BR112013011918A2 - inibidor de chk1, composição farmacêutica e kit compreendendo o referido inibidor - Google Patents

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Abstract

INIBIDOR DE CHK1, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E KIT COMPREENDENDO O REFERIDO INIBIDOR. A presente invenção refere-se à combinação de um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1, pois verificou-se que a administração de um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1 em combinação pode ser utilizada para tratar câncer. Surpreendentemente, essa combinação mostra potencial sinergista, permitindo que a combinação seja maior do que a administração de qualquer inibidor individualmente, em que o inibidor de CHK1 é administrado entre a dose biologicamente eficaz e a dose tolerada máxima, e o inibidor de WEE1 é administrado entre a dose biologicamente eficaz e a dose tolerada máxima.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDOR DE CHK1, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E KIT COMPREENDENDO O REFERIDO INIBIDOR".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma combinação de um inibidor de cinase CHK1 com um inibidor de cinase WEE1 e métodos de uso da mesma.
DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA Cinase 1 de ponto de verificação ("(CHK1") é uma cinase de se- rina/treonina. CHK1 regula progresso de ciclo de células e é um fator princi- pal em resposta de dano a DNA em uma célula. Inibidores de CHK1 de- monstraram sensibilizar células de tumor para uma variedade de agentes genotóxicos, como quimioterapia e radiação. (Tse, Archie N., et a/., "Target- ing Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). Foi observado que muitos tumores são deficientes na via de ponto de verificação de dano de DNA G1, resultando na confiança em pontos de verificação S e G2 para reparar dano a DNA e sobreviver. (Ja- netka, James W,, et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to theclinic" Drug Discovery & Development Vol. 10, No. 4 (2007) 473-486). Os pontos de verificação S e G2 são regulados por CHK1. A inibição de CHK1 demonstrou cancelar os pontos de verificação S e G2, desse modo prejudicando o reparo de DNA e resultando em morte aumentada de células de tumor. Entretanto, células não cancerosas têm um ponto de verificação de6G1em funcionamento, permitindo reparo e sobrevivência de DNA. Um alvo principal de CHK1 é a fosfatase CDC25A, que é um ativador de cinases dependentes de ciclina ("CDKs"). Quando CHK1 fosforila CDC25A, a degra- dação de CDC25A é acelerada, o que por sua vez diminui a replicação de DNA e evita entrada em mitose até que o dano seja reparado (Beck, Haldan, fetal, "Regulators of cyclin dependent kinases are crucial for maintaining genome integrity in S phase." J. Cell Biol. Vol. 188, N.º 5 (2010) 629-638). Inibidores de CHK1 são conhecidos, vide, por exemplo, Publica-
ção internacionall WO 2009/004329, Publicação internacional! WO - 2008/012635, Publicação internacional WO 2007/090493, Publicação inter- nacional WO 2007/090494, Publicação internacional WO 2006/106326, Pu- blicação internacional WO 2006/120573, Publicação internacional WO 2005/103036, Publicação internacional WO 2005/066163 e Publicação inter- nacional WO 03/028724.
Inibidores de CHK1 incluem PF-00477736 (também conhecido como PF-477736) AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 e SCH 900776.
A publicação internacional Número WO 2009/140320 descreve Ú compostos incluindo (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-11)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3- b]lpiridin-3-i)nicotinamida (a seguir "Composto 1") e (R)N-(4(3- . aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-iN)isobutiramida (a se- º guir "Composto 2"), (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metulamino)piperidin-1-11)-1H- —pirrolo(2,3-b]lpiridin-3-iNnicotinamida (a seguir "Composto 3"), (R)-N-(4-(3- aminopiperidin-1-iI)-5-bromo-1H-pirrolo(2,3-b]piridin-3-il)-S-metilnicotinamida (a seguir "Composto 4"), (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-11)-5-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclopropanecarboxamida (a seguir "Composto 5"), (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-11)-3- metilbutanamida (a seguir "Composto 6"), e (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)- 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-2-ciclopropilacetamida (a seguir "Com- posto 7"). Os compostos 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 (coletivamente os "inibidores de CHK1 926") são inibidores de CHK1 orais.
A publicação internacional Número WO 2009/151589 descreve inibidores de CHK1 (a seguir “Inibidores de CHK1 do pedido '589"). A publi- cação internacional Número WO 2009/151598 descreve inibidores de CHK1 (a seguir "Inibidores de CHK1 do pedido '598").
A proteína cinase similar a wee1 ("WEE1") é uma tirosina cina- se. WEE1 é inativada em células normais através de fosforilação e degrada- ção durante a faseM.WEE1 regula negativamente a entrada em mitose por
A entrada em mitose é desencadeada por CDC25, que desfosforila Cdc2. À x inibição de WEE1 poderia resultar em ab-rogação de GM e entrada des- controlada em mitose apesar do dano ao DNA. Com o ponto de verificação de G2/M inativo, as células poderiam se tornar mais suscetíveis a agentes que danificam DNA. Além disso, células saudáveis com um ponto de verifi- cação de G;/S normal ainda podem sobreviver.
Inibidores de WEE1 são conhecidos por sim, por vide, por e- xemplo, a Publicação internacional WO 2010/098367, Publicação internacio- nal WO 2010/067886, Publicação internacional WO 2008/115742, Publica- ção internacional WO 2008/115738, Publicação internacional WO S 2007/126122, Publicação internacional WO 2007/126128, Publicação inter- as nacional WO 2004/007499 e publicação do pedido de patente Norte- americano 2005/0037476 : Inibidores de WEE1 incluem MK-1775, PD-166285 (também co- — nhecidos como PDO166285) e PF-00120130. Permanece uma necessidade para tratamentos de doenças, par- ticularmente doenças hiperproliferativas como câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Verificou-se que a administração de um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1 em combinação pode ser utilizada para tratar câncer. Sur- preendentemente, essa combinação mostra potencial sinergista, permitindo que a combinação seja maior do que a administração de qualquer inibidor individualmente. Em um aspecto, a presente invenção provê um uso de um inibj- dordeCHK1em combinação com um inibidor de WEE1.
Outro aspecto a presente invenção provê um uso de um inibidor de CHK1 em combinação com um inibidor de WEE1 para tratar uma doença hiperproliferativa como câncer.
Outro aspecto da presente invenção provê um uso de um inibi- dorde CHKI1 para a fabricação de um medicamento para o uso combinado Aanm 1m inibida- ela IAIEEDCAS nm tratamanta Adao ma dasasnmnoa hinncnralifaratnhia
Outro aspecto da presente invenção provê uma composição - farmacêutica compreendendo um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1. Outro aspecto da presente invenção provê uma composição B farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença hiperprolifera- tiva, como câncer, compreendendo um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1.
Outro aspecto da presente invenção provê um método para tra- tar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer, por administrar um inibidor de CHK1 em combinação com um inibidor de WEE1.
Outro aspecto da presente invenção provê um método para tra- Ú tar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer, por administrar um . inibidor de CHK1 em combinação com um inibidor de WEE1, em que o inibi- . dor de CHK1 é administrado entre a dose biologicamente eficaz e a dose " tolerada máxima, e o inibidor de WEE1 é administrado entre a dose biologi- camente eficaz e a dose tolerada máxima.
Outro aspecto da presente invenção provê um método para tra- tar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer, compreendendo administrar a um mamífero necessitando de uma quantidade eficaz de um inibidor de CHK1 em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor .
deWEE'.
Outro aspecto da presente invenção provê um kit compreenden- do um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1.
Outro aspecto da presente invenção provê um kit compreenden- do um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1 para uso em combinação paratratar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer.
Outro aspecto da presente invenção provê um Kit que compre- ende recipientes separados de um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1 para uso em combinação para tratar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer.
Outro aspecto da presente invenção provê um kit compreenden- Alo nm atminatona nanmarmadas mn uma amPmanmeainta Ffacmamanã: tina no earmhalamcam rativa, como câncer, que compreende em um recipiente uma composição 2 farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor de CHK1 e em um segundo recipiente uma composição farmacêutica compre- Ú endendo uma quantidade eficaz de um inibidor de WEE1.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra a viabilidade celular de células HEL92.1.7 a- pós tratar com um inibidor de CHK1. A Figura 2 mostra a viabilidade celular de células HEL92.1.7 a- pós tratar com um inibidor de WEE1. A Figura 3 mostra a atividade Caspase 3/7 após tratar com um i inibidor de CHK1. ” A Figura 4 mostra a atividade de Caspase 3/7 após tratar com um inibidor de WEE1. ' A Figura 5 mostra um experimento de fosforilação Cdk2 pY 15. A Figura 6 mostra um experimento de forsforilação Cdc2 pT14/Y15. A Figura 7 mostra experimento de fosforilação H2A.X pS139. A Figura 8 mostra um experimento de fosforilação CHK1 pS345. A Figura 9 mostra um experimento de incorporação de nucleosi- deode célula HEL92.1.7.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Será feita agora referência em detalhe a certas modalidades da invenção. Embora a invenção seja descrita em combinação com as modali- dades enumeradas, será entendido que as mesmas não pretendem limitar a invenção a essas modalidades. Ao contrário, a invenção pretende cobrir to- das as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídas no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais simila- res ou equivalentes àqueles descritos aqui, que poderiam ser utilizados na prática da presente invenção. A presente invenção não é limitada de modo pedido, incluindo, porém não limitado a termos definidos, uso de termo, téc- - nicas descritas, ou similares, esse pedido tem controle.
DEFINIÇÕES ' Os termos "câncer" e "canceroso" se referem a ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por cres- cimento desregulado de célula. Um "tumor" compreende uma ou mais célu- las cancerosas. Os exemplos de câncer incluem, porém não são limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou malignidades linfoi- des. Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem câncer de célula escamosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial), câncer de pulmão incluíndo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de . célula não pequena ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer de ' estomago ou gástrico incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer do ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma uterino ou endometrial, carcinoma de glândula salivar, câncer renal ou de rim, câncer da próstata, câncer de vulva, câncer de tire- oide, carcinoma hepático, e carcinoma, carcinoma de pênis, câncer de pele incluindo melanoma, e câncer da cabeça e pescoço.
O termo "mamífero" se refere a um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver uma doença descrita aqui e inclui, porém não é limitado a porquinhos da índia, cães, gatos, ratos, camundon- gos, hamsters, e primatas incluindo seres humanos.
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição é compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou o mamífero sen- do tratado com a mesma.
As frases "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" significam uma quantidade de um composto descrito aqui que, quan- o ar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença, condição ou dis- - túrbio específico, ou (iii) evitar ou retardar o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio específico descrito aqui.
A quantidade de " um composto que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores como o composto específico, condição de doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero necessitando de tratamento, porém não obstante pode ser rotineiramente determinado por uma pessoa versada na técnica.
A quantidade eficaz pode estar em ou acima da quanti- dade biologicamente eficaz, porém em ou abaixo da dose tolerada máxima.
A quantidade eficaz pode estar na dose tolerada máxima.
No caso de cân- cer, uma quantidade eficaz do inibidor pode reduzir o número de células de " câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, diminuir até certo ponto e preferivelmente parar) infiltração de célula de câncer em órgãos periféricos; ' inibir (isto é, diminuir até certo ponto e preferivelmente parar) metástase de tumor, inibir, até certo ponto, crescimento de tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer.
Até o ponto em que inibidor pode evitar crescimento e/ou exterminar células de câncer existen- tes, pode ser citostático e/ou citotóxico.
Para terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, por avaliar o tempo para progresso da doen-
çca("TTP") e/ou determinar a taxa de resposta ("RR"). Os termos "tratar" ou "tratamento" se referem a medidas tera- pêuticas, profiláticas, paliativas ou preventivas.
Para fins da presente inven- ção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não são limi- tados a, alivio de sintomas, diminuição de extensão de doença, estado esta- bilizado(istoé, não piora) de doença, retardo ou diminuição de progresso de doença, melhora do estado de doença, e remissão (quer parcial ou total), quer detectável ou não detectável. "Tratamento" pode significar também pro- longar a sobrevivência em comparação com sobrevivência esperada se não receber tratamento.
Aqueles necessitando de tratamento incluem aqueles já coma condição ou distúrbio, bem como aqueles propensos a ter a condição
A presente invenção provê o uso de um inibidor de CHK1 em - combinação com o inibidor de WEE1 no tratamento de uma doença hiper- proliferativa.
Em certas modalidades, a doença hiperproliferativa é câncer. " A exploração de controle de ciclo de célula é um aspecto funda- mental que células de tumor se basejam para crescimento.
Um mecanismo pelo qual isso pode ser realizado é a manipulação de pontos de verificação de ciclo de célula e reparo de dano de DNA.
A evidência sugere que células de tumor podem evoluir para se tornar refratárias à quimioterapia por hipera- tivação de reparo de dano de DNA no ponto de verificação G2/M, um pro- cesso celular que é dependente de CHK1. A inibição de CHK1 remove esta rota de sobrevivência. a.
CHK1 cinase está envolvida em ativação de checkpoint de ciclo de célula e reparo de DNA em reposta a dano de DNA.
Por conseguinte, ' inibidores de CHL1 demonstraram atividade pré-clínica em combinação com agentes de danificação de DNA.
CHK1 também é conhecido como sendo crítico para progresso do ciclo de célula em células não perturbadas (isto é, na ausência de dano de DNA exógeno), e inibição de CHK1 de agente único é antiproliferativa em linhagens de célula de câncer cultivadas in vitro (vide o Exemplo 2 e as Figuras 1 e 2). Uma triagem de siRNA de letalidade sintética foirealizado em combinação com um inibidor de CHK1. Em cursos dessa triagem realizados em linhagens de célula PC3, LNCaP e AS49, siRNAs a cinase Wee1 demonstraram a capacidade de aumentar o efeito antiprolifera- tivo de um inibidor de CHK1 (vide o Exemplo 1). Estudos de acompanhamento foram realizados na linhagem de célula HEL92.1.7. essa linhagem foi demonstrada ser sensível tanto a inibi- ção de CHK1 como inibição de WEE1 em termos de proliferação celular (vi- de o Exemplo 2 e Figuras 1 e 2). Quando o inibidor de CHK1 e o inibidor de WEE1 foram combinados em um modo de matriz, um efeito sinergista foi observado (vide o Exemplo 2). A combinação dos dois inibidores resultou em até aproximadamente quatro vezes de aumento de atividade antiproliferativa O a O A A a ASAS Ad o a NA AD dosado como agentes únicos (vide o Exemplo 3 e Figuras 3 e 4). Em corre- - lação com sinergia antiproliferativa, a combinação dos inibidores resultou em até aproximadamente cinco vezes de aumento de apoptose em comparação ' com que seria esperado de aditividade (vide o Exemplo 3). A atividade de CHK1 leva a sequestro e degradação de fosfata- ses de CDC25, desse modo promovendo fosforilação inibitória de CDKs. Cinase de Wee1 fosforila diretamente CDKs nos mesmos resíduos. Cdk2e Cdc2 são CDKs que se acredita controlarem principalmente progresso de fase-S e entrada mitótica, respectivamente. Como esperado, tanto o inibidor de CHK1 como o inibidor de WEE1 levam à fosforilação inibitória reduzida i de Cdk2 e Cdc2, e a combinação diminuiu adicionalmente a fosforilação (vi- " de o Exemplo 4 e as Figuras 5 e 6). Desse modo, a combinação de um inibi- dor de CHK1 e um inibidor WEE1 leva a uma desinibição forte de Cdk2 e ' Cde2.
A desinibição de CDKs demonstrou resultar em dano de DNA em fase-S, provavelmente um resultado de desregulação de disparo de ori- gem de replicação de DNA (Beck, supra). De acordo com isso, tanto o inibi- dor de CHK1 como o inibidor de WEE1 resultaram em fosforilação aumenta- da de H2A.X S139 (um marcador bioquímico para dano de DNA), e a combi- nação dos inibidores aumentou adicionalmente a fosforilação (vide o Exem- plo 5 e a Figura 7). O dano de DNA leva a ativação de checkpoint de ciclo de células. Em correlação com o dano de DNA observado, tanto o inibidor de CHK1 como o inibidor de WEE1 aumentou a fosforilação de CHK1 S345 (vi- de o Exemplo 5 e Figura 8). Além disso, uma combinação de concentrações baixas do inibidor de CHK1 e inibidor de WEE1 levou à fosforilação aumen- tada de CHK1 S345.
O dano de DNA associado à desinibição de CDKs foi sugerido ser o resultado de colapso de forquilha de replicação e/ou entrada prematura em mitose. Esses dois eventos resultam na inibição de síntese de DNA em fase S. em apoio a isso, tanto o inibidor de CHK1 como o inibidor de WEE1 Mama A in Uia ala nftiana dm FIA nos mólilmam Áda fama O mn mam mafsiim foi
Uma modalidade provê um uso de um inibidor de CHK1 em - combinação com um inibidor de WEE1. Outra modalidade provê um uso de um inibidor de CHK1 em Ú combinação com um inibidor de WEE1 para tratar uma doença hiperprolife- rativa como câncer. Em uma modalidade adicional, o uso inclui o uso de um agente de dano ao DNA.
Outra modalidade provê um uso de uma composição farmacêu- tica compreendendo um inibidor de CHK1 em combinação com uma compo- sição farmacêutica compreendendo um inibidor de WEE1 para tratar uma doença hiperproliferativa, como câncer. Outra modalidade provê um uso de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de ” um inibidor de CHK1 em combinação com uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor de WEE1 para tratar ' uma doença hiperproliferativa, como câncer. Em uma modalidade adicional, ousoincluio uso de um agente de dano ao DNA.
Outra modalidade provê um uso de um inibidor de CHK1 para a fabricação de um medicamento para o uso combinado com um inibidor de WEFE1 no tratamento de uma doença hiperproliferativa, como câncer.
Outra modalidade provê uma composição farmacêutica compre- endendo um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1. Outra modalidade provê uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor de CHK1 e uma quantidade eficaz de um inibidor de WEE1. Em uma modalidade adicional, a composição também inclui uma quantidade eficaz de um agente de dano ao DNA.
Outra modalidade provê uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença hiperproliferativa, como câncer, compreendendo um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1. Outra modali- dade provê uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença hiperproliferativa, como câncer, compreendendo uma quan- tidade eficaz de um inibidor de CHK1 e uma quantidade eficaz de um inibidor Am TAICDIA Dn na nda ldado adintíasal nn ammmmaninta imenhAnn immbhi amas
Outro aspecto da presente invenção provê um método para tra- - tar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer, por administrar um inibidor de CHK1 em combinação com um inibidor de WEE1. Outro aspecto da presente invenção provê um método para tratar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer, por administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CHK1 em combinação com uma quantidade eficaz de um ini- bidor de WEE1. Em uma modalidade adicional, o método também inclui ad- ministrar uma quantidade eficaz de um agente de dano ao DNA.
Outra modalidade provê um método para tratar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer, por administrar um inibidor de CHK1 em combinação com um inibidor de WEE1, em que o inibidor de CHK1 é » administrado em ou entre a dose biologicamente eficaz e a dose tolerada máxima, e o inibidor de WEE1 é administrado entre a dose biologicamente ' eficaz e a dose tolerada máxima. Em uma modalidade adicional, o método também inclui administrar uma quantidade eficaz de um agente de dano ao DNA.
Outra modalidade provê um método para tratar ou evitar uma doença hiperproliferativa, como câncer, compreendendo administrar a um mamífero necessitando de uma quantidade eficaz de um inibidor de CHK1 em combinação com uma quantidade eficaz de um inibidor de WEE1. Em uma modalidade adicional, o método também inclui administrar uma quanti- dade eficaz de um agente de dano ao DNA.
Uma modalidade provê um kit compreendendo um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1. Em uma modalidade adicional, o kit também contém um agente de dano ao DNA.
O kit pode compreender um recipiente compreendendo a combi- nação. Recipientes apropriados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, se- ringas, embalagem blister, etc. O recipiente pode ser formado de uma varie- dade de materiais como vidro ou plástico. O recipiente pode conter a combi- nação que é eficaz para tratar a condição e pode ter um orifício de acesso mA Amma mana Dm mo an tra dio md amina nto im ris amei de nm ça na cam oa Em nas nm maa dérmica). - O kit pode compreender ainda um rótulo ou inserção de embala- gem em ou associado com o recipiente.
O termo "inserção de embalagem" é Ú utilizado para se referir a instruções costumeiramente incluídas em embala- gens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou alertas em relação ao uso de tais produtos terapêuticos.
Em uma modalidade, o rótulo ou inserções de embalagem indicam que a composição compreendendo o inibidor de CHK1 e/ou o inibidor de WEE1 podem ser utilizados para tratar um distúrbio.
O rótulo ou inserção de embalagem pode indicar também que a composição pode ser utilizada para tratar outros distúrbios. - Em certas modalidades, os kits são apropriados para o forneci- mento de formas orais sólidas do inibidor de CHK1 e o inibidor de WEE1, ] como tabletes ou cápsulas.
Tal kit inclui preferivelmente um número de do- sagens de unidade.
Tais kits podem incluir um cartão tendo as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido.
Um Exemplo de tal kit é um "blister Pack". Blister packs são bem conhecidos na indústria de embalagem são amplamente utilizados para embalagem de formas de dosagem de uni- dade farmacêutica.
Se desejado, um meio auxiliar de memória pode ser for- —necido, por exemplo, na forma de números, letras ou outras marcações ou com uma inserção de calendário, designando os dias no programa de trata- mento no qual as dosagens podem ser administradas.
De acordo com outra modalidade, um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um inibidor de CHK1 contido no mesmo; e (b) um segundo recipiente com um inibidor de WEE1 contido no mesmo.
Alter- nativamente, ou adicionalmente, o kit pode compreender ainda um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose.
Pode incluir ainda outros materiais desejáveis de um ponto de vista de usuário e comercial, incluindo medeas inmamnftaa riilimentaa Ífilttaas andhacomoa onrinmaçc do inibidor de CHK1 e o inibidor de WEE1. Por Exemplo, o kit pode compre- - ender ainda orientações para a administração simultânea, sequencial ou se- parada do inibidor de CHK1 e o inibidor de WEE1 a um paciente necessitan- ' do do mesmo.
Em certas outras modalidades, o kit pode compreender um reci- piente para conter as composições separadas como uma garrafa dividida ou um pacote de folha dividida, entretanto, as composições também podem es- tar contidas em um recipiente não dividido, único. Em certas modalidades, o kit compreende orientações para a administração dos componentes separa- dos. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes se- i parados são preferivelmente administrados em formas de dosagem diferen- : tes (por exemplo, oral e parenteral), são administradas em intervalos de do- sagem diferentes, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejável pelo médico que prescreve.
Outro aspecto da presente invenção provê um kit compreenden- do recipientes separados de um inibidor de CHK1 e um inibidor de WEE1 para uso em combinação para tratar ou evitar uma doença hiperproliferativa como câncer. Em uma modalidade adicional, o kit também contém um agen- te de dano ao DNA.
Outro aspecto da presente invenção provê um kit compreenden- do recipientes separados em uma composição farmacêutica de embalagem única para uso em combinação para tratar ou evitar uma doença hiperprolife- rativa como câncer, que compreende em um recipiente uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor de CHK1eem um segundo recipiente uma composição farmacêutica compre- endendo uma quantidade eficaz de um inibidor de WEE1. Em uma modali- dade adicional, o kit também contém um agente de dano ao DNA.
Outra modalidade provê um kit que compreende: (a) um inibidor de CHK1, e (b) um inibidor de WEE1, mm am mia malha anfim mara Eemimr mir mama am ir ima Alma mas 5
Outra modalidade provê um kit que compreende: - (a) um inibidor de CHK1, (b) um inibidor de WEE1, e ' (c) um agente de danificação de DNA, para uso em combinação para tratar ou prevenir uma doença hi- perproliferativa, tal como câncer.
Outra modalidade provê um kit que compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CHK1, e (b) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor i de WEE1, - para uso em combinação para tratar ou prevenir uma doença hi- perproliferativa, tal como câncer.
M Outra modalidade provê um kit que compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CHK1, (b) uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de WEE1, e (c) uma composição farmacêutica compreendendo um agente de danificaçãode DNA, para uso em combinação para tratar ou prevenir uma doença hi- perproliferativa, tal como câncer.
Outra modalidade provê um kit que compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo uma quanti- dade eficaz de um inibidor de CHK1, e (b) uma composição farmacêutica compreendendo uma quanti- dade eficaz de um inibidor de WEE1, para uso em combinação para tratar ou prevenir uma doença hi- perproliferativa, tal como câncer.
Outra modalidade provê um Kit que compreende: AA a a a a Em o E a mi a E a A mira em a am lr arame ra ra ra o o
(b) uma composição farmacêutica compreendendo uma quanti- - dade eficaz de um inibidor de WEE1, e (c) uma composição farmacêutica compreendendo uma quanti- S dade eficaz de um agente de danificação de DNA, para uso em combinação para tratar ou prevenir uma doença hi- perproliferativa, tal como câncer. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é selecionado do grupo que consiste em inibidores CHK1 '926. Em certas modalidades da presente invenção o inibidor de CHK1 é selecionado dogrupo que consiste em Composto 1, Composto 2, Composto 3, Composto 4, Composto 5, Composto 6 e Composto 7. Em certas modalidades da pre- e sente invenção, o inibidor de CHK1 é Composto 1. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é Composto 2. Em certas modali- : dades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é Composto 3. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é Composto 4. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é Composto 5. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é Com- posto 6. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é Composto 7.
Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é selecionado do grupo que consiste nos inibidores de CHK1 '926, PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 e SCH 900776. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é selecionado do grupo que consiste em PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 e SCH 900776. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de CHK1 é selecionado do grupo que consíste nos inibidores de CHK1 “926, PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, e CHIR-124. Em certas modalida- des da presente invenção, o inibidor de CHK1 é selecionado do grupo que consiste em PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, e CHIR-124. Em certas mm aimilailataa & indaidar MI ISA naeunlb mo Iinlhidlmeno na CLIN A INÍ5 de CHK1 do pedido “598. Em certas modalidades, o inibidor de CHK1 é um Inibidor de CHK1 do pedido '589. Em certas modalidades, o inibidor de CHK1 é um inibidor de CHK1 do pedido “598. Ú Um inibidor de CHK1 oral é um inibidor de CHK1 que pode ser administrado por via oral. Quando o inibidor de CHK1 é administrado por via oral, pode ser formulado como uma pílula, cápsula dura ou macia, comprimi- do, pastilha, suspensão aquosa ou oleosa, emulsão, grânulos ou pós disper- sáveis, xarope, elixir, etc., com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Os Inibidores de CHK1 '926 são inibidores de CHK1 orais. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de WE- E1 is selecionado do grupo que consiste em MK-1775, PD-166285 e PF- . 00120130. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de WE- E1 is selecionado do grupo que consiste em MK-1775 e PD-166285. Em : certas modalidades da presente invenção, o inibidor de WEE1 é MK-1775. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de WEE1 é PD-
166285. Em certas modalidades da presente invenção, o inibidor de WEE1 é PF-00120130. Um inibidor de WEE1 oral é um inibidor de WEE1 que pode ser administrado por via oral. Quando o inibidor de WEE1 é administrado por via oral, pode ser formulado como uma pílula, cápsula dura ou macia, comprimi- do, pastilha, suspensão aquosa ou oleosa, emulsão, pós ou grânulos disper- sáveis, xarope, elixir, etc., com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, MK-1775 é um inibidor de WEE1 oral. Os inibidores de WEE1 e CHK1 podem ser administrados antes de,concomitantemente com ou após administração um do outro. A adminis- tração sequencial de cada agente pode está próxima em tempo ou remota em tempo. Tipicamente, os inibidores de CHK1 e WEE1 são individualmen- te formuladas por misturar em temperatura ambiente no pH apropriado, e no graude pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, isto é, am medas mia nãa não tAVIiAAA À EmASBinenA mam dassamana à AmIASImiramÃAAS depende principalmente do uso específico e concentração de composto, po- . rém pode variar em qualquer lugar de aproximadamente 3 a aproximada- mente 8, A formulação em um tampão de acetato em pH 5 é uma modalida- ' de apropriada. Em uma modalidade, as formulações compreendendo com- postosda invenção são estéreis. Os compostos serão armazenados comu- mente como uma composição solida, embora formulações liofilizadas ou so- luções aquosas sejam aceitáveis. As composições compreendendo inibidores de CHK1 e WEE1 serão formuladas, dosadas e administradas em um modo compatível com boa prática médica. Os fatores para consideração nesse contexto incluem o distúrbio específico sendo tratado, o mamífero específico sendo tratado, a & condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de ad- ministração, o método de administração, a programação de administração, e ' outros fatores conhecidos pelos médicos.
Os inibidores podem ser administrados em qualquer forma ad- ministrativa conveniente, por exemplo, tabletes, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, pulverizações, supositórios, géis, emul- sões, adesivos, etc. Taís composições podem conter componentes conven- cionais em preparados farmacêuticos, por exemplo, diluentes, veículos, mo- dificadores de pH, edulcorantes, agentes de volume, e agentes ativos adi- cionais. Se administração parenteral for desejada, as composições serão estéreis e em uma solução ou forma de suspensão apropriada para injeção ou infusão.
Genericamente, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial doinibidor administrado por via parenteral por dose estará na faixa de apro- ximadamente 0,01 a 100 mg/kg/dia, por exemplo, aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg do peso corpóreo do paciente por dia, com a faixa inicial típica de composto inibidor utilizada sendo 0,3 a 15 mg/kg/dia. Formas de dosagem unitária orais como tabletes e cápsulas, podem conter de aproximadamente 25aaproximadamente 1000 mg do inibidor.
fim im bh ialmeam Alm PFUVCILA — VAIDCIIA mmcisnmm mer e alh inha minado mA tópica, transdérmica, parenteral, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar, : e intranasal, e se desejado para tratamento local, administração intralesio- nal.
Infusões parenterais incluem administração intramuscular, intravenosa, , intra-arteríal, intraperitoneal ou subcutânea.
Um exemplo de uma forma de dosagem oral apropriada é um tablete contendo aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, ou 500 mg do inibidor composto com aproximada- mente 90 a 30 mg de lactose anidra, aproximadamente 5 a 40 mg de cros- carmelose de sódio, aproximadamente 5 a 30 mg de polivinil pirrolidona ("PVP") K30, e aproximadamente 1 a 10 mg de estearato de magnésio.
Os ingredientes em pó são primeiramente misturados juntos e então misturados i com uma solução do PVP.
A composição resultante pode ser seca, granula- ” da, misturada com o estearato de magnésio e comprimida em forma de ta- blete utilizando equipamento convencional.
Uma formulação de aerosso! po- ' de ser preparada por dissolver o inibidor, por exemplo, 5 a 400 mg em uma solução de tampão apropriada, por exemplo, um tampão de fosfato, adicio- nar um tonificador, por exemplo, um sal como cloreto de sódio, se desejado.
A solução é tipicamente filtrada, por exemplo, utilizando um filtro de 0,2 mi-
cron, para remover impurezas e contaminantes.
Outra formulação pode ser preparada por misturar um inibidor e um veículo ou excipiente.
Veículos e excipientes apropriados são bem co- nhecidos por aqueles versados na técnica e são descritos em detalhe, por exemplo, em Ansel, Howard C., ef al, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wil- kins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al.
Remington: The Science and Practice of Pharmacy.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C.
Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Chicago, Pharmaceu- tical Press, 2005. As formulações também podem incluir um ou mais tam- pões, agentes de estabilização, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, preservativos, antioxi- dantes, agentes opacos, deslizantes, meios auxiliares de processamento,
ção elegante da droga (isto é, um inibidor de CHK1 e/ou um inibidor de WE- : E1 ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
O inibidor de CHK1 e inibidor de WEE1 devem ser dosados pelo menosem um nível para atingir o efeito biológico desejado. Desse modo, um regime de dosagem eficaz dosará pelo menos uma quantidade mínima que atinge o efeito biológico desejado, ou dose biologicamente eficaz. Entretanto, a dose não deve ser tão elevada de modo a superar o benefício do efeito biológico com efeitos colaterais inaceitáveis. Portanto, um regime de dosagem eficaz dosará não mais do que a dose tolerada má- xima ("MTD"). A dose tolerada máxima é definida como a dose mais elevada . que produz uma incidência aceitável de toxicidades de limite de dose ("DLT"). Doses que causam uma taxa inaceitável de DLT são consideradas ' não toleradas. Tipicamente, o MTD para um programa específico é estabe- lecido nos experimentos clínicos de fase |. são normalmente conduzidos em pacientes por iniciar em uma dose de partida segura de 1/10 da dose tóxica severa ("STD10") em roedores (em uma base de mg/m?) e provendo pacien- tes em grupos de três, aumentando a dose de acordo com uma sequência de Fibonacci modificada na qual etapas de aumento cada vez mais elevadas têm incrementos relativos cada vez mais decrescentes (por exemplo, au- mentos de dose de 100%, 65%, 50%, 40% e 30% a 35% posteriormente). O aumento de dose continua em grupos de três pacientes até que uma dose não tolerada seja atingida. O nível de dose mais baixo seguinte que produz uma taxa aceitável de DLT é considerado como sendo o MTD.
Além disso, o MTD varia dependendo do inibidor, espécie e pro- grama de dosagem específico. Por Exemplo, a dosagem somente no dia um versus dias um e dois versus dias um através de três em um ciclo de dosa- gem de sete, quatorze, vinte e um ou vinte e oito dias todos podem ter MTDs diferentes. Além disso, a dosagem de um inibidor de CHK1 individualmente ouemcombinaçãocom um agente de danificação de DNA pode ter MTDs de dosagem eficaz necessita dosar o inibidor elevado o bastante para ser - biologicamente eficaz.
A dosagem no dia um somente pode atingir a dose biologicamente eficaz, porém pode não ser longa o bastante para impedir as ' células danificadas de reparo de DNA.
Alternativamente, os dias de dosa- gem um até trêspodem dosar longos o bastante, porém podem não dosar elevados o bastante para atingir a dose biologicamente eficaz.
Isso pode ser devido ao MTD de dosagem por três dias sendo mais baixo do que a dose biologicamente eficaz.
Desse modo, um programa de dosagem eficaz terá um MTD igual ou maior do que a dose biologicamente eficaz.
Tipicamente aotratar câncer, os pacientes são dosados no MTD de um composto especí- | fico de modo que o benefício máximo no tratamento possa ser atingido. . Em uma modalidade da presente invenção, o efeito biológico desejado de um inibidor de CHK1 é uma inibição de 80% ou maior em p- ' CHK1. Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico dese- jado de um inibidor de CHK1 é uma inibição de 80% ou maior em pCHK1 após administração de um agente de danificação de DNA (em relação à ad- ministração do agente de danificação de DNA sozinho). Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico desejado de um inibidor de CHK1 é uma inibição de 90% ou maior em p- CHK1. Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico dese- jado de um inibidor de CHK1 é uma inibição de 90% ou maior em pCHK1 após administração de um agente de danificação de DNA (em relação à ad- ministração do agente de danificação de DNA sozinho). Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico desejado de um inibidor de CHK1 é uma inibição de 95% ou maior em p- CHK1. Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico dese- jado de um inibidor de CHK1 é uma inibição de 95% ou maior em pCHK1 após administração de um agente de danificação de DNA (em relação à ad- ministração do agente de danificação de DNA sozinho). Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico desceiado de um inibidor de CHK1 é uma inibicão de 668% ou maior em p-
do de um inibidor de CHK1 é uma inibição de 66% ou maior em p-cdc2 após - administração de um inibidor de WEE1 (em relação à administração do inibi- dor de WEE1 sozinho). Em outra modalidade da presente invenção, o efeito ' biológico desejado de um inibidor de CHK1 é uma inibição de 66% ou maior em p-cdc2 após administração de um agente de danificação de DNA (em relação à administração do agente de danificação de DNA sozinho). Em uma modalidade da presente invenção, o efeito biológico desejado de um inibidor de WEE1 é uma inibição de 80% ou maior em p- cdc2. Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico deseja- dodeum inibidor de WEE1 é uma inibição de 80% ou maior em p-cde2 após i administração de um agente de danificação de DNA (em relação à adminis- ” tração do agente de danificação de DNA sozinho).
Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico i desejado de um inibidor de WEE1 é uma inibição de 90% ou maior em p- cdc2. Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico deseja- do de um inibidor de WEE1 é uma inibição de 90% ou maior em p-cdc2 após administração de um agente de danificação de DNA (em relação à adminis- tração do agente de danificação de DNA sozinho).
Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico desejado de um inibidor de WEE1 é uma inibição de 95% ou maior em p- cdc2. Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico deseja- do de um inibidor de WEE1 é uma inibição de 95% ou maior em p-cdc2 após administração de um agente de danificação de DNA (em relação à adminis- tração do agente de daníificação de DNA sozinho).
Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico desejado de um inibidor de WEE1 é uma inibição de 66% ou maior em p- cdc2. Em outra modalidade da presente invenção, o efeito biológico deseja- do de um inibidor de WEE1 é uma inibição de 66% ou maior em p-cdc2 após administração de um inibidor de CHK1 (em relação à administração do inibi- dordeCHK1 sozinho). Em outra modalidade da presente invenção, o efeito thinlâáicra dacaiado da 11659 inikhbitor de WEE1 á uma inibíicão de 66% ou maior relação à administração do agente de danificação de DNA sozinho). . Em uma modalidade, o inibidor de CHK1 é administrado em ou entre a dose biologicamente eficaz e a dose tolerada máxima do inibidor. Em ' uma modalidade, o inibidor de CHK1 é administrado na dose tolerada máxi- madoinibidor.
Em uma modalidade, o inibidor de WEE1 é administrado em ou entre a dose biologicamente eficaz e a dose tolerada máxima do inibidor. Em uma modalidade, o inibidor de WEE1 é administrado na dose tolerada má- xima do inibidor.
Alguns dados para o MTD de MK-1775 em combinação com gencitabina, carboplatina e cisplatina foram publicados (vide Leijen, S., e s outros. "A phase | pharmacological and pharmacodynamic study of MK- 1775, a Wee1 tyrosine kinase inhibitor, in monotherapy and combination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors.” J Clin Oncol. 28:15s (2010) (supl; resumo 3067); 2010 ASCO Annual Mee- ting, and Schellens, J.H., e outros. "A phase | and pharmacological study of MK-1775, a Wee1 tyrosine kinase inhibitor, in both monotherapy and in com- bination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors." J. Clin. Oncol. 27:15s (2009) (supl; resumo 3510); 2009 AS- CO Annual Meeting). O MTD de MK-1775 como uma dose única em combi- nação com gencitabina (1000 mg/m?) foi reportado como 200 mg. O MTD de MK-1775 como uma dose única em combinação com cisplatina (75 mg/m?) foi reportado como 200 mg. O MTD de MK-1775 como uma dose única em combinação com carboplatina (AUC 5) foi reportado como 325 mg. OMTD de MK-1775 como uma dose múltipla (BID dia 1, BID dia 2, e QD dia 3) em combinação com gencitabina (1000 mg/m?) foi reportado como 50 mg BID dia 1, 25 mg BID dia 2 e 25 mg QD dia 3. O MTD de MK-1775 como uma dose múltipla (5 BID doses) em combinação com cisplatina (75 mg/m?) foi reportado como 125 mg, com o experimento em andamento. O MTD de MK-1775 como uma dose múltipla (5 BID doses) em combinação com car- bhonlatina (UC 5X foi renortado como 2995 mao com 60 exnerimento em anda.
Em certas modalidades da presente invenção, as doses do inibi- . dor de CHK1 e/ou WEE1 podem ser divididas em duas ou mais administra- ções diárias (isto é, dosagem BID significa duas vezes ao dia). As adminis- Ú trações múltiplas podem ser espaçadas durante o dia. Isso também pode incluir múltiplas administrações em múltiplos dias.
Em certas modalidades, a invenção provê um uso ou composi- ção para tratar câncer. Em certas modalidades, a invenção provê um método para tratar câncer. Mais particularmente, cânceres que podem ser tratados pelas composições e métodos da invenção incluem, porém não são limita- dos a: Cânceres de Tecido Mole: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e 2 teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula peque- na indiferenciada, célula grande indiferenciada, adenocarcinoma), carcinoma Ú alveolar (bronquiolar), adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carci- noma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insuli- noma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomio- ma); Trato geniturinário: rim (adenocarcinoma tumor de Wilm [nefroblasto- mail, linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcino- ma,sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, tera- tocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fi- broma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossar- coma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossar- coma <sarcoma de Ewino linfoma maliano (sarcoma de célula de retículo)
(exostose osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condro- - mixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; Sistema Nervo- so: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deforman- Ú te), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astro- citoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealomal], gli- oblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tu- mores congênitos), cordão espinhal: neurofibroma, meningioma, glioma, sar- coma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cer- vical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma ovariano [cistadeno- carcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classifica- do], tumores de célula tecal granulosa, tumores de célula de Sertoli-Leydig, . disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepiítelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina ] (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioi- de (rabdomiossarcoma embrionário], tubos de Falopio (carcinoma); Hemato- lógico: sangue e medula óssea (leucemia mieloide [aguda e crônica], leuce- mia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloprolifera- tivas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, lin- foma não Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevos dis- plásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloide, psoríase; e glândulas Adrenais: neuroblastoma. O termo "célula cancerosa" como forne- cido aqui inclui uma célula afligida por qualquer uma das condições identifi- cadas acima.
Em certas modalidades da presente invenção, o câncer é sele- cionado de câncer colorretal (incluindo mutações Ras), câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, glioma, câncer de ovário, câncer de mama metastático, câncer pancreático, câncer hepatobiliar (incluindo câncer hepatocelular, câncer do duto biliar e colangiocarcinoma), câncer gástrico, câncer de testículo, carcinoma de célula escamosa de ca- bhara e nescoco lencemia (incluindo levcemia mieloide aouda leucemia lin-
foma (incluindo linfoma de célula do manto, linfoma de Hodgkin e linfoma - não Hodgkin) e câncer de próstata. Em certas modalidades da presente invenção, o câncer é um ] câncer de tumor sólido. Em certas modalidades da presente invenção, o câncer é sele- cionado de câncer pancreático, câncer de ovário e câncer colorretal, Em certas modalidades da presente invenção, o câncer é sele- cionado de câncer colorretal (incluíndo mutações Ras), câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena e glioma.
Em certas modalidades da presente invenção, o câncer é sele- cionado de câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de ovário, cân- x cer de mama metastático, câncer pancreático, câncer hepatobiliar (incluindo câncer hepatocelular, câncer do duto biliar e colangiocarcinoma) e câncer : gástrico.
Em certas modalidades da presente invenção, o câncer é sele- cionado de câncer colorretal (incluindo mutações Ras), câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de ovário, câncer hepatobiliar (incluindo câncer hepatocelular, câncer do duto biliar e colangiocarcinoma), câncer gástrico, câncer de testículo e carcinoma de cé- lulaescamosa de cabeça e pescoço.
Em certas modalidades da presente invenção, o câncer é sele- cionado de leucemia (incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblás- tica aguda, leucemia mieloide crônica e leucemia linfoide crônica), linfoma (incluindo linfoma de célula do manto, linfoma de Hodgkin e linfoma não —Hodgkin)e câncer de próstata.
Em certas modalidades, a combinação inclui ainda combinar com um agente de danificação de DNA. Agentes de danificação de DNA in- cluem GemzarO& (gencitabina), CamptosarO (irinotecano ou CPT-11), Temo- darO (temozolomida), XelodaO (capecitabina), Hycamtin& (topotecano), cis- platina, Eloxatin& (oxaliplatina), Paraplatin& (carboplatina), camptotecina, ara-C (citarabina)., 5-FU (fluorouracila)) CvytoxanO (ciclofosfamida), Etopo-
cin PFSO& ou Adriamycin RDFO (doxorrubicina), daunorrubicina, Alimta& - (pemetrexed), e radiação. Em certas modalidades, o agente de danificação de DNA é selecionado do grupo que consiste em gencitabina, irinotecano, S temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatina, ara-C, e 5-FU. Em certas modalidades, o agente de danificação de DNA é selecionado de gen- citabina, irinotecano, temozolomida e capecitabina. Em certas modalidades, o agente de danificação de DNA é selecionado de gencitabina, irinotecano, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina e citarabina. Em certas modalidades, o agente de danificação de DNA é selecionado de gencitabina e irinotecano. O agente de danificação de DNA é administrado em sua dose aprovada ou recomendada. Em uma modalidade, o agente de danificação de DNA é ad- - ministrado na dose tolerada máxima. Em certas modalidades, o agente de danificação de DNA é sele- ' cionado do grupo que consiste em cisplatina, oxaliplatina e carboplatina. Em certas modalidades, o agente de danificação de DNA é gen- citabina. Em uma modalidade adicional, o agente de danificação de DNA é citarabina.
EXEMPLOS Para ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Entretanto, deve ser entendido que esses exemplos não limitam a invenção e pretendem somente sugerir um método de pôr em prática a invenção. Exemplo 1 SIRNAs para Wee1 aumentam a atividade antiproliferativa de um inibidor de
25. Ch Uma triagem de letalidade sintética utilizando SiRNAs para 197 genes (3 siRNAs por gene) foi realizada em linhagens de células PC3, LN- CaP (2 experimentos independentes) e A549. As células foram transfectadas inversas com o siRNAs em placas com 96 cavidades, tratadas com o com- posto2 ou veículo um dia após e, então, analisadas por ensaio de viabilida- de de CellTiter Blue três dias após o tratamento. Os dados mostrados são os os valores representam percentagem de controle com o controle sendo a - média de todos os valores para cada placa indivídual. [ | Pce3 | EINnCcaP() |] LNCaPQ : 2 | A | 8 | 36 | e | NA | 64 | 55 | 88 | B | es | 8 | 103 | 100 | & | 8 | 132 Le 1106 | 75 48 64 Exemplo 2 Inibição de Chk1 e inibição de Wee combinam para inibir proliferação celu- lar Células HEL92.1.7 foram revestidas em placas de 96 cavidades ' e então tratadas com o composto 2 ou MK-1775 como agentes únicos.
Após : três dias de tratamento, a viabilidade celular foi avaliada por ensaio de Cell- Titer Blue (Promega). Os dados representam a média + S.E. (n=5 para * 10 Composto2,n=2 para MK-1775). IC50s eram de 30NM para o Composto 2, € 103nM para MK-1775. Vide as Figuras 1 e 2. As células HEL92.1.7 foram revestidas em placas de 96 cavidades e então tratadas com combinações de composto 2 e MK-1775 em modo de matriz nas concentrações indicadas.
Três dias após o tratamento a viabilidade celular foi avaliada por ensaio de CeliTiter Blue.
O valor reportado para cada combinação representa o índice de combinação (leitura efetiva dividida pelo que seria esperado se os com- postos fossem aditivos; os valores esperados são os efeitos fracionais dos agentes únicos multiplicados entre si, por exemplo, se cada agente único inibiu crescimento em 50%, então, o valor esperado seria de 0,5 x 0,5 = 0,25). Os dados representam a média de dois experimentos independentes placas em triplicata foram mediadas para cada experimento individual). MK-1775 (NM) 1000 500 250 125 63 31 16 8 4 [ 0,90 | 0,59 [ 0,41 | 0,28 | 0,33 | 049 | 0,64 | 0,89 [0,99 epas 5 1.05 (&M) 75 |075 066 | 065 | 060 | 069 | 081 | 089 | 103 | 097) 19 | 0,91 | 0,92 | 0.83 | 0.85 | 0.91 | 0.99 | 0,93 | 1.01 [1,01]
Células HEL92.1.7 foram revestidas em placas de 96 cavidades - em duplicata e então tratadas com o composto 2 ou MK-1775. Após 2 dias de tratamento, uma placa foi analisada por ensaio de Caspase-Glo 3/7 ' (Promega) e a outra por ensaio CellTiter Blue.
A leitura do ensaio de Caspa- se-Glo 3/7 foi dividida pela leitura de ensaio CellTiter Blue, de modo que a atividade de caspase poderia ser normalizada a uma aproximação de núme- ro de célula.
Os gráficos representando ativação de caspase 3/7 pelo Com- posto 2 e tratamentos de agente único MK-1775 (vide as Figuras 3 e 4). O Composto 2 e MK-1775 foram combinados em modo de matriz.
Os valores representam os valores efetivos divididos pelo que seria esperado se os compostos agissem em um modo de aditivo (os valores esperados são os - efeitos fracionais dos agentes únicos multiplicados entre si). MK-1775 (nM) - 1000 500 250 125 63 31 16 8 ao D ps Tue Ta E TE
Exemplo 4 Inibição de Chk1 e inibição de Wee1 levam a diminuições em fosforilação 15 inibitória de cinases dependentes de ciclina Células HEL92 1.7 foram tratadas com o composto 2, MK-1775, ou combinações de ambos (baixa combinação = 30 nM composto 2 + 75 nM MK-1775, combinação média = 150 nM o composto 2 + 375 nM MK-1775, combinação elevada = 300 nM Composto 2 + 750 nM MK-1775) por 8 horas.
Lisados das células foram então analisados por Western blot utilizando anti- corpos específicos para Cdk2 fosforilado em tirosina 15 (CDK2 pY15) e Cdc? fosforilado em treonina 14 e tirosina 15 (Cdc2 pT14/Y15). Intensidades de banda foram normalizadas para controle de carga de GAPDH.
Os valores são reportados normalizados para o controle de veículo, Vide as Figuras 5 e 6 Exemplo 5 químicos para dano de DNA e ativação de checkpoint de ciclo de célula + Células HEL92.1.7 foram tratados com o Composto 2, MK-1775, ou combinações de ambos (baixa combinação = 30 nM Composto 2 + 75 nM ' MK-1775, combinação média = 150 nM Composto 2 + 375 nM MK-1775, combinação elevada = 300 nM Composto 2 + 750 nM MK-1775) por 8 horas. Lisados das células foram então analisados por Western blot utilizando anti- corpos específicos para H2A.X fosforilado em serina 139 (H2A.X pS139) e Chk1 fosforilado em serina 345 (Chk1 p345). Intensidades de banda foram normalizadas para controle de carga de GAPDH. Os valores são reportados normalizados para o controle de veículo. Vide as Figuras 7 e 8.
i Exemplo 6 Inibição de Chki e inibição de Wee1 levam ao colapso de replicação de
DNA Células HEL92.1.7 foram tratadas com o composto 2, MK-1775, ou combinações de ambos por 16 horas. As células foram então analisadas pelo Kit de Ensaio de Citometria de Fluxo Click-iT EdU (Invitrogen) de acor- do com as instruções do fabricante. As células com replicação de DNA co- lapsada foram definidas como tendo teor de DNA de fase-S, porém colora- ção negativa para EdU. Vide a Figura 9.
Embora a invenção tenha sido descrita em combinação com as modalidades enumeradas, será entendido que não pretendem limitar a in- venção a essas modalidades. Ao contrário, a invenção pretende cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídas no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Desse modo, a descrição acima é considerada como ilustrativa somente dos princi- pios da invenção.
As palavras "compreendem", "compreendendo", "incluem", "in- cluindo" e "inclui" quando utilizadas nesse relatório descritivo e nas reivindi- cações a seguir pretendem especificar a presença de aspectos menciona- dos, números inteiros, componentes, ou etapas, porém não excluem a pre- cseoanca 11 adicão de 1m ou mais outros aspectos niimeros infeiros compo-

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Inibidor de CHK1, caracterizado pelo fato de que é seleciona- do do grupo que consiste em: (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iNisobutiramida, (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iNnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-i1)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- metilnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)ciclopropanocarboxamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-3- metilbutanamida e (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-2- ciclopropilacetamida, em combinação com um inibidor de WEE1, para uso em um método para tratar câncer.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de CHK1 selecionado do grupo que consiste em: (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iD)nicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iDisobutiramida, (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)nicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- metilnicotinamida, — (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)ciclopropanocarboxamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-3-
metilbutanamida e (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-2- ciclopropilacetamida, em combinação com uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de WEE1, para uso em um método para tratar uma doença hiperpro- liferativa, tal como câncer.
3. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um inibidor de CHK1 selecionado do grupo que consiste em: (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iN)isobutiramida, (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iNnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-i1)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- metilnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iNciclopropanocarboxamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-3- metilbutanamida e (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-2- ciclopropilacetamida, e um inibidor de WEE1.
4. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um inibidor de CHK1 selecionado do grupo que consiste em: (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)nicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iNisobutiramida, (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)nicotinamida,
(R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- - metilnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iNciclopropanocarboxamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-3- metilbutanamida e (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-2- ciclopropilacetamida, e (b) um inibidor de WEE1, para uso em combinação em um método para tratar ou prevenir uma doença hiperproliferativa, tal como câncer.
5. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um inibidor de CHK1 selecionado do grupo que consiste em: (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-iI)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iDNnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iN)isobutiramida, (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- metilnicotinamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)ciclopropanocarboxamida, (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-iI)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-3- metilbutanamida e (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2- ciclopropilacetamida, (b) um inibidor de WEE1, e (c) um agente de danificação de DNA, para uso em combinação em um método para tratar ou prevenir uma doença hiperproliferativa, tal como câncer.
6. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de WEE1 é MK-1775.
7. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de WEE1 é (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)nicotinamida.
8. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de WEE1 é (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iDisobutiramida.
9. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de WEE1 é (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- ilnicotinamida.
10. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de WEE1 (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- metilnicotinamida.
11. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de WEE1 (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iNciclopropanocarboxamida.
12. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de WEE1 (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-3- metilbutanamida.
13. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de WEE1 é (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-2- ciclopropilacetamida.
14. Inibidor, composição, ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda ] um agente danoso de DNA.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de CHK1 em combinação com uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de WEE1 para uso em um méto- do para tratar uma doença hiperproliferativa, tal como câncer.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- da pelo fato de que o inibidor de CHK1 é selecionado do grupo que consiste em PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618,LY2606368e SCH 900776.
17. Composição de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac- terizada pelo fato de que o inibidor de WEE1 é selecionado do grupo consis- tindo em MK-1775, PD-166285 e PF-00120130.
18. Composição de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac- terizada pelo fato de que compreende ainda um agente danoso de DNA.
BR112013011918-7A 2010-11-16 2011-11-16 inibidor de chk1, composição farmacêutica e kit compreendendo o referido inibidor BR112013011918A2 (pt)

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