KR20210151880A - Malt1 억제제로서의 피리딘 고리 함유 유도체 - Google Patents
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Abstract
MALT1의 조절에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 및 장애의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 화합물은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
로 표시되며, 여기서, 변수는 본원에 정의되어 있다.
[화학식 I]
로 표시되며, 여기서, 변수는 본원에 정의되어 있다.
Description
본 발명은 MALT1(점막-관련 림프양 조직 림프종 전위 단백질 1(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1)) 억제제인 신규한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 암 및 면역학적 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애, 특히 MALT1과 관련된 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 MALT1 억제제와 관련된 암 및 자가면역 질환, 증후군, 장애 또는 병태의 치료를 위한 이러한 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
MALT1(점막-관련 림프양 조직 림프종 전위 1)은 고전적인 NFκB 신호전달 경로의 핵심 매개체이다. MALT1은 유일한 인간 파라카스파아제이고 B 세포 수용체(BCR) 및 T 세포 수용체(TCR)로부터의 신호를 전달한다. MALT1은 수용체 활성화 시 형성되는 CBM 복합체의 활성 서브유닛이다. CBM 복합체는 다음의 3가지 단백질의 다수의 서브유닛으로 이루어진다: CARD11(카스파아제 동원 도메인 패밀리 구성원 11), BCL10(B-세포 CLL/림프종 10) 및 MALT1. MALT1은 다음의 2가지 메커니즘으로 NFκB 신호전달에 영향을 미친다: 첫째, MALT1은 스캐폴딩 단백질로서 기능하고 TRAF6, TAB-TAK1 또는 NEMO-IKKα/β와 같은 NFκB 신호전달 단백질을 모집하고; 두 번째로, MALT1은 시스테인 프로테아제로서, NFκB 신호전달의 음성 조절인자, 예컨대 RelB, A20 또는 CYLD를 절단하여 불활성화시킨다. MALT1 활성의 궁극적인 종점은 NFκB 전사 인자 복합체의 핵 전위 및 NFκB 신호전달의 활성화이다(문헌[Jaworski et al., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473]).
NFκB 신호전달의 구성적 활성화는 보다 공격적인 형태의 DLBCL인 ABC-DLBCL(활성화 B 세포-유사 하위유형의 미만성 거대 B 세포 림프종)의 특징이다. DLBCL은 림프종 사례의 대략 25%를 차지하는 비-호지킨 림프종(NHL)의 가장 흔한 형태인 반면, ABC-DLBCL은 DLBCL의 대략 40%를 구성한다. NFκB 경로 활성화는 ABC-DLBCL 환자에서 신호전달 구성요소, 예컨대 CD79A/B, CARD11, MYD88 또는 A20의 돌연변이에 의해 유도된다(문헌[Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2]; 문헌[Lim et al, Immunol Rev 2012, 246, 359-378]).
BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙의 사용은 ABC-DLBCL에서 NFκB 신호전달을 억제하는 것이 효과적이라는 임상적 개념 증명을 제공한다. MALT1은 NFκB 신호전달 경로에서 BTK의 하류이고, MALTl 억제제는 이브루티닙에 반응하지 않는 ABC-DLBCL 환자, 주로 CARD11 돌연변이를 갖는 환자를 표적화할 뿐만 아니라 이브루티닙에 대한 내성을 획득한 환자를 치료할 수 있다.
MALT1 프로테아제의 소분자 도구 화합물 억제제는 ABC-DLBCL의 전임상 모델에서 효능을 입증하였다(문헌[Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812-824]; 문헌[Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837]). 흥미롭게도, MALT1 프로테아제 기능의 공유적 촉매활성 부위 및 알로스테릭 억제제가 기술되었으며, 이는 상기 프로테아제의 억제제가 약제학적 제제로서 유용할 수 있음을 시사한다(문헌[Demeyer et al., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150]).
API2-MALT1 융합 종양단백질을 생성하는 염색체 전위는 MALT(점막-관련 림프양 조직) 림프종에서 확인된 가장 흔한 돌연변이이다. API2-MALT1은 NFκB 경로의 강력한 활성화제이다(문헌[Rosebeck et al., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137]). API2-MALT1은 리간드 결합 TNF 수용체를 모방하고, 정식 NFκB 신호전달을 활성화하기 위한 스캐폴드로서 작용하는 RIP1의 TRAF2 의존적 유비퀴틴화를 촉진한다. 또한, API2-MALT1은 NFκB-유도 키나아제(NIK)를 절단하여 안정적이고 구성적으로 활성인 이의 단편을 생성하여, 비-정식 NFκB 경로를 활성화하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Rosebeck et al., Science, 2011, 331, 468-472]).
림프종 외에, MALT1은 선천 및 적응 면역에서 중대한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Jaworski M, etal., Cell Mol Life Sci. 2016]). MALT1 프로테아제 억제제는 다발성 경화증의 마우스 모델인 마우스 실험 알러지성 뇌척수염의 질환 발병 및 진행을 약화시킬 수 있다(문헌[Mc Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124]). 촉매적 불활성 MALT1 돌연변이체를 발현하는 마우스는 변연부 B 세포 및 B1 B 세포의 손실과, T 및 B 세포 활성화 감소 및 증식 감소를 특징으로 하는 일반적인 면역 결핍을 나타냈다. 그러나, 상기 마우스들은 또한 9 내지 10 주령에서 자발적인 다중-기관 자가면역 염증을 일으켰다. MALT1 프로테아제 데드(dead) 녹-인(knock-in) 마우스가 내약성의 파괴를 나타내는 반면, 종래의 MALT1 KO 마우스는 그렇지 않은 이유는 여전히 잘 이해되지 않고 있다. 하나의 가설은, T 및 B 세포의 불완전 결핍, 그러나 면역조절 세포의 심각한 결핍에 의해 MALT1 프로테아제 데드 녹-인 마우스에서의 불균형 면역 항상성이 야기될 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Jaworski et al., EMBO J. 2014]; 문헌[Gewies et al., Cell Reports 2014]; 문헌[Bornancin et al., J. Immunology 2015]; 문헌[Yu et al., PLOS One 2015]). 유사하게, 인간의 MALT 결핍은 복합적인 면역결핍 장애와 관련되어 있다(문헌[McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462]; 문헌[Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158]; 문헌[Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146]). 유전자 돌연변이와 약리학적 억제 사이의 차이를 고려해 볼 때, MALT1 프로테아제 데드 녹-인 마우스의 표현형은 MALT1 프로테아제 억제제로 치료된 환자의 것과 유사하지 않을 수 있다. MALT1 프로테아제 억제에 의한 면역억제 T 세포의 감소는 항종양 면역을 잠재적으로 증가시킴으로써 암 환자에게 유익할 수 있다.
따라서, 본 발명의 MALT1 억제제는 암 및/또는 면역학적 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 이점을 제공할 수 있다.
WO2018020474에는 MALT1 억제제로서 치환 티아졸로-피리딘 화합물이 기술되어 있다. WO2015181747에는 피라졸로 피리미딘 유도체 및 MALT1 억제제로서의 이의 용도가 기술되어 있다.
WO2017081641에는 피라졸로 피리미딘 유도체가 기술되어 있다.
WO2018226150에는 MALT1 억제제로서의 피라졸로피리미딘이 기술되어 있다.
WO2018119036에는 MALT1 억제제로서의 피라졸 유도체가 기술되어 있다.
WO2019243964에는 MALT1 억제제로서의 피라졸 유도체가 기술되어 있다.
WO2019243965에는 MALT1 억제제로서의 피라졸 유도체가 기술되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서,
Rx는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Ry는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타내거나;
또는
Rx 및 Ry는 함께 취해져서 2가 라디칼 -Rx-Ry-(여기서, -Rx-Ry-는 -(CH2)n- 또는 -CH2-O-(CH2)2-를 나타내며; n은 2, 3, 4 또는 5를 나타냄)를 형성하며;
Rz는 수소를 나타내거나;
또는
Ry는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Rx 및 Rz는 함께 취해져서, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3- 6시클로알킬을 형성하며;
R1은 수소, -OR5, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, 할로, -CN, C3- 6시클로알킬, Heta, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -NR6aR7a 및 -C(=O)-NR6bR7b로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로, 수소, -O-C1-4알킬, 할로, -NR6cR7c, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1은 N 또는 CRa를 나타내며;
X2는 N 또는 CRb를 나타내며
(어떤 경우에도 X1과 X2 중 하나만이 N이도록);
R3은 수소, C1- 4알킬 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4는 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
R5는 수소, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 1 또는 2개의 치환체(각각 독립적으로 -OH, 할로, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6a, R6b, R6c, R7a, R7b, R7c, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Heta는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 비방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
Hetb는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 비방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
Ra는 C1- 4알킬 또는 -O-C1- 4알킬(1, 2 또는 3개의 할로 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타내거나;
또는
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 C3- 6시클로알킬(1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 및 1개의 -OH로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Rb는 수소를 나타낸다.
당업자는 본 발명의 맥락에서 하기 화학식 I에 대한 모든 언급이 명시적으로 언급되지 않더라도 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 또한 지칭할 수 있고, 이들이 본 발명의 범주에 또한 포함됨을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체, 제약상 허용가능한 부형제, 및/또는 제약상 허용가능한 희석제 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나 본질적으로 이루어진 제약 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체, 제약상 허용가능한 부형제, 및/또는 제약상 허용가능한 희석제를 혼합하는 것을 포함하고/하거나 이로 이루어지고/지거나 본질적으로 이루어진 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 추가로 포유동물 및/또는 인간을 포함하는 대상체에서, 화학식 I의 화합물을 사용하여, 암 및/또는 면역학적 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 질환, 증후군, 병태, 또는 장애(여기서, 질환, 증후군, 또는 병태는 MALT1의 억제에 의해 영향을 받음)를 치료하거나 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 의약 제조에 있어서의 본원에 기술된 임의의 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서, 의약은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애, 예컨대 암 및/또는 면역학적 질환을 치료하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 MALT1의 억제제로서 작용하는 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 예시는 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B세포 NHL, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종 (FL), 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구성 T-세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 모상세포 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 형질세포종, 면역모구성 거대 세포 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결장직장암/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함한 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협측암, 구강암, 및 GIST(위장관 기질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1에 의해 매개되는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 기술된 임의의 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/지거나, 본질적으로 이루어진 방법이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비-호지킨 림프종(NHL), B-세포 NHL, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수형성 백혈병(CML), 모양 세포성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아세포성 대세포 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결장직장/결장암, 전립선암, 비-소세포를 포함하는 폐암, 위암, 자궁내막 암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경교세포종, 자궁경부암, 신장암, 요상피암, 외음부암, 식도암, 타액샘 암, 비인두암, 협측 암, 입의 암, 및 GIST(위장 간질성 종양)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비-호지킨 림프종(NHL), B-세포 NHL, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수형성 백혈병(CML), 모양 세포성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아세포성 대세포 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결장직장/결장암, 전립선암, 비-소세포를 포함하는 폐암, 위암, 자궁내막 암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경교세포종, 자궁경부암, 신장암, 요상피암, 외음부암, 식도암, 타액샘 암, 비인두암, 협측 암, 입의 암, 및 GIST(위장 간질성 종양)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비-호지킨 림프종(NHL), B-세포 NHL, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수형성 백혈병(CML), 모양 세포성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아세포성 대세포 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결장직장/결장암, 전립선암, 비-소세포를 포함하는 폐암, 위암, 자궁내막 암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경교세포종, 자궁경부암, 신장암, 요상피암, 외음부암, 식도암, 타액샘 암, 비인두암, 협측 암, 입의 암, 및 GIST(위장 기질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 및 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 면역학적 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 상기 질환은 자가면역 및 염증성 장애, 예를 들어 관절염, 염증성 장 질환, 위염, 강직 척추염, 궤양성 대장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 루푸스 신장염, 류마티스성 열, 통풍, 기관 또는 이식 거부, 만성 동종이식편 거부반응, 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환, 아토피를 포함하는 피부염, 피부근염, 건선, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포 장애, 항체- 매개된 혈관염 증후군, 면역-복합체 혈관염, 알러지성 장애, 천식, 기관지염, 만성적 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 부종, 색전증, 섬유증, 유육종증, 고혈압 및 폐기종을 포함하는 폐 질환, 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡기 곤란 증후군, BENTA 질환, 베릴륨증, 및 다발성근염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 류마티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신 홍반성 낭창(SLE), 천식, 및 만성적 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 여러 치환체가 서로 독립적으로 선택되고 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 접두어 'Cx -y'(여기서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C1- 4알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C1- 4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2- 4알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.
'비-방향족 헤테로시클릴'은 방향족 특징이 없는 불포화 복소환식 고리 시스템, 부분 포화 및 완전 포화 복소환식 고리 시스템을 포괄한다. '부분 포화'라는 용어는 고리 구조(들)가 적어도 하나의 다중 결합, 예를 들어 C=C, N=C 결합을 포함하는 고리를 지칭한다. 용어 '완전 포화'는 고리 원자 사이에 다중 결합이 없는 고리를 지칭한다. 당업자라면, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한 '비-방향족 헤테로시클릴'이 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S를 포함함을 이해할 것이다.
질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴의 비제한적 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C3-6 시클로알킬'은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 정의된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
입체중심의 라벨 "R"은 입체중심이 당해 분야에 정의된 바와 같은 순전히 R-배열임을 지정하고; 마찬가지로, 라벨 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 입체중심에서의 라벨 "*R" 또는 "*S"는 입체중심의 절대 배열이 순수하지만 알려지지 않은 것임을 나타내기 위해 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 라벨 "RS"는 R- 및 S-배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 하나의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다.
입체 결합 표기 없이 그려진 라벨 없는 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기와 함께 그려진 라벨 없는 입체중심의 경우, 상대 및 절대 입체화학은 표시된 바와 같다.
달리 언급되지 않는 한, 분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 해당 분자 내 다른 곳에서의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 당업계에 알려진 기술 및 본원에 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.용어 "치료적 유효량"은 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 병태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방을 포함한, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 연구 대상이 되고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 본 발명의 화합물을 포함한 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은, 대상체에게 투여될 때 하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다: (1) (i) MALT1에 의해 매개되거나; 또는 (ii) MALT1 활성에 관련되거나; 또는 (iii) MALT1의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고, 억제하거나, 예방하고/하거나 개선하거나; 또는 (2) MALT1의 활성을 감소시키거나 억제하거나; 또는 (3) MALT1의 발현을 감소시키거나 억제하거나; 또는 (4) MALT1의 단백질 수준을 변경시킨다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정된 성분을 특정된 양으로 조합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MALT1-매개"는 MALT1의 부재시 발생할 수도 있지만 MALT1의 존재시 발생할 수 있는 임의의 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 지칭한다. MALT1에 의해 매개되는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 적합한 예는 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B-세포 NHL, 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종 (FL), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구성 T-세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 모상세포 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 형질세포종, 면역모구성 거대 세포 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 대장/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함한 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협측암, 구강암, 및 GIST(위장관 기질 종양)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "MALT1 억제제"는 MALT1의 적어도 하나의 병태, 증상, 장애, 및/또는 질환을 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 언급할 때) "영향을 미치는" 또는 "영향을 받는"이란 용어는 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소; 및/또는 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발생 또는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발생의 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 "치료"라는 용어는 일 실시 형태에서, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 완화하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료"는 환자에 의해 식별되지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 경감하거나 완화하는 것을 지칭한다. 추가 실시 형태에서, "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 물리적으로(예를 들어 식별가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예: 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태 또는 장애를 치료하거나 개선하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 치료, 개선 및/또는 예방이 필요한 동물, 포유동물, 및 인간을 포함하는 대상체에게, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 투여하는 것을 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나 본질적으로 이루어진다.
본 발명의 일 실시 형태는 치료가 필요한 동물, 포유동물, 및 인간을 포함하는 치료가 필요한 대상체에서 MALT1 의존적 또는 MALT1 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 본 방법은 대상체에게 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, MALT1 의존적 또는 MALT1 매개된 질환 또는 병태는 조혈 기원의 암 또는 고형 종양, 예컨대 만성 골수형성 백혈병, 골수성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 다른 B 세포 림프종으로부터 선택된다.
특히, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 및 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종을 치료하거나 개선하는 데 유용하다.
더 구체적으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태는 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 투여하는 것을 포함하여 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 및 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종을 치료하거나 개선하는 데 유용하다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태는 류마티스 관절염(RA), 건선 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역학적 질환, 증후군, 장애, 또는 병태를 치료 또는 개선하는 데 유용하다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하며, 여기서,
Rx는 C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Ry는 C1- 4알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타내며;
R1은 수소, -OR5, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, 할로,
-CN, C3- 6시클로알킬, Heta, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -NR6aR7a 및
-C(=O)-NR6bR7b로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로, 수소,
-NR6cR7c, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며
X1은 N 또는 CRa를 나타내며;
X2는 N 또는 CRb를 나타내며
(어떤 경우에도 X1과 X2 중 하나만이 N이도록);
R3은 수소, C1- 4알킬 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4는 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
R5는 수소, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 1 또는 2개의 치환체(각각 독립적으로 -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6a, R6b, R6c, R7a, R7b, R7c, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Heta는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 비방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
Hetb는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 비방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
Ra는 1, 2 또는 3개의 할로 치환체로 각각 선택적으로 치환된 -O-C1- 4알킬을 나타내거나;
또는
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 C3- 6시클로알킬(1의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 및 1개의 -OH로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Rb는 수소를 나타낸다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하며, 여기서,
Rx는 C1- 4알킬을 나타내며;
Ry는 C1- 4알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타내며;
R1은 -OR5, 할로, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2a는 수소를 나타내며;
R2b는 수소, -NR6cR7c, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1은 CRa를 나타내며;
X2는 N을 나타내며;
R3은 수소를 나타내며;
R4는 트리플루오로메틸을 나타내며;
R5는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6c 및 R7c는 수소를 나타내며;
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일을 나타낸다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 포함하며, 여기서,
Rx는 C1-4알킬을 나타내며;
Ry는 C1-4알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타내며;
R1은 할로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2a는 수소를 나타내며;
R2b는 수소, -NR6cR7c, C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
X1은 CRa를 나타내며;
X2는 N을 나타내며;
R3은 수소 또는 -O-C1-4알킬을 나타내며;
R4는 할로 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
R6c 및 R7c는 수소를 나타내며;
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Rx는 수소, C1-4알킬, 또는 C3-6시클로알킬을 나타내며;
Ry는 수소, C1-4알킬, 또는 C3-6시클로알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Rx 및 Ry는 함께 취해져서 2가 라디칼 -Rx-Ry-(여기서, -Rx-Ry-는 -(CH2)n- 또는 -CH2-O-(CH2)2-를 나타내며; n은 2, 3, 4 또는 5를 나타냄)를 형성하며;
Rz는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Ry는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Rx 및 Rz는 함께 취해져서, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3- 6시클로알킬을 형성한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -OR5, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, 할로, -CN,
C3- 6시클로알킬, Heta, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -NR6aR7a 및 -C(=O)-NR6bR7b로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
R2a는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
R2a는 수소를 나타내며;
R2b는 수소, -NR6cR7c, C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Ra는 C1- 4알킬 또는 -O-C1- 4알킬(1, 2 또는 3개의 할로 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 C3- 6시클로알킬(1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 및 1개의 -OH로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 C3- 6시클로알킬(1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 및 -CH(OH)-C0- 3알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Ra는 C1- 4알킬 또는 -O-C1- 4알킬(1, 2 또는 3개의 할로 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타내거나;
또는
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 C3- 6시클로알킬(1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 및 -CH(OH)-C0- 3알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
X1은 N을 나타내며;
X2는 CRb를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
X1은 CRa를 나타내며;
X2는 N을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
X1은 CRa를 나타내며;
X2는 CRb를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
R6c 및 R7c는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Heta는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
Hetb는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서,
Heta는 1개의 산소 원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
Hetb는 1개의 산소 원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서, Heta 및 Hetb는 옥세타닐, 구체적으로 3-옥세타닐을 나타낸다.
의약의 사용에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염은 비독성의 "제약상 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염이 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 형태의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 적합한 염은, 예를 들어 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타타르산, 탄산, 또는 인산과 같은 제약상 허용가능한 산의 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 산성 모이어티를 가질 경우, 이의 제약상 허용가능한 적합한 염은 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리금속염; 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리토금속염; 및 4차 암모늄염과 같이 적합한 유기 리간드에 의해 형성되는 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 제약상 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트,, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.제약상 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 필요한 화합물로 쉽게 생체내 변환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 실시 형태의 치료 또는 예방 방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만 환자에게 투여된 후 특정 화합물로 생체내 변환되는 화합물을 이용한 기재된 다양한 질환, 병태, 증후군, 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
당업자는 본원에 기재된 화합물이 호변이성질체로 존재할 수 있다는 것과 본원에 표시된 구조의 다른 호변이성질체 배열이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 호변이성질체는 쉽게 상호변환되는 구성 이성질체이다. 구체적으로 표시되지 않더라도, 화합물의 기의 하나의 가능한 호변이성질체 배열이 기재된 구조에 의해 모든 호변이성질체 형태가 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 실시 형태에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 이에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물과 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에서 사용되는 화합물이란 용어가 화학식 I의 용매화된 화합물을 포함하려는 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 특정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 공정이 입체이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이러한 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 거울상특이적 합성 또는 분해에 의해 개별 거울상 이성질체가 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 (-)-디-p-톨루오일-d-타타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타타르산과 같은 광학 활성 산과의 염 형성에 이은 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성과 같은 표준 기술에 의해 거울상 이성질체 성분으로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성에 이은 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조기의 제거에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용해 분해될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 I의 화합물의 (+)-거울상 이성질체를 포함하고/하거나, 이로 이루어지고/지거나 본질적으로 이루어진 제약 조성물을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성질체가 실질적으로 없다. 본 문맥에서, 실질적으로 없다는 것은 다음과 같이 계산할 경우 (-)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더 바람직하게는 약 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만임을 의미한다:
본 발명의 또 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 포함하거나, 이로 이루어지거나 본질적으로 이루어진 제약 조성물을 포함하는 조성물이며, 여기서, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성질체가 실질적으로 없다. 본 문맥에서, 실질적으로 없다는 것은 다음과 같이 계산할 경우 (+)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더 바람직하게는 약 5% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만임을 의미한다:
본 발명의 범주 내에서, 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급될 때 임의의 하나 이상의 원소는 자연적으로 발생하거나 합성에 의해 생성되는 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 자연존재비로 또는 동위원소가 풍부한 형태로 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 그 범주 내에 포함한다. 이와 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C, 그리고 16O 및 18O를 그 범주 내에 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 및 82Br의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 동위원소는 2H, 3H, 11C, 및 18F의 군으로부터 선택된다. 특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물을 제조하기 위한 임의의 공정 중에, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기술된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.본 발명의 실시 형태의 화합물(이의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 용매화물을 포함함)이 단독으로 투여될 수 있음에도 불구하고, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 제약적 또는 수의과 실시와 관련하여 선택된 제약상 허용가능한 담체, 제약상 허용가능한 부형제 및/또는 제약상 허용가능한 희석제와 혼합하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체, 제약상 허용가능한 부형제, 및/또는 제약상 허용가능한 희석제를 포함하는 제약 및 수의과 조성물에 관한 것이다.예로서, 본 발명의 실시 형태의 제약 조성물에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 결합제(들), 활택제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 이의 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은, 적절한 경우, 한 번에 적어도 하나의 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 화합물을 서방성 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르, 용액, 시럽, 및 현탁액을 포함하고; 이들 각각은 선택적으로 착향제 및 착색제를 함유한다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 (기관내 또는 비강내) 흡입에 의해 또는 좌약 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 환의(dusting powder)의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/하거나 이로 이루어지고/지거나 본질적으로 이루어진 크림에 혼입될 수 있다. 이것은 또한 필요에 따라 임의의 안정화제 및 보존제와 함께 왁스 또는 연질 파라핀 기재를 포함하고/하거나 이로 이루어지고/지거나 본질적으로 이루어진 연고에 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 크림의 농도로 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치의 사용에 의한 경피 투여를 포함한다.본 발명의 제약 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구로, 예를 들어, 해면내로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 진피내로, 또는 척추강내로 주사될 수 있다. 이 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제, 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장성인 용액을 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 살균 수성 용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 종래의 방식으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지의 형태로 투여될 수 있다. 추가 예로서, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 중 적어도 하나를 함유하는 제약 조성물은 종래의 제약적 배합 기술에 따라 본 화합물(들)을 제약상 허용가능한 담체, 제약상 허용가능한 희석제, 및/또는 제약상 허용가능한 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액에 있어서, 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 고체 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐, 및 정제에 있어서, 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 선택적으로 물질, 예컨대 당으로 코팅될 수 있거나, 또는 장용 코팅되어 주요 흡수 및 붕해 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 담체, 부형제 및 희석제는 통상적으로 살균수를 포함할 것이고, 다른 성분을 첨가하여 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 가용화제 및 보존제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약 조성물의 치료적 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg의 용량 범위, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위를 포함하지만; 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 치료되는 질환, 증후군, 병태 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
투여될 화학식 I의 화합물의 최적 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 진행도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상체 성별, 연령, 체중, 식이, 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 대상체와 관련된 요인으로 인해, 적절한 치료 수준 및 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 용량을 조정할 필요가 있을 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 타당한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이러한 경우도 본 발명의 범주에 속한다. 임의의 상기 조성물 및 투약 요법으로, 또는 화학식 I의 화합물의 사용이 필요로 하는 대상체에게 요구될 때마다 당업계에 확립된 조성물 및 투약 요법에 의해 화학식 I의 화합물이 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 MALT1 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시 형태에서, 제공된 화합물에 의한 MALT1의 억제는 본원에 기술된 암의 비제한적 목록의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 MALT1 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 언급된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 상기 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 특히 MALT1 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 MALT1 억제용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 언급된 질환 상태 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 언급된 질환 상태 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 유용성의 관점에서, 본원에 언급된 질환중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 인간을 포함하는 온혈 동물이 이를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 MALT1 억제제로 치료하여 이익을 얻을 수 있는 암은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL), B-세포 NHL, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종 (FL), 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종, T세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 림프모구성 T세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 모상세포 백혈병, 급성 림프모구성 T세포 백혈병, 형질세포종, 면역모구성 거대 세포 백혈병, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교모세포종, 유방암, 대장/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함한 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협측암, 구강암, 및 GIST(위장관 기질 종양)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 MALT1 억제제는 자가면역 및 염증성 장애, 예를 들어 관절염, 염증성 장질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류마티스열, 통풍, 장기 또는 이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편대숙주병, 아토피를 포함한 피부염, 피부근염, 건선, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포성 장애, 항체-매개 혈관염 증후군, 면역복합 혈관염, 알러지 장애, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 부종, 색전증, 섬유증, 유육종증, 고혈압 및 폐기종을 포함한 폐질환, 규폐증, 호흡부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA병, 베릴륨중독증, 및 다발성근염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 면역학적 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제, 보다 구체적으로는 다른 항암제, 예를 들어 화학요법제, 항증식제, 또는 면역조절제와 조합하여, 또는 암 요법의 보조제, 예를 들어 면역억제제 또는 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다.
일반적인 합성 방법
이 섹션에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서처럼, 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의된 이의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 특정 실시예에서 기술되고 구매가능하거나 유기 화학 분야의 숙련자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 재료로부터 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 중간체 또는 화합물은 또한 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식 및 구체적인 실시예에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜(이는 또한 WO2018020474, WO2015181747 및 WO2017081641에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 포함함)에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기(예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이지만, 이것은 항상 명백하게 예시되는 것은 아니다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
당업자는 반응식에서 설명된 반응에서, 예를 들어, NaH, LDA 또는 MeMgBr이 반응에서 사용될 때, 불활성 분위기 하에서, 예를 들어, N2-가스 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 권고될 수 있거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
당업자라면 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스(sequence)가 원하는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자라면 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 더 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 기술된 중간체 및 화합물은 유리 형태 또는 염 또는 이의 용매화물로 단리될 수 있다. 본원에 기술된 중간체 및 화합물은 당업계에 공지된 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 호변이성질체들 및 입체이성질체 형태들의 혼합물 형태로 합성될 수 있다.
하기 반응식에 사용된 약어에 대해서는 '실시예' 부분에서 약어가 있는 표를 체크한다.
일반 반응식 1
반응식 1에서, 'RG(a)'는 적합한 반응기, 예를 들어 요오도, 브로모, 또는 토실로 정의된다. 구체적으로 반응식 1은 Rx 및 Ry가 함께 취해지지 않는 중간체의 제조에 사용될 수 있다. 반응식 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 1에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 II의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 -70℃ 내지 실온에서, 그리고 포르밀 공여체, 예컨대 DMF의 존재 하에, 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 무수 THF에서, 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)와 반응시킨다;
2: 화학식 III의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서, 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 무수 THF에서, 그리냐르(Grignard) 시약 RxMgBr과 반응시킨다;
3: 화학식 IV의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서, 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 무수 THF에서, 그리고 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨(NaH) 또는 포타슘 tert. 부톡시드(KOtBu) 등의 존재 하에, 알킬화제 Ry-RG(a)와 반응시킨다.
일반 반응식 1a
반응식 1a에서, 'RG(a)'는 적합한 반응기, 예를 들어 요오도, 브로모, 토실로 정의된다. 구체적으로 반응식 1a는 Rx 및 Ry가 함께 취해지지 않는 중간체의 제조에 사용될 수 있다. 반응식 1a에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 1a에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 II의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 -70℃ 내지 실온에서, 그리고 카르보닐 공급원, Rx-C(O)-Ry의 존재 하에, 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 무수 THF에서, 염기, 예컨대 LDA와 반응시킨다;
2: 화학식 IV-a의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서, 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 무수 THF에서, 그리고 적합한 염기, 예컨대(NaH) 등의 존재 하에, 알킬화제 Ry-RG(a)와 반응시킨다.
일반 반응식 2
반응식 2에서 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 2에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 V-a의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 60℃ 내지 120℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 DMSO에서, 구리 촉매, 예컨대 요오드화구리(I)(CuI), 첨가제, 예컨대 L-프롤린 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 아민 공급원, 예컨대 수성 암모니아와 반응시킨다.
일반 반응식 2a
반응식 2a에서 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 2a에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 Va의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 100℃ 내지 125℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 1,4-디옥산에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 리간드, 예컨대 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(잔트포스) 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에, 아민 공급원, 예컨대 H2N-Boc("Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미함)와 반응시킨다;
2: 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서, 디클로로메탄(DCM)에서 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA)의 존재 하에.
일반 반응식 2b
반응식 2b에서 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 2b에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 Va의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 80℃ 내지 125℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 리간드, 예컨대 잔트포스 또는 BINAP, 및 염기, 예컨대 소듐 tert .부톡시드의 존재 하에, 아민 공급원, 예컨대 디페닐메탄이민과 반응시킨다.
2: 적합한 온도 범위, 예를 들어 20℃ 내지 40℃에서 디클로로메탄(DCM) 중 1 M 내지 4 M의 농도의 수성 HCl과 같은 적합한 산의 존재 하에.
일반 반응식 3
반응식 3에서 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 3에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 VI-c의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 100℃ 내지 120℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 DMF에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 또는 Pd(dppf)Cl2의 존재 하에, 리간드, 예컨대 dppf의 존재 하에, 아연의 존재 하에 시안화물 공급원, 예컨대 시안화아연과 반응시킨다.
일반 반응식 4
반응식 4에서 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다. 그러나, 당업자라면 R5가 수소가 아님을 이해할 것이다.
반응식 4에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 V-b의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 20℃ 내지 80℃에서, 촉매, 예컨대 구리 분말의 존재 하에, 전형적으로 용매, 예를 들어 DMF에서, 알코올 R5-OH 및 염기, 예컨대 수소화나트륨과 반응시킨다.
일반 반응식 4a
반응식 4a에서, 'R5a '는 C1- 4알킬(선택적으로 치환됨) 또는 C3- 6시클로알킬이며; 반응식 4a에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 4a에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 VI-e의 중간체를 25℃의 적합한 온도에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하에, 선택적으로 산, 예컨대 염산의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 THF에서, 전형적으로 15 psi의 압력에서, 수소 가스와 반응시킨다.
2: 적합한 알킬화제, 예컨대 R5a-Br의 존재 하에, 첨가제, 예컨대 요오드화나트륨 및 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA에서, 적합한 온도 범위, 예를 들어 20℃ 내지 140℃에서.
일반 반응식 5
반응식 5에서, 'R1a'는 C1- 4알킬, C2- 4알케닐 또는 C3- 6시클로알킬로 정의된다. 반응식 5에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 5에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 VI-c의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 90℃ 내지 120℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 톨루엔에서, 선택적으로 물의 존재 하에, 그리고 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(Pd(dtbpf)Cl2(CAS 95408-45-0)) 및 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에, 보로네이트 에스테르와 반응시킨다. 대안적으로, 상기 반응은 적합한 보론산 R1a-B(OH)2를 사용하여, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 및 적합한 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀의 존재 하에, 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 톨루엔에서, 선택적으로 물의 존재 하에, 적합한 온도 범위, 예를 들어 100℃ 내지 140℃에서 수행될 수 있다.
일반 반응식 5a
반응식 5a에서, 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 5a에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 VI-i의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 90℃ 내지 120℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 톨루엔에서, 선택적으로 물의 존재 하에, 그리고 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(CAS 823-96-1)과 반응시킨다.
일반 반응식 5b
반응식 5b에서, 'R1b'는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 Het(예를 들어 옥세탄)로 정의된다. 반응식 5b에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 5b에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 VI-i의 중간체를 이리듐 촉매, 예컨대 [4,4'-비스(tert-부틸)-2,2'-바이피리딘]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트 ((Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(CAS 870987-63-6)), 및 니켈 촉매 착물, 예컨대 NiCl2.글라임으로 이루어진 촉매 시스템의 존재 하에, 리간드, 예컨대 4,4′-디-tert-부틸-2,2′-디피리딜(CAS 72914-19-3)의 존재 하에, 화합물 R1b-Br과 반응시킨다. 상기 반응은 또한 트리스(트리메틸실릴)실란의 존재를 필요로 하며, 조사 하에, 예를 들어, 청색 LED 광을 사용하여, 용매, 예컨대 DME에서, 적합한 온도, 예컨대 25℃에서 일어난다.
일반 반응식 6
반응식 6에서, 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 6에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 VI-i의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 100℃ 내지 140℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 톨루엔에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 및 적합한 염기, 예컨대 소듐 tert. 부톡시드의 존재 하에, 아민 R7a-NH-R6a와 반응시킨다.
일반 반응식 7
반응식 7에서, 'R2b -b'는 C1- 4알킬(1, 2 또는 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환됨), 또는 C3- 6시클로알킬로 정의된다. 반응식 7에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 7에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 V-d의 중간체를 산화제, 예컨대 과황산암모늄, 은 염, 예컨대 질산은의 존재 하에, 선택적으로 강산, 예컨대 황산의 존재 하에, 카르복실산 R2b -b-CO2H와 반응시킨다. 상기 반응은 적합한 온도 범위, 예컨대 60℃ 내지 100℃에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMSO에서 일어난다.
당업자라면 R2a가 수소를 나타내는 경우 반응식 7에 설명된 반응이 2회 일어날 수 있음을 이해할 것이다.
일반 반응식 8
반응식 8에서, 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 8에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 V-f의 중간체를 0℃ 25℃의 적합한 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 디클로로 메탄에서, 산화제, 예컨대 mCPBA와 반응시킨다.
2: 아민 HNR6cR7c의 존재 하에, 활성화제, 예컨대 PyBrOP 및 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF에서, 적합한 온도 범위, 예를 들어 60℃ 내지 80℃에서.
일반 반응식 9
반응식 9에서, X1은 CRa에 한정되며, 여기서, Ra는 Ra-a(이는 C1-4 알킬 또는 C3-6시클로알킬로 정의됨)에 한정된다. 반응식 9에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 9에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 VII의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 100℃ 내지 140℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 톨루엔 및 물에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, 및 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재 하에, 선택적으로 리간드, 예컨대 트리시클로헥실포스핀(PCy3)의 존재 하에, 보론산 또는 보론산 에스테르(Ra-a 치환체 아민을 함유함)와 반응시킨다.
2: 환원제, 예컨대 철의 존재 하에, 적합한 용매 혼합물, 예컨대 메탄올, THF 및 물에서 염화암모늄의 존재 하에, 적합한 온도 범위, 예를 들어 25℃ 내지 65℃에서.
일반 반응식 10
반응식 10에서, 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 10에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 X-a의 중간체를, 예를 들어 25℃ 내지 50℃와 같은 온도 범위에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 메틸 2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트와 반응시킨다.
2: 환원제, 예컨대 철의 존재 하에, 적합한 용매 혼합물, 예컨대 메탄올, THF 및 물에서 염화암모늄의 존재 하에, 적합한 온도 범위, 예를 들어 25℃ 내지 65℃에서.
3: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 선택적으로 트리에틸 아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF에서, 적합한 염기, 예컨대 DMAP를 사용하여, Boc2O를 사용한 보호.
4: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 용매 혼합물, 예컨대 THF 및 물에서 수산화리튬을 사용한 가수분해.
5: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 활성화제, 예컨대 HATU 및 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF에서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 사용한 바인렙(Weinreb) 아미드의 형성.
6: 화학식 X-f의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서, 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 무수 THF에서, 그리냐르 시약 C1- 3알킬-MgBr과 반응시킨다.
7: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서, 예를 들어 소듐 보로히드라이드를 사용한 환원.
8: 적합한 온도, 예컨대 100℃ 내지 120℃에서, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에서, 약산, 예를 들어 실리카 겔을 사용한 탈보호.
일반 반응식 10a
반응식 10a에서, 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 10a에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 X-d의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서, 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들어 무수 THF에서, 그리냐르 시약 C1- 3알킬-MgBr과 반응시킨다.
2: 적합한 온도, 예컨대 100℃ 내지 120℃에서, 적합한 용매, 에컨대 톨루엔에서, 약산, 예를 들어 실리카 겔을 사용한 탈보호.
일반 반응식 11
반응식 11에서, 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 11에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 IX의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 20℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 THF에서, 적합한 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에, 페닐 클로로포르메이트와 반응시킨다.
당업자라면 페닐 포르메이트 이외의 대안적인 활성화 기, 예를 들어 이소시아네이트가 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
일반 반응식 12
반응식 12에서, 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 12에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 VI의 중간체를 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 20℃에서, 전형적으로 용매, 예를 들어 THF에서, 적합한 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에, 페닐 클로로포르메이트와 반응시킨다.
2: 화학식 XII의 중간체를 적합한 온도 범위, 예컨대 20℃ 내지 80℃에서, 적합한 용매, 예컨대 THF에서, 적합한 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 DMAP 등의 존재 하에 화학식 IX의 중간체와 반응시킨다.
당업자라면 페닐 포르메이트 이외의 대안적인 활성화 기, 예를 들어 이소시아네이트가 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
일반 반응식 13
반응식 13에서, 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 13에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
화학식 VI의 중간체를 적합한 온도 범위, 예컨대 20℃ 내지 80℃에서, 적합한 용매, 예컨대 THF에서, 적합한 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 DMAP 등의 존재 하에 화학식 XI의 중간체와 반응시킨다.
당업자라면 페닐 포르메이트 이외의 대안적인 활성화 기, 예를 들어 이소시아네이트가 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
일반 반응식 14
반응식 14에서, 'R5a'는 C1- 4알킬(선택적으로 치환됨) 또는 C3- 6시클로알킬로 정의된다. 반응식 14에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 14에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 I-a의 화합물을 25℃의 적합한 온도에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재 하에, 선택적으로 산, 예컨대 염산의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 THF에서, 전형적으로 15 psi(제곱 인치당 파운드)의 압력에서, 수소 가스와 반응시킨다.
2: 알코올 R5a-OH의 존재 하에, (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트(DIAD) 및 트리페닐 포스핀(PPh3)의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 등에서, 적합한 온도 범위, 예를 들어 0℃ 내지 40℃에서.
일반 반응식 15
반응식 15에서, 'A'는 C1- 4알킬로 정의된다. 반응식 15에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 15에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, THF 및 물 및 알코올, 예컨대 에탄올과 같은 적합한 용매 혼합물에서 수산화리튬을 사용한 가수분해.
2: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 활성화제, 예컨대 HATU 및 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필 에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF에서, 일반 화학식 HNR8R9의 아민을 사용한 화합물 (I-c)로부터의 아미드의 형성.
일반 반응식
반응식 16에서 모든 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 16에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 화학식 I-g의 화합물을 60℃ 내지 100℃의 적합한 온도 범위에서, 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 C1- 4알킬-OH에서 선택적으로 THF의 존재 하에, 적합한 압력, 예를 들어 60 Psi에서 일산화탄소 분위기 하에 처리한다.
2: 20℃ 내지 40℃의 적합한 온도 범위에서, 선택적으로 THF의 존재 하에, 물 및 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 혼합물에서, 수산화리튬을 사용한 가수분해;
3: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 활성화제, 예컨대 HATU 및 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필 에틸아민(DIPEA)의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF에서, 일반 화학식 HNR6bR7b의 아민을 사용한 화합물 (I-c)로부터의 아미드의 형성.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원위 작용체(예를 들어, 1차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 원위 작용체의 성질과 제조 방법의 조건에 따라서 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 t-부톡시카르보닐(Boc), 아세틸 등을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
적절한 작용기가 존재할 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이의 제조에 사용된 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음을 알 것이다. 특정 치환 접근법에는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 질화, 포르밀화 및 커플링 절차가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 포함하는 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태들로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원위 작용체(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 원위 작용체의 성질과 제조 방법의 조건에 따라서 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
구체적인 실시예
하기 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔사로 단리된 것으로 열거된다. 용어 "잔사"는 단리된 생성물의 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어 고체, 오일, 폼, 검, 시럽 등을 포함할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
당업자는 아래에 기술된 실시예에서, 예를 들어 NaH, LDA 또는 MeMgBr이 반응에서 사용될 때, 예를 들어, N2-가스 분위기 하에서와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 권고되거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다(예를 들어, 중간체 55 또는 56의 합성은 불활성 분위기 하에 수행되었음).
화합물 1, 2 및 3의 합성
중간체 1의 제조
THF (200 mL) 중 3,5-디브로모이소니코틴알데히드 (50 g, 189 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M, 189 mL, 566 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃까지 가온하고, 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 15% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 1 (40 g, 수율: 75%)을 연한 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 2의 제조
중간체 1 (40 g, 142 mmol)을 THF (150 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60%, 8.5 g, 214 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후 MeI (50.5 g, 356 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl (수성)을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0~10% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 2 (39 g, 수율: 93%)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 3의 제조
DMF (125 mL) 중 벤질 알코올 (7.3 g, 69 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (광유 중 60% 2.7 g, 68 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. DMF (25 mL) 중 중간체 2 (5.0 g, 17 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후 Cu 분말 (108 mg, 1.7 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 가온하고, 그 후 염수를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0~5% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 3 (3.8 g, 수율: 66%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 4의 제조
톨루엔 (150 mL) 중 중간체 3 (3.8 g, 11 mmol), 및 tert-부틸 카르바메이트 (2.6 g, 23 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (14.7 g, 45.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고, 그 후 N2로 10분 동안 충전시켰다. 그 후 Pd(OAc)2 (380 mg, 1.7 mmol), 및 잔트포스 (652 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0~27% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 4 (2.8 g, 수율: 68%)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 5의 제조
CH2Cl2 (45 mL) 중 중간체 4 (2.8 g, 7.7 mmol)의 혼합물에 TFA (9 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 Na2CO3 (수성)으로 중화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0~70% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 5 (1.8 g, 수율: 90%)를 연한 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 1의 제조
THF (20 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-피리딘 CAS 2244109-98-4 (1.1 g, 4.9 mmol) 및 트리메틸아민 (1.4mL, 10mmol)의 혼합물에 중간체 5 (0.6 g, 2.3 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 연한 황색 고형물로 제공하였다. 조 생성물에 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 수집하고, 진공에서 건조시켜 화합물 1 (1.0 g, 수율: 89%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 480.0 [M+H]+ 방법:B, 순도: 99.5%, 체류 시간: 0.727분.
화합물 2 및 3의 제조
화합물 1 (100 mg, 0.2 mmol)을 SFC로 분리하였다. [컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm,5 μm), 조건: A: 초임계 CO2, B: 0.1% NH3H2O EtOH; 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (55%) 및 B (45%), 유량 (ml/분) 40]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 2 (42 mg, 수율: 43%) 및 화합물 3 (46 mg, 수율: 46%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 2:
LC/MS: m/z 480.2 [M+H]+, rt 3.47분. 순도 100%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 5.66분. 방법: SFC1
화합물 3:
LC/MS: m/z 480.2 [M+H]+, rt 3.47분. 순도 100%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 6.76분. 방법: SFC1
화합물 4, 5 및 6의 합성
화합물 4의 제조
진한 HCl (1 mL)의 존재 하에서의 THF (100 mL) 중 화합물 1 (500 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C (500 mg, 10% 습윤)를 이용하여 25℃ (15 Psi)에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. H2 (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 포화 NaHCO3 (수성)으로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 4 (330 mg, 수율: 75.9%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 390.0 [M+H]+, rt: 0.77분, 순도: 93%, 방법: A
화합물 5 및 6의 제조
화합물 4 (100 mg, 0.2 mmol)를 SFC로 분리하였다. [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2. 용매, B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (65%) 및 B (35%), 유량 (ml/분) 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 5 (40 mg, 수율: 42%) 및 화합물 6 (41 mg, 수율: 43%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 5:
HPLC-MS: m/z 390.1 [M+H]+, rt: 2.84분, 순도: 97.2%, 방법: M
SFC: 순도 100%, rt: 1.87분, 방법: SFC9
화합물 6:
HPLC-MS: m/z 390.1 [M+H]+, rt: 2.84분, 순도: 95.9%, 방법: M
SFC: 순도 99.6%, rt: 2.13분, 방법: SFC9
화합물 7의 합성
최종 화합물 7의 제조
THF (12 mL) 중 화합물 4 (250 mg, 0.6 mmol), 메탄올 (200 mg, 6.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (336 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (259 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (82%) 및 B (18%), 마지막에: A (52%) 및 B (48%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 7 (146 mg, 수율: 56.5%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 7:
LC/MS: m/z 404.1 [M+H]+, rt: 3.61분, 순도: 99.7%, 방법: K.
SFC: 순도 48.6%/51.4%, rt: 6.30분/7.14분, 방법: SFC6.
화합물 8, 9 및 10의 합성
화합물 8의 제조
이소프로필 알코올을 사용하여 화합물 7에 대하여 기술된 절차와 유사하게 화합물 8을 제조하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (30%) 및 B (70%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 8 (100 mg, 수율: 29.5%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 432.0 [M+H]+, rt: 0.69분, 순도: 100%, 방법: A.
SFC: 순도 49.6%/50.4%, rt: 1.64분/ 2.04분, 방법: SFC9
화합물 9 및 10의 제조
화합물 8 (100 mg, 0.2 mmol)을 SFC로 분리하였다. [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2. 용매, B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (55%) 및 B (45%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 9 (37 mg, 수율: 37%) 및 화합물 10 (36 mg, 수율: 35%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 9:
LC/MS ESI-MS: m/z 432.2 [M+H]+, rt: 3.87분, 순도: 99.8%, 방법: K
SFC: 순도 100%, rt: 1.66분, 방법: SFC9
화합물 10:
LC/MS ESI-MS: m/z 432.2 [M+H]+, rt: 3.88분, 순도: 98.4%, 방법: K
SFC: 순도 99.8%, rt: 2.01분, 방법: SFC9
화합물 11의 합성
중간체 6의 제조
DMF (20 mL) 중 시클로프로필 메탄올 (978 mg, 13.6 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (542 mg, 13.6 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. DMF (5 mL) 중 중간체 2 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후 구리 분말 (22 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0~6% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 6 (600 mg, 수율: 60%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 7의 제조
톨루엔 (25 mL) 중 중간체 6 (0.5 g, 1.7 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (0.4 g, 3.4 mmol) 및 Cs2CO3 (2.2 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후 Pd(OAc)2 (57 mg, 0.26 mmol) 및 잔트포스 (98 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0~27% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 7 (0.5 g, 수율: 89.3%)을 무색 오일로 제공하였다.
중간체 8의 제조
CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 7 (0.3 g, 0.9 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 (수성)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 8 (0.3 g, 수율: 96%)을 연한 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 11의 제조
THF (20 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (CAS 2244109-98-4) (540 mg, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 mL, 4.8 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 중간체 8 (200 mg, 0.9 mmol)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 여과시켰다. 여과액을 H2O로 희석시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (25%) 및 B (75%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 11 (156 mg, 수율: 40%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 11:
LC/MS: m/z 444.2 [M+H]+, rt: 3.97분, 방법: K, 순도: 99.2%,
SFC: 순도 49.1%/50.9%, rt: 2.99분/3.29분, 방법: SFC3
화합물 12의 합성
중간체 9의 제조
DMF (20 mL) 중 옥세탄-3-올 (CAS 7748-36-9，0.99 g, 13.3 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (0.53 g, 13.3 mmol, 광유 중 60%)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반시켰다. DMF (5 mL) 중 중간체 2 (1.0 g, 3.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후 구리 분말 (22 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 22% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 9 (560 mg, 수율: 56.7%)를 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 10의 제조
톨루엔 (35 mL) 중 중간체 9 (560 mg, 1.9 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (442 mg, 3.8 mmol) 및 Cs2CO3 (2.5 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 그 후 N2로 10분 동안 충전시켰다. 그 후 Pd(OAc)2 (64 mg, 0.28 mmol) 및 잔트포스 (109 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 10 (600 mg, 수율: 96%)을 무색 오일로 제공하였다.
중간체 11의 제조
CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 10 (300 mg, 0.9 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 (수성)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 100% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 11 (170 mg, 수율: 83%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 12의 제조
THF (15 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (CAS 2244109-98-4) (410 mg, 1.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. THF (5 mL) 중 중간체 11 (150 mg, 0.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 H2O로 세척하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (77%) 및 B (23%), 마지막에: A (47%) 및 B (53%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 12 (113 mg, 수율: 37%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 12:
LC/MS: m/z 446.1 [M+H]+, rt: 3.39분, 순도: 97.8%, 방법: K.
SFC: 순도 49.3%/50.7%, rt: 3.69분/4.15분, 방법: SFC 2
화합물 13의 합성
중간체 12의 제조
MeOH (100 mL) 중 중간체 4 (2 g, 5.6 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C (1 g, 10% 습윤)를 이용하여 25℃ (15 Psi)에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. H2 (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 12 (1.4 g, 수율: 92%)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 13의 제조
DMA (20 mL) 중 중간체 12 (0.5 g, 1.8 mmol), Cs2CO3 (1.8 g, 5.5 mmol) 및 NaI (28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 브로모시클로프로판 (0.45 g, 3.7 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액에 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 40% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 13 (100 mg, 수율: 23.5%)을 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 13의 제조
THF (15 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (CAS 2244109-98-4) (287 mg, 1.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. THF (5 mL) 중 중간체 13 (100 mg, 0.4 mmol)의 용액을 25℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (35%) 및 B (65%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 13 (32 mg, 수율: 17%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 13:
LC/MS: m/z 430.1 [M+H]+, rt: 3.66분, 순도: 98.9%, 방법: K.
SFC: 순도 49.9%/50.1%, rt: 3.72분/4.02분, 방법: SFC 4
화합물 14, 15 및 16의 합성
중간체 14의 제조
DMF (5 mL) 중 중간체 12 (200 mg, 0.74 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (249 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (971 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 14 (130 mg, 수율: 42%)를 황색 오일로 수득하였다.
중간체 15의 제조
DCM (10 mL) 중 중간체 14 (260 mg, 0.7 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 대부분의 용매를 진공 하에 제거하여 황색 검을 제공하였다. 상기 황색 검을 CH2Cl2에 용해시켰다. 포화 Na2CO3 (수성)을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 25% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 15 (160 mg, 수율: 86%)를 황색 고형물로 수득하였다.
화합물 14의 제조
THF (10 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (CAS 2244109-98-4) (471 mg, 2.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.6 mL, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 그 후 THF (5 mL) 중 중간체 15 (150 mg, 0.6 mmol)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm, 조건: A: 물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (30%) 및 B (70%), 구배 시간: 8분; 100% B 유지 시간: 0분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 14 (150 mg, 수율: 33%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 476.1 [M+H]+, rt 3.77분, 순도 95.1%, 방법 K.
SFC: 순도 49.9%/50.1%, rt:4.26분/4.56분, 방법: SFC4
화합물 15의 제조
THF (4 mL), H2O (1 mL), EtOH (0.2 mL) 중 화합물 14 (200 mg, 0.2 mmol)의 용액에 LiOH (50 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 HCl (물 중 2 M)로 pH=6으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 화합물 15 (200 mg, 조 물질)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 448.1 [M+H]+, rt: 1.04분, 순도: 49.4%, 방법: E
화합물 16의 제조
DMF (20 mL) 중 화합물 15 (180 mg, 0.2 mmol) 및 NH4Cl (32 mg, 0.59 mmol)의 용액에 HATU (113 mg, 0.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm 조건: A: 물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3) B: MeCN. 처음에: A (77%) 및 B (23%), 마지막에: A (47%) 및 B (53%). 구배 시간 (분): 8; 100%B 유지 시간 (분) 0; 유량 (ml/분) 25]. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 16 (10 mg, 11%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다.
HPLC-MS: m/z 447.1 [M+H]+, rt: 3.63분, 순도: 98.5%, 방법: M.
SFC: 순도: 50.6%/49.4%, rt: 4.98분/5.49분, 방법: SFC8
화합물 17, 18 및 19의 합성
중간체 16의 제조
톨루엔 (50 mL) 중 중간체 2 (10 g, 33.9 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (4 g, 33.9 mmol) 및 Cs2CO3 (22 g, 67.8 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후 Pd2(dba)3 (2.5 g, 2.9 mmol), 잔트포스 (2.59 g, 5 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 20% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 16 (6.5 g, 수율: 58%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 17의 제조
CH2Cl2 (100 mL) 중 중간체 16 (5.9 g, 17.8 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (40 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 대다수의 용매를 진공 하에 제거하여 황색 검을 제공하였다. 상기 황색 검을 CH2Cl2에 용해시켰다. NaHCO3을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 제공하였다. 상기 황색 고형물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 25% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 17 (3.3 g, 수율: 81%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 17의 제조
THF (15 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (CAS 2244109-98-4) (3.5 g, 15.8 mmol)의 용액에 트리메틸아민 (4mL, 30mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 그 후 THF (15 mL) 중 중간체 17 (0.5 g, 2.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 제공하였다. 상기 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 10℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 제공하였다. 상기 황색 고형물을 메탄올에 용해시켰다. 상기 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반시켜 침전물을 제공하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 화합물 17 (420 mg, 0.9 mmol)을 황색 고형물로 수득하였다.
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, rt 0.92분, 순도 96.9%, 방법 A.
화합물 18 및 19의 제조
화합물 17 (124 mg, 0.26 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: YMC CHIRAL Amylose-C (250 mm*30 mm,5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (55%) 및 B (45%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 18 (44 mg, 수율: 36.3%)을 백색 고형물로 제공하고 화합물 19 (43 mg, 수율: 35.9%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 18:
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, rt 4.43분. 순도 99.5%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 1.73분. 방법: SFC15
화합물 19:
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, rt 4.43분. 순도 99.8%, 방법 K
SFC: 순도 99.2%, rt 2.36분. 방법: SFC15
화합물 20의 합성
중간체 18의 제조
1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 16 (500 mg, 1.5 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 CAS 823-96-1 (417 mg, 1.7 mmol), Pd(PPh3)4 (174 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (417 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 재충전시켰다 (3회). 상기 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃에 도달하게 하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 제공하였다. 상기 황색 고형물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 35% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 18 (330 mg, 수율: 80.6%)을 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 19의 제조
중간체 17에 대하여 설명된 절차와 유사하게 중간체 19를 제조하였다. 이 화합물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 45% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 19 (180 mg, 수율: 89.7%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 20의 제조
THF (8 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (CAS 2244109-98-4) (1.2 g, 5.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5mL, 10.6mmol)의 용액에 중간체 19 (130 mg, 0.76 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 그 후 메탄올에 용해시키고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 제공하였다. 상기 황색 고형물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아), B: MeCN, 처음에: A (72%) 및 B (28%), 마지막에: A (42%) 및 B (58%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 20 (214 mg, 수율: 71.1%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 388.1 [M+H]+, rt 3.28분, 순도 98.5%, 방법 :K.
SFC: 순도 50.1%/49.9 %, rt 4.50분/5.16분. 방법: SFC5
화합물 21의 합성
중간체 20의 제조
디옥산 (20 mL) 중 CAS 1440520-80-8 (657 mg, 2.8 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (395 mg, 3.4 mmol) 및 Cs2CO3 (1.8 g, 5.6 mmol)으로 이루어진 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후 Pd(OAc)2 (32 mg, 0.14 mmol) 및 잔트포스 (162 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 20 (663 mg, 수율: 87%)을 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 21의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중 중간체 20 (663 mg, 2.5 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 (수성)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 70% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 21 (350 mg, 수율: 68%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 21의 제조
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 21을 제조하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아), B: MeCN. 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (35%) 및 B (65%), 구배 시간: 10분; 100%B 유지 시간: 3분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 21 (28 mg, 수율: 23.2%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 392.1 [M+H]+, rt 4.06분, 순도 95.5%, 방법 K
화합물 22의 합성
중간체 22의 제조
THF (20 mL) 중 3-브로모-5-클로로이소니코틴알데히드 (1 g, 4.5 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M, 2.3 mL, 6.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0~15% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 22 (0.9 g, 수율: 84%)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 23의 제조
THF (15 mL) 중 중간체 22 (0.9 g, 3.8 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (230 mg, 5.7 mmol, 광유 중 60%)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 요오도메탄 (3.7 g, 25.7 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 5% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 23 (0.8 g, 수율: 84%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 24의 제조
톨루엔 (40 mL) 중 중간체 23 (0.7 g, 2.8 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (393 mg, 3.4 mmol) 및 Cs2CO3 (3.6 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후 Pd(OAc)2 (94 mg, 0.4 mmol) 및 잔트포스 (162 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 그 후 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 4% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 24 (0.60 g, 수율: 71%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 25의 제조
CH2Cl2 (15 mL) 중 중간체 24 (0.6 g, 2.0 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 (수성)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 26% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 25 (360 mg, 수율: 96%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 22의 제조
THF (15 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (CAS 2244109-98-4) (328 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 mL, 3 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 중간체 25 (100 mg, 0.5 mmol)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (35%) 및 B (65%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 22 (55 mg, 수율: 25%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 22:
LC/MS: m/z 408.0 [M+H]+, rt: 4.29분, 순도: 96.4%, 방법: K
SFC: 순도 49.9%/50.1%, rt: 5.27분/5.93분, 방법: SFC1
화합물 23 및 24의 합성
화합물 22 (300 mg, 0.7 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2. 용매, B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (60%) 및 B (40%), 유량 (ml/분): 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 23 (145 mg, 수율: 48.3%) 및 화합물 24 (144 mg, 수율: 47.8%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 23:
LC/MS: m/z 408.1 [M+H]+, rt: 4.37분, 순도: 99.8%, 방법: K.
SFC: 순도 100%, rt: 5.24분, 방법: SFC1
화합물 24:
LC/MS: m/z 408.1 [M+H]+, rt: 4.38분, 순도: 100%, 방법: K
SFC: 순도 100%, rt: 5.89분, 방법: SFC1
화합물 25의 합성
최종 화합물 25의 제조
DMF (5 mL) 중 화합물 17 (50 mg, 0.11 mmol), Zn(CN)2 (16 mg, 0.14 mmol) 및 Zn (2 mg, 0.02 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.02 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (40%) 및 B (60%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 25 (8 mg, 수율: 18%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 399.1 [M+H]+, rt: 4.06분, 순도: 99.8%, 방법: K.
화합물 25, 26 및 27의 합성
중간체 26의 제조
DMF (20 mL) 중 중간체 17 (0.8 g, 3.5 mmol), Zn(CN) 2 (0.25 g, 2.1 mmol) 및 Zn (68 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후 Pd2(dba)3 (159 mg, 0.17 mmol) 및 dppf (192 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 26 (0.55 g, 수율: 85%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 25의 제조 (대안적인 절차)
THF (30 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 (CAS 2244109-98-4) (664 mg, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 mL, 6.0 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중 중간체 26 (200 mg, 1.1 mmol)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (35%) 및 B (65%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 25 (120 mg, 수율: 27.7%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 26 및 27의 제조
화합물 25 (120 mg, 0.3 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2; 용매, B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (60%) 및 B (40%), 유량 (ml/분): 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 상기 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 26 (41 mg, 수율: 34%) 및 화합물 27 (43 mg, 수율: 36%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 26:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 4.82 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H);
HPLC/MS: m/z 399.1 [M+H]+, rt: 4.20분, 순도: 98%, 방법: M.
SFC: 순도 99.8%, rt: 4.74분, 방법: SFC7
화합물 27:
LC/MS: m/z 399.1 [M+H]+, rt: 4.12분, 순도:100%, 방법: K
SFC: 순도 99.5%, rt: 5.30분, 방법: SFC7
화합물 28의 합성
중간체 27의 제조
톨루엔 (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 16 (300 mg, 0.91 mmol), 시클로프로필보론산 (156 mg, 1.8 mmol), 및 인산칼륨 (385 mg, 1.8 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.04 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (25 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다 (N2 하에). 반응 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 검을 제공하였다. 상기 황색 검을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 27 (200 mg, 수율: 71.9%)을 연한 황색 오일로 수득하였다.
중간체 28의 제조
중간체 17에 대하여 설명된 것과 유사한 절차에 의해 중간체 28을 제조하였다. 이 화합물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 40% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 28 (111 mg, 수율: 88.5%)을 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 28의 제조
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 28을 제조하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아), B: MeCN, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (40%) 및 B (60%), 구배 시간 9분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 28 (75 mg, 수율: 27%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 414.2 [M+H]+, rt 3.54분, 순도 99.3%, 방법 K.
SFC: 순도 50.3% / 49.7 %, rt 4.78 분 / 5.40분. 방법: SFC7
화합물 29의 합성
중간체 29의 제조
1,4-디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 중간체 17 (300 mg, 1.3 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 CAS 126726-62-3 (250 mg, 1.5 mmol), 인산칼륨 (547 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하고, 그 후 Pd(dtbpf)Cl2 CAS 95408-45-0 (84 mg, 0.1 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 N2로 추가 5분 동안 버블링하고, 그 후 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, H2O로 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 검을 제공하였다. 상기 황색 검을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 41% EtOAc)로 정제하여 중간체 29 (205 mg, 수율: 80.9%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 29의 제조
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 29를 제조하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아), B: MeCN, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (40%) 및 B (60%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 29 (83 mg, 수율: 19%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 414.2 [M+H]+, rt 3.74분. 순도 99.8%, 방법 K.
SFC: 순도 48.8%; 51.2%, rt 1.84분, 2.12분. 방법: SFC9.
화합물 30의 합성
중간체 30의 제조
메탄올 (50 mL) 중 중간체 29 (270 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C (100 mg)를 이용하여 25℃ (40 psi)에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. H2 (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 황색 검을 수득하였다. 상기 황색 검을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 30 (140 mg, 수율: 51.9%)을 연한 황색 고형물로 수득하였다.
화합물 30의 합성
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 30을 제조하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아), B: MeCN, 처음에: A (68%) 및 B (32%), 마지막에: A (38%) 및 B (62%), 구배 시간 9분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 30 (73.5 mg, 수율: 24.0%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 416.2 [M+H]+, rt 3.63분. 순도 97.2%, 방법 K
SFC: 순도 49.3% / 50.7%, rt 4.42 분 / 4.71분. 방법: SFC7.
화합물 31의 합성
중간체 31의 제조
DME (3 mL) 중 중간체 16 (1100 mg, 3.3 mmol), 3-브로모옥세탄 (478 mg, 3.5 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (826 mg, 3.3 mmol), 4,4′-디-tert-부틸-2,2′-디피리딜 (CAS 72914-19-3) (10.7 mg, 0.04 mmol) 및 Na2CO3 (704 mg, 6.6 mmol)의 황색 혼합물에 NiCl2·글라임 (7.3 mg, 0.03 mmol) 및 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6 (CAS 870987-63-6) (74 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 버블링하고, 실온에서 N2 하에 25시간 동안 72W 로얄 블루(royal blue) LED 조사 하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 상기 황색 오일을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 31 (380 mg, 수율: 32.2%)을 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 32의 제조
중간체 17에 대하여 설명된 절차와 유사하게 중간체 32를 제조하였다. 이 화합물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 40% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 32 (140 mg, 수율: 57.6%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 31의 제조
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 31을 제조하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아), B: MeCN, 처음에: A (77%) 및 B (23%), 마지막에: A (62%) 및 B (38%), 구배 시간 9분; 100% B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분 ]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 31 (44 mg, 수율: 38%)을 백색 고형물로 제공하였다.
HPLC/MS: m/z 430.1 [M+H]+, rt 3.81분, 순도 96.6%, 방법 M.
SFC: 순도 49.6% / 50.4 %, rt 3.03 분 / 3.42분. 방법: SFC16
화합물 32의 합성
중간체 33의 제조
톨루엔 (4 mL) 중 중간체 16 (100 mg, 0.3 mmol), 잔트포스 (35 mg, 0.06 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.03 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드 (87 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 N2로 1분 동안 버블링하였다. 그 후 톨루엔 (1 mL) 중 프로판-2-아민 (125 mg, 2.1 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 검을 제공하였다. 상기 황색 검을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH=10/1)로 정제하여 중간체 33 (25 mg, 수율: 40%)을 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 32의 합성
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 32를 제조하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Waters Xbridge 150*25 5 um, 조건: A: 물 (10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (52%) 및 B (48%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 32 (13.5 mg, 수율: 14.2%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 431.2 [M+H]+, rt 3.78분, 순도 95.2%, 방법: K.
화합물 33의 합성
중간체 34의 제조
중간체 33에 대하여 설명된 절차와 유사하게 중간체 34를 제조하였다. 이 화합물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 34 (270 mg, 수율: 86.1%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 33의 합성
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 33을 제조하였다. 반응 후, 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 제공하였다. 상기 황색 고형물을 MeOH에 용해시켰다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 고형물을 제공하였다. 상기 황색 고형물을 DMSO 및 EtOAc에 용해시켰다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 필터 케이크를 H2O 및 MeOH에 용해시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 33 (192 mg, 수율: 36.3%)을 백색 고형물로 제공하였다.
HPLC/MS: m/z 403.2 [M+H]+, rt 3.89분, 순도 98.9%, 방법: M.
화합물 34, 35, 36 및 37의 합성
중간체 17의 제조
CH2Cl2 (100 mL) 중 중간체 16 (5.9 g, 17.8 mmol)의 용액에 TFA (40 mL)를 10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 25% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 17 (3.4 g, 수율: 81%)을 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 34의 제조
THF (80 mL) 중 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-피리딘 CAS 2244109-98-4 (2.3 g, 10.3 mmol) 및 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.6 mmol)의 용액에 중간체 17 (1 g, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 MeOH/EtOAc로 세척하고, 필터 케이크를 건조시켜 화합물 34 (1.2 g, 수율: 62%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 35의 제조
EtOH (20 mL) 중 화합물 34 (100 mg, 0.2 mmol) 및 TEA (154 uL, 1.1 mmol)의 용액을 촉매로서 Pd(dppf)Cl2를 이용하여 CO 분위기 하에 80℃ 50 psi에서 48시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 화합물 35 (85 mg, 수율: 86%)를 황색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 446.0 [M+H]+, rt 1.68분, 순도 94.2%, 방법 C
화합물 36 및 37의 제조
화합물 35 (85 mg, 0.19 mmol)를 SFC로 분리하였다. [컬럼:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (60%) 및 B (40%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 36 (8.1 mg, 수율: 7.9%)을 백색 고형물로 제공하고 화합물 37 (7.6 mg, 수율: 7.5%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 36:
LC/MS: m/z 446.2 [M+H]+ , rt 4.315분. 순도 96.5%, 방법 K
SFC: 순도 97.7%, rt 4.019분. 방법: SFC17
화합물 37:
HPLC/MS: m/z 446.1 [M+H]+, rt 4.404분. 순도 97.7%, 방법 M
SFC: 순도 95.8%, rt 4.471분. 방법: SFC17
화합물 38 및 39의 합성
화합물 38의 제조
메탄올 (5 mL) 중 화합물 35 (160 mg, 0.4 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (1.8 mL, 3.7 mmol, 2 M)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 HCl (1 N)로 pH=6으로 조정하였다. 상기 혼합물을 MeOH/DCM (v/v=1/3) (20 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 화합물 38을 황색 고형물로 수득하였다. 황색 고형물로서 (160 mg, 수율: 99.6%).
LC/MS: m/z 418.0 [M+H]+, rt 1.41분, 순도 96.4%, 방법 C.
화합물 39의 제조
DMF (5 mL) 중 화합물 38 (160 mg, 0.4 mmol), HATU (210 mg, 0.5 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (191 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 30℃에서 10분 동안 교반시켰다. NH4Cl (30 mg, 0.5 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 30℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 검을 제공하였다. 상기 황색 검을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm, 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아), B: MeCN, 처음에: A (80%) 및 B (20%), 마지막에: A (60%) 및 B (40%), 구배 시간 9분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 39 (56 mg, 수율: 345%)를 백색 고형물로 제공하였다.
HPLC/MS: m/z 417.1 [M+H]+, rt 3.47분, 순도 95.2%, 방법 M.
SFC: 순도 50.1% / 49.9%, rt 4.82 분 / 5.03, 방법: SFC1
화합물 40의 합성
중간체 35의 제조
3,5-디브로모-2-메틸피리딘 (15 g, 60 mmol)을 THF (300 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 -70℃까지 냉각시키고, LDA (THF 및 헵탄 중 2 M 35.9 mL, 71.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. DMF (6.9 mL, 90 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고 (-20℃ ~ -70°의 온도에서), 그 후 H2O를 첨가하고, 실온까지 가온하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 7% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 35 (9.5 g, 수율: 57%)를 연한 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 36의 제조
THF (400 mL) 중 중간체 35 (16 g, 57 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M, 28.7 mL, 86 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃까지 가온하고, 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 15% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 36 (15 g, 수율: 89%)을 연한 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 37의 제조
THF (200 mL) 중 중간체 36 (15 g, 50 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 3 g, 75 mmol)를 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. CH3I (26 g, 184 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 4% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 37 (14 g, 수율: 90%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 38 및 중간체 72의 제조
디옥산 (120 mL) 중 중간체 37 (6.0 g, 19 mmol), 디페닐메탄이민 (5.3 g, 29 mmol) 및 t-BuONa (2.8 g, 29 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼지하였다. Pd(OAc)2 (0.44g, 1.9 mmol) 및 잔트포스 (2.2 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 25℃까지 되게 하고, 여과시켰다. 잔사를 EtOAc (400 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 10% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 38과 중간체 72의 혼합물 (5.2 g, 순도: 73%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 39 및 중간체 48의 제조
중간체 38 및 72의 혼합물 (5.2 g, 73%의 순도)을 DCM (50 mL)에 용해시켰다. 수성 HCl (4 mL, 12 M)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH=8로 조정하고, EtOAc (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 39 (1.1 g) (황색 고형물로서) 및 중간체 48 (800 mg)을 제공하였다.
중간체 38의 제조를 위한 대안적인 절차
톨루엔 (200 mL) 중 중간체 37 (10 g, 32.4 mmol), 디페닐메탄이민 (6.5 g, 35.6 mmol) 및 t-BuONa (3.1 g, 32.4 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼지하였다. Pd2(dba)3 (1.5 g, 1.6 mmol) 및 BINAP (3.0 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 25℃까지 되게 하고, 여과시켰다. 잔사를 EtOAc (500 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 12% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 조 중간체 38 (20 g, 순도: 39%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 39의 제조를 위한 대안적인 절차
조 중간체 38 (중간체 38을 제조하기 위한 대안적인 절차를 통하여 수득됨) (20 g, 39%의 순도)을 DCM (60 mL)에 용해시켰다. 수성 HCl (10 mL, 2 M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH=8로 조정하고, EtOAc (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 39 (4 g, 수율: 2단계에 걸쳐 50.4%의 수율)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 40의 합성
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 40을 제조하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (50%) 및 B (50%), 마지막에: A (20%) 및 B (80%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 0분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 40 (6 mg, 수율: 8.4%)을 백색 고형물로 제공하였다.
HPLC/MS: m/z 466 [M+H]+, rt 4.716분. 순도 98.7%, 방법 M
SFC: 순도 53.1%; 46.9 %, rt 5.535분, 6.995분. 방법: SFC1
화합물 41, 42 및 43의 합성
중간체 40의 제조
DMF (10 mL) 중 중간체 37 (1 g, 3 mmol)의 혼합물에 CH3ONa (810 mg, 15 mmol) 및 Cu 분말 (20 mg, 0.3 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 염수를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 5% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 40 (520 mg, 수율: 53.3%)을 무색 오일로 제공하였다.
중간체 41의 제조
톨루엔 (6 mL) 중 중간체 40 (240 mg, 0.9 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (162 mg, 1.4 mmol) 및 Cs2CO3 (1.2 g, 3.7 mmol)으로 이루어진 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 그 후 Pd(OAc)2 (31 mg, 0.14 mmol), 잔트포스 (53 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 10% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 41 (140 mg, 수율: 48%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 42의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중 중간체 41 (280 mg, 0.9 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 42 (130 mg, 수율: 70.1%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 41의 제조
THF (8 mL) 중 중간체 42 (110 mg, 0.6 mmol) 및 N-[5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-피리디닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (CAS 2178988-79-7) (226 mg, 0.7 mmol)의 용액에 TEA (233 uL, 1.68 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (35%) 및 B (65%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 8분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 41 (150 mg, 수율: 64%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 42 및 43의 제조
화합물 41 (150 mg, 0.36 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (55%) 및 B (45%), 유량 (ml/분) 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 42 (71 mg, 수율: 48%)를 백색 고형물로 제공하고 화합물 43 (71 mg, 수율: 48%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 42:
LC/MS: m/z 418.1 [M+H]+, rt 3.470분. 순도 100%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 5.66분. 방법: SFC1
화합물 43:
LC/MS: m/z 418.1 [M+H]+, rt 3.47분. 순도 100%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 6.76분. 방법: SFC1
화합물 44, 45 및 46의 합성
화합물 44의 제조
중간체 39 및 N-[5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-피리디닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (CAS 2178988-79-7)로부터 출발하여, 화합물 41에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 44를 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. MeOH (100 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 화합물 44를 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (25%) 및 B (75%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 44 (460 mg, 수율: 48%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 466.1/468.1 [M+H]+ , rt 1.015분, 순도 99.4%, 방법 G.
화합물 45 및 46의 제조
화합물 44 (500 mg, 1.07 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (55%) 및 B (45%), 유량 (ml/분) 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 45 (235 mg, 수율: 47.5%)를 백색 고형물로 제공하고 화합물 46 (235.8 mg, 수율: 47.7%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 45:
LC/MS: m/z 466.1/468.1 [M+H]+, rt 4.338분. 순도 99.8%, 방법 K;
SFC: 순도 100%, rt 1.880분. 방법: SFC14.
화합물 46:
LC/MS: m/z 466.1/468.1 [M+H]+, rt 4.326분. 순도 100%, 방법 K;
SFC: 순도 100%, rt 2.347분. 방법: SFC14.
화합물 47 및 48의 합성
중간체 43의 제조
AgNO3 (3 g, 18 mmol) 및 시클로프로판 카르복실산 (4.6 g, 54 mmol)을 MeCN (90 mL)과 10% H2SO4 (90 mL)의 혼합물 중 중간체 2 (5.4 g, 18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ~ 80℃의 온도까지 가열하였다. H2O (150 mL) 중 (NH4)2S2O8 (12.3 g, 54 mmol)의 신선하게 제조된 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, pH를 NH3.H2O를 사용하여 10으로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 5% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 조 물질 (2 g, 60%의 순도)을 제공하고, 이를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.225% FA), B: MeCN, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (15%) 및 B (85%), 구배 시간 24분; 100%B 유지 시간 8분; 유량 100 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 중간체 43 (600 mg, 수율: 7.5%)을 무색 오일로 제공하였다.
중간체 44 및 45의 제조
DMSO (5 mL) 중 중간체 43 (500 mg, 1.5 mmol), CuI (57 mg, 0.3 mol), L-프롤린 (69 mg, 0.6 mmol), K2CO3 (311 mg, 2.25 mmol), NH3.H2O (8 mL)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. H2O를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 15% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 44 (30 mg, 수율: 6%)를 백색 고형물로 제공하고, 중간체 45 (60 mg, 수율: 12%)를 황색 오일로 제공하였다.
화합물 47의 합성
중간체 44 및 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-피리딘 (CAS 2244109-98-4)을 사용하여 화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 47을 제조하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (50%) 및 B (50%), 마지막에: A (20%) 및 B (80%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 0분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 47 (6 mg, 수율: 13%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 492 [M+H]+, rt 5.138분. 순도 99.8%, 방법 K
SFC: 순도 50.7%; 49.3%, rt 4.758분, 5.371분. 방법: SFC1
화합물 48의 합성
중간체 45 및 3-클로로-5-이소시아나토-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-피리딘 (CAS 2244109-98-4)을 사용하여 화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 48을 제조하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (50%) 및 B (50%), 마지막에: A (20%) 및 B (80%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 0분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 48 (3 mg, 수율: 5%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 492 [M+H]+, rt 4.772분. 순도 98.9%, 방법 K
SFC: 순도 47.9%; 52.1%, rt 3.945분, 4.493분. 방법: SFC1.
화합물 49 및 50의 합성
중간체 46 및 47의 제조
중간체 43에 대하여 설명된 절차와 유사하게 중간체 46 및 47을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 5% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.225% FA), B: MeCN, 처음에: A (80%) 및 B (20%), 마지막에: A (25%) 및 B (75%), 구배 시간 24분; 100%B 유지 시간 3분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 중간체 47 (150 mg, 수율: 2%) 및 중간체 46 (650 mg, 수율: 8%)을 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 49의 제조
중간체 45에 대하여 설명된 절차와 유사하게 중간체 49를 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 15% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 49 (20 mg, 25%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 49의 합성
화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 49를 제조하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (25%) 및 B (75%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 49 (4 mg, 수율: 7%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 480.0/482.0 [M+H]+, rt 3.911분. 순도 99.8%, 방법 K
SFC: 순도 51.7%; 48.3%, rt 4.483분, 4.944분. 방법: SFC1
중간체 48의 제조
중간체 45에 대하여 설명된 절차와 유사하게; 또는 화합물 40의 제조에서 실험 절차에 설명된 바와 같이 중간체 48을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 15% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 48 (40 mg, 수율: 8%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 50의 제조
중간체 48로부터 출발하여, 화합물 20에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 50을 제조하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50mm, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (30%) 및 B (70%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 0분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 50 (4 mg, 수율: 5%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 466 [M+H]+, rt 4.255분. 순도 97.3%, 방법 K
SFC: 순도 52.9%; 47.1%, rt 6.058분, 7.033분. 방법: SFC13
화합물 51, 52 및 53의 합성
중간체 50의 제조
2-브로모-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (20 g, 74 mmol) 및 시클로프로필보론산 (13 g, 148 mmol)을 톨루엔 (160 mL)과 H2O (40 mL)의 용매 혼합물에 용해시키고, 그 후 K3PO4 (31 g, 148 mmol), PCy3 (3 g, 11 mmol), Pd(OAc)2 (1 g, 5 mmol)를 첨가하였다 (N2 하에). 상기 반응물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 잔사를 200 mL의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 10% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 50 (13 g, 수율: 76%)을 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 51의 제조
NH4Cl (15 g, 280 mmol)을 실온에서 MeOH (40 mL), THF (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중 중간체 50 (13 g, 56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 철 분말 (16 g, 280 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 65℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 그 후 여과시켰다. 잔사를 300 mL의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 51 (10.5 g, 수율: 89%)을 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 52의 제조
THF (50 mL) 중 중간체 51 (2 g, 10 mmol)의 용액에 피리딘 (1.2 mL, 14.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트 (2 g 13 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 52 (3 g, 수율: 75%)를 백색 고형물로 수득하였다.
화합물 51의 제조
THF (5 mL) 중 중간체 52 (657 mg, 1.6 mmol) 및 중간체 39 (200 mg, 0.8 mmol)의 용액에 TEA (340 uL, 2.5 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (40%) 및 B (60%), 마지막에: A (10%) 및 B (90%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분 ]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 51 (240 mg, 수율: 57.3%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 473.1 [M+H]+ , rt 2.37분, 순도 92.2%, 방법: D
화합물 52 및 53의 제조
화합물 51 (240 mg, 0.43 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: MeOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (70%) 및 B (30%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 52 (105 mg, 수율: 46.8%)를 백색 고형물로 제공하고 화합물 53 (110 mg, 수율: 49.7%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 52:
LC/MS: m/z 473.1 [M+H]+, rt 5.15분. 순도 98.7%, 방법: K
SFC: 순도 100%, rt 3.98분. 방법: SFC11
화합물 53:
LC/MS: m/z 473.1 [M+H]+, rt 5.15분. 순도 99.9%, 방법: K
SFC: 순도 99.7%, rt 4.56분. 방법: SFC11
화합물 54, 55 및 56의 합성
중간체 53의 제조
THF (10 mL) 중 5-클로로-6-시클로프로필-3-피리딘아민 (500 mg, 2.8 mmol)의 용액에 피리딘 (0.4 mL, 4.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트 (0.5 mL, 3.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 33% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 53 (755 mg, 수율: 93%)을 백색 고형물로 수득하였다.
화합물 54의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 53 (353 mg, 1.2 mmol) 및 중간체 39 (200 mg, 0.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (340 uL, 2.5 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (40%) 및 B (60%), 마지막에: A (10%) 및 B (90%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분 ]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 54 (186 mg, 수율: 51.8%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 439.1 [M+H]+ , rt: 2.30분, 순도: 100%, 방법: B
화합물 55 및 56의 제조
화합물 54 (186 mg, 0.42 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm, 5 μm). 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: MeOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (60%) 및 B (40%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 55 (79 mg, 수율: 42%)를 백색 고형물로 제공하고 화합물 56 (90 mg, 수율: 48%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 55:
LC/MS: m/z 439.1 [M+H]+, rt: 4.85분. 순도: 99.3%, 방법: K
SFC: 순도 100%, rt: 5.01분. 방법: SFC12
화합물 56:
LC/MS: m/z 439.1 [M+H]+, rt 4.84분. 순도 99%, 방법: K
SFC: 순도 98.9%, rt: 5.57분. 방법: SFC12
화합물 57, 58 및 59의 합성
화합물 57의 제조
THF (5 mL) 중 N-[6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (CAS 2178988-91-3) (427 mg, 1.2 mmol) 및 중간체 39 (200 mg, 0.8 mmol)의 용액에 TEA (0.34mL, 2.5 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (48%) 및 B (52%), 마지막에: A (18%) 및 B (82%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 1분; 유량 25 ml/분 ]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 57 (240 mg, 수율: 58%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 500 [M+H]+ , rt 2.08분, 순도 99.1%, 방법: D.
화합물 58 및 59의 제조
화합물 57 (240 mg, 0.48 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (70%) 및 B (30%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 58 (95 mg, 수율: 39%)을 백색 고형물로 제공하고 화합물 59 (80 mg, 수율: 33%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 58:
LC/MS: m/z 500.1 [M+H]+, rt 4.62분. 순도 96.7%, 방법: K
SFC: 순도 98.5%, rt 4.21분. 방법: SFC1
화합물 59:
LC/MS: m/z 500.1 [M+H]+, rt 4.62분. 순도 99.3%, 방법: K
SFC: 순도 99.6%, rt 3.77분. 방법: SFC1
화합물 60, 61 및 62의 합성
중간체 54의 제조
DMF (150 mL) 중 중간체 39 (7.0 g, 28 mmol), Zn(CN)2 (2.1 g, 18 mmol) 및 Zn (0.55 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (1.3 g, 1.4 mmol) 및 dppf (1.6 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 54 (5.0 g, 순도: 90%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 60의 제조
THF (6 mL) 중 중간체 54 (150 mg, 0.78 mmol) 및 N-[5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-피리디닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (CAS 2178988-79-7) (316 mg, 0.94 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.4 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 황색 고형물로 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (35%) 및 B (65%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 60 (100 mg, 수율: 30%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 61 및 62의 제조
화합물 60 (100 mg, 0.24 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2; 용매, B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (65%) 및 B (35%), 유량 (ml/분): 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 61 (27 mg, 수율: 28%) 및 화합물 62 (27 mg, 수율: 28%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 61:
LC/MS: m/z 413.1 [M+H]+, rt: 4.27분, 순도: 100%, 방법: K.
SFC: 순도 99.8%, rt: 4.38분, 방법: SFC10.
화합물 62:
LC/MS: m/z 413.2 [M+H]+, rt: 4.26분, 순도:98.4%, 방법: K
SFC: 순도 99.2%, rt: 4.87분, 방법: SFC10.
화합물 60의 대안적인 제조
THF (20 mL) 중 중간체 54 (500 mg, 2.5 mmol) 및 N-[5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-피리디닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (CAS 2178988-79-7) (1.3 g, 3.8 mmol)의 용액에 DMAP (619 mg, 5.1 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1 (50 mL)를 상기 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1 (20 mL)로 세척하였다. 고체 잔사를 수집하고, MeCN (200 mL)으로 처리하고, 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 생성물을 함유하는 여과액을 진공에서 농축시켜 화합물 60 (450 mg, 수율: 43%)을 백색 고형물로 수득하였다.
LC/MS: m/z 413.0 [M+H]+ , rt 0.75분, 순도 100%, 방법 A
화합물 61 및 62의 대안적인 제조
화합물 60 (450 mg, 1.09 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (70%) 및 B (30%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이를 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 61 (166 mg, 수율: 37%)을 백색 고형물로 제공하고, 화합물 62 (173.3 mg, 수율: 38.3%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 61:
HPLC-MS: m/z 413.1 [M+H]+, rt 4.25분. 순도 100%, 방법 K;
SFC: 순도 100%, rt 4.40분. 방법: SFC10.
화합물 62:
HPLC-MS: m/z 413.1 [M+H]+, rt 4.25분. 순도 99.59%, 방법 K;
SFC: 순도 99.38%, rt 4.88분. 방법: SFC10.
화합물 63, 64 및 65의 합성
중간체 55의 제조
5-브로모-3-클로로-2-메틸피리딘 (6.5 g, 31.5 mmol)을 THF (130 mL)에 용해시키고, -70℃까지 냉각시켰다. LDA (THF 및 헵탄 중 2 M, 19 mL, 38 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. DMF (4.9 mL, 63 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고 (-20℃ ~ -70°의 온도에서), 그 후 H2O를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온까지 가온하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 3% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 55 (6 g, 수율: 81%)을 연한 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 56의 제조
중간체 55 (6 g, 26 mmol)를 THF (150 mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 3 M, 17.1 mL, 51 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃까지 가온하고, 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 중간체 56 (5.9 g, 수율: 89%)을 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 57의 제조
중간체 56 (6.3 g, 25 mmol)을 THF (65 mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반시켰다. NaH (광유 중 60%, 1.5 g, 38 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. MeI (13 g, 93 mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 9% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 57 (6.1 g, 수율: 91%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 58의 제조
중간체 57 (3.9 g, 19 mmol) 및 디페닐메탄이민 (4.0 g, 22 mmol)을 디옥산 (60 mL)에 용해시켰다. 그 후 Pd(OAc)2 (329 mg, 1.5 mmol), 잔트포스 (1.7 g, 2.9 mmol) 및 tBuONa (2 g, 22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl (수성)을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 8% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 58 (6 g, 수율: 68.6%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 59의 제조
중간체 58 (2 g, 5.5 mmol)을 DCM (40 mL)에 용해시키고, TFA (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켜 TFA를 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 pH =7을 얻었다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 황색 고형물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 40% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 59 (0.8 g, 수율: 73%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 63의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 59 (200 mg, 1.0 mmol) 및 N-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (CAS 871556-34-2) (445 mg, 1.5 mmol)의 용액에 TEA (303 mg, 3.0 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 화합물 63 (265 mg, 수율: 68%)를 황색 고형물로 제공하였다.
LC/MS:: m/z 389.1 [M+H]+ , rt 0.79분, 순도 100%, 방법 A
화합물 64 및 65의 제조
화합물 63 (265 mg, 0.68 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (85%) 및 B (15%), 마지막에: A (85%) 및 B (15%), 유량 (ml/분) 60]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 64 (130 mg, 수율: 49%)를 백색 고형물로 제공하고 화합물 65 (135 mg, 수율: 51%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 64:
LC/MS: m/z 389.1 [M+H]+, rt 5.54분. 순도 100%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 2.82분. 방법: SFC10
화합물 65:
LC/MS: m/z 389.1 [M+H]+, rt 5.54분. 순도 100%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 3.02분. 방법: SFC10
화합물 66, 67 및 68의 합성
화합물 66의 제조
THF (5 mL) 중 중간체 59 (200 mg, 1 mmol) 및 중간체 60 (WO2018020474의 프로토콜과 유사하게 제조함) (385 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.4 mL, 3 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 그 후 추가의 양의 중간체 60 (160 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 농축시켜 생성물을 황색 고형물로 제공하였다. 황색 고형물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 세척하여 백색 고형물을 화합물 66 (250 mg, 수율: 58%)으로 제공하였다.
LC/MS: m/z 429.1 [M+H]+, rt: 2.33분, 순도: 100%, 방법: C
SFC: 순도 49.9/50.1%, rt: 4.95/5.59, 방법: SFC6
화합물 67 및 68의 제조
화합물 66 (250 mg, 0.6 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2; 용매, B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (60%) 및 B (40%), 유량 (ml/분): 60]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 67 (100 mg, 수율: 40%) 및 화합물 68 (103 mg, 수율: 41%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 67:
LC/MS: m/z 429.2 [M+H]+, rt: 5.09분, 순도: 100%, 방법: K.
SFC: 순도 100%, rt: 4.94분, 방법: SFC6
화합물 68:
LC/MS: m/z 429.2 [M+H]+, rt: 5.10분, 순도: 99.8%, 방법: K
SFC: 순도 100%, rt: 5.57분, 방법: SFC6
화합물 69, 70 및 71의 합성
화합물 69의 제조
N-[5-클로로-6-(디플루오로메톡시)-3-피리디닐]-카르밤산 페닐 에스테르 (CAS 2178988-87-7) 및 중간체 54를 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 69를 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼 Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (50%) 및 B (50%), 마지막에: A (20%) 및 B (80%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분 ]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 69 (125 mg, 수율: 39%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 412.2 [M+H]+ , rt: 1.85분, 순도 99.9%, 방법: C.
화합물 70 및 71의 제조
화합물 69 (125 mg, 0.3 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (85%) 및 B (15%), 마지막에: A (85%) 및 B (15%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 70 (42 mg, 수율: 33%)을 백색 고형물로 제공하고, 화합물 71 (48 mg, 수율: 38.3%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 70:
HPLC/MS: m/z 412.1 [M+H]+, rt: 4.96분, 순도 98.5%, 방법: K;
SFC: 순도 99.8%, rt: 2.87분, 방법: SFC1.
화합물 71:
HPLC/MS: m/z 412.1 [M+H]+, rt: 4.96분, 순도 99.7%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 3.12분, 방법: SFC1.
화합물 72, 73 및 74의 합성
화합물 72의 제조
카르바메이트 CAS 2178988-87-7 및 중간체 59를 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 72를 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Xtimate C18 10μ 250 mm *50 mm, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (45%) 및 B (55%), 마지막에: A (15%) 및 B (85%), 구배 시간 15분; 100%B 유지 시간 0분; 유량 60 ml/분 ]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 72 (170 mg, 수율: 53.4%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 421.1 [M+H]+ , rt: 1.96분, 순도 98.1%, 방법 C.
화합물 73 및 74의 제조
화합물 72 (170 mg, 0.4 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (75%) 및 B (25%), 마지막에: A (75%) 및 B (25%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 73 (70 mg, 수율: 41.9%)을 백색 고형물로 제공하고, 화합물 74 (65 mg, 수율: 38.5%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 73:
HPLC/MS: m/z 421.1 [M+H]+, rt: 4.88분, 순도 99.9%, 방법: K;
SFC: 순도 99.7%, rt: 3.53분, 방법: SFC10.
화합물 74:
HPLC/MS: m/z 421.1 [M+H]+, rt: 4.88분, 순도 98.8%, 방법: K;
SFC: 순도 98.1%, rt: 4.87분, 방법: SFC10.
화합물 75, 76 및 77의 합성
화합물 75의 제조
카르바메이트 CAS 2178989-01-8 및 중간체 59를 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 75를 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (30%) 및 B (70%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분 ]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 75 (160 mg, 수율: 42.1%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 376.2 [M+H]+ , rt: 1.71분, 순도 97.7%, 방법: C.
화합물 76 및 77의 제조
화합물 75 (160 mg, 0.42 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (70%) 및 B (30%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 76 (52 mg, 수율: 33.2%)을 백색 고형물로 제공하고, 화합물 77 (55 mg, 수율: 35.2%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 76:
HPLC/MS: m/z 376.1 [M+H]+, rt:4.17분. 순도 99.7%, 방법: K.
SFC: 순도 99.9%, rt: 4.39분, 방법: SFC10.
화합물 77:
HPLC/MS: m/z 376.2 [M+H]+, rt:4.17분. 순도 100%, 방법: K.
SFC: 순도 99.1%, rt: 4.94분, 방법: SFC10.
화합물 78, 79 및 80의 합성
중간체 61의 제조
THF (30 mL) 중 아미노 피리딘 CAS 2178988-25-3 (1.6 g, 7 mmol)의 혼합물에 피리딘 (1.1 mL, 14 mmol)을 20℃에서 첨가하고 페닐 클로로포르메이트 (1.6 g, 10.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 61 (2 g, 수율: 82%)를 백색 고형물로 수득하였다.
화합물 78의 제조
중간체 61 및 중간체 54를 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 78을 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 화합물 78 (150 mg, 수율: 32%)을 백색 고형물로 수득하였다.
LC/MS: m/z 443.2 [M+H]+, rt: 0.83분, 순도 98.4%, 방법: B.
화합물 79 및 80의 제조
화합물 78 (150 mg, 0.3 mmol)을 SFC로 분리하였다. [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2; 용매, B: MeOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (45%) 및 B (55%), 마지막에: A (55%) 및 B (45%), 유량 (ml/분): 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 79 (65 mg, 수율: 44%)를 백색 고형물로 제공하고, 화합물 80 (65 mg, 수율: 42%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 79:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.77 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 8.70 (s,1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.98 (br s, 1 H), 9.51 (br s, 1 H)
HPLC/MS: m/z 443.2 [M+H]+, rt: 4.62분, 순도 99.3%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 4.43분, 방법: SFC19.
화합물 80:
HPLC/MS: m/z 443.2 [M+H]+, rt: 4.64분, 순도 95.1%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 3.53분, 방법: SFC19.
화합물 81, 82 및 83의 합성
화합물 81의 제조
중간체 61 및 중간체 59를 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 81을 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 화합물 81 (200 mg, 수율: 45%)을 백색 고형물로 수득하였다.
LC/MS: m/z 452.1 [M+H]+, rt: 0.83분, 순도 100%, 방법: B.
화합물 82 및 83의 제조
화합물 81 (200 mg, 0.4 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2; 용매, B: MeOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (50%) 및 B (50%), 마지막에: A (50%) 및 B (50%), 유량 (ml/분): 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 82 (80 mg, 수율: 40%)를 백색 고형물로 제공하고, 화합물 83 (80 mg, 수율: 40%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 82:
HPLC/MS: m/z 452.0 [M+H]+, rt: 4.7분, 순도 99.5%, 방법: K;
SFC: 순도 98.8%, rt: 2.72분, 방법: SFC19.
화합물 83:
HPLC/MS: m/z 452.0 [M+H]+, rt: 4.7분, 순도 99.8%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 1.38분, 방법: SFC19.
화합물 84, 85 및 86의 합성
화합물 84의 제조
중간체 61 및 중간체 39를 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 84를 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 화합물 84 (150 mg, 수율: 36%)를 백색 고형물로 수득하였다.
LC/MS: m/z 496 [M+H]+, rt: 0.84분, 순도 98%, 방법: B.
화합물 85 및 86의 제조
화합물 84 (150 mg, 0.3 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매, A: 초임계 CO2; 용매, B: MeOH 중 0.1% 수성 암모니아. 처음에: A (50%) 및 B (50%), 마지막에: A (50%) 및 B (50%), 유량 (ml/분): 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 85 (60 mg, 수율: 39%)를 백색 고형물로 제공하고, 화합물 86 (60 mg, 수율: 40.9%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 85:
HPLC/MS: m/z 496 [M+H]+, rt: 4.79분, 순도 96.3%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 3.30분, 방법: SFC19.
화합물 86:
HPLC/MS: m/z 496 [M+H]+, rt: 4.79분, 순도 100%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 1.55분, 방법: SFC19.
화합물 87, 88 및 89의 합성
중간체 62의 제조
THF (200 mL) 중 CAS 2230280-11-0 (10 g, 47 mmol)의 혼합물에 피리딘 (11.5 mL, 143 mmol)을 20℃에서 첨가하고 페닐 클로로포르메이트 (9 mL, 71mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 62 (9 g, 수율: 51%)를 황색 고형물로 수득하였다.
화합물 87의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 54 (200 mg, 1 mmol)의 혼합물에 중간체 62 (561 mg, 1.5 mmol) 및 DMAP (247 mg, 2 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 황색 고형물로 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (40%) 및 B (60%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 87 (120 mg, 수율: 27.4%)을 황색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 427.0 [M+H]+, rt: 0.75분, 순도: 98.9%, 방법: A.
화합물 88 및 89의 제조
화합물 87 (120 mg, 0.28 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 10 μm), 조건: MeOH, A: 초임계 CO2; 용매, B: MeOH. 처음에: A (45%) 및 B (55%), 마지막에: A (45%) 및 B (55%), 유량 (ml/분): 80]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 88 (41.3 mg, 수율: 35%)을 백색 고형물로 제공하고, 화합물 89 (44.1 mg, 수율: 37%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 88:
HPLC/MS: m/z 427.2, [M+H]+, rt: 4.25분, 순도: 100%, 방법: K.
SFC: 순도 100%, rt: 1.93분, 방법: SFC19.
화합물 89:
HPLC/MS: m/z 427.2, [M+H]+, rt: 4.25분, 순도: 99.9%, 방법: K.
SFC: 순도 99.99%, rt: 4.40분, 방법: SFC19.
화합물 90, 91 및 92의 합성
중간체 63의 제조
THF (10 mL) 중 CAS 2097854-16-3 (10 g, 54 mmol) 및 피리딘 (8.7 mL, 108 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (11g, 70 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 40% EtOAc). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 63 (13 g, 수율: 70%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 90의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 39 (200 mg, 0.7 mmol) 및 중간체 63 (300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DMAP (159 mg, 1.3 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (64%) 및 B (36%), 마지막에: A (34%) 및 B (66%), 구배 시간 8.5분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 90 (180 mg, 수율: 60%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS:: m/z 457.1 [M+H]+ , rt 1.0분, 순도 100%, 방법 G
화합물 91 및 92의 제조
화합물 90 (180 mg, 0.39 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 10 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (50%) 및 B (50%), 마지막에: A (50%) 및 B (50%), 유량 (ml/분) 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 91 (86 mg, 수율: 47.5%)을 백색 고형물로 제공하고, 화합물 92 (86 mg, 수율: 47.3%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 91:
HPLC-MS: m/z 457.1 [M+H]+, rt 4.10분. 순도 99.5%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 0.59분. 방법: SFC18
화합물 92:
HPLC-MS: m/z 457 [M+H]+, rt 4.10분. 순도 99.1%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 1.51분. 방법: SFC18
화합물 96, 97 및 98의 합성
화합물 96의 제조
CAS 2178989-01-8 및 중간체 39를 출발 재료로 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 96을 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (30%) 및 B (70%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 96 (200 mg, 수율: 57%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 97 및 98의 제조
화합물 96 (200 mg, 0.47 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (70%) 및 B (30%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 97 (66 mg, 수율: 33.2%) (백색 고형물로서) 및 화합물 98 (70 mg, 수율: 35.6%)을 제공하였다.
화합물 97:
LC/MS: m/z 420.1 [M+H]+, rt 4.24분. 순도 99.2%, 방법 K;
SFC: 순도 99.7%, rt 4.68분. 방법: SFC1
화합물 98:
LC/MS: m/z 420.1 [M+H]+, rt 4.24분. 순도 100%, 방법 K;
SFC: 순도 98.3%, rt 5.25분. 방법: SFC1
화합물 99, 100 및 101의 합성
화합물 99의 제조
THF (30 mL) 중 중간체 54 (1 g, 5.1 mmol) 및 CAS 2178988-91-3 (2.6 g, 7.6 mmol)의 용액에 DMAP (1.2 g, 10 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 55% EtOAc). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물 (0.225%FA)-ACN, B: MeCN, 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (40%) 및 B (60%), 구배 시간 (분) 8; 100%B 유지 시간 (분) 2; 유량 (ml/분) 60]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 99 (1.1 g, 수율: 47%)를 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 447.0 [M+H]+, rt 0.783분. 순도 98.6%, 방법 A
화합물 100 및 101의 제조
화합물 99 (1.1 g, 2.4 mmol)를 SFC로 분리하였다. [컬럼:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: A: CO2, B: 0.1% NH3H2O ETOH; 처음에: A (75%) 및 B (25%), 마지막에: A (75%) 및 B (25%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 100 (502 mg, 수율: 47%) 및 화합물 101 (505 mg, 수율: 47%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 100:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.67 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H), 4.82 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 10.46 (br s, 1 H)
HPLC/MS: m/z 447.1 [M+H]+, rt: 4.59분. 순도: 99.9%, 방법: K;
SFC: 순도 99.9%, rt: 4.85분, 방법: SFC13.
화합물 101:
HPLC/MS: m/z 447.2 [M+H]+, rt: 4.55분. 순도: 100%, 방법: K;
SFC: 순도 99.7%, rt: 5.36분, 방법: SFC13.
화합물 102, 103 및 104의 합성
중간체 69의 제조
중간체 59 (350 mg, 1.74 mmol) 및 피리딘 (0.21 mL, 2.8 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반시키고, 페닐 클로로포르메이트 (0.4 mL, 3.5 mmol)를 상기 혼합물에 적가하고, 16시간 동안 실온까지 가온하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 10~30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 69 (450 mg, 수율: 80.4%)를 수득하였다.
중간체 64의 제조
MeCN (200 mL) 중 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (16.7 g, 86.5 mmol) 및 메틸 2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (10.0 g, 78.7 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (32.6 g, 236.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 중간체 64 (22 g, 수율: 98.6%)를 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 65의 제조
Fe 분말 (4.9 g, 88.1 mmol) 및 NH4Cl (4.7 g, 88.1 mmol)을 MeOH (40 mL), THF (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중 중간체 64 (10 g, 17.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 65 (3.2 g, 수율: 35.8%)를 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 66의 제조
THF (100 mL) 중 중간체 65 (6 g, 23.7 mmol), DMAP (289 mg, 2.4 mmol) 및 TEA (7.2 g, 70.9 mmol)의 용액에 (Boc)2O (25.8 g, 118.3 mmol)를 25℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 66 (7.5 g, 수율: 69.8%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 67의 제조
중간체 66 (2.9 g, 6.4 mmol)을 THF (40 mL)에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M, 8.9 mL, 26.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃까지 가온하고, 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 67 (2.2 g, 수율: 96%)을 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 68의 제조
실리카 겔 (15 g)을 톨루엔 (50 mL) 중 중간체 67 (2.2 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 100% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 68 (1.5 g, 수율: 97%)을 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 102의 제조
중간체 68 및 69를 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 102를 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (35%) 및 B (65%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 102 (114.7 mg, 수율: 30.3%)를 제공하였다.
LC/MS: m/z 480.1 [M+H]+, rt: 1.87분, 순도: 100%, 방법: C.
화합물 103 및 104의 제조
화합물 102 (114.7 mg, 0.24 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 μm), 조건: A: 초임계 CO2, B: 0.1% NH3H2O EtOH; 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (55%) 및 B (45%), 유량 (ml/분) 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 103 (44 mg, 수율: 38.3%)을 백색 고형물로 제공하고, 화합물 104 (44 mg, 수율: 40%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 103:
HPLC/MS: m/z 480.1 [M+H]+, rt 4.21분, 순도 99.8%, 방법 K.
SFC: 순도 100%, rt 5.57분. 방법: SFC1.
화합물 104:
HPLC/MS: m/z 480.2 [M+H]+, rt 4.21분, 순도 100%, 방법 K.
SFC: 순도 100%, rt 7.02분. 방법: SFC1.
화합물 105의 합성
중간체 70 및 71의 제조
중간체 59 (500 mg, 2.46 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: MeOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (85%) 및 B (15%), 마지막에: A (85%) 및 B (15%), 유량 (ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 중간체 70 (220 mg, 수율: 44%)을 백색 고형물로 제공하고, 중간체 71 (210 mg, 수율: 42%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 70 SFC: 순도 100%, rt 2.594분. 방법: SFC10.
중간체 71 SFC: 순도 99.87 %, rt 2.848분. 방법: SFC10.
화합물 105의 제조
CAS 2178988-79-7 및 중간체 71을 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 105를 제조하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 연한 황색 고형물로 제공하였다. 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1 (50 mL)을 상기 조 물질에 첨가하고; 상기 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 추가 20 ml의 혼합 용매로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, THF를 첨가하고 (20 mL), 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 화합물 105 (164.4 mg, 수율: 37%)를 백색 고형물로 제공하였다.
HPLC/MS: m/z 422.2 [M+H]+, rt 4.225분. 순도 99.47%, 방법 K;
SFC: 순도 99.93%, rt 1.653분. 방법: SFC18.
화합물 106의 합성
중간체 73의 제조
THF (15 mL) 중 중간체 48 (500 mg, 2 mmol; 중간체 39와 유사하게 제조), tert-부틸 니트라이트 (630 mg, 6.1 mmol) 및 CuCl2 (55 mg, 0.4 mmol)를 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. H2O (30 mL)를 첨가하고, EtOAc (20 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 10% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 73 (270 mg, 순도: 83%; 황색 오일)을 제공하였다.
중간체 74의 제조
중간체 73 (220 mg, 83%의 순도), CuI (15 mg, 0.08 mmol), L-프롤린 (18 mg, 0.16 mmol), K2CO3 (165 mg, 1.2 mmol) NH3.H2O (5 mL)의 혼합물을 DMSO (5 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 100% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 74 (40 mg, 수율: 29.5%)를 황색 오일로 제공하였다.
화합물 106의 제조
N-[5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-피리디닐]-카르밤산 페닐 에스테르 및 중간체 74를 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 106을 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 백색 고형물로 수득하였다. MeOH (20 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 15분 동안 교반시켰다. 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (75%) 및 B (25%), 마지막에: A (45%) 및 B (55%), 구배 시간 8분; 100%B 유지 시간 2분; 유량 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 106을 2가지 거울상 이성질체의 1:1 혼합물 (21 mg, 수율: 23%)로서 백색 고형물로서 제공하였다.
HPLC/MS: m/z 388.1 [M+H]+, rt 3.903분. 순도 100%, 방법 M;
SFC: 순도 49.79%; 50.21%, rt 5.813분, 8.012분. 방법: SFC1
화합물 110, 111 및 112의 합성
화합물 110의 제조
CAS 2178988-91-3 및 중간체 59을 사용하여, 화합물 57에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 110을 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Boston Prime C18 150*30 mm 5 um, 조건: A: 물 (0.04% 수성 암모니아 + 10 mM NH4HCO3), B: MeCN. 처음에: A (55%) 및 B (45%), 마지막에: A (25%) 및 B (75%), 구배 시간: 8분; 100%B 유지 시간: 2분; 유량: 25 ml/분]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 110 (200 mg, 수율: 44%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 456.1 [M+H]+, rt: 1.85분, 순도: 100%, 방법: C.
화합물 111 및 112의 제조
화합물 110 (200 mg, 0.44 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: A: 초임계 CO2, B: 0.1% NH3H2O ETOH; 처음에: A (75%) 및 B (25%), 마지막에: A (75%) 및 B (25%), 유량 (ml/분) 60]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 111 (89.5 mg, 수율: 44.7%) (백색 고형물로서) 및 화합물 112 (98.2 mg, 수율: 47.5%)를 제공하였다.
화합물 111:
HPLC/MS: m/z 456.2 [M+H]+, rt 4.55분. 순도 100%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 3.54분. 방법: SFC1.
화합물 112:
HPLC/MS: m/z 456.0 [M+H]+, rt 4.55분. 순도 96.6%, 방법 K
SFC: 순도 100%, rt 3.92분. 방법: SFC1.
화합물 113, 114 및 115의 합성
중간체 75의 제조
MeCN (200 mL) 중 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (16.7 g, 86.5 mmol) 및 메틸 2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (10.0 g, 78.7 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (32.6 g, 236.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 중간체 75 (22 g, 수율: 98.6%)를 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 76의 제조
Fe 분말 (4.9 g, 88.1 mmol) 및 NH4Cl (4.7 g, 88.1 mmol)을 MeOH (40 mL), THF (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중 중간체 75 (10 g, 17.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 76 (3.2 g, 수율: 35.8%)을 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 77의 제조
THF (100 mL) 중 중간체 76 (6 g, 23.7 mmol), DMAP (289 mg, 2.4 mmol) 및 TEA (7.2 g, 70.9 mmol)의 용액에 (Boc)2O (25.8 g, 118.3 mmol)를 25℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 30% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 77 (7.5 g, 수율: 69.8%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 78의 제조
THF (24 mL) 및 H2O (6 mL) 중 중간체 77 (3 g, 6.6 mmol)의 용액에 LiOH (2.8 g, 66.0 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 HCl (5 M)을 사용하여 pH=3~4로 조정하고, EtOAc (50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 78 (2.2 g, 수율: 97.3%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 79의 제조
DMF (30 mL) 중 중간체 78 (2.2 g, 6.4 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.94 g, 9.6 mmol) 및 DIEA (4.8 mL, 28.9 mmol)의 용액에 HATU (3.7 g, 9.6 mmol)를 25℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 79 (2.4 g, 수율: 96%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 80의 제조
중간체 79 (2.4 g, 6.2 mmol)를 THF (60 mL)에 용해시키고, 메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M, 8.3 mL, 24.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃까지 가온하고, 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 80 (2 g, 수율: 95%)을 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 81의 제조
중간체 80 (2 g, 5.9 mmol)을 MeOH (30 mL)에 용해시키고, NaBH4 (1.1 g, 29.6 mmol)를 25℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 100% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 81 (1.7 g, 수율: 84%)을 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 82의 제조
실리카 겔 (8 g)을 톨루엔 (30 mL) 중 중간체 81 (1.1 g, 3.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 100% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 82 (650 mg, 수율: 82.3%)을 황색 고형물로 제공하였다.
중간체 83의 제조
Tert-부틸클로로디메틸실란을 N2 하에 0℃에서 DMF (10 mL) 중 중간체 82 (650 mg, 2.7 mmol) 및 이미다졸 (910 mg, 13.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 가온하였다. H2O (30 mL)를 첨가하고, EtOAc (30 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 황색 고형물로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 83 (700 mg, 순도: 74%)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 84의 제조
중간체 54 (2.6 g, 13.6 mmol)를 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AY(250 mm*50 mm,10 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (85%) 및 B (15%), 마지막에: A (85%) 및 B (15%), 유량 (ml/분) 180]. 순수한 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 84 (1.1 g, 순도: 100%)를 황색 고형물로 제공하였다.
SFC: 순도 100%, rt: 3.36분, 방법: SFC20
중간체 85의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 84 (300 mg, 1.6 mmol)의 용액에 피리딘 (0.3 mL, 3.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트 (320 mg, 2.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 50% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 85 (450 mg, 수율: 92%)를 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 86의 제조
중간체 85 및 중간체 83으로부터 출발하여, 화합물 87에 대하여 설명된 절차와 유사하게 중간체 86을 제조하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 86 (420 mg, 수율: 88%)을 백색 고형물로 수득하였다.
화합물 113의 제조
DCM (5 mL) 중 중간체 86 (350 mg, 0.6 mmol)의 용액에 HCl.디옥산 (4 M) (5 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH=8~9로 조정하고, EtOAc (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 100% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 화합물 113 (260 mg, 수율: 91%)를 백색 고형물로 수득하였다.
LC/MS: m/z 457.2 [M+H]+ , rt: 0.82분, 순도 98.6%, 방법: B
SFC: 순도 50.0%/50.0%, rt: 2.3분/6.0분, 방법: SFC21
화합물 114 및 115의 제조
화합물 113 (260 mg, 0.56 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm,10μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (60%) 및 B (40%), 유량 (ml/분) 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 114 (89.0 mg, 수율: 34%) (백색 고형물로서) 및 화합물 115 (95.0 mg, 수율: 36%)를 제공하였다
화합물 114:
HPLC/MS: m/z 457.0 [M+H]+, rt 4.60분. 순도 98.2%, 방법 M
SFC: 순도 100%, rt: 5.57분, 방법: SFC21
화합물 115:
HPLC/MS: m/z 457.0 [M+H]+, rt 4.67분. 순도 97.4%, 방법 M.
SFC: 순도 99.2%, rt: 6.3분, 방법: SFC21
화합물 116, 117, 118 및 119의 합성
중간체 87의 제조
중간체 87 (10 g, 40 mmol)을 DCM (100 mL)에 용해시키고, m-CPBA (85%, 13.7 g, 688 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. pH를 NaOH (5 M)를 사용하여 12로 조정하고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 100 mL의 혼합 용매 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)로 세척하였다. 고형물을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 87 (9.8 g, 수율: 90%)을 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 88의 제조
THF (200 mL) 중 중간체 87 (30 g, 96.5 mmol)의 용액에, Tert-부틸아민 (8.82 g, 120.6 mmol), PyBroP CAS 132705-51-2 (58.5 g, 125.4 mmol) 및 DIPEA (46.7 g, 361.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 그 후 여과시키고, 잔사를 150 mL의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 포화 NH4Cl (400 mL)을 첨가하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 10% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 88 (12.5 g, 수율: 35.4 %)을 백색 고형물로 수득하였다.
중간체 89 및 90의 혼합물의 제조
중간체 38에 대하여 설명된 절차와 유사하게 중간체 89 및 90의 혼합물을 제조하였다. 잔사를 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 8% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 89 및 90의 혼합물 (6 g의 조 물질)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 91 및 92의 제조
중간체 89 및 90의 혼합물 (6 g의 조 물질)을 DCM (20 mL)에 용해시켰다. 수성 HCl (80 mL, 1 M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaOH (5 M)를 사용하여 pH=8로 조정하고, DCM (80 mL*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 10% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 91 (1.5 g, 수율: 2단계에 걸쳐 25%)을 백색 고형물로 제공하고 미반응 중간체 90 (4 g의 조 물질)을 황색 오일로 제공하였다. 그 후 중간체 90 (4 g의 조 물질)을 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 수성 HCl (30 mL, 3 M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaOH (5 M)를 사용하여 pH=8로 조정하고, DCM (50 mL*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 12% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 92 (700 mg, 수율: 3단계에 걸쳐 12%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 116의 제조
화합물 99에 대하여 설명된 절차와 유사하게 화합물 116을 제조하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시키고, 잔사를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 화합물 116 (1.0 g, 수율: 60%)을 황색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 523.1 [M+H]+ , rt 2.230분, 순도 99.3%, 방법 C.
화합물 117의 제조
화합물 116 (1.0 g, 1.9 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해시키고, TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH=7로 조정하고, 50 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 잔사를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 117 (700 mg, 수율: 72%)을 백색 고형물로 수득하였다.
LC/MS: m/z 467.0 [M+H]+ , rt 1.488분, 순도 90.8%, 방법 C.
화합물 118 및 119의 제조
화합물 117 (600 mg, 1.165 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm,10 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (45%) 및 B (55%), 마지막에: A (45%) 및 B (55%), 유량 (ml/분) 60]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 118 (252 mg, 수율: 46.3%)을 백색 고형물로 제공하고 화합물 119 (255 mg, 수율: 46.8%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 118:
HPLC/MS: m/z 467 [M+H]+, rt: 3.526분, 순도 98.4%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 7.808분, 방법: SFC22.
화합물 119:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 4.89 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.14 (s, 2 H) 8.11 (s, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.25 (br s, 1 H) 8.42 - 8.44 (m, 1 H) 8.45 - 8.47 (m, 1 H) 10.17 (br s, 1 H)
HPLC/MS: m/z 467 [M+H]+, rt: 3.536분, 순도 98.8%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 9.907분, 방법: SFC22.
화합물 120, 121 및 122의 합성
중간체 94의 제조
중간체 35 (2.0 g, 7.2 mmol)를 THF (20 mL)에 용해시키고, 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (28.7 mL, 14.3 mmol, THF 중 0.5 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 그 후 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 20% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 94 (1.8 g, 수율: 78%)를 황색 오일로 수득하였다.
중간체 95의 제조
THF (20 mL) 중 중간체 94 (1.8 g, 5.6 mmol)의 용액에 NaH (336 mg, 8.4 mmol 광유 중 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 MeI (3.2 g, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 20% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 95 (1.4 g, 수율: 74%)를 황색 오일로 수득하였다.
중간체 96의 제조
톨루엔 (16 mL) 중 중간체 95 (1.4 g, 4.2 mmol)의 혼합물에, 디페닐메탄이민 (0.8 g, 4.6 mmol) 및 t-BuONa (0.4 g, 4.2 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼지하였다. Pd2(dba)3 (0.2 g, 0.2 mmol) 및 BINAP (0.4 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 20% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 96 (1.0 g, 수율: 36%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 97의 제조
DCM (15 mL) 중 중간체 96 (1.0 g, 1.5 mmol)의 용액에 HCl (3 mL, 1 M)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH=8로 조정하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 55% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 97 (330 mg)을 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 98의 제조
중간체 97 (330 mg, 1.1 mmol), Zn (CN)2 (82 mg, 0.7 mmol) 및 Zn (23 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을N2로 5분 동안 퍼지하였다. Pd2(dba)3 (53 mg, 0.1 mmol) 및 dppf CAS 12150-46-8 (65 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 52% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 98 (250 mg, 수율: 88%)을 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 120의 제조
THF (20 mL) 중 중간체 98 (150 mg, 0.6 mmol) 및 CAS 2178988-91-3 (322 mg, 0.9 mmol)의 용액에 DMAP (150 mg, 1.2 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 물질을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 45% EtOAc). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물을 백색 고형물로 제공하였다. 이 화합물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: PhenomenexGemini 150*25 mm*10 um, 조건: A: 물(0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN, B: MeCN, 처음에: A (58%) 및 B (42%), 마지막에: A (28%) 및 B (72%), 구배 시간 (분) 8; 100%B 유지 시간 (분) 2; 유량 (ml/분) 25]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 120 (70 mg, 수율: 24%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 473.1 [M+H]+, rt: 0.96분, 순도 100%, 방법: A.
SFC: 순도 50.1%/49.9%, rt: 5.2분/6.9분, 방법: SFC13.
화합물 121 및 122의 제조
화합물 120 (70 mg, 0.1 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼:DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 μm), 조건: A: CO2, B: 0.1% NH3H2O EtOH; 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (60%) 및 B (40%), 유량 (ml/분) 70]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 121 (29.5 mg, 수율: 42%) 및 화합물 122 (28.6 mg, 수율: 40%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 121:
HPLC/MS: m/z 473.2 [M+H]+, rt: 4.87분. 순도 100%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 5.19분, 방법: SFC13.
화합물 122:
HPLC/MS: m/z 473.2 [M+H]+, rt: 4.87분. 순도: 100%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 6.87분, 방법: SFC13.
화합물 123, 124 및 125의 합성
중간체 99의 제조
메탄올 (0.83 g, 26 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해시키고, NaH (1.0 g, 26 mmol, 광유 중 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 중간체 2 (2.0 g, 6.5 mmol) 및 Cu 분말 (0.040 g, 0.65 mmol)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (30 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc (50 mL×2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0~60% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 99 (1.13 g, 수율: 70.4%)를 무색 액체로 수득하였다.
중간체 100의 제조
톨루엔 (20 mL) 중 중간체 99 (1.13 g, 4.58 mmol), 디페닐메탄이민 CAS 1013-88-3 (0.9 g, 5 mmol) 및 t-BuONa (0.44 g, 4.58 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼지하였다. 그 후 Pd2(dba)3 (0.21 g, 0.23 mmol) 및 BINAP (0.43 g, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 25℃까지 냉각시키고, 여과시켰다. 잔사를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 70% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 조 중간체 100 (1.78 g, 수율: 65.9%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 101의 제조
조 중간체 100 (1.78 g, 58.7%의 순도)을 DCM (20 mL)에 용해시켰다. 수성 HCl (6 mL, 1 M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH=8로 조정하고, DCM (30 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 90% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 101 (0.47 g, 수율: 2단계에 걸쳐 56%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 123의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 101 (350 mg, 1.92 mmol) 및 CAS 2178988-91-3 (805 mg, 2.3 mmol)의 용액에 DMAP (469 uL, 3.84 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 90% EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 화합물 123 (0.6 g, 수율: 66%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 438.1 [M+H]+, rt: 0.699분, 순도 92.8%, 방법:B.
화합물 124 및 125의 제조
화합물 123 (600 mg, 1.27 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*50 mm,10 μm), 조건: 용매 A: 초임계 CO2, 용매 B: EtOH 중 0.1% 수성 암모니아, 처음에: A (65%) 및 B (35%), 마지막에: A (65%) 및 B (35%), 유량 (ml/분) 80]. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 조 물질 (260 mg, 순도: 93.5%)을 백색 고형물로 제공하였다. 상기 조 물질을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (구배 용출: 석유 에테르 중 0 ~ 90% EtOAc). 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. MeCN 및 H2O를 잔사에 첨가하고, 이것을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 124 (207 mg, 수율: 37%) 및 화합물 125 (253 mg, 수율: 45%)를 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 124:
HPLC/MS: m/z 438.2 [M+H] +, rt: 3.762분, 순도 99.9%, 방법: K.
SFC: 순도 100%, rt: 0.928분, 방법: SFC1.
화합물 125:
LC/MS: m/z 438.2 [M+H]+, rt: 3.765분, 순도 100%, 방법: K.
SFC: 순도 100%, rt: 1.163분, 방법: SFC1.
화합물 126, 127 및 128의 합성
중간체 102의 제조
(NH4)2S2O3 (10 당량)을 CH3CN (250 mL)과 H2O (125 mL)의 혼합물 중 중간체 2 (5.0 g; 17 mmol)), 2,2-디플루오로아세트산 (5 당량) 및 AgNO3 (5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NH3.H2O를 사용하여 pH=10으로 조정하고, EtOAc (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일로 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (100/0으로부터 95/5까지의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 조 중간체 102 (2.5 g)를 황색 오일로 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다: 컬럼: Xtimate C18 150*25 mm*5 um 조건:A: 물(0.225% FA), B: MeCN, 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (30%) 및 B (70%), 구배 시간(분) 7, 100%B 유지 시간 (분) 2; 유량 (ml/분) 30. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 건조상태까지 동결건조시켜 중간체 102 (800 mg, 수율: 15.5%)를 백색 고형물로 제공하였다.
중간체 103의 제조
중간체 102 (800 mg, 2.32 mmol) 및 디페닐메탄이민 (462 mg, 2.55 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 용해시키고, Pd2(dba)3 CAS:51364-51-3(106 mg, 0.12 mmol). BINAP (216 mg, 0.35 mmol) 및 NaOtBu (223 mg, 2.32 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 용액을 N2로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (100/0으로부터 85/15까지의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 103 (750 mg, 수율: 72.3%)을 황색 오일로 제공하였다.
중간체 104의 제조
중간체 103 (750 mg, 1.68 mmol)을 DCM (6 mL)에 용해시키고, HCl (6 mL, 1 M 수성 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH=8로 조정하고, DCM (30 mL*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 황색 오일로 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출제: 100/0으로부터 45/55까지의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 104 (350 mg, 수율: 73.9%)를 황색 고형물로 수득하였다.
중간체 105의 제조
DMF (10 mL) 중 중간체 104 (350 mg, 1.24 mmol), Zn(CN) 2 (150 mg, 1.28 mmol) 및 Zn 분진 (49 mg, 0.75 mmol)의 용액을 5분 동안 탈기시켰다. 그 후 Pd2(dba)3 (57 mg, 0.06 mmol), dppf (69 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출제: 100/0으로부터 62/38까지의 석유 에테르/EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 105 (210 mg, 수율: 65.6%)를 황색 고형물로 제공하였다.
화합물 126의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 105 (210 mg, 0.82 mmol) 및 CAS 2178988-91-3 (428 mg, 1.22 mmol)의 용액에 DMAP (299 mg, 2.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeCN (10 mL)을 첨가하고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 [컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 μm, 조건: A: 물 (10 mM NH4HCO3), B: MeCN, 처음에: A (62%) 및 B (38%), 마지막에: A (32%) 및 B (68%), 구배 시간 (분) 15; 100%B 유지 시간(분) 1; 유량(ml/분) 25]. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 화합물 126 (80 mg, 수율; 20%)을 백색 고형물로 제공하였다.
LC/MS: m/z 483.1 [M+H]+ , rt: 0.98분, 순도 99.2%, 방법: A.
화합물 127 및 128의 제조
화합물 126 (80 mg, 0.16 mmol)을 SFC로 분리하였다 [컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm,10 μm), 조건: 이동상: A: 초임계 CO2, B: 0.1% NH3H2O IPA. 처음에: B (40%), 마지막에: B (40%), 유량(ml/분) 50]. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 2 mL의 CH3CN 및 20 mL의 H2O를 첨가하고, 상기 혼합물을 건조상태까지 동결건조시켜 화합물 127 (35 mg, 순도: 99%, 수율: 43.8%) 및 화합물 128 (35 mg, 순도: 100%, 수율: 44.1%)을 백색 고형물로 제공하였다.
화합물 127:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 4.93 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 6.94 - 7.31 (m, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.07 (br s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H)
LC/MS: m/z 483.1 [M+H]+, rt: 5.04분, 순도 99.3%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 5.43분, 방법: SFC23
화합물 128:
LC/MS: m/z 483.2 [M+H]+, rt: 5.04분, 순도 100%, 방법: K;
SFC: 순도 99.6%, rt: 5.90분, 방법: SFC23.
하기 표의 화합물을 이전에 기술된 화합물 중 하나와 유사하게 제조하였다. '합성'에 대한 아래 표에서, 일반 반응식에서 설명된 절차를 참조한다.
화합물 130: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 4.98 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 10.61 (br s, 1 H);
HPLC/MS: m/z 441.1, [M+H]+, rt: 3.81분. 순도: 100%, 방법: K.
SFC: 순도: 99.48%, rt: 1.20분, 방법: SFC30.
화합물 129:
HPLC/MS: m/z 441.1, [M+H]+, rt: 3.81분. 순도: 100%, 방법: K;
SFC: 순도: 100%, rt: 1.40분, 방법: SFC30.
화합물 132: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.97 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H);
HPLC/MS: m/z 441.1, [M+H]+, rt: 4.04분, 순도: 100%, 방법: M;
SFC:순도:99.72%,rt:1.21분, 방법:SFC30.
화합물 131:
HPLC/MS: m/z 441.1 [M+H]+, rt: 4.15분, 순도: 100%, 방법: M;
SFC: 순도: 99.69%, rt: 1.40분, 방법: SFC30.
화합물 134:
LC/MS: m/z 492.1, 494.1 [M+H]+, rt 5.1분. 순도 100%, 방법: K;
SFC: 순도 99.9%, rt 5.3분. 방법: SFC 13.
화합물 133:
LC/MS: m/z 492.1, 494.1 [M+H]+, rt 5.1분. 순도 100%, 방법: K;
SFC: 순도 99.3%, rt 5.6분. 방법: SFC 13.
화합물 136:
HPLC/MS: m/z 422.1, 423.1, 424.1 [M+H]+, rt 4.2분. 순도 98.6%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt 5.9분. 방법: SFC1.
화합물 135:
HPLC/MS: m/z 422.1, 423.1, 424.1 [M+H]+, rt 4.2분. 순도 98.6%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt 7.3분. 방법: SFC1.
화합물 146:
LC/MS: m/z 468.2 [M+H]+, rt 4.0분. 순도 99.6%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt 4.5분. 방법: SFC25.
화합물 137:
LC/MS: m/z 468.2 [M+H]+, rt 4.0분. 순도 99.8%, 방법: K;
SFC: 순도 98%, rt 4.7분. 방법: SFC25.
화합물 139: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 4.93 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 6.21 (s, 2 H), 8.16 (s, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 10.34 (br s, 1 H);
HPLC/MS: m/z 501.1, 503.1 [M+H]+, rt: 3.875분, 순도 99%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 0.666분, 방법: SFC 41.
화합물 138:
HPLC/MS: m/z 501.1, 503.1 [M+H]+, rt: 3.877분, 순도 98.7%, 방법: K;
SFC: 순도 99.89%, rt: 1.128분, 방법: SFC 41.
화합물 140:
HPLC/MS: m/z 434.2, 436.2 [M+H]+, rt 3.8분. 순도 99.9%, 방법: K.
SFC: 순도 100%, rt 3.3분. 방법: SFC 25
화합물 141:
HPLC/MS: m/z 434.2, 436.2 [M+H]+, rt 3.8분. 순도 100%, 방법: K.
SFC: 순도 100%, rt 5.0분. 방법: SFC 25
화합물 143:
HPLC/MS: m/z 482.2, 484.1 [M+H]+, rt: 3.61분. 순도: 100%, 방법: L;
SFC: 순도 99.9%, rt: 3.51분, 방법: SFC1.
화합물 142:
HPLC/MS: m/z 482.1, 484.1 [M+H]+, rt: 3.60분. 순도: 100%, 방법: L;
SFC: 순도 100%, rt: 4.40분, 방법: SFC1.
화합물 144:
HPLC/MS: m/z 536.0, 538.0 [M+H]+, rt: 5.29분. 순도: 99%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 1.24분, 방법: SFC33.
화합물 147:
HPLC/MS: m/z 535.9, 537.9 [M+H]+, rt: 5.28분. 순도: 98%, 방법: K;
SFC: 순도 99.8%, rt: 1.34분, 방법: SFC33.
화합물 145:
HPLC/MS: m/z 380.1 [M+H]+, rt: 4.43분. 순도 100%, 방법: K.
SFC: 순도 100%, rt: 3.73분, 방법: SFC39.
화합물 149:
HPLC/MS: m/z 380.2 [M+H]+, rt: 4.43분. 순도: 100%, 방법: K;
SFC: 순도 99%, rt: 3.55분, 방법: 방법: SFC39.
화합물 148: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 1.94 (dt, J=14, 7.2 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 4.56 (t, J=6.8Hz, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 8.65 (s, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 10.46 (br s, 1 H);
HPLC/MS: m/z 461.2, [M+H]+, rt: 4.80분, 순도: 100%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt: 1.45,분, 방법: SFC35.
화합물 150:
HPLC/MS: m/z 461.2, [M+H]+, rt:4.79분, 순도: 100%, 방법: K;
SFC: 순도100 %, rt: 1.58분, 방법: SFC35.
화합물 151:
HPLC/MS: m/z 587.1, 589.1 [M+H]+, rt: 4.649분, 순도 96.77%, 방법: L
화합물 152:
HPLC/MS: m/z 509.3, [M+H]+, rt: 3.06분. 순도: 100%, 방법: L
화합물 153:
LC/MS: m/z 481.1, 482.0, 483.1 [M+H]+, , rt 3.7분. 순도 99.1%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt 4.0분. 방법: SFC27
화합물 154:
LC/MS: m/z 481.1, 482.0, 483.1 [M+H]+, , rt 3.7분. 순도 98%, 방법: K;
SFC: 순도 100%, rt 2.1분. 방법: SFC27
NMR 설명
일부 화합물에 있어서, NMR 실험은 내부 중수소 잠금장치를 사용하고 z 경도의 5 mm PABBO BB-1H/D 프로브 헤드가 장착되고 양성자의 경우 400 MHz, 그리고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 Bruker Avance III 400 분광계를 사용하여 주위 온도(295 K)에서, 또는 내부 중수소 잠금장치를 사용하고 5 mm PFG 4Nuc 프로브가 장착되고 양성자의 경우 400 MHz, 그리고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 Varian VNMRS 400M 분광계를 사용하여 주위 온도(295 K)에서 실시하였다. 화학적 이동(□)은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 Hz 단위로 표현된다.
대안적으로, 일부 NMR 실험은 내부 중수소 잠금장치를 사용하고 5 mm PFG 4Nuc 프로브가 장착되고 양성자의 경우 400 MHz, 그리고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 Varian MR 400MHz 분광계를 사용하여 주위 온도(295 K)에서 실시하였다. 화학적 이동(□)은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 Hz 단위로 표현된다.
LCMS
(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
화합물은 이들의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]- (탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등 …). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
[표 1a]
분석적
SFC
SFC 방법의 일반 절차
이산화탄소(CO2) 전달용의 이원 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(초임계 fluid chromatography; SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
[표 2a]
생물학적
실시예
시험관 내 분석법은 세포 형태, 단백질 발현, 및/또는 세포독성, 효소 억제 활성, 및/또는 본 발명의 화합물을 이용한 세포 처리의 후속적인 기능적 결과를 결정하는 분석법을 포함한다. 세포 내의 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하기 위하여 대안적인 또는 추가의 시험관 내 분석법이 사용될 수 있다.
억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성표지하고, 억제제/표적 분자 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지체의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 억제제 결합성은 새로운 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합된 정제된 단백질 또는 핵산과 함께 인큐베이션되는 경쟁 실험을 실행함으로써 결정할 수 있다. MALT1 억제제로서의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 분석하기 위한 예시적인 시스템의 상세한 조건은 하기 생물학적 실시예에 기재되어 있다.
이러한 분석은 예시적이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 숙련된 전문가는 동등하게 활성을 평가하거나 또는 달리 본원에 기술된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물을 특성화하기 위하여 사용될 수 있는 등가의 분석법 또는 다른 분석법을 개발하기 위하여 통상적인 분석법을 변경할 수 있음을 이해할 수 있다.
하기 표에 보고된 IC50 값에는 사용된 분석법 및 장비와 관련된 오차 한계가 적용된다.
시험관 내 분석
생물학적 실시예 1
MALT1의
생화학적 프로테아제 분석
MALT1 프로테아제 활성은 테트라펩티드를 기질로 사용하고 바큘로바이러스-감염 곤충 세포로부터 정제된 전장 MALT1 단백질(Strep-MALT1(1-824)-His)을 사용하여 시험관 내 분석에서 평가하였다. 테트라펩티드 LRSR은 AMC(7-아미노-4-메틸쿠마린)에 커플링되고 MALT1 프로테아제(SM Biochemicals)를 위한 켄칭, 형광 기질을 제공한다. 아르기닌 잔기로부터 AMC를 절단하면 460 nm(여기: 355 nm)에서 측정할 경우 쿠마린 형광이 증가한다. 최종 분석 완충액은 10 nM의 FL MALT1 단백질, 200 μM의 Ac-LRSR-AMC, 50 mM의 트리스(Tris)(pH 7.5), 0.6 M의 시트레이트, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% BSA 및 1.5% DMSO로 이루어졌다. 테스트 화합물을 블랙 384-Proxiplate(Perkin Elmer)의 웰당 100% DMSO 중 50 nL로 스포팅하였다(spotted). 테스트 화합물 농도는 11개의 희석 단계(1:3)를 사용하여 30 μM~0.5 nM의 범위였다. 배경 신호는 저 대조군(LC)으로 기능하는 효소가 없는 분석 완충액을 함유하는 대조 웰에서 측정하였다. 효소와의 반응(그러나 화합물 처리는 하지 않음)을 사용하여 고 대조군(HC) 값을 생성하였다. 화합물을 실온에서 50분 동안 MALT1 효소와 함께 사전 인큐베이션하였다. 기질을 후속적으로 첨가하고, 형광을 여기 355 nm 및 방출 460 nm에서 Labsystems fluoroskan에서 측정하여 시점 0을 결정하였다. 반응물을 후속적으로 실온에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 형광을 측정하였다. IC50 계산의 경우, 화합물의 임의의 잠재적인 자가형광을 보정하기 위해 4시간 시점에서 시점 0을 차감하였다. 효소 반응은 4시간의 인큐베이션 기간 동안 선형이었다. 기질 Ac-LRSR-AMC의 특성화에 의해 200 μM에서 미카엘리스(Michaelis) 상수 KM을 결정하였다.
IC50 값을 하기 식을 사용하여 계산하였다(Z 프라임은 >0.5이어야 함):
LC
= 저 대조군 값의 중앙값
= 저 대조군: 효소를 이용하지 않는 반응
HC
= 고 대조군 값의 중앙값
= 고 대조군: 효소를 이용한 반응
%효과
= 100-[(샘플-LC) / (HC-LC) x 100]
%대조군
= (샘플 /HC) x 100
%대조군min
= (샘플-LC) / (HC-LC) x 100
최소 자승 합 방법에 의해 %대조군min 대 화합물 농도의 그래프에 최적 부합 곡선을 피팅하였다. 이로부터, IC50 값(50% 억제를 야기하는 억제 농도)을 수득할 수 있다. 힐(Hill) 계수 측면에서 그래프의 기울기의 추정값도 얻었다.
IC50 계산:
이때
y = 추정 반응
UB = 상계
LB = 하계
h = 힐
"Lexis Dose Response Curve Fitting" 버전 1.0에서 사용됨. 생성된 데이터가 표 A에 예시되어 있다.
[표 A]
생물학적 실시예 2
인간 IL6/IL10
메소스케일
(
Mesoscale
) 분석
NFκB 신호는 IL6 및 IL10을 포함한 다수의 사이토카인의 분비를 조절한다. OCI-LY3 ABC-DLBCL 세포에 의한 사이토카인 IL6 및 IL10의 분비를 메소스케일 분석법을 사용하여 측정하였다. MALT1 억제제에 의한 NFκB 신호전달의 억제는 IL6/10 분비의 감소를 초래한다.
OCI-LY3 세포를 10% 소 태아 혈청(HyClone), 1 mM 피루브산나트륨(Invitrogen), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich) 및 1% PenStrep(Sigma Aldrich)가 보충된 RPMI-1640(Sigma Aldrich)에서 증식시켰다. 세포 계대 수는 30을 초과해서는 안 된다. 세포는 배양하는 동안 mL당 0.5 ~ 250만개의 세포로 유지되어야 하며, 세포는 2~3일마다 신선한 50 μM 베타-메르캅토엔탄올로 보충되어야 한다. 메소스케일 분석 동안 베타-메르캅토에탄올을 사용하지 않았다.
메소스케일 분석을 위해, 웰당 100,000개의 OCI-LY3 세포를 바닥이 투명한 흑색 96웰 플레이트(Corning #3904)에 시딩하고, 테스트 화합물을 15 μM~58.6 nM의 범위의 9개의 희석 단계(1:2)로 첨가하였다(최종 DMSO 농도: 0.3%). DMSO 대조 웰을 사용하여 최대 신호(고 대조군(HC))를 결정하였다. 30 nM~131 pM(1:2의 9회 희석)의 용량 범위의 BTK 억제제 RN486을 사용한 처리는 NFκB 경로 억제에 대한 양성 대조군으로서의 역할을 하였으며, 이를 사용하여 최대 억제(저 대조군(LC))를 결정하였다. 화합물 및 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다(분석물 부피는 150 μL임). 24시간의 인큐베이션 후 상청액 50 μL를 MSD 플레이트(V-Plex Proinflammation Panel 1(인간) 키트, Mesoscale(MSD))로 옮기고, 실온에서 격렬하게 진탕시키면서(600 rpm) 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 플레이트를 PBS + 0.05% 트윈(Tween)-20으로 3회 세척하고, 웰당 25 μL의 검출 항체 용액(희석제 3(MSD) 중 IL6 및 IL10 항체)을 첨가한 후 실온에서 격렬하게 진탕하면서(600 rpm) 2시간 동안 인큐베이션하였다. PBS + 0.05% 트윈-20으로 3회 세척한 후 플레이트를 150 μL의 2x Read Buffer T와 함께 인큐베이션하고, SECTOR 이미저에서 판독하였다. 생성된 데이터가 표 B에 예시되어 있다.
[표 B]
전술한 명세서는, 예시할 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 이의 등가물의 범주 내에 있는 바와 같은 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태:
[화학식 I]
[여기서,
Rx는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Ry는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타내거나;
또는
Rx 및 Ry는 함께 취해져서 2가 라디칼 -Rx-Ry-(여기서, -Rx-Ry-는 -(CH2)n- 또는 -CH2-O-(CH2)2-를 나타내며; n은 2, 3, 4 또는 5를 나타냄)를 형성하며;
Rz는 수소를 나타내거나;
또는
Ry는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Rx 및 Rz는 함께 취해져서, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3- 6시클로알킬을 형성하며;
R1은 수소, -OR5, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, 할로,
-CN, C3- 6시클로알킬, Heta, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -NR6aR7a 및
-C(=O)-NR6bR7b로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로, 수소,
-O-C1-4알킬, 할로, -NR6cR7c, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1은 N 또는 CRa를 나타내며;
X2는 N 또는 CRb를 나타내며
(어떤 경우에도 X1과 X2 중 하나만이 N이도록);
R3은 수소, C1- 4알킬 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4는 할로, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
R5는 수소, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 1 또는 2개의 치환체(각각 독립적으로 -OH, 할로, -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6a, R6b, R6c, R7a, R7b, R7c, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Heta는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 비방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
Hetb는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 비방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
Ra는 C1- 4알킬 또는 -O-C1- 4알킬(1, 2 또는 3개의 할로 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타내거나;
또는
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 C3- 6시클로알킬(1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 및 1개의 -OH로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Rb는 수소를 나타냄]. - 제1항에 있어서,
Rx는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Ry는 수소, 또는 C1-4알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타내며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로, 수소, -NR6cR7c, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며
(어떤 경우에도 X1과 X2 중 하나만이 N이도록);
R5는 수소, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 1 또는 2개의 치환체(각각 독립적으로 -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 1, 2 또는 3개의 할로 치환체로 선택적으로 치환된 -O-C1- 4알킬을 나타내거나;
또는
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일 또는 C3- 6시클로알킬(1의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 및 1개의 -OH로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 각각 선택적으로 치환됨)을 나타내는 화합물. - 제1항에 있어서,
Rx는 C1-4알킬을 나타내며;
Ry는 C1-4알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타내며;
R1은 -OR5, 할로, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2a는 수소를 나타내며;
R2b는 수소, -NR6cR7c, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1은 CRa를 나타내며;
X2는 N을 나타내며;
R3은 수소를 나타내며;
R4는 트리플루오로메틸을 나타내며;
R5는 C1-4알킬을 나타내며;
R6c 및 R7c는 수소를 나타내며;
Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일을 나타내는 화합물. - 제1항에 있어서,
Rx는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
Ry는 수소, C1-4알킬, 또는 C3-6시클로알킬을 나타내며;
Rz는 수소를 나타내는 화합물. - 제1항에 있어서,
X1은 CRa를 나타내며;
X2는 N을 나타내는 화합물. - 제5항에 있어서, Ra는 2H-1,2,3-트리아졸-2-일을 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물과, 제약상 허용가능한 담체, 제약상 허용가능한 부형제 및 제약상 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물.
- 의약으로 사용하기 위한 제1항의 화합물.
- 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종, 류마티스 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항의 화합물.
- MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 졔10항에 있어서, 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막-관련 림프양 조직(MALT) 림프종, 류마티스 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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