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,13 (5, 93-06 М д 1 Н)У, 7,11 (да, 9-8,97, 2,40 Гу, 555,9 її 1 Н), 6,73 (й, 9У-3,79 Гц, 1 Н),

Х х р 4,35 (44, 9У-8,97, 2,65 Гц, 1 Н),

Ом 4,02 (й, 9-15,66 Гц, 1 Н), 3,83 метиловий ефір (25, 4К)-4-гідрокси-1-16-(11- (5, 1 Н), 3,73 (ї, 9-7,83 Гц, 1 Н), (З-трифторметилфеніл-карбамоїл)-1 Н-індолі| 3 64 (5, З Н), 3,34 (й, 9-4,80 Гц, 5-ілокси) -піримідин-4-ілметил)-піролідин-2- 14 Н), 2,53 (да, 9-10,11, 3,54 Гц, карбонової кислоти 1), 2,04-2,18 (т, 2 Н).

Е є (МеО0б) 5 част./млн 8,66 (5, 1

Е о Н), 8,36 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), дд-к // 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (а, 9-3,79 Гц,

М, 1 Н), 7,90 (а, 9У-6,57 Гц, 1 Н),

Н | 7,57 (І, 9-7,96 Гц, 1 Н), 7,42 (й, (в) М у-2,27 Гц, 2 Н), 7,11 (аа, - 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,07 (5,1 93-Н М Н), 6,75 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 552,9

ЯМ 3,88 (а, 9У-14,40 Гц, 1 Н), 3,69

С к у (а, 9-14 40 Гц, 1 Н), 3,18 (да, (в) М 97,28, 1,14 Гц, 2 Н), 3,09 - (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-((5)-2- 3,27 (т, 2 Н), 2,44-2,52 (т, 1 етилкарбамоїлпіролідин-1-ілметил)- НІ, 2,21 (19, У-9,09, 4,04 Гц, 1 піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової Н), 1,74 - 1,67 (т, З Н), 1,07 (ї, кислоти у-7,33 Гц, З Н)

Приклад 94 94-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід (ж)-5-І(І6-(піролідин-3-іламінометил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти. що) кА) й в;

М. 2 У

М

МН он о

Н

Трет-бутиловий ефір (5з)-3-(16-1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4- ілметил)-аміно)-піролідин-1-карбонової кислоти (20 мг, 3,30 ммоля) перемішують в розчині в ДХМ (2 мл) та ТФК (0,5 мл) впродовж ночі. Після видалення розчинників залишок нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Потім суміш екстрагують за допомогою ЕІЮАсС (Зх) та об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над Маг5О54, фільтрують та розчинник видаляють. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-1095 2 М МНз в Меон/дхм) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 496,8 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 8,65 (5, 1 Н), 8,36 (й, у-8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,95 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,88 (5, 1 Н), 7,57 (1, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 2-7,83

Гу, 1 Н), 7,42 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,03 - 7,13 (т, 2 Н), 6,75 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,80 - 3,85 (т, 2 Н), 2,81 - 3,02 (т, З Н), 2,52-2,75(т,2 Н), 2,19-2,35 (т, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 94-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(6-К15, 45)-1-(2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гепт-2-ил)уметил|- піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. фе) оо,

М а М

Н Н

! Х- ра (в

Н СЕ,

МС (ЕР) т/2 509,1 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,61 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,35 (й, у3-8,84 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,89 (а, У-8,59 Гц, 1 Н), 7,56 (І, 9-7,96 Гц, 1 Н), 7,А1 (а, 90-2,27 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,45 (т, 1 Н), 7,10 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,06 (5, 1 Н), 6,73 (а, У-3,79

Гу, 1 Н), 3,81 (а, 2-13,39 Гц, 1 Н), 3,75 - 3,87 (т, 1 Н), 3,57 (5, 1 Н), 3,43 (5, 1 Н), 3,09 (а, 9У-10,61 Гц, 1

Н), 2,87 (да, 9-9,85, 2,53 Гц, 1 Н), 2,77 (да, 9-10,48, 2,40 Гу, 1 Н), 2,57 (а, 2У-9,85 Гц, 1 Н), 1,85 (а, 95-10,36 Гц, 1 Н), 1,58 (а, У-9,60 Гц, 1 Н).

Приклад 95 (З-Трифторметилфеніл)-амід (ж)-5-І6-(З-карбамоїлпіролідин-1-ілметил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти.

ІФ)

А) й шва;

М. У

М щі о нн о Мн,

Трет-бутиловий ефір 3-карбамоїлпіролідин-1-карбонової кислоти (0,22 г, 1,03 ммоля) розчиняють в

ДХМ (5 мл). Додають ТФК (2 мл, 26,0 ммоля) та реакційну суміш перемішують при КТ впродовж ночі.

Розчинник видаляють у вакуумі та додають ТГФф (5,0 мл), потім 6-(/1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)- 1Н-індол-5-ілокси|-піримідин-4-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти (0,347 г, 0,685 ммоля) та

ДІПЕА (0,60 мл, 3,42 ммоля). Реакційну суміш нагрівають при 60 "С впродовж 19 год. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок очищують за допомогою КФХ (0-15 95, 10945 МНз Меон/удхм) та отримують (З-трифторметилфеніл)-амід (ж)-5-(6-(З-карбамоїлпіролідин-1-ілметил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 524,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 10,41 (5,1 Н), 8,72 (5, 1 Н), 8,30 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,14 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (5, 1 Н), 7,65 (ї,

3-8,08 Гц, 1 Н), 7,51 (а, 9У-2,53 Гц, 2 Н), 7,16 (да, 9У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,12 (5, 1 Н), 6,81 (а, 9У-3,54 Гц, 1

Н), 3,63 (Бг. 5., 1 Н), 3,14 (а, У-7,33 Гц, 1 Н), 2,94 (брг. 5., 1 Н), 1,99 (брг. 5., 1 Н), 1,25 (а, У-6,06 Гц, 6 Н).

Приклад 96 96-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(7-(2-гідроксиетил)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Го) З

Рава;

М. У

М

М о нн

С рон

Розчин (З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти, сполуки прикладу 33-С (150 мг, 0,33 ммоля), 2-брометанол (28 мкл, 0,40 ммоля) та ТЕА (0,1 мл, 0,66 мл) в І (З мл) нагрівають при 85 "С впродовж 24 год. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95

АЦН/Н2О з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 498,1 (МаА1); "Н

ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 част./млн 8,38 (5, 1 Н), 8,33 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,93 (й, 9У-3,8 Гц, 1

Н), 7,90 (9, 9-8,3 Гц, 1 Н), 7,58 (І, 9-81 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 90-78 Гу, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 3,81 (Ї, 9У-5,8 Гц, 2 Н), 3,75 (5, 2 Н), 2,96 (5, 4 Н), 2,79 (І, 9-5,8

Гц, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 96-8. (З-Трифторметилфеніл)-амід /4-фтор-5-(7-(З-метоксипропіл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси|-2-метиліндол-1-карбонової кислоти.

Е о) о) З г Со

М. 2 У

М

М о нн

Сто 4-Фтор-2-метил-(З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідро-піридоїЇЗ3,4-а|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти (250 мг, 0,515 ммоля) розчиняють в ДМФ (5 мл) та додають 1-бром-3- метоксипропан (79 мг, 0,515 ммоля) та ДІПЕА (0,11 мл, 0,618 ммоля). Реакційну суміш перемішують при КТ впродовж 72 год. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕОАс та НО. Органічний шар промивають водою та сольовим розчином та потім сушать над Ма250О»4, фільтрують, концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ (200-100 96 ЕАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 557,9 (М.н1).

Приклад 97 97-А. Трет-бутиловий ефір (ж)-3-(метансульфоніл-(6-11-(З-трифторметил-фенілкарбамоїл)-1 Н- індол-5-ілокси|-піримідин-4-ілметил)-аміно)-піролідин-1-карбонової кислоти.

ІФ)

Е

Е Хо 0 о р (в) М.,-0 оф х че в) й

До розчину трет-бутилового ефіру (жз)-3-(16-П1-(З-трифторметил-фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси|-піримідин-4-ілметил)-аміно)-піролідин-1-карбонової кислоти (20 мг, 0,033 ммоля) в ТГФ (5 мл) при 0 "С додають метансульфонілхлорид (6,0 мг, 0,05 ммоля) та ТЕА (7 мг, 0,066 ммоля). Через 30 хвил. суміш розбавляють за допомогою ЕТОАс, промивають водою, сольовим розчином та потім органічний шар сушать над Ма»5О:, фільтрують та розчинник видаляють. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 95, 2 М МНз в Меон/дхМм) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 6741 (М-и1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 97-В. (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-І6-(18, 45)-5-метансульфоніл-2,5-діазабіцикло(2.2.1|гепт-2- илметил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

ЕЕ

Е

(в)

Ж. о м--ю і- їх еф;

Х

(в) зи

МС (ЕР) т/2 587,1 (МА1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,61 (а, У-5,05 Гц, 1 Н), 8,35 (й, у3-8,84 Гу, 1 Н), 8,06 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 7,57 (І, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 7,42 (а, 90-1,77 Гц, 1 Н), 7,41 - 7,46 (т, 1 Н), 7,04 - 7,14 (т, 2 Н), 6,74 (й, 2-3,79 Гц, 1 Н), 4,63 (5,1 Н), 4,26 (5, 1 Н), 3,87 (й, 9-5,31 Гц, 1 Н), 3,61 (5, 1 Н), 3,45 (а, У-9,60 Гу, 1 Н), 3,24 (да, У-9,35, 2,27 Гу, 1

Н), 2,88 (5, З Н), 2,82 - 2,91 (т, З Н), 1,93 (а, 9-10,61 Гу, 1 Н).

Приклад 98 98-А. Трет-бутиловий ефір (ж)-3-(ацетил-/6-(1-(З-трифторметилфеніл-карбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси|-піримідин-4-ілметил)-аміно)-піролідин-1-карбонової кислоти. о)

Е в У о о 0 і) М щи І

У г

Х іо) о

До розчину трет-бутилового ефіру (жз)-3-(16-11-(З-трифторметил-фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси|-піримідин-4-ілметил)-аміно)-піролідин-1-карбонової кислоти (60 мг, 0,10 ммоля) в ТГФ (5 мл) при 0 "С додають ацетилхлорид (12 мг, 0,15 ммоля) та ТЕА (20 мг, 0,2 ммоля). Через 30 хвил. суміш розбавляють за допомогою ЕІОАс, промивають водою, сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг5О», фільтрують та розчинник видаляють. Залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 95, 2 М

МНз в Меон/ДхХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 638,1 (М--1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 98-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-І(6-(18, 45)-5-ацетил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гепт-2-илметил)- піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Кф) оо;

М

Я те ун

Ху ра о

Н СЕ,

МС (ЕР) т/2 551,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б част./млн 8,62 (й, 9У-4,55 Гц, 1 Н), 8,37 (аа, 9-8,97, 4,93 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 7,96 (да, 9-3,79, 2,27 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 2У-8,84 Гц, 1 Н), 7,58 (І, 2-8,08

Гу, 1 Н), 7,43 (5, 1 Н), 7,44 (1, 9-6,06 Гц, 1 Н), 7,12 (ааа, О-8,97, 3,79, 2,40 Гц, 1 Н), 7,07 (а, 9-4,55 Гц, 1

Н), 6,76 (Ї, 9У-3,41 Гу, 1 Н), 4,66 (5, 1 Н), 3,86 (в, 2 Н), 3,62 (5, 1 Н), 3,56 (ад, 9У-10,74, 6,95 Гу, 1 Н), 3,24 (ад, 9У-11,49, 1,89 Гц, 1 Н), 2,71 (да, О-13,89, 9,85 Гц, 1 Н), 2,08 (5, З Н), 1,91 - 2,01 (т, З Н).

Приклад 99 99-А. 5-(6-(1Н-Тетразол-1-іл)уметил)піримідин-4-ілокси)-М-(З-метокси-5-«трифторметил)феніл)-1 Н- індол-1-карбоксамід.

/

М (в) -е 0 У

М

Хм СЕ, -тж

М М (в) Н

МЕМ

До о розчину / (6-(1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)піримідин-4- іл)уметилметансульфонату (1,05 ммоля) в 4 мл ТГФ додають розчин 1 Н-тетразол (0,221 г, 3,14 ммоля) в З мл ДМФ, потім С52СОз (1,02 г, 3,14 ммоля) та Маї (0,472 г, 3,14 ммоля). Суміш перемішують при КТ впродовж 1 год. та потім розбавляють за допомогою ЕЇОАс, промивають насиченим розчином МаНСоОз (х2), сольовим розчином та органічний шар сушать над Ма»5О»4. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (5-90 90 ЕОАс/гептан) та отримують два регіоїзомерних тетразоли прикладу 99А та 998.

МС (ЕР) т/2 511,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,35 (5, 1 Н), 9,53 (5, 1 Н), 8,68 (а, 9-0,8 Гц, 1 Н), 8,29 (й, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,12 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,70 (5, 1 Н), 7,60 (І, 9У-2,0 Гу, 1 Н), 7,51 (9, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,14 (5,2 Н), 6,99 - 7,04 (т, 1 Н), 6,81 (а, 92-3,5 Гу, 1 Н), 5,89 (5, 2 Н), 3,86 (5, З Н). 99-58. (3-Метокси-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(2Н-тетразол-2-іл)метилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. / (6) ще) -Е

ОО МУ

М т мм (в) Н

М-/

МС (ЕР) т/2 511,4 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,35 (5, 1 Н), 9,04 (5, 1 Н), 8,67 (а, 9-1,0 Гу, 1 Н), 8,24 - 8,35 (т, 1 Н), 8,08 - 8,17 (т, 1 Н), 7,67 - 7,74 (т, 1 Н), 7,57 - 7,63 (т, 1 Н), 7,52 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,15 - 7,19 (т, 1 Н), 7,11 (5,1 Н), 7,01 - 7,05 (т, 1 Н), 6,79 - 6,83 (т, 1 Н), 6,13 (5,2

Н), 3,86 (5, З Н).

Приклад 100 (З-Трифторметилфеніл)-амід (53-5-16-Кацетилпіролідин-3-іламіно)-метил|-піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е.С о) З шк;

М. 22 М в) ря

МК о нн о

Н

Трет-бутиловий ефір /(ж)-3-(ацетил-(6-(/1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|- піримідин-4-ілметил)-аміно)-піролідин-1-карбонової кислоти (30 мг, 0,056 ммоля) перемішують в розчині в ДХМ (2 мл) та ТФК (0,5 мл) впродовж ночі. Після видалення розчинників залишок нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагують за допомогою

Ес (Зх). Об'єднані органічні шари промивають водою та сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг50О54, фільтрують та розчинник видаляють. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 95, 2 моля МНз в Меон/ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 538,9 (М-н1).

Приклад 101 101-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід (7)-5-16-((метансульфонілпіролідин-3-іламіно)-метилі- піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

Ге) З

Су

Мі 2 М 200 й-м

МУ о нн с

М

Н

Трет-бутиловий ефір (5з)-3-(метансульфоніл-/6-(11-(З-трифторметил-фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси|-піримідин-4-ілметил)-аміно)-піролідин-1-карбонової кислоти (12 мг, 0,018 ммоля) перемішують в розчині в ДХМ (2 мл) та ТФК (0,5 мл) впродовж ночі. Після видалення розчинників залишок нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагують за допомогою

Ес (Зх). Об'єднані органічні шари промивають водою та сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг50О54, фільтрують та розчинник видаляють. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (0-10 95, 2 М МНз в МеОонН/ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 574,8 (М--1).

Приклад 102 102-А. (5-Трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід (5)-5-(метил-6, 7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (в) вав; ! й

М Х-м

Н ІФ) Н

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 57. МС (ІЕР) т/2 433,0 (Ма1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,50 (5, 1 Н), 8,35 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 7,90 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,12 (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,73 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,66 (5, 1 Н), 4,70 (д, У-6,48 Гц, 1

Н), 4,10-4,16 (т, 2Н) 1,59 (й, 9-6,57 Гу, З Н) 1,38 (5, 9 Н).

Хіральна ВЕРХ (колонка ІА, 40 95 ацетонітрил, 60 95 ізопропанол) забезпечує одержання 2 енантіомерів 102-А-1 та 102-А-2: 102-А-1: (5-Трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід (-)-5-(метил-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ве5,44 хвил.; МС (ІЕР) т/2 433,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 8,54 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,46 (й, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,14 (ад, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,76 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 4,62 (а, 9У-6,57 Гц, 1 Н), 4,12 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 4,08 (а, 9У-1,52 Гц, 1 Н), 1,44 (а, 9-6,57 Гц, З Н), 1,34 (5, 9 Н). 102-А-2: (5-Трет-бутилізоксазол-З-іл)у-амід /(ж)-5-метил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Ве-6,54 хвил.; МС (ЕР) т/ 433,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 част./млн 8,54 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,79 Гу, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,14 (ад, О-8,97, 2,40 Гу, 1 Н), 6,76 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 4,62 (а, У-6,65 Гц, 1 Н), 4,12 (й, 9-2,02 Гц, 1 Н), 4,08 (а, 9У-1,52 Гц, 1 Н), 1,44 (а, 90-6,57 Гу, З Н), 1,34 (5, 9 Н).

Приклад 103 103-А. М-(3-(Ізопропілкарбамоїл)-5-(трифторметил)феніл)-5-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4- д9|Іпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індол-1-карбоксамід

Е.С о) З в;

М. у о

М он -

Н

До розчину трет-бутилового ефіру 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридо|3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти (0,16 г, 0,437 ммоля) в 4 мл ТГФ при 0 "С додають Ман (0,105 г, 2,62 ммоля).

Після перемішування впродовж 45 хвил. по краплям додають розчин феніл-3-(ізопропілкарбамоїл)-5- (трифторметил)фенілкарбамату, сполуку прикладу 13-В (0,224 г, 0,611 ммоля) в 2 мл ТГФ та 1 мл

ДМФ. Отриману суміш перемішують впродовж 4 год. та потім піддають розподіленню між Е(Ас та холодною Н2гО. Водний шар додатково екстрагують за допомогою ЕОАсС та об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином Мансо»з, сольовим розчином та сушать над Ма»5О». Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (гептан/ЕЮюАс). Потім отриманий продукт (0,23 г, 0,360 ммоля) обробляють за допомогою 70 мл 5095 ТФК в ДХМ при КТ впродовж 1 год. Після концентрування залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (10-100 95 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/ 539,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) 6 част./млн 10,49 (Бг. 5., 1 Н), 8,54 (й, У-7,8 Гц, 1 Н), 8,38 - 8,46 (т, 2 Н), 8,25-8,32 (т, 2 Н), 8,15 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 7,98 (5, 1 Н), 7,46 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,13 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 4,07 - 4,21 (т, 5-13,9,6,9,6,7,6,7 Гц, 2 Н), 3,85 (5,2 Н), 3,07 (І, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,75 (1, 9-5,7 Гц, 2 Н), 1,20 (а, 2-66 Гц, б Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 103-8.. М-(3-"(Метилкарбамоїл)-5-(трифторметил)феніл)-5-(5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-д|піримідин- 4-ілокси)-1Н-індол-1-карбоксамід.

Ес

А) з вав;

М. ї щі

М М

М о нН 7

Н

МС (ЕР) т/ 511,1(М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,50 (бБг. 5., 1 Н), 8,73 (ад, 9-40

Гц, 1 Н), 8,45 (5, 1 Н), 8,40 (5,1 Н), 8,24 - 8,32 (т, 2 Н), 8,14 (а, 90-3,8 Гц, 1 Н), 7,95 (5, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,13 (ай, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н), 3,82 (в, 2 Н), 3,03 (ї, У-58 Гц, 2 Н), 2,83 (й, 9-43 Гц, З Н), 2,72 (І, 9-5,6 Гц, 2 Н). 103-6. (3-Ізопропілкарбамоїл-5-трифторметилфеніл)-амід ()-5-(6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. ще ЕС вав;

М. ї о

М М

М о н -

Н

МС (ІЕР) т/2 533,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 част./млн 10,49 (бБг. 5., 1 Н), 8,53 (а, 9-76

Гц, 1 Н), 8,39 - 8,44 (т, 2 Н), 8,25 - 8,33 (т, 2 Н), 8,14 (й, 9-38 Гц, 1 Н), 7,97 (5, 1 Н), 7,45 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,12 (да, 2-9,0, 2,4 Гу, 1 Н), 6,79 (й, У-3,5 Гц, 1 Н), 4,06 - 4,21 (т, 1 Н), 3,81 - 3,97 (т, 2 Н), 2,91 - 3,03 (т, 1 Н), 2,85 (аа, 9У-16,9, 3,5 Гу, 1 Н), 2,29 - 2,39 (т, 1 Н), 1,17 - 1,24 (т, 9 Н). 103-0. (3-Метилкарбамоїл-5-трифторметилфеніл)-амід (ж)-5-(б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. ще ЕС

СОСО й

М. 2 У

М М

М о нН "ШИ

Н

МС (ІЕР) т/2 525,2 (М--НТ1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 10,49 (Бк. 5., 1 Н), 8,70 - 8,77 (т, 1 Н), 8,42 - 8,47 (т, 1 Н), 8,44 (рі. 5., 1 Н), 8,40 (в, 1 Н), 8,30 (а, 9-91 Гу, 1 Н), 8,25 - 8,28 (т, 1 Н), 8,14 (ад, У-3,8 Гц, 1 Н), 7,93 (Бг. 5., 1 Н), 7,45 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,12 (да, О-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,79 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 3,80 - 3,95 (т, 2 Н), 2,90 - 3,03 (т, 1 Н), 2,80 - 2,89 (т, 4 Н), 2,34 (да, 9-16,3, 10,5 Гц, 1 Н), 1,22 (а, 9-6,3 Гц, З Н).

Приклад 104 104-А. 4-(Д-Фтор-2-метил-1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-піримідин-2- ілметиловий ефір оцтової кислоти.

Е

М. 0 певно.

М. а М

Й-мн (в)

З

ДБУ (5,48 мл, 36,3 ммоля) при 0 "С по краплям додають до суспензії 4-фтор-2-метил-1Н-індол-5- олу (5,00 г, 30,3 ммоля) та 2,4-дихлорпіримідину (4,60 г, 30,9 ммоля) в СНІСМ (60 мл). Отриману суміш нагрівають та перемішують при 23 "С впродовж 15 год. Реакційну суміш концентрують та залишок піддають розподіленню між сумішшю 1:11 ЕОАс-СНеСіг (300 мл) та водою (150 мл). Водний шар екстрагують за допомогою ЕОАс (2х100 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (100 мл), сушать (Маг504) та концентрують. залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 Е(Ас/гептан) та отримують 5-(2-хлорпіримідин-4-ілокси)-4-фтор-2-метил-1Н- індол. 1,2-Диброметан (425 мкл, 5,0 ммоля) додають до суспензії порошкоподібного цинку (2,83 г, 43,2 ммоля) в сухому ДМФ (8 мл). Реакційну суміш нагрівають при 60 "С впродовж 10 хвил., потім охолоджують до кімнатної температури. Додають ТМ5СІ (500 мкл, 4,0 ммоля) (обережно: екзотермічна реакція) та отриману суміш обробляють ультразвуком впродовж 30 хвил.

Порошкоподібному цинку дають осісти та надосадову рідину видаляють шприцом. Додають ДМФ (8 мл), потім бромметилацетат (2,12 мл, 21,61 ммоля). Суміш перемішують при 23 "С впродовж 2,5 год.

Цинку дають осісти та потім розчин ацетоксиметилброміду цинку при 23 "С переносять в розчин 5-(2- хлорпіримідин-4-ілокси)-4-фтор-2-метил-1Н-індолу (2,00 г, 7,20 ммоля), ацетату паладію (0,081 г, 0,360 ммоля) та 5-рпоз (0,355 г, 0,864 ммоля) в ДМФ (10 мл). Отриману суміш перемішують при 237 впродовж 15 год. Додають насичений водний розчин МНАСІ (100 мл) та потім суміш піддають розподіленню між Е(ОАс (150 мл) та водою (150 мл). Водний шар екстрагують за допомогою ЕЮАс (2х100 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (60 мл), сушать (Маг25054) та концентрують. Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕЮАс/гептан) та отримують (4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)піримідин-2-іл)уметилацетат.

ІНМОЗ5 (гексаметилдисилазан літію) (1,0 М в ТГФ, 7,68 мл, 7,68 ммоля) впродовж 1 хвил. додають до розчину (4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)піримідин-2-іл)уметилацетату (1,21 г, 3,84 ммоля) та впродовж 40 хвил. додають 1-ізоціанато-3-«(трифторметил)бензол (0,70 мл, 5,08 ммоля) в ТГФ (40 мл) при -78 "С. Додають насичений водний розчин МНАСІ (100 мл) та воду (20 мл) та суміш екстрагують за допомогою ЕТОАс (3хб60 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (30 мл), сушать (Маг250»4) та концентрують. Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 100 95 ЕІоАс/гептан) та отримують 4-І(4-фтор-2-метил-1-(З-трифторметил-фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси|-піримідин-2-ілметиловий ефір оцтової кислоти. МС (ІЕР) т/2 503,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-дв) б част./млн 10,99 (5, 1 Н), 8,68 (а, У-5,81 Гц, 1 Н), 8,12 (5, 1 Н), 7,92 (а, 9-7,83 Гц, 1 Н), 7,66 (ї, 9У-8,08 Гц, 1 Н), 7,51-7,55 (т, 2 Н), 7,11-7,18 (т, 2 Н), 6,64 (5, 1 Н), 5,02 (5, 2 Н), 2,59 (5, З Н), 1,88 (5,

ЗН). 104-8. (З3-Трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(2-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-2-метиліндол-1- карбонової кислоти.

Е

М. о ші С о»

М. а М

Й-мн (в) як

Карбонат калію (289 мг, 2,09 ммоля) додають до розчину 4-І4-фтор-2-метил-1-(3- трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-піримідин-2-ілметилового ефіру оцтової кислоти (1,05 г, 2,09 ммоля) в Меон (40 мл) при 23 "С. Отриману суміш перемішують при 23 "С впродовж 1 год. Додають насичений водний розчин МНаАСІ (50 мл) та воду (20 мл) та суміш екстрагують за допомогою ЕОАс (3х50 мл). Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином (30 мл), сушать (Ма»5О54) та концентрують. Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (10- 100 96 ЕІОАс/гептан) та отримують (З-трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(2-гідроксиметилпіримідин-

4-ілокси)-2-метиліндол-1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 461,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,02 (5, 1 Н), 8,69 (а, 9У-5,56 Гц, 1 Н), 8,12 (5,1 Н), 7,91 (5, 1 Н), 7,66 (ї, У-7,96 Гц, 1 Н), 7,52 (І, 9У-8,34 Гц, 2 Н), 7,17 (аа, 2-8,84, 7,83 Гц, 1 Н), 7,05 (а, У-5,56 Гц, 1 Н), 6,63 (5, 1 Н), 5,14 (І, 2-6,19 Гу, 1 Н), 4,38 (9, 2-6,32 Гц, 2 Н), 2,59 (5, З Н).

Приклад 105 105-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-2-(2-гідроксиетиламіно)-метил|-піримідин-4-ілокси)- 2-метиліндол-1-карбонової кислоти.

Е

НУ й М. и

М З

М С о»

М ах М

АХ-кн (в)

Метансульфонілхлорид (0,046 мл, 0,586 ммоля) при 0 "С додають до розчину (3- трифторметилфеніл)-аміду 4-фтор-5-(2-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-2-метиліндол-1-карбонової кислоти (180 мг, 0,391 ммоля) та ЕїзМ (0,109 мл, 0,782 ммоля) в СНеосСіг (5 мл). Через 10 хвил. додають етаноламін (0,236 мл, 3,91 ммоля) та отриману суміш нагрівають та перемішують при 23 "С впродовж 4 год. Додають Меон (2 мл) та реакційну суміш перемішують впродовж ще 15 год. Реакційну суміш піддають розподіленню між ЕОАс (40 мл) та водою (40 мл). Водний шар екстрагують за допомогою

ЕЮАс (2х40 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (30 мл), сушать (Маг5О4) та концентрують. Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 925 МЕеЕОН/СНеСІг) та отримують (З-трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-12-К(2-гідроксиетиламіно)-метил|-піримідин-4- ілокси)-2-метиліндол-1-карбонової кислоти. МС (ЕР) т/2 504,2 (М-е1); "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б част./млн 8,60 (а, У-5,81 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 7,86 (5, 1 Н), 7,57 - 7,62 (т, 1 Н), 7,46 - 7,51 (т, 2 Н), 7,09 (да, О-8,84, 7,33 Гц, 1 Н), 6,98 (й, 9У-5,81 Гц, 1 Н), 6,54 (5, 1 Н), 3,82 (5,2 Н), 3,55 - 3,58 (т, 2 Н), 2,65 - 2,71 (т, 2 Н), 2,62 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 105-8. (З-Трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-2-метил-5-(2-метиламінометил-піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е

М. 0

НЗСсНнМ в:

Ко ет х ст»

М 2 М

Х-кн (в)

МС (ЕР) т/2 474,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б част./млн 8,67 (й, 9У-5,81 Гц, 1 Н), 8,08 (5, 1

Н), 7,67 (й, 9-8,34 Гц, 1 Н), 7,58 - 7,62 (т, 1 Н), 7,47 - 7,53 (т, 2 Н), 7,05 - 7,11 (т, 2 Н), 6,53 (5,1 Н), 4,09 (5, 2 Н), 2,63 (5, З Н), 2,62 (5, З Н).

Приклад 106 106-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід /4-фтор-5-(2-метансульфонілметил-піримідин-4-ілокси)-2- метиліндол-1-карбонової кислоти.

Е

М. о

Нз3СО»5 ве зсоО»87 р У ст

М. а М

Й-мн (в)

Метансульфонілхлорид (0,046 мл, 0,586 ммоля) при 0 "С додають до розчину (3- трифторметилфеніл)-аміду 4-фтор-5-(2-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-2-метиліндол-1-карбонової кислоти (180 мг, 0,391 ммоля) та ЕїзМ (0,109 мл, 0,782 ммоля) в СНеосСіг (5 мл). Через 10 хвил. додають метанол, потім метансульфінат натрію (798 мг, 7,82 ммоля). Отриману суміш нагрівають та перемішують при 23 "С впродовж 14 год. Суміш концентрують та залишок переносять в ДМФ (5 мл).

Отриману суміш перемішують при 23 "С впродовж 24 год., потім піддають розподіленню між ЕАс (40 мл) та водою (40 мл). Водний шар екстрагують за допомогою ЕОАс (2х40 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (20 мл), сушать (Маг25054) та концентрують. Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 Е(ОАс/гептан) та отримують (3- трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(2-метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-2-метиліндол-1- карбонової кислоти. МС (ЕР) т/2 474,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 10,98 (5, 1 Н), 8,76 (а, 9-5,81 Гц, 1 Н), 8,12 (5, 1 Н), 7,91 (а, 9-8,34 Гу, 1 Н), 7,64 - 7,69 (т, 1 Н), 7,53 (й, У-8,84 Гц, 2

Н), 7,18- 7,25 (т, 2 Н), 6,63 (5, 1 Н), 4,55 (5, 2 Н), 2,97 (5, З Н), 2,59 (в, З Н).

Приклад 107 107-А. Трет-бутил-4-(1-(3-(гідроксиметил)-5-(трифторметил)феніл-карбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)- 5,6-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(8Н)-карбоксилат.

М.О ЕзС вав;

М. У

М Он

Х- і

До розчину трет-бутил-4-(1-(3-(трет-бутилдиметилсилілокси)метил)-5- (трифторметил)фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)-5,6-дигідропіридоїЇ3,4-д|піримідин-7(8Н)- карбоксилату (0,252 г, 0,361 ммоля) в 6 мл ТГФ та 14 мл води додають 26 мл оцтової кислоти. Суміш нагрівають при 32 "С впродовж 5 год., потім реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕТОАСс, промивають сумішшю вода/піридин, насиченим розчином бікарбонату натрію, сольовим розчином та сушать над сульфатом натрію, концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 584,2 (М-н1). 107-8. Трет-бутил-4-(1-(3-(метилсульфонілокси)метил)-5-(трифторметил)-фенілкарбамоїл)-1 Н- індол-5-ілокси)-5,6-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(8Н)-карбоксилат. мо ЕС

СОЮ З.

М. 2 М

Хм о о- !

М о нн 5-

Хо о

Х-

До о розчину / трет-бутил-4-(1-(3-(гідроксиметил)-5-(трифторметил)феніл-карбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси)-5,6-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(8Н)-карбоксилату (0,211 г, 0,361 ммоля) в б мл ДХМ з

ДІПЕА (0,19 мл, 1,08 ммоля) при 0 "С додають метансульфонілхлорид (0,037 мл, 0,469 ммоля) та реакційну суміш перемішують впродовж З год. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою

ЕЮАс, промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, сольовим розчином та органічний шар сушать над сульфатом натрію. Концентрування забезпечує одержання суміші шуканої сполуки та трет-бутил-4-(1-(3-(хлорметил)-5-(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)-5,6- дигідропіридої3,4-д|піримідин-7(8Н)-карбоксилату (3:7), яку використовують на наступній стадії. 107-6. М-(3-(Ізопропіламіно)метил)-5-«(трифторметил)феніл)-5-(5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- д9|Іпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індол-1-карбоксамід.

ІФ) о) З шва;

Му У

М М

М о Н -

Н

До розчину отриманої вище суміші (0,15 г, 0,227 ммоля) в З мл ДХМ додають ізопропіламін (0,06 мл, 0,680 ммоля), потім йодид натрію (0,1 г, 0,68 ммоля). Через 45 хвил. РХ-МС показує, що трет- бутил-4-(1-(3-(метилсульфонілокси)метил)-5-(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси)-5,6-

дигідропіридоїЇ3,4-д|піримідин-7(8Н)-карбоксилат перетворився в шуканий продукт та залишився трет- бутил-4-(1-(3-(хлорметил)-5-(трифторметил)фенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси)-5,6-дигідропіридої3,4- д9|Іпіримідин-7(8Н)-карбоксилат. До реакційної суміші додають З мл (0,227 ммоля) ізопропіламіну, потім

Ма! (0,1 г, 0,68 ммоля) та суміш нагрівають при 45 "С впродовж 2 год. Потім розчинник видаляють та залишок розбавляють за допомогою ЕЮАс, промивають за допомогою НгО, сольовим розчином та органічний шар сушать над Маг250О5. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (25- 100 95 ЕОАс/гептан). Потім цей продукт при КТ впродовж 1,5 год. обробляють за допомогою 60 мл суміші 50 96 ТФК/ДХМ. Після концентрування залишок очищують за допомогою напівпрепаративної

ВЕРХ (0-18; 10-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 525,2 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 част./млн 10,33 (5, 1 Н), 8,40 (5, 1 Н), 8,27 (а, 9-88 Гц, 1 Н), 8,13 (9, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,95 (й, 9-15,2 Гц, 2 Н), 7,38 - 7,52 (т, 2 Н), 7,11 (ад, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,78 (а, 9-3,8 Гу, 1 Н), 3,81 (а, У-7,6 Гц, 4 Н), 3,03 (1, 9-5,8 Гц, 2 Н), 2,68 - 2,79 (т, З Н), 1,03 (а, 9-61

Гц, 6 Н).

Приклад 108 108-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-азидометилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти су

М. 22 ою

Ма о нн

Суміш /4-П1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|піридин-2-ілметилового ефіру метансульфонової кислоти (505 мг, 1,03 ммоля) та азиду натрію (201 мг, 3,12 ммоля) в ДМСО (5 мл) нагрівають при 80 "С впродовж 2 год. Потім суміш розбавляють за допомогою ДХМ (100 мл) та водою.

Органічний шар додатково промивають сольовим розчином та потім сушать над безводним Маг250О.

Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (20-90 956 ЕАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 453,1 (М--1). 108-8. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-амінометилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти су и и Со,

МН, о нн (З-Трифторметилфеніл)-амід 5-(2-азидометилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (165 мг, 0,36 ммоля) розчиняють в ТГФ (5 мл) при 0 "С та додають алюмогідрид літію (0,55 мл, 0,55 ммоля, 1,0М розчин в ТГФ). Через 2 год. реакцію зупиняють водою, потім екстрагують за допомогою ЕАСс.

Органічний шар промивають насиченим водним розчином МНАаСіІ та потім сушать над безводним

Маг5О». Після концентрування залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10- 100 96 АЦН/Н2гО з додаванням 0,1 95 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 427,1 (М-нН1);

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 част./млн 8,29 - 8,39 (т, 2 Н), 8,15 (9, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 8,09 (5, 1 Н), 7,97 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,64 (І, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-7,6 Гу, 1 Н), 7,45 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, У-8,8, 2,5Гц,1 Н), 7,00 (5, 1 Н), 6,81 (а, 9У-3,3 Гу, 1 Н), 6,76 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 3,76 (5,2 Н).

Приклад 109 109-А. Трет-бутиловий ефір 4-(11-(3-ціано-5-трифторметилфенілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,8- дигідро-6бН-піридо|3,4-д|піримідин-7-карбонової кислоти

М.О ке; ваф;

МОХ У СМ

М (в); їх оо

Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти, сполуку прикладу 31-Е (140 мг, 0,38 ммоля) розчиняють в ТГФ (5 мл) та додають Ман (31 мг, 0,76 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі), потім феніловий ефір (3-ціано-5--трифторметилфеніл)- карбамінової кислоти (428 мг, 1,15 ммоля). Через 24 год. реакційну суміш концентрують та потім піддають розподіленню між ДХМ та водою. Неочищений залишок очищують за допомогою КФХ (5-

90 95 ЕОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/» 579,2 (М--1). 109-0.. (3-Ціано-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідро-піридо|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

ІФ) З

СО

М. 22 М СМ

Х-м

М о нн

Н

Розчин трет-бутилового ефіру 4-(11-(3-ціано-о-трифторметил-фенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|- 5,8-дигідро-6Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти (132 мг, 0,28 ммоля) в ДХМ (2 мл) та ТФК (2 мл) перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі та очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 10-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 96 МНАОН) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/г2 479,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 8,38 - 8,42 (т, 2 Н), 8,35 (5, 1 Н), 8,28 (й, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 8,07 - 8,12 (т, 2 Н), 7,47 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,14 (да, 90-88, 2,3 Гу, 1 Н), 6,83 (й, 2-3,3 Гц, 1 Н), 3,85 (5, 2 Н), 3,06 (І, 9У-5,8 Гц, 2 Н), 2,74 (ї, 3-5,7 Гц, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 109-Е. (3-Метокси-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідро-піридо|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е.С

ІФ) З

Є Іф; /

Мо у о

М

М о нн

Н

МС (ІЕР) т/2 484,3 (М-А-1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,33 (бБг. 5., 1 Н), 8,40 (5,1 Н), 8,26 (а, 9-9,1 Гу, 1 Н), 8,10 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,60 (5, 1 Н), 7,45 (5, 1 Н), 7,12 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 7,02 (5, 1

Н), 6,79 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 3,86 (5, З Н), 3,82 (5, 2 Н), 3,03 (І, У-5,8 Гц, 2 Н), 2,67 - 2,76 (т, 2 Н).

Приклад 110 110-А. (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(4-бромбутириламіно)-метил|-піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е ЕЕ ше

Н с 9 уд

ІФ) Ме М

І /

МЕ о 5-(4-Фтор-3-трифторметилфеніл)-амід б-амінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (52,5 мг, 0,117 ммоля) розчиняють в ДХМ (5 мл) при 0 "С. Додають ДІПЕА (0,025 мл, 0,143 ммоля), потім 4-бромбутирилхлорид (0,020 мл, 0,172 ммоля). Реакційну суміш перемішують впродовж хвил. та потім розбавляють етилацетатом та промивають водою. Органічний шар відділяють, сушать та концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 595,6 (М.н1). 110-8. (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-(2-оксопіролідин-1-ілметил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти.

ЕЕ є

М о У

М М

І Ї

М о (4-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-16-(4-бромбутириламіно)-метил|-піримідин-4-ілоксиу-індол- 1-карбонової кислоти (0,353 г, 0,595 ммоля) розчиняють в 10 мл ТГФ та охолоджують до 0 "с.

Додають гідрид натрію (63 мг, 1,5 ммоля, 60 95 в мінеральному маслі) та реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури впродовж ночі. Реакцію зупиняють водою та розбавляють етилацетатом. Органічний шар відділяють, сушать та концентрують та залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 20-100 96 АЦН/Н2О з додаванням 0,1 до ТФК) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 514,9 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 част./млн 10,40 (5, 1 Н), 8,68 (а, 9-1,01 Гу, 1 Н), 8,28 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 - 8,12 (т, 2 Н), 7,99 - 8,03 (т, 1 Н), 7,57 (І, 9У-9,85 Гц, 1

НІ, 7,49 (й, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,15 (да, 9У-8,97, 2,40 Гу, 1 Н), 6,94 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 6,81 (а, 9У-3,79 Гц, 1

Н), 4,45 (5, 2 Н), 3,42 (І, 9У-6,95 Гц, 2 Н), 2,29 - 2,34 (т, З Н), 2,00 (І, 9У-7,58 Гц, 2 Н).

Приклад 111 111-А.. (2-Метилбензофуран-5-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (в) с ІФ; 7

М. М

М Хм

Н ІФ) Н

Трет-бутил-4-(1Н-індол-5-ілокси)-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-6(7Н)-карбоксилат (152,2 мг, 0,432 ммоля) суспендують в ТГФ (5 мл), продувають азотом та охолоджують до 0 "С. Додають Ман (33 мг, 0,825 ммоля, 6095 в мінеральному маслі) та суміш перемішують впродовж 10 хвил. Додають нерозведений феніл 2-метилбензофуран-5-ілкарбамат (280 мг, 1,048 ммоля) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджують в бані з льодом та реакцію зупиняють насиченим розчином хлориду амонію (100 мл). Потім розчин розбавляють етилацетатом та продукт екстрагують (2х100 мл етилацетату). Органічні шари об'єднують, сушать та концентрують та отримують коричневе масло, яке розчиняють в 10 мл ДХМ та охолоджують в бані з льодом та потім додають 10 мл ТФК. ТФК видаляють та до залишку додають етилацетат та для нейтралізації решти ТФК додають гідроксид амонію. Розчин концентрують та розчиняють в ДМСО та очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ (С18; 20-100 95 АЦН/НгО з додаванням 0,1 95 ТФК) та отримують (2-метилбензофуран-5-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 426,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б част./млн 8,53 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,15 - 8,20 (т, 1 Н), 7,88 - 7,92 (т, 1 Н), 7,58 (даа, 9У-6,13, 3,98,2,27 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,46 (т, 2 Н), 7,12 (да, 9-9,09, 2,02 Гу, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,46 (5, 1 Н), 4,19 (а, 9-9,35

Гц, 4 Н), 2,45 (5, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 111-8. (1-Метил-1Н-індол-4-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (6) вав;

М. М ак м ше

Н (6) Н

МС (ЕР) т/2 425,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б част./млн 8,54 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9У-9,09 Гц, 1

Н), 8,00 (й, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 2-2,53 Гц, 1 Н), 7,19 - 7,33 (т, 4 Н), 7,11 (аа, 9-9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,55 (а, 9-3,28 Гц, 1 Н), 4,19 (а, 9-1,52 Гц, 4 Н), 3,84 (5, З Н).

Приклад 112 112-А. І6-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-ілметил|-метиламін.

Е

Маг с 7 Со-

Мо М

Н

ЩІ) 6-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти (2,5 г, 8,78 ммоля) при КТ впродовж 24 год. перемішують в ДХМ (40,0 мл) з 1 М розчином метиламіну в ТГФф (4,39 мл, 8,78 ммоля). Реакційну суміш розбавляють за допомогою НгО та ЕІОАс. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Маг25О4, фільтрують та очищують за допомогою

КФХ шляхом елюювання спочатку за допомогою 10-100 95 ЕІЮАсС в гептанах, потім за допомогою 0- 96 Меон з додаванням МНз в ЕАс та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 287,2 (Ма1); /Н

ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 част./млн 8,63 (а, 9У-1,01 Гу, 1 Н), 7,11 (а, 9-8,59 Гц, 1 Н), 7,02 (5, 1 Н), 6,85

(ад, 9У-8,59, 7,33 Гц, 1 Н), 6,23 (5, 1 Н), 3,81 (5, 2 Н), 2,41(5, З Н), 2,44 (5, З Н). 112-8. Трет-бутиловий ефір І6-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-ілметил|- метилкарбамінової кислоти.

Е

Мао еу'Со-

М М

Н

Х

Ж

До розчину 1І6-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-ілметил|-метиламіну (0,68 г, 2,37 ммоля) в ТГФ (20 мл) додають ВОС2О (0,551 мл, 2,37 ммоля) та ТЕА (0,33 мл, 2,37 ммоля). Суміш перемішують при КТ впродовж 18 год., потім додають насичений водний розчин Мансо», воду та 150 мл ЕАс. Водну фазу додатково екстрагують за допомогою 50 мл ЕОАс. Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином та сушать над Ма»5О»х. Після концентрування залишок очищують за допомогою КФХ (0-5 906 МеоОнН в ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 385,1 (М.н1). 112-С. Трет-бутиловий ефір 16-(11-(5-трет-бутилізоксазол-3-ілкарбамоїл)-4-фтор-2-метил-1Н-індол-

Б-ілокси|-піримідин-4-ілметил)-метилкарбамінової кислоти.

Е

М У

МН

Км о

Ж Що

Ж І"

До розчину трет-бутилового ефіру 16-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-ілметилі|- метилкарбамінової кислоти (275 мг, 0,712 ммоля) в ТГФ (7 мл) в атмосфері азоту при 0 "С додають

Ман (85 мг, 2,13 ммоля). Отриману суміш перемішують впродовж 2 год. Потім до цієї суміші додають феніловий ефір (5-трет-бутилізоксазол-З3-іл)у-карбамінової кислоти (370 мг, 1,42 ммоля). Отриманій суміші дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 18 год. Потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином хлориду амонію. Водну фазу екстрагують за допомогою ЕАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують та очищують за допомогою КФХ (0-70 90 ЕІЮАс/гептан) та отримують шукану сполуку.

МС (ЕР) т/2 553,1 (М-Н1). 112-0. 4-Фтор-2-метил-(5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(б-метиламіно-метилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти.

Е

М М

2-кн

Нм о

Щ

У о

До розчину трет-бутилового ефіру 16-(1-(5-трет-бутилізоксазол-3-ілкарбамоїл)-4-фтор-2-метил-1Н- індол-5-ілокси|-піримідин-4-ілметил)-метил-карбамінової кислоти (,25 г, 0,452 ммоля) в ДХМ (10 мл) додають ТФК (1,5 мл). Через З год. розчинник видаляють за допомогою роторного випарнику та залишок розбавляють за допомогою ДХМ та водою. Для нейтралізації додають концентрований розчин МНАОН та водну фазу двічі екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Ма»5О54 та концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 453,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 8,64 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 7,52 (й, 9У-8,59 Гц, 1 Н),

7,19 (5, 1Н) 7,15 (да, 9У-8,72, 7,71 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 6,58 (5, 1 Н), 3,76 (5, 2 Н), 2,56 (5, З Н), 2,33 (5, З

Н), 1,34 (5, 9 Н).

Приклад 113

І5-(1-Метилциклопропіл)-1 Н-піразол-3-іл|-амід 5-(7-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. вав; й

М. мо 1 ЛН уми М

А о нн

Отримують зі сполуки прикладу 54-0) за методикою, аналогічною описаній у прикладі 63-А. МС (ІЕР) т/2 444,3 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 част./млн 12,13 (Бг. 5., 1 Н), 10,56 (5, 1 Н), 8,42 (5, 1 н), 8,29 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,42 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,09 (аа, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,29 (5, 1 Н), 3,51 (5, 2 Н), 2,84 (1, 90-5,7 Гц, 2 Н), 2,66 - 2,76 (т, 2 Н), 2,40 (5, 3 Н), 1,41 (5,3 Н), 0,89 -0,97 (т, 2 Н), 0,74 - 0,83 (т, 2 Н).

Приклад 114

І5-(1-Метилциклопропіл)-1Н-піразол-З-ілІ-амід. 5-(7-етил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. вва; й

М. мої ЛН уми М

Д о нн

Отримують зі сполуки прикладу 54-0) за методикою, аналогічною описаній у прикладі 37-А. МС (ЕР) т/2 458,4 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 5 част./млн 12,13 (5, 1 Н), 10,55 (5, 1 Н), 8,42 (5,1

Н), 8,29 (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,42 (а, 9У-2,3 Гц, 1 Н), 7,09 (да, У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9-3,5 Гу, 1 Н), 6,30 (а, 9У-1,8 Гу, 1 Н), 3,56 (5, 2 Н), 2,80 - 2,88 (т, 2 Н), 2,73 - 2,80 (т, 2 Н), 2,58 (а, 9-7,3 Гц, 2 Н), 1,41 (5, З Н), 1,12 (1, 90-7,2 Гц, З Н), 0,89 -0,96 (т, 2 Н), 0,75 -0,81 (т, 2 Н).

Приклад 115 115-А. (3-Трифторметилфеніл)-амід (ж)-5-І7-(2-гідроксиетил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Че ЕС вав;

М. 2 у ц (в) Н он

Метилбромацетат (0,15 мл, 1,58 ммоля) додають до розчину (З-трифторметилфеніл)-аміду 5-(6- метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти, сполуки прикладу 52-88 (0,370 г, 0,792 ммоля) та ТЕА (0,44 мл, 3,17 ммоля) в АЦН (10 мл). Розчин перемішують впродовж ночі. Потім розчин концентрують та залишок очищують за допомогою КФХ (30-100 95

ЕЮАс/гептан) та отримують метиловий ефір /6б-метил-4-(1-(З-трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н- індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6Н-піридоїЗ3,4-4|піримідин-7-іл)-оцтової кислоти.

ПАН: (0,46 мл, 1,0 М ТГФ) додають до розчину метилового ефіру /б-метил-4-(1-(3- трифторметилфенілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-ілу-оцтової кислоти (0,125 г, 0,232 ммоля) в ТГФ (5 мл). Через 0,5 год. надлишок ГІАІЇН. видаляють шляхом додавання насиченого водного розчину МНАСІ. Обробку проводять насиченим водним розчином МНАСІ та ДХМ (по 25 мл кожного). Потім залишок очищують за допомогою напівпрепаративної ВЕРХ та отримують (З-трифторметилфеніл)-амід 5-І(7-(2-гідроксиетил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/2 512,3 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б част./млн 8,42 (5, 1 Н), 8,30 (а, У-8,6 Гц, 1 Н), 8,11 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 8,09 (5, 1 Н), 7,94 (а, 9-8,3 Гц,

1 Н), 7,57 - 7,65 (т, 1 Н), 7,41 - 7,46 (т, 2 Н), 7,11 (аа, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,72 - 6,78 (т, 1 Н), 4,47 (ї, 9-5,4 Гц, 1 Н), 3,75 (5, 2 Н), 3,57 (4, 9-61 Гц, 2 Н), 3,12 - 3,22 (т, 1 Н), 2,88 - 3,00 (т, 1 Н), 2,54 - 2,76 (т, З Н), 1,10 (а, 9-66 Гц, З Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 115-8. (5-Циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(5)-7-(2-гідроксиетил)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти.

Є Й | Т У й ! й

М. мМ 1 6

М"

К І Що он

МС (ЕР) т/2 475,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 11,21 (5, 1 Н), 8,42 (5,1 Н), 8,27 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,44 (й, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,13 (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,74 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,47 (І, 95,43 Гц, 1 Н), 3,74 (5, 2 Н), 3,57 (а, 96,06 Гц, 2 Н), 3,13 - 3,19 (т, 1 Н), 2,93 (да, 9У-16,67, 5,05 Гц, 1 Н), 2,60 - 2,73 (т, 2 Н), 2,56 (аа, 9У-17,31, 5,68 Гц, 1 Н), 2,17 (8, 98,49, 5,02 Гц, 1 Н), 1,05--1,11 (т, 5 Н).0,92-0,97 (т, 2 Н).

Приклад 116 116-А. 1Н-Індол-5-іловий ефір діетилкарбамінової кислоти

Н

Її С

АХ / в 5-Гідроксиїндол (4,4 г, 33,0 ммоля) поміщають в піридин (31 мл) та додають ТЕА (5,8 мл, 41,6 ммоля). Додають нерозведений діетилкарбамоїлхлорид (7 мл, 55,2 ммоля) та отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі впродовж 4 год. Потім реакцію зупиняють водою з льодом та розбавляють етилацетатом. Шари розділяють та водний шар додатково екстрагують за допомогою

ЕЮАс (2х250 мл) та органічні шари об'єднують, сушать (сульфат натрію) та концентрують та отримують помаранчеве масло, яке абсорбують на діоксиді кремнію та очищують за допомогою КФХ (0-50 95 етилацетат:гептани) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 233,28 (М--1). 116-8. 1-(«Трет-бутилдиметилсиланіл)-1Н-індол-5-іловий ефір діетилкарбамінової кислоти.

З. / в, тре /Ї 1Н-Індол-5-іловий ефір діетилкарбамінової кислоти (5,72 г, 24,6 ммоля) розчиняють в ТГФ (200 мл) та охолоджують до 0 "С. Колбу продувають азотом та потім додають 60 95 Ман (1,1 г, 27,5 ммоля) та суміш перемішують в бані з льодом впродовж 30 хвил. Потім додають ТВОМ5СЇІ (0,210 г, 1,39 ммоля) та реакційну суміш перемішують впродовж ночі (14 год.). Реакцію зупиняють насиченим розчином хлориду амонію та суміш розбавляють етилацетатом та водою. Органічний шар відділяють, сушать (сульфат натрію) та концентрують та отримують шукану сполуку у вигляді масла, яке використовують без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 347,21 (М-н1). 116-60. 1-«Трет-бутилдиметилсиланіл)-4-хлор-1Н-індол-5-іловий ефір діетилкарбамінової кислоти.

ЗВ. о М

АЙ

Са 1-(«Трет-бутилдиметилсиланіл)-1Н-індол-5-іловий ефір діетилкарбамінової кислоти (9,26 г, 26,7 ммоля) розчиняють в ТГФ (250 мл), продувають азотом та охолоджують до -78 "С. Потім додають

ТМЕДА (тетраметилетилендіамін) (5 мл, 33,1 ммоля), потім втор-бутиллітій (24,8 мл, 34,7 ммоля) та реакційну суміш перемішують впродовж 30 хвил. Впродовж 10 хвил. до реакційної суміші додають гексахлоретан (12,73 г, 53,8 ммоля) в 50 мл ТГФ. Реакційній суміші дають нагріватися до кімнатної температури впродовж ночі (15 год.). Реакційну суміш охолоджують за допомогою бані з льодом та додають насичений розчин хлориду амонію (водний) (150 мл). Потім суміш екстрагують етилацетатом, сушать (сульфат натрію) та концентрують та отримують шукану сполуку у вигляді масла, яке використовують без додаткового очищення. МС (ІЕР) т/: 381,1 (М--1). 116-0. 4-Хлор-1Н-індол-5-ол.

Н

М в; но

СІ

1-«Трет-бутилдиметилсиланіл)-4-хлор-1Н-індол-5-іловий ефір діетил-карбамінової кислоти (12,2 г, 31,9 ммоля) розчиняють в діетиловому ефірі (250 мл) та додають АГЛ (алюмогідрид літію (1,21 г, 31,9 ммоля) та нагрівають при 40 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, поміщають в баню з льодом та реакцію зупиняють за допомогою 0,5 н. Маон (водний розчин). Реакційну суміш розбавляють етилацетатом та органічний шар відділяють, сушать (сульфат натрію) та концентрують та неочищений продукт використовують без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 282,19 (М-Н1). 1-(«Трет-бутилдиметилсиланіл)-4-хлор-1Н-індол-5-ол (5,35 г, 18,98 ммоля) розчиняють в ТГФ (90 мл) та охолоджують до 0 "С. До коричневого розчину впродовж 5 хвил. додають ТБАФ (тетрабутиламонійфторид) (4,96 г, 18,98 ммоля). Через 1 год. реакцію зупиняють хлоридом амонію.

Реакційну суміш розбавляють етилацетатом та промивають водою та потім сольовим розчином.

Органічну фазу відділяють, сушать (сульфат натрію) та концентрують. Суміш абсорбують на діоксиді кремнію та очищують за допомогою КФХ (0-40 905 етилацетат:гептани) та отримують шукану сполуку у вигляді твердої речовини. МС (ІЕР) т/2 168,15 (М--1). 116-Е. Трет-бутиловий ефір 4-(4-хлор-1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідро-піроло|3,4-4|піримідин-6- карбонової кислоти. в) 5-4

М

Н х они

СІ

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 44-В. МС (ЕР) т/2 388,96 (М-г2).

Приклад 117 117-А. 4-Метил-1Н-індол-5-ол.

М в он 5-Метокси-4-метил-1Н-індол (10 г, 62,0 ммоля) розчиняють в ДХМ (400 мл) та охолоджують до 0 "б. Впродовж 1 год. по краплям додають ВВгз (155 мл, 155 ммолей) та чорній суміші дають нагріватися до кімнатної температури впродовж ночі (17 год.). Реакційну суміш виливають в суміш льоду та розчину бікарбонату натрію (водний розчин) та екстрагують етилацетатом (1,5 л) та концентрують та отримують чорне масло. Масло абсорбують на діоксині кремнію та очищують за допомогою КФХ (0-50 95 етилацетат:гептани) та отримують шукану сполуку у вигляді твердої речовини. МС (ПЕР) іт/2 148,23 (М--1). 117-8. Трет-бутиловий ефір 4-(4-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|піримідин-6- карбонової кислоти. в) о-

М

Н

М М х чу о є

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 448. МС (ІЕР) т/2 367,01 (М.н1). 117-С. Трет-бутиловий ефір (5)-6-метил-4-(4-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-7-карбонової кислоти. п, М

Н х ши (в) є

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 31-С. МС (ЕР) т/2 395,2 (М.н1).

Приклад 118 118-А. Трет-бутиловий ефір 4-хлор-5,6,7,9-тетрагідропіримідо|4,5-с|Іазепін-8-карбонової кислоти та 118-8. Трет-бутиловий ефір 4-хлор-5,7,8,9-тетрагідро-1,3,6-триазабензоциклогептен-б6-карбонової кислоти.

Ї а ХД

М 2 Мо

ОО С

М ро М вар 118-8

Суміш 1-трет-бутилового ефіру, 4-етилового ефіру 3-оксоазепан-1 ,4-дикарбонової кислоти та 1- трет-бутилового ефіру, З-етилового ефіру 4-оксоазепан-1,3-дикарбонової кислоти отримують, як це описано в У. Мей. Спет. 1986, 29, 224 та потім за методикою, аналогічною описаній у прикладі 470, перетворюють в суміш трет-бутилового ефіру 4-оксо-3,4,5,7,8,9-гексагідро-1,3,6- триазабензоциклогептен-б-карбонової кислоти та трет-бутилового ефіру 4-оксо-3,4,5,6,7,9- гексагідропіримідо|4,5-с|азепін-З-карбонової кислоти, яку потім перетворюють в шукані сполуки за методикою, аналогічною описаній у прикладі 47Е, та потім розділяють на ізомери 118-А та 118-8 за допомогою КФХ (15-45 95 ЕІОАс/гептан. МС (ІЕР) т/2 284,0 (М--1) для обох ізомерів.

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 118-С. Трет-бутиловий ефір 4-хлор-5,6,8,9-тетрагідропіримідо|4,5-4|азепін-7-карбонової кислоти.

СІ

(6)

М зх

І Х

МС (ЕР) т/2 284,0 (М--1).

Приклад 119

Зазначені нижче сполуки отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 47-03. 119-А. Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,6,7,9-тетрагідро-піридо|2,3-с|азепін-8- карбонової кислоти.

Н

М ув, (в) со чу оз" М

З;

МС (ЕР) т/2 381,1 (М-н1) 119-8. Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,7,8,9-тетрагідро-1,3,6-триазабензоциклогептен- б-карбонової кислоти.

Н ув, / ; ще;

М

-

М

МС (ЕР) т/2 381,1 (М-н1) 119-С. Трет-бутиловий ефір 4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,6,8,9-тетрагідро-піримідо|4,5-4|азепін-7- карбонової кислоти.

Н

М у; (в) в)

М

Хм | А х І

МС (ЕР) т/2 381,0 (М-н1)

Приклад 120 120-А. 5,7-Дигідро-ЗН-тієноїЇ3,4-4|піримідин-4-он. о

Нм що

У

М

Наявний у продажу 4-карбметокситетрагідро-З-тіофенон (5 г, 31,2 ммоля) розчиняють в ЕН (284 мл). Потім додають формамідинацетат (22 г, 211 ммолей), потім етоксид натрію (45 мл, 121 ммоль, 21 95 мас./мас.) та суміш нагрівають при 90 "С впродовж 14 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та концентрують та отримують залишок, який абсорбують на діоксиді кремнію та очищують за допомогою КФХ (0-10 95 метанол:СНеСіг), та отримують шукану сполуку у вигляді твердої речовини. МС (ЕР) т/2 155,14 (М-41). 120-8. 4-(1Н-Індол-5-ілокси)-5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин. ще) ав;

МО М

Н

З

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 31-С. МС (ЕР) т/2 270,07 (М-н1). 120-6. (2-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-

карбонової кислоти. (в) ва; ! Е й у Ко х

М Е ж. НИ й

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 45-А. МС (ІЕР) т/2 475,4 (Ма1). "НН

ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 част./млн 10,27 (5, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,25 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,09 (а, У-3,79

Гц, 1 Н), 7,91 - 7,95 (т, 1 Н), 7,68 - 7,72 (т, 1 Н), 7,47 - 7,51 (т, 2 Н), 7,17 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 6,82 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,33 (а, 9-1,77 Гц, 4 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 120-0. (5-(1-Трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-амід 5-(5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е

(6) гай Іф; ЕЕ

М. 2 у но

М

З о Н

МС (ІЕР) т/2 488,9 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) 6 част./млн 11,44 (5, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,30 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,18 (а, 2У-8,84 Гц, 1 Н), 7,04 (5,1 Н), 6,78 (9, У-3,79 Гц, 1 Н), 4,33 (а, У-1,77 Гц, 4 Н), 1,57 (а, 9У-1,52 Гц, 2 Н), 1,57 (а, 9У-9,60 Гц, 2 Н). 120-Е. 15-(1-Метилциклопропіл)-1 Н-піразол-3-іл|-амід 5-(5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. (в)

Є У

! Я МН

М. 2 у сад

М

З о н

МС (ІЕР) т/2 433,0 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 8,55 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (9, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,78 Гц, 1 Н), 7,13 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 6,72 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,28 (5, 1 Н), 4,33 (й, 9-2,02 Гц, 4 Н), 1,41 (5, З Н), 0,93 (а, 9У-2,02 Гц, 2 Н), 0,78 (й, 9-2,02 Гц, 2 Н). 120-Е. (5-Ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-(5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (6) -ССо 7о

Мо У ді

М

З о н

МС (ІЕР) т/2 422,12 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,27 (5, 1 Н), 8,56 (5,1 Н), 8,30 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,17 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,70 (5, 1 Н), 4,33 (й, 9-1,77 Гц, 4 Н), 3,11 (квінтет, У-6,82 Гц, 1 Н), 1,29 (а, у3-6,82 Гц, 6 Н). 120-25. (5-Циклопропілізоксазол-З-ілу-амід 5-(5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. пф; ! сто

М. 22 у нак

М

З о н

МС (ЕР) т/2 420,11 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 5 част./млн 11,23 (5, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,29 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,17 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,33 (а, 9У-1,52 Гц, 4 Н), 2,14-2,21 (т, 1 Н), 1,06 -1,11 (т, 2 Н), 0,92 -0,97 (т, 2 Н).

120-Н. (5-Трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (в) в)

М. 22 М -еді в Хм о нн

МС (ЕР) т/ 436,14 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,28 (5, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,30 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 2-3,79 Гц, 1 Н), 7,49 (й, 2-2,53 Гц, 1 Н), 7,17 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 4,33 (а, 9-1,52 Гу, 4 Н), 1,34 (5, 9 Н). 120-І. (3-Трифторметилфеніл)-амід 5-(5,7-дигідротієноЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (6) вав; ! Е

СХ У.

З он Що

МС (ЕР) т/2 457,09 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,39 (в, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,28 (а, 2-8,84 Гц, 1 Н), 8,08 - 8,15 (т, 2 Н), 7,98 (й, У-8,34 Гц, 1 Н), 7,61 - 7,69 (т, 1 Н), 7,47 - 7,54 (т, 2 НУ, 7,17 (аа, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,81 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 4,33 (й, 9-2,53 Гц, 4 Н). 120-9У. 15-(1-Метилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. (в) ав; у

З он

МС (ЕР) т/ 434,12 (М-А1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,24 (5, 1 Н), 8,56 (5, 1 Н), 8,30 (й, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,17 (да, 9-8,97,2,40 ГЦ, 1 Н), 6,77 (0, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 4,33 (й, 9-1,26 Гц, 4 Н), 1,46 (5,3 НН), 1,13 -1,17 (т, 2 Н), 0,91 - 0,96 (т, 2 Н).

Приклад 121 121-А. І5-(1-Трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(6,6-діоксо-б, 7-дигідро-5Н-6- лямбда"6"-тієноЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е

(6)

ССО Ав в)

М. 22 у --ді оон (6)

При 0 "С готують вихідний розчин тетрагідратомолібдату амонію (240 мг, 0,19 ммоля) в 50 95 мас./об. водному розчині пероксиду (0,6 мл) та 0,13 мл вихідного розчину при 0 "С додають до розчину 15-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-аміду 5-(5,7-дигідротієно|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (55 мг, 0,113 ммоля) в ЕН (8 мл). Після перемішування впродовж ночі реакцію зупиняють водою та екстрагують за допомогою Е(ОАс. Шукану сполуку очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю ДХМ:МеонН від 100:0 до 95:5. МС (ІЕР) т/2 520,8 (М--1). "НН

ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 част./млн 11,45 (5, 1 Н), 8,68 (5, 1 Н), 8,31 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (а, У-3,79

Гу, 1 Н), 7,52 (а, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,20 (ад, У-8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 7,04 (5,1 Н), 6,79 (а, 9-4,29 Гц, 1 Н), 4,72 (9, 90-12,88 Гу, 4 Н), 1,52 - 1,64 (т, 4 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 121-8. (2-Фтор-З-трифторметилфеніл)-амід /5-(6,6-діоксо-б,7-дигідро-5Н-б-лямбда"б"-тієно|3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

(в) вав; ;

М. 2 У - М ЕЕ по о нн ЕР (в)

МС (ЕР) т/2 507,8 (М--1). 121-6б. І5-(1-Метилциклопропіл)-1Н-піразол-З3-іл|-амід 5-(6,6-діоксо-6,7-дигідро-5Н-б-лямбда"6б"- тієноЇ3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (в)

Є У

! МН

МО у -ді - М по он (в)

МС (ЕР) т/2 465,9 (М--1).

Приклад 122

Зазначені нижче сполуки отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 16-А. 122-А. І(5-(1-Метилциклопропіл)-ізоксазол-з-іл|-амід 5-(6-гідроксиметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (6) в; ! ме

М. М щі уже М но о нн

МС (ЕР) т/2 406,1 (М-н1) 122-8. (5-Циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. (в) вшф; аме

М. М що

М но о н

МС (ЕР) т/2 3921 (М-н1) 122-606. (5-Ізопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(б-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (6)

Є З

! МН

М. 2 М 4. уже М но о нн

МС (ІЕР) т/2 393,1 (М-Н1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 част./млн 12,22 (бБг. 5., 1 Н), 10,59 (5, 1 Н), 8,65 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,32 (5, 1 Н), 8,18 (Бг. 5., 1 Н), 7,46 (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,13 (т, 1 Н), 6,98 (5, 1 Н), 6,72 (й, 9-3,28 Гу, 1 Н), 6,34 (5, 1 Н), 5,58-5,61 (т, 1 Н), 4,51 (й, 9-5,81 Гц, 2 Н), 2,97 (а, У-6,82

Гц, 1 НУ, 1,25 (а, 2-7,07 Гц, 6 Н). 122-0. (5-Ізопропіл-1Н-піразол-З-іл)у-амід 5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-4-метиліндол-1- карбонової кислоти.

Є У

І Я Мн

МО 2 М -1 уж М но Он

МС (ІЕР) т/2 407,1 (Мт). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв) б част./млн 12,21 (5, 1 Н), 10,57 (5,1 Н), 8,62 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,15- 8,17 (т, 2 Н), 7,05 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 6,96 (5, 1 Н), 6,83 (а, 9У-3,28 Гу, 1

Н), 6,34 (5, 1 Н), 4,50 - 4,53 (т, 2 Н), 2,94 - 2,97 (т, 1 Н), 2,24 (5, З Н), 1,25 (а, 9-6,82 Гу, 6 Н). 122-Е. (5-Ізопропілізоксазол-З-іл)у-амід 5-(б-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (в)

Ра;

М. 2 М НИ

М но он

МС (ІЕР) т/2 394,05 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6 част./млн 11,28 (5, 1 Н), 8,65 (а, 9У-1,01

Гц, 1 Н), 8,32 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,18 (й, У-3,54 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,16 (да, У-8,97, 2,40

Гц, 1 Н), 6,99 (а, 9-1,01 Гу, 1 Н), 6,78 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,70 (5, 1 Н), 5,61 (І, 9-5,81 Гц, 1 Н), 4,52 (й, у-5,81 Гц, 2 Н), 3,08 - 3,15 (т, 1 Н), 1,29 (а, У-6,82 Гц, 6 Н). 122-Р. І5-(1-Трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл|І-амід 5-(б-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. ее й; СЕ ! со

М. 2 М НИ уже М но Он

МС (ЕР) т/2 460,12 (М'-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 част./млн 11,45 (5, 1 Н), 8,65 (а, У-1,01

Гц, 1 Н), 8,32 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,18 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,17 (да, У-8,97, 2,40

Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,99 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 6,79 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 5,59 - 5,63 (т, 1 Н), 4,51 - 4,54 (т, 2 Н), 1,54 - 1,60 (т, 4 Н).

Приклад 123

Зазначені нижче сполуки отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 27-А. 123-А. 15-(1-Метилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6б-тетразол-1-ілметилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. (в) вшв; ! со

М. 2 М щі

Ми «ММ о нн

М, -

М

МС (ЕР) т/2 458,0 (М--1). 123-8. |5-(1-Метилциклопропіл)-ізоксазол-3-ілІ-амід 5-(б-тетразол-2-ілметилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти. (в) вшф; со

М. М М; гл й «ММ о нн

М |! ха

МС (ЕР) т/2 458,9 (М--н1) 123-6б. (5-Циклопропілізоксазол-З-іл)у-амід 5-(б-тетразол-2-ілметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М (в);

СО

(в)

М. 2 М і. ре «ММ о нн

М |! ха

МС (ЕР) т/ 444,01 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,24 (5, 1 Н), 9,04 (5, 1 Н), 8,67 (5, 1 Н), 8,30 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,50 (й, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,17 (да, 2-8,97, 2,40 ГЦ, 1 Н), 7,10 (5, 1 Н), 6,77 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 6,13 (5,2 Н), 2,14-2,21 (т, 1 Н), 1,06 - 1,11 (т, 2Н), 0,93 -0,97 (т, 2 Н). 123-0. (5-Ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6-тетразол-2-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М. ,О

СГ а в)

М. 2 М НИ гли в о нн

ЕМ

МС (ЕР) т/ 446,99 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,29 (5, 1 Н), 9,04 (5, 1 Н), 8,67 (0, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,31 (а, У-9,09 Гц, 1 Н), 8,18 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 7,51 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,18 (а9, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,11 (5, 1 Н), 6,78 (й, 9У-3,79 Гу, 1 Н), 6,69 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 6,13 (5,2 Н), 3,11 (, 9-6,95 Гц, 1 Н), 1,29 (й, 6 Н). 123-Е. (5-Ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6-тетразол-1-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

Ге) сут а в)

М. 2 М 4.

М

«ММ о нн

М, -

М

МС (ЕР) т/2 446,98 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,29 (5, 1 Н), 9,52 (5,1 Н), 8,68 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,31 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,13 - 7,19 (т, 2 Н), 6,78 (й, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,69 (5, 1 Н), 5,89 (5, 2 Н), 3,11 (1, 9У-6,57 Гц, 1 Н), 1,29 (а, 9-6,82

Гц, 6 Н). 123-Р. (5-Циклопропілізоксазол-З-іл)у-амід 5-(б-тетразол-1-ілметил-піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти.

М. ,0 сут а в)

М. 2 М НИ уж М тм о нн ме

МС (ЕР) т/ 444,99 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,24 (5, 1 Н), 9,52 (з, 1 Н), 8,68 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,31 (й, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,13 - 7,18 (т, 2 Н), 6,77 (0, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 5,88 (5,2 Н), 2,14-2,21 (т, 1 Н), 1,09 (аа, У-8,59, 2,53 Гц, 2 Н), 0,95 (да, У-4,93, 2,40 Гц, 2 Н).

Приклад 124 124-А. 1-Метил-3-(1-метилциклопропіл)-1 Н-піразол-5-іламін.

Ку м,

М.М

Х

Розчин 3-(1-метилциклопропіл)-З-оксопропіонітрилу (1,0 г, 8,1 ммоля), метилгідразин (0,56 г, 12,2 ммоля) та Мен (40 мл) нагрівають при 80 "С впродовж 16 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок суспендують в 5 мл ДХМ та 20 мл гептану, фільтрують та отримують продукт. МС (ІЕР) т/2 152,3 (М--1). 124-В. Феніловий ефір (2-метил-5-(1-метилциклопропіл)-2Н-піразол-3-іл|-карбамінової кислоти.

Н ку

М-М )-79 о.

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 5-0. МС (ПЕР) т/2 272,2 (М-н1).

Приклад 125 1-метил-5-(1-метилциклопропіл)-1 Н-піразол-3-іламін. й руль, ум

До розчину 3-(1-метилциклопропіл)-З-оксопропіонітрилу (1,0 г, 8,1 ммоля) в ЕН (10 мл) додають 4 н. НСІ в діоксані (10 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 16 год.

Концентрують при зниженому тиску, залишок розчиняють в МеоОН (40 мл) та обробляють метилгідразином (0,56 г, 12,2 ммоля). Суміш нагрівають при 80 "С впродовж 16 год. Потім розчин концентрують у вакуумі та залишок очищують за допомогою ВЕРХ та отримують продукт. МС (ІЕР) т/2 152,3 (М--1).

Приклад 126

Феніловий ефір (1-метил-5-(1-метилциклопропіл)-1Н-піразол-3-іл|-карбамінової кислоти.

Н ко гу ра 79

ГУ

Отримують зі сполуки прикладу 125 за методикою, аналогічною описаній у прикладі 5-0. МС (ІЕР) т/2 272,2 (М-А1).

Приклад 127 127-А. 3-(2,5-Диметилпірол-1-іл)-1-метил-1 Н-піразол. дб пня р

До розчину 1-метил-1Н-піразол-3-аміну (9,5 г, 98 ммолей) та ацетонілацетону (11,2 г, 98 ммолей) в толуолі (150 мл) додають АСОН (1,5 мл), кип'ятять із зворотним холодильником разом з пристроєм для відділення води до зупинення утворення води. Концентрують досуха. Залишок очищують за допомогою флеш-колонки та отримують продукт. МС (ЕР) т/2 176,3 (М.н1). 127-В. Диметиламід 5-(2,5-диметилпірол-1-іл)-2-метил-2Н-піразол-3-карбонової кислоти. (6) - Шен а г до ут

До розчину 3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-1-метил-1 Н-піразолу (2,0 г, 11,4 ммоля) в ТГФ (100 мл) при - 78 "С додають 2,5М пВиїі в гексані (5,5 мл, 13,7 ммоля). Після перемішування впродовж 1,5 год.

додають диметилкарбамілхлорид (1,26 мл, 13,7 ммоля). Через 10 хвил. баню з льодом видаляють та реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують при кімнатній температурі впродовж 2 год. та потім виливають в воду, органічний шар відділяють та водний шар екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднують та концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 247,2 (М.Н1). 127-С. Диметиламід 5-аміно-2-метил-2Н-піразол-З-карбонової кислоти. (6)

Мем

Розчин гідроксиду калію (1,1 г, 19,5 ммоля) у воді (30 мл) та етанолі (30 мл) додають до суспензії гідроксиламінгідрохлориду (2,7 г, 39 ммолей) в етанолі (50 мл). Додають диметиламід 5-(2,5- диметилпірол-1-іл)-2-метил-2Н-піразол-З-карбонової кислоти (1,6 г, 6,5 ммоля) та суміш кип'ятять із зворотним холодильником впродовж 48 год. Потім вміст колби концентрують при зниженому тиску та залишок суспендують в ДХМ. Суспензію кип'ятять із зворотним холодильником та потім охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та фільтрат концентрують та отримують неочищений продукт.

МС (ЕР) т/2 169,3 (М--1). 127-О. Феніловий ефір (5-диметилкарбамоїл-1-метил-1Н-піразол-3-іл)-карбамінової кислоти. (6) ра 79 (6) 4 )

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 5-0. МС (ЕР) т/2 289,1 (М-н1). 127-Е. Феніловий ефір (1-трет-бутил-5-метил-1 Н-піразол-3-ілу-карбамінової кислоти

Н ва:

МАМ )-9 ща,

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладах 127-А-127-О, з використанням як вихідну речовину 1-трет-бутил-1Н-піразол-З3-іламіну. На стадії алкілування замість диметилкарбамілхлориду використовують йодметан. МС (ЕР) т/ 274,3 (М--1).

Приклад 128 128-А. 3-(2,5-Диметилпірол-1-іл)-5-ізопропіл-1 Н-піразол дж Ше то

Н М

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 127-А з використанням як вихідну речовину 5-ізопропіл-1 Н-піразол-З-іламіну. МС (ЕР) т/2 204,3 (М.Н1). 128-8. 3-(2,5-Диметилпірол-1-іл)-5-ізопропіл-1-метил-1 Н-піразол дхЕб пн рух р у

До розчину 3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-5-ізопропіл-1 Н-піразолу (7,7 г, 37,9 ммоля) в ТГФ (400 мл), продутого азотом, при 0 "С додають Ман (2,272 г, 56,8 ммоля). Суміш перемішують впродовж 10 хвил. в бані з льодом, потім впродовж 10 хвил. при кімнатній температурі. Додають Меї (4,74 мл, 76 ммолей) та суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 1 год. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою ДХМ та обробляють насиченим розчином хлориду амонію (10 мл). Суміш концентрують досуха та залишок піддають розподіленню між водою та ДХМ. Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію, концентрують та абсорбують на діоксиді кремнію та очищують за допомогою КФХ (0-30 96 ЕЮАС)/гептан) та отримують 5-(2,5-диметилпірол-1-іл)-3-ізопропіл-1-метил-1 Н-піразол (2,4 г,

239 9о), що відповідає першому піку, та 3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-5-ізопропіл-1-метил-1 Н-піразол (5,24 г, 63 95), що відповідає другому пику. МС (ІЕР) т/2 218,3 (т-1). 128-606. 5-Ізопропіл-1-метил-1 Н-піразол-З3-іламін

А гум р

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 127-С, з використанням як вихідну речовину 3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-5-ізопропіл-1-метил-1 Н-піразолу. МС (ЕР) т/2 140,3 (М--1). 128-0. Феніловий ефір (5-ізопропіл-1-метил-1Н-піразол-3-іл)-карбамінової кислоти

Н

А гуд р 9 ша

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 5-О, з використанням як вихідну речовину 5-ізопропіл-1-метил-1 Н-піразол-3-іламіну. МС (ІЕР) т/2 260,2 (М-н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

ШИ Структура/хімічна назва МС (ЕР) т/2 (М-1 (Ф) у У о 128-Е - що 286,2 феніловий ефір (5-циклопропіл-1-ізопропіл-1 Н-піразол-З-іл)- карбамінової кислоти

Е

Е о)

АС

-У-М 128-Е МАН 326,2 р феніловий ефір (1-метил-5-(1-трифторметилциклопропіл)- 1Н-піразол-3-іл|-карбамінової кислоти

Приклад 129 129-А. 5-Циклопропіл-3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-1Н-піразол дб пня оо

Н М

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 127-А, з використанням як вихідну речовину 5-циклопропіл-1 Н-піразол-3-іламіну. МС (ЕР) т/2 202,4 (М-н1). 129-8. 1,5-Дициклопропіл-3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-1Н-піразол дх Шин лу р -чй Щі

Суспензію ацетату міді(І!) (0,902 г, 4,97 ммоля) та 2,2'-біпіридину (0,776 г, 4,97 ммоля) в ДХЕ (20 мл) перемішують при 70 "С впродовж 15 хвил., потім переносять в суспензію циклопропілтрифторборату калію (1,47 г, 9,94 ммоля) та 5-циклопропіл-3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-1 Н- піразолу (1 г, 4,97 ммоля) та карбонату натрію (1,053 г, 9,94 ммоля) в ДХЕ (40 мл). Отриману темно-

зелену суміш перемішують при 70 "С впродовж 24 год. Реакційну суміш піддають розподіленню між

ЕЮАСс та 1 н. НОСІ. Водний шар екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать (Маг25О4) та концентрують. Залишок (1,64 г) очищують за допомогою ІЗСО (ЕІАс-гептан 0-30 95) та отримують шуканий продукт (1,25 г) у вигляді безбарвного масла. МС (ІЕР) т/2 242,3 (М--1). 129-6. 1,5-Дициклопропіл-1 Н-піразол-З3-іламін лу, а

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 127-С, з використанням як вихідну речовину 1,5-дициклопропіл-3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-1Н-піразолу. МС (ЕР) т/2 164,4 (М.н1). 129-Ю. Феніловий ефір (1,5-дициклопропіл-1 Н-піразол-З3-ілу-карбамінової кислоти бу

МАМ )-Т9 чо

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 5-О, з використанням як вихідну речовину 1,5-дициклопропіл-1 Н-піразол-З-іламіну. МС (ЕР) т/2 284,2 (М.н1).

Приклад 130 130-А. 2-(5-(2,5-Диметилпірол-1-іл)-2-метил-2Н-піразол-3-ілІ|-1,1,1-трифторпропан-2-ол.

Е он

Е -Е

Укеух др

Е АМ-М

До розчину 3-(2,5-диметилпірол-1-іл)-1-метил-1 Н-піразолу (1,5 г, 8,6 ммоля) в ТГФ (100 мл) при -78 "б додають 2,5М пВиїі в гексані (4,1 мл, 10,3 ммоля) та перемішують впродовж 1,5 год., потім додають етиловий ефір трифтороцтової кислоти (1,5 г, 10,3 ммоля). Через 10 хвил. баню з льодом видаляють та реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Потім реакційну суміш повторно охолоджують до -78 "С та додають метилмагнійбромід (1,0 М розчин в гексані, 8,6 мл).

Через 5 хвил. баню з льодом видаляють та суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж З год., виливають в воду, органічний шар відділяють та водний шар екстрагують за допомогою ДХМ.

Органічні шари об'єднують та концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 288,1 (М--1). 130-8. 3-(2,5-Диметилпірол-1-іл)-1-метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилетил)-1Н-піразол. -ЖХО (6)

Е

Й т6еитвя уУтеу ж

До розчину 2-(5-(2,5-диметилпірол-1-іл)-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-1,1,1-трифторпропан-2-олу (0,5 г, 1,7 ммоля) в ТГФ (10 мл) при 0 "С додають гідрид натрію (0,21 г, 6095, 5,2 ммоля) та суміш перемішують впродовж 10 хвил., потім додають метилиодид (0,22 мл, 3,5 ммоля). Баню з льодом видаляють та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 5 год., виливають в воду, органічний шар відділяють та водний шар екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднують та концентрують. Залишок очищують за допомогою КФХ та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 302,0 (М--1). 130-60. 1-Метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилетил)-1Н-піразол-З3-іламін.

о7

Е а и

Розчин гідроксиду калію (280 мг, 5 ммоля) у воді (б мл) та етанолі (б мл) додають до суспензії гідроксиламінгідрохлориду (700 мг, 10 ммолей) в етанолі (9 мл). Потім додають 3-(2,5-диметилпірол-1- іл)-1-метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилетил)-1Н-піразол (500 мг, 1,7 ммоля) та суміш кип'ятять із зворотним холодильником впродовж 24 год. Потім вміст колби концентрують при зниженому тиску та залишок піддають розподіленню між водою та ДХМ та розділяють. Водний шар екстрагують за допомогою ДХМ та органічні шари об'єднують та концентрують та отримують неочищену шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 224,2 (М-н1). 130-О0О. Феніловий ефір /(П-метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1-метилетил)-1Н-піразол-З-іл|- карбамінової кислоти. -ЖУ (в) (в) у у- у-9

М поли З ра

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 5-0. МС (ЕР) т/2 344,0 (М-н1).

Приклад 131 131-А. 3-(5-Аміно-2Н-піразол-3-іл)-3-метилбутан-1-ол.

М он

Отримують за методикою, аналогічною описаній вище в прикладі 5-В, з використанням як вихідну речовину а,а-диметил-у-бутиролактону. МС (ЕР) т/ 170,1 (М--1). 131-8. 4,4-Диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-іламін. таз

До розчину отриманого вище піразолу (3,35 г, 19,Ф8 ммоля) в ТГФ (100 мл) при КТ додають тіонілхлорид (7,22 мл, 99 ммолей). Перемішування продовжують впродовж 2 год., потім суміш повільно додають до 200 мл 2895 МНАОН та 100 г льоду. Потім водну суспензію екстрагують за допомогою ДХМ (2х200 мл) та об'єднані органічні шари сушать (Маг250О054) фільтрують та концентрують.

Потім залишок очищують за допомогою КФХ (1-10 96 Меон/ ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 1521 (М-н1). 131-С. Феніловий ефір (4,4-диметил-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-2-іл)у-карбамінової кислоти.

Н М

ОРІ

До розчину сполуки прикладу 131-8 (1,43 г, 9,46 ммоля) та ДХМ (50 мл) при 0 "С додають лутидин (3,30 мл, 28,4 ммоля), потім фенілхлорформіат (1,31 мл, 10,4 ммоля). розчин перемішують при КТ впродовж 4 год. Потім розчин промивають за допомогою 2 М НСІ та далі органічний шар сушать (Маг2504), фільтрують та концентрують. Потім залишок очищують за допомогою КФХ (300-100 95

ЕЮАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 272,1 (М--1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 131-О. Феніловий ефір (3З-хлор-4,4-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-2-іл)-карбамінової кислоти.

Н М о 5 Хом

ОРІ СІ

Отримують з З-хлор-4,4-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-В|піразол-2-іламіну, який виділяють як побічний продукт при проведеному вище одержанні сполуки прикладу 131-8. МС (ІЕР) т/2 306,0, 308,0 (М-и1). 131-Е. Феніловий ефір (5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-2-іл)-карбамінової кислоти.

Н М

ДЗ

ОРІ

МС (ЕР) т/2 244,086,1 (М.Н1). 131-Р. Феніловий ефір (4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-2-іл)у-карбамінової кислоти.

Н М о й ах

ОРІ

МС (ЕР) т/2 286,1 (М--1).

Приклад 132 132-А. Феніловий ефір (4-хлор-5-циклопропілізоксазол-З3-іл)у-карбамінової кислоти о тм

У /

СІ МН о- о

Феніловий ефір 5-циклопропілізоксазол-З-ілу-карбамінової кислоти (0,25 г, 1,024 ммоля) розчиняють в АСОН (7,31 мл) та додають МО5 (0,205 г, 1,53 ммоля) та реакційну суміш нагрівають при 79 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та розбавляють водою та етилацетатом. Органічний шар промивають за допомогою 500 мл води для видалення кислоти.

Органічний шар сушать (сульфат натрію) та концентрують та отримують шукану сполуку у вигляді масла (352 мг), яке використовують без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 279,00 (М--1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 132-8. Феніловий ефір (5-трет-бутил-4-хлорізоксазол-3-іл)у-карбамінової кислоти.

ІФ) я

СІ МН о-К

ІФ)

МС (ЕР) т/2 295,02 (М-н1). 132-С. Феніловий ефір (4-хлор-5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-З3-ілІ|-карбамінової кислоти.

ж що

СІ МН о- (6)

МС (ЕР) т/2 293,01 (М-н1).

Приклад 133 133-А. Феніловий ефір (5-циклопропіл-4-метилізоксазол-З3-іл)-карбамінової кислоти (в) ді

МН

0-0 (в)

Феніловий ефір (5-циклопропілізоксазол-З-іл)у-карбамінової кислоти (0,368 г, 1,51 ммоля) розчиняють в ТГФ (10 мл) та охолоджують до -78 "С та продувають азотом. Потім додають н- бутиллітій (2,17 мл, 3,47 ммоля). Суміш перемішують в бані твердий діоксид вуглецю/ацетон впродовж 30 хвил. Додають нерозведений метилиодид (0,10 мл, 1,66 ммоля) та реакційну суміш перемішують впродовж 2 год. при -78 "С. Реакцію зупиняють (0 "С) за допомогою 20 мл насиченого розчину хлорид амонію, розбавляють етилацетатом та органічний шар відділяють, сушать (сульфат натрію) та концентрують та отримують масло, яке очищують за допомогою КФХ (0-40 95 етилацетат:гептани) та отримують шукану сполуку у вигляді масла. МС (ЕР) т/2 259,20 (М.н1).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 133-В. Феніловий ефір (5-трет-бутил-4-метилізоксазол-3-іл)-карбамінової кислоти. ) яд

МН о-К в)

МС (ЕР) т/2 275,24 (Мт) 133-С. Феніловий ефір (4-метил-5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-З3-ілІ|-карбамінової кислоти.

ІФ) що

МН о-0

ІФ)

МС (ЕР) т/2 273,17 (М-1). 133-О. Феніловий ефір (5-трет-бутил-4-метоксиметилізоксазол-3-іл)-карбамінової кислоти.

(в) ді

Ме МН о-К (в)

МС (ІЕР) т/: 305,00 (М'1).

Приклад 134

Зазначені нижче сполуки отримують за методиками, аналогічними описаним в прикладах 54 та 56. с. МС (ІЕР) 1

ЩО Структура/хімічна назва Н'ЯМР (400 МГц)

Мо з СЕ (ДМСО-дв) б част./млн 8,36 (5, й дл й 1 Н), 8,30 (а, 2-91 Гц, 1 Н),

М. 2 М но ів) 8,14 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 7,40 (а, р М у-2,5 Гц, 1 Н), 7,08 (аа, 9У-9,0, 134-А М о нн 2,4 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,74 499,1

Н (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 3,96 (5,2 Н), (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 300 732 (т, 4 Н), 170 1,81 ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6,7,8,9-тетрагідро- (т, 2 Н), 1,49 -1,60 (т, 4 Н)

БН-піримідо|4,5-с|азепін-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти о (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,35 (5, га Х 1 Н), 8,30 (а, 2-91 Гц, 1 Н), со 8,13 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 7,38 (й,

М М зді у-2,5 Гц, 1 Н), 7,06 (аа, 9У-9,0, ря 271 Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9У-2,8 Гц, 1 134-8 М о н Н), 6,64 (5, 1 Н), 3,93 (5,2 Н), 431,1

Н 2,96 - 3,13 (т, 4 Н), 2,09-2,22 (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- (т, 1 Н), 1,68 - 1,82 (т, 2 Н), (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піримідо|4,5- 1,038-1,15(т,2 Н), 0,88 - 0,97 с|азепін-4-ілокси)-індол-1-карбонової (т,2 Н) кислоти

М. ,0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,37 (5,

Тй Те ВХ й 1 Н), 8,29 (а, 2-91 Гц, 1 Н),

М. 2 М о 8,15 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,40 (а,

М у-2,3 Гц, 1 Н), 7,09 (аа, 9У-9,0, 134-С МН оби 2,А гц, 1 Н), 6,74 (9,9-3,5ГЦ,1| 447

Н), 6,68 (5, 1 Н), 4,03 (5,2 Н), (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5- 3,02 - 3,13 (т, 4 Н), 1,63 - 1,75 (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1,3,6- (т, 2 Н), 1,34 (5, 9 Н) триазабензоциклогептен-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти о (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,36 (5, га Х 1 Н), 8,28 (а, 2-8,84 Гц, 1 Н), со 8,15 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,40 (а,

Мо У. зді у-2,53 Гц, 1 Н), 7,09 (аа,

Й М 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,74 (й,

Т3Ко м он 4-3,54 ГЦ, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), м

Н 3,94 (в, 2 Н), 3,01 - 3,10 (т, 4 (Б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5- Н) 1,69 - 1,81 (т, 2 НУ, 1,94 (5, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піримідо|4,5- 9 Н) сІазепін-4-ілокси)-індол-1-карбонової

1 фкислотиїГ///1111111111111Г1 (се ше; де (дме св) б частмлн 8,32 - ї й "38 (т, 2 Н), 8,12 (й, 9-3,79

М. М ще. Гц, 1 Н), 7,37 (а, у-2,27 Гц, 1

ОЗ р М Н), 7,06 (ад, У-8,84, 2,27 Гц, 1 134-Е М о нн Н), 7,03 (в, 1 Н), 6,68 (й, 9-3,54 499,0

Н ГЦ, 1 Н), 3,06 (ї, У-9,22 Гц, 4 Н),

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 2,89 - 2,98 (т, 4 Н) 1,49 - 1,57 ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6,7,8,9-тетрагідро- (т, 4 Н)

БН-піримідо|4,5-д|азепін-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти "ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,62 (5, й де х 1 Н), 8,37 (5, 1 Н), 8,28 (а,

М. м СМ 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,14 (й, 9-3,79

У. зд Гц, 1 Н), 7,37 (9, 9-2,27 Гц, 1

ІЗ Е МН о М Н), 7,06 (ад, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 4722

Н Н), 6,69 (а, 9-3,28 Гц, 1 Н), 6,40 ; (4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагідро- (5, 1 Н), 4,02 (5, 2 Н), 3,96 (Її, піразоло|1,5-а|піридин-2-іл)-амід 5- У-6,19 Гц, 2 Н), 3,02 - 3,11 (т, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1,3,6- 4 Н) 1,95- 2,06 (т, 2 Н), 1,64 - триазабензоциклогептен-4-ілокси)-індол-| 1,74 (т, 4 Н) 1,30 (5, 6 Н) 1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,61 ке (Бк. 5., 1 Н), 8,37 (5, 1 Н), 8,27 пе Х (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,13 (4,

М. є М й М 923,79 Гц, 1 Н), 7,38 (9, 9-2,53

ІЧ Гц, 1 Н), 7,06 (да, У-8,84, 2,27 134-0 МН Х-м Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9-3,28 Гц, 1 458,2 он Н), 6,27 (в, 1 Н), 4,09 (ї, 2-6,95 (4,4-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- | Гц, 2 Н), 4,04 (5,22 Н), 3,08 рІпіразол-2-іл)-амід 5-(6,7,8,9-тетрагідро-| (ада, 9У-10,80, 5,68, 5,49 Гц, 4

БН-1,3,6-триазабензоциклогептен-4- Н), 2,931 - 2,36 (т, 2 Н), 1,67 - ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 1,77 (т, 2 Н), 1,32 (5, 6 Н) (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,61 (5,

Мао 1 Н), 8,35 (5, 1 Н), 8,27 (4, й Іф; д 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,13 (й, 9-3,79

М. 22 М я М Гц, 1 Н), 7,38 (й, У-2,53 Гц, 1 ре М Н), 7,06 (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 134-Н о нн Н), 6,70 (4,9-3,79 Гц, 1 Н), 6,27, 458,2 їх (5, 1 НУ, 4,09 (ї, У-6,82 Гц, 2 Н), (44-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- нн (5,2 Ну, 3,00 310 (т, Я ; ! ; | ) 2,34 (ї, 9-6,95 Гц, 2 Н), 1,70

БІпіразол-2-іл)-амід 5-(6,7,8,9-тетрагідро- -1,79 (т, 2 Н), 1,32 (в, 6 Н)

БН-піримідо|4,5-с|азепін-4-ілокси)-індол- ' ' шо ' 1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,36 (5,

МО х 1 Н), 8,28 (4, 9-8,84 Гц, 1 МН), ї йо 8,14 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,39 (4,

Мо М - 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,08 (дай, р М 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 134-І М о нН 923,54 ГЦ, 1 Н), 6,64 (5,1 Н), 4311

Н 3,04 (а, 9-10,04, 4,96 Гц, 4 Н), (5-циклопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5- 2,85- 2,93 (т, 4 Н) 2,16 (Н, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піримідо|4,5- 98,37, 5,02 Гц, 1 Н), 1,03 -

ФІазепін-4-ілокси)-індол-1-карбонової 1710 (т, 2 Н), 0,89 - 0,96 (т, 2 кислоти Н)

(ДМСО-дв) 6 част./млн 10,63

Мо х (г. 8., 1 Н), 8,55 (5, 1 Н), 8,28

Тй Іф; м (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,5

Моя У. зді Гц, 1 Н), 7,45 (й, 9У-2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (ад, у-8,8,2,5 ГЦ, 1 Н), 18345 й он 6.71 (а, 0е3,5 ГЦ, НН), 6,27(5, 0 (44-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ! Н) 4.05 - З (т, 6 Н), 23 й й : й (уявний ї, У-6,9 Гц, 2 Н), 1,32

Б|піразол-2-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5|Н- (в, 6 Н) піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- | 7" карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,62 (5,

М. ,0 1 Н), 8,40 (5,1 Н), 8,27 (й, 9-91

Тй т Іф; де Гц, 1 Н), 8,14 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н),

М. Ж М /х 7,А1 (в, 1 Н), 7,08 (да, У-9,0, ря М 2,4 Гц, 1 Н), 6,70 (й, 9-3,5 Гц, 1 134-К М» о і Н), 6,27 (5, 1 Н), 4,09 (уявний ї, 458,1

Н уУ-6,9 Гц, 2 Н), 3,75 - 3,98 (т, 2 (44-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- Н), 2,89 - 3,05 (т, 1 Н), 2,85

Біпіразол-2-іл)-амід 5-((5)-6-метил- (аа, У-16,8, 3,4 Гц, 1 Н), 2,24 - 5,6,7,8-тетрагідропіридо|3 4-а|піримідин- | 2270 (т, З Н), 1,92 (5, 6 НУ, 1,21 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (9, 9-63 Гу, З Н) "ще; (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,62 (5, й се х 1 Н), 8,37 (5,1 Н), 8,28 (а, о СМ 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,15 (й, 9У-3,79

М Гц, 1 Н), 7,38 (й, 9-2,27 Гц, 1

Х-м Н), 7,06 (да, У-8,84, 2,27 Гц, 1 134-І М о н Н), 6,69 (й, 92-3,54 Гц, 1 НН), 6,401... 4722

Н (5, 1 Н), 3,93 - 4,01 (т, 4 Н) (44-диметил-4,5,6,7- 3,03 - 3,13 (т, 4 Н) 1,98 - 2,06 тетрагідропіразоло|(1,5-а|Іпіридин-2-іл)- | (т, 2 Н), 1,73 -1,81 (т, 2 Н), амід 5-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н- 1,64 -1,70 (т, 2 Н), 1,30 (5, 6 піримідо|4,5-с|азепін-4-ілокси)-індол-1- | Н) карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,64 (5, о 1 Н), 8,53 (в, 1 Н), 8,31 (а, 5-8,8

Мах Х Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), (й ах 7,43 (9, 9-52,3 ГЦ, 1 Н), 7,10 (аа,

М. М с 99,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,72 (й, . р 93,8 ГЦ, 1 Н), 6,40 (5,1 Н), 134-М МО о нн 4,18-4,А1(т,2 Н), 3,р90-4,02 472,2

Н (т, 2 Н), 3,44 - 3,64 (т, 1 Н), (44-диметил-4,5,6,7- 3,13 (аа, У-17,6,4,2 Гц, 1 Н), тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-2-іл)- |2,66 (да, 9У-16,8, 10,7 Гц, 1 Н), амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро- |1,94 - 2,08 (т, 2 Н), 1,60 - 1,75 піридоЇ3,4-а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- | (т, 2 Н), 1,39 (а, 9-66 Гц, З Н), карбонової кислоти 1,30 (5,6 Н (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,59 (5,

М і); 1 Н), 8,40 (в, 1 Н), 8,28 (а, 5-8,8

Тй ІФ; дп Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н),

М. 2 М що М 7.А1 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,08 (да,

Хм М У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,71 (4, зи, 93,5 ГЦ, 1 Н), 6,28 (5,1 Н), 13А-М й он 4,04 (ї,42-7,2 Гц, 2 Н), 3,76 - 430,0 (5,в-дигідро-АН-піроло|1,2-бІпіразол-2- / | 3,94 (т, 2 Н), 2,91 - 3,03 (т, 1 іл)-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8- Ну, 2,78 - 2,92 (т, З Н), 2,54 - тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- 2,б2 (т, 1 НУ, 2,33 (90, У-16,7, ілокси)-індол-1-карбонової кислоти Мих Гц, 1 НУ, 1,21 (а, У-6,3 Гу,

"ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,39 (5,

ТЙ - М т СЕ 1 Н), 8,32 (а, 2-9,09 Гц, 1 Н),

М. Ж М (о; 8,14 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,39 (а,

М у-2,53 Гц, 1 Н), 7,08 (аа, 134-0 МН Хм 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,03 (5, 1 499,0 о н НУ, 6,73 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 4,07

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- (5,2 Н), 3,10 (а, 2-17,75, 5,40 ізоксазол-3-ілІ-амід 5-(6,7,8,9-тетрагідро-| Гц, 4 Н), 1,67 - 1,79 (т, 2 Н),

БН-1,3,6-триазабензоциклогептен-4- 1,48 - 1,60 (т, 4 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,10

М. ,0 СІ (г. 5., 1 Н), 8,39 (в, 1 Н), 8,23

Тй т ІФ; д (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,04 (а, 9-3,8

М. й М Що М Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9-2,5 Гц, 1 Н), ре М 7,10 (ад, 9-9,0,24 Гц, 1 Н), "п 6,77 (9, 9-38 Гц, 1 Н), 4,18 (ї, 13АР її он Ч-7и Гц, 2 Н), 3,78 - 3,97 (т, 2/2» 194,0 (З-хлор-4,4-диметил-5,б-дигідро-4Н- Н), 2,90 - 3,04 (т, 1 Н), 2,85 піроло(1,2-Б|піразол-2-іл)-амід 5-((5)-6- | (99, У-16,8, 3,9 Гц, 1 Н), 2,35 - метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 2,43 (т, 2 Н), 225 - 2,35 (т, 1 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової Н), 1,39 (5, 6 Н), 1,21 (а, У-6,3 кислоти Гц, З Н) (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,37 (5, ще) 1 нН), 8,27 (а, 2-88 Гц, 1 Н), тй т ІФ; д 8,14 (а, 9-38 Гц, 1 Н), 7,39 (й,

М. М |в) у-2,5 Гц, 1 Н), 7,09 (аа, 9У-9,0,

М 2,4 Гц, 1 Н), 6,73 (й, 9У-3,8 Гц, 1 134-0) МН ой Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,04 (5,2 Н), 431,1 3,03 -3,14(т,4 НН), 212-222 (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- (т, 1 Н), 1,67 -1,76(т,2 Н), (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-1,3,6- 1,04-1,12(т,2 Н), 0,91 - 0,97 триазабензоциклогептен-4-ілокси)-індол-| (т, 2 Н) 1-карбонової кислоти о І о М (МеО0б) 5 част./млн 8,53 (5, 1

Ма Х Н), 8,34 (а, 2-9,09 Гц, 1 Н), 7,90 (й Ясощ-- (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,42 (й,

М. М з-д у-2,53 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, 134-8 М ре 39-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,79 (5,1 447,0

Н о нн Н), 6,72 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 4,20 (Б-диметилкарбамоїл-1-метил-1 Н- (а, -8,08 Гц, 4 Н), 3,86 (5, З Н), піразол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- 3,19 (5, З Н), 3,13 (5, З Н) піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (мер) б част./млн 8,37 (5, 1

Н), 8,31 (а, 2-9,09 Гц, 1 Н), 7,86 о (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,38 (й, ге Х уУ-2,27 Гц, 1 Н), 7,08 (аа,

Я 5-8,97, 2,15 Гц, 1 Н), 6,70 (а,

М М зді 93,03 Гц, 1 Н), 6,32 (й, 91,26 134-5 я ря Гц, 1 Н), 4,00 (й, У-5,05 Гц, 2 458.0

МО 7 о нн Н), 3,86 (з, З Н), 3,12 (да, '

Н 93,35, 1,58, 1,39 Гц, 1 Н), 3,00

П-метил-5-(1-метилцикло-пропіл)-1 Н- (аа, 9У-17,05, 2,02, 1,89 Гц, 1 піразол-З-іл|-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8- | Н), 2,51 (5, 1 Н), 1,38 (5, З Н), тетрагідро-піридо|3,4-а|піримідин-4- 1,34 (а, 9-6,32 Гц, З Н) 0,89 (бг. ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 85.,2 Н) 0,77 - 0,84 (т, 2 Н)

(ДМСО-дв) 6 част./млн 8,40 (5, о 1 Н), 8,25 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), ге Х 8,04 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,44 (4,

М 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,10 (аа,

М У. І М у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,77 (а,

М 3-3,54 Гц, 1 Н), 6,05 (5,1 Н), 1зит М б 3,83 (5,2 Н), 3,65(5,3Н),3,04.)..770

Н (ї, 9У-5,81 Гц, 2 Н), 2,73 (ї, (г-метил-5-(1-метилцикло-пропіл)-2Н- 9-5,68 Гц, 2 Н), 1,38 (5,3 Н), піразол-З-іл)|-амід 5-(5,6,7,8- 0,85 - 0,88 (т, 2 Н), 0,67 - 0,70 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- (т,2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Е

-090 Е "ще Е (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,37 (5, тй - хх 1 Н), 8,32 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н),

М. ж М 7 М- 7,88 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,39 (й,

Хм М 3-1,77 Гц, 1 Н), 7,09 (аа, 9-9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 6,74 (5,1 134-0 М о нН н), 6,71 (а, уе379 гц, Н), 3,931 21 - 3,98 (т, 5 Н) 3,95 (5, З Н),

П -метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1- 3,18 (5 95,94 Гу, 2 Н), 2,88 (й метилетил)-1 Н-піразол-3-іл|-амід 5- 95,68 Гц, 2 Н), 1,84 (5, 3 н (5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (мер) б част./млн 8,53 (5, 1

Ма о); х Н), 8,31 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 7,87 тй Іф; де (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,42 (й,

М. 2 М і 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 13КУ ї оби 9-3,79 ГЦ, 1 Н), 6,33 (5, 1 Н), 430,0

І 4,19 (а, 9-6,57 Гц, 4 Н), 3,86 (5,

П -метил-5-(1 -метилцикло-пропіл)-1 н- З Н), 1 38 (в, З Н), 0,88 щ 0,91 піразол-3-ілІ|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- (т, 2 Н), 0,79 - 0,83 (т, 2 н) піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти

Е о о й (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,55 (5,

Ма Х 1 Н), 8,30 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), (й Я 8,17 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,45 (а,

М М з-д у-2,78 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, 134-МУ М ря 9-9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 6,75 (5,1 501,9

Н о нн Н), 6,73 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 4,06 (1-метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метокси-1- | 712 (т, 4 Н) 3,91 (5, З Н), метилетил)-1Н-піразол-3-ілІ-амід 5-(6,7- | 217 (5, З Н), 1,81 (5, З Н) дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (мер) б част./млн 8,36 (5, 1 о Н), 8,30 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 7,85 г Х (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,37 (й,

СщА- 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,07 (аа,

М М з-д 3-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,69 (а, 134-Х ре 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,32 (5,1 Н), 444 1

М о нн 3,93 (в, 2 Н), 3,85 (5, З Н), 3,16 '

Н (ї, 9У-5,94 Гц, 2 Н), 2,86 (ї,

П-метил-5-(1-метилцикло-пропіл)-1 Н- 925,81 Гц, 2 Н), 1,37 (5, З Н), піразол-З-іл)|-амід 5-(5,6,7,8- 0,87 - 0,90 (т, 2 Н), 0,78 - 0,81 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- (т, 2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

СІ г "СО (ДМСО-4бв) 8,55 (5, 1 Н), 8,26 1 7 (аа, 9У-6,32, 2,53 Гц, 2 Н), 7,33

СХ У і (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 6,83 (й, 93,79 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 13 М о й 4,24 (8,2 Н), 412(8,2 НН), 207 с. . . -2,25(т, 1 Н), 0,84 -1,21 (т, (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 4- 4) хлор-5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) част./млн 12,13 (Бу.

М 8; Х 5.,1 Н), 10,56 (брг. 5., 1 Н), 8,52

ТЙ дл (531Н),8,12-8,17(т,2 Н),

СХ у ші 7,05 (а, 94-8,84 ГЦ, 1 Н), 6,81 (4, 93,79 Гц, 1 Н), 6,29 (бБг. 5., 1

Т13гя М он ну 407 -4и4(т,ан)22- 0709 . . 2,25 (т, З Н), 1,41 (5, З Н), 0,91

І5-(1-метилциклопропіл)-1 Н-піразол-3- | 0,94 (т, 2 Н), 0,76 - 0,79 (т іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролоїЇ3,4- 2 н) І шо І І д|Іпіримідин-4-ілокси)-4-метиліндол-1- карбонової кислоти

СІ

Со б З дл (ДМСО-дв) част./млн 8,55 (5, 1

М. 2 м Її 9 Н), 8,23 - 8,32 (т, 2 Н), 7,33 (а, 134-АА р М у-8,84 Гц, 1 Н), 6,83 (й, 9У-3,54 453,14 їх о нн Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 4,21 (5,2 (Б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 4-хлор- Ну ле (вану За (в, Н) 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло!|3,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти ще)

Й 5 х р (ДМСО-дв) част./млн 8,52 (5, 1

М. Ж М (о; Н), 8,11 -8,16 (т, 2 Н), 7,09 (й, р М у5-9,09 Гц, 1 Н), 6,88 (а, 9-3,79 134-АВ М М Гц, 1 Н), 6,69 (5,1 Н),4,14(5,2| 419,18 н он Н), 4,08-410(т, 2 Н), 3,11 (ї, (5-ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-(6,7- |9-6,57 Гц, 1 Н), 2,24 (5,3 Н), дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- 1,29 (а, У-7,07 Гц, 6 Н) ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової кислоти

М. ,О ї - хх р. (ДМСО-4в) част./млн 8,52 (5, 1

М. Ж М |е; Н), 8,10 - 8,15 (т, 2 Н), 7,09 (й, ра М у-8,84 Гц, 1 Н), 6,87 (й, 9-3,79 134-АС М М Гц, 1 Н), 6,65 (5,1 Н),4,14(5,2| 417,16 н о н Н), 4,06 - 4,10 (т, 2 Н), 2,24 (5, (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- З Н), 2,17 (5,1 Н), 1,06 -1,11 (6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-а|піримідин-4- | (т, 2 Н), 0,92 - 0,96 (т, 2 Н) ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової кислоти

(Ф "ще; (ДМСО-дв) част./млн 8,55 (5, 1

Тй й: х - Н), 8,27 (аа, У-6,06, 2,27 Гц, 2

М. Ж М (о; Н), 7,33 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 6,83 -оі (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,69 (5,1 Н), 134-Ао М хм" 422 (8,2 Н),413(8,2Н), 31 007392

Нн он (квінтет, У-6,88 Гц, 1 Н), 1,29 (Б-ізопропілізоксазол-3-іл)-амід 4-хлор-5-| (9, у-6,82 Гц, 6 Н) (6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

М (в) гай СІ СЕ, дхЕ (ДМСО-дв) част./млн 8,53 (5, 1 ва у і Н), 811 - 8,16 (т, 2 Н), 7,10 (4, 4-9,09 Гц, 1 Н), 7,05 (5, 1 Н), 1ЗА-ЛЕ й о В 6,89 (а, 923,79 Гц, 1 Н), 4,17 (5,789

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- : в вот М (5, З Н), ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- ' ' ' піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-4- метиліндол-1-карбонової кислоти

М. ,0 (ДМСО-дв) част./млн 8,37 (5, 1 й У А Ст Н), 8,13 (49, У-6,32, 2,53 Гц, 2

Між М не) Н), 7,04 - 7,07 (т, 2 Н), 6,87 (4, у 3,79 Гц, 1 Н), 3,89 (а, з -10,36 Гц, 2 Н), 3,00 (а9а, 13А-АЕ М ОН 9-10,11, 6,32, 4,04 ГЦ, 1 Н), 513,18 4-метил- (5-(1-трифторметил- 2,90 (да, )-16,80, 3,41 Гц, 1 Н), циклопропіл)-ізоксазол-3-ілІ-амід 5-((5)- | 292 - 2,45 (т, 1 Н), 2,22 (5, З б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4- НУ, 1,52 - 1,60 (т, 4 Н) 1.23 (9, аІпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової | 79,32 Гц, З Н) кислоти (ДМСО-дв) част./млн 8,36 (5, 1

М (Ф) Н), 8,10 - 8,14 (т, 2 Н), 7,05 (а, пе У 2 459,09 Гц, 1 Н), 6,86 (а, 9-3,79

М. 2 М іо); ГЦ, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,88 (4,

Х- М 929,60 Гу, 2 Н), 2,94 - 3,02 (т, 134-АС М з, Ге) й 1 Н), 2,88 (ай, 9У-16,93, 3,79 Гу, 445,19

Н 1 Н), 2,37 (ад, 2-16,93, 10,61 4-метил-(5-циклопропіл-ізоксазол-З-іл)- Гц, 1 Н), 214 -2,23(т, 4 Н), амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро- 1,22 (а, У-6,06 Гу, З Н), 1,06 - піридо|3,4-аІпіримідин-4-ілокси)-індол-1- | 1511 (т, 2 Н), 0,92-0,96 (т, 2 карбонової кислоти Н). (ДМСО-дв) част./млн 8,36 (5, 1 ще; Н), 8,09 -- 8,16 (т, 2 Н), 7,05 (4, пе У 2 4-8,84 Гц, 1 Н), 6,86 (а, 9-3,79

М. М ще; Гц, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 3,80 -

Хм 3,96 (т, 2 Н), 2,87 (8, 1 Н), 2,67 134-АН М т, о нн (Ї, 9-1,89 Гу, 1 Н), 2,30 - 2,40 459,21

Н (т, 1 Н), 2,22 (5, З Н), 1,46 (5, З 4-метил- (5-(1-метилциклопропіл)- НУ, 1,23 (а, У-6,32 Гц, З Н), 1,11 ізоксазол-3-ілІ-амід 5-((5)-в-метил- -118 (т, 2 Н), 0,90 - 0,97 (т, 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин- 2 Н) 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти о (ДМСО-дв) част./млн 8,36 (5, 1

Є Х Н), 8,09 - 8,16 (т, 2 Н), 7,05 (й, ке у-8,84 Гц, 1 Н), 6,86 (й, 9У-3,79

СА У. ІЧ Гц, 1 Н), 6,69 (5, 1 Н), 3,81 - ., М 3,95(т,2 Н), 3,10 (й, 9-7,07 13А-ЛІ м" он ГЦ, Н),2,99(бг. 5.1), 2892

Н (а, 9-14,65 Гц, 1 Н), 2,31 - 2,43 4-метил-(5-ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід (т, 1 Н), 2,22 (5, З Н), 1,29 (й, 5-((5)-6-метил-5,6,7,8- 4-6,82 Гц, 6 Н), 1,23 (а, 9У-6,32 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- Гц, З Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

М. ,О0 (ДМСО-дв) част./млн 8,55 (5, 1

Тй т Іф; де НУ, 8,25 (й, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,07

М. й М |в) (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,48 (й, ра М у-2,27 Гц, 1 Н), 7,15 (аа, 134-Ау) їх о і 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,78 (й, 417,03 93,54 Гц, 1 Н), 4,10 (а, (5-циклопропіл-4-метил-ізоксазол-З-іл)- | )-14,91 Гц, 4 Н), 2,12-2,19 амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- (т, 1 Н), 1,95 (з, З Н), 0,94 - а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової | 41,10 (т, 4 Н) кислоти че) (ДМСО-дв) част./млн 8,55 (5, 1 г Іф; Я Н), 8,24 (а, -8,84, 1 Н), 8,23 (в,

М. 2 М й |в) 1 Н), 8,07 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), ра М 7,48 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,14 134-АК М о! її (аа, 9у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,79 433,19

Н (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,11 (а, (Б-трет-бутил-4-метилізоксазол-3-іл)- 915,16 Гц, 4 Н), 1,98 (5, 3 Н), амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 1,38 (5, 9 Н). а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти ще) сі (ДМСО-дв) част./млн 8,58 (5, 1 й т Іф; де Н), 8,29 (0, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,04

М. й М |е; (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,48 (й, р М у-2,27 Гц, 1 Н), 7,14 (аа, 134-АГ. й о й 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,77 (й, 437,11 93,54 Гц, 1 Н), 4,15 (й, (4-хлор-5-циклопропілізоксазол-З-іл)- у-13,89 Гц, 4 Н), 2,17 - 2,24 амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- (т, 1 Н), 1,07 -1,20 (т, 4 Н) а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти о) (ДМСО-дв) част./млн 8,55 (5, 1 й 7 Іф; д Н), 8,24 (й, 2-9,09 Гц, 1 Н), 8,06

М. Ж М |в) (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,48 (й, р М у-2,27 Гц, 1 Н), 7,14 (аа, 134-АМ М о їх 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,79 (й, 431,18

Н у3-3,54 Гц, 1 Н), 4,08 - 4,14 (т,

І4-метил-5-(1-метилцикло-пропіл)- 4 Н), 1,96 (5, З Н), 1,41 (5, З Н), ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- 1,03 (й, 9-2,27 Гц, 2 Н), 0,83 - піроло|3,4-а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- | 0,87 (т, 2 Н). карбонової кислоти о (ДМСО-дв) част./млн 8,56 (5, 1 г СО Н), 8,28 (5, 1 Н), 8,03 (а, 9У-3,79 й Гц, 1 Н), 7,47 (9, 9у-2,53 Гц, 1 134-АМ АХ Мі - Н), 7,13 (ад, 929,09,2,27 Гц,1 | 79914

М ря НУ, 6,77 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,10

Н о нн - 415 (т, 4 Н), 1,43 (5,9 Н)

(б-трет-бутил-4-хлорізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло!|3,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти х

Мао х о (ДМСО-ов) част./млн 8,55 (5, 1 (й со Н), 8,25 (5, 1 Н), 8,22 (5,1 Н),

Мо У. зді 8,05 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,15 (аа, 13и-Ао й он Ч-8,84,2,53 Гц, 1 Н),6,79(4, | 799,20 (5-трет-бутил-4-метоксиметил-ізоксазол- 3,9 гц, 1 Н), 432 (5, 2 Н), . й . : 4,13 (5, 2 Н), 4,09 (й, 9-1,77 Гц,

З-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 2 Н), 319 (5, З Н), 1,40 (5,9 Н) а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової т ' ше ' кислоти

М (в) СІ (ДМСО-дв) част./млн 8,57 (5, 1 в Іф; р Н), 8,28 (4, 4-9,09 ГЦ, 1 Н), 8,02

М. 2 М но |в) (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 748 (а, ра М 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,14 (аа, 134-АР їх о їх 3-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 451,12 3-3,54 Гц, 1 Н), 4,14 (а, (д-хлор-5-(1-метилциклопропіл)- У-12,88 ГЦ, 4 Н), 1,48 (5, 3 Н), ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н- 1,21-1,25(т, 2 Н), 0,93 - 0,96 піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- (т, 2 Н). карбонової кислоти о (ДМСО-дв) част./млн 10,69 (5, 1 г х Н), 8,35 (5, 1 Н), 8,18 (9, 9-3,79 7 -к Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9У-9,09 Гц, 1

М М у Н), 7,78 (а, 4-2,53 ГЦ, 1 Н), 134-АО .., ря 7,01с(а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 6,80 (а, 4602

МО" о н уУ-3,79 Гц, 1 Н), 6,52 (й, 9-2,53 "

Н Гц, 1 Н), 3,82 - 3,93 (т, 2 Н), 4-метил-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-З3-іл)- | 2,82 - 2,95 (т, 2 Н), 2,31-2,42 амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8- (т, 1 Н), 2,21 (5, З Н), 1,54 (5,9 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- НУ, 1,22 (а, 9-6,32 Гц, З Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти ще й й (ДМСО-дбв) част./млн 8,40 (5, 1 г 5 х Н), 8,29 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,18

М. Ж М 7 М, (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,42 (й,

М М 9-2,02 Гц, 1 Н), 7,06-7 24 (т, 2 134-АВ мо М Н), 6,74 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,18 4861

МО о нН - 4,37 (т, 2 Н), 3,84 - 3,93 (т, ' , 2 Н), 2,95- 2,97 (т, 1 Н), 2,85 (1-етил-5-трифторметил-1 Н-піразол-3- (а, 916,67 Гц, 1 Н), 2,29 - 2,35 іл)-амід ((5)-6-метил-5,6,7,8- (т, 1 Н), 1,38 -1,42 (т, З Н), тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- 1,21 (а, 9-6,32 Гц, З Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

РЕ г о Х Р (ДМСО-ав) част./млн 11,02 (бг. у ЯсК- 8., 1 Н), 8,36 (5, 1 Н), 8,02-8,21

М М 5 (т, 2 Н), 6,96-7,14 (т, 2 Н), 134-А5 . р 6,85 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 3,5 (5, 486.0

МО" о н З Н), 3,88 (а, У-9,60 Гц, 2 Н), "

Н 2,93-3,04 (т, 1 Н), 2,89-2,93 (т, (1-метил-о-трифторметил-1Н-піразол-3- | 1 Н), 2,36 - 2,40 (т, 1 Н), 2,22 іл)-амід 4-метил-5-((5)-б-метил-5,6,7,8- (в, З Н), 1,22 (0, 95-6,32 Гц, З Н) тетрагідро-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

(ДМСО-дв) част./млн 10,63 (5, 1

Н), 8,39 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9У-8,84 о Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9У-3,79 Гц, 1 га Х Н), 7,39 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,07 с - (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,68

М М зді (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 6,16 (5,1 Н), 134-АТ .., ря 4,76 (квінтет, У-6,57 Гц, 1 Н), 472.0

МО о нн 3,77-3,96 (т, 2 Н), 2,90-3,03 (т, '

Н 1 Н), 2,84 (да, уУ-16,80, 3,66 Гц, (5-циклопропіл-1-ізопропіл-1 Н-піразол-3-| 1 Н), 2,33 (ад, У-16,04, 10,23 іл)-амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8- ГЦ, 1 Н), 1,86-1,98 (т, 1 Н), тетрагідропіридо|3,4-а|піримідин-4- 1,42 (а, 9-6,57 Гц, 6 Н), 1,21 (й, ілокси)-індол-1-карбонової кислоти у-6,32 Гц, З Н), 0,87-1,03 (т, 2), 0,59-0,76 (т, 2 Н

М (в) (ДМСО-дв) част./млн 8,36 (5, 1 ї т Іф; Ге о Н), 8,30 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 7,85

М.О 22 М но М (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,37 (й,

Хм М 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,07 (аа, т, 3-8,97, 2,15 Гц, 1 Н), 6,68 (а, 13А-Ау й он 9-3,28 ГЦ, 1 Н), 6,37 (в, 1 Н), 460,2 (1-трет-бутил-5-метил-1 Н-піразол-3-іл)- 3,98 (й, 554,55 Гц, 2 Н), 2,94- амід 5-((5)-6-метил-5,6,7,8- З (т, 2 Н), гало (т, З тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- НУ, 1,63 (5, 9 Н), 1,92 (0, 9-6,32 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти Гц, З Н).

Приклад 135 135-А. (5-Циклопропілізоксазол-З-іл)-амід (-)-5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (6) ваш ф; й ! 7

М. м її 8 4 ху м он о

До розчину сполуки прикладу 56-5 (0,350 г, 0,813 ммоля), Еї8вМ (0,57 мл, 4,07 ммоля) та ДХМ (5 мл) додають оцтовий ангідрид (0,084 мл, 0,894 ммоля). Через 0,5 год. розчин концентрують та залишок піддають розподіленню між ДХМ та насиченим розчином МансСоОз. Органічний шар промивають сольовим розчином. Після сушки органічний шар концентрують та залишок очищують за допомогою

КФХ (1-10 96 МеОнН/ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 473,2 (М'-1); при 27 "С в розчині в ДМСО-й6є сполука прикладу 135-А існує у вигляді суміші поворотних ізомерів аміду. Якщо не обмежуватися теоретичними міркуваннями, тоді можна вважати, що загальмоване обертання навколо зв'язку азот-карбоніл приводить до двох оточень деяких протонів, що характеризуються різними магнітними характеристиками. "Н ЯМР знімають при 80"С, яка вище температури, при якій зливаються окремі піки "Н поворотного ізомеру. (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,95 (Бг. 5., 1 Н), 8,50 (5, 1 Н), 8,28 (й, 9-8,97 Гц, 1 Н), 8,13 (а, 9У-3,66 Гц, 1 Н), 7,45 (й, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,14 (да, У-9,03, 2,34 Гц, 1 Н), 6,73 (а, 9-3,66 Гц, 1 Н), 6,59 (5, 1 Н), 4,61 - 5,43 (т, 2 Н), 4,22 (ріг. 5., 1 Н), 2,99 (Брі. 5., 1 Н), 2,79 - 2,89 (т, 1 Н), 2,11-2,19 (т, 4 Н), 1,17 (а, 9-7,33 Гц, З Н), 1,06 -1,13 (т, 2 Н), 0,91 -0,96 (т, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. Такі сполуки також отримують з відповідної карбонової кислоти та аміну з використанням реагентів, що застосовуються при сполученні з утворенням пептидного зв'язку (наприклад, НАТИ, див. приклад 40), або з використанням відповідного хлорангідриду карбонової кислоти. Сполуку прикладу 135-ВМ отримують за аналогічною методикою з використанням етилхлорформіату. В прикладах 135-Ї, ), 1, Р, АС, АЮ, АЕ, АЕ, АС, АН відщеплення групи ВОС від атому азоту з наступним утворенням аміду проводять шляхом обробки вихідної сполуки за допомогою ТФК в ДХМ, як описано у попередніх прикладах.

ЩЕ і МС (ЕР)

С сиюунюннн 00 няжесюмо 1

(ДМСО-дв) 6 част./млн 11,22 (5,

М о); 1 Н), 8,52 (рг. 5.), 8,28 (а, 5-8,8 й ІФ; ду Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н),

М. Ж М я ів) 7,46 (а, 9-2,5 ГЦ, 1 Н), 7,15 (да, ой ря М 99,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (9, 9-3,3 ва о НН ГЦ, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 5,16 - 1358 А. 5,22 (т), 5,13 (с), 4,73 -- 4,79 473,0

Ге) (т), 4,48 - 4,63 (т), 4,04 (9), (Б-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід (4)-5-. 204 - 3,15 (т), 2,78 - 2,88 (т), (І-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- 2.09 - 2,23 (т), 1,21 (а, 5-6,6 тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- Гц, 2 Н), 1,03 - 1,13 (т, З Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 0,89 -0,98 (т, 2 Н) (110 "С; ДМСО- ав) б част./млн

М. ше; Се 10,33 (рг. 5., 1 Н), 8,50 (5, 1 Н), й - 8,29 (й, У-8,97 ГЦ, 1 Н), 8,11 (4,

М. 22 М но о 93,79 ГЦ, 1 Н), 7,45 (й, 9-2,27 4 ря М ГЦ, 1 Н), 7,14 (да, У-8,97, 2,40 ке о нн ГЦ, 1 Н), 6,96 (5, 1 Н), 6,73 (й, 135-065 АЖ. 93,66 Гц, 1 Н), 4,98 (й, 9-19,71 541,1 о ГЦ, 1 Н), 4,87 (Брг. 5., 1 Н), 4,26

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- (а, т Гц, 1 Н), т ро ізоксазол-3-ілІ-амід 5-((5)-7-ацетил-б- (7 1 Н), 2,88 (Бг. 5., 1 Н), 2,115 метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- (5, З Н), 1,49 -1,60 (т, 4 Н),

Фпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової 1,19 (а, 9-6,82 Гц, З Н) кислоти

М о (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,22 (в, га Іф; 1 Н), 8,51 (8, 1 Н), 8,28 (4, 9-9.

М. Ж М й Ге, Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н),

ІК 7,47 (а, 9-23 ГЦ, 1 Н), 7,16 (да, -, Хм 99,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (0, 9-3,5 135-038 МО" о н ГЦ, 1 Н), 6,65 (5,1 Н), 4,97 - 499 1 5,24 (т), 4,52 - 4,74 (т), 4,03 - " о 4,23 (т), 2,99 - 3,17 (т), 2,76 - 2,96 (т), 2,14-2,23 (т), 2,02 - (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- 2,16 (т), 1,19 --1,32 (т), 1,05 - ((5)-7-циклопропан-карбоніл-б6-метил- 1,13 (т), 0,91 - 0,98 (т), 0,81 - 2,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-а|піримідин- | 0,89 (т), 0,71 - 0,81 (т) 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти о (110 "С; ДМСО-дв) 5 част./млн га ІФ; СЕ, 10,98 (рг. 5., 1 Н), 8,50 (5, 1 Н), сто 8,28 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,11 (а,

М М с 93,54 ГЦ, 1 Н), 7,46 (й, 9-1,77 . ря Гц, 1 Н), 7,15 (да, 9У-8,84, 1,77

МО о нн ГЦ, 1 Н), 6,96 (5, 1 Н), 6,74 (й, у-3,54 Гц, 1 Н), 5,02 (а, У9-18,69 135-Е? о гц. Н),492(бг5.,1Н),4,25 | 832 (а, 9-18,95 Гц, 1 Н), 2,95 - 3,05 (т, 1 Н), 2,83 (бБг. 5., 1 Н), 2,35 (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- (а, 9-5,68 Гц, 2 Н), 2,07 -2,17 ізоксазол-З-іліІ-амід 5-((5)-6-метил-7-(3- |(т, 1 Н), 1,48 - 1,62 (т, 4 Н), метилбутирил)-5,6,7,8- 1,19 (й, 5-6,69 Гц, З Н), 0,98 (4, тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- 925,05 Гц, 6 Н) ілокси|-індол-1-карбонової кислоти ее й; Се (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,43 (5, ї ду 1 Н), 8,49 (5, 1 Н), 8,29 (а,

М. М 6 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (д, 9-3,54 ря М Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), ке о нн 7,16 (аа, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,77 (9, 9-3,79 Гц, 185-Е о 1 н), 510 (а, 9-19,20 ГЦ, 1 Н), 583,2 4,94 - 5,06 (т, 1 Н), 4,17 (а,

ІБ-(1-трифторметил-циклопропіл)- у-19,20 Гц, 1 НІ, 2,93 - 3,04 (т,

Е . . 1 Н), 2,81 (а, 9-16,93 Гц, 1 Н), ізоксазол-З3-ілІ-амід 5-((5)-7-(2,2- 1,53 - 1,60 (т, 4 Н), 1,27 (в, 9 диметил-пропіоніл)-б-метил-5,6,7,8- н 1 21 (а д-6 82 г З н) ' тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- ши ' ' ц, ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

Ме 8; Х (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,22 (5, й Іф; дл 1 Н), 8,50 (5, 1 Н), 8,28 (й, У-8,8

Мі 2 М я ів) Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), ря М 7,45 (а, 9-23 ГЦ, 1 Н), 7,14 (да, о нн 99,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (0, 9-3,5 135-0 А. Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,59 - 459,2

Ге) 4,71 (т, 2 Н), 3,81 (, 9-5,8 Гц, 2 (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(7- Ну, 2,76 -2,98 (т, 2 Н), 2,08 - ацетил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- 2.26 (т, 4 Н), 1,05-1,15(т,2 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової Н), 0,89 - 0,98 (т, 2 Н) кислоти

М (в)

Й де х (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,27 (5,

М. є М й (о; 1 Н), 8,48 (5, 1 Н), 8,29 (а, У-8,8

Х М Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н),

М 7,45 (а, 9-2,5 ГЦ, 1 Н), 7,14 (да, 135-Н М о н 9-8,8,2,3 Гц, 1 Н), 6,76 (а,9-3,8| 475,2

АХ. ГЦ, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 4,62 (5, 1 ів) Н), 3,75 - 3,85 (т, 2 Н), 2,89 - (5-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 5-(7- 2,97 (т, 2 Н), 2,15 (5, З Н), 1,34 ацетил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4- (5,9 Н) а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Мао х СЕ. (ДМСО-ав) б част./млн 8,50 (5, 1 (й сто Н), 8,35 (а, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,14

М М - (а, 9-3,54 ГЦ, 1 Н), 7,44 (й, , ря М 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, У-8,84,

Ме о нн 2,27 ГЦ, 1 Н), 7,03 (5, 1 Н), 6,70 (а, 9-3,54 ГЦ, 1 Н), 5,18 (бг. 5.,2 185 ся Н),425(бг. 8.1 ),2,93- 3,20 | 781

МН (т, 1 Н), 2,80 (а, 9-16,67 Гц, 1 ? | Н), 1,45 - 1,60 (т, 5 Н), 1,20 (а, (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- у-6,57 Гц, З Н), 0,94 - 1,04 (т, ізоксазол-З-іл|-амід 5-І(5)-7-(1- 1 Н), 0,81 - 0,90 (т, 1 Н), 0,65 - аміноцикло-пропанкарбоніл)-6-метил- 0,79 (т, 2 Н) 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

Ми о СЕ

ЩО З Її

Іф; сто (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,50 (5, 1

Мо М - Н), 8,33 (4, 4-8,84 ГЦ, 1 Н), 8,15 , ря М (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,45 (й,

Ме о нн 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,13 (аа, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,03 (5, 1 Н), 6,73 1357 о (4, 4-3,54 Гц. 1 Н), 5,48 (бі. 5.,2|...29939

МН Н), 4,21 (Бг. 5., 1 Н), 3,00 (Бг. 5., 2 , 1 Н)У, 2,78 (а, 9-17,18 Гц, 1 Н),

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 1,50 - 1,59 (т, 4 Н), 1,42 (5, 6 ізоксазол-З-іл|-амід 5-(5)-7-(2-аміно-2- Н), 1,20 (а, 9У-6,82 Гц, 3 н метилпропіоніл)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- ілокси|І-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,22 (5, о 1 Н), 8,50 (Бг. 5., 1 Н), 8,29 (а, ге х 3-91 Гу, 1 Н), 8,15 (й, 9-3,5 Гц, о 1 Н), 7,46 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,14

М М сі (ай, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (а, . ря 9У-3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 5,20

МОУ о н - 5,29 (т), 5,16 (а, 9У-18,9 Гу), 135-Ка 4,81 (а, 9-18,4 Гц), 4,61-4,72 499,1 о, (т), 4,49 (а, 9У-19,2 Гц), 4,05 (а, 9-19,2 Гц), 2,97 - 3,09 (т), 2,75

Ще І І - 2,88 (т), 2,29 -2,40 (т), 212 (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-(5)4.. 2,22 (т, 1 Н), 1,98 -2,11 (т, 1 б-метил-7-(З-метилбутирил)-5,6,7,8- Н), 1,20 (а, 96,1 Гц, 2 Н), 1,02 - тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- 1,13 (т, 4 Н), 0,89 - 0,99 (т, 9 ілокси|-індол-1-карбонової кислоти Н

М. ,;0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,51 (5, 1 "ме Іф; й Н), 8,34. (4, 4-91 Гц, 1 Н), 8,13

М. й М й |в) (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,43 (а, У-2,3 р М Гц, 1 Н), 7,10 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, ак о їх 1 Н), 6,69 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 6,63 135-12 (5, 1 Н), 5,07 - 5,53 (т), 4,65 - 4881 о 4,81 (т), 4,37 - 4,61 (т), 4,04 - " 4,19 (т) 3,43 - 3,69 (т), 2,99 -

МН, 3,18 (т), 2,76 - 2,91 (т), 2,07 - (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)- 2,20 (т), 1,09 - 1,26 (т), 1,02 - 7-(2-аміноацетил)-6-метил-5,6,7,8- 1,09 (т, 2 Н), 0,86 - 0,94 (т, 2 тетрагідро-піридо|3,4-4|піримідин-4- ді; ілокси|-індол-1-карбонової кислоти "ще; (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,22 (5, тй з х 1 Н), 8,50 (Бг. 5., 1 Н), 8,28 (й,

М. ж М й (о; 3-9,1 Гу, 1 Н), 8,16 (й, 9У-3,8 Гц, ра з 1 Н), 7,46 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,15 з, М (аа, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 135-Ме М Он 9У-3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 5,10 5Ої 1 - 5,31 (т), 4,87 (0), 4,66 - 4,78 " шк (т), 4,54 (4), 4,06 (9), 2,94 - 3,13 (т), 2,76 -2,92 (т), 2,10 - (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- 2,24 (т), 1,23 (д, 9-66 Гц, 2 Н), ((5)-7-ізобутирил-б-метил-5,6,7,8- 1,04 -1,13 (т), 0,97 - 1,03 (т), тетрагідро-піридоЇЗ,4-4|піримідин-4- 0,88 - 0,97 (т, 2. Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти га о Х (ДМСО- св) б част./млн 11,04 у со (ог. 5., 1 Н), 8,48 (5, 1 Н), 8,30

М М с ІЧ (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,8

Хм Гц, 1 Н), 7,45 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н),

М о нн 7,13 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 6,76 (а, 135-М 93,5 Гц, 1 Н), 6,68 (5,1 НН), 4,64| 560,3 оби (5, 2 Н), 3,84 (д, У9-6,0 Гц, 2 Н),

С 2,93 (Її, 9-4,9 Гц, 1 Н), 2,71 -

І І 2,84 (т, З Н), 2,52 -2,66 (т, 6 (5Б-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 5-І(7-(3- Н), 1,34 (з, 9 Н), 0,90 - 1,03 (т, діетиламінопропіоніл)-5,6,7,8- вн) тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- ілокси|І-індол-1-карбонової кислоти м. о (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,55

ТЙ де х (г. 5., 1 Н), 8,47 (5, 1 Н), 8,30

М. ж М У СМН (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,3

Х М Гц, 2 Н), 7,42 (5,1 Н), 7,10 (а,

М У-7,8 Гц, 1 Н), 6,65 - 6,73 (т, 1 135-0 М он Н), 6,30 (5, 1 Н), 4,61 (5,2 Н), 472,3

АХ. 3,74 - 3,85 (т, 2 Н), 2,88 --. 2,97 ів) (т, 1 Н), 2,76 - 2,84 (т, 1 Н), (5-(1-метилциклопропіл)-1Н-піразол-3- |2,15 (5, З Н), 1,41 (з, З Н), 0,89 - іл)|-амід 5-(7-ацетил-5,6, 7,8- 0,97 (т, 2 Н), 0,73 - 0,80 (т, 2 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- н ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (в) є Ме Іф; Ас (80 "С ДМСО-д5) б част./млн

М. ж М 9) 8,51 (5, 1 Н), 8,35 (й, 9-8,84 Гц, ра М 1 Н), 8,12 (а, 9У-3,66 Гц, 1 Н), м» о й 7,42 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, 9У-8,91, 2,34 Гц, 1 Н), 6,98 135-Р5 57 (5, 1 Н), 6,68 (а, 9У-3,66 Гц, 1 Н), 556,1 5,28 (рг. 5., 2 Н) 4,94 (Бг. 5... 2

МН, Н), 416-441 (т, 1 Н), 2,96 -

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 3,01 (т, 1 Н), 2,79 - 2,92 (т, 1 ізоксазол-3-ілІ-амід 5-|(5)-7-(2- НУ, 1,47 -1,57 (т, 4 Н), 1,19 (а, аміноацетил)-6-метил-5,6,7,8- 97,07 Гц, З Н). тетрагідро-піридоЇЗ,4-4|піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти "ще СЕ (100 "С ДМСО-дв) 6 част./млн тй с хх ЕК! 11,04 (г. 5., 1 Н), 8,50 (5,1 Н),

М р М ке 8,28 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,12 (й,

ЧІ 93,79 Гц, 1 Н), 7,46 (й, 9-2,15 , Х-м Гц, 1 Н), 7,15 (да, 9У-8,84, 2,27

МО" о н Гц, 1 Н), 6,97 (5, 1 Н), 6,75 (а, 135-605 93,66 Гц, 1 Н), 5,05 (а, У-18,95 569,2 і, ГЦ, 1 Н), 4,94 (бБг. 5., 1 Н), 4,26 (а, 9-18,95 Гц, 1 Н), 2,97 - 3,05

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- (т, 2 Н), 2,81-2,91(т,1 Н), ізоксазол-З3-ілІ-амід 5-((5)-7-ізобутирил- |1,47 -1,61 (т, 4 Н), 1,20 (й, б-метил-5,6,7,8-тетрагідро-піридоЇ3,4- |9-6,69 Гц, З Н), 1,10 (її, 9-7,14 9|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової| Гц, 6 Н) кислоти о (80 "С ДМСО-ав) 6 част./млн гай Х СЕ. 11,17 (Бг. 5., 1 Н), 8,51 (5,1 Н), р 7о 8,30 (а, 9-8,97 Гц, 1 Н), 8,13 (а,

М М ам 93,79 Гц, 1 Н), 7,46 (й, 9-2,15 .,, Хм Гц, 1 Н), 7,15 (да, У-8,97, 2,40

МО" о н ГЦ, 1 Н), 6,99 (5, 1 Н), 6,74 (й, 135-825 93,16 Гц, 1 Н), 5,11 (а, У-18,95 567,2 о Гц, 2 Н), 4,33 (а, 9-18,57 Гц, 1

Н), 2,99 - 3,04 (т, 1 Н), 2,85 - (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 2,92 (т, 1 Н), 2,03-2,12 (т, 1 ізоксазол-З-ілІ-амід 5-((5)-7- Н), 1,50 - 1,59 (т, 4 Н), 1,20 (а, циклопропан-карбоніл-б-метил-5,6,7,8- /|)-6,82 Гц, З Н), 0,78 - 0,89 (т, тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- 4) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,27 (5,

М й; 1 Н), 8,52 (Бу. 5.), 8,50 (5), 8,29 й дх (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,5

М. 22 М я ів) Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), ря М 7,15 (да, У-8,8, 2,5 ГЦ, 1 Н), пи, о нн 6,76 (9, 9-3,8 Гц, 1 Н), 6,68 (5, 1 135-852 А. Н), 5,16 - 5,24 (т), 5,13 (4, 489,

Ге) у-19,5 Гц), 4,70 - 4,82 (т), 4,47 (Б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)- | 7 7564 (ту, 4,05 (й, У-19,7 Гу), 7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- 3,02 - 8,16 (т), 2,77 - 2,89 (т), тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- 2.17 (8), 2,12 (5), 1,34 (5), 1,21 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (а, 5-66 Гц), 1,07 (9, 9-6,8 Гу) (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,26 (5, о 1 Н), 8,52 (Бу. 5.), 8,50 (5), 8,29 г Х (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,8 со Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н),

М М «ді 7,15 (да, У-9,0,2,4 Гц, 1 Н), , ой 6,76 (й, 9-3,8 ГЦ, 1 Н), 6,70 (5,1

МО 7 Н НУ, 5,16 - 5,22 (т), 5,13 (д, 1535-77 А. 219,7 Гц), 4,76 (4, 18,7 гі), 00007 (в) 4,56 - 4,64 (т), 4,43 - 4,55 (т), (5-ізопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-((5)-7- | 4,05 (а, уУ-20,0 Гц), 3,03 - 3,17 ацетил-б-метил-5,6,7,8- (т,2 Н), 2,77 -2,87 (т), 2,17 тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- (5), 2,12 (5), 1,29 (а, У-6,8 Гц, 6 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти НУ, 1,21 (а, 9-68 Гц), 1,07 (й, 3-6,8 Гц) (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,19 "ще; (Бг. 5., 1 Н), 8,49 (в, 1 Н), 8,29 ї ж хх (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,15 (й, 9У-3,8

М. ж М 7о Гц, 1 Н), 7,45 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), у с ТІ 7,13 (аа, У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), с М 6,74 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 1850 Мо" он Н), 5,18 (бг. в.), 5,14 (д, 9-19,5 5132

Гц), 4,59 (а, У-18,7 Гц), 4,33 - ' 73 4,50 (т), 4,06 (а, 9У-19,5 Гц), 3,40 - 3,59 (т, 1 Н), 2,92 - 3,04 (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- (т), 2,71 - 2,90 (т), 2,04 - 2,36 ((5)-7-циклобутан-карбоніл-б6-метил- (т), 1,86 - 2,02 (т), 1,67 - 1,83 5,6,7,8-тетрагідропіридо!|З,4-4|піримідин- | (т, 1 Н), 1,18 (а, 9-6,8 Гц), 1,01 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти -1,11 (т), 0,89 - 0,98 (т)

(ДМСО-дв) 6 част./млн 10,38 (5, 1 Н), 8,52 (Бг. 5.), 8,50 (5), 8,27

М о); х (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,12 (а, 9У-3,5 тй ІФ; Гц, 1 Н), 8,10 (5, 1 Н), 7,97 (й,

М. 22 М У-10,1 Гу, 1 Н), 7,65 (уявний ї, р Сз о у-8,0 Гц, 1 Н), 7,48 - 7,54 (т, 1 ке о нн Н), 7,43 - 7,52 (т, 2 Н), 7,15 135-Ма р (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,80 (а, 510,1 о) 93,5 Гц, 1 Н), 5,17 - 5,23 (т),

З-трифторметилфеніл)-амід 5-((5)-7- 12513 (0, У-18,7 Гц), 4,69 - 4,81 цем в нетил ув. (9) (т), 4,43 - 4,65 (т), 4,05 (й, тетрагідропіридоїЇ3,4-а|піримідин-4- 4-19,5 Гу), 3,02 - 3,14 (т), 2,78 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти -2,89 (т), 2,17 (рг. 5.), 2,12 (Біг. 5.), 1,21 (а, 9У-6,6 Гц), 1,08 (а, 3-6,8 Гц) (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,22 (5, 1 Н), 8,52 (бг. 5), 8,50 (в), 8,28

Ми з (9, 94-91 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,8 ї сто Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н),

М М - 7,15 (да, У-9,0,2,4 Гц, 1 Н), , р М 6,76 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1

Ме о нн Н), 5,24 - 5,30 (т), 5,20 (й, 135-Му/а у-19,5 Гц), 4,85 - 4,98 (т), 4,70 515,3 (в) - 4,84 (т), 4,52 (й, У-16,4 Гу), 4,07 (9, 9-18,7 Гц), 2,98 - 3,10 (Б-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-((5)- п, я ще (т, сл) Те б-метил-7-((5)-2-метилбутирил)-5,6,7,8- 1 46 (т). 122 (а д-6 в Гу), 1.01 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- що 13 (т) о 9 Ш о 99 (т) о 87 ілокси|-індол-1-карбонової кислоти (. дет гі), 0,73 -0,83 т (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,63 (5, 1 Н), 8,52 (бг. 5.), 8,49 (5), 8,30 ще) (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,5

Тй т Іф; дд Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н),

Мі 22 М М 7,11 (аа, У-9,0,2,4 Гц, 1 Н), ря М 6,71 (а, 9-3,8 ГЦ, 1 Н), 6,40 (5,1

М» о НН Н), 5,16 - 5,23 (т), 5,12 (й, 135-Х2 А. у-19,7 Гу), 4,76 (й, 9-17,4 Гу), 5141 о 4,55 - 4,64 (т), 4,43 - 4,55 (т), 4,04 (й, 9-19,7 Гц), 3,96 (І, 9-62 (4,4диметил-Яб,5,6,7/ 0 |гц,2 Н), 3,00 - 3,14 (т), 2,75 - тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-2-іл)- 2,87 (т), 2,17 (в), 2,12 (5), 1,96- амід 5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- 2 06 (т о н) 1 ві 14 72 (т. 2 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- В) 4 30 (в вн) 1 24 (а -68 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти гц) 1 07 (а ев в гу) ши (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,63 (5, о 1 Н), 8,52 (Б. 5.), 8,49 (5), 8,28 га ІФ; (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9У-3,5

М. є М й М Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), аз 7,11 (аа, У-9,0,2,4 Гц, 1 Н), ме о 6,71 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 6,28 (5, 1 ! Н), 5,15 - 5,24 (т), 5,12 (а, 1357 А. 219,7 Гц), 4,76 (4, 9218,9 гц), 000 о 4,55 - 4,62 (т), 4,46 - 4,56 (т), (4,4-диметил-5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2- | 4,09 (ї, 9-6,9 Гц, 2 Н), 3,04 -

БІпіразол-2-іл)-амід 5-((5)-7-ацетил-б- |3,14 (т), 2,77 - 2,89 (т), 2,34 (ї, метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- У-6,8 Гц, 2 Н), 2,17 (5), 2,12 (5), а)піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової| 1,32 (5, 6 Н), 1,21 (4, 9У-6,8 Гу), кислоти 1,07 (а, 9-6,8 Гц)

Ге) (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,63 (5, о Іф; й 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9-94

М. 22 М но М Гу, 1 Н), 8,15 (а, 9-35 ГЦ, 1 Н), ря М 7,45 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,12 (аа, мон пріо Нв

Ц, з, З, 77, т 135 о 5,27 (т), 4,42 - 4,73 (т), 4,09 526,2 (уявний ї, У)-6,9 Гц, 2 Н), 2,99 - (4,4-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 317 (т), 2.76 - 2,95 (т), 228 - : : : 2,39 (т), 2,07 - 2,21 (т), 1,24

Б|піразол-2-іл)-амід 5-((5)-7- (ог. 8.), 1,03 --1,15 (т), 0,81 - циклопропанкарбоніл-б-метил-5,6,7,8- А й що тетрагідро-піридоЇЗ,4-4|піримідин-4- 0,91 (т), 0,70 - 0,81 (т) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,71 (5, 1 Н), 8,42 - 8,59 (т, 1 Н), 8,31 "ДК е) (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,21 (а,

Тй м: х р. Х 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,78 (0, 9-2,27

М. Ж М рай; Гу, 1 Н), 7,44 (а, 90-227 ГЦ, 1 Н), ра М 7,11 (да, у-8,97,2,40 ГЦ, 1 Н), о, М 6,70 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,52 (й, мМ" он 9-2,53 Гц, 1 Н), 5,02-2,77 135-Ада А. Івиявляються 2 набори сигналів 488,1 о із співвідношенням приблизно (1-трет-бутил-1Н-піразол-З-іл)-амід 5- | 3/2, всього 5 Н; 5,02 - 5,27 (т), (5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- 4,76 (а, 9-18,44 Гц), 4,43 - 4,64 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- (т), 4,05 (й, 9У-19,20 Гц), 3,01 - ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 3,13 (т), 2,77 - 2,91 (т) (2,17 (5) 2,12 (5) всього З Н| 1,54 (5, 9) 11,21 (а, 9-6,57 Гц), 1,07 (а, 9-6,57 Гц) всього З НІ о (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,13 ге Х (Бг. 5., 1 Н), 10,56 (бг. 5., 1 Н), т 8,48 (5, 1 Н), 8,30 (а, У-8,8 Гц, 1

М М сі НІ, 8,17 (а, 9-3,3 Гц, 1 Н), 7,42 ря (а, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 7,09 (а, У-9,1

М о нн Гц, 1 Н), 6,71 (а, 9-35 ГЦ, 1 Н), 135-АВ 6,29 (ру. 5., 1 Н), 4,63 (5,2 Н), 557,3 они 3,77 - 3,89 (т, 2 Н), 2,89 - 2,96

С (т, 1 Н), 2,76 - 2,83 (т, 1 Н),

І , 2,64 -2,74 (т, 2 Н), 2,51 - 2,61

І5-(1-метилциклопропіл)-1 Н-піразол-3- (т, 6 Н), 1,41 (з, З Н), 0,87 - іл|-амід 5-І7-(З-діетиламінопропіоніл)- 1,01 (т, 8 Н), 0,74- 0,82 (т, 2 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- н) 4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти (в) не ! й

М. 2 Фа у. о ра М

М че, о й Складний спектр ЯМР 135-АС А внаслідок наявності обох 514

Ге) поворотних ізомерів та

М діастереоізомерів.

Н

(5-циклопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-((5)- 7-(азетидин-2-карбоніл)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- ілокси|-індол-1-карбонової кислоти о (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,20

Ма Х (ог. 8., 1 Н), 8,50 (5, 1 Н), 8,28 ї о (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (а,

М М сві 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,46 (й, 9-2,53

Й рак Гц, 1 Н), 7,15 (ай, 9У-8,97, 2,40 м" он Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 5,18 (бг. 5., 2 Н), 135-240 о 4,26 (бе. 8., 1 Н), 3,06 (Бк. 5., 1 а

Мн, Н), 2,80 (4, 9-16,93 ГЦ, 1 Н), (5-циклопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-|(5)- т г му до (пз улов 7-(1-аміно-циклопропанкарбоніл)-6- 1 14 (т 2) їх 91 що ОЗ (т З метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- н) 0 81- 0 90 (т 1 н) о в5-- д|Іпіримідин-4-ілокси|-індол-1-карбонової 0,79 (т, 2 н) І що кислоти

М. 0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,49 (5, 1 "пе Іф; й Н), 8,29 (а, 4-8,84 ГЦ, 1 Н), 8,15

М. я М (о) (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,45 (й,

Х М 9у-2,53 Гц, 1 Н), 7,13 (да, У-8,97, м» о й 2,40 Гц, 1 Н), 6,74 (д, 9-3,79 Гц, 135-АЕ 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,09 - 4,32 5161 7. (т, 2 Н), 2,93 - 3,13 (т, 2 Н), і 2,76 (д, 9-17,18 Гц, 2 Н), 2,64 -

МН, 2,69 (т, 1 Н), 2,10 - 2,22 (т, 1 (Б-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)- Н), 1,36 (а, 9У-4,80 Гц, 6 Н), 1,19 7-(2-аміно-2-метилпропіоніл)-б-метил- |(а, 9-6,82 Гц, З Н), 1,03 -1,12 5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин- | (т, 2 Н), 0,90 - 0,98 (т, 2 Н) 4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти "ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,50 (5, 1 х Х Н), 8,28 (4, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,14

М р ІФ; ах (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 7,44 (й, 9-2,3 с ГЦ, 1 Н), 7,11 (49, 9У-9,0, 2,4 Гц, щ о 1 НУ, 6,71 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,27

МО" (5, 1 Н), 5,06 - 5,25 (т), 4,64 - 135-АЕ А мн, 4,83 (т),439--461(т),411- 152 9) 4,15 (т), 4,09 (і, 9-6,8 Гц, 2 Н), (4,4-диметил-5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2- | 3,37 - 3,61 (т), 2,97 - 3,14 (т), рІпіразол-2-іл)-амід 5-((5)-7-(2- 2,84 (рг. 5.), 2,79 (рг. 8.), 2,30 - аміноацетил)-6-метил-5,6,7,8- 2,38 (т, 2 Н), 1,32 (5,6 Н), 1,15 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- -1,25 (т), 1,02 -1,13 (т). ілокси|-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,53 (5),

Мо з 8,46 (в) 8,33 (й, 94-9,09 ГЦ, 1 Н), тй ІФ; хз 8,14 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 7,43 (а,

М. М 8 922,27 Гц, 1 Н), 7,10 (49, 9-8,97, ре М 2,40 Гц, 1 Н), 6,70 (д, 9-3,54 Гц,

М ча, о НН 1 Н), 6,63 (5,1 Н), 5,17 (т), 5,15 135-АСа (а, 9У-19,20 Гц), 4,43 (т), 4,24 - 5141 о 4,31 (т), 4,10 (й, 9-19,45), 3,82

МН - 3,96 (т), 3,63 - 3,81 (т), 2,94 (Б-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-((5)- 7 206 (т), 2,72 - 2,89 (т), 2,08 7-(азетидин-3-карбоніл)-б-метил-5,6,7,8-| 7 2.19 (т, 1 Ну, 1,18 (а, 5-6,82 тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- Гц), 1,02 -1,13 (т), 0,84 - 0,96 ілокси|-індол-1-карбонової кислоти (т)

га й; (ДМСО-4б) 5 част./млн 10,63 (5, а 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 8,29 (а, 2-8,8

Мо М - Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), , р М 7,44 (а, 9-2,5 ГЦ, 1 Н), 7,12 (да,

МО о нн 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 (й, 9-33

Гц, 1 Н), 6,27 (5, 1 Н), 5,28 (рі. 135-АН оч 8.1), 427(б85.,1 НН), 409(50032

Мн, 3-6,8 Гц, 2 Н), 2,95 - 3,12 (т, 1

І І НУ, 2,81 (а, У-16,7 Гц, 1 Н), 2,27 (4,4-диметил-5,б-дигідро-4Н-піроло/1,2- |. 2,37 (т, 2 Н), 1,50 (бг. 5., 6 Н),

БІпіразол-2-іл)-амід 5-(5)-7-(2-аміно-2- 1,32 (5, 6 Н), 1,22 (а, 9-66 Гц, З метил-пропіоніл)-6-метил-5,6,7,8- н) тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4- ілокси|І-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,56 (5, 1 Н), 8,52 (Б. 5.), 8,50 (5), 8,30 "ще (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9У-3,3

С Хе хх Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н),

М. Ж М У СМН 7,11 (аа, 20-91,2,3 Гц, 1 Н),

Х. ТІ 6,70 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 6,29 (5, 1 о М Н), 5,16 - 5,25 (т), 5,12 (й, 135-Аа М Й о н У-19,7 Гц), 4,76 (а, У-18,7 Гу), 486,2

А. 4,55 - 4,63 (т), 4,48 - 4,54 (т), ів) 4,04 (а, 9У-19,5 Гц), 3,03 - 3,15

І5-(1-метилциклопропіл)-1 Н-піразол-3- (т), 2,74 -2,88 (т), 2,17 (5), іл|-амід 5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- 1212 (5), 1,41 (5, З Н), 1,21 (9, тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- У-6,6 Гц), 1,07 (й, 9-68 Гц), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 0,89 - 0,97 (т, 2 Н), 0,74 - 0,80 т, 2 Н

Ми з (ДМСО-дбв) б част./млн 10,60 (5, тй Іф; дх 1 Н), 8,50 - 8,55 (т), 8,49 (в),

М. М й М 8,29 (а, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 8,16 (а, ря М 93,5 Гц, 1 Н), 7,44 (й, 9-2,4 Гц,

Ме о нн 1 Н), 7,11 (аа, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 135-АШ2 А. НІ, 6,71 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н), 6,28 4722 о (5, 1 Н), 5,06 - 5,23 (т), 4,70 - (5,б-дигідро-АН-піроло|1,2-б|піразол-2- | 782 (т), 4,40 - 4,66 (т), 9,94. - іл)-амід 5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- 711 (т), 3,03 - 3,14 (т), 2,78 - тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- 2,91 (т), 2,17 (5), 212 (5), 1,21 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (9, 9-6, Гц), 1,00 - 1,10 (т)

Мао х Внаслідок наявності й ІФ; ду поворотних ізомерів відносно

М. 2 М й о амідного зв'язку спектр "Н ЯМР, й ря М знятий при 27 "С, є складним та

Ме (в) Н приведені тільки деякі сигнали

ЯМР. (ДМСО- ав) 6 част./млн 135-АКа Ф) 11,22 (5, 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 8,28 555,3 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,16 (а, У-3,8

Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), (Б-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-((8)- 7:15 (ай, 959,0, 2,4 Гц, 1 Н), б-метил-7-(2,2,3,3- 6,76 (9, 9-3,3 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 тетраметилциклопропан-карбоніл)- Н), 211-225 (т, 1 Н), 1,20 (5, 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 6 Н), 1,19 (5, 6 Н) 4-ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

(ДМСО-дв) 6 част./млн 11,23 (5,

М й; 1 Н), 8,52 (бБг. 5.), 8,50 (5), 8,28 й дл (а, 9-8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,8

М. 22 М ге Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), ря М 7,15 (да, У-9,0,2,4 Гц, 1 Н), ме о нн 6,76 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н), 6,71 (5, 1 135-Аг а А Н), 5,17 - 5,25 (т), 5,06 - 5,17 447,0

Ге) (т), 4,76 (а, У-18,9 Гц), 4,42 - (5-метилізоксазол-З-іл)-амід 5-((5)-7- | 4,64 (т), 4,05 (й, У-19,2 Гу), ацетил-б-метил-5,6,7,8- З,б2 -3,16 (т), 2,73 - 2,89 (т), тетрагідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-4- 2,44 (5, З Н), 2,17 (5), 2,12 (5), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти по (а, 3-6,8 Гц), 1,07 (й, 9-68

Ц г й; ! со

Кк Х-м 135-АМ У-1 о нн 471,0 (в) (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- циклопропанкарбоніл-б,7-дигідро-5Н- піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти г й; ! со

К Х-м 135-АМ У о Н 473,0 (в) (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- ізобутирил-б,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Мо (ДМСО-дбв) б част./млн 10,27 (5, й Іф; Е 1 Н), 8,66 (й, 9У-5,56 Гц, 1 Н),

Мі М 8,27 (аа, У-8,84, 2,78 ГЦ, 1 Н), 8,10 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,92 -

М об Е ГЕ 8,05 (т, 1 Н), 7,69 (ї, У-6,82 Гц, 135-АО )- 1 Н), 7,46 - 7,55 (т, 1 Н), 7,16 500,9 (в) (аа, 9у-4,80, 2,27 Гц, 1 Н), 7,18 (2-фтор-З-трифторметилфеніл)-амід 5- | (аа, У-4,80, 2,53 Гц, 1 Н), 6,82 (6-ацетил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- (а, 9-1,26 Гц, 1 Н), 4,97 (5,1 Н), а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової | 4,90 (5, 1 Н), 4,63 (й, У-3,79 Гу, кислоти 2 НН), 2,11 (а, У-6,57 Гц, З Н) (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,13 (Бг. 5., 1 Н), 8,59 (й, 9-5,05 Гц, 1

Ма о Х Н), 8,22 (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 8,10 (й о (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,42 (Бу. 5., 1

М М з-д Н)У, 7,10 (ід, 2-4,29,2,78 ГЦ, 1 135-АР М ре Н), 6,69 (брг. 5., 1 Н), 6,58 (5, 1 445,9 - о нн Н), 4,90 (5, 1 Н), 4,83 (5, 1 Н), 4,56 (рг. 5., 2 Н) 2,04 (й, 9У-5,81 о Гц, З Н)2,01-2,14 (т, 1 Н), (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-(6- |1,02 (ад, 9У-8,34,2,27 ГЦ, 2 Н), ацетил-б, 7-дигідро-5Н-піроло|3,4- 0,87 (аа, 9У-4,55, 2,27 Гц, 2 Н)

Ніні ІННИ ПИ кислоти

М. 0 (ДМСО-ав) б част./млн 11,26 ще Іф; д (рг. 5., 1 Н), 8,66 (а, 9-5,05 Гц, 1

М. М о; Н), 8,31 (да, У-9,09, 2,53 Гц, 1

Хм Н), 8,18 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,50

М он (9, 94-2,78 Гц, 1 Н), 7,15- 7,23 135-АО - (т, 1 Н), 6,77 (а, 922,53 Гц, 1 447,9 (в) Н), 6,69 (5, 1 Н), 4,97 (5,1 Н), (Б-ізопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- 4,90 (5, 1 Н), 4,64 (5,2 Н), 3710 ацетил-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- (а, 9-7,33 Гц, 1 Н), 2,11 (а, а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової | 9У-6,32 Гц, З Н), 1,29 (й, 9У-7,07 кислоти Гц, в Н) (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,28 (5, "ще; 1 Н), 8,66 (9, У-7,07 Гц, 1 Н), ее ІФ; й 8,31 - 8,33 (т, 1Н), 8,18 (4,

М. М 8 у-4,04 Гц, 1 Н), 7,50 (ї, 922,27 і М Гц, 1 Н), 7,16 - 7,20 (т, 1 Н), о 6,79 (а, 9-1,77 ГЦ, 1 Н), 6,70 (5, 135-АН 4 й 1 Н), 5,03 (5, 1 Н), 4,95 (4, 415,9 (в) 9-1,26 Гу, 1 Н), 4,65 (5,2 Н), (Б-ізопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- 3,08 -3,15 (т, 1 Н), 2,79 -2,85 ізобутирил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- | (т, 1 Н), 1,29 (а, У-6,82 Гу, 6 а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової| Н), 1,09 (а, 9У-5,31 Гу, 2 Н), 1,08 кислоти (а, 9У-5,56 Гц, 4 Н) (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,25

Мао х (рг. 5., 1 Н), 8,66 (а, 9-4,80 Гц, 1 (й Хо Н), 8,24 - 8,42 (т, 1 Н), 8,17 (4,

М МО -к Ч-3,54 Гц, 1 Н), 7,49 (й, 9-3,28

М ря Гц, 1 Н), 7,17 (9, 4-6,06 Гц, 1 Н), 135-А5 у- о нн 6,77 (Бг. 5., 1 Н), 6,67 (5, 1 МН), 459,9 4,97 (5, 1 Н), 4,90 (бг. 5., 1 Н), в) 4,64 (бг. 8.,2 Н), 2,10 -2,11 (т, (5-(1-метилциклопропіл) -ізоксазол-З-іл|- | З Н), 1,46 (5, З Н), 1,15 (4, амід 5-(6-ацетил-6,7-дигідро-5|Н- 92,27 Гц, 2 Н), 0,93 (й, 9-2,53 піроло|3,4-а|піримідин-4-ілокси)-індол-1- | Гц, 2 Н) карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,25 (5, о 1 Н), 8,66 (4, У-8,34 ГЦ, 1 Н),

Ма Х 8,28 - 8,31 (т, 1 Н), 8,18 (а, ї са Ч-3,79 Гц, 1 Н), 7,50 (й, 9-2,27

М М ді гц, 1 Ну), 7,17 -7,18(т, 1 Н),

М ря 6,78 (а, 9-3,28 ГЦ, 1 Н), 6,67 (5, 135-АТ у-4 о н 1Н),515(5,1Н),5,07(5,1Н), | 485,9 4,67 (Бг. 5., 2 Н), 1,92 - 1,99 (т, о 1Н), 1,46 (5, З Н), 1,16 (ад, 9-2,53 (5-(1-метилциклопропіл) -ізоксазол-З-іл|- | Гц, 2 Н), 1,16 (а, 9-10,86 Гц, 1 амід 5-(6б-циклопропанкарбоніл-б,7- Н), 0,94 (4, 922,27 Гц, 1 Н), 0,89 дигідро-5Н-піроло|3,4-соІпіримідин-4- /|-- 0,99 (т, 1 Н), 0,83 (а, У-3,03 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти Гц, 1 Н), 0,83 (а, 9-8,84 Гц, 2 Н)

(ДМСО-дв) 6 част./млн 11,25 (5,

Ма о Х 1 Н), 8,66 (а, 9У-7,07 Гц, 1 Н), ї со 8,30 - 8,931 (т, 1 Н), 8,18 (й,

М М з-д 93,79 Гц, 1 Н), 7,41 - 7,59 (т,

К Хм 1 н), 710-729 (т, 1 Н), 6,79 135-А і о нн (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 6,67 (5,1 Н), 487,9 5,03 (5, 1 Н), 4,96 (5, 1 Н), 4,65 о (5, 2 Н), 2,84 (да, 9У-16,17, 6,82

І5-(1-метилциклопропіл) -ізоксазол-З-іл|- | Гц, 1 Н), 1,46 (5, З Н), 1,15 - амід 5-(6-ізобутирил-б,7-дигідро-5Н- 1,17 (т, 2 Н), 1,07 -110 (т, піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- | 6Н), 0,93 - 0,95 (т, 2 Н) карбонової кислоти

М. 0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,19 "ме Іф; й (Бг. 5., 1 Н), 8,59 (4, 4-5,05 ГЦ, 1

М. 2 М Що |в; Н), 8,23 - 8,25 (т, 1 Н), 8,11 (й, р М 93,79 Гц, 1 Н), 7,43 (Бг. 5., 1 Н),

М 7,43 (а, 9-5,56 Гц, 1 Н), 7,08 - 135-АУ - он 78(т,1 Н), 6,70 (6.5.1), 1007919 о 6,71 (9, 9-1,52 Гц, 1 Н), 6,61 (5, (Б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- 12 НІ), 4,90 (5, 2 Н), 4,83 (5, 2 Н), ацетил-б,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- 4,57 (5, З Н), 2,04 (й, 9-6,32 Гц, а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової 5 Н) 1.28 (5, ЗН) кислоти

Е

М. ,0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,45 (5,

Й у Іф; дек й 1 Н), 8,66 (й, 9У-8,34 Гц, 1 Н),

М. Ж М щ |в) 8,31 (аа, 9У-9,09, 3,03 Гц, 1 Н), р М 8,18 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,51 (а,

М о їх у-2,53 Гц, 1 Н), 7,19 (ай, 9У-8,97, 135-АМУ У-1 2,40 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,79 539,9 о (ї, 9-3,28 Гц, 1 Н), 5,15 (5,1 Н), (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 5,07 (5, 1 НУ, 4,66 (й, 9-3,28 Гц, ізоксазол-3-ілІ-амід 5-(6- 2 Н), 1,80-210 (т, 1 Н), 1.44 - циклопропанкарбоніл-6,7-дигідро-5Н- 1270 (т, 4 Н) 0,71 - 0,95 (т, 4 піроло|3,4-4|піримідин-4-ілокси)-індол-1- Н) карбонової кислоти

Е

(ДМСО-дв) 6 част./млн 11,46 (5,

Мах о Х ЕЕ 1 Н), 8,66 (а, У-6,82 Гц, 1 Н), (й ме 8,31 (аа, У-8,97, 1,89 Гц, 1 Н),

М М с 8,18 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,50 (ї,

М ре 9У-52,27 ГЦ, 1 Н), 7,19 (аї, 9У-9,09, 135-АХ і о нн 2,27 ГЦ, 1 Н), 7,05 (5, 1 Н), 6,79 541,9 (аа, 9У-3,28, 1,77 Гц, 1 Н), 5,03 о (в, 1 Н), 4,95 (в, 1 Н), 4,65 (а,

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 3-6,32 Гц, 2 Н), 2,75 - 2,92 (т, ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6-ізобутирил-б, 7- |1 Н), 1,46 - 1,68 (т, 4 Н), 1,01 - дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин-4- 1,22(т, 6 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти о (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,24 (5, г Х 1 Н), 8,66 (й, 9У-5,05 Гц, 1 Н), йо 8,30 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,31 (а,

М М з-д 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,18 (а, У-3,79 135-АУ М Хм Гц, 1 Н), 7,50 (а, 95,81 Гц, 1 НН), 4191 у- о нн 7,16 - 7,20 (т, 1 Н), 6,78 (й, 95,56 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 9-1,26 о ГЦ, 1 Н), 4,97 (5, 1 Н), 4,90 (5, 1 (5-метилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- НУ, 4,64 (й, 9-1,52 Гц, 2 Н), 2,11 ацетил-б,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- (а, У-6,57 Гц, З Н) а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) част./млн 11,28 (5, 1 "ще Н), 8,49 (Б. 5.), 8,46 (рг. 5.), 8,13

Є с хх - 8517 (т) 8,12 (Бе. 5.), 7,10 (а,

М. є М 7 (о, у-8,84 Гц, 1 Н), 6,88 (й, 9-3,79

М Гц, 1 Н), 6,70 (в, 1 Н), 5,20 (рг.

М са об 5.), 5,16 (Брг. 5.), 5,11 (Бг. 5.), 4,80

Й (Бг. 5.), 4,75 (рг. 5.), 4,57 - 4,63 135-Аза А (т), 4,55 (ог. 5.), 4,50 (бг. 8.), 489,2 о) 4,05 (й, 9-19,45 Гц, 1 Н), 3,05 - (5-ізопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-((5)-7- | 3,18 (т), 2,82 - 2,91 (т), 2,21 (в, ацетил-6-метил-5,6, 7,8- З Н), 2,18(5,2 НН), 2,13(5,1 Н), тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- 1,29 (а, 2-7,07 Гц, 6 Н) 1,21 (а, ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової 9-6,82 Гц, 2 Н), 1,08 (а, 9-6,82 кислоти Гц, 1 н) (ДМСО-дв) част./млн 11,25 (5, 1

Н), 8,49 (Б. 5.), 8,46 (рг. 5.), 8,13

Ге) - 8,16 (т), 8,12 (5,1 Н), 7,10 (а,

Тй т З де 9-9,09 Гц, 1 Н), 6,87 (й, 9-3,79

М. 2 М іо) ГЦ, 1 Н), 6,68 (5,1 Н), 5,17 - ря М 5,24 (т), 5,16 (Брг. в5.), 5,11 (Бг.

Ме о нн 5.), 4,80 (рг. 5.), 4,75 (Бг. 5.), 4,56 135-ВА? АХ - 4,64 (т), 4,54 (ру. 5.), 4,50 (рг. 501,2 о 5.), 4,08 (рг. 5.), 4,03 (Бг. 5.), 3,13

Б-(1-метилциклопропіл) -ізоксазол-3-іл|- | 3,18 (т), 3,07 - 3,13 (т), 2,85 амід 5-(5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- -291 (т), 2,84 (г. 5.), 2,21 (5, З тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- т вва оц пу покою я метиліндол-1-карбонової 118 (т, 2 НУ, 1,08 (4, 4-6,82 Гц, 1Н),0,91-0,97 (т, 2 Н

М. ,0 СЕ (ДМСО-дв) част./млн 11,45 (5, 1 "Ме Іф; АЖз Н), 8,66 (а, 4-5,05 ГЦ, 1 Н), 8,31

М. ж М щ |в) (аа, у-8,97, 2,15 Гц, 1 Н), 8,17

Х М (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,51 (ї, 135-ВВ М о! й у-2,91 Гц, 1 Н), 7,19 (даа, БіЗ1 - 98,97, 4,55, 2,40 Гц, 1 Н), 7,04 '

Ге) (5, 1 Н), 6,79 (да, У-4,04, 1,52

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- Гц, 1 НУ, 4,97 (5, 1 НУ, 4,90 (5, 1 ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(6б-ацетил-б, 7- НУ, 4,64 (5, 2 Н), 211 (0, 9У-6,57 дигідро-5Н-піроло|3,4-а|піримідин-4- Гц, З Н), 1,54 - 1,60 (т, 4 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) част./млн 11,42 (5, 1 "ще; Н), 8,48 (Бг. 5.), 8,46 (рг. 5.), 8,13 й с х СЕ. - 8,16 (т), 8,12 (Бг. 5.), 7,10 (й,

М у мо бо 9-8,84 ГЦ, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), з 6,88 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 5,17 -

М с, оби 5,23 (т), 5,16 (Брг. в5.), 5,11 (Бг.

Й 5.), 4,80 (Бг. 5.), 4,75 (Бг. 5.), 4,57 135-вС АХ - 4,64 (т), 4,54 (рі. 8.), 4,50 (6.100029 о 5.), 4,07 (рг. в.), 4,02 (бг. 5.), 3,15

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- (Бг. 5.), 3,12 (т), 2,82 - 2,91 (т), ізоксазол-З-іл|І-амід 5-((5)-7-ацетил-б- 2,21 (5,1 Н), 2,17 (5,1 Н), 2,12 метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- (5,1 Н), 1,52-1,59(т,2 Н), а|піримідин-4-ілокси)-4-метиліндол- 1- 1,21 (а, 9-7,07 Гц, 1 Н), 1,08 (а, карбонової кислоти у7,33 Гу, 1 Н)

пе; (ДМСО-дв) част./млн 11,23 (Бг. й й ВХ д 5., 1 Н), 8,62 (а, 9У-6,06 Гц, 1 Н),

М. ж М Іо; 8,03 - 8,25 (т, 2 Н), 7,12 (да, ук М 98,97, 6,19 Гц, 1 Н), 6,88 (й,

М 9ЕЗ,79 ГЦ, 1 Н), 6,67 (5,1 Н), 135-ВО - он 4,82 - 5,09 (т, 2 Н), 4,64 (5,2 473,2 о Н), 2,26 (й, 9-4,04 Гц, З Н), 2,11 (5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|- | (9, 958,59 Гц, З НУ, 1,46 (5, З Н), амід 5-(6-ацетил-6,7-дигідро-5Н- 1,08 -1,24(т,2 Н), 0,87 - 1,01 піроло|3,4-а|піримідин-4-ілокси)-4- (т.2 Н) метиліндол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) част./млн 11,24 (5, 1

М. ,О Н), 8,48 (рг. 5.), 8,46 (бБг. 5.), 8,12 пе У 2 -8,17 (т), 811 (5, 1 Н), 7,09 (4,

Мі. 2 М но о 98,84 Гу, 1 Н), 6,87 (й, 9-3,79 ре М ГЦ, 1 Н), 6,66 (5, 1 Н), 5,16 -

Ме о нн 5,24 (т), 5,15 (р. 5.), 5,11 (Брі. 135-ВЕ: АХ 5.), 4,80 (Бг. 5.), 4,75 (б. 5.),4,581.. 4872 о (а, 1 Н), 4,54 (ру. 5.), 4,50 (рг. 5.), (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5- 3,99 - 4,10 (т), 3,16 (Бг. 5.), 3.12 ((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- й 5 щі пе ут З Н), о 9 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- шин й 2 Ну 105 (в; т В ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової ' ' щи ' ' кислоти Н),0,92-0,97 (т, 2 Н) ке (ДМСО-дв) част./млн 11,44 (5, 1

М М с Н), 8,62 (й, 9У-6,06 Гц, 1 Н), 8,04

К ой -8,26 (т, 2 Н), 7,12 (ай, 9-8,84,

Н 5,81 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,90 135-ВЕ )- (4,939 гц), 484-5,07.| 2272 о (т, 2 Н), 4,64 (5, 2 Н), 2,26 (4, (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 4-3,79 Гц, З Н), 2,11 (а, 9-8,59 ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(6-ацетил-б, 7- Гц, З Н), 1,44 - 1,63 (т, 4 Н) дигідро-5Н-піролої|3,4-д|піримідин-4- ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової кислоти че; (ДМСО-дв) част./млн 11,22 (5, 1

Тй 7 ВХ й Н), 8,62 (й, 9У-6,06 Гц, 1 Н), 8,02

М. М й о -8,25(т,2 Н), 7,11 (аа, 2-8,72, р М 5,94 Гц, 1 Н), 6,88 (а, 9У-3,79 Гц,

М 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,84 - 5,08 135-вО - о нН (т, 2 Н), 4,64 (5, 2 Н), 2,26 (4, 459,2 о 9ЕЗ,79 Гц, З Н), 2,15- 2,20 (т, (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-(6- 1 А), 2,11 (9, 928,59 Гц, З Н), ацетил-б,7-дигідро-5Н-піролоїЇ3,4- 1,06 -1,12(т,2 Н), 0,92 -0,97 9|Іпіримідин-4-ілокси)-4-метиліндол-1- (т.2 Н) карбонової кислоти

(ДМСО-дв) 6 част./млн 11,22 (5, ще 1 Н), 8,50 (бг. 5., 1 Н), 8,28 (а, че ІФ; й 9-9,6 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,8 Гу,

Й м (в, 1 НУ, 7,46 (й, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,14 уж; (да, 9-9,0, 2,5 Гц, 1 Н), 6,75 (4, сша М 9-44 ГЦ, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 5,07 13Б-ВНа М о нН - 5,30 (т, 0 Н), 4,78 (9, 9-22 4в7

Гу, 0 Н), 4,64 (бг. 5., 0 Н), 4,49 ' 97 (а, 9-18,9 Гц, 0 Н), 4,06 (4, -18,6 Гц, 0 Н), 2,99 - 314 (т, (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- о нН), 2,78- 2,89 (т, 0 Н), 2,10 - ((5)-6-метил-7-пропіоніл-5,6,7,8- 2,25 (т,1 Н), 1,16-1,26 (т, 0 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- Н), 0,099 -1,12 (т, 0 Н), 0,90 - ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 0,98 (т, О Н (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,13 м. ,о0 (Бг. 5., 1 Н), 8,50 (бг. 5., 1 Н), пе Іф; т 8,30 (а, 4-9,0 Гц, 1 Н), 8,15 (а,

М. ж М (о; 923,8 ГЦ, 1 Н), 7,45 (й, 9-2,4 Гц,

Хм сел 1 Н), 7,13 (49, У-8,9, 2,3 Гц, 1 м» о Н), 6,73 (4, 9-3,8 Гц, 1 Н), 6,65 135-ВІВ о (5,1 Н), 5,19-5,25 (т), 5,11 - БОЇ о 5,18 (т), 4,79 (а, 9У-18,6 Гц), ' 4,59 - 4,70 (т), 4,44 - 4,53 (т), 4,01 -- 4,09 (т), 3,00 - 3,12 (т), (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5- 2,18 -2,88 (т), 2,36 - 2,48 (т), ((5)-7-бутирил-б-метил-5,6,7,8- 212-221 (т, 1 Н), 1,47 - 1,64 тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- (т, 2 НУ, 1,20 (а, 9-5,6 Гц, 2 Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 1,03 -1,11 (т), 0,90 - 0,97 (т) о КЕ (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,08 (5, гай Іф; Е 1 Н), 8,48-8,55 (т, 1 Н), 8,30 (4, й М 99,09 Гу, 1 Н), 8,18 (а, 9-3,79

М М зді ще Гу, 1 НУ, 7,46 (9, 9-2,27 Гц, 1 Н), . о 7,13 (й, 4-9,09 ГЦ, 1 Н), 7,06 (5, вія МО Н 1 Н), 6,75 (д, У-3,79 ГЦ, 1 Н), 135-895 А. 5,10-- 5,12 (т), 4,74 (ВГ. 8.), зеви о 4,52-4,54. (т), 4,24. (й, 92-7,07 (1-етил-5-трифторметил-1Н-піразол-3- | Гц), 4,01-4,10 (т), 3,10 (рг. 5.), іл)-амід 5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- | 2,85 (Бг. 5.), 2,11-2,18 (т), 1,42 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- (І, 9У-7,33 Гц), 1,20 -1,22 (т), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 1,08 -1,10 (т)

Мао х (ДМСО- св) б част./млн 10,54 (5, (й ІФ; - 1 Н), 8,49-8,53 (т, 1 Н), 8,29 (4,

М. М Що 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,18 (4, 9-3,54 ран Гу, 1 НУ, 7,43 (9, 9-2,53 Гц, 1 Н), м» о Н 7,10 (ад, У-8,97, 2,40 ГЦ, 1 Н), 135-ВКа А. 6,69 (а, 94-3,03 Гц, 1 Н),6,37(5, |. 5021

Ге) 1 Н), 5,15-5,35 (т, 1 Н), 4,05- (1-трет-бутил-5-метил-1Н-піразол-З-іл)- | 4,58 (т, 2 Н), 3,05-3,20 (т, 1Н), амід 5-(5)-7-ацетил-б6-метил-5,6,7,8- 2,79-2,86 (т, 1 Н), 2,45 (5, ЗН), тетрагідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-4- 212-217 (т, З Н), 1,59 (5,9 Н), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 1,07-1,23 (т, З Н) о КА (ДМСО-4в) б част./млн 11,04 (5, г Іф; Е 1 Н), 8,46 - 8,56 (т, 1 Н), 8,30

Я- (4, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (4,

М М зді 923,79 ГЦ, 1 Н), 7,46 (й, 9-2,27 135-ВІ а . ре Гц, 1 Н), 7,14 (ай, 9-9,09, 2,53 5і42 ма он ГЦ, 1 Н), 7,07 (5, 1 Н), 6,75 (4,

А. 9-3,79 Гц, 1 Н), 5,13 (т), 4,76 о (т), 4,47 - 4,62 (т), 4,06 (5), 1-метил-5-трифторметил-1Н-піразол-3- | 3,99 - 4,04 (т), 3,95 (5, З Н),

іл)-амід 5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- 13,11 (рг. 5.), 3,05 - 3,09 (т), 2,85 тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- (бг. 5.), 2,17 (Бг. 5.), 2,12 (Бі. 5.), ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 1,23-1,28 (т), 1,17 -1,23 (т), 1,10 (5 кА) й

ВІ й !

Ї д (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,21 (5,

Мі 22 М с Іо; 1 Н), 8,47 (5, 1 Н), 8,07-8,19 (т, ва ря М 2 Н), 7,10 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), он тав вов(т В ; 4,98-5,28 (т), 4,49-4, 135-ВМ" о (т), 402-419 (т), 312 (6.83), 0002132 2,90 (Бг. 5.), 2,22 (5, З Н), 2,14- (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- як (т, 95, ов (ог. а ((5)-7-циклопропан-карбоніл-6-метил- "13 (т), 0, "98 (т), 0, 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,44|піримідин- 0,89 (т), 0,73-0,82 (т) 4-ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової кислоти

М. ,о0 й се Са й (ДМСО-ав) 6 11,21 (5, 1 Н), 8,46

М. М |в) (5, 1 Н), 8,01-8,20 (т, 2 Н), 7,09 р М (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 6,86 (а, м» о й 93,79 Гц, 1 Н), 6,65 (5,1 Н),

Ж 4,67-4,88 (т), 4,22-4,34 (т), 135-8Ма ото 4,13 (да, У-7,07,1,26 Гц, 2 Н), 517,1

С 2,95-3,07 (т), 2,78-2,92 (т), 2,21 (5, З Н), 1,24 (І, 9-7,07 Гц, етиловий ефір (5)-4-(1-(5- З Н), 1,15 (а, У-7,07 Гц, З Н), циклопропілізоксазол-3-ілкарбамоїл)-4- | 1,05-1,11 (т, 2 Н), 0,92-0,97 (т, метил-1 Н-індол-5-ілокси|-6-метил-5,8- 2 Н). дигідро-бНпіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7- карбонової кислоти не) й с х (ДМСО-ав) 6 11,21 (5, 1 Н), 8,46

М р М ке (г. 5., 1 Н), 8,03-8,21 (т, 2 Н),

ТІ 7,09 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 6,86 (а, ме ох 93,79 Гц, 1 Н), 6,65 (5,1 Н), " 5,08-5,27 (т, 1 Н), 4,80 (бг. 8.), 135-вО» 4,62 (бг. 8.), 442-453 (т) 3,99-...2012 о 4,14 (т) 3,05-3,18 (т) 2,88 (бг. 5.), 2,21 (в, З Н), 2,14-2,19 (т) (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 4- 1,21 (бг. 5.), 1,01-1,12 (т) 0,91- метил-5-((5)-6-метил-7-пропіоніл-5,6, 7,8-| 0,97 (т, 2 Н) тетрагідропіридоїЇЗ,44|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

ЕЕ

М. ,О Е (ДМСО-ав) 6 11,03 (в, 1 Н), 8,43- гад СІ й 8,51 (т, 1 Н), 8,08-8,19 (т, 2 Н),

М. М Он 7,03-7,12 (т, 2 Н), 6,85 (4, ря М 93,79 ГЦ, 1 Н), 5,13 (т) 4,71- вра пи, о Нн 4,82 (т), 4,59 (ру. 5.), 4,46-4,56 135-ВР А. (т), 4,00-411 (т), 3,95(5,3Н), 292

Ге) 3,07-3,18 (т), 2,81-2,92 (т), (1-метил-5-трифторметил-1 Н-піразол-3- | 221 (5, З Н), 2.17 (5, 2 Н), 212 іл)-амід 5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- (5, 1 НУ, 1,21 (а, 9-6,57 Гц, 2 Н), тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- 1,08 (а, 956,57 Гц, 1 Н) ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової

1 фкислотиї//////111111111Ї111111111111111111111111111111Ї11

КЕ й В; до (ДМСО-ав) 6 11,07 (5, 1 Н), 8,42-

М. М АХ 8,51 (т, 1 Н), 8,10-8,18 (т, 2 Н), р М 7,04-7,11 (т, 2 Н), 6,85 (а, ке о нн 9У-3,54 ГЦ, 1 Н), 5,13 (т), 4,75 135-802 А. (г. 5.), 4,54 (Буг. 5.), 4,24 (9, 542,21

Ге) 3-7,07 Гц, 2 Н), 4,05 (т), 2,81- (1-етил-5-трифторметил-1 Н-піразол-3- 2,Зг (т), 2.21 (5, З Н), 217 (в), іл)-амід 5-((5)-7-ацетил-б-метил-5,6,7,8- 2,12 (5), 1,42 (і, 9-7,20 Гу, З Н), тетрагідропіридо|3,4-а|піримідин-4- 1,22 (т), 1,08 (т) ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової кислоти а "ІН ЯМР спектри зняті при 27 "С в розчині в ДМСО-4дв. При цій же температурі ідентифіковані сполуки існують у вигляді суміші поворотних ізомерів аміду (передбачувано внаслідок загальмованого обертання навколо зв'язку азот-карбоніл). Це не дозволяє провести однозначне віднесення сигналу

ЯМР кожного протону. Для сигналів, які відносяться до обох поворотних ізомерів, вказані віднесення хімічних зсувів, констант спін-спінової взаємодії та кількість протонів. Для інших піків, що відповідають окремим поворотним ізомерам, вказані хімічні зсуви та константи спін-спінової взаємодії.

Ь ІН ЯМР спектри зняті при температурі, вказаній в таблиці для зразків в розчині в ДМСО-ав. При вказаній температурі швидкість обертання навколо амідного зв'язку є достатньо високою, тому сигнали "Н ЯМР окремих поворотних ізомерів зливаються в один сигнал, що дозволяє віднести кожен сигнал протонного спектру ЯМР.

Приклад 136 136-А. (5-Циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((5)-7-етил-б6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (6) вав; А й

М. м її 9 4 У

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 37. МС (ІЕР) т/2 459,2 (М-41); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б част./млн 11,21 (5, 1 Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,27 (й, 9-91 Гц, 1 Н), 8,15 (й, 9-3,5 Гц, 1

Н), 7,44 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 7,13 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,59 - 3,75 (т, 2 Н), 3,05 - 3,17 (т, 1 Н), 2,93 (да, 9У-16,7, 5,3 Гц, 1 Н), 2,67 - 2,77 (т, 1 Н), 2,53 - 2,64 (т, 2 Н), 2,11 -223(т,1 Н), 1,04-1,12 (т, 8Н), 0,91 - 0,98 (т, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

МС (ЕР) 000 судами 000 мем те

МАН о) г Іф; Же (ДМСО-в8) 5 част./млн 11,45 (рг. 5.,

М. є М (о) 1 Н), 8,42 (5, 1 п), 8,29 (а, У-9,0 Гц, с: Уч 1 Н), 8,15 (а, 9-38 Гу, 1 Н), 7,45 (а, . о 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,14 (да, 9-9,0, 2,4

МО" Гу, 1 Н), 7,05 (5, 1 Н), 6,76 (й, 9-3,7 136-8 С гц, 1 н), 3,66 (5,2 8), 306-316 ..|.2272 (т, 1 Н), 2,93 (да, 9У-17,0, 4,7 Гц, 1 (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- Н),2,65-2,77 (т, 1 Н), 2,53 - 2,63 ізоксазол-З3-іл|-амід 5-((5)-7-етил-6- (т, 2 Н), 1,52 - 1,59 (т, 5 Н), 1,03 - метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- 1,12 (т, 5 Н) а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

"ще; (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,12 (5, 1

Є с Х Н), 10,55 (в, 1 Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,29

С т (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,8 Гц,

М 1 Н), 7,42 (й, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,09 ..,, Х-м (ад, 9У-9,0,24 Гц, 1 Н), 6,70 (а, 136-С х М о нн 93,8 Гц, 1 Н), 6,30 (й, 9-23 Гц, 1 472,2

С Н), 3,66 (5, 2 Н), 3,03 - 3,19 (т, 1

Н), 2,86 - 2,98 (т, 1 Н), 2,65-2,78 (5-(1-метилциклопропіл)-1Н-піразол-3- |(т, 1 Н), 2,52 - 2,65 (т, 2 Н), 1,41 іл|-амід 5-((5)-7-етил-6-метил-5,6,7,8- (5, З Н), 1,02-1,13 (т, 6 Н), 0,89 - тетрагідро-піридо|3,4-4|піримідин-4- 0,96 (т, 2 Н), 0,74 - 0,81 (т, 2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Ге)

Є Ех Х (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,26 (бг. 5., со 1 Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,35 (а, 9У-8,8 Гц,

М М М 1 Н), 8,13 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 7,41 (а, .., ря у-2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (да, 9-90, 21 136-0 МО" о н Гц, 1 Н), 6,67 - 6,71 (т, 1 Н), 6,66 461,2

С (5, 1 Н), 3,56 (5, 2 Н), 2,81 - 2,87 (т, 2 Н),2,72- 2,79 (т, 2 Н), 2,58 (ад, (5-трет-бутилізоксазол-З-іл)-амід 5-((5)- | 9-71 ГЦ, 2 Н), 1,33 (5, 9 Н), 1,12 (ї, 7-етил-б6-метил-5,6,7,8- 7,2 ГЦ, З Н). тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти м. 0 (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,21 (бБг. 5., й се Х 1 Н), 8,41 (5,1 Н), 8,27 (й, У-9,09

С о Гу, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), зм 7,44 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,13 (аа, ..,, Х-м у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,75 (а, У-3,28 136-Е МО" о н ГЦ, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,60 - 3,81 473,1

А (т, 2 Н), 3,07 - 3,25 (т, 2 Н), 2,91 (аа, 9У-17,94, 2,53 Гц, 1 Н), 2,09 - (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5- 2,2А(т,1 НН), 1,11-118(т, 6 Н), ((5)-7-ізопропіл-6-метил-5,6,7,8- 1,05-1,11 (т, З Н), 1,02 (а, 9-6,06 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- Гц, З Н), 0,90 - 0,97 (т, 2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти о (ДМСО-дв) 6 част./млн. 10,62 (5, 1

Ма Х Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,29 (й, 9-91 Гц, 1 (й ат Н)У, 8,15 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 7,42 (й,

М М зд у-2,3 Гц, 1 Н), 7,09 (ай, 9У-9,0, 2,4 .,, ом Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,40

МО Нн (5, 1 Н), 3,96 (ї, У-6,2 Гц, 2 Н), 3,57 136 щ -871(т,2Н), 305-347 (т,1 Н),, 00 2,92 (аа, 9У-17,1, 4,7 Гц, 1 Н), 2,65 - (44-диметил-4,5,6,7-тетрагідро- 2,78 (т, 1 Н), 2,51-265(т,2 Н), піразоло|1,5-а|піридин-2-іл)-амід 5-((5)- |1,92 - 2,09 (т, 1 Н), 1,57 - 1,74 (т, 7-етил-6-метил-5,6,7,8- 1 Н), 1,30 (5,6 Н), 1,10 (а, З Н), 1,08 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- (зн) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 11,25 (бг. 5.,

Ма о) Х 1 Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9-91 Гу,

ТЙ р о 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 7,44 (а,

М М 0 У-2,0 Гц, 1 Н), 7,13 (ай, 9У-8,8, 2,3 136-0 Хм гц, 1 Н), 6,74 (4, 923,5 Гц, 1 Щ), 6,681. 7772

М о нн (5, 1 Н), 5,51 (5, 2 Н), 2,84 (І, У-5,4

Гц, 2 Н), 2,71 (Її, 95,7 Гц, 2 Н), 2,41

Б-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(7- (5, З Н), 1,34 (5, 9 Н)

метил-5,6,7,6-тетрагідро-піридоїЇЗ,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дб) 5 част./млн 11,21 (5, 1 мМ. ,о Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,28 (а, 4-9,09 ГЦ, ще Іф; я 1 Н), 8,15 (4, У-3,79 Гц, 1 Н), 7,44

М. М ще, (9, 9-2,53 ГЦ, 1 Н)У, 7,12 (49, У-8,97, уче 2,40 ГЦ, 1 Н), 6,74 (й, У-3,54 ГЦ, 1 що Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,66 (4, 9-5,05 Гу, 136-Н ФІ он 2 Н), 3,06 - 3,17 (т, 1 Н), 2,92 (да, |. 779 9у-17,05, 4,67 Гц, 1 Н), 2,53-2,62 (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- (т,2 Н), 211-223 (т, 1 Н), 1,43- ((5)-6-метил-7-пропіл-5,6,7,8- 1,61(т,2 Н), 1,01 -1,13(т, 5 Н), тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- 0,82 -0,98 (т, 6 Н), (а, У-6,06 Гц, З ілокси)-індол-1-карбонової кислоти Н), 0,90 -0,97 (т, 2 Н) (ДМСО-дб) 5 част./млн 10,62 (5, 1

М. ,о Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,27 (а, 9-91 ГЦ, 1 п Іф; т Н), 8,14 (а, 94-3,8 ГЦ, 1 Н), 7,42 (4,

М. М М уЧ-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,10 (да, 9-9,0, 2,4 уче Гц, 1 Н), 6,70 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 6,27 ме о й (5, 1 Н), 4,09 (ї, У-6,9 Гц, 1 Н), 3,66 136-1 (Ьг. 5., 2 Н), 3,06 - 3,17 (т, 1 МН), 486,1

С 2,92 (ад, 9-17,2, 4,6 Гц, 1 Н), 2,65 - (44-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 2.17 (т, 1 Н), 2,52 - 2,64 (т, 2 Н), ріпіразол-2-іл)-амід 5-((5)-7-етил-б- 00229 72,98 (т, З Н), 1,92 (5, 6 М), метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 1,09 (ад, що перекривається, -6,8 аІпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової / У; З Ну, 1,06 (, що

КИСЛОТИ перекривається, .)-6,8 Гц, З Н). (ДМСО-дб6) 5 част./млн 11,24 (5, 1 мо Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,27 (а, 9-9,0 ГЦ, 1 "е У А Н), 8,15 (а, 9-3,7 ГЦ, 1 Н), 7,45 (4,

М. я м (є, Ч-2,3 ГЦ, 1 Н), 7,13 (аа, 94-90, 2,4

Хм з-д Гц, 1 Н), 6,75 (а, У-3,8 Гц, 1 Н), 6,66 як (5, 1 Н), 3,75 (9, 4-17,6 ГЦ, 1 Н), 1365 ЛИ о н 3,48 (а,9-17,6 Гц, 1 Н), 29144, | 9 -16,9, 4,0 ГЦ, 1 Н), 2,72 (49, (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5- у-12,5, 6,4 Гц, 1 Н), 2,55 (а, У-8,0 ((5)-6,7-диметил-5,6,7,8- ГЦ, 1 НУ, 2,36 (5, З НУ, 2,11 -2,24 тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- (т, 1 Н), 1,16 (а, У-6,3 Гц, З Н), 1,03 ілокси)-індол-1-карбонової кислоти -1112(т,2Н),0,91-0,99(т,2 Н

Мао СЕ (ДМСО-дб) 5 част./млн 11,43 (5, 1

Тй Іф; ДА Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,28 (а, 4-9,09 ГЦ,

М. М ще, 1 Н), 8,15 (д, 9-3,79 ГЦ, 1 Н), 7,45 уче (9, 9-2,53 ГЦ, 1 Н), 7,14 (49, У-8,84, м» о в 2,27 ГЦ, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,77 (а, 93,54 Гу, 1 Н), 3,73 - 3,84 (т, 2 Н), 136-К - 3,17 - 3,93 (т, 1 Н), 2,94 (99, 553,2 у-17,43, 5,31 Гц, 1 Н), 2,54 - 2,63 (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- (т, 1 Н), 2,458 - 2,47 (т, 2 Н), 1,54 - ізоксазол-3-ілІ-амід 5-((5)-7- 1,59 (т, 4 Н), 1,07 (0, 956,57 Гу, З циклопропілметил-б6-метил-5,6,7,8- Н), 0,86 - 0,93 (т, 1 Н), 0,51 (а, тетрагідро-піридо|3,4-а|піримідин-4- -8,34 Гц, 28), 013-017 (т, 2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти га щі Х (ДМСО- св) б част./млн 11,21 (5, 1

С М їсо Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,27 (а, У-8,8 Гц, 1

ІЧ Н), 8,15 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 7,44 (й,

Хм 92,3 Гу, 1 Н), 7,13 (да, 9У-9,0, 2,4 136-І. М о нн Гу, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 6,65 4452

С (5,1 Н), 3,57 (5,2 Н), 2,71 - 2,90 (т, 4 Н), 2,59 (4, 95-71 Гц, 2 Н), 2,10 - (5-циклопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-(7- | 2,22 (т, 1 Н), 1,02 -1,19 (т, 5 Н), етил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4- 0,86 - 0,98 (т, 2 Н). а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Приклад 137 137-А. 1-І5-(6-Гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-іл|-етанон.

Ге)

Су

Мо у. но о

До розчину 5-(6-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-1 Н-індолу (12 г, 36,2 ммоля) в ТГФ (300 мл) додають Ман (1,74 г, 43,5 ммоля) та оцтовий ангідрид (5,13 мл, 54,3 ммоля). Через 1 год. реакцію зупиняють водним розчином хлориду амонію та екстрагують за допомогою ЕАс. Більшу частину домішок видаляють шляхом пропускання через колонку з силікагелем при елююванні сумішшю 50:50 гептан'Є(ОАс та отримують неочищений 1-(5-(б-бензилоксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-іл|- етанон. Потім його розчиняють в ТФК (300 мл) та нагрівають при 100 "С впродовж б год. Потім розчинник видаляють та 1-(5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-іл| етанон очищують за допомогою КФХ при елююванні за допомогою Е(Ас. МС (ЕР) т/2 284,0 (М-н1). 137-8В. Трет-бутиловий ефір 16-(1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-ілметил|-метилкарбамінової кислоти (в) шк;

Му М ре о

М м

До розчину 1-(5-(6-гідроксиметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-іл|-етанону (7,92 г, 28,0 ммоля) в ДХМ (300 мл) додають М5СЇІ (3,27 мл, 41,9 ммоля) та триєтиламін (7,79 мл, 55,9 ммоля), потім ДМАП (0,342 г, 2,80 ммоля). Потім реакційну суміш перемішують впродовж 1 год. при 0 "С. Далі додають воду та реакційну суміш екстрагують за допомогою ЕОАс. До розчину концентрованого продукту (11,2 г, 31,0 ммоля) в ТГФ (1000 мл) додають метиламін (2 М в ТГФ) (465 мл, 930 ммолей) та реакційну суміш перемішують впродовж 24 год. Потім розчинник видаляють та потім залишок повторно розчиняють в

ДХМ (300 мл) та додають ВОсС-ангідрид (8,64 мл, 37,2 ммоля). Через 10 год. розчинник випарюють та залишок очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю гептан:еЕТОАс від 100:0 до 50:50 та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 355,1 (М.н-1). 137-6. (5-Ізопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти. с о х Х ! ( ТС » Єн

М. 2 М і

М

Трет-бутиловий ефір 16-(1Н-індол-5-ілокси)-піримідин-4-ілметил|-метилкарбамінової кислоти (300 мг, 0,846 ммоля) розчиняють в ДМФ (8,46 мл), охолоджують до 0 "С та продувають азотом. Додають

Ман (102 мг, 2,54 ммоля). Реакційну суміш перемішують в бані з льодом впродовж 30 хвил., потім додають сполуку прикладу 5-Е (439 мг, 1,270 ммоля) в б мл ДМФ. Через 2 год. реакційну суміш охолоджують в бані з льодом та розбавляють за допомогою 15 мл етилацетату та реакцію зупиняють за допомогою 2 мл насиченого розчину хлориду амонію. Суміш розбавляють етилацетатом та поміщають в ділильну лійку. Органічний шар відділяють та водний шар екстрагують за допомогою ще мл етилацетату. Об'єднані органічні речовини сушать та концентрують. Тверду речовину розчиняють в 10 мл ДХМ, охолоджують до 0 "С та обробляють за допомогою 2 мл ТФК. Баню з льодом видаляють через 30 хвил. та ще через 1 год. реакційну суміш концентрують та потім розбавляють за допомогою 10 мл етилацетату. Розчин обробляють за допомогою З мл гідроксиду амонію. Розчин повторно концентрують та отримують білу тверду речовину. Тверду речовину абсорбують на діоксиді кремнію та розділяють за допомогою флеш-хроматографії (0-10 95

МНз/Меон:ДхХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 406,0 (М--1). "ННММЕ. (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 12,22 (Бг. 5., 1 Н), 10,59 (Бг. 5., 1 Н), 8,65 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,32 (й, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,18 (й, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,45 (й, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 (да, 9-8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 7,03 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,72 (й, уУ-3,28 Гц, 1 Н), 6,34 (5, 1 Н), 3,71 (5,2 Н), 2,96 (Ї, 9У-7,07 Гц, 1 Н), 2,29 (5, З Н), 1,25 (й, У-6,82 Гц, 6 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою або за методикою, аналогічною описаній у прикладі 19, прикладі 112-О та/або прикладі 76-0. гай о х (ДМСО-4в) б част./млн 10,64 (бБг. 5.,

СМ 1 Н), 8,65 (5, 1 Н), 8,30 (а, У-8,8 Гц,

М У. зем 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 7,45 (а,

М 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,12 (да, 9-8,8, 2,5 137-0 М о н Гц, 1 Н), 7,03 (5, 1 Н), 6,72 (4, 923,5. 732

Н Гц, 1 Н), 6,27 (5,1 Н), 4,04- 4,14 (4,4-диметил-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- (т, 2 Н), 3,70 (5,2 Н), 2,31 - 2,38

Б|піразол-2-іл)-амід 5-(6- (т, 2 Н), 2,29 (5, З Н), 1,32 (5,6 Н) метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти "ще; (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,66 (й, "Ме Іф; й 9-1,01 ГЦ, 1 Н), 8,32 (4, 929,09 Гц,

М. ж М Іо; 1), 8,17 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,47

М. М (а, 9У-2,53 Гц, 1 Н), 7,14 (да, 137-Е в! М 3-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,04 (а, 419,0

Нм Н У-1,01 Гц, 1 Н), 6,76 (а, 9-3,79 Гц,

І 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 3,73 (5,2 Н), (5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-. | 2.29 (5, З Н), 1,46 (5, З Н), 1,12 - амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4- |1,14 (т, 2 Н), 0,84 -1,00 (т, 2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,24 (бг.

М. й; 5.,1 Н), 10,56 (Бу. 5., 1 Н), 8,65 (а,

Тй ду У-1,01 Гц, 1 Н), 8,31 (а, 9У-9,09 Гц, що у ші 1 н), 8,17 (а, 4-3,79 ГЦ, 1 Н), 7,44 (а, 9У-2,02 Гц, 1 Н), 7,11 (а, 9-9,09 рови ник о й гц, 1 Н), 7,034, гц.) ССО 6,71 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,22 (5,1

І І І І Н), 3,71 (5, 2 Н), 2,29 (5, З Н), 1,88 (5-циклопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід 5- |. 4 95 (т, 1 Н), 0,84 - 0,99 (т, 2 (б-метиламінометил-піримідин-4-ілокси)- Н), 0,72 (аа, 94,80, 2,02 Гу, 2 н індол-1-карбонової кислоти о (ДМСО-дв) 6 част./млн 12,22 (бБг. гад х 5., 1 Н), 10,59 (5, 1 Н), 8,67 (а,

МН У-1,01 Гц, 1 Н), 8,32 (а, 9У-9,09 Гц,

М М М 1 Н), 8,19 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,46 137-0 ря (а, 9У-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,14 (т, 4201 вет о нн 1 Н), 6,97 (9, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,72 " (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 6,34 (5,1 Н), (Б-ізопропіл-1Н-піразол-З-іл)-амід 5-(6- а гц Як їх й ЧІ во диметиламінометил-піримідин-4-ілокси)- вн) індол-1-карбонової кислоти

Мі о Х (ДМСО-4в) 6 част./млн 10,73 (бБг. їй 7 -К 5., 1 Н), 8,65 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н),

М М зд 8,32 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,22 (й, ря 9ЕЗ,54 Гц, 1 Н), 7,78 (й, 9-2,53 Гц, 137-Н. | НМ о нн 1 Н), 7,44 (а, 20-2,53 ГЦ, 1 Н), 7,10 | 4201 -7,12 (т, 1 Н), 7,03 (й, 951,01 Гц, . . . 1 Н), 6,71 (а, 9-3,03 Гц, 1 Н), 6,52 уетиламометил піримідин ооо о аяи т ю ЗТо(т НІ, . . 2,28 (в, З Н), 1,54 (5, 9 Н) індол-1-карбонової кислоти ще) (ДМСО-йв) 6 част./млн 12,22 (бБг. г ІФ; й 8.,1 Н), 10,59 (бг. 8., 1 Н), 8,65 (4,

М. ж М МН 9-1,0 Гц, 1 Н), 8,26 - 8,41 (т, 1 Н), р М 8,17 (г. 5., 1 Н), 7,42 (ріг. 5., 1 Н), 7,06 - 7,13 (т, 1 Н), 7,04 (5,1 Н), 1377 нм ОН 670 (бг. 8.1), 626 - в (т,1 | 2

АК Н), 3,79 (5, 2 Н), 2,86 - 3,04 (т, 1

Н), 2,04 -2,16 (т, 1 Н), 1,24 (й, (5-ізопропіл-1Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(6- |9-6,6 Гц, 6 Н), 0,30 - 0,40 (т, 2 Н), циклопропіламіно-метилпіримідин-4- 0,21-0,27 (т, 2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-йв) 6 част./млн 12,22 (бБг.

Мо зх 5., 1 Н), 10,58 (5, 1 Н), 8,66 (а, (й МН 91,01 Гц, 1 Н), 8,32 (й, 9-9,09 Гу,

Мо М -к 1 Н), 8,18 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,45 ре М (д, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,07 (а, 951,01 137-у НМ о нн Гц, 1 Н), 7,11 (аа, д-8,84,2,53 Гц, | 4201 1 Н), 6,72 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,34 р, (5, 1 Н), 3,79 (5, 2 Н), 2,97 (й, (5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іл)-амід 5-(6- 176,57 Гц, 1 Н), 2,57 - 2,59 (т, етиламінометил-піримідин-4-ілокси)- 28), 1 25 (й, У-7,07 Гц, 6 Н), 1,03 індол-1-карбонової кислоти (6 5-7,07 Гц, З Н)

М. ,0 (ДМСО-йв) 6 част./млн 12,22 (бБг. г ІФ; А 8., 1 Н), 10,58 (в, 1 Н), 8,64 (а,

М. М МН У-1,01 Гу, 1 Н), 8,32 (4, У-8,84 Гу, р М 1 Н), 8,18 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,44 о! й (й, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,12 (т, 137-К НМ 1нН) 7,06 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 6,71 4342 (й, 9-3,28 Гц, 1 Н), 6,34 (а, 9-1,26

Гц, 1 Н), 3,74 (5,2 Н), 2,95 (й, 9У-7,07 Гц, 1 Н), 1,40-1,43 (т, 2Н), (5-ізопропіл-1Н-піразол-З-іл)-амід 5-(6- 11,25 (а, 9-7,07 Гц, 6 Н), 1,22 (Бг. 5., пропіламінометил-піримідин-4-ілокси)- 1 Н), 0,81 -0,88 (т, 4 Н) індол-1-карбонової кислоти м. 0 (ДМСО-йв) 6 част./млн 12,21 (бБг.

Є Іф; А 8.,1 Н), 10,58 (5, 1 Н), 8,65 (8, 1 МН),

М. Ж М МН 8,32 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,18 (а, за М тн тод- тт я, «7,04-7, т, 7, ; 137 | нм он 9-8,84 Гц, 1 Н), 6,72 (а, 923,54 Гц, | 7372

А 1 Н), 6,34 (5, 1 Н), 3,79 (5,2 Н), 2,94 - 2,99 (т, 1 Н), 2,73 - 2,76 (т, (5-ізопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід 5-І6- | Н), 1,25 (4, 2-6,82 Гц, 6 Н), 1,00 (ізопропіламінометил)-піримідин-4- (ад, 9-6,32 Гц, 6 Н) ілокси|-індол-1-карбонової кислоти

М. 0 (ДМСО-йв) 6 част./млн 12,21 (бБг. г Іф; я 8., 1 Н), 10,58 (5, 1 Н), 8,64. (а,

М. Ж М щ МН 91,01 Гц, 1 Н), 8,32 (й, 9-8,84 Гц, р М 1 Н), 8,18 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,44 о їх (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,09 - 7,12 (т, 137-М | НМ 1Н) 7,05 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,72 446,2 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,34 (5,1 Н), 3,68 (5, 2 Н), 3,17 (й, 95,31 Гц, 1

НУ, 2,95 (й, 9-6,57 Гц, 1 Н), 2,02 - (5-ізопропіл-1Н-піразол-З-іл)-амід 5-(6- /|2,09 (т, 2 Н), 1,51-1,72 (т, АН), циклобутиламіно-метилпіримідин-4- 1,25 (а, 9-7,07 Гц, 6 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,65 (й,

М й; 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,30 (й, 9-9,09 Гц,

Тй До. 1 Н), 8,16 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,44 що У - (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, 3-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 7,02 (й, мориниие о й Че1,01 гц, 1 Н), 6,71 (а, 923,03 гц, |. 718 1Н), 6,16 (5, 1 Н), 3,79 (в, З Н),

І І 13,70 (в, 2 Н), 2,28 (5, З Н), 1,81 - (5-циклопропіл-1-метил-ї1 Н-піразол-3-іл)- 1,99 (т, 1 Н), 0,96 - 0,99 (т, 2 Н), амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4- 0,59 - 0,73 (т, 2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Р ШЕ

Ма У з Е (ДМСО- ов) б част./млн 8,66 (а, (й с - 91,01 Гц, 1 Н), 8,32 (й, 9-9,09 Гу,

М М сечі 1 Н), 8,18 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,47 137-О ре (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,13 (й, у-2,53 4461

НМ о нн Гц, 1 Н), 7,04 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), " 7,07 (5, 1 Н), 6,76 (й, 9-3,79 Гц, 1 (1-метил-5-трифторметил-1Н-піразол-3- зн, (5, З Н), 3,72 (8, 2 Н), 2,29 іл)-амід 5-(б-метил-амінометилпіримідин-| "" 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Є фі;

І сх Е (ДМСО-4б) б част./млн 8,65 (а,

М М -к У 91,01 Гц, 1 Н), 8,31 (й, У-8,84 Гу, ря М Е 1 Н), 8,20 (а, 2-3,79 Гц, 1 Н), 7,45 о нн (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,13 (т, тат | А 1 Н), 7,03 (а, 91,01 Гц, 1 Н), 6,72. |. би а, 94,29 Гц, 1 Н), 6,51 (5,1 Н (р-метил-1-(2,2,2-трифторетил)-ТН- т97 с БоБ(т,2 Ну, зи (в,2 р, піразол-З-іл|-амід 5-(6- | | 2,26 - 2,35 (т, 6 Н) метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти

М. ,О (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,66 (й, "Ме ІФ; А 921,01 Гц, 1 Н), 8,32 (а, 2-9,09 Гу,

М. й М Щ о 1 Н), 8,17 (ай, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,47 р М (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,14 (аа, 137-0 о й 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,04 (5,1 Н), | 407,1 ту 6,76 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,69 (5, 1

Н), 3,73 (5,2 Н), 3,07 - 3,14 (т, 1 (5-ізопропілізоксазол-З-іл)-амід 5-(6- Н), 2,30 (5, З Н), 1,28 -1,31 (т, 6 метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- Н індол-1-карбонової кислоти м. о (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,66 (5, 1

Є У А Н), 8,32 (а, 4-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (4,

М» М (в; 23,79 ГЦ, 1 Н), 7,46 (а, 922,53 ГЦ, у 1 Н), 7,13 (а9, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 137-8 М Н), 7,04 (в, 1 Н), 6,74 (9, 9-3,79 Гц,|. 405,1

Нм о н 1 Н), 6,65 (в, 1 Н), 3,71 (5,2 Н),

І 2,29 (в, З Н), 2,13 - 2,20 (т, 1 Н), (Б-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- |1,08 (ай, У-8,46, 2,65 Гц, 2 Н), 0,94 метиламінометил-піримідин-4-ілокси)- | (да, 954,80, 2,53 Гц, 2 Н). індол-1-карбонової кислоти

Мао СЕ й М р З (ДМСО-4в) б част./млн 12,79 (Бг.

М» М МН 8.,1 Н), 8,66 (5, 1 Н), 8,32 (4, у 428,84 ГЦ, 1 Н), 8,18 (бг. 5., 1 Н), 7 АВ (9, 922,27 ГЦ, 1 Н), 7,12 (да, 137-5 | НМ о нн ч-8,97,2,40 Гц, 1 Н), 7,04(5,1 8), |: 6,73 (4, 9-3,28 Гц, 1 Н), 6,67 (бг. 5., (Б-(1-трифторметил-циклопропіл)-1Н- | 1 Н), 3,72 (5, 2 Н), 2,30 (5, З Н), піразол-3-ілІ-амід 5-(б-метиламінометил- | 1,40 (бг. 5., 2 Н), 1,29 (г. 5.,2 Н) піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти "ще (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,65 (й, з Х 921,01 Гц, 1 Н), 8,30 (а, 49,09 Гц, що Фа; йо |тнувит а, он3,5а Гу, 1 Н), 747 у (а, У-2,27 Гц, 1 Н), 7,14 (99,

М 4-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,07 (5, 1 Н), 137т НМ о нН 6,76 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н),6,655,1.1.7790 й Н), 3,78 (5, 2 Н), 3,38 (ї, 925,56 Гц,

МеО 2 Н), 3,22 (5, З Н), 2,68 (ї, 95-5,68 (Б-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6- | Гц, 2 Н), 2,14 -2,21 (т, 1 Н), 1,06 ((2-метоксиетиламіно)-метил|-піримідин- | - 1,11 (т, 2 Н), 0,92 -0,97 (т, 2 Н) 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

М. ,0

Є Іф; А (ДМСО-ов) б част./млн 8,65 (4,

М» М М- 921,01 Гц, 1 Н), 8,31 (а, 4-9,09 Гц,

У 1 н), 8,17 (а, 94-3,79 ГЦ, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,02 ГЦ, 1 Н), 7,11 (99, 137-0. | Нм о н 928,97, 2,0 ГЦ, 1 Н), 702 (4, 3922

Ч-1,01 Гц, 1 Н), 8,72 (а, 923,03 Гц, (1,5-диметил-1Н-піразол-З3-іл)-амід 5-(6- | 1 Н), 6,34 (5, 1 Н), 3,67 - 3,71 (т, 5 метиламінометил-піримідин-4-ілокси)- | Н), 227 - 2,30 (т, 6 Н) індол-1-карбонової кислоти (в) (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,66 (й, мо 921,01 Гц, 1 Н), 8,33 (а, 4-9,09 Гц, є Х 1 Н), 8,18 (а, 923,79 Гц, 1 Н), 7,47 що І; о (а, 9-2,53 ГЦ, 1 Н), 7,14 (да, седі 48,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,05 (5, 1 Н), 137-У Хм 6,75- 6,78 (т, 2 Н), 6,30-6,31 (т, 463,2

НМ о нн 1 Н), 3,71 - 3,77 (т, 4 Н), 3,46 (ада, 9-11,75, 8,59, 2,91 ГЦ, 2 Н),

І5-(4-метилтетрагідропіран-4-іл)- 2,30 (5, З Н), 2,05 (й, У-9,85 Гц, 2 ізоксазол-3-ілІ-амід 5-(6- Н), 164 -1,71 (т, 2 Н), 1,34 (5, З метиламінометилпіримідин-4-ілокси)- Н) індол-1-карбонової кислоти

(ДМСО-дв) 6 част./млн 12,13 (5, 1 "ще; Н), 10,57 (рг. в5., 1 Н), 8,65 (а,

Тй - М У-1,01 Гц, 1 Н), 8,32 (а, 9У-9,09 Гц,

М. Ж М й МН 1 Н), 8,18 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,44

М М (а, 9У-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 (да, 137-М М у-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,03 (а, 418,2

НМ о н У-1,01 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,30 (а, У-2,02 Гц, 1 Н), 3,71 (5-(1-метилциклопропіл)-1 Н-піразол-З-іліІ- (5, 2 Н), 2,29 (5, З Н), 1,41 (5, З Н), амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4- | 0,91 - 0,95 (т, 2 Н), 0,76 - 0,80 (т, ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 2 Н).

Мао х (ДМСО-дв8) б част./млн 10,64 (5, 1 (й а - Н), 8,65 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,31 (а,

Мо М -к 3-8,84 Гц, 1 Н), 8,20 (а, 9-3,79 Гц, ре М 1 Н), 7,44 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 137-Х НМ о НН (ад, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,02 (5,1| 4202

Н), 6,70 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 6,33 (5,

І , , , 1 Н), 4,37 - 4,58 (т, 1 Н), 3,70 (5,2 (1-ізопропіл-о-метил-1 Н-піразол-З-іл)- Н), 2,29 (а, 9У-3,54 Гу, 6 Н), 1,38 (а, амід 5-(б-метиламінометил-піримідин-4- Ч-6,57 Гц, 6 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти ге пф; СЕЗ ду (ДМСО-дв) б част./млн 8,67 (5, 1

М. 22 М й о Н), 8,35 (й, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (а, ря М у3-3,54 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,27 Гц, 137-У НМ о нн 1 НН), 7,13 (да, 9У-8,97, 2,40 Гу, 1 473,2

Н), 7,04 (а, 9-5,31 Гц, 2 Н), 6,74 (а,

І 3-3,79 Гц, 1 Н), 3,77 (5,2 Н), 2,30 - (5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 2,34 (т, З Н), 1,50 - 1,59 (т, 4 н ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6- метиламінометил-піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти вода саме (ДМСО-дв) 6 част./млн 8,67 (5, 1

М. М щі Н), 8,39 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 137-7 р М у-3,54 Гц, 1 Н), 7,43 (й, 9-2,53 Гц, 4591 нм о нн 1 Н), 7,07 - 7,13 (т, 2 Н), 7,03 (5, 1 2 НУ, 6,71 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 3,85 (5,

І5-(1-трифторметил-циклопропіл)- 2 Н), 1,49-1,57 (т, 4 Н) ізоксазол-З-іл|-амід 5-(6- амінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1- карбонової кислоти (ДМСО-дв) 6 част./млн 10,64 (бг. "ще. 5., 1 Н), 8,65 (5, 1 Н), 8,30 (а,

Тй в: х й 3-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,79 Гц,

М. ж М МУ 1 Н), 7,44 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 р М (ай, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,03 (а, 137-АА М У-1,01 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 9-4,29 Гц, | 4322

НМ о н 1 НН), 6,16 (в, 1 Н), 4,15 (а, 9-7,24

Гц, 2 Н), 3,72 (5,2 Н), 2,30 (5,3 Н), (5-циклопропіл-1-етил-1Н-піразол-З-іл)- | 1,93-1,98 (т, 1 Н), 1,32-1,43 (т, З амід 5-(б-метиламінометилпіримідин-4- | Н), 0,93-1,04 (т, 2 Н), 0,60-0,73 (т, ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 2 Н)

(ДМСО-ав) б част./млн 10,64 (бБг.

Ма о); х 5.,1 Н), 8,65 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н),

Тй - м-й 8,30 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,16 (а,

М. М що 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,53 Гц, 137-АВ ря М 1 нН), 7,10 (да, 9У-8,84, 2,53 Гу, 1 4442

НМ о нн Н), 7,02 (5, 1 Н), 6,70 (а, 9У-3,79 Гц, " 1Н), 6,16 (5,1 Н), 3,70 (5,2 Н),

І І І .13,57-3,63 (т, 1 Н), 2,28 (5, 3 Н), (1 ю-дициклопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід 2,03-2,10 (т, 1 Н), 0,99-1 2 (т, 6 5-(в-метиламінометил-піримідин-4- Н), 0,69-0,74 (т, 2 Н) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти (ДМСО-ав) б част./млн 10,66 (бБг.

М о 5., 1 Н), 8,66 (5, 1 Н), 8,91 (а,

Тй в: х Я 3-8,84 Гц, 1 Н), 8,19 (а, 9У-3,54 Гц,

М. ж М М 1 Н), 7,44 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,10 137-АС М М (ад, У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,03 (5,1

М Н), 6,70 (а, 9У-3,03 Гц, 1 Н), 6,17 (5,І 4462

НМ он 1 Н), 4,76 (квінтет, У-6,57 Гц, 1 Н), 3,73 (5, 2 Н), 2,30 (5, З Н), 1,86- (Б-циклопропіл-1-ізопропіл-1Н-піразол-3- | 2,00 (т, 1 Н), 1,42 (й, У-6,57 Гц, 6 іл)-амід 5-(б-метиламінометилпіримідин- | Н) 0,91-1,04 (т, 2 Н), 0,60-0,72 (т, 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти 2 Н)

Е

Мао з Е (ДМСО-дв) 5 част./млн 8,65 (4,

Тй дл ї- 9-1,26 Гц, 1 Н), 8,31 (а, 9У-8,84 Гц,

М. М що 1), 8,17 (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 7,45 137-АД ря М (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,12 (да,

НМ о НН 98,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,03 (а, 486,2

У-1,01 Гц, 1 Н), 6,73 (а, 9-3,03 Гц, 1 Н), 6,66 (5, 1 Н), 3,83 (5, З Н),

ПП-метил-5-(1-трифторметил- | 3,70 (5, 2 Н), 2,29 (5, З Н), 1,49 - циклопропіл)-1 Н-піразол-3-іл|-амід 5-(6- 1,52 (т, 2Н), 1,30 - 1,34 (т, 2 н) метиламінометил-піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти о (ДМСО-ав) б част./млн 10,62 (бБг.

Ма Х 5.,1 Н), 8,66 (й, 9У-1,01 Гц, 1 Н), (й с - 8,32 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а,

М М ЧІ у-3,54 Гц, 1 Н), 7,45 (а, 9-2,02 Гц, 137-АЕ ря 1), 7,11 (да, У-8,97, 2,40 Гу, 1 4202

НМ о нн Н), 7,03 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,72 (а, ' 9-3,03 Гу, 1 Н), 6,36 (5, 1 Н), 3,72 (5-ізопропіл-1 -метил-1 Н-піразол-З-іл)- Гн), 252288 (т З п ре амід 5-(б-метиламінометил-піримідин-4- 682 ги вн й й ї ; ц, ) ілокси)-індол-1-карбонової кислоти

Приклад 138 138-А. (4,4-Диметил-5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-іл)-амід 5-(6- метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (в) з вх ре й

М. Фа й, й, ж го о нн

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 86А. МС (ЕР) т/2 481,0 (М--1); ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 10,65 (5, 1 Н), 8,77 (5, 1 Н), 8,31 (й, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,5 Гц, 1

Н), 7,49 (й, 9-23 Гц, 1 Н), 7,19 (5, 1 Н), 7,15 (ай, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,73 (а, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 6,28 (5,1 Н),

4,69 (5, 2 Н), 4,09 (І, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 3,11 (5, З Н), 2,29-2,38 (т, 2 Н), 1,32 (5,6 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 138-858. (5,6-Дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-іл)у-амід 5-(б-метан-сульфонілметилпіримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. пф 7

Мо мо | л

М о Х-м з«:) (в) Н

МС (ЕР) т/2 453,0 (М'-1); ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б част./млн 10,62 (5, 1 Н), 8,78 (а, 9-1,0 Гу, 1 Н), 8,32 (а, 90-91 Гу, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,8 Гу, 1 Н), 7,48 (а, 9-2,5 Гц, 1 Н), 7,18 (а, У-1,0 Гц, 1 Н), 7,14 (ад, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,73 (й, 9У-3,8 Гу, 1 Н), 6,28 (5, 1 Н), 4,69 (5,2 Н), 4,04 (І, 90-71 Гц, 2 Н), 3,11 (5, З

Н), 2,88 (, 9-7,2 Гц, 2 Н).

Приклад 139 139-А. (5-Циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(7-метансульфоніл-5,б,7,8-тетрагідропіридої|З3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (в)

Рава; й

М. мої о за

М о нн отвто

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 35. МС (ІЕР) т/2 4951 (Ма1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 част./млн 11,22 (5, 1 Н), 8,50 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9-91 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9У-3,8 Гц, 1

НІ, 7,47 (й, 9-23 Гц, 1 Н), 7,15 (да, У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н), 6,76 (й, 9У-3,8 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,39 (5,2 Н), 3,57 (І, 9У-5,68 Гц, 2 Н), 3,06 (5, З Н), 2,96 (І, 925,7 Гц, 2 Н), 2,12-2,25 (т, 1 Н), 1,04-1,13 (т, 2 Н), 0,89-0,99 (т, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 139-8. (5-Трет-бутилізоксазол-З3-іл)-амід 5-(7-метансульфоніл-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (в) шва; й

М. 2 м 1 6 ж"

М о нн о-вто

МС (ЕР) т/2 511,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 11,27 (5, 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 8,29 (а, 9-9,0 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,7 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,4 Гу, 1 Н), 7,16 (аа, 9У-9,0, 2,3 Гц, 1 Н), 6,77 (й, 3У-3,7 Гц, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 4,39 (5, 2 Н), 3,57 (І, У-5,9 Гц, 2 Н), 3,06 (5, З Н), 2,96 (ї, 2 Н), 1,34 (5, 9 Н). 139-6. (5-Циклопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-((5)-7-метансульфоніл-б-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (в) ваф; й

М. 2 мМ 1 6 уже М мон отвто

МС (ІЕР) т/2 509,1 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 11,22 (5, 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9-91 Гу, 1 Н), 8,16 (й, 9-38 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,3 Гц, 1 Н), 7,16 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,76 (а,

93,68 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 4,29-4,63 (т, З Н), 3,06 (5, 4 Н), 2,80 (а, 9У-16,9 Гц, 1 Н), 2,10-2,27 (т, 1 Н), 1,23 (а, 9-6,8 Гц, З Н), 1,03-1,14 (т, 2 Н), 0,89-0,99 (т, 2 Н). 139-0.. 15-(1-Трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|І-амід. 5-(б-метан-сульфоніл-б,7-дигідро-5Н- піроло|3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. (6)

ССО ав ме

М. 2 М зді

М Х-м х -0 (6) Н -З о

МС (ЕР) т/2 549,15 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,45 (5, 1 Н), 8,67 (5, 1 Н), 8,31 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 2-4,04 Гц, 1 Н), 7,50 (й, 2-2,78 Гц, 1 Н), 7,18 (да, 2-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,79 (а, У-4,04 Гц, 1 Н), 4,71-4,77 (т, 4 Н) 3,10 (5, З Н), 1,54-1,60 (т, 4 Н).

Приклад 140 140-А. (5-Циклопропілізоксазол-З3-іл)-амід 5-((5)-6-метил-7-метил-карбамоїлметил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. сет ! 7

М. 2 м 1 6

М м" он оз

АН

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 41-С. МС (ІЕР) т/2 502,1 (МаА1); "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 11,22 (5, 1 Н), 8,43 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,79

Гц, 1 Н), 7,82 (а, 9У-4,55 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,12 (да, 9У-8,84, 2,27 Гц, 1 Н), 6,75 (й, 9-3,79

Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,74 (й, 9-4,55 Гц, 2 Н), 3,08-3,22 (т, З Н), 3,00 (аа, 9У-17,05, 4,67 Гц, 1 Н), 2,59- 2,66 (т, 4 Н) 2,09-2,24 (т, 1 Н), 1,03-1,15 (т, 5 Н) 0,89-1,00 (т, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 140-8. (5-(1-Метилциклопропіл)-1 Н-піразол-З-іл|-амід 5-(5)-6-метил-7-метилкарбамоїлметил- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. се й

М. М МН р м" он оз

АМН

МС (ЕР) т/2 501,3 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 12,13 (5, 1 Н), 10,56 (5, 1 Н), 8,43 (5, 1 Н), 8,30 (й, 9-91 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,83 (9, 9-43 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,5 ГЦ, 1 Н), 7,08 (аа, 9-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 9У-3,5 Гц, 1 Н), 6,29 (5, 1 Н), 3,68 (5, 2 Н), 3,19 (5, 2 Н), 2,87 (да, 915,8, 4,7 Гц, 4 Н), 2,64 (а, 9-45 Гц, З Н), 1,41 (5, З Н), 0,89-0,96 (т, 2 Н), 0,72-0,82 (т, 2 Н).

Приклад 141

Етиламід (5)-4-11-(5-циклопропілізоксазол-3З-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-6-метил-5,8-дигідро- бН-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбонової кислоти.

(в) вав; 4 ! а

М. мМ 1 6 в аж м" он он

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 36, з використанням етилізоціанату.

МС (ІЕР) т/2 502,1 (М--1); поворотні ізомери існують при 27 "С в ДМСО-йв6, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б част./млн 11,22 (5, 1 Н), 8,49 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9У-9,09 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,27 Гу, 1 Н), 7,15 (да, 9-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9У-3,28 Гц, 1 Н), 6,69 (І, У-5,18 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1

Н), 4,68-4,85 (т, 2 Н), 4,14 (а, 9-18,95 Гц, 1 Н), 3,11 (даа, 9У-7,26, 5,12, 2,53 Гц, 2 Н), 2,88-2,99 (т, 1 Н), 2,712-2,82 (т, 1 Н), 2,12-2,23 (т, 1 Н), 1,02-1,13 (т, 8 Н), 0,89-0,99 (т, 2 Н).

Приклад 142 142-А. Метиловий ефір 1-гідроксиметилциклопропанкарбонової кислоти. / (в) (6)

Он

Розчин метилового ефіру циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти (9 г, 62,4 ммоля) в ТГФ (180 мл) охолоджують до 0 "С та додають триєтиламін (9,7 мл, 69,6 ммоля) та З-метилбутирилхлорид (9,1 мл, 9,6 ммоля) та реакційну суміш перемішують впродовж 1 год. В окремій колбі борогідрид натрію (7,1 г, 188 ммолей) розчиняють в ТГФ (100 мл)/НгО (25 мл) та охолоджують до 0 "С. Змішаний ангідрид фільтрують через воронку з фільтром з пористого скла для видалення солей, отриманих під час попередньої реакції, та додають в колбу, що містить борогідрид натрію, та реакційну суміш перемішують впродовж 1 год. при 0 "С. Додають 1 н. НСІ та продукт екстрагують за допомогою ЕЮАс та потім сумішшю ССІзЗНЛРГОН. Потім його очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю гептан/Еюдс (від 100:0 до 20:80) та отримують метиловий ефір 1- гідроксиметилциклопропанкарбонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 4,61 (ї, 9-5,81

Гц, 1 Н), 3,59 (5, З Н), 3,55 (й, 9У-6,06 Гц, 2 Н), 1,01 (а, 2-3,03 Гц, 2 Н), 1,01 (а, У-10,36 Гц, 1 Н), 0,87 (а, 9-3,03 Гу, 1 Н), 0,85-0,88 (т, 1 Н). 142-8. 3-(1-Гідроксиметилциклопропіл)-З-оксопропіонітрил.

Ме ар

Он

До розчину діїзопропіламіду літію (115 ммолей) в ТГФ (300 мл), при -78 "С додають розчин метилового ефіру 1-гідроксиметилциклопропанкарбонової кислоти (5 г, 28,4 ммоля) в СНзЗСМ (5,91 мл, 115 ммолей). Реакційній суміші дають нагрітися до КТ. Потім реакцію зупиняють за допомогою 1 н. НСІ (200 мл) та екстрагують за допомогою ЕАс (200 млх3). Потім суміш сушать та випарюють та отримують 3-(1-гідроксиметилциклопропіл)-З-оксопропіонітрил. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) б част./млн 4,26 (5, 2 Н), 4,03 (5, 1 Н), 3,58 (бг. 5.,2 Н) 1,15-1,16(т,2 Н), 0,92-0,95 (т, 2 Н). 142-606. (1-(3-Аміноіїзоксазол-5-іл)-циклопропіл|-метанол. он й

М

НОМ

Отримують за методикою, аналогічною описаній вище в прикладі 7-А. МС (ІЕР) т/2 155,2 (М.-1). 142-О0. Феніловий ефір 35-П1-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-циклопропіл|-ізоксазол-З-іл)- карбамінової кислоти.

Яя й

Х й о 1 9

М

С, Н

До розчину (|1-(З-аміноіїзоксазол-5-іл)-циклопропіл|-метанолу (3,6 г, 23,35 ммоля) в ДХМ (200 мл) при 0 "С додають імідазол (2,385 г, 35,0 ммоля) та трет-бутилхлордиметилсилан (4,22 г, 28,0 ммоля).

Через 1 год. реакція закінчується. Після промивання органічних речовин за допомогою 1 н. НОСІ органічні речовини концентрують та потім розчиняють в ТГФ (200 мл) при 0 "С та додають піридин (3,62 мл, 44,7 ммоля) та фенілхлорформіат (5,63 мл, 44,7 ммоля). Через 1 год. реакція закінчується та реакцію зупиняють водою. Далі органічні речовини екстрагують за допомогою ЕАс, сушать та випарюють. Потім шукану сполуку очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю гептан:ЕЇОАс від 100:0 до 90:10. МС (ІЕР) т/2 389,0 (М-н1). 142-Е. І5-(1-Гідроксиметилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл)|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої3,4-

ФІпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. о он вав; со

М Хм

Н о нн

До розчину трет-бутил-4-(1Н-індол-5-ілокси)-5Н-піроло|3,4-9|піримідин-6(7Н)-карбоксилату (2 г, 5,68 ммоля) в ДМФ (50 мл) при 0 "С додають Ман (0,681 г, 17,0 ммоля) та феніловий ефір 55-(1-(трет- бутилдиметил-силанілоксиметил)-циклопропіл|-ізоксазол-З-ілу-карбамінової кислоти (3,09 г, 7,95 ммоля). Через 1 год. реакція закінчується. Після зупинення реакції водою органічні речовини екстрагують за допомогою ЕЇОАсС та фракції об'єднують, сушать та випарюють. Неочищений продукт розчиняють в ТГФ (10 мл) при 0 "С та додають ТБАФ (17,0 мл, 17,03 ммоля). Через 2 год. при КТ реакція закінчується та реакцію зупиняють за допомогою МНАСІ та екстрагують за допомогою ЕОАСс.

Продукт очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю 50:50 гептан:ЕЇ(ОАс та отримують трет- бутиловий ефір 4-(11-(5-(1-гідроксиметилциклопропіл)-ізоксазол-3-ілкарбамоїлі|-1 Н-індол-5-ілокси)-5,7- дигідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти, який потім розчиняють в ДХМ (10 мл) та додають

ТФК (10 мл). Реакційну суміш перемішують впродовж 20 хвил. Потім органічні речовини випарюють та неочищений продукт переносять в ЕЮАс та МНАОН (37 95 у воді), додають до вільної основи аміну.

Потім колбу повторно відкачують для видалення надлишку ЕОАс. Потім неочищений продукт вводять в колонку з силікагелем та елююють сумішшю ДХМ:Меон:-МНАОнН від 100:0:0 до 90:9,5:0,5 та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 433,9 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,25 (5, 1 Н), 8,65 (а, 9-2,02 Гц, 1 Н), 8,31 (й, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,18 (й, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9У-2,53 Гц, 1 Н), 7,18 (ад, 9У-9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 6,80 - 6,82 (т, 2 Н), 4,99 (в, 1 Н), 4,58-4,67 (т, 4 Н), 3,66 (й, У-5,81 Гц, 2

Н),. 1,10-1,11 (т, 2 Н), 1,03 - 1,04 (т, 2 Н).

Приклад 143 143-А. 15-(1-Амінометилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|І-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідин- 4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

МН,

М (в);

Щ З

! Іф; ке

К Х-м

Н о нн

До розчину трет-бутилового ефіру 4-11-(5-(1-гідроксиметилциклопропіл)-ізоксазол-З-ілкарбамоїл|- 1Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|піримідин-б-карбонової кислоти (500 мг, 0,939 ммоля) в ТГф (10 мл), при 0 "С додають триетиламін (0,262 мл, 1,88 ммоля), метансульфонілхлорид (0,110 мл, 1,41 ммоля) та ДМАП (11,5 мг, 0,094 ммоля). Через 2 год. реакція закінчується та реакцію зупиняють водою та органічні речовини екстрагують за допомогою ЕТОАс. Неочищений продукт після концентрування розчиняють в ТГФ (30 мл) та додають МНз в МеонН (1,82 мл, 12,8 ммоля). Реакційну суміш перемішують впродовж 36 год. Потім леткі речовини видаляють та неочищений продукт розчиняють в

ДХМ (10 мл) та потім додають ТФК (10 мл, 130 ммолей). Через 10 хвил. леткі речовини видаляють у вакуумі. Продукт розчиняють в ЕЇОАс та потім додають МНАОН. Органічні речовини відділяють та неочищений продукт очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю ДХМ:Меон:мМн.сн (від 100:0:0 до 92:7:1) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/г 432,0 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б част./млн 8,55 (5, 1 Н), 8,35 (й, 9У-8,84 Гу, 1 Н), 8,15 (а, 9У-3,54 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 0-2,53 Гц, 1 Н), 7,11 (аа, У-9,09, 2,53 Гц, 1 Н), 6,77 (5, 1 Н), 6,70 (а, 9У-4,04 Гц, 1 Н), 4,09 (а, 2-11,87 Гц, 4 Н), 2,94 (5,2

Н), 1,05 (а, 9-3,03 Гу, 4 Н).

Приклад 144 144-А. Трет-бутиловий ефір 4-(1-(5-(1-формілциклопропіл)-ізоксазол-З-ілкарбамоїл|-1 Н-індол-5- ілокси)-5,7-дигідропіролоЇ3,4-4|Іпіримідин-б-карбонової кислоти. о (в)

М

СХ ІФ; йо

М. 22 М ді

М о у де

До розчину комплексу 5Оз.піридин (0,992 г, 6,23 ммоля) при 0 "С додають триєтиламін (1,086 мл, 7,19 ммоля) та ДМСО (1,11 мл, 15,6 ммоля), трет-бутиловий ефір 4-1-І(5-(1- гідроксиметилциклопропіл)-ізоксазол-3З-ілкарбамоїлі|-1 Н-індол-5-ілокси)-5, 7-дигідропіролоїЇ3,4- 4Іпіримідин-6-карбонової кислоти (0,83 г, 1,559 ммоля) в ДХМ (5 мл) та ДМСО (1 мл). Реакційну суміш перемішують при 0 "С впродовж 2 год. Після закінчення реакції її зупиняють за допомогою МНАСІ, екстрагують та випарюють. Потім трет-бутиловий ефір 4-11-(5-(1-формілциклопропіл)-ізоксазол-3- ілкарбамоїл|-1 Н-індол-5-ілокси)-5,7-дигідропіроло|3,4-4|Іпіримідин-б6-карбонової кислоти виділяють за допомогою КФХ при елююванні сумішшю від 100:0 гептан:'Е(Ас до 0:100 гептан'Є(ЮАс. МС (ІЕР) т/2 531,0 (М-Н1). 144-В. 15-(1-Диметиламінометилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|І-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-

ФІпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Х о М--

СХ Со Ж со

МО 2 М сві

К Х-м

Н о нн

До розчину трет-бутилового ефіру 4-11-(5-(1-формілциклопропіл)-ізоксазол-З-ілкарбамоїл|-1 Н- індол-5-ілокси)-5, 7-дигідропіроло|3,4-4|піримідин-б6-карбонової кислоти (120 мг, 0,226 ммоля) в ДХЕ (2 мл) додають диметиламін (0,34 мл, 0,679 ммоля) та триацетоксиборогідрид натрію (192 мг, 0,905 ммоля). Через 2 год. реакція закінчується, додають сольовий розчин та продукт екстрагують за допомогою ЕАс. Органічні речовини сушать та випарюють та отримують неочищений продукт.

Суміш розбавляють за допомогою ДХМ (10 мл) та потім додають ТФК (10 мл, 130 ммолей). Через 10 хвилин леткі речовини видаляють у вакуумі. Продукт розчиняють в ЕІОАс та потім додають МНАОН.

Органічні речовини відділяють та неочищений продукт очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю дхм:меон:Мнан (від 100:0:0 до 92:7:1) та отримують І5-(1- диметиламінометилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піроло!|3,4-4|піримідин-4- ілокси)-індол-1-карбонової кислоти. МС (ІЕР) т/ 460,9 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 8,55 (5, 1 Н), 8,29 (й, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,16 (5, 1 Н), 6,82 (5, 1 Н), 6,75 (й, 9-4,04 Гу, 1 Н), 4,06-4,15 (т, 1 Н), 2,57 (5,2 Н), 2,20 (5,6 Н), 1,17 (94, 95-227 ГЦ, 2 Н), 0,93 (9, 9-2,27 Гц, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 144-6. І5-(1-Метиламінометилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-амід 5-(6,7-дигідро-5Н-піролої3,4- а|піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

у

МН

Мо зх її А,

Мі 2 М «ді ой-я

Н о нн

МС (ІЕР) т/2 446,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 част./млн 8,55 (5, 1 Н), 8,32 (й, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,13-7,14 (т, 1 Н), 6,78 (5, 1 Н), 6,7З (й, 9-3,79 Гц, 1 Н), 4,08-4,10 (т, 4 Н), 2,84 (5, 2 Н), 2,33 (5, З Н), 1,05-1,18 (т, 2 Н), 1,00 - 1,01 (т, 2 Н). 144-0. (5-1-(2-Метоксиетиламіно)-метил|-циклопропіл)-ізоксазол-З-ілу-амід / 5-(6,7-дигідро-5Н- піроло|3,4-4|Іпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Н

М

Мао ве

ССО и 079

М. 22 М - Х

М Хм

Н о нн

МС (ІЕР) т/г 490,0 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 8,55 (5, 1 Н), 8,30 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,16 (а, 2-3,79 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,13 - 7,16 (т, 1 Н), 6,75 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 6,78 (5,1 Н), 4,10 (а, 9У-15,16 Гц, 4 Н), 3,37 - 3,39 (т, 2 Н), 3,25 (5, З Н), 2,88 (5,2 Н), 2,70-2,72(т,2 Н), 1,07 -1,10 (т, 2 Н), 0,98 - 1,00 (т, 2 Н).

Приклад 145 145-А. |5-(1-Метилциклопропіл)-ізоксазол-З-іл|І-амід 5-(6-(2-метиламіно-етил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти. шаф ! аме

М. 22 М ПИ ред

М о нн

А МН

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 73-0. МС (ІЕР) т/: 432,2 (М--1). "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 част./млн 8,64 (й, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,36 (й, 9-8,84 Гц, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,79

Гу, 1 Н), 7,43 (а, У-2,53 Гц, 1 Н), 7,09 - 7,11 (т, 1 Н), 6,97 (5, 1 Н), 6,66 (5, 1 Н), 6,71 (а, 9У-3,79 Гц, 1 Н), 2,84 - 2,89 (т, 4 Н), 2,32 (5,3 Н), 1,45(5,3Н),1,13-1,15(т,2 Н), 0,90 - 0,92 (т, 2 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою. 145-8. (5-Ізопропіл-1Н-піразол-З-іл)-амід 5-(6--2-диметиламіноетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти. (6)

Є З

! МН

М. 2 М що

М о нн

ЯМ

МС (ЕР) т/2 434,2 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) б част./млн 12,24 (5, 1 Н), 10,61 (5, 1 Н), 8,63 (9, 9-1,01 Гц, 1 Н), 8,31 (4, У-8,84 Гц, 1 Н), 8,18 (а, У-3,79 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 9-227 Гц, 1 Н), 7,10 (ад, 9У-8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 7,02 (5, 1 Н), 6,71 (а, 9-3,54 Гу, 1 Н), 6,34 (а, 9У-1,26 Гц, 1 Н), 2,90-3,01 (т, 1

Н), 2,84 (Ї, 9-7,07 Гц, 2 Н), 2,60-2,70 (т, 2 Н), 2,19 (5,6 Н) 1,25 (а, 9-7,07 Гц, 6 Н). 145-6. (5-Ізопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-амід /5-І6-(2-метиламіноетил)-піримідин-4-ілокси|-індол-1- карбонової кислоти

М. ,0 сут а

МН

Мо М щі гли й о нн

АН

МС (ЕР) т/ 420,1 (М'-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 част./млн 12,24 (брг. 5., 1 Н), 8,63 (й, У-1,26

Гу, 1 Н), 8,31 (а, У-9,09 Гу, 1 Н), 8,18 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 7,43 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, О-8,97, 2,40

Гц, 1 Н), 6,97 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,71 (а, 9-3,03 Гу, 1 Н), 6,34 (5, 1 Н), 2,89-3,01 (т, 1 Н), 2,76-2,86 (т, 4

Н), 2,28 (5, З Н), 1,25 (а, 2-7,07 Гу, 6 Н).

Приклад 146 146-А. (5-(1-Трифторметилциклопропіл) -ізоксазол-З-іл|-амід 5-16-Кацетилметиламіно)-метилі- піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти.

Е

Е ці У о

М- що / зо) х ой

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 21. МС (ІЕР) т/: 515,2 (МАТ). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,44 (5, 1 Н), 8,59-8,74 (т, 1 Н), 8,30 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,43-7,53 (т, 1 Н), 7,10-7,21 (т, 1 Н), 7,04 (5, 1 Н), 6,92 (5, 1 Н), 6,78 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 4,63 (5, 1 Н), 4,54 (5, 1 Н), 3,09 (5, 2 Н), 2,84 (5,1 Н), 2,10 (5, 2 Н), 2,03 (в, 1 Н), 1,48-1,65 (т, 4 Н). 146-8. (5-Ізопропілізоксазол-З3-іл)-амід. 5-16-Кацетилметиламіно)-метил|-піримідин-4-ілокси)-індол- 1-карбонової кислоти. м-й що 7 / зоб) х о

МС (ЕР) т/2 449,19 (М'-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 11,27 (5, 1 Н), 8,60-8,78 (т, 1

Н), 8,27-8,35 (т, 1 Н), 8,14-8,21 (т, 1 Н), 7,44-7,51 (т, 1 Н), 7,14 (аа, У-8,84, 2,53 Гц, 1 Н), 6,90-6,97 (т, 1), 6,77 (Її, 922,91 Гу, 1 Н), 4,59-4,61 (т, 1 Н), 4,63 (5, 1 Н), 4,54 (5, 1 Н), 3,10-3,15 (т, 1 Н), 3,09 (5,2

Н), 2,84 (5,1 Н), 2,10 (5, 2 Н), 2,03 (5, 1 Н), 1,26-1,33 (т, 6 Н). 146-С0. (5-Ізопропіл-1Н-піразол-З-іл)у-амід 5-(6-(2-(ацетилметиламіно)-етил|-піримідин-4-ілокси)- індол-1-карбонової кислоти ниту

Ме ран (в)

М ях зобі х о

МС (ЕР) т/2 462,1 (Ма-1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) б част./млн 12,22 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н), 8,67 (ад, 9У-14,91, 1,01 Гц, 1 Н), 8,32 (й, 2У-8,84 Гу, 1 Н), 8,18 (й, 2-3,54 Гу, 1 Н), 7,43 (а, 2У-2,02 ГЦ, 1 Н), 7,03-7,16 (т, 1 Н), 6,96 (5, 1 Н), 6,72 (0, 9У-3,54 Гу, 1 Н), 6,34 (5, 1 Н), 3,57-3,69 (т, 2 Н), 2,93-3,01 (т, 2

Н), 2,93(5, 2 Н-поворотний ізомер) 2,83-2,89 (т, 1 Н), 2,78 (5, 1 Н-поворотний ізомер) 1,93 (а, У-7,33 Гу,

З Н) 1,25 (9, 2-7,07 Гц, 6 Н).

Приклад 147

І5-(1-Метилциклопропіл)-ізоксазол-З3-іл|-амід 5-І6-(2-метоксиетоксиметил)-піримідин-4-ілокси|- індол-1-карбонової кислоти (в) ,М (6) (6)

М я б ї

УК дя х ЧІ (6) М

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 20-А. МС (ІЕР) т/2 464,0 (М--1). "НН

ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,25 (5, 1 Н), 8,68 (а, 9У-1,01 Гц, 1 Н), 8,31 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 7,16 (да, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,00 (а, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 4,57 (5, 2 Н), 3,63-3,69 (т, 2 Н), 3,46-3,52 (т, 2 Н), 3,21 (5, З Н), 1,46 (5, З Н), 1,13-1,17 (т, 2 Н), 0,90-0,97 (т, 2 Н).

Приклад 148 148-А. 1-Трет-бутиловий ефір 2-метиловий ефір 4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти щі)

СУ

М

Хо о ра

До розчину 1-трет-бутилового ефіру 2-метилового ефіру 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (5 г, 20,4 ммоля) в ДХМ (100 мл) додають перйодинан Десса-Мартина (12,97 г, 30,6 ммоля).

Після закінчення реакції за даними тонкошарової хроматографії реакцію зупиняють насиченим розчином МанНсСОз, промивають насиченим розчином тіосульфату натрію та екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні речовини сушать та випарюють та використовують на наступній стадії без очищення. 148-8. В-1. 1-Трет-бутиловий ефір, 4-етиловий ефір, 2-метиловий ефір 5-оксопіперидин-1,2,4- трикарбонової кислоти та В-2: 1-трет-бутиловий ефір, 5-етиловий ефір, 2-метиловий ефір 4- оксопіперидин-1,2,5-трикарбонової кислоти о..О | оо о) (6) є) М ще й що оо 4 д

В-1 в-2

До розчину 1-трет-бутилового ефіру, 2-метилового ефіру 4-оксопіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (3,73 г, 15,3 ммоля) в діетиловому ефірі (50 мл) при 0 "С додають ефірат трифториду бору (2,14 мл, 16,9 ммоля), потім етилдіазоацетат (2,39 мл, 23,0 ммоля). Після перемішування впродовж ночі реакцію зупиняють водою та екстрагують за допомогою ЕОАс. Ці два продукти виділяють (у вигляді сумішей, що не розділяються) за допомогою КФХ при елююванні гептан:Е(Ас 1:1. МС (ІЕР) т/2 328,1 (М-1). 148-С. (53-0-1. 7-Трет-бутиловий ефір, б-етиловий ефір 4-оксо-4,5,6,8-тетрагідро-ЗН-піридоїЇ3,4- 9Іпіримідин-б6,7-дикарбонової кислоти та (ж)-С-2. б-трет-бутиловий ефір, 7-етиловий ефір 4-оксо- 3,5,7,8-тетрагідро-4Н-піридо|4,3-4|Іпіримідин-б,7-дикарбонової кислоти и; о НМ зм -

М. о о мор

Й Й Жуо

Жуо ого "Ж Ж

С-1 с-2

До розчину 1-трет-бутилового ефіру, 4-етилового ефіру, 2-метилового ефіру 5-оксопіперидин- 1,2,4-трикарбонової кислоти та 1-трет-бутилового ефіру, 5-етилового ефіру, 2-метилового ефіру 4- оксопіперидин-1,2,5-трикарбонової кислоти (2,84 г, 8,2 ммоля) в БЕН (20 мл) додають формамідинацетат (1,347 г, 12,93 ммоля) та етоксид натрію (6,99 г, 21,6 ммоля) та реакційну суміш нагрівають при 90 "С. Через З год. додають 0,75 екв. формамідинацетату. Після закінчення реакції за даними РХМС реакційну суміш випарюють, реакцію зупиняють за допомогою МНАСІ та екстрагують за допомогою ДХМ. Продукти очищують за допомогою КФХ при елююванні гептан'Е(Ас 1:22 та виділяють у вигляді суміші, що не розділяється. МС (ІЕР) т/2 3241 (Ма1) 148-0. (95-0-1. 7-Трет-бутиловий ефір, б-етиловий ефір 4-хлор-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4- 9|піримідин-б,7-дикарбонової кислоти та (ж5)-0-2. б-трет-бутиловий ефір, 7-етиловий ефір 4-хлор-7,8- дигідро-5Н-піридоїЇ4,3-4|Іпіримідин-б, 7-дикарбонової кислоти

М. СІ Мем

ОО що

М. СІ о мор і Й Жоо

Жо оо х д 0-1 р-2

До розчину суміші 7-трет-бутилового ефіру, б-етилового ефіру 4-оксо-4,5,6,8-тетрагідро-ЗН- піридоЇ3,4-4|Іпіримідин-6,7-дикарбонової кислоти та б-трет-бутилового ефіру, 7-етилового ефіру 4- оксо-3,5,7,8-тетрагідро-4Н-піридо|4,3-4|Іпіримідин-б, 7-дикарбонової кислоти (1,5 г, 4,64 ммоля) в ДХЕ (25 мл) додають тетрахлорид вуглецю (1,34 мл, 13,9 ммоля) та трифенілфосфін (2,43 г, 9,28 ммоля).

Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником та після закінчення реакції за даними РХМС розчинники видаляють та продукти виділяють за допомогою КФХ при елююванні сумішшю гептан:'ЕЇАс 80:20. Потім ці два продукти розділяють. 7-Грет-бутиловий ефір, б-етиловий ефір 4- хлор-5,8-дигідро-6бН-піридої/3,4-4|піримідин-б6, 7-дикарбонової кислоти МС (ІЕР) т/2 342,1 (Ма) та 4- хлор-7,8-дигідро-5Н-піридо|4,3-д|піримідин-б6,7-дикарбонової кислоти б-трет-бутиловий ефір 7- етиловий ефір МС (ЕР) іт/7 3421 (М-41) виділяють майже точно у співвідношенні 4:1. 148-Е. 7-Трет-бутиловий ефір, б6-етиловий ефір (х)-4-(1Н-індол-5-ілокси)-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-б, 7-дикарбонової кислоти

М.О

ССО

М. 22 М о Нн

В

Жо

ЩА

До розчину 7-трет-бутилового ефіру, б-етилового ефіру 4-хлор-5,8-дигідро-6Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-б,7-дикарбонової кислоти (1 г, 2,93 ммоля) в СНзСМ (30 мл) додають 5-гідроксиіндол (0,779 г, 5,85 ммоля) та ДБУ (0,88 мл, 5,85 ммоля). Після нагрівання при 60 "С впродовж 5 год. реакційну суміш випарюють та продукт очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю гептан'ЄЮАс 1:1. МС (ІЕР) т/: 439,1 (М--1). 148-РЕ. 7-Трет-бутиловий ефір, б-етиловий ефір (жт)-4-11-(5-циклопропіл-ізоксазол-З-ілкарбамоїл)- 1Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6бН-піридоїЇ3,4-4|піримідин-б,7-дикарбонової кислоти фе) ва,

М. 2 М

Н о Х-М ем в) М ран;

Отримують за методикою, аналогічною описаній у прикладі 56-А. МС (ІЕР) т/72 589,1 (Ма-1) 148-0. (5)-Метиламід 4-11-(5-циклопропілізоксазол-3З-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5-ілокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-б6-карбонової кислоти фе)

ЛИ З

М. 22 М ум

М

/й о М. (6)

До розчину 7-трет-бутилового ефіру, б-етилового ефіру 4-11-(5-циклопропілізоксазол-3- ілкарбамоїл)-1Н-індол-5-ілокси|-5,8-дигідро-6Н-піридо/3,4-4|піримідин-б,7-дикарбонової кислоти (110 мг, 0,196 ммоля) в суміші ТГФ/ЕЮОН/Н2О (3:11 мл) додають ГіІОН (0,016 г, 0,392 ммоля) та реакційну суміш перемішують до вичерпування вихідної речовини. Потім реакцію зупиняють за допомогою 1 н.

НСІ (2 мл) та екстрагують за допомогою ЕАс. Після сушки та випарювання неочищений продукт розчиняють в ДХМ (З мл) при 0 "С додають оксалілхлорид (0,026 мл, 0,294 ммоля) та ДМФ (2 краплі).

Потім додають метиламін (2 М в ТГФ) (0,49 мл, 0,981 ммоля) та реакційну суміш перемішують впродовж 1 год. при КТ. Після обробки водою та екстракції за допомогою ЕАс неочищений продукт розчиняють в ДХМ (2 мл) та додають ТФК (1 мл). Після видалення розчиннику у вакуумі та підлужування за допомогою МНАОН продукт очищують за допомогою КФХ при елююванні сумішшю

ДХМ:Меон:МНн.Он від 100:0:0 до 90:8:2. МС (ЕР) т/2 474,1 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б част./млн 11,21 (5, 1 Н), 8,43 (5, 1 Н), 8,21-8,33 (т, 1 Н), 8,15 (а, 9-3,79 Гц, 1 Н), 7,94 (й, У-5,81 Гц, 1 Н), 7,44 (а, ю9-2,27 Гц, 1 Н), 7,12 (а, 2-9,09 Гц, 1 Н), 6,75 (а, 9-3,03 Гц, 1 Н), 6,65 (5, 1 Н), 3,91-4,15(т,2 Н), 3,61 (Бг. 5, 1 Н), 2,83-2,95 (т, 2 Н), 2,66 (а, 9У-4,80 Гц, З Н), 2,12-2,24 (т, 1 Н), 1,03-1,17 (т, 2 Н), 0,94 (ад, У-4,80, 2,53 Гц, 2 Н).

Приклад 149 149-А. (4-(1Н-Індол-5-ілокси)піридин-2-іл)уметанол

М

ХХ

(о; т но ще

М

До розчину (4-хлорпіридин-2-іл)уметанолу (384 мг, 2,67 ммоля) в ДМФ (12 мл) додають 1 Н-індол-5- ол (534 мг, 4,01 ммоля) та карбонат цезію (1307 мг, 4,01 ммоля). Реакційну посудину герметично закривають та нагрівають при 160 "С мікрохвильовим випромінюванням впродовж 30 хвил. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та розбавляють сольовим розчином та за допомогою ДХМ. Отримані шари розділяють та водний шар ще З рази екстрагують за допомогою

ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Маг5О»х, фільтрують та концентрують.

Отриманий залишок очищують за допомогою КФХ (0-100 90 ЕТОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/: 241,2 (М'-1). 149-В. Трет-бутил-(4-(1Н-індол-5-ілокси)піридин-2-ілуметил(метил)-карбамат

Н

М

ДЮ

(в) ва (о) М - гр (в)

До розчину (4-(1Н-індол-5-ілокси)піридин-2-іл)метанолу (2 г, 8,32 ммоля) в ТГФ (40 мл) додають триетиламін (3,48 мл, 24,97 ммоля). Реакційну суміш охолоджують до 0 "С та по краплям додають метансульфонілхлорид (0,973 мл, 12,49 ммоля). Реакційну суміш перемішують при 0 "С впродовж 45 хвил. та потім реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та додають 40 95 розчин метиламіну у воді (7,21 мл, 83 ммоля). Реакційну суміш перемішують впродовж 30 хвил. та потім розбавляють сольовим розчином. Отриману суміш двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать над безводним Маг5О»:, фільтрують та концентрують. Потім отриманий залишок розчиняють в ДХМ (50 мл) та додають ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 г, 9,15 ммоля).

Реакційну суміш перемішують впродовж приблизно 30 хвил. при кімнатній температурі та потім її розбавляють насиченим водним розчином МансоОз. Отриману суміш двічі екстрагують за допомогою

ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Маг5О»х, фільтрують та концентрують.

Отриманий залишок очищують за допомогою КФХ (0-100 90 ЕТОАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 354,3 (М--1). 149-6. Трет-бутил-(4-(1-(5-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1 Н-індол-5- ілокси)піридин-2-ілуметил(іметил)укарбамат

У

М

М що Ж т у, (в) а зе М - а; (о)

До розчину трет-бутил-(4-(1Н-індол-5-ілокси)піридин-2-іл)уметил(метил)-карбамату (115 мг, 0,325 ммоля) в ДМФ (5 мл) додають феніл-5-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-З-ілкарбамат (126 мг, 0,488 ммоля), отриманий, як це описано в прикладі 5-М. Отриману суміш нагрівають до 0 "С та додають гідрид натрію (60 95 дисперсія в маслі; 39,0 мг, 0,98 ммоля). Реакційну суміш перемішують при 0 С впродовж 30 хвил. та потім реакцію зупиняють насиченим водним розчином МНАСІ. Отриману суміш розбавляють сольовим розчином та ДХМ. Отримані шари розділяють та водний шар двічі екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують та концентрують. Отриманий залишок очищують за допомогою КФХ (0-100 95 ЕюЮАс/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 517,6 (М--1). 149-0. М-(5-Циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-5-(2-(метиламіно)-метил)піридин-4-ілокси)-1 Н- індол-1-карбоксамід о н

М

У- М

М т Ж

ШО удо, (о) юЮ

НМ -

М

До розчину трет-бутил-(4-(1-(5-циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси)піридин-2-іл)уметил(метил)карбамату (0,124 г, 0,240 ммоля) в ДХМ (5 мл) додають ТФК (2 мл, 0,240 ммоля). Реакційну суміш перемішують впродовж приблизно 30 хвил. та потім концентрують у вакуумі майже досуха. Залишок розчиняють в ДХМ, розбавляють водою та нейтралізують шляхом додавання насиченого водного розчину Мансаоз. Потім отримані шари розділяють та водний шар двічі екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Ма»бОх, фільтрують та концентрують. Отриманий залишок очищують за допомогою КФХ (0-15 у6о МЕОН/ДХМ)

та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/ 417,2 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 част./млн 0,64- 0,70 (т, 2 Н), 0,96-1,02 (т, 2 Н), 1,87-1,96 (т, 1 Н), 2,27 (в, З Н), 3,71 (5, 2 Н), 3,80 (5, З Н), 6,16 (й, 90,51 Гц, 1 Н), 6,73 (ай, 9У-3,79, 0,51 Гц, 1 Н), 6,80 (да, 9У-5,56, 2,53 Гц, 1 Н), 6,93 (й, 9У-2,02 Гц, 1 Н), 7,09 (да, 9У-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,42 (а, 952,27 Гц, 1 Н), 8,17 (й, 9-3,54 Гц, 1 Н), 8,33 (а, 9У-8,84 Гц, 1 Н), 8,36 (а, 9-5,81 Гц, 1 Н).

Зазначені нижче сполуки отримують за аналогічною методикою.

С сткоанннеютю | 0 няеаюмо 1 о Н -ї

Кк -к (ДМСО-45 з додаванням «1 95 а-ТФК) хо Мн (6 част./млн 0,73-0,83 (т, 2 Н), 0,92- о; 1,07 (т, 2 Н), 1,88-2,02 (т, 1 Н), 2,61 о (5, З Н), 4,931 (5,2 Н), 6,21 (5,1 Н), 6,78 149-Е (а, 9У-3,03 Гц, 1 Н), 7,16 (аа, 9-8,97, 403,3

Н | й 2,40 ГЦ, 1 Н), 7,20-7,27 (т, 2 Н), 7,50 р щ- (а, 9-2,53 Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9-3,79 Гц,

М-(5-циклопропіл-1 Н-піразол-З-іл)-5- (ті т (9, 379,09 Гц, 1 НУ, 8,5878,75 (2-(метиламіно)метил)піридин-4- І ілокси)-1Н-індол-1-карбоксамід о н

М й -- | (ДМСО-ов) б част./млн 2,26 (5, З Н), / 3,70 (в, 2 Н), 3,94 (в, З Н), 6,75 (й, ів) Е 93,79 Гц, 1 Н), 6,79 (ай, 9-5,56, 2,53

ЕЕ ГЦ, 1 Н), 6,92 (й, 9-2,27 Гц, 1 Н), 7,06 149-Е Шо (в, 1 НУ, 7,11 (49, 94-8,84,2,53 ГЦ, ),І 0792

НМ щ- 7,42 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9-3,79

М-(1-метил-5-(трифтор-метил)-1 Н- (йо са гц, пики Гц, 1 НО, 8,35 піразол-З3-іл)-5-(2- І ' ' (метиламіно)метил)піридин-4- ілокси)-1Н-індол-1-карбоксамід о Н

М удкак

МК Ь 0 | (дмсо-дв) б част./млн 1,34 (5, 9 Н), й 2,29 (в, З Н), 3,74 (5, 2 Н), 6,67 (5, 1 Н), о 6,74 (9, 9-3,3 Гц, 1 Н), 6,81 (аа, 9У-5,7, 149-С: 2,4 Гц, 1 Н), 6,94 (а, 9-23 Гц, 1 Н), 420,2 я 7,10 (аа, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,42 (й,

НМ щ- у-2,5 Гц, 1 Н), 8,17 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н),

М-(5-трет-бутилізоксазол-З-іл)-5-(2- 8,33-8,39 (т, 2 М) (метиламіно)метил)-піридин-4- ілокси)-1Н-індол-1-карбоксамід о н

У-ї

М -к (ДМСО-ав) 6 част./млн 0,88-0,98 (т, 2 х юю Н), 1,03-1,13 (т, 2 Н), 2,11-2,22 (т, р; 98,53, 8,53, 5,05, 4,93 Гц, 1 Н), 2,30 о (5, З Н), 3,75 (5,2 Н), 6,65 (5, 1 Н), 6,75 149-Н (а, 9-3,54 Гц, 1 Н), 6,82 (да, 9У-5,56, 404,2 й 2,53 ГЦ, 1 Н), 6,94 (й, 9-2,53 Гц, 1 Н),

НМ щ- 7,11 (аа, 0-8,97, 2,40 Гц, 1 Н), 7,43 (й,

М-(5-циклопропілізоксазол-З-іл)-5-(2- ВЗ (т й 58,79 г, ((метиламіно)-метил)піридин-4- шо І І ілокси)-1Н-індол-1-карбоксамід

Приклад 150 150-А. (4-(1Н-Індол-5-ілокси)піримідин-2-іл)уметилацетат

Н

М удо; (є)

С

АЖ о

М з (в)

До суспензії нанопорошку металічного цинку (5ігет СПептісаї5; середній розмір частинок 75-125

Нм) (1,34 г, 20,52 ммоля) в ДМФ (8 мл) додають 1,2-диброметан (0,19 мл, 2,2 ммоля). Гетерогенну суміш нагрівають при 60 "С та потім перемішують впродовж 10 хвил. Суміш охолоджують до кімнатної температури та до неї додають хлортриметилсилан (0,24 мл, 1,8 ммоля). Потім реакційну посудину впродовж 30 хвил. обробляють ультразвуком в бані з водою при кімнатній температурі. Потім суспензію витримують впродовж приблизно 30 хвил., щоб дати осісти твердій речовині, та потім надосадову рідину видаляють шприцом. Далі додають ДМФ (8 мл), потім бромметилацетат (1,00 мл, 10,3 ммоля). Потім реакційну суміш перемішують впродовж 2 год. при кімнатній температурі. Потім суспензію витримують впродовж 1 год., щоб дати осісти твердій речовині. Потім в окрему колбу поміщають 5-(2-хлорпіримідин-4-ілокси)-1Н-індол (450 мг, 1,83 ммоля), отриманий, як це описано в прикладі 73-А, потім до 5-(2-хлорпіримідин-4-ілокси)-ї!Н-індолу додають ДМФ (3 мл), потім

Ра(арр)Сі»СНосСІ» (230 мг, 0,28 ммоля). До цього розчину шприцом додають порцію надосадової рідини (Є мл), взяту з колби, що містить цинкорганічну сполуку. Реакційну суміш нагрівають при 50 "С впродовж 16 год., потім охолоджують до кімнатної температури та розбавляють за допомогою ДХМ та насиченим водним розчином МНАСІ. Шари розділяють та водний шар ще 2 рази екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Ма»25О»:, фільтрують та концентрують. Отриманий залишок очищують за допомогою КФХ (0-60 96 ЕЮАсС/ДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 284,0 (М--1). 150-8. (4-(1Н-Індол-5-ілокси)піримідин-2-іл)уметанол

М ув, (в)

С

АК оон

М

До розчину (4-(1Н-індол-5-ілокси)піримідин-2-ілуметилацетату (0,51 г, 1,8 ммоля) в Мен (18 мл) при 0 "С додають твердий КгСОз (0,6 г, 4,5 ммоля). Реакційну суміш перемішують впродовж 30 хвил. при 0 "С та потім нагрівають до кімнатної температури та перемішують впродовж ще 30 хвил. Потім реакційну суміш розбавляють за допомогою ДХМ та водою та шари розділяють. Водний шар ще 2 рази екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Ма5бОх, фільтрують та концентрують та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 242 1 (М--1). 150-С. Трет-бутил-(4-(1Н-індол-5-ілокси)піримідин-2-іл)уметил(метил)-карбамат

Н ув, (о)

СІ ие

А

До розчину (4-(1Н-індол-5-ілокси)піримідин-2-іл)уметанолу (0,47 г, 1,95 ммоля) та триетиламіну (0,815 мл, 5,84 ммоля) в ТГФ при 0 "С додають метансульфонілхлорид (0,228 мл, 2,92 ммоля).

Реакційну суміш перемішують при 0 "С впродовж 45 хвил. та потім додають 40 95 розчин метиламіну у воді (3,37 мл, 39,0 ммоля). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури та перемішують впродовж 30 хвил. Потім реакційну суміш розбавляють сольовим розчином та етилацетатом. Шари розділяють та водний шар ще 2 рази екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Маг5О.:, фільтрують та концентрують. Потім отриманий залишок розбавляють за допомогою ДХМ (15 мл), до отриманого розчину додають ди-трет-бутилдикарбонат (0,42 г, 1,9 ммоля).

Реакційну суміш перемішують впродовж приблизно 30 хвил. при кімнатній температурі та потім її розбавляють насиченим водним розчином МансоОз. Отриману суміш двічі екстрагують за допомогою

ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Маг5О»х, фільтрують та концентрують.

Отриманий залишок очищують за допомогою КФХ (30-80 95 ЕЮАс(2,5 96ЕЮН)/гептан) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 355,2 (М--1). 150-0. Трет-бутил-(4-(1-(5-циклопропіл-1-етил-1 Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси)піримідин-2-іл)уметил(метил)карбамат у - дю /Ї (в) с и р

До розчину трет-бутил-(4-(1Н-індол-5-ілокси)піримідин-2-іл)уметил-(метил)карбамату (35 мг, 0,099 ммоля) в ТГФ (2 мл) додають феніл-5-циклопропіл-1-етил-1 Н-піразол-З-ілкарбамат (29,5 мг, 0,109 ммоля), який отримують так, як описано у прикладі 5-5. Температуру суміші встановлюють рівною 0 "С та потім додають Ман (60 95 дисперсія в маслі; 11,85 мг, 0,296 ммоля) та потім реакційну суміш перемішують впродовж 30 хвил. Потім реакцію зупиняють сумішшю 10 95 АСОН/Меон (0,3 мл) та додатково розбавляють за допомогою ДХМ та насиченим водним розчином МанНсСоз. Потім отримані шари розділяють та водний шар ще 2 рази екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Маг5О:, фільтрують та концентрують. Отриманий залишок очищують за допомогою КФХ (10-100 95 ЕІЮАс (2,5 9?6ЕІОН)УДХМ) та отримують шукану сполуку. МС (ЕР) т/2 532,3 (М-Н1). 150-Е. М-(5-Циклопропіл-1-етил-1 Н-піразол-3-іл)-5-(2-(метиламіно)метил)-піримідин-4-ілокси)-1 Н- індол-1-карбоксамід. (о; Н у-х -еМ

С

Її (о) с

Ж

М о

До розчину трет-бутил-(4-(1-(5-циклопропіл-1-етил-1 Н-піразол-3-ілкарбамоїл)-1Н-індол-5- ілокси)піримідин-2-іл)уметил(метил)карбамату (33 мг, 0,062 ммоля) в ДХМ (2 мл) при 0 "С додають ТФК (0,7 мл, 9,1 ммоля). Реакційну суміш перемішують впродовж 30 хвил. при 0 "С та потім витримують при кімнатній температурі впродовж ще 20 хвил. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі майже досуха та потім розбавляють за допомогою ДХМ та водою. Суміш нейтралізують шляхом додавання насиченого водного розчину МанНСОз та отримані шари розділяють. Водний шар ще 2 рази екстрагують за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднують, сушать над безводним Ма»5бОх, фільтрують та концентрують. Отриманий залишок очищують за допомогою КФХ (0-20 96 меонудхм) та отримують шукану сполуку. МС (ІЕР) т/2 432,2 (М--1). (ДМСО-ав) б част./млн 0,62-0,71 (т, 2 Н), 0,93-1,02 (т, 2 Н), 1,37 (ї, 9-7,20 Гу, З Н) 1,86-1,99 (т, 1 Н), 2,30 (в, З Н), 3,71 (5,2 Н), 4,15 (а, 9-7,24

Гц, 2 Н), 6,16 (5, 1 Н), 6,71 (а, 9У-4,29 Гц, 1 Н), 6,87 (й, 9-5,56 Гц, 1 Н), 7,12 (да, 9-9,09, 2,27 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,27 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-3,79 Гу, 1 Н), 8,31 (а, 9-9,09 Гц, 1 Н), 8,61 (а, 9-5,56 Гц, 1 Н), 10,64 (5,1 Н).

Приклад 151: Дослідження пригнічення життєздатності клітин Ва/Е3-ТеІ-КОВ

Цей аналіз являє собою аналіз, оснований на використанні клітин, призначений для вивчення опосередкованого сполукою пригнічення проліферації та життєздатності клітин Ва/РЗ шляхом дослідження біолюмінесценції люциферази шляхом наявної у продажу системи під назвою СеїйїТйег-

Сіо "М. В цьому випадку використовують спеціальним чином модифіковану лінію клітин Ва/є3-ТеІ-КОВ.

Ці клітини за допомогою генної інженерії зроблені такими, що для їх життєздатності критично важлива незмінена передача сигналу шляхом тирозинкіназного домену КОЕК. Інгібування передачі сигналу за допомогою КОМ приводить до загибелі клітин, кількісне вивчення якої проводять за допомогою дослідження життєздатності клітин. Воно являє собою однорідний біолюмінесцентний аналіз, який забезпечує швидке, просте та чутливе визначення кількості життєздатних клітин в культурі шляхом генерації сигналу люмінесценції, інтенсивність якого пропорційна кількості АТФ, що міститься у клітинах. Розведення сполуки, що інгібує КОК, інкубують з клітинами Ва/Е3-ТеІ-КОЕ впродовж 48 год.

та характеристики життєздатності клітин визначають за допомогою підходящого люмінометру.

Це дослідження проводять з клітинами Ва/Е3-ТеєІ-КОК. Клітини вирощують при 37"С (5 95 СО») в середовищі, що містить КЕРМІ-1640, 10 96 фетальної бичачої сироватки, 2 мМ сСішатах, 100 Од/мл суміші пеніцилін/стрептоміцин та 0,8 мг/мл 5418. За день до проведення експерименту середовище замінюють. В день 1 клітини поміщають в білі із суцільним дном 384-лункові планшети по 5000 клітин/лунку в 25 мкл культурального середовища. Залежність доза-відповідь будують по 10 точках наступним чином: спочатку сполуки серійно З-разово розводять в 10095 ДМСО при вихідній концентрації 10 мМ. Потім сполуки додатково розводять в 166,67 разів в культуральному середовищі. мкл розведеної сполуки додають в лунки планшету разом з 25 мкл культурального середовища.

Кінцеві концентрації сполук є наступними: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,123, 0,041, 0,0137, 0,0046, 0,0015 та 0,0005 мкМ. Кінцева концентрація ДМСО дорівнює 0,1 95. Лунки, що не містять та містять клітини, з додаванням 0,1 96 ДМСО є контрольними. В день З ліофілізований буфер СеїПпег-Сіо та субстрат та планшети з клітинами спочатку приводять у рівновагу при кімнатній температурі. Субстрат відновлюють в буфері та в кожну лунку додають 30 мкл відновленого субстрату. Після інкубації впродовж 10 хвил. при кімнатній температурі планшети зчитують за допомогою люмінометра. Сполуки досліджують для одержання 10 значень залежності відповіді від дози та в даному планшеті кожну концентрацію досліджують тричі. Кожен планшет досліджують двічі. Аналіз даних та розрахунок значень ІСзо проводять за допомогою програмного забезпечення Ехсеї та Ргіз5т. 11156 8 2 щ 17350... | ...Й.9 г Ж«/« 7 76А | 7778 2

З33Е | 9 57-16 7 765А Щ | 8 777.206 | щЩщ6 7565 ющЩщ | 89 1 ЛЗЯАМ | 6 2 111 1972Е | 9 лав ї111111716 пн ши шин 6856 1 ющ8в8

Claims (27)

1. Сполука відповідно до Формули Ш о / А у- в Аг. М й М М х Кк й ? Ш або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Кі являє собою водень або Сі-Свалкіл; Кз являє собою водень або Сі-Свалкіл; Ко являє собою водень або галоген; К;7 являє собою водень або Сі-Свалкіл; Х являє собою О або 5; Кз являє собою водень або Сі-Слалкіл; Ко вибраний з групи, яка складається з (СКикКіІ2)МКізКія, (СКикКі2)вгетероциклу, (СКикКіз)ОК5, (СКиКізСО)ЕкК: з та (СКикКіз)п5(О)тКі17; Ат» являє собою феніл, нафтил, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, де кожен гетероарил має І, 2 або 3 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О або 5, та де зазначена фенільна, нафтильна або гетероарильна група незаміщена або заміщена за допомогою І, 2 або 3 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, галогену, гідроксилу, СО»Сі-Свалкілу, фенілу та Сз-Суциклоалкілу; т приймає значення 0, 1 або 2; п приймає значення 1, 2 або 3; Е являє собою відсутній член, О або МКі8; Ки, Кі? та Ків однакові або різні та у кожному випадку незалежно вибрані з групи, яка складається з водню та Сі-Сдлалкілу; та Кіз, Кі4, Кі та Кі7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, Сі-Свалкілу, Сз-Сециклоалкілу, фенілу та гетероциклу, кожний з яких заміщений за допомогою 0, 1 або 2 груп, незалежно вибраних з гідроксильної групи, аміногрупи та моно- та ді-Сі-Свалкіламіногрупи.

2. Сполука за п. 1, яка відповідає Формулі У: 7 о / А 8 Баш 2 М й си р М х в "з У або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Ко вибраний з групи, яка складається з СНоМКізКії. СНоОКІз, СНС(О ЕК з, (СНо)пе(О)шіМ(К 18)» та СН»З(О КІ»; Е являє собою відсутній член, О або МКі8; Ків являє собою водень, метил або етил; та Кіз, Кі4, Кі та Кі7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, Сі-Слалкілу та гідроксіС1-Слалкілу.

3. Сполука зап. 1,

у якій Кз являє собою водень; та Ко вибраний з групи, яка складається з (СНо)іМНКІі»з, (СКикКі?2)пгетероциклу, (СКикКі2)вОК 5, (СНо)ве(О)ткКі17 та (СНо)ве(О) тім (Кв) 2; п приймає значення 1 або 2; Кіз являє собою водень, Сі-Слалкіл, гідроксіС1-Слалкіл або Сз-Сециклоалкіл; Кіз являє собою водень або Сі-Слалкіл; Кі являє собою Сі-Слалкіл; та Ків незалежно вибраний, у кожному випадку, з групи, яка складається з водню, метилу або етилу.

4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Кі являє собою водень, метил або етил; Кз являє собою водень; К» являє собою водень, фтор або хлор; Х являє собою О або 5; Кз» вибраний з групи, яка складається з водню та Сі-Слалкілу; Ко вибраний з групи, яка складається з СНоМКіІзКії, СНогетероциклу, СНоОК»5, ССО ЕКІз та СНОБ(О КІ»; Ат» являє собою феніл, 5-членний моноциклічний гетероарил, де гетероарил має один кільцевий атом азоту та 0 або І додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з М, О або 5, та де зазначена фенільна або гетероарильна група є незаміщеною або заміщеною за допомогою 1, 2 або 3 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі- Сеьгалогеналкілу, галогену, гідроксилу, СО»Сі-Свалкілу, фенілу та Сз-Суциклоалкілу; т приймає значення 0, 1 або 2; Е являє собою О або МКів; Ків являє собою водень або Сі-Слалкіл; та Кіз, Кі, Кіз та Кі7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, Сі-Свалкілу, Сз-свіциклоалкілу, фенілу та гетероциклу, кожен з яких заміщений за допомогою 0, 1 або 2 груп, незалежно вибраних з гідроксильної групи, аміногрупи та моно- та ді-Сі-Свалкіламіногрупи.

5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Ат» являє собою феніл, який необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 груп, незалежно вибраних з галогену, Сі-Слалкілу, Сі-Слалкоксигрупи, Сі-Слгалогеналкілу та Сі1- Слгалогеналкоксигрупи.

6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Ат являє собою 5-членний гетероарил, що має один кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з М та 0, та де зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщеною за допомогою 1 або 2 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається З Сі-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі-Слалкоксигрупи, Сі- Слгалогеналкоксигрупи, галогену, аміногрупи, аміноСі-Слалкілу, моно- та -ді-Сі- СлалкіламіноСі-Слалкілу, моно- та ді-Сі-Слалкіламіногрупи, гідроксилу, СО2Сі-Слалкілу, фенілСо-Слалкілу, Сз-СециклоалкілСо-Соалкілу, аміносульфонілу та омоно- та ді-Сі- Слалкіламіносульфонілу.

7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Ат» являє собою групу формули: Мм--т-4 Катя ,

у якій Ко» вибраний з групи, яка складається з Сі-Слалкілу, Сз-Сециклоалкілу, Сз- СвециклоалкілСі1-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, гідроксіСІі-Слалкілу, фенілу, 5- та б-членного гетероциклу, де зазначений гетероцикл являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний гетероцикл, який містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, 5 та М, та який заміщений за допомогою 0, 1 або 2 груп, незалежно вибраних з Сі-Сдлалкілу, Сі- Слалкоксигрупи, галогену, гідроксилу, аміногрупи та моно- та ді-Сі-Свалкіламіногрупи; та 7, являє собою 0, МН або М(Сі-Салалкіл).

8. Сполука за п. 7, у якій Ко» вибраний з групи, яка складається з ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, 1-метилциклопропілу, 1-трифторметилциклопропілу, 1-етилциклопропілу, 1- метилциклобутилу, 1-етилциклобутилу, гідроксил-трет-бутилу та трифторметилу; та 7. являє собою 0.

9. Сполука за п. 1, у якій К7 являє собою водень.

10. Сполука відповідно до формули БЕ Е ве М Ш Мо о МН п М ла Х в (в) М або її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Сполука, вибрана з групи, яка складається зі сполук відповідно до формул: М (в) СОВА о М - уд М у ТЙ хх Се, -- рай М Мо 0 (в М У -/ Нм о Н М ї та но (в) , або її сіль.

12. Сполука відповідно до Формули Ш т; в о / 9 у- в Аг. М Й й Кк щ | / 1 М Х Кк в 3 Ш або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Кі являє собою водень або Сі-Свалкіл; Кз, являє собою водень або Сі-Свалкіл;

Ко являє собою водень або галоген; К;7 являє собою водень або Сі-Свалкіл; Х являє собою О або 5; К» 1 Ко, взяті у комбінації, разом з атомами, до яких вони приєднані, формують насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що має 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О або 5, де гетероциклічне кільце заміщене за допомогою 0, І або 2 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, галогену, гідроксіСі1- Свалкілу, аміноСі-Свалкілу, Сз-СтіиклоалкілСі-Слалкілу, гетероциклСі-Слалкілу, Сі- Свалканоїлу, омоно- та ді-Сі-Свалкіламінокарбонілу, Сі-Свалкоксикарбонілу та Сі- Свалкілсульфонілу; Ат» являє собою феніл, нафтил, 5- або б-членний моноциклічний гетероарил, де кожний гетероарил має 1, 2 або 3 кільцеві гетероатоми, вибрані з М, О або 5, та де зазначена фенільна, нафтильна або гетероарильна група незаміщена або заміщена за допомогою 1, 2 або 3 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі1- Сегалогеналкілу, галогену, гідроксилу, СО»Сі-Свалкілу, фенілу та Сз-Суциклоалкілу; т приймає значення 0, 1 або 2; п приймає значення І, 2. або 3.

13. Сполука за п. 12 або її сіль, у якій Кв 1 Ко, взяті у комбінації, формують насичене 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що має один кільцевий атом азоту, де гетероциклічне кільце заміщене за допомогою 0, 1 або 2 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з Сі-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, гідроксіСІ-Слалкілу, аміноСі-Слалкілу, гетероциклС1-Слалкілу, Сі-Слалканоїлу, моно- 1 ді-Сі1- Слалкіламінокарбонілу, моно- 1 ді-Сі-СлалкіламінокарбонілСІ-Слалкілу, амінокарбонілес|1- Слалкілу, Сі-Слалкоксикарбонілу 1 Сі-Слалкілсульфонілу.

14. Сполука за п. 12 або її сіль, у якій Кв 1 Ко, взяті у комбінації, формують насичене 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що має один кільцевий атом азоту у бета- положенні відносно піримідинового кільця, де гетероциклічне кільце заміщене за допомогою 0, 1 або 2 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з Сі-Слалкілу, Сі-Сагалогеналкілу, гідроксіСі-Слалкілу, аміноСі-Слалкілу, гетероциклС1-Слалкілу, Сі-Слалканоїлу, моно- 1 ді-Сі-Слалкіламінокарбонілу, моно- 1 ді-С1- СлалкіламіноСі-Слалканоїлу, моно- 1 ді-С1-СлалкіламінокарбонілС1-Слалкілу, амінокарбонілСі1-Слалкілу, Сі-Слалкоксикарбонілу 1 Сі-Слалкілсульфонілу.

15. Сполука за п. 14 відповідно до Формули ІУ Ї в Ав М КЕ ів) ц й У- Аг, М | р й и Й М х пз ІМ або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій р приймає значення 0 або 1; та Кіо, Коо та Кої незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, Сі-Слалкілу, гідроксіСІі-Слалкілу, МНС(О)СН» та МНСНЗС(ТОСН».

16. Сполука за п. 14, у якій два з можливих радикалів Ко, Кого або Ко»ї являють собою водень, а інший вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, етилу або гідроксіетилу.

17. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Кі являє собою водень, метил або етил; Кз являє собою водень;

К» являє собою водень, фтор або хлор; Х являє собою О або 5; Кв 1 Ко, взяті у комбінації, формують насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що має один кільцевий атом азоту, де гетероциклічне кільце заміщене за допомогою 0, 1 або 2 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, галогену, Сі-Свалканоїлу 1 Сі-Свалкілсульфонілу; Ат» являє собою феніл, 5-членний моноциклічний гетероарил, де кожен гетероарил має один кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з М, ОО або 5, 1 де зазначена фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою 1, 2 або 3 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі1- Свгалогеналкілу, галогену, гідроксилу, СО»Сі-Свалкілу, фенілу і Сз-Суцриклоалкілу; т приймає значення 0, 1 або 2.

18. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Ат» являє собою феніл, який необов'язково заміщений за допомогою 1 або 2 груп, незалежно вибраних з галогену, Сі-Слалкілу, Сі-Слалкоксигрупи, Сі-Слгалогеналкілу 1 Сі- Слгалогеналкоксигрупи.

19. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Ат являє собою 5-членний гетероарил, що має один кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з М 1 О, де зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщеною за допомогою 1 або 2 груп, незалежно вибраних з групи, яка складається З Сі-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, Сі-Слалкоксигрупи, Сі- Слгалогеналкоксигрупи, галогену, аміногрупи, аміноСі-Слалкілу, моно- 1 ді-Сі- СлалкіламіноСі-Слалкілу, моно- 1 ді-Сі-Слалкіламіногрупи, гідроксилу, СО2Сі-Слалкілу, фенілСо-Слалкілу, Сз-СециклоалкілСо-Соалкілу, аміносульфонілу та о моно- 1 ді-Сі- Слалкіламіносульфонілу.

20. Сполука за п. 12. або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій Ат» являє собою групу формули: Мм--т- Катя ; у якій Ко» вибраний з групи, яка складається з Сі-Слалкілу, Сз-Сециклоалкілу, Сз- СвециклоалкілСі1-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, гідроксіСі-Слалкілу, фенілу, 5- 1 б-членного гетероциклу, де зазначений гетероцикл являє собою 4-, 5-, б- або 7-членний моноциклічний гетероцикл, який містить принаймні один гетероатом, вибраний з 0, 5 1 М, та який заміщений за допомогою 0, 1 або 2 груп, незалежно вибраних з Сі-Слалкілу, Сі-Слалкоксигрупи, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи та моно- і ді-Сі-Свалкіламіногрупи; 1 7, являє собою 0, МН або М(Сі-Салалкіл).

21. Сполука за п. 20, у якій Ко» вибраний з групи, яка складається з ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, 1-метилциклопропілу, 1-трифторметилциклопропілу, 1-етилциклопропілу, 1- метилциклобутилу, І-етилциклобутилу, гідроксил-трет-бутилу та трифторметилу; 1 7, являє собою 0.

22. Сполука за п. 12, у якій К7 являє собою водень.

23. Сполука, вибрана з групи, яка складається зі сполук відповідно до формул:

А МО н- о у, - о тем М | А ій М о о о у Ж М Мо н- То " ФВ; с Й ш- о о М АМН І й М А мій м нм - М Ге) 9 5 в) о уше Л М М ли С о ХАН о ХХ АМН І і НМ А НМ 2 М та М , або її сіль.

24. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятну сіль та принаймні один фармацевтично прийнятний носій.

25. Фармацевтична комбінація, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі та один або більше додаткових терапевтично активних агентів.

26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для інгібування активності МЕСЕ-К у суб'єкта, де застосування включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь- яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі.

27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування у суб'єкта порушення або захворювання, опосередкованого МЕСЕ-К, де застосування включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі, а порушення або захворювання вибране з вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, пігментного ретиніту та ретинопатії, географічної атрофії сітківки.