ES2949871T3 - Anillos de piridina que contienen derivados como inhibidores de MALT1 - Google Patents

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Tianbao Lu
Tongfei Wu
Gaston Diels
Didier Berthelot
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Abstract

Se divulgan compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se ven afectados por la modulación de MALT 1. Dichos compuestos están representados por la Fórmula (I) de la siguiente manera: Fórmula (I), en la que las variables se definen Aquí en. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Anillos de piridina que contienen derivados como inhibidores de MALT1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de MALT1 (proteína de translocación 1 del linfoma de tejido linfático asociado a la mucosa). Estos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno, especialmente una enfermedad, síndrome, afección o trastorno relacionados con MALT1 incluidos el cáncer y enfermedades inmunitarias. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer y enfermedades, síndromes, trastornos o afecciones autoinmunitarios asociados con inhibidores de MALT1.
Antecedentes de la invención
La MALT1 (proteína de translocación 1 del linfoma de tejido linfático asociado a la mucosa) es un mediador clave de la vía de señalización clásica NFkB. MALT1 es la única paracaspasa humana y traduce señales del receptor de linfocitos B (BCR, por sus siglas en inglés) y el receptor de linfocitos T (TCR, por sus siglas en inglés). MALT 1 es la subunidad activa del complejo CBM que se forma tras la activación del receptor. El complejo CBM consiste en múltiples subunidades de tres proteínas: CARD11 (miembro 11 de la familia del dominio de reclutamiento de caspasa), BCL10 (LLC con linfocitos B/Linfoma 10) y MALT1. MALT1 afecta la señalización de NFkB por dos mecanismos: en primer lugar, MALT1 funciona como una proteína de andamiaje y recluta proteínas de la señalización de NFkB tales como TRAF6, TAB-TAK1 o NEMO-IKKa/p; y en segundo lugar, MALT 1, como una cisteína proteasa, escinde y desactiva de esta manera los reguladores negativos de la señalización de NFkB, tales como RelB, A20 o CYLD. El criterio de valoración final de la actividad de MALT1 es la traslocación nuclear del complejo del factor de transcripción NFkB y la activación de la señalización de NFkB (Jaworski y col., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473).
La activación constitutiva de la señalización de NFkB es la señal distintiva de LDLBG-LBA (siglas en inglés de linfoma difuso de linfocitos B grandes del subtipo con similitud a linfocitos B activados), la forma más agresiva de LDLBG. LDLBG es la forma más común de linfoma no hodgkiniano (LNH), y es responsable de aproximadamente un 25 % de los casos de linfoma mientras que LDLBG-LBA comprende aproximadamente un 40 % de LDLBG. La activación de la vía de NFkB está impulsada por mutaciones de los componentes de señalización tales como CD79A/B, CARD11, MYD88 o A20, en pacientes de LDLBG-LBA (Staudt, Cold Spring Harb Perspect B iol2010, 2; Lim y col., Immunol Rev2012, 246, 359-378).
El uso de inhibidores de BTK, por ejemplo, Ibrutinib, proporciona una prueba de concepto de NF la inhibición de la señalización de NFkB en LDLBG-LBA resulta eficaz. MALT1 es posterior a BTK en la vía de señalización de NFkB y un inhibidor de MALT1 podría tener como diana pacientes de LDLBG-LBA que no responden a Ibrutinib, principalmente pacientes con mutaciones CARD11, así como también el tratamiento de pacientes que han adquirido resistencia a Ibrutinib.
Los compuestos herramienta de bajo peso molecular inhibidores de la proteasa MALT1 han demostrado ser eficaces en modelos preclínicos de l Dl BG-LBA (Fontan y col., Cancer Cell 2012, 22, 812- 824; Nagel y col., Cancer Cell 2012, 22, 825-837). De manera interesante, se han descrito el sitio catalítico covalente y los inhibidores alostéricos de la función proteasa de MALT1, y se sugiere que los inhibidores de esta proteasa pueden ser útiles como agentes farmacéuticos (Demeyer y col., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150).
La traslocación cromosómica que crea la oncoproteína de fusión API2-MALT1 es la mutación más común identificada en el linfoma LTLAM (de tejido linfoide asociado a la mucosa). API2-MALT1 es un potente activador de la vía NFkB (Rosebeck y col., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137). API2-MALT1 imita al receptor de TNF unido al ligando, promueve la ubiquitinación dependiente de TRAF2 de RIP1 que actúa como un andamiaje para activar la señalización de NFkB canónica. Además, se ha mostrado que API2-MALT1 escinde y genera un fragmento estable, con actividad constitutiva de la cinasa inductora de NFkB (NlK, por sus siglas en inglés) para activar de esta manera la ruta no canónica de NFkB (Rosebeck y col., Science, 2011,331,468-472).
Además de en los linfomas, se ha mostrado que MALT1 desempeña una función crucial en la inmunidad innata y adaptativa (Jaworski M., y col., Cell Mol Life Sci. 2016). El inhibidor de la proteasa MALT1 puede atenuar el inicio de la enfermedad y la evolución de encefalomielitis alérgica experimental en ratones, un modelo en ratones de esclerosis múltiple (Mc Guire y col., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124). Los ratones que expresaban un mutante de MALT1 inactivo desde un punto de vista catalítico mostraron pérdida de linfocitos B de la zona marginal y linfocitos B1 y deficiencia inmunitaria general caracterizada por un descenso de la activación y proliferación de linfocitos T y B. Sin embargo, estos ratones también desarrollaron una inflamación autoinmunitaria multiorgánica espontánea a la edad de 9 a 10 semanas. Todavía no se entiende bien por qué los ratones con una inserción de MALT1 sin actividad proteasa muestran una pérdida de tolerancia mientras que los ratones con inactivación de MALT1 convencionales no. Una hipótesis sugiere que el desequilibrio de la homeostasis inmunitaria en los ratones con una inserción de MALT1 sin actividad proteasa puede estar causado por una deficiencia incompleta en linfocitos T y B, pero deficiencia grave de células inmunorreguladoras (Jaworski y col., EMBO J. 2014; Gewies y col., Cell Reports 2014; Bornancin y col., J.
Immunology 2015; Yu y col., PLOS One 2015). De manera análoga, la deficiencia de MALT en seres humanos se ha asociado con un trastorno de inmunodeficiencia combinado (McKinnon y col., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462; Jabara y col., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158; Punwani y col., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146). Dada la diferencia entre la mutación genética y la inhibición farmacológica, un fenotipo de ratones con una inserción de MALT1 sin actividad proteasa puede no asemejarse al de los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa MALT1. Una reducción de linfocitos T inmunosupresores por la inhibición de la proteasa MALT1 puede ser beneficiosa para pacientes con cáncer al incrementar de manera potencial la inmunidad antitumoral.
Por lo tanto, los inhibidores de MALT1 de la presente invención pueden proporcionar un beneficio terapéutico a pacientes que padecen cáncer y/o enfermedades inmunitarias.
El documento WO2018020474 describe compuestos de tiazolo-piridina sustituidos como inhibidores de MALT1. El documento WO2015181747 describe derivados de pirazolo-pirimidina y su uso como inhibidores de MALT 1.
El documento WO2017081641 describe derivados de pirazolo-pirimidina.
El documento WO2018226150 describe pirazolo-pirimidina como inhibidores de MALT 1.
El documento WO2018119036 describe derivados de pirazol como inhibidores de MALT 1.
El documento WO2019243964 describe derivados de pirazol como inhibidores de MALT1.
El documento WO2019243965 describe derivados de pirazol como inhibidores de MALT1.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde
RX representa alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Ry representa alquilo C1-4; y
Rz representa hidrógeno;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OR5, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo, -CN, cicloalquilo C3-6, Heta, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -NR6aR7a y -C(=O)-NR6bR7b;
R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NR6cR7c, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con 1,2 o 3 átomos de halo;
X1 representa N o CRa;
X2 representa N o CRb;
de modo que solo uno de X1 y X2 son N en cualquier caso;
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4 u -O-alquilo C 1-4;
R4 representa halo, ciano o trifluorometilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-4, cicloalquilo C3-6, Hetb y alquilo C1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y fenilo;
cada R6a, R6b, R6c, R7a, R7b, R7c, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
Heta representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
Ra representa -O-alquilo C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo;
o
Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo o cicloalquilo C3-6; cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con un -OH;
Rb representa hidrógeno;
o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un experto entenderá que todas las referencias a la Fórmula (I) que figuran a continuación, en el contexto de esta invención, también podrían referirse a un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, aunque no se haga referencia explícitamente, y que también se incluyen en el alcance de la presente invención.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan procesos para preparar una composición farmacéutica, que comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en mezclar un compuesto de Fórmula (I), y un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además compuestos de Fórmula (I) para usar en el tratamiento o la mejora de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno en un sujeto, incluido un mamífero y/o un ser humano en el que la enfermedad, síndrome o afección se ve afectada por la inhibición de MALT1, que incluye cáncer y/o enfermedades inmunitarias, utilizando un compuesto de Fórmula (I).
La presente invención también se dirige al uso de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento en la preparación de un medicamento, en donde el medicamento se prepara para tratar una enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se ve afectado por la inhibición de MALT 1, tal como cáncer y/o enfermedades inmunitarias. La presente invención también se dirige a la preparación de los compuestos de Fórmula (I) que actúan como un inhibidor de MALT1.
Para ilustrar la invención, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad, síndrome, afección o trastorno mediado por MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal), que comprende, que consiste en y/o consiste esencialmente en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente invención.
En otra realización, la presente invención se dirige a un compuesto de Fórmula (I) para usar en el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
En otra realización, la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
En otra realización, la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
En otra realización, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado del grupo que consiste en linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM).
Una realización de la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades inmunitarias que se ven afectadas por la inhibición de MALT1, incluidos, sin carácter limitante, trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, por ejemplo, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, pancreatitis, enfermedad de Crohn, celiaquía, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, fiebre reumática, gota, rechazo o trasplantes de órganos, rechazo crónico de aloinjerto, enfermedad de injerto contra hospedador aguda o crónica, dermatitis que incluye la atópica, dermatomiositis, psoriasis, enfermedades de Behcet, uveítis, miastenia grave, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, trastornos ampollosos, síndromes de vasculitis mediada por anticuerpos, vasculitis por inmunocomplejos, trastornos alérgicos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, neumonía, enfermedades pulmonares que incluyen edema, embolia, fibrosis, sarcoidosis, hipertensión y enfisema, silicosis, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad BENTA, beriliosis y polimiositis.
En otra realización, la presente invención se dirige a una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno afectado por la inhibición de MALT1, seleccionado a partir del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Otra realización de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Con referencia a los sustituyentes, el término “ independientemente” se refiere a la situación donde se seleccionan varios sustituyentes independientemente entre sí y pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El sufijo “ Cx-y” (donde x e y son números enteros), tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término “ alquilo C1-4” , tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, í-butilo y similares.
El término “alquenilo C2-4” , tal como se emplea en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono, tal como, sin carácter limitante, etenilo, propenilo, butenilo y similares.
Un “ heterociclilo no aromático” engloba sistemas de anillos heterocíclicos insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente saturados y totalmente saturados. La expresión “parcialmente saturado” se refiere a los anillos en donde la estructura o estructuras del anillo contienen al menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C=C, N=C. La expresión “completamente saturado” se refiere a los anillos donde no hay enlaces múltiples entre los átomos del anillo. El experto en la materia entenderá que un “ heterociclilo no aromático” contiene al menos un heteroátomo tal como N, O o S, a menos que se especifique lo contrario o quede claro por el contexto.
Los ejemplos no limitativos de heterociclilos no aromáticos de 4 a 7 miembros monocíclicos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranαlo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
El término “cicloalquilo C3-6” , tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, define un radical hidrocarbonado cíclico, saturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “ halógeno” o “ halo” se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
La designación “ R” en un centro estereogénico designa que el centro estereogénico es puramente de configuración R tal como se define en la técnica; asimismo, la designación “ S” significa que el centro estereogénico es puramente de configuración S. Las designaciones “ *R” o “ *S” , tal como se utilizan en el presente documento, en un centro estereogénico se emplean para designar que el centro estereogénico tiene una configuración absoluta pura pero desconocida. La designación “ RS” , tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un centro estereogénico que existe como una mezcla de las configuraciones R y S.
Un compuesto que contiene un centro estereogénico dibujado sin una designación de enlace estereogénico es una mezcla de dos enantiómeros. Un compuesto que contiene dos centros estereogénicos, ambos dibujados sin designaciones de enlaces estereogénicos, es una mezcla de cuatro diastereómeros.
Los centros estereogénicos sin marcar dibujados sin designaciones de enlaces estereogénicos son mezclas de las configuraciones R y S. Para centros estereogénicos no marcados dibujados con designaciones de enlaces estereogénicos, la estereoquímica absoluta y relativa es como se muestra.
A menos que se indique lo contrario, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia, así como los métodos expuestos en el presente documento.
La expresión “ sujeto” se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero, lo más preferiblemente a un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico, que incluye un compuesto de la presente invención, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario, que incluye reducir o inhibir una enzima o una actividad proteica, o mejorar los síntomas, aliviar las afecciones, ralentizar o retrasar la evolución de una enfermedad, o prevenir una enfermedad.
En una realización, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, un trastorno o una enfermedad (i) mediados por MALT1; o (ii) asociados con la actividad de MALT1; o (iii) caracterizados por la actividad (normal o anómala) de MALT1; o (2) reducir o inhibir la actividad de MALT1; o (3) reducir o inhibir la expresión de MALT1; o (4) modificar los niveles de proteína MALT1.
El término “composición” se refiere a un producto que incluye los ingredientes especificados en las cantidades terapéuticamente eficaces, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La expresión “mediado por MALT 1 ” se refiere a cualquier enfermedad, síndrome, afección o trastorno que puede ocurrir en ausencia de MALT1, pero que puede que ocurra en presencia de MALT1. Los ejemplos adecuados de una enfermedad, síndrome, afección o trastorno mediados por MALT1 incluyen, sin carácter limitante, linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
La expresión “ inhibidor de MALT1 ” , tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un agente que inhibe o reduce al menos una afección, síntoma, trastorno y/o enfermedad de MALT1.
El término “afectar” o “afectado” , tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario (cuando se refiere a una enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se ve afectado por la inhibición de MALT1), incluye una reducción en la frecuencia y/o gravedad de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno; y/o incluye la prevención del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
El término “tratar” , “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad, afección, síndrome o trastorno, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad, afección, síndrome o trastorno (es decir, ralentizar, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra realización, “tratar” , “que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En una realización adicional, “ tratar” , “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad, afección, síndrome o trastorno ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización más, “tratar” , “que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o evolución de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
Los compuestos de la presente invención son útiles en los métodos para tratar o mejorar una enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno que se ve afectado por la inhibición de MALT1. Tales métodos comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en la administración a un sujeto, incluido un animal, un mamífero y un ser humano que necesite tal tratamiento, mejoría y/o prevención, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la presente invención se dirige a un método para tratar una enfermedad o afección dependiente de la MALT1 o mediada por la MALT1 en un sujeto que lo necesite, incluyendo un animal, un mamífero y un ser humano que necesite tal tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
En otra realización, la enfermedad o afección dependiente de MALT1 o mediada por MALT1 se selecciona entre cánceres de origen hematopoyético o tumores sólidos tales como leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, linfoma no hodgkiniano y otros linfomas de linfocitos B.
En particular, los compuestos de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para tratar o mejorar enfermedades, síndromes, afecciones o trastornos tales como linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM).
Más particularmente, los compuestos de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar o mejorar el linfoma difuso de células B grandes (LDLBG), el linfoma de células del manto (LCM), el linfoma folicular (LF) y linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento.
Además, los compuestos de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar o mejorar una enfermedad, síndrome, trastorno o afección inmunitario seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I), en donde
RX representa alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Ry representa alquilo C1-4; y
Rz representa hidrógeno;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OR5, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo, -CN, cicloalquilo C3-6, Heta, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -NR6aR7a y -C(=O)-NR6bR7b;
R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
-NR6cR7c, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con 1,2 o 3 átomos de halo;
X1 representa N o CRa;
X2 representa N o CRb;
de modo que solo uno de X1 y X2 son N en cualquier caso;
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4 u -O-alquilo C 1-4;
R4 representa halo, ciano o trifluorometilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C 1-4, cicloalquilo C3-6, Hetb y alquilo C1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y fenilo;
cada R6a, R6b, R6c, R7a, R7b, R7c, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
Heta representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
Ra representa -O-alquilo C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo;
o
Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo o cicloalquilo C3-6; cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con un -OH;
Rb representa hidrógeno;
o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I), en donde
Rx representa alquilo C1-4;
Ry representa alquilo C1-4; y
Rz representa hidrógeno;
R1 se selecciona del grupo que consiste en -OR5, halo y -CN;
R2a representa hidrógeno;
R2b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -NR6cR7c y alquilo C1-4;
X1 representa CRa;
X2 representa N;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa trifluorometilo;
R5 representa alquilo C1-4;
R6c y R7c representan hidrógeno;
Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo;
o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I), en donde
Rx representa alquilo C1-4;
Ry representa alquilo C1-4; y
Rz representa hidrógeno;
R1 se selecciona del grupo que consiste en halo y -CN;
R2a representa hidrógeno;
R2b representa hidrógeno, -NR6cR7c, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con 1,2 o 3 átomos de halo;
X1 representa CRa;
X2 representa N;
R3 representa hidrógeno u -O-alquilo C1-4;
R4 representa halo o trifluorometilo;
R6c y R7c representan hidrógeno;
Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo;
o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -OR5, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo, -CN, cicloalquilo C3-6, Heta, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -NR6aR7a y -C(=O)-NR6bR7b.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R2a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R2a representa hidrógeno; y
R2b representa hidrógeno, -NR6cR7c, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con 1,2 o 3 átomos de halo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Ra representa -O-alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo o cicloalquilo C3-6; cada uno opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C 1-4 y alquilo C1-4 sustituido con un -OH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo o cicloalquilo C3-6; cada uno opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -CH(OH)-alquilo C0-3.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Ra representa -O-alquilo C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo;
o
Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo o cicloalquilo C3-6; cada uno opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -CH(OH)-alquilo C0-3.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
X1 representa N; y
X2 representa CRb.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
X1 representa CRa; y
X2 representa N.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
X1 representa CRa; y
X2 representa CRb.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R6c y R7c representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Heta representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros completamente saturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
Hetb representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros completamente saturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Heta representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros completamente saturado que contiene un átomo de oxígeno;
Hetb representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros completamente saturado que contiene un átomo de oxígeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Heta y Hetb representan oxetanilo, en particular, 3-oxetanilo.
Para uso en medicina, las sales de compuestos de Fórmula (I) se refieren a “sales farmacéuticamente aceptables” no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) o de las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de Fórmula (I) contienen un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de estos pueden incluir sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de la W-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
Los ácidos y bases representativos que se pueden utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos que incluyen el ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido (+)-(1S)-camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido ptoluenosulfónico y ácido undecilénico; y bases que incluyen amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
El término “ administrar” abarca el tratamiento o la prevención de las diversas enfermedades, afecciones, síndromes y trastornos descritos con el compuesto divulgado específicamente o con un compuesto que puede no haberse divulgado específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración a un paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados que sean profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “ Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Un experto en la técnica reconocería que los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautómeros y que son posibles otras disposiciones tautoméricas de las estructuras representadas en el presente documento. Los tautómeros son isómeros constitucionales que se interconvierten fácilmente. Se entiende que todas las formas tautoméricas están abarcadas por una estructura en donde se describe una posible disposición tautomérica de los grupos del compuesto, incluso si no se indica específicamente.
Cuando los compuestos según las realizaciones de esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir en forma de polimorfos y, como tales, se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también pretenden estar incluidos dentro del alcance de esta invención. El experto en la materia entenderá que el término compuesto, como se usa en el presente documento, incluye compuestos solvatados de Fórmula (I).
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según ciertas realizaciones de la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante la síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo tal como el ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o el ácido (+)-di-p-toluoill-tartárico seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguida de una separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC quiral.
Una realización de la presente invención se refiere a una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, que consiste en y/o que consiste esencialmente en el (+)-enantiómero de un compuesto de Fórmula (I), en donde dicha composición está sustancialmente exenta de (-)-isómero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente exento significa menos de aproximadamente un 25 %, preferiblemente menos de aproximadamente un 10 %, más preferiblemente menos de aproximadamente un 5 %, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 2 % e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 1 % del (-)-isómero que se calcula como
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Otra realización de la presente invención es una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, consiste en y consiste esencialmente en el (-)-enantiómero de un compuesto de Fórmula (I), en donde dicha composición está sustancialmente exenta del (+)-isómero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente exento/a de significa menos de aproximadamente un 25 %, preferiblemente menos de aproximadamente un 10 %, más preferiblemente menos de aproximadamente un 5 %, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 2 % e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 1 % del (+)-isómero que se calcula como
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Se pretende que, dentro del alcance de la presente invención, uno o más elementos, en particular cuando se mencionan en relación con un compuesto de Fórmula (I), comprendan todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento o elementos, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). Asimismo, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Fórmula (I) pueden comprender uno o más isótopos radiactivos seleccionados del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo se selecciona del grupo de 2H, 3H, 11C y 18F. En particular, se pretende que los compuestos deuterados se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de las diversas realizaciones de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas que participan. Esto se puede conseguir utilizando grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, segunda edición, J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Aun cuando los compuestos de las realizaciones de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, por lo general se administrarán mezclados con un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable seleccionado teniendo en cuenta la vía de administración prevista y las prácticas farmacéuticas o veterinarias convencionales. Por lo tanto, las realizaciones particulares de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Fórmula (I) y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, excipiente farmacéuticamente aceptable y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de las realizaciones de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I) se pueden mezclar con cualquier (cualesquier) aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizantes y combinaciones de los mismos.
Las formas farmacéuticas orales sólidas, tales como comprimidos o cápsulas, que contienen los compuestos de la presente invención se pueden administrar en al menos una forma farmacéutica cada vez, según proceda. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
Las formas orales adicionales en las que se puede administrar los compuestos de la presente invención incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; conteniendo cada uno opcionalmente agentes saborizantes y agentes colorantes.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar mediante inhalación (intratraqueal o intranasal) o en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo espolvoreable. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que comprenda, consista en y/o consista esencialmente en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar a una concentración de entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 10 % en peso de la crema, en una pomada que comprenda, consista en y/o consista esencialmente en una base de cera o parafina blanda junto con cualesquier estabilizante y conservante que se necesiten. Un medio alternativo de administración incluye la administración transdérmica utilizando un parche transdérmico o cutáneo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como los compuestos de la presente invención solos) también se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intratecal. En este caso, las composiciones también incluirán al menos uno de un portador adecuado, un excipiente adecuado y un diluyente adecuado.
Para la administración parenteral, es mejor utilizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales y monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica respecto a la sangre.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de comprimidos o grageas, que se pueden formular de una manera convencional.
A modo de un ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) como el principio activo pueden prepararse mezclando el/los compuesto(s) con un portador farmacéuticamente aceptable, un diluyente farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable según técnicas de obtención de fórmulas magistrales farmacéuticas convencionales. El portador, excipiente y diluyente puede adoptar una gran variedad de formas, dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral, etc.). Por lo tanto, para los preparados orales líquidos tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, los portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para los preparados orales sólidos tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Los preparados orales sólidos también pueden estar recubiertos opcionalmente con sustancias tales como azúcares, o pueden tener un recubrimiento entérico de manera que se module el sitio principal de absorción y desintegración. Para la administración parenteral, el portador, excipiente y diluyente incluirán normalmente agua estéril y se pueden añadir otros componentes para incrementar la solubilidad y conservación de la composición. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados tales como solubilizantes y conservantes. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo incluye un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, o cualquier cantidad o intervalo particular del mismo; aunque es evidente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente eficaz para un compuesto de Fórmula (I) variará al igual que las enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se estén tratando.
Las dosis óptimas de un compuesto de Fórmula (I) que se han de administrar se pueden determinar fácilmente y variarán según el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración del preparado y el avance de la enfermedad, síndrome, afección o trastorno. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, que incluyen el sexo, la edad, el peso, la dieta y el tiempo de administración del sujeto, harán que sea necesario ajustar la dosis para conseguir un nivel terapéutico adecuado y el efecto terapéutico deseado. Las dosis anteriores son, por lo tanto, ilustrativas del caso promedio. Obviamente, pueden darse casos individuales en donde sean necesarias dosis más elevadas o más bajas y tales casos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y pautas posológica anteriores o por medio de las composiciones y pautas posológica establecidas en la técnica siempre que se requiera el uso de un compuesto de Fórmula (I) para un sujeto que lo necesite.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de MALT1.
En algunas realizaciones, la inhibición de MALT1 por un compuesto proporcionado puede ser útil para tratar o prevenir, en particular tratar, la lista no limitativa de cánceres descritos en el presente documento.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar como un medicamento.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar en la inhibición de la actividad de MALT 1.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades mencionadas en el presente documento.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades o afecciones mediadas por MALT 1.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de MALT 1.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de una cualquiera de las afecciones mencionadas en el presente documento. La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las afecciones mencionadas en el presente documento.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable de los mismos, que se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento.
Los compuestos de Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable son para uso en el tratamiento de animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que padecen o para prevenir que los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, padezcan una cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento.
En una realización, los cánceres que se pueden beneficiar de un tratamiento con inhibidores de MALT1 de la presente invención incluyen, sin carácter limitante, linfomas, leucemias, carcinomas y sarcomas, por ejemplo, linfoma no hodgkiniano (LNH), LNH de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, en el cerebro (gliomas), glioblastomas, cáncer de mama, cáncer colorrectal/de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, incluido el no microcítico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma epidermoide, cáncer de ovario, sarcoma, osteosarcoma, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, cáncer cervical, cáncer renal, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivales, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de boca y TEGI (tumor del estroma gastrointestinal).
En otra realización, los inhibidores de MALT1 de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades inmunitarias que incluyen, sin carácter limitante, trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, por ejemplo, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, pancreatitis, enfermedad de Crohn, celiaquía, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, fiebre reumática, gota, rechazo o trasplantes de órganos, rechazo crónico de aloinjerto, enfermedad de injerto contra hospedador aguda o crónica, dermatitis que incluye la atópica, dermatomiositis, psoriasis, enfermedades de Behcet, uveítis, miastenia grave, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, trastornos ampollosos, síndromes de vasculitis mediada por anticuerpos, vasculitis por inmunocomplejos, trastornos alérgicos, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, neumonía, enfermedades pulmonares que incluyen edema, embolia, fibrosis, sarcoidosis, hipertensión y enfisema, silicosis, insuficiencia respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad BENTA, beriliosis y polimiositis.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden emplear combinados con uno o más agentes medicinales diferentes, más particularmente con otros agentes anticancerígenos, por ejemplo, agentes quimioterápicos, antiproliferativos o inmunomoduladores, o con adyuvantes en la terapia contra el cáncer, por ejemplo, agentes inmunosupresores o antiinflamatorios.
Métodos sintéticos generales
En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la Fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de esta como se ha definido en el presente documento.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe a continuación y en los ejemplos específicos, y generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están disponibles en el mercado o se preparan mediante procesos sintéticos convencionales utilizados comúnmente por los expertos en la técnica de la química orgánica. Los siguientes esquemas solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
Como alternativa, los productos intermedios o compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos tal como se describe en los esquemas generales a continuación y los ejemplos específicos, combinados con procesos sintéticos convencionales utilizados comúnmente por los expertos en la técnica, incluyendo también protocolos de reacción análogos como se describe en los documentos WO2018020474, WO2015181747 y WO2017081641.
El experto apreciará que, en las reacciones descritas en los esquemas, aunque esto no siempre se muestre explícitamente, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi) cuando se desee que estos estén presentes en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. En general, se pueden utilizar grupos protectores convencionales según la práctica convencional. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
El experto comprenderá que, en las reacciones descritas en los esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, en una atmósfera de N2 gaseoso, por ejemplo, cuando se utilice NaH, LDA o MeMgBr en la reacción.
Será evidente para el experto que puede que sea necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento final de la reacción (esto se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el (los) producto(s) de una reacción química tal como, por ejemplo, inactivación, cromatografía en columna, extracción).
El experto apreciará que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones, se puede utilizar un calentamiento con microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
El experto apreciará que otra secuencia de las reacciones químicas mostradas en los siguientes esquemas también puede dar como resultado el compuesto deseado de Fórmula (I).
El experto apreciará que los productos intermedios y compuestos finales que se muestran en los siguientes esquemas pueden funcionalizarse adicionalmente según métodos muy conocidos por el experto en la técnica. Los productos intermedios y compuestos descritos en el presente documento se pueden aislar en forma libre o como una sal o un solvato de los mismos. Los productos intermedios y compuestos descritos en el presente documento se pueden sintetizar en forma de mezclas de tautómeros y formas estereoisoméricas que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica.
Para ver las abreviaturas utilizadas en los siguientes esquemas, véase la tabla de abreviaturas en la parte “ Ejemplos” .
Esquema general 1
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En el esquema 1, “ RG(a)” se define como un grupo reactivo adecuado tal como, por ejemplo, yodo, bromo, o tosilo. En particular, el Esquema 1 puede usarse para preparar productos intermedios en donde Rx y Ry no se tomen juntos. Todas las otras variables en el Esquema 1 se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 1, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: un producto intermedio de Fórmula (II) se hace reaccionar con una base, tal como diisopropilamida de litio (LDA), normalmente en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF anhidro en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de -70 °C a temperatura ambiente, y en presencia de un donante de formilo, tal como DMF;
2: un producto intermedio de Fórmula (III) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard RxMgBr, normalmente en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF anhidro en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 0 °C a temperatura ambiente;
3: un producto intermedio de Fórmula (IV) se hace reaccionar con un agente alquilante Ry-RG(a), normalmente en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF anhidro, y en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio (NaH) o ferc-butóxido de potasio (KOtBu) o similares en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 0 0C a temperatura ambiente.
Esquema general 1a
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En el esquema 1 a, “ RG(a)” se define como un grupo reactivo adecuado tal como, por ejemplo, yodo, bromo, tosilo. En particular, el Esquema 1a puede usarse para preparar productos intermedios, en donde Rx y Ry no se tomen conjuntamente. Todas las otras variables del Esquema 1a se definen según el alcance de la presente invención. En el esquema 1a, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: un producto intermedio de Fórmula (II) se hace reaccionar con una base, tal como LDA, normalmente en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF anhidro en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, -70 0C a temperatura ambiente, y en presencia de una fuente de carbonilo, Rx-C(O)-Ry;
2: un producto intermedio de Fórmula (IV-a) se hace reaccionar con un agente alquilante Ry-RG(a), normalmente en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF anhidro, y en presencia de una base adecuada tal como (NaH) o similares en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 0 0C a temperatura ambiente.
Esquema general 2
Figure imgf000017_0002
Todas las variables en el Esquema 2 se definen según el alcance de la presente invención.
En el Esquema 2, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (V-a) se hace reaccionar con una fuente de amina, tal como amoniaco acuoso, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, DMSO en presencia de un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre (I) (CuI), un aditivo tal como L-prolina y una base, tal como carbonato de potasio en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 60 0C a 120 0C.
Esquema general 2a
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Todas las variables del Esquema 2a se definen según el alcance de la presente invención.
En el Esquema 2a, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: un producto intermedio de Fórmula (Va) se hace reaccionar con una fuente de amina, tal como H2N-Boc (“ Boc” significa ferc-butiloxicarbonilo), normalmente en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno o 1,4-dioxano en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3), un ligando tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) y una base, tal como carbonato de cesio en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 100 0C a 125 0C;
2: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM), a un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 0 0C a temperatura ambiente.
Esquema general 2b
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Todas las variables del Esquema 2b se definen según el alcance de la presente invención.
En el Esquema 2b, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un producto intermedio de Fórmula (Va) se hace reaccionar con una fuente de amina, tal como difenilmetanimina, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3, un ligando tal como xantphos o BINAP, y una base, tal como ferc-butóxido de sodio en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 80 0C a 125 0C.
2: En presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl acuoso a una concentración de 1 M a 4 M en diclorometano (DCM), a un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 200C a 40 °C
Esquema general 3
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Todas las variables en el Esquema 3 se definen según el alcance de la presente invención.
En el Esquema 3, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (VI-c) se hace reaccionar con una fuente de cianuro tal como cianuro de zinc en presencia de zinc, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, DMF en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3 o Pd(dppf)Cl2 , en presencia de un ligando, tal como dppf, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, 100 °C-120 0C.
Esquema general 4
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(V-b) (V-c)
Todas las variables en el Esquema 4 se definen según el alcance de la presente invención. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que R5 no es hidrógeno.
En el Esquema 4, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (V-b) se hace reaccionar con un alcohol R5-OH y una base, tal como hidruro de sodio en presencia de un catalizador tal como polvo de cobre, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, DMF en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 20 0C a 80 0C.
Esquema general 4a
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En el esquema 4a, “ R5a” se define como alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido) o cicloalquilo C3-6; Todas las otras variables en el Esquema 4a se definen según el alcance de la presente invención
En el esquema 4a, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un producto intermedio de Fórmula (VI-e) se hace reaccionar con gas hidrógeno, normalmente a una presión de 103,421 kPa (15 psi) en presencia de un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono, opcionalmente en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como metanol o THF, a una temperatura adecuada de 25 0C.
2: En presencia de un agente alquilante adecuado, tal como R5a-Br, en presencia de un aditivo tal como yoduro de sodio y una base adecuada, tal como carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como DMF o DMA, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 20 0C a 140 0C.
Esquema general 5
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En el esquema 5, “ R1a” se define como alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o cicloalquilo C3-6. Todas las otras variables en el Esquema 5 se definen según el alcance de la presente invención
En el esquema 5, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (VI-c) se hace reaccionar con un éster de boronato, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o tolueno, opcionalmente en presencia de agua, y en presencia de un catalizador de paladio tal como [1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (Pd(dtbpf)Cb (CAS 95408-45-0)) y una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 90 0C-120 0C. Como alternativa, la reacción puede realizarse usando un ácido borónico adecuado R1a-B(OH)2 , en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)2 y un ligando adecuado, tal como triciclohexilfosfina, en presencia de una base tal como fosfato de potasio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o tolueno, opcionalmente en presencia de agua, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, 100 0C-140 0C. Esquema general 5a
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En el esquema
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En el esquema 5a, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (VI-i) se hace reaccionar con 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (CAS 823-96­ 1) normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o tolueno, opcionalmente en presencia de agua, y en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4), y una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, 90 0C-120 0C.
Esquema general 5b
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variables en el Esquema 5b se definen según el alcance de la presente invención
En el esquema 5b, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (VI-i) se hace reaccionar con un compuesto R1b-Br en presencia de un sistema catalítico que consiste en un catalizador de iridio, tal como hexafluorofosfato de [4,4'-bis(ferc-butil)-2,2'-bipiridin]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]fenil]iridio(III) ((Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (CAS 870987-63-6)), y un complejo de catalizador de níquel, tal como NiCb.glima en presencia de un ligando, tal como 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-dipiridilo (CAS 72914-19-3). La reacción también requiere la presencia de tris(trimetilsilil)silano y se produce bajo irradiación, por ejemplo, usando una luz led azul, en un disolvente como DME a una temperatura adecuada, tal como 25 0C.
Esquema general 6
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En el esquema 6 todas las variables se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 6, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (VI-i) se hace reaccionar con una amina R7a-NH-R6a, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, tolueno en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2 (dba)3 , y una base adecuada, tal como ferc-butóxido de sodio, en un intervalo de temperatura adecuado como, por ejemplo, 100 °C -140 0C.
Esquema general 7
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En el esquema 7, “ R2b-b” se define como alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo, o cicloalquilo C3-6. Todas las otras variables en el Esquema 7 se definen según el alcance de la presente invención. En el esquema 7, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (V-d) se hace reaccionar con un ácido carboxílico R2b-b-CO2H en presencia de un oxidante, tal como persulfato de amonio, una sal de plata tal como nitrato de plata, opcionalmente en presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico. La reacción se produce en un disolvente como acetonitrilo o DMSO en un intervalo de temperatura adecuado, tal como 60 °C-100 0C.
Un experto entenderá que en caso de queR2a represente hidrógeno, la reacción descrita en el Esquema 7 podría producirse dos veces.
Esquema general 8
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En el esquema 8, todas las variables se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 8, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un producto intermedio de Fórmula (V-f) se hace reaccionar con un oxidante, tal como mCPBA, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura adecuada de 0 0C-25 0C.
2: En presencia de una amina HNR6cR7c, en presencia de un agente de activación tal como PyBrOP y una base adecuada, tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como THF, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 60 0C a 80 0C.
Esquema general 9
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En el esquema 9, X1 se limita a CRa, en donde Ra se limita a Ra-a que se define como alquilo C 1-4 o cicloalquilo C3-6. Todas las otras variables en el Esquema 9 se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 9, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un producto intermedio de Fórmula (VII) se hace reaccionar con un ácido borónico o éster borónico que contiene la amina sustituyente Ra-a, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, tolueno y agua en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)2 , y una base adecuada, tal como fosfato de potasio, opcionalmente en presencia de un ligando, tal como triciclohexilfosfina (PCys) en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, 100 °C-140 0C.
2: En presencia de un agente reductor tal como hierro, en presencia de cloruro de amonio en una mezcla de disolvente adecuado tal como metanol, THF y agua, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 25 °C a 650C.
Esquema general 10
Figure imgf000023_0001
En el esquema 10, todas las variables se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 10, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un producto intermedio de Fórmula (X-a) se hace reaccionar con 2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, acetonitrilo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un intervalo de temperatura tal como, por ejemplo, 25 °C-50 0C.
2: En presencia de un agente reductor tal como hierro, en presencia de cloruro de amonio en una mezcla de disolvente adecuado tal como metanol, THF y agua, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 25 °C a 65 °C.
3: Protección usando Boc2O, usando una base adecuada tal como DMAP opcionalmente en presencia de trietilamina en un disolvente adecuado tal como THF, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
4: Hidrólisis usando hidróxido de litio en una mezcla de disolvente adecuada tal como THF y agua, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
5: Formación de la amida Weinreb usando clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente de activación tal como HATU y una base adecuada, tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como DMF, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
6: Un producto intermedio de Fórmula (X-f) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard alquilo Ci-3-MgBr, normalmente en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF anhidro en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 0 0C a temperatura ambiente.
7: Reducción usando, por ejemplo, borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
8: Desprotección usando un ácido débil tal como, por ejemplo, gel de sílice en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada tal como de 100 0C a 120 0C.
Figure imgf000024_0001
En el esquema 10a, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un producto intermedio de Fórmula (X-d) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard alquilo C 1-3-MgBr, normalmente en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF anhidro en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 0 0C a temperatura ambiente.
2: Desprotección usando un ácido débil tal como, por ejemplo, gel de sílice en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada tal como de 100 0C a 120 0C.
Esquema general 11
Figure imgf000024_0002
En el esquema 11, todas las variables se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 11, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (IX) se hace reaccionar con cloroformiato de fenilo, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, THF en presencia de una base adecuada, tal como piridina, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, 0 °C-20 0C.
Un experto entenderá que también se pueden usar grupos de activación alternativos al formiato de fenilo, tal como, por ejemplo, isocianato.
Esquema general 12
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En el esquema 12, todas las variables se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 12, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un producto intermedio de Fórmula (VI) se hace reaccionar con cloroformiato de fenilo, normalmente en un disolvente, tal como, por ejemplo, THF en presencia de una base adecuada, tal como piridina, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, 0 °C-20 0C.
2: Un producto intermedio de Fórmula (XII) se hace reaccionar con un producto intermedio de Fórmula (IX) en un disolvente adecuado tal como THF, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina o DMAP o similares en un intervalo de temperatura adecuado tal como de 20 °C a 80 0C.
Un experto entenderá que también se pueden usar grupos de activación alternativos al formiato de fenilo, tal como, por ejemplo, isocianato.
Esquema general 13
Figure imgf000025_0002
En el esquema 13, todas las variables se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 13, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Un producto intermedio de Fórmula (VI) se hace reaccionar con un producto intermedio de Fórmula (XI) en un disolvente adecuado tal como THF, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina o DMAP o similares en un intervalo de temperatura adecuado tal como de 20 0C a 80 0C.
Un experto entenderá que también se pueden usar grupos de activación alternativos al formiato de fenilo, tal como, por ejemplo, isocianato.
Esquema general 14
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En el esquema 14, “ R5a” se define como alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido) o cicloalquilo C3-6. Todas las otras variables en el Esquema 14 se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 14, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un Compuesto de Fórmula (I-a) se hace reaccionar con gas hidrógeno, normalmente a una presión de 103,421 kPa (15 psi, libras por pulgada al cuadrado) en presencia de un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono, opcionalmente en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como metanol o THF, a una temperatura adecuada de 25 °C.
2: En presencia de un alcohol R5a-OH, en presencia de diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropilo (DIAD) y trifenilfosfina (PPh3) en un disolvente adecuado tal como THF o DMF o similares, en un intervalo de temperatura adecuado tal como, por ejemplo, de 0 °C a 40 °C.
Esquema general 15
Figure imgf000026_0002
En el esquema 15, “A” se define como alquilo C1-4. Todas las otras variables en el Esquema 15 se definen según el alcance de la presente invención
En el esquema 15, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Hidrólisis usando hidróxido de litio en una mezcla de disolvente adecuada tal como THF y agua, y un alcohol tal como etanol, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
2: Formación de una amida a partir de un Compuesto (I-c), usando una amina de la fórmula general HNR8R9 en presencia de un agente de activación tal como HATU y una base adecuada, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) en un disolvente adecuado tal como DMF, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente. Esquema general
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Todas las variables en el Esquema 16 se definen según el alcance de la presente invención
En el esquema 16, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Un Compuesto de Fórmula (I-g) se trata bajo una atmósfera de monóxido de carbono a una presión adecuada, por ejemplo, 413,68 kPa (60 psi), en presencia de un catalizador tal como Pd(dppf)Cl2 , en un disolvente adecuado tal como alquil C1-4-OH opcionalmente en presencia de THF, en un intervalo de temperatura adecuado de 60 0C a 100 0C.
2 ; Hidrólisis usando hidróxido de litio en una mezcla de disolvente adecuado tal como agua y un alcohol tal como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de THF, en un intervalo de temperatura adecuado de 200C a 40 °C;
3: formación de una amida a partir de un Compuesto (I-c), usando una amina de la fórmula general HNR6bR7b en presencia de un agente de activación tal como HATU y una base adecuada, tal como diisopropiletilamina (DIPEA) en un disolvente adecuado tal como DMF, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente. En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria) de los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen t-butoxicarbonilo (Boc), acetilo. La necesidad de tal protección la determina fácilmente un experto en la técnica.
Se apreciará que en los casos en los que existan grupos funcionales apropiados, los compuestos de diversas fórmulas o cualquier producto intermedio utilizado en su preparación se pueden derivatizar adicionalmente mediante uno o más métodos sintéticos convencionales empleando reacciones de condensación, sustitución, oxidación, reducción o escisión. Algunas estrategias de sustitución particulares incluyen los procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonación, halogenación, nitración, formilación y acoplamiento convencionales.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno básico pueden convertirse en las formas salinas diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de esta mediante el uso de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) pasa por el uso de cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente.
En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los productos intermedios. La necesidad de dicha protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). El experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de una protección de este tipo. Para consultar una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.
Ejemplos específicos
En los siguientes ejemplos, algunos productos de síntesis se enumeran como residuos aislados. Un experto en la técnica entenderá que el término “ residuo” no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.
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El experto se dará cuenta de que, en los ejemplos descritos a continuación, puede ser aconsejable o necesario (incluso si no se menciona explícitamente) realizar la reacción bajo una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, bajo una atmósfera de gas N2 , por ejemplo, cuando se utilice NaH, LDA o MeMgBr en la reacción (por ejemplo, la síntesis del producto intermedio 55 o 56 se realizó bajo atmósfera inerte).
Síntesis de los Compuestos 1,2 y 3
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Preparación del producto intermedio 1
A una solución de 3,5-dibromoisonicotinaldehído (50 g, 189 mmol) en THF (200 ml), se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 189 ml, 566 mmol,) a 00C. La mezcla se dejó calentar hasta 200C y se agitó a 20 °C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con solución ac. sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~15 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 1 (40 g, rendimiento: 75 %) en forma de un sólido amarillo claro.
Preparación del producto intermedio 2
Se disolvió el producto intermedio 1 (40 g, 142 mmol) en THF (150 ml) y se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral 8,5 g, 214 mmol,) a 00C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 10 min. Luego se añadió Mel (50,5 g, 356 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se añadió solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, ando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0-10 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío produciendo el producto intermedio 2 (39 g, rendimiento: 93 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 3
A una mezcla de alcohol bencílico (7,3 g, 69 mmol) en DMF (125 ml), se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral 2,7 g, 6 8 mmol,) a 0 0C. Se agitó la mezcla a 0 0C durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución del producto intermedio 2 (5,0 g, 17 mmol) en DMF (25 ml). Luego se añadió polvo de Cu (108 mg, 1,7 mmol) a la mezcla y se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 0,5 horas. Se dejó que la mezcla se calentara hasta 25 0C y luego se añadió salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0-5 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 3 (3,8 g, rendimiento: 66 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 4
A una mezcla del producto intermedio 3 (3,8 g, 11 mmol), y carbamato de ferc-butilo (2,6 g, 23 mmol) en tolueno (150 ml), se añadió Cs2CO3 (14,7 g, 45,1 mmol). La mezcla se desgasificó y luego se cargó con N2 durante 10 min. A continuación, se añadieron Pd(OAc)2 (380 mg, 1,7 mmol) y xantphos (652 mg, 1,1 mmol), y la mezcla se agitó a 125 °C durante 16 horas bajo N2. La mezcla se dejó enfriar hasta 25 °C y se filtró. El filtrado se concentró, proporcionando un producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0-27 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 4 (2,8 g, rendimiento: 68 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 5
A una mezcla de producto intermedio 4 (2,8 g, 7,7 mmol) en CH2CL (45 ml), se añadió TFA (9 ml) a 0 0C. La mezcla se calentó a 25 0C y se agitó durante 3 horas. Se neutralizó la mezcla con solución ac. sat. de Na2CO3 y se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0-70 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 5 (1,8 g, rendimiento: 90 %) en forma de un sólido amarillo claro.
Preparación del Compuesto 1
A una mezcla de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piridina CAS 2244109-98-4 (1,1 g, 4,9 mmol) y trimetilamina (1,4 ml, 10 mmol) en THF (20 ml), se añadió el producto intermedio 5 (0,6 g, 2,3 mmol) a 25 0C. La mezcla se calentó hasta 40 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto en forma de un sólido amarillo claro. Al producto en bruto, se añadió MeOH, y la mezcla se agitó a 25 0C durante 15 min. A continuación, se filtró la mezcla, se recogió la torta del filtro y se secó al vacío, dando el Compuesto 1 (1,0 g, rendimiento: 89 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 480,0 [M+H]+ método: B, pureza: 99,5 %, tiempo de retención: 0,727 min.
Preparación de los Compuestos 2 y 3
Se separó el Compuesto 1 (100 mg, 0,2 mmol) mediante SFC. [Columna: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm,5 μm), condición: A: CO2 supercrítico, B: NH3 H2O EtOH al 0,1 %; al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (55 %) y B (45 %), caudal (ml/min) 40]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 2 (42 mg, rendimiento: 43 %) y el Compuesto 3 (46 mg, rendimiento: 46 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 2:
LC/MS: m/z 480,2 [M+H]+, Tr: 3,47 min. Pureza del 100 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,66 min. Método: SFC1
Compuesto 3:
LC/MS: m/z 480,2 [M+H]+, Tr: 3,47 min. Pureza del 100 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr = 6,76 min. Método: SFC1
Síntesis de los Compuestos 4, 5 y 6
Figure imgf000032_0002
Preparación del Compuesto 4
Se hidrogenó una mezcla del Compuesto 1 (500 mg, 1,1 mmol) en THF (100 ml) en presencia de HCl concentrado (1 ml) a 25 0C (103,421 kPa [15 psi]) con Pd/C (500 mg, 10 % de humedad) como un catalizador. La mezcla de reacción se agitó a 25 0C durante 3 horas. Después de la absorción de H2 (1 eq.), se separó el catalizador por filtración y se neutralizaron los filtrados con solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el Compuesto 4 (330 mg, rendimiento: 75,9 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 390,0 [M+H]+, Tr: 0,77 min, pureza: 93 %, método: A
Preparación de los Compuestos 5 y 6
Se separó el Compuesto 4 (100 mg, 0,2 mmol) mediante SFC. [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico.
Disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH. Al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (65 %) y B (35 %), caudal (ml/min) 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 5 (40 mg, rendimiento: 42 %) y Compuesto 6 (41 mg, rendimiento: 43 %) en forma de sólido blanco.
Compuesto 5:
HPLC-MS: m/z 390,1 [M+H]+, Tr: 2,84 min, pureza: 97,2 %, método: M
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,87 min, método: SFC9
Compuesto 6:
HPLC-MS: m/z 390,1 [M+H]+, Tr: 2,84 min, pureza: 95,9 %, método: M
SFC: pureza del 99,6 %, Tr: 2,13 minutos, método: SFC9
Síntesis del Compuesto 7
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Preparación del Compuesto 7 final
A una mezcla del Compuesto 4 (250 mg, 0,6 mmol), metanol (200 mg, 6,4 mmol) y trifenilfosfina (336 mg, 1,3 mmol) en THF (12 ml), se añadió diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropilo (259 mg, 1,3 mmol) a 0 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (82 %) y B (18 %), al final: A (52 %) y B (48 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 7 (146 mg, rendimiento: 56,5 %) en forma de un sólido blanco. Compuesto 7:
LC/MS: m/z 404,1 [M+H]+, Tr: 3,61 min, pureza: 99,7 %, método: K.
SFC: pureza del 48,6 %/51,4 %, Tr: 6,30 min/7,14 min, método: SFC6.
Síntesis de los Compuestos 8, 9 y 10
Figure imgf000033_0001
Preparación del Compuesto 8
El Compuesto 8 se preparó por analogía con el procedimiento descrito para el Compuesto 7, utilizando alcohol isopropílico. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (30 %) y B (70 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 8 (100 mg, rendimiento: 29,5 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 432,0 [M+H]+, Tr: 0,69 min, pureza: 100 %, método: A.
SFC: pureza del 49,6 %/50,4 %, Tr: 1,64 min/2,04 min, método: SFC9
Preparación de los Compuestos 9 y 10
Se separó el Compuesto 8 (100 mg, 0,2 mmol) mediante SFC. [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico.
Disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH. Al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (55 %) y B (45 %), caudal (ml/min) 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadió MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 9 (37 mg, rendimiento: 37 %) y Compuesto 10 (36 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 9:
LC/MS ESI-MS: m/z 432,2 [M+H]+, Tr: 3,87 min, pureza: 99,8 %, método: K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,66 min, método: SFC9
Compuesto 10:
LC/MS ESI-MS: m/z 432,2 [M+H]+, Tr: 3,88 min, pureza: 98,4 %, método: K
SFC: pureza del 99,8 %, Tr: 2,01 minutos, método: SFC9
Síntesis del Compuesto 11
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Preparación del producto intermedio 6
A una mezcla de ciclopropilmetanol (978 mg, 13,6 mmol) en DMF (20 ml), se añadió hidruro de sodio (542 mg, 13,6 mmol, 60 % en aceite mineral) y se agitó la mezcla a 25 0C durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de producto intermedio 2 (1,0 g, 3,4 mmol) en DMF (5 ml). Luego se añadió polvo de cobre (22 mg, 0,34 mmol) y se agitó la mezcla a 80 0C durante 0,5 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta 25 0C y se inactivó con solución ac. sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0 - 6 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 6 (600 mg, rendimiento: 60 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 7
Se desgasificó una mezcla de producto intermedio 6 (0,5 g, 1,7 mmol), carbamato de ferc-butilo (0,4 g, 3,4 mmol) y Cs2COs (2,2 g, 6,8 mmol) en tolueno (25 ml) con N2 durante 10 min. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (57 mg, 0,26 mmol) y xantphos (98 mg, 0,17 mmol) y se agitó la mezcla a 120 0C durante 12 horas bajo N2. Se enfrió la mezcla hasta 25 °C y se filtró. Se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0-27 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 7 (0,5 g, rendimiento: 89,3 %) en forma de un aceite incoloro.
Preparación del producto intermedio 8
A una solución de producto intermedio 7 (0,3 g, 0,9 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió TFA (1 ml) a 25 °C La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. Se añadió solución ac. sat. de NaHCO y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 8 (0,3 g, rendimiento: 96 %) en forma de un sólido amarillo claro.
Preparación del Compuesto 11
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (CAS 2244109-98-4) (540 mg, 2,4 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 4,8 mmol) en THF (20 ml), se añadió una solución de producto intermedio 8 (200 mg, 0,9 mmol) en THF (5 ml) a 25 °C Se agitó la mezcla de reacción a 40 °C durante 12 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara 25 °C y se filtrara. Se diluyó el filtrado con H2O, y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (25 %) y B (75 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 11 (156 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 11:
LC/MS: m/z 444,2 [M+H]+, Tr: 3,97 min, método: K, pureza: 99,2 %,
SFC: pureza: 49,1 %/50,9 %, Tr: 2,99 min/3,29 min, método: SFC3
Síntesis del Compuesto 12
Figure imgf000035_0001
A una mezcla de oxetan-3-ol (CAS 7748-36-9, 0,99 g, 13,3 mmol) en DMF (20 ml), se añadió hidruro de sodio (0,53 g, 13,3 mmol, 60 % en aceite mineral) y se agitó la mezcla a 20 0C durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución de producto intermedio 2 (1,0 g, 3,3 mmol) en DMF (5 ml). Luego se añadió polvo de cobre (22 mg, 0,34 mmol) y se agitó la mezcla a 80 0C durante 1 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta 25 0C y se inactivó con solución ac. sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~22 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 9 (560 mg, rendimiento: 56,7 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 10
Se desgasificó una mezcla de producto intermedio 9 (560 mg, 1,9 mmol), carbamato de ferc-butilo (442 mg, 3,8 mmol) y Cs2COs (2,5 g, 7,6 mmol) en tolueno (35 ml), y luego se cargó con N2 durante 10 min. A continuación, se añadieron Pd(OAc)2 (64 mg, 0,28 mmol) y xantphos (109 mg, 0,19 mmol) y se agitó la mezcla a 120 0C durante 16 horas bajo N2. Se dejó que la mezcla alcanzara 25 0C y se filtró. Se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 10 (600 mg, rendimiento: 96 %) en forma de un aceite incoloro.
Preparación del producto intermedio 11
A una solución de producto intermedio 10 (300 mg, 0,9 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió TFA (1 ml) a 250C. La mezcla se agitó a 250C durante 2 horas. Se añadió solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~100 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 11 (170 mg, rendimiento: 83 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 12
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (CAS 2244109-98-4) (410 mg, 1,8 mmol) en THF (15 ml), se añadió trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) a 250C. Se añadió una solución de producto intermedio 11 (150 mg, 0,7 mmol) en THF (5 ml), se calentó la mezcla hasta 400C y se agitó durante 12 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta 25 °C y se filtró. Se lavó el filtrado con H2O y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (77 %) y B (23 %), al final: A (47 %) y B (53 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 12 (113 mg, rendimiento: 37 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 12:
LC/MS: m/z 446,1 [M+H]+, Tr: 3,39 min, pureza: 97,8 %, método: K.
SFC: pureza del 49,3 %/50,7 %, Tr: 3,69 min/4,15 min, método: SFC 2
Síntesis del Compuesto 13
Figure imgf000036_0001
Preparación del producto intermedio 12
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio 4 (2 g, 5,6 mmol) en MeOH (100 ml) a 25 0C (103,421 kPa [15 psi]) con Pd/C (1 g, 10 % de humedad) como un catalizador. Se agitó la mezcla de reacción a 25 0C durante 2 horas. Tras la captación de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración y se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 12 (1,4 g, rendimiento: 92 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 13
A una mezcla de producto intermedio 12 (0,5 g, 1,8 mmol), Cs2CO3 (1,8 g, 5,5 mmol) y Nal (28 mg, 0,2 mmol) en DMA (20 ml), se añadió bromociclopropano (0,45 g, 3,7 mmol) a 25 0C. La mezcla se agitó a 135 0C durante 12 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta 25 0C y se filtró. Al filtrado se le añadió H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~40 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 13 (100 mg, rendimiento: 23,5 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 13
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (CAS 2244109-98-4) (287 mg, 1,3 mmol) en THF (15 ml), se añadió trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmol). Se añadió una solución de producto intermedio 13 (100 mg, 0,4 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla de reacción a 25 °C. La mezcla se calentó hasta 40 0C y se agitó durante 12 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara 25 °C y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (35 %) y B (65 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 13 (32 mg, rendimiento: 17 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 13:
LC/MS: m/z 430,1 [M+H]+, Tr: 3,66 min, pureza: 98,9 %, método: K.
SFC: pureza del 49,9 %/50,1 %, Tr: 3,72 min/4,02 min, método: SFC 4
Síntesis de los Compuestos 14, 15 y 16
Figure imgf000037_0001
Preparación del producto intermedio 14
A una mezcla de producto intermedio 12 (200 mg, 0,74 mmol) y bromoacetato de etilo (249 mg, 1,5 mmol) en DMF (5 ml), se añadió Cs2CO3 (971 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó a 25 0C durante 16 horas. Se inactivó la mezcla con salmuera y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 14 (130 mg, rendimiento: 42 %) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del producto intermedio 15
A una solución de producto intermedio 14 (260 mg, 0,7 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (2 ml) a 0 0C. La mezcla se agitó a 25 0C durante 3 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó al vacío, dando una goma amarilla. Se disolvió la goma amarilla en CH2Cl2. Se añadió solución ac. sat. de Na2CO3 a la mezcla y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~25 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 15 (160 mg, rendimiento: 86 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 14
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (CAS 2244109-98-4) (471 mg, 2,1 mmol) en THF (10 ml), se añadió trietilamina (1,6 ml, 11,8 mmol). A continuación, se añadió una solución de producto intermedio 15 (150 mg, 0,6 mmol) en THF (5 ml) a 25 0C. La mezcla se agitó a 40 0C durante 16 horas. Se concentró la mezcla al vacío, dando un producto en bruto. Se agitó el producto en bruto en (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) durante 10 min. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío, dando el producto en bruto en forma de un sólido amarillo. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: Xtimate C18 10 p 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (NH3H2O al 0,04 % NH4HCO3 10 mM), B: MeCN. Al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (30 %) y B (70 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 0 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 14 (150 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 476,1 [M+H]+, Tr: 3,77 min, pureza del 95,1 %, método K.
SFC: pureza del 49,9 %/50,1 %, Tr: 4,26 min/4,56 min, método: SFC4
Preparación del Compuesto 15
A una solución del Compuesto 14 (200 mg, 0,2 mmol) en THF (4 ml), H2O (1 ml), EtOH (0,2 ml), se añadió LiOH (50 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a 25 0C durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se ajustó a pH = 6 con HCl (2 M en agua). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, dando el Compuesto 15 (200 mg, en bruto) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 448,1 [M+H]+, Tr: 1,04 min, pureza: 49,4 %, método: E
Preparación del Compuesto 16
A una solución del Compuesto 15 (180 mg, 0,2 mmol) y NH4Cl (32 mg, 0,59 mmol) en DMF (20 ml), se añadieron HATU (113 mg, 0,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,6 mmol) a 25 0C. La mezcla se agitó a 25 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró. Los filtrados se concentraron al vacío, dando el producto en bruto en forma de un aceite pardo. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: Xtimate C1810 p 250 mm x 50 mm Condición: A: agua (NH3H2O al 0,04 % NH4HCO310 mM) B: MeCN. Al principio: A (77 %) y B (23 %); al final: A (47 %) y B (53 %). Duración del gradiente (min): 8 ; tiempo de mantenimiento de 100 % de B (min): 0; Caudal (ml/min): 25]. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente al vacío, se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 16 (10 mg, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
HPLC-MS: m/z 447,1 [M+H]+, Tr: 3,63 min, pureza: 98,5 %, método: M.
SFC: pureza: 50,6 %/49,4 %, Tr: 4,98 min/5,49 min, método: SFC8
Síntesis de los Compuestos 17, 18 y 19
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Preparación del producto intermedio 16
Se desgasificó una mezcla de producto intermedio 2 (10 g, 33,9 mmol), carbamato de ferc-butilo (4 g, 33,9 mmol) y Cs2COs (22 g, 67,8 mmol) en tolueno (50 ml) con N2 durante 10 min. Luego se añadieron Pd2(dba)3 (2,5 g, 2,9 mmol), xantphos (2,59 g, 5 mmol) y se agitó la mezcla a 80 °C durante 16 horas bajo N2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~20 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 16 (6,5 g, rendimiento: 58 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 17
A una solución del producto intermedio 16 (5,9 g, 17,8 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (40 ml). La mezcla se agitó a 10 °C durante 3 horas. La mayoría del disolvente se eliminó al vacío, dando una goma amarilla. Se disolvió la goma amarilla en CH2Cl2. Se añadió NaHCO3 a la mezcla y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, dando un sólido amarillo. Se purificó el sólido amarillo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~25 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 17 (3,3 g, rendimiento: 81 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 17
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (CAS 2244109-98-4) (3,5 g, 15,8 mmol) en THF (15 ml) se le añadió trimetilamina (4 ml, 30 mmol) a 10 0C. Luego se añadió una solución de producto intermedio 17 (0,5 g, 2,1 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a 40 0C durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta 25 0C. La mezcla se evaporó al vacío, dando un sólido amarillo. La mezcla se disolvió en metanol y se agitó a 10 0C durante 0,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío, dando un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en metanol. La mezcla se agitó a 10 0C durante 0,5 horas, dando un precipitado. La mezcla se filtró y se obtuvo el Compuesto 17 (420 mg, 0,9 mmol) en forma de un sólido amarillo.
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, Tr: 0,92 min, pureza del 96,9 %, método A.
Preparación de los Compuestos 18 y 19
El Compuesto 17 (124 mg, 0,26 mmol) se separó mediante SFC [Columna: YMC CHIRAL Amylose-C (250 mm x 30 mm, 5 μm), Condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (55 %) y B (45 %), caudal (ml/min) 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 18 (44 mg, rendimiento: 36,3 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 19 (43 mg, rendimiento: 35,9 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 18:
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, Tr: 4,43 min. Pureza del 99,5 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,73 min. Método: SFC15
Compuesto 19:
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, Tr: 4,43 min. Pureza del 99,8 %, método K
SFC: pureza 99,2 %, ta 2,36 min. Método: SFC15
Síntesis del Compuesto 20
Figure imgf000040_0001
Preparación del producto intermedio 18
Se desgasificó una mezcla de producto intermedio 16 (500 mg, 1,5 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano CAS 823-96-1 (417 mg, 1,7 mmol), Pd(PPh3)4 (174 mg, 0,1 mmol), carbonato de potasio (417 mg, 3,0 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se volvió a cargar con N2 durante tres veces. La mezcla se agitó a 1000C durante 16 horas en N2. Se dejó que la mezcla alcanzara los 25 °C. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido amarillo. Se purificó el sólido amarillo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~35 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 18 (330 mg, rendimiento: 80,6 %) en forma de un sólido amarillo. Preparación del producto intermedio 19
Se preparó el producto intermedio 19 por analogía al procedimiento descrito para el producto intermedio 17. Se purificó el compuesto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~45 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 19 (180 mg, rendimiento: 89,7 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 20
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (CAS 2244109-98-4) (1,2 g, 5,3 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10,6 mmol) en THF (8 ml), se añadió el producto intermedio 19 (130 mg, 0,76 mmol) a 25 0C. La mezcla se agitó a 40 0C durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta 25 0C. Se evaporó la mezcla al vacío, luego se disolvió en metanol y se agitó a 25 0C durante 0,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío, dando un sólido amarillo. Se purificó el sólido amarillo por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 %), B: MeCN, al principio: A (72 %) y B (28 %), al final: A (42 %) y B (58 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 20 (214 mg, rendimiento: 71,1 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 388,1 [M+H]+, Tr: 3,28 min, pureza del 98,5 %, método: K.
SFC: pureza del 50,1 %/49,9 %, Tr: 4,50 min/5,16 min, método: SFC5
Síntesis del Compuesto 21
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Preparación del producto intermedio 20
Se desgasificó una mezcla que consistía en CAS 1440520-80-8 (657 mg, 2,8 mmol), carbamato de ferc-butilo (395 mg, 3,4 mmol) y Cs2CO3 (1,8 g, 5,6 mmol) en dioxano (20 ml) con N2 durante 10 min. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (32 mg, 0,14 mmol) y xantphos (162 mg, 0,28 mmol), y se agitó la mezcla a 100 0C durante 16 horas bajo N2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 20 (663 mg, rendimiento: 87 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 21
A una solución de producto intermedio 20 (663 mg, 2,5 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TFA (1 ml) a 250C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. Se añadió solución sat. ac. de NaHCO3 a la mezcla y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~70 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 21 (350 mg, rendimiento: 68 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 21
Se preparó el Compuesto 21 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 %), B: MeCN. Al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (35 %) y B (65 %), duración del gradiente: 10 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 3 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 21 (28 mg, rendimiento: 23,2 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 392,1 [M+H]+, Tr: 4,06 min, pureza del 95,5 %, método K
Síntesis del Compuesto 22
Figure imgf000042_0001
Preparación del producto intermedio 22
A una solución de 3-bromo-5-cloroisonicotinaldehído (1 g, 4,5 mmol) en THF (20 ml), se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 2,3 ml, 6,8 mmol) a 0 0C. La mezcla se agitó a 25 0C durante 1 hora. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0-15 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío produciendo el producto intermedio 22 (0,9 g, rendimiento: 84 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 23
A una mezcla de producto intermedio 22 (0,9 g, 3,8 mmol) en THF (15 ml), se añadió hidruro de sodio (230 mg, 5,7 mmol, 60 % en aceite mineral) a 00C, y se agitó la mezcla durante 10 min. Se añadió yodometano (3,7 g, 25,7 mmol) y se agitó la mezcla a 25 °C durante 2 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~5 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 23 (0,8 g, rendimiento: 84 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 24
Se desgasificó una mezcla de producto intermedio 23 (0,7 g, 2,8 mmol), carbamato de ferc-butilo (393 mg, 3,4 mmol) y Cs2CO3 (3,6 g, 11,2 mmol) en tolueno (40 ml) con N2 durante 10 min. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (94 mg, 0,4 mmol) y xantphos (162 mg, 0,3 mmol) y se agitó la mezcla a 100 0C durante 12 horas bajo N2. Se enfrió la mezcla hasta 25 0C y luego se filtró. Se concentró el filtrado, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~4 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 24 (0,60 g, rendimiento: 71 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 25
A una solución de producto intermedio 24 (0,6 g, 2,0 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se le añadió TFA (3 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. Se añadió solución ac. sat. de NaHCO a la mezcla, y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~26 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 25 (360 mg, rendimiento: 96 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 22
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (CAS 2244109-98-4) (328 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 3 mmol) en THF (15 ml), se añadió una solución de producto intermedio 25 (100 mg, 0,5 mmol) en THF (5 ml) a 25 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 40 0C durante 12 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta 25 0C y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4 HCO3 10 mM), B: MeCN. Al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (35 %) y B (65 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 22 (55 mg, rendimiento: 25 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 22:
LC/MS: m/z 408,0 [M+H]+, Tr: 4,29 min, pureza: 96,4 %, método: K
SFC: pureza del 49,9 %/50,1 %, Tr: 5,27 min/5,93 min, método: SFC1
Síntesis de los Compuestos 23 y 24
Figure imgf000043_0001
El Compuesto 22 (300 mg, 0,7 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico.
Disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH. Al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (60 %) y B (40 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 23 (145 mg, rendimiento: 48,3 %) y Compuesto 24 (144 mg, rendimiento: 47,8 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 23:
LC/MS: m/z 408,1 [M+H]+, Tr: 4,37 min, pureza: 99,8 %, método: K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,24 min, método: SFC1
Compuesto 24:
LC/MS: m/z 408,1 [M+H]+, Tr: 4,38 min, pureza: 100 %, método: K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,89 min, método: SFC1
Síntesis del Compuesto 25
Figure imgf000043_0002
Preparación del Compuesto 25 final
A una mezcla del Compuesto 17 (50 mg, 0,11 mmol), Zn(CN)2 (16 mg, 0,14 mmol) y Zn (2 mg, 0,02 mmol) en DMF (5 ml), se añadió Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,02 mmol) a 25 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 110 0C durante 2,5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta 25 0C y se filtró. Se concentró el filtrado, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (40 %) y B (60 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 25 (8 mg, rendimiento: 18 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 399,1 [M+H]+, Tr: 4,06 min, pureza: 99,8 %, método: K.
Síntesis de los Compuestos 25, 26 y 27
Figure imgf000044_0001
Preparación del producto intermedio 26
Se desgasificó una mezcla de producto intermedio 17 (0,8 g, 3,5 mmol), Zn(CN)2 (0,25 g, 2,1 mmol) y Zn (68 mg, 1.1 mmol) en DMF (20 ml) con N2 durante 10 min. Luego, se añadieron Pd2(dba)3 (159 mg, 0,17 mmol) y dppf (192 mg, 0,35 mmol), y se agitó la mezcla a 120 0C durante 12 horas bajo N2. La mezcla se dejó enfriar hasta 25 0C y se filtró. Se concentró el filtrado, dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 26 (0,55 g, rendimiento: 85 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 25 (procedimiento alternativo)
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (CAS 2244109-98-4) (664 mg, 3,0 mmol) y trietilamina (0,8 ml, 6,0 mmol) en THF (30 ml), se añadió una solución de producto intermedio 26 (200 mg, 1.1 mmol) en THF (10 ml) a 25 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 40 0C durante 12 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara 25 0C y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4 HCO3 10 mM), B: MeCN. Al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (35 %) y B (65 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 25 (120 mg, rendimiento: 27,7 %) en forma de un sólido blanco. Preparación de los Compuestos 26 y 27
El Compuesto 25 (120 mg, 0,3 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico; disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH. Al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (60 %) y B (40 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 26 (41 mg, rendimiento: 34 %) y Compuesto 27 (43 mg, rendimiento: 36 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 26:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 4,82 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H);
HPLC/MS: m/z 399,1 [M+H]+, Tr: 4,20 min, pureza: 98 %, método: M.
SFC: pureza del 99,8 %, Tr: 4,74 min, método: SFC7
Compuesto 27:
LC/MS: m/z 399,1 [M+H]+, Tr: 4,12 min, pureza: 100 %, método: K
SFC: pureza del 99,5 %, Tr: 5,30 min, método: SFC7
Síntesis del Compuesto 28
Figure imgf000045_0001
Preparación del producto intermedio 27
A una solución de producto intermedio 16 (300 mg, 0,91 mmol), ácido ciclopropilborónico (156 mg, 1,8 mmol),y fosfato de potasio (385 mg, 1,8 mmol) en tolueno (2 ml) y H2O (0,5 ml), se añadieron Pd(OAc)2 (10 mg, 0,04 mmol) y triciclohexilfosfina (25 mg, 0,09 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 120 0C durante 12 horas en N2. La mezcla se enfrió hasta 25 0C. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, dando una goma. Se purificó la goma amarilla mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 27 (200 mg, rendimiento: 71,9 %) como un aceite amarillo claro.
Preparación del producto intermedio 28
Se preparó el producto intermedio 28 por un procedimiento análogo tal como se describió para el producto intermedio 17. Se purificó el compuesto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~40 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 28 (111 mg, rendimiento: 88,5 %) en forma de un sólido amarillo. Preparación del Compuesto 28
Se preparó el Compuesto 28 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 %), B: MeCN, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (40 %) y B (60 %), duración del gradiente: 9 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 28 (75 mg, rendimiento: 27 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 414,2 [M+H]+, Tr: 3,54 min, pureza del 99,3 %, método K.
SFC: pureza del 50,3 %/49,7 %, Tr: 4,78 min/5,40 min, método: SFC7
Síntesis del Compuesto 29
Figure imgf000046_0001
Preparación del producto intermedio 29
Se burbujeó la mezcla del producto intermedio 17 (300 mg, 1,3 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano CAS 126726-62-3 (250 mg, 1,5 mmol), fosfato de potasio (547 mg, 2,6 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y H2O (4 ml) con N2 durante 5 minutos y luego se trató con Pd(dtbpf)Cl2 CAS 95408-45-0 (84 mg, 0,1 mmol). La mezcla se burbujeó con N2 durante otros 5 minutos y luego se agitó a 100 °C durante 4 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se extinguió con H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Se separaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío, dando una goma amarilla. Se purificó la goma amarilla mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0 ~ 41 % EtOAc en éter de petróleo), dando el producto intermedio 29 (205 mg, rendimiento: 80,9 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 29
Se preparó el Compuesto 29 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 %), B: MeCN, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (40 %) y B (60 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 29 (83 mg, rendimiento: 19 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 414,2 [M+H]+, Tr: 3,74 min. Pureza del 99,8 %, método K.
SFC: pureza del 48,8 %; 51,2 %, Tr: 1,84 min, 2,12 min. Método: SFC9.
Síntesis del Compuesto 30
Figure imgf000047_0001
Preparación del producto intermedio 30
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio 29 (270 mg, 1,38 mmol) en metanol (50 ml) a 25 °C (275,79 kPa [40 psi]) con Pd/C (100 mg) como un catalizador. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Después de la captación de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. Se concentraron los filtrados al vacío, produciendo una goma amarilla. Se purificó la goma amarilla mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 30 (140 mg, rendimiento: 51,9 %) en forma de un sólido amarillo claro.
Síntesis del Compuesto 30
Se preparó el Compuesto 30 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 %), B: MeCN, al principio: A (68 %) y B (32 %), al final: A (38 %) y B (62 %), duración del gradiente: 9 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 30 (73,5 mg, rendimiento: 24,0 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 416,2 [M+H]+, Tr: 3,63 min. Pureza del 97,2 %, método K
SFC: pureza del 49,3 %/50,7 %, Tr: 4,42 min/4,71 min, método: SFC7.
Síntesis del Compuesto 31
Figure imgf000048_0001
Preparación del producto intermedio 31
A una mezcla amarilla del producto intermedio 16 (1100 mg, 3,3 mmol), 3-bromooxetano (478 mg, 3,5 mmol), tris(trimetilsilil)silano (826 mg, 3,3 mmol), 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-dipiridilo (CAS 72914-19-3) (10,7 mg, 0,04 mmol) y Na2CO3 (704 mg, 6,6 mmol) en DME (3 ml) se le añadieron NiC^glima (7,3 mg, 0,03 mmol) y (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6 (CAS 870987-63-6) (74 mg, 0,07 mmol). Se burbujeó la mezcla con N2 y se agitó a TA bajo N2 durante 25 horas bajo una irradiación de led azul real de 72 W. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado al vacío, dando un aceite amarillo. Se purificó el aceite amarillo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 31 (380 mg, rendimiento: 32,2 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 32
Se preparó el producto intermedio 32 por analogía al procedimiento descrito para el producto intermedio 17. Se purificó el compuesto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~40 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 32 (140 mg, rendimiento: 57,6 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 31
Se preparó el Compuesto 31 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 %), B: MeCN, al principio: A (77 %) y B (23 %), al final: A (62 %) y B (38 %), duración del gradiente: 9 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 31 (44 mg, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido blanco.
HPLC/MS: m/z 430,1 [M+H]+, Tr: 3,81 min, pureza del 96,6 %, método M.
SFC: pureza del 49,6 %/50,4 %, Tr: 3,03 min/3,42 min, método: SFC16
Síntesis del Compuesto 32
Figure imgf000049_0001
Preparación del producto intermedio 33
Se burbujeó una mezcla de producto intermedio 16 (100 mg, 0,3 mmol), xantphos (35 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol), y ferc-butóxido de sodio (87 mg, 0,9 mmol) en tolueno (4 ml) con N2 durante 1 min. Luego se añadió propan-2-amina (125 mg, 2,1 mmol) en tolueno (1 ml) a la mezcla anterior. Se agitó la mezcla resultante a 120 0C durante 16 horas en N2. La mezcla se enfrió hasta 25 0C. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado al vacío, dando una goma amarilla. Se purificó la goma amarilla mediante TLC prep. (CH2Cl2/MeOH=10/1), dando el producto intermedio 33 (25 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido amarillo.
Síntesis del Compuesto 32
Se preparó el Compuesto 32 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Waters Xbridge 150 x 25 5 um, condición: A: agua (NH4HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (52 %) y B (48 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 32 (13,5 mg, rendimiento: 14,2 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 431,2 [M+H]+, Tr: 3,78 min, pureza del 95,2 %, método: K.
Síntesis del Compuesto 33
Figure imgf000049_0002
Preparación del producto intermedio 34
Se preparó el producto intermedio 34 por analogía al procedimiento descrito para el producto intermedio 33. Se purificó el compuesto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~10 % de MeOH en DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 34 (270 mg, rendimiento: 86,1 %) en forma de un sólido amarillo.
Síntesis del Compuesto 33
Se preparó el Compuesto 33 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Tras la reacción, se evaporó la mezcla al vacío, dando un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en MeOH. La mezcla se agitó a 20 0C durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío, dando sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en DMSO y EtOAc. La mezcla se agitó a 20 0C durante 1 hora. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOAc y MeOH. La torta de filtración se disolvió en H2O y MeOH. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 33 (192 mg, rendimiento: 36,3 %) en forma de un sólido blanco.
HPLC/MS: m/z 403,2 [M+H]+, Tr: 3,89 min, pureza del 98,9 %, método: M.
Síntesis de los Compuestos 34, 35, 36 y 37
Figure imgf000050_0001
Preparación del producto intermedio 17
A una solución de producto intermedio 16 (5,9 g, 17,8 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadió TFA (40 ml) a 10 °C La mezcla se agitó a 10 °C durante 3 horas. La mezcla se trató con solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~25 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 17 (3,4 g, rendimiento: 81 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 34
A una solución de 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piridina CAS 2244109-98-4 (2,3 g, 10,3 mmol) y trietilamina (2,8 ml, 20,6 mmol) en THF (80 ml), se añadió el producto intermedio 17 (1 g, 4,3 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas. Se concentró la mezcla al vacío, dando un producto en bruto. Se lavó el producto en bruto mediante MeOH/EtOAc, y se secó la torta de filtración proporcionando el Compuesto 34 (1,2 g, rendimiento: 62 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 35
Se trató una solución del Compuesto 34 (100 mg, 0,2 mmol) y TEA (154 ul, 1,1 mmol) en EtOH (20 ml) bajo una atmósfera de CO a 80 0C a 344,738 kPa (50 psi) con Pd(dppf)Cl2 como un catalizador durante 48 horas. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el Compuesto 35 (85 mg, rendimiento: 86 %) en forma de un sólido amarillo.
LC/MS: m/z 446,0 [M+H]+, Tr: 1,68 min, pureza del 94,2 %, método C
Preparación de los Compuestos 36 y 37
Se separó el Compuesto 35 (85 mg, 0,19 mmol) mediante SFC. [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (60 %) y B (40 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadió MeCN y H2O al residuo, y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 36 (8,1 mg, rendimiento: 7,9 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 37 (7,6 mg, rendimiento: 7,5 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 36:
LC/MS: m/z 446,2 [M+H]+, Tr: 4,315 min. Pureza del 96,5 %, método K
SFC: pureza 97,7 %, ta 4,019 min. Método: SFC17
Compuesto 37:
HPLC/MS: m/z 446,1 [M+H]+, Tr: 4,404 min. Pureza del 97,7 %, método M
SFC: pureza 95,8 %, ta 4,471 min. Método: SFC17
Síntesis de los Compuestos 38 y 39
Figure imgf000051_0001
Preparación del Compuesto 38
A una solución de Compuesto 35 (160 mg, 0,4 mmol) en metanol (5 ml), se añadió LiOH.H2O (1,8 ml, 3,7 mmol, 2 M). La mezcla se agitó a 30 0C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta 25 0C. La mezcla se ajustó a pH = 6 con HCl (1 N). La mezcla se extrajo con MeOH/DCM (v/v = 1/3) (20 ml x 5). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, proporcionando el Compuesto 38 en forma de un sólido amarillo. (160 mg, rendimiento: 99,6 %) en forma de un sólido amarillo. LC/MS: m/z 418,0 [M+H]+, Tr: 1,41 min, pureza del 96,4 %, método C.
Preparación del Compuesto 39
Se agitó una mezcla del Compuesto 38 (160 mg, 0,4 mmol), HATU (210 mg, 0,5 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (191 mg, 1,5 mmol) en DMF (5 ml) a 30 0C durante 10 minutos. Se añadió NH4Cl (30 mg, 0,5 mmol) a la mezcla y se agitó a 30 0C durante 16 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado al vacío, dando una goma amarilla. Se purificó la goma amarilla por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Xtimate C18 10 p 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (hidróxido de amoniaco al 0,05 %), B: MeCN, al principio: A (80 %) y B (20 %), al final: A (60 %) y B (40 %), duración del gradiente: 9 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 39 (56 mg, rendimiento: 345 %) en forma de un sólido blanco.
HPLC/MS: m/z 417,1 [M+H]+, Tr: 3,47 min, pureza del 95,2 %, método M.
SFC: pureza del 50,1 %/49,9 %, Tr: 4,82 min/5,03, método: SFC1
Síntesis del Compuesto 40
Figure imgf000052_0001
Preparación del producto intermedio 35
Se disolvió 3,5-dibromo-2-metilpiridina (15 g, 60 mmol) en THF (300 ml) y se enfrió la mezcla hasta -70 °C, se añadió LDA (2M en THF y heptanos 35,9 ml, 71,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -70 °C durante 1 hora. Se añadió DMF (6,9 ml, 90 mmol) a la mezcla y se agitó la mezcla a -70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl a una temperatura entre -200C ~ -70 °C, y después se añadió H2O y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtoAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, proporcionando el producto en bruto en forma de un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~7 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 35 (9,5 g, rendimiento: 57 %) en forma de un sólido amarillo claro.
Preparación del producto intermedio 36
A una solución de producto intermedio 35 (16 g, 57 mmol) en THF (400 ml), se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 28,7 ml, 86 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta 20 0C y se agitó a 20 0C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con solución ac. sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~15 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 36 (15 g, rendimiento: 89 %) en forma de un sólido amarillo claro.
Preparación del producto intermedio 37
A una solución de producto intermedio 36 (15 g, 50 mmol) en THF (200 ml), se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 3 g, 75 mmol) a 0 0C durante 10 min. Se añadió CH3 I (26 g, 184 mmol) a 0 0C. La mezcla se dejó calentar hasta la ta y se agitó a ta durante 2 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4CI y se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SÜ4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~4 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 37 (14 g, rendimiento: 90 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 38 y el producto intermedio 72
Una mezcla del producto intermedio 37 (6,0 g, 19 mmol), difenilmetanamina (5,3 g, 29 mmol) y Í-BuONa (2,8 g, 29 mmol) en dioxano (120 ml) y se purgó con N2 durante 10 min. Se añadieron Pd(AcO)2 (0,44 g, 1,9 mmol) y xantphos (2,2 g, 3,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 120 °C durante 16 horas. La reacción se dejó a 25 °C y se filtró. Se lavó el residuo con EtOAc (400 ml). Los filtrados se concentraron al vacío, dando el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~10 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando una mezcla de producto intermedio 38 y producto intermedio 72 (5,2 g, pureza: 73 %) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del producto intermedio 39 y el producto intermedio 48
Una mezcla de los productos intermedios 38 y 72 (5,2 g, 73 % de pureza), se disolvió en DCM (50 ml). Se añadió HCl acuoso (4 ml, 12 M) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 18 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 8 usando solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron los filtrados al vacío, dando un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 39 (1,1 g) en forma de un sólido amarillo y producto intermedio 48 (800 mg).
Procedimiento alternativo para preparar el producto intermedio 38
Se purgó una mezcla de producto intermedio 37 (10 g, 32,4 mmol), difenilmetanimina (6,5 g, 35,6 mmol) y Í-BuONa (3,1 g, 32,4 mmol) en tolueno (200 ml) con N2 durante 10 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (1,5 g, 1,6 mmol) y BINAP (3,0 g, 4,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 120 0C durante 16 horas. La reacción se dejó a 25 0C y se filtró. Se lavó el residuo con EtOAc (500 ml). Los filtrados se concentraron al vacío, dando el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~12 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 38 en bruto (20 g, pureza: 39 %) en forma de un aceite amarillo. Procedimiento alternativo para preparar el producto intermedio 39
Se disolvió el producto intermedio 38 en bruto (obtenido a través del procedimiento alternativo para preparar el producto intermedio 38) (20 g, 39 % de pureza) en DCM (60 ml). Se añadió HCl acuoso (10 ml, 2 M) y la mezcla se agitó a 40 0C durante 5 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 8 usando solución sat. de NaHCOs, y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron los filtrados al vacío, dando un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 39 (4 g, rendimiento: 50,4 % de rendimiento en dos etapas) en forma de un sólido amarillo.
Síntesis del Compuesto 40
Se preparó el Compuesto 40 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Xtimate C18 10 p 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (50 %) y B (50 %), al final: A (20 %) y B (80 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 0 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 40 (6 mg, rendimiento: 8,4 %) en forma de un sólido blanco.
HPLC/MS: m/z 466 [M+H]+, Tr: 4,716 min. Pureza del 98,7 %, método M
SFC: pureza del 53,1 %; 46,9 %, Tr: 5,535 min, 6,995 min. Método: SFC1
Síntesis de los Compuestos 41,42 y 43
Figure imgf000054_0001
Preparación del producto intermedio 40
A una mezcla de producto intermedio 37 (1 g, 3 mmol) en DMF (10 ml), se añadió CH3ONa (810 mg, 15 mmol) y polvo de Cu (20 mg, 0,3 mmol) a 20 °C. La mezcla se agitó a 70 0C durante 2 horas. Se añadió salmuera a la mezcla, y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~5 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 40 (520 mg, rendimiento: 53,3 %) en forma de un aceite incoloro.
Preparación del producto intermedio 41
Se desgasificó una mezcla que consistía en producto intermedio 40 (240 mg, 0,9 mmol), carbamato de ferc-butilo (162 mg, 1,4 mmol) y Cs2CO3 (1,2 g, 3,7 mmol) en tolueno (6 ml) con N2 durante 10 min. A continuación, se añadieron Pd(OAc)2 (31 mg, 0,14 mmol), xantphos (53 mg, 0,1 mmol) y se agitó la mezcla a 100 0C durante 16 horas bajo N2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~10 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 41 (140 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 42
A una solución de producto intermedio 41 (280 mg, 0,9 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TFA (2 ml) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 0C durante 2 horas. La mezcla se trató con solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 42 (130 mg, rendimiento: 70,1 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 41
A una solución de producto intermedio 42 (110 mg, 0,6 mmol) y éster fenílico del ácido N-[5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-piridinil]-carbámico (CAS 2178988-79-7) (226 mg, 0,7 mmol) en THF (8 ml), se añadió TEA (233 ul, 1,68 mmol) a 20 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 12 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x10 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4 HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (35 %) y B (65 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 8 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 41 (150 mg, rendimiento: 64 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación de los Compuestos 42 y 43
El Compuesto 41 (150 mg, 0,36 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 |um), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (55 %) y B (45 %), caudal (ml/min): 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadió MeCN y H2O al residuo, y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 42 (71 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 43 (71 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 42:
LC/MS: m/z 418,1 [M+H]+, Tr: 3,470 min. Pureza del 100 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,66 min. Método: SFC1
Compuesto 43:
LC/MS: m/z 418,1 [M+H]+, Tr: 3,47 min. Pureza del 100 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr = 6,76 min. Método: SFC1
Síntesis de los compuestos 44, 45 y 46
Figure imgf000055_0001
Preparación del Compuesto 44
Se preparó el Compuesto 44 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 41, partiendo del producto intermedio 39 y éster fenílico del ácido N--[5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-piridinil]carbámico (CAS 2178988-79-7). Se concentró la mezcla de reacción al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un sólido blanco. Se añadió MeOH (100 ml) a la mezcla y se agitó a 70 °C durante 1 h. Se filtraron y se concentraron los filtrados al vacío, produciendo el Compuesto 44 en bruto en forma de un aceite amarillo. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN, al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (25 %) y B (75 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 44 (460 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 466,1/468,1 [M+H]+, Tr: 1,015 min, pureza del 99,4 %, método G.
Preparación de los Compuestos 45 y 46
El Compuesto 44 (500 mg, 1,07 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (55 %) y B (45 %), caudal (ml/min): 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadió MeCN y H2O al residuo, y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 45 (235 mg, rendimiento: 47,5 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 46 (235,8 mg, rendimiento: 47,7 %) en forma de un sólido blanco. Compuesto 45:
LC/MS: m/z 466,1/468,1 [M+H]+, Tr: 4,338 min. Pureza del 99,8 %, método K;
SFC: pureza del 100 %, Tr = 1,880 min. Método: SFC14.
Compuesto 46:
LC/MS: m/z 466,1/468,1 [M+H]+, Tr: 4,326 min. Pureza del 100 %, método K;
SFC: pureza del 100 %, Tr = 2,347 min. Método: SFC14.
Síntesis de los Compuestos 47 y 48
Figure imgf000056_0001
Preparación del producto intermedio 43
Se añadieron AgNO3 (3 g, 18 mmol) y ácido ciclopropano-carboxílico (4,6 g, 54 mmol) a una solución de producto intermedio 2 (5,4 g, 18 mmol) en una mezcla de MeCN (90 ml) y H2SO4 al 10 % (90 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta una temperatura entre 70~80 0C. Se añadió lentamente una solución recién preparada de (NH4)2S2Os (12,3 g, 54 mmol) en H2O (150 ml) a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 4 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara 25 0C y se ajustó el pH hasta 10 usando NH3.H2O. Se extrajo la mezcla con EtOAc tres veces. Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron los filtrados al vacío, dando un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~5 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto en bruto (2 g, 60 % de pureza), que se purificó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm x 10 um, condición: A: agua (FA al 0,225 %), B: MeCN, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (15 %) y B (85 %), duración del gradiente: 24 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 8 min; caudal: 100 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se liofilizó la fase acuosa a sequedad, dando el producto intermedio 43 (600 mg, rendimiento: 7,5 %) en forma de un aceite incoloro.
Preparación de los productos intermedios 44 y 45
Se purgó una mezcla de producto intermedio 43 (500 mg, 1,5 mmol), CuI (57 mg, 0,3 mol), L-prolina (69 mg, 0,6 mmol), K2CO3 (311 mg, 2,25 mmol), NH3.H2O (8 ml) en DMSO (5 ml) con N2. La mezcla se agitó a 100 0C durante 4 horas. Se añadió H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc tres veces. Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se evaporaron los filtrados al vacío, dando un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~15 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 44 (30 mg, rendimiento: 6 %) en forma de un sólido blanco y producto intermedio 45 (60 mg, rendimiento: 12 %) en forma de un aceite amarillo.
Síntesis del Compuesto 47
Se preparó el Compuesto 47 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20 usando el producto intermedio 44 y 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piridina (CAS 2244109-98-4). Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Xtimate C18 10 p 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (50 %) y B (50 %), al final: A (20 %) y B (80 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 0 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 47 (6 mg, rendimiento: 13 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 492 [M+H]+, Tr: 5,138 min. Pureza del 99,8 %, método K
SFC: pureza del 50,7 %; 49,3 %, Tr: 4,758 min, 5,371 min. Método: SFC1
Síntesis del Compuesto 48
Se preparó el Compuesto 48 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20 usando el producto intermedio 45 y 3-cloro-5-isocianato-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-piridina (CAS 2244109-98-4). Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4 HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (50 %) y B (50 %), al final: A (20 %) y B (80 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 0 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 48 (3 mg, rendimiento: 5 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 492 [M+H]+, Tr: 4,772 min. Pureza del 98,9 %, método K
SFC: pureza del 47,9 %; 52,1 %, Tr: 3,945 min, 4,493 min. Método: SFC1.
Síntesis de los Compuestos 49 y 50
Figure imgf000058_0001
Se prepararon los productos intermedios 46 y 47 por analogía al procedimiento descrito para el producto intermedio 43. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~5 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm x 10 um, condición: A: agua (FA al 0,225 %), B: MeCN, al principio: A (80 %) y B (20 %), al final: A (25 %) y B (75 %), duración del gradiente: 24 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 3 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se liofilizó la fase acuosa a sequedad, dando el producto intermedio 47 (150 mg, rendimiento: 2 %) y el producto intermedio 46 (650 mg, rendimiento: 8 %) en forma de sólidos amarillos.
Preparación del producto intermedio 49
Se preparó el producto intermedio 49 por analogía al procedimiento descrito para el producto intermedio 45. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~15 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 49 (20 mg, 25 %) en forma de un sólido blanco.
Síntesis del Compuesto 49
Se preparó el Compuesto 49 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4 HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (25 %) y B (75 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 49 (4 mg, rendimiento: 7 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 480,0/482,0 [M+H]+, Tr: 3,911 min. Pureza del 99,8 %, método K
SFC: pureza del 51,7 %; 48,3 %, Tr: 4,483 min, 4,944 min. Método: SFC1
Preparación del producto intermedio 48
Se preparó el producto intermedio 48 por analogía al procedimiento descrito para el producto intermedio 45; o como se describe en el procedimiento experimental en la preparación del compuesto 40. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~15 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 48 (40 mg, rendimiento: 8 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 50
Se preparó el Compuesto 50 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 20 partiendo del producto intermedio 48. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Xtimate C18 10 |u 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN, al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (30 %) y B (70 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 0 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 50 (4 mg, rendimiento: 5 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 466 [M+H]+, Tr: 4,255 min. Pureza del 97,3 %, método K
SFC: pureza del 52,9 %; 47,1 %, Tr: 6,058 min, 7,033 min. Método: SFC13
Síntesis de los Compuestos 51,52 y 53
Figure imgf000059_0001
Preparación del producto intermedio 50
Se disolvieron 2-bromo-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (20 g, 74 mmol) y ácido ciclopropilborónico (13 g, 148 mmol) en una mezcla de disolventes de tolueno (160 ml) y H2O (40 ml), y luego se añadieron K3PO4 (31 g, 148 mmol), PCy3 (3 g, 11 mmol), Pd(OAc)2 (1 g, 5 mmol) bajo N2. Se agitó la reacción a 1200C durante 12 horas bajo N2. Tras enfriarse la solución hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla y se lavó el residuo mediante 200 ml de acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~10 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 50 (13 g, rendimiento: 76 %) en forma de un sólido amarillo. Preparación del producto intermedio 51
Se añadió NH4CI (15 g, 280 mmol) a temperatura ambiente a una solución de producto intermedio 50 (13 g, 56 mmol) en MeOH (40 ml), THF (80 ml) y H2O (20 ml). Se añadió lentamente polvo de hierro (16 g, 280 mmol). Se agitó la reacción a 65 0C durante 2 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta 25 0C y luego se filtró. Se lavó el residuo con 300 ml de acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 51 (10,5 g, rendimiento: 89 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 52
A una solución de producto intermedio 51 (2 g, 10 mmol) en THF (50 ml), se añadió piridina (1,2 ml, 14,8 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (2 g, 13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4Cl. Se extrajo la mezcla con EtOAc (100 ml) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 52 (3 g, rendimiento: 75 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 51
A una solución de producto intermedio 52 (657 mg, 1,6 mmol) y producto intermedio 39 (200 mg, 0,8 mmol) en THF (5 ml), se añadió TEA (340 ul, 2,5 mmol) a 25 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 16 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Xtimate C18 10 p 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4 HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (40 %) y B (60 %), al final: A (10 %) y B (90 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 51 (240 mg, rendimiento: 57,3 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 473,1 [M+H]+, Tr: 2,37 min, pureza del 92,2 %, método: D
Preparación de los Compuestos 52 y 53
El Compuesto 51 (240 mg, 0,43 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en MeOH, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (70 %) y B (30 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 52 (105 mg, rendimiento: 46,8 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 53 (110 mg, rendimiento: 49,7 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 52:
LC/MS: m/z 473,1 [M+H]+, Tr: 5,15 min. Pureza del 98,7 %, método: K
SFC: pureza del 100 %, Tr = 3,98 min. Método: SFC11
Compuesto 53:
LC/MS: m/z 473,1 [M+H]+, Tr: 5,15 min. Pureza del 99,9 %, método: K
SFC: pureza del 99,7 %, Tr = 4,56 min. Método: SFC11
Síntesis de los Compuestos 54, 55 y 56
Figure imgf000061_0001
Preparación del producto intermedio 53
A una solución de 5-cloro-6-ciclopropil-3-piridinamina (500 mg, 2,8 mmol) en THF (10 ml), se añadió piridina (0,4 ml, 4,3 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (0,5 ml, 3,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~33 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 53 (755 mg, rendimiento: 93 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 54
A una solución de producto intermedio 53 (353 mg, 1,2 mmol) y producto intermedio 39 (200 mg, 0,8 mmol) en THF (10 ml), se añadió trietilamina (340 ul, 2,5 mmol) a 25 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Xtimate C18 10 p 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (40 %) y B (60 %), al final: A (10 %) y B (90 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 54 (186 mg, rendimiento: 51,8 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS: m/z 439,1 [M+H]+, Tr: 2,30 min, pureza: 100 %, método: B
Preparación de los Compuestos 55 y 56
El Compuesto 54 (186 mg, 0,42 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm). Condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en MeOH. Al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (60 %) y B (40 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadió MeCN y H2O al residuo, y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 55 (79 mg, rendimiento: 42 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 56 (90 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 55:
LC/MS: m/z 439,1 [M+H]+, Tr: 4,85 min. Pureza: 99,3 %, método: K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,01 min. Método: SFC12
Compuesto 56:
LC/MS: m/z 439,1 [M+H]+, Tr: 4,84 min. Pureza del 99 %, método: K
SFC: pureza del 98,9 %, Tr: 5,57 min. Método: SFC12
Síntesis de los Compuestos 57, 58 y 59
Figure imgf000062_0001
Preparación del Compuesto 57
A una solución de éster fenílico del ácido N-[6-(2H-1,2,3-tr'iazol-2-il)-5-(trifluorometil)-3-pir'idinil]-carbámico (CAS 2178988-91-3) (427 mg, 1,2 mmol) y producto intermedio 39 (200 mg, 0,8 mmol) en THF (5 ml), se añadió TEA (0,34 ml, 2,5 mmol) a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Xtimate C18 10 p 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (48 %) y B (52 %), al final: A (18 %) y B (82 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 1 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 57 (240 mg, rendimiento: 58 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 500 [M+H]+, Tr: 2,08 min, pureza del 99,1 %, método: D.
Preparación de los Compuestos 58 y 59
El Compuesto 57 (240 mg, 0,48 mmol) se separó mediante SFC [Columna: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (70 %) y B (30 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 58 (95 mg, rendimiento: 39 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 59 (80 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 58:
LC/MS: m/z 500,1 [M+H]+, Tr: 4,62 min. Pureza del 96,7 %, método: K
SFC: pureza del 98,5 %, Tr = 4,21 min. Método: SFC1
Compuesto 59:
LC/MS: m/z 500,1 [M+H]+, Tr: 4,62 min. Pureza del 99,3 %, método: K
SFC: pureza del 99,6 %, Tr = 3,77 min. Método: SFC1
Síntesis de los Compuestos 60, 61 y 62
Figure imgf000063_0001
Preparación del producto intermedio 54
Se desgasificó una mezcla de producto intermedio 39 (7,0 g, 28 mmol), Zn(CN)2 (2,1 g, 18 mmol) y Zn (0,55 g, 8,4 mmol) en DMF (150 ml) con N2 durante 5 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (1,3 g, 1,4 mmol) y dppf (1,6 g, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 horas en N2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 54 (5,0 g, pureza: 90 %) en forma de un sólido amarillo. Preparación del Compuesto 60
A una mezcla de producto intermedio 54 (150 mg, 0,78 mmol) y éster fenílico del ácido N-[5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-piridinil]-carbámico (CAS 2178988-79-7) (316 mg, 0,94 mmol) en THF (6 ml) se le añadió trietilamina (0,32 ml, 2,4 mmol) a 25 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 12 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta 25 0C y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío, dando el producto en bruto en forma de un sólido amarillo. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa. [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (35 %) y B (65 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 60 (100 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación de los Compuestos 61 y 62
El Compuesto 60 (100 mg, 0,24 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico; disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH. Al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (65 %) y B (35 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadió MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 61 (27 mg, rendimiento: 28 %) y Compuesto 62 (27 mg, rendimiento: 28 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 61:
LC/MS: m/z 413,1 [M+H]+, Tr: 4,27 min, pureza: 100 %, método: K.
SFC: pureza del 99,8 %, Tr: 4,38 min, método: SFC10.
Compuesto 62:
LC/MS: m/z 413,2 [M+H]+, Tr: 4,26 min, pureza: 98,4 %, método: K
SFC: pureza del 99,2 %, Tr: 4,87 min, método: SFC10.
Preparación alternativa del Compuesto 60
A una solución de producto intermedio 54 (500 mg, 2,5 mmol) y éster fenílico del ácido N-[5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-piridinil]-carbámico (CAS 2178988-79-7) (1,3 g, 3,8 mmol) en THF (20 ml), se añadió DMAP (619 mg, 5,1 mmol) a 20 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 60 0C durante 2 horas. Se concentró la mezcla al vacío, dando el producto en bruto. Se añadió éter de petroleo:acetato de etilo = 1:1 (50 ml) al producto en bruto, y se agitó la mezcla a 25 °C durante 10 min. Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se lavó con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 (20 ml). Se recogió el residuo sólido, se trató con MeCN (200 ml) y se agitó la suspensión a 25 °C durante 10 min. Se filtró la mezcla y el filtrado, que contenía el producto, se concentró al vacío, produciendo el Compuesto 60 (450 mg, rendimiento: 43 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 413,0 [M+H]+, Tr: 0,75 min, pureza del 100 %, método A
Preparación alternativa de los Compuestos 61 y 62
El Compuesto 60 (450 mg, 1,09 mmol) se separó mediante SFC [Columna: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (70 %) y B (30 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O a los residuos y se liofilizaron a sequedad, dando el Compuesto 61 (166 mg, rendimiento: 37 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 62 (173,3 mg, rendimiento: 38,3 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 61:
HPLC/MS: m/z 413,1 [M+H]+, Tr: 4,25 min. Pureza del 100 %, método K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 4,40 min. Método: SFC10.
Compuesto 62:
HPLC/MS: m/z 413,1 [M+H]+, Tr: 4,25 min. Pureza del 99,59 %, método K;
SFC: pureza del 99,38 %, Tr = 4,88 min. Método: SFC10.
Síntesis de los Compuestos 63, 64 y 65
Figure imgf000065_0001
Preparación del producto intermedio 55
Se disolvió 5-bromo-3-cloro-2-metilpiridina (6,5 g, 31,5 mmol) en THF (130 ml) y se enfrió hasta -70 °C. Se añadió gota a gota LDA (2 M en THF y heptanos, 19 ml, 38 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -70 °C durante 1 h. Se añadió DMF (4,9 ml, 63 mmol) a la mezcla y se agitó a -70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl a una temperatura entre -20 °C ~ -70 °C, y después se añadió H2O y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, proporcionando el producto en bruto en forma de un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0 ~ 3 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 55 (6 g, rendimiento: 81 %) en forma de un sólido amarillo claro.
Preparación del producto intermedio 56
Se disolvió el producto intermedio 55 (6 g, 26 mmol) en THF (150 ml) y se agitó a 0 °C. Se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 17,1 ml, 51 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar hasta 20 °C y se agitó a 20 °C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, dando el producto intermedio 56 en bruto (5,9 g, rendimiento: 89 %) en forma de sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 57
Se disolvió el producto intermedio 56 (6,3 g, 25 mmol) en THF (65 ml) y se agitó a 0 °C. Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 1,5 g, 38 mmol) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 0,5 h. Se añadió Mel (13 g, 93 mmol) y se agitó a ta durante otras 16 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0 ~ 9 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 57 (6,1 g, rendimiento: 91 %) en forma de un aceite amarillo. Preparación del producto intermedio 58
Se disolvieron el producto intermedio 57 (3,9 g, 19 mmol) y difenilmetanimina (4,0 g, 22 mmol) en dioxano (60 ml). A continuación, se añadieron Pd(OAc)2 (329 mg, 1,5 mmol), xantphos (1,7 g, 2,9 mmol) y tBuONa (2 g, 22 mmol) y se purgó la mezcla con N2. Se agitó la mezcla de reacción a 120 0C durante 16 horas. Se añadió la solución ac. sat. de NhUCl a la mezcla y se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0 ~ 8 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente hasta sequedad al vacío, dando el producto intermedio 58 (6 g, rendimiento 68,6 %) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del producto intermedio 59
Se disolvió el producto intermedio 58 (2 g, 5,5 mmol) en DCM (40 ml) y se añadió TFA (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 horas. Se concentró la mezcla al vacío para retirar TFA. Se diluyó el producto en bruto con EtOAc y se añadió solución sat. de NaHCO3, obteniendo un pH =7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas con salmuera y se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron, dando un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~40 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente hasta sequedad al vacío, dando el producto intermedio 59 (0,8 g, rendimiento 73 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 63
A una solución de producto intermedio 59 (200 mg, 1,0 mmol) y éster fenílico del ácido W-[2-(trifluorometil)-4-piridinilj-carbámico (CAS 871556-34-2) (445 mg, 1,5 mmol) en Th F (10 ml), se añadió TEA (303 mg, 3,0 mmol) a 25 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 12 horas. Se concentró la mezcla al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el Compuesto 63 (265 mg, rendimiento: 68 %) en forma de un sólido amarillo.
LC/MS: m/z 389,1 [M+H]+, Tr: 0,79 min, pureza del 100 %, método A
Preparación de los Compuestos 64 y 65
Los compuestos 63 (265 mg, 0,68 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (85 %) y B (15 %), al final: A (85 %) y B (15 %), caudal (ml/min) 60]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadió MeCN y H2O al residuo, y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 64 (130 mg, rendimiento: 49 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 65 (135 mg, rendimiento: 51 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 64:
LC/MS: m/z 389,1 [M+H]+, Tr: 5,54 min. Pureza del 100 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 2,82 min. Método: SFC10
Compuesto 65:
LC/MS: m/z 389,1 [M+H]+, Tr: 5,54 min. Pureza del 100 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,02 min. Método: SFC10
Síntesis de los Compuestos 66, 67 y 68
Figure imgf000067_0001
Preparación del Compuesto 66
A una mezcla de producto intermedio 59 (200 mg, 1 mmol) y producto intermedio 60 (preparado por analogía a los protocolos en el documento WO2018020474) (385 mg, 1,2 mmol) en THF (5 ml), se añadió trietilamina (0,4 ml, 3 mmol) a 25 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 12 horas. Luego se añadió una cantidad adicional de producto intermedio 60 (160 mg, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 12 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara 25 0C y se concentró al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente, dando el producto en forma de un sólido amarillo. Se lavó el sólido amarillo mediante éter de petróleo/acetato de etilo (5:1), dando un sólido blanco como el Compuesto 66 (250 mg, rendimiento: 58 %). LC/MS: m/z 429,1 [M+H]+, Tr: 2,33 min, pureza: 100 %, método: C
SFC: pureza 49,9/50,1 %, Tr: 4,95/5,59, método: SFC6
Preparación de los Compuestos 67 y 68
El Compuesto 66 (250 mg, 0,6 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico; disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH. Al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (60 %) y B (40 %), caudal (ml/min): 60]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadió MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 67 (100 mg, rendimiento: 40 %) y Compuesto 68 (103 mg, rendimiento: 41 %) en forma de sólidos blancos.
Compuesto 67:
LC/MS: m/z 429,2 [M+H]+, Tr: 5,09 min, pureza: 100 %, método: K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 4,94 minutos, método: SFC6
Compuesto 68:
LC/MS: m/z 429,2 [M+H]+, Tr: 5,10 min, pureza: 99,8 %, método: K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,57 minutos, método: SFC6
Síntesis de los Compuestos 69, 70 y 71
Figure imgf000068_0001
Preparación del Compuesto 69
Se preparó el Compuesto 69 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57 usando éster fenílico del ácido N-[5-cloro-6-(difluorometoxi)-3-piridinil]-carbámico (CAS 2178988-87-7) y producto intermedio 54. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4 HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (50 %) y B (50 %), al final: A (20 %) y B (80 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 69 (125 mg, rendimiento: 39 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS: m/z 412,2 [M+H]+, Tr: 1,85 min, pureza del 99,9 %, método: C.
Preparación de los Compuestos 70 y 71
El Compuesto 69 (125 mg, 0,3 mmol) se separó mediante SFC [Columna: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (85 %) y B (15 %), al final: A (85 %) y B (15 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 70 (42 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 71 (48 mg, rendimiento: 38,3 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 70:
HPLC/MS: m/z 412,1 [M+H]+, Tr: 4,96 min, pureza del 98,5 %, método: K;
SFC: pureza del 99,8 %, Tr: 2,87 min, método: SFC1.
Compuesto 71:
HPLC/MS: m/z 412,1 [M+H]+, Tr: 4,96 min, pureza: 99,7 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,12 min, método: SFC1.
S ín te s is de los C o m p u e s to s 72, 73 y 74
Figure imgf000069_0001
Preparación del Compuesto 72
Se preparó el Compuesto 72 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57 usando carbamato CAS 2178988­ 87-7 y el producto intermedio 59. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Xtimate C18 10 p 250 mm x 50 mm, Condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (45 %) y B (55 %), al final: A (15 %) y B (85 %), duración del gradiente: 15 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 0 min; caudal: 60 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 72 (170 mg, rendimiento: 53,4 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS: m/z 421,1 [M+H]+, Tr: 1,96 min, pureza 98,1 %, método C.
Preparación de los Compuestos 73 y 74
El Compuesto 72 (170 mg, 0,4 mmol) se separó mediante SFC [Columna: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (75 %) y B (25 %), al final: A (75 %) y B (25 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 73 (70 mg, rendimiento: 41,9 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 74 (65 mg, rendimiento: 38,5 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 73:
HPLC/MS: m/z 421,1 [M+H]+, Tr: 4,88 min, pureza: 99,9 %, método: K;
SFC: pureza del 99,7 %, Tr: 3,53 min, método: SFC10.
Compuesto 74:
HPLC/MS: m/z 421,1 [M+H]+, Tr: 4,88 min, pureza: 98,8 %, método: K;
SFC: pureza del 98,1 %, Tr: 4,87 min, método: SFC10.
S ín te s is de los C o m p u e s to s 75, 76 y 77
Figure imgf000070_0001
Preparación del Compuesto 75
Se preparó el Compuesto 75 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57 usando carbamato CAS 2178989­ 01 -8 y el producto intermedio 59. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (30 %) y B (70 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 75 (160 mg, rendimiento: 42,1 %) en forma de un sólido blanco. LC/MS: m/z 376,2 [M+H]+, Tr: 1,71 min, pureza: 97,7 %, método: C.
Preparación de los Compuestos 76 y 77
El Compuesto 75 (160 mg, 0,42 mmol) se separó mediante SFC [Columna: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (70 %) y B (30 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 76 (52 mg, rendimiento: 33,2 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 77 (55 mg, rendimiento: 35,2 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 76:
HPLC/MS: m/z 376,1 [M+H]+, Tr: 4,17 min. Pureza del 99,7 %, método: K.
SFC: pureza del 99,9 %, Tr: 4,39 min, método: SFC10.
Compuesto 77:
HPLC/MS: m/z 376,2 [M+H]+, Tr: 4,17 min. Pureza del 100 %, método: K.
SFC: pureza del 99,1 %, Tr: 4,94 minutos, método: SFC10.
S ín te s is de los C o m p u e s to s 78, 79 y 80
Figure imgf000071_0001
Preparación del producto intermedio 61
A una mezcla de amino piridina CAS 2178988-25-3 (1,6 g, 7 mmol) en THF (30 ml) se le añadió piridina (1,1 ml, 14 mmol) a 20 °C y cloroformiato de fenilo (1,6 g, 10,5 mmol) a 00C. La mezcla se agitó a 20 0C durante 16 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 61 ( 2 g, rendimiento: 82 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 78
Se preparó el Compuesto 78 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57, usando el producto intermedio 61 y el producto intermedio 54. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, produciendo el Compuesto 78 (150 mg, rendimiento: 32 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 443,2 [M+H]+, Tr: 0,83 min, pureza: 98,4 %, método: B.
Preparación de los Compuestos 79 y 80
Se separó el Compuesto 78 (150 mg, 0,3 mmol) mediante SFC. [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico; disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en MeOH. Al principio: A (45 %) y B (55 %), al final: A (55 %) y B (45 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 79 (65 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 80 (65 mg, rendimiento: 42 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 79:
RMN de 1 (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,77 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,13 (s, 2 H), 8,70 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,98 (s a, 1 H), 9,51 (s a, 1 H)
HPLC/MS: m/z 443,2 [M+H]+, Tr: 4,62 min, pureza: 99,3 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 4,43 min, método: SFC19.
Compuesto 80:
HPLC/MS: m/z 443,2 [M+H]+, Tr: 4,64 min, pureza: 95,1 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,53 min, método: SFC19.
Síntesis de los Compuestos 81,82 y 83
Figure imgf000072_0001
Preparación del Compuesto 81
Se preparó el Compuesto 81 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57, usando el producto intermedio 61 y el producto intermedio 59. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, produciendo el Compuesto 81 (200 mg, rendimiento: 45 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 452,1 [M+H]+, Tr: 0,83 min, pureza: 100 %, método: B.
Preparación de los Compuestos 82 y 83
El Compuesto 81 (200 mg, 0,4 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico; disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en MeOH. Al principio: A (50 %) y B (50 %), al final: A (50 %) y B (50 %), caudal (ml/min): 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 82 (80 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 83 (80 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 82:
HPLC/MS: m/z 452,0 [M+H]+, Tr: 4,7 min, pureza: 99,5 %, método: K;
SFC: pureza del 98,8 %, Tr: 2,72 min, método: SFC19.
Compuesto 83:
HPLC/MS: m/z 452,0 [M+H]+, Tr: 4,7 min, pureza: 99,8 %, método: K;
S F C : p u re za de l 100 % , Tr: 1,38 m in, m é todo : S F C 19.
S ín te s is de los C o m p u e s to s 84, 85 y 86
Figure imgf000073_0001
Preparación del Compuesto 84
Se preparó el Compuesto 84 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57, usando el producto intermedio 61 y el producto intermedio 39. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, produciendo el Compuesto 84 (150 mg, rendimiento: 36 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 496 [M+H]+, Tr: 0,84 min, pureza: 98 %, método: B.
Preparación de los Compuestos 85 y 86
El Compuesto 84 (150 mg, 0,3 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico; disolvente, B: amoníaco acuoso al 0,1 % en MeOH. Al principio: A (50 %) y B (50 %), al final: A (50 %) y B (50 %), caudal (ml/min): 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 85 (60 mg, rendimiento: 39 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 86 (60 mg, rendimiento: 40,9 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 85:
HPLC/MS: m/z 496 [M+H]+, Tr: 4,79 min, pureza: 96,3 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,30 min, método: SFC19.
Compuesto 86:
HPLC/MS: m/z 496 [M+H]+, Tr: 4,79 min, pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,55 min, método: SFC19.
S ín te s is de los C o m p u e s to s 87, 88 y 89
Figure imgf000074_0001
Preparación del producto intermedio 62
A una mezcla de CAS 2230280-11-0 (10 g, 47 mmol) en THF (200 ml), se añadió piridina (11,5 ml, 143 mmol) a 20 °C y cloroformiato de fenilo (9 ml, 71 mmol) a 0 0C. La mezcla se agitó a 20 0C durante 16 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 62 (9 g, rendimiento: 51 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 87
A una mezcla de producto intermedio 54 (200 mg, 1 mmol) en THF (10 ml), se añadió el producto intermedio 62 (561 mg, 1,5 mmol) y DMAP (247 mg, 2 mmol) a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 60 0C durante 2 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara 25 °C y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto en forma de un sólido amarillo. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x10 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (40 %) y B (60 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 87 (120 mg, rendimiento: 27,4 %) en forma de un sólido amarillo.
LC/MS: m/z 427,0 [M+H]+, Tr: 0,75 min, pureza: 98,9 %, método: A.
Preparación de los Compuestos 88 y 89
El Compuesto 87 (120 mg, 0,28 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 10 μm), condición: MeOH, A: CO2 supercrítico; disolvente, B: MeOH. Al principio: A (45 %) y B (55 %), al final: A (45 %) y B (55 %), caudal (ml/min): 80]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 88 (41,3 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 89 (44,1 mg, rendimiento: 37 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 88:
HPLC/MS: m/z 427,2 [M+H]+, Tr: 4,25 min, pureza: 100 %, método: K.
S F C : p u re za de l 100 % , Tr: 1,93 m in, m é todo : S F C 19.
C o m p u e s to 89:
HPLC/MS: m/z 427,2 [M+H]+, Tr: 4,25 min, pureza: 99,9 %, método: K.
SFC: pureza del 99,99 %, Tr: 4,40 min, método: SFC19.
Síntesis de los Compuestos 90, 91 y 92
Figure imgf000075_0001
Preparación del producto intermedio 63
A una solución de CAS 2097854-16-3 (10 g, 54 mmol) y piridina (8,7 ml, 108 mmol) en THF (10 ml), se añadió cloroformiato de fenilo (11 g, 70 mmol) a 20 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 200C durante 16 horas. Se concentró la mezcla al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~40 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 63 (13 g, rendimiento: 70 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 90
A una solución de producto intermedio 39 (200 mg, 0,7 mmol) y producto intermedio 63 (300 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml), se añadió DMAP (159 mg, 1,3 mmol) a 20 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 2 horas. Se concentró la mezcla al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (NH3H2O al 0,04 % NH4HCO3 1 0 mM), B: MeCN, al principio: A (64 %) y B (36 %), al final: A (34 %) y B ( 6 6 %), duración del gradiente: 8,5 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 90 ( 1 8 0 mg, rendimiento: 60 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 457,1 [M+H]+, Tr: 1,0 min, pureza del 100 %, método G
Preparación de los Compuestos 91 y 92
El Compuesto 90 (180 mg, 0,39 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 10 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (50 %) y B (50 %), al final: A (50 %) y B (50 %), caudal (ml/min) 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 91 (86 mg, rendimiento: 47,5 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 92 (86 mg, rendimiento: 47,3 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 91:
HPLC/MS: m/z 457,1 [M+H]+, Tr: 4,10 min. Pureza del 99,5 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 0,59 min. Método: SFC18
Compuesto 92:
HPLC/MS: m/z 457 [M+H]+, Tr: 4,10 min. Pureza del 99,1 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,51 min. Método: SFC18
Síntesis de los Compuestos 96, 97 y 98
Figure imgf000076_0001
Preparación del Compuesto 96
Se preparó el Compuesto 96 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57 usando CAS 2178989-01-8 y el producto intermedio 39 como materiales de partida. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN, al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (30 %) y B (70 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 96 (200 mg, rendimiento: 57 %) en forma de un sólido blanco. Preparación de los Compuestos 97 y 98
El Compuesto 96 (200 mg, 0,47 mmol) se separó mediante SFC [Columna: Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (70 %) y B (30 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 97 (66 mg, rendimiento: 33,2 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 98 (70 mg, rendimiento: 35,6 %).
Compuesto 97:
LC /M S : m/z 420,1 [M H]+, Tr: 4 ,24 m in . P u re za de l 99 ,2 % , m é tod o K;
SFC: pureza del 99,7 %, Tr = 4,68 min. Método: SFC1
Compuesto 98:
LC/MS: m/z 420,1 [M+H]+, Tr: 4,24 min. Pureza del 100 %, método K;
SFC: pureza del 98,3 %, Tr = 5,25 min. Método: SFC1
Síntesis de los Compuestos 99, 100 y 101
Figure imgf000077_0001
Preparación del Compuesto 99
A una solución de producto intermedio 54 (1 g, 5,1 mmol) y CAS 2178988-91-3 (2,6 g, 7,6 mmol) en THF (30 ml), se añadió DMAP (1,2 g, 10 mmol) a 20 0C. La mezcla de reacción se agitó a 80 0C durante 3 horas. Se concentró la mezcla al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~55 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente al vacío, dando el producto en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, Condición: A: agua (FA al 0,225 %)-ACN, B: MeCN, al principio: A (70 %) y B (30 %), al final: A (40 %) y B (60 %), duración del gradiente (min) 8; tiempo de mantenimiento de 100 % de B (min): 2; Caudal (ml/min): 60]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 99 (1,1 g, rendimiento: 47 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 447,0 [M+H]+, Tr: 0,783 min. Pureza del 98,6 %, método A
Preparación de los Compuestos 100 y 101
Se separó el Compuesto 99 (1,1 g, 2,4 mmol) mediante SFC. [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: A: CO2 , B: NH3H2O Et OH al 0,1 % al principio: A (75 %) y B (25 %), al final: A (75 %) y B (25 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Las capas acuosas se liofilizaron a sequedad, dando el Compuesto 100 (502 mg, rendimiento: 47 %) y Compuesto 101 (505 mg, rendimiento: 47 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 100:
RMN de 1 (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,67 (s, 3 H) 3,27 (s, 3 H), 4,82 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,77 (s a, 1 H), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,46 (s a, 1 H) HPLC/MS: m/z 447,1 [M+H]+, Tr: 4,59 min. Pureza: 99,9 %, método: K;
SFC: pureza del 99,9 %, Tr: 4,85 min, método: SFC13.
C o m p u e s to 101:
HPLC/MS: m/z 447,2 [M+H]+, Tr: 4,55 min. Pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza del 99,7 %, Tr: 5,36 min, método: SFC13.
Síntesis de los compuestos 102, 103 y 104
Figure imgf000078_0001
Preparación del producto intermedio 69
Se disolvieron el producto intermedio 59 (350 mg, 1,74 mmol) y piridina (0,21 ml, 2,8 mmol) en THF (4 ml) y se agitaron a 0 0C, se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,4 ml, 3,5 mmol) a la mezcla y se dejó que se calentara hasta ta durante 16 h. Se añadió solución at. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo el producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 10~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 69 (450 mg, rendimiento: 80,4 %).
Figure imgf000079_0001
Preparación del producto intermedio 64
A una mezcla de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (16,7 g, 86,5 mmol) y 2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (10,0 g, 78,7 mmol) en MeCN (200 ml), se añadió K2CO3 (32,6 g, 236,0 mmol) y se agitó la mezcla a 50 0C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta 25 0C, y se filtró y se concentró el filtrado produciendo el producto intermedio 64 (22 g, rendimiento: 98,6 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 65
Se añadieron polvo de Fe (4,9 g, 88,1 mmol) y NH4Cl (4,7 g, 88,1 mmol) a una mezcla de producto intermedio 64 (10 g, 17,6 mmol) en MeOH (40 ml), THF (80 ml) y H2O (20 ml) y se agitó la mezcla a 60 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta 25 0C y se filtró. Se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 65 (3,2 g, rendimiento: 35,8 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 66
A una solución de producto intermedio 65 (6 g, 23,7 mmol), DMAP (289 mg, 2,4 mmol) y TEA (7,2 g, 70,9 mmol) en THF (100 ml) se le añadió lentamente (Boc)2O (25,8 g, 118,3 mmol) a 25 0C. Se agitó la reacción a 25 0C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 66 (7,5 g, rendimiento: 69,8 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 67
Se disolvió el producto intermedio 6 6 (2,9 g, 6,4 mmol) en THF (40 ml), y se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 8,9 ml, 26,8 mmol,) a 0 0C. La mezcla se calentó a 25 0C y se agitó a 25 0C durante 2 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 67 (2,2 g, rendimiento: 96 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 68
Se añadió gel de sílice (15 g) a una mezcla del producto intermedio 67 (2,2 g, 6,1 mmol) en tolueno (50 ml), y se agitó a 110 °C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta 25 °C y se filtró. Se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~100 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 68 (1,5 g, rendimiento: 97 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 102
Se preparó el Compuesto 102 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57, usando el producto intermedio 68 y 69. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (35 %) y B (65 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 102 (114,7 mg, rendimiento: 30,3 %).
LC/MS: m/z 480,1 [M+H]+, Tr: 1,87 min, pureza: 100 %, método: C.
Preparación de los Compuestos 103 y 104
El Compuesto 102 (114,7 mg, 0,24 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm,10 μm), condición: A: CO2 supercrítico, B: NH3 H2O EtOH al 0,1 % al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (55 %) y B (45 %), caudal (ml/min): 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 103 (44 mg, rendimiento: 38,3 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 104 (44 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido blanco. Compuesto 103:
HPLC/MS: m/z 480,1 [M+H]+, Tr: 4,21 min, pureza del 99,8 %, método K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,57 min. Método: SFC1.
Compuesto 104:
HPLC/MS: m/z 480,2 [M+H]+, Tr: 4,21 min, pureza del 100 %, método K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 7,02 min. Método: SFC1.
Síntesis del Compuesto 105
Figure imgf000081_0002
Preparación de los productos intermedios 70 y 71
El producto intermedio 59 (500 mg, 2,46 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: disolvente, A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en MeOH, al principio: A (85 %) y B (15 %), al final: A (85 %) y B (15 %), caudal (ml/min): 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Producto intermedio 70 (220 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un sólido blanco y Producto intermedio 71 (210 mg, rendimiento: 42 %) en forma de un sólido blanco.
Producto intermedio 70 SFC: pureza del 100 %, Tr: 2,594 min. Método: SFC10.
Producto intermedio 71 SFC: pureza del 99,87 %, Tr = 2,848 min. Método: SFC10.
Preparación del Compuesto 105
Se preparó el Compuesto 105 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57 usando CAS 2178988­ 79-7 y el producto intermedio 71. Se concentró la mezcla al vacío, dando un producto en bruto en forma de un sólido amarillo claro. Se añadió éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1 (50 ml) al producto en bruto; se agitó la mezcla a 25 0C durante 10 min y se filtró. Se lavó la torta de filtración mediante otra mezcla de 20 ml de disolvente. Se recogió la torta de filtración y se añadió THF (20 ml) y se agitó la mezcla a 25 0C durante 10 min. Se concentró el filtrado al vacío, dando el Compuesto 105 (164,4 mg, rendimiento: 37 %) en forma de un sólido blanco.
HPLC/MS: m /z422,2 [M+H]+, Tr: 4,225 min. Pureza del 99,47 %, método K;
SFC: pureza del 99,93 %, Tr = 1,653 min. Método: SFC18.
Síntesis del Compuesto 106
Figure imgf000081_0001
Preparación del producto intermedio 73
Se agitó una mezcla de producto intermedio 48 (500 mg, 2 mmol; preparada por analogía al producto intermedio 39), nitrito de ferc-butilo (630 mg, 6,1 mmol) y CuCl2 (55 mg, 0,4 mmol) en THF (15 ml) a 80 °C durante 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta 25 °C. Se añadió H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron los filtrados al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~10 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 73 (270 mg, pureza del 83 %; aceite amarillo).
Preparación del producto intermedio 74
Se disolvió una mezcla de producto intermedio 73 (220 mg, 83 % pureza), Cul (15 mg, 0,08 mmol), L-prolina (18 mg, 0,16 mmol), K2CO3 (165 mg, 1,2 mmol) NH3.H2O (5 ml) en DMSO (5 ml). La mezcla se agitó a 100 durante 16 horas. Se inactivó la reacción con NH4Cl (20 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron los filtrados al vacío, dando un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~100 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 74 (40 mg, rendimiento: 29,5 %) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del Compuesto 106
Se preparó el Compuesto 106 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57 usando éster fenílico del ácido N-[5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-piridinil]-carbámico y el producto intermedio 74. Se concentró la mezcla de reacción a vacío produciendo el producto en bruto en forma de un sólido blanco. Se añadió MeOH (20 ml) a la mezcla y se agitó a 80 0C durante 15 min. Se filtraron y se concentraron los filtrados al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO3 10 mM), B: MeCN, al principio: A (75 %) y B (25 %), al final: A (45 %) y B (55 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se liofilizó la fase acuosa a sequedad, dando el Compuesto 106 en forma de una mezcla 1:1 de 2 enantiómeros (21 mg, rendimiento: 23 %) en forma de un sólido blanco.
HPLC/MS: m/z 388,1 [M+H]+, Tr: 3,903 min. Pureza del 100 %, método M;
SFC: pureza del 49,79 %; 50,21 %, Tr: 5,813 min, 8,012 min. Método: SFC1
Síntesis de los Compuestos 110, 111 y 112
Figure imgf000082_0001
Preparación del Compuesto 110
Se preparó el Compuesto 110 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 57 usando CAS 2178988-91-3 y el producto intermedio 59. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Boston Prime C18150 x 30 mm 5 um, condición: A: agua (amoniaco acuoso al 0,04 % NH4HCO310 mM), B: MeCN. Al principio: A (55 %) y B (45 %), al final: A (25 %) y B (75 %), duración del gradiente: 8 min; tiempo de mantenimiento de 100 % de B: 2 min; caudal: 25 ml/min]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 110 (200 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 456,1 [M+H]+, Tr: 1,85 min, pureza: 100 %, método: C.
Preparación de los Compuestos 111 y 112
El Compuesto 110 (200 mg, 0,44 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm,5 μm), condición: A: CO2 supercrítico, B: NH3H2O ETOH al 0,1 % al principio: A (75 %) y B (25 %), al final: A (75 %) y B (25 %), caudal (ml/min): 60]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 111 (89,5 mg, rendimiento: 44,7 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 112 (98,2 mg, rendimiento del 47,5 %).
Compuesto 111:
HPLC/MS: m/z 456,2 [M+H]+, Tr: 4,55 min. Pureza del 100 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,54 min. Método: SFC1.
Compuesto 112:
HPLC/MS: m/z 456,0 [M+H]+, Tr: 4,55 min. Pureza del 96,6 %, método K
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,92 min. Método: SFC1.
Síntesis de los compuestos 113, 114 y 115
Figure imgf000084_0001
A una mezcla de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (16,7 g, 86,5 mmol) y 2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (10,0 g, 78,7 mmol) en MeCN (200 ml), se añadió K2CO3 (32,6 g, 236,0 mmol) y se agitó la mezcla a 50 0C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta 25 0C, y se filtró y se concentró el filtrado produciendo el producto intermedio 75 (22 g, rendimiento: 98,6 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 76
Se añadieron polvo de Fe (4,9 g, 88,1 mmol) y NH4Cl (4,7 g, 88,1 mmol) a una mezcla de producto intermedio 75 (10 g, 17,6 mmol) en MeOH (40 ml), THF (80 ml) y H2O (20 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta 25 0C y se filtró. Se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 76 (3,2 g, rendimiento: 35,8 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 77
A una solución de producto intermedio 76 (6 g, 23,7 mmol), DMAP (289 mg, 2,4 mmol) y TEA (7,2 g, 70,9 mmol) en THF (100 ml) se le añadió lentamente (Boc)2O (25,8 g, 118,3 mmol) a 25 °C. Se agitó la reacción a 25 0C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 77 (7,5 g, rendimiento: 69,8 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 78
A una solución de producto intermedio 77 (3 g, 6,6 mmol) en THF (24 ml) y H2O (6 ml), se añadió LiOH (2,8 g, 66,0 mmol) a 25 0C. Se agitó la reacción a 25 0C durante 16 horas. Se ajustó la mezcla de reacción a pH = 3-4 utilizando HCl acuoso (5 M) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto producto intermedio 78 (2,2 g, rendimiento: 97,3 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 79
A una solución de producto intermedio 78 (2,2 g, 6,4 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,94 g, 9,6 mmol) y DIEA (4,8 ml, 28,9 mmol) en DMF (30 ml), se añadió lentamente HATU (3,7 g, 9,6 mmol) a 25 °C. Se agitó la reacción a 25 °C durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con H2O y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 79 (2,4 g, rendimiento: 96 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 80
Se disolvió el producto intermedio 79 (2,4 g, 6,2 mmol) en THF (60 ml), y se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 8,3 ml, 24,8 mmol,) a 0 0C. La mezcla se calentó a 25 0C y se agitó a 25 0C durante 2 horas. La mezcla se inactivó con solución ac. sat. de NH4Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío produciendo el Producto intermedio 80 (2 g, rendimiento: 95 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 81
Se disolvió el producto intermedio 80 (2 g, 5,9 mmol) en MeOH (30 ml), y se añadió NaBH4 (1,1 g, 29,6 mmol,) lentamente a 25 0C. La mezcla se agitó a 25 0C durante 16 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~100 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 81 (1,7 g, rendimiento: 84 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 82
Se añadió gel de sílice (8 g) a una mezcla del producto intermedio 81 (1,1 g, 3,2 mmol) en tolueno (30 ml). La mezcla se agitó a 110 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta 25 °C y se filtró. Se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~100 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 82 (650 mg, rendimiento: 82,3 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del producto intermedio 83
Se añadió ferc-butilclorodimetilsilano a una mezcla del producto intermedio 82 (650 mg, 2,7 mmol) e imidazol (910 mg, 13,3 mmol) en DMF (10 ml) a 0 0C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 horas. La mezcla se dejó calentar hasta 25 0C. Se añadió H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron los filtrados al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 83 (700 mg, pureza: 74 %) en forma de un sólido blanco.
Figure imgf000086_0001
Preparación del producto intermedio 84
El producto intermedio 54 (2,6 g, 13,6 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AY (250 mm x 50 mm, 10 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (85 %) y B (15 %), al final: A (85 %) y B (15 %), caudal (ml/min): 180]. Se recogieron las fracciones puras y se concentraron al vacío, dando el producto intermedio 84 (1,1 g, pureza: 100 %) en forma de un sólido amarillo.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,36 min, método: SFC20
Preparación del producto intermedio 85
A una solución de producto intermedio 84 (300 mg, 1,6 mmol) en THF (10 ml), se añadió piridina (0,3 ml, 3,1 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (320 mg, 2,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4Cl, y luego se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~50 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 85 (450 mg, rendimiento: 92 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 86
Se preparó el producto intermedio 86 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 87 partiendo del producto intermedio 85 y el producto intermedio 83. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 86 (420 mg, rendimiento: 88 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 113
A una solución de producto intermedio 86 (350 mg, 0,6 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió HCl.dioxano (4 M) (5 ml) a 25 0C. Se agitó la reacción a 25 0C durante 2 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 8-9 usando solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en g ra d ie n te : 0 ~ 100 % d e E tO A c en é te r de p e tró le o ). S e re c o g ie ro n las fra c c io n e s d e s e a d a s y se c o n c e n tró el d is o lv e n te a v a c ío p ro d u c ie n d o el C o m p u e s to 113 (260 m g, re n d im ie n to : 91 % ) en fo rm a d e un s ó lid o b lan co . LC/MS: m/z 457,2 [M+H]+, Tr: 0,82 min, pureza: 98,6 %, método: B
SFC: pureza: 50,0 %/50,0 %, ta: 2,3 min/6,0 min, método: SFC21
Preparación de los Compuestos 114 y 115
El Compuesto 113 (260 mg, 0,56 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 10 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (60 %) y B (40 %), caudal (ml/min): 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 114 (89,0 mg, rendimiento: 34 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 115 (95,0 mg, rendimiento: 36 %)
Compuesto 114:
HPLC/MS: m/z 457,0 [M+H]+, Tr: 4,60 min. Pureza del 98,2 %, método M
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,57 min, método: SFC21
Compuesto 115:
HPLC/MS: m/z 457,0 [M+H]+, Tr: 4,67 min. Pureza del 97,4 %, método M.
SFC: pureza del 99,2 %, Tr: 6,3 min, método: SFC21
Síntesis de los Compuestos 116, 117, 118 y 119
Figure imgf000088_0001
Preparación del producto intermedio 87
Se disolvió el producto intermedio 87 (10 g, 40 mmol) en DCM (100 ml), y se añadió m-CPBA (85 %, 13,7 g, 688 mmol,). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. Se ajustó el pH hasta 12 usando NaOH (5 M), se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, ando un producto en bruto. Se lavó el producto en bruto mediante 100 ml de mezcla de disolventes (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1). Se recogió el sólido y se concentró al vacío, produciendo el producto intermedio 87 (9,8 g, rendimiento: 90 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 88
A una solución de producto intermedio 87 (30 g, 96,5 mmol) en THF (200 ml), se añadieron ferc-butilamina (8,82 g, 120,6 mmol), PyBroP CAS 132705-51-2 (58,5 g, 125,4 mmol) y DIPeA (46,7 g, 361,8 mmol). Se agitó la reacción a 80 0C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta 25 0C, y luego se filtró y se lavó el residuo con 150 ml de acetato de etilo dos veces. Se añadió solución sat. de NH4Cl (400 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~10 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 88 (12,5 g, rendimiento: 35,4 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación de una mezcla de productos intermedios 89 y 90
Se preparó una mezcla de productos intermedios 89 y 90 por analogía al procedimiento descrito para el producto intermedio 38. Se lavó el residuo con EtOAc (200 ml). Los filtrados se concentraron al vacío, dando el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (e lución en gradiente: 0 ~ 8 % de EtO Ac en é te r de petró leo). Se recogieron las fracc iones deseadas y se concentró el d iso lvente al vacío , dando una m ezcla de producto in term edio 89 y 90 (6 g de producto en bruto) com o un ace ite am arillo. Preparación de los productos intermedios 91 y 92
Se disolvió una mezcla de productos intermedios 89 y 90 (6 g de producto en bruto) en DCM (20 ml). Se añadió HCl acuoso (80 ml, 1 M) y se agitó la mezcla a 25 °C durante 16 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 8 usando solución ac. de NaOH (5 M) y se extrajo con DCM (80 ml x 2). Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron los filtrados al vacío, dando aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~ 10 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 91 (1,5 g, rendimiento: 25 % en dos etapas) en forma de un sólido blanco y producto intermedio 90 sin reaccionar (4 g de producto en bruto) en forma de aceite amarillo. Luego se disolvió el producto intermedio 90 (4 g de producto en bruto) en DCM (10 ml). Se añadió HCl acuoso (30 ml, 3 M) y se agitó la mezcla a 25 0C durante 16 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 8 usando solución ac. de NaOH (5 M) y se extrajo con DCM (50 ml x 2). Se separaron las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron los filtrados al vacío, dando aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~ 12 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 92 (700 mg, rendimiento: 12 % en tres etapas) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 116
Se preparó el Compuesto 116 por analogía al procedimiento descrito para el Compuesto 99. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 0C, se filtró y se lavó el residuo con EtOAc (50 ml). Se concentraron los filtrados combinados al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el Compuesto 116 (1,0 g, rendimiento: 60 %) en forma de un sólido amarillo.
LC/MS: m/z 523,1 [M+H]+, Tr: 2,230 min, pureza del 99,3 %, método C.
Preparación del Compuesto 117
Se disolvió el Compuesto 116 (1,0 g, 1,9 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 7 usando solución sat. de NaHCO3, 50 ml de agua y se agitó a ta durante 30 min. Se recogió el producto mediante filtración, y se recogió el residuo y se secó a vacío produciendo el Compuesto 117 (700 mg, rendimiento: 72 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 467,0 [M+H]+, Tr: 1,488 min, pureza del 90,8 %, método C.
Preparación de los Compuestos 118 y 119
El Compuesto 117 (600 mg, 1,165 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 10 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco acuoso al 0,1 % en EtOH, al principio: A (45 %) y B (55 %), al final: A (45 %) y B (55 %), caudal (ml/min): 60]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 118 (252 mg, rendimiento: 46,3 %) en forma de un sólido blanco y el Compuesto 119 (255 mg, rendimiento: 46,8 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 118:
HPLC/MS: m/z 467 [M+H]+, Tr: 3,526 min, pureza: 98,4 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 7,808 min, método: SFC22.
Compuesto 119:
RMN de 1 (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) 3,21 (s, 3 H) 4,89 (c, J = 6,8 Hz, 1 H) 6,14 (s, 2 H) 8,11 (s, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 8,25 (s a, 1 H) 8,42-8,44 (m, 1 H) 8,45-8,47 (m, 1 H) 10,17 (s a, 1 H)
HPLC/MS: m/z 467 [M+H]+, Tr: 3,536 min, pureza: 98,8 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 9,907 min, método: SFC22.
Síntesis de los Compuestos 120, 121 y 122
Figure imgf000090_0001
Preparación del producto intermedio 94
Se disolvió el producto intermedio 35 (2,0 g, 7,2 mmol) en THF (20 ml) y se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (28,7 ml, 14,3 mmol 0,5 M en THF) a -78 0C. Se agitó la mezcla de reacción a -78 0C durante 2 horas. La TLC mostró que la reacción se completó. Se inactivó la mezcla de reacción con solución ac. sat. de NH4Cl, luego se añadió H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~20 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 94 (1,8 g, rendimiento: 78 %) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del producto intermedio 95
A una solución del producto intermedio 94 (1,8 g, 5,6 mmol) en THF (20 ml), se añadió NaH (336 mg, 8,4 mmol 60 % en aceite mineral) a 0 0C. La mezcla se agitó a 0 0C durante 0,5 hora.
A continuación, se añadió MeI (3,2 g, 22,4 mmol). La mezcla se agitó a 20 0C durante 2 horas. Se inactivó la mezcla con solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~20 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 95 (1,4 g, rendimiento: 74 %) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del producto intermedio 96
A una mezcla de producto intermedio 95 (1,4 g, 4,2 mmol) en tolueno (16 ml), se añadieron difenilmetanimina (0,8 g, 4,6 mmol) y í-BuONa (0,4 g, 4,2 mmol) y se purgó la mezcla con N2 durante 10 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,2 g, 0,2 mmol) y BINAP (0,4 g, 0,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 120 0C durante 12 horas. La TLC mostró que la reacción se completó. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~20 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 96 (1,0 g, rendimiento: 36 %) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del producto intermedio 97
A una solución de producto intermedio 96 (1,0 g, 1,5 mmol) en DCM (15 ml), se añadió HCl (3 ml, 1 M). La mezcla se agitó a 40 0C durante 2 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 8 usando solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío, dando un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~55 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, produciendo el producto intermedio 97 (330 mg) en forma de un sólido blanco.
Preparación del producto intermedio 98
A una mezcla de producto intermedio 97 (330 mg, 1,1 mmol), se le añadieron Zn (CN)2 (82 mg, 0,7 mmol) y Zn (23 mg, 0,3 mmol) en DMF (10 ml). Se purgó la mezcla con N2 durante 5 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (53 mg, 0,1 mmol) y dppf CAS 12150-46-8 (65 mg, 0,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 120 0C durante 12 horas. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado produciendo un producto en bruto en forma de un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~52 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 98 (250 mg, rendimiento: 88 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 120
A una solución del producto intermedio 98 (150 mg, 0,6 mmol) y CAS 2178988-91-3 (322 mg, 0,9 mmol) en THF (20 ml), se añadió DMAP (150 mg, 1,2 mmol) a 20 0C. La mezcla de reacción se agitó a 80 0C durante 3 horas. Se concentró la mezcla al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~45 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente al vacío, dando el producto en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: PhenomenexGemini 150 x 25 mm x 10 um, condición: A: agua (NH3H2O al 0,04 % NH4HCO3 10 mM)-ACN, B: MeCN, al principio: A (58 %) y B (42 %), al final: A (28 %) y B (72 %), duración del gradiente (min) 8; tiempo de mantenimiento de 100 % de B (min): 2; Caudal (ml/min): 25]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La capa acuosa se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 120 (70 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 473,1 [M+H]+, Tr: 0,96 min, pureza: 100 %, método: A.
SFC: pureza del 50,1 %/49,9 %, Tr: 5,2 min/6,9 min, método: SFC13.
Preparación de los Compuestos 121 y 122
El compuesto 120 (70 mg, 0,1 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), condición: A: CO2 , B: NH3H2O EtOH al 0 , 1 % al principio: A (60 %) y B (40 %), al final: A (60 %) y B (40 %), caudal (ml/min): 70]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Las capas acuosas se liofilizaron a sequedad, dando el Compuesto 121 (29,5 mg, rendimiento: 42 %) y Compuesto 122 (2 8 , 6 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido blanco.
Compuesto 121:
HPLC/MS: m/z 473,2 [M+H]+, Tr: 4,87 min. Pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,19 min, método: SFC13.
Compuesto 122:
HPLC/MS: m/z 473,2 [M+H]+, Tr: 4,87 min. Pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 6,87 min, método: SFC13.
Síntesis de los Compuestos 123, 124 y 125
Figure imgf000092_0001
Preparación del producto intermedio 99
Se disolvió metanol (0,83 g, 26 mmol) en DMF (30 ml) y se añadió NaH (1,0 g, 26 mmol, 60 % en aceite mineral) a 00C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadieron lentamente el producto intermedio 2 (2,0 g, 6,5 mmol) y polvo de Cu (0,040 g, 0,65 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla a 80 °C durante 20 min. Se enfrió la reacción hasta 0 °C y se inactivó mediante adición gota a gota de agua (30 ml) y luego se extrajo con EtOAc (50 ml x 2) dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, ando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~60 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio 99 (1,13 g, rendimiento: 70,4 %) en forma de un líquido incoloro.
Preparación del producto intermedio 100
Se purgó una mezcla de producto intermedio 99 (1,13 g, 4,58 mmol), difenilmetanimina CAS 1013-88-3 (0,9 g, 5 mmol) y t-BuONa (0,44 g, 4,58 mmol) en tolueno (20 ml) con N2 durante 10 min. A continuación, se añadieron Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,23 mmol) y BINAP (0,43 g, 0,69 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 120 °C durante 16 horas. Se enfrió la reacción hasta 250C y se filtró. Se lavó el residuo con EtOAc (50 ml). Se concentraron los filtrados al vacío, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~70 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 100 en bruto (1,78 g, rendimiento: 65,9 %) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del producto intermedio 101
Se disolvió el producto intermedio 100 en bruto (1,78 g, 58,7 % pureza) en DCM (20 ml). Se añadió solución ac. de HCl (6 ml, 1 M) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 8 usando solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron los filtrados al vacío, dando un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~90 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 101 (0,47 g, rendimiento: 56 % en dos etapas) en forma de un sólido blanco.
Preparación del Compuesto 123
A una solución de producto intermedio 101 (350 mg, 1,92 mmol) y CAS 2178988-91-3 (805 mg, 2,3 mmol) en THF (10 ml), se añadió DMAP (469 ul, 3,84 mmol) a 20 0C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 0C durante 2 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (elución en g ra d ie n te : 0 ~ 90 % de E tO A c en é te r de p e tró le o ). S e re c o g ie ro n las fra c c io n e s d e s e a d a s y se c o n c e n tró el d is o lv e n te al v a c ío , d a n d o e l C o m p u e s to 123 (0 ,6 g, re n d im ie n to : 66 % ) en fo rm a d e un só lid o b lan co .
LC/MS: m/z 438,1 [M+H]+, Tr: 0,699 min, pureza del 92,8 %, método: B.
Preparación de los Compuestos 124 y 125
El Compuesto 123 (600 mg, 1,27 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 50 mm, 10 μm), condición: disolvente A: CO2 supercrítico, disolvente B: amoníaco ac. al 0,1 % en EtOH, al principio: A (65 %) y B (35 %), al final: A (65 %) y B (35 %), caudal (ml/min): 80]. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente al vacío, dando un producto en bruto (260 mg, pureza: 93,5 %) en forma de un sólido blanco. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (elución en gradiente: 0~90 % de EtOAc en éter de petróleo). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron MeCN y H2O al residuo y se liofilizó a sequedad, dando el Compuesto 124 (207 mg, rendimiento: 37 %) y el Compuesto 125 (253 mg, rendimiento: 45 %) en forma de sólidos blancos.
Compuesto 124:
HPLC/MS: m/z 438,2 [M+H]+, Tr: 3,762 min, pureza: 99,9 %, método: K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 0,928 min, método: SFC1.
Compuesto 125:
LC/MS: m/z 438,2 [M+H]+, Tr: 3,765 min, pureza: 100 %, método: K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,163 min, método: SFC1.
Síntesis de los Compuestos 126, 127 y 128
Figure imgf000093_0001
Preparación del producto intermedio 102
Se añadió (NH4)2S2O3 (10 eq) a una mezcla de producto intermedio 2 (5,0 g; 17 mmol)), ácido 2,2-difluoroacético (5 eq) y AgNOs (5 eq) en una mezcla de CH3CN (250 ml) y H2O (125 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 60 ‘ C. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 36 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 10 usando NH3.H2O y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 se filtraron y se concentraron los filtrados al vacío, produciendo un aceite amarillo. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 hasta 95/5). Se recogió la fracción deseada y se concentró el disolvente al vacío, dando el producto intermedio 102 en bruto (2,5 g) en forma de un aceite amarillo, que se purificó mediante HPLC prep.: columna: Xtimate C18150 x 25 mm x 5 um, condición: A: agua (FA al 0,225), B: MeCN al principio: A (60 %) y B (40 %) al final: A (30 %) y B (70 %), duración del gradiente (min) 7; tiempo de mantenimiento de 100 % de B (min) 2; caudal (ml/min): 30. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se liofilizó la fase acuosa a sequedad, dando el producto intermedio 102 (800 mg, rendimiento: 15,5 %) en forma de un sólido blanco. Preparación del producto intermedio 103
Se disolvieron el producto intermedio 102 (800 mg, 2,32 mmol) y difenilmetanimina (462 mg, 2,55 mmol) en tolueno (20 ml), Pd2(dba)3 CAS:51364-51 -3(106 mg, 0,12 mmol). Se añadieron BINAP (216 mg, 0,35 mmol) y NaOtBu (223 mg, 2,32 mmol) a la solución, y se purgó la solución con N2. Se agitó la mezcla de reacción a 1200C durante 16 horas. Se enfrió la reacción hasta ta y se filtró la mezcla y se lavó la torta de filtración con EtOAc (20 ml). Se concentraron los filtrados al vacío, produciendo el producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo desde 100/0 hasta 85/15). Se recogió la fracción deseada y se concentró el disolvente a vacío produciendo el producto intermedio 103 (750 mg, rendimiento: 72,3 %) en forma de un aceite amarillo. Preparación del producto intermedio 104
Se disolvió el producto intermedio 103 (750 mg, 1,68 mmol) en DCM (6 ml) y se añadió HCl (6 ml, solución acuosa 1 M). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 horas. Se ajustó la mezcla de reacción hasta pH = 8 usando solución sat. de NaHCO3, y se extrajo con DCM (30 ml x 2). Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentraron los filtrados al vacío, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo desde 100/0 hasta 45/55). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente al vacío produciendo el producto intermedio 104 (350 mg, rendimiento: 73,9 %) en forma de un sólido amarillo. Preparación del producto intermedio 105
Se desgasificó una solución de producto intermedio 104 (350 mg, 1,24 mmol), Zn(CN)2 (150 mg, 1,28 mmol) y polvo de Zn (49 mg, 0,75 mmol) en DMF (10 ml) durante 5 min. Luego se añadieron Pd2(dba)3 (57 mg, 0,06 mmol) y dppf (69 mg, 0,12 mmol), y se agitó la mezcla a 120 0C durante 16 horas bajo N2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc desde 100/0 hasta 62/38). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente a sequedad al vacío, dando el producto intermedio 105 (210 mg, rendimiento: 65,6 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del Compuesto 126
A una solución de producto intermedio 105 (210 mg, 0,82 mmol) y CAS 2178988-91 -3 (428 mg, 1,22 mmol) en THF (10 ml), se añadió DMAP (299 mg, 2,45 mmol) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 horas. A la mezcla, se añadió MeCN (10 ml) y se filtró. Se concentró el filtrado al vacío, dando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía líquida de alta resolución preparativa [Columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 40 mm x 10 μm, condición: A: agua (NH4HCO310 mM), B: MeCN, al principio: A (62 %) y B (38 %), al final: A (32 %) y B (68 %), duración del gradiente (min) 15; tiempo de mantenimiento del 100 % de B (min): 1; caudal (ml/min) 25]. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a sequedad, dando el Compuesto 126 (80 mg, rendimiento; 20 %) en forma de un sólido blanco.
LC/MS: m/z 483,1 [M+H]+, Tr: 0,98 min, pureza: 99,2 %, método: A.
Preparación de los Compuestos 127 y 128
El Compuesto 126 (80 mg, 0,16 mmol) se separó mediante SFC [Columna: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm x 30 mm,10 μm), condición: Fase móvil: A: CO2 supercrítico, B: NH3 H2O IPA al 0,1 %; al principio: B (40 %); al final: B (40 %); caudal (ml/min) 50]. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se recogieron las fracciones puras y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. Se añadieron 2 ml de CH3CN y 20 ml de H2O, y se liofilizó la mezcla a sequedad, dando el Compuesto 127 (35 mg, pureza: 99 %, rendimiento: 43,8 %) y Compuesto 128 (35 mg, pureza: 100 %, rendimiento: 44,1 %) en forma de sólidos blancos.
Compuesto 127:
RMN de 1 (400 MHz, DMSO-ok) 5 ppm 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 4,93 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,94-7,31 (m, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,07 (s a, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 10,71 (s a, 1 H) LC/MS: m/z 483,1 [M+H]+, Tr: 5,04 min, pureza: 99,3 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,43 min, método: SFC23
Compuesto 128:
LC/MS: m/z 483,2 [M+H]+, Tr: 5,04 min, pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza del 99,6 %, Tr: 5,90 min, método: SFC23.
Se prepararon los compuestos en la siguiente tabla por analogía a uno de los compuestos descritos anteriormente. En la siguiente tabla para la “síntesis” , se hace referencia a los procedimientos descritos en esquemas generales.
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Compuesto 130: RMN de 1 (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,39 (d, J = 6 , 8 Hz, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 4,98 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,13 (s, 2 H), 8 , 6 6 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 10,61 (s a, 1 H); HPLC/MS: m/z 441,1, [M+H]+, Tr: 3,81 min. Pureza: 100 %, método: K.
SFC: pureza: 99,48 %, Tr: 1,20 min, método: SFC30.
Compuesto 129:
HPLC/MS: m/z 441,1, [M+H]+, Tr: 3,81 min. Pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza: 100 %, Tr: 1,40 min, método: SFC30.
Compuesto 132: RMN de 1 (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,39 (d, J = 6 , 8 Hz, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,97 (c, J = 6 , 8 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,13 (s, 2 H), 8 , 6 6 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 10,61 (s, 1 H);
HPLC/MS: m/z 441,1, [M+H]+, Tr: 4,04 min, pureza: 100 %, método: M;
SFC: pureza: 99,72 %, Tr: 1,21 min, método: SFC30.
Compuesto 131:
HPLC/MS: m/z 441,1 [M+H]+, Tr: 4,15 min, pureza: 100 %, método: M;
SFC: pureza: 99,69 %, Tr: 1,40 min, método: SFC30.
Compuesto 134:
LC/MS: m/z 492,1,494,1 [M+H]+, Tr: 5,1 min. Pureza del 100 %, método: K;
SFC: pureza del 99,9 %, Tr = 5,3 min. Método: SFC 13.
Compuesto 133:
LC/MS: m/z 492,1,494,1 [M+H]+, Tr: 5,1 min. Pureza del 100 %, método: K;
SFC: pureza del 99,3 %, Tr = 5,6 min. Método: SFC 13.
Compuesto 136:
HPLC/MS: m/z 422,1,423,1,424,1 [M+H]+, Tr: 4,2 min. Pureza del 98,6 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,9 min. Método: SFC1.
Compuesto 135:
HPLC/MS: m/z 422,1,423,1,424,1 [M+H]+, Tr: 4,2 min. Pureza del 98,6 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 7,3 min. Método: SFC1.
Compuesto 146:
LC/MS: m/z 468,2 [M+H]+, Tr: 4,0 min. Pureza del 99,6 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 4,5 min. Método: SFC25.
Compuesto 137:
LC/MS: m/z 468,2 [M+H]+, Tr: 4,0 min. Pureza del 99,8 %, método: K;
SFC: pureza del 98 %, Tr = 4,7 min. Método: SFC25.
Compuesto 139: RMN de 1 (400 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 4,93 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,21 (s, 2 H), 8,16 (s, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 10,34 (s a, 1 H); HPLC/MS: m/z 501,1,503,1 [M+H]+, Tr: 3,875 min, pureza: 99 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 0,666 min, método: SFC 41.
Compuesto 138:
HPLC/MS: m/z 501,1,503,1 [M+H]+, Tr: 3,877 min, pureza: 98,7 %, método: K;
SFC: pureza del 99,89 %, Tr: 1,128 min, método: SFC 41.
Compuesto 140:
HPLC/MS: m/z 434,2, 436,2 [M+H]+, Tr: 3,8 min. Pureza del 99,9 %, método: K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,3 min. Método: SFC 25
Compuesto 141:
HPLC/MS: m/z 434,2, 436,2 [M+H]+, Tr: 3,8 min. Pureza del 100 %, método: K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 5,0 min. Método: SFC 25
Compuesto 143:
HPLC/MS: m/z 482,2, 484,1 [M+H]+, Tr: 3,61 min. Pureza: 100 %, método: L;
SFC: pureza del 99,9 %, Tr: 3,51 min, método: SFC1.
Compuesto 142:
HPLC/MS: m/z 482,1,484,1 [M+H]+, Tr: 3,60 min. Pureza: 100 %, método: L;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 4,40 min, método: SFC1.
Compuesto 144:
HPLC/MS: m/z 536,0, 538,0 [M+H]+, Tr: 5,29 min. Pureza: 99 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,24 min, método: SFC33.
Compuesto 147:
HPLC/MS: m/z 535,9, 537,9 [M+H]+, Tr: 5,28 min. Pureza: 98 %, método: K;
SFC: pureza del 99,8 %, Tr: 1,34 min, método: SFC33.
Compuesto 145:
HPLC/MS: m/z 380,1 [M+H]+, Tr: 4,43 min. Pureza: 100 %, método: K.
SFC: pureza del 100 %, Tr: 3,73 min, método: SFC39.
Compuesto 149:
HPLC/MS: m/z 380,2 [M+H]+, Tr: 4,43 min. Pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza del 99 %, Tr: 3,55 min, método: Método: SFC39.
Compuesto 148: RMN de 1 (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,69-1,81 (m, 1 H), 1,94 (dt, J = 14, 7,2 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 4,56 (t, J = 6 , 8 Hz, 1 H), 8,13 (s, 2 H), 8,65 (s, 2 H), 8,80 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 10,46 (s a, 1 H);
HPLC/MS: m/z 461,2, [M+H]+, Tr: 4,80 min, pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,45 min, método: SFC35.
Compuesto 150:
HPLC/MS: m/z 461,2, [M+H]+, Tr:4,79 min, pureza: 100 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 1,58 min, método: SFC35.
Compuesto 151:
HPLC/MS: m/z 587,1,589,1 [M+H]+, Tr: 4,649 min, pureza: 96,77 %, método: L
Compuesto 152:
HPLC/MS: m/z 509,3, [M+H]+, Tr: 3,06 min. Pureza: 100 %, método: L
Compuesto 153:
LC/MS: m/z 481,1,482,0, 483,1 [M+H]+, Tr: 3,7 min. Pureza del 99,1 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 4,0 min. Método: SFC27
Compuesto 154:
LC/MS: m/z 481,1,482,0, 483,1 [M+H]+, Tr: 3,7 min. Pureza del 98 %, método: K;
SFC: pureza del 100 %, Tr: 2,1 min. Método: SFC27
Descripción de RMN
Para algunos compuestos, se llevaron a cabo los experimentos de RMN usando un espectrómetro Bruker Avance III 400 a temperatura ambiente (21,85 °C [295 K]), usando un bloqueo de deuterio interno y equipado con un cabezal de sonda PABBO BB-1H/D de 5 mm con gradientes z y funcionando a 400 MHz para el protón y 100 MHz para el carbono, o usando un espectrómetro Varian VNMRS 400M a temperatura ambiente (21,85 °C [295 K]), usando un bloqueo de deuterio interno y equipado con una sonda PFG 4Nuc de 5 mm y funcionando a 400 MHz para el protón y 100 MHz para el carbono. Los desplazamientos químicos (5) se indican en partes por millón (ppm). Los valores de J se expresan en Hz. Como alternativa, algunos experimentos de RMN se llevaron a cabo utilizando un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura ambiente (21,85 0C [295 K]), utilizando un lock interno de deuterio y dotado de una sonda de 5 mm PFG 4Nuc y que funcionaba a 400 MHz para el protón y 100 MHz para el carbono. Los desplazamientos químicos (5) se indican en partes por millón (ppm). Los valores de J se expresan en Hz.
LCMS (cromatografía líquida/espectrometría de masas)
Procedimiento general
La medición de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna como se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (consultar la tabla de métodos a continuación).
El flujo de la columna se llevó al espectrómetro de masas (MS) que se configuró con una fuente de iones de presión atmosférica. Forma parte del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, rango de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Los compuestos se describen por sus tiempos de retención experimentales (Tr) e iones. Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ion molecular informado corresponde a la [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, “ SQD” significa detector de cuadrupolo único, “ta” es temperatura ambiente, “ BEH” es híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, “ HSS” es sílice de alta resistencia y “ DAD” es detector de haz de diodos.
Tabla 1a: Códigos del método LCMS (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en 0C; Tiempo de ejecución (en minutos).
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SFC analítica
Procedimiento general para los métodos de SFC
La medición de SFC se llevó a cabo utilizando un sistema de cromatografía analítica de fluidos supercríticos (SFC) compuesto por una bomba binaria para suministrar dióxido de carbono (CO2) y un modificador, un dispositivo automático de toma de muestra, un horno para la columna, un detector de haz de diodos dotado de una celda de flujo de alta presión que resiste una presión de hasta 40000 kPa (400 bar). La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Tabla 2a. Códigos del método analítico de SFC (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en 0C; Tiempo de ejecución en minutos, contrapresión (BPR) en kPa (bares). “ACN” significa acetonitrilo; “ MeOH” significa metanol; “ EtOH” significa etanol; “ DEA” significa dietilamina; “ HEP” significa n-heptano. Todas las demás abreviaturas utilizadas en la siguiente tabla son como se han definido anteriormente.
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Ejemplos biológicos
Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la morfología celular, la expresión de proteínas y/o la citotoxicidad, la actividad inhibidora de enzimas y/o las consecuencias funcionales posteriores del tratamiento de células con compuestos de la invención. Pueden usarse ensayos in vitro alternativos o adicionales para cuantificar la capacidad del inhibidor para unirse a moléculas de proteína o ácido nucleico dentro de la célula.
La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/molécula diana y determinando la cantidad de radiomarcaje unido. Como alternativa o adicionalmente, la unión del inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competición en donde se incuban nuevos inhibidores con proteínas purificadas o ácidos nucleicos unidos a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas de los sistemas a modo de ejemplo para analizar un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención como inhibidores de MALT1 se exponen en los siguientes ejemplos biológicos.
Dichos ensayos son a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance de la invención. El experto puede apreciar que se pueden realizar modificaciones en los ensayos convencionales para desarrollar ensayos equivalentes o de otro tipo que se pueden emplear para evaluar de manera comparable la actividad o caracterizar de otro modo compuestos y/o composiciones tal como se describe en el presente documento.
Los valores de CI50 informados en las siguientes tablas están sujetos a márgenes de error asociados con el ensayo usado y el equipo.
Ensayos in vitro
Ejemplo biológico 1
Ensayo bioquímico de proteasa MALT1
Se evaluó la actividad de la proteasa MALT1 en un ensayo in vitro usando un tetrapéptido como sustrato y proteína MALT1 de longitud completa (Strep-MALT1 (1-824)-His) purificada a partir de células de insectos infectadas con baculovirus. El tetrapéptido LRSR se acopla a AMC (7-amino-4-metilcumarina) y proporciona un sustrato fluorescente, extinguido para la proteasa MALT 1 (SM Biochemicals). La escisión de AMC del resto de arginina produce un aumento de la fluorescencia de cumarina medida a 460 nm (excitación 355 nm). El tampón de ensayo final consistía en proteína FL MALT1 10 nM, Ac-LRSR-AMC 200 μM, Tris 50 mM pH 7,5, citrato 0,6 M, DTT 1 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,05 % y DMSO al 1,5 %. Se mancharon los compuestos de prueba a 50 nl en DMSO al 100 % por pocillo de una Proxiplate 384 negra (Perkin Elmer). Las concentraciones del compuesto de prueba variaron de 30 μM a 0,5 nM usando 11 etapas de dilución (1:3). Se midió la señal de fondo en los pocillos de control que contenían tampón de ensayo sin enzima que funciona como control bajo (LC). Se generaron valores altos de control (HC) usando la reacción con enzima pero sin tratamiento con compuesto. Los compuestos se preincubaron con la enzima MALT 1 durante 50 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió el sustrato y se midió la fluorescencia en Labsystems fluoroskan a una excitación de 355 nm y una emisión de 460 nm para determinar el tiempo 0. Posteriormente, la reacción se incubó durante 4 horas a temperatura ambiente y se midió la fluorescencia. Para los cálculos de CI50, el punto de tiempo 0 se restó del punto de tiempo de 4 h para corregir cualquier posible autofluorescencia de los compuestos. La reacción enzimática fue lineal durante el período de incubación de 4 h. La caracterización del sustrato Ac-LRSR-AMC determinó la constante de Michaelis Km a 200 μM.
Se calcularon los valores de CI50 usando la siguiente fórmula (Z prime debe ser > 0,5):
LC = mediana de los valores del control bajo
= control bajo: reacción sin enzima
HC = mediana de los valores del control alto
= control alto: reacción con enzima
% de efecto = 100-[(muestra-LC) / (HC-LC) x 100]
% de control = (muestra/HC) x 100
% de control mín. = (muestra-LC)/(HC-LC) x 100
Se ajustó una curva de ajuste óptimo mediante un método de mínimos cuadrados a la representación del % de control mín. frente a la concentración de compuesto. A partir de esta, se puede obtener un valor de CI50 (concentración inhibitoria que provoca un 50 % de inhibición). También se obtuvo una estimación de la inclinación del gráfico en cuanto al coeficiente de Hill.
Cálculo de CI50:
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Con
y = respuesta estimada
UB = límite superior
LB = límite inferior
h = Hill
Se usa en “Adaptación de curva de respuesta a dosis de Lexis” Versión 1,0. Los datos resultantes se muestran en la Tabla A.
Tabla A.
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Ejemplo biológico 2
Ensayo de mesoescala de IL6/IL10 humana
La señalización de NFkB regula la secreción de múltiples citocinas, incluyendo IL6 e IL10. Se midió la secreción de las citocinas IL6 e IL10 por células OCI-LY3 ABC-DLBCL usando un ensayo de mesoescala. La inhibición de la señalización de NFkB por inhibidores de MALT1 produce una disminución de la secreción de IL6/10.
Se propagaron las células OCI-LY3 en RPMI-1640 (Sigma Aldrich) complementado con suero bovino fetal al 10 % (HyClone), piruvato de sodio 1 mM (Invitrogen), L-glutamina 2 mM (Sigma Aldrich) y PenStrep al 1 % (Sigma Aldrich). El número de pases celulares no debe exceder los 30. Las células deben mantenerse entre 0,5 y 2,5 millones de células por ml durante el cultivo y las células deben complementarse cada 2-3 días con betamercaptoetanol 50 μM recién preparado. No se usó beta-mercaptoetanol durante el ensayo de mesoescala. Para el ensayo de mesoescala, se sembraron 100.000 células OCI-LY3 por pocillo en placas de 96 pocillos de color negro con fondo transparente (Corning n.° 3904) y se añadieron los compuestos de prueba en 9 etapas de dilución (1:2) que varían de 15 μM a 58,6 nM (concentración de DMSO final del 0,3 %). Se usaron pocillos de control de DMSO para determinar la señal máxima (Control alto (HC)). El tratamiento con el inhibidor de BTK RN486 en un intervalo de dosis de 30 nM a 131 μM (9 diluciones de 1: 2) sirvió como control positivo para la inhibición de la vía NFkB y se usó para determinar la inhibición máxima (Control Bajo (LC)). Se incubaron los compuestos durante 24 h a 37 0C y CO2 al 5 % (volumen del ensayo es de 150 μl). Tras 24 h de incubación, se transfirieron 50 μl del sobrenadante a una placa MSD (kit V-Plex Proinflammation Panel 1 (humano), Mesoscale (MSD)) y se incubaron durante 2 h con agitación vigorosa (600 rpm) a temperatura ambiente. Después de la incubación, se lavaron las placas 3 veces con PBS Tween-20 al 0,05 % y se añadieron por pocillo 25 μl de solución de anticuerpo de detección (anticuerpos IL6 e IL10 en el diluyente 3 (MSD)) seguido de 2 h de incubación con agitación vigorosa (600 rpm) a temperatura ambiente. Después de 3 lavados con PBS Tween-20 al 0,05 %, se incubaron las placas con 150 μl de tampón de lectura T x2, y se leyeron en el generador de imágenes SECTOR. Los datos resultantes se muestran en la Tabla B.
Tabla B.
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Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de Fórmula (I)
    Figure imgf000114_0001
    en donde
    Rx representa alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
    Ry representa alquilo C1-4; y
    Rz representa hidrógeno;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OR5, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halo, -CN, cicloalquilo C3-6, Heta, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C 1-4, -NR6aR7a y -C(=O)-NR6bR7b; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NR6cR7c, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo;
    X1 representa N o CRa;
    X2 representa N o CRb;
    de modo que solo uno de X1 y X2 son N en cualquier caso;
    R3 representa hidrógeno, alquilo C 1-4 u -O-alquilo C 1-4;
    R4 representa halo, ciano o trifluorometilo;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Hetb y alquilo C1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -C(=O)-NR8R9, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y fenilo;
    R6a, R6b, R6c, R7a, R7b, R7c, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
    Heta representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    Hetb representa un heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    Ra representa -O-alquilo C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo;
    o
    Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo o cicloalquilo C3-6 ; cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con un -OH;
    Rb representa hidrógeno;
    o un enantiómero, diastereómero, solvato o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde
    Rx representa alquilo C1-4;
    Ry representa alquilo C1-4; y
    Rz representa hidrógeno;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en -OR5, halo y -CN;
    R2a representa hidrógeno;
    R2b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -NR6cR7c y alquilo C1-4;
    X1 representa CRa;
    X2 representa N;
    R3 representa hidrógeno;
    R4 representa trifluorometilo;
    R5 representa alquilo C1-4;
    R6c y R7c representan hidrógeno;
    Ra representa 2H-1,
  2. 2,3-triazol-2-ilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
    X1 representa CRa;
    X2 representa N.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde Ra representa 2H-1,2,3-triazol-2-ilo.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos uno de un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 para usar como un medicamento.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1 para usar en el tratamiento o la prevención del linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (LTLAM), artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Pso), colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (LES), asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
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