PT2376478T - Piridiloxilindoles inibidores de vegf-r2 e sua utilização para o tratamento de doenças - Google Patents

Piridiloxilindoles inibidores de vegf-r2 e sua utilização para o tratamento de doenças Download PDF

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Liu Donglei
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Description

DESCRIÇÃO "PIRIDILOXILINDOLES INIBIDORES DE VEGF-R2 E SUA UTILIZAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS" A invenção refere-se a compostos heterocíclicos bicíclicos substituídos em ambos os anéis de fórmula III e à sua utilização no tratamento do corpo animal ou humano, a composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula III e à utilização de um composto de fórmula III para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento de doenças dependentes de proteína qui-nases, especialmente de doenças proliferativas, tais como em particular doenças tumorais e neovascularização ocular, doenças.
As proteína quinases (PK) são enzimas que catalisam a fosforilação de resíduos serina, treonina ou tirosina específicos em proteínas celulares. Estas modificações pós-traducionais de proteínas de substrato actuam como um interruptor molecular que regula a proliferação, ativação e/ou diferenciação de células. Foi observada actividade aberrante ou excessiva de PK do tipo selvagem ou mutada em muitos estados de doença, incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos. Em muitos casos, tem sido possível tratar doenças, tais como distúrbios proliferativos, fazendo uso de inibidores de PK.
Tendo em conta o grande número de proteína quinases e a multiplicidade de doenças proliferativas e outras doenças relacionadas com PK, existe uma necessidade constante de proporcionar compostos que são úteis como inibidores de PK e, deste modo, no tratamento destas doenças relacionadas com PK. WO 2006/034833, WO 03/099771 e WO 2004/043379 referem-se a derivados di-hidroindole como inibidores de proteína quinases e WO 2006/059234 refere-se a amidas diciclicas como inibidores de quinases.
Verificou-se agora que os compostos de fórmula III mostram a inibição de um número de proteína quinases. Os compostos de fórmula III, descritos adiante com mais pormenor, mostram especialmente a inibição de uma ou mais das seguintes proteína quinases: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf quinases tais como especialmente B-Raf, o proto-oncogene rearranjado durante a transfecção (RET), Recetores de Factores de Crescimento derivados de Plaquetas (PDGF-R), Lck, Hck e mais especialmente os Recetores de Factores de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF-R) tais como em particular VEGF-R2. Os compostos de fórmula III também inibem também mutantes das referidas quinases. Em vista destas actividades, os compostos de fórmula III podem ser utilizados para o tratamento de doenças relacionadas com actividade especialmente aberrante ou excessiva destes tipos de quinases, especialmente as mencionadas. A invenção refere-se a compostos da
ou um seu sal, em que
Ri é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R3 é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R7 é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; X é 0 ou S; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e Ci-C4alquilo; R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em (CH2) nNHRi3, (CR11R12) nheterociclo, (CR11R12) nORis, (CH2) nS (0) mRi7 e (CH2 ) nS (0) mN ( Rl8 ) 2 ;
Ar2 é um anel de cinco membros tendo um átomo de azoto no anel e 0 ou 1 heteroátomos adicionais no anel selecionados a partir de N e 0 e em que o referido grupo heteroarilo é não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-Cíalquilo, Ci-C4haloalquilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4haloalcoxi, halogéneo, amino, aminoCi-C4alquilo, mono- e di-Ci-C4al-quilaminoCi-C4alquilo, mono- e di-Ci-C4alquilamino, hidroxi-lo, C02Ci-C4alquilo, fenilCo-C4alquilo, C3-C6cicloalquilCo-C2- alquilo, aminossulf onilo, e mono- e di-Ci-C4alquilami-nossulfonilo; m é 0, 1, ou 2 ,- η é 0 ou 2;
Rn e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir do grupo que consiste em hidrogénio e Ci-C4alquilo; R13 é hidrogénio, Ci-C4alquilo, hidroxiCi-C4alquilo, ou C3-C6cicloalquilo;
Ris é hidrogénio ou Ci-C4alquilo; R17 é Ci-C4alquilo; e
Ris é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo ou etilo.
Descreve-se aqui um método de tratamento de uma doença dependente de quinasee e/ou proliferativa compreendendo a administração de um composto de fórmula I a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, e a utilização de um composto de fórmula III, especialmente para o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente quinases. A presente invenção também se refere a preparações farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula III, especialmente para o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de quinases, um processo para o fabrico de um composto da fórmula III e novos materiais de partida e intermediários para o seu fabrico.
Os termos gerais aqui utilizados anteriormente e daqui em diante terão preferencialmente, dentro desta divulgação, os seguintes significados, a não ser que seja indicado de outro modo (onde as formas de realização preferidas podem ser definidas substituindo uma ou mais até todas as expressões gerais ou símbolos com (uma) definição(ões) mais específica(s) ou mais preferida(s) dada(s) aqui):
Em certas formas de realização, os compostos de fórmula III incluem aqueles compostos em que Ri e R3 são hidrogénio. Em certos outros compostos de fórmula III, Ri é hidrogénio ou Ci-C4alquilo (e.g., metilo ou etilo), e R3 é hidrogénio. Em certas formas de realização Rs é selecionado a partir de hidrogénio ou fluoro. Em certos compostos de fórmula III, Ri é metilo ou etilo e R5 é fluoro.
Em certos compostos de Fórmula III, R7 é hidrogénio ou metilo. Ainda noutras formas de realização, R7 é hidrogénio.
Ainda noutras formas de realização, X é oxigénio.
Certos compostos de fórmula III incluem aqueles em que Ri é hidrogénio ou Ci-C4alquilo (e.g., metilo ou etilo), R3 é hidrogénio, R5 é hidrogénio ou fluoro, Rô está ausente e X é oxigénio.
Em certas formas de realização, Rs é hidrogénio. Certas formas de realização proporcionam compostos de Fórmula III representados pela Fórmula V:
e seus sais, em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2NHR13, CH2OR15, e CH2S (0) 2N (Ris) 2; R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C4alquilo, e hidroxiCi-C4alquilo.
Em certos compostos de fórmula III, ou V, ou seus sais, Αϊ2 é um grupo da fórmula: em que
R22 é selecionado a partir de Ci-C4alquilo, C3-C6CÍ- cloalquilo, C3-C6CÍcloalquilCi-C2alquilo, Ci-C4haloalqui-lo, fenilo; e Z é 0 NH ou N (Ci-C4alquil) . Em certos compostos R22 é selecionado a partir de Ci-C4alquilo, C3-C6CÍcloalquilo, l-metil-C3-C6CÍcloalquilo, e Ci-2ha-loalquilo; e Z é 0 ou NH. Em ainda outros compostos R22 é selecionado a partir de isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metil-ciclopropilo, 1-tri- fluorometil-ciclopropilo, 1-etil-ciclopropilo, 1-metil-ciclobutilo, 1-etilciclobutilo, e trifluorometilo; e Z é 0. Em certos compostos em que Z é N, os compostos podem existir como um ou ambos dos tautómeros 1H ou 2H-pirazole, por exemplo, e.g.,
Certos compostos de fórmula III incluem os compostos exemplificados aqui preparados. Certos compostos de Fórmula III incluem compostos selecionados a partir do grupo que consiste em: (5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5—(6— benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5—(6— metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metil-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (3-tert-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 5-(6-metil-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico ; (5-tert-Butil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-tert-Butil-lfí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-ben-ziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico; (5-tert-Butil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-índole-1-carboxílico; (5-Trifluorometil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; Éster de tert-butilo de ácido {6-[1-(5-tert-butil-iso-xazol-3-ilcarbamoil) - 4- fluoro-2-metil-líí-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-metil-carbâmico; (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxí-lico ; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5 —(6 — hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-índole-1-carboxílico; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hi-droximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hi-droximetil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indole-l-carboxílico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hidro-ximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5- (6-tetrazol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5- ( 6-tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-te-trazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi-lico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de 5-(6-tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-ácido carboxilico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-tetra-zol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-te-trazol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico ; [5-(1-Metilciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carbo-xilico; (5-Ciclopropil-lii-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-dime-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (1-tert-Butil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-ci-clopropilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Isopropil-l/í-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-etil-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxí1ico; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-pro-pilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-[6-(iso-propilamino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carbo-xílico; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-ci-clobutilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxí-lico; (5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carbo-xílico; (l-Metil-5-trifluorometil-líí-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxí-lico; [ 5-Metil-l- (2,2,2-trifluoro-etil) -líí-pirazol-3-il ] -amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indo le-l-carboxílico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metil-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; [5- (1-Trifluorometil-ciclopropil) -líí-pirazol-3-il ] -amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5—{6—[(2— metoxi-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico; (1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxilico; [5-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-il)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-car-boxilico; (l-Isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi-lico; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-( 6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indo-le-1-carboxílico; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-( 6-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Ciclopropil-l-etil-lii-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carbo-xilico; (1,5-Diciclopropil-lií-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi lico; (5-Ciclopropil-l-isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-car-boxilico; [l-Metil-5- (1-rifluorometil-ciclopropil) -líí-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Isopropil-l-metil-líí-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carbo-xilico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-[6-(2-metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico; 5-[6-(2-dimetilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-ácido carboxilico (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-[6-(2-metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxi-lico ; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-{6-[ (acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-{6-[(ace-til-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5—{6—[2 — (acetil-metil-amino)-etil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-[6-(2-metoxi-etoximetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico; (4- (1- (5-Ciclopropil-l-etil-líí-pirazol-3-ilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi) pirimidin-2-il) metil (metil) carbamato de tert-butilo; N- (5-Ciclopropil-l-etil-lH-pirazol-3-il)-5-(2-((metilamino)metil)pirimidin-4-iloxi)-lH-indole-1-carboxamida; (5-Isopropil-l/í-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxilico; (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Para fins de interpretação desta memória descritiva, aplicar-se-ão as seguintes definições e sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice-versa.
Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a uma porção hidrocarboneto ramificada ou não ramificada totalmente saturada. De preferência, o alquilo compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "haloalquilo" refere-se a um alquilo como aqui definido, que é substituído por um ou mais grupos halo como aqui definido. Preferencialmente, o haloalquilo pode ser mono-haloalquilo, di-haloalquilo ou poli-haloalquilo incluindo per-haloalquilo. Um mono-haloalquilo pode ter um iodo, bromo, cloro ou floro no grupo alquilo. Os grupos di-haloalquilo e poli-haloalquilo podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo no alquilo. De preferência, o poli-haloalquilo contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não limitativos de haloalquilo incluem haloalquilo include fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluo-ropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, diflu-oroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo e dicloropropilo. Um per-haloalquilo refere-se a um alquilo tendo todos os átomos de hidrogénio substituídos por átomos de halo. O termo "arilo" refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6-20 átomos de carbono na porção de anel. Preferencialmente, o arilo é um grupo (Cô-Cio) arilo. Exemplos não limitativos incluem fenilo, bifenilo, naftilo ou tetra-hidronaftilo, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, tais como alquilo, trifluorometilo, ciclo-alquilo, halogéneo, hidroxi, alcoxi, acilo, alquil-C(O)-O-, aril-O-, heteroaril-O-, amino, tiol, alquil-S-, aril-S-, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C(O)-, carbamoílo, alquil-S(O)-, sulfonilo, sulfonamido e heterociclilo.
Além disso, o termo "arilo", tal como aqui utilizado, refere-se a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos anéis aromáticos que estão fundidos entre si, ligados covalentemente ou ligados a um grupo comum tal como um grupo metileno ou etileno. 0 grupo de ligação comum também pode ser um carbonilo como em benzofenona ou oxigénio como em éter difenilico ou azoto como em difenilamina.
Tal como aqui utilizado, o termo "alcoxi" refere-se a alquil-O-, em que alquilo é aqui definido acima. Exemplos representativos de alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi- e ciclo-hexiloxi-. De preferência, os grupos alcoxi têm cerca de 1-7, mais preferencialmente cerca de 1-4 carbonos.
Como aqui utilizado, o termo "alcanoílo" refere-se a um grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada ou cíclica ou uma sua combinação, ligada à estrutura principal através da funcionalidade carbonilo. R no resíduo alcanoílo é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "carbamoílo" refere-se a H2NC(0)-, alquil-NHC (O)-, (alquil) 2NC(O)-, aril-NHC (O)-, alquil(aril)-NC (O)-, heteroaril-NHC (O)-, alquil (heteroaril)-NC (O) -, aril-alquil-NHC(O)-, e alquil-(aril-alquil)-NC(O)-.
Tal como aqui utilizado, o termo "sulfonilo" refere-se a R-SO2-, em que R é hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo ou heterociclilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S (0)2-NH-, aril-S (0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S (0)2-NH-, heteroaril-alquil-S (0)2-NH-, alquil-S (0) 2-N(alquil)-, aril-S (0)2-N(alquil)-, aril-alquil-S (0)2-N(alquil)-, heteroaril-S (0)2-N(alquil)-, e heteroaril-alquil-S (0) 2-N(alquil)-.
Tal como aqui utilizado, o termo "heterociclilo" ou "heterociclo" refere-se a um anel ou sistema de anéis não aromático, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, e.g., que é um sistema de anéis monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros ou tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 membros e contém pelo menos um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S e N, onde o N e S também podem opcionalmente ser oxidados para vários estados de oxidação. 0 grupo heterocíclico pode estar ligado a um heteroátomo ou a um átomo de carbono. 0 heterociclilo pode incluir anéis fundidos ou em ponte, assim como anéis espirocíclicos. Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofurano (THF), di-hidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, pipe-razina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazo-lina, pirrolina, pirrolidina, tetra-hidropirano, di-hidro- pirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, e tiomorfolina. 0 termo "heterociclilo" refere-se ainda a grupos heterocíclicos como aqui definidos substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados a partir dos grupos que consistem nos seguintes: (a) alquilo; (b) hidroxi (ou hidroxi protegido); (c) halo; (d) oxo, i.e., = o; (e) amino, alquilamino ou dialquilamino; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterocicloxi, em que heterocicloxi denota um grupo heterocíclico ligado através de uma ponte de oxigénio; (j) alquil-O-C (0) -; (k) mercapto; (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo ou sulfonamido; (o) arilo; (p) alquil-C (0) -0-; (q) aril-C (0) -0-; (r) aril-S-; (s) ariloxi; (t) alquil-S-; formilo, i.e., HC(O)-; carbamoilo; (w) aril-alquil-; e (x) arilo substituído com alquilo, cicloalquilo, alco-xi, hidroxi, amino, alquil-C(0)-NH-, alquilamino, dial-quilamino ou halogéneo.
Como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" refere-se a grupos hidrocarboneto monociclicos, biciclicos ou tricíclicos saturados ou não saturados de 3-12 átomos de carbono, preferencialmente 3-9 ou 3-7 átomos de carbono, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um, ou dois, ou três, ou mais substituintes, tais como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alquil-C(0)-, acilami-no, carbamoílo, alquil-NH-, (alquil)2N-, tiol, alquil-S-, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C(0)-, sulfonilo, sulfona-mido, sulfamoilo e heterociclilo. Exemplos de grupos hidrocarboneto monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo e ciclo-hexenilo. Exemplos de grupos hidrocarboneto biciclicos incluem os grupos bornilo, indilo, hexa-hidroindilo, tetra-hidronaftilo, deca-hidronaftilo, biciclo[2,1,1]hexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo-[2,2,1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilo e biciclo[2,2,2]octilo. Exemplos de grupos hidrocarboneto tricíclicos incluem ada-mantilo. 1.
Tal como aqui utilizado, o termo "sulfamoílo" refere-se a H2NS(0)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0) 2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS (0) 2-, (aril)2NS(0)2-, hetero-aril-NHS (0)2-, (aril-alquil)-NHS (0)2- e (heteroaril-al-quil)-NHS (0)2-.
Tal como aqui utilizado, o termo "ariloxi" refere-se tanto a um qrupo -0-arilo como a um grupo -0-heteroarilo, em que arilo e heteroarilo são aqui definidos.
Tal como aqui utilizado, o termo "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel aromático monociclico ou bicíclico ou policiclico de 5-14 membros, tendo 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 ou S. De preferência, o heteroarilo é um sistema de anéis de 5-10 ou de 5-7 membros. Os grupos heteroarilo típicos incluem 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-pirrolilo, 2-, 4-, ou 5-imidazolilo, 3-, 4-, ou 5- pirazolilo, 2-, 4-, ou 5-tia-zolilo, 3-, 4-, ou 5-isotiazolilo, 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 3-, 4-, ou 5-isoxazolilo, 3- ou 5-1,2,4-triazolilo, 4- ou 5-1,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, ou 4-piridilo, 3-ou 4-piridazinilo, 3-, 4- ou 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo. 0 termo "heteroarilo" também se refere a um grupo no qual um anel heteroaromático está fundido com um ou mais anéis arilo, cicloalifático ou heterociclico, em que o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitativos incluem, mas não estão limitados a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, ou 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- , 7-, ou 8- purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , ou 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- fenantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3- , 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- , 9-, ou 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- , ou 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- benzisoqinolinilo, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ou ll-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H- furo [3,2-b] -piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H- pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3-, ou 5-lH-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolilo, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-lH-pirrolo[1,2-b] [2]benzazapinilo. Os grupos heterociclicos fundidos típicos incluem, mas não estão limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolilo, 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo [b] tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolilo, 2-, 4- , 5-, 6-, ou 7-benzotiazolilo.
Um grupo heteroarilo pode ser mono-, bi-, tri- ou policíclico, de preferência mono-, bi- ou tricíclico, mais preferencialmente mono- ou bicíclico.
Tal como aqui utilizado, o termo "halogéneo" ou "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Tal como aqui utilizado, o termo "isómeros" refere-se a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem na disposição e configuração dos átomos. Também como aqui utilizado, o termo "um isómero ótico" ou "um estereoisómero" refere-se a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isómeros geométricos. É entendido que um substituinte pode estar ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiómeros, diastereómeros ou racematos do composto. "Enantiómeros" são um par de estereoisómeros que são imagens de espelho não superponíveis uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiómeros é uma mistura "racémica". 0 termo é utilizado para designar uma mistura racémica quando apropriado. "Diastereoisómeros" são estereoisómeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens espelho umas das outras. A estereoquimica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto é um enantiómero puro, a estereoquimica em cada carbono quiral pode ser especificada ou por R ou por S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levogira) em que rodam o plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha D do sódio. Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoiso-méricas que podem ser definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como (R) ou (5) . A presente invenção pretende incluir todos os possíveis isómeros, incluindo misturas racémicas, formas oticamente puras e misturas intermédias. Isómeros oticamente ativos (R) e (5) podem ser preparados utilizando sínteses quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver um cicloalquilo dissubstituído, o substituinte cicloalquilo pode ter uma configuração cis ou trans. Prtende-se que todas as formas tautoméricas sejam também incluídas.
Tal como aqui utilizado, o termo "sais farmaceu-ticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos desta invenção e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais ácidos e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxilo ou grupos semelhantes a estes. Os sais de adição de ácido farmaceutica-mente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, e.g., sais acetato, aspartato, ben-zoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluoro-fosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brobeto, iodidrato/iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, sacarato, es-tearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato. Os ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanos- sulfónico, ácido etanossulfónico, p-ácido toluenossulfónico e ácido salicilico. Os sais de adição de base farma-ceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, litio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio; são particularmente preferidos os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. As bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente; aminas cíclicas e resinas de permuta iónica básicas, especi-ficamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto progenitor, uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação das formas ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de Na, Ca, Mg ou K), ou por reação das formas base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reacções são tipicamente realizadas em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois. Geralmente, são preferidos, quando possível, meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Podem encontrar-se listas de sais adequados adicionais, e.g., em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002) . São aqui descritos todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da invenção, í.e., compostos de fórmula III, em que (1) um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrado na natureza, e/ou (2) a razão isotópica de um ou mais átomos é diferente da razão natural.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção compreendem isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3H, carbono, tal como nC, 13C e 14C, cloro, tal como 36C1, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, azoto, tal como 13N e 15N, oxigénio, tal como 150, 170 e 180, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tais como 35S.
Determinados compostos isotopicamente marcados de fórmula III, por exemplo, os que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substrato em tecidos. Os isótopos radioativos trítio, i.e. 3H, e carbono-14, i.e. 14C, são particularmente úteis para este fim, tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção. A substituição por isótopos mais pesados, tais como o deutério, i.e. 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da semivida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Em certos compostos de Fórmula III, os resíduos R9 ou o anel formado pela combinação de Rs e R9 podem compreender um ou mais átomos de deutério para melhorar a estabilidade metabólica do composto in vivo. A substituição por isótopos emissores de positrões, nC, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de topografia por emissão de positrões (PET) para examinar a ocupância de recetores no substrato.
Os compostos marcados isotopicamente de fórmula III podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações anexos utilizando um reagente marcado isotopicamente apropriado em vez do reagente não marcado anteriormente empregado.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, e.g. D2O dõacetona, d6-DMS0.
Os compostos da invenção, i.e., compostos de fórmula III que contêm grupos capazes de actuar como dadores e/ou aceitadores para ligações de hidrogénio podem ser capazes de formar co-cristais com formadores de co-cristais adequados. Estes co-cristais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula III por processos de formação de co-cristais conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, co-sublimação, co-fusão ou contacto em compostos de solução de fórmula I com o formador de co-cristais em condições de cristalização e isolamento de co-cristais assim formados. Os formadores de co-cristais adequados incluem os descritos em WO 2004/078163. Assim, a invenção proporciona ainda co-cristais compreendendo um composto de fórmula III.
Tal como aqui utilizado, o termo "veiculo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (e.g., agentes anti-bacteria-nos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, ligantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes, materiais semelhantes e suas combinações, tais como serão conhecidos por um especialista na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Excepto na medida em que qualquer veículo convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, está contemplada a sua utilização nas composições terapêuticas ou farmacêuticas. 0 termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que provocará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, e.g., redução ou inibição da atividade de uma enzima ou de uma proteína, ou melhorar os sintomas, aliviar as condições, retardar ou atrasar a progressão da doença, ou prevenir uma doença, etc. Numa forma de realização não limitativa, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para (1) aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediados por VEGF ou um seu recetor (ii) associados com a actividade de VEGF ou com a actividade de um recetor de VEGF, ou (iii) caracterizados por actividade anormal de VEGF ou de um seu recetor; ou (2) reduzir ou inibir a actividade de VEGF ou de um seu recetor; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de VEGF ou de um seu recetor. Noutra forma de realização não limitativa, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou a um tecido, ou a um material biológico não celular, ou a um meio, é eficaz para reduzir ou inibir pelo menos parcialmente a actividade de VEGF ou um seu recetor; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão de VEGF ou um seu recetor. 0 significado do termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" como ilustrado na forma de realização anterior para VEGF ou um seu recetor aplica-se pelos mesmos meios a quaisquer outras proteí-nas/péptidos/enzimas relevantes, tais como Ret, PDGFR alfa e ckit.
Tal como aqui utilizado, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. De preferência, o animal é um mamífero. Um indivíduo refere-se também, por exemplo, a primatas (e.g., seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratazanas, ratinhos, peixes e aves. Numa forma de realização preferida, o indivíduo é um ser humano.
Tal como aqui utilizado, o termo "inibição" ou "inibir" refere-se à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma ou distúrbio, ou doença, ou uma diminuição significativa na actividade de linha de base de uma actividade ou processo biológico.
Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se numa forma de realização, para melhorar a doença ou distúrbio (i.e. retardar ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos). Noutra forma de realização, "tratar" ou "tratamento" refere-se a aliviar ou melhorar, pelo menos, um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Ainda noutra forma de realização, "tratar" ou "tratamento" refere-se a modulação da doença ou distúrbio, quer fisicamente, (e.g., estabilização de um sintoma discernivel), fisiologicamente, (e.g., estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Ainda noutra forma de realização, "tratar" ou "tratamento" refere-se à prevenção ou atraso do início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
Tal como aqui utilizado, o termo "um", "uma", "o", "a" e termos semelhantes utilizados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados para abranger tanto o singular como o plural, a menos que de outro modo aqui indicado ou claramente contraditado pelo contexto.
Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo aqui indicado ou claramente contraditado pelo contexto. A utilização de qualquer e de todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (e.g. "tal como") aqui proporcionado pretende apenas ilustrar melhor a invenção e não constitui uma limitação no âmbito da invenção reivindicada de outro modo.
Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente como racémico ou enantiómeroicamente enriquecido, por exemplo a configuração (R) , (5) ou (R,S) . Em certas formas de realização, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (5) . Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z) ou trans-(E).
Por conseguinte, tal como aqui utilizado, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isómeros, rotâmeros, atropisómeros, tautómeros ou suas misturas, por exemplo, isómeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereómeros, isómeros óticos (antípodas), racematos ou suas misturas.
Quaisquer misturas de isómeros resultantes podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos ou óticos puros ou substancialmente puros, diastereómeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, e.g., por separação dos seus sais diastereoméricos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativos, e libertando o composto ácido ou básico oticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode assim ser utilizada para resolver os compostos da presente invenção nos seus antípodas óticos, e.g., por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido oticamente ativo, e.g., ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-0,0 '-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canforo-10-sulfónico. Os produtos racémicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, e.g., cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) utilizando um adsorvente quiral.
Os compostos da presente invenção são obtidos quer na forma livre, quer como um seu sal, quer como seus derivados pró-fármaco.
Quando tanto um grupo básico como um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também podem formar sais internos, e.g., moléculas zwitteriónicas.
Descrevem-se aqui também pró-fármacos dos compostos da presente invenção que se convertem in vivo nos compostos da presente invenção. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise e metabolismo, num composto desta invenção após a administração do pró-fármaco a um indivíduo. A adequabilidade e as técnicas envolvidas no fabrico e utilização de pró-fármacos são bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Os pró-fármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos transportadores. Ver The Practice de Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001) . Geralmente, os pró-fármacos bioprecursores são compostos, que são inativos ou têm baixa actividade em comparação com o composto fármaco ativo correspondente, que contêm um ou mais grupos protectores e são convertidos numa forma activa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo como qualquer produto metabólico libertado devem ter toxicidade aceitavelmente baixa.
Os pró-fármacos transportadores são compostos de fármaco que contêm uma porção de transporte, e.g., que melhoram a captação e/ou a distribuição localizada para (um) sitio (s) de acção. Desejavelmente para um tal pró-fármaco tranportador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto de fármaco e qualquer porção de transporte libertada é aceitavelmente não tóxica. Para pró-fármacos em que a porção de transporte se destina a aumentar a absorção, tipicamente a libertação da porção de transporte deve ser rápida. Noutros casos, é desejável utilizar uma porção que proporcione libertação lenta, e.g., certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Os pró-fármacos transportadores podem, por exemplo, ser utilizados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: aumento da lipofilicidade, aumento da duração dos efeitos farmacológicos, aumento da especificidade para o local, diminuição da toxicidade e reacções adversas e/ou melhoria na formulação do fármaco (e.g., estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organolética ou fisicoquimica indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de (a) grupos hidroxilo com ácidos carboxilicos lipofílicos (e.g., um ácido carboxilico tendo pelo menos uma porção lipofílica), ou (b) grupos ácido carboxilico com álcoois lipofílicos (e.g., um álcool tendo pelo menos uma porção lipofílica, por exemplo álcoois alifáticos).
Pró-fármacos exemplificativos são, e.g., ésteres de ácidos carboxilicos livres e derivados S-acilo dos tiois e O-acilo de álcoois ou fenóis, em que acilo tem um significado tal como aqui definido. São preferidos derivados de ésteres farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por sol-vólise sob condições fisiológicas no ácido carboxilico original, e.g. ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de benzilo, ésteres de alquilo inferior mono- ou di-substituído, tais como os ésteres de (amino, mono- ou di-alquil inferior-amino, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo) alquilo inferior, os ésteres de a-(alcanoil inferior-oxi, alcoxi inferior-carbonilo ou di-alquil inferior-amino-carbonilo)-alquilo inferior, tal como o éster de pivaloiloximetilo convencionalmente utilizado na técnica. Para além disso, as aminas têm sido mascaradas como derivados substituídos com arilcarboniloximetilo que são clivados por esterases in vivo libertando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além do mais, os fármacos contendo um grupo NH ácido, tais como imidazole, imida e indole, têm sido mascarados com grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design de Prodrugs, Elsevier (1985))). Os grupos hidroxi têm sido mascarados como ésteres e éteres. EP 039 051 (Sloan e Little) descreve pró-fármacos do ácido hidroxâmico de base de Mannich, a sua preparação e utilização.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes utilizados para a sua cristalização.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veiculo, e.g., um veiculo farma-ceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias particulares de administração tais como administração oral, administração oftálmica (e.g., administração tópica, injecção intravitrea, implante (incluindo intravítreo, transescleral, sub-Tenon e depósito), e administração parentérica, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas numa forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios, ou numa forma líquida incluindo soluções, suspensões ou emulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes ou agentes tamponantes, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes e tampões, etc.
Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo em conjunto com a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, mani-tol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g., silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirro-lidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, ágar-ágar, ácido algí-nico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromas e edulcorantes.
Os comprimidos podem ser revestidos por película ou por revestimento entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a utilização oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a proporcionarem preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos não são revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma acção sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material retardador de tempo tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. As formulações para utilização oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
Determinadas composições injectáveis são soluções ou suspensões aquosas isotónicas e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, ou contêm cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
Determinadas composições injectáveis incluem implantes oculares e formulações de depósito oculares que são adequadas para administração intraocular, periocular, subconjuntival e/ou sub-tenon. As composições injectáveis típicas compreendem um composto de fórmula III em combinação com um material polimérico biocompatível ou biodegradável.
As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veiculo. Os veículos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controlo de velocidade de administração do composto na pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e meios para fixar o dispositivo à pele.
Composições adequadas para aplicação tópica, e.g., à pele e aos olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, e.g., para administração por aerossol. Tais sistemas de administração tópicos serão em particular apropriados para aplicação ocular, e.g., para o tratamento da doença ocular, e.g., para uso profiláctico ou terapêutico no tratamento da degeneração macular, retinopatia diabética, rubeose irídica, neovascularização da córnea, esclera, retina ou outro tecido ocular. São assim particularmente adequados para utilização em formulações tópicas bem conhecidas na técnica. Estas podem conter solubilizantes, estabilizadores, agentes estimuladores da tonicidade, tampões e conservantes.
Determinadas formulações de gotas oculares tópicas adequadas compreendem uma solução aquosa ou suspensão aquosa de um composto de Fórmula III, opcionalmente compreendendo ainda um ou mais conservantes, agentes de tonicidade e/ou lubrificantes.
Tal como aqui utilizado, uma aplicação tópica pode também pertencer a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. São fornecidos convenientemente na forma de um pó seco (quer sozinho, como uma mistura, por exemplo uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componentes mistos, por exemplo com fosfolípidos) a partir de um inalador de pó seco ou uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado. A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de certos compostos.
As composições farmacêuticas anidras e as formas de dosagem da invenção podem ser preparadas utilizando ingredientes anidros ou com baixa teor em humidade e condições de baixa teor em humidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de tal modo que a sua natureza anidra seja mantida. De acordo com isto, as composições anidras são preferencialmente embaladas utilizando materiais conhecidos por evitar a exposição à água de tal modo que possam ser incluídos em kits de formulários adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitadas a, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de dose unitária (e.g, frasquinhos), embalagens blister e embalagens de tiras. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual o composto da presente invenção como ingrediente ativo se decomporá. Esses agentes, que são aqui referidos como "estabilizadores", incluem, mas não estão limitados a, anti-oxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões salinos, etc.
Os compostos de fórmula III na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades de recetores de VEGF, e.g. tal como indicado nos testes in vitro e in vivo tal como previsto nas próximas secções e são, portanto, indicados para terapia.
Com base na propriedade dos compostos de fórmula III como potentes inibidores dos recetores de VEGF, os compostos de fórmula III são especialmente adequados para o tratamento de doenças associadas à angiogénese desregulada, especialmente doenças causadas por neovascularização ocular, especialmente retinopatias tais como retinopatia diabética ou degenaração macular relacionada com a idade, rubeose da íris, psoriase, doença de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, distúrbios proliferativos de células mesangiais tais como doenças renais crónicas ou agudas, e.g. nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromas de microangiopatia trombótica ou rejeição de transplante, ou especialmente doença renal inflamatória, tal como glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferativa, síndroma hemolítico-urémico, nefropatia diabética, nefrosclerose hipertensiva, ateroma, reestenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda, distúrbios fibróticos (e.g., cirrose hepática), diabetes, endometriose, asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-transplante, doenças neurodegenerativas e especialmente doenças neoplásicas (especialmente tumores sólidos mas também leucemias), tais como cancro da mama, adenocarcinoma, cancro colorretal, cancro do pulmão (especialmente cancro do pulmão de células não pequenas), cancro renal, cancro do fígado, cancro pancreático, cancro do ovário ou cancro da próstata bem como mieloma, especialmente mieloma múltiplo, síndroma mielodisplásico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mieloide agnogénica), mesotelioma, glioma e glioblastoma. Um composto de fórmula III é especialmente adequado também para prevenir a disseminação metastática de tumores eo crescimento de micrometástases.
Assim, como uma outra forma de realização, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula III, em terapia. Numa outra forma de realização, a terapia é selecionada de uma doença que é melhorada pela inibição da actividade do recetor de VEGF. Noutra forma de realização, a doença é selecionada a partir da lista anteriormente mencionada, adequadamente doenças oculares, mais adequadamente degenerescência macular húmida ou seca relacionada com a idade, atrofia geográfica, retinopatia serosa central, edema macular cistoide, retinopatia diabética, retinopatia diabética proliferativa, edema macular diabético, rubeose da iris, retinopatia de prematuridade, oclusões da veia da retina central ou ramificações, neovascularização/edema da retina inflama-tório/infeccioso (e.g., uveíte posterior, sarcoide, toxo-plasmose, histoplasmose, doença de Vogt-Koyanagi-Harada, uveite crónica, tuberculose, sífilis, e coroidopatia interna punctata e multifocal) , retinoblastoma, melanoma, tumores oculares, deslocamento da retina, neovascularização miópica, estrias angioides, doença de eales, retinopatia isquémica (oclusão da artéria retiniana, Takayazu, oclusão da artéria carótida), rutura da coroide, desgaste devido a lentes de contacto, olho seco, blefarite, distrofias corneanas, Trauma e cirurgia prévia à córnea (enxertos corneanos, LASIK, LASEK), infecções corneanas (bacterianas, virais, parasíticas, herpéticas), queimaduras corneanas (químicas, por álcalis, por ácidos), rejeição de enxerto corneano, doença corneana imunológica (penfigoide, síndrome de Stevens-Johnson) e doenças degenerativas da córnea. A composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode estar numa dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, ou cerca de 1-500 mg ou cerca de 1-250 mg ou cerca de 1-150 mg ou cerca de 0,5-100 mg, ou cerca de 1-50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as suas combinações, depende das espécies do indivíduo, do peso corporal, idade e condição individual, do distúrbio ou doença a ser tratado ou da sua gravidade. Um médico, clínico ou veterinário com conhecimentos normais pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
As propriedades de dosagem acima mencionadas são demonstráveis por testes in vitro e in vivo utilizando vantajosamente mamíferos, por exemplo, ratinhos, ratazanas, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.g., preferencialmente soluções aquosas, e in vivo quer enteri-camente, quer parentericamente, vantajosamente por via intravenosa, e.g., como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem em vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10"3 molar e 10“9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, ou entre cerca de 1-100 mg/kg.
Noutras formas de realização, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas III, ou V, ou uma sua subfórmula e pelo menos um veiculo.
Noutras formas de realização, é proporcionada uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados a partir de
Um composto da fórmula III também pode ser utilizado vantajosamente em combinação com outros agentes antiproliferativos. Tais agentes antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase; anti-estrogénios; inibidores de topoisomerase I; inibidores da topoisomerase II; agentes ativos sobre microtúbulos; agentes alquilantes; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclo-oxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que são direcionados para/diminuem uma actividade de proteína ou lípido quinases e outros compostos anti-angiogénicos; compostos que são direcionados para, diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou lípido fosfatase; agonistas de gonadorelina; anti-andro-génios; inibidores da metionina aminopeptidase; bisfos-fonatos; modificadores da resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores da heparanase; inibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; agentes utilizados no tratamento de neoplasias malignas hematológicas; Compostos que são direcionados para, diminuem ou inibem a actividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); e leuco-vorina.
Um composto da fórmula III também pode ser utilizado vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos oftálmicos, incluindo mas não se limitando a Macugen, inibidor de VEGF, terapia fotodinâmica, acetato de anecortave, esteroides, anti-inflamatórios não esteroidais (e.g. naproxeno, ibuprofeno, diclofenac), inibidores de Cox-1 e Cox-2, ciclosporina, dexametasona, inibidores de mTor (alvo mamífero de rapamicina), tais como rapamicina e everolímus, inibidores beta de PKC (proteína quinase C) , inibidores alfa de necrose tumoral, inibidores beta de interleucina, inibidores de recetores de factor de crescimento beta e alfa derivado de plaquetas, Lucentis, Avastin, anticorpos de VEGF, anticorpos de PLGF, siRNA contra família de VEGF (A-E, PLGF, neuropilina)/recetores de VEGF, inibidores de complemento direcionados para vias clássicas, alternativas ou de lecitina, inibidores de IL-10, inibidores de C5aR, inibidores de C3aR e inibidores de fosfato de esfingosina e recetores. 0 composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou depois de, pelo menos um outro agente terapêutico. 0 composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma ou diferente via de administração, ou em conjunto na mesma composição farmacêutica.
Numa forma de realização, o outro agente terapêutico é selecionado a partir de: 0 termo "inibidor de aromatase", tal como aqui utilizado, refere-se a um composto que inibe a produção de estrogénio, i.e., a conversão dos substratos androste-nodiona e testosterona em estrona e estradiol, respecti-vamente. 0 termo inclui, mas não está limitado a, esteroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilos-tano, testolactona, cetoconazole, vorozole, fadrozole, anastrozole e letrozole. 0 exemestano pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca AROMASIN. 0 formestano pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca LENTARON. 0 fadrozole pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca AFEMA. 0 anastrozole pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca ARIMIDEX. 0 letrozole pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registrada FEMARA ou FEMAR. A aminoglutetimida pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca ORIMETEN. Uma combinação da invenção que compreende um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para recetores de hormonas, e.g. tumores mamários. 0 termo "anti-estroqénio", tal como aqui utilizado, refere-se a um composto que antaqoniza o efeito dos estrogénios ao nivel dos recetores de estrogénio. 0 termo inclui, mas não se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. 0 tamoxifeno pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca NOLVADEX. 0 cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registada EVISTA. 0 fulvestrant pode ser formulado como descrito em US 4,659,516 ou pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registada FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um anti-estrogénio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para recetores de estrogénio, e.g. tumores mamários. 0 termo "anti-androgénio", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer substância que seja capaz de inibir os efeitos biológicos de hormonas androgénicas e inclui, mas não está limitada a, bicalutamida (CASODEX), que pode ser formulada, e.g. como divulgado em US 4,636,505. O termo "agonista de gonadorelina" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. A goserelina é revelada em US 4,100,274 e pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca ZOLADEX. O Abarelix pode ser formulado, e.g. como divulgado em US 5,843,901. O termo "inibidor de topoisomerase I" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptoteciano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromo-lecular PNU-166148 (composto Al em WO99/17804). O irinotecano pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca CAMPTOSAR. O topotecano pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registrada HYCAMTIN. O termo "inibidor de topoisomerase II" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, antraciclinas tais como doxorrubicina (incluindo formulação lipossómica, e.g. CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etopósido e teni-pósido. O etopósido pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registada ETOPOPHOS. O tenipósido pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca comercial VM 26-BRISTOL. A doxorrubicina pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca ADRIBLASTIN ou ADRIAMICINA. A epirrubicina pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca FARMORUBICIN. A idarrubicina pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca registada ZAVEDOS. A mitoxantrona pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca NOVANTRON. 0 termo "agente ativo sobre microtúbulos" refere-se a agentes estabilizadores de microtúbulos, agentes desestabilizadores de microtúbulos e inibidores de polimerização de microtúbulos incluindo, mas não se limitando a taxanos, e.g. paclitaxel e docetaxel, alcaloides de vinca, por exemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina especialmente vincristina e vinorelbina, discodermolidas, cochicina e epotilonas e seus derivados, e.g. epotilona B ou D ou seus derivados. 0 paclitaxel pode ser administrado e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. TAXOL. 0 docetaxel pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca TAXOTERE. 0 sulfato de vinblastina pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registada VINBLASTIN R.P.. 0 sulfato de vincristina pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca FARMISTIN. A discodermolida pode ser obtida, e.g., como revelado em US 5,010,099. Também estão incluídos derivados de epotilona que são revelados em WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidas são epotilona A e/ou B. 0 termo "agente alquilante" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). A ciclofosfamida pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca CYCLOSTIN. A ifosfamida pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca HOLOXAN. 0 termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem actividade antipro-liferativa. Isto inclui compostos revelados em WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(lH-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3- [4- [ [ [2- (2-metil-líf-indol-3-il) -etil] -amino] metil] fenil] -2E-2-propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente, inclui especialmente o ácido de suberoil-anilido-hidroxâmico (SAHA). O termo "antimetabolito antineoplásico" inclui, mas não está limitado a, 5-fluorouracilo (5-FU); cape-citabina; gemcitabina; agentes desmetilantes de ADN, tais como 5-azacitidina e decitabina; metotrexato; edatrexato; e antagonistas de ácido fólico tais como pemetrexedo. A capecitabina pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca comercial XELODA. A gemcitabina pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca GEMZAR. Está também incluído o anticorpo monoclonal trastuzumab que pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca HERCEPTIN. 0 termo "composto de platina" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina. A carboplatina pode ser administrada, e.g., na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca CARBOPLAT. A oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma tal como é comercializada, e.g. sob a marca registada ELOXATIN. 0 termo "compostos que são direcionados para/diminuem uma actividade de proteína ou lípido quinases e outros compostos anti-angiogénicos" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a: inibidores de proteína tirosina quinases e/ou de serina e/ou treonina quinases ou inibidores de lípido quinases, e.g.: a) compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade dos recetores de factor de crescimento de fibroblastos (FGF-Rs); b) compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade do recetor de factor de crescimento do tipo insulina (IGF-IR), especialmente compostos que inibem o IGF-IR, tais como os compostos revelados em WO 02/092599; c) compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade da família de tirosina quinases recetoras de Trk; d) compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade da família de tirosina quinases recetoras de Axl; e) compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade dos recetores de c-Met; f) compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade de membros da família de proteína quinases C (PKC) e família Raf de serina/treonina quinases, membros da família MEK, SRC, JAK, FAK, PDK e Ras/MAPK ou família de quinase PI (3) , ou da família de quinases relacionadas com quinase PI(3) e/ou membros da família de quinases dependentes de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina revelados em US 5,093,330, e.g. midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem e.g. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos isocinolina tais como os descritos em WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K); g) compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade de uma proteína-tirosina quinase, tal como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é de preferência um composto de baixo peso molecular (Mr<1500), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, especialmente um composto selecionado a partir da classe benzilidenomalonitrilo ou da classe S-aril-benzenomalonitrilo ou classe bis-substrato quinolina de compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado a partir do grupo consistindo em Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; (+)-enantiómero de Tyrphostin B44; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 e adafostina (éster de adamantilo do ácido 4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico, NSC 680410, adafostina) ; e
h) compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade da família do factor de crescimento epidérmico de tirosina quinases recetoras (EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade da família de recetores do factor de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina quinases recetoras de EGF, e.g. recetor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam EGF ou a ligandos relacionados com EGF, e são em particular os compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais revelados genérica e especificamente em WO 97/02266, e.g. o composto do ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5, 747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e especialmente, WO 96/30347 (e.g. composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (e.g. composto ZD 1839) e WO 95/03283 (Por exemplo composto ZM105180); e.g. trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, erlotinib (Tarceva™) , CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 ou E7.6.3 e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-djpirimidina que são revelados em WO 03/013541.
Outros compostos anti-angiogénicos incluem compostos possuindo um outro mecanismo para a sua actividade, e.g. não relacionado com a inibição da proteína ou lípido quinase, e.g. talidomida (THALOMID) e TNP-470.
Os compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou lípido fosfatase são e.g. inibidores da fosfatase 1, fosfatase 2A, PTEN ou CDC25, e.g. ácido ocadaico ou um seu derivado.
Os compostos que induzem processos de diferenciação celular são e.g. ácido retinóico, α- γ- ou δ-tocoferol ou a- γ- ou δ-tocotrienol. O termo "inibidor da ciclo-oxigenase" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, i inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquilo e derivados, tais como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, e.g. ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético; lumiracoxib. 0 termo "inibidores de mTOR" refere-se a compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem actividade antiproliferativa tal como sirolímus (Rapamune®), everolímus (Certican ™) , CCI-779 e ABT578. O termo "bifosfonatos" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandró-nico, risedrónico e zoledrónico. "Ácido etridónico" pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca DIDRONEL. "Ácido clodrónico" pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca BONEFOS. "Ácido tiludrónico" pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca SKELID. "Ácido pamidrónico" pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registada AREDIA™. "Ácido alendrónico" pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registada FOSAMAX. "Ácido ibandrónico" pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca BONDRANAT. "Ácido risedrónico" pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registada ACTONEL. "Ácido zoledrónico" pode ser administrado, e.g., na forma tal como é comercializado, e.g. sob a marca registada ZOMETA. 0 termo "inibidor de heparanase" tal como aqui utilizado refere-se a compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a degradação do sulfato de heparina. 0 termo inclui, mas não está limitado a, PI-88. 0 termo "modificador de resposta biológica" tal como aqui utilizado refere-se a uma linfoquina ou interferões, e.g. interferão γ. 0 termo "inibidor de isoformas oncogénicas de Ras", e.g. H-Ras, K-Ras ou N-Ras, como aqui utilizado, refere-se a compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade oncogénica de Ras e.g. um "inibidor de farnesil transferase", e.g. L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra). 0 termo "inibidor de telomerase", tal como aqui utilizado, refere-se a compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade da telomerase. Os compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade da telomerase são especialmente compostos que inibem o recetor de telomerase, e.g. telomestatina. 0 termo "inibidor de metionina aminopeptidase", tal como aqui utilizado, refere-se a compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade da aminopeptidase de metionina. Os compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade da metionina aminopeptidase são e.g. bengamida ou um seu derivado. 0 termo "inibidor de proteassoma" tal como aqui utilizado refere-se a compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade do proteassoma. Os compostos que visam, diminuem ou inibem a actividade do proteassoma incluem e.g. PS-341 e MLN 341. 0 termo "inibidor de metaloproteinase de matriz" ou ("inibidor de MMP"), tal como aqui utilizado, inclui, mas não se limita a, inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colagénio, derivados de tetraciclina, e.g. inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat e o seu analálogo oralmente biodisponivel marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996. 0 termo "agentes utilizados no tratamento de doenças malignas hematológicas", tal como aqui utilizado, inclui, mas não se limita a, inibidores de tirosina quinase semelhantes a FMS, e.g. compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade de Flt-3; interferão, 1-b-D-arabinofuranosilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK e.g. compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a linfoma quinase anaplástica. 0 termo "compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade de Flt-3" são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem Flt-3, e.g. PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518. 0 termo "inibidores HSP90", tal como aqui utilizado, inclui, mas não está limitado a, compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade intrínseca de ATPase de HSP90; degradando, direcionando para, diminuindo ou inibindo as proteínas clientes HSP90 através da via de proteassoma de ubiquitina. Os compostos direcionados para, que diminuem ou inibem a actividade intrínseca de ATPase de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a actividade de ATPase de HSP90, e.g., 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados com geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC . 0 termo "anticorpos antiproliferativos" tal como aqui utilizado inclui, mas não se limita a, trastuzumab (Herceptin™) , Trastuzumab-DMl, ranibizumab (Lucentis®) bevacizumab (Avastin™, rituximab (Rituxan® PR064553 (anti-CD40) e 2C4. Por anticorpos entende-se e.g. anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos desde que exibam a actividade biológica desejada.
Para o tratamento da leucemia mieloide aguda (AML), os compostos de fórmula III podem ser utilizados em combinação com terapias de leucemia convencionais, especialmente em combinação com terapias utilizadas para o tratamento da AML. Em particular, os compostos de fórmula
Ill podem ser administrados em combinação com e.g. farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Tenipósido, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412. A estrutura dos agentes ativos identificados pelos nos de código, nomes genéricos ou nomes comerciais pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patents International (e.g. IMS World Publications).
Os compostos supramencionados, que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula III, podem ser preparados e administrados como descrito na técnica tal como nos documentos anteriormente citados.
Um composto da fórmula III pode também ser utilizado vantajosamente em combinação com processos terapêuticos conhecidos, e.g., a administração de hormonas ou especialmente radiação.
Um composto de fórmula III pode em particular ser utilizado como radiossensibilizador, especialmente para o tratamento de tumores que exibem uma sensibilidade fraca à radioterapia.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um produto compreendendo um composto de fórmula III e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia. Numa forma de realização, a terapia é o tratamento de uma doença ou condição mediada por VEGF ou por uma actividade dos recetores de VEGF. Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição compreendendo o composto de fórmula III e o ou os outros agentes terapêuticos em conjunto na mesma composição farmacêutica ou o composto de fórmula III e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, e.g. na forma de um kit.
Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula III e outro agente (s) terapêutico (s) . Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um exci-piente farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um kit compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula III. Numa forma de realização, o kit compreende meios para reter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, um frasco dividido ou um pacote de folha dividido. Um exemplo de um tal kit é um blister, como tipicamente usado para a embalagem de comprimidos e cápsulas. 0 kit da invenção pode ser utilizado para administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parentérica, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titulação das composições separadas uma contra a outra. Para auxiliar a aceitação, o kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração.
Nas terapias de combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados por fabricantes iguais ou diferentes. Além disso, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser reunidos numa terapia de combinação: (i) antes da libertação do produto da combinação para médicos (e.g. no caso de um kit que compreende o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelo próprio médico (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, e.g. durante a administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.
Em conformidade, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula III no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por VEGF ou por uma actividade dos recetores de VEGF, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também proporciona a utilização de um outro agente terapêutico no fabrico de medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por VEGF ou por uma actividade dos recetores de VEGF], em que o medicamento é preparado para administração com um composto de fórmula III. A invenção também proporciona um composto de fórmula III para utilização num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por VEGF ou por uma actividade dos recetores de VEGF, em que o composto de fórmula III é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também proporciona outro agente terapêutico para utilização num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por VEGF ou por uma actividade dos recetores de VEGF, em que o outro agente terapêutico é preparado para administração com um composto de fórmula III. A invenção também proporciona um composto de fórmula III para utilização num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por VEGF ou por uma actividade dos recetores de VEGF, em que o composto de fórmula III é administrado com outro agente terapêutico. A invenção também proporciona outro agente terapêutico para utilização num método de tratamento de uma doença ou condição mediada por VEGF ou por uma actividade dos recetores VEGF, em que o outro agente terapêutico é administrado com um composto de fórmula III. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula III no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por VEGF ou por um recetor de VEGF, em que o paciente foi anteriormente tratado (e.g. dentro de 24 horas) com outro agente terapêutico. A invenção também proporciona a utilização de outro agente terapêutico no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada pelo VEGF ou pelo seu recetor, em que o paciente foi anteriormente tratado (e.g. dentro de 24 horas) com um composto de fórmula III.
Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações nele. As temperaturas são dadas em graus centrigrados. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, e.g., microanálise e características espetroscó-picas, e.g. EM, IV, RMN. As abreviaturas utilizadas são as convencionais na técnica.
Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratan-tes, solventes e catalisadores utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por um especialista na matéria (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21) . Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por um especialista na matéria tal como ilustrado nos exemplos seguintes.
Com base na propriedade dos compostos de fórmula III como inibidores potentes de recetores de VEGF, os compostos de fórmula III são especialmente adequados para o tratamento de doenças associadas com a angiogénese desregulada, especialmente doenças causadas por neovascu-larização ocular, especialmente retinopatias tais como retinopatia diabética ou degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, doença de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, distúrbios proliferativos de células mesangiais tais como doenças renais crónicas ou agudas, e.g. nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromas de microangiopatia trombótica ou rejeição de transplante, ou especialmente doença renal inflamatória, tais como glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferativa, síndroma hemolítico-urémica, nefropatia diabética, nefrosclerose hipertensiva, ateroma, reestenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda incluindo artrite reumatóide, distúrbios fibróticos (e.g. cirrose hepática), diabetes, endometriose, asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-transplante, perturbações neurodegenerativas, e.g. esclerose múltipla, e especialmente doenças neoplásicas tais como cancro (especialmente tumores sólidos mas também leucemias), tais como especialmente cancro da mama, adenocarcinoma, cancro color-rectal, cancro do pulmão (especialmente cancro do pulmão de células não pequenas), cancro renal, cancro do fígado, cancro do pâncreas, cancro do ovário ou cancro da próstata bem como mieloma, especialmente mieloma múltiplo, síndroma mielodisplásico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mielóide agnogénica), mesotelioma, glioma e glioblastoma. Um composto de fórmula III é especialmente adequado também para prevenir a disseminação metastática de tumores e o crescimento de micrometástases. Os compostos de fórmula III, devido à sua actividade como quinases, são também úteis como no tratamento em ligação com a transplantação .
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitar o seu âmbito.
ASPECTOS SINTÉTICOS GERAIS
Tipicamente, os compostos de fórmula III podem ser preparados de acordo com os Esquemas proporcionados infra.
Esquema 1
Compostos tais como 7 (em que Ri é H ou alquilo, Rs e Rg são alquilo substituído, H ou considerados em conjunto para serem heterociclicos, Ar2 é fenilo substituído, heteroarilo ou heterociclilo, Rs e Rõ são H ou halo, Z2 é N ou CH) podem ser preparados pelo método geral delineado no esquema 1. 0 acoplamento do hidroxilindole 1 com a pirimidina ou piridina funcionalizada 2 (em que LG é halo ou um álcool activado) é realizada por tratamento com uma base adequada (tal como DBU) num solvente (tal como acetonitrilo) quer à temperatura ambiente quer com aquecimento preferencialmente a uma temperatura entre ta e refluxo para proporcionar 3. A formação de ureia 7 pode ser conseguida por vários métodos tais como, tratamento de 3 com uma base adequada (tal como NaH ou LiTMP) num solvente (tal como DMF ou THF) de preferência a 0°C até à ta seguida pela adição de um isocianato 4 ou um carbamato activado 5 (em que Ar2 é fenilo ou fenilo substituído).
Alternativamente, 7 pode ser preparado por pré-activação de 3 ou 6 com um reagente de acoplamento (CR) tal como CDI seguido por acoplamento com o outro componente facilitado por uma base adequada (tal como Et3N, NaH) .
Esquema 2
Compostos tais como 1.0 (em que Ri, Ar2, e R5 e Rõ são como descritos anteriormente, Rn e R12 são H ou alquilo, e R13 e R14 são H, alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico ou considerados em conjunto para serem heterociclilo ou heteroarilo e M é N ou — S (O2) —) são preparados pelo método geral representado no Esquema 2. 0 composto 8 é formado por desprotecção de 7a por tratamento com um ácido (TFA, MsOH) seguido pela conversão do álcool resultante num LG (mesilato ou halo) adequado. 0 carbonilo 8a pode ser preparado por oxidação (com DMP) do álcool anterior para dar o aldeído (R2=H) ou uma sequência de oxidação para o aldeído seguido pela adição de um reagente organometálico alquílico (tal como um Grignard alquílico) seguido por uma segunda oxidação para proporcionar o ceto-composto 8a correspondente (R2=alquilo). 0 tratamento do nucleófilo 9 com uma base adequada (Et3N, NaH) e 8 entre 0°C e refluxo num solvente adequado proporciona 10. Alternativamente, 10 podem ser preparados' por reação com 9 sob condições de aminação redutiva (Na(AcO)3BH) com carbonilo 8a.
Esquema 3
Compostos tais como 12 (em que Ri, Ar2, e R5 e Rõ são como descritos anteriormente, R19 e R21 são H, ou alquilo, R20 é alquilo, acilo ou sulfonilo e p é 0 ou 1) são preparados pelo método geral representado no Esquema 3. Composto 11 é formado por desprotecção de 7b (em que R3 é um grupo protector de azoto adequado tal como carbamato de tert-butilo) após tratamento com um ácido (TFA) . A amina livre em 11 é então alquilada, acilada ou sulfonilada para dar o composto 12.
Esquema 4
Compostos do tipo 15 (em que Ri, Ar2, e R5 e Rõ são definidos como descrito anteriormente e Rio é alquilo, alquilo substituído, amida, éster ou ácido carboxílico) são geralmente preparados como descrito no Esquema 4. 0 acoplamento do hidroxilindole 1 com a pirimidina ou piridina funcionalizada 13 (em que LG é halo ou um álcool activado e Y é halo, alquilo ou carboxilo) é realizado por tratamento com uma base adequada (tal como DBU, NaH, NaOH) num solvente adequado quer à temperatura ambiente quer com aquecimento preferencialmente a uma temperatura entre ta e refluxo seguido por subsequente formação de ureia, geralmente como descrito no Esquema 1, para dar 14. Uma modificação adicional de Y (tal como redução, amidação, hidrólise e acoplamento organometálico) no composto 14 proporciona compostos do tipo 15. 0 invento inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, na qual um produto intermédio que pode ser obtido em qualquer fase do mesmo é utilizado como material de partida e os passos restantes são levados a cabo, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições da reação, ou em que os componentes da reação são utilizados na forma dos seus sais ou antípodas oticamente puros.
Os compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos per se.
Com os grupos de compostos preferidos de fórmula III mencionados a seguir, as definições dos substituintes a partir das definições gerais aqui mencionadas podem ser utilizadas com razoabilidade, por exemplo, para substituir uma ou mais até todas as definições mais gerais com definições mais específicas ou especialmente com definições caracterizadas como sendo as preferidas.
Os compostos de fórmula III são preparados analogamente a métodos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos na técnica, mas são novos quando aplicados no fabrico dos compostos da presente invenção e são especialmente preparados de acordo com os métodos aqui descritos mais adiante sob 'Exemplos' ou por métodos análogos.
Os derivados pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica (por exemplo, para mais detalhes ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, os pró-fármacos apropriados podem ser preparados fazendo reagir um composto não derivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, carbonocloridato de 1,1-aciloxialquilo ou carbonato de para-nitrofenilo).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados por meios conhecidos dos especialistas na técnica. Uma descrição pormenorizada das técnicas aplicáveis à criação de grupos protectores e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Os grupos protectores correspondentes podem ser introduzidos, utilizados e removidos em estádios apropriados em qualquer fase no fabrico de um composto de fórmula III.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (e.g., hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, utilizando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os intermediários e produtos finais podem ser tratados e/ou purificados de acordo com métodos padrão, e.g. utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribuição ou (re-)cristalização.
Abreviaturas ACN acetonitrilo app aparente aq aquoso
Atm atmosfera ATP adenosina 5 '-trifosfato BOC butil terciário-carboxi BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tris(di- metilamino)fosfónio lg largo BSA albumina de soro bovino d dupleto DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene DCE 1,2-dicloroetano dd dupleto de dupletos DCM diclorometano DIEA di-isopropiletilamina DMAP 4,4-dimetilaminopiridina DME 1,4-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMP reagente de Dess-Martin; 1,1,1-triacetoxi-l,1-di- hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona DMSO dimetilsulfóxido DTT ditiotreitol EDTA ácido etilenodiaminotetra-acético IEP ionização por eletropulverização
EtOAc acetato de etilo FCC cromatografia de coluna "flash" g gramas h hora (s) HATU hexafluorofosfato de 2-(lA-7-azabenzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilurónio, metanaminio HBTU hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- lA-benzotriazólio(1-) 3-óxido HOBt l-hidroxi-7-azabenzotriazole HPLC cromatografia liquida de alta pressão IV espetroscopia de infravermelhos CLEM cromatografia liquida e espectrometria de massa LTMP litio 2,2', 6,6'-tetrametilpiperidina M molar m multipleto
MeOH metanol min minutos mL mililitro(s) mmol milimoles EM espectrometria de massa
MsOH ácido metanossulfónico MW micro-ondas m/z relação massa/carga N normal RMN ressonância magnética nuclear
Pd/C paládio em carbono ppm partes por milhão
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirro- lidinofosfónio rac racémico ta temperatura ambiente
Tr tempo de retenção s singuleto sat saturado SFC cromatografia de fluídos supercríticos t tripleto TBSC1 tert-butildimetilsililo TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
Exemplo de Ref 1: 2-Metil-lH-indol-5-ol.
A uma solução pré-arrefecida (0°C) de 5-metoxi-2-metil-1/í-indole (5,0 g, 31,0 mmol) em 100 mL de DCM é adicionado BBr3 (solução 1 Μ, 46,5 mL) sob uma atmosfera de azoto seco. A solução é em seguida deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente ao longo de um período de 2 h. A solução é em seguida vertida em água, neutralizada até pH 7 com solução aq sat de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. 0 extrato é lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado para dar 2-metil-líf-indol-5-ol. EM (IEP) m/z 148,2 (M+l).
Exemplo de Ref 2: 6-Fluoro-lH-indol-5-ol
Ref-2-A. l-Benziloxi-2-fluoro-3-metil-4-nitro-benzeno.
A uma suspensão de carbonato de potássio (19,2 g, 138 mmol) e álcool benzílico (22 mL) é adicionado 1,2-difluoro-3-metil-4-nitrobenzeno (12 g, 69 mmol, ref. W02007121416) e a mistura é aquecida até 180°C durante 2 h. A mistura reacional é em seguida diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é concentrada e o resíduo é separado com FCC (EtOAc/heptano desde 0 até 20%) para dar l-benziloxi-2-fluoro-3-metil-4-nitrobenzeno. 1H RMN, (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (dd, J=9,35, 2,02 Hz, 1 H) , 7,44 - 7,47 (m, 2 H), 7,32 - 7,41 (m, 3 H), 7,17 (t, J=8,72 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 2,49 (d, J=2,78 Hz, 3 H) :
Ref-2-B. 4-Fluoro-lff-indol-5-ol.
l-Benziloxi-2-fluoro-3-metil-4-nitrobenzeno (5 g, 19 mmol) é dissolvido em Ν,ΛΓ-dimetilf ormamida-acetal dimetilico (15 mL) e aquecido num reator de micro-ondas a 180°C num frasquinho selado durante 1 hora. A solução é em seguida concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante é dissolvido em THF e é adicionado Pd/C (1,0 g, 10%, 0,95 mmol) . A mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 h antes de ser filtrada através de uma almofada de Celite® e concentrada. O resíduo é separado por FCC (EtOAc/heptano desde 0 até 40%) para dar 4-f luoro-lfí-indol-5-ol (1,5 g, 52% de rendimento). EM (IEP) m/z 152,1 (M+l); RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 11,02 (s lg, 1 H) , 8,79 (s, 1 H) , 7,26 (t, J=2,78 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 6,75 (t, J=8,46 Hz, 1 H), 6,34 (m, 1 H) .
Ref-2-C. 6-Fluoro-lH-indol-5-ol.
6-Fluoro-lH-indol-5-ol é sintetizado de acordo com a ref. W02003064413. EM (IEP) m/z 152,1 (M+l).
Exemplo de Ref 3: 5-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-1,1-dlmetll-etll]-2H-pirazol-3-ilamina 3-A. Éster de metilo de ácido 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-propiónico.
Éster de metilo de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico (5 g, 37,8 mmol), imidazole (3,86 g, 56,8 mmol), e 4-pirrolidinopiridina (193 mg, 1,32 mmol) são combinados em DCM (400 mL) antes de ser adicionado cloreto de tert-butildimetilsililo (6,84 g, 45,4 mmol)). A mistura é em seguida agitada à ta durante 4 h. A mistura é em seguida partilhada entre DCM e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada in vacuo. O resíduo é em seguida separado através de FCC (heptanos até EtOAc/heptanos 5:95) para dar o produto sob a forma de um óleo (6,4 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ ppm 3,63 (s, 3 H) 3,54 (s, 2 H) 1,13 (s, 6 H) 0,85 (s, 9 H) , 0,00 (s, 6 H) .
Ref-3-B. 5-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-3- oxo-pentanonitrilo.
Uma solução de n-butil-lítio (17,9 mL, 28,6 mmol, 1,6 M em heptano) é adicionado a uma solução pré-arrefecida (-78°C) de di-isopropilamina (4,26 mL, 29,9 mmol) e THF (45 mL). Depois de 30 min é adicionada uma combinação de éster de metilo de ácido 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetilpropiónico (3,2 g, 12,9 mmol) e acetonitrilo (1,35 mL, 26 mmol). O conteúdo do balão foi deixado aquecer até à ta e o pH é em seguida ajustado para 8 pela adição de HC1 4 N. A mistura é em seguida partilhada entre DCM e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica é separado e seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada, e concentrada para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 256,1 (M+l).
Ref-3-C. 5-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2H-pirazol-3-ilamina.
Uma solução de 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (3,32 g, 12,9 mmol), hidrazina (0,62 g, 19,5 mmol), e MeOH (50 mL) é aquecida a 7 0 °C durante 6 h. A solução é em seguida concentrada in vacuo e o resíduo é separado através de FCC (50-100% de EtOAc/heptanos) para obter o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 270,3 (M+l).
Exemplo de Ref-4: Éster de metilo de ácido 4-metil-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico.
A uma solução de di-isopropilamina (10,2 ml, 72,8 mmol) em THF (400 ml) a -78°C, é adicionado n-BuLi (25,2 ml, 1,6 M em heptano). A reação é removida do banho e agitada durante 10 min. É em seguida arrefecida até novamente -78°C e é adicionado tetra-hidro-2íZ-pirano-4-carboxilato de metilo (6,48 ml, 48,6 mmol). Depois de 30 min, é adicionado iodometano (6,07 ml, 97 mmol) e a reação deixada atingir a ta. A reação é em seguida extinta com HCl 1 N (200 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca e evaporada para dar éster de metilo de ácido 4-metil-tetra-hidro-pirano-4-carboxílico. EM (IEP) m/z 159,3 (M+l).
Exemplo de Ref 5: Éster de tert-butilo de ácido 3-(l-metil-ciclopropil)-5-fenoxicarbonilamino-pirazole-1-carboxilico
Ref-5-A. 3-(1-Metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo.
Uma solução de n-butil-lítio (18,1 mL, 28,9 mmol, 1,6 M em heptano) é adicionada a uma solução pré-arrefecida (-78°C) de di-isopropilamina (4,31 mL, 30,2 mmol) e THF (60 mL). Depois de 30 min é adicionada uma combinação de éster de metilo de ácido 1-metil-ciclopropanocarboxílico (1,5 g, 13,1 mmol) e acetonitrilo (1,37 mL, 26,3 mmol). A reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente e o pH é ajustado para 8 pela adição de AcOH. A mistura é em seguida concentrada para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 173,9 (M+l).
Ref-5-B. 5-(1-Metil-ciclopropil)-2ff-pirazol-3-ilamina.
Uma solução de 3-(1-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo (1,0 g, 8,1 mmol), hidrazina (0,52 g, 16,2 mmol) e MeOH (40 mL) é aquecida a 70°C durante 6 h. A solução é em seguida concentrada in vacuo e purificada através de HPLC semi-prep (X-Bridge C18; 10-100% de ACN/H2O com 0,1% de NH4OH) para proporcionar o composto em epígrafe. Alternativamente o resíduo bruto pode ser utilizado no passo seguinte tal e qual sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 137,9 (M+l).
Ref-5-C. Éster de tert-butilo de ácido 5-amino-3-(1-metil-ciclopropil)-pirazole-l-carboxílico. A protecção por BOC foi efetuada conforme descrito na Tetrahedron Letters 2003, 44, 4491.
EM (IEP) mlζ 238,0 (M+l).
Ref-5-D. Éster de tert-butilo de ácido 3-(1-metil-ciclo-propil)-5-fenoxicarbonilamino-pirazole-l-carboxílico.
A uma solução de éster de ácido tert-butilo de 5-amino-3-(1-metil-ciclopropil)-pirazole-l-carboxílico (3,90 g, 16,4 mmol) e cloroformato de fenilo (3,11 mL, 24,6 mmol) em DCM (150 mL) é adicionada 2,6-lutidina (5,74 mL, 49,3 mmol) . Depois de 18 h a solução é diluída com DCM (100 mL) e lavada com HC1 1 M (250 mL) . A camada orgânica é em seguida seca (Na2S04), filtrada, e concentrada para proporcionar o composto em epigrafe. EM (IEP) m/z 358,0 (M+l).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 6 :
Ref-6-A. 3-Isopropil-isoxazol-5-ilamina.
Uma solução de sulfato de hidroxilamina (1,72 g, 20,9 mmol) em água (4 mL) é adicionado a uma solução de 5-metil-3-oxo-hexanonitrilo (2,38 g, 19,0 mmol) e hidróxido de sódio (0,837 g, 20,9 mmol) em água (10 mL) à ta. Depois da mistura ter sido ajustada para pH 8,20 com NaOH a 5%, é aquecida até 100°C durante 1,5 h. Neste ponto, é adicionado ácido clorídrico concentrado (1,73 mL, 17,1 mmol) à mistura reacional seguido por aquecimento a 100°C durante 15 min.
Depois de arrfecimento, o pH é ajustado para 11 com NaOH a 30% e a mistura extraída com EtOAc (3 x) . Os extratos orgânicos são secos sobre Na2S04 e concentrados para dar 5-isopropil-isoxazol-3-ilamina. EM (IEP) m/z 127,2 (M+l).
Os compostos seguintes são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo de Ref 7:
Ref-7-A. 5-Isopropil-isoxazol-3-ilamina.
A uma mistura de 4-metil-3-oxopentanonitrilo (11 g, 99 mmol) e água (200 mL) é adicionado NaOH (4,95 g, 124 mmol) . Uma vez os péletes de NaOH estarem completamente dissolvidos, é adicionado sulfato de hidroxilamina (8,93 g, 109 mmol) e depois de 5 min o pH é medido (pH 7-8) . A reação é aquecida até 40°C e agitada durante 72 h. Neste ponto é adicionado HC1 (13,0 mL, 158 mmol, 37%) numa porção e a reação aquecida até 50 °C durante 2,5 h. A reação é removida do banho de óleo e deixada a arrefecer até à ta. Neste ponto é adicionada uma solução de NaOH (30% em H2O) para dar uma solução de pH 11. É em seguida adicionado
EtOAc e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com EtOAc (3 x) até não aparecer mais produto no CLEM da camada aquosa. Os orqânicos combinados são secos (Na2S04) e evaporados para dar 5-isopropil-isoxazol-3-ilamina. EM (IEP) m/z 127,2 (M+l) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo de Ref 8:
Ref-8-A. 5-Fenil-isoxazol-3-ilamina.
Sulfato de hidroxilamina (2,5 g, 30,3 mmol) é adicionado a uma solução agitada de 3-oxo-3-fenilpropano- nitrilo (4 g, 27,6 mmol) e NaOH (1,27 g, 31,7 mmol) em H2O (25 mL)/EtOH (25 mL). A mistura é agitada à ta e em seguida aquecida até 80°C durante 22 h. Neste ponto, é adicionado HC1 conc. (3,39 ml, 41,3 mmol) e a mistura aquecida a 80°C durante mais 2 h. É em seguida basif içada até pH 10 e extraída com EtOAc para dar 5-fenil-isoxazol-3-ilamina. EM (IEP) m/z 161,2 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-8-B. 5-(4-Fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilamina
EM (IEP) m/z 179,3 (M+l).
Exemplo de Ref 9: 3-(tert-Butil-dimetil-silaniloximetil)-5-trifluorometil-fenilamina.
A uma solução de ácido 3-amino-5-trifluorometil- benzoico (2,0 g, 9,76 mmol) em THF (40 mL) a 0°C é adicionado LÍAIH4 em THF (1 Μ, 39 mL) . A mistura é aquecida até refluxo e agitada durante 62 h. A mistura é em seguida arrefecida até 0°C e é adicionado NaF (2,2 g) seguido por H2O (3,8 mL) . A lama é agitada durante 10 minutos e em seguida deixada aquecer até à ta e agitada mais 40 min. A mistura é filtrada e o sólido é enxaguado com EtOAc e MeOH. O filtrado é concentrado e o resíduo bruto é misturado com imidazole (2,66 g, 39 mmol) e DCM (30 mL) a 0°C. É adicionado TBSC1 (3,5 g, 23,4 mmol) e a mistura é agitada à ta durante 5 h. A mistura reacional é em seguida diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 aquoso saturado, salmoura, e seca sobre Na2S04. A concentração proporciona o composto em epígrafe que é levado para o passo seguinte sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 306,1 (M+l).
Exemplo de Ref 10: 5-Trifluorometil-piridin-3-ilamina.
Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-3-trifluorometil-piridina (30 mg, 0,13 mmol), Pd a 10%/C (3 mg, 10% p/p), e MeOH (5 mL) é agitada sob 1 atm de hidrogénio durante 3 h. A mistura é em seguida filtrada sobre Celite® e concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. EM (IEP) m/z 162,9 (M+l).
Exemplo de Ref 11: 3-Amino-íí-isopropil-5- (trifluorometil) -benzamida.
A uma solução de 3-amino-5-(trifluorometil)ácido benzoico (0,25 g, 1,22 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado HOBt (0,494 g, 3,66 mmol) seguido por HATU (0,695 g, 1,83 mmol) , propan-2-amina (0,311 mL, 3,66 mmol) e DIEA (0,96 mL, 5,48 mmol) . Depois de agitação à ta de um dia para o outro a solução é concentrada e o resíduo é dissolvido em EtOAc, lavada com NaHCCb aq sat, salmoura, e seca sobre Na2S04. A seguir a concentração o resíduo é levado para o passo seguinte sem purificação adicional. EM (IEP) m/ z 247,1 (M+l)·
Exemplo de Ref 12: 3-Amino-5-trifluorometil-benzonitrilo.
A uma solução de 3-nitro-5-(trifluorometil)-benzonitrilo (500 mg, 2,31 mmol) e ácido acético (6,62 mL, 116 mmol) em EtOH (10 mL) e água (10 mL) é adicionado cloreto de estanho (II) (2,61 g, 11,6 mmol) e a mistura reacional é aquecida a 80°C durante 6 h. 0 solvente é removido in vacuo e em seguida o resíduo é partilhado entre DCM e solução de HC1 4 N. A camada orgânica é separada e em seguida seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo é em seguida separado através de FCC (10-100% EtOAc/heptano) para dar o composto sob a forma de um óleo amarelo (213 mg, 49%). EM (IEP) m/z 185,3 (M+l).
Exemplo de Ref 13
Ref-13-A. Éster de fenilo de ácido (5-trifluorometil-piridin-3-il)-carbâmico.
Exemplo de Ref 7-A, 5-trifluorometil-piridin-3-ilamina, (385 mg, 2,37 mmol) é retomada em THF (25 mL) e piridina (0,38 mL, 4,75 mmol) a 0°C antes de ser adicionado cloroformato de fenilo (558 mg, 3,56 mmol). Depois de 2 h, a reação é diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (50 mL) . A camada orgânica é separada, seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrado. O resíduo é em seguida separado através de FCC (EtOAc/heptanos 1:9 até EtOAc/heptanos 1:1) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 283,0 (M+l).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 14
Ref-14-A. 5-(6-Benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-lH-indole.
A uma solução de 5-hidroxi-indole (1,33 g, 10 mmol) e 4-benziloximetil-6-cloro-pirimidina (2,35 g, 10 mmol) em acetonitrilo (20 mL) é adicionado DBU. Depois de 16 h a ta a solução é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FCC (EtOAc/Heptano desde 0% até 40%) para dar 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-1H-indole. EM (IEP) m/z 447,0 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-14-B. 5-(6-Benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro- 2-metil-lH-indole.
EM (IEP) m/z 364,0 (M+l)
Ref-14-C. 5-(6-Benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro- 1H- indole.
EM (IEP) m/z 350,2 (M+l)
Exemplo de Ref 15
Ref-15-A. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico.
A uma solução de 2,2, 6, 6-tetrametil-piperidina (l,07g, 7,6 mmol) em THF (40 mL) a -78°C é adicionado n- butil-litio (2,5 M em hexano, 2,9 mL) seguido por 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-lA-indole (2,4 g, 7,3 mmol) enquanto se mantém a temperatura abaixo de -70°C. A reação é agitada durante 10 min antes de ser adicionado 1-fluoro-4-isocianato-2-trifluorometil-benzeno (1,56 g, 7,6 mmol) e em seguida a solução é deixada aquecer lentamente até à ta e agitada durante mais 16 h. O solvente é em seguida removido sob pressão reduzida e o resíduo parti lhada entre EtOAc e água. A camada orgânica é separada, seca e concentrada. 0 resíduo é em seguida separado através de FCC (EtOAc/heptano desde 0o até 100%) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 537,0 (M+l) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo de Ref 16
Ref-16-A. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
Uma solução de (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- amida de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-in-dole-l-carboxí lico (2,0 g, 3,7 mmol) em TFA (20 mL) é aquecida a 60°C durante 24 h antes de ser deixada a arrefecer até à ta. A solução é em seguida vertida em 100 g gelo esmagado. O prduto oleoso é removido e em seguida separado por FCC (EtOAc/Heptano desde 0o até 100%) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 447,0 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,40 (s, 1 H) , 8,65 (d, J= 1, 01 Hz, 1 H) , 8,29 (d, J=9,09 Hz, 1 H) , 8,09 - 8,12 (m, 2H) , 8, 99-8, 04 (m, 1 H) , 7,58 (t, J=9, 60 Hz, 1 H) , 7,51 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J=8, 84, 2,53 Hz, 1 H) , 6,99 (d, J= 1, 01 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 5,61 (t, J=5,05 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=5,05 Hz, 2 H).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo de Ref 17
Ref-17-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indole-1-carboxílico.
Uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-4-fluoro-2-me-til-indole-l-carboxílico (2,0 g, 3,6 mmol) e MsOH (15 mL) é aquecida a 100°C durante 8 min antes de ser vertida em NaHCCU aquoso saturado. A fase aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 anidro, e purificada através de FCC (EtOAc/heptanos 2:8 até EtOAc) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 461,1 (M+l) ; !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,00 (s, 1 H) 8,61 - 8,65 (m, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,66 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,12 - 7,22 (m, 2 H) 6,84 (s lg, 1 H) 6,63 (s, 1 H) 5,66 (t, J=5, 94 Hz, 1 H) 4,56 (d, J=5,56 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-17-B. [6-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-pirimidin- 4-il]-metanol
EM (IEP) m/z 274,2 (M+l).
Exemplo de Ref 18
Ref-18-A. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
A uma solução de (4 — fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxílico (260 mg, 0,6 mmol), anidrido metanossulf ónico (240 mg, 1,4 mmol), e THF (15 mL) é adicionada piridina (0,2 mL) . A mistura é agitada à ta durante 0,5 h antes de ser filtrada. O filtrado é utilizado no passo seguinte sem purificação. EM (IEP) m/ z 525,0 (M+l).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo de Ref 19
Ref-19-A. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico.
A uma solução de (4 — fluoro-3-trifluorometil- fenil)-amida de ácido 5-(6-metanossulfonilmetil-pirimidin- 4-iloxi)-indole-l-carboxílico, Exemplo de Ref 18A, (180 mg, 0,35 mmol) é adicionado metilamina (1 mL, 2,0 M em metanol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo é diluído com EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgânica é removida, seca, e concentrada. O resíduo é em seguida separado por FCC (MeOH com NH4OH a 1%/DCM desde 0o até 10%) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 460,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,65 (d, J= 1, 01 Hz, 1 H) , 8,35 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,04 (dd, J= 6, 19, 2,65 Hz, 1 H) , 7, 90 - 7, 94 (m, 2 H) , 7,41 (d, J=2,2 7 Hz, 1 H) , 7,35 (t, J=9,60 Hz, 1 H) , 7,11 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,74 (d, J= 3,79 Hz, 1 H) , 3, 82 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante partindo de compostos do Exemplo de Ref 18 A-G.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 20
Ref-20-A. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(6-Meto-ximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
A uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico (230 mg, 0,46 mmol) é adicionado 1 mL de metanol seguido por hidreto de sódio (100 mg, 60% em óleo mineral) é adicionado em porções ao longo de 5 min. A mistura é agitada à ta durante 0,5 h e em seguida vertida em água, extraída com EtOAc. O extrato é seco, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por FCC (MeOH com NH4OH a 1%/DCM desde 0% até 5%) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 443,0 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,63 (s, 1 H) , 8,36 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,06. (s, 1 H) , 7,95 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J=8,08 Hz, 1 H) , 7,58 (t, J= 7, 8 3 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J= 2,27 Hz, 2 H) , 7,12 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=l,01 Hz, 1 H), 6,76 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H) 3,46 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Ref-Examble 21: (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(acetilamino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxi-lico.
A uma solução de (3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(6-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxí-lico (50 mg, 0,12 mmol) e THF (5 mL) é adicionado cloreto de acetilo (50 mg) e trietilamina (50 mg). A solução é agitada à ta durante 10 min antes de ser partilhada entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada adicionalmente com salmoura. A camada orgânica é em seguida seca (Na2S04) , filtrada; e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 470,0 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,61 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,34 (d, J=9,09 Hz, 1 H) , 8,05 (s, 1 H) , 7,93 (d, J=3,54 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,56 (t, J=7,96 Hz, 1 H), 7,39 - 7,45 (m, 2 H), 7,09 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 6,88 (s, 1 H), 6,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2 H) 2,01 (s, 3 H).
Exemplo de Ref 22: (3-Trifluorometil-fenil) -amida de ácido 5-[6-(3,3-dimetil-ureidometil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico.
A uma solução de (3-trifluorometilfenil)-amida ácido 5-(6-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1- carboxilico de (50 mg, 0,12 mmol), THF (5 mL) e cloreto de dimetilcarbamilo (50 mg) é adicionada trietilamina (50 mg). Depois de 10 min a solução é partilhada entre EtOAc e água. A camada orgânica é separada e lavada adicionalmente com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 499,0 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,60 (s, 1 H) , 8,34 (d, J=9,09 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7, 86 - 7, 95 (m, 2 H) , 7,56 (t, J=7,96 Hz, 1 H) , 7,38 - 7,46 (m, 2 H) , 7,09 (dd, J=9, 09, 2,27 Hz, 1 H) , 6,83 (d, ι7=1,01 Hz, 1 H) , 6,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 4,36 (s, 2 H) , 2,89 (s, 6 H) .
Exemplo de Ref 23: (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(metanossulfonilamino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indole- 1-carboxilico .
A uma solução de(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxí-lico (100 mg, 0,23 mmol) e THF (5 mL) é adicionado anidrido metanossulfónico (87 mg, 0,5 mmol) e piridina (0,2 mL) . Depois de 0,5 ha solução é partilhada entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada adicionalmente com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é separado por FCC (EtOAc/heptano desde 10 até 100%) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 505,8 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,64 (d, <J=1,01 Hz, 1 H) , 8,36 (d, J=9,09 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,95 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J=8,34
Hz, 1 H) , 7,58 (t, J=8, 08 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H) , 7,12 (dd, J=8,97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,10 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 4,34 (s, 2 H) , 2, 99 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 24:
Ref-24-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
A uma solução pré-arrefecida (-78°C) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,79 mL, 4,71 mmol) em THF (10 mL) é adicionado n-butil-lítio (1,76 mL, 2,5 M). Depois de 10 min é adicionada a solução de 5-(2-Cloro-pirimidin-4-iloxi)-1H-indole, preparado como em W02006/034833, (0,771 g, 3,32 mmol) em THF (10 mL) . Depois de mais 15 min é adicionado isocianato de 3-(trifluorometil)-fenilo (0,88 mL, 6,28 mmol) . A solução é em seguida deixada aquecer gradualmente até à ta. Depois de 1 h a solução é concentrada e o resíduo retomado em EtOAc e lavado com salmoura. O composto em epígrafe é isolado através de cromatografia "flash" (EtOAc a 10-30%/heptano). EM (IEP) m/z 433, 0 &amp; 434, 9 (M+l) .
Ref-24-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(2-me-til-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
A uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(2-Cloro-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico (Exemplo de Ref 24-A, 0,150 g, 0,347 mmol), Pd(tBu3P)2 (0,009 g, 0,017 mmol) e THF(5 mL) é adicionado MeZnCl (0,35 mL, 2,0 M em THF) sob uma atmosfera de árgon A solução é em seguida aguecida até refluxo durante 2 h. Depois de arrfecimento até à ta o THF é removido in vacuo e o resíduo é separado por cromatografia "flash" (EtOAc a 30-75%/heptano) seguido por separação adicional através de HPLC semi-prep para dar o composto em epígrafe EM (IEP) m/z 413,1 (M+l); !h RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,38 (s, 1 H) , 8,54 (d, J=5, 6 Hz, 1 H) , 8,29 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,13 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,51 (s, 1 H) , 7,48 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,14 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J=5, 8 Hz, 1 H) , 6,81 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 2,43 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo de Ref 25: (3-Trifluorometilfenil) -amida de ácido 5-(2-hidroximetil-piridin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico
Ref-25-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-cloro-piridino-2-carboxílico.
Cloridrato de cloreto de 4-cloro-piridino-2-car-bonilo (ref. Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 777) (17,0 g, 81,3 mmol) é retomado em THF (200 mL) e é adicionado tert-butóxido de sódio (23,4 g, 243,5 mmol) em porções. Depois de 1,5 h a mistura é diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas são secos (Na2S04) , filtradas e em seguida concentradoas. 0 resíduo é em seguida separado através de FCC (EtOAc a 10-30%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 213,9 &amp; 215,9 (M+l)
Ref-25-B. Ester de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5-ilox-i)-piridino-2-carboxilico.
5-Hidroxi-indole (100 mg, 0,72 mmol), éster de tert-butilo de ácido 4-cloro-piridino-2-carboxílico (160 mg, 0,72 mmol) e carbonato de césio (245 mg, 0,72 mmol) são combinados em DMSO (1,5 mL) e aquecidos a 105°C durante 3 h num tubo selado. A reação é arrefecida até à ta e partilhada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo é separado através de FCC (EtOAc/heptanos 2:8 até EtOAc) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 311,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 11,29 (s lg, 1 H) , 8,50 (d, J=5,8 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 7,46 (t, J= 2,8 Hz, 1 H) , 7,37 (m, 2 H) , 7,07 (dd, J= 5,6, 2,5 Hz, 1 H) , 6,91 (dd, J=8,6, 2,3. Hz, 1 H) , 6,47 (t, J=2,1 Hz, 1 H), 1,51 (s, 9 H) .
Ref-25-C. Éster de text-butilo de ácido 4-[1-(3-trifluo-rometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-piridino-2-carbo-xilico
Uma solução de n-butil-lítio (0,75 mL, 1,20 mmol, 1,6M em hexanos) é adicionado a uma solução pré-arrefecida (-78°C) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,22 mL, 1,30 mmol) e THF (5 mL) . Depois de 15 min é adicionada uma solução em THF (2 mL) de éster de tert-butilo de ácido 4-(líí-indol-5-iloxi)-piridino-2-carboxílico de (310 mg, 1,00 mmol) . Depois de mais 0,5 h é adicionado isocianato de 3-triflurometilfenilo (0,27 mL, 2,00 mmol). A reação é em seguida deixada aquecer até à ta e agitada durante 3 h. Neste ponto a reação é partilhada entre EtOAc e solução tampão de pH 7. O orgânico é removido e seco sobre Na2S04 anidro. A seguir a concentração o resíduo é separado através de FCC (EtOAc/heptanos 1:9 aaté EtOAc/heptanos 7:3) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 498,2 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, CD2C12) δ ppm 8,41 - 8,47 (m, 1 H) , 8,37 (s, 1 H), 8,34 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 7,97 (s, 1 H) , 7,85 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,73 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7,63 (d, 1 H) , 7,57 (t, J= 8,1 Hz, 1 H) , 7,46 - 7,51 (m, 1 H) , 7,38 (d, 1 Η), 7,13 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,92 (dd, J=5, 6, 2,5 Hz, 1 H) , 6,69 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 1,60 (s, 9 H) .
Ref-25-D. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(2-hidroximetil-piridin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico
Dissolver éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-piridino-2-carboxilico (400 mg, 0,80 mmol) em THF (10 mL) a 0°C antes de adicionar alumino-hidreto de litio (2,4 mL, 2,40 mmol, solução l,om em éter). A reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 3 h antes da sua extinção e extração entre EtOAc e NH4CI aquoso saturado. O orgânico é seco sobre Na2S04 anidro e purificado através de FCC (EtOAc/heptanos 3:7 até EtOAc) para dar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (182 mg, 53%). EM (IEP) m/z 428,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,39 (s, 1 H) , 8,29 - 8,37 (m, 2 H) , 8,15 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 8,09 (s, 1 H) , 7,98 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J=8,0
Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J= 8, 9,2,5 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 6,77 - 6,85 (m, 2 H), 5,35 (t, J=5,8 Hz, 1 H) , 4,49 (d, J=5, 8
Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 26
Ref-26-A. Éster de 4-[l-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-2-ilmetilo de ácido metanossulfó-nico.
Cloreto de metanossulfonilo (0,2 mL, 2,46 mmol) é adicionado a uma solução de (3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(2-hidroximetil-piridin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico, Exemplo de Ref 25-D, (7 00 mg, 1, 64 mmol) e trietilamina (0,7 mL, 4,92 mmol) em DCM (50 mL) à ta. Depois de 1 h a reação é partilhada entre DCM e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2SC>4 anidro, concentrada e em seguida separada através de FCC (EtOAc/heptanos 2:4 até EtOAc/heptanos 9:1) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 506,0 (M+l).
Ref-26-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[2-(isopropilamino-metil)-piridin-4-iloxi]-indole-1-carbo-xílico
Uma solução de éster de 4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -líT-indol-5-iloxi] piridin-2-ilmetilo de ácido metanossulfónico (150 mg, 0,30 mmol) e isopropilamina (5 mL) é agitada à ta durante 2 h. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% de NH4OH) para dar ácido (3-trifluorometil-fenil)-amida de 5-[2-(isopropilami-no-metil)-piridin-4-iloxi]-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 469,2 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,25 - 8,37 (m, 2 H) , 7,97 (s, 1 H) , 7,88 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 7,80 (d, J=8, 1 Hz, 1 H) , 7,48, (t, J=8, 0 Hz, 1 H) , 7,36 (d, J=7,6
Hz, 1 H) , 7,30 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,00 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 6,81 (dd, J= 5,8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,66 (d, <J=3, 8 Hz, 1 H) , 4,01 (s, 2 H) , 3,09 - 3,18 (m, 1 H), 1,18 (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 27
Ref-27-A. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico.
A uma solução de lA-tetrazole (48 mg, 0,68 mmol) em DMF (3 mL), é adicionado NaH (27 mg, 0,68 mmol) a 0°C.
Depois de 30 min, é adicionado éster de 6-[ 1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lfí-indol-5-iloxi ]-pirimidin-4-ilmetilo de ácido metanossulfónico (300 mg, 0,57 mmol) e a reação é deixada atingir a ta e em seguida agitada de um dia para o outro. É adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (2 mL) seguido por EtOAc (4 mL). As camadas são separadas e a camada aquosa é adicionalmente extraída com EtOAc (3 x) . Os orgânicos combinados são evaporados e secos para dar o produto bruto. O resíduo é purificado utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica FCC (eluição gradiente: 100% e DCM até 98% de DCM - 2% de MeOH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 499,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,78 (s, 1 H) 8,63 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,35 (d, J= 9,09. Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=6,06, 2,53
Hz, 1 H) 7,93 (d, J=3,79 Hz, 2 H) 7,42 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,36 (t, J=9, 60.Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=9, 09, 2,53 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,75 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,03 (s, 2 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 28
Ref-28-A. Ácido 4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-piridino-2-carboxílico
A solução de éster de tert-butilo de ácido 4—[l— (3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-líí-indol-5-iloxi]-piridino-2-carboxí lico (1, g, 2,01 mmol) e TFA (20 mL) é agitada à ta durante 2 h. A reação é concentrada in vacuo e utilizada sem purificação adicional no passo seguinte. EM (IEP) m/z 442,0 (M+l).
Ref-28-B. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(2-me-tilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
Uma mistura de ácido 4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil ) -líí-indol-5-iloxi] -piridino-2-carboxílico (150 mg, 0,27 mmol), DCM (3 mL), e trietilamina (0,11 mL, 0,81 mmol) é agitada a 0°C e é adicionado cloreto de oxalilo (0,27 mL, 0,54 mmol, solução 2,0 M em DCM). Depois de 30 min, é adicionada metilamina em excesso (solução a 2,0M em DCM) . Depois de mais 30 min, a reação é partilhada entre DCM e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica é removida e seca sobre Na2S04 anidro. A seguir a concentração o resíduo é separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 455,2 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,36 (d, J=5,6 Hz, 1 Η), 8,29 (d, J= 8,8 Hz, 1 Η), 7,97 (s, 1 Η), 7,87 (d, J=3,8 Hz, 1 Η), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1 Η), 7,47 - 7,52 (m, 1 Η), 7,45 (d, J= 2,5 Hz, 1 Η), 7,35 (d, J=7,8 Hz, 1 Η), 7,31 (d, J= 2,3 Hz, 1 Η), 7,01 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,96 (dd, J= 5,6, 2,5 Hz, 1 H) , 6,66 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 2,83 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 29 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-(2-hi-droximetil-piridin-4-iloxi)-2-metil-indole-l-carboxílico.
Exemplo de Ref 28-K (960 mg, 1,86 mmol) é dissolvido em MeOH (30 ml) e arrefecido até 0°C com agitação sob azoto. Nessa altura, é adicionado NaBIHU (392 mg, 10,4 mmol) e a reação é agitada a 0°C. A reação é deixada aquecer até à ta e agitada durante 1,5 h. A reação é parada e concentrada sob pressão reduzida. A espuma resultante é retomada em EtOAc e é adicionado NaOH 0,5N. A solução bifásica é vigorosamente chocalhada e as camadas deixadas a separar. A camada aquosa é lavada uma segunda vez com EtOAc e as orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O óleo bruto resultante é separado por FCC. EM (IEP) m/z 459,9 (M+l); 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,39 (d, J=6,06 Hz, 1 H) , 7,90 (s, 1H) , 7,79 (d, J=7,83 Hz, 1 H) , 7,66 (s, 1H) , 7,56 (t, <J=7,96 Hz, 1 H) , 7,45 - 7,53 (m, 2 H) , 7,04 (dd, J= 8, 84, 7,33 Hz, 1 H) , 6,84 (dd, J=5, 94, 2,40 Hz, 1 H) , 6,78 (d, J=2,27 Hz, 1 H) , 6,54 (s, 1 H) , 4,67 (s, 2 H) , 2, 67 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 30 5-(2-((Dimetilamino)metil)piridin-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-N- (3-(trifluorometil)fenil)-lff-indole-l-carboxamida.
Num balão de fundo redondo de 100 mL é adicionado
Exemplo de Ref 29 (865 mg, 1,88 mmol) em DCM (20 mL) para dar uma suspensão. O recipiente reacional é arrefecido até 0°C utilizando um banho de gelo/água. MsCl (300 μΐ, 3,85 mmol) e DIPEA (600 μΐ, 3,44 mmol) são adicionados através de seringa. A mistura reacional torna-se rapidamente homogénea e é aquecida até à ta com agitação. Depois de 2 h, a reação é parada e concentrado in vacuo. O óle castanho resultante é absorvido sobre um cartucho pré-embalado de gel de silica de 12 g. O produto é eluido utilizando um gradiente de EtOAc a 0-100%/heptano para dar metanossul-fonato de (4-(4-fluoro-2-metil-l-(3-(trifluorometil)fenil-carbamoil)-líZ-indol-5-iloxi) piridin-2-il) metilo [EM (IEP) m/z 538,9 (M+l)] junto com um produto menos abundante que é identificado como 5-(2-(clorometil)piridino-4-iloxi)-4-fluoro-2-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lfí-indole-1-carboxamida. EM (IEP) m/z 479,9 (M+l).
Num frasquinho 1-DRAM a mistura anterior (140 mg, 0,260 mmol) é retomada em DCM (1,5 mL) para dar uma solução cor de laranja. É adicionada dimetilamina em MeOH (2,0 M, 0,4 mL, 0, 800 mmol) e a reação é agitada à ta. Depois de repousar de um dia para o outro a mistura reacional é carregada sobre um cartucho de carga sólida de 12 g de gel de silica. O solvente residual é removido por meio de sopragem de alta pressão através do rolhão. O produto desejado é eluido utilizando um gradiente de MeOH a 0-10%/DCM do cartucho de gel de silica para dar 5- (2-((dimetilamino)metil)piridin-4-iloxi)-4-f luoro-2-metil-.N- (3-(trifluorometil) fenil)-líí-indole-1-carboxamida. EM (IEP) m/z 486, 9 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,01 (s, 1 H) , 8,37 (d, J=4,55 Hz, 1 H) , 8,11 (s, 1 H) , 7,91 (d, J=7,33 Hz, 1 H) , 7,67 (t, J=7,96 Hz, 1 H) , 7,55 (d, J= 8,59 Hz, 2 H), 7,17 (d, J=7,83 Hz, 1 H) , 6, 79 - 6, 94 (m, 2 H) , 6,66 (s, 1 H) , 3,46 (s, 2 H) , 2,59 (s, 3 H) , 2,13 (s, 6 H) .
Exemplo de Ref 31
Ref-31-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetra-hidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
7-Benzil-5,6,7,8-tetra-hidro-3H-pirido[3, 4-d] pirimidin-4-ona (ref. Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 80) (36,9 g, 153 mmol) e anidrido de BOC (40,1 g, 184 mmol) são retomados em MeOH (600 mL) . O recipiente é purgado com árgon e é adicionado paládio em carbono (10% p/p; húmido) (5,0 g). 0 conteúdo é em seguida agitado sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 18 h. Nessa altura a suspensão é filtrada sobre Celite® e a solução resultante é concentrada para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 252,0 (M+l).
Ref-31-B. 4-Cloro-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-ácido carboxilico éster de tert-butilo de.
Trifenilfosfina (17,3 g, 66,1 mmol) é adicionada a uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetra-hidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico (8,30 g, 33,0 mmol), CCI4 (9,6 mL, 99 mmol), e 1,2-dicloroetano (250 mL) . A solução é aquecida a 70°C durante 2,5 h. A solução é concentrada in vacuo até cerca de 50 mL. O conteúdo do balão é em seguida filtrado sobre um rolhão de gel de silica eluindo com EtOAc a 60%/heptano. O resíduo a seguir a concentração é em seguida adicionalmente separado através de cromatografia "flash" (EtOAc a 10-30%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 270, 0 &amp; 272, 0 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,79 (s, 1 H) , 4,65 (s, 2 H) , 3,74 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) , 2,87 (t, J=5, 8 Hz, 2 H) , 1,49 (s, 9 H) .
Ref-31-C. Éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxí-lico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-cloro-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico (5,46 g, 20,2 mmol), 5-hidroxi-indole (3,50 g, 26,3 mmol) e CH3CN (100 mL) é adicionado DBU (4,0 mL, 26,3 mmol). A mistura é em seguida aquecida a 50°C durante 4 h. Nessa altura o solvente é removido in vacuo e o resíduo separado através de FCC (EtOAc a 10-50%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 367,1 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-31-D. Éster de tert-butilo de 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-ácido carboxílico-
EM (IEP) m/z 399,0 (M+l)
Ref-31-E. Éster de tert-butilo de ácido 4-(4-fluoro-lH- indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
EM (IEP) m/z 385, 1 (M+l)
Ref-31-F. Éster de tert-butilo de ácido 4-(6-fluoro-lH- indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
EM (IEP) m/z 385,0 (M+l)
Exemplo de Ref 32 Éster de tert-butilo de ácido 4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
A uma solução em agitação de éster de tert-butilo de ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetra-hidro-3H-pirido[3,4- d] pirimidino-7-carboxílico, Exemplo de Ref 31-A, (300 mg, 1,2 mmol) em I (5 mL) é adicionado PyBOP (800 mg, 1,55 mmol) e DBU (0,2 mL, 1,43 mmol) . Depois de 20 min é adicionado 2-metil-lH-indol-5-ol (211 mg, 1,43 mmol). A mistura é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Neste ponto a reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavada por meio de água e salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por FCC (EtOAc/heptano desde 0% até 40%) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 381,0 (M+l).
Exemplo de Ref 33
Ref-33-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
Hidreto de sódio (0,025 g, 0,614 mmol, 60% em óleo mineral) é adicionado a uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(líZ-Indol-5-iloxi)-5, 8-di-hidro-6fl-piri-do[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico, Exemplo de Ref 31-C, (0,150 g, 0,409 mmol) e THF (5 mL) a 0°C. Depois de 20 min é adicionado isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilo (0,168 g, 0,819 mmol). Depois de mais lho conteúdo do balão é vertido em NaHCCb aguoso saturado (25 mL) e extraído com EtOAc (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas são em seguida secas (Na2S04) , filtradas e concentradas. O resíduo bruto é em seguida separado através de FCC (20-50% EtOAc/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 572,1 (M+l).
Ref-33-B. (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole- 1-carboxilico .
TFA (1 mL, 13,0 mmol) é adicionado a uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(2 — fluoro-5-trifluorometil-fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -5, 8-di-hidro-6i7-pirido [3,4-d] pirimidino-7-carboxílico (0,125 g, 0,219 mmol) e DCM (2,5 mL) . Depois de 1 h a solução é concentrada in vacuo. O resíduo é retomado em MeOH e neutralizado até pH 7 pela adição de NH4OH e a solução é separada através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% de NH4OH) para dar (2 — f luoro-5-trif luorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6, 7,8-tetra-hidro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 472,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,40 (s, 1 H) , 8,25 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 8,07 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 8,03 - 8,07 (m, 1 H) , 7, 67 - 7,75 (m, 1 H) , 7,56 - 7, 64 (m, 1 H) , 7,45 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) , 7,11 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J=3, 5 Hz, 1 H) , 3,83 (s, 2 H) , 3,04 (t, J=5,8 Hz, 2 H) , 2,73 (t, J=5,6 Hz, 2 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 34 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(7-acetil-5,6, 7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
A uma solução do Exemplo de Ref 33-C (0,150 g, 0,331 mmol) , Et3N (0,14 mL, 0,792 mmol) e DCM (5 mL) é adicionado anidrido acético (0,05 mL, 0,496 mmol). Depois de 0,5 h a solução é concentrada e em seguida separada através de HPLC semi-prep (I a 10-90%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 496, 0 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,38 (s, 1 H) , 8,45 - 8,53 (m, 1 H) , 8,27 (d, J=9,l Hz, 1 H), 8,12 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J=8,l Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=1,8 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,14 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 4,63 (s, 2 H) , 3,81 (t, J=5, 9 Hz, 2 H) , 2,93 (t, J=5,7 Hz, 2 H) , 2, 16 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 35 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(7-metanossul-fonil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
A uma solução de Exemplo de Ref 33-C (0,150 g, 0,331 mmol) , Et3N (0,14 mL, 0,792 mmol) e DCM (5 mL) é adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,04 mL, 0,496 mmol). Depois de 0,5 h a solução é concentrada e em seguida separada através de HPLC semi-prep (I a 10-90%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 532,0 (M+l) ; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,39 (s, 1 H) , 8,51 (s, 1 H) , 8,28 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,13 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=8, 6 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J=8,l Hz, 1 H) , 7,51 (s, 1 H) , 7,49 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,81 (d, J= 3,3 Hz, 1 H) , 4,39 (s, 2 H) , 3,58 (t, J=5, 9 Hz, 2 H) , 3,06 (s, 3 H) , 2,97 (t, J=5,7 Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 36 Éster de etilo de ácido 4-[1-(3-trifluorometil-fenilcar-bamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pi-rimidino-7-carboxílico.
A uma solução de Exemplo de Ref 33-C (0,200 g, 0,441 mmol), piridina (0,11 mL, 1,32 mmol) e DCM (5 mL) é adicionado cloroformato de etilo (0,06 mL, 0,661 mmol)· Depois de 0,5 h a solução é concentrada e em seguida separada através de HPLC semi-prep (I a 10-90%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 526,1 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,38 (s, 1 H) , 8,49 (s, 1 H) , 8,27 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 8,12 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J=8,l Hz, 1 H), 7,50 (d, J=7, 8 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,14 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 4,57 (s lg, 2 H) , 4,12 (q, J=7,l Hz, 2 H) , 3,76 (t, J=5,4
Hz, 2 H), 2,86 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 1,24 (t, J=7,l Hz, 3 H).
Exemplo de Ref 37
Ref-37-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5 —(7 — etil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
A uma solução do sal de TFA do Exemplo de Ref 33-C (0,720 g, 1,59 mmol), acetaldeído (0,18 mL, 3,18 mmol), Et3N (0,44 mL, 3,18 mmol) e DCE (10 mL) é adicionado triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,673 g, 0,3,18 mmol).
Depois de 1 h a suspensão é vertida em salmoura (50 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são em seguida secas (Na2S04) , filtradas e concentradas. O resíduo separado através de HPLC semi-prep (I a 10-90%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 482,2 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- dõ) δ ppm 10,38 (s lg, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) , 8,28 (d, J=9,l
Hz, 1 H) , 8,11 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,96 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,63 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,46 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 2,74 - 2,87 (m, 4 H), 2,59 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 38
Ref-38-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(4-amino-piperidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxílico.
A uma solução de éster de 6-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -líT-indol-5-iloxi] -pirimidin-4-ilmetilo de ácido metanossulfónico, Exemplo de Ref 18-B, (0,6 g, 1,19 mmol) em THF (8 mL) e DMF (8 mL) é adicionado piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (0,713 g, 3,56 mmol) seguido por DIEA (0,62 mL, 3,56 mmol) e iodeto de sódio (0,534 g, 3,56 mmol). A solução é agitada à ta durante 2,5 h antes de ser partilhada entre EtOAc e NaHCCh aq sat. As camadas são separadas e a camada orgânica é adicionalmente lavada com salmoura e em seguida seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. Depois de concentração o resíduo é separado por FCC (EtOAc a 20-80%/heptano) . 0 produto é em seguida tratado com TFA a 50% em DCM à ta durante 1 h. Depois de concentração, o resíduo é purificado por HPLC semi-prep (CAN a 20-55%/H2O com 0,1% NH4OH) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 511,1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,66 (s, 1 H) , 8,29 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 8,16 (d, J= 3,7 Hz, 1 H) , 8,11 (s, 1 H) , 7,98 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7, 46 - 7,54 (m, 2 H) , 7,16 (dd, J= 8, 9, 2,3 Hz, 1 H) , 7,03 (s, 1 H) , 6,80 (d, J=3,7 Hz, 1 H) , 3,57 (s, 2 H) , 2,74 - 2, 90 (m, 3 H) , 2,11 (t, J=10,8 Hz, 2 H), 1,78 (d, J=12,4 Hz, 2 H), 1,31 - 1,51 (m, 2 H) .
Ref-38-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(4-acetilamino-piperidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole- 1-carboxílico.
A uma solução (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido de 5-[6-(4-amino-piperidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxílico (0,159 g, 0,312 mmol) em THF (2 mL) e DCM (2 mL) a 0°C é adicionado DIEA (0,163 mL, 0,935 mmol) e cloreto de acetilo (29 uL, 0,405 mmol). A reação é agitada a 0°C durante 2,5 h antes de ser partilhada entre EtOAc e NaHC03 aq sat. As camadas são separadas e a camada orgânica é adicionalmente lavada com salmoura e em seguida seca sobre Na2S04. Depois de concentração o residuo é retomado em THF (8 mL) e MeOH (8 mL) e tratado com K2CO3 à ta durante 0,5 h. A mistura é em seguida filtrada e concentrada. O residuo é em seguida separado por HPLC semi-prep (I a 20-50%/H2<D com 0,1% NH4OH) para proporcionar o composto em epigrafe. EM (IEP) m/z 553, 2 (M+l); ^ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,66 (d, J=1, 0 Hz, 1 H) , 8,49 - 8,61 (m, 1 H) , 8,12 (d, J= 3,5 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H) , 7, 69 - 7, 83 (m, 2 H) , 7,37 -7,51 (m, 2 H) , 7,14 - 7,26 (m, 1 H) , 7,04 (d, J=9,l Hz, 1 H) , 6,96 (s, 1 H) , 6, 55 - 6, 63 (m, 1 H) , 3,44 - 3, 59 (m, 3 H) , 2,72 - 2, 82 (m, 2 H) , 2,06 - 2,18 (m, 2 H) , 1,76 (s, 3 H) , 1, 63 - 1,73 (m, 2 H) , 1,27 - 1,42 (m, 2 H) , 1,24 (s, 1 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-38-C. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-{6-[4-(ciclopropanocarbonil-amino)-piperidin-l-ilmetil]-pirimi-din-4-iloxi}-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 579,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- cU) δ ppm 8,66 (s, 1 H) , 8,29 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 8,14 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,96 (t, J= 8,6 Hz, 2 H) , 7,65 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,47 - 7,53 (m, 2 H) , 7,17 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 7,04 (s, 1 H) , 6,81 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 3,48 - 3, 62 (m, 3 H) , 2,80 (d, J=ll,l Hz, 2 H) , 2,14 (t, J= 10,7 Hz, 2 H) , 1,72 (d, J=12,4 Hz, 2 H) , 1,47 - 1,57 (m, 1 H) , 1,33 - 1,48 (m, 2 H) , 0,55 - 0, 68 (m, 4 H) .
Exemplo de Ref 39 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(4-metanossul-fonilamino-piperidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole- 1-carboxilico.
Preparado de maneira semelhante à descrita para o Exemplo de Ref 35. EM (IEP) m/z 589, 1 (M+l) ; !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,66 (d, J=1,0 Hz, 1 H) , 8,33 - 8,58 (m, 1 H) , 8,12 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 8,05 (s, 1 H) , 7,74 -7,93 (m, 1 H) , 7,36 - 7, 60 (m, 2 H) , 7,01 - 7,13 (m, 2 H) , 6,99 (s, 1 H) , 6, 56 - 6, 74 (m, 1 H) , 3,54 (s, 2 H) , 3,04 - 3,21 (m, 1 H) , 2,90 (s, 3 H) , 2,72 - 2,84 (m, 2 H) , 2,06 - 2,20 (m, 2 H) , 1,74 - 1, 87 (m, 2 H) , 1,36 - 1,54 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 40 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[7-(3-dietilami-no-propionil)-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico.
A uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5, 6, 7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico, Exemplo de Ref 31-C, (120 mg, 0,26 mmol), HATU (198 mg, 0,52 mmol) , DIEA (0,2 mL, 1,30 mmol) e DMF (5 mL) é adicionado cloridrato de ácido 3-dietilamino-propiónico (47 mg, 0,26 mmol). Depois de agitação à ta durante 2 h o conteúdo do balão é partilhado entre DCM e LiCl aquoso a 10%. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo é em seguida separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/ z 581,2 (M+l); !H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,40 - 8,48 (m, 1 H) , 8,33 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) , 7,57 (t, J=8,l Hz, 1 H) , 7,36 - 7,47 (m, 2 H) , 7,10 (dd, J=9,0, 2,1
Hz, 1 H), 6,74 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 4,71 - 4,79 (m, 2 H) , 3, 85 - 4,05 (m, 2 H) , 3,20 (d, J=5, 8 Hz, 2 H) , 2,84 - 3,08 (m, 8 H), 1,23 (q, J=7,l Hz, 6 H).
Exemplo de Ref 41
Ref-41-A. Éster de tert-butilo de ácido {4-[1-(3-trifluo-rometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4d]pirimidin-7-il}-acético.
A solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4- iloxi)-indole-l-carboxílico, Exemplo de Ref 33-C, (250 mg, 0,55 mmol), tert-butilacetato de bromo (2-04 yL, 1,38 mmol), TEA (384 pL, 2,76 mmol) e ACN (5 mL) é agitada à temperatura ambiente. A seguir à reação ficar completa o conteúdo do balão é partilhado entre DCM e salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 anidro, concentrada, e o resíduo é separado através de FCC (EtOAc a 50-100%/heptano) para dar 0 composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 568,1 (M+l).
Ref-41-B. Ácido {4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-acético.
Uma solução de éster de tert-butilo ácido {4 —[1 — (3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -5,8-di-hidro-6íí-pirido [3,4-d] pirimidin-7-il}-acético de (250 mg, 0,44 mmol), DCM (5 mL), e TFA (5 mL) é agitada à ta durante 1 h. A solução é concentrada in vacuo e separada através de HPLC semi-prep (Cl8; I a 10-100%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 512,0 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,41 (s, 1 H), 8,33 (d, J=9,l Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H) , 7,93, (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7,89 (s, 1 H), 7,57 (t, J=8, 1 Hz, 1 H) , 7,38 - 7,47 (m, 2 H) , 7,12 (dd, J= 9,0, 2,4 Η, 1 H), 6,74 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 4,08 (s, 2 H) , 3,56 (s, 2 H) , 3,26 (t, J=6, 1 Hz, 2 H) , 3,07 (t, J=5,7 Hz, 2 H) .
Ref-41-C. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(7-metilcarbamoilmetil-5,6,1,8-tetra-hidro-pirido(3,4,d]pi-rimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
Cma combinação de ácido {4-[ 1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -5, 8-di-hidro-6i7-piri-do[3,4-d]pirimidin-7-il}-acético (246 mg, 0,48 mmol), HATU (366 mg, 0,56 mmol), DIEA (0,4 mL, 2,41 mmol), metilamina (201 yL, 0,48 mmol, 2,0 M THF solução) e DMF (10 mL) é agitada num tubo selado à ta durante 2 h. A reação é partilhada entre DCM e LiCl aquoso a 10%. A camada orgânica é em seguida seca sobre Na2S04 anidro, concentrada, e o resíduo separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% TFA) . As frações reunidas são diluídas com NaHCCb aquoso saturado e extraídas com EtOAc. A secagem da camada orgânica sobre Na2S04, seguida por filtração e concentração proporcionou o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 525, 0 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,38 (s, 1 Η), 8,33 (d, J=8,8 Hz, 1 Η), 8,06 (s, 1 Η), 7,94 (d, J=3,5 Hz, 1 Η), 7,91 (s, 1 Η), 7,57 (t, J= 8,0 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7,10 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,74 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 3,75 (s, 2 H) , 3,00 (d, J=5, 3 Hz, 2 H), 2, 90 - 2, 96 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 42
Ref-42-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-oxo-3,5,7,8-tetra-hidro-4JJ-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxílico.
6-Benzil-5,6,7,8-tetra-hidro-3fi-pirido[4,3-d] pirimidin-4-ona (36,9 g, 153 mmol) e anidrido de BOC (40,1 g, 184 mmol) são retomados em MeOH (600 mL) . 0 recipiente é purgado com árgon e é adicionado paládio em carbono (10% p/p; húmido) (5,0 g). O conteúdo é em seguida agitado sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 18 h. Nessa altura a suspensão é filtrada sobre Celite® e a solução concentrada para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 252,0 (M+l).
Ref-42-B. Éster de tert-butilo de ácido 4-cloro-7,8-di-hidro-5ff-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxílico.
Trifenilfosfina (12,8 g, 48,7 mmol) é adicionada a uma solução de Exemplo de Ref 42-A (6,08 g, 24,1 mmol) , CCI4 (7,0 mL, 72,3 mmol) e 1,2-dicloroetano (250 mL) . A solução é em seguida aquecida até 70°C. Depois de 2,5 h a solução é concentrada in vacuo até cerca de 50 mL. O resíduo é em seguida separado através de FCC (EtOAc a 10-30%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 270,0 &amp; 271,9 (M+l).
Ref-42-C. Éster de tert-butilo de ácido 4-(lff-indol-5-ilo-xi)-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxilico.
A uma solução de Exemplo de Ref 42-B (0,250 g, 0,926 mmol), 5-hidroxi-indole (0,160 g, 1,20 mmol) e CH3CN (5 mL) é adicionado DBU (0,18 mL, 1,20 mmol). A mistura é em seguida aquecida até 50°C durante 3 h. Nessa altura o solvente é removida in vacuo e o resíduo separada através de FCC (10-50% EtOAc/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 367, 1 (M+l) .
Ref-42-D. Éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(3-trifluoro-metil-fenilcarbamoil)-lff-indol-5-iloxi]-7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidino-6-carboxilico.
Hidreto de sódio (0,030 g, 0,749 mmol, 60% em óleo mineral) é adicionado a uma solução de Exemplo de Ref 42-C (0,183 g, 0,499 mmol) e THF (5 mL) a 0°C. Depois de 15 min é adicionado isocianato de 3-(trifluorometil)-fenilo (0,14 mL, 0,0,998 mmol). Depois de mais 1,5 h o conteúdo do balão é vertido em tampão de pH 7 (50 mL) e extraído com DCM (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas são em seguida secas (Na2S04), filtradas e concentradas. O resíduo bruto é em seguida separado através de FCC (EtOAc a 20-50%/heptano). EM (IEP) m/z 554,0 (M+l).
Ref-42-E. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6, 7,8-tetra-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
TFA (1 mL) é adicionado a uma solução do Exemplo de Ref 42-D (0,136 g, 0,245 mmol) e DCM (5 mL). Depois de 1 h a solução é concentrada in vacuo. O resíduo é retomado em MeOH e neutralizado até pH 7 pela adição de NH4OH e em seguida separado através de HPLC semi-prep (I a 10-90%/H2<0 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 454, 0 (M+l) ; Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,38 (s, 1 H) , 8,46 (s, 1 H), 8,27 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,12 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7,65 (t, J=8, 0 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=7,3 Hz, 1 H) , 7,46 (s, 1 H) , 7,12 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 3, 92 - 4, 09 (m, 2 H) , 3,17 (t, J=5,7 Hz, 2 H) , 2,81 (t, J=5,7 Hz, 2 H).
Exemplo de Ref 43
Ref-43-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-me-til-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)-in-dole-l-carboxílico.
(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi) -indole-l-carboxílico (Exemplo de Ref 42-E, 125 mg, 0,28 mmol), paraformaldeido (16,6 mg, 0,55 mmol), NaBH(Oac)3 (117 mg, 0,55 mmol) e ácido acético (32 uL, 0,55 mmol) são dissolvidos em 1,2-DCE (7,5 mL) e aquecido a 60°C durante 4 h. A mistura reacional é em seguida partilhada entre DCM e NaHCCd aquoso saturado. A camada orgânica é em seguida seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo bruto é separado através de FCC (MeOH/EtOAc 1:9 até MeOH/EtOAc 2:8) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 468,0 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,41 (s, 1 H), 8,33 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,93 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J=9,3 Hz, 1 H) , 7,57 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=7, 6 Hz, 1 H) , 7,41 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,11 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,74 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 3,74 (s, 2 H) , 2,96 - 3,04 (m, 2 H) , 2,87 - 2, 94 (m, 2 H) , 2,57 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-43-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico
Uma mistura de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxílico (Exemplo de Ref 42-E, 125 mg, 0,28 mmol), acetaldeido (31 pL, 0,55 mmol), NaBH(Oac)3 (117 mg, 0,55 mmol) e TEA (77 uL, 0,55 mmol) em 1,2-DCE à ta durante 4 h. A mistura é em seguida partilhada entre DCM e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica é seca sobre Na2SC>4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo bruto é em seguida separado através de FCC (MeOH/EtOAc 1:9 até MeOH/EtOAc 2:8) para dar o composto em epígrafe (74 mg, 55%) . EM (IEP) m/z 482,1 (M+l) ; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,57 (s, 1 H) , 8,36 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,07 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,58 (t, J=8,l Hz, 1 H) , 7,42 - 7,48 (m, 2 H) , 7,13 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 3,43 - 3,54 (m, 3 H), 3,26 (s lg, 3 H), 1,51 (t, J=7,3 Hz, 3 H).
Exemplo de Ref 44
Ref-44-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-oxo-3,4,5,7-te-tra-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico.
A uma solução de 1-éster de tert-butilo 3-éster de etilo de ácido 4-oxo-pirrolidino-l,3-dicarboxílico (2 g, 7,8 mmol) em EtOH (78 mL) , é adicionado cloridrato de fomamidina (1,87 g, 25,5 mmol), seguido por NaOEt (8,7 mL, 27,2 mmol). A reação é aquecida a 90°C durante 2 h. A mistura reacional é em seguida evaporada e é adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (20 mL) seguido por DCM (80 mL) . As camadas são separadas e a camada aquosa é adicionalmente extraída com DCM (50 mL x 3) . As orgânicas são combinadas, secas e evaporadas para dar o produto bruto. O composto em epígrafe é purificado utilizando FCC de gel de sílica (eluição gradiente de 100% de DCM até 94% de DCM/6% de MeOH) . EM (IEP) m/z 238,2 (M+l).
Ref-44-B. Éster de tert-butilo de ácido 4-(lff-indol-5-ilo-xi)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-oxo-3,4,5,7-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxí-lico (74 mg, 0,31 mmol) em acetonitrilo (3 mL), é adicionado BOP (179 mg, 0,405 mmol) seguido por DBU (0,094 mL, 0,624 mmol). Depois de 20 min é adicionado 5-hidroxi-indole (83 mg, 0,624 mmol). A reação é deixada em agitação à ta durante 3 h. A mistura reacional é evaporada e o produto bruto é purificado utilizando FCC de gel de sílica (eluição gradiente de 100% de heptano até 60% de heptano/40% de acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 353,1 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-44-C. Éster de tert-butilo de ácido 4-(4-fluoro-2-me-til-líf-indol-5-iloxi)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4,d]pirimidi-no-6-carboxílico.
EM (IEP) m/z 385,9 (M+l).
Ref-44-D. Éster de tert-butilo de ácido 4-(4-fluoro-lff-indol-5-iloxi)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico.
Método levado a cabo como anteriormente (Exemplo de Ref 44-B) utilizando PyBOP em lugar de BOP. EM (IEP) m/z 369.1 (M-l).
Ref-44-E. Éster de tert-butilo de ácido 4-(2-metil-lH-in-dol-5-iloxi)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carbo-xílico.
Método levado a cabo como anteriormente (Exemplo de Ref 44-B) utilizando PyBOP em lugar de BOP. EM (IEP) m/z 365.1 (M-l).
Exemplo de Ref 45
Ref-45-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(3-trifluo-rometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,7-di-hidropir-rolo[3,4-d] pirimidino-6-carboxílico.
A uma solução éster de tert-butilo de de ácido 4-(lfí-indol-5-iloxi) - 5, 7-di-hidro-pirrolo [3, 4-d] pirimidino-6-carboxílico (3,59 g, 10,2 mmol) em THF (100 mL) a 0°C, é adicionado NaH (0,611 g, 15,3 mmol) . Depois de 10 min, é adicionado l-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (2,93 mL, 20,4 mmol) e a reação é deixada atingir a temperatura ambiente. Depois de 2,5 h, é adicionada uma solução saturada de NH4CI em água (50 mL). A mistura é extraída com EtOAc (x 3), e os extratos orgânicos combinados são secos e evaporados para dar o éster de tert-butilo de ácido 4—[l— (3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi] -5,7-di-hidro pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico bruto. EM (IEP) m/z 540,9 (M+l).
Ref-45-B. (3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5ff-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carbo-xilico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-[1- (3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -líZ-indol-5-iloxi] -5,7-di-hidro pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico em DCM (20 mL), é adicionado TFA (20 mL, 260 mmol) a 0°C. A reação é deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante mais 1 h. TFA/DCM são evaporados e em seguida o produto é retomado em EtOAc (100 mL) e lavado com NH4OH diluído em H2O (20 mL). A camada orgânica é separada e a camada aquosa é adicionalmente extraída com EtOAc (2 x). As orgânicas combinadas são secas e evaporadas. 0 resíduo bruto é separado através de FCC (eluído com DCM/MeOH/NtbOH (100:0:0 até 93:6:1)) para dar (3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 440,9 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,55 (s, 1 H) 8,33 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,06 (s lg, 1 H) 7,89 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=3,54
Hz, 1 H) 7,57 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,41 - 7,46 (m, 2 H) 7,13 (dd, J=9, 0 9, 2,27 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 4,26 (d, J=12,13 Hz, 4 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 46
Ref-46-A. (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5ff-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole- 1-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(lfí-indol-5-iloxi) - 5, 7-di-hidro-pirrolo [3, 4-d] pirimidino-6-carboxílico (158 mg, 0,44 mmol) em DMF (4 mL), é adicionado CDI (145 mg, 0,89 mmol) numa porção, seguido por TEA (0,37 mL, 2,7 mmol) . Depois de 3 h à ta, são adicionados 3-metoxi-5-trifluorometil-fenilamina (514 mg, 2,7 mmol) e DMAP (5,5 mg, 0,04 mmol) e a reação é deixada em agitação durante 40 h. É adicionado acetato de etilo (2 mL) seguido pela adição de solução de HC1 1 N (3 mL). Os orgânicos são extraídos com EtOAc (x 3) e concentrados. A mistura bruta é dissolvida em CH2CI2 (10 mL) e arrefecida até 0°C e é adicionado TFA (10 mL, 130 mmol) . A reação é deixada atingir a ta ao longo de 2 h. A mistura reacional é evaporada, redissolvida em EtOAc e são adicionadas algumas gotas de NH4OH à base livre amina. O solvente é removido e o resíduo separado por FCC (DCM/MeOH/NH4OH (100:0:0 até 93:6:1)) para dar (3-metoxi-5 trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6, 7-di-hidro-5fí-pirrolo [3,4-d] pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 471,0 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,50 - 8,56 (m, 1 H) 7,93 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=19,71 Hz, 2 H) 7,42 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 4,19 (d, J=8,34 Hz, 4 H) 3,76 (s, 3 H)
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-46-B. (5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole- 1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 431,9 (M+l) iH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,44 (s, 1 H) 8,32 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=3,54
Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,05 (d, J=7,33 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 6,43 (s lg, 1 H) 5,35 (s, 1 H) 4,12 (d, J=13,14 Hz, 4 H) .
Ref-46-C. (5-tert-Butil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5- (6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 418,1 (M+l) XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,51 (s, 1 H) 8,31 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=3,54
Hz, 1 H) 7,40 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=8,97, 2,40
Hz, 1 Η) 6,69 (d, J=3, 54 Hz, 1 H) 6,38 (s, 1 H) 4,17 (d, J=7,07 Hz, 4 H) 1,36 (s, 9 H).
Exemplo de Ref 47
Ref-47-A. Éster de etilo de ácido (±)-2-benzilamino-pro-piónico.
Cloridrato de etilalanina (5,5 g, 36,8 mmol), benzaldeído (7,9 mL, 77,8 mmol), TEA (10,8 mL, 77,8 mmol) e NaBH(0ac)3 (16,5 g, 77,8 mmol) são retomados em 1,2-DCE (200 mL) e agitados à ta durante 4 h. A reação é em seguida partilhada entre DCM e NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo bruto é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 208,2 (M+l).
Ref-47-B. Éster de metilo de ácido (±)-4-[benzil-(1-etoxi-carbonil-etil)-amino]-butirico
Éster de etilo de ácido 2-benzilamino-propiónico (1,4 g, 6,7 mmol) , oxo-butanoato de metilo (1,7 g, 13,5 mmol) , TEA (1,9 mL, 13,5 mmol) e NaBH(0ac)3 (2,9 g, 13,5 mmol) são retomados em 1,2-DCE (35 mL) e agitados à ta durante 4 h. A reação é partilhada entre DCM e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. 0 resíduo bruto é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/ z 308,3 (M+l).
Ref-47-C. Éster de metilo de ácido (±)-l-benzil-2-metil-3-oxo-piperidino-4-carboxílico.
Uma mistura de éster de metilo de ácido 4-[benzil-(1-etoxicarbonil-etil)-amino]-butírico (1,5 g, 4,9 mmol), tert-butóxido de potássio (906 mg, 8,9 mmol) e tolueno (100 mL) é agitada à ta durante 3 h. A mistura é em seguida partilhada entre DCM e NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada. O resíduo bruto é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 262,2 (M+l).
Ref-47-D. (±)-7-Benzil-8-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-3ff-piri-do[3,4-d]pirimidin-4-ona.
Uma mistura de éster de metilo de ácido 1-benzil- 2-metil-3-oxo-piperidino-4-carboxilico (1,0 g, 3,9 mmol), cloridrato de formamidina (930 mg, 11,6 mmol), e EtOH (6 mL) é tratada com solução de NaOEt (5,5 mL, 13,57 mmol, 21% p/p em EtOH) e a reação é agitada a 90°C durante 2 h. A reação é concentrada in vacuo depois de ajustamento até pH 6. O resíduo é através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 256, 0 (M+l).
Ref-47-E. Éster de tert-butilo de ácido (±)-8-metil-4-oxo- 4,5,6,8-tetra-hidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxi-lico.
7-Benzil-8-metil-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-3i7-pirido-[3,4-d] pirimidin-4-ona (359 mg, 1,41 mmol) e anidrido de BOC (368 mg, 1,69 mmol) são retomados em MeOH (20 mL) e THF (20 mL). A esta solução é adicionado Pd a 10%/C (75 mg, 20% p/p) e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 3 h. A mistura é filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado é concentrado para dar o composto em epígrafe que é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 266,1 (M+H).
Ref-47-F. Éster de tert-butilo de ácido (±)-4-cloro-8-me-til-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico.
Uma combinação de éster de tert-butilo de ácido 8-metil-4-oxo-4,5,6, 8-tetra-hidro-3íí-pirido [3,4-d] pirimidi-no-7-carboxílico (374 mg, 1,41 mmol), trifenilfosfina (739 mg, 2,82 mmol) e tetracloreto de carbono (409 uL, 4,23 mmol) e 1,2-DCE (10 mL) é aquecida a 70°C durante 6 h. A solução é em seguida concentrada in vacuo e o resíduo separado através de FCC (EtOAc a 5-60%/heptano) . EM (IEP) m/z 284,2 (M+H).
Ref-47-G. Éster de tert-butilo de ácido (±)-4-(lH-indol-5-iloxi)-8-metil-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-cloro-8-metil-5, 8-di-hidro-6tt-pirido [3, 4-d] pirimidino-7-carboxílico (228 mg, 0,80 mmol), 5-hidroxi-indole (139 mg, 1,05 mmol) e MeCN (5 mL) é adicionado DBU (0,15 mL, 1,05 mmol). A mistura resultante é aquecida a 80°C durante 4 h. A reação é em seguida concentrada in vacuo e o resíduo separado através de FCC (EtOAc a 5-60%/heptano). EM (IEP) m/z 381,1 (M+H).
Ref-47-H. Éster de tert-butilo de ácido (±)-8-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico.
A solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5-iloxi)-8-meti1-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimi- dino-7-carboxílico (224 mg, 0,50 mmol) e THF (8 mL) é arrefecida até 0°C. A esta é adicionado NaH (35 mg, 0,88 mmol, 60% em óleo mineral) seguido por isocianato de 3-trifluorometilo (164 uL, 1,18 mmol) e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois da reação ficar completa tal como mostrado por CLEM a mistura é partilhada entre DCM e solução tampão de pH 7. A camada orgânica é separada, seca sobre Na2SC>4 anidro, e concentrada. O resíduo bruto é purificado através de FCC (EtOAc a 5-60%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 568,1 (M+l).
Ref-47-I. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (+)-5-(8-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 8-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lfl-indol-5-iloxi] - 5, 8-di-hidro-6íZ-pirido [3,4-d] pirimidino-7-carboxí-lico (217 mg, 0,38 mmol), DCM (5 mL) , e TFA (5 mL) é agitada à ta durante 2 h. Neste ponto a solução é concentrada in vacuo e o resíduo é separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 468, 1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,39 (s, 1 H) , 8,51 (s, 1 H) , 8,28 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,06 - 8,15 (m, 2 H) , 7,97 (d, J=8,6 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J=8, 0 Hz, 1 H) , 7,43 - 7,53 (m, 2 H) , 7,13 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 4,19 (q, J= 6,6 Hz, 1 H) , 3,34 - 3,42 (m, 1 H) , 3, 08 - 3,20 (m, 1 H) , 2,88 (t, J= 5,7 Hz, 2 H) , 1,49 (d, J=7,l Hz, 3 H) .
Exemplo de Ref 48
Ref-48-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(3-trifluo-rometoxi-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5-iloxi) - 5, 8-di-hidro-6i7-pirido [3,4-d] pirimidino-7-carboxílico (Exemplo de Ref 31-C, 300 mg, 0,82 mmol), CDI (265 mg, 1,64 mmol), TEA (342 uL, 2,46 mmol) e DCM (5 mL) é agitada à ta durante 1 h antes de ser adicionada 3-trifluorometoxianilina (435 mg, 2,46 mmol). Depois de mais 24 h, a reação é concentrada in vacuo e purificada através de FCC (EtOAc a 5-90%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 564,1 (M+l).
Ref-48-B. (3-Trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido 5-(5,6, 7,8-tetra-hidro-pirido(3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-[1- (3-trifluorometoxi-fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -5, 8-di-hidro-6fi-pirido [3, 4-d] pirimidino-7-carboxílico (212 mg, 0,37 mmol), DCM (5 mL) , e TFA (5 mL) é agitada à ta durante 2 h. A solução é em seguida concentrada in vacuo e purificada através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 470, 0 (M+l); íH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,41 (s, 1 H) , 8,33 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H) , 7,62 (dd, J= 8,2, 1,1 Hz, 1 H) , 7,46 (t, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,00 - 7,15 (m, 2 H) , 6,73 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 4,05 (s, 2 H) , 3,31 - 3,29 (obs. M, 2 H) , 2, 96 (t, J=5, 7 Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 49
Ref-49-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-(l-{5-[2-(tert-btil-dimetil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2ff-pirazol-3-ilcarbamoil}-lH-indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(lfí-indol-5-iloxi) - 5, 8-di-hidro-6H-pirido [3, 4-d] pirimidino-7-carboxílico (Exemplo de Ref 31-C, 200 mg, 0,55 mmol), CDI (177 mg, 1,10 mmol), TEA (0,23 mL, 1,64 mmol) e DMF (5 mL) é agitada à ta durante 1 h antes de serem adicionados 5 —[2 — (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -1,1-dimetil-etil] -2fl-pira-zol-3-ilamina (441 mg, 1,64 mmol) e 4-pirrolidinopiridina (4 mg, 27 umol). Depois de 24 h, a solução é concentrada in vacuo e o resíduo é separado através de FCC (EtOAc a 5-90%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 662,3 (M+l).
Ref-49-B. [5-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-2H-pirazol-3-il] -amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimi-din-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(1 — {5 —[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1,1-dimetil-etil]-2fí-pirazol-3-ilcarbamoil}-líí-indol-5-iloxi) -5, 8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico (252 mg, 0,38 mmol), DCM (2 mL) e TFA (2 mL) é agitada à ta durante 2 h. Neste ponto a solução é concentrada in vacuo e e o residuo separadoa através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 448,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,33 (s, 6 H) 2,92 (t, <J=5, 43 Hz, 2 H) 3,25 (t, J=5, 94 Hz, 2 H) 3,30 (s, 2 H) 3,57 (s, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 6,40 (s, 1 H) 6,70 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,07 (dd, J= 8,97, 2,15 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,88 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,39 (S, 1 H) .
Exemplo de Ref 50
Ref-50-A. Éster de etilo de ácido 4-(1-fenil-etilamino)-pentanoico.
1-Feniletilamina racémica (10 g, 83 mmol), levulinato de etilo (11,76 mL, 83 mmol), NaBH(Oac)3 (35 g, 165 mmol) e 1,2-DCE (200 mL) são agitados à ta durante 4 h. A mistura é em seguida partilhada entre DCM e NaHCCh aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. 0 residuo bruto é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 250,2 (M+l).
Ref-50-B. Éster de etilo de ácido 4-[etoxicarbonilmetil-(1-fenil-etil)-amino]-pentanoico.
Uma combinação de éster de etilo de ácido 4 — (1 — fenil-etilamino)-pentanoico (20,5 g, 82 mmol), glioxilato de etilo (33 mL, 165 mmol, solução a 50% em tolueno) , NaBH(Oac)3 (34,9 g, 165 mmol) e 1,2-DCE (200 mL) são agitados à ta durante 4 h. A mistura é em seguida partilhada entre DCM e NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. O residuo bruto é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 336, 4 (M+l).
Ref-50-C. Éster de etilo de ácido 2-metil-5-oxo-l-(1-fenil-etil)-piperidino-4-carboxílico.
Uma mistura de éster de etilo de ácido 4-[etoxicarbonilmetil-(1-fenil-etil)-amino]-pentanoico (13 g, 39 mmol), KtOBu (10,9 g, 97 mmol), e tolueno (300 mL) é agitada à ta durante 3 h. A mistura é em seguida partilhada entre DCM e NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo bruto é separado através de FCC (EtOAc a 5-30%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 290,3 (M+l).
Ref-50-D. 6-Metil-7-(1-fenil-etil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3ff-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona.
Uma combinação de éster de etilo de ácido 2-metil-5-oxo-l- (1-fenil-etil)-piperidino-4-carboxílico, (7,4 g, 25,6 mmol), acetato de formamidina (7,98 g, 77 mmol) e EtOH (60 mL) é tratada com solução de NaOEt (36,7 mL, 90 mmol, 21% p/p de solução em EtOH) e em seguida aquecida a 90°C durante 4 h. Neste ponto o pH é ajustado para 6 e a mistura é concentrada in vacuo. O resíduo é partilhado entre DCM e NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo bruto é separado através de FCC (MeOH a 1- 10%/DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/ z 270,1 (M+l).
Ref-50-E. Éster de tert-butilo de ácido (±)-6-metil-4-oxo- 4.5.6.8- tetra-hidro-3ff-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico
A uma mistura de 6-metil-7-(1-fenil-etil)- 5.6.7.8- tetra-hidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona, (6,8 g, 25,2 mmol), formato de amónio (7,96 g, 126 mmol), anidrido de BOC (8,27 g, 37,9 mmol), MeOH (250 mL) e THF (167 mL) é adicionado Pd a 10%/C (1,36 g, 20% p/p) e a reação é aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura é em seguida filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado através de FCC (MeOH a 1-10%/DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 266,1 (M+H).
Ref-50-F. Éster de tert-butilo de ácido (±)-4-cloro-6-me-til-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido (±)- 6-metil-4-oxo-4,5,6,8-tetra-hidro-3H-pirido[3,4-d]pirimi-dino-7-carboxilico, (7,5 g, 28,3 mmol), trifenilfosfina (14,8 g, 56,5 mmol) e tetracloreto de carbono (8,2 mL, 85 mmol) em 1,2-DCE (100 mL) é aquecida a 80°C durante 6 h.
Nessa altura a solução é concentrada in vacuo e o resíduo é separado através de FCC (EtOAc a 5-60%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 284,1 (M+H).
Ref-50-G. Éster de tert-butilo de ácido (±)-4-(lH-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido (±)-4-cloro-6-metil-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico (220 mg, 0,77 mmol), 5-hidroxi indole (155 mg, 1,16 mmol) e MeCN (10 mL) é tratada com DBU (0,2 mL, 1,16 mmol) e aquecida a 80°C durante 4 h. O volume é reduzido in vacuo e o resíduo é separado através de FCC (EtOAc a 5-90%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 381,3 (M+H).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-50-H. Éster de tert-butilo de ácido (±)-4-(4-fluoro-lff-Indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]pirimi-dino-7-carboxílico.
EM (IEP) m/z 399, 1 (M+H) .
Exemplo de Ref 51
Ref-51-A. Éster de tert-butilo de ácido (±)-4-[1-(5-tert-butil-2ff-pirazol-3-ilcarbamoil)-lff-indol-5-iloxi]-6-metil- 5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-di-hidro-6H-pirido[3, 4-d]pi-rimidino-7-carboxílico (210 mg, 0,55 mmol) , CDI (179 mg, 1,10 mmol), TEA (230 uL, 1,65 mmol) e DMF (5 mL) é agitada à ta 1 h antes de serem adicionados 5-tert-butil-2H-pira- zol-3-ilamina (77 mg, 0,55 mmol) e 4-pirrolidinopiridina (16,4 mg, 0,11 mmol) . Depois de 24 h, a reação é concentrada in vacuo e purificada através de FCC (EtOAc a 5-90%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 546, 3 (M+l) .
Ref-51-B. (5-fcerfc-Butil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido (±)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-[1- (5-tert-butil-2i7-pirazol-3-ilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -6-metil-5, 8-di-hidro-6fí-pirido [3,4-d] pirimidino-7-carboxilico (300 mg, 0,55 mmol), DCM (5 mL) e TFA (5 mL) é agitada à ta durante 2 h. Neste ponto a solução é concentrada e o resíduo separado através de HPLC semi-prep (C 18; I a 10-100%/Η2<0 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 446, 2 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,37 (s, 1 H) , 8,32 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 7,88 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 7,38 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J= 9, 1, 2,3 Hz, 1 H) , 6,71 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 6,38 (s lg, 1 H) , 6,06 (s lg, 1 H) , 4,00 (d, J=6, 1 Hz, 2 H) , 3,05 - 3,15 (m, 1 H), 3,00 (dd, J=17,2, 3,5 Hz, 1 H), 2,47 (dd, J=17,2, 10,4 Hz, 1 H) , 1,36 (s, 9 H) , 1,34 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 52
Ref-52-A. Éster de tert-butilo de ácido (±)-6-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(l/í-indol-5-iloxi) -6-metil-5, 8-di-hidro-6/í-pirido [3, 4-d]pirimidino-7-carboxílico (150 mg, 0,39 mmol) e THF (5 mL) é arrefecida até 0°C. A esta é adicionado NaH (23,6 mg, 0,59 mmol, 60% em óleo mineral) seguido por isocianato de 3-trifluorometilo (0,11 mL, 0,79 mmol) e a reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois de a reação ficar completa tal como mostrado por CLEM a mistura é partilhada entre DCM e solução tampão de pH 7. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada. O resíduo bruto é separado através de FCC (EtOAc a 5-90%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 568,3 (M+l).
Ref-52-B. Ref-52-B-l: (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (-) - (S)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico e Ref-52-B-2: (3-
Trifluorometilfenil)-amida de ácido (+)-1-5-(6-metil-5,6, 7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico .
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 6-metil-4- [1- (3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -lH-indol-5-iloxi ] - 5, 8-di-hidro- 6i7-pirido [ 3,4 - d] pirimidino-7-carboxí-lico (74 mg, 0,13 mmol), DCM (5 mL), e TFA (5 mL) é agitada à ta durante 2 h. Neste ponto a solução é concentrada in vacuo e o resíduo é separado através de HPLC semi-prep (Cl8; I a 10-100%/H20 com 0,1% ΝΗ4ΟΗ) para dar o composto racémico em epígrafe. O racemato é em seguida separado através de cromatografia líquida quiral (Chiralpak AD-column; heptano/EtOH 1:1) para dar os dois enantiómeros correspondentes B-l e B-2.
Ref-52-B-l: O composto com Tr de 5,5 min é designado como o ( + ) - (5)-enantiómero; EM (IEP) m/z 468,3 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,37 (s, 1 H) 8,32 (d, J= 8, 8 4 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 7,92 (d, J= 3,79 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=l,77 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J=8,97, 1,89 Hz, 1 Η) 6,72 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 3, 92 - 4, 08 (m, 2 H) 3.04- 3,15 (m, 1 H) 2,98 (dd, J=17,18, 3,28 Hz, 1 H) 2,46 (dd, J=16, 93, 10,61 Hz, 1 H) 1,33 (d, J=6,32 Hz, 3 H) .
Ref-52-B-2: O composto com Tr de 6,7 min é designado como o (-)-I enantiómero; EM (IEP) m/z 468,2 (M+l); !H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,37 (s, 1 H) 8,32 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 7,92 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,89 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=8,97, 2,40 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 3,89 - 4,09 (m, 2 H) 3.05- 3,16 (m, 1 H) 2,99 (dd, J=17,18, 3,79 Hz, 1 H) 2,47 (dd, J= 17,18, 10,36 Hz, 1 H) 1,34 (d, J=6,57 Hz, 3 H).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-52-C. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-4-fluoro-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimi-din-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 486,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,58 (s, 1 H) , 8,31 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,25 (s, 1 Η), 8,01 - 8,17 (m, 2 Η), 7,76 (t, J=7,96 Hz, 1 H) , 7,63 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,37 (t, J=8,59 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H), 4,20 (d, J=5,05 Hz, 2 H) , 3,29 (ddd, J=10,48, 6,32, 4,17 Hz, 1 H), 3,20 (dd, J=17,18, 3,79 Hz, 1 H) , 2,69 (dd, J=17,18, 10,36 Hz, 1 H), 1,53 (d, J=6,32 Hz, 3 H) .
Exemplo de Ref 53
Ref-53-A. Ref-53-A-l: Éster de etilo de ácido (S)-2-metil-5-oxo-l-((S)-1-fenil-etil)-piperidino-4-carboxílico e Ref-53-A-2: Éster de etilo de ácido (R)-2-metil-5-oxo-l-((S)-1-fenil-etil)-piperidino-4-carboxilico.
Preparado com um método semelhante ao do Exemplo de Ref 50C substituindo 1-feniletilamina racémica por (-)-(S)-1-feniletilamina quiral no Exemplo de Ref 50A. Os diastereómeros A-l e A-2 são separados através de FCC (2,5% EtOAc/heptano).
Ref-53-A-l: EM (IEP) m/z 290,2 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 11,81 (s, 1 H) , 7,18-7,37 (m, 5 H) , 4,16 - 4,27 (m, 2 H), 3,70 (q, J=6, 6 Hz, 1 H) , 3,27 - 3, 38 (m, 1 H) , 2,82 - 3,13 (m, 2 H) , 2,53 (dd, d=15,5, 5,2 Hz, 1 H) , 2,10 (dd, J= 15, 5, 3,7 Hz, 1 H) , 1,33 (d, J= 6,6 Hz, 3 H) , 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3 H) , 1,05 (d, J= 6,6 Hz, 3 H) . Ref-53-A-2: EM (IEP) m/z 290,2 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 11,94 (s, 1 H) , 7,19-7,36 (m, 5 H) , 4,13 - 4,29 (m, 2 H) , 3,63 (q, J=6, 6 Hz, 1 H) , 3, 09 - 3,52 (m, 2 H) , 2,94 - 3, 05 (m, 1 H) , 2,34 - 2,47 (m, 1 H) , 1,94 (d, J= 15,4 Hz, 1 H) , 1,34 (d, J= 6,6 Hz, 3 H) , 1,28 (t, J=7,2
Hz, 3 H) , 0,90 (d, J=6, 8 Hz, 3 H) .
Ref-53-B. Ref-53-B-l: Éster de tert-butilo de ácido (S)-4-(lH-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pi-rimidino-7-carboxílico e Ref-53-B-2: Éster de tert-butilo de ácido (R)-4-(lH-indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-di-hidro-6ff- pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico
Os enantiómeros Ref-53-B-l e Ref-53-B-2 são preparados respetivamente a partir do Exemplo de Ref 53-A-l e Exemplo de Ref 53-A-2 tal como descrito para o Exemplo de Ref 50-G. Ref-53-B-l: EM (IEP) m/z 381,1 (M+l). Ref-53-B-2: EM (IEP) m/z 381,1 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-53-C. Ref-53-C-l: Éster de tert-butilo de ácido (S)-4-(4-fluoro-lff-Indol-5-iloxi)-6-metil-5,8-di-hidro-6H-pirido-[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico e Ref-53-C-2: Éster de tert-butilo de ácido 1-4-(4-fluoro-lff-Indol-5-iloxi)-6-me-til-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico
Os enantiómeros Ref-53-C-l e Ref-53-C-2 são preparados respetivamente a partir do Exemplo de Ref 53-A-l e Exemplo de Ref 53-A-2 tal como descrito para o Exemplo de Ref 50-H. Ref-53-C-l: EM (IEP) m/z 399,1 (M+l).
Ref-53-C-2: EM (IEP) m/z 397,2 (M-l).
Exemplo de Ref 54
Ref-54-A. Éster de tert-butilo de ácido (S)-4-{l-[2-tert-butoxicarbonil-5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-ilcarbamoil]-lH-indol-5-iloxi}-6-metil-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
Hidreto de sódio (0,024 g, 0,990 mmol; 60% em óleo) é adicionado a uma solução de éster de tert-butilo de ácido (S) -4- (lfí-lndol-5-iloxi) -6-metil-5, 8-di-hidro-6H- pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico, Exemplo de Ref 53-B-1, (0,126 g, 0,330 mmol) e DMF (7,5 mL) à ta. Depois de 5 min é em seguida adicionado éster de tert-butilo de ácido 3-(1-metil-ciclopropil)-5-fenoxicarbonilamino-pirazole-1-carboxílico, Exemplo de Ref 5-D, (0,178 g, 0,495 mmol). Depois de 1 h a mistura é extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado e em seguida concentrada. O resíduo é separado diretamente através de FCC (20-70% EtOAc/heptano). EM (IEP) m/z 644,2 (M+l) .
Ref-54-B. [5-(1-Metil-ciclopropil)-2ff-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d] -pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido (S)- 4-{1-[2-tert-butoxicarbonil-5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-ilcarbamoil]-lH-indol-5-iloxi}-6-metil-5,8-di-hidro-6H-pirido [3,4-d] pirimidino-7-carboxílico (0,212 g, 0,330 mmol), DCM (5 mL) e TFA (2 mL) é agitada à ta durante 1 h. A solução é concentrada in vacuo, retomado em MeOH e neutralizada pela adição de várias gotas de aqueous NH4OH. 0 resíduo é em seguida separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/Η2<0 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 444, 1 (M+l) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 12,13 (s lg, 1 H) , 10,55 (s, 1 H) , 8,40 (s, 1 H), 8,29 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,16 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 7,40 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=9,l, 2,3 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 6,30 (s, 1 H) , 3, 76-3, 98 (m, 2 H) , 2, 92 - 3,05 (m, 1 H) , 2,85 (dd, J=16,5, 3,4 Hz, 1 H) , 2,27 - 2,40 (m, 1 H) , 1,41 (s, 3 H) , 1,22 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 0, 89 - 0, 97 (m, 2 H) , 0,73 - 0,82 (m, 2 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
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Exemplo de Ref 55
Ref-55-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(5-trifluo-rometil-piridin-3-ilcarbamoil)-lff-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxilico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(líZ-indol-5-iloxi) - 5, 8-di-hidro-6íZ-pirido [3,4-d] pirimidino- 7-carboxílico (92 mg, 0,25 mmol) e THF (5 mL) é tratada com NaH (20 mg, 0,50 mmol, 60% em óleo mineral) e em seguida é adicionado Exemplo de Ref 13-A (304 mg, 0,75 mmol). Depois de 24 h, a reação é concentrada in vacuo e partilhada entre DCM e água. A camada orgânica é removida, seca, e concentrada. O resíduo bruto é separado através de FCC (EtOAc a 5-90%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 555,1 (M+l).
Ref-55-B. (5-Trifluorometil-piridin-3-il)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole- 1-carboxilico .
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4- [1-(5-trifluorometil-piridin-3-ilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi] - 5, 8-di-hidro-6-H-pirido [3,4-d] pirimidino-7-carbo-xilico (47 mg, 85 umol), DCM (2 mL) e TFA (2 mL) é agitada à ta durante 2 h. A solução é em seguida concentrada e o resíduo é separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 455, 1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,54 (s, 1 H) , 9,11 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 8,72 (s, 1 H) , 8,50 (t, J= 2,0 Hz, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8,30 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,11 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 7,46 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,81 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 3,82 (s, 2 H) , 3,04 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) , 2,73 (t, J=5,6 Hz, 2 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-55-C. (5-Trifluorometil-piridin-3-il)-amida de ácido (±)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 469,0 (M+l); ^ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,07 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 8,64 (s, 1 H) , 8,57 (s, 1 H), 8,32 - 8,42 (m, 2 H) , 7,95 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 7,41 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) , 7,12 (dd, J= 9,1, 2,3 Hz, 1 H) , 6,77 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 4,05 (d, J=7, 6 Hz, 2 H) , 3,18 (ddd, J=10,5, 6,3, 4,2 Hz, 1 H) , 3,04 (dd, J=17,4, 3,8 Hz, 1 H) , 2,52 (dd, J= 17,4, 10,4 Hz, 1 H) , 1,37 (d, J=6,3 Hz, 3 H) .
Exemplo de Ref 56
Ref-56-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(5-fcerfc-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5-iloxi) -5, 8-di-hidro-6íí-pirido [3,4-d]pirimidino-7-carboxílico, Exemplo de Ref 31-C, (1,1 g, 3,00 mmol) em THF (50 ml), é adicionado NaH (0,360 g, 9,01 mmol) sob azoto a 0°C e a mistura resultante é agitada durante 1 h. Em seguida é adicionada uma solução de éster de fenilo de ácido (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-carbâmico (1,56 g, 6,00 mmol) em THF. A mistura resultante é agitada a 0°C durante 1 h. A mistura é deixada aquecer até à ta e em agitação de um dia para o outro. A mistura é em seguida extinta com solução aq sat de cloreto de amónio e em seguida extraída com EtOAc (2 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, e condensadas. 0 resíduo é em seguida separada por FCC (EtOAc a 0-70%/Heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 533,1 (M+l).
Ref-56-B. (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5- (5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
Éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(5-tert-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico (1,4 g) é agitado numa mistura de DCM (200 ml) e TFA (2 ml) de um dia para o outro. Depois de remoção de solventes, o resíduo é neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2S04, filtradas e condensadas. O resíduo é em seguida separado por FCC (0-10%, NH3 2 M em MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 432,9 (M+l); *H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,37 (s, 1 H) 8,33 (d, J=8,84
Hz, 1 H) 7,88 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J= 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,72 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 Η) 3,94 (s, 2 Η) 3,17 (t, J=5,94 Hz, 2 H) 2,87 (t, J= 5,68 Hz, 2 H) 1,38 (s, 9 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
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Exemplo de Ref 57
Ref-57-A. (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
4- (lfí-indol-5-iloxi) -5H-pirrolo [3,4-d]pirimidino-6(7H)-carboxilato de tert-butilo (127 mg, 0,360 mmol) é dissolvido em THF (8 mL) , submetido a fluxo de azoto e arrefecido até 0°C. É adicionado hidreto de sódio (23 mg, 0,575 mmol, 60% em óleo mineral) e a mistura é agitada durante 10 minutos. É adicionado 5-tert-butilisoxazol-3-ilcarbamato de fenilo (140 mg, 0,538 mmol) puro e a reação é deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação é arrefecida num banho de gelo e extinta com a solução saturada de cloreto de amónio (100 mL) . A mistura é em seguida diluída com acetato de etilo e o produto é extraído (2x100 mL de EtOAc). A camada orgânicas são combinados, secas e concentradas até um óleo castanho que é dissolvido em 10 mL de DCM e arrefecido num banho de gelo e é adicionado 10 mL de TFA. A seguir à reação ficar completa o DCM e TFA são removidos e é adicionado acetato de etilo ao resíduo junto com hidróxido de amónio para extinguir o TFA remanescente. A mistura é diluída com água e extraída com acetato de etilo (2x50 mL) . As camadas orgânicas são removidas, secas e concentradas. O resíduo é absorvido sobre sílica e separado através de FCC (Metanol a 0-6%/DCM) para obter N-(5-tert-butilisoxazol-3-il)-5-(6, 7-di-hidro-5íí-pirrolo [3, 4-d] pirimidin-4-iloxi) - 1H-índole-1-carboxamida. EM (IEP) m/z 419,2 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,56 (s, 1 H) 8,29 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3, 79 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,76 (d, J=3,28 Hz, 1 H) 6,68 (s, 1 H) 4,07 - 4,14 (m, 4 H) 1,34 (s, 9 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
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Ref-58-A. Éster de 4-nitro-fenilo de ácido 5-(6-benziloxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
A uma solução de 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-lH-indole (94 3 mg, 2,85 mmol) em THF (2 0 mL) , é adicionado hidreto de sódio (102 mg, 4,27 mmol, 60% em óleo mineral) sob azoto a 0°C., a mistura resultante é agitada durante 1 h. Em seguida esta mistura reacional é adicionada à solução de cloroformato de p-nitrofenilo em THF a 0°C. A mistura é agitada a 0°C durante 1 h. Em seguida a mistura é extinta com água, o produto é extraído com EtOAc (2 x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e condensadas. O resíduo é separado por FCC (EtOAc a 0-60%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 496,9 (M+l). 58-B. (5-(6-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico .
A uma solução de 5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamina (876 mg, 5,80 mmol) em THF (20 mL) , é adicionado NaH (348 mg, 8,70 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0°C sob azoto. A mistura é agitada a 0°C durante 1 h. Neste ponto é adicionado éster de 4-nitro-fenilo de ácido 5-(6-ben-ziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico (1440 mg, 2,90 mmol) em THF (10 mL) . A mistura resultante é agitada de um dia para o outro, Em seguida a mistura é extinta com cloreto de amónio aq sat. O produto é extraído com EtOAc (2 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e condensadas. O resíduo é separado por FCC (EtOAc a 0-70%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 509,0(M+1). 58-C. (5-Trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
Uma solução de (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico (150 mg, 0,295 mmol) e TFA (1,5 mL) é agitada a 110°C durante 1,5 h. Depois de remoção do TFA em excesso, o residuo é extinto com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura é em seguida extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e condensadas. O resíduo é separado por FCC (EtOAc a 0-100%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 418,9(M+l). 58-D. (5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
(5-Trif luorometil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico (50 mg, 0,120 mmol) é dissolvido em THF (5 mL) ) e é adicionado TEA (0,033 ml, 0,239 mmol) a 0°C, seguido por MsCl (0,014 ml, 0,179 mmol). A mistura é agitada a 0°C durante 0,5 h. Em seguida, a mistura é diluída com EtOAc e lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e condensada. O resíduo é em seguida utilizado diretamente tal e qual no passo seguinte. A uma solução de éster de 6-[1-(5-trifluorometil-lfí-pirazol-3-ilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -pirimidin-4-ilmetilo de ácido metanossulfónico (50 mg, 0,101 mmol),) em THF (5 mL) é adicionad, metilamina em MeOH (0,5 mL, 2,0 M) a. A mistura é agitada à ta durante 3 dias e em seguida condensada. O resíduo é em seguida separada por HPLC semi-prep para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 431,9 (M+l) ; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,65 (s, 1 H) , 8,43 (d, J= 9, 0 9 Hz), 1 H) , 7,89 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 7,41 (d, J=2,53 Hz, 1 H) , 7,11 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,00 (s, 1 H) , 6,74 (d, J= 3,54 Hz, 1 H) , 6,52 (s, 1 H) , 3,82 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H).
Os seguintes compostos de são preparados com um método semelhante. 58-E. (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6- metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 421,0 (M+l); ^ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,65 (s, 1 H) 8,37 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=8, 84, 2,27 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 6,74 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 3,79 (s, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 1,39 (s, 9 H). 58-F. (3-tert-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 5-(6- metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 421,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,65 (s, 1 H) , 8,42 (d, J=9,l Hz, 1 H) , 7,93 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 7,36 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,05 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,94 (s, 1 H) , 6,64 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 6,30 (s, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H) . 58-G. (5-fcerfc-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico
EM (IEP) m/z 439,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,66 (d, J=l,01 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 8,15 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) , 7,28 (s, 1 H) , 7,22 (d, J=l,01
Hz, 1H) , 6,87 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) , 6,67 (s, 1 H) , 3,79 (s, 2 H) , 3,31 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H) . 58- H. (5-tert-Butil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-fluo-ro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico
EM (IEP) ml z 439,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,63 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,13 (d, J=9,09 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) , 7,17 (dd, J=8, 84,7,58 Hz, 1 H) , 7,13 (s, 1 H) , 6,80 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 3,83 (s, 2 H) , 2,43 (s, 3 H) , 1,36 (s, 9 H) .
Exemplo 59 59- A. (5-tert-Butil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
A uma solução de éster de 4-nitro-fenilo de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carbo-xílico, Exemplo 58A, (100 mg, 0,201 mmol) e 5-tert-butil- lfí-pirazol-3-ilamina (56,1 mg, 0,403 mmol) em THF (5 mL) , é adicionada di-isopropiletilamina (0,11 mL, 0,604 mmol). A mistura resultante é agitada a 65°C de um dia para o outro. Depois de arrfecimento até à ta, a mistura é extinta com água. O produto é extraído com EtOAc (2 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e condensadas. O resíduo é separado por FCC (EtOAc a 0-60%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe, EM (IEP) m/ z 497,0(M+l) 59-B. (5-tert-Butil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6- metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico:
A elaboração de (5-tert-butil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-Benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)- indole-l-carboxílico em (5-tert-butil-2íí-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico é realizada de modo semelhante ao descrito anteriormente para o Exemplo 58D. EM (IEP) m/ z 420,0 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,65 (s lg, 1 H), 8,35 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J= 3,28 Hz, 1 H) , 7,41 (s lg, 1 H), 7,10 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 6,99 (s lg, 1 H) , 6,72 (d, J=3,54 Hz, 1 H), 6,37 (s lg, 1 H) , 3,78 (s lg, 2 H) , 2,41 (s lg, 3 H) , 1,36 (s lg, 9 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante. 59-C. (5-Trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 450,0 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,73 (s, 1 H) , 8,32 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 8,09 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7,23 (s, 1H) , 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 6,77 (d, J= 3,5 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H) , 4,02 - 4,14 (m, 1 H) , 3, 98 (s, 2 H), 2,45 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 60
Ref-60-A. 4-(1-((4-Nitrofenoxi)carbonil)-lff-indol-5-iloxi)- 5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidino-7(8H)-carboxilato de tert-butilo.
A uma solução de 4-(líí-indol-5-iloxi)-5, 6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidino-7(8H)-carboxilato de tert- butilo, Exemplo de Ref 31-C, (1 g, 2,73 mmol) em 20 mL de THF, é adicionado hidreto de sódio (0,164 g, 4,09 mmol, 60% em óleo mineral) a 0°C. Depois de 1,5 h, é adicionada uma solução de carbonocloridato de 4-nitrofenilo (1,65 g, 8,19 mmol) em THF (10 mL). A mistura é deixada aquecer até à ta e em agitação de um dia para o outro antes de ser extinta com gelo-água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura antes de serem secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo é em seguida separado por FCC (EtOAc a 20-80%/heptano) para dar o composto em epígrafe. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,54 (s, 1 H), 8,34 - 8,43 (m, 2 H) , 7,79 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 7,49 - 7,57 (m, 2 H) , 7,41 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,17 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 5,31 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H) , 3,80 (t, J=5,8 Hz, 2 H) , 2,95 (t, J=5, 6 Hz, 2 H), 1,53 (s, 9 H).
Ref-60-B. 4-(1-(3-((tert-butildimetilsililoxi)metil) -5-tri-fluorometil)fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi)-5,6-di-hidro-pirido[3,4-d]pirimidino-7(8H)-carboxilato de tert-butilo.
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,067 ml, 0,391 mmol) em THF (1,5 mL), é adicionado n-BuLi (0,13 mL, 0,331 mmol) a -78°C. Depois de 15 min, é adicionada 3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-tri-fluorometil-fenilamina. Depois de mais 15 min, é adicionada gota a gota a -78°C uma solução de 4-(1-( (4-nitrofeno-xi) carbonil) -lfí-indol-5-iloxi) - 5, 6-di-hidropirido [3,4-d] pi -rimidino-7(8H)-carboxilato de tert-butilo em THF (3 mL). Depois de 1 h a reação é diluída com EtOAc, extinta com gelo-água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas (Na2S04) e concentradas. 0 resíduo é separado por FCC (EtOAc a 10-60%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 698,3 (M+l).
Ref-60-C. (3-Hidroximetil-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxilico.
4-(1-(3-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-5-(trifluorometil) fenilcarbamoil) -liF-indol-5-iloxi) -5, 6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidino-7(8H)-carboxilato de tert-butilo é tratado com TFA a 50% em DCM durante 1 h. A solução é em seguida concentrada e o resíduo é retomado em EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura antes de ser seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo é em seguida separado por HPLC (C18; I a 12-42%/H20 com 0,1% de TFA) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 484,1 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,37 (s, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8,27 (d, J=9,0 Hz, 1 H) , 8,13 (d, J= 3,7 Hz, 1 H) , 7,97 (d, J= 10, 9 Hz, 2 H) , 7,38 - 7,49 (m, 2 H) , 7,12 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J=3,7 Hz, 1 H) , 5,50 (t, J=5,7 Hz, 1 H) , 4,62 (d, J=5,7 Hz, 2 H) , 3,82 (s, 2 H) , 3,03 (t, <J=5,7 Hz, 2 H) , 2,72 (t, J=5,5 Hz, 2 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-60-D. (3-Hidroximetil-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]piri-midin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 498,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- cU) δ ppm 10,35 (s, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8,27 (d, J=9,l Hz, 1 H) , 8,13 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 7,97 (d, J=ll,l Hz, 2 H) , 7,40 - 7,46 (m, 2 H) , 7,11 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,78 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 5,48 (t, J=5,7 Hz, 1 H) , 4,62 (d, J= 5,6 Hz, 2 H) , 3,79 - 3, 96 (m, 2 H) , 2, 90 - 3, 03 (m, 1 H) , 2,85 (dd, J= 17, 1, 3,4 Hz, 1 H) , 2,29 - 2,38 (m, 1 H) , 1,22 (d, J= 6, 3 Hz, 3 H) .
Ref-60-E. (5-Trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 462,3 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,38 (s lg, 1 H) , 8,13 - 8,24 (m, 1 H) , 7,83 - 7,96 (m, 1 H) , 7,12 - 7,24 (m, 1 H) , 6,81 - 6,87 (m, 1 H) , 6,54 (s lg, 1 H) , 3,97 (s, 2 H) , 3,14 - 3,24 (m, 2 H) , 2,92 (s lg, 2 H).
Ref-60-F. (5-Trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido (±)-4-fluoro-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) ml z 476, 1 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (s, 1 H) , 8,24 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,08 (d, J=3,79 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=8,08 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=4,04 Hz, 1 H) , 6,57 (s, 1 H) , 3, 90-3, 96 (m, 2 H) , 3,07 (ddd, J=10,ll, 6, 06, 4, 04 Hz), 1 H) , 2, 90,2, 94 (m, 1 H) , 2,38- 2,45 (m 1H), 1,24 (d, J=4,04 Hz, 3H).
Exemplo de Ref 61
Ref-61-A. Éster de tert-butilo de ácido (±)-5-metil-4-oxo-3,4,5,7-tetra-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico.
A uma suspensão de NaH (9,72 g, 243 mmol, 60% em óleo mineral) em tolueno (100 mL) , é adicionado éster de etilo de ácido etoxicarbonilamino-acético (38 g, 187 mmol) a 0°C. A reação é deixada em agitação durante 5 h à mesma temperatura. Neste ponto é adicionado éster de etilo de ácido but-2-enoico (25,6 g, 224 mmol) e a reação deixada aquecer até à ta e agitada durante mais 2 h. É adicionado etanol (30 mL) e a reação é em seguida evaporada. O 2- metil-4-oxopirrolidino-l,3-dicarboxilato de 1-tert-butilo 3-etilo bruto é dissolvido em EtOH (1500 mL), em seguida é adicionado acetato de formamidina (343 g, 1189 mmol) seguido por etóxido de sódio (47,2 g, 694 mmol). A reação é deixada em agitação a 90°C durante 8 h. O solvente é em seguida removido e ao material bruto é adicionada uma solução saturada de NH4CI (200 mL) seguida por DCM (1 L). A camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. Os orgânicos são secos e evapora-se. O produto bruto é separado por FCC (DCM/MeOH 100:0 até 90:10) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 252,2 (M+l).
Ref-61-B. Éster de tert-butilo de ácido (±)-4-(lH-indol-5-iloxi)-5-metil-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 5- metil-4-oxo-3,4,5,7-tetra-hidro-pirrolo[3,4 —d]pirimidino-6-carboxilico (1 g, 3,98 mmol) em acetonitrilo (40 ml), é adicionado PyBOP (2,69 g, 5,17 mmol), seguido por DBU (1,200 ml, 7,96 mmol). Depois de 20 min, é adicionado 5-hidroxi-indole (1,060 g, 7,96 mmol). A reação é deixada em agitação à ta de um dia para o outro. A mistura reacional é em seguida evaporada, o produto bruto é adicionado a uma coluna de gel de silica e é eluido com heptano/acetato de etilo (100:0 até 60:40) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 367,05 (M+l).
Ref-61-C. Éster de tert-butilo de ácido (±)-5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lff-indol-5-iloxi]-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-(lfí-indol-5-iloxi) - 5-metil-5,7-di-hidro-pirrolo [3,4-d]piri-midino-6-carboxílico (400 mg, 1,092 mmol) em THF (10 mL) a 0°C, é adicionado hidreto de sódio (74,2 mg; 1,856 mmol, 60% em óleo mineral) . Depois de 10 min, é adicionado 1-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (0,314 ml, 2,183 mmol) e a reação é deixada atingir a ta. Depois de 2 h, é adicionada uma solução saturada de NH4CI em água (5 mL). Os orgânicos são extaídos com EtOAc (x 3), secos e evaporados para dar o éster de tert-butilo de ácido 5-metil-4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5, 7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico bruto. EM (IEP) m/z 554,9 (M+l)
Ref-61-D. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (+)-5-(5-Metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-in-dole-l-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 5-metil-4- [1- (3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi]-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico em DCM (20 mL), é adicionado TFA (20 ml, 134 mmol) a 0°C. Depois de 30 min a reação é aquecida até à ta. Neste ponto, a reação é evaporada e o produto bruto é dissolvido em EtOAc. Algumas gotas de NH4OH são adicionadas à base livre amina e a mistura total é em seguida evaporada. O produto bruto é adicionado a uma coluna de gel de silica e é eluido com DCM/Me0H/NH40H (100:0:0 até 93:6:1) para dar (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5-Metil-6,7-di-hidro-5fí-pirrolo [3,4-d] pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carbo-xílico racémica. EM (IEP) m/z 454,9 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz,
MeOD) δ ppm 8,50 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,94 (s lg, 2 H) 7,57 (s, 1 H) 7,42 (s lg, 2 H) 7,12 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 4,70 (s lg, 1 H) 4,10- 4.22 (m, 2 Η) 1,60 (d, J=6, 57 Hz, 3 H) . O racemato é em seguida separado utilizando HPLC quiral (coluna IA; 40% de heptano, 60% de Etanol) para dar os enantiómeros correspondentes D-l e D-2 .
Ref-61-D-l. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (+)-5-(5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3;4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
Tr = 6,09 min; EM (IEP) m/z 454, 9 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,48 (s, 1 H) 8,30 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,87 (d, J=3,54 Hz, 2 H) 7,52 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=2,27 Hz, 2 H) 7,07 (dd, J=8,84, 2,27
Hz, 1 H) 6,67 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 4,66 (q, J=6,57 Hz, 1 H) 4,12-4,22 (m, 2 H) 1,56 (d, J=6,57 Hz, 3 H) .
Ref-61-D-2. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (-)-5-(5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
Tr = 7,71 min; EM (IEP) m/z 454, 9 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,47 (d, J=l,77 Hz, 1 H) 8,28 (dd, J=9,09, 1,77 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 7,85 (dd, J=3,66, 2,40 Hz, 2 H) 7,49 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,06 (dd, J=8, 84, 2,27 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=6,06 Hz, 1 H) 4,15 - 4.23 (m, 1 H) 4,05 - 4,12 (m, 1 H) 1,55 (d, J=6, 57 Hz, 3 H)
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-61-E. (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico
EM (IEP) m/z 472,9 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,49 (s, 1 H) 8,29 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=8,72, 1,39 Hz, 1 H) 7,29 - 7,45 (m, 2 H) 7,10 (dd, J=8,84, 2,02
Hz, 1 H) 6,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 4,68 (q, J=6,48 Hz, 1 H) 4,20 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 4,06 - 4,15 (m, 1 H) 1,58 (d, J=6,82 Hz, 3 H).
Exemplo de Ref 62
Ref-62-A. (5-tert-butil-2H pirazol-3-il)-amida de ácido (±)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxilico.
A uma solução de 4-(lH-indol-5-iloxi)-5-metil-5.fi- pirrolo[3,4-d]pirimidino-6(7H)-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0,409 mmol) em DMF (4 mL) à ta, é adicionado di(lH-imidazol-l-il)metanona (86 mg, 0,532 mmol) seguido por TEA (0,34 mL, 2,46 mmol). Depois de 3 h à temperatura ambiente é adicionada 5-tert-butil-líí-pirazol-3-amina (342 mg, 2,46 mmol) e a reação deixada em agitação à ta durante 48 h. Neste ponto é adicionada uma solução de HC1 IN em água (2 mL) e é adicionado EtOAc (5 mL) . As camadas são separadas e a camada aquosa extraída 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos são secos e evaporados. São adicionados DCM (4mL) e TFA (10 mL, 130 mmol) a 0o C e a reação deixada aquecer até à ta ao longo de 1 h. Neste ponto a reação fica completa. TFA/DCM é evaporado e em seguida o produto é retomado em EtOAc (100 mL). É adicionado NH4OH (20 mL) e em seguida água. Os orgânicos são separados e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 vezes). Os orgânicos são secos e evaporados. O produto bruto é adicionado a uma coluna de gel de sílica (ISCO) e eluído com DCM/Me0H/NH40H (100:0:0 até 93:6:1) para isolar (5-tert-butil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]piri-midin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 432,0 (M+l); *Η RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,50 (s, 1 H) 8,33 (d, J=9, 0 9 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=2,27
Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 6,37 (s, 1 H) 4,71 (d, J=6,57 Hz, 1 H) 4,10-4,22 (m, 2 H) 1,60 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 1,37 (s, 9 H).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-62-B. (5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido (±)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxilico
EM (IEP) m/z 444, 9 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,50 (s, 1 H) 8,41 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,77 (d, J=3,79 Hz, 2 H) 4,71 (d, J=6,32 Hz, 1 H) 4,22 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 4,16 (d, J=l,26 Hz, 1 H) 1,60 (d, J=6, 82
Hz, 3 H).
Exemplo de Ref 63
Ref-63-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-me-til-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico .
5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida (140 mg, 0,320 mmol) é suspensa em 1,2-dicloroetano (5 mL) , e são adicionados formaldeido (50 μΐ, 0,672 mmol) e ácido acético (36 μΐ, 0,629 mmol) e triacetoxi-boro-hidreto de sódio (139 mg, 0,656 mmol) e a mistura aquecida até 60°C de um dia para o outro. A reação é arrefecida até à ta, diluída com água, salmoura e DCM. A fase orgânica é removida, seca, e concentrada até um óleo que é purificado através de FCC (NH3 a 0-10%/MeOH:DCM) para obter (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-metil-6,7-di-hidro-5íí-pirrolo [3, 4-d] pirimidin-4-iloxi) - indole- 1-carboxí-lico. EM (IEP) m/z 454, 95 (M+l); íH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,38 (s, 1 H) , 8,56 (s, 1 H) , 8,27 (d, J=9,09 Hz, 1 H) , 8,09 - 8,13 (m, 2 H) , 7,96 (s, 1 H) , 7,65 (t, J=8,08
Hz, 1 H), 7,48 - 7,51 (m, 2 H,) 7,15 (dd, J=8,97, 2,40 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 3,91 (s, 4 H) , 2,52 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 64
Ref-64-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(2-hidroxi-etil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico.
5- (6, 7-di-hidro-5fí-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilo-xi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -lfí-indole-l-carboxamida (125,9 mg, 0,287 mmol) é dissolvida em DMF (5 mL) e é adicionado TEA (80 yL, 0,577 mmol) seguido por 2-bromoetanol (80 yL, 1,133 mmol). A solução é agitada à ta de um dia para o outro. Em seguida a reação é concentrada e absorvida sobre gel de silica e separada através de FCC (0-10%, NH4 a 10% em MeOH:DCM) para obter 5-(6-(2-hidro-xietil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-N-(3- (trifluorometil) fenil)-lfí-indole-l-carboxamida. EM (IEP) m/z 484,0 (M+l) ; RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,38 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,27 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,09 - 8,14 (m, 2 H) 7,97 (d, J=1,58 Hz, 1 H) 7,65 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,48 - 7,52 (m, 2 H) 7,15 (dd, J=8, 84, 2,53 Hz, 1 H) 6,80 (d, J= 3,54 Hz, 1 H) 4,57 (t, J=5,56 Hz, 1 H) 3, 98 - 4, 03 (m, 4 H) 3,58 (q, J= 6, 0 6 Hz, 2 H) 2,82 (t, J=6,06 Hz, 2 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo de Ref 65
Ref-65-A. Ácido {4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-acético.
5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lfl-indole-l-carboxamida (121,9 mg, 0,277 mmol) é dissolvida em DMF (5 mL) e é adicionado TEA (200 μΐ, 1,435 mmol) seguido por
bromoacetato de t-butilo (101 μΐ, 0,693 mmol). A solução é agitada à ta de um dia para o outro. A reação é concentrada e em seguida diluída com DCM (10 mL) e arrefecida até 0°C. É em seguida adicionado TFA (5 mL) e o banho de gelo é removido e a reação é agitada à temperatura ambiente. A reação é concentrada, basificada com hidróxido de amónio, e diluída com acetato de etilo. A solução é em seguida tratada com HC1 IN. O acetato de etilo é removido, seca-se e concentra-se até um resíduo. O resíduo é dissolvido em DMSO e purificado através de HPLC (C18; I a 20-100%/H20 com 0,1% TFA para obter ácido {4-[1-(3-Trifluorometil-fenilcarbamoil ) -líf-indol-5-iloxi] -5,7-di-hidro-pirrolo [3, 4-d] pirimidin-6-il}-acético. EM (IEP) m/z 498, 9 (M+l); i-H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,50 (s, 1 H) 8,32 (d, J=8,84 Hz, 1 Η) 8,06 (s, 1 Η) 7,88 - 7, 95 (m, 2 Η) 7,57 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7, 40 - 7,45 (m, 2 H) 7,12 (dd, J=9, 09, 2,02 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 4,19 (d, J=9,35 Hz, 4 H), 3,43 (s, 2H) .
Exemplo de Ref 66
Ref-66-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-car-bamoilmetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxilico.
5-(6, 7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lfí-indole-1-carboxamida (217 mg, 0,494 mmol) é dissolvida em DMF (5 mL) e é adicionado TEA (160 μΐ, 1,15 mmol) seguido por 2-bromoacetamida (250 mg, 1,81 mmol). A solução é agitada à ta durante 1 h. A reação é concentrada e o resíduo absorvido sobre gel de sílica e separado através de FCC (0-10%, NH4 a 10% em MeOH:DCM) para obter (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-carbamoilmetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 497, 9 (M+l); íH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 10,38 (s lg, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 8,27 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,09 -8,13 (m, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 7,65 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,48 - 7,51 (m, 2 Η) 7,38 (s lg, 1 H) 7,09 - 7,17 (m, 2 H) 6,80 (d, J= 3, 0 3 Hz, 1 H) 4,12 (dd, J=10,61, 2,02 Hz, 4H) 3,38 (s, 2 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo de Ref 67
Ref-67-A. Éster de metilo de ácido 4-[4-fluoro-l-(4-fluoro- 3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-metil-lH-indol-5-iloxi]-piridino-2-carboxílico.
Uma solução 1 M de LiHMDS em THF (4,33 mL, 4,33 mmol) é adicionada a uma solução de 4-(4 — fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) picolinato de metilo (1 g, 3,33 mmol) em THF (50 mL) a -78°C. Depois de 10 min, é adicionado l-fluoro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benzeno (0,569 mL, 4,00 mmol). Depois de 40 min são adicionados NH4CI aquoso saturado e EtOAc. A camada aquosa é adicionalmente extraída com EtOAc (200 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL) , secas sobre Na2S04, e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado através de FCC (EtOAc a 35%-90%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 505, 1 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,02 (s, 1 H), 8:61 (d, J=5,56 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J=6,32, 2,53 Hz, 1 H), 7,96 (s lg, 1 H), 7,60 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 7,60 (t, J= 9,73 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) , 7,20 -7,26 (m, 2H) , 6,67 (s, 1 H) , 3,84 (s, 3 H) , 2,59 (s, 3 H) .
Ref-67-B. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-(2-hidroximetil-piridin-4-iloxi)-2-metil-indole- 1-carboxílico.
Éster de metilo de ácido 4-[4-fluoro-l-(4 — fluoro- 3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2-metil-lH-indol-5-iloxi]-piridino-2-carboxílico (450 mg, 0,890 mmol) é colocado em THF (10 mL) e arrefecido até 0°C. É adicionado uma solução 1 M de DIBAL-H em hexanos (2, 67 mL, 2, 67 mmol) . A reação é agitada a 0°C durante 40 min. A reação é em seguida deixada aquecer até à ta. Depois de mais 45 min, CL ainda indica a presença de aldeído intermediário pelo que é adicionado mais 1 mL de 1 M DIBAL-H em hexanos. Depois de mais 1 h, são adicionados 3 mL MeOH e NaBH4 (0,14 g, 3,70 mmol) para forçar a reação a ficar completa. A reação é agitada durante 10 min e em seguida diluída com EtOAc e H2O e agitada com 10 g de tartarato de sódio e potássio durante 1 h. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado através de FCC (EtOAc a 50%-100%/heptano) para proporcionar
0 composto em epígrafe. EM (IEP) m/z All ,9 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,01. (s, 1 H) , 8,36 (d, J=5,56
Hz, 1 H) , 8,13 (dd, J=6, 57, 2,53 Hz, 1 H) , 7, 94 - 7, 98 (m, 1 H) , 7,56 - 7, 62 (m, 2 H) , 7,14 - 7,19 (m, 1 H) , 6,89 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) , 6,85 (dd, <J=5,56, 2,53 Hz, 1 H) , 6,65 (s, 1 H) , 5,37 (t, J=5, 68 Hz, 1 H) , 4,49 (d, J=5,81 Hz, 2 H) , 2,59 (s, 3 H) .
Ref-67-C. Éster de 4-[4-fluoro-l-(4-fluoro-3-trifluorome-til-fenilcarbamoil)-2-metil-lH-indol-5-iloxi]-piridin-2-ilmetilo de ácido metanossulfónico.
(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4- fluoro-5-(2-hidroximetil-piridin-4-iloxi)-2-metil-indole-1-carboxilico (370 mg, 0,775 mmol) é colocado em dicloro-metano (10 mL) e são adicionados cloreto de metanossulfo-nilo (0,15 mL, 1,92 mmol) e TEA (0,4 ml, 2,87 mmol) . A reação é agitada à ta durante 20 min antes de ser diluída com diclorometano e NH4CI aquoso saturado. A camada aquosa é adicionalmente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 555,8 (M+l)
Ref-67-D. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5- (2-ciclopropilaminometil-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-2-me-til-indole-l-carboxílico.
Éster de 4-[4-fluoro-l-(4-fluoro-3-trifluorome-til-fenilcarbamoil) -2-metil-líf-indol-5-iloxi] -piridin-2-ilmetilo de ácido metanossulfónico (80 mg, 0,144 mmol) é colocado em THF (2 mL) e ciclopropilamina (0,030 mL, 0,432 mmol) é adicionado e a reação é agitada a 40°C durante 18 h. Neste ponto DMF (0,2 mL) é adicionado e a temperatura reacional é aumentada até 50°C. Depois de mais 4 h a reação é considerada completa por análise de CLEM. A reação é diluída com EtOAc e H2O. A camada aquosa é lavada com EtOAc (3x50 mL). As camadas orgânicas são em seguida lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado através de FCC (MeOH a 0-7% com NH3 a 5% em DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 516,9 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 8,34 (d, J=5, 81 Hz, 1 H) , 8,06 (dd, J=6,06, 2,53
Hz, 1 H), 7,85 - 7, 98 (m, 1 H) , 7,53 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 7,38 (t, J=9, 60 Hz, 1 H) , 7,06 (t, J=8,21 Hz, 1 H) , 6,98 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=5,81, 2,27 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H) , 3,85 (s, 2 H) , 2,61 (s, 3 H) , 2,11 (ddd, J=7,01, 3,35, 3, 03 Hz, 1 H) , 0,34 - 0,49 (m, 4 H) .
Exemplo de Ref 68
Ref-68-A. 5-(6-Benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-di-hi-dro-lH-indole.
Trietilsilano (4 mL, 24,7 mmol) e TFA (6 mL) são adicionados a 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-1H-indole (0,22 g, 0,682 mmol) em 6 mL de acetonitrilo e agitados à ta de um dia para o outro. A reação é concentrada até um óleo que é dissolvido em EtOAc e lavado com um bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca e concentrada para obter um bruto 5- ( 6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi) -2,3-di-hidro-líí-indole. EM (IEP) m/z 334,2 (M+l).
Ref-68-B. (3-Tritluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-di-hidro-indole-l-carboxilico.
5-(6-Benziloximetil-pirimidin-4-iloxi) -2,3-di-hidro-lfi-indole (0,17 g, 0, 509 mmol) é dissolvido em THF (3 mL) e arrefecido até 0°C e é adicionado l-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (80 yL, 0,571 mmol) e a reação é aquecida até à ta de um dia para o outro. A reação é concentrada até um óleo e absorvida sobre gel de silica e separada através de FCC (EtOAc a 0-50%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 521,1 (M+l).
Ref-68-C. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(6-hi-droximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
(3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(6-ben-ziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-di-hidro-indole-l-carbo-xilico (4,11 g, 7,90 mmol) é dissolvida em TFA (100 mL) e é aquecida a 60 °C de um dia para o outro. A reação é arrefecida até à ta e partilhada entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca e concentrada e o resíduo é absorvido sobre gel de sílica e separado através de FCC (acetato de etilo a 0-100%:heptano) para obter o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 431,1 (M+l).
Ref-68-D. Éster de 6-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2,3-di-hidro-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetilo de ácido metanossulfónico.
(3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5— (6—hi — droximetil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-di-hidro-indole-l-carbo-xílico (0,1001, 0,232 mmol) é dissolvida em THF (6 mL) e é adicionado TEA (0,18 mL, 1,29 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,028 mL, 0,361 mmol). A solução é agitada durante 15 min antes de ser partilhada entre acetato de etilo e cloreto de sódio aquoso saturado. As camadas são separadas e a camada orgânica é adicionalmente lavada com água. A camada orgânica é em seguida removida, seca e concentrada para obter o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 510,0 (m+1) .
Ref-68-E. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-di-hidro-indole-l-carboxilico.
Éster de 6-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-2,3-di-hidro-lfí-indol-5-iloxi] -pirimidin-4-ilmetilo de ácido metanossulfónico (0,1331g, 0,261 mmol) em 10 mL de THF é adicionado a uma solução de metilamina a 40% em água (0,4 mL, 4,58 mmol) e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação é diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica é removida, seca e concentrada até um óleo que é dissolvido em éter, arrefecida até 0°C e tratada com 0,3 mL de HC1 1 N em éter para obter sal de HC1 de (3-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-2,3-di-hidro-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 444, 1 (m+1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 9,26 (s lg, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 7,94 (d, J=8:84 Hz, 2 H) 7,54 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,11 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=8,72, 2,40 Hz, 1 H) 4,31 (s lg, 2 Η) 4,23 (t, J= 8,5 9 Hz, 2 Η) 3,23 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 2,64 (s lg, 3 H).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Exemplo de Ref 69
Ref-69-A. 5-(2-Metil-piridin-4-iloxi)-lH-indole.
5-Hidroxi-indole (133 mg, 3,76 mmol), 4-bromo-2-metilpiridina (711 mg, 4,13 mmol) e carbonato de césio (2,45 g, 7,52 mmol) são agitados em DMSO (3 mL) a 110°C durante 12 h. A mistura é em seguida partilhada entre DCM e água. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada in vacuo. 0 residuo é purificado através de FCC (EtOAc/heptanos 2:8 até EtOAc) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/ z 225,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,20 (d, J= 5,8 Hz, 1 H) , 7,46 (d, J=8, 6 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J=3,0 Hz, 1 H) , 7,29 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 6,86 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,67 -6,77 (m, 2 H) , 6,48 (d, J=3,0 Hz, 1 H) , 2,43 (s, ,3 H) .
Ref-69-B. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(2-me-til-piridin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,27 mL, 1,08 mmol) em THF (5 mL) a -78°C é adicionado nBuLi (0,69 mL, 1,72 mmol, 2,5M em hexanos) . A solução é deixada a agitar durante 15 min antes de uma solução em THF (2 mL) de 5- (2-metil-piridin-4-iloxi)-lH-indole (242 mg, 1,08 mmol) ser adicionada. Esta solução é em seguida agitada durante 30 min antes da adição de isocianato de 3-triflurometilfenilo (0,30 mL, 2,16 mmol). A reação é deixada em agitação à temperatura ambiente durante 3 h antes de ser partilhada entre EtOAc e solução tampão de pH 7. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada. O resíduo é purificado através de FCC (EtOAc a 10-70%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 412,3. (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,38 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,24 (d, J= 5,8 Hz, 1 H) , 8,08 (s, 1 H) , 7,97 (d, J= 3,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7,59 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,46 (d, J=7,l Hz, 1 H) , 7,38 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J= 8,8, 112,3 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 6, 72 - 6, 78 (m, 2 H) , 2,45 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 70
Ref-70-A. 5-(benziloxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lff-in- dole-1-carboxamida.
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (8,38 mL, 49,3 mmol) em 200mL de THF a -78°C, é adicionado n-butil-lítio 2,5 M (18 mL, 44,8 mmol). Depois de 15 min, é adicionado 5-(benziloxi)-lfí-indole. Depois de outros 15 min, é adicionado l-isocianato-3-(trifluorometil)benzeno gota a gota a -78°C e em seguida agitado durante 2 h à ta. A reação é concentrada e o sólido resultante é triturado com heptano e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 411,1 (M+l).
Ref-70-B. Ref-70-B-l 5-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida e Ref-70-B-2 5-hidroxi-N-(3-(tri-fluoroilletil)fenil)indolino-l-carboxamida.
Uma mistura de 5-(benziloxi)-N-(3-(trifluorometil) fenil)-líí-indole-l-carboxamida (6 g, 14,6 mmol) em 60 mL de EtOH e 30 mL de EtOAc com Pd/C (0,6 g) é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) à ta durante 3,5 h. É adicionado mais Pd/C (0,6 g) e a mistura deixada em agitação de um dia para o outro. Depois de filtração e concentração o sólido foi triturado com DCM e heptano para dar uma mistura de 5-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida e 5-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)-fenil)indolino-l-carboxamida (6:4) que é levada para o passo seguinte.
Ref-70-C. 5-(2-cloropirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluorometil) fenil)-lH-indole-l-carboxamida
Uma mistura de 5-hidroxi-N-(3-(trifluorometil)fenil) -lH-indole-l-carboxamida e 5-hidroxi-N-(3-(trifluorometil) fenil) indolino-l-carboxamida (6:4) (3 g) é misturada com hidróxido de sódio (0,45 g, 11,2 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (1,68 g, 11,2 mmol) em 50 mL de acetona e 50 mL de água a 0°C e agitada durante 1,5 h. São adicionados mais hidróxido de sódio (0,075g, 1,88 mmol) e (0,279 g, 1,88 mmol). Depois de mais 30 min de agitação a reação é concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura antes da camada orgânica ser seco sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo é separado através de FCC (EtOAc a 5-50% em heptano) para dar 5-(2-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -lfí-indole-l-carboxamida. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 8,45 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,78 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) , 7,60 (d, J=3,7 Hz, 1 H) , 7,55 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,45 - 7,50 (m, 2 H) , 7,42 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J=5,7 Hz, 1 H) , 6,73 (dd, J=3,7, 0,6 Hz, 1 H) .
Ref-70-D. 5-(2-cianopirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluorome til) fenil)-lH-indole-l-carboxamida.
A uma solução de 5-(2-cloropirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida (1,76 g, 4,074 mmol) em 80 mL de uma mistura de DMSO e H2O (85:15), é adicionado DABCO (0,92 g, 8,148 mmol) seguido por KCN (0,53 g, 8,148 mmol). A mistura é agitada à ta durante 2,5 h antes de ser diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. O resíduo é purificado por FCC (EtOAc a 0-50%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 424,0 (M+l)
Ref-70-E. 5-(2-(aminometil)pirimidin-4-iloxi)-N-(3-(tri- fluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida.
A uma solução de 5-(2-cianopirimidin-4-iloxi)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida (1,49 g, 3,52 mmol) em 70 mL de THF a -78°C, é adicionado gota a gota DIBAL (1 M em DCM, 10,6 mL) e agitou-se durante 45 min a -78°C. A reação é extinta com solução de sal de Roechelle e extraída com DCM (x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SC>4. Depois de concentração, o resíduo é purificado por HPLC (I a 5-90% em H2O com 0,1% de TFA para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 428,1 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,41 (s, 1 H) , 8,73 (d, J= 5,8 Hz, 1 H) , 8,23 - 8, 37 (m, 3 H) , 8,17 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=8,3
Hz, 1 H), 7,65 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,48 - 7,56 (m, 2 H) , 7,18 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1 H) , 7,02 (d, J=5,8 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 4,12 - 4,20 (m, 2 H)
Exemplo de Ref 71
Ref-71-A. (3-Trifluorometil-fenil)amida de ácido 5-(piri-din-4-ilmetoxi)-indole-l-carboxílico.
(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5- hidroxi-indole-l-carboxílico, Exemplo de Ref 70-B-l, (150 mg, 0,47 mmol), piridin-4-il-metanol (51 mg, 0,47 mmol) e cianometilenotri-n-butilfosforano (0,17 mL, 0,70 mmol) são aquecidos num tubo selado a 100°C durante 15 h. A reação é em seguida concentrada in vacuo e separada diretamente através de FCC (EtOAc a 10-90/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 412,3 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,26 (s, 1 H) , 8,58 (d, J=6, 1 Hz, 2 H) , 8,16 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,07 (s, 1 H) , 8,03 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 7,95 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 7,63 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,43 - 7,51 (m, 3 H) , 7,23 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,05 (dd, J= 9, 1, 2,5 Hz, 1 H) , 6,71 (d, J= 3,3 Hz, 1 H) , 5,24 (s, 2 H) .
Exemplo de Ref 72
Ref-72-A. (2-Isopropilamino-piridin-4-il)-metanol.
Uma mistura de (2-bromo-piridin-4-il)-metanol (500 mg, 2,66 mmol), isopropilamina (0,45 mL, 5,32 mmol) , NatOBu (790 mg, 7,98 mmol) e Pd(tBu3P)2 (136 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) é aquecida num reator de micro-ondas a 110°C durante 45 min. A reação é diluída com DCM (50 mL) e lavada com NH4CI aquoso saturado. A camada orgânica é removida, seca sobre Na2SC>4 anidro, e concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe que é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 167,1 (M+l).
Ref-72-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(2-isopropilamino-piridin-4-ilmetoxi)-indole-1-carboxílico.
(3-Ttrifluorometil-fenil)-amida de ácido 5- hidroxi-indole-l-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol), (2- isopropilamino-piridin-4-il)-metanol (63 mg, 0,37 mmol) e cianometilenotri-n-butilfosforano (112 mg, 0,46 mmol) são aquecidos num tubo selado a 90°C durante 2 h. A solução é em seguida concentrada in vacuo e o resíduo separado através de HPLC semi-prep (Cl8; I a 10-100%/H2<0 com 0,1% de TFA) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 469,2 (M+l); iH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,26 (s, 1 H) , 8,14 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,02 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7, 90 - 7, 98 (m, 2 H) , 7,63 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,48 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,19 (d, J=2,5 Hz, 1 H) , 7,00 (dd, J=9,0, 2,7 Hz, 1 Η), 6,70 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 6,45 - 6, 52 (m, 2 H) , 6,35 (d, J=7, 6 Hz, 1 H) , 5,03 (s, 2 H) , 3, 90 - 4, 03 (m, 1 H) , 1,12. (d, J= 6, 6 Hz, 6 H) .
Exemplo de Ref 73
Ref-73-A. 5-(2-cloropirimidin-4-iloxi)-lH-indole.
A uma solução de líf-indol-5-ol (5,0 g, 37,6 mmol) em 40 mL de I, é adicionado 2,4-dicloropirimidina (5,6 g, 37,6 mmol) e a solução é arrefecida até 0°C e é adicionado gota a gota DBU (5,71 mL, 37,6 mmol). A reação é deixada aquecer até à ta e agitada durante 2 h antes de ser concentrada. O resíduo é retomado em EtOAc, lavado com H2O (x 2), salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04. Depois de concentração, o sólido resultante é triturado com DCM e heptano e recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe. XH RMN (400 MHz, CD2CI2) δ ppm 8,29 - 8, 50 (m, 2 H) , 7,35 - 7,49 (m, 2 H) , 7,29 (t, J= 2,9 Hz, 1 H) , 6,97 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J= 5,8 Hz, 1 H) , 6, 53 - 6, 60 (m, 1 H) .
Ref-73-B. 5-(2-Vinilpirimidin-4-iloxi)-lH-indole.
Uma mistura de 5- (2-cloropirimidin-4-iloxi)-1H-indole (1 g, 4,082 mmol), tri-butil(vinil)estanano (1,79 mL, 6,12 mmol) e Pd(PPh3) 4 (0,377 g, 0,327 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e tolueno (10 mL) é aquecida num reator de micro-ondas a 140°C durante 30 min. A reação é em seguida diluída com EtOAc, lavada com H2O (x 3), salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04. Depois de concentração, o resíduo é purificado por FCC (EtOAc a 0-50%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 238,0 (M+l).
Ref-73-C. 4-(2-(4-(lH-indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)etil)-morfolina.
Uma mistura de 5-(2-vinilpirimidin-4-iloxi)-1H-indole (0,45 g, 1,90 mmol), morfolina (0,33 mL, 3,80 mmol) e ácido acético (0,20 mL, 3,42 mmol) em 15 mL de EtOH é aquecida num reator de micro-ondas a 120°C durante 30 min. Neste ponto a solução é concentrada e o resíduo é retomado em EtOAc, lavado com H2O (x 2), NaHC03 aq sat, salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04 · Depois de concentração é obtido o composto em epígrafe e levado para para o passo seguinte sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 325,1 (M+l).
Ref-73-D. 5-(2-(2-morfolinoetil)pirimidin-4-iloxi)-N-(3- (trifluorometil) fenil) -lff-indole-1-carboxamida.
A uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP, 0,18 mL, 1,05 mmol) e THF (12 mL) a -78°C, é adicionado n-BuLi (0,42 mL, 1 M em hexano) . Depois de 10 min, é adicionada gota a gota uma solução de (4-(2-(4-(1H-indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)etil)morfolina em 5 mL de THF. A solução é agitada a -78°C durante 30 min e em seguida é adicionado gota a gota l-isocianato-3-(trifluorometil)ben-zeno e agitação continuou a -78°C durante mais 1 h, A reação é extinta com MeOH e em seguida concentrada. O resíduo é retomado em EtOAc, lavado com H2O (x 2) , salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04. Depois de concentração, o resíduo é purificado por FCC (MeOH a 0-5%/DCM) e em seguida por HPLC semi-prep (CH3CN a 20-60% em H2O com 0,1% de NH4OH para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 512,2 (M+l) ; Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,38 (s lg, 1 H) , 8,56 (d, J= 5,8 Hz, 1 H) , 8,29 (d, J=9, 1 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 8,09 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=9,l Hz, 1 H), 7,64 (t, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,44 - 7, 53 (m, 2 H), 7,14 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J= 5,8 Hz, 1 H) , 6, 78 - 6, 82 (m, 1 H) , 3, 46 - 3, 52 (m, 4 H) , 2,85 (t, J=7,3 Hz, 2 H) , 2,64 (t, J= 7,3 Hz, 2 H) , 2,27 - 2,37 (m, 4 H)
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-73-E. 5-(2-(2-(Isopropilamino)etil)pirimidin-4-iloxi)- N-(3-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida.
EM (IEP) m/z 484,3 (M+l); Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,56 (d, J=5, 8 Hz, 1 H) , 8,30 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8, 13, (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 8,09 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=8,6 Hz, 1 H) , 7,64 (t, J=8, 1 Hz, 1 H) , 7,45 - 7,53 (m, 2 H) , 7,15 (dd, J= 8, 8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J=5,8 Hz, H) , 6,79 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 2,80 (s, 4 H) , 2,55 - 2, 68 (m, 1 H) , 0,85 (d, J= 6, 1 Hz, 6 H)
Exemplo de Ref 74
Ref-74-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5—[2— (5— oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico.
A uma solução de ácido 4-[ 1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi ] -piridino-2-carboxílico, Exemplo de Ref 28-A, (0,100 g, 0,226 mmol) em DCM (5 mL) é adicionada Et3N (0,09 mL) , DMF (2 gotas) e cloreto de oxalilo (0,17 mL, 0,340 mmol, 2,0 M em DCM). Depois de 0,5 h é adicionado carbazato de tert-butilo (0,045 g, 0,340 mmol) . Depois de 1,5 h a solução é diluída com DCM (10 mL) e em seguida lavada com tampão de pH 7 (15 mL) . A camada orgânica é em seguida seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O resíduo é separado através de FCC (EtOAc a 30-60%/heptano) para dar éster de tert-butilo de ácido N'-{4-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lfl-indol-5-iloxi]-piridino-2-carbonil}-hidrazinocarboxílico. EM (IEP) m/z 484,3 (M+l). 0 éster de tert-butilo de ácido Ν'-{4-[1-(3-tri-fluorometil-fenilcarbamoil)-lA-indol-5-iloxi]-piridino-2-carbonil}-hidrazinocarboxílico (0,105 g, 0,189 mmol) é em seguida retomado em DCM (2 mL) e tratado com TFA (0,5 mL). Depois de 2 h a solução é concentrada in vacuo. O resíduo resultante é em seguida retomado em THF (3 mL) e Et3N (0,079 mL) e é adicionado carbonildi-imidazole (0,046 g, 0,283 mmol) . Depois de 0,5 h a solução é concentrada e o resíduo é separado através de HPLC semi-prep (I a 20-100%/H20 com 0,1% de NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 484,3 (M+l).
Exemplo de Ref 75
Ref-75-A. Ácido l-{6-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil-carbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-piperidi-no-3-carboxílico.
A uma solução de éster de etilo de ácido 1—{6—[1— (4-fluoro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lfí-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-piperidino-3-carboxílico (preparado por um método semelhante ao do Exemplo de Ref 19) (0,32 g, 0,55 mmol), em THF (5,5 mL), é adicionado LiOH (0,92 g, 22 mmol) em H2O (8,75 mL) e a reação deixada em agitação de um dia para o outro. A reação é acidificada até pH 4 com HC1 1 N e em seguida extraída com EtOAc (3 x) . O composto é em seguida purificadapor HPLC semi-prep (CH3CN a 12-48%/Η2<0 com 0,1% de TFA) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 558,9 (M+l).
Exemplo de Ref 76
Ref-76-A. 5-(6-(Benziloximetil)pirimidin-4-iloxi)-N-(3-me- toxi-5-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida.
A uma solução de TMP (l,15ml), 6, 757mmol) em 30 ml de THF a -78°C, é adicionado n-BuLi (1,15 mL, 2,88 mmol) . Depois de 10 min, é adicionada gota a gota uma solução de 5-(6-(benziloximetil)pirimidin-4-iloxi)-1H-indole (0,868 g, 2,62 mmol) em 5 mL de THF e agitou-se a -78°C. Reação 2: A uma solução de 3-metoxi-5-(trifluo-rometil)anilina (0,6 g, 3,14 mmol) em 20 mL de DCE a 0°C, é adicionado trifosgénio (0,931 g, 3,14 mmol) seguido por TEA (1,74 mL, 12,6 mmol). A solução é deixada aquecer até à ta e agitada durante 45 min. Neste ponto a reação 2 é adicionada à reação 1 gota a gota a -78°C e agitou-se durante 2 h. A reação é em seguida extinta com MeOH e concentrada. O resíduo é retomado em EtOAc, lavado com H2O (x 2), salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04 · Depois de concentração, o resíduo é purificado por FCC (EtOAc a 5-65%/heptano) para dar o composto em epígrafe que é levado para o passo seguinte tal e qual. EM (IEP) m/z 549,1 (M+l).
Ref-76-B. 5-(6-(Hidroximetil)pirimidin-4-iloxi)-N-(3-meto- xi-5-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida.
5-(6-(Benziloximetil)pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -liT-indole-l-carboxamida (0,94 g, 1,72 mmol) é tratada com TFA (9,5 mL) a 60°C durante 24 h. Depois de concentração, o resíduo é retomado em EtOAc, lavado com NaHC03 saturado (x 2) , salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04. Depois de concentração, o resíduo é purificado por FCC (EtOAc a 20-90%/heptano) e em seguida HPLC semi-prep (CH3CN a 20-60% em H2O com 0,1% de NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 459, 0 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppml0,35 (s. lg., 1 H) ; 8,65 (s, 1 H) , 8,31 (d, J=9,l Hz, 1 H) , 8,12 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,69 (s; 1 H), 7,60 (t, J=l,9 Hz, 1 H), 7,50 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 6, 95 - 7,06 (m, 2 H) , 6,80 (d, <J=3,5 Hz, 1 H) , 5,61 (t, J=5,7 Hz, 1 H) , 4,52 (d, J=5,8 Hz, 2 H) , 3,86 (s, 3 H) .
Ref-76-C. 5-(6-Formilpirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(tri-fluoronietil)fenil)-lH-indole-l-carboxamida.
A uma solução de 5-(6-(hidroximetil)pirimidin-4-iloxi) -N- (3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -líZ-indole-1-carboxamida (0,260 g, 0,568 mmol) em DCM (8 mL) é adicionado DMP (0,265 g, 0,624 mmol) a 0°C. A mistura é em seguida deixada aquecer até à ta e agitada durante 2 h antes de ser diluída com EtOAc e lavada com NaHC03/Na2S204 aquoso. A camada orgânica é em seguida seca e concentrada e o resíduo separado através de FCC (EtOAc a 10-60%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 457,0 (M+l).
Ref-76-D. N-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-5-(6-((me-tilamino)metil)pirimidin-4-iloxi)-lH-indole-l-carboxamida.
A uma solução de 5-(6-formilpirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -líZ-indole-l-carboxamida (0,219 g, 0,479 mmol) em 3 mL de DCM, é adicionada metilamina 2 M em THF (0,72 mL, 1,43 mmol) e agitou-se à ta durante 45 min. Neste ponto é adicionado Na(Oac)3BH (0,406 g, 1,92 mmol) seguido por ácido acético (0,14 mL) e a mistura é agitada à ta durante 1,5 h antes de ser diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 aquoso saturado (x 2) e salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2S04. Depois de concentração, o resíduo é purificado por HPLC semi-prep (C- fenilo; I a 20-60%/H20 com 0,1% de NH4OH) para dar 0 composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 472,0 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 10,34 (s lg, 1 H) , 8,65 (d, J=1,0 Hz, 1 H) , 8,29 (d, J=9, 1 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,49 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J= 8, 8, 2,5 Hz, 1 H) , 7,01 - 7,06 (m, 2 H) , 6,80 (d, J= 3,8 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,71 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-76-E. N-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-5-(6-((me-tilamino)metil)pirimidin-4-iloxi)-lff-indole-l-carboxamida.
EM (IEP) m/z 472,0 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO- dõ) δ ppm 10,18 (s lg, 1 H) , 8,65 (d, <J=1,0 Hz, 1 H) , 8,28 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 8,10 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7,95 (d, J=2,5
Hz, 1 H), 7,90 (dd, J=9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=2,5 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 7,03 (d, J=0, 8 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 3,90 (s, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H).
Ref-76-F. 5-(6-(((lH-Tetrazol-5-il)metilamino)metil)pirimi-din-4-iloxi)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-indole-1-carboxamida.
EM (IEP) m/z 528, 1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,41 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 H) , 8,31 (d, J=9,l Hz, 1 H) , 8,09 - 8,15 (m, 2 H) , 7, 95 - 8,05 (m, 1 H) , 7,58 (t, J= 9,9 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H) , 7,16 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 4,56 - 4,67 (m, 2 H) , 4,39 - 4,49 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 77
Ref-77-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)—5—[6— (1-hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico.
Solução de brometo de metilmagnésio (3 M em éter, 20 mL) é adicionada a uma solução de (3-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico (5,0 g 11,7 mmol) em THF (400 mL) a 0°C. A mistura é agitada a essa temperatura durante 3 h antes da reação ser em seguida extinta com NH4CI aquoso saturado. 0 produto é extraído com EtOAc (3 x 40 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado HPLC semi-prep (C18; I a 30-100%/H20 com 0,1% de TFA) para dar o composto em epígrafe sob a forma de um racemato. EM (IEP) m/z 441,1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,62 (s, 1 H) , 8,36 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,95 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J=8,08
Hz, 1 H), 7,58 (t, J=1,83 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J=2,27 Hz, 2 H), 7,12 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,09 (s, 1 H) , 6,75 (d, J=3, 7 9 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J=6, 57 Hz, 1 H) , 1,45 (d, J=6,57 Hz, 3 H). O racemato do Exemplo de Ref 77-A é separado através de HPLC quiral (coluna Chiralpak OD; SFC com 20% de MeOH, caudal: 3,2 mL/min) para dar os dois enantiómeros correspondentes 77-A-l (Tr 3,33 min) e 77-A-2 (Tr 4,65 min) .
Ref-77-A-l. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(1-hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxílico. EM (IEP) m/z 443, 0 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz,
MeOD) δ ppm 8,61 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,35 (d, J=9,09 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=3,54 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J= 8, 0 8 Hz, 1 H) , 7,56 (t, J=8,08 Hz, 1 H) , 7,41 (d, J=2,27
Hz, 2 H) , 7,44 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=8,97, 2,40
Hz, 1 H) , 7,09 (s, 1 H), 6,74 (d, J=3,54 Hz, 1 H), 4,76 (q, J=6, 65 Hz, 1 H) , 1,45 (d, J=6,57 Hz, 3 H) .
Ref-77-A-2. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(1-hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico. EM (IEP) m/z 443,0 (M+l); *Η RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,62 (s, 1 H) , 8,36 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=3, 7 9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) , 7,56 (t, J=7,96
Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=1, 83 Hz, 1 H) , 7,42 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,09 (s, 1 H) , 6,74 (d, J=3,7 9 Hz, I H), 4,76 (d, J= 6,82 Hz, 1 H) , 1,45 (d, J=6, 57 Hz, 3 H) .
Exemplo de Ref 78 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-formil-piri-midin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
A uma suspensão de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico (310 mg, 0,724 mmol) em DCM (10 mL) , é adicionado DMP (337 mg, 0,795 mmol). A mistura reacional é agitada à ta até ficar completa tal como mostrado por CLEM (cerca de 1 h) . A reação é extinta com NaHC03 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas são em seguida lavadas com salmoura, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas. 0 resíduo bruto é purificado por FCC (EtOAc a 0-40%/Heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 443,1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,84 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,36 (d, <J= 9, 0 9 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,96 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 7,89 (s, 1 H) , 7,55 - 7, 60 (m, 1 H) , 7,45 (s, 1 H) , 7,40 (d, J= 1,01 Hz, 2 H) , 7,44 (d, J=2,53 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 2,66 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 79
Ref-79-A. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-[6-(l-metilarriino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico.
A uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1- carboxílico (200 mg, 0,45 mmol) em MeOH (10 mL) , é adicionado ácido acético (0,1 mL) , seguido por metilamina em MeOH (0,25 mL). A mistura é agitada durante 10 min antes de ser adicionado Na(CN)BH3 (86 mg, 1,35 mmol). A mistura é agitada de um dia para o outro e em seguida o MeOH é removido. 0 resíduo é partilhado entre NaHCCh aquoso saturado e EtOAc. A camada aquosa é adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado com HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% de TFA) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 456,1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,66 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,35 (d, J=9,09 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=3,54, Hz, 1 H) , 7,89 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) , 7,56 (t, J=7, 96 Hz, 1 H) , 7,44. (d, J= 8, 0 8 Hz, 1 H) , 7,42 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) , 7,11 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,00 (s, 1 H) , 6,74 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 3,71 (d, J=6, 82 Hz, 1 H) , 2,28 (s, 3 H) , 1,36 (d, J= 6, 82 Hz, 3 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-79-AB. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(1-ciclopro-pilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 482,1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,66 (s, 1 H), 8,34 (d, J= 9,0 9 Hz, 1 H) , 8,05 (s, 1 H) , 7,93 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J=8,08 Hz, 1 H) , 7,55 (t, J=8,08
Hz, 1 H) , 7,40 (d, J=2,2 7 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J= 7,83 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,02 (s, 1 H) , 6,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 3,89 (d, J=6, 82 Hz, 1 H) , 1,98 (dd, J= 10,4 8, 2,91 Hz, 1 H) , 1,35 (d, J=6, 82 Hz, 3 H) , 0,34 (tt, J=4,01, 1,93 Hz, 4 H). O racemato é separado através de HPLC quiral (coluna Chiralpak AD; heptano/EtOH 1:1), caudal: 14 mL/min) para dar os dois enantiómeros correspondentes 79-A B-l (Tr 7,10 min) e 79-A B-2 (Tr 7,80 min) .
Ref-79-A B-l. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (—)—5—[6— (1-ciclopropilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxílico. EM (IEP) m/z 482, 1 (M+l); Ή RMN (400 MHz,
MeOD) δ ppm 8,66 (s, 1 H) 8,35 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,94 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,56 (t, J= 7, 9 6 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,44 (d, J= 7, 8 3 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=9, 09, 2,27 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 6,74 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) 3,89 (d, J=6, 82 Hz, 1 H) 1,98 (dd, J=10,48, 2,91 Hz, 1 H) 1,35 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 0,31 -0,43 (m, 4 H).
Ref-79-A B-2. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (+)-5-[6-((S) -1-ciclopropilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxí lico. EM (IEP) m/z 482,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,66 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,94 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=8,08
Hz, 1 H) 7,57 (t, J= 8, 0 8 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,44 (d, J= 7, 83 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=8, 84, 2,27 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 6,74 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 3,89 (q, J= 6,82 Hz, 1 H) 1,98 (dd, J= 10,4 8, 2,91 Hz, 1 H) 1,35 (d, J= 6,82 Hz, 3 H) 0,31-0,43 (m, 4 H) .
Exemplo de Ref 80 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(2-ciano-piridin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
DIBAL-H (0,75 mL, 1,0 M) é adicionado a uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4— [1— (3 — trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-piridino- 2-carboxílico (0,250 g, 0,502 mmol) a 0°C em DCM (5 mL) .
Depois de 1 h a solução é deixada aquecer até à ta. Depois de mais lha reação é extinta com solução aquosa saturada de sal de Rochelle. O processamento é feito com DCM e solução aquosa saturada de sal de Rochelle. Depois de secagem o aldeído bruto é concentrada e retomado para o passo seguinte tal e qual. 0 aldeído preparado anteriormente é retomado em DCM (2 mL) e Et3N (0,08 mL) e é adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,021 g, 0,300 mmol). Depois de 1,5 h, é adicionado Et3N (0,9 mL) seguido por cloreto de metanos-sulfonilo (0,025 mL, 0,300 mmol). Depois de agitação de um dia para o outro a reação é diluída com DCM e lavada com salmoura. O resíduo é separada através de HPLC semi-prep (I a 10-90%/ H2O com 0,1% de NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 423,1 (M+l).
Exemplo de Ref 81 (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-piridin-4-iloxi]-indole-l-carboxílico.
Iodeto de metilmagnésio (0,30 mL, 3,0 M) é adicionado a uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4- [1- (3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi] -piridino-2-carboxílico (0,150 g, 0,302 mmol) em THF (5 mL) à ta. Depois de agitação de um dia para o outro a reação é diluída com MeOH (5 mL) e o processamento feito com DCM e tampão de pH 7. A seguir a concentração o resíduo é separado por FCC (EtOAc a 80-100%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 456,1 (M+l).
Exemplo de Ref 82
Ref-82-A. 5-(6-Cloro-pirimidin-4-iloxi)-lff-indole
A uma solução de lH-Indol-5-ol (3,0 g, 22,54 mmol) e 4,6-dicloro-pirimidina (3,7 g, 24,8 mmol) em acetonitrilo (40 ml), é adicionado DBU (3,52 ml, 24,8 mmol) . A mistura é agitada de um dia para o outro. Depois de remoção de acetonitrilo, o resíduo é partilhado entre EtOAc e água. A fase aquosa é em seguida adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo é em seguida purificado por FCC (EtOAc a 0-30%/Heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 246,1 (M+l).
Ref-82-B. Ref-82-B-l Éster de tert-butilo de ácido 4-[6-(lH-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridino-l-carboxílico e Ref-82-B-2 Éster de tert-butilo de ácido 4-[6-(lH-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3,4-di-hidro-2H-piridino-l-carboxílico.
Uma mistura de éster de tert-butilo de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2íí-piridino-l-carboxílico (1,24 g, 4,0 mmol) , 5-(6-cloro- pirimidin-4-iloxi)-líí-indole (750 mg, 3,05 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (106 mg, 0,03 mmol) e carbonato de potássio (1,26 g, 9,15 mmol) em DMF (15 ml) é desgasifiçada e e novamente cheia com azoto num frasquinho de micro-ondas selado. Esta mistura é em seguida agitada a 150°C num reatorde micro-ondas durante 40 min. Depois da mistura ter arrefecido até à ta, é diluída com
EtOAc/Heptano (8:2) e lavada com água (3 X) e salmoura, e a camada orgânica é seca sobre Na2SCh anidro, filtrada e concentrada. O resíduo é em seguida purificado por FCC (EtOAc a 0-50%/Heptano) para proporcionar ambos os compostos em epígrafe (B-l e B-2) . EM (IEP) m/z 393,1 (M+l) .
Ref-82-C. Éster de tert-butilo de ácido 4-[6-(lH-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-piperidino-l-carboxílico
Pd a 10%/C (20 mg) é adicionado a uma solução do éster de tert-butilo de ácido 4-[6-(lfí-indol-5-iloxi) - pirimidin-4-il] -3, 6-di-hidro-2H-piridino-l-carboxílico e éster de tert-butilo de ácido 4-[6-(líí-indol-5-iloxi)- pirimidin-4-il] -3,4-di-hidro-2fí-piridino-l-carboxí lico (200 mg) em EtOAc (5 mL). A mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) de um dia para o outro antes de ser filtrada sobre Celite® e concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 395,0 (M+l).
Exemplo de Ref 83
Ref-83-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-{6-[1-(3-trifluo-rometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}- 3,6-di-hidro-2H-piridino-l-carboxílico.
A uma solução de 2,2, 6, 6-tetrametil-piperidina (46,8 mg, 0,33 mmol) em 10 mL THF a -78°C é adicionado n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 0,22 mL) seguido por éster de tert-butilo de ácido 4-[ 6-(líí-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-il]-3, 6-di-hidro-2fí-piridino-l-carboxílico (130 mg, 0,33 mmol) enquanto se mantém a temperatura abaixo de -70°C. A mistura reacional é agitada durante 10 min, em seguida é adicionado l-isocianato-3-trifluorometil-benzeno (61,7 mg, 0,33 mmol). A mistura reacional é aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada à ta de um dia para o outro. A concentração sob pressão reduzida é seguida por partilha do resíduo entre EtOAc e água. A camada aquosa é adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo é em seguida purificado por FCC (EtOAc a 0-50%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM(IEP) m/z 579,9 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-83-B. Éster de tert-butilo de ácido 4-{6-[1-(3-tri-fluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-3,4-di-hidro-2H-piridino-l-carboxilico.
EM(IEP) m/z 579, 9 (M+l) .
Ref-83-C. Éster de tert-butilo de ácido 4-{6-[1-(3-Trifluo-rometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-il}-piperidino-1-carboxílico.
EM(IEP) m/z 581,9 (M+l).
Exemplo de Ref 84
Ref-84-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-indole- 1-carboxilico
TFA (0,5 ml) é adicionado a uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-{6-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi] -pirimidin-4-il}-3, 6-di-hidro-2íf-piridino-l-carboxilico (160 mg, 0,276 mmol) em DCM (5 mL) . A solução é agitada de um dia para o outro e em seguida o solvente é removido. 0 resíduo é dissolvido DCM e lavado com NaHC03 aquoso saturado. 0 produto é adicionalmente extraído com EtOAc (2 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo é em seguida purificado por FCC (0-10% de NH3 2 M em
MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 480, 1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,60 (s, 1 H) , 8,36 (d, J= 8, 8 4 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,95 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) , 7,91 (s, 1 H) , 7,58 (t, J=8,21 Hz, 1 H) , 7,45 (s, 1 H) , 7,42 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) , 7,12 (dd, J= 8,97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,00 (dt, J= 3,35, 1,74 Hz, 1 H) , 6,98 (s, 1 H) , 6,75 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 3,70 - 3, 75 (m, 2 H) , 3,07 (t, J=5, 81 Hz, 2 H) , 1,87 (ddd, J=6, 44, 3,41, 3, 28 Hz, 2 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-84-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(1,2,3,4-tetra-hidro-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-indo-le-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 480,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,59 (d, J= 1, 01 Hz, 1 H) , 8,63 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,35 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=2,78 Hz, 1 H) , 7,54 - 7, 60 (m, 2 H) , 7,41 (d, J=l,77 Hz, 2 H) , 7,44 (d, J= 7, 83 Hz, 1 H) , 7,11 (dd, J=9, 09, 1,52 Hz, 1 H) , 6,84 (s, 1 H) , 6,74 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) , 4,33 - 4,35 (m, 1 H) , 3,03 - 3,21 (m, 2 H), 2,76 (dt, J=ll,37, 2,15 Hz, 2 H).
Ref-84-C. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(6- piperidin-4-il-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) mlz 482,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,60 (s, 1 H) , 8,35 (d, J= 8, 8 4 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J=8,08 Hz, 1 H) , 7,57 (t, J=8,08
Hz, 1 H) , 7,40 (d, J=2,2 7 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=7,83 Hz, 1 H) , 7,10 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 6,85 (s, 1 H) , 6,74 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) , 3,13 (d, J=12,63 Hz, 2 H) , 2,70 (td, J= 12,4 4, 2,40 Hz, 2 H) , 2, 66 - 2,83 (m, 1 H) , 1,89 (d, J= 12,13 Hz, 2 H), 1,69 (dd, J=12,63, 3,79 Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 85 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-{6-[hidroxi-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indo-le-l-carboxílico.
A uma solução de 1-metil-lH-imidazole (77 mg, 0,94 mmol) em 5 mL THF a -78°C é adicionado n-butil-litio (1,6 M em hexano, 0,44 mL) . A solução é agitada a -78°C durante 1 h. Em seguida, é adicionada uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico (200 mg, 0,47 mmol) em THF (5 mL) . A reação é deixada aquecer até à ta e em agitação de um dia para o outro. Nessa altura a reação é extinta com água e em seguida extraída com EtOAc (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo é em seguida purificada com HPLC semi-prep (C18; I a 30-100%/H20 com 0, 1% TFA) para dar o composto em epígrafe. As frações são reunidas e o pH é ajustado para 9 com bicarbonato de sódio. O produto é extraído com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado é concentrado para
dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 509, 0 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,59 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,36 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=3,79 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=7,83 Hz, 1 H) , 7,57 (m, 2 H) , 7,46 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) , 7,29 (s, 1 H) , 7,16 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,05 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J=l,26 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J= 3,54 Hz, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 86
Ref-86-A. N-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(6-(metil-sulfonilmetil)pirimidin-4-iloxi)-lH-indole-l-carboxamida.
A uma solução de metanossulfonato de (6-(1-(4-fluoro-3- (trifluorometil) fenilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi)pirimidin-4-il)metilo (0,22 g, 0,42 mmol) em 5 mL de THF e são adicionados 3 mL de DMF, Nal (0,095 g, 0,63 mmol) seguido por DIEA (0,11 mL, 0,63 mmol) e metanossulfinato de sódio (0,129 g, 1,26 mmol). A mistura é agitada à ta durante 2 h e em seguida diluída com EtOAc, lavada com NaHCCh saturado (x 2), salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04. Depois de concentração o resíduo é purificado por FCC (EtOAc a 20-90%/heptano) e em seguida HPLC semi- prep (I a 22-65%/H20 com 0,1% de NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 509, 0 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,38 (s lg, 1 H) , 8,78 (d, J=1,0 Hz, 1 H) , 8,30 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 8,06 - 8,17 (m, 2 H) , 7,97-8,05 (m, 1 H) , 7,58 (t, J=9,7 Hz, 1 H) , 7,52 - 7,54 (m, 1 H) , 7,21 (d, J=1, 0 Hz, 1 H) , 7,18 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,82 (dd, J= 3,7, 0,6 Hz, 1 H) , 4,70 (s, 2 H) , 3,11 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-86-B. (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4- fluoro-5-(6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole- 1-carboxílico
EM (IEP) m/ z 488,1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,78 (d, J= 1, 01 Hz, 1 H, ) 8,21 (d, J=4,04 Hz, 1 H) , 8,13 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) , 7,38 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 7,34 (s, 1 H) ; 6,91 (d, J=3, 79 Hz, 1 H) , 6,68 (s, 1 H) , 4,74 (s, 2 H) , 3, 14 (s, 3 H), 1,35 (s, 9 H) .
Exemplo de Ref 87
Ref-87-A. [6-(4-Fluoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi)-pirimidin- 4- il]-metanol
Num fresquinho de micro-ondas de 20 mL é colocado 5- ( 6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi) -4-f luoro-2-metil-lff-indole (2,59 g, 7,13 mmol) em ácido metanossulfónico (15 ml) e a solução é aquecida num reator de micro-ondas a 100°C durante 5 min. A reação é em seguida diluída com 250 mL de EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A camada aquosa é lavada com EtOAc (4 x 100 mL) . As fases orgânicas são combinadas, lavadas com (2 x 150 mL) água, seguido por (1 x 60 mL salmoura), secas sobre Na2S04 e concentrados in vacuo. O resíduo é purificado através de FCC (MeOH a 0-20%/ DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 274,1 (M+l).
Ref-87-B. 4-Fluoro-5-(6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-1H-indole.
[6- (4-Fluoro-2-metil-líí-indol-5-iloxi) -pirimidin- 4- il]-metanol (1 g, 3,66 mmol) é colocado em DCM (40 mL) . São adicionados cloreto de metanossulfonilo (0,34 mL, 4,39 mmol) e DIPEA (0,89 mL, 5,12 mmol) e em seguida depois de 15 min a reação é diluída com água e extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. O éster de 6- (4 — fluoro-2-metil-líí-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-ilmetilo de ácido metanossulfó-nico é dissolvido em DMF (10 mL) e é adicionado metanossulfinato de sódio resultante (1,12 g, 11,0 mmol) e a reação é agitada à ta durante 18h. A reação é partilhada entre H2O e acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada in vacuo. Ο resíduo é purificado através de FCC (MeOH a 0-10%/DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 336,0 (M+l)
Ref-87-C. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro- 5- (6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indo-le-l-carboxílico.
4-Fluoro-5 - (6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-líí-indole (250 mg, 0,745 mmol) em THF (10 mL) é arrefecido até -78°C e é adicionada uma solução 1 M de LiHMDS em THF (1,86 mL, 1,86 mmol). Depois de 12 min é adicionado 1-isocianato-3-(trifluorometil)-benzeno (0,12 mL, 0,895 mmol) e a reação é deixada em agitação a -78°C. Depois de 1 h a reação é extinta com NH4CI aquoso saturado e em seguida extraída com (3 xlOO mL) de EtOAc. As fases orgânicas são combinados e lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado por FCC (MeOH a 0-3%/DCM) para proporcionar (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metanos-ulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indole-l-carboxí-lico. EM (IEP) m/z 523, 1 (Μ+Ι);^ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,99 (s, 1 H) , 8,77 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,12 (s, 1 H) , 7,91 (s, 1 H) , 7, 66 (s, 1 H) , 7,53 (d, J=9,35 Hz, 2 H) , 7,36 (d, J= 1, 01 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J=1,33 Hz, 1 H) , 6,64 (s, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-87-D. (2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 509,0 (M+l); *Η RMN (400 MHz, DMSO- cU) δ ppm 8,78 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,27 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,11 (d, J=3,54 Hz, 1 H) , 7,94 (s, 1 H) , 7,71 (s, 1 H) , 7,47 - 7,54 (m, 2 H) , 7,16-7,21 (m, 2 H) , 6,83 (d, J=3,79
Hz, 1 H) , 4,69 (s, 2 H) , 3,11 (s, 3 H) .
Ref-87-E. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-car-boxilico.
EM (IEP) m/z 509, 0 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,50 (s lg, 1 H) , 8,79 (s, 1 H) , 8,09 - 8,24 (m, 3 H) , 7,97 (d, J=8, 08 Hz, 1 H) , 7,66 (t, J=7,96 Hz, 1 H) , 7,51 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H) , 7,33 (t, J=8,34Hz, 1 H) , 6,94 (d, J=3, 79 Hz, 1 H) , 4,74 (s, 2 H) , 3,14 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 88 (5-Metil-piridin-3-il)-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
A ureia preparada por analogia com o Exemplo de Ref 51-A por acoplamento do Exemplo de Ref 14-A com 3- amino-5-metilpiridina seguido por remoção do grupo de proteção benzilo tal como descrito no Exemplo de Ref 16-A. EM (IEP) m/z 376, 0 (M+l).
Exemplo de Ref 89 Ácido 1-((6-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi)pirimidin-4-il)metil)piperidino-4-carboxi-lico.
A uma solução de 1-( (6-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi)pirimidin-4-il)me-til)piperidino-4-carboxilato de metilo (0,13 g, 0,228 mmol) em 40 mL de THF/H2O (3:1), é adicionada solução aq de LiOH 2 M (0,23 mL). A mistura é agitada à ta durante 3,5 h antes de ser concentrada e purificada por HPLC semi-prep (CAN a 12-48%/H20 com 0,1% de TFA) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 558,1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 10,43 (s, 1 H) , 9,93-10,12 (m, 1 H) , 8,88 (s, 1 H) , 8,32 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,08 - 8,17 (m, 2 H) , 7,96 -8,06 (m, 1 H), 7,58 (t, J=9, 9 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J=2,5 Hz, 1 H) , 7,25 (s lg, 1 H) , 7,17 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 4,39 - 4, 60 (m, 2 H) , 3,45 - 3, 57 (m, 2 H) , 2,98 - 3,17 (m, 2 H) , 1,95 - 2,14 (m, 3 H) , 1,73 - 1,91 (m, 2 H)
Exemplo de Ref 90
Ref-90-A. (±)-5-(6-(Benziloximetil)pirimidin-4-iloxi)-N-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-indole-1-carboxamida.
A uma solução de 5-(6-(benziloximetil)pirimidin-4-iloxi)-líZ-indole (0,8 g, 2,41 mmol) em 35 mL de DCE, é adicionado CDI (1,17 g, 7,24 mmol) seguido por TEA (1 mL, 7,24mmol). A mistura é agitada à ta de um dia para o outro e em seguida é adicionada 4-metoxi-3-(trifluorometil)anilina (1,38 g, 7,24 mmol) seguido por agitação durante 4 dias. A reação é diluída com DCM, lavada com NaHC03 aquoso saturado (x 2) , salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2SC>4. Depois de concentração, o resíduo é purificado por FCC (EtOAc a 5-60%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 549,1(M+1).
Ref-90-B. 5- (6- ((2-Hidroxietilamino)metil)pirimidin-4-ilo- xi)-N-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-lH-indole-l-carbo-xamida.
Preparado de maneira semelhante à descrita no Exemplo de Ref 19. EM (IEP) m/z 502,1(M+1); XH RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ ppm 10,15 (s lg, 1 H) , 8,65 (d, J=1,0 Hz, 1 H) , 8,28 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,10 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 7,95 (d, J= 2,8 Hz, I H) , 7,91 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1 H) , 7,48 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J=9,l Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 7,09 (s, 1 H) , 6,79 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,78 (s, 2 H) , 3,45 (t, J=5,7 Hz, 2 H) , 2,59 (t, J=5,8 Hz, 2 H).
Exemplo de Ref 91
Ref-91-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(ciano-trimetilsilaniloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxílico.
A uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carbo- xílico (200 mg, 0,471 mmol) e iodeto de metil-trifenil-fosfónio (19 mg, 0,05 mmol) em DCM (5 mL) , é adicionado TMSCN (0,063 mL, 0,471 mmol) através de seringa. A mistura é agitada durante 3 h, em seguida é diluída com DCM (20 mL) , lavada com água, salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e condensada para obter o composto em epígrafe que é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 525,9 (M+l).
Ref-91-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-[6-(2-amino-l-hidroxi-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carbo-xilico.
Ni Ranney (20 mg) é lavado com MeOH (3x5 mL) antes da solução de ser adicionada (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-[6-(ciano-trimetilsilaniloxi-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxílico (lOOmg, 0,19 mmol) em MeOH (5 mL) e THF (3mL). A mistura é agitada sob atmosfera de H2 (balão) de um dia para o outro. A mistura é filtrada através de Celite® e o filtrado é concentrado. O resíduo é em seguida separado por FCC (MeOH a 0-10%/EtOAc) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 458,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,60 - 8,70 (m, 1 H), 8,36 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 8,06 (s lg, 1 H) , 7,90 (d, J=7,58 Hz, 1 H) , 7,95 (d, J= 3,28 Hz, 2 H) , 7,73 (d, J= 4,55 Hz, 1 H), 7,57 (t, 5=7,83 Hz, 1 H), 7,37 - 7, 47 (m, 3 H) , 7,12 (d, J= 8,5 9 Hz, 2 H) , 7,04 (s, 1 H) , 6,75 (s lg, 1 H), 4,89 (d, J=5, 05 Hz), 1 H) , 3,67 (dd, J=12,25, 7,71
Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 92
Ref-92-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5—[6— ((S)-2-carbamoil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico
A uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-formil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-
carboxilico (60 mg, 0,141 mmol) em MeOH (5 mL), é adicionado AcOH (0,1 mL) seguido por amida de ácido (5)-pirrolidino-2-carboxílico (19 mg, 0,169 mmol). A mistura é agitada durante 10 min antes de ser adicionado NaBH3(CN). A mistura resultante é agitada de um dia para o outro. Neste ponto a mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado. O produto é extraído com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e salmoura, e em seguida secas sobre Na2S04, filtradas e condensadas. O resíduo é em seguida separado por FCC (0-10%, amoníaco 2M em MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 524, 9 (M+l) ; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,63 (s, 1 H) , 8,34 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J=7,83 Hz, 1 H) , 7,57 (t, J=8,08
Hz, 1 H) , 7,41 (d, J=2,53 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 7,07 - 7,14 (m, 1 H) , 7,12 (d, J=2,27 Hz, 1 H) , 6,74 (d, J=3,54 Hz, 1 H) , 3,94 (d, J=14,65 Hz, 1 H) , 3,66 (d, J= 14, 65 Hz, 1 H) , 3,23 (dd, J=9,73, 5,18 Hz, 1 H) , 3,12 (dd, J= 8,72, 4, 67 Hz, 1 H), 2,46 (t, J=8,21 Hz, 1 H), 2,23 (td, J= 9, 0 9, 4,29 Hz, 1 H), 1,79-1,91 (m, 3 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-92-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(I- 2-carbamoil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indo-le-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 524,9 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,63 (s, 1 H) , 8,34 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) , 8,05 (s, 1 H) , 7,93 (d, J=3, 79 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J=8,08 Hz, 1 H) , 7,56 (t, J=7,96
Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,27 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J=7, 83 Hz, 1 Η), 7,06 - 7,13 (m, 1 Η), 7,11 (d, J= 2,53 Hz, 1 Η), 6,73 (d, J= 3,54 Hz, 1 Η), 3,93 (d, J=14,65 Hz, 1 H) , 3,65 (d, J= 14, 65 Hz, 1 H) , 3,22 (dd, J=9,73, 5,18 Hz, 1 H) , 3,10 (d, J=4,55 Hz, 1 H) , 2,44 (t, J=8,08 Hz, 1 H) , 2,21 (dd, J= 7, 8 3, 2,78 Hz, 1 H) , 2,15 - 2,36 (m, 1 H) , 1,78 - 1,92 (m, 3 H) .
Ref-92-C. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6- ((S)-2-etilcarbamoil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 552,9 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,66 (s, 1 H) , 8,36 (d, J= 8, 8 4 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,95 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J=6,57 Hz, 1 H) , 7,57 (t, J=7,96
Hz, 1 H) , 7,42 (d, J=2,27 Hz, 2 H), 7,11 (dd, J=8,97, 2,40
Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,75 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 3,88 (d, J= 14,4 0 Hz, 1 H) , 3,69 (d, J=14,40 Hz, 1 H) , 3,18 (qd, J= 7,2 8, 1,14 Hz, 2 H) , 3, 09 - 3,27 (m, 2 H) , 2,44 - 2,52 (m, 1 H) , 2,21 (td, J= 9, 0 9, 4, 04 Hz, 1 H) , 1,74 - 1, 87 (m, 3 H) , 1,07 (t, J= 7,33 Hz, 3 H) .
Exemplo de Ref 93
Ref-93-A. Éster de tert-butilo de ácido (±)-3-({6-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirrolidino-l-carboxilico.
À solução de éster de (±)-6- [ 1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi ] -pirimidin-4-ilmetilo de ácido metanossulfónico (80 mg, 0,158 mmol) em THF (5 mL) , são adicionados éster de tert-butilo de ácido 3-amino-pirrolidino-l-carboxílico (88 mg, 0,474 mmol) e di-isopropiletilamina (61 mg, 0,474 mmol). A solução resultante é agitada a 60°C de um dia para o outro. Depois de arrefecimento até à ta, a mistura reacional é diluida com EtOAc e lavada com água e em seguida salmoura. A camada orgânica é seca com Na2S04 anidro, filtrada e condensada. O resíduo é purificado por FCC (MeOH a 0-10%/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 597,2 (M+l).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
(continuação)
Ref-94-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-[6-(pirrolidin-3-ilaminometil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxílico.
Éster de tert-butilo de ácido (±)—3—({6—[1— (3 — trifluorometil-fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirrolidino-l-carboxílico (20 mg, 3,30 mmol) é agitada num solução de DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL) de um dia para o outro. Depois de remoção de solventes, o resíduo é extinto com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura é em seguida extraída com EtOAc (3 X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SC>4, filtradas e condensadas. O resíduo é purificado por FCC (NH3 2 M a 0-10% em MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/ z 496,8 (M+l) ; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,65 (s, 1 H) , 8,36 (d, J= 8, 84 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,95 (d, J=3,54 Hz, 1 H) , 7,88 (s, 1 H) , 7,57 (t, J=7, 83 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=7,83
Hz, 1 H) , 7,42 (d, J=2,2 7 Hz, 1 H) , 7,03 - 7,13 (m, 2 H) , 6,75 (d, J= 3,79 Hz, 1 H) , 3, 80 - 3, 85 (m, 2 H) , 2,81 - 3,02 (m, 3 H), 2,52 - 2,75 (m, 2 H), 2,19 - 2,35 (m, 2 H).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-94-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-{6-[(1S,4S)-1-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)metil]-piriioidin-4-iloxi} -indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 509,1 (M+l); *Η RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,61 (d, J= 1, 01 Hz, 1 H) , 8,35 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J= 3,54 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 7,56 (t, J=7, 96 Hz, 1 H) , 7,41 (d, J=2,27 Hz, 1 H) , 7,40 - 7,45 (m, 1 H), 7,10 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) , 7,06 (s, 1 H) , 6,73 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) , 3,81 (d, J=13,39 Hz, 1 H) , 3,75 - 3,87 (m, 1 H) , 3,57 (s, 1 H) , 3,43 (s, 1 H) , 3,09 (d, J=10,61 Hz, 1 H), 2,87 (dd, J=9, 85, 2,53 Hz, 1 H) , 2,77 (dd, J=10,48, 2,40 Hz, 1 H), 2,57 (d, J=9,85 Hz, I H) , 1,85 (d, J= 10,3 6 Hz, 1 H) , 1,58 (d, J=9, 60 Hz, 1 H) .
Exemplo de Ref 95 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-[6-(3-carba-moil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico .
Éster de tert-butilo de ácido 3-carbamoil-pirrolidino-l-carboxílico (0,22 g, 1,03 mmol) é dissolvido em DCM (5 mL) . TFA (2 mL, 26,0 mmol) é adicionado e a reação é deixada em agitação à ta de um dia para o outro. O solvente é removido in vacuo e é adicionado THF (5,0 mL) seguido por éster de 6-[1-(3-trifluorometil-fenilcarba-moil)-líí-indol-5-iloxi] -pirimidin-4-ilmetilo de ácido meta-nossulfónico (0,347 g, 0,685 mmol) e DIEA (0,60 mL, 3,42 mmol). A reação é aquecida a 60°C durante 19 h. O solvente é removido in vacuo e o resíduo separado por FCC (0-15%, NH3 a 10% em MeOH/DCM) para proporcionar (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-[6-(3-carbamoil-pirrolidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 524, 9 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-dè) δ ppm 10,41 (s, 1 Η), 8,72 (s, 1 Η), 8,30 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,14 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 8,10 (s, 1 H) , 7,97 (s, 1 H) , 7,65 (t, J= 8, 0 8 Hz, 1 H) , 7,51 (d, J=2,53 Hz, 2 H) , 7,16 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,81 (d, J=3,54 Hz, 1 H) , 3,63 (s lg, 1 H) , 3,14 (d, J=7,33 Hz, 1 H) , 2,94 (s lg, 1 H), 1,99 (s lg, 1 H) , 1,25 (d, J=6,06 Hz, 6 H) .
Exemplo de Ref 96
Ref-96-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico.
Uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxílico, Exemplo de Ref 33-C, (150 mg, 0,33 mmol), 2-bromoetanol (28 uL, 0,40 mmol) e TEA (0,1 mL, 0,66 mL) em I (3 mL) é aquecida a 85°C durante 24 h. A reação é em seguida concentrada in vacuo e o resíduo separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% de NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 498, 1 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,38 (s, 1 H) , 8,33 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,93 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,58 (t, J=8,l Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,41 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,11 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,74 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 3,81 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) , 3,75 (s, 2 H) , 2,96 (s, 4 H) , 2,79 (t, <J=5, 8 Hz, 2 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-96-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-[7-(3-metoxi-propil)-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-2-metil-indole-l-carboxilico.
(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro- 2-metil-5 - (5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico (250 mg, 0,515 mmol) é dissolvido em DMF (5 mL) e são adicionados l-bromo-3-metoxipropano (79 mg, 0,515 mmol) e DIEA (0,11 mL, 0,618 mmol). A reação é agitada à ta durante 72 h. Neste ponto a reação é diluída com EtOAc e H2O. A camada orgânica é lavada com água e salmoura antes de ser seca sobre Na2S04, filtrada, concentrada. O resíduo é separado por FCC (EtOAc a 20-100%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 557,9 (M+l).
Exemplo de Ref 97
Ref-97-A. Éster de tert-butilo de ácido (±)-3-(metanossul-fonil-16-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lff-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirrolidino-l-carboxí-lico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido (±)-3-({6-[1-(3-Trifluorometil-fenilcarbamoil)-lfí-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirrolidino-l-carbo-xílico (20 mg, 0,033 mmol) em THF (5 mL) são adicionados cloreto de metanossulfonilo (6,0 mg, 0,05 mmol) e TEA (7 mg, 0, 066 mmol) a 0°C. Depois de 30 min, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, e em seguida a camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e condensada. O resíduo é separado por FCC (0-10%, NH3 2 M em MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 674,1 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-97-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-((IR,4S)-5-metanossulfonil-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) ml z 587,1 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,61 (d, J=5,05 Hz, 1 H) , 8,35 (d, J=8,84 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 7,89 (d, J=8,08
Hz, 1 H) , 7,57 (t, J= 8, 0 8 Hz, 1 H) , 7,42 (d, J=l,77 Hz, 1 H) , 7,41 - 7,46 (m, 1 H) , 7,04 - 7,14 (m, 2 H) , 6,74 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 4,63 (s, 1 H) , 4,26 (s, 1 H) , 3,87 (d, J= 5,31 Hz, 1 H) , 3,61 (s, 1 H) , 3,45 (d, J=9,60 Hz, 1 H) , 3,24 (dd, J= 9, 35, 2,27 Hz, 1 H) ; 2,88 (s, 3 H) , 2,82 - 2,91 (m, 3 H), 1,93 (d, J=10,61 Hz, 1 H).
Exemplo de Ref 98
Ref-98-A. Éster de tert-butilo de ácido (±)-3-(acetil-{6-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirrolidino-l-carboxilico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido (±) —3— ({ 6 — [1— (3-trif luorometil-fenilcarbamoil) -lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirrolidino-l-carboxí-lico (60 mg, 0,10mmol) em THF (5 mL) são adicionados cloreto de (acetilo 12 mg, 0,15 mmol) e TEA (20 mg, 0,2 mmol) a 0°C. Depois de 30 min, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04, filtrada e condensada. O resíduo é separado por FCC (0-10%, NH3 2 M em MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 638,1 (M+l).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-98-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6- ((1R,4S)-5-acetil-2,5-diaza-biciclo[2,2,l]hept-2-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/ z 551,1 (M+l); ^ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,62 (d, J=4,55 Hz, 1 H) , 8,37 (dd, J= 8, 97, 4, 93 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,96 (dd, J=3, 79, 2,27 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J=8, 84 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=8,08 Hz, 1 H) , 7,43 (s, 1 Η), 7,44 (t, J= 6,0 6 Hz, 1 Η), 7,12 (ddd, J=8, 97, 3,79, 2,40 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=4,55 Hz, 1 H) , 6,76 (t, J=3,41 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,86 (s, 2 H) , 3,62 (s, 1 H) , 3,56 (dd, J= 10,74, 6, 95 Hz, 1 H) , 3,24 (dd, J=ll, 49, 1,89 Hz, 1 H) , 2,71 (dd, <J= 13, 8 9, 9, 85 Hz, 1 H) , 2,08 (s, 3 H) , 1,91 -2, 01 (m, 3 H) .
Exemplo de Ref 99
Ref-99-A. 5-(6-((lH-tetrazol-l-il)metil)pirimidin-4-iloxi)-N-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-lff-indole-l-carboxa-mida.
A uma solução de metanossulfonato de (6-(1-(3-metoxi-5- (trifluorometil) fenilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi) -pirimidin-4-il)metilo (1,05 mmol) em 4 mL de THF, é adicionada uma solução de líf-tetrazole (0,221 g, 3,14 mmol) em 3 mL de DMF seguido por CS2CO3 (1,02 g, 3,14 mmol) e Nal (0,472 g, 3,14 mmol). A mistura é agitada à ta durante 1 h e em seguida diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado (x 2), salmoura e a camada orgânica é seca sobre Na2S04. Depois de concentração, o resíduo é purificado por FCC (EtOAc a 5-90%/heptano) para proporcionar dois tetrazoles regioisoméricos Exemplo de Ref 99A e Ref-99B. EM (IEP) m/z 511,0 (M+l); Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppmlO, 35 (s, 1 H) , 9,53 (s, 1 H) , 8,68 (d, J=0,8 Hz, 1 H) , 8,29 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,12 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 7,70 (s, 1 H), 7,60 (t, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,51 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) , 7,14 (s, 2 H), 6, 99 - 7, 04 (m, 1 H) , 6,81 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 5,89 (s, 2 H) , 3,86 (s, 3 H)
Ref-99-B. (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-((2H-tetrazol-2-il)metil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 511,4 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,35 (s, 1 H) , 9,04 (s, 1 H) , 8,67 (d, J=1,0 Hz, 1 H) , 8,24 - 8,35 (m, 1 H) , 8,08 - 8,17 (m, 1 H) , 7, 67 - 7, 74 (m, 1 H) , 7,57 - 7, 63 (m, 1 H) , 7,52 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) , 7,15 - 7,19 (m, 1 H) , 7,11 (s, 1 H) , 7,01 - 7,05 (m, 1 H) , 6,79 - 6,83 (m, 1 H) , 6,13 (s, 2 H) , 3,86 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 100 (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-{6-[(acetil-pirrolidin-3-il-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico.
Éster de tert-butilo de ácido (±)-3-(acetil-{6-[1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lfí-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirrolidino-l-carboxílico (30 mg, 0,056 mmol) é agitado num solução em DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL) de um dia para o outro. Depois de remoção dos solventes, o resíduo é extinto com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura é extraída com EtOAc (3 x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e a camada orgânica é seca com Na2S04, filtrada, e condensada. O resíduo é em seguida separado por FCC (0-10%, NH3 2 mol em MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 538,9 (M+l).
Exemplo de Ref 101
Ref-101-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-{6-[(metanossulfonil-pirrolidin-3-il-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-l-carboxílico.
Éster de tert-butilo de ácido (±)-3-(metanossul-fonil-{6-[l - (3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-amino)-pirrolidino-l-carboxí-lico (12 mg, 0,018 mmol) é agitada numa solução em DCM (2 mL) e TFA (0,5 mL) de um dia para o outro. Depois de remoção de solventes, o resíduo é extinto com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura é extraída com EtOAc (3 X) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e a camada orgânica é seca com Na2S04, filtrada, e condensada. O resíduo é em seguida separado por FCC (0-10%, NH3 2 M em MeOH/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 574,8 (M+l).
Exemplo de Ref 102
Ref-102-A. (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido (±)- 5-(metil-6,7-di-hidro-5ff-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
Preparado com um método semelhante ao do Exemplo de Ref 57. EM (IEP) m/z 433, 0 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,50 (s, 1 H) 8,35 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=8,97, 2,40 Hz, 1 Η) 6,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 4,70 (q, J= 6,4 8 Hz, 1 H) 4,10-4,16 (m, 2H) 1,59 (d, J=6,57 Hz, 3 H) 1,38 (s, 9 H) . HPLC quiral (Column IA, 40% de acetonitrilo, 60% de isopropanol) proporciona os dois enantiómeros 102-A-l e 102-A-2:
Ref-102-A-l: (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido (-)-5-(metil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
Tr = 5,44 min; EM (IEP) m/z 433, 0 (M+l) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 8,54 (s, 1 H) 8,30 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,76 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,68 (s, 1 H) 4,62 (d, J=6, 57 Hz, 1 H) 4,12 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 4,08 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 1,44 (d, J=6,57 Hz, 3 H) 1,34 (s, 9 H) .
Ref-102-A-2: (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de (ácido +)-5-metil-6,7-di-hidro-5ff-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
Tr = 6,54 min; EM (IEP) m/z 433, 0 (M+l); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,54 (s, 1 H) 8,30 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,76 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,68 (s, 1 H) 4,62 (q, J=6, 65 Hz, 1 H) 4,12 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 4,08 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) 1,44 (d, J=6,57 Hz, 3 H) 1,34 (s, 9 H)
Exemplo de Ref 103
Ref-103-A. N-(3-(isopropilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fe-nil)-5-(5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-1H- Índole-1-carboxamlda
A uma solução éster de tert-butilo de de ácido 4-(lH-indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico (0,16 g, 0,437 mmol) em 4 mL de THE a 0°C, é adicionado NaH (0,105 g, 2,62 mmol). Depois de agitação durante 45 min é adicionado gota a gota uma solução de 3-(isopropilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenilcarbamato de fenilo, Exemplo de Ref 13-B, (0,224 g, 0,611 mmol) em 2 mL de THF e 1 mL de DMF. A mistura resultante é agitada durante 4 h antes de ser partilhada entre EtOAc e H2O fria. A camada aq é adicionalmente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado, salmoura e secas sobre Na2S04. A seguir a concentração o resíduo é separado por FCC (heptano/EtOAc). O produto resultante (0,23 g, 0,360 mmol) é em seguida tratado com 7 0 mL de TFA a 50% em DCM à ta durante 1 h.
Depois de concentração o resíduo é separado por HPLC semi-prep (CAN a 10-100%/H20 com 0,1% de NH4OH) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 539,2 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,49 (s lg, 1 H) , 8,54 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,38 - 8,46 (m, 2 H), 8,25 - 8,32 (m, 2 H), 8,15 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 7,98 (s, 1 H) , 7,46 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 4,07 - 4,21 (m, J=13, 9, 6,9, 6,7, 6,7 Hz, 2 H) , 3,85 (s, 2 H) , 3,07 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) , 2,75 (t, J=5,7 Hz, 2 H) , 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 6 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-163-B. N-(3- (Metilcarbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)-5-(5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]piriniidin-4-iloxi)-1H-indole-l-carboxamida.
EM (IEP) m/z 511,1 (M+l); Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,50 (s lg, 1 H), 8,73 (q, J=4,0 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8, 24 - 8,32 (m, 2 H) , 8,14 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H), 7,46 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H), 6,80 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 3,82 (s, 2 Η), 3,03 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) , 2,83 (d, J= 4,3 Hz, 3 H) , 2,72 (t, J= 5, 6 Hz, 2 H) .
Ref-103-C. (3-Isopropilcarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido-[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 533, 2 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,49 (s lg, 1 H) , 8,53 (d, J=7, 6 Hz, 1 H) , 8,39 - 8,44 (m, 2 H), 8,25 - 8,33 (m, 2 H) , 8,14 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 7,97 (s, 1 H) , 7,45 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,12 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 4,06 - 4,21 (m, 1 H) , 3,81 -3,97 (m, 2 H) , 2,91 - 3,03 (m, 1 H) , 2,85 (dd, J=16, 9, 3,5 Hz, 1 H) , 2,29 - 2,39 (m, 1 H) , 1,17 - 1,24 (m, 9 H) .
Ref-103-D. (3-Metilcarbamoil-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 525,2 (M+l) ; ^ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,49 (s lg, 1 H) , 8,70 - 8,77 (m, 1 H) , 8,42 - 8,47 (m, 1 H), 8,44 (s lg, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8,30 (d, J=9,l Hz, 1 H), 8,25 - 8,28 (m, 1 H) , 8,14 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 7,93 (s lg, 1 H), 7,45 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,12 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,79 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 3, 80 - 3, 95 (m, 2 H) , 2,90 - 3.03 (m, 1 H), 2,80 - 2,89 (m, 4 H) , 2,34 (dd, J=16,3, 10,5
Hz, 1 H), 1,22 (d, J=6,3 Hz, 3 H) .
Exemplo de Ref 104
Ref-104-A. Éster de 4-[4-fluoro-2-metil-l-(3-trifluorome-til-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-2-ilmetilo de ácido acético.
DBU (5,48 mL, 36,3 mmol) é adicionado gota a gota a uma suspensão de 4-fluoro-2-metil-lfí-indol-5-ol (5,00 g, 30.3 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (4,60 g, 30,9 mmol) em CH3CN (60 mL) a 0°C. A mistura resultante é aquecida até e agitada a 23°C durante 15 h. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é partilhado entre EtOAc-CH2Cl2 1:1 (300 mL) e água (150 mL) . A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 X 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (EtOAc a 0-100%/heptano) para proporcionar 5-(2-cloropirimidin-4-iloxi) - 4-f luoro-2-metil-l/í-indole. 1,2-Dibromoetano (425 pL, 5,0 mmol) é adicionado a uma suspensão de pó de zinco (2,83 g, 43,2 mmol) em DMF seca (8 mL). A mistura reacional é aquecida a 60°C durante 10 min, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. É adicionado TMSC1 (500 pL, 4,0 mmol) (cuidado: exotérmico!) e a mistura resultante é sonicada durante 30 min. O pó de zinco é deixado assentar e o sobrenadante é removido por seringa. É adicionado DMF (8 mL), seguido por acetato de bromometilo (2,12 mL, 21. 61 mmol). A mistura é agitada a 23°C durante 2,5 h. O zinco é deixado assentar e a solução de brometo de acetoximetilzinco é em seguida transferida para uma uma solução de 5-(2-cloropirimidin-4-iloxi)-4-f luoro-2-metil-líí-indole (2,00 g, 7,20 mmol), acetato de paládio (0,081 g, 0,360 mmol), e S-phos (0,355 g, 0,864 mmol) em DMF (10 mL) a 23°C. A mistura resultante é agitada a 23°C durante 15 h. É adicionado NH4CI aquoso saturado (100 mL) e a mistura é em seguida partilhada entre EtOAc (150 mL) e água (150mL) . A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 X 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL) , secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (EtOAc de 0-100%/heptano) para dar acetato de (4- (4-f luoro-2-metil-lif-indol-5-iloxi) pirimidin-2-il) me ti lo . É adicionado LHMDS (1,0 M em THF, 7,68 mL, 7,68 mmol) ao longo de 1 min a uma solução de acetato de (4-(4-f luoro-2-metil-li7-indol-5-iloxi) pirimidin-2-il) me ti lo (1,21 g, 3,84 mmol) e l-isocianato-3-(trifluorometil)benzeno (0,70 mL, 5,08 mmol) em THF (40 mL) a -78°C durante 40 min. São adicionados NH4CI aquoso saturado (100 mL) e água (20 mL) e a mistura é extraída com EtOAc (3 X 60 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL) , secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (EtOAc a 0-100%/heptano) para dar éster de 4-[4-fluoro-2-metil-l-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi ] -pirimidin-2-ilmetilo de ácido acético. EM (IEP) m/z 593, 0 (M+l); íH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,99 (s, 1 H) 8,68 (d, J=5,81 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,92 (d, J= 7,8 3 Hz, 1 H) 7,66 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,51-7,55 (m, 2 H) 7,11-7,18 (m, 2 H) 6,64 (s, 1 H) 5,02 (s, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 1,88 (s, 3H).
Ref-104-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluo-ro-5-(2-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indole-1-carboxílico.
Carbonato de potássio (289 mg, 2,09 mmol) é adi- cionado a uma solução de éster de 4-[4 — fluoro-2-metil-l-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -pirimidin- 2-ilmetilo de ácido acético (1,05 g, 2,09 mmol) em MeOH (40 mL) a 23°C. A mistura resultante é agitada a 23°C durante 1 h. São adicionados NH4CI aquoso saturado (50 mL) e água (20 mL) e a mistura é extraída com EtOAc (3 X 50 mL) . As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (30 mL) , secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (EtOAc a 10-100%/hepta-no) para proporcionar (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-(2-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-2-me-til-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 461,0 (M+l); Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,02 (s, 1 H) 8,69 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,66 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,52 (t, J= 8,34 Hz, 2 H) 7,17 (dd, J=8, 84, 7,83 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 6,63 (s, 1 H) 5,14 (t, J=6,19 Hz, 1 H) 4,38 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 105
Ref-105-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluo-ro-5-{2-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-2-metil-indole-l-carboxílico.
Cloreto de metanossulfonilo (0,046 mL, 0,586 mmol) é adicionado a uma solução de (3-trifluorometil-
fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-(2-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indole-l-carboxílico (180 mg, 0,391 mmol) e Et3N (0,109 mL, 0,782 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a 0°C. Depois de 10 min, é adicionada etanolamina (0,236 mL, 3,91 mmol) e a mistura resultante é aquecida até e agitada a 23°C durante 4 h. É adicionado MeOH (2 mL) e a reação é agitada durante outros 15 h. A mistura reacional é partilhada entre EtOAc (40 mL) e água (40 mL) . A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 X 40 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (MeOH a 0-10%/CH2Cl2) para dar (3- trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-{2-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-2-metil-indole-l-carboxí lico. EM (IEP) m/z 504,2 (M+l); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,60. (d, J=5,81 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 7,57 - 7, 62 (m, 1 H) 7,46 - 7,51 (m, 2 H) 7,09 (dd, J= 8, 84, 7,33 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=5,81 Hz, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 3,82 (s, 2 H) 3,55 - 3,58 (m, 2 H) 2,65 - 2,71 (m, 2 H) 2,62 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-105-B. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-2-metil-5-(2-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 474,0 (M+l); XH RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,67 (d, J= 5, 81 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,87 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,58 - 7, 62 (m, 1 H) 7,47 - 7,53 (m, 2 H) 7,05 - 7,1 (m, 2 H) 6,53 (s, 1 H) 4,09 (s, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 2,62 (s, 3 H) .
Exemplo de Ref 106
Ref-106-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluo-ro-5-(2-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-in-dole-1-carboxílico.
Cloreto de metanossulfonilo (0,046 mL, 0,586 mmol) é adicionado a uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-fluoro-5-(2-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indole-l-carboxilico (180 mg, 0,391 mmol) e Et3N (0,109 mL, 0,782 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a 0°C. Depois de 10 min, é adicionado metanol, seguido por
metanossulfinato de sódio (798 mg, 7,82 mmol). A mistura resultante é aquecida até e agitada a 23°C durante 14 h. A mistura é concentrada e o resíduo é retomado em DMF (5 mL) . A mistura resultante é agitada a 23°C durante 24 h, em seguida partilhada entre EtOAc (40 mL) e água (40 mL) . A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) , secas (Na2S04> e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de gel de sílica (EtOAc 0-100%/heptano) para dar ácido (3-trifluorometilfenil)-amida de 4-fluoro-5-(2-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 474,0 (M+l) ; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,98 (s, 1 H) 8,76 (d, J=5,81 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,91 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7, 64 - 7, 69 (m, 1 H) 7,53 (d, J= 8, 84 Hz, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 6,63 (s, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 2, 97 (s, 3 H) 2,59 (s, 3 H)
Exemplo de Ref 107
Ref-107-A. 4-(1-(3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil- carbamoil)-lff-indol-5-iloxi)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]piri-midino-7(8H)-carboxilato de tert-butilo.
A uma solução 4-(1-(3-((tert-butildimetilsililo-xi)metil) -5- (trifluorometil) fenilcarbamoil) -ltt-indol-5-iloxi)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidino-7(8H)-carbo-xilato de tert-butilo (0,252 g, 0,361 mmol) em 6 mL de THF e 14 mL de água, são adicionados 26 mL de ácido acético. A mistura é aquecida até 32°C durante 5 h altura em que a reação é diluida com EtOAc, lavada com água/piridina, bicarbonato de sódio saturado, salmoura e seca sobre sulfato de sódio, concentrada para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 584,2 (M+l).
Ref-107-B. 4-(1-(3-((Metilsulfoniloxi)metil)-5-(trifluoro- metil) -fenilcarbamoil) -lif-indol-5-iloxi) -5,6-di-hidropirido [3,4-d]pirimidino-7(8H)-carboxilato de tert-butilo.
A uma solução de 4-(1-(3-(hidroximetil)-5-(tri-fluorometil) fenilcarbamoil) -lJí-indol-5-iloxi) -5, 6-di-hidro-pirido[3,4-d]pirimidino-7(8H)-carboxilato de tert-butilo (0,211 g, 0,3 61 mmol) em 6 mL de DCM com DIEA (0,19 mL, 1,08 mmol) a 0°C, é adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,037 mL, 0,469 mmol) e a reação agitada durante 3 h.
Neste ponto a reação é diluída com EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. A concentração proporciona uma mistura do composto em epígrafe e 4-(1-(3-(clorometil)-5- (trifluorometil) fenilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi) -5, 6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidino-7(8H)-carboxilato de tert-bu-tilo (3:7), que é levada para o passo seguinte.
Ref-107-C. N-(3-((isopropilamino)metil)-5-(trifluorometil)-fenil)-5-(5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-lH-indole-l-carboxamida.
A uma solução da mistura anterior (0,15 g, 0,227 mmol) em 3 mL de DCM, é adicionada isopropilamina (0,06 mL, 0,680 mmol) seguida por iodeto de sódio (0,1 g, 0,68 mmol). Depois de 45 min, LC-EM mostra que o 4-(1-(3-((metil-sulfoniloxi)metil)-5-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-1H-indol-5-iloxi)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidino-7(8 H) — carboxilato de tert-butilo é convertido no produto desejado e o 4-(l-(3-(clorometil)-5-(trifluorometil)fenilcarbamoil)-lfí-indol-5-iloxi) - 5, 6-di-hidropirido [3, 4-d] pirimidino-7(8H)-carboxilato de tert-butilo descartado. São adicionados à reação 3 mL (0,227 mmol) de isopropilamina seguido por Nal (0,1 g, 0,68 mmol) e a mistura é aquecida até 45°C durante 2 h. O solvente é em seguida removido e o resíduo diluído com EtOAc, lavado com H2O, salmoura e a camada orgânica seca sobre Na2S04. A seguir a concentração o resíduo é separado por FCC (EtOAc a 25-100%/heptano). Este produto é em seguida tratado com 60 mL de TFA a 50%/DCM à ta durante 1,5 h. Depois de concentração o resíduo é separado por HPLC semi-prep (C-18; I a 10-100%/H20 com 0,1% de NH4OH) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 525,2 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,33 (s, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,13 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 7,95 (d, J=15,2 Hz, 2 H) , 7,38 - 7,52 (m, 2 H) , 7,11 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,78 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 3,81 (d, J=7, 6 Hz, 4 H) , 3,03 (t, J=5,8 Hz, 2 H) , 2, 68 - 2,79 (m, 3 H) , 1,03 (d, J=6, 1 Hz, 6 H) .
Exemplo de Ref 108
Ref-108-A. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5—(2— azidometil-piridin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico
Uma mistura de éster de 4-[ 1-(3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lfí-indol-5-iloxi] piridin-2-ilmetilo de ácido metanossulfónico (505 mg, 1,03 mmol) e azeto de sódio (201 mg, 3,12 mmol) em DMSO (5 mL) é aquecida a 80°C durante 2 h. A mistura é em seguida diluída com DCM (100 mL) e água. A camada orgânica é lavada adicionalmente com salmoura e em seguida seca sobre Na2SC>4 anidro. A seguir a concentração o resíduo é separado através de FCC (EtOAc a 20-90%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 453,1 (M+l).
Ref-108-B. (3-Trifluorometilfenil)-amida de ácido 5-(2-aminometil-piridin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico
(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(2-azi-dometil-piridin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico (165 mg, 0,36 mmol) é dissolvida em THF (5 mL) a 0°C e é adicionado alumino-hidreto de lítio (0,55 mL, 0,55 mmol, solução 1,0M em THF) . Depois de 2 h, a mistura é extinta com água antes de extração com EtOAc. A camada orgânica é lavada com NH4CI aquoso saturado e em seguida seca sobre Na2S04 anidro. A seguir a concentração o resíduo é separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 10-100%/H20 com 0,1% de NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 427,1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ ppm 8,29 - 8,39 (m, 2 H) , 8,15 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 8,09 (s, 1 H) , 7,97 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7,64 (t, J=8, 0 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=7,6 Hz, 1 H) , 7,45 (d, J=2,5 Hz, 1 H) , 7,12 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,81 (d, J= 3,3 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 3,76 (s, 2 Η) .
Exemplo de Ref 109
Ref-109-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(3-ciano-5-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lff-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]pirimidino-7-carboxílico
Éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5-iloxi) - 5, 8-di-hidro-6íí-pirido [3,4-d] pirimidino-7-carboxílico, Exemplo de Ref 31-F (140 mg, 0,38 mmol) é dissolvido em THF (5 mL) e é adicionado NaH (31 mg, 0,76 mmol, 60% em óleo mineral) seguido por éster de fenilo de ácido (3-ciano-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (428 mg, 1,15 mmol) . Depois de 24 h, a reação é concentrada e em seguida partilhada entre DCM e água. O resíduo bruto é purificado através de FCC (EtOAc a 5-90%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 579,2 (M+l) .
Ref-109-D. (3-Ciano-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-in-dole-l-carboxílico.
Uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-[1-(3-ciano-5-trifluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi] - 5, 8-di-hidro-6fí-pirido [3,4-d] pirimidino-7-carboxílico (132 mg, 0,28 mmol) em DCM (2 mL) e TFA (2 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação é concentrada in vacuo e purificada através de HPLC semi-prep (C18; 10-100% I/H2O com 0,1% NH4OH) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 479,0 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO- dõ) δ ppm 8,38 - 8,42 (m, 2 H) , 8,35 (s, 1 H) , 8,28 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 8,07 - 8,12 (m, 2 H), 7,47 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7,14 (dd, J= 8, 8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J= 3,3 Hz, 1 H) , 3,85 (s, 2 H) , 3,06 (t, J=5, 8 Hz, 2 H) , 2,74 (t, J=5,7 Hz, 2 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-109-E. (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole- 1 -carboxilico.
EM (IEP) m/z 484, 3 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,33 (s lg, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8,26 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,10 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,79 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H) , 3,82 (s, 2 H) , 3,03 (t, J= 5,8 Hz, 2 H) , 2,67 - 2,76 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 110
Ref-110-A. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-{6-[(4-bromo-butirilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole- 1 -carboxilico.
(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico (52,5 mg, 0,117 mmol) é dissolvido em DCM (5 mL) a 0°C. DIEA (0,025 mL, 0,143 mmol) é adicionado seguido por cloreto de 4-bromo-butirilo (0,020 mL, 0,172 mmol). A reação é agitada durante 30 min antes de ser diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica é removida, seca e concentrada para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 595,6 (M+l).
Ref-110-B. (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[6-(2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole- 1-carboxilico .
(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5 - { 6-[ (4-bromo-butirilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxílico (0,353 g, 0,595 mmol) é dissolvido em 10 mL de THF e arrefecida até 0°C. É adicionado hidreto de sódio (63 mg, 1,5 mmol, 60% em óleo mineral) e a reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação é extinta com água e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica é removida, seca e concentrada e o resíduo é separado através de HPLC semi-prep (C18; I a 20-100%/H20 com 0,1% de TFA) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 514,9 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,40 (s, 1 H) , 8,68 (d, J=l,01 Hz, 1 H) , 8,28 (d, J=9, 09 Hz, 1 H), 8,09 - 8,12 (m, 2 H) , 7, 99 - 8, 03 (m, 1 H), 7,57 (t, J=9, 85 Hz, 1 H) , 7,49 (d, J=2,27 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J=8,97, 2,40 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=l,01 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=3,79 Hz, 1 H) , 4,45 (s, 2 H) , 3,42 (t, J=6, 95
Hz, 2 H), 2,29 - 2,34 (m, 3 H), 2,00 (t, J=7,58 Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 111
Ref-lll-A. (2-Metil-benzofuran-5-il)-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
4- (líí-Indol-5-iloxi) -5H-pirrolo [3,4-d] pirimidino-6(7H) -carboxilato de tert-butilo (152,2 mg, 0,432 mmol) é suspenso em THF ( 5mL), submetido a fluxo de azoto e arrefecido até 0°C. É adicionado NaH (33 mg, 0,825 mmol, 60% em óleo mineral) e a mistura é agitada durante 10 minutos. É adicionado 2-metilbenzofuran-5-ilcarbamato de fenilo (280 mg, 1,048 mmol) puro e a reação é deixada em agitação até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação é arrefecida num banho de gelo e extinta com uma solução saturada de cloreto de amónio (100 mL). A solução é em seguida diluída com acetato de etilo e o produto é extraído (2 x 100 mL acetato de etilo) . As camadas orgânicas são combinadas, secas e concentradas até um óleo castanho que é dissolvido em 10 mL de DCM e arrefecido num banho de gelo após o que são adicionados 10 mL de TFA. O TFA é removido e é adicionado acetato de etilo ao resíduo e é adicionado hidróxido de amónio para extinguir o TFA remanescente. A solução é concentrada e dissolvida em DMSO e é purificada através de HPLC semi-prep (C18; I a 20- 100%/H20 com 0,1% de TFA) para dar (2-metil-benzofuran-5-il)-amida de ácido 5-( 6, 7-di-hidro-5íí-pirrolo [3, 4-d] pirimi-din-4-iloxi)-indole-1-carboxílico. EM (IEP) m/z 426,0 (M+l) ; ΧΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,53 (s, 1 H) 8,30 (d, J=8, 84 Hz, 1 H) 8,15 - 8,20 (m, 1 H) 7,88 - 7, 92 (m, 1 H) 7,58 (ddd, J= 6, 13, 3, 98, 2,27 Hz, 1 H) 7,39 - 7,46, (m, 2 H) 7,12 (dd, J=9,09, 2,02 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,46 (s, 1 H) 4,19 (d, J=9,35 Hz, 4 H) 2,45 (s, 3 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-lll-B. (l-Metil-lff-indol-4-il)-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5ff-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-car-boxilico.
EM (IEP) m/z 425,0 (M+l); Ή RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,54 (s, 1 H) 8,30 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,19 - 7,33 (m, 4 H) 7,11 (dd, J= 9, 0 9, 2, 27 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,55 (d, J= 3,28 Hz, 1 H) 4,19 (d, J=l,52 Hz, 4 H) 3,84 (s, 3 H) .
Ref-112-A. [6-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-pirimi- din-4-ilmetil]-metil-amina.
Éster de 6- (4-fluoro-2-metil-líí-indol-5-iloxi) -pirimidin-4-ilmetilo de ácido metanossulfónico (2,5 g, 8,78 mmol) é agitada em DCM (40,0 mL) com metilamina 1 M em THF (4,39 mL, 8,78 mmol) à ta durante 24 h. A reação é diluída com H2O e EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e purificada por FCC eluindo primeiro com EtOAc a 10-100% em heptanos, em seguida lavando com MeOH a 0-25% com NH3 em EtOAc para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 287,2 (M+l) ; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,63 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 6,85 (dd, J=8,59, 7,33 Hz, 1 H) 6,23 (s, 1 H) 3,81 (s, 2 H) 2,41(s, 3 H) 2,44 (s, 3 H) .
Ref-112-B. Éster de tert-butilo de ácido [6-(4-fluoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-carbâ-mico.
A uma solução de [6-(4-fluoro-2-metil-lJí-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-amina (0,68 g, 2,37 mmol) em THF (20 mL) é adicionado BOC2O (0,551 ml, 2,37 mmol) e TEA (0,33 mL, 2,37 mmol). A mistura é agitada à ta durante 18 h antes de serem adicionados NaHCCh aquoso saturado, água e 150 mL de EtOAc. A fase aquosa é adicionalmente extraída com 50 mL de EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, e secas sobre Na2S04. A seguir a concentração o resíduo é purificado por FCC (MeOH a 0-5% em DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 385,1 (M+l). 112-C. Éster de tert-butilo de ácido {6--1[1-(5-tert-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-4-fluoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilnie til} -metil-carbâmico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido [6-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-carbâmico (275 mg, 0,712 mmol) em THF (7 mL), é adicionado NaH (85 mg, 2,13 mmol) sob azoto a 0°C. A mistura resultante é agitada durante 2 h. Em seguida éster de fenilo de ácido (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-carbâmico (370 mg, 1,42 mmol) é adicionado a esta mistura. A mistura resultante é deixada aquecer até à ta e agitada durante 18 h. A mistura é em seguida extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. A fase aquosa é extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por FCC (EtOAc a 0-70%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 553,1 (M+l). 112-D. (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-fluo- ro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido {6-[1-(5-tert-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-4-fluoro-2-metil-lfí-indol-5-iloxi] -pirimidin-4-ilmetil} -metil-carbâmico (0,25 g, 0,452 mmol) em DCM (10 mL) é adicionado TFA (1,5 mL) . Depois de 3 h o solvente é removido por evaporação rotativa e o resíduo é diluído com DCM e água. É adicionado NH4OH concentrado para neutralizar e a fase aquosa é extraída duas vezes com DCM. A camada orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 453, 1 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,64 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,19 (s, 1H) 7,15 (dd, J=8,72, 7,71 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 3,76 (s, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 1,34 (s, 9 H).
Exemplo de Ref 113 [5-(1-Metil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxilico.
Preparado a partir do Exemplo de Ref 54-Q com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 63-A. EM (IEP) m/z 444,3 (M+l); ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,13 (s lg, 1 H), 10,56 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,29 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,16 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7,42 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 6,29 (s, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 2,84 (t, J=5,7 Hz, 2 H) , 2, 66 - 2,76 (m, 2 H) , 2,40 (s, 3 H) , 1,41 (s, 3 H) , 0,89 - 0,97 (m, 2 H) , 0,74 - 0,83 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 114 [5-(1-Metil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(7-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilo-xi)-indole-1-carboxilico.
Preparado a partir do Exemplo de Ref 54-Q com um método semelhante ao do Exemplo de Ref 37-A. EM (IEP) m/z 458,4 (M+l) ; Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,13 (s, 1 H) , 10,55 (s, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) , 8,29 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,16 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,70 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 6,30 (d, J=1, 8 Hz, 1 H) , 3,56 (s, 2 H) , 2,80 - 2,88 (m, 2 H) , 2,73 - 2,80 (m, 2 H), 2,58 (q, J=7,3 Hz, 2 H) , 1,41 (s, 3 H) , 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3 H) , 0, 89 - 0, 96 (m, 2 H) , 0,75 - 0,81 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 115
Ref-115-A. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido (±)-5-[7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxílico.
Bromoacetato de metilo (0,15 mL, 1,58 mmol) é adicionado a uma solução de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]piri-midin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico, Exemplo de Ref 52-B, (0,370 g, 0,792 mmol) e TEA (0,44 mL, 3,17 mmol) em ACN (10 mL) . A solução é deixada em agitação de um dia para o outro. A solução é em seguida concentrada e o resíduo separado diretamente através de FCC (EtOAc a 30-100%/heptano) para dar éster de metilo de ácido {6-metil-4-[1-(3-trifluo-rometil-fenilcarbamoil) -lií-indol-5-iloxi] -5, 8-di-hidro-6íí-pirido[3,4-d]pirimidin-7-il}-acético. L1AIH4 (0,46 mL, 1,0 M em THF) é adicionado a uma solução de éster de metilo de ácido {6-metil-4-[1-(3-tri-fluorometil-fenilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5, 8-di-hidro-6íí-pirido [3,4-d] pirimidin-7-il}-acético (0,125 g, 0,232 mmol) em THF (5 mL). Depois de 0,5 h o L1AIH4 em excesso é extinto pela adição de NH4CI aquoso saturado. O processamento é feito com NH4CI aquoso saturado e DCM (25 mL de cada) . O residuo é em seguida separado através de HPLC semi-prep para dar (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-[7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido- [3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxílico. EM (IEP) m/z 512,3 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,42 (s, 1 H) , 8,30 (d, J=8, 6 Hz, 1 H) , 8,11 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 8,09 (s, 1 H), 7,94 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 7,57 - 7, 65 (m, 1 H) , 7,41 - 7,46 (m, 2 H) , 7,11 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,72 - 6,78 (m, 1 H), 4,47 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 3,57 (q, J=6, 1 Hz, 2 H) , 3,12 - 3,22 (m, 1 H) , 2,88 - 3, 00 (m, 1 H) , 2,54 - 2,76 (m, 3 H) , 1,10 (d, J=6, 6 Hz, 3 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-115-B. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-[(S)-7-(2-hidroxi-etil)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido-[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 475, 1 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) Ô ppm 11,21 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,27 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 4,47 (t, J= 5,4 3 Hz, 1 H) 3,74 (s, 2 H) 3,57 (q, J=6,06
Hz, 2 H) 3,13 - 3,19 (m, 1 H) 2,93 (dd, J=16, 67, 5, 05 Hz, 1 Η) 2,60 - 2,73 (m, 2 Η) 2,56 (dd, J=17,31, 5,68 Hz, 1 H) 2,17 (tt, J= 8, 4 9, 5, 02 Hz, 1 H) 1,05 - 1,11 (m, 5 H) 0,92 -0,97 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 116
Ref-116-A. Éster de lH-indol-5-ilo de ácido dietil- carbâ-mico
5-Hidroxi-indole (4,4 g, 33,0 mmol) é colocado em piridina (31 mL) e é adicionado TEA (5,8 mL, 41,6 mmol). É adicionado cloreto de dietilcarbamoilo (7 mL, 55,2 mmol) puro e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação é em seguida extinta com gelo-água e diluída com acetato de etilo. As camadas são separadas e a camada aquosa é adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 250 mL) e as camadas orgânicas são combinadas, secas (sulfato de sódio) e concentradas até um óleo cor de laranja que é absorvido sobre sílica e separado através de FCC (acetato de etilo a 0-50%:heptanos) para obter o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 233,28 (M+l).
Ref-116-B. Éster de 1-(tert-butil-dimetil-silanil)-lH-in-dol-5-ilo de ácido dietil-carbâmico.
Éster de líf-indol-5-ilo de ácido dietil-carbâmico (5,72 g, 24,6 mmol) é dissolvido em THF (200 mL) e arrefecido até 0°C. The balão é purgado com azoto e em seguida é adicionado NaH a 60% (1,1 g, 27,5 mmol) e a mistura agitada num banho de gelo durante 30 minutos. Neste ponto é adicionado TBDMSC1 (0,210 g, 1,39 mmol) e a reação é deixada em agitação de um dia para o outro (14 horas). A reação é extinta com a solução saturada de cloreto de amónio e a mistura é diluída com acetato de etilo e água. A camada orgânica é removida, seca (sulfato de sódio) e concentrada para obter o composto em epígrafe sob a forma de um óleo que é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 347,21 (M+l).
Ref-116-C. Éster de 1-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-cloro-lH-indol-5-ilo de ácido dietil-carbâmico.
Éster de 1-(tert-butil-dimetil-silanil)-lH-indol-5-ilo de ácido dietil-carbâmico (9,26 g, 26,7 mmol) é dissolvido em THF (250 mL) , submetido a fluxo de azoto e arrefecido até -78°C. É em seguida adicionado TMEDA (5 mL, 33,1 mmol) seguido por sec-butil-lítio (24,8 mL, 34,7 mmol) e a reação é agitada durante 30 minutos. É adicionado hexacloroetano (12,73 g, 53,8 mmol) em 50 mL de THF à reação ao longo de 10 minutos. A reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro (15 horas). A reação é arrefecida utilizando um banho de gelo e é adicionada uma solução (aq) saturada de cloreto de amónio (150 mL) . A mistura é em seguida extraída com acetato de etilo, seca (sulfato de sódio) e concentrada para obter o composto em epígrafe sob a forma de um óleo que é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 381,1 (M+l).
Ref-116-D. 4-Cloro-lH-indol-5-ol.
Éster de 1-(tert-butil-dimetil-silanil)-4-cloro-lH-indol-5-ilo de ácido dietil-carbâmico (12,2 g, 31,9 mmol) é dissolvido em éter dietilico (250 mL) e é adicionado LAH (1,21 g, 31,9 mmol) e aquecido a 40°C durante 5 horas. A reação é arrefecida até à temperatura ambiente, colocada num banho de gelo e extinta com NaOH (aq) 0,5 N. A reação é diluída com acetato de etilo e a camada orgânica é removida, seca (sulfato de sódio) e concentrada e o produto bruto é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 282,19 (M+l). 1- (tert-Butil-dimetil-silanil) -4-cloro-líZ-indol-5-ol (5,35 g, 18,98 mmol) é dissolvido em THF (90 mL) e arrefecido até 0°C. É adicionado TBAF (4,96 g, 18,98 mmol) ao longo de 5 minutos até uma solução castanha.
Depois de 1 hora a reação é extinta com cloreto de amónio. A reação é diluída com acetato de etilo e lavada com água e em seguida salmoura. A fase orgânica é removida, seca (sulfato de sódio) e concentrada. A mistura é absorvida sobre sílica e purificada através de FCC (acetato de etilo a 0-40% rheptanos) para obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido. EM (IEP) m/z 168,15 (M+l).
Ref-116-E. Éster de tert-butilo de ácido 4-(4-cloro-lH-in-dol-5-iloxi)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-car-boxilico.
Preparado com um método semelhante ao descrito no
Exemplo de Ref 44-B. EM (IEP) m/z 388,96 (M+2).
Exemplo de Ref 117
Ref-117-A. 4-Metil-lH-indol-5-ol.
5-Metoxi-4-metil-líí-indole (10 g, 62,0 mmol) é dissolvido em DCM (400 mL) e arrefecido até 0°C. É adicionado gota a gota BBr3 (155 mL, 155 mmol) ao longo de 1 hora e a mistura negra é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro (17 horas). A reação é vertida sobre uma mistura de gelo e solução bicarbonato de sódio (aq) e extraída com acetato de etilo (1,5 L) e concentrou-se até um óleo negro. O óleo é absorvido sobre sílica e separado através de FCC (acetato de etilo a 0-50%:heptanos) para obter o composto em epígrafe sob a forma de um sólido. EM (IEP) m/z 148,23 (M+l).
Ref-117-B. Éster de tert-butilo de ácido 4-(4-metil-lH-in-dol-5-iloxi)-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carbo-xilico.
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 44B. EM (IEP) m/z 367,01 (M+l).
Ref-117-C. Éster de tert-butilo de ácido (S)-6-metil-4-(4-metil-lff-indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]piri-midino-7-carboxilico.
Preparado com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 31-C. EM (IEP) m/z 395,2 (M+l).
Exemplo de Ref 118
Ref-118-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-cloro-5,6,7,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-c]azepino-8-carboxílico &amp; Ref-118-B. Éster de tert-butilo de ácido 4-cloro-5,7,8,9-tetra-hidro-1,3,6-triaza-benzociclo-hepteno-6-carboxílico.
Uma mistura de 1-éster de tert-butilo 4-éster de etilo de ácido 3-oxo-azepano-l,4-dicarboxílico &amp; 1-éster de tert-butilo 3-éster de etilo de ácido 4-oxo-azepano-l,3-dicarboxílico é preparada tal como descrito no J Med Chem 1986, 29, 224 e em seguida é convertida, com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 47D, numa mistura de éster de tert-butilo de ácido 4-oxo-3,4,5,7,8,9-hexa-hidro-1,3,6-triaza-benzociclo-hepteno-6-carboxílico e éster de tert-butilo de ácido 4-oxo-3,4,5,6,7,9-hexa-hidro-piri-mido[4,5-c]azepino-8-carboxílico que é em seguida convertida nos compostos em epígrafe com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 47F, e separação subsequente dos isómeros 118-A &amp; 118-B por FCC (EtOAc a 15-45%/heptano. EM (IEP) m/z 284, 0 (M+l) para cada.
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-118-C. Éster de tert-butilo de ácido 4-cloro-5,6,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-d]azepino-7-carboxílico.
EM (IEP) m/z 284,0 (M+l)
Exemplo de Ref 119
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante ao Exemplo de Ref 47-G.
Ref-119-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5- iloxi)-5,6,7,9-tetra-hidro-pirido[2,3-c]azepino-8-carboxi-lico.
EM (IEP) m/z 381,1 (M+l)
Ref-119-B. Éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5- iloxi)-5,7,8,9-tetra-hidro-l,3,6-triaza-benzociclo-hepteno- 6-carboxílico.
EM (IEP) m/z 381,1 (M+l)
Ref-119-C. Éster de tert-butilo de ácido 4-(lH-indol-5- iloxi)-5,6,8,9-tetra-hidro-pirimido[4,5-d]azepino-7-carbo-xilico.
EM (IEP) m/z 381,0 (M+l)
Exemplo de Ref 120
Ref-120-A. 5,7-Di-hidro-3ff-tieno[3,4-d]pirimidin-4-ona.
4-Carbometoxitetra-hidro-3-tiofenona comercialmente disponível (5 g, 31,2 mmol) é dissolvida em EtOH (284 mL) . É em seguida adicionado acetato de formamidina (22 g, 211 mmol) seguido por etóxido de sódio (45 mL, 121 mmol, 21% p/p) e a mistura é aquecida a 90°C durante 14 horas. A reação é arrefecida até à temperatura ambiente e concentradao até um resíduo que é absorvido sobre sílica e separado através de FCC (Metanol a 0-10%:CH2Cl2) para dar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido. EM (IEP) m/z 155,14 (M+l).
Ref-120-B. 4-(lH-Indol-5-iloxi)-5,7-di-hidro-tieno[3,4-d]- pirimidina.
Preparado com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 31-C. EM (IEP) m/z 270,07 (M+l).
Ref-120-C (2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,7-di-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
Preparado com um método semelhante ao descrito
para o Exemplo de Ref 45-A. EM (IEP) m/z 475, 4 (M+l). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,27 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,25 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,91 -7,95 (m, 1 H) 7, 68 - 7,72 (m, 1 H) 7,47 - 7,51 (m, 2 H) 7,17 (d, J= 9,0 9 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 4,33 (d, J=1,77 Hz, 4 H).
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-120-D. [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3- il]-amida de ácido 5-(5,7-di-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 488, 9 (M+l) . Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,44 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,30 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=3, 7 9 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,18 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,78 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 4,33 (d, J= 1,77 Hz, 4 H) 1,57 (d, J=l,52 Hz, 2 H) 1,57 (d, J=9,60 Hz, 2 H) .
Ref-120-E. [5-(1-Metil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(5,7-di-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-in-dole-1-carboxílico.
EM (IEP) ml z 433, 0 (M+l). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,55 (s, 1 H) 8,30 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 6,72 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) 6,28 (s, 1 H) 4,33 (d, J=2,02 Hz, 4 H) 1,41 (s, 3 H) 0,93 (d, J=2,02 Hz, 2 H) 0,78 (d, J=2,02 Hz, 2 H) .
Ref-120-F. (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(5,7-di-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi) -indole-1-car-boxilico.
EM (ΙΕΡ) τη/ ζ 422, 12 (Μ+1). ^ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,27 (s, 1 Η) 8,56 (s, 1 Η) 8,30 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3, 7 9 Hz, 1 H) 7,49 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,77 (d, J= 3,79 Hz, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 4,33 (d, J= 1,77 Hz, 4 H) 3,11 (quin, J= 6,82 Hz, 1 H) 1,29 (d, J= 6, 82 Hz, 6 H) .
Ref-120-G. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(5,7-Di-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-car-boxilico.
EM (IEP) m/z 420,11 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,23 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,29 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=3, 79 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,77 (d, J=3,54 Hz, I H) 6,65 (s, 1 H) 4,33 (d, J=1,52 Hz, 4 H) 2,14 - 2,21 (m, 1 H) 1,06 - 1,11 (m, 2 H) 0, 92 - 0,97 (m, 2 H) .
Ref-120-H. (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5- (5,7-di-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-car-boxilico.
EM (IEP) m/z 436, 14 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 11,28 (s, 1 H)8,56(s, 1 H) 8,30 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,49 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,77 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,68 (s, 1 H) 4,33 (d, J=1,52 Hz, 4 H) 1,34 (s, 9 H) .
Ref-120-I. (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(5,7-di-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico.
EM (IEP) m/z 457,09 (M+l). Ή RMN (400 MHz, DMSO- dõ) δ ppm 10,39 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,28 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,08 - 8,15 (m, 2 H) 7,98 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,61 - 7,69 (m, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H) 7,17 (dd, J=8,97, 2,40
Hz, 1 H) 6,81 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 4,33 (d, J=2,53 Hz, 4 H).
Ref-120-J. [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(5,7-di-hidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole- 1-carboxilico .
EM (IEP) m/z 434,12 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,24 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,30 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,48 (d, 0=2,21 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,77 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 4,33 (d, J= 1,26 Hz, 4 H) 1,46 (s, 3 H) 1,13 - 1,17 (m, 2 H) 0, 91 - 0,96 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 121
Ref-121-A. [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3- il]-amida de ácido 5-(6,6-dioxo-6,7-di-hidro-5ff-61ambda*6*-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
Uma solução de stock de tetra-hidrato de molibdato de amónio (240 mg, 0,19 mmol) em peróxido aquoso a 50% p/v (0,6 mL) é preparado a 0°C e são adicionados 0,13 mL da solução de stock a uma solução de [5-(1- trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(5, 7-di-hidro-tieno[3, 4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico (55 mg, 0,113 mmol) em EtOH (8 mL) a 0°C. Depois de agitação de um dia para o outro a reação é extinta com água e extraída com EtOAc. O composto em epígrafe é separado utilizando FCC eluindo com DCM:MeOH 100:0 até 95:5. EM (IEP) m/z 520,8 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,45 (s, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 8,31 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J=8,84, 2,53 Hz, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,79 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 4,72 (d, J=12,88 Hz, 4 H) 1,52 - 1, 64 (m, 4 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-121-B. (2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 5-(6,6-Dioxo-6,7-di-hidro-5H-61ambda*6*-tieno[3,4-d]pirimi-din-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 507,8 (M+l).
Ref-121-C. [5-(1-Metil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(6,6-dioxo-6,7-di-hidro-5H-61ambda*6*-tieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 465,9 (M+l).
Exemplo 122
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 16-A. 122-A.
[5-(1-Metilciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 406, 1 (M+l) 122-B. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/ z 392,1 (M+l) 122-C. (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 393, 1 (M+l). ^ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,22 (s lg, 1 H) 10,59 (s, 1 H) 8,65 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,18 (s lg, 1 H) 7,46 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,11 - 7,13 (m, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 6,72 (d, J= 3,28 Hz, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 5,58-5,61 (m, 1 H) 451 (d, J=5,81 Hz, 2 H) 2,97 (d, J= 6,82 Hz, 1 H) 1,25 (d, J=7,07 Hz, 6 H) . 122-D. (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indole-1-carboxi-lico.
EM (IEP) m/z 407, 1 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,21 (s, 1 H) 10,57 (s, 1 H) 8,62 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,15 - 8,17 (m, 2 H) 7,05 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,83 (d, J= 3,28 Hz, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 4,50 - 4,53 (m, 2 H) 2,94 - 2,97 (m, 1 H) 2,24 (s, 3 H) 1,25 (d, J= 6,82 Hz, 6 H) . 122-E (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hi-droximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 394, 05 (M+l) . XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,28 (s, 1 H) 8,65 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=8,84.
Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 6,78 (d, J= 3,79 Hz, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 5,61 (t, J=5, 81 Hz, 1 H) 4,52 (d, J=5, 81 Hz, 2 H) 3,08 - 3,15 (m, 1 H) 1,29 (d, J=6,82 Hz, 6 H) . 122-F. [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico .
EM (IEP) m/z 460,12 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,45 (s, 1 H) 8,65 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,18 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,99 (d, J=l,01
Hz, 1 H) 6,79 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 5, 59 - 5, 63 (m, 1 H) 4,51 - 4,54 (m, 2 H) 1,54 - 1, 60 (m, 4 H) .
Exemplo 123
Os compostos que se seguem são preparados com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 27-A. 123-A. [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-tetrazol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 458,0 (M+l). 123-B. [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 458,9 (M+l) 123-C. 5-(6-Tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-ácido carboxilico (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de.
EM (IEP) m/z 444, 01 (M+l). *Η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,24 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,30 (d, J=8,84
Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 6,77 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 6,13 (s, 2 H) 2,14 - 2,21 (m, 1 H) 1,06 - 1,11 (m, 2 H) 0, 93 - 0, 97 (m, 2 H) . 123-D. (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 446, 99 (M+l). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,29 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 8,67 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,31 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 6,78 (d, J= 3,7 9 Hz, 1 H) 6,69 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 6,13 (s, 2 H) 3,11 (t, J=6, 95 Hz, 1 H) 1,29 (d, 6 H) . 123-E. (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-te-trazol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 446, 98 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11.29 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 8,68 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,31 (d, J= 8, 84 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 6,78 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 5,89 (s, 2 H) 3,11 (t, J=6,57 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6,82 Hz, 6 H). 123-F. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-tetrazol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/ z 444, 99 (M+l). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cU) δ ppm 11,24 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 8,68 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=9, 0 9 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,49 (d, 0=2,21 Hz, 1 H) 7,13 - 7,18 (m, 2 H) 6,77 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 5,88 (s, 2 H) 2,14 - 2,21 (m, 1 H) 1,09 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 2 H) 0,95 (dd, J=4, 93, 2,40 Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 124
Ref-124-A. l-Metil-3-(1-metil-ciclopropil)-lH-pirazol-5-il-amina.
A solução de 3-(1-metil-ciclopropil)-3-oxo- propionitrilo (1,0 g, 8,1 mmol), metil-hidrazina (0,56 g, 12,2 mmol) e MeOH (40 mL) é aquecida a 80°C durante 16 h. A solução é em seguida concentrada in vacuo e o resíduo é suspenso em 5 mL de DCM e 20 mL de heptano, filtrado para dar produto. EM (IEP) m/z 152,3 (M+l).
Ref-124-B. Éster de fenilo de ácido [2-metil-5-(1-metil-ciclopropil) -2H-pirazol-3-il]-carbâmico.
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 5-D. EM (IEP) m/z 272,2 (M+l).
Exemplo de Ref 125 l-Metil-5-(1-Metil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-ilamina.
A uma solução de 3-(1-metil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo (1,0 g, 8,1 mmol) em EtOH (10 mL) é adicionado HC1 4N em Dioxano (10 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 hora. Concentrado sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em MeOH (40 mL) e tratado com metil-hidrazina (0,56 g, 12,2 mmol). A mistura é aquecida a 80°C durante 16 h. A solução é em seguida concentrada in vacuo e o resíduo é purificado por HPLC para dar o produto. EM (IEP) m/z 152,3 (M+l).
Exemplo de Ref 126 Éster de fenilo de ácido [l-Metil-5-(1-metil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-carbâmico.
Preparado a partir do Exemplo de Ref 125 com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 5-D. EM (IEP) m/z 212,2 (M+l).
Exemplo de Ref 127
Ref-127-A. 3-(2,5-Dimetil-pirrol-l-il)-1-metil-lH-pirazole.
A uma solução de l-metil-líí-pirazol-3-amina (9,5 g, 98 mmol) e acetonilacetona (11,2 g, 98 mmol) em tolueno (150 mL), é adicionado AcOH (1,5 mL), aqueceu-se até refluxo com um separador de água até a formação de água cessar. Concentrou-se até à secura. O resíduo é purificado por coluna "flash" para dar produto. EM (IEP) m/z 176,3 (M+l).
Ref-127-B. Dimetilamida de ácido 5-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-2-metil-2H-pirazole-3-carboxílico.
A uma solução de 3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-1- metil-lfí-pirazole (2,0 g, 11,4 mmol) em THF (100 mL) a -78°C, é adicionado nBuLi 2,5M em Hexano (5,5 mL, 13,7 mmol) . Depois de agitação durante 1,5 horas é adicionado cloreto de dimetilcarbamilo (1,26 mL, 13,7 mmol). Depois de 10 min o banho de gelo é removido e a reação deixada atingir a temperatura ambiente e em agitação à temperatura ambiente durante 2 hora antes de ser vertida em água, separada e a camada aquosa extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas e concentradas. O resíduo é purificado por FCC para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 247,2 (M+l) .
Ref-127-C. Dimetilamida de ácido 5-amino-2-metil-2H-pira-zole-3-carboxílico.
Uma solução de hidróxido de potássio (1,1 g, 19,5 mmol) em água (30 mL) e etanol (30 mL) é adicionada a uma lama de cloridrato de hidroxilamina (2,7 g, 39 mmol) em etanol (50 mL). É adicionada dimetilamida de ácido 5-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-2-metil-2H-pirazole-3-carboxílico (1,6 g, 6,5 mmol) e a mistura é refluída durante 48 horas. O conteúdo do balão é em seguida concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é suspenso em DCM. A suspensão é aquecida até refluxo e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado é concentrado para dar o produto bruto. EM (IEP) m/z 169,3 (M+l).
Ref-127-D. Éster de fenilo de ácido (5-dimetilcarbamoil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-carbâmico.
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 5-D. EM (IEP) m/z 289,1 (M+l).
Ref-127-E. Éster de fenilo de ácido (1-tert-butil-5-metil-lH-pirazol-3-il)-carbâmico
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Refs 127-A to 127-D, partindo com 1-tert-butil-lfí-pirazol-3-ilamina. No passo de alquilação é utilizado iodometano em lugar de cloreto de dimetilcarbamilo. EM (IEP) m/z 274,3 (M+l).
Exemplo de Ref 128
Ref-128-A. 3-(2,5-Dimetil-pirrol-l-il)-5-isopropil-lff-pira-zole
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 127-A partindo de 5-isopropil-líí-pirazol-3-ilamina. EM (IEP) m/z 204,3 (M+l).
Ref-128-B. 3-(2,5-Dimetil-pirrol-l-il)-5-isopropil-l-metil-lH-pirazole
A uma solução de 3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-5-isopropil-lfí-pirazole (7,7 g, 37,9 mmol) em THF (400 mL) que é purgada com azoto é adicionado NaH (2,272 g, 56,8 mmol) a 0°C . A mistura é agitada durante 10 min no banho de gelo em seguida durante 10 min à temperatura ambiente. É adicionado Mel (4,74 mL, 76 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Neste ponto a reação é diluída com DCM e tratada com solução saturada de cloreto de amónio (10 mL). A mistura é concentrada até à secura e o resíduo é partilhado em água e DCM. A camada orgânica é combinada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e absorvida sobre sílica para purificar por FCC (EtOAC a 0-30%/Heptano) para dar 5-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-3-isopro-pil-l-metil-lfí-pirazole (2,4 g, 29%) como primeiro pico e 3- (2,5-dimetil-pirrol-l-il) -5-isopropil-l-metil-lií-pirazole (5,24 g, 63%) como segundo pico. EM (IEP) m/z 218,3 (m+1).
Ref-128-C. 5-Isopropil-l-metil-lH-pirazol-3-ilamina
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 127-C partindo com 3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il) -5-isopropil-l-metil-lH-pirazole. EM (IEP) m/z 140,3 (M+1).
Ref-128-D. Éster de fenilo de ácido (5-Isopropil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-carbâmico
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 5-D partindo com 5-isopropil-l-metil-lH-pirazol-3-ilamina. EM (IEP) m/z 260,2 (M+1).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
Exemplo de Ref 129
Ref-129-A. 5-Ciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-lH-pi-razole
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 127-A partindo de 5-cicloopropil-lH-pirazol- 3-ilamina. EM (IEP) m/z 202,4 (M+l).
Ref-129-B. 1,5-Diciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)- lH-pirazole
Uma suspensão de acetato de cobre (II) (0,902 g, 4.97 mmol) e 2,2'-bipiridina (0,77 6 g, 4,97 mmol) em DCE (20 mL) é agitada a 70°C durante 15 min, em seguida transferida para uma suspensão de sal de potássio de trifluoroborato de ciclopropilo (1,47 g, 9,94 mmol) e 5-ciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-lH-pirazole (1 g, 4.97 mmol), e carbonato de potássio (1,053 g, 9,94 mmol) em DCE (40 mL). A mistura resultante verde-escura é agitada a 70°C durante 24 h. A mistura reacional é partilhada entre EtOAc e HC1 IN. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo (1,64 g) é purificado por ISCO (EtOAc-heptano 0-30%) para proporcionar o produto desejado (1,25 g) sob a forma de um óleo incolor. EM (IEP) m/z 242,3 (M+l).
Ref-129-C. 1,5-Diciclopropil-lH-pirazol-3-ilamina
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 127-C partindo de 1,5-diciclopropil-3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-líZ-pirazole. EM (IEP) m/z 164,4 (M+l).
Ref-129-D. Éster de fenilo de ácido (1,5-diciclopropil-lff-pirazol-3-il)-carbâmico
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 5-D partindo com 1,5-diciclopropil-líí-pirazol-3-ilamina. EM (IEP) m/z 284,2 (M+l).
Exemplo de Ref 130
Ref-130-A. 2-[5-(2,5-Dimetil-pirrol-l-il)-2-metil-2H-pira- zol-3-il]-1,1,l-trifluoro-propan-2-ol.
A uma solução de 3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-1-metil-lfí-pirazole (1,5 g, 8,6 mmol) em THF (100 mL) a -78°C, é adicionado nBuLi 2,5M em Hexano (4,1 mL, 10,3 mmol) e agitou-se durante 1,5 horas seguido pela adição de éster de etilo de ácido trifluoroacético (1,5 g, 10,3 mmol). Depois de 10 min o banho de gelo é removido e a reação é deixada atingir a temperatura ambiente. Em seguida a reação é arrefecida até -78°C novamente e é adicionado brometo de metilmagnésio (solução 1,0 M em hexano, 8,6 mL). Depois de 5 min o banho de gelo é removido e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, vertida em água, separada e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas e concentradas. 0 resíduo é purificado por FCC para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 288, 1 (M+l) .
Ref-130-B. 3-(2,5-Dimetil-pirrol-l-il)-1-metil-5-(2,2,2- trifluoro-l-metoxi-l-metil-etil)-lff-pirazole.
A uma solução de 2-[5-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)- 2-metil-2H-pirazol-3-il]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (0,5 g, 1,7 mmol) em THF (10 mL) a 0°C, é adicionado hidreto de sódio (0,21 g, 60%, 5,2 mmol) , e a mistura é agitada durante 10 min seguido pela adição de iodeto de metilo (0,22 mL, 3,5 mmol). O banho de gelo é removido e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, vertida em água, separada e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas e concentradas. O resíduo é purificado por FCC para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 302,0 (M+l).
Ref-130-C. l-Metil-5-(2,2,2-trifluoro-l-metoxi-l-metil-etil)-lH-pirazol-3-ilamina.
Uma solução de hidróxido de potássio (280 mg, 5 mmol) em água (6 mL) e etanol (6 mL) é adicionada a uma lama de cloridrato de hidroxilamina (700 mg, 10 mmol) em etanol (9 mL) . Em seguida é adicionado 3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-l-metil-5-(2,2,2-trifluoro-l-metoxi-l-metil-etil)-lfí-pirazole (500 mg, 1,7 mmol) e a mistura é refluída durante 24 horas. Neste ponto o conteúdo do balão é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é partilhado em água e DCM e separado. A camada aquosa é extraída com DCM e as camadas orgânicas são combinadas e concentradas para dar o composto bruto em epígrafe. EM (IEP) m/z 224,2 (M+l).
Ref-130-D. Éster de fenilo de ácido [l-metil-5-(2,2,2-tri-fluoro-l-metoxi-l-metil-etil)-lH-pirazol-3-il]-carbâmico.
Preparado com um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 5-D. EM (IEP) m/z 344,0 (M+l).
Exemplo de Ref 131
Ref-131-A. 3-(5-Amino-2H-pirazol-3-il)-3-metil-butan-l-ol.
Preparado por um método semelhante ao descrito anteriormente para o Exemplo de Ref 5-B partindo de α,α-dimetil-y-butirolactona. EM (IEP) m/z 170,1 (M+l) .
Ref-131-B. 4,4-Dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-2>] pira- zol-2-ilamina.
A uma solução do pirazole anterior (3,35 g, 19,8 mmol) em THF (100 mL) à ta é adicionado cloreto de tionilo (7,22 mL, 99 mmol) . A agitação continuou durante 2 h antes da mistura ser adicionada lentamente a 200 mL de NH4OH a 28% e 100 g de gelo. A lama aquosa é em seguida extraída com DCM (2 x 200 mL) e as camadas orgânicas combinadas são secas (Na2S04) , filtradas e concentradas. O resíduo é em seguida separado através de FCC (MeOH a 1-10%/DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 152,1 (M+l).
Ref-131-C. Éster de fenilo de ácido (4,4-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)-carbâmico.
A uma solução do Exemplo de Ref 131-B (1,43 g, 9,46 mmol) e DCM (50 mL) a 0°C é adicionada lutidina (3,30 mL, 28,4 mmol) seguida por cloroformato de fenilo (1,31 mL, 10,4 mmol). A solução é deixada em agitação à ta durante 4 h. Neste ponto a solução é lavada com HC1 2 M e em seguida a camada orgânica é seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O resíduo é em seguida separado por FCC (EtOAc a 30-100%/heptano) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 272, 1 (M+l) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-131-D. Éster de fenilo de ácido (3-cloro-4,4-dimetil- 5,6-di-hidro-4ff-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)-carbâmico.
Preparado a partir do 3-cloro-4,4-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-ilamina que é isolado como um produto secundário na preparação do Exemplo de Ref 131-B anterior. EM (IEP) m/z 306,0, 308,0 (M+l).
Ref-131-E. Éster de fenilo de ácido (5,6-di-hidro-4H-pirro-lo[1,2-b]pirazol-2-il)-carbâmico.
EM (IEP) m/z 244,086,1 (M+l).
Ref-131-F. Éster de fenilo de ácido (4,4-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-carbâmico.
EM (IEP) m/z 286,1 (M+l).
Exemplo de Ref 132
Ref-132-A. Éster de fenilo de ácido (4-cloro-5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-carbâmico
Éster de fenilo de ácido (5-ciclopropil-isoxazol- 3-il)-carbâmico (0,25 g, 1,024 mmol) é dissolvido em AcOH (7,31 mL) e é adicionado NCS (0,205 g, 1,53 mmol) e a reação é aquecida até 79°C durante 2 horas. A reação é arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água e acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com 500 mL de água para remover o ácido. A camada orgânica é seca (sulfato de sódio) e concentrada até um óleo (352 mg) para obter o composto em epígrafe que é utilizado sem purificação adicional. EM (IEP) m/z 279,00 (M+l).
Os seguintes são preparados com um método semelhante.
Ref-132-B. Éster de fenilo de ácido (5-tert-butil-4-cloro-isoxazol-3-il)-carbâmico.
EM (IEP) m/z 295,02 (M+l).
Ref-132-C. Éster de fenilo de ácido [4-cloro-5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-carbâmico.
EM (IEP) m/z 293,01 (M+l).
Exemplo de Ref 133
Ref-133-A. Éster de fenilo de ácido (5-ciclopropil-4-metil-isoxazol-3-il)-carbâmico
Éster de fenilo de ácido (5-ciclopropil-isoxazol- 3-il)-carbâmico (0,368 g, 1,51 mmol) é dissolvido em THF (10 mL) e arrefecido até -78°C e submetido a fluxo de azoto. É em seguida adicionado n-butil-lítio (2,17 mL, 3,47 mmol) . A mistura é agitada no banho de gel seco/acetona durante 30 minutos. É adicionado iodeto de metilo (0,10 mL, 1,66 mmol) puro e a reação é agitada durante 2 horas a -78°C. A reação é extinta (0°C) com 20 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio, diluída com acetato de etilo e a camada orgânica é removida, seca (sulfato de sódio) e concentrada até um óleo que é purificado através de FCC (acetato de etilo a 0-40%:heptanos) para dar o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. EM (IEP) m/z 259,20 (M+l).
Os seguintes são preparados com um método semelhante .
Ref-133-B. Éster de fenilo de ácido (5-tert-butil-4-metil-isoxazol-3-il)-carbâmico.
EM (IEP) m/z 275,24 (M+l)
Ref-133-C. Éster de fenilo de ácido [4-metil-5-(1-metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-carbâmico.
EM (IEP) m/z 273,17 (M+l).
Ref-133-D. Éster de fenilo de ácido (5-tert-butil-4-metoximetil-isoxazol-3-il)-carbâmico.
EM (IEP) m/z 305,00 (M+l).
Exemplo de Ref 134
Os seguintes compostos de Ref são preparados com métodos semelhantes aos descritos para os Exemplos de Ref 54 e 56.
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Exemplo de Ref 135
Ref-135-A. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido (-)-5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
A uma solução do Exemplo de Ref 56-S (0,350 g, 0,813 mmol) , Et3N (0,57 mL, 4,07 mmol) e DCM (5 mL) é adicionado anidrido acético (0,084 mL, 0,894 mmol). Depois de 0,5 h a solução é concentrada e o resíduo partilhado entre DCM e NaHCCb saturado. A camada orgânica é lavada com salmoura. A seguir a secagem a camada orgânica é concentrada e o resíduo separado através de FCC (MeOH a 1-10%/ DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 473,2 (M+l) ; a 27°C em solução do Exemplo de Ref 135-A em DMSO-dô exists como uma mistura de rotâmero da amida.
Embora sem querermos eorizar sobre esta questão, a rotação impedida em torno da ligação azoto-carbonilo resulta em ddois ambientes magneticamente distintos para os mesmos protões. 1H RMN é adquirido a 80 °C que é acima da temperatura à qual os picos 1H dos rotâmeros separados coalescem. (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 10,95 (s lg, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,28 (d, J= 8, 97 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=3, 66 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J=9, 03, 2,34 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=3,66 Hz, 1 H) 6,59 (s, 1 H) 4,61 - 5,43 (m, 2 H) 4,22 (s lg, 1 H) 2,99 (s lg, 1 H) 2,79 - 2,89(m, 1 H) 2,11 - 2,19 (m, 4 H) 1,17 (d, J=7,33Hz, 3 H) 1,06 - 1,13 (m, 2 H) 0,91-0,96 (m, 2 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante. Tais compounds são também preparados a partir do ácido carboxílico e amina correspondentes utilizando reagentes de acoplamento peptídico (e.g. HATU ver Exemplo de Ref 40) ou utilizando o cloreto de ácido carboxílico correspondente. 0 Exemplo de Ref 135-BN é preparado com um método semelhante utilizando cloroformato de etilo. Para os Exemplos de Ref 135-1, J, L, P, AC, AD, AE, AF, AG, AH a remoção de um grupo BOC do azoto a seguir à formação da amida é realizada através doe tratamento do composto original com TFA em DCM tal como descrito nos Exemplos de Ref ou Exemplos prévios.
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Exemplo de Ref 136
Ref-136-A. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-((S)-7-etil-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]piri-midin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
Preparado com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 37. EM (IEP) m/z 459,2 (M+l); Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,21 (s, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) , 8,27 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,15 (d, J=3,5 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 6,65 (s, 1 H) , 3,59 - 3,75 (m, 2 H) , 3,05 -3,17 (m, 1 H) , 2,93 (dd, J=16,7, 5,3 Hz, 1 H) , 2,67 - 2,77 (m, 1 H) , 2,53 - 2, 64 (m, 2 H) , 2,11 - 2,23 (m, 1 H) , 1,04 - 1,12 (m, 8 H) , 0,91 - 0,98 (m, 2 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
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Exemplo de Ref 137
Ref-137-A. 1-[5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-11]-etanona.
A uma solução de 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-lH-indole (12 g; 36,2 mmol) em THF (300 mL) , são adicionados NaH (1,74 g, 43,5 mmol) e anidrido acético (5,13 mL, 54,3 mmol). Depois de 1 h a reação é extinta com cloreto de amónio aquoso e extraída com EtOAc. A maior parte das impurezas são removidas por passagem através de uma coluna de gel de sílica eluindo com heptano:EtOAc 50:50 para dar 1-[5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-il]-etanona bruta. Esta é em seguida dissolvida em TFA (300 mL) e aquecida até 100°C durante 6 horas. Neste ponto o solvente é removido e a 1-[5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indol-l-il]-etanona isolada através de FCC eluindo com EtOAc. EM (IEP) m/z 284,0 (M+l).
Ref-137-B. Éster de tert-butilo de ácido [6-(lH-indol-5-lloxl)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-carbâmico
A uma solução de 1-[5-(6-hidroximetil-pirimidin- 4-iloxi)-indol-l-il]-etanona (7,92 g, 28,0 mmol) em DCM (300 mL) , são adicionados MsCl (3,27 mL, 41,9 mmol) e trietilamina (7,79 mL, 55,9 mmol) seguidos por DMAP (0,342 g, 2,80 mmol). Neste ponto a reação é agitada durante lha 0°C. É em seguida adicionada água e a reação extraída com EtOAc. A uma solução do produto concentrado (11,2 g, 31,0 mmol) em THF (1000 mL) , é adicionada metilamina (2 M em THF) (465 mL, 930 mmol) e a reação agitada durante 24 h.
Neste ponto o solvente é removido e o resíduo é em seguida re-dissolvido em DCM (300 mL) e é adicionado anidrido de BOC (8,64 mL, 37,2 mmol) . Depois de 10 h o solvente é evaporado e o resíduo separado utilizando FCC eluindo com Heptano:EtOAc 100:0 até 50:50 para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 355,1 (M+l). 137-C. (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
Éster de tert-butilo de ácido [ 6-(lfí-indol-5-iloxi)-pirimidin-4-ilmetil]-metil-carbâmico (300 mg, 0,846 mmol) é dissolvido em DMF (8,46mL), arrefecido até 0°C e submetido a fluxo de azoto. É adicionado NaH (102 mg, 2,54 mmol) . A reação é agitada no banho de gelo durante 30 minutos antes do Exemplo de Ref 5-F (43 9 mg, 1,2 70 mmol) ser adicionado em 6 mL de DMF. Depois de 2 h a reação é arrefecida num banho de gelo e diluída com 15 mL de acetato de etilo e extinta com 2 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é diluída com acetato de etilo e colocada num funil de separação. A camada orgânica é removida e a camada aquosa é extraída com outros 50 mL de acetato de etilo. Os orgânicos combinados são secos e concentrados. O sólido é dissolvido em 10 mL de DCM, arrefecido até 0°C e tratado com 2 mL de TFA. O banho de gelo é removido depois de 30 minutos e depois de mais lha reação é concentrada e em seguida diluída com 10 mL de acetato de etilo. A solução é tratada com 3 mL de hidróxido de amónio. A solução é concentrada novamente até um sólido branco. O sólido é absorvido sobre sílica e separado
através de cromatografia "flash" (0-10% NH3/MeOH:DCM) para obter o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 406, 0 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,22 (s lg, 1 H) 10,59 (s lg, 1 H) 8,65 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J= 8, 8 4, 2,53 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 6,72 (d, J=3,28 Hz, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 3,71 (s, 2 H) 2,96 (t, J=7,07
Hz, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 1,25 (d, J=6,82 Hz, 6 H).
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante ou por um método semelhante aos descritos para o Exemplo de Ref 19, Exemplo 112-D, e/ou Exemplo de Ref 76-D.
(continuação)
(continuação)
(continuação)
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Exemplo de Ref 138
Ref-138-A. (4,4-Dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-£>] pira- zol-2-il)-amida de ácido 5-(6-metanossulfonilmetil-pirimi-din-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
Preparado por um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 86A. EM (IEP) m/z 481,0 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ ppm 10,65 (s, 1 H) , 8,77 (s, 1 H) , 8,31 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7,19 (s, 1 H) , 7,15 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,73 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 6,28 (s, 1 H) , 4,69 (s, 2 H) , 4,09 (t, J=6, 9 Hz, 2 H), 3,11 (s, 3 H) , 2,29 - 2,38 (m, 2 H) , 1,32 (s, 6 H) .
Os seguintes compostos são preparados por um método semelhante.
Ref-138-B. (5,6-Di-hidro-4ff-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)- amida de ácido 5-(6-metanossulfonilmetil-pirimidin-4-ilo-xi)-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 453,0 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 10,62 (s, 1 H) , 8,78 (d, J=1,0 Hz, 1 H) , 8,32 (d, <J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,17 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 7,48 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J=1, 0 Hz, 1 H) , 7,14 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,73 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 6,28 (s, 1 H) , 4,69 (s, 2 H) , 4,04 (t, J=7, 1 Hz, 2 H) , 3,11 (s, 3 H) , 2,88 (t, J=7,2 Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 139
Ref-139-A. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(7-metanossulfonil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]piri-midin-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
Preparado por um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 35. EM (IEP) m/z 495, 1 (M+l) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,22 (s, 1 H) , 8,50 (s, 1 H) , 8,28 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=8, 8, 2,3 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 6:65 (s, 1 H) , 4,39 (s, 2 H) , 3,57 (t, J=5,8 Hz, 2 H) , 3,06 (s, 3 H), 2,96 (t, J=5,7 Hz, 2 H) , 2,12 - 2,25 (m, 1 H), 1,04 - 1,13 (m, 2 H) , 0,89 - 0, 99 (m, 2 H) .
Os compostos que se seguem são preparados por um método semelhante.
Ref-139-B. (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5- (7-metanossulfonil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimi-din-4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
EM (IEP) m/z 511,2 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,27 (s, 1 H) , 8,51 (s, 1 H) , 8,29 (d, J=9,0 Hz, 1 H) , 8,17 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J= 9,0,2,3 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 4,39 (s, 2 H) , 3,57 (t, J=5, 9 Hz, 2 H) , 3,06 (s, 3 H) , 2,96 (t, 2 H), 1,34 (s, 9 H).
Ref-139-C. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-((S)-7-metanossulfonil-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 509,1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 11,22 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,28 (d, J=9,l Hz, 1 H) , 8,16 (d, J=3, 8 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J= 9, 0, 2,4 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J=3,8 Hz, 1 H) , 6,65 (s, 1 H) , 4,29 - 4, 63 (m, 3 H) , 3,06 (s, 4 H) , 2,80 (d, J= 16, 9 Hz, 1 H) , 2,10 - 2,27 (m, 1 H) , 1,23 (d, J=6, 8 Hz, 3 H) , 1,03 - 1,14 (m, 2 H) , 0, 89 - 0, 99 (m, 2 H) .
Ref-139-D. [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3- il]-amida de ácido 5-(6-metanossulfonil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 549, 15 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO- dô) δ ppm 11,45 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,31 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=4, 04 Hz, 1 H) 7,50 (d, J= 2,78 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,79 (d, J=4,04
Hz, 1 H) 4,71 - 4,77 (m, 4 H) 3,10 (s, 3 H) 1,54 - 1, 60 (m, 4 H) .
Exemplo de Ref 140
Ref-140-A. (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-((S) -6-metil-7-metilcarbamoilmetil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
Preparado por um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 41-C. EM (IEP) m/z 502, 1 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,22 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,28 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=4,55
Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=8,84, 2,27
Hz, 1 H) 6,75 (d, J=3, 7 9 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 3,74 (d, J=4,55 Hz, 2 H) 3, 08 - 3,22 (m, 3 H) 3,00 (dd, J=17,05, 4,67 Hz, 1 H) 2,59 - 2, 66 (m, 4 H) 2, 09 - 2,24 (m, 1 H) 1,03 - 1,15 (m, 5 H) 0, 89 - 1,00 (m, 2 H) .
Os compostos que se seguem são preparados por um método semelhante.
Ref-140-B. [5-(1-Metil-ciclopropil)-lff-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-((S)-6-metil-7-metilcarbamoilmetil-5,6,7,8-te-tra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carbo-xílico.
EM (IEP) m/z 501,3 (M+l); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12,13 (s, 1 H) , 10,56 (s, 1 H) , 8,43 (s, 1 H) , 8,30 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=4,3 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,5 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 Η), 6,71 (d, J=3,5 Hz, 1 Η), 6,29 (s, 1 Η), 3,68 (s, 2 Η), 3,19 (s, 2 Η), 2,87 (dd, J=15,8, 4,7 Hz, 4 H) , 2,64 (d, J=4,5 Hz, 3 H) , 1,41 (s, 3 H) , 0, 89 - 0, 96 (m, 2 H) , 0,72 - 0, 82 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 141
Etilamida de ácido (S)-4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-il-carbamoil) -lH-indol-5-iloxi] -6-metil-5,8-di-hidro-6ii-piri-do[3,4-d] pirimidino-7-carboxílico.
Preparado com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 36 utilizando isocianato de etilo. EM (IEP) m/z 502, 1 (M+l); rotâmeros existem a 27°C em DMSO-dô, 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,22 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,28 (d, J=9, 0 9 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=3,28 Hz, 1 H) 6,69 (t, J=5,18 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 4, 68 - 4,85 (m, 2 H) 4,14 (d, J=18,95 Hz, 1 H) 3,11 (ddd, J=7,2 6, 5, 12, 2,53 Hz, 2 H) 2,88 - 2, 99 (m, 1 H) 2,72 -2,82 (m, 1 H) 2,12 - 2,23 (m, 1 H) 1,02 - 1,13 (m, 8 H) 0, 89 - 0, 99 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 142
Ref-142-A. Éster de metilo de ácido 1-hidroximetil-ciclo-propanocarboxilico.
Uma solução de éster de metilo de ácido ciclopro-pano-1,1-dicarboxílico (9 g, 62,4 mmol) em THF (180 mL) , é arrefecida até 0°C e são adicionados trietilamina (9,7 mL, 69,6 mmol) e cloreto de 3-metil-butirilo (9,1 mL, 9,6 mmol) e a reação agitada durante 1 h. Num balão separado, boro-hidreto de sódio (7,1 g, 188 mmol) é dissolvido em THF (100 mL)/H2O (25 mL) e arrefecido até 0°C. O anidrido misto é filtrado através de um funil sinterizado para remover sais da reação anterior e adicionado ao balão contendo boro-hidreto de sódio e a reação agitada durante lha 0°C. É adicionado HC1 1 N e o produto é extraído com EtOAc e em seguida com CClsH/iPrOH. É em seguida purificado através de FCC eluindo com Heptano/EtOAc (100:0 até 20:80) para dar éster de metilo de ácido 1-hidroximetil-ciclopropanocarbo-xílico. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 4,61 (t, J=5, 81 Hz, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 3,55 (d, J=6,06 Hz, 2 H) 1,01 (d, J=3, 03 Hz, 2 H) 1,01 (d, J=10,36 Hz, 1 H) 0,87 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 0,85 - 0,88 (m, 1 H) .
Ref-142-B. 3-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-3-oxo-propioni- trilo.
A uma solução de LDA (115 mmol) em THF (300 mL), a -78°C, é adicionada uma solução de éster de metilo de ácido 1-hidroximetil-ciclopropanocarboxílico (5 g, 28,4 mmol) em CH3CN (5,91 mL, 115 mmol) . A reação é deixada atingir a ta. Neste ponto é extinta com HC1 IN (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 3) . É em seguida seca e evaporada para dar 3-(1-hidroximetil-ciclopropil)-3-oxo-propionitrilo. 1h RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,26 (s, 2 H) 4,03 (s, 1 H) 3,58 (s lg, 2 H) 1,15 - 1,16 (m, 2 H) 0,92 - 0,95 (m, 2 H) .
Ref-142-C. [1-(3-Amino-isoxazol-5-il)-ciclopropil]-metanol.
Preparado com um método semelhante ao descrito anteriormente no Exemplo de Ref 7-A. EM (IEP) m/z 155,2 (M+l).
Ref-142-D. Ester de fenilo de ácido {5-[1-(tert-butil-di-metil-silaniloximetil)-ciclopropil]-isoxazol-3-il}-carbâ-mico.
A uma solução de [1-(3-amino-isoxazol-5-il)-ciclopropil]-metanol (3,6 g, 23,35 mmol) em DCM (200 mL) a 0°C, são adicionados imidazole (2,385 g, 35,0 mmol) e tert-butilclorodimetilsilano (4,22 g, 28,0 mmol). Depois de 1 h a reação fica completa. Depois de lavagem dos orgânicos com HCl IN os orgânicos são concentrados e em seguida dissolvidos em THF (200 mL) a 0°C, e são adicionados piridina (3,62 ml, 44,7 mmol) e cloroformato de fenilo (5,63 mL, 44,7 mmol). Depois de 1 h a reação fica completa e é extinta com água. Os orgânicos são em seguida extraídos com EtOAc, secos e evaporados. O composto em epígrafe é em seguida isolado utilizando FCC e eluição com heptano:EtOAc 100:0 to 90:10. EM (IEP) m/z 389,0 (M+l).
Ref-142-E. [5-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi)-indole-l-carboxilico.
A uma solução de 4-(líí-indol-5-iloxi)-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidino-6(ΊH) -carboxilato de tert-butilo (2 g, 5,68 mmol) em DMF (50 mL) , a 0°C, são adicionados NaH (0,681 g, 17,0 mmol) e éster de fenilo de ácido {5 — [ 1 — (tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-ciclopropil]-isoxazol- 3-il}-carbâmico (3,09 g, 7,95 mmol). Depois de 1 h a reação fica completa. Depois de extinção com água, os orgânicos são extaidos com EtOAc e as frações combinadas, secas e evaporadas. O produto bruto é dissolvido em THF (10 mL) a 0°C e é adicionado TBAF (17,0 ml, 17,03 mmol). Depois de 2 h à ta a reação fica completa e é extinta com NH4CI e extraída com EtOAc. O produto é separado com FCC eluindo com heptano:EtOAc 50:50 para dar éster de tert-butilo de ácido 4—{1—[5—(1-hidroximetil-ciclopropil)-isoxazol-3-il-carbamoil] -lH-indol-5-iloxi } - 5,7-di-hidro-pirrolo [3,4 — cí] — pirimidino-6-carboxílico que é em seguida dissolvido em DCM (10 mL) e é adicionado TFA (10 mL) . A reação é agitada durante 20 minutos. Os orgânicos são em seguida evaporados e o produto bruto é retomado em EtOAc e é adicionado NH4OH (37% em água) à base livre da amina. Em seguida o balão é novamente submetido a vácuo para remover o EtOAc em excesso. O produto bruto é em seguida carregado numa coluna de gel de sílica e eluído com DCM: MeOH: NH4OH 100:0:0 até 90:9,5:0,5 para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 433, 9 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,25 (s, 1 H) 8,65 (d, J=2, 02 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) 7,50 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,18 (dd, J=9,09, 2,27 Hz, 1 H) 6, 80 - 6, 82 (m, 2 H) 4,99 (s, 1 H) 4,58 - 4,67 (m, 4 H) 3,66 (d, J=5,81 Hz, 2 H) 1,10 - 1,11 (m, 2 H) 1,03 - 1,04 (m, 2 H).
Exemplo de Ref 143
Ref-143-A. [5-(1-Aminometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]- amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-{1-[5-(1-hidroximetil-ciclopropil)-isoxazol-3-ilcarbamoil]-lH-indol-5-iloxi}-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico (500 mg, 0,939 mmol) em THF (10 mL), a 0°C, são adicionados trietilamina (0,262 mL, 1,88 mmol) cloreto de metanossulfonilo (0,110 mL, 1,41 mmol) e DMAP (11,5 mg, 0, 094 mmol) . Depois de 2 h a reação fica completa e é extinta com água e os orgânicos extraídos com EtOAc. O produto bruto a seguir a concentração é em seguida dissolvido em THF (30 mL), e é adicionado NH3 em MeOH (1,82 mL, 12,8 mmol) . A reação é agitada durante 36 h. Neste ponto os voláteis são removidos e o produto bruto é dissolvido em DCM (10 mL) e em seguid é adicionado a TFA (10 mL, 130 mmol) . Depois de 10 minutos os voláteis são removidos in vacuo. O produto é dissolvido em EtOAc e em seguida é adicionado NH4OH. Os orgânicos são removidos e o produto bruto separadao através de FCC eluindo com DCM:MeOH:NH40H (100:0:0 até 92:7:1) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 432,0 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO- dô) δ ppm 8,55 (s, 1 H) 8,35 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 6,70 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 4,09 (d, J= 11, 87 Hz, 4 H) 2,94 (s, 2 H) 1,05 (d, J=3, 03 Hz, 4 H) .
Exemplo de Ref 144
Ref-144-A. Éster de tert-butilo de ácido 4-{l-[5-(1-formil-ciclopropil)-isoxazol-3-ilcarbamoil]-lH-indol-5-iloxi}-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d] pirimidino-6-carboxílico.
A uma solução de S03.piridina (0,992 g, 6,23 mmol), trietilamina (1,086 mL, 7,79 mmol) e DMSO (1,11 mL, 15,6 mmol) a 0°C, é adicionado éster de tert-butilo de ácido 4—{1—[5—(1-hidroximetil-ciclopropil)-isoxazol-3- ilcarbamoil] -líí-indol-5-iloxi }-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d] pirimidino-6-carboxílico (0,83 g, 1,559 mmol) em DCM (5 mL) e DMSO (1 mL) . A reação é agitada a 0°C durante 2 h. Depois da reação ficar completa, é extinta com NH4CI, extraída e evaporada. Éster de tert-butilo de ácido 4 — {1 — [5-(1-Formil-ciclopropil)-isoxazol-3-ilcarbamoil]-lH-indol- 5-iloxi}-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico é em seguida obtido utilizando FCC e eluindo com heptano:EtOAc 100:0 até Heptano:EtOAc 0:100. EM (IEP) m/z 531,0 (M+l).
Ref-144-B. [5-(1-Dime tilaminometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimi-din-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
A uma solução de éster de tert-butilo de ácido 4-{1-[5-(1-formil-ciclopropil)-isoxazol-3-ilcarbamoil]-1H-indol-5-iloxi}-5,7-di-hidro-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico (120 mg, 0,226 mmol) em DCE (2 ml), são adicionados dimetilamina (0,34 mL, 0,679 mmol) e triacetoxi-boro-hidreto de sódio (192 mg, 0,905 mmol). Depois de 2 h a reação fica completa, é adicionado salmoura e o produto é extraído com EtOAc. Os orgânicos são secos e evaporados para dar o produto bruto. A mistura é diluída com DCM (10 mL) e em seguida é adicionado TFA (10 ml, 130 mmol) . Depois de 10 minutos os voláteis são removidos in vacuo. O produto é dissolvido em EtOAc e em seguida é adicionado NH4OH. Os orgânicos são removidos e o produto bruto separado através de FCC eluindo com DCMrMeOHrNIUOH (100:0:0 até 92:7:1) para dar [5-(1-dimetilaminometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro- 5-H-pirrolo [3,4-d] pirimidin-4-iloxi) - indole- 1-carboxí lico . EM (IEP) m/z 460, 9 (M+l). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) Ô ppm 8,55 (s, 1 H) 8,29 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,75 (d, J=4, 04 Hz, 1 H) 4,06 - 4,15 (m, 1 H) 2,57 (s, 2 H) 2,20 (s, 6 H) 1,17 (d, J=2,27 Hz, 2 H) 0,93 (d, J=2,27 Hz, 2 H) .
Os seguintes compostos são preparados com um método semelhante.
Ref-144-C. [5(1-Metilaminometil-ciclopropil)-isoxazol-3- il]-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimi-din-4-iloxi)-indole-l-carboxílico.
EM (IEP) m/z 446, 1 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,55 (s, 1 H) 8,32 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,13 -7,14 (m, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 6,73 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 4,08 - 4,10 (m, 4 H) 2,84 (s, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 1,05-1,18 (m, 2 H) 1,00-1,01 (m, 2 H).
Ref-144-D. (5-{1-[(2-Metoxi-etilamino)-metil]-ciclopropil}-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico.
EM (IEP) m/z 490,0 (M+l). Ή RMN (400 MHz, DMSO- dô) δ ppm 8,55 (s, 1 H) 8,30 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,13 - 7,16 (m, 1 H) 6,75 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 4,10 (d, *7=15,16
Hz, 4 H) 3, 37 - 3, 39 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 2,70 - 2,72 (m, 2 H) 1,07 - 1,10 (m, 2 H) 0, 98 - 1,00 (m, 2 H) .
Exemplo 145 145-A. [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-[6-(2-metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico.
Preparado com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 73-D EM (IEP) m/z 432,2 (M+l). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,64 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,36 (d, J= 8, 8 4 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,43 (d, J= 2,53
Hz, 1 H) 7,09 - 7,11 (m, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 6,66 (s, 1 H) 6,71 (d, J= 3,79 Hz, 1 H) 2,84 - 2,89 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 1,45 (s, 3 H) 1,13 - 1,15 (m, 2 H) 0, 90 - 0,92 (m, 2 H) .
Os seguintes compostos são preparados com método semelhante. 145-B. (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-[6-(2-dimetilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxi-lico.
EM (IEP) m/z 434,2 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO- dõ) δ ppm 12,24 (s, 1 H) 10,61 (s, 1 H) 8,63 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,31 (d, J= 8,8 4 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,2 7 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=8, 84, 2,53 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 6,71 (d, J= 3,54 Hz, 1 H) 6,34 (d, J=l,26 Hz, 1 H) 2,90 - 3,01 (m, 1 H) 2,84 (t, J=1, 07 Hz, 2 H) 2,60 - 2,70 (m, 2 H) 2,19 (s, 6 H) 1,25 (d, J=7,07 Hz, 6 H). 145- C. (5-Isopropil-lff-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-[6-(2-metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxílico
EM (IEP) m/z 420, 1 (M+l). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,24 (s lg, 1 H) 8,63 (d, J=l,26 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=9,09
Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,7 9 Hz, 1 H) 7,43 (d,J=2,27 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J= 8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 6,71 (d, J= 3, 0 3 Hz, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 2,89 - 3,01 (m, 1 H) 2,76 - 2,86 (m,4 H) 2,28 (s, 3 H) 1,25 (d, J=7,07 Hz, 6 H)
Exemplo 146 146- A. [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-{6-[(acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin- 4-iloxi}-indole-l-carboxílico.
Preparado com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 21 EM (IEP) m/z 515,2 (M+l) . XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,44 (s, 1 H) 8,59 - 8, 74 (m, 1 H) 8,30 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,43 - 7,53 (m, 1 H) 7,10 - 7,21 (m, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,78 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 4,63 (s, 1 H) 4,54 (s, 1 H) 3,09 (s, 2 H) 2,84 (s, 1 H) 2,10 (s, 2 H) 2,03 (s, 1 H) 1,48 - 1,65 (m, 4 H). 146-B. (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-{6-[(acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxílico.
EM (IEP) m/z 449,19 (M+l). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,27 (s, 1 H) 8, 60 - 8,78 (m, 1 H) 8,27 - 8,35 (m, 1 H) 8,14 - 8,21 (m, 1 H) 7,44 - 7,51 (m, I H) 7,14 (dd, J= 8, 8 4, 2,53 Hz, 1 H) 6, 90 - 6, 97 (m, 1 H) 6,77 (t, J=2, 91 Hz, 1 H) 4,59 - 4,61 (m, 1 H) 4,63 (s, 1 H) 4,54 (s, 1 H) 3,10 - 3,15 (m, 1 H) 3,09 (s, 2 H) 2,84 (s, 1 H) 2,10 (s, 2 H) 2,03 (s, 1 H) 1,26 - 1,33 (m, 6 H). 146-C. (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-{6-[2-(acetil-metil-amino)-etil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico
EM (IEP) m/z 462, 1 (M+l). ^ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,22 (s, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 8,67 (dd, J=14,91, 1,01 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=8, 84 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,54 Ηζ,Ι H) 7,43 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,03 - 7,16 (m, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,72 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 3, 57 - 3, 69 (m, 2 H) 2,93 - 3,01 (m, 2 H) 2,93(s, 2 H-rotamer) 2, 83 - 2,89 (m, 1 H) 2,78 (s, 1 H-rotamer) 1,93 (d, J=7,33 Hz, 3 H) 1,25 (d, J=7,07 Hz, 6 H)
Exemplo 147 [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-[6-(2-metoxi-etoximetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carbo-xilico
Preparado com um método semelhante ao descrito para o Exemplo de Ref 20-A EM (IEP) m/z 464,0 (M+l). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,25 (s, 1 H) 8,68 (d, J=l,01 Hz, 1 H) 8,31 (d, J= 9,0 9 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J=8, 97, 2,40 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 6,77 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 6,67 (s, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 3, 63 - 3, 69 (m, 2 H) 3,46 - 3,52 (m, 2 H) 3,21 (s,3H) 1,46 (s,3H) 1,13- 1,17 (m, 2 H) 0, 90 - 0, 97 (m, 2 H) .
Exemplo de Ref 148
Ref-148-A. 1-Éster de tert-butilo 2-éster de metilo de ácido 4-oxo-pirrolidino-l,2-dicarboxilico
A uma solução de 1-éster de tert-butilo 2-éster de metilo de ácido 4-hidroxi-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (5 g, 20,4 mmol) em DCM (100 mL), é adicionado periodinano de Dess-Martin (12,97 g, 30,6 mmol). Depois da reação ficar completa como avaliado por TLC a reação é extinta com NaHC03 sat, lavada com tiossulfato de sódio sat e extraída com DCM. Os orgânicos são secos e evaporados e utilizados brutos no passo seguinte:
Ref-148-B. Ref-B-1. 1-Éster de tert-butilo 4-éster de etilo 2-éster de metilo de ácido 5-oxo-piperidino-l,2,4-tricarbo-xílico e Ref-B-2 1-Éster de tert-butilo 5-éster de etilo 2-éster de metilo de ácido 4-oxo-piperidino-l,2,5-tricarboxí-lico
A uma solução de 1-éster de tert-butilo 2-éster de metilo de ácido 4-oxo-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (3,73 g, 15,3 mmol) em éter dietílico (50 mL) , a 0°C, são adicionados eterato de trifluoreto de boro (2,14 ml, 16,9 mmol) seguido por diazoacetato de etilo (2,39 mL, 23,0 mmol). Depois de agitação de um dia para o outro a reação é extinta com água e extraída com EtOAc. Os dois produtos são isolados (como misturas inseparáveis) utilizando FCC eluindo com heptano:EtOAc 1:1. EM (IEP) m/z 328,1 (M-l).
Ref-148-C. Ref- (±)-C-l. 7-Éster de tert-butilo 6-éster de etilo de ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetra-hid.ro-3H-pirido[3,4-d]-pirimidino-6,7-dicarboxilico e Ref- (±)-C-2. 6-Éster de tert-butilo 7-éster de etilo de ácido 4-oxo-3,5,7,8-tetra-hidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6,7-dicarboxilico
A uma solução de 1-éster de tert-butilo 4-éster de etilo 2-éster de metilo de ácido 5-oxo-piperidino-l,2,4-tricarboxílico e 1-éster de tert-butilo 5-éster de etilo 2-éster de metilo de ácido 4-oxo-piperidino-l,2, 5-tricar-boxílico (2,84 g, 8,62 mmol) em EtOH (20 mL) , são adicionados acetato de formamidina (1,347 g, 12,93 mmol) e etó-xido de sódio (6,99 g, 21,6 mmol) e a reação aquecida a 90°C. Depois de 3 h, são adicionados 0,75 eq de acetato de formamidina. Depois de reação ficar completa como avaliado por CLEM a reação é evaporada, extinta com NH4CI e extraída com DCM. O produtos são purificados utilizando FCC eluindo com heptano:EtOAc 1:2 e isolados como uma mistura inseparável. EM (IEP) m/z 324,1 (M+l)
Ref-148-D. Ref- (±)-D-l. 7-Éster de tert-butilo 6-éster de etilo de ácido 4-cloro-5,8-di-hidro-6ff-pirido[3,4-d]pirimi-dino-6,7-dicarboxílico e Ref- (±)-D-2. 6-Éster de fcerfc-butilo 7-éster de etilo de ácido 4-cloro-7,8-di-hidro-5Ií-pirido[4, 3-d]pirimidino-6,7-dicarboxílico
A uma solução da mistura de 7-éster de tert-butilo 6-éster de etilo de ácido 4-oxo-4,5,6,8-tetra-hidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidino-6,7-dicarboxílico e 6-éster de tert-butilo 7-éster de etilo de ácido 4-oxo-3,5,7,8-tetra-hidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidino-6,7-dicarboxílico (1,5 g, 4,64 mmol) em DCE (25 mL), são adicionados tetracloreto de carbono(1,34 mL, 13,9 mmol) e trifenilfosfina (2,43 g, 9,28 mmol). A reação é aquecida a refluxo e depois da reação ficar completa como avaliado por CLEM. Os solventes são removidoas e os produtos são isolados utilizando FCC eluindo com heptano:EtOAc 80:20. Neste ponto os dois produtos são separados. 7-Éster de tert-butilo 6-éster de etilo de ácido 4-cloro-5,8-di-hidro-6fl-pirido[3,4-d]pirimi-dino-6,7-dicarboxílico EM (IEP) m/z 342,1 (M+l) e 6-éster de tert-butilo 7-éster de etilo de ácido 4-cloro-7,8-di-hidro-5íí-pirido [4,3-d] pirimidino-6, 7-dicarboxílico EM (IEP) m/z 342,1 (M+l) são isolados como uma proporção de quase 4:1.
Ref-148-E. 7-Éster de tert-butilo 6-éster de etilo de ácido (±)-4-(lH-indol-5-iloxi)-5,8-di-hidro-6Jí-pirido [3,4-d]pi-rimidino-6,7-dicarboxilico
A uma solução de 7-éster de tert-butilo 6-éster de etilo de ácido 4-cloro-5, 8-di-hidro-6i3-pirido [3,4-d] pirimidino-6,7-dicarboxílico (1 g, 2,93 mmol) em CH3CN (30 mL), são adicionados 5-hidroxi-indole (0,779 g, 5,85 mmol) e DBU (0,88 mL, 5,85 mmol). Depois de aquecimento a 60°C durante 5 h a reação é evaporada e o produto isolado utilizando FCC eluindo com heptano:EtOAc 1:1. EM (IEP) m/z 439,1 (M+l).
Ref-148-F. 7-Éster de tert-butilo 6-éster de etilo de ácido (±)-4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-lff-indol-5-iloxi]-5,8-di-hidro-6H-pirido[3,4-d]pirimidino-6,7-dicarbo-xílico
Preparado por um método semelhante ao descrito no Exemplo de Ref 56-A. EM (IEP) m/z 589,1 (M+l)
Ref-148-G. Metllamlda de ácido (±)-4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi]-5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidino-6-carboxílico
A uma solução de 7-éster de tert-butilo 6-éster de etilo de ácido 4-[1-(5-ciclopropil-isoxazol-3-ilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi] -5,8-di-hidro-6H-pirido [3,4-d]pirimidino-6,7-dicarboxílico (110 mg, 0,196 mmol) em THF/Et0H/H20 (3:1:1 mL) é adicionado LiOH (0,016 g, 0,392 mmol) e a reação agitada até o material de partida ser consumido. Neste ponto a reação é extinta com HC1 IN (2 mL) e extraída com EtOAc. Depois de secagem e evaporação, o produto bruto é dissolvido em DCM (3 mL) a 0°C, são adicionados cloreto de oxalilo (0,026 mL, 0,294 mmol) e DMF (2 gotas). Neste ponto é adicionada metilamina (2 M em THF) (0,49 mL, 0,981 mmol) e a reação agitada durante 1 h à ta. Depois de processamento com água e extração com EtOAc o produto bruto é dissolvido em DCM (2 mL) e é adicionado TFA (1 mL). Depois de remoção do solvente in vacuo, e basificação com NH40H, o produto é separado utilizando FCC eluindo com DCM:MeOH:NH4OH 100:0:0 até 90:8:2. EM (IEP) m/z 474,1 (M+l) . *Η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,21 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,21 - 8,33 (m, 1 H) 8,15 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=5, 81 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 7,12 (d, J= 9, 0 9 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=3, 03 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 3,91 - 4,15 (m, 2 H) 3,61 (s lg, 1 H) 2, 83 - 2, 95 (m, 2 H) 2,66 (d, J=4,80 Hz, 3 H) 2,12 - 2,24 (m, 1 H) 1,03 - 1,17 (m, 2 H) 0,94 (dd, J=4, 80, 2,53 Hz, 2 H) .
Exemplo de Ref 149
Ref-149-A. (4- (lH-indol-5-iloxi)piridin-2-il)metanol
A uma solução de (4-cloropiridin-2-il)metanol (384 mg, 2,67 mmol) em DMF (12 mL) é adicionado lH-indol-5-ol (534 mg, 4,01 mmol), e carbonato de césio (1307 mg, 4,01 mmol). A reação é selada e aquecida até 160°C através de irradiação de micro-ondas durante 30 min. A mistura reacional é em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com salmoura e DCM. As camadas resultantes são separadas e a camada aquosa é extraída mais três vezes com DCM. A camada orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo resultante é purificado através de FCC (EtOAc a 0-100%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 241,2 (M+l).
Ref-149-B. (4-(lff-Indol-5-iloxi)piridin-2-il)metil (metil)- carbamato de tert-butilo
A uma solução de (4-(líZ-indol-5-iloxi) piridin-2-il) metanol (2 g, 8,32 mmol) em THF (40 mL) é adicionada trietilamina (3,48 ml, 24,97 mmol). A mistura reacional é arrefecida até 0°C, e é adicionado cloreto de metanos-sulfonilo (0,973 mL, 12,49 mmol) gota a gota. A reação é agitada a 0°C durante 45 min tempo ao fim do qual a reação é colocada à temperatura ambiente e é adicionada uma solução a 40% de metilamina em água (7,21 mL, 83 mmol). A reação é agitada durante 30 min e em seguida diluída com salmoura. A mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é em seguida dissolvido em DCM (50 mL) e é adicionado dicarbonato de di-tert-butilo (2,0 g, 9,15 mmol) . A reação é deixada em agitação durante aproxi-madamente 30 minutos à temperatura ambiente tempo ao fim do qual é diluída com NaHC03 aquoso saturado. A mistura resultante é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SC>4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é purificado através de FCC (EtOAc a 0-100%/heptano) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 354,3 (M+l).
Ref-149-C. (4-(1-(5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-3-ilcar-bamoil)-lH-indol-5-iloxi)piridin-2-il)metil(metil)carbamato de tert-butilo
A uma solução de (4-(ltí-indol-5-iloxi) piridin-2-il)metil(metil)carbamato de tert-butilo (115 mg, 0,325 mmol), em DMF (5 ml) é adicionado 5-ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-3-ilcarbamato de fenilo (126 mg, 0,488 mmol), preparado tal como descrito no Exemplo de Ref 5-N. A mistura resultante é colocada a 0°C e é adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo; 39,0 mg, 0,98 mmol). A reação é deixada em agitação a 0°C durante 30 min tempo ao fim do qual a reação é extinta com NH4CI aquoso saturado. A mistura resultante é diluída com salmoura e DCM. As camadas resultantes são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. A camada orqânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo resultante é purificado através de FCC (EtOAc a 0-100%/heptano) para dar o composto em epíqrafe. EM (IEP) m/z 517,6 (M+l) .
Ref-149-D. N- (5-Ciclopropil-l-metil-lff-pirazol-3-il)-5-(2-((metilamino)metil)piridin-4-iloxi)-Iff-indole-1-carboxamida
A uma solução de (4-(1-(5-ciclopropil-l-metil-lff-pirazol-3-ilcarbamoil) -líí-indol-5-iloxi) piridin-2-il)metil-(metil)carbamato de tert-butilo (0,124 g, 0,240 mmol) em DCM (5 ml) é adicionado TFA (2 ml, 0,240 mmol). A reação é agitada durante aproximadamente 30 minutos e em seguida concentrada in vacuo até próximo da secura. O resíduo é dissolvido em DCM, diluído com água e neutralizado através da adição de NaHCCb aquoso saturado. As camadas resultantes são em seguida separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é purificado através de FCC (MeOH a 0-15%/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 417,2 (M+l) . !NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, 64 - 0, 70 (m, 2 H) 0, 96 - 1,02 (m, 2 H) 1, 87 - 1, 96 (m, 1 H) 2,27 (s; 3 H) 3,71 (s, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 6,16 (d, J=0,51 Hz, 1 H) 6,7 3 (dd, J=3,79, 0,51 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J=5,56, 2,53 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=2,2 7 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 8,33 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=5,81 Hz, 1 H) .
Os seguintes compostos de Ref são preparados com um método semelhante.
(continuação)
Exemplo 150
Ref-150-A. Acetato de (4-(lH-indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)metilo
A uma suspensão de nanopó de zinco metálico (Strem Chemicals; tamanho médio de partícula 75-125 nm) (1,34 g, 20,52 mmol) em DMF (8 ml) é adicionado 1,2-dibromoetano (0,19 mL, 2,2 mmol). A mistura heterogénea é aquecida até 60°C e em seguida agitada durante 10 min. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e carregada com clorotrimetilsilano (0,24 mL, 1,8 mmol). O recipiente reacional é em seguida sonicado num banho de água à temperatura ambiente durante 30 min. A suspensão é em seguida deixada repousar durante ca. 30 min para permitir que o sólido assente e o sobrenadante é em seguida removido através de seringa. É em seguida adicionada DMF (8 ml), seguida por acetato de bromometilo (1,00 mL, 10,3 mmol). A mistura reacional é em seguida agitada durante 2 hr à temperatura ambiente. A suspensão é em seguida deixada repousar durante 1 hora para permitir que o sólido assente. A seguir um balão separado é carregado com 5-(2-cloropirimidin-4-iloxi)-lU-indole (450 mg, 1,83 mmol), preparado tal como descrito no Exemplo de Ref 73-A, é em seguida adicionada DMF (3 mL) ao 5- (2-cloropirimidin-4-iloxi)-líf-indole seguida por Pd (dppf) CI2·CH2CI2 (230 mg, 0,28 mmol) . A esta solução é adicionada uma porção do sobrenadante (6 mL), a partir do balão que comtém o organozincato, através de seringa. A reação é aquecida a 50°C durante 16 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com DCM e NH4CI aquoso saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída mais
duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é purificado através de FCC (EtOAc a 0-60%/DCM) para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 284,0 (M+l).
Ref-150-B. (4-(lH-Indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)metanol
A uma solução de acetato de (4-(líf-indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)metilo (0,51 g, 1,8 mmol) em MeOH (18 mL) a 0°C é adicionado K2CO3 sólido (0,6 g, 4,5 mmol) . A reação é agitada durante 30 minutos a 0°C e em seguida aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. A mistura reacional é em seguida diluída com DCM e água e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída mais duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas para proporcionar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 242, 1 (M+l) .
Ref-150-C. (4-(lH-Indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)metil(me- til)carbamato de tert-butilo
A uma solução de (4-(líf-indol-5-iloxi) pirimidin-2-il)metanol (0,47 g, 1,95 mmol) e trietilamina (0,815 ml, 5,84 mmol) em THF a 0°C é adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,228 mL, 2,92 mmol). A reação é deixada em agitação a 0°C durante 45 min, tempo ao fim do qual é adicionada uma solução de metilamina a 40% em água (3,37 ml, 39,0 mmol). A reação é colocada à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A reação é em seguida diluída com salmoura e acetato de etilo. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída mais duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é em seguida diluído com DCM (15 mL) , to a solução resultante é adicionado dicarbonato de di-tert-butilo (0,42 g, 1,9 mmol) . A reação é deixada em agitação durante aproximadamente 30 minutos à temperatura ambiente, tempo ao fim do qual é diluída com NaHCCb aquoso saturado. A mistura resultante é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é purificado através de FCC (EtOAc a 30-80% (EtOH a 2,5%)/hepta-no) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 355,2 (M+l). 150-D. (4-(1-(5-Ciclopropil-l-etil-lH-pirazol-3-ilcarba-moil)-lH-indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)metil(metil)carbamato de tert-butilo
A uma solução de (4-(lfl-indol-5-iloxi) pirimidin-2-il)metil(metil)carbamato de tert-butilo (35 mg, 0,099 mmol) em THF (2 ml) é adicionado 5-ciclopropil-l-etil-lH-pirazol-3-ilcarbamato de fenilo (29,5 mg, 0,109 mmol), que é preparado tal como descrito no Exemplo de Ref 5-S. A mistura é colocada a 0°C e é em seguida adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo; 11,85 mg, 0,296 mmol) e a reação é em seguida agitada durante 30 minutos. A reação é em seguida extinta com AcOH a 10%/MeOH (0,3 mL) e depois diluída com DCM e NaHCCh aquoso saturado. As camadas resultantes são em seguida separadas e a camada aquosa é extraída mais duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadss, secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é purificado através de FCC (EtOAc a 10-100% (EtOH a 2,5%)/DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 532,3 (M+l). 150-E. N- (5-Ciclopropil-l-etil-lH-pirazol-3-il)-5-(2-((meti lamino) metil)pirimidin-4-iloxi)-lH-indole-l-carboxamida.
A uma solução de (4-(1-(5-ciclopropil-l-etil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil) -lfí-indol-5-iloxi) pirimidin-2-il)metil(metil)carbamato de tert-butilo (33 mg, 0,062 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C é adicionado TFA (0,7 mL, 9,1 mmol). A reação é agitada durante 30 minutos a 0°C e é em seguida colocada à temperatura ambiente durante mais 20 minutos. A mistura reacional é em seguida concentrada in vacuo até próximo da secura e em seguida diluída com DCM e água. A mistura é neutralizada pela adição de NaHCCb aquoso saturado e as camadas resultantes são separadas. A camada aquosa é extraída mais duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre NasSCb anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante é purificado através de FCC (MeOH a 0-20%)/DCM) para dar o composto em epígrafe. EM (IEP) m/z 432,2 (M+l) . (DMSO-dô) δ ppm 0,62 - 0. 71 (m, 2 H) 0,93 - 1,02 (m, 2 H) 1,37 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1, 86 - 1, 99 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 3,71 (s, 2 H) 4,15 (q, J= 7,24 Hz, 2 H) 6,16 (s, 1 H) 6,71 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 6,87 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=9, 09, 2,27 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 8,31 (d, J= 9,0 9 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 10,64 (s, 1 H) .
Exemplo 151: Ensaio de Inibição de Viabilidade de Células Ba/F3-Tel-KDR
Este ensaio é ura ensaio baseado em células para medir a supressão mediada por compostos de proliferação e viabilidade de células Ba/F3 usando o ensaio biolumines-cente Luciferase comercialmente conhecido como CellTiter-GIotm. Neste caso, é utilizada uma linha celular especi- ficamente modificada, Ba/F3-Tel-KDR. Essas células são projetadas de modo que a sinalização intacta através do domínio da tirosina quinase de KDR é fundamental para sua sobrevivência. A inibição de sinalização de KDR resulta em morte celular que é quantificada usando um ensaio de viabilidade celular. Este é um ensaio homogéneo bio-luminescente que produz uma determinação rápida e simples e sensível do número de células viáveis em cultura por geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente nas células. As diluições do composto inibidor de KDR são incubadas com células Ba/F3-Tel-KDR ao longo de um 48 horas e a viabilidade celular resultante é medido com um luminómetro adequado.
Este ensaio é realizado em células Ba/F3-Tel-KDR, As células são cultivadas a. 37 °C (5% de C02) em meio contendo RPMI-1640, soro de bovino fetal a 10%, Glutamax 2 mM, 100 unidades/ml de Pen/Strep e 0,8 mg/ml de G418. o meio é alterado no dia anterior à experiência. No Dia 1, as células são colocadas em placas de 384 poços de fundo sólido branco a 5000 células/poço em 25 μΐ de meio de cultura. Uma curva de resposta à dose de dez pontos é preparada da seguinte forma: os compostos são primeiro diluídos em série 3 vezes em 100% de DMSO, partindo de 10 mM. Em seguida os compostos são adicionalmente diluídos 166,67 vezes em meio de cultura. 5 μΐ de composto diluído é adicionado às placas de células com 25 μΐ de meio de cultura. As concentrações finais dos compostos são: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,123, 0,041, 0,0137, 0,0046, 0,0015, e 0, 0005 μΜ. A concentração final de DMSO é 0,1%. Os poços sem células com ou mais 0,1% DMSO servem como controlos. No Dia 3, o tampão CellTiter-Glo e substrato lisofilizados e as placas celulares são primeiro equilibrados até à temperatura ambiente. O substrato é reconstituído em tampão e 30 μΐ de substrato reconstituído é adicionado a cada poço. Depois de incubação durante 10 minutos à temperatura ambiente, as placas são lidas num luminómetro numérico. Os compostos são testados num resposta à dose de 10 pontos e cada concentração é executada em triplicado numa determinada placa. Cada placa é executada em duplicado. Análise de dados e geração CI50 são realizados usando o software Excel e Prism.
Lisboa, 20 de junho de 2017

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto de acordo com a Formula III:
    III ou um seu sal em que Ri é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R3 é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R7 é hidrogénio ou CrCealquilo; X é 0 ou S; Rs é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e Ci-C4alquilo; Rg é selecionado a partir do grupo que consiste em (CH2)nNHRi3, (CR11R12) nheterociclo, (CR11R12) nORls, (CH2)nS-(O)mRn e (CH2) nS (O)mN (Ris) 2; Ar2 é um anel de cinco membros tendo um átomo de azoto no anel e 0 ou 1 heteroátomos adicionais no anel selecionados a partir de N e 0 e em que o referido grupo heteroarilo é não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4haloalcoxi, halogéneo, amino, aminoCi-C4alquilo, mono- e di-Ci-C4alquilaminoCi-C4alquilo, mono- e di-Ci-C4alquilamino, hidroxilo, C02Ci-C4alquilo, fenilCo-C4alquilo, C3-C6CÍcloalquilCo-C2alquilo, aminos-sulfonilo, e mono- e di-Ci-C4alquilanlinossulfonilo; m é 0, 1, ou 2; n é 1 ou 2; Rn e R12 são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir do grupo que consiste em hidrogénio e Ci-C4alquilo; R13 é hidrogénio, Ci-C4alquilo, hidroxiCi-C4alquilo, ou C3-C6cicloalquilo; Ris é hidrogénio ou Ci-C4alquilo; R17 é Ci-C4alquilo; e Ris é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo que consiste em hidrogénio, metilo ou etilo. 2. 0 composto da reivindicação 1, de acordo com a Formula V:
    V e seus sais, em que Rg é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2NHR13, CH2OR15, e CH2S (0) 2 N (Ris) 2; R13, é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C4alquilo, e hidroxiCi-C4alquilo. 3. 0 composto da reivindicação 1, em que o Rs é hidrogénio. 4. 0 composto da reivindicação 1, ou um seu sal, em que Ri é hidrogénio, metilo ou etilo; R3 é hidrogénio; Rs é hidrogénio, fluoro ou cloro; R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2NHR13, CH2heterociclo, CH2OR15, e CH2S(0)2Ri7; e Ar2 é um anel de cinco membros tendo um átomo de azoto no anel e 0 ou 1 heteroátomos adicionais no anel selecionados a partir de N e 0 e em que o referido grupo heteroarilo é não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, halogéneo, hidroxilo, fenilo, e C3-C6cicloalquilo; 5. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-4 ou um seu sal, em que Ar2 é um grupo da fórmula: em que
    R22 é selecionado a partir de Ci-C4alquilo, C3- C6CÍcloalquilo, Ci-C4haloalquilo, fenilo; e Z é 0 NH ou N (Ci-C4alquil) . 6. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R22 é selecionado a partir de Ci- C4alquilo, C3-C6cicloalquilo, l-metil-C3-C6cicloalquilo, e Ci-2haloalquilo; e Z é 0 ou NH. 7. 0 composto de qualquer uma das reivindi cações 1-6, em que R22 é selecionado a partir de isopro-pilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metil- ciclopropilo, 1-trifluorometil-ciclopropilo, 1-etil-ciclo-propilo, 1-metilciclobutilo, 1-etilciclobutilo, e trifluo-rometilo; e Z é 0. 8. 0 composto de qualquer uma das reivin dicações precedentes no qual R7 é hidrogénio. 9. 0 composto da reivindicação 1 ou um seu sal o qual é selecionado a partir de (5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-benziloximetil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxilico; (5-Trifluorometil-lH-pirahzol-3-il)-amida de ácido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi-lico; (5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico; (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metil-aminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi1ico; (3-tert-Butil-isoxazol-5-il)-amida de ácido 5-(6-metil-aminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi1ico; (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi-lico; (5-tert-Butil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro- 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carbo-xilico; (5-tert-Butil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-ben-ziloximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-tert-Butil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; Éster de tert-butilo de ácido {6-[1-(5-tert-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-4-ilmetil}-metil-carbâmico; (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxí-lico ; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hi-droximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxí1ico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hi-droximetil-pirimidin-4-iloxi)-índole-1-carboxí1ico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hi-droximetil-pirimidin-4-iloxi)-4-metil-indole-l-carboxílico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-hidro-ximetil-pirimidin-4-iloxi)-índole-1-carboxílico; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5- (6-tetrazol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5- (6-tetrazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-te-trazol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-índole-1-carboxí-lico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-tetra-zol-2-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-tetra-zol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-te-trazol-l-ilmetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico ; [5-(1-Metilciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-dime-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (1-tert-Butil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-ci-clopropilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carbo-xilico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-etil-aminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi1ico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-pro-pilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-[6-(iso-propilamino-metil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxi-lico ; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-ci-clobutilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi-lico ; (5-Ciclopropil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carbo-xilico; (l-Metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; [5-Metil-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxílico; (5-Iisopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxilico; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5—{6—[(2— metoxi-etilamino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico; (1,5-Dimetil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; [5-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-il)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (l-Isopropil-5-metil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxi lico; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indo-le-1-carboxílico; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-aminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; (5-Ciclopropil-l-etil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4iloxi)-indole-l-carbo-xilico; (1,5-Diciclopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carbo-xilico; (5-Ciclopropil-l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico; [l-Metil-5-(1-rifluorometil-ciclopropil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico; (5-Isopropil-l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxi-lico ; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-[6-(2-metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-[6-(2-dimetilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carbo-xilico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-[6-(2-metilamino-etil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-l-carboxi-lico ; [5-(1-Trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-{6-[(acetil-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 5-{6-[(ace-til-metil-amino)-metil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico; (5-Isopropil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido 5—{6—[2— (acetil-metil-amino)-etil]-pirimidin-4-iloxi}-indole-1-carboxilico; [5-(1-Metil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-[6-(2-metoxi-etoximetil)-pirimidin-4-iloxi]-indole-1-carboxilico; (4- (1- (5-Ciclopropil-l-etil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil)-lH-indol-5-iloxi)pirimidin-2-il)metil(metil)carbamato de tert-butilo; N- (5-ciclopropil-l-etil-lH-pirazol-3-il)-5-(2-((metil-amino)metil)pirimidin-4-iloxi)-lH-indole-l-carboxamida; (5-Isopropil-líí-pirazol-3-il) -amida de ácido 5-(6-me-tilaminometil-pirimidin-4-iloxi) -indole-1-carboxilico; ou (5-tert-Butil-isoxazol-3-il)-amida de ácido 4-fluoro-2-metil-5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxilico. 10. 0 composto da reivindicação 1 que é [5-(1-trifluorometil-ciclopropil)-isoxazol-3-il]-amida de ácido 5-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico ou urn seu sal. 11. 0 composto da reivindicação 1 que é (5-ciclopropil-l-metil-líí-pirazol-3-il)-amida de ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-l-carboxílico ou um seu sal. 12. 0 composto da reivindicação 1 que é (1-metil-5-trifluorometil-líí-pirazol-3-il)-amida de ou um seu sal ácido 5-(6-metilaminometil-pirimidin-4-iloxi)-indole-1-carboxílico.
  2. 13. Uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de qualquer uma das reivindicações 1-12 e pelo menos um veiculo.
  3. 14. Uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos adiconais.
  4. 15. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1-12, ou um seu sal para utilização como medicamento .
  5. 16. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1-12, ou um seu sal, para utilização no tramento de doenças dependentes de um recetor de VEGF-R selecionadas a partir de degenerescência macular húmida ou seca relacionada com a idade, atrofia geográfica, retinopatia serosa central, edema macular cistoide, retinopatia diabética, retinopatia diabética proliferativa, edema macular diabético, rubeose da iris, retinopatia de prematuridade, oclusões da veia da retina central ou ramificações, neovascularização/edema da retina inflamatório/infeccioso, retinoblastoma, melanoma, tumores oculares, deslocamento da retina, neovascularização miópica, estrias angioides, doença de Eales, retinopatia isquémica, rutura da coroide, desgaste devido a lentes de contacto, olho seco, blefarite, distrofias corneanas, Trauma e cirurgia prévia à córnea, queimaduras corneanas, rejeição de enxerto corneano, doença corneana imunológica e doenças degenerativas da córnea. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citados na Descrição * WQ 2305334633 A * US 5093380 A * VVQ 0309977 i A * WQ 0009495 V « WQ 2004343378 A * WG 9702268 A - VVQ 2006053? 34 A · EP 0S6440S A * WG 2004975163 A * WQ 9003654 A * EP 039051 A V EP 3523722 A * US4S58S18A ΐ. EP 0688226 A * U5 4636S0SA EP 0707723 A * US 4100274 A * EP 9837053 A * US 5843901 A * US 5747498 A * WO 9917884 A · WO 9810767 A * US 5010099 A * %Q 9730034 A * WQ 9810121 A ; WQ 9749688 A * US 6194181 B * WQ 97S8983 A * WO 9825929 A ?, WQ 9630347 A » VVQ 9S08S4S A * WQ 9633980 A - WQ 9843053 A V VVO 9503283 A * WO 9822461 A A WQ 03013541 A > WQ 0031247 A * WO 2807121416 A * VVO 0222577 A ♦ WQ 2303064413 A » WO 02092599 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Remington's PhofmaeeuífGaí Sciences. Mack Pufe- * BUNDQAARQ. Design of Prodrugs. Efseviar, 1385 ksfe'ng Company, 1985 * STAHL: WERMUTH. Handbook of Pharmaceutical · HQUBEH-WEYL. Methods of Organic Syntheses. Safes Properties, Sanction and Use Wfey-VCH, Tbieraa 1SS2; vaf. 2.1 2082 ♦ SAULNiER et si. Bioorgantc or<d Kiedkànal Chetnis- * Remsngfor: s PnaETOSGSolicsi Scisncos Mack Pant fey Laffers. 1S94;v«i.4<1S85 ing Company. :990,1289-1329 ? T, W, GREENE. Protecting Groups (St Organic Chem- * The Practice c4 Madlcinat Chemistry. Academia isfey. John Witey and Sena. Inc. 1899 Press.-2001 * refraftalron Latter®. 2003, γο!. 44,4491 * 8UNDSAARD J. Med. Chen . 1889, 25-Q3 * Off, Pmc. Res. Dev.. 2002. vet, 6. 777
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