KR20110015697A - 디아자카르바졸 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키나제 억제제로서 유용한, 보다 구체적으로는 체크포인트 키나제 1 (chk1) 억제제로서 유용한, 따라서 암 치료제로서 유용한 화학식 I, I-a 및 I-b의 1,7-디아자카르바졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 보다 구체적으로는 제약 조성물, 및 이를 이용하여 다양한 형태의 암 및 과다증식성 장애를 치료하는 방법, 뿐만 아니라 포유동물 세포, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 계내, 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
본원은 미국 가출원 제61/060,746호 (2008년 6월 11일 출원) 및 미국 가출원 제61/148,001호 (2009년 1월 28일 출원)를 우선권으로 주장하며, 상기 두 문헌의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 키나제 억제제로서 유용한, 보다 구체적으로는 체크포인트 키나제 1 (chk1) 억제제로서 유용한, 따라서 암 치료제로서 유용한 1,7-디아자카르바졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 보다 구체적으로는 제약 조성물, 및 이를 이용하여 다양한 형태의 암 및 과다증식성 장애를 치료하는 방법, 뿐만 아니라 포유동물 세포, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 계내, 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
개별 세포는 그들의 염색체의 정확한 카피를 만든 다음, 이들을 별도의 세포로 분리시킴으로써 복제한다. 이러한 DNA 복제의 주기인 염색체 분리 및 분할은 단계의 순서를 유지하는 세포 내에서의 메카니즘에 의해 조절되고, 각각의 단계가 정확히 수행되는 것을 보장한다. 이들 과정은 세포 주기 체크포인트와 관련이 있으며 (문헌 [Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-34]), 이는 세포가 정지하여, 상기 주기를 거쳐 유사분열로 이어지기 전에, DNA 복구 메카니즘이 작동할 시간을 갖도록 보장할 수 있다. 세포 주기에서는 이러한 두 체크포인트 - p53에 의해 조절되는 G1/S 체크포인트, 및 세린/트레오닌 키나제 체크포인트 키나제 1 (chk1)에 의해 모니터링되는 G2/M 체크포인트가 있다.
Chk1 및 chk2는 유전자 독성 자극에 반응하여 활성화되는, 구조적으로 관련이 없지만 기능적으로 중첩되는 세린/트레오닌 키나제이다 (문헌 [Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886]에서 고찰됨). Chk1 및 chk2는 그들을 인산화 및 활성화시키는 ATM 및 ATR로부터의 체크포인트 신호를 중계한다. Chk2는 세포 주기 내내 발현되는 안정한 단백질이며, 주로 이중 가닥 DNA 파괴 (DSB)에 반응하여 ATM에 의해 활성화된다. 대조적으로, Chk1 단백질 발현은 대부분 S 및 G2 상으로 제한된다. ChK1은 DNA 손상에 대한 반응으로 ATM/ATR에 의해 인산화 및 활성화되어, DNA 손상의 복구를 위해 S 및 G2/M 상에서 세포 주기를 정지시킨다 (문헌 [Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429]에서 고찰됨). Chk1의 억제는 세포 주기 정지를 해제시켜, 소정 범위의 화학요법제에 의한 DNA 손상 이후 개선된 종양 세포 사멸을 유도하는 것으로 확인되었다. 온전한 G1 체크포인트가 결여된 세포는 특히 S 및 G2/M 체크포인트에 의존적이며, 따라서 chk1 억제제의 존재하에서 화학요법제 치료에 더욱 민감한 것으로 예상되는 반면에, 기능적 G1 체크포인트를 가진 정상 세포는 세포 사멸을 덜 겪는 것으로 예측될 것이다.
본 발명은 키나제 억제 활성, 보다 구체적으로는 chk1 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I, I-a, 및/또는 I-b의 1,7-디아자카르바졸 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염)에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3), KDR 키나제, 및 FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3)의 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물은 과다증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
<화학식 I-a>
<화학식 I-b>
X는 CR2 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고; 단, X, Y 및 Z 중 하나를 초과해서는 동시에 N이 아니며;
R2는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, C1-C5 알킬, -O(C1-C5 알킬), -S(C1-C5 알킬), 또는 N(R22)2이고;
R3은 H, 할로, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9, 또는 R9이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고;
R5는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
R6은 H, CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
R7은 H, OH, CN, O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 할로, N(R22)2 또는 OR22로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되며;
R8은 H, 할로, CN, NO2, N(R22)2, OH, O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 할로, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, 옥소, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12, -OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12, 또는 -S(O)2NR11R12이고;
각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 3 내지 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR14R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16, -(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17, -(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
R16 및 R17은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
R16 및 R17은 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)nC(=Y')OR23, -(CR19R20)nC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)n-SR23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')R23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23, -(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23, 또는 -(CR19R20)nS(O)2NR23R24이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
R19 및 R20은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기에 의해 임의로 치환되며;
R23 및 R24는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
R23 및 R24는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R21은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26, -NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C(=Y')NR25R26, -NR26SO2R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(O)R25, -S(O)2R25, 또는 -S(O)2NR25R26이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R25 및 R26은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환되며;
R25 및 R26은 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로, -CN, -OCF3, CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환되며;
Y'은 독립적으로 O, NR22, 또는 S이고;
각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이다.
본 발명은 화학식 I, I-a, 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I, I-a, 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 제2 화학요법제를 추가로 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a, 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 단독으로 또는 제2 화학요법제와 함께 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 기관, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법도 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 관한 언급이 다음에 상세히 이루어질 것인데, 그의 예들은 수반되는 구조 및 식으로 예시된다. 본 발명이 예시된 실시양태와 연계되어 기재될 것이지만, 본 발명이 이들 실시양태로 한정되지 않는다는 것을 인지해야 할 것이다. 이와 달리, 본 발명은 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 여러 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 어떤 방식으로든 기재된 방법 및 물질로 한정되지 않는다. 도입된 문헌, 특허, 및 유사한 자료 중의 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 (이에는 정의된 용어, 용어 활용, 기재된 기술 등이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다), 본 출원이 우선한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼이다. 알킬기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등이 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 가진, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알케닐 라디칼에는 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼이 포함된다. 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 등이 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 가진, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에티닐 (-C≡CH), 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH) 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 바이시클릭 고리로서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 나타낸다. 6 내지 12개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은, 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열되고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은 바이시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서, 또는 가교된 계, 예컨대 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난으로서 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등이 있다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유래된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴기는 예시적인 구조에서 "Ar"로 표시된다. 아릴에는 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이시클릭 라디칼이 포함된다. 전형적인 아릴기로는 벤젠으로부터 유래된 라디칼 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클," "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 3 내지 14개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 가짐) 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 이 때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 구성원 (2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클, 또는 6 내지 10 고리 구성원 (4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클, 예를 들면 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 계, 또는 가교된 [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] 또는 [3.2.2] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)], 특히 13, 14, 16, 19, 및 28 권; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 및 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐이 있다. 스피로 모이어티 또한 본 정의의 범위 내에 포함된다. 고리 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 5원 또는 6원 고리를 갖는 1가 방향족 라디칼을 나타내며, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 16개의 원자를 갖는 융합된 고리계 (하나 이상은 방향족임)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐 (예를 들면, 2-히드록시피리디닐), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들면, 4-히드록시피리미디닐), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이 있다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴기는 가능한 경우에 탄소 (탄소-연결) 또는 질소 (질소-연결) 부착될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 피롤 또는 피롤리딘의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합한다.
예를 들어 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘, 또는 4-옥소-1,4-디히드로피리딘의 위치 1; 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2; 모르폴린의 위치 4; 및 카르바졸, 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합한다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 존재하는 헤테로원자는 N+→O-, S(O) 및 S(O)2와 같은 산화된 형태를 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치유적 치료 및 예방 또는 방지 수단 모두를 나타내며, 이때 그 목적은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 예방 또는 지연 (감소)시키는 것이다. 본 발명의 목적에 있어서 유익하거나 바람직한 임상적 결과에는, 검출가능하건 검출불가능하건 간에, 징후의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적 또는 전체적)이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료받지 않은 경우에 예상되는 수명에 비해 연장된 수명을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 상기 상태 또는 장애를 갖는 대상 뿐만 아니라, 상기 상태 또는 장애에 걸리기 쉬운 대상, 또는 상기 상태 또는 장애가 예방되어야 하는 대상을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 방지 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고/거나; 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고/거나; 종양 성장을 어느 정도 억제할 수 있고/거나; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 약물이 기존의 암 세포의 성장을 방지하고/거나, 사멸시킬 수 있다면, 이는 세포증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법을 위해, 효능은 예를 들어 질환 진행 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응 속도 (RR)를 결정하여 측정할 수 있다.
용어 "비정상적인 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본원에 상호교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 "비정상적인 세포 성장"은 달리 언급하지 않는 한, 정상적인 조절 메카니즘에서 벗어난 세포 성장을 나타낸다. 이는, 예를 들어 (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양), (2) 잘못된 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포, (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양, (4) 잘못된 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양, 및 (5) 잘못된 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 상태를 나타내거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 종양은 고형 및 액상 종양을 포함한다. 암의 예로는, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 골수종, 및 백혈병 또는 악성 림프종이 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예로는 편평상피 세포 암 (예를 들어, 상피 편평상피 세포 암), 폐암, 예컨대 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종, 복막암, 간세포암, 복부암 또는 위암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간 종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 악성 뇌 종양, 흑색종, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 두경부암, 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)이 있다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA®), 제넨텍(Genentech)/OSI 팜(OSI Pharm.)), 보르테조밉 (벨카데(VELCADE®), 밀레니엄 팜(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX®), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA®), 노파르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC®), 노파르티스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin®), 사노피(Sanofi)), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE®), 와이어스(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB®) GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 및 게피티닙 (이레사(IRESSA®), 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU5271; 수젠(Sugen)), 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 물질, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜친; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 클로람부실; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 이포스파미드; 미톡산트론; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
또한, "화학요법제"의 정의에는: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX®) 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON®) (토레미펜 시트레이트) 등; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소인 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE®) (메게스트론 아세테이트), 아로마신(AROMASIN®) (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비졸(RIVISOR®) (보로졸), 페마라(FEMARA®) (레트로졸; 노파르티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX®) (아나스트로졸; 아스트라제네카) 등; (iii) 항-안드로겐; 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체) 등; (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME®)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN®), 류벡틴(LEUVECTIN®) 및 백시드(VAXID®), 프로류킨(PROLEUKIN®) rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN®), 아바렐릭스(ABARELIX®) rmRH; (ix) 항-혈관신생제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN®), 제넨텍); 및 (x) 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 "화학요법제"의 다른 예로는 MEK (MAP 키나제 키나제)의 억제제, 예컨대 XL518 (엑셀릭시스, 인크.(Exelixis, Inc.)) 및 AZD6244 (아스트라제네카); Raf의 억제제, 예컨대 XL281 (엑셀릭시스, 인크.), PLX4032 (플렉시콘(Plexxikon)), 및 ISIS5132 (아이시스 파마슈티칼스(Isis Pharmaceuticals)); mTor의 억제제 (라파마이신의 포유동물 표적), 예컨대 라파마이신, AP23573 (아리아드 파마슈티칼스(Ariad Pharmaceuticals)), 템시롤리무스 (와이어스 파마슈티칼스(Wyeth Pharmaceuticals)) 및 RAD001 (노파르티스); PI3K (포스포이노시티드-3 키나제)의 억제제, 예컨대 SF-1126 (PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235 (PI3K 억제제, 노파르티스), XL-147 (PI3K 억제제, 엑셀릭시스, 인크.), 및 GDC-0941 (제넨텍); cMet의 억제제, 예컨대 PHA665752 (화이자), XL-880 (엑셀릭시스, 인크.), ARQ-197 (아큘(ArQule)), 및 CE-355621; 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
"화학요법제"의 예로는 또한 DNA 손상제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN®) 시클로스포스파미드; 알킬화제 (예를 들면 시스-플라틴; 카르보플라틴; 시클로포스파미드; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 및 테모졸로미드); 항대사산물 (예를 들어 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU) 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜자르(GEMZAR®, 겜시타빈); 항종양 항생제, 예컨대 에네다인 항생제 (예를 들면, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186)]; 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신; 다이네마이신, 예컨대 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단), 액클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모미시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN®, 독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트랩토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 나벨빈(NAVELBINE®, 비노렐빈) 및 탁소이드, 예를 들어, 탁솔(TAXOL®, 파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴 소재)과 같은 탁소이드, 아브락산(ABRAXANE™, 크레모폴-무함유), 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그 소재) 및 탁소테레(TAXOTERE®, 도세탁셀; 롱-프랑 로리(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, RFS 2000, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함), 및 이리노테칸 및 SN-38) 및 세포 분화 작용제 (예를 들어, 레티노이드, 예컨대 모두-트랜스 레티노산, 13-시스 레티노산 및 펜레티니드); 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
"화학요법제"로는 또한 아폽토시스 반응을 조절하는 작용제, 예컨대 IAP의 억제제 (아폽토시스 단백질의 억제제), 예컨대 AEG40826 (아게라 테라퓨틱스(Aegera Therapeutics)); bcl-2의 억제제, 예컨대 GX15-070 (게민 엑스 바이오테크놀로지즈(Gemin X Biotechnologies)), CNDO103 (아포고시폴; 코로나도 바이오사이언시즈(Coronado Biosciences)), HA14-1 (에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트), AT101 (아센타 테라퓨틱스(Ascenta Therapeutics)), ABT-737 및 ABT-263 (애보트(Abbott)); 및 이들 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체가 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 효소적으로 또는 가수분해에 의해 보다 활성인 모 형태로 활성화 또는 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체를 나타낸다. 예를 들어, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)] 참조. 본 발명의 전구약물로는 에스테르-함유 전구약물, 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물, 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신 및 다른 5-플루오로우리딘 전구약물 (이는 보다 활성인 세포독성이 없는 약물로 전환될 수 있음)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 본 발명의 화합물 및 화학요법제, 예컨대 상기 기재된 것들이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있으며, 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 히드록실화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 포유동물을 그의 대사 생성물이 수득되기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
"리포좀"은 약물 (예를 들어, 본원에 개시된 chk 억제제, 및 임의로는 화학요법제)을 포유동물에게 전달하는데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소포이다. 리포좀의 성분은 통상적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 2층 구조로 배열된다.
용어 "포장 삽입물"은 치료학적 생성물의 사용과 관련된 지시 사항, 용법, 투여량, 투여법, 금기사항 및/또는 경고문에 대한 정보를 함유하는, 치료학적 생성물의 시판용 포장에 통상적으로 포함되는 지침을 나타내는데 사용된다.
용어 "키랄"은 거울상 상대에 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄"은 이들의 거울상 상대에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성 및 연결성을 갖지만, 단일 결합 주위의 회전에 의해 상호전환될 수 없는 공간에서의 상이한 원자 배향을 갖는 화합물을 나타낸다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체를 나타내며, 이들의 분자는 서로 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어 융점, 비점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고분할 분석 절차, 예컨대 결정화, 전기영동 및 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 두 입체이성질체를 나타낸다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 여러 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉 이들은 면편광의 평면을 회전할 수 있는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대적 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 면편광의 회전의 신호를 나타내기 위해 사용되며, 이 때 (-) 또는 l은 화합물이 왼쪽으로 회전함을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d가 있는 화합물은 오른쪽으로 회전한다. 주어진 화학적 구조에서 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 나타낼 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 거울상이성질체 혼합물로 지칭되기도 한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세메이트로 나타내며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. 용어 "라세미체 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학적 활성이 결여된, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰량의 혼합물을 나타낸다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는, 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다. 예를 들어, 2-히드록시피리딘의 구조에 대한 어떠한 언급은 또한 2-피리돈으로도 알려져 있는 그의 호변이성질체 2-옥소-1,2-디히드로피리딘을 포함하고, 그 반대의 경우도 포함한다. 유사하게, 화학식 I-a의 화합물은 호변이성질체 형태, 즉 화학식 I-c를 포함하며, 화학식 I-b의 화합물은 호변이성질체 형태, 즉 화학식 I-d를 포함한다.
<화학식 I-c>
<화학식 I-d>
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 이러한 염의 예로는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 봉입체를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조식 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 메탄술폰산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염의 설명적 예에는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예에는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
용어 "보호기"는 화합물 상의 다른 관능기가 반응하는 동안 특정 관능기를 차단 또는 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 나타낸다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 관능기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 포함된다. 이와 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단 또는 보호하는 히드록시기의 치환기를 나타낸다. 적합한 보호기에는 아세틸 및 t-부틸디메틸실릴이 포함된다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기를 차단 또는 보호하는 카르복시기의 치환기를 나타낸다. 통상적인 카르복시-보호기에는 페닐술포닐에틸, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 포함된다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적인 기재에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
용어 "본 발명의 화합물," 및 "본 발명의 화합물들," "화학식 I, I-a 또는 I-b의 화합물" 및 "화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물"은 달리 언급하지 않는 한, 화학식 I, I-a 또는 I-b의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사산물, 염 (예를 들면, 제약상 허용되는 염) 및 전구약물을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 1개 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 화학식 I, I-a 또는 I-b의 화합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명은 키나제 억제 활성, 예컨대 chk1, GSK-3, KDR 및/또는 FLT3 억제 활성을 갖는 상기 기재된 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 1,7-디아자카르바졸 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염)을 제공한다. 본 발명의 화합물은 특히 chk1 키나제 억제제로서 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X는 CR2이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 H, CF3, C1-C5 알킬, 또는 O(C1-C5 알킬)이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 H, CF3, C1-C3 알킬, 또는 O(C1-C3 알킬)이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 H이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X는 N이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y는 CR4이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 H이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y는 N이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Z는 CR8이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R8은 H이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Z는 N이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 H이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 할로, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9 또는 R9이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 할로이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 Br이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 F 또는 Cl이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 CN이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 C1-C6 알킬, C2-C3 알키닐, C6 시클로알킬, 1 내지 2개의 질소 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릴, C6 아릴, 또는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 C1-C6 알킬, C2-C3 알키닐, C6 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 이소프로필, 프로피닐, 페닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 테트라히드로티에노피리디닐, 테트라히드로티아졸로피리디닐, 이소티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 트리아졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로인돌릴, 또는 옥사졸릴이며, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 시클로헥실 또는 피페리디닐이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이며, R9는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 OR9이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 OR9이고, R9는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 OR9이고, R9는 1 내지 3개의 R10 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 OR9이고, R9는 알킬 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R10 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 OR9이고, R9는 N(Me)2, NHEt, N-메틸피페리디닐 및 OCH3으로부터 선택된 1 내지 2개의 R10 기에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 OR9이고, R9는 피페리디닐 또는 피롤리디닐이며, 여기서 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 1 내지 3개의 R10 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 -N(R22)-R9이고, R9는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 -N(R22)-R9이고, R9는 1개 내지 3개의 R10 기에 의해 임의로 치환된 알킬이며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 -N(R22)-R9이고, R9는 옥소, NR11R12로부터 선택된 1 내지 2개의 R10 기에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬이며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 NH-에틸 또는 NHC(O)(N-피롤리디닐)이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, (2-프로필), (2-히드록시-2-프로필), (2-플루오로-2-프로필), 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (2-히드록시에틸)옥시, (2,2,2-트리플루오로에틸)옥시, 메틸술포닐, 또는 아미노술포닐이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 C1-C6 알킬, C2-C3 알키닐, C4-C6 시클로알킬, C6 아릴, 4 내지 6원 헤테로시클릴 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 C1-C6 알킬, C2-C3 알키닐, C6 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 이소프로필, 프로피닐, 페닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 테트라히드로티에노피리디닐, 테트라히드로티아졸로피리디닐, 이소티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 트리아졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로인돌릴, 옥사졸릴, 또는 테트라히드로벤조티에닐이며, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 R9이고, 여기서 R9는 시클로헥실 또는 피페리디닐이며, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 H, 할로, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(=O)NR11R12, 옥소, -S(O)qR11, -S(O)2NR11R12, 또는 -C(=O)OR11이고, 여기서 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 할로, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(=O)NR11R12, 옥소, -S(O)qR11, -S(O)2NR11R12, 또는 -C(=O)OR11이고, 여기서 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 할로; CN; -CF3; -OCF3; -NR12C(O)R11 (여기서 R12는 H이고 R11은 C1-C4 알킬임); -NR12S(O)2R11 (여기서 R12는 H이고 R11은 C1-C4 알킬임); -SR11 (여기서 R11은 H 또는 C1-C4 알킬임); -NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며, R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개의 R22 기에 의해 임의로 치환됨); -C(=Y')NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임); 옥소; -S(O)2R11 (여기서 R11은 C1-C4 알킬, C5-C6 시클로알킬 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릴임); 또는 -S(O)2NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임)이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 F, Cl, CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, -SCH3, -NH2, -N(Et)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(p-메톡시벤질), -C(O)N(Et)2, 옥소, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, N-모르폴리닐, N-피페리디닐, N-피페라지닐, 또는 CO2H이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 알킬 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 3 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 C1-C6 알킬, 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 (예를 들어, 5 내지 6원) 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 C1-C6 알킬, 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 (예를 들어, 5 내지 6원) 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 또는 R16이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 메틸, 에틸, i-부틸, t-부틸, CH2R27이며, 여기서 R27은 N(메틸)2, OH, OCH3, CH2OH, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 아제티디닐, C(CH3)2-피페리디닐이고, 여기서 피페라지닐 또는 피페리디닐은 메틸, 에틸, 히드록시 또는 (CH2)2OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 임의로 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 R11이고, 여기서 R11은 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 -OR11이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 -OR11이고, 여기서 R11은 H, 알킬 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 -OR11이고, 여기서 R11은 H, C1-C4 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 6원 (예를 들어, 5 내지 6원) 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R10은 -OR11이고, 여기서 R11은 H, C1-C4 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 6원 (예를 들어, 5 내지 6원) 모노시클릭 또는 8원 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 또는 R16이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R10은 OH 또는 OCH3이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은
H, F, Cl, Br, iPr 또는 CO2CH3으로부터 선택되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 H이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 H, 할로, -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 H, 할로, -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, 알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 할로 또는 C2-C6 알케닐이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 H이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 Cl, Br 또는 F이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, C1-C6 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 6원 (예를 들어, 5 내지 6원) 모노시클릭 또는 7 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R14 및 R15는 H이고; n은 0 내지 2이고; 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, C1-C6 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 6원 (예를 들어, 5 내지 6원) 모노시클릭 또는 7 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R14 및 R15는 H이고; n은 0 내지 2이고; 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; R13은 OH, O(C1-C3 알킬) 또는 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 -(CR14R15)nOR11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 할로이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 -OR11이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 -NR11이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 6원 (예를 들어, 5 내지 6원) 모노시클릭 또는 7 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 부착 지점은 상기 헤테로시클릴 상의 탄소 원자를 통하며, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R5는 이미다졸릴이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 F, 에틸, OH, OEt, O(CH2)2OH, O(피롤리디닐), Br, -CH=CH2 또는 O(CH2)2OCH3이고, 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 트로피닐, 퀴누클리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 아제티딘이고, 여기서 상기 트로피닐, 퀴누클리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 아제티딘은 하나 이상의 F에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 하기로부터 선택되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다: 에틸, OH, 에톡시, O(CH2CH2)OCH3,
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 H이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, CF3, -OCF3, 할로, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)2R11, -SR11, -S(O)2R11, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 4개의 R13 기 (H는 제외)에 의해 치환되며, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, 할로, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기 (H는 제외)에 의해 치환되며, 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, 할로, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릴, C6 아릴, 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 또는 9원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기 (H는 제외)에 의해 치환되고; 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 여기서 각각의 R12는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, 할로, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, C1-C3 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 또는 9원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 치환되며 (여기서 R13은 OR16이고, 여기서 R16은 H 또는 알킬임), 상기 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고 (여기서 R13은 OR16, NR16R17, 또는 R18에 의해 임의로 치환된 C1-C2 알킬이고, 여기서 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 알킬임); 여기서 각각의 R12는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 1 내지 2개의 R13 기 (여기서 R13은 OR16이고, 여기서 R16은 H 또는 알킬임)에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN, F, Cl, Br, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)N(CH3)2, -OCH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 이미다조피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, -C(O)-N-피롤리디닐, -C(O)NHEt, 또는 -C(O)NH(CH2)2NH2이고, 여기서 상기 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 이미다조피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 및 옥사디아졸릴은 메틸, 메톡시, NH2, 및 벤질로부터 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 CN이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 피리딜, 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 피라졸릴이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7은 H, 또는 1 내지 3개의 할로기 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7은 H, 메틸 또는 에틸이고; 다른 모든 가변기들은 화학식 I, I-a 또는 I-b에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원의 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R10은 메틸, 에틸 또는 하기 화학식 II에서 정의하는 바와 같은 R30이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
<화학식 II>
상기 식에서, R6은
이고; R30은
이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이며, 여기서 R6은 이고, 여기서 R13은 OCH3, O-피페리디닐, O-(1-에틸)피페리디닐 또는 O(CH2)2N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이며, 여기서 R30은
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물이다:
<화학식 III>
상기 식에서, R40은
이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원의 실시예 1 내지 403에 기재된 표제 화합물 및 하기 화합물을 포함하고:
; 상기 식에서 각각의 R3은 독립적으로 H, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, (2-프로필), (2-히드록시-2-프로필), (2-플루오로-2-프로필), 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (2-히드록시에틸)옥시, (2,2,2-트리플루오로에틸)옥시, 메틸술포닐, 또는 아미노술포닐이다.
본 발명의 화합물은 아래의 반응식 및 실시예에서 기재하는 절차에 따라, 또는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 출발 물질 및 다양한 중간체는 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있거나, 또는 널리 공지되어 있는 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 반응식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11a, 11b, 11c, 11d, 11e, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 및/또는 27 (27-1, 27-2, 및 27-3)에 따라 화학식 I, I-a 또는 I-b의 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
예를 들어, 화학식 (1-4)의 9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (본원에서 디아자카르바졸이라고도 지칭함) 화합물은 반응식 1에서 개략하는 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 1
화학식 (1-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 (1-1)의 중간체를 적합한 브롬화제, 예컨대 브롬의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세트산 중에서, 20℃ 내지 120℃의 온도에서 브롬화하여 화학식 (1-2)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (1-3)의 화합물은 중간체 (1-2)를 적절한 암모니아 공급원, 예컨대 암모니아 기체와, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 20℃ 내지 65℃의 온도에서 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
이어서, 화학식 (1-3)의 중간체를 적합한 탈수제, 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 탈수시켜 화학식 (1-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 2
또한, 화학식 (2-4)의 화합물은 반응식 2에 나타낸 절차에 따라 제조할 수 있다 (여기서, R3'은 R3 또는 R3으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, R6'은 R6 또는 R6으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임). 화학식 (2-2)의 보론산 (여기서 R=H)은 화학식 (2-1)의 화합물로부터 알킬 보레이트, 예컨대 트리메틸 보레이트의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 염기, 예컨대 부틸리튬으로 처리하는 것에 의해 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 (2-2)의 보로네이트 에스테르 (여기서 R=알킬)는 화학식 (2-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드의 존재하에 용매, 예컨대 디옥산 중의 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨을 이용하여, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 알킬레이토디보론을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 (2-4)의 화합물은 반응식 2에 나타낸 절차에 따라, 화학식 (2-2)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 및 염기, 예컨대 수성 탄산나트 존재하에, 적합한 공-용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 화학식 (2-3)의 할라이드 (적절한 치환기 R3'을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (2-1), (2-2) 및 (2-4)의 화합물의 보호기 (P1)는 합성의 임의의 단계에서 조작될 수 있다. 보호기, 예컨대 SEM (트리메틸실릴 에톡시메틸)은 용매, 예컨대 DMF 중에서, 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 알킬화제, 예컨대 SEM-클로라이드를 이용하여 생성할 수 있다. P1이 SEM과 같은 보호기인 화학식 (2-4)의 화합물은 용매, 예컨대 THF 중에서 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약을 이용하여 탈보호하여, P1이 H인 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 3
또한, 화학식 (3-4)의 화합물은 반응식 3에 나타낸 절차에 따라 제조할 수 있다 (여기서, R3'은 R3 또는 R3으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, R6'은 R6 또는 R6으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임). 화학식 (3-2)의 스탄난은 화학식 (3-1)의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기 및 적절한 주석 할라이드를 이용하여 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 (3-2)의 스탄난은 화학식 (3-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 알킬디틴 (적합한 R 기를 함유함)을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 (3-4)의 화합물은 화학식 (3-2)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (3-3)의 적절한 할라이드 또는 트리플레이트를 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 4
화학식 (4-6)의 화합물은 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (4-6)의 화합물은 또한, 반응식 4에 나타낸 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (4-3)의 화합물은 화학식 (4-1)의 화합물로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (4-2)의 할로겐화 피리딘 또는 트리플레이트와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (4-4)의 2-시아노피리딘은 화학식 (4-3)의 2-할로피리딘으로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)의 존재하에, 용매, 예컨대 DMF 중에서, 50℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 200℃의 온도에서 무기 시아나이드, 예컨대 아연 시아나이드와 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 이어서, 아미노피리딘 (4-4)을 용매, 예컨대 DMF 중에서 실온 내지 50℃의 온도에서 할로겐화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드로 할로겐화하여, 화학식 (4-5)의 중간체를 수득할 수 있다.
적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라지드로 화학식 (4-5)의 화합물을 고리화하여, 화학식 (4-6)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 5
화학식 (5-2), (5-3) 및 (5-4)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (5-2), (5-3) 및 (5-4)의 화합물은 또한 반응식 5에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다 (여기서, R3'은 R3 또는 R3으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임).
화학식 (5-2)의 화합물은 화학식 (5-1)의 화합물로부터, 극성 비양자성 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 시약, 예컨대 n-부틸리튬과 반응시키고, 보론산 에스테르, 예컨대 트리메틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트로 켄칭시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (5-3)의 화합물은 화학식 (5-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 아세트산 칼륨의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 디옥산, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 시약, 예컨대 비스(피나콜레이토)디보란과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (5-4)의 화합물은 화학식 (5-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DMF, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 시약, 예컨대 헥사메틸디틴 또는 트리에틸틴 클로라이드와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 (5-4)의 화합물은 화학식 (5-1)의 화합물로부터, 적합한 비양자성 용매, 예컨대 THF 중에서, -100℃ 내지 25℃의 온도에서 시약, 예컨대 n-부틸리튬과 반응시키고, 이어서 적합한 비양자성 용매, 예컨대 THF 중에서 -100℃ 내지 50℃의 온도에서 시약, 예컨대 헥사메틸디틴 또는 트리에틸틴 클로라이드와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
반응식 6
화학식 (6-3)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (6-3)의 화합물은 또한 반응식 6에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다 (여기서, R3'은 R3 또는 R3으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, R6'은 R6 또는 R6으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임). 화학식 (6-3)의 화합물은 화학식 (6-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 수성 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 용매들의 조합물 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (6-2)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (적절한 치환기 R3'을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해, 또는 화학식 (6-4)의 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (적절한 치환기 R3'을 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
반응식 7
화학식 (7-8)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (7-8)의 화합물은 또한 반응식 7에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다 (여기서, R6'은 R6 또는 R6으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임). 화학식 (7-3)은 화학식 (7-1)의 화합물 및 적합한 알킨 (7-2) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나, 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것)으로부터 촉매계, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 구리 (I) 요오다이드의 존재하에, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 이러한 커플링 반응은 또한, 탄소상 팔라듐, 트리페닐포스핀, 구리 (I) 요오다이드 및 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하의 70℃ 내지 160℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
화학식 (7-6)의 화합물은 화학식 (7-3)의 화합물 및 수소로부터, 적합한 촉매, 예컨대 린들라(Lindlar) 촉매 또는 황산바륨 상 팔라듐의 존재하에, 퀴놀린 및 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 존재하에서 수득할 수 있다. 화학식 (7-6)의 화합물은 또한, 화학식 (7-1)의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨, 포스핀, 예컨대 트리페닐 포스핀, 금속 종, 예컨대 아세트산팔라듐 및 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에, 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 적합한 알켄 (7-4) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (7-6)의 화합물은 또한, 화학식 (7-1)의 화합물을 금속 종, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 비닐 스탄난 (7-5) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (7-8)의 화합물은 화학식 (7-3) 또는 (7-6)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 백금 옥시드 1수화물의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 수소와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (7-8)의 화합물은 또한, 화학식 (7-1)의 화합물을 촉매, 예컨대 알릴 팔라듐 (II) 클로라이드 이량체 또는 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 및 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산의 존재하에 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 적합한 알킬 아연 시약 (7-7)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
반응식 8
화학식 (8-3)의 화합물은 화학식 (8-1)의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 적합한 1,3-쌍극자, 예컨대 트리메틸실릴아지드와 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (8-2)의 화합물은 화학식 (8-1)의 화합물 및 수소로부터, 적합한 촉매, 예컨대 린들라 촉매 또는 황산바륨 상 팔라듐의 존재하에 퀴놀린 및 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 존재하에서 수득할 수 있다.
화학식 (8-3)의 화합물은 화학식 (8-2)의 화합물을 적합한 1,3-쌍극자 (또는 그의 전구체, 커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 R10 기로 변형될 수 있는 기 R10을 도입하는 것), 예컨대 N-메톡시메틸-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 및 리튬 플루오라이드와 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 초음파 처리하면서 반응시키는 것, 또는 니트로에탄 및 페닐 이소시아네이트와 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
반응식 9
화학식 (9-2)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (9-2)의 화합물은 반응식 9에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다 (여기서, R9'은 R9 또는 R9로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, R6'은 R6 또는 R6으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임).
화학식 (9-2)의 화합물은 화학식 (9-1)의 화합물로부터, 시약, 예컨대 구리 (II) 요오다이드 또는 구리 분말의 존재하에, 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 240℃의 온도에서 화학식 (HY'-R9')의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있고, 상기 조건은 울만(Ullmann)의 문헌에 기재된 조건과 유사할 수 있다.
화학식 (9-2)의 화합물은 화학식 (9-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DME, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (HY'-R9')의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있고, 상기 조건은 부흐발트(Buchwald) 및 하르트비히(Hartwig)의 문헌에 기재된 조건과 유사할 수 있다.
반응식 10
화학식 (10-7), (10-8) 및 (10-9)의 화합물은 문헌 (WO2006001754)에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (10-7), (10-8) 및 (10-9)의 화합물은 반응식 10에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다 (여기서, R3'은 R3 또는 R3으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, R5'은 R5 또는 R5로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임). 화학식 (10-2)의 화합물은 화학식 (10-1)의 화합물로부터, 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, -78℃ 내지 실온의 온도에서 탈양성자화한 다음, 적합한 메틸화제, 예컨대 메틸 요오다이드를 첨가하는 것에 의해 제조할 수 있다. 이어서, 중간체 (10-2)를 브롬화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드를 이용하여 용매, 예컨대 사염화탄소 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 브롬화하여, 화학식 (10-3)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (10-3)의 화합물은 용매, 예컨대 DMF 중에서 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 이용하여 토실아미노아세토니트릴에 의한 변위에 의해 화학식 (10-4)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 중간체 (10-4)를 용매, 예컨대 THF 중에서, -20℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 리튬 헥사메틸실릴아미드를 이용하여 고리화하여, 화학식 (10-5)의 화합물을 수득할 수 있다. 페놀 (10-5)을 이어서, 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 포스핀 및 커플링 시약, 예컨대 디이소프로필아조디카르복실레이트를 이용하여 적절한 알콜 (R11'OH)과 반응시켜, 화학식 (10-7)의 에테르를 수득할 수 있다.
별법으로, 페놀 중간체 (10-5)를 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, -50℃ 내지 20℃의 온도에서 시약, 예컨대 트리플산 무수물을 이용하여 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 이어서, 트리플레이트 (10-6)를 전이 금속 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (10-10)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 반응시켜 화학식 (10-9)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 트리플레이트를 용매로서 적합한 아민 (HNR11'R12')을 이용하거나, 또는 용매, 예컨대 2-프로판올 중에서 주위 온도 내지 용매의 환류점의 온도에서 변위에 의해, 화학식 (10-8)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (10-8)의 화합물은 화학식 (10-6)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DME, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (HNR11'R12')의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있고, 상기 조건은 부흐발트 및 하르트비히의 문헌에 기재되어 있는 조건과 유사할 수 있다.
반응식 11a
화학식 (11-6)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (11-6)의 화합물은 반응식 11a에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다 (여기서, R3'은 R3 또는 R3으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, R6'은 R6 또는 R6으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임). 화학식 (11-1)의 화합물은 아실 히드라지드 형성, 디아조화 및 쿠르티우스(Curtius) 재배열을 통해 전환되어 화학식 (11-4)의 화합물로 될 수 있고, 이것은 샌드마이어 반응에 의해 화학식 (11-5)의 화합물로 추가로 전환될 수 있다. 유사하게, 화학식 (11-4)의 화합물은 반응식 11b에서 개략한 바와 같이 샌드마이어 반응을 거쳐 6-플루오로 (11-7), 6-클로로 (11-8), 6-요오도 (11-9), 6-알킬티오 (11-10), 6-히드록시 (11-11) 및 6-시아노 (11-12)와 같은 다른 6-치환된 유도체를 제공할 수 있다.
반응식 11b
화학식 (11-5)의 화합물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 보론산 유도체와 커플링시키는 것에 의해, 기 R6 (또는 R6으로 전환될 수 있는 기 R6')을 도입하여 화학식 (11-6)의 화합물을 생성하는데 유용하다. 유사하게, 유기 보론산 대신 유기 스탄난 (예를 들어, R6'SnR3), 유기성 아연 (R6'ZnCl) 및 다른 시약을 사용할 수 있다. 특히, R6'이 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴과 같은 기를 나타내는 경우의 화학식 (11-6)의 화합물을 이러한 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 (11-5)의 화합물은 또한 반응식 11c에서 개략하는 바와 같이, 유형 (11-13)의 유기 보론산 유도체로 전환시킬 수 있고, 이것을 팔라듐 촉매의 존재하에 유기 할라이드 또는 트리플레이트 유도체와 커플링시켜 화학식 (11-6)의 화합물을 수득할 수 있다. 유사하게, (11-5)를 팔라듐 촉매-매개 커플링에서 유기 보론산 대신 사용가능한 유기 스탄난, 유기성 아연 및 다른 유도체로 전환시켜 화학식 (11-6)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 11c
화학식 (11-5)의 화합물은 친핵성 시약 R-NuH를 이용한 친핵성 방향족 변위 반응을 통해 유도체를 제조하는데 유용하며, 이 반응은 반응식 11d에서 개략하는 바와 같이 염기의 존재하에 용이해질 수 있다. 그러한 시약 및 반응의 예는 화학식 (11-14)의 화합물을 생성하는 알콜, 화학식 (11-15)의 화합물을 생성하는 티올, 화학식 (11-16)의 화합물을 생성하는 1급 및 2급 아민, 및 화학식 (11-17)의 화합물을 생성하는 이미다졸과 같은 헤테로사이클이다. 이러한 변위 반응은 또한, 반응식 11d에서 개략하는 바와 같이, 팔라듐, 구리 또는 화학식 (11-18)의 화합물을 생성하는 다른 촉매의 존재로 인해 용이해질 수 있다.
반응식 11d
화학식 (11-5)의 화합물은 친핵성 시약 R-NuH를 이용한 친핵성 방향족 변위 반응을 통해 유도체를 제조하는데 유용하며, 이 반응은 반응식 11d에서 개략한 바와 같이 염기의 존재하에 용이해질 수 있다. 그러한 시약 및 반응의 예는 화학식 (11-14)의 화합물을 생성하는 알콜, 화학식 (11-15)의 화합물을 생성하는 티올, 화학식 (11-16)의 화합물을 생성하는 1급 및 2급 아민, 화학식 (11-17)의 화합물을 생성하는 이미다졸과 같은 헤테로사이클이다. 그러한 변위 반응은 또한, 반응식 11d에서 개략한 바와 같이, 팔라듐, 구리 또는 화학식 (11-18)의 화합물을 생성하는 다른 촉매의 존재로 인해, 예를 들어 알콜 및 알킬 아민의 반응에 의해 용이해질 수 있다.
반응식 11e
화학식 (11-1)의 화합물은 또한 반응식 11e에서 개략한 바와 같이, 화학식 (11-19)의 3급 알콜을 제공하기 위해 에스테르 관능에 유기금속 또는 히드라이드 이전 시약, 예를 들어 메틸마그네슘 브로마이드를 친핵성 첨가하는 것을 통해 벤질 알콜을 제조하기 위한 중간체로서 사용된다. 화학식 (11-1)의 화합물은 또한, 예를 들어 히드라이드 이전 시약, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 이용하여 에스테르 관능을 부분 환원시켜 화학식 (11-20)의 알데히드를 생성할 수 있다. 그러한 중간체 (11-20)는 알데히드 관능에의 유기금속 시약, 예를 들어 에틸마그네슘 브로마이드를 친핵성 첨가하는 것을 통해 변환되어, 화학식 (11-21)의 2급 알콜을 제공할 수 있다. 그러한 벤질 알콜은, 화학식 (11-21)의 화합물의 화학식 (11-22)의 에테르 생성물로의 변환과 같이, 예를 들어 알킬 할라이드 및 염기를 이용한 O-알킬화에 의해 추가로 변환될 수 있다. 화학식 (11-20)의 알데히드는 또한, 반응식 11e에서 개략한 바와 같이, 아민 및 히드라이드 이전 시약, 예를 들어 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용한 환원성 아미노화 반응에 의해 화학식 (11-22)의 벤질 아민으로 생성될 수 있다.
반응식 11a, 11b, 11c, 11d 및 11e에서 주어진 시약 및 조건은 사용될 수 있는 시약 및 조건의 예이며, 대안이 되는 시약을 이용한 비교가능한 방법들을 문헌에서 찾아볼 수 있다.
반응식 12
화학식 (12-1)의 화합물은 본원에 기재되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 화학식 (12-6)의 화합물은 반응식 12에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다 (여기서, R3'은 R3 또는 R3으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, E는 적합한 후처리 절차 이후에 친전자성 시약과의 반응으로부터 유래된 일반화된 관능기이며, P는 적합한 보호기임). 화학식 (12-1)의 카르복실산 화합물은, 예를 들어 수성 수산화리튬을 이용하여 비누화하여, 화학식 (12-2)의 화합물을 생성할 수 있다. 별법으로, 화학식 (12-1)의 화합물을 순수한 tert-부틸아민으로 처리하여, 화학식 (12-4)의 카르복스아미드 화합물로 변환시킬 수 있다. 그러한 (12-2)의 화합물을 2 당량 이상의 강염기, 예를 들어 리튬 테트라메틸피페리다이드로 처리하고, 다양한 친전자성 시약으로 켄칭시켜, 5-위치가 친전자성 시약으로부터 유래된 관능성 E로 치환된 화학식 (12-3)의 유도체를 생성할 수 있다. 그러한 변환은 문헌 (WO 2003022849)에 예시되어 있다. 예를 들어, 관능기 E를 갖는 유도체를 생성하는 적합한 친전자성 시약에는: 5-에틸을 생성하는 에틸 요오다이드; 5-히드록시메틸을 생성하는 포름알데히드; 5-포르밀을 생성하는 디메틸포름아미드; 5-보론산 에스테르 (이는 염기성 과산화수소를 이용한 산화를 통해 5-히드록시로 추가로 변환될 수 있음)를 생성하는 트리메틸보레이트가 각각 포함된다. 유사하게, 화학식 (12-4)의 카르복스아미드 화합물은 유사한 처리시에 화학식 (12-5)의 생성물을 생성하고, 이들 생성물은 산성 탈수제, 예를 들어 옥시염화인에 의한 처리에 의해 화학식 (12-6)의 6-시아노 유도체로 추가로 전환될 수 있다.
반응식 12에서 주어진 시약 및 조건은 사용될 수 있는 시약 및 조건의 예이며, 대안이 되는 시약을 이용한 비교가능한 방법들을 문헌에서 찾아볼 수 있다.
반응식 13
반응식 14에서 개략하는 것과 유사한 방식으로, 반응식 13에서 개략한 합성 경로를 사용하여 화학식 (13-4)의 화합물을 제조할 수 있다 (여기서, R3'은 R3 또는 R3으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, R5'은 R5 또는 R5로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이며, R6'은 R6 또는 R6으로 조작될 수 있는 중간체 모이어티이고, R8'은 R8 또는 R8로 조작될 수 있는 중간체 모이어티임). 예를 들어, 화학식 (13-4)의 요오도-아미노-헤테로사이클 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 팔라듐 촉매 및 염기, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 아세트산칼륨을 이용하여 화학식 (13-2)의 헤테로사이클-보론산과 커플링시켜, 화학식 (13-3)의 바이아릴 화합물을 생성할 수 있다. 상기 화합물을 적합한 용매 중에서 염기, 예를 들어 나트륨 헥사메틸디실라지드를 이용한 처리를 통해 추가로 변환시켜, 화학식 (13-4)의 트리시클릭 화합물을 생성할 수 있다. 따라서, 예를 들어 3-, 5-, 6-, 및 8-위치에서의 트리시클의 추가의 치환은, 하나 이상의 관능성 R3', R5', R6' 또는 R8'이 이미 적소에 있는 화학식 (13-1) 및 (13-2)의 화합물을 이용하는 것을 통해 달성할 수 있다.
화학식 (14-7) 및 (14-9)의 화합물은 반응식 14에서 개략하는 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 14
화학식 (14-3)의 화합물은 화학식 (14-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 및 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (14-2)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (14-3)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라잔을 이용하여 고리화하여, 화학식 (14-4)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (14-4)의 화합물을 이어서 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드, 및 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (적절한 치환기 R6'을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해, 화학식 (14-6)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 (14-4)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하에, 수성 염기, 예컨대 탄산나트륨이 함유되어 있거나 또는 그렇지 않은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (적절한 치환기 R6'을 도입하는 것)과 커플링시킬 수 있다.
화학식 (14-6)의 화합물은 화학식 (14-4)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DME, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (HX-R6')의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있고, 이러한 조건은 부흐발트 및 하르트비히의 문헌에 기재되어 있는 조건과 유사할 수 있다.
화학식 (14-6)의 중간체를 이어서 적합한 할로겐화제, 예컨대 브롬의 존재하에, 용매, 예컨대 아세트산 중에서, 20℃ 내지 120℃의 온도에서 할로겐화하여, 화학식 (14-7)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (14-7)의 화합물을 반응식 9에서 기재한 방법을 이용하여 화학식 (14-9)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
별법으로, 화학식 (14-4)의 화합물을 할로겐화하여 화학식 (14-5)의 화합물을 수득한 다음, 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 스탄난과 반응시켜 화학식 (14-8)의 화합물로 전환시키고, 이어서 R3'을 도입하는 것에 대해 기재했던 것과 유사한 조건을 이용하여 화학식 (14-9)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 15
화합물 (15-1)은 본원에서 기재하는 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (15-1)의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜, 화학식 (15-2)의 화합물을 생성한다.
화학식 (15-3)의 화합물은 화학식 (15-2)의 화합물로부터, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 아민과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (16-3)의 화합물은 반응식 16에 나타낸 절차에 따라 제조할 수 있다.
반응식 16
화합물 (16-1)은 반응식 2에 기재한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (16-1)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 산화제, 예컨대 N-메틸모르폴린-N-옥시드와 반응시켜, 화학식 (16-2)의 화합물을 생성한다.
화학식 (16-3)의 화합물은 화학식 (16-2)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 구리 (I) 요오다이드, 리간드, 예컨대 N,N-디메틸글리신, 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 알킬 할라이드와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (17-13)의 화합물은 반응식 17에 나타낸 절차에 따라 제조할 수 있다.
반응식 17
화합물 (17-1) 및 (17-4)는 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (17-2)의 화합물은 화학식 (17-1)의 화합물로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 불화칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 유기금속 시약, 예컨대 보론산 또는 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (17-3)의 화합물은 화학식 (17-2)의 화합물로부터, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 및 보로네이트 공급원, 예컨대 트리이소프로필보레이트와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
5-브로모-6-클로로-4-요오도-니코틴산 (17-5)은 5-브로모-6-클로로-니코틴산 (17-4)으로부터, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 염기, 예컨대 n-부틸 리튬, 아민, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 및 요오드 공급원, 예컨대 고체 요오드와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17-6)는 5-브로모-6-클로로-4-요오도-니코틴산 (17-5)으로부터, 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 tert-부탄올의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 디페닐포스포릴 아지드와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (17-7)은 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17-6)로부터, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 -10℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (17-8)의 화합물은 화학식 (17-3)의 화합물로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 불화칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (xiii)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (17-8)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸실라지드를 이용하여 고리화하여, 화학식 (17-9)의 화합물을 수득한다.
화학식 (17-10)의 화합물은 화합물 (17-8)로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 불화칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서, 유기금속 시약, 예컨대 보론산 또는 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (17-10)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸실라지드를 이용하여 고리화하여, 화학식 (17-12)의 화합물을 수득한다.
화학식 (17-13)의 화합물은 화합물 (17-12)로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 불화칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 유기금속 시약, 예컨대 보론산 또는 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (17-11)의 화합물은 화합물 (17-10)으로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 불화칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 유기금속 시약, 예컨대 보론산 또는 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (17-11)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸실라지드를 이용하여 고리화하여, 화학식 (17-13)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (18-8)의 화합물은 반응식 18에서 개략하는 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 18
화합물 (18-1) 및 (18-2)는 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 문헌에 기재되어 있는 공개된 방법을 이용하여 제조할 수 있거나, 또는 반응식 3에 기재되어 있는 방법으로부터 제조할 수 있다. 5-브로모-6'-클로로-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (18-3)은 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-보론산 (18-2)으로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (18-1)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
3-브로모-6-클로로-1,7-디아자카르바졸 (18-4)은 5-브로모-6'-클로로-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (18-3)으로부터, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸실라지드를 이용하여 고리화하는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (18-5)의 화합물은 화합물 (18-4)로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 유기금속 시약, 예컨대 보론산 또는 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (18-8)의 화합물은 화합물 (18-5)로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 유기금속 시약, 예컨대 보론산 또는 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (18-6)의 화합물은 화합물 (18-3)으로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 유기금속 시약, 예컨대 보론산 또는 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (18-7)의 화합물은 화합물 (18-6)으로부터, 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 유기금속 시약, 예컨대 보론산 또는 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (18-7)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸실라지드를 이용하여 고리화하여, 화학식 (18-8)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 19
화합물 (19-1) 및 (19-2)는 문헌에 기재되어 있는 절차에 따르거나, 반응식 17에서 개략한 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (19-3)의 화합물은 화학식 (19-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (19-2)의 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 화학식 (19-3)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라잔을 이용하여 고리화하여, 화학식 (19-4)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (19-4)의 중간체를 이어서 적합한 할로겐화제, 예컨대 1염화 요오드의 존재하에, 용매, 예컨대 아세트산 중에서, 20℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 할로겐화하여, 화학식 (19-5)의 화합물을 수득할 수 있다.
이어서, 화학식 (19-5)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (적절한 치환기 R3'을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해, 화학식 (19-6)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 (19-5)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하에, 수성 염기, 예컨대 탄산나트륨이 함유되어 있거나 또는 그렇지 않은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (적절한 치환기 R3'을 도입하는 것)과 커플링시킬 수 있다.
화학식 (19-6)의 화합물은 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서, 구리 촉매, 예컨대 구리 (I) 요오다이드 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 조합물을 이용하여 요오드 공급원, 예컨대 요오드화나트륨과 반응시키는 것에 의해 화학식 (19-8)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (19-7)의 화합물은 화학식 (19-6) 및 (19-8)의 화합물로부터, R3'의 도입에 관하여 이전에 기재한 조건과 유사한 조건을 이용하여, 화학식 (R6'-M)의 화합물과 반응시키고, 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 스탄난과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
반응식 20
화학식 (20-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 절차에 따라, 또는 반응식 1, 4, 10, 13, 14, 17 및 18에서 개략한 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (20-1)의 화합물은 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서, 구리 촉매, 예컨대 구리 (I) 요오다이드 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 조합물을 이용하여 요오드 공급원, 예컨대 요오드화나트륨과 반응시키는 것에 의해 화학식 (20-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (20-1)의 화합물은 또한, 용매, 예컨대 에탄올 중에서 수소 분위기하에, 실온 내지 50℃의 온도에서 촉매, 예컨대 팔라듐을 이용하여 화학식 (20-3)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 21
화학식 (21-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 절차에 따라, 또는 반응식 1, 4, 10, 13, 14, 17 및 18에서 개략한 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (21-1)의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임)은 적절한 아민 (21-12) (HNR11'R12')을 함유하는 촉매, 예컨대 헤르만(Herman) 촉매, 염기, 예컨대 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 일산화탄소의 공급원, 예컨대 몰리브덴 헥사카르보닐을 이용하여 화학식 (21-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 화학식 (21-1)의 화합물은 적절한 알콜 (21-13) (HOR11')을 함유하는 촉매, 예컨대 헤르만 촉매, 염기, 예컨대 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 일산화탄소의 공급원, 예컨대 몰리브덴 헥사카르보닐을 이용하여 화학식 (21-3)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (21-1)의 화합물은 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에, 용매, 예컨대 DMF 중에서 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서, 시약 (21-14), 예컨대 아연 (II) 시아나이드를 이용하여 화학식 (21-4)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (21-1)의 화합물은 촉매, 예컨대 구리 (I) 요오다이드의 존재하에, 용매, 예컨대 DMF 중에서, 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 시약, 예컨대 나트륨 트리플루오로아세테이트를 이용하여 화학식 (21-5)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (21-6)의 화합물은 화학식 (21-1)의 화합물로부터, 적절한 주석 할라이드 (21-15) (여기서, X'은 이탈기, 예컨대 Cl 또는 Br임)를 함유하는 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬을 이용하여 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 (21-6)의 화합물은 화학식 (21-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 알킬디틴 (21-16) (적합한 R 기를 함유함)을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 (21-7)의 화합물은 화학식 (21-1)의 화합물로부터, 알킬 보레이트 (21-17), 예컨대 트리메틸 보레이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬으로 처리하는 것에 의해 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 (21-7)의 화합물은 화학식 (21-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드의 존재하에 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨을 이용하여, 용매, 예컨대 디옥산 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적절한 알킬레이토디보론 (21-18)을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 (21-8)의 화합물은 화학식 (21-1)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트/조시포스(JOSIPHOS)의 존재하에 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드를 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 DME 중에서 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (21-19)의 화합물 (HSR9')과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (21-9)의 화합물은 화학식 (21-1)의 화합물 및 적합한 알킨 (21-20) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 R10' 기를 도입하는 것)으로부터, 촉매계, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 구리 (I) 요오다이드의 존재하에, 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서, 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 이러한 커플링 반응은 또한, 탄소상 팔라듐, 트리페닐포스핀, 구리 (I) 요오다이드 및 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
화학식 (21-1)의 화합물은 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 보론산 또는 보로네이트 에스테르 (21-21) (적절한 치환기 R3'을 도입하는 것)와 반응시키는 것에 의해 화학식 (21-10)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 (21-1)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 존재하에, 수성 염기, 예컨대 탄산나트륨이 함유되어 있거나 또는 그렇지 않은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (21-21) (적절한 치환기 R3'을 도입하는 것)과 커플링시킬 수 있다.
화학식 (21-11)의 화합물은 화학식 (21-6)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (21-22)의 적절한 할라이드 또는 트리플레이트 (R3'-X")를 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 (21-11)의 화합물은 또한 화학식 (21-7)의 화합물을 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 및 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 공-용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (21-22)의 적절한 할라이드 (R3'-X")와 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
반응식 22
화학식 (22-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 절차에 따라, 또는 반응식 9에서 개략한 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (22-1)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘을 이용하여 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 알킬화제 (22-11) R9'-X 또는 R22'-X (여기서 X는 적합한 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf임)로 처리하여 화학식 (22-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 (22-1)의 화합물을 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서, 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 적합한 알데히드 (22-12) R9'CHO 또는 R22'CHO 및 적합한 히드라이드 공급원, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 반응시키는 것에 의해 화학식 (22-3)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (22-1)의 화합물은 또한 산성 용액, 예컨대 수성 염산, 수성 브롬화수소산 또는 수성 황산 중에서 시약, 예컨대 아질산나트륨을 이용하여 화학식 (22-4)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 (22-4)의 화합물을 시약, 예컨대 나트륨 테트라플루오로보레이트를 이용하여 화학식 (22-10)의 플루오로 화합물로 전환시킬 수 있고; 시약, 예컨대 구리 (I) 클로라이드를 이용하여 화학식 (22-9)의 클로로 유도체로 전환시킬 수 있고; 시약, 예컨대 요오드화칼륨을 이용하여 화학식 (22-8)의 요오도 화합물로 전환시킬 수 있고; 시약, 예컨대 NaSR9'를 이용하여 화학식 (22-7)의 알킬티오 화합물로 전환시킬 수 있고, 시약, 예컨대 구리 (I) 시아나이드 및 칼륨 시아나이드를 이용하여 시아노 유도체 (22-5)로 전환시킬 수 있다 (이들은 모두 0℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 수행됨).
반응식 23
화학식 (23-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 절차에 따라 또는 반응식 10에서 개략한 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (23-3), (23-4) 및 (23-5)의 화합물은 반응식 23에서 개략한 합성 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 (23-1)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 클로로벤젠 중에서 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 클로라이드 공급원, 예컨대 5염화인과 반응시켜 화학식 (23-4)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (23-1)의 화합물은 또한, 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, -50℃ 내지 20℃의 온도에서 시약, 예컨대 노나플루오로부탄술폰산 무수물을 이용하여 화학식 (23-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (23-2)의 화합물은 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 브로마이드 공급원, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드와 반응시켜 화학식 (23-3)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (23-2)의 화합물은 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 요오다이드 공급원, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드와 반응시켜 화학식 (23-5)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 24
화학식 (24-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 절차에 따라, 또는 반응식 10에서 개략한 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (24-2)의 화합물은 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘을 이용하여 적합한 알킬화제 (24-3) R11'-X (여기서 X는 적합한 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf임)에 의해 화학식 (24-1)의 화합물을 알킬화하는 것을 통해 수득할 수 있다.
반응식 25
화학식 (25-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 절차에 따라, 또는 반응식 23에서 개략한 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (25-1)의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임)은 전이 금속 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 실온 내지 용매의 환류점 사이에 온도에서 화학식 (25-10)의 적합한 알케닐 주석 시약, 예컨대 비닐트리부틸 주석과 반응시키는 것에 의해 화학식 (25-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (25-2)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 시약, 예컨대 오존으로 처리한 후, 시약, 예컨대 디메틸술피드로 오조니드를 분해하는 것에 의해 화학식 (25-3)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (25-3)의 화합물은 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 화학식 (25-11)의 적합한 아민 (HNR16'R17') 및 적합한 히드라이드 공급원, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 반응시키는 것에 의해 화학식 (25-4)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (25-1)의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임)은 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (25-12)의 칼륨 알킬 트리플루오로보레이트 또는 알킬 보레이트와 반응시키는 것에 의해 화학식 (25-5)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (25-5)의 화합물은 또한 화학식 (25-1)의 화합물로부터, 촉매 예컨대 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 수성 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 용매들의 조합물 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (25-12)의 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (적절한 치환기 R5'를 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
별법으로, 화학식 (25-7)의 화합물은 화학식 (25-1)의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임) 및 적합한 알킬 (25-13) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 R10' 기를 도입하는 것)으로부터, 촉매계, 예컨대 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0) 및 구리 (I) 요오다이드의 존재하에, 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 이러한 커플링 반응은 또한, 탄소상 팔라듐, 트리페닐포스핀, 구리 (I) 요오다이드 및 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
화학식 (25-1)의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I임)은 주위 온도 내지 용매의 환류점의 온도에서, 용매로서 화학식 (25-11)의 적합한 아민 (HNR11'R12')을 이용한 변위 또는 용매, 예컨대 NMP 중에서의 변위에 의해 화학식 (25-6)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (25-3)의 화합물은 또한 화학식 (25-1)의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임)로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DME, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (25-11)의 화합물 (HNR11'R12')과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (25-8)의 화합물은 화학식 (25-1)의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임)로부터, 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트/조시포스의 존재하에 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서 적합한 용매, 예컨대 DME, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (25-14)의 화합물 (HSR11')과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (25-8)의 술피드 중간체는 용매, 예컨대 아세톤 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 산화제, 예컨대 옥손을 이용한 산화에 의해 화학식 (25-9)의 술폭시드 및 술폰으로 전환시킬 수 있다.
반응식 26
화학식 (26-1)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 절차에 따라, 또는 반응식 10에서 개략한 경로에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (26-1)의 화합물은 용매, 예컨대 물 중에서 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서, 또는 밀봉된 튜브 내에서 70℃ 내지 140℃의 온도에서 산, 예컨대 염산으로 처리하는 것에 의해 화학식 (26-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
이어서, 화학식 (26-2)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 포스핀 및 커플링 시약, 예컨대 디이소프로필아조디카르복실레이트를 이용하여 적절한 알콜 (26-10) (R11'OH)과 반응시켜 화학식 (26-3)의 에테르를 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 (26-3)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘을 이용하여 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 실온 내지 용매의 환류점의 온도에서 적합한 알킬화제 (26-11) R11'-X (여기서 X는 적합한 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs 또는 OTf임)로 화학식 (26-2)의 화합물을 알킬화하는 것을 통해 수득할 수 있다.
화학식 (26-2)의 화합물은 또한, 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 -50℃ 내지 20℃의 온도에서 시약, 예컨대 노나플루오로부탄술폰산 무수물을 이용하여 노나플레이트 (26-5)로 전환시킬 수 있다.
화학식 (26-5)의 화합물은 용매로서 화학식 (26-12)의 적합한 아민 (HNR11'R12')을 이용하거나, 또는 용매, 예컨대 NMP 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류점의 온도에서 변위에 의해, 화학식 (26-4)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 화학식 (26-4)의 화합물은 화학식 (26-5)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DME 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (26-12)의 화합물 (HNR11'R12')과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
별법으로, 화학식 (26-7)의 화합물은 화학식 (26-5)의 화합물로부터, 촉매계, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 구리 (I) 요오다이드의 존재하에, 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서, 실온 내지 용매의 비점의 온도에서 적합한 알킨 (26-14) (커플링 이후에 변형되지 않고 유지될 수 있거나, 또는 이후에 다른 기 R10으로 변형될 수 있는 R10' 기를 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 이러한 커플링 반응은 또한, 탄소상 팔라듐, 트리페닐포스핀, 구리 (I) 요오다이드 및 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
노나플레이트 중간체 (26-5)는 전이 금속 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드, 염기, 예컨대 수성 탄산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 (26-15)의 칼륨 알킬 트리플루오로보레이트 또는 알킬 보레이트와 반응시키는 것에 의해 화학식 (26-8)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 화학식 (26-8)의 화합물은 화학식 (26-5)의 화합물로부터, 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 수성 염기 예컨대 탄산나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 용매들의 조합물 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 150℃의 온도에서 아릴 또는 알킬 주석 화합물 (적절한 치환기 R5'을 도입하는 것)과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (26-6)의 화합물은 화학식 (26-5)의 화합물 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 Br 또는 I임)로부터, 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트/조시포스의 존재하에, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 적합한 용매, 예컨대 DME, 또는 2 이상의 적절한 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매 또는 용매들의 환류 온도의 온도에서, 또는 마이크로파 조사하에 70℃ 내지 160℃의 온도에서 화학식 (26-13)의 화합물 (HSR11')과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (26-6)의 술피드 중간체는 용매, 예컨대 아세톤 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 적합한 산화제, 예컨대 옥손에 의한 산화에 의해, 화학식 (26-9)의 술폭시드 및 술폰으로 전환시킬 수 있다.
반응식 27
반응식 27-1
반응식 27-2
반응식 27-3
화학식 (27-4)의 화합물은 문헌에 기재되어 있는 절차에 따라, 또는 반응식 27-1에서 개략한 방법에 의해 합성할 수 있다. 화학식 (27-1)의 화합물은 밀봉된 용기 내에서 150℃ 이하의 온도에서 가열하는 것에 의해, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 암모니아로 처리하여 화학식 (27-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물 (27-2)는 적절한 온도에서 적합한 용매 중에서 탈수제로 처리하는 것, 예컨대 0℃ 내지 주위 온도에서 트리에틸아민의 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하는 것에 의해 화학식 (27-3)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물 (27-3)은 문헌의 방법에 의해 화학식 (27-4)의 보호된 화합물로 전환시킬 수 있고, 여기서 P1은 적합한 보호기, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 2-트리메틸실라닐에톡시메틸 클로라이드 및 수소화나트륨으로 처리하는 것에 의한 2-트리메틸실라닐에톡시 메틸 유도체를 나타낸다.
화학식 (27-4)의 화합물은 또한, 반응식 27-2에서 개략한 바와 같이 화학식 (27-5)의 화합물로부터, 문헌의 또는 다른 환원 방법에 의해, 예컨대 탄소-지지된 팔라듐 촉매의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수소화하는 것에 의해, 또는 테트라히드로푸란 중에서 아연 분말 및 암모늄 포르메이트로 처리하는 것에 의해 합성할 수 있다.
화학식 (27-10)의 화합물은 반응식 27-2에서 개략한 바와 같이 화학식 (27-4)의 화합물로부터 합성할 수 있다. 화학식 (27-4)의 화합물은 주위 온도에서 적합한 용매 중의 산화제, 예컨대 클로로포름 중의 우레아-수소 퍼옥시드 부가물 및 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하는 것에 의해 화학식 (27-6)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물 (27-6)은 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 친전자성 작용제 및 클로라이드 공급원, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 화합물 (27-7)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (27-7)은 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에 아세토니트릴 중에서 마이크로파 조사하에 적합한 환원제, 예컨대 트리에틸아민으로 처리하는 것에 의해 화합물 (27-8)로 탈산소화시킬 수 있다.
화학식 (27-8)의 화합물은 또한, 반응식 27-3에서 개략한 방법으로 합성할 수 있다. 화합물 (27-4)는 또한, 적합한 용매 중의 산화제, 예컨대 클로로포름 중의 우레아-수소 퍼옥시드 부가물 및 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하는 것에 의해 화학식 (27-11)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물 (27-11)은 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 작용제, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드로 처리하는 것에 의해 화합물 (27-8)로 전환시킬 수 있다.
화학식 (27-8)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도 내지 용매의 비점의 온도에서, 또는 밀봉된 용기 내에서 용매의 비점보다 높은 온도에서 R9OH로 나타내어지는 알콜로 처리하여 화학식 (27-9)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (27-9)의 화합물은 예를 들어, 테트라히드로푸란 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하는 것에 의해, 또는 추가의 예로서 디옥산 중에서 수성 브롬화수소산으로 처리한 후 수성 수산화나트륨으로 처리하는 것에 의해, P1으로 나타내어지는 보호기, 예컨대 2-트리메틸실라닐에톡시메틸 보호기를 제거하여 화학식 (27-10)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
적절한 관능기가 존재하는 경우, 반응식 1 내지 27의 화학식으로 기재된 화합물, 또는 그의 제조에 사용된 임의의 중간체를 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화시킬 수 있음이 이해될 것이다. 특별한 치환 접근법으로는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차가 있다.
추가의 예로, 1급 아민 (-NH2) 기는 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 1,2-디클로로에탄, 또는 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 필요한 경우에는 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 주위 온도 부근에서, 알데히드 또는 케톤, 및 보로히드라이드, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하는 환원성 알킬화 공정을 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 2급 아민 (-NH-) 기는 알데히드를 사용하여 유사하게 알킬화시킬 수 있다.
추가의 예로, 1급 아민 또는 2급 아민 기는 아실화에 의해 아미드기 (-NHCOR' 또는 -NRCOR')로 전환시킬 수 있다. 아실화는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 산 클로라이드와 반응시키거나, 또는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 카르복실산과 반응시켜 달성할 수 있다. 이와 유사하게, 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드기 (-NHSO2R' 또는 -NR"SO2R')로 전환시킬 수 있다. 1급 또는 2급 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 이소시아네이트와 반응시켜 우레아기 (-NHCONR'R" 또는 -NRCONR'R")로 전환시킬 수 있다.
아민 (-NH2)은 니트로 (-NO2) 기의 환원, 예를 들어 촉매 수소화, 예를 들어 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐의 존재하에, 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 알콜, 예를 들어 메탄올 중에서 수소를 사용하는 촉매 수소화에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 변환은 산, 예컨대 염산의 존재하에, 예를 들어 금속, 예를 들어 주석 또는 철을 사용하는 화학적 환원에 의해 수행할 수 있다.
추가의 예에서, 아민 (-CH2NH2) 기는 예를 들어 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 지지체 상 팔라듐, 또는 라니(Raney) 니켈의 존재하에 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수소 등을 사용한 촉매 수소화를 통해 니트릴 (-CN)을 환원시켜 수득할 수 있다.
추가의 예로, 아민 (-NH2) 기는 카르복실산기 (-CO2H)로부터 상응하는 아실 아지드 (-CON3)로의 전환, 쿠르티우스 재배열 및 생성된 이소시아네이트 (-N=C=O)의 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
알데히드기 (-CHO)는 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 필요한 경우 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 주위 온도 부근에서 아민 및 보로히드라이드, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 아민기 (-CH2NR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 표준 조건하에 적절한 포스포란 또는 포스포네이트를 사용하는 비티히(Wittig) 또는 와스워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 이용하여 알케닐기 (-CH=CHR')로 전환시킬 수 있다.
알데히드기는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하는 에스테르기 (예컨대 -CO2Et) 또는 니트릴 (-CN)의 환원에 의해 수득할 수 있다. 별법으로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하는 알콜기의 산화에 의해 수득할 수 있다.
에스테르기 (-CO2R')는 R의 속성에 따라 산- 또는 염기-촉매성 가수분해에 의해 상응하는 산 기 (-CO2H)로 전환시킬 수 있다. R이 t-부틸인 경우, 산-촉매성 가수분해는, 예를 들어 수성 용매 중에서 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하거나, 또는 수성 용매 중에서 무기산, 예컨대 염산으로 처리하여 달성할 수 있다.
카르복실산기 (-CO2H)는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 아민과 반응시켜 아미드 (CONHR' 또는 -CONR'R")로 전환시킬 수 있다.
추가의 예로, 카르복실산은 상응하는 산 클로라이드 (-COCl)로의 전환에 이어, 아른트-에이스터트(Arndt-Eistert) 합성을 통해 하나의 탄소에 의해 동족체화 (즉, -CO2H -> -CH2CO2H)될 수 있다.
추가의 예로, -OH 기는 상응하는 에스테르 (예를 들어, -CO2R'), 또는 알데히드 (-CHO)로부터, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중 복합 금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 또는 용매, 예컨대 메탄올 중 수소화붕소나트륨을 사용하는 환원에 의해 생성될 수 있다. 별법으로, 알콜은, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 수소화리튬알루미늄을 사용하거나, 또는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 보란을 사용하는 상응하는 산 (-CO2H)의 환원에 의해 제조할 수 있다.
알콜기는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기, 예컨대 알킬술포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시기로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 알콜은 할로겐화된 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 티오일 클로라이드와 반응시켜 상응하는 클로라이드를 수득할 수 있다. 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)가 또한 반응에 사용될 수 있다.
또다른 예로, 알콜, 페놀 또는 아미드 기는 페놀 또는 아미드를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀, 및 활성화제, 예컨대 디에틸-, 디이소프로필, 또는 디메틸아조디카르복실레이트의 존재하에 알콜과 커플링시켜 알킬화시킬 수 있다. 별법으로, 알킬화는 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨을 사용하여 탈양성자화시킨 후에 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드를 첨가하여 달성할 수 있다.
화합물 중의 방향족 할로겐 치환기는 임의로 저온, 예를 들어 약 -78℃에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 처리하여 할로겐-금속 교환을 실시한 후에, 친전자체로 켄칭시켜 목적하는 치환기를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어 포르밀기는 친전자체로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 도입될 수 있다. 방향족 할로겐 치환기는 별법으로 금속 (예를 들어, 팔라듐 또는 구리) 촉매된 반응에 의해, 예를 들어 산, 에스테르, 시아노, 아미드, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 티오- 또는 아미노 치환기를 도입시킬 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 절차는 헤크(Heck), 스즈끼(Suzuki), 스틸레(Stille), 부흐발트 또는 하르트비히에 의해 기재된 것을 포함한다.
방향족 할로겐 치환기는 또한 적절한 친핵체, 예컨대 아민 또는 알콜과의 반응에 따라 친핵체 치환될 수 있다. 유리하게는, 이러한 반응은 마이크로파 조사의 존재하에 상승된 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 하기 기재된 바와 같이 chk1 활성 및 활성화를 억제하는 이들의 능력 (1차 검정) 및 성장하는 세포에 대한 이들의 생물학적 효과 (2차 검정)에 대해 시험한다. 실시예 i의 chk1 활성 및 활성화 검정에서 10 μM 미만 (보다 바람직하게는 5 μM 미만, 더욱 더 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.5 μM 미만)의 IC50 및 실시예 ii의 세포 검정에서 10 μM 미만 (보다 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 1 μM 미만)의 EC50을 갖는 화합물이 chk1 억제제로서 유용하다.
본 발명은 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 추가로 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 및 담체 (제약상 허용되는 담체)를 포함하며, 추가로 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제를 포함하는 조성물 (예를 들면, 제약 조성물)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 조성물은 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들과 조합하여 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제와 조합하여 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들과 조합하여 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 치료 유효량의 화학식 I, I-a 및/또는 I-b의 화합물 (및/또는 그의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 그의 조성물을 제2 화학요법제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 비롯한 DNA 손상제와 조합하여 포유동물 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및/또는 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 포유동물 세포, 기관, 또는 관련된 병리학적 상태의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 또는 주입), 국소, 흡입 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이며, 단일 또는 분할 투여된다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일 범위의 양일 것이다. 몇몇 경우에, 상기 언급된 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 보다 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 투여량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않고 사용될 수 있으나, 단, 이러한 많은 투여량은 우선 하루에 걸쳐 투여하기 위해 여러 작은 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용되거나, 또는 하나 이상의 화학요법제, 예를 들어 본원에 기재된 것들과 함께 적용될 수 있다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여함으로써 달성될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 지속 방출형 제제, 용액제, 현탁액제와 같이 경구 투여에 적합한 형태이거나, 멸균 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같이 비경구 주사에 적합한 형태이거나, 연고제 또는 크림제와 같이 국소 투여에 적합한 형태이거나, 또는 좌제와 같이 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 필요에 따라, 이러한 투여 형태는 적합하게 완충될 수 있다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 각종 유기 용매를 포함한다. 필요에 따라, 제약 조성물은 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우에 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 착물 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 흔히 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액제 또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 필요에 따라 에멀젼화제 또는 현탁화제 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 합해질 수 있다.
특정 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
실시예
약어
ACN 아세토니트릴
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
바이오타지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피용 사전-팩킹된 실리카 바이오타지® 스냅(SNAP) 카트리지
t-BME t-부틸 메틸 에테르
CDCl3 중수소화 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HCl 염산
HM-N 이솔루트(Isolute®) HM-N은 수성 샘플을 효율적으로 흡수할 수 있는 규조토의 개질된 형태임
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
IMS 산업상 메틸화된 스피릿
LDA 리튬 디이소프로필아미드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
mmol 밀리몰
mol 몰
N 노말 (농도)
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
SCX-2 강 양이온성 교환 수지
Si-SPE 사전-팩킹된 이솔루트® 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
Si-ISCO 사전-팩킹된 이스코(ISCO®) 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
일반적인 실험 조건
1H NMR 스펙트럼을 주위 온도에서 삼중 공명 5 mm 프로브를 사용하는 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) (400 MHz) 분광계를 이용하여 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 표현하였다. 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선.
체류 시간 (RT) 및 관련 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석법 (LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다.
방법 A: 다이오드 배열 검출기가 장착된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 이 시스템은 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5 ㎛ C18 100×3.0 mm 컬럼 및 1 ml/분 유속을 사용한다. 시작 용매계는 처음 1 분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B)에 이어, 다음 14 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매계는 5 분 더 그대로 지속된다.
방법 B: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 30×4.6 mm 컬럼 및 2 ml/분 유속을 사용하는 100 위치 오토샘플러 및 다이오드 배열 검출기가 장착된 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼(Waters Platform) LC 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매계는 처음 0.50 분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B)에 이어, 다음 4 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매계는 0.50 분 더 그대로 지속된다.
방법 C: 다이오드 배열 검출기가 장착된 쉬마주(Shimadzu) LC-20AB LC 시스템에 연결된 쉬마주 LCMS-2010EV 액체 크로마토그래피 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 심-팩(Shim-pack) XR-ODS 2.2 ㎛ 30×3.0 mm 컬럼 및 1.2 ml/분 유속을 사용하였다. 시작 용매계는 0.038% 트리플루오로아세트산을 함유하는 10% 물 (용매 A) 및 0.019% 트리플루오로아세트산을 함유하는 90% 아세토니트릴 (용매 B)에 이어, 2 분에 걸쳐 80% 용매 A 및 90% 용매 B까지의 구배이다.
방법 D: 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 애질런트(Agilent) MSD 질량 분광계가 장착된 애질런트 1100 HPLC 상에서 애질런트 조르박스(ZORBAX) SB-C18 100×3.0 mm 컬럼 및 0.7 ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 0.05% TFA를 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.05% TFA를 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B)로 출발하여, 25 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 5 분 더 그대로 지속된다.
방법 E: 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 애질런트 MSD 질량 분광계가 장착된 애질런트 1100 HPLC 상에서 애질런트 조르박스 SB-C18 30×2.1 mm 컬럼 및 0.6 ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 0.05% TFA를 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.05% TFA를 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B)로 출발하여, 9 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 1 분 더 그대로 지속된다.
방법 F: 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 워터스 마이크로매스 ZQ2000 사중극자 질량 분광계 상에서 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18 100×3.0 mm 컬럼 및 1 ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 0.1% 포름산을 함유하는 85% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 15% 메탄올 (용매 B)로 출발하여, 12 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 1 분 더 그대로 지속된다.
방법 G: 페노메넥스 루나 C18(2) 30×4.6 mm 컬럼 및 2 ml/분 유속을 사용하는 100 위치 오토샘플러 및 다이오드 배열 검출기가 장착된 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼 LC 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매계는 처음 0.50 분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 메탄올 (용매 B)에 이어, 다음 4 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배이다. 최종 용매계는 0.50 분 더 그대로 지속된다.
방법 H: 이온화 공급원으로서 ESI를 사용하는 워터스 쿼트로(Waters Quattro) 마이크로 3중 사중극자 질량 분광계 상에서 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18 100×3.0 mm 컬럼 및 1 ml/분 유속을 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 0.1% 포름산을 함유하는 85% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 15% 메탄올 (용매 B)로 출발하여, 12 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지 증가시켜나가는 구배이다. 최종 용매계는 1 분 더 그대로 지속된다.
마이크로파 실험은 바이오타지 이니시에이터 60(Biotage Initiator 60™)을 이용하여 수행하였고, 이는 단일-극자 공명기 및 동적 장 튜닝을 이용한다. 온도는 40 내지 250℃를 달성할 수 있고, 압력은 30 bar까지 도달할 수 있다. 별법으로, CEM 디스커버 마이크로파를 또한 실험의 일부에 사용하였다.
명시하지 않은 경우, 전형적으로 정제용 HPLC 정제는 엑스브릿지(Xbridge™) Prep C18 10 ㎛ OBD™ 19×100 mm 컬럼 또는 달리 언급하지 않는다면 유사한 C18 컬럼의 사용을 지칭한다. 방법에는 일반적으로 35 mL/분의 유속의, 20 분에 걸친 0.1% 포름산 또는 0.1% 수산화암모늄에 의해 개질된 5 내지 85% 아세토니트릴/물의 구배가 적용된다.
일반적인 방법
보론산 및 보로네이트 에스테르는 아래에 기재된 일반적인 커플링 방법을 사용하여 적절한 아릴 할라이드 중간체로부터 제조하였다. 모든 아릴 할라이드 중간체는 시중에서 구입가능하거나, 문헌의 방법을 이용하여 제조하거나, 또는 당업자가 쉽게 제조할 수 있다. 일부 경우에서는, 중간체를 단리하지 않으며, 커플링 반응을 조질의 보론산/보로네이트 에스테르에 대해 수행하였다. 스즈끼 반응은 시판하는 보론산/보로네이트 에스테르를 이용하여 수행하거나, 또는 아래에서 상술하는 절차를 이용하여 제조한 화합물로부터 수행하였다. 필요에 따라, 이어서 하기의 탈보호 조건 중 하나를 사용하여 임의의 보호기를 제거하였다. 스틸레 반응은 시판하는 스탄난을 이용하여 수행하거나, 또는 아래에서 상술하는 절차를 이용하여 제조한 화합물로부터 수행하였다. 필요에 따라, 이어서 하기의 탈보호 조건 중 하나를 이용하여 임의의 보호기를 제거하였다.
일반적인 피페리딘 유도체의 메틸화 방법
적절한 BOC-보호된 / HCl 염 / 유리 아민 피페리딘 유도체 (1 내지 2 당량)를 포름산 중의 수성 포름알데히드 용액에 용해시키고, 혼합물을 5 내지 15 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 이어서, 카트리지를 아세토니트릴로 세척한 후, MeOH 중의 2 M 암모니아를 사용하여 목적하는 생성물을 용출하였다.
일반적인 메실레이트 변위 방법
방법 A: 아세토니트릴 중의 6-시아노-3-(4-메탄술포닐옥시메틸-페닐)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 당량), 아민 (1.1 내지 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.1 내지 1.5 당량)의 혼합물을 분석 (TLC/LCMS)이 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 주위 온도 내지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: 아세토니트릴 중의 메탄술폰산 4-[6-시아노-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-3-일]-벤질 에스테르 (1 당량), 아민 (1.1 내지 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.1 내지 1.5 당량)의 혼합물을 분석 (TLC/LCMS)이 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 주위 온도 내지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 먼저 탈보호한 다음, 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
방법 C: 아세토니트릴 중의 메탄술폰산 4-[6-시아노-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-3-일]-벤질 에스테르 (1 당량), 아민 (1.1 내지 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.1 내지 1.5 당량)의 혼합물을 분석 (TLC/LCMS)이 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 150℃)에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 먼저 탈보호한 다음, 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
방법 D: 9-벤젠술포닐-5-(3-클로로프로필)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량)을 과량의 아민 (50 내지 300 당량)으로 처리하고, 혼합물을 분석 (TLC/LCMS)이 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (90℃ 내지 140℃)에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
방법 E: 메탄술폰산 3-[9-벤젠술포닐-6-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일]-프로필 에스테르 (1 당량)를 과량의 아민 (50 내지 300 당량)으로 처리하고, 혼합물을 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (90℃ 내지 140℃)에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
방법 F: 아세토니트릴 중의 9-벤젠술포닐-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-피페리딘-4-일메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 알킬 할라이드 (1.1 내지 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.1 내지 1.5 당량)의 혼합물을 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 5 내지 60 분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
일반적인 보론산 / 보로네이트 에스테르 제조 방법
방법 A: 적절한 아릴 할라이드 (1 내지 3 당량)를 불활성 분위기 하에 THF의 혼합물에 현탁시킨 다음, n-부틸 리튬 (1 내지 3 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 5 내지 30분 후에 트리알킬보레이트 (1 내지 3 당량)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 염화 암모늄을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하거나, 또는 다음 단계에서 조질로 사용하였다.
방법 B: 적절한 아릴 할라이드 (1 내지 3 당량)를 디옥산 및 DMSO의 혼합물에 현탁시킨 후, 비스(피나콜레이토)디보론 (1 내지 2 당량), 아세트산 칼륨 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 20 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하거나, 또는 다음 단계에서 조질로 사용하였다.
방법 C: 적절한 (브로모메틸)페닐 보론산 (1 당량)을 아세토니트릴 중에서 요오드화나트륨 (0.05 당량) 및 탄산칼륨 (3.0 당량)과 교반하고, 적절한 아민 (1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 50℃로 가열한 다음, 반응이 완료될 때까지 주위 온도로 냉각시키거나 실온에서 교반하고, 이어서 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH에 재현탁시켰다. 남은 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 메탄올 용액을 수집하고, 감압하에 건고 상태로 농축시켰다. 생성된 보론산을 추가의 정제없이 사용하였다.
방법 D: 적절한 친전자체 (1 내지 2 당량) 및 탄산칼륨 (3 내지 5 당량)을 아세토니트릴 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1 내지 7 일 동안 교반하였다. 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 스즈끼 커플링 방법
방법 A: 적절한 보론산 / 보로네이트 에스테르 / 트리플레이트 (1 내지 3 당량)를 아세토니트릴에 현탁시킨 후, 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 탄산나트륨 용액 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (5 내지 10 mol%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: 적절한 보론산 / 보로네이트 에스테르 (1 내지 3 당량)를 디옥산 및 DMSO의 혼합물에 현탁시킨 후, 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 아세트산칼륨 용액 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 20 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 C: 적절한 보론산 / 보로네이트 에스테르 (1 내지 3 당량)를 DME에 현탁시킨 후, 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 탄산세슘 용액 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 20 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 D: 적절한 보론산 / 보로네이트 에스테르 (1 내지 3 당량)를 아세토니트릴에 현탁시킨 후, 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 탄산나트륨 용액 또는 불화칼륨 용액, 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 E: 적절한 보론산 / 보로네이트 에스테르 (1 내지 3 당량)를 DME/IMS에 현탁시킨 후, 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 탄산세슘 용액, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 내지 10 mol%)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 F: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴을 아세토니트릴에 현탁시킨 후, 적절한 아릴/헤테로아릴 브로마이드 (1 내지 3 당량), 수성 탄산 나트륨 또는 불화칼륨 용액 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 60 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 G: 적절한 아릴 할라이드 (1 내지 3 당량)를 DME/IMS에 현탁시킨 후, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 탄산세슘 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 내지 10 mol%)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 H: 적절한 아릴 할라이드 (1 내지 3 당량)를 아세토니트릴에 현탁시킨 후, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 탄산나트륨 용액 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (5 내지 10 mol%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 I: 적절한 보론산 / 보로네이트 에스테르 (1.5 당량)를 DMF에 현탁시킨 후, 6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (1.5 당량), 수성 탄산나트륨 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 mol%)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60 내지 90 분 동안 마이크로파 조사 (140℃)에 의해 가열하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 J: 적절한 보론산 / 보로네이트 에스테르 (1.5 당량)를 아세토니트릴에 현탁시킨 후, 6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (1.5 당량), 수성 탄산칼륨 용액 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (10 mol%)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 60 분 동안 마이크로파 조사 (140℃)에 의해 가열하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 K: 적절한 아릴 트리플레이트 (1 내지 3 당량)를 DME/IMS에 현탁시킨 후, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 탄산세슘 용액 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다.
방법 L: 9-벤젠술포닐-5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량)을 테트라히드로푸란에 현탁시킨 후, 적절한 칼륨 알킬할라이드 트리플루오로보레이트 (2 당량), 수성 탄산나트륨 또는 불화칼륨 용액 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, THF 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
방법 M: 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 당량) 및 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 (1 당량)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열한 후, 이것을 DMF 중의 9-벤젠술포닐-5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 내지 3 당량), 수성 탄산나트륨 용액 또는 불화칼륨 용액 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)의 탈기된 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 내지 75 분 동안 가열하였다 (60℃). 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
방법 N: 적절한 보론산 / 보로네이트 에스테르 (1 내지 3 당량)를 무수 아세토니트릴에 현탁시킨 후, 적절한 5-치환된 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 수성 탄산나트륨 용액 또는 불화칼륨 용액, 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5 내지 10 mol%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다. (별법: 2 디옥산을 아세토니트릴 대신 용매로서 사용하였다).
일반적인 스틸레 커플링 방법
방법 A: 적절한 스탄난 (1 내지 3 당량)을 무수 디옥산에 현탁시킨 후, 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 내지 10 mol%)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 마이크로파 (100 내지 160℃) 중에서 15 내지 75 분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: 적절한 스탄난 (1 내지 3 당량)을 무수 디옥산에 현탁시킨 후, 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 내지 10 mol%) 및 리튬 클로라이드 (1 내지 3 당량)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 마이크로파 (100 내지 160℃) 중에서 15 내지 30 분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 C: 적절한 스탄난 (1 내지 3 당량)을 무수 디옥산에 현탁시킨 후, 적절한 5-치환된 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5 내지 10 mol%) 및 구리 티오펜 카르복실레이트 (5 내지 30 mol%)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (100 내지 160℃)에 의해 가열하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 소나가쉬라(Sonagashira) 커플링 방법
방법 A: 적절한 아세틸렌 (1.0 당량)을 무수 DMF 중의 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mol%) 및 구리 (I) 요오다이드 (25 mol%)의 용액에 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 (100℃) 중에서 10 분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 울만 커플링 방법
방법 A: 적절한 페놀 (1.5 당량)을 무수 디옥산 중의 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), N,N-디메틸글리신 (50 mol%), 구리 (I) 요오다이드 (12.5 mol%) 및 탄산세슘 (2.0 당량)의 현탁액에 아르곤하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 1 내지 3 일 동안 가열하였다 (100 내지 120℃). 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: 적절한 아릴 브로마이드 (1 내지 2 당량)를 무수 디옥산 중의 3-히드록시-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), N,N-디메틸글리신 (50 mol%), 구리 (I) 요오다이드 (15 mol%) 및 탄산세슘 (2.0 당량)의 현탁액에 아르곤하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 마이크로파 조사 (150℃) 하에 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 부흐발트 커플링 방법
방법 A: 적절한 아민 (1 내지 2 당량)을 메탄올 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량) 및 구리 (II) 아세테이트 (5 mol%)의 현탁액에 아르곤하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 (85 내지 130℃) 하에 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 미쯔노부(Mitsunobu) 방법
방법 A: 무수 DMF 또는 무수 THF 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 적절한 히드록시피페리딘 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5 당량) 및 트리페닐포스핀 (5 당량)의 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트 (5 당량)로 한방울씩 처리하고, 혼합물을 주위 온도 내지 50℃의 온도에서 2 내지 65 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
방법 B: THF 중의 3-히드록시-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 적절한 히드록시아민 (2 내지 4 당량) 및 트리페닐포스핀 (2 내지 4 당량)을 디에틸 아조디카르복실레이트 (2 내지 4 당량)로 한방울씩 처리하고, 혼합물을 주위 온도 내지 50℃의 온도에서 2 내지 65 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 방법에 의해 정제하였다.
일반적인 브로마이드 변위 방법
방법 A: 9-벤젠술포닐-5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량)을 적절한 아민 (5 당량) 중에서 160℃에서 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 물로 희석하고, 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: 9-벤젠술포닐-5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량)을 1-메틸-2-피롤리디논 (3 mL) 중의 적절한 아민 (2 내지 3 당량) 및 트리에틸아민 (10 내지 12 당량)과 함께, 마이크로파 조사하에 또는 밀봉된 튜브 내에서 열적으로 160 내지 180℃에서 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 증발시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 C: 9-벤젠술포닐-3,5-디브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량) 또는 3,5-디브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량)을 적절한 아민 (5 당량) 중에서 160℃에서 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 물로 희석하고, 적절한 용매로 추출하였다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 D: 9-벤젠술포닐-3,5-디브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량) 또는 3,5-디브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량)을 1-메틸-2-피롤리디논 (3 mL) 중의 적절한 아민 (2 내지 3 당량) 및 트리에틸아민 (10 내지 12 당량)과 함께, 마이크로파 조사하에 또는 밀봉된 튜브 내에서 열적으로 160 내지 180℃에서 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 증발시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 E: 9-벤젠술포닐-5-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량)을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 적절한 아민 (10 내지 50 당량)으로 처리한 다음, 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 증발시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 환원 방법
방법 A: DMF 및 에틸 아세테이트 혼합물 (1:1 v/v) 중의 적절하게 5-치환된 9-벤젠술포닐-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 5-치환된 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량) 용액을 Pd/C (10% w/w) 및 트리에틸아민 (1 내지 5 당량)으로 처리한 다음, 수소 분위기 하에 두고, 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 이어서 여액을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: 에탄올 및 테트라히드로푸란 혼합물 (1:1 v/v) 중의 적절하게 5-치환된 9-벤젠술포닐-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 또는 5-치환된 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량) 용액을 Pd/C (10% w/w)로 처리한 다음, 수소 분위기 하에 두고, 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 이어서 여액을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
일반적인 알킬화 방법
방법 A: DMF 중의 9-벤젠술포닐-5-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 탄산세슘 (1 내지 5 당량), 요오드화나트륨 (0.5 내지 2 당량) 및 1,3-디브로모프로판 용액을 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 마이크로파 조사 (85 내지 150℃) 하에 1 내지 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 하기의 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: DMF 중의 9-벤젠술포닐-5-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량), 탄산세슘 (1 내지 5 당량), 요오드화나트륨 (0.5 내지 2 당량) 및 1,2-디브로모에탄 용액을 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 마이크로파 조사 (85 내지 150℃) 하에 1 내지 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 하기의 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 C: 테트라히드로푸란 중의 적절한 아민 (2 당량) 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 2 내지 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐 에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴과 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1 당량)의 혼합물을 한번에 첨가하고, 이 온도에서 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 5 시간 동안 40℃로 가온하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 하기의 일반적인 방법 중 하나를 이용하여 정제하였다.
일반적인 탈보호 방법
방법 A: 6 N HCl (수용액 또는 디옥산 중의 것)을 적절한 용매 중의 보호된 기질 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도 내지 75℃에서 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 하기의 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 B: TFA를 적절한 용매 중의 보호된 기질 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 하기의 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 C: 3급 아민을 DCM에 용해시키거나 현탁시키고, 과량 (적어도 2 당량)의 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하였다. DIPEA (적어도 1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 가열하였다. LCMS에 의한 분석이 출발 물질 (또는 출발 물질인 임의의 1-클로로에틸 카르바메이트)이 소모되었음을 나타낼 때, 용액을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, LCMS에 의한 분석이 중간체가 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 하기의 일반적인 방법 중 하나에 의해 정제하였다.
방법 D: THF 중의 1 N TBAF를 적절한 용매 중의 보호된 기질 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 반응 혼합물을 주위 온도 내지 55℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시킨 후, 하기의 일반적인 방법 중 하나에 의해 조물질을 정제하였다. 별법으로, 조물질을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시킨 후, 조물질에 대해 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나를 행하였다.
방법 E: 메탄올 중의 2 N 암모니아를 보호된 기질 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시킨 후, 하기의 일반적인 방법 중 하나에 의해 조물질을 정제하였다. 별법으로, 조물질을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시킨 후, 조물질에 대해 하기의 일반적인 정제 방법 중 하나를 행하였다.
방법 F: 48% 수성 브롬화수소산을 보호된 기질 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료된 것으로 보일 때까지 반응 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 6 N 수산화나트륨 용액으로 pH 12로 염기성화한 다음, 1 N 수성 염산을 적가하여 pH 7 내지 9로 조정하고, 이어서 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 하기의 일반적인 방법 중 하나를 이용하여 정제하였다.
일반적인 정제 방법
방법 A: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 에틸 아세테이트/DCM 구배.
방법 B: Si-SPE 또는 Si-ISCO 또는 수동 실리카 컬럼, 메탄올/DCM 구배.
방법 C: 메탄올 중의 기질 용액을 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 이어서, 카트리지를 메탄올로 세척한 후, MeOH 중의 2 N 암모니아를 사용하여 목적하는 생성물을 용출하였다.
방법 D: 역상 HPLC 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 물/아세토니트릴 중의 20 mM 트리에틸아민 구배.
방법 E: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 메탄올/DCM 중의 2 N 암모니아 구배.
방법 F: 에틸 아세테이트 / 메탄올 재결정화.
방법 G: 반응 혼합물로부터 고체를 여과하고, 생성된 고체를 물로 완전히 세척하였다.
방법 H: 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 생성된 고체를 THF로 세척하였다.
방법 I: 역상 HPLC 페노메넥스 제미니 C18, 물 중의 0.1% 포름산 / 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 구배.
방법 J: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 이소프로판올/DCM 구배.
방법 K: 반응 혼합물로부터 고체를 단리하고, 에탄올로 세척하였다.
방법 L: Si-SPE 또는 Si-ISCO, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배.
방법 M: C18-ISCO, 10 내지 100% 메탄올/물 구배.
방법 N: 레디셉(Redisep) 염기성 알루미나-ISCO, 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배.
방법 O: 레디셉, 염기성 알루미나-ISCO, 메탄올/DCM 구배.
방법 P: 바이오타지, 스냅 KP-NH, 아미노 실리카-ISCO, 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배.
방법 Q: 바이오타지, 스냅 KP-NH, 아미노 실리카-ISCO, 메탄올/DCM 구배.
방법 R: Si-SPE 또는 Si-ISCO 또는 바이오타지 스냅-Si, THF/펜탄 구배.
방법 S: 역상 HPLC 페노메넥스 제미니 C18, 물/메탄올 구배.
방법 R: 반응 혼합물로부터 고체를 단리하고, 적절한 용매로 연화처리하였다.
방법 S: 반응 혼합물로부터 고체를 단리하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
방법 T: 역상 HPLC 페노메넥스 제미니 C18, 물/메탄올 중의 0.1% 수산화암모늄 구배.
일반적인 정제 방법의 별법:
1 고온의 메탄올 중에서 연화처리; 2 에틸 아세테이트 중에서 연화처리; 3 아세토니트릴 중에서 연화처리; 4 DMSO-물로부터 재결정화; 5 디에틸 에테르 중에서 연화처리; 6 DCM 중에서 연화처리; 7 아세토니트릴로부터 재결정화; 8 에틸 아세테이트로부터 재결정화; 9 메탄올로부터 재결정화.
중간체의 합성
3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
단계 1: 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르
브롬 (6.76 ml, 132.0 mmol)을 아세트산 (360 mL) 중의 9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (10.0 g, 44.0 mmol) 및 아세트산나트륨 (11.2 g, 136.4 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 90 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 포화 티오황산나트륨 용액 (40 mL)에 이어 물 (100 mL)로 처리하고, 이어서 수용액의 pH를 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 7로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 물 (20 mL)로 세척한 다음, 일정 중량이 달성될 때까지 60℃에서 건조시켜, 목적하는 물질을 회백색 고체로서 수득하였다 (14.0 g, 정량적 수율).
단계 2: 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 아미드
강철 용기에서, 기체상 암모니아를 메탄올 (250 mL)을 통과시켜 메탄올 중의 포화 암모니아 용액을 제조한 다음, 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (14.0 g, 38.3 mol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉한 다음, 반응 혼합물을 140℃ (15 bar)에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 시간 이후에, 반응 용기를 주위 온도로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 둥근-바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 진공하에 제거하여, 고체 잔류물을 수득하였다. 생성된 고체 잔류물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (50 mL)로 세척한 다음, 건조시켜, 목적하는 생성물을 회색 고체로서 수득하였다 (9.47 g, 85%).
단계 3: 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
THF (200 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 아미드 (5.0 g, 17.2 mmol) 및 트리에틸아민 (24.0 mL, 172 mmol)의 혼합물의 냉각된 용액 (0℃)에 트리플루오로아세트산 무수물 (12.0 mL, 86 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 추가의 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 시간 이후에, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 H-MN 상에 로딩하였다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 330 g 컬럼, ISCO, 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다 (2.30 g, 49%).
3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
DMF (2.5 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (300 mg, 1.1 mmol) 현탁액에, 불활성 분위기 하에서, 수소화나트륨 (65 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.25 mL, 1.3 mmol)를 적가한 다음, 생성된 현탁액을 실온으로 가온하였다. 물 (0.5 mL)을 생성된 현탁액에 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다 (266 mg, 62%).
3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
디옥산 (18 mL) 및 DMSO (2 mL) 중의 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1.41 g, 3.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (980 mg, 3.85 mmol), 아세트산칼륨 (1.0 g, 10.5 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (140 mg, 0.175 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 및 아르곤 하에서, 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 80 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다 (1.32 g, 84%).
6-시아노-3-(4-메탄술포닐옥시메틸페닐)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 tert-부틸에스테르의 제조
단계 1: 6-시아노-3-(4-히드록시메틸페닐)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (40 mL) 및 2 N 수성 불화칼륨 용액 (20 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1.00 g, 3.70 mmol), 4-브로모메틸벤젠보론산 (1.18 g, 5.50 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (152 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 4개의 25 mL 마이크로파 바이알에 동일하게 나누었다. 각각의 바이알을 질소로 10 분 동안 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 175℃에서 90 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 합하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (40 mL)로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성된 회색 고체를 아세토니트릴 (250 mL)에 현탁시키고, 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.00 g, 9.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 주위 온도로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 80 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (385 mg, 26%).
단계 2: 6-시아노-3-(4-메탄술포닐옥시메틸-페닐)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 tert-부틸에스테르
메탄술포닐 클로라이드 (60 ㎕, 0.70 mmol)를 DCM (20 mL) 중의 6-시아노-3-(4-히드록시메틸-페닐)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (224 mg, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (110 ㎕, 0.80 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (374 mg, 99%).
메탄술폰산 4-[6-시아노-9-(2-트리메틸 실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-3-일]-벤질 에스테르의 제조
단계 1: (4-히드록시메틸-페닐)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
아세토니트릴 (21 mL) 및 2 N 수성 불화칼륨 용액 (21 mL) 중의 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (700 mg, 0.87 mmol), 4-히드록시메틸벤젠보론산 (400 mg, 1.32 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (52.5 mg, 0.064 mmol) 혼합물을 2개의 25 mL 마이크로파 바이알에 동일하게 나누었다. 각각의 바이알을 질소로 10 분 동안 탈기시킨 후, 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 합하고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성된 회색 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 이어서, 단리된 고체를 뜨거운 t-BME로 연화처리하여, 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다 (646 mg, 26%).
단계 2: 메탄술폰산 4-[6-시아노-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-3-일]-벤질 에스테르
메탄 술포닐 클로라이드 (366 mg, 0.25 ml, 3.20 mmol)를 아세토니트릴 (25 mL) 중의 (4-히드록시메틸-페닐)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (646 mg, 1.56 mmol) 및 실리사이클(Silicycle)의 중합체 지지된 디에틸아민 (2.5 g, 3.30 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴 (50 mL)로 세척하고, 여액을 진공하에 증발시켜, 연한 황색 고체를 수득하였다 (737 mg, 96%).
단계 3: 3-히드록시-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
THF (2.0 mL) 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (245 mg, 0.54 mmol) 용액에, 불활성 분위기 하에서, N-메틸모르폴린-N-옥시드 (191 mg, 1.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 97%).
3-tert-부틸-카르보닐아미노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1.53 g, 3.79 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (888 mg, 7.58 mmol), 및 탄산세슘 (2.47 g, 7.58 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (30 mL)에 현탁시키고, 탈기시키고, 질소로 3회 퍼징하였다. 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (219 mg, 0.379 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (173 mg, 0.189 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 25 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 미리-흡수시키고, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 120 g 컬럼, 바이오타지, 헵탄 중의 10 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색-황색 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 80%).
3-아미노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
DCM (30 mL) 중의 3-tert-부틸-카르보닐아미노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (505 mg, 1.15 mmol)을 TFA (0.78 mL)로 처리하고, 2.5 일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추가로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 상에 미리-흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 24 g 컬럼, 바이오타지, 헵탄 중의 1 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (152 mg, 39%).
3-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
2 M 수성 황산 (2.0 mL) 및 AcOH (1.0 mL) 중의 3-아미노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (45.4 mg, 0.134 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.30 mL) 중의 아질산나트륨 (10.2 mg, 0.147 mmol) 용액으로 처리하였다. 20 분 후에, 디아조늄 염의 용액을 1 M 염산 (0.60 mL) 중의 구리 (I) 클로라이드 (29.1 mg, 0.294 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추가로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 상에 미리-흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4 g 컬럼, 바이오타지, 헵탄 중의 1 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색-오렌지색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 43%).
4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
단계 1: 9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
테트라히드로푸란 (85 mL) 중의 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (5.6 g, 14 mmol), 암모늄 포르메이트 (8.8 g, 139 mmol), 및 아연 (9.1 g, 139 mmol) 혼합물을 75℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, DCM (200 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 120 g, ISCO, 헵탄 중의 5 내지 45% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.6 g, 80%).
단계 2: 9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-1,7-디옥시드
클로로포름 (40 mL) 중의 수소 퍼옥시드-우레아 부가물 (5.9 g, 62.2 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (8.7 mL, 61.6 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 여기에 클로로포름 (30 mL) 중의 용액으로서 9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (2.0 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 주석: 기질의 첨가시에 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 티오황산나트륨 용액 (20 mL)으로 처리하고, 물 (50 mL) 및 메탄올 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 0.5 N 염산 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 80 g, ISCO, 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다 (930 mg, 40%).
단계 3: 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-7-옥시드
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-1,7-디옥시드 (2.1 g, 5.9 mmol)의 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드 (0.78 mL, 10.0 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g, ISCO, 헵탄 중의 5 내지 85% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-7-옥시드와 각각 6.5:1의 혼합물로서 회백색 고체로서 수득하였다 (1.7 g, 77%). 혼합물은 어떤 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
아세토니트릴 (3.1 mL) 중의 2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-7-옥시드를 함유하는 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴-7-옥시드 (6.5:1, 220 mg, 0.59 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (17 mg, 0.02 mmol), 및 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.8 mmol)의 용액을 마이크로파 조사하에 130℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g, ISCO, 헵탄 중의 5 내지 85% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 표제 화합물과 2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 6.5:1 혼합물로서 회백색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 80%). 혼합물은 어떤 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
2-클로로-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
표제 화합물을 이전 단계의 절차에 따라 제조하였다.
9-벤젠술포닐-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
단계 1: 1-벤젠술포닐-2-브로모메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (5.0 mL) 중의 1-벤젠술포닐-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.27 g, 0.88 mmol)에 NBS (0.178 g, 1.00 mmol) 및 AIBN (0.032 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5 g 컬럼, ISCO, 펜탄 중의 0 내지 65% DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.26 g, 72%).
단계 2: 1-벤젠술포닐-2-{[시아노메틸-(톨루엔-4-술포닐)아미노]-메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 THF (10 mL) 중의 1-벤젠술포닐-2-브로모메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.64 g, 4.00 mmol) 및 N-시아노메틸-4-메틸-벤젠술폰아미드 (0.93 g, 4.40 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 수소화나트륨 (0.176 g, 미네랄 오일 중의 60% 분산액, 4.40 mmol)을 2개의 동량으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 66 시간 후에, 반응 혼합물을 DCM (60 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다 (2×25 mL). 합한 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL)로 연화처리하고, 생성된 고체를 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.72 g, 80%).
단계 3: 9-벤젠술포닐-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (9.6 mL, THF 중의 1 N 용액, 9.60 mmol)를 무수 THF (50 mL) 중의 1-벤젠술포닐-2-{[시아노메틸(톨루엔-4-술포닐)아미노]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.72 g, 3.19 mmol)의 냉각된 (-78℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 가온하고, -30℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (30 mL) 및 물 (50 mL)로 켄칭시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고 (2×20 mL), 합한 유기상을 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 THF로 연화처리하여 (2×4 mL), 표제 화합물을 수득하였다. 여액을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5 g 컬럼, Si-SPE, 에틸 아세테이트에 이어, DCM 중의 10 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여 남은 표제 화합물을 수득하였다. 2 배치의 물질을 합하여 황색 고체를 수득하였다 (1.03 g, 90%).
9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
단계 1: 1-벤젠술포닐-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 THF (100 mL) 중의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (15.0 mmol), 벤젠술포닐 클로라이드 (11.9 g, 8.61 mL, 67.5 mmol) 및 트리에틸아민 (9.61 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 환류하에 19 시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 희석하고, DCM (2×50 mL) 및 THF (1×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 카트리지, Si-SPE, 펜탄 중의 0 내지 100% DCM)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 펜탄 (10 mL)으로 연화처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.25 g, 88%).
단계 2: 1-벤젠술포닐-5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
무수 THF (14.0 mL) 중의 1-벤젠술포닐-5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.58 g, 4.0 mmol) 용액을 차가운 (-78℃) LDA 용액 [THF (14 mL) 중의 디이소프로필아민 (0.67 mL, 4.8 mmol) 및 2.5 N n-부틸리튬 (1.92 mL, 헥산 중의 4.8 mmol)으로부터 새롭게 제조된 것]에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (0.30 mL, 4.72 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 3.5 시간에 걸쳐 10℃로 가온하였다. 이어서, 나트륨 디히드로겐 포스페이트 용액 (25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 (2×15 mL), 합한 유기상은 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 10 g 카트리지, Si-SPE, DCM에 이어 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 펜탄으로 연화처리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.42 g, 25%).
단계 3: 1-벤젠술포닐-5-브로모-2-브로모메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (9 mL) 중의 1-벤젠술포닐-5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.42 g, 1.0 mmol)의 용액에 NBS (0.20 g, 1.1 mmol) 및 AIBN (30 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 펜탄 (4.0 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 액체를 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 5 g 카트리지, Si-SPE, 펜탄 중의 30 내지 100% DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.46 g, 90%).
단계 4: 1-벤젠술포닐-5-브로모-2-{[시아노메틸-(톨루엔-4-술포닐)아미노]-메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
수소화나트륨 (48 mg, 미네랄 오일 중의 60% 분산액, 12.0 mmol)을 무수 THF (3.5 mL) 중의 1-벤젠술포닐-5-브로모-2-브로모메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.56 g, 1.16 mmol) 및 N-시아노메틸-4-메틸-벤젠술폰아미드 (0.25 g, 1.20 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (40 mL), 포화 수성 탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 5 g 카트리지, Si-SPE, DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.59 g, 80%).
단계 5: 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액 2.34 mL, 2.34 mmol)를 무수 THF (12 mL) 중의 1-벤젠술포닐-5-브로모-2-{[시아노메틸-(톨루엔-4-술포닐)아미노]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.48 g, 0.78 mmol)의 냉각된 (-78℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 천천히 가온한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액 (8 mL)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 세척하였다 (2×10 mL). 합한 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5 g 카트리지, Si-SPE, DCM 중의 10 내지 100% THF)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.20 g, 60%).
1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-술폰산 9-벤젠술포닐-3-브로모-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일 에스테르의 제조
피리딘 (23.5 mL, 290 mmol)을 DCM (400 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (5.01 g, 11.7 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 내부 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 노나플루오로부탄술폰산 무수물 (7.16 mL, 23.4 mmol)을 15 분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1 M 염산 (290 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 DCM으로 추출하고 (3회), 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여액을 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, DCM)에 의해 정제하고, 적절한 분획을 이전에 수집한 고체와 합하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (6.63 g, 80%).
9-벤젠술포닐-3,5-디브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
1,4-디옥산 (400 mL) 중의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술폰산 9-벤젠술포닐-3-브로모-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일 에스테르 (6.63 g, 9.3 mmol) 및 테트라 n-부틸암모늄 브로마이드 (11.3 g, 35 mmol)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 원래 부피의 약 1/3로 증발시킨 다음, 밤새 정치시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 70 g 컬럼, DCM)에 의해 2회 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.79 g, 39%).
9-벤젠술포닐-5-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
2 N 수성 아세트산칼륨 (3.6 mL) 및 아세토니트릴 (7.2 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (500 mg, 1.16 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (500 mg, 2.40 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (200 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1 M 염산 (7.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (5 mL)에 의해 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 조질의 갈색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 99%).
1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-술폰산 9-벤젠술포닐-6-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일 에스테르의 제조
1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄술폰산 무수물 (0.75 g, 0.40 mL, 1.3 mmol)을 피리딘 (0.7 mL, 8.0 mmol) 및 무수 DCM (7 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (106 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (6 mL)으로 처리하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 (2×10 mL), 합한 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, Si-SPE, DCM/EtOAc의 구배)에 의해 정제하고, 펜탄 (2 mL)으로 추가로 연화처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (150 mg, 84%).
9-벤젠술포닐-5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
무수 디옥산 (10 mL) 중의 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로펜탄-1-술폰산 9-벤젠술포닐-6-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일 에스테르 (150 mg, 0.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (240 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, Si-SPE, DCM/EtOAc의 구배)에 의해 정제하고, 아세토니트릴 (2 mL)로 추가로 연화처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 60%).
9-벤젠술포닐-3-브로모-5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 제조
아세토니트릴 (10 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-(피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (102 mg, 0.2 mmol)의 용액을 에틸 요오다이드 (34 mg, 17.4 ㎕, 0.2 mmol)로 처리하였다. 분석 (TLC/LCMS)이 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지, 반응 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 1 M 탄산나트륨 용액 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, Si-SPE, EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (72 mg, 60%).
6-브로모-3-요오도-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤의 제조
단계 1: 6-브로모-4-요오도-니코틴산
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 297 mL, 0.743 mol)을 테트라히드로푸란 (1 L) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (131 mL, 0.77 mol)의 냉각된 (-25℃) 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 -25℃에서 교반한 다음, -55℃로 냉각시킨 후, 고체 6-브로모니코틴산 (50.0 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 미리-냉각시킨 (-70℃) 요오드 용액 (188.5 g, 0.74 mol)에 부었다. 이어서, 혼합물을 원래의 반응 용기에 붓고, 내용물을 주위 온도로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 (500 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다 (3×300 mL). 수성상을 분리하고, 진한 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 수성 메타중아황산나트륨 용액 (20% w/w, 30 mL)을 첨가하고, 퇴적된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 물 (75 mL) 및 펜탄 (75 mL)으로 세척하고, 75℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (53.1 g, 65%).
단계 2: (6-브로모-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
tert-부탄올 (110 mL) 및 톨루엔 (120 mL) 중의 6-브로모-4-요오도-니코틴산 (18.3 g, 55.7 mmol), 디페닐포스포릴아지드 (18 mL, 83.6 mmol) 및 트리에틸아민 (23.5 mL, 167.2 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 물 (150 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×300 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 검은색 고체를 수득하였다. 생성된 검은색 고체를 메탄올 (75 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집한 다음, 디에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (7.5 g, 34%). 남은 여액을 증발시키고, 실리카 패드 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 패드를 시클로헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 수집한 다음, 진공하에 증발시키고, 시클로헥산으로 연화처리하여, 추가의 표제 화합물 (8.9 g, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다 (합한 수율 - 16.4 g, 74%).
단계 3: 6-브로모-4-요오도-피리딘-3-일아민
(6-브로모-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13.6 g, 34.1 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 처리하고, 생성된 고체를 물 (50 mL)로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×200 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (10.0 g, 98%).
단계 4: 6'-브로모-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
아세토니트릴 (150 mL) 및 1 N 수성 불화칼륨 용액 (150 mL) 중의 6-브로모-4-요오도-피리딘-3-일아민 (10.0 g, 33.4 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (5.2 g, 36.8 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착체 (2.73 g, 3.34 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 2.5 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 물 (150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 고체 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (1:1, 100 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (3.5 g, 39%). 여액을 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 패드를 통과시키면서 에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1)으로 용출하여 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 건고 상태로 증발시켜, 고체를 수득한 다음, 이것을 디에틸 에테르로 연화처리하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (3.7 g, 42%) (합한 수율 - 7.22 g, 81%).
단계 5: 6-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
THF (75 mL) 중의 6'-브로모-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (7.22 g, 26.9 mmol) 용액을 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 54 mL, 53.9 mmol)에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 다음, 1 N 수성 불화칼륨 용액 (7 mL)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (20 mL) 및 디에틸 에테르:펜탄 (1:1, 20 mL)로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성된 고체를 메탄올 (50 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 및 펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (5.0 g, 75%).
단계 6: 6-브로모-3-요오도-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세트산 (120 mL) 중의 요오드 모노클로라이드 (32.5 g, 200 mmol) 용액을 아세트산 (120 mL) 중의 6-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (5.0 g, 20 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (18.2 g, 221 mmol)의 혼합물에 100℃에서 2 시간에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 메타중아황산나트륨 용액 (20% w/w, 400 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 물 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (2×50 mL)로 세척한 다음, 일정한 중량이 달성될 때까지 45℃에서 건조하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (6.3 g, 83%).
3-브로모-6-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤의 제조
단계 1: 6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민
(6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.67 g, 10.3 mmol)를 DCM (32 mL)에 용해시키고, TFA (8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 5 N 수산화나트륨 수용액 (25 mL)으로 처리하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.37 g, 90%).
단계 2: 5-브로모-6'-클로로-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
아세토니트릴 (35 mL) 및 1 N 수성 불화칼륨 용액 (35 mL) 중의 6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (2.37 g, 9.31 mmol), 2-플루오로-5-브로모피리딘-3-보론산 (2.64 g, 12.0 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.76 g, 0.93 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (75 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 고체 잔류물을 1:1 DCM/메탄올을 이용하여 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (1.37 g, 49%). 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 80 g 컬럼, ISCO, 펜탄 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 추가의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.73 g, 26%).
단계 3: 3-브로모-6-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
THF (124 mL) 중의 5-브로모-6'-클로로-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (2.21 g, 7.32 mmol) 용액을 10 분에 걸쳐 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 14.6 mL, 14.6 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 물 (2 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 갈색 용액을 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 회백색 고체가 침전되었고, 이것을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (1.01 g, 49%).
4-(4-브로모벤질)-1-메틸피페리딘의 제조
4-(4-브로모벤질)-피페리딘 (290 mg, 1.14 mmol), 포름산 (12 mL) 및 37% 수성 포름알데히드 (0.30 mL, 3.75 mmol)의 혼합물을 3 부분으로 나누었다. 각각의 부분을 150℃에서 5 분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 합한 차가운 혼합물을 5 g SCX-2 카트리지 상에 로딩한 다음, 이것을 메탄올 (30 mL)에 이어 메탄올 중의 2 N 암모니아 (50 mL)로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (300 mg, 98%).
4-(3-브로모-5-메톡시페녹시)-1-메틸피페리딘의 제조
DMF (20 mL) 중의 수소화나트륨 현탁액 (미네랄오일 중의 60%, 600 mg, 15.0 mmol)에 65℃에서 DMF (7.0 mL) 중의 4-히드록시-1-메틸피페리딘 (1.15 g, 10 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, DMF (7.0 mL) 중의 3-브로모-5-플루오로아니솔 (2.05 g, 10 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 합한 유기층을 SCX-2 카트리지 상에 로딩한 다음, 이것을 아세토니트릴로 세척하고, 이어서 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출시켰다. 염기성 메탄올 분획을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 50%).
4-(3,5-디브로모페녹시)-1-메틸피페리딘의 제조
DMF (20 mL) 중의 수소화나트륨 현탁액 (미네랄오일 중의 60%, 600 mg, 15.0 mmol)에 65℃에서, DMF (7.0 mL) 중의 4-히드록시-1-메틸피페리딘 (1.15 g, 10 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, DMF (7.0 mL) 중의 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠 (1.26 mL, 10.0 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, SCX-2 카트리지 상에 로딩한 다음, 이것을 아세토니트릴로 세척하고, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출시켰다. 염기성 메탄올 분획을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (1.88 g, 54%).
1-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-피페리딘의 제조
메탄 술포닐 클로라이드 (0.38 mL, 4.93 mmol)를 DCM (50 mL) 중의 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-메탄올 (1.00 g, 4.48 mmol) 및 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.38 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 아세토니트릴 (30 mL)에 용해시키고, 피페리딘 (0.53 mL, 5.38 mmol) 및 탄산칼륨 (0.93 g, 6.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.23 g, 99%).
1-[1-(4-브로모페닐)-1-메틸-에틸]-피페리딘의 제조
응축기 및 질소 스트림이 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에, 소량의 간유리 및 마그네슘 터닝 (190 mg, 7.40 mmol)을 넣어두었다. 혼합물을 30 분 동안 진공하에 교반한 다음, 질소하에 두고, 요오드를 첨가한 후 (하나의 작은 결정), 15 mL의 무수 디에틸 에테르 중의 1,4-디브로모벤젠 (2.43 g, 10.3 mmol)을 신속하게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 분 동안 환류하에 가열하였다. 이 시간 이후에, 무수 THF 중의 1-(1-시아노-1-메틸에틸)-피페리딘 (1.0 g, 6.60 mmol) 용액을 적가하여 백색 침전물을 형성시켰다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (200 mg, 95%).
1-(4-브로모벤질)-아제티딘의 제조
THF (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.00 g, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.84 ml, 6.0 mmol) 용액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 아제티딘 (0.54 ml, 8.0 mmol)을 첨가하고, 백색 침전물을 생성시켰다. 슬러리를 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 및 포화 수성 탄산수소나트륨 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.76 g, 3.40 mmol).
1-(4-브로모벤질)-시스-2,6-디메틸피페리딘의 제조
아세토니트릴 (20 mL) 중의 1-브로모-4-브로모메틸벤젠 (500 mg, 2.0 mmol), 시스-2,6-디메틸피페리딘 (0.30 mL, 2.2 mmol) 및 탄산칼륨 (332 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 연한 갈색 오일로서 수득하였다 (464 mg, 82%).
4-(4-브로모페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
트리에틸아민 (3.69 mL, 26.3 mmol)을 DCM (60 mL) 중의 4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올 (5.18 g, 20.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.30 g, 20.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7.03 g, 98%).
4-(4-브로모페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
수소화나트륨 (76 mg, 1.90 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (519 mg, 1.46 mmol) 용액에 0℃에서 일부씩 나누어 첨가하였다. 1 시간 후, 메틸 요오다이드 (136 ㎕, 2.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 역-추출하였다 (3×10 mL). 합한 유기상을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (607 mg, 정량적).
4-(4-브로모페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
[비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드 (2.1 mL, 11.4 mmol)를 무수 DCM (25 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (810 mg, 2.28 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다 (3×10 mL). 합한 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (738 mg, 91%).
1-(5-브로모티오펜-3-일메틸)-피페리딘의 제조
단계 1: 5-브로모티오펜-3-카르복실산
아세트산 (140 mL) 중의 티오펜-3-카르복실산 (5.00 g, 39.0 mmol) 용액에 아세트산 (40 mL) 중의 브롬 (6.60 g, 40.0 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (2.07g, 26%).
단계 2: (5-브로모티오펜-3-일)-피페리딘-1-일-메타논
아세토니트릴 (10 mL) 중의 5-브로모티오펜-3-카르복실산 (1.03 g, 5.00 mmol) 용액에 HATU (2.09 g, 5.50 mmol), DIPEA (2.6 mL, 15.0 mmol) 및 피페리딘 (1.0 mL, 10.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 수성 시트르산으로 세척하였다 (2×50 mL). 유기층을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 아세토니트릴로 용출하고, 유기 분획을 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.00 g, 73%).
단계 3: 1-(5-브로모티오펜-3-일메틸)-피페리딘
DCM (33 mL) 중의 (5-브로모티오펜-3-일)-피페리딘-1-일-메타논 (907 mg, 3.30 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 보로히드라이드 (2.54 g, 9.90 mmol)를 일부씩 나누어 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 19 시간 동안 가열한 다음, 추가로 테트라부틸암모늄 보로히드라이드 (2.54 mg, 9.90 mmol)를 반응 혼합물에 4번으로 나누어 6 시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 이 시간 이후에, 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 오일을 수득하였고, 이것을 정치시켜 고체화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (301 mg, 35%).
1-(2-브로모티아졸-4-일메틸)-피페리딘의 제조
1-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-피페리딘에 대해 상기에서 개략한 절차에 따라, (2-브로모티아졸-4-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
트리플루오로메탄술폰산 3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐 에스테르의 제조
단계 1: 3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페놀
메탄올 (20 mL) 중의 4-히드록시-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (0.30 g, 1.65 mmol), 피페리딘 (0.20 mL, 1.98 mmol) 및 아세트산 (0.47 mL, 8.25 mmol) 용액을 20 분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.27 g, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 10 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이어서 이것을 메탄올 (30 mL)로 세척한 다음, 메탄올 중의 2 N 암모니아 (50 mL)로 용출시켰다. 합한 염기성 분획을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (220 mg, 53%).
단계 2: 트리플루오로메탄술폰산 3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐 에스테르
DCM (5 mL) 중의 3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페놀 (0.22 g, 0.88 mmol) 및 피리딘 (1.0 mL)의 냉각된 용액 (-20℃)에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.18 mL, 1.05 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 5 g, SPE 컬럼, 시클로헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오렌지색 오일을 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (93 mg, 28%).
1-(4-브로모-2-메톡시벤질)-피페리딘의 제조
아세토니트릴 (64 mL) 중의 4-브로모-1-클로로메틸-2-메톡시벤젠 (1.50 g, 6.36 mmol) 교반 용액에 탄산칼륨 (1.05 g, 6.36 mmol) 및 피페리딘 (0.63 mL, 6.36 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 여과하고, 이어서 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 SCX-2 카트리지 (10 g) 상에 로딩하고, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (1.73 g, 96%).
1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘의 제조
디옥산 (31 mL) 및 DMSO (5 mL) 중의 1-(4-브로모-2-메톡시벤질)-피페리딘 (1.73 g, 6.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (1.86 g, 7.3 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (249 mg, 0.31 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.79 mg, 18.3 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, 여과하고, 여액을 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였고 (2.2 g, 정량적 수율), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-브로모-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 제조
THF (30.6 mL) 중의 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (1.86 g, 8.50 mmol)의 현탁액에 아세트산 (17 mL)을 첨가한 다음, 반응 온도를 0℃로 낮추고, 수소화붕소나트륨 (2.55 g, 42.5 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 1 N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 수집한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (1.87 g, 89%).
4,4-디메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘의 제조
단계 1: 1-(4-브로모벤질)-4,4-디메틸피페리딘
아세토니트릴 (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (500 mg, 2.0 mmol) 및 4,4-디메틸피페리딘 (249 mg, 2.2 mmol) 및 탄산칼륨 (331 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 SCX-2 카트리지 (10 g) 상에 로딩하고, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출하여, 표제 화합물을 수득하였다 (323 mg, 57%).
단계 2: 4,4-디메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘
디옥산 (5.8 mL) 및 DMSO (0.6 mL) 중의 1-(4-브로모벤질)-4,4-디메틸피페리딘 (320 mg, 1.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (346 mg, 1.4 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (46.4 mg, 0.06 mmol) 및 아세트산칼륨 (334 mg, 3.4 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 다음, 여과하고, 여액을 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고 (264 mg, 71%), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2S,6R)-2,6-디메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘의 제조
디옥산 (31 mL) 및 DMSO (4 mL) 중의 (2S,6R)-1-(4-브로모벤질)-2,6-디메틸피페리딘 (1.70 g, 6.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (1.83 g, 7.2 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (245 mg, 0.3 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.76 mg, 18.0 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, 여과하고, 여액을 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였고 (1.54 g, 78%), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
트리플루오로메탄술폰산 3-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐에스테르의 제조
단계 1: 3-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페놀
DCM (20 mL) 중의 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드 (1.02 g, 6.7 mmol), 티타늄 이소프로폭시드 (2.14 mL, 7.0 mmol) 및 피페리딘 (0.70 mL, 7.0 mmol)의 미리-교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.84 g, 13.4 mmol)를 일부씩 나누어 첨가하였다. 3 시간 후에 반응 혼합물을 메탄올 (1.0 mL)을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하여, 잔류물을 수득하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 SCX-2 카트리지 (10 g) 상에 로딩하고, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출하여, 표제 화합물을 수득하였다 (456 mg, 30%).
단계 2: 트리플루오로메탄술폰산 3-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐에스테르
DCM (10 mL) 중의 3-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페놀 (456 mg, 2.06 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.77 mL, 4.54 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N-페닐트리플아미드 (958 mg, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (408 mg, 56%).
1-(4-브로모-2,6-디에틸벤질)-피페리딘의 제조:
단계 1: 4-브로모-2,6-디에틸벤조니트릴
4-브로모-2,6-디에틸아닐린 (4.80 g, 21.0 mmol)을 물 (25 mL) 및 진한 염산 (8.0 mL)의 혼합물에 현탁시킨 다음, 10 분 동안 초음파처리하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 반응 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 물 (5 mL) 중의 아질산나트륨 (1.60 g, 23.1 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 30 분 후, 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 중성화한 다음, 생성된 현탁액을 물 (25 mL) 중의 구리 (I) 시아나이드 (2.26 g, 25.2 mmol) 및 칼륨 시아나이드 (3.43 g, 52.6 mmol) 용액에 분취량으로 70℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 70℃에서 1 시간 동안 가열을 계속한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 물 및 DCM을 첨가한 다음, 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 80 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (4.43 g, 88%).
단계 2: 4-브로모-2,6-디에틸벤질아민
불활성 분위기하에서, 리튬 알루미늄 히드라이드 (359 mg, 9.4 mmol)를 무수 THF (9 mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 무수 THF (3 mL) 중의 4-브로모-2,6-디에틸벤조니트릴 (1.73 g, 7.36 mmol) 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 20 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 황산나트륨 10수화물 (6 g)을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 생성된 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (96 mg, 5%).
단계 3: 1-(4-브로모-2,6-디에틸벤질)-피페리딘
4-브로모-2,6-디에틸벤질아민 (90 mg, 0.37 mmol), 1,5-디브로모펜탄 (56 ㎕, 0.41 mmol) 및 탄산칼륨 (206 mg, 1.5 mmol)을 디옥산 (5 mL)에 현탁시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (66 mg, 58%).
트리플루오로메탄술폰산 3,5-디클로로-4-피페리딘-1-일 메틸페닐 에스테르의 제조
단계 1: 3,5-디클로로-4-피페리딘-1-일메틸페놀
DCM (40 mL) 중의 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (1.88, 9.8 mmol) 및 피페리딘 (1.07 mL, 10.8 mmol)의 미리-교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.13 g, 14.8 mmol)를 일부씩 나누어 첨가하였다. 14 시간 후에, 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 염산을 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정하고, 용액을 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 포화 수성 탄산나트륨을 첨가하여 수성상의 pH를 9로 조정한 다음, 유기 성분을 DCM (50 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였고 (2.03 g, 80%), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 트리플루오로메탄술폰산 3,5-디클로로-4-피페리딘-1-일메틸페닐 에스테르
DCM (10 mL) 중의 3,5-디클로로-4-피페리딘-1-일메틸페놀 (290 mg, 1.1 mmol) 및 피리딘 (0.36 mL, 4.5 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.38 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 주위 온도로 가온하고, 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (334 mg, 76%).
트리플루오로메탄술폰산 3-클로로-5-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐 에스테르의 제조
단계 1: 1-(2-클로로-4,6-디메톡시벤질)-피페리딘
DCM (50 mL) 중의 2-클로로-4,6-디메톡시벤즈알데히드 (2.7 g, 13.5 mmol) 및 피페리딘 (1.46 mL, 14.9 mmol)의 미리-교반된 용액에 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.29 g, 20.0 mmol)를 일부씩 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 추가로 3 시간 동안 교반한 후, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 염산을 첨가하여 수성상의 pH를 2로 조정한 다음, DCM (50 mL)으로 세척하였다. 이어서, 포화 수성 탄산나트륨을 첨가하여 수성상의 pH를 9로 조정한 다음, 유기 성분을 DCM (50 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였고 (3.3 g, 91%), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 3-클로로-5-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페놀
요오드화수소산 (57% 용액, 5 mL)을 1-(2-클로로-4,6-디메톡시벤질)-피페리딘 (360 mg, 1.3 mol)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×30 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 베이지색 고체를 수득한 다음, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 15% (메탄올 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (277 mg, 88%).
단계 3: 트리플루오로메탄술폰산 3-클로로-5-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐 에스테르
DCM (10 mL) 중의 3-클로로-5-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페놀 (223 mg, 0.87 mmol) 및 피리딘 (0.28 mL, 3.5 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.29 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, DCM (20 mL)으로 희석하고, 이어서 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다 (341 mg, 73%).
트리플루오로메탄술폰산 3-메톡시-5-메틸-4-피페리딘-1-일메틸페닐 에스테르의 제조
단계 1: 1-[2-메톡시-6-메틸-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-벤질]-피페리딘
DCM (35 mL) 중의 2-메톡시-6-메틸-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-벤즈알데히드 (2.14 g, 8.6 mmol) 및 피페리딘 (0.93 mL, 9.4 mmol)의 미리-교반된 용액에 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.72 g, 12.8 mmol)를 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고 (2.78 g, 정량적 수율), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-메톡시-5-메틸-4-피페리딘-1-일메틸페놀
1 N 염산 (10 mL)을 메탄올 (30 mL) 중의 1-[2-메톡시-6-메틸-4-(테트라히드로피란-2-일옥시)-벤질]-피페리딘 (2.33 g, 7.3 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하여 용액의 pH를 9로 조정하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다 (3×30 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 무색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 15% (MeOH 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (570 mg, 33%).
단계 3: 트리플루오로메탄술폰산 3-메톡시-5-메틸-4-피페리딘-1-일메틸페닐 에스테르
DCM (20 mL) 중의 3-메톡시-5-메틸-4-피페리딘-1-일메틸페놀 (563 mg, 2.4 mmol) 및 피리딘 (0.77 mL, 10.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.81 mL, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다 (698 mg, 58%).
1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-피페리딘의 제조
DCM (40 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (1.82 g, 9.0 mmol) 및 피페리딘 (0.97 mL, 9.9 mmol)의 미리-교반된 용액에 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.85 g, 13.4 mmol)를 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 추가로 14 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고 (2.6 g, 84%), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-(4-브로모-2-에톡시벤질)-피페리딘의 제조
수소화나트륨 (306 mg, 60%, 7.6 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-피페리딘 (520 mg, 1.9 mmol) 및 에틸 우레탄 (0.91 mL, 7.6 mmol) 용액에 질소 분위기 하에서 일부씩 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 30 분 동안 초음파처리한 다음, 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×30 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 무색 오일을 수득하였고, 이어서 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (416 mg, 74%).
1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시벤질)-피페리딘의 제조
DCM (40 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (1.82 g, 9.0 mmol) 및 피페리딘 (0.97 mL, 9.9 mmol)의 미리-교반된 용액에 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.85 g, 13.4 mmol)를 일부씩 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 추가로 14 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고 (2.6 g, 84%), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-(3-브로모-5-메톡시벤질)-피페리딘의 제조
DCM (10 mL) 중의 3-브로모-5-메톡시벤즈알데히드 (0.56 g, 2.61 mmol) 및 피페리딘 (0.29 mL, 3.93 mmol)의 미리-교반된 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (197 mg, 5.22 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출한 다음, 물 (50 mL)로 세척하고, 이어서 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고 (510 mg, 69%), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
4-[1-(4-브로모벤질)-피페리딘-4-일]-모르폴린의 제조
4-브로모벤질 브로마이드 (0.5 g, 2.0 mmol)를 THF (20 mL) 중의 4-피페리딘-4-일-모르폴린 (0.67 g, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.0 mmol)과 주위 온도에서 28 시간 동안 교반한 다음, 추가로 1.5 당량의 트리에틸아민을 첨가하고, 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어, DCM 중의 0 내지 10% (메탄올 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.62 g, 92%).
[1-(4-브로모벤질)-피페리딘-4-일]-디메틸아민의 제조
4-브로모벤질 브로마이드 (0.5 g, 2.0 mmol)를 THF (20 mL) 중의 4-디메틸아미노피페리딘 (0.51 g, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.0 mmol)과 주위 온도에서 96 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.51 g, 86%).
4-(4-브로모벤질)-2,2-디메틸모르폴린의 제조
아세토니트릴 (60 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.5 g, 6.0 mmol), 2,2-디메틸모르폴린 (0.69 g, 6.0 mmol) 및 탄산칼륨 (0.99 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 85℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM/메탄올에 용해시키고, 20 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이것을 메탄올에 이어 메탄올 중의 2 N 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 농축시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.65 g, 97%).
시스-4-(4-브로모-2-에톡시벤질)-2,6-디메틸모르폴린의 제조
단계 1: 시스-4-(4-브로모-2-플루오로벤질)-2,6-디메틸모르폴린
THF (37 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 (1.0 g, 3.7 mmol) 및 탄산칼륨 (0.61 g, 4.4 mmol)의 현탁액에 시스-2,6-디메틸모르폴린 (0.43 g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 10 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이것을 메탄올에 이어 메탄올 중의 2 N 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (76 mg, 7%).
단계 2: 시스-4-(4-브로모-2-에톡시벤질)-2,6-디메틸모르폴린
1,4-디옥산 (7.5 mL) 중의 시스 4-(4-브로모-2-플루오로벤질)-2,6-디메틸모르폴린 (0.76 g, 2.5 mmol) 용액에 질소하에 에틸 우레탄 (1.2 mL, 10.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 0.40 g, 10.0 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열한 다음, DCM 및 물 사이에 분배시키고, 상들을 분리하였다. 수성상을 추가로 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 80 g 컬럼, ISCO, 펜탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.114 g, 14%).
2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜의 제조
단계 1: 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜
무수 디에틸 에테르 (5 mL) 중의 알루미늄 트리클로라이드 (0.61 g, 4.60 mmol)를 아르곤 분위기하에 두고, 리튬 알루미늄 히드라이드 (디에틸 에테르 중의 1 M, 4.6 mL, 4.60 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 2 분 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 6,7-디히드로-4-벤조[b]티오펜-4-온 (0.59 g, 3.83 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4.5 시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)에 이어 6 M 황산 (10 mL)으로 켄칭시킨 후, 디에틸 에테르로 추출하였다 (4×15 mL). 합한 유기상을 물 (20 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.49 g, 91%).
단계 2: 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜
4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜 (0.252 g, 1.79 mmol)을 클로로포름 (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (0.334 g, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간에 이어 주위 온도에서 1.75 시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 추가로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (4×10 mL). 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.35 g, 88%).
6-(4-브로모벤질)-2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄의 제조
THF (10 mL) 중의 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 (약 3.72 mmol), 4-브로모벤질 브로마이드 (0.39 g, 1.54 mmol), 탄산칼륨 (0.64, 4.63 mmol) 및 요오드화나트륨 (11 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하고, 합한 여액을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 펜탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어, DCM 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였고 (0.28 g, 68%), 이것을 정치시켜 연한 황색 고체로 결정화하였다.
1-[2-(4-브로모페닐)-에틸]-피페리딘의 제조
메탄술포닐 클로라이드 (0.43 mL, 5.47 mmol)를 DCM (20 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-에탄올 (1.0 g, 4.97 mmol) 및 트리에틸아민 (0.84 mL, 5.96 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분에 이어 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 무색 오일을 수득하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시키고, 피페리딘 (0.491 mL, 4.97 mmol) 및 탄산칼륨 (0.823 g, 5.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 생성된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 10 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출하고, 염기성 분획을 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.27 g, 95%).
1-(4-브로모벤질)-3-메틸-피페리딘-3-올의 제조
THF (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (0.50 g, 2.0 mmol), 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.0 mmol) 및 3-메틸-피페리딘-3-올 (0.46 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.50 g, 88%).
1-(4-브로모벤질)-4-메톡시-4-메틸피페리딘의 제조
단계 1: 4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디에틸 에테르 (20 mL) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 10.05 mmol) 용액에 -25 내지 -30℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3 M, 3.35 mL, 10.05 mmol)를 아르곤하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (20 mL)에 이어 포화 염화암모늄 (20 mL)을 적가하고, 에테르 층을 분리하였다. 수성상을 추가로 에테르 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (2.09 g, 97%).
단계 2: 4-메톡시-4-메틸피페리딘
DMF (20 mL) 중의 수소화나트륨 현탁액 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 0.44 g, 11.66 mmol)을 0℃로 냉각시킨 다음, DMF (5 mL) 중의 4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.09 g, 9.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 요오드화나트륨 (3.03 mL, 48.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반을 계속한 후, 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉 염수를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 바이오타지 50 g 컬럼, 시클로헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 무색 오일 (0.94 g)을 수득하였다. 생성된 오일을 DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이것을 아세토니트릴 및 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출하였다. 염기성 메탄올 분획을 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.50 g, 40%).
단계 3: 1-(4-브로모벤질)-4-메톡시-4-메틸피페리딘
THF (10 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (0.44 g, 1.74 mmol), 트리에틸아민 (0.37 mL, 2.61 mmol) 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘 (0.45 g, 3.49 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.50 g, 96%).
4-(4-브로모벤질)-티오모르폴린의 제조
THF (10 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.0 g, 4.0 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol) 및 티오모르폴린 (0.82 mL, 8.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.13 g, 정량적 수율).
4-(4-브로모벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드의 제조
THF (10 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.0 g, 4.0 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (1.09 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.90 g, 74%).
4-(4-브로모벤질)-티오모르폴린 1-옥시드의 제조
4-(4-브로모벤질)-티오모르폴린 (0.20 g, 0.735 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 DCM (10 mL)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (0.13 g, 0.74 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 바이오타지 50 g 컬럼, 0 내지 75% (DCM 중의 10% 메탄올 ))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.125 g, 59%).
4-(4-브로모벤질)-피페라진-2-온의 제조
THF (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.0 g, 4.0 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol) 및 피페라진-2-온 (0.81 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (1.0 g, 93%).
(4-브로모벤질)-디에틸아민의 제조
THF (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.0 g, 4.0 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol) 및 디에틸아민 (0.84 mL, 8.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.85 g, 88%).
(S)-1-(4-브로모벤질)-피페리딘-3-올의 제조
THF (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.0 g, 4.0 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol) 및 (S)-3-메틸-피페리딘-3-올 (1.11 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 바이오타지 50 g 컬럼, 시클로헥산 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.8 g, 74%).
(R)-1-(4-브로모벤질)-피페리딘-3-올의 제조
THF (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.0 g, 4.0 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol) 및 (R)-3-메틸-피페리딘-3-올 (1.11 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 바이오타지 50 g 컬럼, 시클로헥산 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.75 g, 69%).
4-(3-브로모페닐)-1-메틸-피페리딘의 제조
4-(3-브로모페닐)-1-N-Boc 피페리딘 (430 mg, 1.26 mmol), 포름산 (5 mL) 및 포름알데히드 (0.5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 70 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이것을 메탄올 (200 mL)로 세척한 다음, 메탄올 중의 2 N 암모니아 (200 mL)로 용출하였다. 합한 염기성 분획을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (318 mg, 99%).
3-(4-브로모페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 8.2 mL, 20.5 mmol)을 THF (100 mL) 중의 1-브로모-4-요오도벤젠 (5.79 g, 20.5 mmol) 용액에 -78℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 15 분 후에, THF (10 mL) 중의 1-boc-3-피페리돈 (3.71 g, 18.6 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 물 (150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 80 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색의 검으로서 수득하였다 (3.69 g, 56%).
3-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올의 제조
3-(4-브로모-페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.39 g, 3.9 mmol), 포름산 (18.4 mL) 및 포름알데히드 (1.6 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 5 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 70 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이것을 메탄올 (200 mL)로 세척한 다음, 메탄올 중의 2 N 암모니아 (200 mL)로 용출하였다. 합한 염기성 분획을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (978 mg, 93%).
3-(3-브로모페닐)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 7.6 mL, 19.0 mmol)을 THF (100 mL) 중의 1-브로모-3-요오도벤젠 (5.37 g, 19.0 mmol) 용액에 -78℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 15 분 후에, THF (10 mL) 중의 1-boc-3-피페리돈 (3.44 g, 17.3 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 물 (150 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 80 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색의 검으로서 수득하였다 (1.99 g, 33%).
4-[(3,3-디메틸피롤리딘)-메틸] 페닐 보론산의 제조
아세토니트릴 (30 mL) 중의 4-(브로모메틸)벤젠 보론산 (565 mg, 2.63 mmol), 3,3-디메틸피롤리딘 (390 mg, 3.94 mmol), 탄산칼륨 (1.09 g, 7.88 mmol) 및 요오드화나트륨 (20 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜, 조질의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고 (정량적 수율), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
4-[(3,3-디플루오로피롤리딘)-메틸] 페닐 보론산의 제조
아세토니트릴 (30 mL) 중의 4-(브로모메틸)벤젠 보론산 (517 mg, 2.40 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (415 mg, 2.89 mmol), 탄산칼륨 (1.33 g, 9.62 mmol) 및 요오드화나트륨 (18 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜, 조질의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (정량적 수율), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
4-[(3-트리루오로메틸피페리딘)-메틸] 페닐 보론산의 제조
아세토니트릴 (30 mL) 중의 4-(브로모메틸)벤젠 보론산 (473 mg, 2.20 mmol), 3-트리플루오로메틸피페리딘 (403 mg, 2.63 mmol) 및 탄산칼륨 (910 mg, 6.60 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고 (정량적 수율), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
4-[(3-플루오로피페리딘)-메틸] 페닐 보론산의 제조
아세토니트릴 (30 mL) 중의 4-(브로모메틸)벤젠 보론산 (419 mg, 1.95 mmol), 3-플루오로피페리딘 (326 mg, 2.34 mmol) 및 탄산칼륨 (1.08 g, 7.71 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 MeOH에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고 (정량적 수율), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
1-(4-브로모벤질)-피페리딘-4-카르보니트릴의 제조
THF (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (1.0 g, 4.0 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.0 mmol) 및 피페리딘-4-카르보니트릴 (880 mg, 8.0 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 바이오타지 50 g 컬럼, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.10 g, 99%).
(4-브로모-2-메톡시-벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란의 제조
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.04 g, 6.9 mmol)를 DMF (15 mL) 중의 (4-브로모-2-메톡시페닐)메탄올 (1.0 g, 4.6 mol) 및 이미다졸 (470 mg, 7.0 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 66 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 원래 부피의 약 1/3로 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (×3). 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, Si-SPE, 펜탄 중의 5% 디에틸 에테르)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.51 g, 98%).
시스-1-(4-브로모벤질)-3,5-디메틸피페리딘 및 트랜스-1-(4-브로모벤질)-3,5-디메틸피페리딘의 제조
THF (160 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (4.0 g, 16.0 mmol), 시스, 트랜스-(3,5-디메틸피페리딘) (1.81 g, 16.0 mmol) 및 탄산칼륨 (2.65 g, 19.2 mmol)의 현탁액을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 50 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이것을 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출하였다. 합한 염기성 분획을 진공하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 330 g 컬럼, ISCO, 펜탄 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트)하여, 시스-1-(4-브로모벤질)-3,5-디메틸피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다 (1.60 g, 35%).
추가로 용출하여 트랜스-1-(4-브로모벤질)-3,5-디메틸피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다 (956 mg, 21%).
1-(4-브로모-2-클로로-벤질)-피페리딘의 제조
DCM (20 mL) 중의 4-브로모-2-클로로벤즈알데히드 (1.01 g, 4.6 mmol) 및 피페리딘 (500 ㎕, 5.0 mmol)의 미리-교반된 용액에 0℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.46 g, 6.9 mmol)를 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 탄산나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 20 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이것을 메탄올에 이어 메탄올 중의 2 N 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.15 g, 87%).
(4-브로모벤질옥시)-tert-부틸디메틸실란의 제조
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.42 g, 16 mmol)를 DMF (30 mL) 중의 (4-브로모페닐)메탄올 (2.0 g, 107 mmol) 및 이미다졸 (1.09 g, 16 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 원래 부피의 1/3로 농축시킨 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, Si-SPE, 펜탄 중의 0 내지 5% 디에틸 에테르)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.21 g, 100%).
[1-(4-브로모페닐)-1-메틸에톡시]-tert-부틸디메틸실란의 제조
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.10 g, 14 mmol)를 DMF (30 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-프로판-2-올 (2.0 g, 9.3 mmol) 및 이미다졸 (0.95 g, 14 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 원래 부피의 1/3로 농축시킨 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, Si-SPE, 펜탄 중의 0 내지 5% 디에틸 에테르)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.39 g, 46%).
1-(5-트리부틸스탄나닐이소티아졸-3-일메틸)-피페리딘의 제조
단계 1: 1-(5-브로모이소티아졸-3-일메틸)-피페리딘
DCM (10 mL) 중의 5-브로모-3-브로모메틸이소티아졸 (1.92 g, 7.5 mmol), 트리에틸아민 (1.57 mL, 11.2 mmol) 및 피페리딘 (1.5 mL, 15.0 mmol)을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고 (1.49 g, 97%), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-(5-트리부틸스탄나닐이소티아졸-3-일메틸)-피페리딘
무수 THF (20 mL) 중의 nBuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.88 mL, 0.35 mmol)의 차가운 (-78℃) 용액에 디이소프로필아민 (0.32 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 -20℃로 가온한 다음, -78℃로 냉각시킨 후, 무수 THF (5 mL) 중의 (1-(5-브로모이소티아졸-3-일메틸)-피페리딘 (600 mg, 1.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 (3×50 mL), 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 무색 오일을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 40% 아세톤)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (110 mg, 73%).
1-(5-트리부틸스탄나닐티아졸-2-일메틸)-피페리딘의 제조
무수 THF (100 mL) 중의 1-티아졸-2-일메틸피페리딘 (2.73 g, 15.0 mmol)의 차가운 (-78℃) 용액에 n-부틸리튬 (8.95 mL, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후에, 무수 THF (40 mL) 중의 트리부틸틴 클로라이드 (4.93 mL, 18.2 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 10 분 후에, 용액을 주위 온도로 가온하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 수성상을 tert-부틸메틸 에테르로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 무색 오일을 수득하였고, 이어서 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (5.1 g, 72%).
5-에틸-2-트리부틸스탄나닐-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[4,5-c]피리딘의 제조
무수 THF (10 mL) 중의 5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로-[4,5-c]피리딘 (262 g, 1.56 mmol)의 차가운 (-78℃) 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 0.68 mL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후에, 무수 THF (5 mL) 중의 트리부틸틴 클로라이드 (0.51 mL, 1.87 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 10 분 후에, 용액을 주위 온도로 가온하고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 무색 오일을 수득하였고 (450 mg, 정량적 수율), 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-메틸-5-(트리메틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸의 제조
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (0.5 g, 6.0 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액, 2.6 mL, 6.6 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 -30℃로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 클로로트리메틸스탄난 (1.3 g, 6.6 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 물 (20 mL)로 희석하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×30 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 연한 황색 오일을 수득하였다 (1.4 g, 90%).
1-벤질-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(트리메틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸의 제조
단계 1: 1-벤질-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸
테트라히드로푸란 (48 mL) 중의 tert-부틸디메틸(프로프-2-이닐옥시)실란 (1.2 mL, 5.9 mmol), (아지도메틸)벤젠 (0.81 mL, 6.5 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.25 g, 7.0 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (1.23g, 6.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, 헵탄 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (970 mg, 40%).
단계 2: 1-벤질-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(트리메틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸
1,4-디옥산 (8 mL) 중의 1-벤질-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-요오도-1H-1,2,3-트리아졸 (450 mg, 1.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (37 mg, 0.05 mmol), 헥사메틸디틴 (0.65 mL, 3.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.1 mmol)의 탈기된 혼합물을 105℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, 헵탄 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (270 mg, 55%).
1-이소프로필-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸의 제조
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 1.38 mL, 3.45 mmol)을 15 분에 걸쳐 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 4-브로모-1-이소프로필-1H-피라졸 (500 mg, 2.65 mmol) 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 30 분 후에, 디에틸 에테르 (1 mL) 중의 트리-n-부틸스탄난 클로라이드 (920 ㎕, 3.45 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)에 이어 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였고 (98 mg, 94%), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
7-(4-브로모벤질)-2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노난의 제조
THF (20 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (0.26 g, 1.04 mmol), 트리에틸아민 (0.21 mL, 2.07 mmol) 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (0.50 g, 2.07 mmol)의 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SCX-2 카트리지 (10 g) 상에 로딩하고, MeOH 중의 2 N 암모니아로 용출하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.30 g, 97%).
2-(4-브로모벤질)-2-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄의 제조
THF (10 mL) 중의 4-브로모벤질 브로마이드 (66 mg, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.56 mmol) 및 2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 (71 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였고 (70 mg, 정량적 수율), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-브로모-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘의 제조
단계 1: 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 히드로브로마이드
아세트산 (0.5 mL) 중의 브롬 (139 mg, 0.87 mmol) 용액을 아세트산 (3 mL) 중의 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 히드로클로라이드 (150 mg, 0.85 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (230 mg, 90%).
단계 2: 2-브로모-6-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘
수소화붕소나트륨 (146 mg, 3.85 mmol)을 아세트산 (1.5 mL) 및 테트라히드로푸란 (2.8 mL) 중의 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 히드로브로마이드 (230 mg, 0.77 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 3 시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 3 N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수성상의 pH를 10으로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (181 mg, 96%).
트리플루오로메탄술폰산 2-에틸-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 에스테르의 제조
단계 1: 2-에틸-6,8-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀리늄 요오다이드
에틸 요오다이드 (0.6 mL, 7.32 mmol)를 아세토니트릴 (15 mL) 중의 6,8-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 (700 mg, 3.66 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 암소에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (750 mg, 95%).
단계 2: 2-에틸-6,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
수소화붕소나트륨 (260 mg, 6.86 mmol)을 메탄올 (15 mL) 중의 2-에틸-6,8-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀리늄 요오다이드 (1.19 g, 3.43 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (741 mg, 98%).
단계 3: 2-에틸-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-올
48% 수성 브롬화수소산 (3 mL) 중의 2-에틸-6,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (280 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 20% (MeOH 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (153 mg, 58%).
단계 4: 트리플루오로메탄술폰산 2-에틸-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 에스테르
트리플산 무수물 (0.54 mL, 3.2 mmol)을 피리딘 (0.52 mL, 6.4 mmol) 및 DCM (15 mL) 중의 2-에틸-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-올 (328 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 펜탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (341 mg, 63%).
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸의 제조
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 5-브로모티아졸 (0.54 mL, 6.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.56 g, 6.1 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (250 mg, 0.3 mmol), 및 아세트산칼륨 (1.8 g, 18.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM으로 용출하면서 얇은 실리카 패드를 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
2-메틸-5-(트리메틸스탄닐)티아졸의 제조
무수 디에틸 에테르 (20 mL) 중의 2-메틸티아졸 (1.0 g, 10 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 질소 분위기 하에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액, 5.2 mL, 13 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 클로로트리메틸스탄난 (1.8 g, 9.0 mmol) 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 어떤 추가의 정제없이 사용하였다.
1,2-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸의 제조
5-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다졸 및 트리부틸클로로스탄난을 이용하여 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
3-(트리메틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리미딘의 제조
무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (1.0 g, 5.1 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 질소 분위기하에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중의 2.0 M 용액, 2.8 mL, 5.6 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 클로로트리메틸스탄난 (1.1 g, 5.6 mmol) 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였고, 이것을 어떤 추가의 정제없이 사용하였다.
표 1의 실시예의 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 일반적인 스즈끼 조건을 이용하여 상기한 절차를 통해 제조하였다.
표 2의 실시예의 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 일반적인 스즈끼 조건을 이용하여 상기한 절차를 통해 제조하였다.
표 3의 실시예의 화합물을 시판하는 보론산을 이용하여 상기한 일반적인 스즈끼 절차를 통해 제조하였다.
표 4의 실시예의 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 일반적인 스즈끼 방법을 이용하여 상기한 절차를 통해 제조하였다.
표 5의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 메실레이트 변위 방법을 이용하여 시판하는 아민으로부터 제조하였다.
표 6의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 소나가쉬라 방법을 이용하여 알킨으로부터 제조하였다.
표 7의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 울만 방법을 이용하여 시판하는 페놀 또는 아릴 브로마이드로부터 제조하였다.
표 8의 실시예의 화합물을 시판하는 보론산으로부터 제조하였다.
표 8에 사용된 정제용 HPLC 조건:
YMC s-5μ RP 컬럼이 구비된 자동정제 시스템 (12 ㎛, 250×20 mm; 유속, 15 mL/min; 용매 A: 0.1% TFA/물; 용매 B: 0.1% TFA/CH3CN; 구배: 13 분에 걸쳐 30 내지 60% B; UV 검출기 분획 수집).
표 9의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 미쯔노부 방법에 이어 일반적인 탈보호 방법을 통해 제조하였다.
실시예 206: 3-(2,3-디히드로인돌-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
인돌린 (67 mg, 0.56 mmol)을 무수 톨루엔 (5.0 mL) 중의 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (210 mg, 0.52 mmol), 3염기성 인산칼륨 (164 mg, 0.77 mmol) 및 디시클로헥실-(2',6'-디이소프로폭시-비페닐-2-일)-포스판 (88 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기시키고, 110℃에서 18 시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다 (2×40 mL). 합한 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 단리된 고체를 디에틸에테르/펜탄으로 연화처리하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (124 mg, 54%).
단계 2: 3-(2,3-디히드로인돌-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
3-(2,3-디히드로인돌-1-일)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (124 mg)에 대해 일반적인 탈보호 방법 A를 행했다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 20% MeOH)에 이어 HPLC (30 분에 걸쳐 20 내지 90% MeCN, 15 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (10.5 mg).
실시예 207: 3-[4-(8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 8-(4-브로모벤질)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온
THF (10 mL) 중의 1-브로모-4-브로모메틸벤젠 (0.39 g, 1.56 mmol), 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.20 mmol) 및 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (0.33 mL, 2.32 mmol)의 교반 용액을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, 에틸 아세테이트 중의 0 내지 100% DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (400 mg, 90%).
단계 2: 8-(4-브로모벤질)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올
수소화붕소나트륨 (95 mg, 1.50 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중의 8-(4-브로모벤질)-8-아자바이시클로-[3.2.1]옥탄-3-온 (0.22 g, 0.75 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×20 mL). 합한 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 90%).
단계 3: 3-[4-(3-히드록시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸)-페닐]-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
DME (5 mL), IMS (2 mL) 및 물 (1.3 mL)의 혼합물 중의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (217 mg, 0.48 mmol), 8-(4-브로모벤질)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (157 mg, 0.53 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33 mg, 5 mol%) 및 탄산세슘 (157 mg, 0.48 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 5% (MeOH 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (155 mg, 60%).
단계 4: 이미다졸-1-카르보티오산 O-(8-{4-[6-시아노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-3-일]-벤질}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일) 에스테르
DCM (10 mL) 중의 3-[4-(3-히드록시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸)-페닐]-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (155 mg, 0.29 mmol), DMAP (5 mg, 촉매) 및 N,N'-티오카르보닐디이미다졸 (455 mg, 8.76 mmol)의 용액을 환류하에 12 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (182 mg, 97%).
단계 5: 3-[4-(8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸)-페닐]-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
톨루엔 (10 mL) 중의 이미다졸-1-카르보티오산 O-(8-{4-[6-시아노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-3-일]-벤질}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일) 에스테르 (182 mg, 0.28 mmol) 및 AIBN (60 mg, 0.36 mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에서 트리부틸틴 히드라이드 (0.58 mL, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 110℃에서 15 분 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (123 mg, 84%).
단계 6: 3-[4-(3-히드록시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
TBAF (THF 중의 1 N, 3 mL) 중의 3-[4-(8-아자-바이시클로[3.2.1] 옥트-8-일메틸)-페닐]-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (120 mg, 0.23 mmol) 용액 및 반응 혼합물을 55℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (85 mg, 94%).
실시예 208: 6-시아노-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-N-옥시드
DCM (5.8 mL) 중의 6-시아노-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (110 mg, 0.30 mmol) 및 3-페닐-2-(페닐술포닐)옥사지리딘 (102 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하여 (3×20 mL), 밝은 황색 고체를 수득하였다 (100 mg, 90%).
실시예 209: 3-[4-(1-에틸-피페리딘-2-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 2-(4-브로모페닐)피리딘
1,4-디브로모벤젠 (5.90 g, 25.0 mmol)을 무수 디에틸 에테르 (40 mL)에 용해시키고, 아르곤으로 플러싱한 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 온도를 -70℃ 아래로 유지되게 하는 속도로 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M, 10.2 mL, 25.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 2-플루오로피리딘 (1.72 mL, 20.0 mmol)을 적가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기층을 5% HCl로 세척한 다음 (3×200 mL), 수산화칼륨을 첨가하여 수성상의 pH를 10으로 조정하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3×200 mL). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (2.7 g, 58%).
단계 2: 2-(4-브로모페닐)-1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
DMF (50 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)피리딘 (2.7 g, 11.5 mmol) 용액에 에틸 요오다이드 (1.9 mL, 23.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 증발시키고, 생성된 잔류물을 메탄올 (100 mL)에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨 (1.5 g, 39.2 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 증발시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 바이오타지 100 g 컬럼, 시클로헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였고 (0.9 g, 29%), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3: 3-[4-(1-에틸피페리딘-2-일)-페닐]-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
DME (5 mL), IMS (2 mL) 및 물 (1.3 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.13 g, 0.49 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (0.20 g, 0.44 mmol), 탄산세슘 (0.15 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 바이오타지 50 g 컬럼, 0 내지 100% (DCM 중의 5% 메탄올))에 의해 정제하여, 무색의 잔류물을 수득하였다 (95 mg). 생성된 잔류물을 IMS (10 mL)에 용해시키고, 플라스크를 질소로 탈기하였다. 탄소상 팔라듐 (10 중량%, 11 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 부위기하에 두고 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였고 (85 mg), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4: 3-[4-(1-에틸피페리딘-2-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
TBAF (THF 중의 1 M, 1.5 mL, 1.47 mmol) 중의 3-[4-(1-에틸-피페리딘-2-일)-페닐]-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (75 mg, 0.147 mmol) 용액을 55℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 고체를 수득하였다. 수득한 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 바이오타지 50 g 컬럼, 0 내지 100% (DCM 중의 10% 메탄올))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (11 mg, 20%).
실시예 210: 3-(옥사졸-2-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
DMF (0.63 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (101 mg, 0.369 mmol) 및 염화리튬 (46.9 mg, 1.11 mmol) 용액을 DIPEA (161 ㎕, 0.922 mmol) 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)옥사졸 (232 ㎕, 1.11 mmol)로 처리한 다음, 질소 버블링에 의해 5 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21.3 mg, 18.4 μmol, 5.0 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 165℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 불화칼륨 용액으로 주위 온도에서 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM 중의 20% 메탄올 및 물로 세척하였다. 여액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM 중의 20% 메탄올로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOH에 초음파처리 및 가열하면서 용해시키고, 고온의 용액을 여과하고, 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 물로 처리한 다음, 여과하여 황갈색-회색 고체를 수집하였고, 이것을 DMF에 재용해시키고 정제용 HPLC [0.1% 수산화암모늄에 의해 개질된 2 내지 60% MeCN/물]에 의해 정제하여, 황갈색 고체를 수득하였다 (43.5 mg, 45%).
실시예 211: 3-(티아졸-2-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
DMF (0.63 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (100 mg, 0.366 mmol) 및 염화리튬 (46.6 mg, 1.10 mmol) 용액을 DIPEA (159 ㎕, 0.915 mmol) 및 2-(트리-n-부틸스탄닐)티아졸 (345 ㎕, 1.10 mmol)로 처리한 다음, 질소 버블링에 의해 5 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21.2 mg, 18.3 μmol, 5.0 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 165℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 불화칼륨 용액으로 주위 온도에서 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM 중의 20% 메탄올 및 물로 세척하였다. 여액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM 중의 20% 메탄올로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 초음파처리 및 가열하면서 AcOH에 용해시키고, 고온의 용액을 여과하고, 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 물로 처리한 다음, 여과하여 회백색 고체를 수집하였다. 이 고체를 정제용 HPLC [0.1% 포름산에 의해 개질된 0 내지 30% MeCN/물]에 의해 정제하여, 회백색의 고체 분말을 수득하였다 (5.0 mg, 18%).
실시예 212: 3-에틸아미노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 3-(tert-부틸카르보닐)에틸아미노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
THF (2.0 mL) 중의 3-tert-부틸-카르보닐아미노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (108 mg, 0.25 mmol) 용액에 수소화나트륨 (14.2 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 버블링이 멈춘 후, 요오도에탄 (47.3 ㎕, 0.592 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, 바이오타지, 헵탄 중의 1 내지 50% EtOAc)에 의한 정제를 위해 실리카겔 상에 흡수시켜, 표제 화합물을 점성이 있는 황색 오일로서 수득하였다. (96 mg, 83%).
단계 2: 3-에틸아미노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
1,4-디옥산 (500 ㎕) 중의 3-(tert-부틸카르보닐)에틸아미노-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (161 mg, 0.345 mmol) 용액을 48% 수성 브롬화수소산 (500 ㎕)으로 처리하고, 75℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 6 N 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 염기성화한 다음, 1 N 염산을 적가하여 pH 7 내지 9로 조정하였다. 원심분리를 통해 고체를 수집하고, 수성 상청액을 따라내고, 고체를 1 내지 2 mL의 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% NH4OH) 중의 5 내지 85% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 26%).
실시예 213: 3-(1-피롤리디닐카르보닐아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 3-아미노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
1,4-디옥산 (1.0 mL) 중의 3-tert-부틸-카르보닐아미노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (101 mg, 0.229 mmol) 용액을 1,4-디옥산 (6 mL) 중의 4 M HCl 용액으로 처리하였다. 1 시간 후에, 추가량의 1,4-디옥산 (1.5 mL) 중의 4.0 M HCl을 반응 혼합물에 첨가하였다. 4.5 시간 후에, 주위 온도에서 용매를 증발시켜, 오렌지색 고체를 수득하였다 (70 mg, 정량적 수율). 고체를 정제없이 사용하였다.
단계 2: 3-(1-피롤리디닐카르보닐아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
피리딘 (6.1 mL) 중의 3-아미노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (47.9 mg, 0.229 mmol) 용액을 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 (83.4 ㎕, 0.755 mmol)로 처리하고, 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리한 다음, DCM 중의 20% MeOH 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM/메탄올에 용해시키고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4 g 컬럼, 바이오타지, MeOH 중의 0.1% 7 N 암모니아를 함유하는 DCM 중의 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하여 황색 고체를 수득하였고, 이것을 추가로 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% NH4OH) 중의 5 내지 85% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (8.0 mg, 11%).
실시예 214: 3-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
THF (1.3 mL) 중의 3-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (24.2 mg, 67.4 μmol) 용액을 TBAF (398 ㎕, 1.35 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM/EtOAc에 용해시키고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4 g 컬럼, 바이오타지, MeOH 중의 0.1% 7 N 암모니아를 함유하는 DCM 중의 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하여 고체를 수득하였고, 이것을 추가로 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% NH4OH) 중의 5 내지 85% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 66%).
실시예 215: 3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
불꽃 건조된 플라스크 내의, 1,4-디옥산 (5.3 mL) 중의 3-브로모-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (203 mg, 0.503 mmol) 및 구리 (I) 요오다이드 (9.58 mg, 50.3 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58.1 mg, 50.3 μmol) 및 2-메틸-3-부틴-2-올 (244 ㎕, 2.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하고, 105℃에서 70 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25 g 컬럼, 바이오타지, 헵탄 중의 1 내지 100% EtOAc)에 의한 정제를 위해 실리카겔 상에 흡수시켜, 추가의 표제 화합물을 백색-황색 고체로서 수득하였다 (254 mg, 124%). 고체를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
THF (12 mL) 중의 3-(3-히드록시-3-메틸부트-1-이닐)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (254 mg, 0.624 mmol) 용액을 TBAF (3.7 mL, 12.5 mmol)로 처리하고, 24 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지, 25 g, 헵탄 중의 1 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 옅은 오렌지색 고체를 추가로 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% NH4OH) 중의 5 내지 85% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 12%).
실시예 216: 3-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
1,4-디옥산 (500 ㎕) 중의 3-히드록시-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (90.9 mg, 0.267 mmol) 용액을 48% 수성 브롬화수소산 (500 ㎕)으로 처리하고, 75℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 6 N 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 염기성화한 다음, 1 N 염산을 적가하여 pH 7 내지 9로 조정하였다. 원심분리를 통해 고체를 수집하고, 수성 상청액을 따라내고, 고체를 1 내지 2 mL의 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 33%).
실시예 217: 3-(피리딘-2-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
DMF (0.94 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.549 mmol) 및 염화리튬 (69.9 mg, 1.65 mmol) 용액을 DIPEA (239 ㎕, 1.37 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (607 ㎕, 1.65 mmol)으로 처리한 다음, 질소 버블링에 의해 5 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31.7 mg, 27.5 μmol, 5.0 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 165℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 불화칼륨으로 주위 온도에서 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM 중의 20% 메탄올 및 물로 세척하였다. 여액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM 중의 20% 메탄올로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켜, 고체 잔류물을 수득하였다. 이 고체를 정제용 HPLC (0.1% 포름산에 의해 개질된 0 내지 30% MeCN/물)에 의해 정제하여, 회백색 고체 분말을 수득하였다 (8.9 mg, 6.0%).
표 10의 실시예의 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 일반적인 방법에서 개략한 다음의 절차를 이용하여 상기한 절차를 통해 제조하였다.
실시예 232: 4-(피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 4-{6-시아노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴과 4-클로로-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴의 혼합물 (6.5:1, 85 mg, 0.24 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 1.2 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (20 mg, 0.04 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (16 mg, 0.02 mmol), 및 탄산세슘 (150 mg, 0.47 mmol)을 밀봉하고, 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g, ISCO, 헵탄 중의 5 내지 75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 60%).
단계 2: 4-(피페리딘-4-일아미노)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
tert-부틸 4-{6-시아노-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-4-일아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.14 mmol)를 1,4-디옥산 (0.4 mL)에 용해시킨 다음, 48% HBr(aq) (0.5 mL)로 처리하고, 75℃에서 15 분 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물을 6 N 수산화나트륨을 적가하여 pH 약 12로 염기성화한 직후에, 진한 염산을 적가하여 pH 약 8 내지 9로 산성화하였고, 뿌연 침전물이 생성되었다. 원심분리를 통해 고체를 수집하고, 이것을 디메틸술폭시드 (2 mL)에 용해시키고, 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 5 내지 85% 메탄올, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 2 단계에 걸쳐 30%).
표 11의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 스즈끼 절차를 통해 제조하였다.
†별법: 9-벤젠술포닐-5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 대신에, 9-벤젠술포닐 5-브로모-3-피리딘-4-일-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴을 사용하였다.
표 12의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 미쯔노부 절차에 이어 일반적인 스즈끼 커플링을 통해 제조하였다.
표 13의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 알킬화 절차에 이어 일반적인 브로마이드 변위 절차를 통해 제조하였다.
표 14의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 브로마이드 변위 절차를 통해 제조하였다.
표 15의 실시예의 화합물을 상기한 일반적인 미쯔노부 또는 일반적인 브로마이드 변위 방법에 이어 일반적인 환원 절차를 통해 제조하였다.
실시예 314: 5-브로모-6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 5-브로모-6-클로로-4-요오도니코틴산
n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 172 mL, 276 mmol)을 무수 THF (200 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (48.5 mL, 285 mmol) 용액에 -50℃에서 첨가하였다. 20 분 후에, 고체인 5-브로모-6-클로로니코틴산 (21.6 g, 92 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하고, 생성된 슬러리를 1 시간에 걸쳐 -20℃로 가온하고, 이 온도에서 1 시시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 -60℃에서 용액의 내부 온도가 -40℃ 아래로 유지되게 하는 속도로 무수 THF (100 mL) 중의 요오드 (70 g, 276 mmol) 용액으로 옮겼다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 암적색 슬러리를 물 (500 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다 (3×200 mL). 1 M 수성 염산을 첨가하여 수성층의 pH를 2로 조정하고, 생성된 베이지색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (17.7 g, 53%).
단계 2: (5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리에틸아민 (20.6 mL, 147 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 및 t-BuOH (90 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-4-요오도-니코틴산 (17.7 g, 49 mmol) 및 디페닐포스포라지드 (15.8 mL, 73 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 330 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (21.1 g, 90%).
단계 3: 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민
트리플루오로아세트산 (30 mL)을 DCM (120 mL) 중의 (5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (19.0 g, 44 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SCX-2 카트리지 (70 g) 상에 로딩하고, 아세토니트릴 (100 mL)에 이어 메탄올 중의 2 N 암모니아 (100 mL)로 용출하였다. 염기성 분획을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (11.5 g, 78%).
단계 4: 2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-피리딘
1 N 불화칼륨 용액 (4 mL) 및 아세토니트릴 (9 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘 (578 ㎕, 5.60 mmol), 4-피페리딘-1-일메틸-보론산 (1.23 g, 5.6 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (205 mg, 5 mol%)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 15 분 동안 가열하였다. 생성된 조 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×20 mL). 합한 유기층을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% (MeOH 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.27 g, 84%).
단계 5: 2-플루오로-3-보론산-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-피리딘
리튬 디이소프로필아민 (7.1 mL, 14.1 mmol)을 무수 THF (12 mL) 중의 2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-피리딘 (1.27 g, 4.70 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (3.26 mL, 14.1 mmol) 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -10℃ 내지 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×20 mL). 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 오일을 시클로헥산:DCM (3:1)으로 연화처리하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (677 mg, 46%).
단계 6: 5'-브로모-6'-클로로-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1 N 불화칼륨 용액 (5 mL) 및 아세토니트릴 (15 mL) 중의 2-플루오로-3-보론산-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-피리딘 (515 mg, 1.6 mmol), 5-브로모-6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (546 mg, 1.6 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (60 mg, 5 mol%)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×20 mL). 합한 유기층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (189 mg, 24%).
단계 7: 5-브로모-6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.9 mL, 3.90 mmol)를 무수 THF (7.0 mL) 중의 5'-브로모-6'-클로로-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (187 mg, 0.39 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM:MeOH (4:1, 3×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 15% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다 (30 mg, 17%).
실시예 315: 6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-5-비닐-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6'-클로로-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-5'-비닐-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1,4-디옥산 (1.0 mL) 중의 5'-브로모-6'-클로로-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (93 mg, 0.19 mmol), 비닐트리부틸 주석 (63 ㎕, 0.21 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 5 mol%) 및 염화리튬 (25 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 환류하에 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×20 mL). 합한 유기층을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다 (77 mg, 82%).
단계 2: 6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-5-비닐-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.3 mL, 1.3 mmol)를 무수 THF (1 mL) 중의 6'-클로로-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-5'-비닐-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (53 mg, 0.13 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다 (13 mg, 26%).
실시예 316: 5-에틸-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 트리플루오로메탄술폰산 9-벤젠술포닐-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일 에스테르
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.91 g, 0.54 mL, 3.22 mmol)을 피리딘 (1.2 mL, 14.7 mmol) 및 무수 DCM (20 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (1.03 g, 2.93 mmol) 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (10 mL)으로 처리하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고 (2×10 mL), 합한 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 5 g 컬럼, Si-SPE, DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (855 mg, 60%).
단계 2: 9-벤젠술포닐-5-비닐-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
디옥산 (1.5 mL) 중의 트리플루오로메탄술폰산 9-벤젠술포닐-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일 에스테르 (150 mg, 0.31 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (102 ㎕, 0.35 mmol), 염화리튬 (40 mg, 0.93 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.0 mg, 6.0 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, DCM (9 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 희석하였다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 2% MeOH)에 의해 정제하고, 펜탄으로 연화처리하여 (2×2 mL), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 52%).
단계 3: 9-벤젠술포닐-5-에틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
THF (4 mL) 및 IMS (3 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-비닐-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (60 mg, 0.16 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (20 mg)의 혼합물을 수소 분위기하에 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용기를 질소로 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 DCM에 이어 에틸 아세테이트으로 세척하고, 합한 여액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 99%).
단계 4: 5-에틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
9-벤젠술포닐-5-에틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (60 mg, 0.16 mmol), DCM (3.0 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중의 7 N 암모니아 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 메탄올 (2 mL)로 연화처리하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 81%).
단계 5: 3-브로모-5-에틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
DMF (1 mL) 중의 5-에틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (48 mg, 0.21 mmol) 용액에 NBS (54 mg, 0.30 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨 (10 mL)으로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 세척하고 (2×10 mL), 합한 유기상을 포화 염수로 세척하고 (2×10 mL), 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 79%).
단계 6: 5-에틸-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
2 N 수성 탄산나트륨 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (0.63 mL) 중의 3-브로모-5-에틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (48 mg, 0.16 mmol), 4-피페리딘-1-일메틸-페닐 보론산 (56 mg, 0.26 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (12 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 35 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×5 mL). 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 5% 메탄올)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 (2×1 mL), 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 46%).
실시예 317: 5-히드록시-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 9-벤젠술포닐-5-히드록시-3-(4-피페리딘-1-일메틸 페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
2 N 수성 아세트산칼륨 (1.1 mL) 및 아세토니트릴 (1.4 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.35 mmol), 4-피페리딘-1-일메틸페닐 보론산 (126 mg, 0.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (27 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하여, 침전물을 형성시켰다. 상청액을 따라내고, 침전물을 DCM 중의 10% 메탄올에 용해시켰다. 따라낸 액체를 분배시키고, 수성상을 DCM 중의 10% 메탄올로 세척하였다 (2×10 mL). 합한 유기상을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 2 g 카트리지, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여, 조 생성물을 수득하였고, 이것을 아세토니트릴 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 연화처리하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 31%).
단계 2: 5-히드록시-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
9-벤젠술포닐-5-히드록시-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (50 mg, 0.01 mmol)을 메탄올 (7 mL) 중의 0.15 N 수산화칼륨 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 다음, 물 (2 mL) 중의 1염기성 인산칼륨 (136 mg, 1.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 1 N 염산을 첨가하여 수성상의 pH를 7로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트, DCM 및 THF로 추출하였다. 합한 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 500 mg 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 10 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (25 mg, 63%).
실시예 318: 5-에톡시-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
단계 1: 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-에톡시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
무수 THF (5 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (120 mg, 0.28 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액; 12 mg, 0.30 mmol)으로 처리하였다. 기체 발생이 멈춘 후에, 요오도에탄 (424 ㎕, 4.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, Si II SPE, DCM 중의 10 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 23%).
단계 2: 5-에톡시-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
2 N 수성 탄산나트륨 (0.42 mL) 및 아세토니트릴 (0.53 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-에톡시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'd]피롤-6-카르보니트릴 (60 mg, 0.13 mmol), 4-피페리딘-1-일메틸페닐 보론산 (48 mg, 0.22 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (10 mg, 0.013 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 THF (5 mL)로 희석하고, 탄산수소나트륨 (5 mL)으로 세척하였다. 수성상을 THF로 추출한 다음 (2×5 mL), 합한 유기층을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0.5 mL의 1 M 염산을 함유하는 1:1 DCM:MeOH에 녹이고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 5 내지 25% 메탄올)에 의해 정제하고, 아세토니트릴 및 아세토니트릴 중의 20% MeOH로 연화처리하여, 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서, 갈색 분말로서 수득하였다 (24 mg, 41%).
실시예 319: 5-(2-메톡시에톡시)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-(2-메톡시-에톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
무수 DMF (1.25 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (120 mg, 0.28 mmol), 2-메톡시에탄올 (128 ㎕, 1.60 mmol) 및 트리페닐포스핀 (315 mg, 1.60 mmol) 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트 (252 ㎕, 1.60 mmol)로 한방울씩 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 9 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고 (3×10 mL), 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 5 g 컬럼, Si-SPE, 펜탄 중의 30 내지 50% DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg, 37%).
단계 2: 5-(2-메톡시에톡시)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
2 N 수성 탄산나트륨 용액 (0.42 mL) 및 아세토니트릴 (0.53 mL) 중의 3-브로모-5-(2-메톡시-에톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (50 mg, 0.10 mmol), 4-피페리딘-1-일메틸페닐 보론산 (31 mg, 0.14 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (9 mg, 0.012 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고, DCM 중의 10% MeOH로 추출하였다. 합한 유기상을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 500 mg 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 (7 mL) 중의 0.15 M 수산화칼륨 용액에 용해시키고, 45 분 동안 교반하였다. 1 N 칼륨 디히드로겐 포스페이트 (1 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석하고, 1 N 칼륨 디히드로겐 포스페이트를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 수성상을 DCM (3×10 mL) 및 DCM 중의 20% 에탄올 (10 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 500 mg 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 2 내지 4% 메탄올)에 의해 정제하고, 아세토니트릴로 연화처리하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 32%).
실시예 320: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 히드로클로라이드
단계 1: 3-(9-벤젠술포닐-3-브로모-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일옥시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 DMF (2 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.46 mmol), 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (670 mg, 3.56 mmol) 및 트리페닐포스핀 (724 mg, 2.76 mmol) 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.53 mL, 3.40 mmol)로 한방울씩 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 밤새 정치시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고 (3×15 mL), 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 20 g 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (160 mg, 57%).
단계 2: 3-[6-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1 N 수성 불화칼륨 (0.60 mL, 0.60 mmol) 및 아세토니트릴 (0.60 mL) 중의 3-(3-브로모-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (160 mg, 0.20 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (54 mg, 0.26 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (20 mg, 0.026 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (5 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 (5 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×10 mL). 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, Si-SPE 카트리지, DCM 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 메탄올)에 의해 정제하고, 아세토니트릴로 연화처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 30%).
단계 3: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피롤리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴, 히드로클로라이드 염
3-[6-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (28 mg, 0.06 mmol)를 아세틸 클로라이드 및 메탄올 (2:5, 1 mL)의 혼합물로 처리하였다. 1 시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 100%).
실시예 321: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 히드로클로라이드 염
표제 화합물을 실시예 320에 기재된 절차에 따라 (R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 제조하였다.
실시예 322: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴, 히드로클로라이드 염
표제 화합물을 실시예 320에 기재된 절차에 따라 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 제조하였다.
실시예 323: 5-(2-메톡시에톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-(2-메톡시에톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
무수 DMF (1.25 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (145 mg, 0.3 mmol), 2-메톡시에탄올 (158 ㎕, 2.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (525 mg, 2.0 mmol) 용액을 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.315 mL, 2.0 mmol)로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 4 일 동안 정치시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 염수로 세척한 다음 (3×10 mL), 수성상을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5 g 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg, 23%).
단계 2: 5-(2-메톡시에톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
1 N 수성 불화칼륨 용액 (0.30 mL) 및 아세토니트릴 (0.30 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-(2-메톡시에톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (35 mg, 0.07 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (20 mg, 0.096 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (7 mg)의 혼합물을 탈기시키고, 마이크로파 조사하에 130℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL)로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 500 mg 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하고, 아세토니트릴로 연화처리하여 (2×0.25 mL), 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 50%).
실시예 324: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-4-일술파닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
THF (25 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-비피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (575 mg, 1.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1.0 M, 25 mL, 25 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 물에 현탁시키고 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 연화처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (420 mg, 100%).
단계 2: 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
DMF (25 ml) 중의 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (547 mg, 1.55 mmol) 용액에 질소 흐름하에 수소화나트륨 (93 mg, 미네랄 오일 중의 60% 분산액, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후에 황색 용액이 형성되었고, (2-클로로메톡시에틸)-트리메틸-실란 (358 ㎕, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 일 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 연화처리하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (404 mg, 54%).
단계 3: 4-[6-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
밀봉된 5 ml의 마이크로파 바이알 내의 디메톡시에탄 (0.4 mL) 중의 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (120 mg, 0.25 mmol), 4-머캅토피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (54 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (26.4 mg, 0.28 mmol)의 탈기된 현탁액에 디메톡시에탄 (1.0 mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트 (2.2 mg, 0.01 mmol) 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (5.5 mg, 0.01 mmol)의 탈기된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 22 시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HM-N에 흡착시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 10% (MeOH 중의 2 M 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (106 mg, 68%).
단계 4: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-4-일술파닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
디클로로메탄 (9 mL) 중의 4-[6-시아노-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (106 mg, 0.17 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 HM-N에 흡착시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25 g 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 13% (MeOH 중의 2 M 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다 (21.5 mg, 25%).
실시예 325: 5-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 9-벤젠술포닐-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
산업상 메틸화된 스피릿 (120 mL), 에틸 아세테이트 (25 mL), 디메틸포름아미드 (25 mL) 및 트리에틸아민 (25 mL) 중의 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (5.0 g, 11.7 mmol) 및 10 % 탄소상 팔라듐 (500 mg)의 현탁액을 주위 온도에서 수소 분위기하에 20 시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 수성 염산 (1 M, 40 mL)에 현탁시키고, 20 분 동안 초음파처리한 다음 여과하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (4.0 g, 98%).
단계 2: 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-술폰산 9-벤젠술포닐-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일 에스테르
디클로로메탄 (250 ml) 중의 9-벤젠술포닐-5-히드록시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (4.0 g, 11.4 mmol)의 현탁액에 피리딘 (8.9 mL, 114 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 노나플루오로부탄술폰산 무수물 (7.01 mL, 22.9 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염산 (1 M, 120 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×100 mL). 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, Si-SPE, DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다 (5.34 g, 74%).
단계 3: 9-벤젠술포닐-5-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
1,4-디옥산 (175 mL) 중의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-부탄-1-술폰산 9-벤젠술포닐-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일 에스테르 (5.43 g, 8.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (10.0 g, 31 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.38 g, 68%).
단계 4: 9-벤젠술포닐-5-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
1-에틸-4-메틸렌-피페리딘 (540 mg, 4.32 mmol) 및 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 (THF 중의 0.5 M, 8.0 mL, 4.0 mmol)의 혼합물을 65℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 생성된 용액을 물 (1 mL) 및 디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (420 mg, 1 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) (90 mg, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨 (180 mg, 1.3 mmol)의 탈기된 현탁액에 일부씩 나누어 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 65℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 (20 mL) 및 염화나트륨의 포화 수용액 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 (3×10 mL), 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 43%).
단계 5: 5-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
메탄올 (40 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민 (4 mL) 용액을 주위 온도에서 6 일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, Si-SPE, DCM 중의 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 아세토니트릴 및 메탄올로 연화처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 51%).
실시예 326: 6-시아노-5-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르
9-벤젠술포닐-3-브로모-5-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (150 mg, 0.278 mmol), 몰리브덴 헥사카르보닐 (73 mg, 0.278 mmol), 헤르만(Herman) 촉매 (트랜스-디(μ-아세테이토)비스[(2-디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II), 26 mg, 0.028 mmol) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (20 mg, 0.069 mmol)를 5 mL 마이크로파 바이알 내에 넣어두었다. 디옥산 (3 mL), 메탄올 (1.5 mL)에 이어 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔 (0.12 mL, 0.833 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 마이크로파 조사하에 150℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (4×50 mL). 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 MeOH로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 연한 황색 분말로서 수득하였다 (29 mg, 28%).
실시예 327: 5-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 5-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로페닐-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
9-벤젠술포닐-3-브로모-5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (147 mg, 0.272 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (11 mg, 0.014 mmol)을 THF (9 mL)에 용해시키고, 1 N 수성 탄산나트륨 (3 mL)에 이어서 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (0.076 mL, 0.408 mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기하에 두었다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 50 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (4×20 mL). 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였고 (163 mg), 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 5-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
IMS (5 mL) 중의 5-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로페닐-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (98 mg, 0.271 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (50 mg) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 현탁액을 수소 분위기하에 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 PTFE 필터를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 27%).
실시예 328: 5-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-3,6-디카르보니트릴
DMF (8 mL)를 9-벤젠술포닐-3-브로모-5-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-9H-디피리도[2,3-b:4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.37 mmol), 아연 시아나이드 (217 mg, 1.85 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (43 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 트리에틸아민 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 희석하고, DCM 중의 10% MeOH로 추출하였다 (2×25 mL). 합한 유기상을 HM-N에 흡착시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (6 mg, 5%).
실시예 329: 5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일메틸]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 4-(9-벤젠술포닐-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-메틸렌-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 3.55 mmol) 및 9-보라바이시클로[3,3,1]노난 (THF 중의 0.5 M 용액, 7 mL, 3.5 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (1 mL) 및 DMF (10 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (0.41 g, 1.0 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.090 g, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 1.25 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 (2×15 mL), 합한 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄 (10 mL)으로 연화처리하고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5 g 컬럼, SPE-Si II, DCM 중의 0 내지 2% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (202 mg, 38%).
단계 2: 9-벤젠술포닐-5-피페리딘-4-일메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
디클로로메탄 (6 mL) 중의 4-(9-벤젠술포닐-6-시아노-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-5-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (202 mg, 0.38 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5 g 컬럼, SPE-NH2, DCM 중의 0 내지 8% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (150 mg, 80%).
단계 3: 9-벤젠술포닐-5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일메틸]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
THF (1 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 mg, 0.77 mmol) 및 트리플루오로메탄 술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르 (100 mg, 0.43 mmol)를 THF (4 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-피페리딘-4-일메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF로 용출하면서 2 g SiII SPE 카트리지를 통해 여과하였다. THF 세척액을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 2 g 컬럼, Si II SPE, DCM 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.16 g, 85%).
단계 4: 5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일메틸]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
9-벤젠술포닐-5-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일메틸]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (0.16 g, 0.3 mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1 M, 5 mL, 5 mmol)에 용해시키고, 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 1:1 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 2 g NH2 카트리지를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 5 g 컬럼, SPE Si-II, DCM 중의 0 내지 6% 메탄올)에 의해 고체를 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (90 mg, 80%).
실시예 330: 5-(아제티딘-3-일옥시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
단계 1: 9-벤젠술포닐-5-(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일옥시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
DMF (10 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (210 mg, 0.50 mmol), 탄산세슘 (320 mg, 0.98 mmol) 및 요오드화나트륨 (37 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 130℃에서 10 분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 희석하였다. 합한 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, SPE Si-II, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (240 mg, 76%).
단계 2: 5-(아제티딘-3-일옥시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴
메탄올 (10 mL) 중의 9-벤젠술포닐-5-(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일옥시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보니트릴 (238 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (120 ㎕, 1.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, 40℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 11 g 컬럼, SPE NH2, DCM 중의 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5 mg, 5%).
표 16의 실시예의 화합물을 시판하는 출발 물질 및 일반적인 스즈끼 방법으로부터, 상기한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 338: 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 5-브로모-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
아세토니트릴 (12 mL) 및 1 N 수성 불화칼륨 용액 (12 mL) 중의 4-요오도-피리딘-3-일아민 (1.027 g, 4.67 mmol), 2-플루오로-5-브로모피리딘-3-보론산 (2.05 g, 9.33 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착체 (1:1) (191 mg, 0.233 mmol)의 혼합물을 95℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가량의 보론산 (0.5 당량) 및 촉매 (5.0 mol%)로 처리하고, 환류하에 밤새 질소 분위기하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM 및 물로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액층을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 20% 메탄올에 재용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 100 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 1 내지 20% 메탄올)에 의한 정제를 위해 실리카겔 상에 흡수시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (861 mg, 69%).
단계 2: 5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
아세토니트릴 (14 mL) 및 1 N 수성 불화칼륨 용액 (8.0 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (861 mg, 3.21 mmol), 4-피페리딘-1-일메틸-페닐 보론산 (816 mg, 3.72 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (169 mg, 0.241 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 25 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 및 DCM 중의 20% 메탄올로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기상을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM/메탄올에 용해시키고, 셀라이트에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 100 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 짙은 오렌지색 거품으로서 수득하였다 (753 mg, 65%).
단계 3: 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
THF 중의 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 N 용액 (2.78 mL, 2.80 mmol)을 THF (5.0 mL) 중의 5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (101 mg, 0.278 mmol) 용액에 주위 온도에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 물로 처리하였다. 생성된 갈색 용액을 DCM 및 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여, 옅은 오렌지색-황색 고체를 수득하였다 (39.9 mg, 42%).
실시예 339: 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산
아세토니트릴 (2 mL) 및 수성 탄산나트륨 용액 (2 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 (37.7 mg, 0.13 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐보론산, 피나콜 에스테르 (58.5 mg, 0.194 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (4.5 mg, 6.4 μmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 10% 수성 황산으로 산성화하고, 여과하고, 조질의 용액을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 340: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산
아세토니트릴 (2.5 mL) 및 2 N 수성 탄산나트륨 용액 (2.5 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (30.4 mg, 99.3 μmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (31.0 mg, 0.149 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (3.5 mg, 5.0 μmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 10% 수성 황산으로 산성화하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 341: 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산
아세토니트릴 (0.3 mL) 및 2 N 수성 탄산나트륨 용액 (0.3 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 (20.0 mg, 68.5 μmol), 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (19.5 mg, 0.103 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (2.4 mg, 3.4 μmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 10% 수성 황산으로 산성화하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액을 정제용 HPLC (45 분에 걸쳐 5 내지 45% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 342: 3-(3-{N-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노카르보닐} 페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산
단계 1: 3-{N-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노카르보닐} 페닐보론산
3-카르복시페닐보론산 (140 mg, 0.84 mmol), PyBOP (376 mg, 0.72 mmol) 및 HOBt (97.7 mg, 0.72 mmol)를 DMF (3.18 mL)에 용해시키고, DIPEA (420 ㎕, 2.41 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 5 분 후에, 4-메톡시벤젠메탄아민 (78 ㎕, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (40 분에 걸쳐 5 내지 40% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-(3-{N-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노카르보닐}페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산
아세토니트릴 (3.3 mL) 및 2 N 수성 탄산나트륨 용액 (3.3 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (40.4 mg, 0.13 mmol), N-[(4-메톡시페닐) 메틸]아미노카르보닐} 페닐보론산 (41.4 mg, 0.15 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (4.6 mg, 66 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 10% 수성 황산으로 산성화하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액을 정제용 HPLC (40 분에 걸쳐 5 내지 40% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 343: 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복스아미드
메탄올 중의 7 M 암모니아 (8.0 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (67.3 mg, 0.168 mmol) 용액을 24 시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 70℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC (0.1% 수산화암모늄에 의해 개질된 2 내지 60% MeCN/물)에 의해 정제하여, 옅은-황색의 솜털모양 고체를 수득하였다 (10.3 mg, 16%).
실시예 344: N-에틸-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복스아미드
THF 중의 2 M 에틸아민 (8.0 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (152 mg, 0.380 mmol) 용액을 4 일 동안 밀봉된 튜브 내에서 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, 정제용 HPLC [0.1% 수산화암모늄에 의해 개질된 2 내지 60% MeCN/물]에 의해 정제하여, 암갈색 고체를 수득하였다 (74.9 mg, 48%).
실시예 345: N-(2-아미노에틸)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복스아미드
에틸렌디아민 (8.0 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (152 mg, 0.380 mmol) 용액을 16 시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC (0.1% 수산화암모늄에 의해 개질된 2 내지 60% MeCN/물)에 의해 정제하여, 옅은 갈색 고체를 수득하였다 (45.4 mg, 28%).
실시예 346: 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 아미드
DIPEA (14 ㎕, 77 μmol)를 DMF (1 mL) 중의 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 (20.0 mg, 51.6 μmol), PyBOP (28.2 mg, 54.2 μmol) 및 HOBt (8.4 mg, 62 μmol) 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 10 분 후에, 1,4-디옥산 중의 0.5 M 암모니아 용액 (500 ㎕, 0.258 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 10% 수성 황산으로 산성화하고, DMSO를 첨가하여 균질하게 하였다. 조질의 용액을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 347: 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 디메틸아미드
DIPEA (14 ㎕, 77 μmol)를 DMF (0.6 mL) 중의 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 (20.0 mg, 51.6 μmol), PyBOP (28.2 mg, 54.2 μmol) 및 HOBt (8.4 mg, 62 μmol) 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 10 분 후에, 디메틸아민 히드로클로라이드 (20.0 mg, 0.258 mmol) 및 DIPEA (45 ㎕, 0.26 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 30 분 후에, 반응 혼합물을 10% 수성 황산으로 산성화하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 348: 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)아미드
DIPEA (13.5 ㎕, 77.4 μmol)를 DMF (0.6 mL) 중의 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 (20.0 mg, 51.6 μmol), PyBOP (28.2 mg, 54.2 μmol) 및 HOBt (8.4 mg, 62 μmol) 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 10 분 후에, 에탄올아민 (16 ㎕, 0.26 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30 분 후에, 생성된 혼합물을 10% 수성 황산으로 산성화하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF, 물 및 10% 수성 황산에 용해시키고, 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 349: 6-(피롤리디닐카르보닐)-3-[4-(4-메틸피페리진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-(피롤리디닐카르보닐)-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (140 mg, 0.458 mmol)를 피롤리딘 (6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켜, 밝은 오렌지색의 유성 고체를 수득하였다. 잔류물을 정제없이 사용하였다.
단계 2: 6-(피롤리디닐카르보닐)-3-[4-(4-메틸피페리진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (2.5 mL) 및 1.0 M 수성 탄산나트륨 (2.5 mL) 중의 6-(피롤리디닐카르보닐)-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (158 mg, 0.457 mmol), 4-(4-메틸피페리진-1-일)-페닐-1-보론산, 피나콜 에스테르 (597 mg, 1.98 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (69.0 mg, 99.0 μmol, 5.0 mol%)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 10 분 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (0.1% 포름산에 의해 개질된 0 내지 30% MeCN/물)에 의해 정제하여, 회백색 고체를 수득하였다 (10.0 mg, 5%).
실시예 350: 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-메탄올
THF 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 1 M 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 THF 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (48.0 mg, 0.120 mmol)의 현탁액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하였다. 추가량의 THF 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 1 M 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 밝은 오렌지색-황색의 균질한 혼합물에 주위 온도에서 천천히 첨가하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 수성 염화암모늄으로 처리하고, 물 및 50% DCM/메탄올로 희석하였다. 생성된 혼합물을 로쉘(Rochelle) 염으로 처리하고, 2 시간 동안 강하게 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액층을 분리하였다. 수성상을 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC (0.1% 수산화암모늄에 의해 개질된 2 내지 60% MeCN/물)에 의해 정제하여, 옅은-황색 고체를 수득하였다 (7.1 mg, 16%).
실시예 351: {3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-메탄올
단계 1: 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-메탄올
리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중의 1 M 용액, 16.3 mL, 16.3 mmol)를 THF (10 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.63 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, DCM 및 물로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 생성된 여액의 층을 분리하고, 수성상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 1 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하였다.
단계 2: {3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-메탄올
아세토니트릴 (0.73 mL) 및 2 N 수성 탄산나트륨 용액 (0.73 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-메탄올 (40.7 mg, 0.146 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (46.4 mg, 0.154 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (5.1 mg, 7.3 μmol)의 현탁액을 150℃에서 마이크로파 조사하에 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 THF로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, THF 및 DCM으로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 1 내지 15% (메탄올 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 352: 2-{3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-프로판-2-올
단계 1: 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르
3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.327 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐보론산, 피나콜 에스테르 (104 mg, 0.343 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (11.5 mg, 0.016 mmol)를 아세토니트릴 (1.8 mL) 및 1 N 수성 아세트산칼륨 용액 (1.8 mL)에 현탁시키고, 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 DCM으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 생성된 여액의 층을 분리하고, 수성상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 0 내지 20% (1% 트리에틸아민을 함유하는 MeOH))에 의해 정제하였다.
단계 2: 2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-프로판-2-올
THF 중의 3 N 메틸마그네슘 클로라이드 용액 (545 ㎕, 1.6 mmol)을 THF (4 mL) 중의 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (54.7 mg, 0.136 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 첨가하였다. 5 분 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물, DMF, 및 10% 수성 황산에 용해시키고, 정제용 HPLC (40 분에 걸쳐 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 353: 6-브로모-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
방법 1: 단계 1: 6'-브로모-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1 N 수성 불화칼륨 (21 mL) 및 아세토니트릴 (45 mL) 중의 6-브로모-4-요오도피리딘-3-아민 (3.3 g, 8.0 mmol), 2-플루오로-3-보론산-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)피리딘 (3.2 g, 10.0 mmol), 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (360 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25 g 컬럼, 바이오타지, (메탄올 중의 1% 2 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다 (3.2 g, 91%).
단계 2: 6-브로모-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
무수 테트라히드로푸란 (41 mL) 중의 6'-브로모-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (1.5 g, 3.4 mmol) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 10.5 mL, 10 mmol)를 질소 흐름하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (1 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25 g 컬럼, 바이오타지, (메탄올 중의 1% 2 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (620 mg, 43%).
방법 2: 단계 1: 6'-클로로-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
아세토니트릴 (70 mL) 및 1 N 수성 불화칼륨 용액 (12 mL) 중의 5-브로모-6'-클로로-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (1.35 g, 4.46 mmol), 4-(피페리딘-1-일메틸)페닐보론산 히드로브로마이드 (2.28 g, 7.59 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.29 g, 0.35 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25 g 컬럼, 바이오타지, (메탄올 중의 1% 2 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다 (0.95 g, 54%).
단계 2: 6-브로모-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 6'-클로로-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (1.6 g, 0.004 mol) 용액에 브로모트리메틸실란 (27 mL, 0.2 mol)을 첨가하였고, 바로 백색 침전물이 생성되었다. 반응물을 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물로부터의 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다 (2×20 mL). 이어서, 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25 g 컬럼, 바이오타지, (메탄올 중의 1% 2 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 45%).
실시예 354: 6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (20 mL) 및 2 N 수성 불화칼륨 용액 (10 mL) 중의 3-브로모-6-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (1.00 g, 3.55 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘 히드로클로라이드 (1.24 g, 3.67 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.29 g, 0.35 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, DCM/메탄올에 녹이고, SCX-2 카트리지 (20 g) 상에 로딩하였고, 이어서 이것을 메탄올 (50 mL)에 이어 메탄올 중의 2 N 암모니아 (50 mL)로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 80 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (0.87 g, 66%).
실시예 355: 6-클로로-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (0.63 mL) 및 1 M 수성 아세트산칼륨 (0.63 mL) 중의 3-브로모-6-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (43.0 mg, 0.152 mmol), 4-(4-메틸피페리진-1-일)-페닐-1-보론산, 피나콜 에스테르 (48.2 mg, 0.159 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (5.3 mg, 7.6 μmol, 5.0 mol%)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물, DMF, 및 10% 황산에 용해시키고, 정제용 HPLC (0.1% 포름산에 의해 개질된 0 내지 30% MeCN/물)에 의해 정제하여, 옅은 황색 고체를 수득하였다 (21.3 mg, 35%).
실시예 356: 6-클로로-3-(1-메틸피라졸-4-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (0.51 mL) 및 1 M 수성 아세트산칼륨 (0.51 mL) 중의 3-브로모-6-클로로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (34.6 mg, 0.122 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (26.8 mg, 0.129 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (4.3 mg, 6.1 μmol, 5.0 mol%)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물, DMF, 및 10% 황산에 용해시키고, 정제용 HPLC (0.1% 포름산에 의해 개질된 0 내지 30% MeCN/물)에 의해 정제하여, 회백색 고체를 수득하였다 (15.4 mg, 44%).
실시예 357: 6-플루오로-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-플루오로-4-요오도피리딘-3-일아민
(6-플루오로-4-요오도피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.75 g, 5.18 mmol)를 DCM (25 mL)에 용해시키고, TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (25 mL)으로 처리하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하였다 (1.23 g, 99%).
단계 2: 5-브로모-2,6'-디플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
아세토니트릴 (25 mL) 및 1 N 수성 불화칼륨 용액 (25 mL) 중의 6-플루오로-4-요오도피리딘-3-일아민 (1.57 g, 6.59 mmol), 2-플루오로-5-브로모피리딘-3-보론산 (2.17 g, 9.89 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.43 g, 0.53 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (75 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, 시클로헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.54 g, 29%).
단계 3: 3-브로모-6-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
THF (15 mL) 중의 5-브로모-2,6'-디플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (0.79 g, 2.76 mmol) 용액을 10 분에 걸쳐 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 5.5 mL, 5.52 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 물 (2 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 검은색 용액을 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.51 g, 65%).
단계 4: 6-플루오로-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (1.5 mL) 및 2 N 수성 불화칼륨 용액 (1.5 mL) 중의 3-브로모-6-플루오로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (100 mg, 0.38 mmol), 4-벤질피페리딘 보론산 (123 mg, 0.56 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (31 mg, 0.038 mmol)의 혼합물을 질소로 20 분 동안 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30 분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 4 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (90 mg, 67%).
실시예 358: 6-옥소-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-6,7-디히드로-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
6-메톡시-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (200 mg, 0.5 mmol)에 HBr (아세트산 중의 33%, 5 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC [30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 30%).
실시예 359: 6-메톡시-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: tert-부틸 6-메톡시피리딘-3-일카르바메이트
1,4-디옥산 (100 mL) 중의 6-메톡시피리딘-3-아민 (14 g, 0.11 mol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (32 g, 0.15 mol)의 혼합물을 75℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (150 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 120 g 컬럼, ISCO, 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (20 g, 80%).
단계 2: (6-메톡시-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 100 mL, 240 mmol)을 디에틸 에테르 (100 mL) 중의 tert-부틸-6-메톡시피리딘-3-일카르바메이트 (16 g, 71 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (34 mL, 221 mmol)의 냉각된 (-78℃) 혼합물에 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, -20℃로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 캐뉼라를 통해 15 분에 걸쳐 디에틸 에테르 (50 mL) 중의 1-클로로-2-요오도에탄 (48 g, 243 mmol)의 차가운 (-78℃) 용액으로 옮겼다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (30 mL) 및 물 (200 mL)로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 합한 유기층을 포화 아황산나트륨 (50 mL), 1 N 염산 (100 mL), 물 (100 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 120 g 컬럼, ISCO, 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다 (18 g, 72%).
단계 3: 6-메톡시-4-요오도피리딘-3-아민
DCM (50 mL) 및 TFA (50 mL) 중의 (6-메톡시-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (18 g, 51 mmol) 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (25 mL)으로 처리하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 거품으로서 수득하였다 (10 g, 60%).
단계 4: 5-브로모-6'-메톡시-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1 N 수성 불화칼륨 (95 mL) 및 아세토니트릴 (200 mL) 중의 6-메톡시-4-요오도피리딘-3-아민 (9.5 g, 38 mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일보론산 (16.7 g, 76 mmol), 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.5 g, 2 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 120 g 컬럼, ISCO, 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다 (8.0 g, 71%).
단계 5: 6'-메톡시-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1 N 수성 불화칼륨 (8.4 mL) 및 아세토니트릴 (12 mL) 중의 6'-메톡시-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (1.0 g, 3.4 mmol), 4-(피페리딘-1-일메틸)페닐보론산 히드로브로마이드 (1.7 g, 5.7 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.18 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 25 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3×50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25 g 컬럼, 바이오타지, (메탄올 중의 1% 2 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 77%).
단계 6: 6-메톡시-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
무수 테트라히드로푸란 (1.8 mL) 중의 6'-메톡시-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (43 mg, 0.11 mmol) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 0.33 mL, 0.332 mmol)를 질소 흐름하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (1 mL)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC [30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 20%).
실시예 360: 6-메톡시-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-메톡시-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
THF 중의 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 N 용액 (6.81 mL, 6.81 mmol)을 THF (12.0 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-6'-메톡시-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (203 mg, 0.681 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올에 용해시키고, 실리카겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색-황갈색 고체로서 수득하였다 (89.0 mg, 47%).
단계 2: 6-메톡시-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (1.3 mL) 및 1 M 수성 아세트산칼륨 (1.3 mL) 중의 6-메톡시-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (89.0 mg, 0.320 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐-1-보론산, 피나콜 에스테르 (102 mg, 0.336 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (11.2 mg, 16.0 μmol, 5.0 mol%)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물, DMF, 및 10% 황산에 용해시키고, 정제용 HPLC [0.1% 포름산에 의해 개질된 0 내지 25% MeCN/물]에 의해 정제하여, 옅은 황색 고체를 수득하였다 (17.3 mg, 15%).
실시예 361: 3,6-비스(1-메틸-4-피라졸릴)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 히드라지드
에탄올 (4.6 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (582 mg, 1.90 mmol) 및 히드라진 수화물 (2.29 mL, 47.0 mmol) 용액을 환류하에 불활성 분위기하에서 가열하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 황갈색-황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 아지드
염화수소 (3.0 mL, 90 mmol)를 물 (12.4 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 히드라지드 (530 mg, 1.73 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 균질해지면, 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 중의 3 N 아질산나트륨 용액 (0.60 mL, 2.0 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후에, 또다른 1.03 당량의 물 중의 3 N 아질산나트륨 (0.60 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 주위 온도로 가온하였다. 실온에서 17 시간 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 중의 3 N 아질산나트륨 용액 (0.60 mL, 2.0 mmol)을 첨가한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 데시케이터 내에서 건조시켜, 고체 물질을 수득하였고, 이것은 LCMS 분석에 의하면 70% 순수하였다.
단계 3: 6-아미노-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1:1 물-아세트산 혼합물 (3.52 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 아지드 (1.09 g, 3.44 mmol)의 현탁액을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 1 내지 20% (MeOH 중의 2 N 암모니아를 1% 함유하는 MeOH))에 의해 정제하고, 피리딘으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 3,6-디브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세트산 중의 브롬화수소 (33%) 용액 (1.10 mL, 6.08 mmol)을 0℃에서 6-아미노-3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (80.1 mg, 0.304 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액에 브롬 (18 ㎕, 0.34 mmol)에 이어 물 중의 아질산나트륨 1 N 용액 (0.43 mL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 진한 수산화암모늄-물 (1:1) 및 DCM으로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고, 여액층을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
단계 5: 3,6-비스(1-메틸-4-피라졸릴)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (0.18 mL) 및 2 N 수성 탄산나트륨 용액 중의 3,6-디브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (9.3 mg, 28 μmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (17.8 mg, 85.3 μmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (1.0 mg, 14 μmol)의 현탁액을 마이크로파 조사하에 140℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 물, DCM, 및 DCM 중의 20% MeOH로 순차적으로 세척하였다. 여액을 합하고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% MeOH로 추출하였다. 합한 유기상을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM 중의 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 362: 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-아민
단계 1: tert-부틸-{3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-카르바메이트
톨루엔 (3.0 mL) 중의 3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르보닐 아지드 (50.0 mg, 0.158 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 알콜 (1.00 mL, 10.4 mmol)로 처리하고, 환류하에 1 시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 오렌지색 고체를 수득하였다 (55.9 mg, 98%). 고체를 정제없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸-{3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-카르바메이트
1,4-디옥산 (12.4 mL) 및 2 M 수성 탄산세슘 (1.32 mL) 중의 tert-부틸-{3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-카르바메이트 (229 mg, 0.631 mmol), 4-피페리딘-1-일메틸-페닐 보론산 (207 mg, 0.946 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착체 (1:1) (51.5 mg, 6.31 μmol, 10.0 mol%)의 탈기된 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 물로 희석하고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액층을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 20% 메탄올에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 11 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 1 내지 20% 메탄올)에 의한 정제를 위해 실리카겔 상에 흡수시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (86.9 mg, 30%).
단계 3: 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-아민
아세토니트릴 (1.3 mL) 및 1 M 수성 아세트산칼륨 (1.3 mL) 중의 tert-부틸-{3-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-카르바메이트 (105 mg, 0.290 mmol), 4-피페리딘-1-일메틸-페닐 보론산 (73.7 mg, 0.336 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착체 (1:1) (17.8 mg, 2.18 μmol, 7.5 mol%)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM 중의 20% MeOH 및 물로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (41 mg, 40%).
실시예 363: N-{3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일-메탄술폰아미드
피리딘 (8.2 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-아민 (82.1 mg, 0.230 mmol) 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (58.7 ㎕, 0.758 mmol)로 처리하고, 50℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, DCM 중의 20% MeOH 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 38%).
실시예 364: 1-에틸-3-{3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-우레아
DCM (9.1 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-아민 (91.6 mg, 0.256 mmol)의 현탁액을 피리딘 (22.8 ㎕, 0.282 mmol) 및 에틸이소시아네이트 (33.2 ㎕, 0.423 mmol)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, DCM 중의 20% MeOH 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 31%).
실시예 365: N-{3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일}-이소부티르아미드
DCM (1.8 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-아민 (80.9 mg, 0.226 mmol)의 현탁액을 이소부티릴 클로라이드 (26.3 ㎕, 0.249 mmol) 및 DIPEA (118 ㎕, 0.679 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, DCM 중의 20% MeOH 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM/메탄올에 용해시키고, 셀라이트에 흡수시키고, 정제용 HPLC (0.1% 포름산에 의해 개질된 0 내지 30% MeCN/물)에 의해 정제하여, 회백색 고체를 수득하였다 (12 mg, 12%).
실시예 366: 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1,4-디옥산 (8.4 mL) 및 물 (8.4 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-아민 (101.1 mg, 0.283 mmol), 파라포름알데히드 (9.65 ㎕, 0.283 mmol), 글리옥살 (13.0 ㎕, 0.283 mmol) 및 0.17 M 수성 염화암모늄 (5.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, DCM 중의 20% MeOH 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 중의 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 17%).
실시예 367: 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
트리에틸아민 (60.9 ㎕, 0.437 mmol) 및 피리딘 (340 ㎕) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-아민 (22.3 mg, 62.4 μmol), 1,2-디포르밀히드라진 (16.5 mg, 0.187 mmol), 클로로-트리메틸실란 (119 ㎕, 0.936 mmol)의 혼합물을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물, DCM, 메탄올 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고; 수성상을 DCM 중의 20% MeOH로 추출하고, 합한 유기상을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 81%).
실시예 368: 6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-요오도-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1,4-디옥산 중의 6-브로모-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (250 mg, 0.6 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (23 mg, 0.12 mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.013 mL, 0.12 mmol), 및 요오드화나트륨 (360 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3 일 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, 바이오타지, (메탄올 중의 1% 2 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 100%).
단계 2: 6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1,4-디옥산 (1.7 mL) 중의 6-요오도-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (100 mg, 0.21 mmol), 1-메틸-5-(트리메틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (158 mg, 0.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.74 mL, 0.43 mmol) 중의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (15 mg, 0.021 mmol)의 탈기된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 수산화암모늄) 중의 20 내지 60% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 20%).
실시예 369: 6-((5-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-(1-벤질-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
실시예 368과 유사한 절차에 따라 1-벤질-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(트리메틸스탄닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, 바이오타지, 메탄올 중의 1% 7 M 암모니아를 함유하는 DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6-((5-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
48% 수성 브롬화수소산 중의 6-(1-벤질-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 용액 (1.5 mL)을 밀봉된 튜브 내에서 110℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 6 N 수산화나트륨 용액을 적가하여 중성화하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 DMF에 용해시키고, 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 수산화암모늄) 중의 20 내지 60% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 20%).
실시예 370: 3-(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6'-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
디옥산 (20 mL) 및 DMSO (2 mL) 중의 5-브로모-6'-클로로-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (2.0 g, 6.60 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (1.84 g, 7.30 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (270 mg, 0.33 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.94 g, 19.8 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (737 mg, 32%).
단계 2: 6'-클로로-5-(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1 N 수성 불화칼륨 용액 (22.5 mL) 및 아세토니트릴 (22.5 mL) 중의 6'-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (1.99 g, 5.70 mmol), 2-브로모-5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (1.54 g, 6.30 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (466 mg, 0.57 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (50 g) 상에 로딩하고, 메탄올 중의 2 N 암모니아로 용출하여, 불순물을 갈색 고체로서 수득하였다. 생성된 갈색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.05 g, 47%).
단계 3: 5-(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-플루오로-6'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1 N 수성 불화칼륨 용액 (9 mL) 및 아세토니트릴 (9 mL) 중의 6'-클로로-5-(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로 티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (1.05 g, 2.70 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (842 mg, 4.10 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (221 mg, 0.27 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (641 mg, 55%).
단계 4: 3-(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 4.5 mL, 4.5 mmol) 용액을 무수 THF (26 mL) 중의 5-(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-2-플루오로-6'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (638 mg, 1.50 mmol) 용액에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후에, 반응물을 수성 포화 수성 불화칼륨 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 갈색 용액을 DCM (75 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (96 mg, 16%).
실시예 371: 3-(3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6'-클로로-5-(3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐)-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1 N 수성 불화칼륨 용액 (10 mL) 및 아세토니트릴 (8 mL) 중의 6'-클로로-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (630 mg, 1.80 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐 에스테르 (1.06 g, 1.98 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (147 mg, 0.18 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 20 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (830 mg, 76%).
단계 2: 5-(3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐)-2-플루오로-6'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1 N 수성 불화칼륨 용액 (10 mL) 및 아세토니트릴 (6 mL) 중의 6'-클로로-5-(3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐)-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (830 mg, 1.40 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (577 mg, 2.78 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (151 mg, 0.19 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 20 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (494 mg, 54%).
단계 3: 3-(3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
무수 THF (16.7 mL) 중의 5-(3,5-디메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-2-플루오로-6'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (490 mg, 0.98 mmol) 용액을 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 2.9 mL, 2.9 mmol) 용액에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후에, 반응물을 포화 수성 불화칼륨 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 감압하에 농축시켜, 갈색 잔류물을 수득하였다. 생성된 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 15%).
실시예 372: 3-[4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-브로모-3-[4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1 N 수성 불화칼륨 용액 (25 mL) 및 아세토니트릴 (25 mL) 중의 4,4-디메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘 (836 mg, 2.5 mmol), 3-요오도-6-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (500 mg, 1.3 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (109 mg, 0.13 mmol)의 탈기된 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 120 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (190 mg, 33%).
단계 2: 3-[4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
2 N 수성 탄산나트륨 용액 (5 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중의 6-브로모-3-[4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (200 mg, 0.45 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (185 mg, 0.89 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (37 mg, 0.05 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (78 mg, 38%).
실시예 373: 3-[4-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-브로모-3-[4-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
포화 탄산나트륨 용액 (1 mL) 및 THF (10 mL) 중의 (2S,6R)-2,6-디메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤질]피페리딘 (685 mg, 2.08 mmol), 3-요오도-6-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (389 mg, 1.04 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (127 mg, 0.16 mmol)의 탈기된 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (181 mg, 39%).
단계 2: 3-[4-(2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
2 N 수성 탄산나트륨 용액 (6 mL) 및 아세토니트릴 (6 mL) 중의 6-브로모-3-[4-((2S,6R)-2,6-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (223 mg, 0.50 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (208 mg, 1.0 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (41 mg, 0.05 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 25 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 31%).
실시예 374: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-브로모-3-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
2 N 수성 탄산나트륨 용액 (8 mL) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (16 mL) 중의 4-(4-모르폴리노메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르 (486 mg, 1.61 mmol), 3-요오도-6-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (400 mg, 1.07 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (131 mg, 0.16 mmol)의 탈기된 혼합물을 85℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (137 mg, 30%).
단계 2: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
2 N 수성 탄산나트륨 용액 (7 mL) 및 아세토니트릴 (7 mL) 중의 6-브로모-3-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (245 mg, 0.58 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (241 mg, 1.16 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (47 mg, 0.06 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (61 mg, 25%).
실시예 375: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[4-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-4-트리플루오로메틸피페리딘
1,4-디옥산 (15 mL) 및 DMSO (1 mL) 중의 1-(4-브로모벤질)-4-트리플루오로메틸피페리딘 (1.0 g, 3.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (0.95 g, 3.7 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.13 g, 0.16 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.91 g, 9.3 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 검은색 오일로서 수득하였고 (1.9 g), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 6-브로모-3-[4-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
2-메틸-THF (26 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 (12 mL) 중의 6-브로모-3-요오도-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (0.64 g, 1.7 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-4-트리플루오로메틸 피페리딘 (1.14 g, 3.1 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.21 g, 0.26 mmol)의 탈기된 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 및 물 사이에 분배시키고, 상들을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (57 mg, 7%).
단계 3: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[4-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (3 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 (3 mL) 중의 6-브로모-3-[4-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (0.15 g, 0.30 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.13 g, 0.60 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (25 mg, 0.03 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배시킨 다음, 소수성 프릿 상에서 분리하였다. 유기상을 증발시킨 다음, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하였고, 이것을 HPLC (C18 컬럼, 물 (+ 20 mM 트리에틸아민) 중의 50 내지 98% MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (46 mg, 31%).
실시예 376: 3-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 4-메톡시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘
1,4-디옥산 (16 mL) 중의 1-(4-브로모벤질)-4-메톡시피페리딘 (0.90 g, 3.18 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (0.89 g, 3.5 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.13 g, 0.16 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.94 g, 9.5 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고 (1.07 g), 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2: 6-브로모-3-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
2-메틸 THF (20 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 (10 mL) 중의 6-브로모-3-요오도-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (0.50 g, 1.3 mmol), 4-메톡시-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘 (0.80 g, 2.4 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.16 g, 0.2 mmol)의 탈기된 혼합물을 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 물질을 DCM, 물 및 메탄올 사이에 분배시키고, 상들을 분리하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 메탄올로 연화처리하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.165 g, 28%).
단계 3: 3-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-페닐]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (3.6 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 (3.6 mL) 중의 6-브로모-3-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (0.16 g, 0.36 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.15 g, 0.72 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (29 mg, 0.036 mmol)의 탈기된 혼합물. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 42%).
실시예 377: 3-(3-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-브로모-3-(3-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
2 N 수성 탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페리딘 (885 mg, 2.7 mmol), 3-요오도-6-브로모-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (500 mg, 1.3 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (163 mg, 0.2 mmol)의 탈기된 혼합물을 85℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고 (357 mg, 61%), 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(3-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
2 N 수성 탄산나트륨 용액 (8 mL) 및 아세토니트릴 (8 mL) 중의 6-브로모-3-(3-메톡시-4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (350 mg, 0.78 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (242 mg, 1.16 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (64 mg, 0.08 mmol)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 50 g 컬럼, 바이오타지, DCM 중의 0 내지 25% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (61 mg, 17%).
실시예 378: 6-(옥사졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
포화 수성 탄산나트륨 용액 (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중의 6-브로모-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (150 mg, 0.36 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (140 mg, 0.71 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (29 mg, 0.004 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC [30 분에 걸쳐 물 (0.1% 수산화암모늄) 중의 20 내지 60% MeCN, 35 ml/분]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (42 mg, 29%).
실시예 379: 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용하여 제조하여, 황색/오렌지색 고체를 수득하였다 (20%).
실시예 380: 6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1,4-디옥산 (3 mL) 중의 6-브로모-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (100 mg, 0.16 mmol), 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸 (120 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.016 mmol) 및 염화리튬 (68 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고, 반응물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, 바이오타지, (메탄올 중의 1% 7 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC [30 분에 걸쳐 물 (0.1% 수산화암모늄) 중의 20 내지 60% MeCN, 35 ml/분]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 20%).
실시예 381: 6-(티아졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸을 이용하여 제조하여, 베이지색 고체를 수득하였다 (21%).
실시예 382: 6-(이속사졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1 N 수성 아세트산칼륨 용액 (0.62 mL) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 6-브로모-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (130 mg, 0.18 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (140 mg, 0.74 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (18 mg, 0.002 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 85℃에서 18 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC [30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 10%).
실시예 383: 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸을 이용하여 제조하여, 회백색 고체를 수득하였다 (20%).
실시예 384: 6-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 2-메틸-5-(트리메틸스탄닐)티아졸을 이용하여 제조하여, 연한 황색 고체를 수득하였다 (20%).
실시예 385: 6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 1,2-디메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸을 이용하여 제조하여, 연한 황색 고체를 수득하였다 (20%).
실시예 386: 6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르브히드라지드
에탄올 (4.6 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르복실산 메틸 에스테르 (425 mg, 1.06 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.29 mL, 26.5 mmol) 용액을 환류하에 1 시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다 (337 mg, 79%). 고체를 정제없이 사용하였다.
단계 2: 6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
포름산 (1.0 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르브히드라지드 (87.3 mg, 0.218 mmol) 용액을 환류하에 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 크실렌 (4.4 mL)으로 희석하고, 5황화인 (174 mg, 0.392 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 질소 분위기하에서 24 시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 추가로 5황화인 (116 mg, 0.263 mmol) 및 포름산 (1.0 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 추가로 24 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (0.1% 수산화암모늄에 의해 개질된 2 내지 60% MeCN/물)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색의 솜털모양 고체로서 수득하였다 (9.5 mg, 10%).
실시예 387: 6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
DMF (0.81 mL) 중의 3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-카르브히드라지드 (53.8 mg, 0.134 mmol) 및 트리메톡시메탄 (1.21 mL, 11.0 mmol) 용액을 120℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 트리메톡시메탄 (1.0 mL) 및 몇 방울의 아세트산으로 처리하고, 환류하에 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 여액을 DCM 및 DCM 중의 20% 메탄올로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 단리된 고체와 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC [0.1% 수산화암모늄에 의해 개질된 2 내지 60% MeCN/물]에 의해 정제하여, 옅은-황색의 편상 고체를 수득하였다 (6.0 mg, 27%).
실시예
388: 6-(1-벤질-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일)-3-(4-피페리딘-1-
일메틸
-
페닐
)-9H-
디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-((트리메틸실릴)에티닐)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
무수 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 6-브로모-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (170 mg, 0.40 mmol), 구리(I) 요오다이드 (7.7 mg, 0.04 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.2 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47 mg, 0.04 mmol) 및 (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.34 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 에 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, 바이오타지, (메탄올 중의 1% 7 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 2: 6-에티닐-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
메탄올 (2 mL) 중의 6-((트리메틸실릴)에티닐)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (120 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨 (170 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: 6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 6-에티닐-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (90 mg, 0.2 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (4.7 mg, 0.02 mmol), 및 아지도메틸-벤젠 (36 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC [30 분에 걸쳐 물 (0.1% 수산화암모늄) 중의 20 내지 60% MeCN, 35 ml/분]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 20%).
실시예 389: 6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6'-((트리메틸실릴)에티닐)-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
무수 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 6'-브로모-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (100 mg, 0.23 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (4.3 mg, 0.02 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.08 mL, 0.45 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26 mg, 0.02 mmol) 및 (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.16 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, 바이오타지, (암모니아 중의 1% 7 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 2: 6'-에티닐-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
메탄올 (2 mL) 중의 6'-((트리메틸실릴)에티닐)-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (90 mg, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (150 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 3: 6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 6'-에티닐-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (60 mg, 0.16 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (3.0 mg, 0.016 mmol), 및 아지도메틸벤젠 (29 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 4: 6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 6'-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (80 mg, 0.16 mmol) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 0.46 mL, 0.46 mmol)를 질소 흐름하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC (30 분에 걸쳐 물 (0.1% 수산화암모늄) 중의 20 내지 60% MeCN, 35 ml/분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 10%).
실시예 390: 6-(테트라졸-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 및 톨루엔 (24 mL)의 혼합물 중의 6-카르보니트릴-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (269 mg, 0.732 mmol) 및 아지도트리메틸틴(IV) (1.51 g, 7.32 mmol)의 혼합물을 110℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중의 20% 메탄올에 용해시키고, 진공하에 셀라이트에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (아미노 실리카, 스냅 KP-NH, 바이오타지, (메탄올 중의 0.1% 7 M 암모니아를 함유하는 DCM) 중의 1 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여, 진한 황색 고체를 수득하였다 (80.5 mg). 고체를 정제용 HPLC (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 2 내지 60% MeCN/물)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다 (36.9 mg, 12%).
실시예 391: 6-피리딘-3-일-3-[4-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (1 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 (1 mL) 중의 피리딘-2-보론산 (27 mg, 0.22 mmol), 6-브로모-3-[4-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (55 mg, 0.11 mmol) 및 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (9 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배시키고, 소수성 프릿을 이용하여 상들을 분리하고, 유기상을 증발시켰다. 잔류물을 30 분에 걸쳐 HPLC (C18 컬럼, (20 mM 트리에틸아민을 함유하는) 물 중의 50 내지 98% MeCN)로 정제하고, 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시킨 다음, 동결-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (6 mg, 11%).
실시예 392: 6-(피리딘-3-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘을 이용하여 제조하여, 베이지색 고체를 수득하였다 (40%).
실시예 393: 6-(피리딘-3-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 피리딘-4-일보론산을 이용하여 제조하여, 베이지색 고체를 수득하였다 (40%).
실시예 394: 6-(4-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 5-4-메톡시피리딘-3-일보론산을 이용하여 제조하여, 베이지색 고체를 수득하였다 (20%).
실시예 395: 6-(5-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 3-메톡시-5-(4,4,6,6-테트라메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘을 이용하여 제조하여, 베이지색 고체를 수득하였다 (20%).
실시예 396: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6-요오도-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 6-브로모-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐 에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (0.20 g, 0.44 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (8.9 mg, 0.044 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (9.4 ㎕, 0.088 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.264 mg, 1.76 mmol)의 탈기된 혼합물을 110℃에서 3 일 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.205 g, 92%).
단계 2: 6-(4-클로로-피리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
포화 수성 탄산나트륨 용액 (1 mL) 및 아세토니트릴 (4 mL) 중의 6-요오도-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (0.21 g, 0.41 mmol), 4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사 보롤란-2-일)-피리딘 (0.15 g, 0.615 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (17 mg, 0.021 mmol)을 아르곤 분위기하에 두고, 마이크로파 조사에 의해 100℃에서 45 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.13 g, 66%).
단계 3: 4-{3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 42 mg, 1.06 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중의 tert-부틸-4-히드록시-1-피페리딘카르복스알데히드 (0.16 g, 0.795 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 6-(4-클로로-피리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (0.13 g, 0.265 mmol)을 DMF 중의 용액 (2.5 mL)으로서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 물질을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하였다 (0.1 g, 58%).
단계 4: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
TBAF (THF 중의 1 N, 10 mL) 중의 4-{3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일]-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 50℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 이렇게 생성된 잔류물을 DCM (5 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 증발시키고, 생성된 잔류물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올 및 메탄올 중의 2 M 암모니아로 세척하였다. 합한 염기성 분획을 HPLC (C18 컬럼, 20 분에 걸쳐 물 (20 mM 트리에틸아민 함유) 중의 5 내지 60% MeCN으로 용출하면서)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 39%).
실시예 397: 6-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 0.133 g, 3.32 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 1-에틸-피페리딘-4-올 (0.306 g, 2.37 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 6-(4-클로로-피리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (0.121 g, 0.474 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 물질을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성층에 현탁된 고체를 여과에 의해 제거한 다음, 수성층을 분리하고, HM-N 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 10% (메탄올 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산으로 연화처리하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 13%).
실시예 398: 디메틸-(2-{3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-6-일]-피리딘-4-일옥시}-에틸)-아민
수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 38 mg, 0.96 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 N,N-디메틸에탄올아민 (63 mg, 0.71 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 75 분 동안 교반하였다. 6-(4-클로로-피리딘-3-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (85 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 26 시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 반응 혼합물을 DMF (2 mL) 중의 N,N-디메틸에탄올아민 (0.48 mL) 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 288 mg) 용액에 첨가하고, 이것을 15 분 동안 미리-교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 12 g 컬럼, ISCO, DCM 중의 0 내지 20% 메탄올에 이어, DCM 중의 20% (메탄올 중의 2 N 암모니아))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 정치시켜 결정화하였다 (0.1 g, 58%).
실시예 399: 6-(피라진-2-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 2-(트리부틸스탄닐)피라진을 이용하여 제조하여, 연한 오렌지색 고체를 수득하였다 (20%).
실시예 400: 6-(피리다진-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
단계 1: 6'-(피리다진-4-일)-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 6'-브로모-2-플루오로-5-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (200 mg, 0.45 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)피리다진 (334 mg, 0.91 mmol) 및 염화리튬 (192 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 플러싱하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (39 mg, 0.034 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 10 g 컬럼, 바이오타지, 0.1% 암모니아를 함유하는 DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 갈색 잔류물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
단계 2: 6-(피리다진-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 6'-(피리다진-4-일)-2-플루오로-[3,4']비피리디닐-3'-일아민 (120 mg, 0.27 mmol) 용액에 질소 흐름하에 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 N 용액, 1.4 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (1 mL)으로 켄칭시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC [30 분에 걸쳐 물 (0.1% 수산화암모늄) 중의 20 내지 60% MeCN, 35 ml/분]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 20%).
실시예 401: 6-(피리미딘-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
포화 수성 탄산나트륨 용액 (0.15 mL) 및 아세토니트릴 (1.50 mL) 중의 6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (40 mg, 0.08 mmol), 피리미딘-5-일 보론산 (20 mg, 0.16 mmol), 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (3.2 mg, 0.004 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 HPLC [30 분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중의 0 내지 30% MeCN, 35 ml/분]에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 23%).
실시예 402: 6-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
아세토니트릴 (0.74 mL) 및 1 M 수성 탄산칼륨 용액 (0.74 mL) 중의 6-클로로-3-(4-피페리딘-1-일메틸페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤 (74.4 mg, 0.197 mmol), 2-아미노피리미딘-5-보론산, 피나콜 에스테르 (45.8 mg, 0.207 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착체 (1:1) (8.1 mg, 9.87 μmol, 5.0 mol%)의 탈기된 혼합물을 마이크로파 조사하에 (140℃) 30 분 동안 가열하였다. 추가량의 보로네이트 에스테르 (1.0 당량) 및 촉매 (5 mol%), 아세토니트릴 (0.74 mL), 및 1 M 수성 탄산칼륨 용액 (0.74 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 (140℃) 추가로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 DMF에 용해시키고, 10% (v/v) 황산으로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC [0.1% 포름산에 의해 개질된 0 내지 30% MeCN/물]에 의해 정제하여, 오렌지색의 솜털모양 고체를 수득하였다 (5.1 mg, 14%).
실시예 403: 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
표제 화합물을 이전의 실시예와 유사한 절차에 따라 3-(트리메틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리미딘을 이용하여 제조하여, 연한 황색 고체를 수득하였다 (20%).
실시예 i Chk1 및 chk2 검정 (chk 1차 검정)
곤충 세포에서 발현되고 히스티딘 태그를 가진 전장 인간 돌연변이체 재조합 단백질을 효소 활성의 공급원으로서 사용하였다 (인비트로겐(Invitrogen), 생성물 PV3982로부터의 chk1 및 생성물 PV3983으로부터의 chk2).
chk1 알파스크린(AlphaScreen) 검정을 10 μM ATP의 존재하에 기질로서 바이오티닐화 Akt 기질-1 펩티드 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signalling Technology), 생성물 #1065)를 사용하여 30 분 동안 수행하였다. 기질의 인산화는 알파스크린 기술을 이용하여 검출 및 정량화하였다. 이는 항-포스포-Akt 기질-1 항체 (셀 시그널링 테크놀로지 프로덕트 #9611) 및 2개의 알파스크린 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 한 생성물은 단백질 A로 코팅되며, 항체 Ig 쇄에 결합하고 (생성물 6760137), 다른 하나는 스트렙타비딘으로 코팅되며, 바이오티닐화 Akt 기질 펩티드-1 상의 바이오틴에 결합함 (생성물 6760002))로 이루어졌다. Chk1 활성화는 Akt 기질 펩티드-1을 인산화시키고, 이는 항체의 존재하에 2개의 비드 종을 매우 근접시켜 형광을 발생시킨다 (이는 퍼킨 엘머 판독기 (퓨전 (Fusion)) 상에서 검출됨).
ATP 방사측정 ChK1 검정은 샘플 당 0.3 μCi 33P-ATP를 함유하는 10 μM ATP의 존재하에 기질로서 ChKTide (펩티드 서열 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)를 사용하여 30 분 동안 인큐베이션함으로써 수행하였다. 1% 인산으로 산성화시키고, 세척하여 도입되지 않은 ATP를 제거한 후, 퍼킨 엘머 탑카운트를 이용하여 도입된 방사선활성을 측정함으로써 기질의 인산화를 검출 및 정량화하였다.
chk2 알파스크린 검정은 30 μM ATP의 존재하에 기질로서 바이오티닐화 티로신 히드록실라제 (ser 40) 펩티드 (셀 시그널링 테크놀로지, 생성물 #1132)를 사용하여 30 분 동안 수행하였다. 기질의 인산화는 알파스크린 기술을 이용하여 검출 및 정량화하였다. 이는 항-포스포-티로신 히드록실라제 (ser 40) 펩티드 항체 (셀 시그널링 테크놀로지 생성물 #2791) 및 2개의 알파스크린 비드 (퍼킨 엘머, 한 생성물은 단백질 A로 코팅되며, 항체 Ig 쇄와 결합하고 (생성물 6760137), 다른 하나는 스트렙타비딘으로 코팅되며, 바이오티닐화 티로신 히드록실라제 (ser 40) 펩티드 상의 바이오틴에 결합함 (생성물 6760002))로 이루어졌다. Chk2 활성화는 티로신 히드록실라제 펩티드를 인산화시키고, 이는 항체의 존재하에 2개의 비드 종을 매우 근접시켜 형광을 발생시킨다 (이는 퍼킨 엘머 판독기 (퓨전) 상에서 검출됨).
ATP 방사측정 ChK2 검정은 샘플 당 0.3 μCi 33P-ATP를 함유하는 30 μM ATP의 존재하에 기질로서 ChKTide (펩티드 서열 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)를 사용하여 30 분 동안 인큐베이션함으로써 수행하였다. 1% 인산으로 산성화시키고, 세척하여 도입되지 않은 ATP를 제거한 후, 퍼킨 엘머 탑카운트를 이용하여 도입된 방사선활성을 측정함으로써 기질의 인산화를 검출 및 정량화하였다.
시험 화합물을 검정 완충액에 첨가하기 전에 DMSO 중에서 희석하였고, 검정에서 최종 DMSO 농도는 1%이었다.
IC50은 주어진 시험 화합물이 대조군의 50% 억제를 달성하는 농도로서 정의된다. IC50 값은 엑스엘핏(XLfit) 소프트웨어 팩키지 (버젼 2.0.5)를 이용하여 계산하였다.
실시예 1 내지 119, 121 내지 141, 143, 145 및 146, 148 내지 171, 173, 175 내지 178, 180 및 181, 184 및 186 내지 403의 표제 화합물은 chk1에 대한 실시예 i에서 기재한 검정에서 5 μM 미만의 IC50을 나타냈다.
실시예 ii 세포 검정 (체크포인트 해제)
화합물을 인간 결장직장 선암종 유래된 세포주 HT-29 (ATCC HTB-38)를 이용하는 세포 검정에서 시험하였다.
상기 세포주를 10% FCS로 보충된 DMEM/F12 (1:1) 배지 (인비트로겐 깁코(Invitrogen Gibco), # 31331) 중에 37℃에서 5% CO2 습윤 인큐베이터에서 유지하였다.
세포를 96-웰 플레이트에 30,000 세포/웰로 시딩하고, 24시간 후, 이들을 0.4% DMSO 중의 20 nM SN-38에 노출시켰다. 각 플레이트 상의 8 웰 중의 한 컬럼을 사용하여 최대 신호 대조군을 생성하였다. 이들 세포를 SN-38 무함유 0.4% DMSO로 처리하였다. 세포를 16시간 더 성장시킨 다음, DMSO + 또는 - SN-38을 함유하는 배지를 제거하고, 300 nM 노코다졸을 단독으로 (기준선 측정을 위해) 또는 10 농도의 chk1 억제제와 조합하여 함유하는 배지로 교체하였다 (최종 DMSO 농도는 0.4%임). 세포를 24시간 더 성장시켰다. 배지를 제거하고, 프로테아제 억제제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 50 ㎕ 용해 완충액으로 교체하였다. 이 완충액은 세포를 붕괴시키기 위해 세제를 함유하였다. 세포를 완전히 붕괴시킨 후, 25 ㎕ 용해물을 트리스 완충된 염수 중의 3% 소 혈청 알부민으로 미리 차단된 히스톤 H3에 대한 항체로 코팅된 메조스케일(MesoScale) 96 웰 4-스폿 플레이트 (메조스케일 디스커버리(MesoScale Discovery, MSD) 생성물 K110EWA-3)로 옮겼다. 용해물을 MSD 플레이트로 옮긴 후, 용해물 중의 히스톤 H3을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션함으로써 코팅된 항체 상에 포획하였다. 포획 단계 이후, 플레이트를 세척한 다음, 술포-태그와 접합된 인산화 히스톤 H3에 대한 항체와 함께 인큐베이션하였다. 이 태그는 MSD 플레이트 기저부 상의 전극에 근접할 때 신호를 제공한다. 태그를 가진 항체가 포획된 단백질에 결합하면, MSD 판독기 상에서 검출된다.
EC50은 주어진 시험 화합물이 300 nM 노코다졸 단독에 의해 생성된 신호와 비교해서 정규 S형 투여량 반응 곡선의 범위 내에서 포스포-히스톤 H3의 측정된 수준의 50% 감소를 달성하는 농도로서 정의된다. EC50 값은 엑스엘핏 소프트웨어 팩키지 (버젼 2.0.5), 또는 다양한 기울기로 S형 곡선을 대입하는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism, 버젼 3.03)을 이용하여 계산하였다.
실시예 1, 4 내지 7, 9 내지 13, 15 내지 30, 32 내지 41, 43 내지 46, 48 내지 55, 58 내지 62, 64 내지 77, 80, 84 내지 90, 93 내지 117, 119, 125, 127, 130 내지 133, 135, 138, 157, 160, 166, 176, 180, 186, 188, 190, 194 및 195, 198 내지 209, 211 및 212, 214, 216 내지 282, 284 내지 316, 319 내지 322, 324 내지 338, 343 및 344, 350 및 351, 353 내지 362, 366, 368, 370 내지 389, 391 내지 395, 397 내지 402의 표제 화합물은 실시예 ii에 기재한 검정에서 10 μM 미만의 EC50을 나타냈다.
Sequence Listing
<110> GENENTECH, INC. et al.
<120> DIAZACARBAZOLES AND METHODS OF USE
<130> P4215R2
<150> US 61/148,001
<151> 2009-01-28
<150> US 61/060,746
<151> 2008-06-11
<160> 1
<210> 1
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> sequence is synthesized
<400> 1
Lys Lys Lys Val Ser Arg Ser Gly Leu Tyr Arg Ser Pro Ser Met
1 5 10 15
Pro Glu Asn Leu Asn Arg Pro Arg
20
Claims (32)
- 화학식 I, I-a 또는 I-b의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 염:
<화학식 I>
<화학식 I-a>
<화학식 I-b>
X는 CR2 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
Z는 CR8 또는 N이고; 단, X, Y 및 Z 중 하나를 초과해서는 동시에 N이 아니며;
R2는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, C1-C5 알킬, -O(C1-C5 알킬), -S(C1-C5 알킬), 또는 N(R22)2이고;
R3은 H, 할로, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9, 또는 R9이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고;
R5는 H, 할로, CN, CF3, -OCF3, OH, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
R6은 H, CN, -CF3, -OCF3, 할로, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며;
R7은 H, OH, CN, O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 할로, N(R22)2 또는 OR22로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환되며;
R8은 H, 할로, CN, NO2, N(R22)2, OH, O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬은 1 내지 3개의 플루오로기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 H, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, 할로, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, 옥소, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12, -OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12, 또는 -S(O)2NR11R12이고;
각각의 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 3 내지 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR14R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16, -(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17, -(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16이고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
R16 및 R17은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
R16 및 R17은 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)nC(=Y')OR23, -(CR19R20)n C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)n-SR23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')R23, -(CR19R20)nNR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23, -(CR19R20)nOC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23, 또는 -(CR19R20)nS(O)2NR23R24이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
R19 및 R20은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기에 의해 임의로 치환되며;
R23 및 R24는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
R23 및 R24는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R21 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R21은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, CN, CF3, -OCF3, -NO2, 옥소, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26, -NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C(=Y')NR25R26, -NR26SO2R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(O)R25, -S(O)2R25, 또는 -S(O)2NR25R26이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 1 내지 4개의 R25 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R25 및 R26은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환되며;
R25 및 R26은 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 5 내지 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 할로, -CN, -OCF3, CF3, -NO2, -C1-C6 알킬, -OH, 옥소, -SH, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHSO2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6 알킬), -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)O(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)C(O)O(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환되며;
Y'은 독립적으로 O, NR22, 또는 S이고;
각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이다. - 제1항에 있어서, X가 CR2인 화합물.
- 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, Y가 CR4인 화합물.
- 제4항에 있어서, R4가 H인 화합물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, Z가 CR8인 화합물.
- 제6항에 있어서, R8이 H인 화합물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, R3이 Br인 화합물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, R3이 H인 화합물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, R3이 R9인 화합물.
- 제10항에 있어서, R9가 C1-C6 알킬, C2-C3 알키닐, C6 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되는 화합물.
- 제11항에 있어서, R9가 이소프로필, 프로피닐, 페닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 테트라히드로티에노피리디닐, 테트라히드로티아졸로피리디닐, 이소티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 트리아졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로인돌릴, 옥사졸릴, 또는 테트라히드로벤조티에닐이고, 여기서 각각의 R9 구성원은 독립적으로 1 내지 2개의 R10 기에 의해 치환되는 화합물.
- 제12항에 있어서, R10이 할로, R11, -OR11, CN, -CF3, -OCF3, -NR12C(=O)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(=O)NR11R12, 옥소, -S(O)qR11, -S(O)2NR11R12, 또는 -C(=O)OR11이고, 여기서 R11 및 R12는 부착된 N 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 추가로 갖는 4 내지 7원 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
- 제12항에 있어서, R10이 R11인 화합물.
- 제12항에 있어서, R11이 C1-C6 알킬, 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 R13 기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 2개의 같은자리 R13 기는 그들이 부착된 원자와 함께 임의로 취해져서 O, S, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리를 형성하고, 상기 고리는 1 내지 4개의 R18 기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
- 제15항에 있어서, R11이 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16인 화합물.
- 제15항에 있어서, R11이 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16인 화합물.
- 제12항에 있어서, R10이 -OR11인 화합물.
- 제18항에 있어서, R11이 H, C1-C4 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 6원 모노시클릭 또는 8 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, CF3, -OCF3, 옥소, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nC(O)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, 또는 R16인 화합물.
- 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
- 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -(CR14R15)nC(O)NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(O)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, C1-C6 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 6원 모노시클릭 또는 7 내지 10원 바이시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 R14 및 R15는 H이고; n은 0 내지 2이고; 각각의 R11은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; R13은 OH, O(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 알킬인 화합물.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, R6이 CN, 할로, -C(O)NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(O)R11, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릴, C6 아릴, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 알킬은 1 내지 2개의 R13 기 (H 제외)에 의해 치환되며; 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며; 여기서 각각의 R12는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 각각의 R11은 독립적으로 H, 또는 1 내지 2개의 R13 기에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물.
- 제22항에 있어서, R6이 CN인 화합물.
- 제22항에 있어서, R7이 H, 또는 1 내지 3개의 할로기 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물.
- 실시예 1 내지 403의 표제 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 제2 화학요법제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 제2 화학요법제가 DNA 손상제인 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암을 치료하는 방법.
- 제30항에 있어서, 암이 유방암, 결장직장암, 난소암, 비-소세포 폐암, 악성 뇌 종양, 육종, 흑색종, 림프종, 골수종 및 백혈병으로부터 선택되는 방법.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화학요법제를 상기 포유동물에게 순차적으로 또는 연속적으로 투여하는 방법.
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