ES2667723T3 - Derivados macrocíclicos de pirimidina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** un tautómero o una forma estereoisomérica, en donde cada uno de Xa, Xb y Xc representa de forma independiente CH o N; -X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilC1-4-(SO2)p3- o -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilC1-4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4; -Xe- representa -C(R2)2- o -C(>=O)-; a representa -NR4-C(>=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(>=O)- o -C(>=O)-NR4-C(R5b)2-; b representa **Fórmula** donde dicho anillo b puede contener enlaces extra para formar un sistema de anillo con puente seleccionado entre 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo; Xd1 representa CH o N; Xd2 representa CH2 o NH; con la condición de que al menos uno de Xd1 y Xd2 representa nitrógeno; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(>=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2-, o -SO-; **Fórmula** el anillo **Fórmula**representa fenilo o piridilo; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(>=O)-alquilo C1-4, -C(>=O)-haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4 alquilo C1-4, -C(>=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(>=O)-R11, o -C(>=O)-alquilo C1-4-R11; cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, carboxilo, -C(>=O)-O-alquilo C1-4 donde alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, -C(>=O)-NH2, -C(>=O)-NH(alquilo C1-4) donde alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, o -C(>=O)-N(alquilo C1-4)2 donde cada alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(>=O)-NR7R8, o -NH-C(>=O)-NR7R8; o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(>=O)-NR7R8, o -NH-C(>=O)-NR7R8; cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(>=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1-4; -(C>=O)-alquilo C1-4; -C(>=O)-O-alquilo C1-4 donde dicho alquilo C1- 4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4, -C(>=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(>=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(>=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f; Q, -C(>=O)-Q, o -SO2-Q; hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1-4; alquiloxihidroxi C1-4 alquilo C1-4; hidroxialquiloxi C1-4 hidroxialquilo C1-4; o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4, -C(>=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(>=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(>=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(>=O)-R10, o -SO2-R10; o dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-; cada R3a y R3b representan independientemente hidrógeno; -(C>=O)-alquilo C1-4; -SO2-NR3cR3d; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o SO2, sustituyéndose adicionalmente dicho anillo heterocíclico con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4; cada R3c y R3d representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C>=O)-alquilo C1-4; o R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4; cada R3e y R3f representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, - (C>=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR3cR3d; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-; R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Description
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DESCRIPCION
Derivados macrocíclicos de pirimidina Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados macrocíclicos de pirimidina sustituida que tienen actividad inhibidora de EF2K y opcionalmente también actividad inhibidora de Vps34. La invención se refiere además a procesos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo, así como también al uso de dichos compuestos como un medicamento.
Antecedentes de la invención
En todos los tipos de células eucariotas, el alargamiento de la proteína es una etapa crítica y energéticamente costosa de la síntesis de nuevas proteínas. El índice de alargamiento de la proteína está por tanto estrictamente regulado para coordinar la disponibilidad de recursos (energía, aminoácidos) con la demanda de proteínas de nueva síntesis. El factor 2 de alargamiento eucariota (EF2) es esencial para el alargamiento de la proteína: su afinidad por el ribosoma, y por tanto, el índice de alargamiento de la proteína, está controlado por su estado de fosforilación. La fosforilación de eEF2 en la treonina 56 por el factor 2 de alargamiento de la quinasa (EF2K o eEF2K) disminuye la afinidad de EF2 por el ribosoma, y reduce los índices de alargamiento de las proteínas (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269(22):5360-5368). Esta regulación es crítica en diversas formas de estrés celular, tales como limitación de nutrientes e hipoxia o estados de mayor gasto energético, tales como ejercicio muscular. Además, la regulación subcelular local de la fosforilación de eF2 por EF2K en los conos de crecimiento de los nervios o en la sinapsis asegura la traducción preferente de determinados factores de crecimiento y neurotransmisores nerviosos. La desregulación de la fosforilación de EF2 (Thr56) se ha asociado con algunas patologías devastadoras, incluyendo cáncer y depresión. Las células tumorales experimentan a menudo diversas formas de estrés (hipoxia, privación de nutrientes), y por tanto, desencadenan la actividad de eEF2K para equilibrar los índices de alargamiento de la proteína con la demanda elevada para la síntesis de proteínas de novo. De hecho, EF2 está muy fosforilado en el tejido tumoral en comparación con el tejido normal como una respuesta adaptativa a la limitación de nutrientes (Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). Se piensa que la desregulación de este control mediante la inhibición de eEF2K aumenta fatalmente el gasto de energía en las células tumorales, y representa una estrategia antitumoral mediante la inducción de crisis metabólicas (Hait et al., Clin Cáncer Res. 2006, 12:1961-1965; Jin et al., J Cell Sci. 2007, 120(3):379-83; Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). El aumento de la traducción local de proteínas sinápticas tales como BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro) juega un papel crítico en la actividad antidepresiva de actuación rápida de los antagonistas de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) (tales como ketamina); se piensa que los reducidos niveles de fosforilación de EF2 son críticos para permitir la traducción de BDNF, y por tanto, se ha propuesto la inhibición de EF2K como un tratamiento antidepresivo de actuación rápida (Kavalali et al., Am J Psychiatry 2012, 169(11):1150-1156).
Consistente con su papel en casos de hipoxia e inanición, EF2K se activa mediante fosforilación directa por el AMPK,, mientras que EF2K se regula mediante fosforilación inhibidora por crecimiento y quinasas del ciclo celular, tales como S6k y CDK2. Además, EF2K es una quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina; esta regulación puede ser clave para la regulación sináptica de EF2K. (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269(22):5360-5368).
EF2K es una quinasa atípica: la secuencia primaria de su dominio catalítico está solo remotamente relacionada con la de las quinasas reconocidas, tales como las serina/treonina quinasas, tirosina quinasas, o lípido quinasas. Los compuestos con actividad inhibidora de EF2K, pueden prevenir la fosforilación inducida por el estrés de eEF2 en células y en tumores xenoinjertados en ratones.
Además, para la regulación estricta de la síntesis de proteínas bajo estrés celular, como se ha descrito anteriormente, muchos tipos de células utilizan la autofagia como mecanismo de recirculación para hacer frente a una baja disponibilidad de nutrientes, hipoxia y otras formas de estrés celular. La autofagia es un proceso catabólico, donde el contenido citosólico, incluyendo las proteínas, los agregados de proteínas y los orgánulos completos están inmersos en vesículas (autofagosomas), que se fusionan con lisosomas para posibilitar la degradación de las macromoléculas para recuperar los bloques de construcción (aminoácidos, ácidos grasos, nucleótidos) y la energía (Hait et al., Clin Cáncer Res. 2006, 12:1961-1965). La doble membrana de los autofagosomas consiste básicamente en fosfatidilinositol-(3)-fosfato [PI(3)P], el producto de la clase III PI3K, Vps34 (denominado también PIK3C3). Vps34, y la proteína adaptadora, Beclin1, son esenciales para la autofagia en células de mamífero (Amaravadi et al., Clin Cáncer Res. 2011, 17:654-666). La autofagia está regulada en exceso en tumores, y la inhibición de la autofagia utilizando el agente lisosomotrópico, cloroquina (que inhibe la fusión de los lisosomas con los autofagosomas) o las soluciones del ARNi pueden impedir la tumorigénesis. Además, la inhibición de la autofagia ha mostrado sensibilizar tumores a agentes quimioterapéuticos, radiación, inhibidores del proteosoma, e inhibidores de la quinasa (tales como el receptor EGFR de las tirosina quinasas, clase I PI3K, mTOR, y Akt) (Amaravadi et al., Clin Cáncer Res. 2011, 17:654-666). La utilidad clínica de cloroquina en el tratamiento de pacientes de malaria, artritis reumatoide, lupus y VIH sugiere una posible utilidad de los inhibidores de la autofagia también para aquellas patologías (Ben-Zvi et al., Clin Rev Allergy Immunol. 2012, 42(2):145-53).
La inhibición de la clase III PI3K, Vps34, puede inhibir la autofagia en células cáncerosas bajo estrés. Además, se ha descubierto que las células cancerosas, parcialmente deficientes mediante la inactivación génica de la beclina, son especialmente sensibles a la inhibición de Vps34, sugiriendo que los tumores deficientes en autofagia(debido, por ejemplo a la deleción monoalélica de la beclina1, como se ha encontrado frecuentemente en cáncer de mama, 5 ovario y próstata, u otras lesiones genéticas (Maiuri et al., Cell Death Differ. 2009, 16(1):87-93) pueden ser más susceptibles a la inhibición de Vps34.
El documento WO 2009/112439 describe 4-aril-2-anilino-pirimidinas como inhibidores de la PLK quinasa.
Existe una fuerte necesidad de compuestos novedosos que tengan actividad inhibidora de EF2K y que tengan también opcionalmente actividad inhibidora de Vps34, abriendo por tanto nuevos cauces para el tratamiento del 10 cáncer. Es un objeto de la presente invención superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente, proporcionar dichos compuestos novedosos es un objeto de la presente invención.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de EF2K y, 15 opcionalmente, tienen también actividad inhibidora de Vps34. Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en concreto tratar, enfermedades tales como el cáncer, la depresión y los trastornos de memoria y aprendizaje. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de estos pueden ser útiles en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido. En una realización específica, 20 dicho tumor sólido se selecciona entre el grupo que consiste en glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, y cáncer colorrectal, y similares.
Esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I),
X
N
c
(R6)n
(I)
tautómeros y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, donde 25 cada uno de Xa, Xb y Xc representa de forma independiente CH o N;
-Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilCi-4-(SO2)p3- o
-(CH2)s-O-Xe-alcanodiilCi-4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
30 a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)- o
-C(=O)-NR4-C(R5b)2-; b representa
5
10
15
20
25
30
35
(R3)p1
— Sx,
di
-(CH2)p2
^,Xd2
-(CH2)p2
1 , donde dicho anillo b puede contener enlaces extra para formar un sistema de anillo
con puente seleccionado entre 2,5-diazabicido[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabicido[3.2.1]octanilo, 3,6- diazabiddo[3.1.1]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo;
Xd1 representa CH o N;
Xd2 representa CH2 o NH;
con la condición de que al menos uno de Xd1 y Xd2 representa nitrógeno;
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2-, o -SO-;
A
el anillo
representa fenilo o piridilo;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1.4,
-C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4,
alquiloxi C1.4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1.4 alquilo C1.4, -C(=O)NR7Rs, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1.4-R11;
Cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con
cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C1.4 alquilo C1.4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1.4 donde alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.4) donde alquilo C1.4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, o -C(=O)-N(alquilo C1-4)2 donde cada alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8;
o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1.4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1.4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4,
-NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
Cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b;
-C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1.4; haloalquilo C1.4; -(C=O)-alquilo C1.4;
-C(=O)-O-alquilo C1.4 donde dicho alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con fenilo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1.4,
-C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, o -SO2-Q; hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1.4; alquiloxi C1.4 hidroxialquilo C1.4;
hidroxialquiloxi C1.4 hidroxialquilo C1-4; o alquiloxi C1.4 alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10;
o dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
cada R3a y R3b representan independientemente hidrógeno; -(C=O)-alquilo C1.4; -SO2-NR3cR3d; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4; o
R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o SO2, sustituyéndose adicionalmente dicho anillo heterocíclico con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Cada R3c y R3d representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1.4; o
R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Cada R3e y R3f representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR3cR3d;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1.4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1.4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1.4; alquilo C1-4 sustituido con NR5b1R5b2; alquiloxi C1.4 alquilo C1.4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxi C1.4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR5b3R5b4;
R5b3 y R5b4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1.4; o
R5b3 y R5b4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de C^alquilo, halo, hidroxilo, o haloC^alquilo;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,
-NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o
cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
5 cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Q representa un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
n representa un número entero con un valor de 1 o 2;
10 m representa un número entero con un valor de 1 o 2;
p representa un número entero con un valor de 1 o 2;
p1 representa un número entero con un valor de 1 o 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2; r representa un número entero con un valor de 0, 1 o 2;
15 cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 o 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención también se refiere a métodos para preparar compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
20 Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de EF2K y opcionalmente también actividad inhibidora de Vps34. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención, en particular, en el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, la depresión, neuroplasticidad (plasticidad sináptica y plasticidad no sináptica), y en los trastornos de la memoria y el aprendizaje. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de estos 25 pueden ser útiles en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido. En una realización específica, dicho tumor sólido se selecciona entre el grupo que consiste en glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, y cáncer colorrectal, y similares.
En vista de las propiedades farmacológicas mencionadas anteriormente de los compuestos de Fórmula (I) y de las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y de sus solvatos, se concluye que pueden ser adecuados para su 30 uso como un medicamento.
En particular los compuestos de Fórmula (I), y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos pueden ser adecuados en el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere también al uso de compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en 35 particular el tratamiento, de enfermedades tales como el cáncer, la depresión, neuroplasticidad (plasticidad sináptica y plasticidad no sináptica), y trastornos de la memoria y el aprendizaje.
La presente invención se describirá más detalladamente más adelante. En los siguientes fragmentos, se definen más detalladamente aspectos diferentes de la invención. Cada aspecto definido de esta forma puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier 40 característica señalada como preferida o beneficiosa puede combinarse con cualquier otra característica o características señaladas como preferidas o beneficiosas.
Descripción detallada
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.
45 Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. Se pretende que la expresión "compuesto estable" se refiera a un compuesto que es lo suficientemente robusto para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en forma de un agente terapéutico.
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Cuando cualquier variable aparezca más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula (por ejemplo, la Fórmula (I)), su definición en cada aparición es independiente de su definición en las demás apariciones.
Cuando un radical o grupo se define como "sustituido opcionalmente" en la presente invención, esto significa que dicho radical o grupo está sin sustituir o sustituido.
Las líneas dibujadas que van desde los sustituyentes hasta el interior de los sistemas anulares indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos anulares adecuados.
Siempre que se utilice el término "sustituido con 1 a 4 sustituyentes" en la presente invención, se entiende que indica que de 1 a 4 hidrógenos, en particular de 1 a 3 hidrógenos, preferentemente 1 o 2 hidrógenos, más preferentemente 1 hidrógeno, del átomo o radical indicado en la expresión en la que se utiliza el término "sustituido" son reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal y que la sustitución genere un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente robusto para soportar un proceso de aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en forma de un agente terapéutico.
Siempre que se utilice el término "sustituido con" sin una indicación del número de sustituyentes en la presente invención, a menos que se indique otra cosa o que sea obvio por el contexto, se entiende que indica que un (1) hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión en la que se utiliza el término "sustituido", se reemplaza por un sustituyente procedente del grupo indicado, siempre que la sustitución genere un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente robusto para soportar un proceso de aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en forma de un agente terapéutico. Por ejemplo "alquilo C1-4 sustituido con ciano" significa un grupo alquilo C-Msustituido con un ciano. "alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano" significa un grupo alquilo C-mo alquilo C1-4 sustituido con un ciano.
El prefijo "Cx-y" (donde x e y son números enteros), como se usa en el presente documento, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C1-4 contiene entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, un grupo alquiloxi C1-4 contiene entre 1 y 4 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término "halo", como un grupo o parte de un grupo, es genérico para flúor, cloro, bromo, yodo, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto.
La expresión "alquilo C1-4", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+i donde n es un número comprendido entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo C1-4 pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en la presente. Cuando se utiliza en la presente un subíndice después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener.
Alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metiletilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo) y similares.
El término "alquiloxi C1-4", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical de Fórmula -ORc donde Rc es alquilo C1-4. Los ejemplos no limitantes de alquiloxi C1-4 adecuados incluyen metiloxi (también metoxi), etiloxi (también etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y tere-butiloxi.
La expresión “cicloalquilo C3-6”, sola o combinada, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo C3-6 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "hidroxialquilo C1-4 tal como se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4, tal como se ha definido en el presente documento, donde se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno por un grupo hidroxilo. El término 'hidroxialquilo C1-4', por lo tanto, incluye monohidroxialquilo C1-4 y también polihidroxialquilo C1-4. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo hidroxilo, de modo que el hidroxialquilo C1-4 puede tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.
En una realización concreta 'hidroxialquilo C1-4' se limita a monohidroxialquilo C1-4.
El término 'hidroxialquiloxi C1-4' que se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidroxialquilo C1-4-O- donde "hidroxialquilo C1-4" es como se ha definido anteriormente.
El término 'hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1-4' que se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidroxialquilo Ci-4-O-alquilo C1-4 donde "hidroxialquilo C1-4" y "alquilo C1-4" son como se ha definido anteriormente.
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El término ‘alquiloxi C1-4 hidroxialquilo C1-4' que se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo C1-4 -O-hidroxialquilo C1-4- donde "hidroxialquilo C1-4" y "alquilo C1-4" son como se ha definido anteriormente.
El término ‘hidroxialquiloxi C1-4 hidroxialquilo C1-4' que se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidroxialquilo C1-4-O-hidroxialquilo C1-4- donde "hidroxialquilo C1-4" como se ha definido anteriormente.
El término ‘haloalquilo C1-4' que se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo C1-4 como se ha definido en el presente documento donde uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno. El término ‘haloquilo C1-4', por lo tanto, incluye monohaloalquilo C1-4 y también polihaloalquilo C1-4. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados con un halógeno, de modo que el haloalquilo C1-4 puede tener uno, dos, tres o más grupos halógenos. Ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término "cianoalquilo C1-4" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo C1-4 como se define en el presente documento que está sustituido con un grupo ciano.
El término ‘alcoxi C1-4 alquilo C1-4' que se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 donde alquilo C1-4 es como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo, propoximetilo, butoxipropilo, y similares.
El término ‘haloalquiloxi CWque se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo a-O-alquilo C1-4, tal como se ha definido en el presente documento, donde se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno por un halógeno. El término ‘haloalquiloxi C1-4', por lo tanto, incluye monohaloalquiloxi C1-4 y también polihaloalquiloxi C1-4. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados con un halógeno, de modo que el haloalquiloxi C1-4 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tales grupos incluyen 1-fluoroetiloxi, 2-fluorometiloxi, difluorometiloxi o trifluoroetiloxi y similares.
El término ‘haloalquiloxi C1-4 alquilo C1-4' que se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 sustituido con un haloalquiloxi C1-4. El término ‘haloalquiloxi C1-4 alquilo C1-4' se refiere por tanto a un grupo haloalquiloxi C1-4 alquilo-CM- donde "haloalquiloxi C1-4" y "alquilo C1-4" son como se define anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos incluyen 1-fluoroetiloximetilo, 2-fluoroetiloximetilo, 2-(2,2,2- trifluoroetoxi)-etilo y similares.
El término "alquenilo C2-4", tal como se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono, tal como, sin carácter limitante, etenilo, propenilo, butenilo, y similares.
La expresión "alquinilo C2-4" que se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene un triple enlace carbono-carbono.
Los ejemplos de anillos heterocíclicos monocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, O o SO2 (por ejemplo, en la definición de R10), incluyen, sin carácter limitante, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, y similares.
Anillos heterocíclicos monocíclicos de 4 a 7 miembros que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o SO2 (por ejemplo, en la definición de R11), incluyen sistemas de anillos aromáticos y no aromáticos. Esto incluye sistemas de anillos heterocíclicos insaturados, parcialmente saturados y saturados. Los ejemplos incluyen, sin carácter limitante, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, y similares.
El término "alcanodiilo C1-4", como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada bivalentes que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno o metanodiilo etan-1,2-diilo, etan-1,1 -diilo o etilideno, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, y similares.
El término "alcanodiilo C2-5", como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada bivalentes que contienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etan-1,2-diilo, etan-1,1-diilo o etilideno, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, pentan-1,5-diilo, pentan-1,1-diilo, 2- metilbutan-1,4-diilo, y similares.
El término "alcanodiilo C2-4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos un doble enlace, preferentemente un doble enlace, tal como 1,2-etenodiilo, 1,3-propenodiilo, 1,4-butenodiilo, y similares.
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N
X
X
N
Xr
X
X
Es una representación alternativa de Los enlaces por los cuales por ejemplo, el anillo b se une al resto de la molécula se indican como:
Cuando el anillo b está sustituido con uno o dos sustituyentes R3, dichos sustituyentes R3 pueden reemplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo b, incluyendo los átomos del puente, incluyendo los grupos NH y CH en la definición de Xd2, e incluyendo los grupos CH, en la definición de Xd1. Cuando están presentes dos sustituyentes R3 estos pueden estar presentes en el mismo átomo o en diferentes átomos. Por ejemplo, cuando Xd2 representa NH, entonces, el sustituyente R3 puede estar presente en dicho átomo de nitrógeno cuando sea posible. En dicho caso, Xd2 representa NR3. O por ejemplo, cuando Xd1 o Xd2 representan un átomo de carbono, entonces, el sustituyente R3 puede estar presente en dicho átomo de carbono. En dicho caso, Xd1 puede representar CR3 y Xd2 puede representar CHR3 o C(R3)2. O por ejemplo, cuando p2 es diferente de 0, el sustituyente R3 puede estar presente en cualquiera de los átomos de carbono representados por (CH2V2.
Salvo que se indique lo contrario o está claro a partir del contexto, el anillo b puede unirse a la variable 'a' reemplazando un átomo de hidrógeno sobre cualquier átomo de carbono o nitrógeno en el anillo b, incluyendo átomos de carbono y nitrógeno en la definición de Xd2.
En una realización concreta, en el 'sustituyente', el enlazador con el 'sustituyente a' está presente en Xd2 o está presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2.
En una realización concreta, en el 'sustituyente b', el enlazador con el 'sustituyente a' está presente en Xd2.
En la presente invención, el anillo b está unido al resto de la molécula como sigue:
(R3)p1
"(CH2)p2
K c Xd1 ;Xd2
TCH2)p2
v/S/N/S/1
a
En la presente invención, el enlazador a (-a-) esta enlazado al resto de la molécula como se representa gráficamente a continuación:
-X1-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-b-; -X1-NR4-C(R5b)2-C(=O)-b-; -XrC(=O)- NR4-C(R5b)2-b-.
En la presente invención, -X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4alcanodiil-(SO2)p3- o -(CH2)s-O-Xe-C1-4alcanodiilo- (SO2)p3- está unido al resto de la molécula como sigue:
a P
-(CHR^-NFVXe-C^ alcanodiilo -(S02)p3- (Xi')
’ , o
a P
-(CH2)s-0-Xe-C1.4 alcanodiilo -(S02)p3- (Xl")
está unido con el átomo de carbono, el átomo de nitrógeno (cuando s es 0 en la Fórmula (X1')) o el átomo de oxígeno (cuando s es 0 en la Fórmula (X1'')) en la posición a del anillo que contiene Xa, Xb y Xc, y está unido con el
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grupo en posición p ((SO2)p3 o alcanodiilo C1-4 (cuando p3 es 0)) a la variable a. En ambas Fórmulas X1 alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido de acuerdo con el alcance.
Por ejemplo, cuando -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilo Ci-4-(SO2)p3-, se forma un compuesto de Fórmula (I'):
El término "sujeto", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (por ejemplo, gato, perro, primate o ser humano), más preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se emplea en la presente, se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activos que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano, la cual un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener y que incluye el alivio o anulación de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
Se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Se pretende que el término “tratamiento”, tal como se emplea en la presente, se refiera a todos los procesos en los que pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la evolución de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Se pretende que la expresión "compuestos de la invención", tal como se emplea en la presente, incluya los compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, cualquier fórmula química con enlaces que se muestren solo como líneas sólidas y no como enlaces en forma de cuña continua o en forma de cuña discontinua, o que se indique de otro modo como que tiene una configuración particular (por ejemplo, R, S) alrededor de uno o más átomos, contemplará cada estereoisómero o mezcla de dos o más estereoisómeros posible.
Siempre que uno de ls sistemas de anillo, esté sustituido con uno o más sustituyentes, dichos sustituyentes podrán reemplazar cualquier átomo de hidrógeno unido al carbono o átomo de nitrógeno del sistema de anillo.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresión "compuesto de Fórmula (I)" incluya sus estereoisómeros y sus formas tautoméricas.
Los términos "estereoisómeros" y las expresiones "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" anteriormente y a continuación en la presente se usan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómeros puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
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Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, que es el resultado de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Para los compuestos de la presente invención esto puede producirse mediante el enlazador (-Xi-a-b-c-) del macrociclo. Se pretende que todas las formas atropoisómeras de los compuestos de Fórmula (I) queden incluidas en el alcance de la presente invención.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener, tanto la configuración cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuración cis como en la trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas, siempre que sea químicamente posible.
Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas.
Se especifica la configuración absoluta según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, aún más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y de la manera más preferida menos de un 1% de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, (R), esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, cis, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.
Algunos de los compuestos de Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas, en la medida que puedan existir, se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Se desprende que un único compuesto puede existir tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.
Para los usos terapéuticos, las sales de los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos son aquellos en los que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprendan las formas salinas de adición de ácidos y bases atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos sean capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma básica con un ácido adecuado de este tipo. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sales pueden convertirse en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.
Los compuestos de Fórmula (I) y los solvatos de estos que contengan un protón ácido también se pueden convertir en sus formas salinas de adición de amina o metal atóxicas tratándolos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas de bases adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, W-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales de aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse en la forma ácida libre tratándola con ácido.
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El término "solvato" comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de Fórmula (I) sean capaces de formar, así como también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas formas son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención tal como se preparan en los procesos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse uno del otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos conlleva la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente puros.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se mencione en relación con un compuesto de Fórmula (I), comprenderá todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintética, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Los compuestos radiomarcados de Fórmula (I) pueden comprender un isótopo radioactivo seleccionado a partir del grupo constituido por 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona a
1 o "5 4 4 4 Q y 'o
partir del grupo constituido por H, H, C y F. Más preferentemente, el isótopo radioactivo es H.
En particular, se pretende que los compuestos deuterados queden incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Las formas del singular "un", "una", "el" y "la", tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, también incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, "un compuesto" se refiere a 1 compuesto o más de 1 compuesto.
En una realización, la presente invención trata sobre compuestos de Fórmula (I) novedosos, sus tautómeros y formas estereoisoméricas, donde
cada uno de Xa, Xb y Xc representa de forma independiente CH o N;
-X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilo C1-4-(SO2)p3- o -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilo C1-4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 se sustituyen opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
I
Xd1 representa CH o N;
Xd2 representa CH2 o NH;
con la condición de que al menos uno de Xd1 y Xd2 representa nitrógeno; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO-;
A
el anillo
representa fenilo o piridilo;
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Ri representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)- haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquiloxi C1.4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1.4 alquilo C1.4, - C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1-4-R11;
R2 es hidrógeno;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1.4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes;
o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1.4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1.4; haloalquilo C1-4; -(C=O)-alquilo C1.4; -C(=O)-O-alquilo C1.4 donde dicho alquilo C1.4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4, -C(=O)- O-alquilo C1.4, -O-C(=O)-alquilo C1.4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, o -SO2-NR3eR3f; hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1.4; alquiloxihidroxi C1.4 alquilo C1.4; hidroxialquiloxi C1.4 hidroxialquilo C1-4; o
alquiloxi C1-4-alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4,
-C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10;
cada R3a y R3b representan independientemente hidrógeno; -(C=O)-alquilo C1.4 o alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;
cada R3e y R3f representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4, o -(C=O)-alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1.4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1.4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1.4; alquiloxi C1-4 alquilo C1.4; hidroxialquilo C1.4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxi C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1.4 alquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,-NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
R9 representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N u O estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; en particular R12 representa hidrógeno; n representa un número entero con un valor de 1 o 2; m representa un número entero con un valor de 1 o 2; p1 representa un número entero con un valor de 1 o 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2; r representa un número entero con un valor de 0, 1 o 2;
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cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 o 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención trata sobre compuestos de Fórmula (I) novedosos, sus tautómeros y formas estereoisoméricas, donde
cada uno de Xa, Xb y Xc representa de forma independiente CH o N;
-Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilo Ci-4-(SO2)p3- o -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilo Ci-4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 se sustituyen opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
I
Xd1 representa CH o N; Xd2 representa NH; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO-;
A
el anillo
representa fenilo o piridilo;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1.4, -C(=O)-alquilo C1.4, -C(=O)-
haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquiloxi C1.4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1.4 alquilo C1.4, -
C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1.4-R11;
R2 es hidrógeno;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1.4; -(C=O)-alquilo C1.4; -C(=O)-O-alquilo C1.4 donde dicho alquilo C1-4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4, -C(=O)- O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, o -SO2-NR3eR3f;
hidroxialquiloxi C1.4 alquilo C1.4; alquiloxi C1-4 hidroxialquilo C1.4;
hidroxialquiloxi C1.4 hidroxialquilo C1.4; o
alquiloxi C1-4-alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4,
-C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10; cada R3a y R3b representan independientemente hidrógeno;
cada R3e y R3f representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4, o -(C=O)-alquilo C1-4;
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R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; cada R5a representa independientemente hidrógeno;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxi C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,-NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representan independientemente hidrógeno; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, o haloalquilo C1-4;
cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N u O estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno; n representa un número entero con un valor de 1 o 2; m representa un número entero con un valor de 1 o 2; p1 representa un número entero con un valor de 1 o 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2; r representa un número entero con un valor de 1;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 o 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención trata sobre compuestos de Fórmula (I) novedosos, sus tautómeros y formas estereoisoméricas, donde
Xa es CH o N;
Xb y Xc representan CH;
-X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilo C1-4-(SO2)p3- o -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilo C1-4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 se sustituyen opcionalmente con hidroxilo;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
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I
Xdi representa CH o N;
Xd2 representa CH2 o NH;
con la condición de que al menos uno de Xdi y Xd2 representa nitrógeno; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, o -SO2-;
A
el anillo representa fenilo o piridilo;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1.4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, alquiloxi C1.4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1-alquilo1-4, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, alquilo C1-4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 estando sustituido opcionalmente con 1 sustituyente hidroxilo;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1-4; -C(=O)-O-alquilo C1-4 donde dicho alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con fenilo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-4; hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1-4; o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano, alquiloxi C1-4, -NR3eR3f, o R10;
R3a y R3b representan hidrógeno;
R3e y R3f representan alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4;
R5a representa hidrógeno;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; o fenilo; cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, o -C(=O)NR6aR6b; cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R7 y R8 representan hidrógeno;
R9 representa alquilo C1-4;
cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 sustituyente alquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 átomos de oxígeno;
cada R12 representa independientemente hidrógeno;
n representa un número entero con un valor de 1;
m representa un número entero con un valor de 1 o 2;
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p1 representa un número entero con un valor de 1;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 1 o 2; r representa un número entero con un valor de 0, o 1; cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0 o 1; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) Xa es CH o N; Xb y Xc representa CH;
(ii) -X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilo C-i_4-(SO2)p3- o -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilo C-i_4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos de alcanodiilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con hidroxilo;
(iii) a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-;
(iv) b representa
I
(v) c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, o -SO2-;
(vi) R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4 alquilo C1-4, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, alquilo C1-4 sustituido con R11, u - C(=O)-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno; o
R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 opcionalmente sustituido 1 sustituyente hidroxilo;
(vii) cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1.4; -C(=O)-O-alquilo C1.4 donde dicho alquilo C1.4 puede estar opcionalmente sustituido con fenilo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1.4; hidroxialquiloxi C1.4 alquilo C1-4; o
alquiloxi C1-4alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, alquiloxi C1-4,
-NR3eR3f, o R10;
(viii) R3a y R3b representan hidrógeno;
(ix) R3e y R3f representan alquilo C1-4;
(x) R4 representa hidrógeno, alquilo C1.4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1.4;
(xi) R5a representa hidrógeno;
(xii) cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquiloxi C1.4 alquilo C1.4; hidroxialquilo C1- 4; o fenilo;
(xiii) cada R6 representan independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, o - C(=O)NR6aR6b;
(xiv) cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
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(xv) R7 y R8 representan hidrógeno;
(xvi) Rg representa alquilo C1-4;
(xvii) cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N o O, estando sustituido opcionalmente dicho anillo heterocíclico con 1 sustituyente alquilo C1-4;
(xviii) cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 átomos de oxígeno;
(xix) cada R12 representa independientemente hidrógeno;
(xx) n representa un entero de valor 1;
(xxi) p1 representa un entero de valor 1;
(xxii) cada p2 representa independientemente un entero de valor 1 o 2;
(xxiii) r representa un entero de valor 0 o 1;
(xxiv) cada p3 representa independientemente un entero de valor 0;
(xxv) cada s representa independientemente un entero de valor 0 o 1.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) Xa, Xb y Xc representa CH;
(ii) -X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilo C1-4-;
(iii) -Xe- representa -C(R2)2-;
(iv) a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; en particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-;
(v) b representa
, con la condición de que el enlazador con el 'sustituyente a' esté presente en Xd2 o esté presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2;
(vi) c representa CH2 o un enlace; en particular c representa CH2; en particular c representa un enlace;
(vii) r es 1.
En una realización, la presente invención trata sobre compuestos de Fórmula (I) novedosos, sus tautómeros y formas estereoisoméricas, donde
Xa es CH o N;
Xb y Xc representan CH;
-X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilo C1-4- o -(CH2)s-O-Xe-alcanodiilo C1-4-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
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(R3)p1
- -(CH2)p2
,Xd2
^CH2)p2
Xdi representa CH o N;
Xd2 representa CH2 o NH;
con la condición de que al menos uno de Xdi y Xd2 representa nitrógeno; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, o -SO2-;
A
el anillo
representa fenilo o piridilo;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, 1 -propin-3-ilo, 2-cianoetilo, -C(=O)-CF3, metiloxietilo, trifluorometiloxialquilo C1.4, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, alquilo C1.4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 estando sustituido opcionalmente con 1 sustituyente hidroxilo;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1.4; CF3; -C(=O)- O-metilo donde dicho metilo puede estar opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-metilo; hidroxietiloximetilo; alquiloximetilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, metiloxi, -NR3eR3f, o R10;
R3a y R3b representan hidrógeno;
R3e y R3f representan metilo;
R4 representa hidrógeno, metilo, isopropilo o metoxietilo;
R5a representa hidrógeno;
Cada R5b representa independientemente hidrógeno; metilo; metiloximetilo; hidroximetilo; o fenilo;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, cloro, flúor, hidroxilo, carboxilo, ciano, metilo, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o metilo;
R7 y R8 representan hidrógeno;
R9 representa metilo;
cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 sustituyente metilo;
cada R11 representa independientemente ciclopropilo C3-6, o un anillo monocíclico heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 átomo de oxígeno;
cada R12 representa independientemente hidrógeno;
n representa un número entero con un valor de 1;
m representa un número entero con un valor de 1 o 2;
5
10
15
20
25
p1 representa un número entero con un valor de 1;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 1 o 2; r representa un número entero con un valor de 0, o 1; cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0 o 1; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde b representa
, in particular donde b representa
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde b representa
(R3)p1
N
-(CH2)p2
N
/
-(CH2)p2
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
r es 1;
-X1- representa -(CHR-^-NR-i-Xe-alcanodiilo C1-4- donde alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4; o -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C2-4- donde alcanodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
m es 1;
R6 es diferente de alquilo C1-4;
R3 es diferente de hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1-4; y
(R3)p1
N
b representa
-(CH2)p2
nh
/
(CH2)p2
5
10
15
20
25
r es 1;
-X1- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-alcanodiilo C1-4- donde alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4; o -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C2-4- donde alcanodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
m es 1;
R6 es diferente de alquilo C1.4;
R3 es diferente de hidroxialquiloxi C1.4 alquilo C1-4; y
(R3)p1
N
b representa
■(CH2)p2
N
/
-(CH2)p2
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
r es 1;
-X1- representa -(CHR12)-NR1-Xe-alcanodiilo C1-4- donde alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4; o -X1- representa
-NR1-Xe-C2-4 alcanodiilo- donde alcanodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4; c es CH2;
R6 es diferente de alquilo C1-4;
R3 es diferente de hidroxialquiloxi C1.4 alquilo C1-4; y
(R3)p1
N
b representa
■(CH2)p2
N
/
-(CH2)p2
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde b representa
(R3)p1
/ \
-N N-
5
10
15
20
25
30
35
(R3)p1
/ \
-N N-
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde el anillo b no contiene enlaces extra para formar un sistema de anillo con puente.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde r es 1 y Xd2 es NH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Xa, Xb y Xc representan CH; donde r es 1 y Xd2 es NH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde r es 1, Xd1 es N, y Xd2 es NH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Xd1 es N, y Xd2 es NH; y c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Xd1 es CH, y Xd2 es NH; y c representa -O-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde cuando Xd1 es N, entonces c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, - C(=O)-, -SO2-, o -SO-; en particular cuando Xd1 es N, entonces c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, o -C(=O)-; más en particular cuando Xd1 es N, entonces c representa -[C(R5a)2]m-; incluso más en particular cuando Xd1 es N, entonces c representa -CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado
(R3)p1
r
-N
V
en cualquiera de las otras realizaciones, donde cuando b representa diferente de -O- u -NR5a'-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado
(R3)p1
r
N
en cualquiera de las otras realizaciones, donde cuando b representa \—
diferente de -O- u -NR5a'-.
N
entonces c es
•(CH2)p2
N
/
-(CH2)p2
entonces c es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde c representa un enlace o -[C(R5a)2]m- cuando Xdi representa CH o N; o c puede representar también -O- o
-NR5a'- cuando Xdi representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde c representa un enlace -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO- cuando Xdi representa CH o N; o c puede representar también -O- u -NR5a- cuando Xdi representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde r es 1 o 2; en particular donde r es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, dondeXdi representa CH y Xd2 representa NH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde s es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde p3 es 0.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde s es 0.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde s es 0 o 1.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde s es 0 y p3 es 0.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde s es 1, p3 es 0 y R12 es H.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde m es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde p2 es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Xa es CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Xa, Xb y Xc representan CH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde el anillo A es fenilo.
5
10
15
20
25
30
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40
45
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -C(=O)- alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4,
hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4 alquilo C1-4,
-C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o
-C(=O)-alquilo C1-4-R11.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, o alquiloxi C1- 4 alquilo C1-4; en particular R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -C(=O)- alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4,
hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4 alquilo C1-4,
-C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1-4-R11; o R1 se toman junto con un R2 o R12.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -C(=O)- alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4,
hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4 alquilo C1-4,
-C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1-4-R11; o R1 se toman junto con un R2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de estos o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde cuando R1 y R2 se toman juntos, forman alcanodiilo C3-4o alcanodiilo C3-4, cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4,
-NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de estos o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde cuando R1 y R12 se toman juntos, forman alcanodiilo C3-40 alquenodiilo C3-4, cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4,
-NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4,
-C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4,
alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4 alquilo C1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1-4-R11;
R2 es hidrógeno;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, cada uno de dichos alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes hidroxilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos, como los que se mencionan en cualquiera de las demás realizaciones, donde R2 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos o a cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 representa hidrógeno; o R1 y R2 se toman juntos.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de estas o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 y R2 se toman juntos, para formar alcanodiilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente hidroxilo; y donde las otras variables R2 son hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de estas o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, estando opcionalmente sustituido dicho anillo heterocíclico con 1 sustituyente alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos, como los que se mencionan en cualquiera de las demás realizaciones, donde cada R10 representa independientemente morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos, como los que se mencionan en cualquiera de las demás realizaciones, donde cada R10 representa independientemente 4-morfolinilo, 1 -piperazinilo o 4-metil-1-piperazinilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de oxígeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de las mismas o cualquier subgrupo de estos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de estas, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde c representa un enlace, -C(=O)-, -O-, -NR5a-, -SO2-, o -SO-; en particular un enlace, -C(=O)-, o -SO2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición y los solvatos farmacéuticamente aceptables de estas, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, o -SO2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde CHR12 es CH2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R12 es H.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
-[C(R5a)2]m-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde a representa
-NR4-C(R5b)2-C(=O)-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde a representa
-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde a representa
-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; y r es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde a representa
-C(=O)-NR4-C(R5b)2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición y los
solvatos farmacéuticamente aceptables de estas, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en
cualquiera de las otras realizaciones, donde en el 'sustituyente b', el enlazador con el 'sustituyente a' está presente en Xd2 o está presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición y los
solvatos farmacéuticamente aceptables de estas, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en
cualquiera de las otras realizaciones, donde en el 'sustituyente b', el enlazador con el 'sustituyente a' está presente en Xd2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición y los
solvatos farmacéuticamente aceptables de estas, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en
cualquiera de las otras realizaciones, donde en el 'sustituyente b', el enlazador con el 'sustituyente a' está presente en Xd2 y donde p1 es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición y los
solvatos farmacéuticamente aceptables de estas, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en
cualquiera de las otras realizaciones, donde -X1- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-alcanodiilo C1-4- donde alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4; o -Xi- representa
-NRi-Xe-C2-4 alcanodiilo- donde alcanodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde -X1- representa -(CHR12)-NR1-Xe- alcanodiilo C1-4-; o -X1- representa
-NR1-Xe-alcanodiilo C2-4-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R3 es H.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos o cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R6 es H.
-Xi- representa -CH2-NRi-CH2-alcanodiilo C1-4-, -NR1- CH2-alcanodiilo C2-4-, o -Xi- representa uno de los siguientes grupos, donde -(CH2)2- está unido a 'a variable a':
(CH2)2-
OH
OH
5
Ri representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquiloxi C1.4 alquilo C1-4; a representa -NR4-C(=O)-CH2-;
(R3)p1
N
N
b representa ;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; alquiloxi C1-4 alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano; o hidroxialquiloxi C1.4 alquilo C1-4; en particular R3 es hidrógeno;
c es CH2.
10 En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Xa, Xb y Xc son CH;
-X1- representa -CH2-NR1-CH2-alcanodiilo C1-4-, -NR1-CH2-alcanodiilo C2-4-, o -X1- representa uno de los siguientes 15 grupos donde -(CH2)2- se une a una 'variable a':
OH
OH
R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; en particular R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquiloxi C1-4alquilo C1-4;
a representa -NR4-C(=O)-CH2-;
(R3)p1
N
N
20 b representa
p1 es 1;
R3 representa hidrógeno; alquiloxi C1-4 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano; o hidroxialquiloxi C1.4 alquilo C1-4; en particular R3 es hidrógeno;
c es CH2; y
5
10
15
20
25
30
R6 representa H.
-X1- representa -CH2-NRi-CH2-alcanodiilo C1-4-, -NRi-CH2-alcanodiilo C2-4-, o -X1- representa uno de los siguientes grupos donde -(CH2)2- se une a una 'variable a':
OH
OH
Ri representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiloxi C1.4 alquilo C1-4; en particular Ri representa alquilo C1.4, alquenilo C2-4, o alquiloxi C^alquilo C1.4;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; en particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; más en particular a representa -NR4-C(=O)-CH2-.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) Xa, Xb y Xc son CH;
(ii) -X1- representa -CH2-NR1-CH2-alcanodiilo C1-4-, -NR1-CH2-alcanodiilo C2-4-, o -X1- representa uno de los
siguientes grupos donde -(CH2)2- está unido a una 'variable a':
OH
OH
(iii) R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; en particular R1
representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4;
(iv) a representa -NR4-C(=O)-CH2-;
(R3)p1
N
N
(v)
(vi)
b representa p1 es 1
(vii) R3 representa hidrógeno; alquiloxi C1-4 alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano; o hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1.4; en particular R3 es hidrógeno;
(viii) R6 representa H;
(ix) r representa 1;
(x) c es CH2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado
28
en cualquiera de las otras realizaciones, donde -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-alcanodiilo C1.4- o -NR1-CH2- alcanodiilo C1.4-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado 5 en cualquiera de las otras realizaciones, donde -Xi- representa uno de los siguientes grupos donde -(CH2)2- está unido a una 'variable a':
OH
OH
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; en particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; más en particular a representa -NR4-C(=O)-CH2-.
10 En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde -Xi- representa uno de los siguientes grupos donde alcanodiilo C1-4 está unido a una 'variable a':
15 En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos o a cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde si Ri se toma junto con R2, entonces
-Xi- representa uno de los siguientes grupos donde alcanodiilo C1-4 está unido a una 'variable a':
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos o a cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde si R1 se toma junto con un R2, el enlace hacia el segundo 5 sustituyente R2 se orienta como se muestra a continuación:
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
10 Xa, Xb y Xc son CH;
el anillo A representa fenilo;
R6 es hidrógeno;
n es 1;
c representa -[C(R5a)2]m-;
15 m es 1;
R5a es hidrógeno;
N
N
b representa
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r; R4 representa hidrógeno;
20 r representa 1;
R5b representa hidrógeno;
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-Xr representa -CH2-NR1-(CH2)2-;
OH
Ri representa alquilo Cr4, alquenilo C2.4, alquiloxi Ci_4 alquilo Cr4, o alquilo Ci_4 sustituido con Rn;
R11 es cicloalquilo C3-6, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N u O estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4; en particular R-n es ciclopropilo o tetrahidrofuranilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r;
-Xr representa -CH2-NRr(CH2)2-;
Será evidente para la persona experta que, en las anteriores realizaciones, donde
-X1- representa por ejemplo, -CH2-NRi-(CH2)2-;
El grupo -(CH2)2- está unido a una ‘variable a'.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Xdi y Xd2 son N;
el enlazador con el ‘sustituyente a' está presente en Xd2 o está presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2;
-X1- representa -NH-Xe-alcanodiilo C2-4- en cuyo caso a representa -NR4-C(=O)-CH2- o -NR4-CH2-C(=O)-; o -Xi- representa -N(CH3)-Xe-alcanodiilo C2-4- en cuyo caso a representa -NR4-CH2-C(=O)-; o -Xi- representa uno de los siguientes grupos donde -(CH)2 está unido a una ‘variable a':
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R
(CH2)2-
C(=O)-CH2; c es CH2; y
OH
En cuyo caso a representa -NR4-
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, o -C(=O)NH2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Xd1 y Xd2 son N;
el enlazador con el 'sustituyente a' está presente en Xd2 o está presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2;
-Xi- representa -NH-Xe-alcanodiilo C2-4- en cuyo caso a representa -NR4-C(=O)-CH2- o -NR4-CH2-C(=O)-; o -Xi- representa -N(CH3)-Xe-alcanodiilo C2-4- en cuyo caso a representa -NR4-CH2-C(=O)-; o -Xi- representa uno de los siguientes grupos donde -(CH2)2 está unido a una 'variable a':
OH
En cuyo caso a representa -NR4-
C(=O)-CH2;
R3 es hidrógeno; c es CH2; y
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, o -C(=O)NH2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos o a cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde si Ri se toma junto con un R2, el enlace hacia el segundo sustituyente R2 se orienta como se muestra a continuación:
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos o a cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ri se toma siempre junto con un R2.
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En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos o a cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 se toma siempre junto con un R2, y el enlace hacia el segundo sustituyente R2 se orienta como se muestra a continuación:
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos o a cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1-4; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-O-alquilo C1- 4donde dicho alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con fenilo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1.4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, o -SO2- NR3eR3f; hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1.4; alquiloxi C1.4 hidroxialquilo C1.4; hidroxialquiloxi C1.4 hidroxialquilo C1-4; o
alquiloxi C1-4-alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4,
-C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r; y
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O-, o -NR5a'-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; y r es 1; y
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O-, o -NR5a'-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y c representa -[C(R5a)2]m-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y c representa -CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono al que están unidos forman un alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; y donde dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar el alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular el alcanodiilo C2-5.
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En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y donde los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar el alcanodiilo C2-5 o
-(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; donde los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar el alcanodiilo C2-5 o
-(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5; y c representa -CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
-X1- representa -NRi-Xe-alcanodiilo C1-4- donde dicho resto alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4,-NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
-X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C1-4- donde dicho resto alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 con 1 sustituyente hidroxilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde -X1- representa uno de los siguientes grupos donde representa
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde -X1- representa uno de los siguientes grupos donde -(CH2)2- está unido a una 'variable a':
OH
donde -(CH2)2- está unido a una 'variable a'.
OH
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; donde los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se 5 toman juntos para formar el alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-;
-X1- representa -NRi-Xe-alcanodiilo C1-4- donde dicho resto alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
10 R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 con 1 sustituyente hidroxilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; donde los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se 15 toman juntos para formar el alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-;
-X1- representa -NRrXe-alcanodiilo C1-4- donde dicho resto alcanodiilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
20 R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4,-NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición 25 farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; donde los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar el alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-; y
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; donde los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se 35 toman juntos para formar el alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-; y
-X1- representa uno de los siguientes grupos donde -(CH2)2 está unido a una 'variable a':
OH
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15
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25
30
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40
OH
OH
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I') como se ha definido en los esquemas de reacción generales.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 43, 96, 37, 88, 45, 62, 38, 91, 42, 1, 102 y 105,
sus tautómeros y formas estereoisoméricas,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 70, 56, 71, 59, 48, 61, 89, 15, 112, 134, 3, 5, 83, 25, 86, 137 y 54,
sus tautómeros y formas estereoisoméricas,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 88, 91, 45, 35, 37, 42, 38, 40 y 43,
sus tautómeros y formas estereoisoméricas,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por cualquiera de los compuestos ejemplificados,
sus tautómeros y formas estereoisoméricas,
y sus bases libres, solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente quedan incluidas en el alcance de esta invención.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)
En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la Fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de esta tal como se ha definido en la presente.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe más adelante y en los ejemplos específicos, y generalmente estos se preparan a partir de materiales de partida que están comercializados o se preparan mediante procesos sintéticos estándar utilizados comúnmente por los expertos en la técnica. Se pretende que los siguientes esquemas únicamente representen ejemplos de la invención y no se pretende que limiten la invención de ningún modo.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos, tal como se describe en los esquemas generales siguientes, combinados con procesos sintéticos estándar utilizados comúnmente por los expertos en el campo de la química orgánica. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos, tal como se describe en los esquemas generales siguientes, combinados los métodos descritos en el documento WO2009112439. Los materiales de partida pueden también prepararse mediante los métodos que se describen en la bibliografía, por ejemplo, mediante los procedimientos descritos en los documentos WO 2011008788, WO 2004105765, WO 2005058318, WO 2005058913, WO2006061415, WO2006061417, WO2009016132,
WO2008155421 y WO 2007003525; o Burger et al., Medicinal Chemistry Letters (2011), 2(1), 34-38.
La persona experta comprenderá que, en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino (por ejemplo, NHR4 en un intermedio de Fórmula (V-a) donde R1 y R4 son diferentes), o carboxi, cuando se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica
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habitual. Esto se ilustra en los ejemplos específicos. Los grupos protectores se podrán eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
El experto comprenderá que, en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como por ejemplo, bajo atmósfera de N2 gaseoso, por ejemplo, cuando NaH se usa en la reacción.
Será evidente para el experto que puede que sea necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento posterior de la reacción (esto se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el producto o los productos de una reacción química tal como, por ejemplo, la desactivación, cromatografía en columna, extracción).
El experto comprenderá que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones se puede utilizar el calentamiento por microondas en lugar del calentamiento convencional para reducir el tiempo de reacción global.
El experto comprenderá que otra secuencia de las reacciones químicas que se muestran en los siguientes Esquemas también podrá dar como resultado el compuesto de Fórmula (I) deseado.
El experto comprenderá que los intermedios y compuestos finales que se muestran en los siguientes esquemas pueden funcionalizarse posteriormente de acuerdo con métodos muy conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos se muestran en la parte experimental específica.
El experto comprenderá que se pueden preparar más compuestos de Fórmula (I) utilizando protocolos sintéticos similares a los descritos en los siguientes Esquemas. Por ejemplo, en el Esquema 1, puede reemplazarse un intermedio de Fórmula (III) por un intermedio de Fórmula (LXVI). O un intermedio de Fórmula (V-a) puede reemplazarse normalmente por un intermedio de Fórmula -NHRi-Xe-alcanodiilo Ci-4-(SO2)p3-NHR4-.
En caso de que uno de los materiales de partida esté disponible en una forma salina, el experto comprenderá que puede que sea necesario tratar en primer lugar la sal con una base tal como, por ejemplo, DIpEA.
Aunque no se muestra en los esquemas generales, los anillos en la posición del anillo b pueden contener también enlaces adicionales para formar un anillo de tipo puente de acuerdo con el alcance.
En los siguientes esquemas, el resto alcanodiilo C1-4 en los intermedios y los compuestos finales, tales como por ejemplo, el resto alcanodiilo C1-4 en la Fórmula (V-a), (VI), (VII) e (I-a) del esquema 1, está opcionalmente como se define en el alcance.
Todas las variables se definen tal como se ha mencionado anteriormente en la presente a menos que se indique lo contrario o que sea obvio a partir del contexto.
En general, los compuestos de Fórmula (I-a) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1:
Esquema 1
En el esquema 1, 'halo' se define como Br, Cl o F; 'PG' se define como un grupo protector tal como por ejemplo terc- butoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; 'c-T se define como un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO-; y 'ra' se define como 1 o 2. Todas las otras variables del Esquema 1 se definen de acuerdo con el alcance de la 5 presente invención.
En el esquema 1, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Se llevó a cabo la reducción del grupo nitro en un intermedio de Fórmula (II)
a) en condiciones de hidrogenación: atmósfera de H2 gas en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Raney Ni, Pd/C (por ejemplo, al 5% en peso o al 10% en peso) o Pt/C (por ejemplo, al 5% en peso) en un disolvente
10 adecuado tal como, por ejemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) o tetrahidrofurano (THF); o
b) en presencia de Fe y NH4Cl en una mezcla adecuada de disolventes tales como por ejemplo THF/H2O/MeOH;
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3: en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N- dimetil formamida (DMF);
4: opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Na2CO3, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida (DMA) o 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) o una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido);
5: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
6: En presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse también entre sí mediante reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupo funcionales.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), en particular, un compuesto de Fórmula (I-a), donde R6 representa aminocarbonilo puede convertirse en un compuesto donde R6 representa carboxilo, mediante reacción con un ácido adecuado tal como por ejemplo HCl. Durante esta reacción, se puede producir la apertura del anillo del macrociclo. En este caso, es necesario hacer reaccionar el resultado de la reacción con un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina (Et3N), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF, para cerrar el anillo macrocíclico.
Los intermedios de Fórmula (II) y (II-a) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1a.
Esquema 1a
PG
(R3)PV(CH2)n2 r\ 'NH
" (CH2)p2
En el esquema 1a, 'halo' se define como Br, Cl o F; 'PG' se define como un grupo protector tal como por ejemplo ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; 'c-T se define como un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o - SO-; y 'ra' se define como 1 o 2; y todas las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente 5 invención.
En el esquema 1a, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH, Et3N o DIPEA, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, (DMF);
2: en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3, Et3N o DIPEA, en un disolvente adecuado tal como 10 CH3CN, DCM o N,A/-dimetilacetamida (DMA);
3: en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente o en mezclas de disolventes adecuadas tal como ácido acético o DCM.
Un intermedio de fórmula (IX) está comercialmente disponible o se puede preparar mediante medios habituales evidentes para los expertos en la técnica. Los ejemplos se muestran en la parte experimental específica.
15 En general, los compuestos de Fórmula (I-b) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2:
Esquema 2
Y se defina como NRi (en el caso de que se utilizara el intermedio de Fórmula (X-b) en la etapa 1); ‘PG' y ‘halo’ son como se ha definido anteriormente en los esquemas de reacción generales ‘ra' se define como 1 o 2; y todas las 5 demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 2, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1a (Y se define como O): en un disolvente adecuado tales como, por ejemplo, 2-metil-2-propanol o NMP, en la presencia de una base tal como, por ejemplo, terc-butóxido de potasio;
1b: (Y se define como NRi): opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Na2CO3, 10 opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, A/,N-dimetilacetamida (DMA) o 1- metil-2-pirrolidinona (NMP) o una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido);
2: en presencia de un agente oxidante, tal como, por ejemplo, MnO2, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM;
4: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
5 Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
5: En presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1 -iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 110 [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina (Et3N) o diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF.
En el caso de que 'ra' sea 0 en un intermedio de Formula (XIII), denominada por tanto un intermedio de Fórmula (XIII-a), un compuesto de Fórmula (I-b1) se pueden obtener como se muestra en el Esquema 2a:
1: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,420 dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
2: En presencia de una fuente de carbonilo tal como, por ejemplo cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de una 5 base tal como, por ejemplo, trietilamina (Et3N) o diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, DMF o 1,4-dioxano.
En general, los compuestos de Fórmula (I-c) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3a:
Esquema 3A
■alcanodiiloC^N
[CfRsb^lrb
,alcanodiilo Cu* ^
,alcanodiiloCMN
X¿
x¿
[C(R5b>2],b
r va.
¿(Rs.felm íj—^(R3)p1
(XLI)
<*X> H>n
(XXI)
r. x¿-alcanoc)iil0 Cw-1^ |
,alcanodiiloCi^-NH COOH
X¿
[RsbfeJrb
(XXIII)
(XXII)
En el
esquema 3a, 'Ms' significa mesilo (metanosulfonilo); 'rb' representa un entero con valor 1 o 2 en el caso de que [C(R5b)2]rb se una al anillo mediante Xd2 y Xd2 representa N, o 'rb' representa un entero con valor 0, 1 o 2 en caso de que [C(R5b)2]rb se una al anillo mediante un átomo de carbono; las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 3, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, DIPEA, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM;
2: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (XXI) y un intermedio de Fórmula (XLI), en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 5 DMF;
3: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
10 Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
4: En presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1 -iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 115 [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-
[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina (Et3N) o diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF.
Un intermedio de fórmula (XLI) está comercializado o se puede preparar mediante medios habituales evidentes para los expertos en la técnica. Los ejemplos se muestran en la parte experimental específica. La persona experta sabrá 20 también que son posibles las desviaciones obvias del Esquema 3a, tal como se ilustra en el Ejemplo A15.
En general, un intermedio de Fórmula (XX-a) un subgrupo de (XX), se pueden preparar de acuerdo con el Esquema
3b:
Esquema 3b
25 En el esquema 3B, 'halo' y 'PG' son como se han definido anteriormente en los esquemas de reacción generales; y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 3b se aplican las siguientes condiciones de reacción:
2: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (XVI) y un intermedio de Fórmula (IV-a), (véase el Esquema 1), en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetil formamida (DMF);
3: en presencia de un agente reductor, tal como, por ejemplo, NaBH4, en presencia de un disolvente adecuado, tal 5 como, por ejemplo, THF, o una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, MeOH/THF; o LiAlH4 en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
4: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (XVIII) y un intermedio de Fórmula (V-a) (véase el Esquema 1), opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Na2CO3, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo N,N-dimetilacetamida (DMA) o 1 -metil-2-pirrolidinona 10 (NMP) o mezcla de disolventes, tales como, por ejemplo dMa/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido);
5: introducción de un grupo protector, utilizando por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una mezcla adecuada de disolventes tales como, por ejemplo DCM/MeOH.
En general, un intermedio de Fórmula (XX) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 3c:
Esquema 3c
En el esquema 3c, 'PG' es como se ha definido anteriormente; y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 3c, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
5 1: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (IV-a) y un intermedio de Fórmula (XLIV-a), en un
disolvente adecuado tal como por ejemplo n-butanol;
2: en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-metil-2-propanol o NMP, opcionalmente, en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3;
3: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (IV-a) y un intermedio de Fórmula (XLV-a), en un 10 disolvente adecuado tal como, por ejemplo, n-butanol; o
reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (IV-a) y un intermedio de Fórmula (XLV-b), en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetil formamida (DMF);
Si
Ó
(XLV-b) b
n
5 4: en presencia de un agente desprotector tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF; o,
alternativamente, en presencia de un ácidos tal como, por ejemplo, HCl en H2O; o alternativamente, en presencia de CH3COOH, opcionalmente, en presencia de agua;
5: en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-metil-2-propanol o NMP, opcionalmente, en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3;
10 6: en presencia de un agente desprotector tal como, por ejemplo, TBAF en THF; o, alternativamente, en presencia
de un ácido tal como, por ejemplo HCl en H2O; o, alternativamente, en presencia de CH3COOH, opcionalmente, en presencia de agua.
La persona experta sabrá que un intermedio de Fórmula (X-b) en el Esquema 3c puede reemplazarse por un intermedio de Fórmula -NHRi-Xe-alcanodiilo Ci-4-(SO2)p3-N(PG)R4-.
15 En general, los compuestos de Fórmula (I-d) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4:
Esquema 4
N-X
(-1 e"'alcanodülo C^-N
QHR12k,
(CHRi2)o_i
\ (XXXII)
N xe~alcanodi¡lo C^N
(CHR12)o
^'alcanodlllo Ci_4-N
(XXXV)
(CHR12)0.
XXXIV
^'alcanodiilo C^-N
(CHR12)0.
C(R5b)2]
N-X
e~alcanodülo C.4-N
(¿ÍW
)P2'(CH2)p2
(chr12)0.
(XXXVI)
(R3)p
(XXXVII)
H ,X„_
H y |
N'^“*e~alcanodi¡lo C1.4-N'-—¿P
e~alcanodiilo C^-N
COOH
[C(R5b)2]
(CHR12)0
Rsbfe
(CHR12)0
(cíH2W'(ch2)
(CH2)p2'(CH2)p2
(R3)p
(R3/p1
(XXXVIII)
En el esquema 4, 'PG' es como se ha definido anteriormente; 'ra' se define como 1 o 2 y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
5 1: en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3), en
presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo DCM (anhidro);
2: en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM;
5
10
15
20
25
30
3: en presencia de bis(pinacolato)de diboro, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, acetato de potasio, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino- KP)ferroceno]didoropaladio-didoroiTietano (1:1) (PdCl2(dppf)-DCM), en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo 1,4-dioxano;
4: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (XXXV) y 2,4-dicloropirimidina, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, (PdCl2(dppf)-DCM) en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, Na2CO3, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo 1,4-dioxano;
5: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (XXXVI) y un intermedio de Fórmula (IV), en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N- dimetilacetamida (DMA);
6: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
7: En presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina (Et3N) o diisopropiletilamina (DlPEA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF.
En general, los compuestos de Fórmula (I-d) se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I-d-2) como se muestra en el Esquema 5:
Esquema 5
ÍC<R5&)2),
rj^xe-alcanodi¡lo cM
alcanodulo C1.4
(CHR^Jo.
(CHR12)o
CH2)^¡CH2)p2
(CH2)p2'(CH2)p2
!Rj)p1
"tJ
iRjip
R,Br
(l-d-2)
En el
Esquema 5, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (I-d) con un intermedio de Fórmula R1-Br, para dar como resultado un compuesto de Fórmula (I-d-2). Esta reacción se lleva a cabo normalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, DIPEA, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF.
Se pueden llevar a cabo reacciones de funcionalización análogas reemplazando R-iBr, por ejemplo, con cloruros de alquilsulfonilo, cloruros ácidos o sulfamidas. Se pueden introducir también otros grupos funcionales mediante aminación reductora. Todas estas reacciones se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción normalizadas bien conocidas por las personas expertas.
En general, se puede preparar un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con el Esquema 6:
'[C(R5a)2]r
■alcanodiilo C
i N 1=
[?(R5a)2lm-1 « Je
l9(R5a)2J
[9(R5a)2J
m-1
m-1
(IV-a
(XLIX) (Re)n
(XLVIII) (Re)n
alcanodiilo
alcanodiilo C^-N
CH
2/p2
[C(R,J
5a'2Jrrvl
L9(R5a)2J
/ 4 X„---^ b -N
1-4 \
m-1
a canodn o C
Boc
COOH
(Lll-a
(luí
(Ll V)
alcanodiilo C^-NH 9OOH
[9(R5b)
2Jra
En el esquema 6, 'PG' y 'halo' son como se han definido anteriormente en los esquemas de reacción generales; 'ra' se define como 1 o 2; y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
5 1: en presencia de formiato de fenilo, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo DCM;
2: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (XLIX) y un intermedio de Fórmula (IV-a), en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetil formamida (DMF);
3: en presencia de NH2R1 (por ejemplo, NH3 en el caso de que Ri represente H), en un disolvente adecuado tal 10 como, por ejemplo, THF;
4: en presencia de una cetona, tal como acetona, un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico y en presencia de H2O;
5: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (LlI-a) y un intermedio de Fórmula (LII), en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1- iloxi)(tripirrolidin-1-il) fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 15 benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como, por ejemplo trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF o DMF;
6: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (LIII) y un intermedio de Fórmula (IX), en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3), y en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano (DCE);
7: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por 5 ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 10 THF;
8: En presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como, por 15 ejemplo, trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF.
En general, un compuesto de Fórmula (I-g) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 7a:
Esquema 7a
[C(Rsb)zV
tc(R5a)2)«r-OH
[C(R5a)2lffr-'
•alcanodiiloC
•alcanodiilo C
[CIRsbfeli
|C(R5b>2lr
[CfRsa^kft—-LG
!c(R5a)2l¡Tr-OH
alcanodiiloC
IC(R5b)2lr
N—<CH2)b2
(CHjlpz)
IC(R}b)2l,
[C(R5a>2lür-'LG
\palcanodiilo C,_rN—^
alcanodiilo C^N
Y
R,—N
Ri—N
[C(R5b>2l
N—i
ch?:vj2
(Crtlpz)
CH2hí)
(Lvl)
<R3
(L VIII)
(L Vil)
r
R,—N
R—N
(CHzJpa )
/<—N ípl H
(r3
(LIX) //
LX
alcanodiilo
Y
Ri—N
R,—N
(CHjlpz )
En el esquema 7a, 'PG' es como se ha definido anteriormente; 'LG' significa un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro o mesilato; y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
La persona experta sabrá que los grupos protectores pueden convertirse fácilmente entre sí utilizando reacciones 5 bien conocidas como se ilustra en los ejemplos específicos.
En el esquema 7a, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: desprotección del grupo hidroxilo mediante la adición de un agente hidrolizante adecuado tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo THF;
2: desprotección del resto de piperazinilo en presencia de una atmósfera de H2 gas y un catalizador tal como, por 10 ejemplo, Pd/C (por ejemplo, al 5% en peso o 10% en peso) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH;
3: introducción de un grupo saliente (LG) utilizando cloruros de sulfonilo tal como, por ejemplo cloruro de metanosulfonilo (MsCl) o cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl) en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, DIPEA, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM;
4: desprotección del resto piperazinilo en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, TFA en un disolvente tal 15 como, por ejemplo, DCM; o de forma alternativa en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente en presencia de agua;
5: en presencia de un agente desprotector tal como, por ejemplo, TBAF en THF; o, alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo HCl en H2O; o, alternativamente, en presencia de CH3COOH, opcionalmente, en presencia de agua;
6: desprotección del resto piperazinilo en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, TFA en un disolvente tal 5 como, por ejemplo, DCM; o de forma alternativa en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente en presencia de agua;
7: introducción de un grupo saliente (LG) utilizando, por ejemplo cloruro de tionilo en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo 1,2-dicloroetano;
8: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, en presencia de un disolvente adecuado tal 10 como, por ejemplo, DMF;
En general, un intermedio de Fórmula (LVI) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 7b:
[C(Rsa)2Íir^~0
[C(Rsa)2Vri~~<3
•alcanodiilo C.
lC(RSo)2lr
|C(R$a>2ln~~~o
(IV-a)
(LXI)
(LXII)
alcanodiilo C,.,^
(LXIV)
(LVI)
En el esquema 7b, 'PG' y 'halo' son como se han definido anteriormente en los esquemas de reacción generales; y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
15 En el esquema 7b, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N- dimetil formamida (DMF);
2: reacción con un intermedio de fórmula (V-a1):
5
10
15
20
25
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Na2CO3, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, DMA o NMP o en una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido);
3: reacción en primer lugar con un intermedio de Fórmula (LXIV-a) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo Et3N, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo CH3CN; y posteriormente la adición de (LXIV-b) a la mezcla:
O
CI^^[C(R5b)2]r-CI (LXIV-a)
(LXIV-b)
4: reacción con un intermedio de Fórmula (LXV):
En presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo DMF.
Está comercialmente disponible un intermedio de Fórmula (LXV) o se puede preparar mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
Como se ha mencionado anteriormente, la persona experta sabrá que los compuestos de Fórmula (I) pueden funcionalizarse además de acuerdo con métodos bien conocidos por la persona experta en la materia.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) donde R3 representa hidroxialquilo C1-4, pueden funcionalizarse además en compuestos de Fórmula (I) donde R3 representa alquiloxi C1-4 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, de acuerdo con los métodos bien conocidos por la persona experta en la materia. Puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual. Por ejemplo, se puede usar 2-(trimetilsilil)etoximetilo para proteger el grupo amino entre el anillo de piriminidilo y el anillo A.
Por ejemplo, en el caso de que R3 represente alquiloxi C1-4 alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxi, dicho grupo hidroxi puede funcionalizarse en un grupo saliente (mediante reacción con por ejemplo cloruro de metanosulfonilo) tras lo cual, se puede hacer reaccionar con un átomo de nitrógeno funcionalizado (-NR3eR3f o R10) para obtener otros compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con el alcance.
En general, un compuesto de Fórmula (I-h) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 8:
5
10
15
20
25
C(R5B)2b
[C(RSB)2h
[Cí R5c,)2>í
(CKfe)ps'S(|CHí)í>2
[C(RSbkh
iRsoteh
(CÍ%]k,2V<CH2|l«
alcanodiilo C,.,—(SQjfcj—NHRa
IV-a
ILXVIl)
(LXVI)
(LXVHI)
alcanodiilo Cw—(SOí)»}—NR*
___NHR,
alcanodnlo CM—(Spj)pj
COOH
(LXIX)
(t-h»
En el Esquema 8, 'PG' y 'halo' son como se han definido anteriormente en los esquemas de reacción generales; 'ra' se define como 1 o 2; y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 8, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Se puede hacer reaccionar un intermedio de Fórmula (LXVI) con un intermedio de fórmula (IV-a) en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico monohidrato en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, o una mezcla de disolventes adecuados tal como, por ejemplo, una mezcla de 1,4-dioxano y 2-propanol;
2: Se puede hacer reaccionar un intermedio de Fórmula (LXVII) con un intermedio de Fórmula -NHRi-Xe-alcanodiilo Ci-4-(SO2)p3-NHR4- opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, W,W-dimetilacetamida (DMA) o 1- metil-2-pirrolidinona (NMP) o una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido);
3: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
4: En presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1 -iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-
[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF.
Está comercialmente disponible un intermedio de Fórmula (LXVI) o se puede preparar mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
En el caso de que el grupo Boc se una directamente al átomo de nitrógeno en un intermedio de Fórmula (LXVIII) (esto es, cuando r es 0 en el alcance), el átomo de nitrógeno puede desprotegerse, por ejemplo, en condiciones 5 ácidas (por ejemplo, HCl en dioxano). Posteriormente, el intermedio obtenido puede hacerse reaccionar con RG- [C(R5b)2]ra-Boc donde RG es un grupo reactivo tal como, por ejemplo, bromo.
En general, un compuesto de Fórmula (I-i) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 9:
Esquema 9
■[C(Rsa)2l,
C(R5b)2''0-
■[CÍR^tí,
C. . alcanodiilo -NH
s \-A
C<_4 alcanodiilo -N------S
Si —
(LXX-á)
(LXX)
(LXXI)
C 14l alcanodiilo _fg
(LXXI-a)
C, alcanodiilo -N
H~'-~-C(R5b)2^
OCH
3oc,0
LXXIII
¿ \
(LXXII)
(R3V1
c oruro de mesi o
H (LXIV-c)
C(R5b)2 A
Boe
C(R5b)2^
Ci.a alcanodiilo -N
OH
Ch alcanodiilo
OCH
(LXXV)
0^4 alcanodiilo —N-—c(R5b>2 / V ,
(LXXIV)
En el esquema 9a, 'PG' es como se ha definido anteriormente; 'Boc' es terc-butoxicarbonilo; y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 9a, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
5 1: en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Et3N o DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como,
por ejemplo, DCM;
2: en primer lugar, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Cs2CO3, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF; y, posteriormente en presencia de un grupo desprotector tal como, por ejemplo, tiofenol;
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3: en primer lugar una reacción con anhídrido de terc-butoxicarbonilo en presencia de un catalizador adecuado tal como DMAP en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo DCM; y posteriormente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo THF;
4: en primer lugar, en presencia de cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, DIPEA, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM o DMF; y posteriormente una reacción de acoplamiento con un intermedio de Fórmula (LXIV-c);
5: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
6: en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1 -iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-
[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como, por ejemplo trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF.
En el esquema 9, se puede reemplazar un intermedio de Fórmula (LXXIII) por un intermedio de Fórmula (XX) que se puede hacer reaccionar además de acuerdo con protocolos de reacción análogos como se describe en el Esquema 9 para obtener compuestos de Fórmula (I-i2):
En general, un intermedio de Fórmula (LXXIX) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 10: Esquema 10
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(R3)p1
(LXXVIII)
Se puede hacer reaccionar además, posteriormente un intermedio de Fórmula (LXXIX) de acuerdo con protocolos de reacción similares como se describe en el Esquema 1, etapas 4, 5 y 6.
En el esquema 10, 'PG' y 'halo' y 'Ms' son como se han definido anteriormente en los esquemas de reacción generales; y las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 10, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, DIPEA, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM;
2: reacción de acoplamiento entre un intermedio de Fórmula (LXXVI) y un intermedio de Fórmula (LXIV-c), en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, K2CO3, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF;
3: en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como, por ejemplo, DCM; o
Alternativamente, en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente tal como, por ejemplo, 1,4- dioxano, opcionalmente en presencia de agua; o
Alternativamente en primer lugar, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF;
4: reacción entre un intermedio de Fórmula (LXXVIII) y un intermedio de Fórmula (LXXVIII-a), en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Et3N, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM.
Los compuestos de Fórmula (I) donde R1 y R2, o R1 y R12, se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, y que se sustituyen con hidroxilo en dicho alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, se pueden convertir en otros compuestos de Fórmula (I) mediante las siguientes reacciones:
- hidroxilo a ion azida: en un disolvente adecuado tal como THF, en presencia de un ligando tal como trifenilfosfina (PPhb), una fuente de azida tal como difenilfosforil azida (DPPA) y en presencia de un azodicarboxilato tal como, por ejemplo azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD);
- azida a NH2: mediante reacción de reducción en presencia de una atmósfera de H2 gaseoso y un catalizador tal como, por ejemplo Pt/C o Pd/C (por ejemplo 5 % en peso o 10 % en peso) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo MeOH o THF;
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- NH2 a NH2-S(=O)2-NH-: mediante reacción con la sulfamida en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo dioxano;
- hidroxilo a oxo: oxidación de Swern a una cetona utilizando cloruro de oxalilo, dimetil sulfóxido (DMSO) y una base orgánica tal como, por ejemplo, Et3N;
- hidroxilo a ciano: en primer lugar, conversión del grupo hidroxilo a CH3-S(=O)2-O- mediante reacción con cloruro de mesilo en un disolvente adecuado tal como DCM, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo DIPEA; segunda conversión de CH3-S(=O)2-O- al grupo ciano mediante reacción con, por ejemplo, NaCN en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMSO;
- hidroxilo a fluoro: en un disolvente adecuado tal como THF en presencia de una base adecuada (promotor) tal como, por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) en presencia de un reactivo de fluorinación tal como tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorosulfonio (XtalFluor-E®).
En todas estas preparaciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, en caso necesario, purificar posteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, lavado y cromatografía. En particular, los estereoisómeros se pueden aislar cromatográficamente utilizando una fase estacionaria quiral, tal como, por ejemplo, Chiralpak® AD (amilosa 3,5 dimetilfenil carbamato) o Chiralpak® AS, ambas adquiridas de Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón, o mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC, por sus siglas en inglés).
Las formas quiralmente puras de los compuestos de Fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Por tanto, las formas quiralmente puras de los intermedios y sus formas salinas son particularmente útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) quiralmente puros. También son útiles las mezclas enantioméricas de los intermedios en la preparación de compuestos de Fórmula (I) con la configuración correspondiente.
Farmacología
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de EF2K y, opcionalmente, pueden tener también actividad inhibidora de Vps34.
Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como el cáncer, la depresión, neuroplasticidad (plasticidad sináptica y plasticidad no sináptica), y los trastornos de la memoria y el aprendizaje.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido.
En una realización específica, dicho tumor sólido se selecciona entre el grupo que consiste en glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, y cáncer colorectal.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de estos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento de tumores cerebrales, en particular glioblastoma y meduloblastoma.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de estos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, del cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer colorectal.
Los ejemplos de otros cánceres que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, pero no de forma limitativa, un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, urotelial, útero, epidermis, hígado, pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón microcítico y carcinomas de pulmón no microcíticos, cáncer de pulmón escamoso), esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), estómago, cáncer gastrointestinal (conocido también como gástrico)(por ejemplo, tumores estromales gastrointestinales), cuello de útero, endometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans); cáncer de pituitaria, un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de linfocitos B (por ejemplo, linfoma difuso de linfocitos B grandes), linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkitt; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo, leucemias, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular de tiroides, un tumor de origen mesenquimal (por ejemplo, sarcoma de Ewing), por ejemplo, fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xerodermia
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pigmentosa; keratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi. En particular, cáncer de pulmón de células escamosas, cáncer de mama, cáncer colorrectal, glioblastoma, astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico, melanoma, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer de tiroides, cáncer de útero, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de cuello de útero, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer urotelial, cáncer de colon, rabdomiosarcoma, cáncer de la glándula pituitaria.
Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos pueden ser también útiles para tratar o prevenir, en concreto tratar, enfermedades tales como la malaria, artritis reumatoide lupus y VIH.
Los compuestos de la invención y las composiciones de estos se pueden usar también en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas de proliferación celular anómala, ya sean premalignas o estables, tales como las enfermedades mieloproliferativas. Las enfermedades mieloproliferativas ("MPD") son un grupo de enfermedades de la médula ósea en la que se producen células en exceso. Están relacionadas con, y pueden evolucionar a, síndrome mielodisplásico. Las enfermedades mieloproliferativas incluyen policitemia vera, trombocitopenia esencial y mielofibrosis primaria. Un trastorno hematológico adicional es el síndrome hipereosinofílico. Las enfermedades linfoproliferativas de células T incluyen aquellas derivadas de los linfocitos citolíticos naturales.
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos de la presente invención para tratar una enfermedad o afección que comprende el crecimiento celular anormal, la enfermedad o afección que comprende el crecimiento celular anormal es, en una realización, un cáncer.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas para sensibilizar células tumorales para la radioterapia y quimioterapia.
Así pues, los compuestos de la presente invención pueden usarse como un "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o pueden proporcionarse combinados con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", tal como se utiliza en la presente, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", tal como se usa en el presente documento, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con fármacos quimioterápicos.
En la bibliografía se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores incluidos: radiosensibilizadores de células hipóxicas (p. ej., compuestos de tipo 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que mimetizan el oxígeno o, como alternativa, se comportan como agentes biorreductores en la hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas(p. ej., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan de manera preferente en el ADN de las células cancerosas y, de esta manera, favorecen la rotura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos normales de reparación del ADN; y se han formulado hipótesis referentes a otros posibles mecanismos de acción diferentes para los radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer en la actualidad emplean radiosensibilizadores junto con la radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, sin carácter limitante, los siguientes,: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuricina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y sus análogos y derivados terapéuticamente eficaces.
La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de los distintos tipos de cáncer emplea la luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, sin carácter limitante: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc y sus análogos y derivados terapéuticamente eficaces.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes incluidos, sin carácter limitante: compuestos que favorecen la incorporación de los
radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéutico que actúan sobre el tumor con o sin una radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes incluidos, sin carácter limitante: compuestos que favorecen la incorporación de los
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quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéutico que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad. Se ha observado que los antagonistas del calcio, por ejemplo, verapamil, son útiles combinados con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en las células tumorales resistentes a los agentes quimioterapéuticos aceptados y para favorecer la eficacia de tales compuestos en neoplasias malignas sensibles al fármaco.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y a las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos para su uso como un medicamento.
La invención también se refiere a los compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos para su uso en la inhibición de EF2K y opcionalmente también, para el uso en la inhibición de Vps34.
Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticancerosos", englobando este término también "agentes contra el crecimiento de células tumorales" y "agentes antineoplásicos".
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención también se refiere a los compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a los compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de las enfermedades o afecciones mediadas por EF2K.
La invención también se refiere a los compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de las enfermedades o afecciones mediadas por EF2K y opcionalmente Vps34.
La invención también se refiere al uso de compuestos de Fórmula (I), sus solvatos y sales de adición
farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento.
La invención también se refiere al uso de compuestos de Fórmula (I), sus solvatos y sales de adición
farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la inhibición de EF2K y opcionalmente también para la inhibición de Vps34.
La invención también se refiere al uso de compuestos de Fórmula (I), sus solvatos y sales de adición
farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente la presente.
La invención también se refiere al uso de compuestos de Fórmula (I), sus solvatos y sales de adición
farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente la presente.
Los compuestos de Fórmula (I), sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente la presente.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en la optimización de la producción de proteínas industriales.
En vista de la utilidad de los compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que padezcan cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, padezcan cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, a animales de sangre caliente, incluidos seres humanos.
Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan más adelante en la presente. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz estará comprendida entre aproximadamente 0.005 mg/kg y 50 mg/kg, en particular entre 0.01 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal, más en particular entre 0.01 mg/kg y 25 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, más preferentemente entre
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aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, aún más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0.05 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, a la que también se denomina principio activo en la presente, que es necesaria para lograr un efecto terapéutico variará obviamente en cada caso, por ejemplo, según el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor y la enfermedad o trastorno particular que se esté tratando.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen que comprenda entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer fácilmente.
Los compuestos de la presente invención que pueden ser adecuados para tratar o prevenir el cáncer o afecciones relacionadas con el cáncer, se pueden administrar solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contenga un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como también la administración del compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación farmacéutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición posológica oral, tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones farmacéuticas orales independientes.
Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica.
En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
El portador o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no ser nocivo para los receptores de este.
Para facilitar la administración, los compuestos de la presente pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de Fórmula (I), sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo o combinación de estos, pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Es conveniente que estas composiciones farmacéuticas se formulen en una forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Dada su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden formular soluciones inyectables que contengan un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables en un aceite para una acción prolongada. Algunos aceites adecuados para estos fines son, por ejemplo, el aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol y ácidos grasos de cadena larga, y mezclas de estos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares. También se incluyen preparados en forma sólida que deben convertirse, poco antes de su uso, en preparados en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o puede que sean útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones
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se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como una pomada. Las sales de adición de ácidos o bases de los compuestos de Fórmula (I), debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con la forma de ácido o base correspondiente, son más adecuadas para preparar las composiciones acuosas.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a la facilidad de administración. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de las formas farmacéuticas unitarias de este tipo son los comprimidos (que incluyen los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estos.
Para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de Fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos en las composiciones farmacéuticas, puede resultar conveniente emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, p. ej., 2-hidroxipropil- p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, los codisolventes, tales como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente entre un 0.05 y un 99% en peso, más preferentemente entre un 0.1 y un 70% en peso, aún más preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y entre un 1 y un 99.95% en peso, más preferentemente entre un 30 a un 99.9% en peso, aún más preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticanceroso, especialmente para su uso como un medicamento, más específicamente para su uso en el tratamiento del cáncer o de enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear convenientemente combinados con uno o más agentes medicinales, más concretamente, con otros agentes anticancerosos o adyuvantes en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de agentes o adyuvantes (agentes de apoyo en la terapia) anticancerosos incluyen, sin carácter limitante:
- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino combinado opcionalmente con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;
- compuestos taxánicos, por ejemplo, paclitaxel, partículas con paclitaxel unido a proteínas (Abraxane™) o docetaxel;
- inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, SN-38, topotecán, topotecánHCl;
- inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas antitumorales, por ejemplo, etopósido, etopósido fosfato o tenipósido;
- alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina;
- derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabinaHCl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
- agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalán (melfalán), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente combinado con mesna, pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo;
- derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente combinado con dexrazoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicinaHCl, valrrubicina;
- moléculas que actúan sobre el receptor de IGF-1, por ejemplo, picropodofilina;
- derivados de tetracarcina, por ejemplo, tetrocarcina A;
- glucocorticoides, por ejemplo, prednisona;
- anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
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- antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno o inhibidores de la síntesis de estrógeno, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;
- inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglas en inglés), por ejemplo, accutane;
- inhibidores de la ADN-metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina;
- antifolatos, por ejemplo, premetrexed disódico;
- antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
- antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, metotrexato o arabinósido de citosina, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
- agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
- agentes de unión a la tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
- inhibidores de cinasas (p. ej., inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores multicinasa), inhibidores de mTOR), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;
- inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;
- inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés), por ejemplo, butirato de sodio, suberoilanilida de ácido hidroxámico (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-lAq824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;
- inhibidores de la ruta de la ubiquitina-proteosoma, por ejemplo, PS-341, MLN .41 o bortezomib;
- Yondelis;
- inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
- inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat;
- interleucinas recombinantes, por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b;
- inhibidores de MAPK;
- retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína;
- trióxido arsénico;
- Asparaginasa;
- esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona;
- agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;
- talidomida, lenalidomida;
- mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa;
- miméticos de BH3, por ejemplo, ABT-737;
- inhibidores de MEK, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040;
- análogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o sus análogos (p. ej., darbepoyetina alfa); interleucina 11; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentaniol; bisfosfonato; palifermin;
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- un inhibidor del citocromo P450 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa esteroide (CYP17), p. ej., abiraterona, acetato de abiraterona;
- inhibidores de la glicólisis, tales como la 2-desoxiglucosa;
- inhibidores de mTOR tales como rapamicinas y rapálogos e inhibidores de la cinasa mTOR;
- inhibidores de PI3K e inhibidores duales de mTOR/PI3K;
- inhibidores de la autofagia, tales como la cloroquina y la hidroxicloroquina;
- inhibidores de B-raf, por ejemplo, vemurafenib;
- fármacos antagonistas del receptor de andrógenos, por ejemplo, enzalutamida o ARN-509.
La presente invención se refiere también a un producto que contiene como primer principio activo un compuesto de acuerdo con la invención y como principio activo adicional uno o más agentes anticancerosos, como un preparado combinado para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El otro o los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden administrar simultáneamente (p. ej., en composiciones unitarias o por separado) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período, y en una cantidad y modo que sean suficientes para garantizar que se logre un efecto conveniente o sinérgico. Se comprenderá que el método y orden de administración preferidos y las pautas y cantidades posológicas respectivas de cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del compuesto de la presente invención que se están administrando, sus vías de administración, el tumor particular que se está tratando y el receptor particular que se está tratando. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el método y orden de administración óptimos, y las pautas y cantidades posológicas utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en la presente.
El experto en la técnica puede determinar la relación ponderal del compuesto de acuerdo con la presente invención respecto al otro o a los otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación. Dicha relación, y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro o los otros agentes anticancerosos utilizados, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Una relación ponderal particular entre el presente compuesto de Fórmula (I) y otro agente anticanceroso puede estar comprendida en el intervalo de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, aún más en particular de 1/3 a 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra convenientemente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 400 mg/m2, concretamente para el cisplatino en
una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para el carboplatino de aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de
tratamiento.
El compuesto taxánico se administra convenientemente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/mm2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 75 a 250 mg/m2, concretamente para el paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para el docetaxel de aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto camptotecina se administra convenientemente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 1 a 300 mg/m2, concretamente para el irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para el topotecán de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 250 mg/m2, concretamente para el etopósido en
una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para el tenipósido de aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo
de tratamiento.
El alcaloide la vinca antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, concretamente para la vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para la vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para la vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por periodo de tratamiento.
El derivado de nucleósidos antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, concretamente, para 5-Uf en una
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dosis de 200 a 500 mg/m2, para la gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para la capecitabina de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran convenientemente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 120 a 200 mg/m2, concretamente para la ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para la carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para la lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, concretamente para la doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para la daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y para la idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por período de tratamiento.
El agente antiestrogénico se administra convenientemente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular y de la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra convenientemente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra convenientemente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra convenientemente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra convenientemente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra convenientemente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra convenientemente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran convenientemente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, o según se sepa en la técnica, si es diferente. El trastuzumab se administra convenientemente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, concretamente de 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más durante el ciclo de tratamiento, el cual se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. En el caso donde no se indique ninguna estereoquímica específica para un estereocentro de un compuesto, esto quiere decir que el compuesto se obtuvo como una mezcla de los enantiómeros R y S.
Cuando se indica un intermedio como 'sal de HCl' o 'sal de TFA', esto significa que no se ha determinado el número de equivalente de HCl o TFA.
Ejemplos
A partir de ahora en el presente documento, el término "NaH" significa hidruro de sodio (60% en aceite mineral); "DCM" significa diclorometano; "q.s." significa cantidad adecuada; "Int." significa intermedio; "Co." significa compuesto; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "DIPE" significa diisopropil éter, "Boc" significa ferf-butoxicarbonilo; "ACN" significa acetonitrilo; "BDS" significa sílice desactivada básica"; "NMP" significa 1 -metil-2-pirrolidinona; "DMA" significa N,N-dimetilacetamida; "MeOH" significa metanol; "LC" significa cromatografía líquida; "LCMS" significa Cromatografía líquida/Espectrometría de masas; "HATU" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io; "HPLC" significa cromatografía líquida de alto rendimiento; "BINAP" significa [1,1'-binafthaleno]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (racémica); "TFA" significa ácido trifluoroacético; "p.f." significa punto de fusión; 'W significa nitrógeno; "RP" fase inversa; "min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "EtOAc" significa acetato de etilo; "Et3N" significa trietilamina; "PE" significa éter de petróleo; "EtOH" significa etanol; "THF" significa tetrahidrofurano; "Celite®" significa tierra de diatomeas; "DMF" significa N,N- dimetil formamida; "DMSO" significa dimetil sulfóxido; 'iPrOH" significa 2-propanol; "iPrNH2" significa isopropilamina; "SFC" significa Cromatografía de fluidos supercríticos; "DIPEA" significa N,N-diisopropiletilamina; "HBTu" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io; "p/v" significa peso/volumen; "NaBH(OAc)3" significa triacetoxiborohidruro de sodio; "PPfb" significa trifenilfosfina; "Et2O" significa dietil éter; "Pd/C" significa paladio sobre carbono; "Pt/C" significa platino sobre carbono; "Pd(OAc)2" significa acetato de paladio (II); "Pd2(dba)3" significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio; "Et" significa etilo; "Me" significa metilo; "PdCl2(dppf)- DCM" significa [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (1:1); y "TLC" significa cromatografía en capa fina.
A. Preparación de los intermedios Ejemplo A1
a) Preparación del Int. 1
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Se llevó a cabo el protocolo de síntesis dos veces sobre las mismas cantidades de 1-(3-nitrobencil)piperazina (20 g; 84,74 mmol).
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral), (8.7 g, 216.94 mmol) en porciones a una solución agitada de 1-(3- nitrobencil)piperazina (40 g; 180.784 mmol) en DMF (190 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió bromoacetato de terc-butilo (26.5 ml, 180.784 mmol) gota a gota a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadieron agua y EtOAc y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El sólido se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 20-45 pm, 1000 g, DaVISIL). Fase móvil (60% de Heptano, 3% de MeOH,37% de EtoAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente.
Rendimiento total: 44.5 g de Int. 1 (73 %).
b) Preparación del Int. 2
2
Se llevó a cabo el protocolo de síntesis dos veces sobre las mismas cantidades del Int. 1 (9 g; 26.833 mmol).
Una mezcla del Int. 1 (18 g; 53.667 mmol) en MeOH (650 ml) se hidrogenó en una atmósfera de H2 gaseoso a presión atmosférica a temperatura ambiente en presencia de níquel de Raney (19 g; 322.819 mmol) como un catalizador. El catalizador se eliminó por filtración sobre un lecho de Celite® y se evaporó el filtrado. Rendimiento total de 15.3 g del Int. 2 (93 %).
Se añadió formiato de fenilo (12.1 ml, 110.667 mmol) a una solución del Int. 2 (16.9 g, 55.334 mmol) en DCM(7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Posteriormente, se evaporó el disolvente para dar 30.5 g de un aceite de color marrón. El aceite se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm 300 g MERCK). Fase móvil (40% de heptano, 10% de MeOH, 50% de EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 14.9 g de Int. 3 (81 %).
d) Preparación del Int. 4
Se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (1.327 g, 33.176 mmol) a una solución agitada del Int. 3 (3.687 g, 11.059 mmol) en DMF (200 ml) en atmósfera de N2 a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinilo)-pirimidina (documento WO 2009112439) 5 (2.5 g, 11.059 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a continuación durante 18 h a temperatura ambiente.
Posteriormente se añadieron 5 ml de ácido acético glacial y la reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de agua. El producto se extrajo 3 veces con EtOAc. La capas orgánicas combinadas se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 7.21 g de Int. 4 (92 %).
e) Preparación del Int. 10
10
HN'
Una mezcla del Int. 4 (2 g, 2.828 mmol) y W1,W3-dimet¡l-1,3-propanod¡amina (3.568 ml, 28.281 mmol) se agitó a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, y se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3, a continuación se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el filtrado. El filtrado se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía sobre una columna de SO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, en 15 un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente, comenzando con un 100% de DCM y acabando con un 5% de MeOH y un 95% de dCm. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.63 g de Int. 10 (99.7 %).
f) Preparación del Int. 11
Sal de HCl
Se añadió HCl (4 M en dioxano) (5,4 ml, 21.62 mmol) a una solución agitada del Int. 10 (1.25 g, 2.162 mmol) en 1,4- dioxano (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. Se formó un precipitado de color amarillo. El disolvente se evaporó para obtener 1.8 g del Int. 11.
f-2) Preparación del Int. 59
5 Se hizo reaccionar el Intermedio 4 con W1,W4-dimetil-1,4-butanodiamina de acuerdo con protocolos de síntesis análogos como se describe sucesivamente para el Int. 10 (A1.e) y el Int. 11 (A1.f), para obtener el Int. 59, que se utiliza en la síntesis del compuesto 20:
OH
Sal de HCl
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 59:
Ejemplo A2
a) Preparación del Int. 5
Se agitó una solución del éster metílico del ácido 2-bromometil-4-nitrobenzoico (110 g, 401 mmol), terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (81 g, 405 mmol) y K2CO3 (q.s.) in ACN (1000 ml) durante 6 h a 50 °C. El precipitado se eliminó mediante filtración y se retiró el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre 5 gel de sílice (eluyente en gradiente: PE/EtOAc de 10/1 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 130 g de Int. 5 (93 %).
b) Preparación del Int. 6
Una solución del Int. 5 (91 g, 231.3 mmol) y LiOH (1 mol/l en agua; 693.9 ml, 693.9 mmol) in THF (700 ml) se agitó 10 durante 3 h a temperatura ambiente. El pH de la reacción se ajustó hasta pH 4-5 mediante la adición de HCl 2 N. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para dar 70 g del Int. 6 (80 %).
c) Preparación del Int. 7
15 Una solución del Int. 6 (33 g, 87 mmol), clorhidrato de amonio (6.52 g, 121.8 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidrato (14.11 g, 104.4 mmol), 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida .HCl (20.01 g, 104.4 mmol) y Et3N (35.21 g, 348 mmol) en DMF (250 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a vacío, se añadió agua al residuo y esta mezcla acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2SO4 y se filtró. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna 20 (eluyente: EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 18.8 g de Int. 7 (57 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 7:
d) Preparación del Int. 8
Se añadió Pt/C (5 %)(1 g, 5.1 mmol) como un catalizador a una solución del Int. 7 (18.8 g, 49.7 mmol) en EtOH (350 5 ml) y la suspensión resultante se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno durante 15 h a 40 °C. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. Rendimiento: 16.0 g de Int. 8 (92 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 8:
10 e) Preparación del Int. 9
Se añadió formiato de fenilo (5.748 ml, 51.658 mmol) a una solución del Int. 8 (4.5 g, 12.915 mmol) en DCM (62 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. El precipitado se retiró mediante filtración y se secó. Rendimiento: 3.3 g de Int. 9 (68 %).
15 Los intermedios en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó pata el Int. 9:
f) Preparación del Int. 38
Se hizo reaccionar además el Intermedio 9 de acuerdo con los protocolos de síntesis análogos como se describe sucesivamente para el Int. 4 (A1.d), el Int. 10 (A1.e) y el Int. 11 (A1.f), para obtener el Int. 38, que se usó para la 5 síntesis del compuesto 10:
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 38:
Ejemplo A3
a-1) Preparación del Int. 12
O-v *0 N+^
l^N.
5 Se añadió terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (25.67 g, 128 mmol) a una suspensión de 3-bromometil-4- fluoronitrobenceno (Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(9), 1362-70) (30 g, 128 mmol) y K2CO3 (35.3 g, 256 mmol) en CH3CN (400 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se filtró.
El disolvente orgánico se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EtOAc 8/1 a EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 28 g del 10 Int. 12 (62 % de rendimiento).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 12:
a-2) Preparación del Int. 16
15
Se añadió ácido acético (29.8 g, 400 mmol) a una solución de 3-nitro-4-fluorobenzaldehído
(49 g, 290 mmol) y terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (66.3 g, 331 mmol) en DCM (400 ml) y la mezcla se agitó durante 60 minutos. A continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (77 g, 364 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua a la mezcla (200 ml) y la mezcla bifásica resultante se extrajo 20 dos veces con DCM (200 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EtOAc 40/1 a 10/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 45 g de Int. 16 (44 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 16:
a-3) Preparación del Int. 68
5
Una solución de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (5 g, 22.561 mmol ) en DCM (20 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de Et3N (10.035 ml, 72.195 mmol) y terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (22.561 mmol) en DCM (80 ml). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de agua y se extrajo la mezcla acuosa dos veces con DCM. La fase 10 orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 10.08 g de Int. 68.
a-4) Preparación del Int. 72
Una solución de cloruro de 3-nitrobenzoílo (11.03 g, 59.44 mmol) en DCM (100 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (12.297 ml, 59.44 mmol) y DIPEA (11.267 ml, 15 65.384 mmol ) en DCM (300 ml) a temperatura ambiente. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de agua. La mezcla se diluyó con DCM y a continuación se agitó vigorosamente. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y los disolventes del filtrado se evaporaron. Rendimiento: 21.86 g de Int. 72 (100 %).
20 a-5) Preparación del Int. 76
Una solución de 1-(2-bromoetil)-3-nitrobenceno (8.4 g, 36.512 mmol), terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (8043.937 mg, 40.163 mmol) y DIPEA (6.921 ml, 40.163 mmol) en DMA (73 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó, se 5 filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente 98/2 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 10.5 g de Int. 76 (82 %).
b-1) Preparación del Int. 13
10 Se disolvió el intermedio 12 (28 mg, 79.2 mmol) en una mezcla de THF (40 ml), H2O (40 ml) y MeOH (80 ml). Se añadieron Fe (44.2 g, 792 mmol) y NH4Cl (42.3 g,792 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 h. Tras enfriar, la mezcla se filtró. Se añadieron salmuera y DCM al filtrado. La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4, y se evaporó a sequedad. Rendimiento: 24.3 g de Int. 13 (95 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 15 para el Int. 13:
b-2) Preparación del Int. 25
Una suspensión del Int. 24 (12 g, 33.95 mmol) y Pt/C al 5 % (1.5 g) como catalizador en EtOH (300 ml) se hidrogenó 20 durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 gaseoso. La suspensión se filtró a presión reducida. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente en gradiente: PE/EtOAc de 2/1 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7.2 g de Int. 25 (65.6 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 25:
5 * Para la síntesis del Int. 56, se usó Pd/C al 10 % en MeOH en atmósfera de H2 a 40 psi (276 kPa) de presión
durante 5 h, tras lo cual, la mezcla se filtró sobre Celite®. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc 1/1).
c-1) Preparación del Int. 14
10 Se añadió formiato de fenilo (13.24 ml, 108.45 mmol) a una solución del Int. 13 (23.4 g, 72.3 mmol) en DCM (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EtOAc 8/1 a EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 17 g del Int. 14 (67 % de rendimiento).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 15 para el Int. 14:
c-2) Preparación del Int. 70
Se añadió formiato de fenilo (2.098 ml, 19.239 mmol) gota a gota a una mezcla en agitación del Int. 69 (4.85 g, 5 12.826 mmol) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de agua. La mezcla se diluyó con DCM y a continuación se agitó vigorosamente. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en DCM y se purificó sobre una columna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando DCM y 10 MeOH como eluyentes en un gradiente, comenzando con un 100% de DCM y acabando con un 5% de MeOH y un 95% de DCM. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3.78 g de Int. 70 (76 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 70:
d) Preparación del Int. 15
Se hizo reaccionar además el Intermedio 14 de acuerdo con los protocolos de síntesis análogos como se describe sucesivamente para el Int. 4 (A1.d), el Int. 10 (A1.e) y el Int. 11 (A1.f), para obtener el Int. 15, que se usó para la 5 síntesis del compuesto 2:
NH2
HN'
Sal de HCl
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 15:
Ejemplo A4
a) Preparación del Int. 44
5 Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral), (1.052 g, 26.298 mmol) en porciones a una solución agitada del Int. 9 (3.3 g; 8.766 mmol) en DMF (117 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 20 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 2-cloro-4-(6-cloro-3- piridinil)-pirimidina (1.982 g, 8.766 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. La fase acuosa se agitó durante 1 h a 10 temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración y se disolvió con EtOAc. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en ACN (60 ml). El precipitado se retiró mediante filtración y se secó. Rendimiento: 3.43 g del Int. 44 (72 %).
b) Preparación del Int. 45
Sal de TFA
15 Se añadió anhídrido trifluoroacético (1.671 ml, 7.955 mmol) gota a gota a una solución del Int. 44 (2.14 g, 3.977 mmol) and Et3N (1.106 ml, 7.955 mmol) en DCM (24 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente. La solución se concentró hasta 1/10 de volumen. Tras reposar durante la noche a temperatura ambiente, el precipitado se retiró mediante filtración y se secó. Rendimiento: 2.3 g del Int. 45.
c) Preparación del Int. 46
'f
5 Una mezcla del Int. 45 (500 mg) y de 1,3-diaminopropano (1.126 ml, 13.368 mmol) se agitó a 80 °C durante 4 h. Posteriormente, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se decantó la fase acuosa. El residuo se agitó en DIPE a temperatura ambiente durante 1 h. Se decantó la fase de DIPE. El residuo se secó al vacío. Rendimiento: 330 mg del Int. 46.
d) Preparación del Int. 47
10
Sal de TFA
Una solución del Int. 46 (330 mg, 0.592 mmol) en una mezcla de anhídrido trifluoroacético (10 ml) y DCM (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se evaporó simultáneamente con tolueno hasta sequedad. Rendimiento: 330 mg del Int. 47 (utilizado para la síntesis del compuesto 14).
15 Ejemplo A5
a) Preparación del Int. 49
El compuesto 15 (380 mg, 0.409 mmol) se agitó en HCl (4 M en 1,4-dioxano) (8.929 ml, 35.716 mmol) a 60 °C durante 32 h. Se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano) (4 ml) a la solución. La solución se agitó a 60 °C durante 16 h. La 20 mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se evaporó simultáneamente con tolueno (2x50 ml). El residuo (bruto Int. 49) se usó como tal en la siguiente etapa de reacción (la síntesis del compuesto 16).
Ejemplo A6
a) Preparación del Int. 80
Una mezcla de 2-doro-4-(6-doro-3-piridinil)-pirimidina (documento WO 2009112439) (3 g, 13.271 mmol) y alcohol 3- aminobencílico (1.63 g, 13.271 mmol) en n-butanol (16.8 ml) se calentó en un reactor microondas a 180 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se capturó en MeOH, se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución 5 acuosa de K2CO3 al 10 %. Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando como resultado 13.27 g de una espuma de color naranja. La reacción se repitió 3 veces. Los residuos combinados se purificaron mediante LC preparativa sobre SiOH irregular de 20-45 pm 1000 g de DAVISIL utilizando NH4OH, DCM, MeOH 0.1/97/3 como un eluyente. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5.7 g de Int. 80 (45.77 %).
10 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 80:
b-1) Preparación del Int. 81
15 Se ejecutó la reacción dos veces sobre las cantidades descritas a continuación.
Una suspensión del Int. 80 (0.5 g, 1.6 mmol) y 3-(N-terc-butoxicarbonilo-N-metilamino)propanol (1.5 g, 8 mmol) en terc-butóxido de potasio 1 M en 2-metil-2-propanol (14 ml, 14 mmol) se agitó a 110 °C durante 5 minutos en un
microondas (Biotage) en un tubo precintado, monomodo, 400 W. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se vertió sobre Celite® y se lavó con DCM (3 x). Las fases orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa sobre SiOH irregular, 15-40 |jm, 300 g, (Merck). Fase móvil NH4OH, DCM, MeOH 0.1/97/3). Las fracciones 5 deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa (2-etilpiridina 6 jm 150 x 21.2 mm); fase móvil (iPrNH2, CO2, MeOH 0.3/75/25). Rendimiento: 332 g del Int. 81 (22 %).
b-2) Preparación del Int. 85
Una mezcla del Int. 80 (30 g, 96 mmol),1,1-dimetil éster del ácido A/-(3-aminoprop¡l)-carbám¡co (84 g, 480 mmol) y 10 NMP (120 ml) se agitó durante 15 h a 80 °C. Posteriormente, el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EtOAc) desde 20/1 a 1/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 17 g de Int. 85 (39 %).
b-3) Preparación del Int. 344
H
15 Una mezcla del Int. 80 (1 g; 3.2 mmol) en etilendiamina (2 ml) se agitó a 150 °C durante 3 h. la mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y se extrajo la fase acuosa con una mezcla de DCM/MeOH 9/1. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se capturó en DCM (75 ml) y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (973 mg; 4.46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 y agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se 20 filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo bruto (que contenía el Int. 344) se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 344:
c) Preparación del Int. 82
Se añadió dióxido de manganeso (3.4 g, 40.204 mmol) a una solución del Int. 81 (340 mg, 0.73 mmol) en DCM (5 5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® que se lavó posteriormente con DCM (3x). El filtrado se evaporó. Rendimiento: 209 g del Int. 82 (62 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al que se usó para el Int. 82:
- ° 1 rj""YN
- „ A YY/N\A HN Y 1 O yan
- YY
- YA
- A-n ya H
- Yo,. H
- Int. 86 (procedente del Int. 85)
- Int. 350 (procedente del Int. 344)
- °r°A YY ^
- O ^ ^ X /l H
- YAn
- YYN
- T A°
- í f
- YYA A
- A Y ja Y^n yyy CYJY AY AY H
- Int. 351 (procedente del Int. 345)
- Int. 352 (procedente del Int. 346)
- i Yf°
- Y°Y° >k / Y y^ ^cY
- i Y
- m\r
- íi^n
- an
- í °A
- YA
- yYn yA\ Y^U H
- Yyn y YYAA° H
- Int. 353 (procedente del Int. 347)
- Int. 355 (procedente del Int. 349)
- d) Preparación del Int. 83
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (132 mg, 0.621 mmol) a una solución agitada del Int. 82 (192 mg, 0.414 mmol) DIPEA (142 |jl, 0.828 mmol) y terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (166 mg, 0.828 mmol) en 1,2- dicloroetano (1.9 ml). La mezcla se agitó a 120 °C durante 20 minutos en un microondas biotage en un tubo 5 precintado, monomodo, 400 W. Se añadieron agua, carbonato de potasio al 10 % y DCM. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3x). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida en gel de sílice (15-40 jm, 30 g, eluyente gradiente de DCM a DCM-MeOH 4 %- NH4OH 0.4 %). El disolvente se evaporó para dar 196 mg del Int. 83 (73%).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 83:
e) Preparación del Int. 84
Sal de TFA
Se añadió TFA (6.1 ml, 82.552 mmol) a una solución del Int. 83 (260 g, 0.401 mmol) en DCM (6.2 ml) a temperatura 5 ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se evaporó el disolvente para dar 600 mg del Int. 84, que se utilizaron tal cual sin purificación para la siguiente etapa de reacción.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 88:
Ejemplo A7
aa) Preparación del Int. 96
5 Una suspensión de la 3-amino-5-(metoxicarbonil)piridina (3.34 g, 21.95 mol) y formiato de fenilo (4.8 ml, 43.90 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con diisopropiléter. El precipitado se retiró mediante filtración y se secó. Rendimiento: 4.59 g del Int. 96 como un sólido de color crema (69 %).
a) Preparación del Int. 89
5
10
15
20
25
Se añadió NaH (una dispersión al 60% en aceite mineral), (610 g, 15.25 mmol) en porciones a una solución de éster metílico del ácido 4-(formilamino)-2-piridinacarboxílico (Journal of Antibiotics (1984), 37(5), 532-45) (2.29 g; 12.71 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se añadió 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (documento WO 2009112439) (3.45 g; 15.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró. El precipitado se lavó con agua y (2x), a continuación se secó. El residuo se combinó con el producto de la misma reacción llevada a cabo en el éster metílico del ácido 4-(formilamino)-2- piridinacarboxílico (300 mg; 1.67 mmol) y 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (376 mg; 1.67 mmol). Los residuos combinados se purificaron mediante cromatografía líquida preparativa sobre (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX). Fase móvil (NH4OH, DCM, MeOH 0.1/96/4). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.24 g del Int. 89 (sólido de color amarillo) (25 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 89:
b) Preparación del Int. 90
Cl
OH
Se añadió NaBH4 (800 mg, 21 mmol) a una suspensión del Int. 89 (1.2 g; 3.5 mmol) en MeOH (75 ml) y THF (75 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h. Se añadió agua y se evaporaron los disolventes orgánicos. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó. El residuo se purificó por cromatografía líquida sobre gel de sílice [(SiOH irregular, 20-45 pm, 40 g). Fase móvil: gradiente de DcM, MeOH, NH4OH 97/3/0.1 a DCM, MeOH, NH4OH 90/10/0.1 se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 460 mg del Int. 90 (41 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 90:
c) Preparación del Int. 91
Una mezcla del Int. 90 (460 mg; 1.47 mmol) y N1,N3-dimetil-1,3-propanodiamina (1.2 g; 11.7 mmol) en NMP (3.5 ml) 5 en un tubo precintado se calentó a 135 °C utilizando un microondas en modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía entre 0 y 400 W durante 30 min. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (en sílice Stability de 5 pm 150x30.0 mm). Fase móvil: gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0.5/95/5 a NH4OH, DCM, MeOH 0.5/75/25). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 540 mg del Int. 91 (97 %).
10 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 91:
d) Preparación del Int. 92
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (509 mg, 2.3 mmol) a una solución agitada del Int. 91 (0.54 g, 1.2 mmol) en DCM (10 ml) y MeOH (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa (en sílice Stability de 5 pm y 5 150 x 30.0 mm). Fase móvil: gradiente de DCM, MeOH, NH4OH 98/2/0.5 a DCM, MeOH, NH4OH 80/20/0.5. Se
evaporaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Rendimiento: 220 mg del Int. 92 (39 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 92:
10 e) Preparación del Int. 93
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (136 pl, 1.75 mmol) gota a gota a una solución del Int. 92 (210 mg, 0.44 mmol) y DIPEA (383 mg, 2.2 mmol) en DCM (4 ml) a 5°C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C
durante 10 min. Se añadieron agua y DCM. Se extrajo la mezcla con DCM (2x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 280 mg del Int. 93.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 93:
5 Los Int. 93 y 101 se obtuvieron normalmente junto con un derivado de estos compuestos donde el resto de mesilato se reemplaza por un resto cloro. Estos intermedios se utilizaron como mezclas (no cuantificadas) en la siguiente etapa de reacción.
f) Preparación del Int. 94
10 Se añadió el terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (279 mg, 1.4 mmol) a una suspensión del Int. 93 (480 mg, 0.47 mmol) y K2CO3 (257 mg, 1.86 mmol) en DMF (2.5 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. Se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (en sílice Stability de 5 pm 150x30.0 mm). Fase móvil: gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0.2/98/2 a NH4OH, DcM, MeOH 15 1.1/89/11). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 133 mg del Int. 94
(aceite de color amarillo) (43 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 94:
g) Preparación del Int. 95
H
--------N
--------N
Se añadieron HCl (37% en H2O) (71 pl, 0.86 mmol) y agua destilada (0.5 ml) sucesivamente a una solución del Int. 5 94 (133 mg, 0.17 mmol) en 1,4-dioxano(3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La solución se
evaporó a presión reducida y el residuo se evaporó simultáneamente dos veces con tolueno. Rendimiento: 105 mg del Int. 95.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 95:
Ejemplo A8
a) Preparación del Int. 104
H
5 N-(terc-Butoxicarbonil)-1,2-diaminoetano (8.613 g, 53.761 mmol) y MgSO4 (9.707 g, 80.642 mmol) se añadieron a una solución de 5-bromo-2-formilpiridina (10 g, 53.761 mmol) en DCM (208 ml). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a temperatura ambiente en flujo de N2. NaBH(OAc)3 (10 g, 53.761 mmol) se añadió en porciones a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con una solución acuosa de NaHCO3 2 M (2x 100 ml). La 10 capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (21 g) mediante un filtro de gel de sílice: eluyentes DCM (sílice; MeOH en DCM de 99.5/0.5 a 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se concentraron a presión reducida. Rendimiento: 9.2 g de Int. 104 (51.82 %).
b) Preparación del Int. 105
O,
Cr
Br
O
15 Se añadió dicarbonato de terc-butilo (14.958 ml, 68.535 mmol) a una solución del Int. 104 (9.2 g, 27.86 mmol) en DCM a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente, y se lavó posteriormente con agua (2x 200 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (34 g) se agitó en DIPE (25 ml). El precipitado se retiró por filtración, y se secó al vacío a 50 °C. Rendimiento: 9.6 g de Int. 105 (80.07 %).
20 c) Preparación del Int. 106
Se añadió PdCh(dppf)-DCM (0.336 g, 0.407 mmol) al Int. 105 (5 g, 11.619 mmol), acetato de potasio (34.856 mmol) y bis(pinacolato)de diboro (3.613 g, 13.942 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 48 h y a continuación se diluyó con 1,4-dioxano (80 ml). La fase orgánica se filtró
a través de Dicalite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo (Int. 106) se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
d) Preparación del Int. 107
5 Se añadió PdCl2(dppf)-DCM (0.256 g, 0.349 mmol) a una solución del Int. 106 bruto (5.547 mmol) y 2,4- dicloropirimidina (5.193 g, 34.86 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (8.715 ml, 17.43 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h y luego se diluyó con 1,4-dioxano (160 ml). La fase orgánica se filtró a través de Dicalite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó (13.25) se purificó mediante 10 cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyente: DCM/MeOH // de 100/0 a 95/5. Se recogieron las fracciones puras y se concentraron a presión reducida. Rendimiento: 5.15 g de Int. 107 (86.93 %).
e) Preparación del Int. 108
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (0.577 g, 14.416 mmol) en porciones a una solución agitada 15 del Int. 3 (3.717 g; 11.148 mmol) en DMA (54.26 ml) en atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 40 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se añadió el Int. 107 (2.1 g, 3.44 mmol) a la mezcla de reacción y la solución se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 16 h. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua con hielo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x 200 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (14 g) se purificó mediante HPLC Prep (Uptisphere® C18 20 ODB - 10 |jm, 200 g, 5 cm). Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.513 g de Int. 108 (60.01 %).
f) Preparación del Int. 109
El Int. 108 (5 g, 6.822 mmol) se agitó en HCl 4 M en 1,4-dioxano (200 ml) a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se evaporó simultáneamente dos veces con tolueno (2x 50 ml). El residuo (Int. 109) (6.8 g) se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
5 Ejemplo A9
a-1) Preparación del Int. 110
OH
O 1
Se añadió bromoacetato de terc-butilo (3.2 ml; 21.52 mmol) en ACN (20 ml) en porciones durante 90 min a una solución de 2-piperazinametanol (5 g; 43.04 mmol) y K2CO3 (4.5 g; 32.28 mmol) en ACN (30 ml) at 0 °C. Tras la 10 adición, la mezcla de reacción se filtró. El precipitado se lavó con una mezcla de DCM/MeOH (95/5) (3x). El filtrado se evaporó para dar 5.02 g de un aceite de color amarillo. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX). Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 1/87/12. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.4 g del Int. 110 como un aceite de color amarillo (28 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 15 para el Int. 110:
(comenzando (trifluorometil)piperazina)
desde 2-Int. 126 (comenzando desde el éster metílico de ácido 2-piperazinacarboxílico; DMF se utilizó como disolvente)
a-2) Preparación del Int. 115
Int. 115
1a etapa:
5 Se añadió bromoacetato de terc-butilo (2.23 mmol) gota a gota a una suspensión de 4-(fenilmetil)-2- piperazinacarboxamida (4 g; 18.24 mmol) en DCM (63 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. La suspensión se retiró por filtración. El precipitado se lavó dos veces con DCM. El filtrado se evaporó para dar 4.16 g de un sólido de color crema. El sólido de color crema (4.16 g) se purificó mediante LC preparativa (en sílice Stability 50 pm, 40 g). Fase móvil: DCM, MeOH, NH4OH: 97/3/0.1). Las fracciones puras se 10 recogieron y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 2.67 g del Int. 115a como un sólido de color blanco (53 %):
Int. 115a
2a etapa:
Una mezcla del Int. 115a (1.47 g; (4.41 mmol) en MeOH (14.7 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente con Pd/C 15 (150 mg) como catalizador a una presión de 3 bares 300 kPa de atmósfera de H2. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se llevó a cabo una 2a vez con 1.2 g (3.6 mmol) del Int. 115a, y ambas mezclas de reacción se combinaron para la elaboración. El catalizador se retiró mediante filtración sobre un lecho de Celite® y el filtrado se evaporó para dar un sólido de color blanco pegajoso. El sólido se purificó mediante LC preparativa (en sílice Stability, 30-45 pm, 24 g). Fase móvil: Gradiente de DCM, MeOH, NH4OH 20 97/3/0.1 a DCM, MeOH, NH4OH 90/10/0.1). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó hasta
sequedad para dar el Int. 115, en forma de un sólido de color blanco (71%).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 115:
Int. 116 (comenzando desde 3-metil-1- (fenilmetil)piperazina); (1s etapa de la reacción: Se añadió NaH, se usó DMF como disolvente)
a-3) Preparación del Int. 137
o
Int. 137
Sal de TFA
1a etapa:
5 Se añadió bromoacetato de metilo (1.89 ml, 19.89 mmol) se añadió gota a gota a una solución del 1,1 -dimetiletil éster del ácido 2-(aminocarbonil)-1-piperazinacarboxílico (4.56 g, 19.89 mmol) y K2CO3 (4.1 g; 29.83 mmol) en DMF (45 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadieron agua y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar 6 g de un aceite de color amarillo. El aceite se purificó 10 mediante LC preparativa (en sílice Stability, 30-45 pm, 80 g). Fase móvil: Gradiente: de DCM puro a DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0.1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 5.32 g de un Int. 137A en forma de aceite de color amarillo (88 %):
Int. 137a
2a etapa:
15 Se añadió TFA (13 ml, 170.24 mmol) a una solución del Int. 137a (5.13 g, 17.02 mmol) en DCM (33 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó para dar 10.6 g de un sólido de color crema como una sal de TFA
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 137:
Sal de TFA
Int. 143 (comenzando desde metil 2-bromo-3- hidroxipropionato y 1,1 -dimetiletil éster del ácido 1- piperazinacarboxílico, acetato (1:1); se utilizó
- DIPEA como base en la 1a etapa)
- metoxipropionato y 1,1 -dimetiletil éster del ácido 1- piperazinacarboxílico, acetato (1:1); se utilizó CH3CN como disolvente en la 1a etapa)
- HN J O Sal de TFA Int. 196 (comenzando desde 2-bromofenilacetato de metilo y 1,1 -dimetiletil éster del ácido 1- piperazinacarboxílico)
a-4) Preparación del Int. 142
Sal de HCl
Se añadió MeOH (250 ml) a hidróxido de paladio sobre carbón activado (4.558 g, 32.454 mmol) en atmósfera de N2 5 gaseoso. Se añadieron 1,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato de metilo (documento WO2004084898) (21.3 g; 40.907 mmol; 65 % de pureza), HCl (6 M en iPrOH)(15 ml, 90.0 mmol) y H2 gas (1834.4 ml, 81.81 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente en H2 gaseoso hasta que se absorbieron 2 eq. H2. El catalizador se retiró mediante filtración sobre Dicalite® en atmósfera de N2 gaseoso. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 13.52 g de Int. 142.
10 b) Preparación del Int. 85 (alternativa para el procedimiento en A6.b-2))
El Int. 80 (1.54 g, 4.92 mmol), y 1,1 -dimetil éster del ácido N-(3-aminopropil)-carbámico (4.29 g, 24.62 mmol) y NMP (3.9 ml) se agitaron a 140 °C durante 6 h. Se añadieron agua y DCM. Se extrajo la mezcla de reacción con dCm. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4.48 g de 15 un aceite de color marrón. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX). Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.1/93/7). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.4 g de Int. 85.
Los intermedios en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al que se usó en A9.b) para el Int. 85:
c) Preparación del Int. 112
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (945 pl, 12.21 mmol) gota a gota a una solución del Int. 85 (1.1 g, 2.44 mmol), DIPEA (2.13 ml, 12.21 mmol) en DCM (70 ml) a 5°C en flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 15 min. Se añadieron agua y K2CO3. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se 5 filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1.79 g del Int. 112 en bruto como un sólido de color amarillo, usados tal cual en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 112:
10 mesilato se reemplaza por un resto cloro. Estos intermedios se utilizaron como mezclas (no cuantificadas) en la siguiente etapa de reacción.
d-1) Preparación del Int. 113
El Int. 112 (1.87 g, 2.48 mmol) disuelto en DMF (5.4 ml) se añadió gota a gota a una suspensión del Int. 110 (1.14 g, 15 4.95 mmol) y K2CO3 (1.37 g, 9.91 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min.
Se añadieron agua y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica, se secó con MgSO4, se filtró y evaporó el disolvente, proporcionando 2.78 g de un aceite de color marrón. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 |jm 300 g MERCK). Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.1/94/6. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 645 mg del Int. 113 como una espuma de color 5 amarillo (39 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 113:
d-2) Preparación del Int. 151
Se disolvieron el Int. 149 (0.7 g; 1.51 mmol) y DIPEA (0.77 ml; 4.53 mmol) en DMF (8 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 5 gaseoso. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.234 ml; 3.02 mmol) en porciones (3x 0.078 ml) a intervalos de 5 min. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar durante 1 h, y a continuación se añadió 1-(1,1 -dimetiletil) éster del ácido 1,2-piperazinadicarboxílico, (0.738 g; 3.02 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante toda la noche. Posteriormente, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM/MeOH 10/1 v/v (25 ml) y esta solución se lavó con una solución de NaCO3 1 M en H2O 10 (15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 100 % de DCM/MeOH 9/1 v/v. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.978 g de Int. 151 (94 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 15 para el Int. 151:
e-1) Preparación del Int. 114
HCl
Se añadieron HCl (37% en H2O) (334 pl, 4.0 mmol) y a continuación agua destilada (2.9 ml) a una solución del Int.
5 113 (624 mg, 0.8 mmol) en 1,4-dioxano(22 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La solución se
evaporó a presión reducida y el residuo se evaporó simultáneamente dos veces con tolueno. El residuo se secó al vacío a 70 °C. Rendimiento: 674 mg del Int. 114 como una espuma de color marrón que se usó tal cual sin purificación adicional para la siguiente etapa de reacción.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 114:
Int. 313 (procedente del Int. 312; utilizado para Co. 67; se utilizó HCl 4 M en 1,4-dioxano, no se añadió agua)
Int. 139 (procedente del Int. 138; utilizado para Co. 59) (obtenido como una mezcla de 2 productos; utilizado ta cual en la siguiente etapa de reacción)
e-2) Preparación del Int. 152
Se disolvió el Int. 151 (0.978 g; 1.42 mmol) en una mezcla de NaOH (1 M; 14.2 ml; 14.2 mmol), THF (7 ml) y MeOH 5 (2 ml). La mezcla resultante se calentó a 40 °C durante toda la noche. Posteriormente, se añadió HCl (37 % en H2O)
(3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se secó a vacío elevado (a temperatura ambiente). El residuo, que contenía el Int. 152, se usó como tal en la siguiente etapa de reacción (preparación del Co. 68 y del Co. 69).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 152:
Ejemplo A10
a) Preparación del Int. 153
5 Se añadió una solución de cloruro de trifenilmetilo (27.9g, 0.1 mmol) en DCM (150 ml) gota a gota a una solución enfriada en hielo de la N-bencil-1,2-etanodiamina (15 g, 0.1 mmol) y Et3N (10.5 ml, 0.075 mmol ) en DCM (20 ml) durante 3 h. A continuación, se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante una hora más. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano de 20 a 100 %. Las fracciones 10 deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11.6 g de Int. 153 (30 %).
b) Preparación del Int. 154
Una solución del éster etílico del ácido (E)-4-bromo-2-butenoico (7.6 g, 29.5 mmol, 75 % de pureza) en DCM (200 ml) se añadió gota a gota a una solución del Int. 153 (11.6 g, 29.5 mmol ) y K2CO3 (8.17 g, 59.1 mmol) en DCM (200 ml) 15 durante 3 h. A continuación, la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano de 20 a 100 %. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 13.6 g de Int. 154.
5
10
15
20
25
Se añadió cloruro de acetilo (32 ml, 450 mmol) a MeOH (225 ml) enfriando con hielo en atmósfera de N2 gaseoso. A continuación, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió la solución de HCl 2 M resultante en MeOH al Int. 154 (13.6 g, 26.9 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 10 min. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre dCm (150 ml) y Na2CO3 2 M (250 ml; solución acuosa). La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El aceite se purificó a continuación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con DCM y a continuación con 10 % de MeOH en DCM. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5.93 g de Int. 155 (88 %).
d) Preparación del Int. 156
C>\ o
Se añadió gota a gota una solución del anhídrido de terc-butoxicarbonilo (5.2 g, 23.8 mmol) en DCM (50 ml) al Int.
155 (5.93 g, 23.8 mmol) con enfriamiento con hielo. A continuación, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El aceite bruto obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 8 a 1 de heptano/EtOAc (v/v). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5.64 g de Int.
156 (68 %).
e) Preparación del Int. 157
O. ^.0
Una solución del Int. 156 (5.64 g, 16.2 mmol) y Pd/C (10 %) (0.56 g) como un catalizador en MeOH (100 ml) se hidrogenó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 gaseoso. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y se concentró el filtrado. Rendimiento: 4.2 g del Int. 157 como un aceite transparente (100 %).
Ejemplo A11
Se añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato (3.5 ml; 18 mmol) a una solución agitada de Boc-D-prolinol (3 g; 15 mmol), ftalimida (2.6 g; 18 mmol) y PPh3 (6 g; 18 mmol) en THF (40 ml) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y esta mezclase extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica 5 separada se secón con MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se hizo cristalizar en Et2O. El catalizador se retiró mediante filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX). Fase móvil (75% de heptano, 25% de EtOAc). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4.6 g de Int. 63 (93 %).
b) Preparación del Int. 64
El Int. 63 (830 mg; 2.5 mmol) en HCl 5 M (10 ml; solución acuosa) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O. El precipitado se retiró mediante filtración y se secó. Rendimiento: 494 mg del Int. 64.
c) Preparación del Int. 65
15
El Int. 4 (224 mg, 0.45 mmol), Int. 64 (301 mg) y Na2CO3 (239 mg; 2.3 mmol) en DMSO (0.8 ml) se agitaron a 130 °C durante 18 h. Se añadió agua. El sólido se retiró por filtración y se capturó en DCM. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante LC preparativa (en sílice Sunfire de 5 pm 150x30.0 mm). Fase móvil (gradiente de 71% de HEPtAnO, 1 % MeOH, 28% EtOAc en 0% de heptano, 20% MeOH, 80% de 20 EtOAc). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 128 mg del Int. 65.
Se añadió hidrazina monohidrato (180 pl, 3.7 mmol) a una suspensión de una mezcla del Int. 65 (128 mg, 0.19 mmol) en EtOH (3 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. Se añadió agua y se evaporó el disolvente orgánico. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa 5 orgánica se secó(MgSO4), se filtró y se evaporó. Rendimiento: 83 mg del Int. 66 (80 %).
e) Preparación del Int. 67
Se añadieron HCl (37% en H2O) (62 pl, 0.74 mmol) y agua destilada (0.8 ml) a una solución del Int. 66 (83 mg, 0.15 mmol) en 1,4-dioxano(3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. La solución se evaporó a presión 10 reducida y el residuo se evaporó simultáneamente dos veces con tolueno. Rendimiento: 91 mg del Int. 67 como una espuma de color amarillo, que se usó tal cual sin purificación adicional para la siguiente etapa de reacción (la síntesis del compuesto 26).
Ejemplo A12
Se disolvió 2-piperazinona (2.5 g, 24.97 mmol) en DCM (55 ml). Se añadió gota a gota una solución de anhídrido de terc-butiloxicarbonilo (5.45g, 24.97 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se secó a vacío elevado, a temperatura ambiente. El residuo que contenía el Int. 177 (5.1 g) se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
5
10
15
20
25
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral)(0.24 g, 5.99 mmol) a una solución del Int. 177 (1 g; 4.99 mmol) en DMF (8 ml) y se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2 gaseoso. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 min. Se añadió bromoacetato de metilo (0.522 ml, 5.49 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción durante la noche. Posteriormente, la reacción se inactivó rápidamente con H2O (2 ml ). Se añadió una solución acuosa saturada de NaCl (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (14 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 40 % y 60% de DCM/MeOH 9/1, v/v. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.14 g de Int. 178 (84 %).
c) Preparación del Int. 179
El Int. 178 (1.14 g; 4.19 mmol) se disolvió en HCl 4 M en 1,4-dioxano (10.5 ml; 41.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió dietil éter y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró. El producto sólido se secó a vacío elevado, a temperatura ambiente. El residuo se suspendió en DCM. Se añadió la resina de intercambio iónico Amberlyst A-26 (OH) (c.s.) hasta pH básico y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla se filtró y la resina de intercambio iónico se lavó alternando con DCM (3x 5 ml) y MeOH (2x 5 ml). Las soluciones combinadas se evaporaron para dar 0.498 g del Int. 179 (69 %).
Se añadió 1,W3-dimetil-1,3-propanodiamina (9.05 g; 88.55 mmol) al Int. 80 (5.54 g; 17.71 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante 5 h. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se agitó con NaOH 1 M (25 ml) durante 1 h. El producto sólido se retiró mediante filtración, se lavó H2O (50 ml ) y se secó con vacío elevado, a temperatura ambiente para dar 5.95 g del Int. 182 (89 %).
5
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15
20
25
El Int.182 (0.7 mg, 1.85 mmol) se suspendió en una mezcla de CH3CN (6 ml) y DMF (2 ml). Se añadieron sucesivamente K2CO3 (0.282 g; 2.04 mmol) y bromoacetato de metilo (0.176 ml; 1.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con H2O (15 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 30 % de DCM y 70 % de DCM/MeOH 9/1 v/v. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.512 g de Int. 183 (61 %).
Se añadieron Pd(OAc)2 (3.52 g) y PPh3 (3.93 g) a una mezcla de ácido (2-cloropirimidin-5-il)borónico (47.5 g; 300 mmol), 2,4-dicloropirimidina (49.16 g; 330 mmol), K2CO3 (124.2 g), THF (720 ml) y H2O (750 ml) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50 °C. La capa orgánica se separó a 50 °C. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 30 g de Int. 186 (44 %).
Se añadió gota a gota N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina (0.512 ml; 4.096 mmol) al Int. 186 (500 mg; 2.202 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C y la reacción se agitó durante 1 h. Posteriormente, se añadió DCM (10 ml) a la mezcla de reacción. A continuación se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1.6 g; 7.331 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con diisopropil éter y se filtró. Se evaporó el filtrado a presión reducida para obtener un aceite traslúcido amarillo. Se purificó el aceite bruto utilizando cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida en fase normal SF25-60g; eluyente 2 % de MeOH en DCM. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 808 mg del Int. 187 as a como un producto translúcido de color amarillo pálido (93 %).
Se añadió LiHMDS (1 M en THF) (0.2 ml; 0.2 mmol) a una solución de terc-butildimetilsilil 3-aminobencil éter (30 mg; 0.126 mmol) en THF (2.5 ml) a 0 °C y la reacción se agitó durante 10 min. Posteriormente, se añadió el Int. 187 (24 mg; 0.0611 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua ácida y se 5 extrajo con EtOAc. Se concentraron las capas orgánicas a presión reducida y el residuo se evaporó simultáneamente dos veces con tolueno. Rendimiento: 50 mg del Int. 188 como un aceite de color rojo oscuro que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
10 Se añadió ácido acético a una solución de Int. 188 (50 mg; 0.053 mmol) en una mezcla de agua (0.45 ml) y THF (0.45 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de NaOH 1 M. Se añadieron EtOAc y agua a la mezcla. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de alto 15 rendimiento en fase inversa en una columna Hyperprep C18 HS BDS, tamaño de poro 100 A, tamaño de partícula 8 |im (Shandon). Fase móvil: Gradiente del 80 % de bicarbonato de amonio en H2O (0.25 %) y 20 % de acetonitrilo, a 40% de bicarbonato de amonio en H2O (0.25 %) y de 60% acetonitrilo en 40 min. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 71 mg de Int. 189 como un sólido de color amarillo.
e) Preparación del Int. 190
o i
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.0573 mg, 0.74 mmol) gota a gota a una solución agitada del Int. 189 (71 mg, 0.148 mmol) y Et3N (0.123 ml, 0.888 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Posteriormente, la mezcla se inactivó rápidamente mediante la adición de agua. El producto se extrajo
dos veces con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 10 mg del Int. 190 (9 %).
Se obtuvo el Int. 190 junto con un derivado donde el resto cloro se reemplaza por un resto de mesilato. Se usó el Int. 190 como una mezcla (no cuantificada) en la siguiente etapa de reacción.
5 f) Preparación del Int. 191
o i
ir o
Una solución de terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (10 mg; 0.0137 mmol) y del Int. 190 (11.277 mg; 0.0546 mmol) y Et3N (0.00228 ml; 0.0164 mmol) en DMF (0.13 ml) se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de agua. El producto se extrajo dos veces con DCM. La fase 10 orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 10 mg del Int. 191.
Ejemplo A15
a) Preparación del Int. 192
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.575 ml, 7.423 mmol) gota a gota a una solución agitada del Int. 122 (1.91 g, 15 3.711 mmol) en DCM (50 ml) y Et3N (5.159 ml; 37.115 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 h. Posteriormente, se añadió el Int. 142 (2.828 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación se añadió agua, y se extrajo el producto dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se usó en la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 3.05 g de Int. 192.
Se añadió LÍBH4 (1.422 ml, 2.844 mmol) a una solución del Int. 192 (2 g, 1,422 mmol) en THF (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 18 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron MeOH (10 ml) y agua (10 ml) y el producto se extrajo con DCM.
5 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM y se purificó en una columna de SiO2, (Grace Reveleris sRc, 80 g, Si 40) en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando DCM y MeOH como eluyentes, gradiente, comenzando con un 100% de DCM y a un 95% de DCM / 5% de DCM. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 316 mg del Int. 193 (utilizado tal cual en la siguiente etapa de reacción sin 10 purificación adicional).
c) Preparación del Int. 194
Se añadió bromoacetato de terc-butilo (0.0474 ml, 0.321 mmol) gota a gota a una solución del Int. 193 (0.316 g)y Na2CO3 (0.034 g; 0.321 mmol) en DMF (134.933 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 15 °C durante 18 h. Posteriormente, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM y se purificó en una columna de SO2, (Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40) en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando DCM y MeOH como eluyentes, gradiente: comenzando con un 100% de DCM y acabando a un 95% de DCM / 5% de MeOH. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 46 mg del Int. 20 194.
d) Preparación del Int. 195
Se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano; 0.144 ml, 0.574 mmol) a una solución agitada del Int. 194 (46 g, 0.0574 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 57 mg del Int. 195 (utilizado sin purificación adicional para la preparación del Co. 63).
5 Ejemplo A16
a) Preparación del Int. 201 O
HN
\=/
Se añadió formiato de fenilo (10.56 ml, 96.86 mmol) a una solución de 3-aminobenzaldehído etileno acetal (8 g, 48.43 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos. El 10 disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 20-45 pm, 400 g, Merck; fase móvil: heptano al 90%, EtOAc al 10%). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 9.3 g de Int. 201.
b) Preparación del Int. 202
15 Se añadió NaH (al 60% en aceite) (955 g, 23.887 mmol) en porciones a una solución del Int. 201 (3.85 g; 19.906 mmol) en DMF (70 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A continuación se añadió 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (4.5 g; 19.906 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 22.2 ml de una solución de NaOH 2 N en H2O y 30 ml of MeOH y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 agua, se extrajo dos veces con DCM, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa en SiOH Irregular 20-45 pm 450 g MATREX: Fase móvil (50% de heptano, 50% de EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4.06 g de Int. 202 (58 %).
Se añadió amoníaco (50 ml; condensado a -78 °C) al Int. 202 (4 g; 11.274 mmol) in THF (35 ml) en un recipiente precintado. La mezcla se agitó a 150 °C durante 15 horas , a una presión de 82 bares (8200 kPa). Se retiró mediante filtración un precipitado y se secó para dar 2.4 g del Int. 203 en forma de un sólido de color marrón (64%). El filtrado 5 se evaporó y el residuo se purificó mediante LC preparativa en SiOH irregular 15-40 pm 300 g MERCK. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.1/97/3. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.2 g de Int. 203 (32 %).
d) Preparación del Int. 204
10 Una solución del Int. 203 (3.3 g; 8.561 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (1.68 g; 8.561 mmol) en acetona (50 ml) y agua(10 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con DCM y K2CO3 al 10 % en H2O. Se decantó la fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2.5 g de Int. 204 (100 %).
e) Preparación del Int. 205
15
Una solución del Int. 204 (2.5 g; 8.582 mmol), A/-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-p-alanina, (4.9 g; 25.746 mmol), HATU (9.8 g; 25.746 mmol ), y EtsN (8.4 ml; 60.073 mmol) en THF (100 ml) se agitó a reflujo durante 14 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y H2O. La capa orgánica se decantó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa en SiOH irregular 15-40 pm 300 g MERCK. Fase móvil: DCM al 98%, 20 MeOH al 2%. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 6 g del Int. 205 (100%).
5
10
15
20
25
La reacción se llevó a cabo en un aparato microondas (Biotage) en un tubo precintado,(monomodo 400 W).
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.7 mg, 7.823 mmol) a una solución agitada del Int. 205 (3.6 g, 5.215 mmol) y terc-butil éster del ácido piperazina-1-acético (2.1 g, 10.43 mmol) en DCE (16 ml) y DIPEA (1.8 ml, 10.43 mmol). Se agitó la mezcla a 120 °C durante 20 minutos. Se añadieron agua, K2CO3 al 10 % en H2O y DCM. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa en SiOH irregular 15-40 pm 300 g MERCK. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.5/96/4. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 285 mg del Int. 206.
g) Preparación del Int. 207
Sal de TFA
Se añadió TFA (6.6 ml, 85.864 mmol) a una solución del Int. 206 (270 mg, 0.417 mmol) en DCM (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó para dar el intermedio 207 como aceite de color marrón que se utilizó tal cual en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Ejemplo A17
a) Preparación del Int. 208
O
\
Si \
\
Se añadió formiato de fenilo (10.6 ml, 96.876 mmol) a una solución de la 3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]anilina (Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(23), 7503-7511) (11.5 g; 48.438 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH Irregular, 15-40 pm, 330 g. Fase móvil: heptano al 80%, EtOAc al 20%. Se recogieron las fracciones puras y se eliminó el disolvente al vacío. Rendimiento: 2.7 g (21 %) del Int. 208, y 18.7 g del material impuro. El material impuro se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH Irregular 20-45 pm 450 g mAtREX. Fase móvil: heptano al 75%, EtOAc al 25%. Se recogieron las fracciones puras y se eliminó el disolvente al vacío. Rendimiento: 9.4 g (73 %) del Int. 208.
b) Preparación del Int. 209
Se llevó a cabo la reacción 5 veces sobre cantidades similares del Int. 208 (10 g; 37.675 mmol). Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite) (9 g, 226.05 mmol) a una solución del Int. 208 (50 g; 188.375 mmol) en DMF (600 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y a continuación se añadió 2-cloro-4-(6- 5 cloropiridin-3-il)pirimidina (Journal of Organic Chemistry (2002), 67(21), 7541-7543) (42.6 g; 188.375 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron una solución de NaOH 2 N en agua (60 ml) y MeOH (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en 10 SiOH Irregular, 20-45 pm, 1000 g, DAVISIL. Fase móvil: heptano al 70%, EtOAc al 30%). Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 61.7 g de Int. 209 (77 %).
c) Preparación del Int. 311
Una mezcla del Int. 209 (10 g; 23.42 mmol) y de la N,N'-dimetil-1,3-propano diamina (11.8 ml; 93.67 mmol) se agitó a 15 135 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en
SiOH Irregular, 20-45 pm, 450 g, MATrEx. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 1/90/10. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para obtener 9.58 g del Int. 311.
Ejemplo A18
a) Preparación del Int. 210
Una solución de cloruro de cloroacetilo (1 ml, 12.74 mmol) en ACN (8 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de (2R)-2-(2-aminoetil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo (2.1 ml, 9.80 mmol) y Et3N (2.7 ml, 19.60 mmol ) en ACN (24 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se
añadió 1-bencilpiperazina (5.1 ml; 29.40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH Irregular, 20-45 |jm, 450 g, MATREX. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.5/95/5 Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo oleoso 5 (marrón) se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH Irregular, 20-45 jm, 450 g, MATREX. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3.2 g de Int. 210 (76 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 210:
bencilpiperazina; utilizado para el Int. 259) b) Preparación del Int. 211
Se añadió TFA (11 ml, 145.85 mmol) a una solución del Int. 210 (3.14 g, 7.29 mmol) en DCM (50 ml) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió más TFA (30 eq.; 16.3 ml; 218.77 mmol).
5 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron agua y K2CO3 sólido. La mezcla se extrajo con DCM, la fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en sílice, 15-40 pm, 80 g. Fase móvil: Gradiente de DCM, MeOH, NH4OH 95/5/0.1 a DCM, MeOH, NH4OH 90/10/0.1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.9 g de Int. 211 (79 %).
10 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 211:
c) Preparación del Int. 212
Una solución del Int. 209 (500 mg, 1.17 mmol), el Int. 211 (697 mg; 2.11 mmol) y K2CO3 (809 mg; 5.86 mmol) en DMF (800 |jL) se agitaron a 100 °C durante 18 h. Se añadieron agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH irregular, 15-40 jm, 300 g, MERCK. Fase móvil: Heptano al 40%, MeOH al 10%, EtOAc al 50%. El disolvente 5 se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH irregular 15-40 jm 300 g MERCK. Fase móvil: Heptano al 40%, MeOH al 10%, EtOAc al 50%. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 637 mg del Int. 212 (75 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 212:
10
d-1) Preparación del Int. 213
Una suspensión del Int. 212 (633 mg; 0.88 mmol), anhídrido de terc-butiloxicarbonilo (230 mg; 1.05 mmol) y Pd/C (10 %) como un catalizador (63 mg) en MeOH (6.5 ml) se hidrogenó en atmósfera de H2 de 5 bares (500 kPa) a 15 50 °C en un recipiente precintado durante 12 h. El catalizador se retiró mediante filtración sobre un lecho de Celite®.
El Celite® se lavó con una mezcla de DCM/MeOH (3x). El filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía líquida preparativa en sílice, 15-40 |jm, 30 g. Fase móvil: Gradiente de DCM, MeOH, NH4OH 99/1/0.1 a DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0.1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 298 mg del Int. 213 como un aceite de color amarillo (46 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 5 para el Int. 213:
d-2) Preparación del Int. 282
Se hidrogenó una suspensión del Int. 281 (520 mg; 0.72 mmol) y Pd/C (10 %) como un catalizador (50 mg) en MeOH (10 ml) a 50 °C bajo 5 bares (500 kPa) de una atmósfera de H2 en un recipiente precintado durante 12 h. El catalizador se retiró mediante filtración sobre un lecho de Celite®. El Celite® se lavó con una mezcla de DCM/MeOH 5 (3x). El filtrado se evaporó para dar 472 mg del Int. 282 (oleoso).
e) Preparación del Int. 214
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1M (0.80 ml, 0.80 mmol) gota a gota a una solución del Int. 213 (292 g, 0.40 mmol) en THF (5.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12
10 h. Se añadió agua y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo la mezcla con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH irregular 15-40 pm 24 g. Fase móvil: de DCM, MeOH, NH4OH 98/2/0.1 a DCM, MeOH, NH4OH 96/4/0.1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 191 mg del Int. 214 como un aceite de color amarillo (78 %).
15 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 214:
f) Preparación del Int. 215
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (117 pl; 1.52 mmol) gota a gota a una solución del Int. 214 (187 mg; 0.30 mmol) 5 y DIPEA (265 pl; 1.52 mmol) en DCM (7.3 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM (2x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 303 mg del Int. 215 como un aceite de color naranja que se usó tal cual sin purificación adicional para la siguiente etapa de reacción.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 215:
Los Int. 215, 222, 251, 277 y 265 se obtuvieron normalmente junto con un derivado de estos compuestos donde el resto de cloro se reemplaza por un resto de mesilato. Estos intermedios se utilizaron como mezclas (no cuantificadas) en la siguiente etapa de reacción.
g-1) Preparación del Int. 216
Se añadió ácido trifluoroacético(3 ml) gota a gota a una solución del Int. 215 (303 mg, en bruto) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se capturó en DCM, y se evaporó el disolvente (repetido 3 x). Rendimiento: 600 mg del Int. 216 como una aceite de color amarillo, que se usó tal cual sin purificación adicional para la siguiente etapa de reacción (la síntesis 10 del compuesto 86).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 216:
g-2) Preparación del Int. 284
Sal de HCl
Ejemplo A19
5 a) Preparación del Int. 224
Una suspensión de (2S,4S)-2-(cianometil)-4-[[(1,1 -dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1 -pirrolidinacarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (documento WO/2009026197) (4.59 g; 13.48 mmol), níquel de Raney como catalizador (4.8 g) y Et3N (3.75 ml; 26.96 mmol) en MeOH (25 ml) se hidrogenó durante la noche en una atmósfera de H2 de 3.5 bar (350 kPa) a temperatura 10 ambiente en un recipiente precintado. El catalizador se retiró mediante filtración sobre un lecho de Celite®. El Celite® se lavó con DCM y MeOH (3x). El filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH Irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX. Fase móvil NH4OH, DCM, MeOH 0.6/90/10. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2.65 g de Int. 224 (57 %).
b) Preparación del Int. 225
15 Véase en la tabla del Ejemplo A18.a
c) Preparación del Int. 226
Se agitó una suspensión del Int. 225 (2.47 mg; 4.404 mmol) en HCl 5 M (17.6 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con diisopropiléter. El precipitado (amarronado) se retiró por filtración y se 20 disolvió en una mezcla de DCM/MeOH. Se evaporó la solución (35 °C) para dar 2 g del Int. 226.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 226:
d) Preparación del Int. 227 HO
Una suspensión del Int. 226 (1.9 g; 5.045 mmol), Na2CÜ3 (1.7 g; 16.144 mmol) en DMSO (3.8 ml) se agitó a 5 temperatura ambiente durante 40 minutos. A continuación se añadió el Int. 209 (862 mg, 2.018 mmol) a la mezcla de reacción. La solución se agitó a 130 °C durante 18 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla dos veces con DCM, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, MErCk. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 1 g del Int. 227 (67%).
10 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 227:
e) Preparación del Int. 228
Se añadió anhídrido acético (192 pl; 2 mmol) a una solución del Int. 227 (1 g, 1.4 mmol) piridina (164 pl; 2 mmol) y 4- dimetilaminopiridina (17 mg; 0.14 mmol) en DCM (2.6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (2 x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (en 5 sílice Stability de 5 pm y 150 x 30.0 mm). Fase móvil: Gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0/100/0 a NH4OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 492 mg del Int. 228 (46 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 228:
f) Preparación del Int. 229
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (1.3 ml; 1.3 mmol) gota a gota a una solución del Int 228 (492 mg; 0.63 mmol) en THF (8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron agua y una solución acuosa de NH4Cl al 10 %. Se extrajo la mezcla 5 con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (en sílice Stability de 5pm 150x30.0 mm). Fase móvil: Gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0/100/0 a NH4OH, DCM, MeOH 0.7/90/10. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 476 mg del Int. 229.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 229:
g) Preparación del Int. 230
Se hidrogenó una suspensión del Int. 229 (476 mg; 0.72 mmol) y Pd/C (10 %) como catalizador (50 mg) en MeOH (15 ml) bajo atmósfera de H2 de 4 bares (400 kPa) a 30 °C en un recipiente precintado durante 12 h. el catalizador se retiró mediante filtración sobre un lecho de Celite®. El Celite® se lavó con una mezcla de DCM/MeOH (3x). El 5 filtrado se evaporó. Rendimiento: 398 mg del Int. 230.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 230:
h) Preparación del Int. 231
Sal de HCl
Se añadió cloruro de tionilo (2 ml, 28 mmol) gota a gota a una solución agitada del Int. 230 (350 g, 0.56 mmol) en DCE (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Rendimiento: 393 mg del Int. 231 que se usó tal cual sin purificación adicional para la siguiente 5 etapa de reacción.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 231:
i) Preparación del Int. 232
Se añadió K2CO3 (1.7 g; 12 mmol) a una solución del Int. 231 (393 mg) en DMF (130 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se capturó en agua, se extrajo dos veces con DCM, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante 5 cromatografía líquida preparativa en SiOH irregular, 15-40 |jm, 30 g, MERCK. Fase móvil: N^OH/DCM/MeOH 0.3/97/3. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 110 mg del Int. 232.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 232:
Ejemplo A20
Se añadió borohidruro de litio (69 ml; 138 mmol; 2 M en THF) a una solución agitada del 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil 5 éster del ácido (2S,4S)-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2-pirrolidinadicarboxílico, (32 g, 89 mmol) en THF (58 ml) a 0-5 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Se añadió hielo y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de NH4Cl al 10 %, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (29.8 g) se disolvió en DMSO (27 ml) y DCM (123 ml) a 0°C en atmósfera de N2. Se añadieron Et3N (21.5 ml; 154.59 mmol) y a continuación trióxido de piridina 10 azufre (48-50 %) (19.7 g; 123.67 mmol) a la solución agitada en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc. La mezcla se lavó en primer lugar con HCl 0.5 N. y a continuación con salmuera. Posteriormente, la mezcla se evaporó. El residuo se capturó en Et2O/heptano 70/30, se lavó sucesivamente con HCl 1 M y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 9.76 mg del Int. 260 como un aceite incoloro que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción (preparación del Int. 254).
15 a-2) Preparación del Int. 233
Se añadió Et3N (1.9 ml; 13.4 mmol) gota a gota a una solución agitada del 1,1 -dimetiletil éster del ácido (2R,4R)-4- [[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-formil-1-pirrolidinacarboxílico, (4.4 g; 13.4 mmol) (Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 1595-1610) en nitrometano (22 ml) a 0 °C en atmósfera de N2.La mezcla de reacción se agitó a 20 temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en tolueno y se evaporó tres veces para dar 5.2 g del Int. 233 que se usó tal cual sin purificación adicional para la siguiente etapa de reacción.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 233:
b) Preparación del Int. 234
Se añadió una solución de SOCl2(1.3 ml; 17 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a una solución agitada del Int. 233 5 (5.2 g) y Et3N (7.4 ml; 53 mmol) en DCM (65 ml) a -78 °C durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción
se agitó a continuación durante 15 minutos más. Se evaporó el disolvente. Se capturó el residuo en Heptano/EtOAc (70/30). El precipitado se retiró mediante filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH Irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX. Fase móvil: heptano al 70%, EtOAc al 30%. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para obtener 3.1 g del Int. 234.
10 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 234:
Se añadió agua destilada (25 ml) a una suspensión de NaBH4 (1.6 g, 41.6 mmol) en THF (150 ml) a -20°C en 5 atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución del Int. 234 (3.1 g, 8.3 mmol) en THF (26 ml) a -20 °C durante 30 minutos. Tras 30 minutos más, la reacción fría se inactivó cuidadosamente de forma rápida con HCl 1 N en H2O (30 ml). A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La solución se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, MERCK. Fase móvil: heptano al 85%, EtOAc al 15%). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 2.4 g del Int. 235 (77%).
10 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 235:
d) Preparación del Int. 236
Se hidrogenó una suspensión del Int. 235 (2.4 g; 6.4 mmol) y de níquel Raney como catalizador (2.2 g) en EtOH (22 ml) en una atmósfera de H2 de 3.5 bares (350 kPa) a temperatura ambiente en un recipiente precintado. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El catalizador se retiró mediante filtración sobre un lecho de Celite®. El Celite® se 5 lavó con DCM y MeOH. El filtrado se evaporó para dar 2.28 mg del Int. 236.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 236:
Ejemplo A21
10 a) Preparación del Int. 268
10
15
20
25
Se añadió bromuro de bencilo (2.8 ml; 23.61 mmol) gota a gota a una suspensión del ácido 1,4-bis(terc- butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (3 g; 9.08 mmol) y K2CO3 (1.63 g; 11.81 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una parte de la reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de agua y se añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa (en sílice Stability, 30-45 pm, 10 g). Fase móvil: Gradiente de un 90% de heptano, 10% de EtOAc a 80% de heptano, 20% de EtOAc. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 112 mg del Int. 268 (3%). Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción restante. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se capturó el residuo en ACN. Se filtró el precipitado, se lavó con ACN y se secó para dar 2.05 g del Int. 268 (54%). Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante LC preparativa (en sílice Stability 30-45 pm, 10 g. Fase móvil: Gradiente de un 90% de heptano, 10% de EtOAc a 80% de heptano, 20% de EtOAc. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 1.34 g del Int. 268 (35%).
Se añadió TFA (6.15 ml, 80.38 mmol) a una solución del Int. 268 (3.38 g, 8.04 mmol) en DCM (16 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron una solución de K2CO3 al 10 % en H2O y DCM. Se extrajo la mezcla con DCM (3x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa en SiOH irregular 15-40 pm 300 g (MERCK). Fase móvil: Gradiente de heptano, MeOH, EtOAc 40/10/50 a NH4OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 315 mg del Int. 269 (12 %).
c) Preparación del Int. 270
Se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (85 pl; 1.07 mmol) en ACN (0.8 ml) gota a gota a una solución del Int. 311 (404 mg; 0.82 mmol) y Et3N (228 pl; 1.64 mmol) en ACN (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. Se añadió el Int. 269 (315 mg; 0.98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 13 h. A continuación se añadió agua, y se extrajo la mezcla con DCM. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en sílice Stability 5 pm 150x30.0 mm. Fase móvil: Gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0.2/98/2 a NH4OH, DCM, MeOH 1/90/10. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 242 mg del Int. 270 (35 %).
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (302 pl; 0.30 mmol) gota a gota a una solución del Int. 270 (234 mg, 0.27 mmol) en THF (2.9 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua. Se evaporó el THF. Se extrajo la mezcla con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con 5 MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en sílice
Stability 5 pm 150x30.0 mm. Fase móvil: Gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0.2/98/2 a NH4OH, DCM, MeOH 1/90/10. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 138 mg del Int. 271 (68 %).
e) Preparación del Int. 272
10 Se añadió HCl (4 M en dioxano;) (149 pl; 0.60 mmol) a una solución del Int. 271 (110 mg, 0.15 mmol) en dioxano (330 pl). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. Se añadieron agua y una solución de K2CO3 al 10% en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 86 mg del Int. 272 que se usó tal cual sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.
15 f) Preparación del Int. 273
Se añadió cloruro de tionilo (491 pl; 6.73 mmol) gota a gota a una solución agitada del Int. 272 (86 mg) en DCE (16 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. Se evaporó el disolvente para dar 113 mg del Int. 273, que se utilizaron tal cual sin purificación para la siguiente etapa de reacción (síntesis del 20 compuesto 92).
Ejemplo A22
Una solución de cloruro de cloroacetilo (199 pL; 2.50 mmol) en ACN (1.75 ml) se añadió gota a gota a una solución 5 agitada del Int. 311 (949 mg; 1.93 mmol) y Et3N (536 pl; 3.85 mmol) in THF (4.75 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 4-N-Boc-2-hidroximetilpiperazina (500 mg; 3.85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 6 h. se añadieron agua y una solución de K2CO3 al 10 % en H2O y se extrajo la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, 10 MERCK. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para obtener el Int. 274 con un rendimiento del 68 %.
b) Preparación del Int. 275
Se añadió anhídrido acético (189 pl; 2 mmol) a una solución del Int. 274 (1 g, 1.34 mmol) piridina (161 pl; 2 mmol) y 15 4-dimetilaminopiridina (16.3 mg; 0.13 mmol) en DCM (2.6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (2x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH Irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.1/97/3. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 780 mg del Int. 275 como una espuma 20 de color marrón (74 %).
Ejemplo A23
N N'
'OH
,Si
Se añadieron 138 mg (3.46 mmol) de una dispersión de NaH al 60 % NaH en aceite mineral a una solución de 1.7 g del compuesto 51 (3.29 mmol) en DMF (25.5 ml) a temperatura ambiente en flujo de N2 gaseoso. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (611 pl; 3.46 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió agua. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1.55 g del Int. 285 como un sólido de color naranja que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del Int. 286
10 Se añadió una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (65 mg, 1.62 mmol) a una solución del Int. 285 (300 mg; 0.46 mmol) en DMF (4.5 ml) a temperatura ambiente en flujo de N2 gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió yodometano (92 pl; 1.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se retiró por filtración, se capturó en DCM, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente para obtener 335 mg del Int. 286.
15 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 286:
Ejemplo A24
Se anadio cloruro de metanosulfomlo (121 pl; 1.6 mmol) gota a gota a una solución del Int. 103 (175 mg; 0.3 mmol) y DIPEA (273 pl; 1.6 mmol) en DCM (7.6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se secó con 5 MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 200 mg del Int. 291 que se usó tal cual sin purificación
adicional en la preparación del compuesto 106 (Se obtuvo el Int. 291 junto con un derivado del compuesto donde el resto de mesilato se reemplaza por un resto cloro. Se usó el Int. 291 como una mezcla (no cuantificada) en la siguiente etapa de reacción.)
Ejemplo A25
10 a-1) Preparación del Int. 292
o'
Una solución de diisopropilamida de litio se preparó recientemente mediante adición gota a gota de n-butil litio (solución 1.6 M en hexanos; 22.7 ml; 36.3 mmol) a una solución fría de diisopropilamina (5.1 ml; 36.3 mmol) en THF (37 ml) en atmósfera de N2. Se anadió gota a gota esta solución a una suspensión fría de cloruro de [(315 nitrofenil)metil]trifenil-fosfonio (10.5 g; 24.2 mmol) en THF (extra seco; 60 ml) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y a continuación a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se anadió gota a gota a esta mezcla una solución de N-bencil-4-piperidona (4.5 ml; 24.2 mmol) en THF (extra seco; 23 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 5 h y a continuación se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un 20 gradiente de EtOAc en heptano de 0 a 60 %. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.95 g de Int. 292 (26 %).
Se añadieron dicarbonato deTerc-butilo (2.24 g; 10.26 mmol) y 4-(A/,W-dimetilamino)piridina (0.125 g; 1.03 mmol) a una mezcla de una solución de monoclorhidrato de 1-(3-nitrofenil)-piperazina (2.5 g; 10.26 mmol) en DCM (40 ml) y una solución de carbonato de sodio 1 M en agua (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. La capa 5 orgánica se separó y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 100 % DCM/MeOH 9/1. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2.644 g de Int. 298 (84 %).
b) Preparación del Int. 293
10 Se disolvió el Int. 292 (1 g; 3.24 mmol) en MeOH (3 ml) y se enfrió a 0 °C (baño de hielo) en atmósfera de N2. Se añadió paladio sobre carbón activo al 10 % en peso como catalizador (0.2 g). La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 durante la noche. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó con MeOH. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se utilizó tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 0.604 g de Int. 293 (98 %).
15 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 293:
El intermedio 293 (0.74 g, 3.9 mmol) se disolvió en ACN (10 ml). Se añadió K2CO3 (1.08 g; 7.8 mmol) seguido por bromoacetato de metilo (0.37 ml; 3.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en 5 columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 40 % de DCM y 60% (DCM/MeOH 9/1, v/v). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.449 g del Int. 294 (44 %).
d) Preparación del Int. 295
Se disolvieron 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (documento WO 2009112439) (0.773 g; 3.42 mmol), Int. 294 10 (0.449 g; 1.71 mmol) y ácidop-toluenosulfónico monohidrato (0.325 g; 1.71 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (20
ml) y 2-propanol (5 ml). La reacción resultante se calentó a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en DCM/MeOH 10/1 v/v (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaOH 1 M (10 ml). Se extrajo la fase acuosa de nuevo con DCM/MeOH 10/1 v/v (20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad.
15 El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 100 % de DCM/MeOH 9/1 v/v. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.232 g de Int. 295 (15 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 295:
e) Preparación del Int. 296
Se añadió N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0.5 ml) al Int. 295 (0.232 g; 0.51 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 °C durante 4 h y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH 5/1, v/v en DCM desde 0 a 100%. Rendimiento: 5 0.162 g del Int. 296 (61 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 296:
Int. 306 (procedente del Int. 300 y de 1,3-propanodiamina; utilizado para el Int. 307)
f) Preparación del Int. 302
o
H
Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) a una suspensión del Int. 301 ( 0.31 g; 0.58 5 mmol) en DCM (12 ml) y la mezcla se enfrió a 0-5 °C en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (0.684 ml, 9.4 mmol) en DCM (5 ml) durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió agua y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. Rendimiento: 0.317 g de Int. 302 (60 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 302:
o
Se agitó una suspensión del Int. 302 (0.317 g; 0.55 mmol) en una solución de HCl 4 N (5 ml) en 1,4-dioxano a temperatura ambiente durante 1 h. El producto bruto se concentró y a continuación se secó a vacío elevado. Se añadió una solución de NaOH 1 N en agua y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó 5 con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. Rendimiento: 0.262 g de Int. 303 (100 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 303:
"N N"
H
Se añadieron bromoacetato de metilo (0.063 ml; 0.66 mmol) y K2CO3 (0.084 g; 0.61 mmol) a una solución del Int.
303 (0.262 g, 0.55 mmol) en ACN (12 ml) y DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se añadió agua. El producto se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró, se
5 concentró y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 100 % de DCM/MeOH 9/1. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.298 g de Int.
304 (99 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 304:
5
10
Se disolvió el Int. 296 (0.162 g) en una mezcla de una solución de NaOH 1 M en agua (3 ml), MeOH (0.5 ml) y THF (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se acidificó a pH 6.0 mediante la adición de una solución de HCl 1 M en agua. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se secó a vacío elevado, a temperatura ambiente para dar 0.312 g del Int. 297 que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 297:
Ejemplo A26
a) Preparación del Int. 314
Se agitaron el Int. 209 (4.3 g; 10.1 mmol) y 1,3 diaminopropano (7.5 g; 101 mmol) a 110 °C hasta conversión completa. Se añadieron NaOH 1 M y H2O. El producto se filtró y se secó para dar 3.182 g del Int. 314 (68 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 5 para el Int. 314:
b) Preparación del Int. 315
Se añadieron el Int. 314 (3.18 g; 6.85 mmol) y DIPEA (2.5 ml; 13.7 mmol) a DCM (40 ml). La mezcla se agitó a 0 °C en atmósfera de N2. Se añadió cloruro de 2-nitrobenceno sulfonilo (1.88 g; 8.22 mmol) gota a gota y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con Na2CO3 1 M y se extrajo la capa 5 acuosa con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice con un gradiente de 100 % de DCM a 30 % de DCM y 70 % de DCM/MeOH (9/1). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 2.516 g del Int. 315 (57 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 315:
Se añadió bromoacetato de metilo (0.483 g, 5 mmol) a una mezcla del Int. 315 (2.516 g, 3.87 mmol) y carbonato de cesio (2.52 g, 7.74 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se añadió tiofenol (0.593 ml; 5.81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. La mezcla de 5 reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM de 0 a 10 %. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 1.412 g del Int. 316 (68 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 316:
Se añadieron anhídrido de terc-butiloxicarbonilo (0.574 g; 2.63 mmol) y DMAP (0.032 g; 0.26 mmol) a la mezcla del Int. 316 (1.412 g; 2.63 mmol) en DCM (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante hasta la conversión completa. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en columna de gel de 5 sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a DCM/MeOH 9/1 v/v. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 1.552 g del Int. 317 (93 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 317:
El intermedio 317 (1.552 g, 2.44 mmol) se disolvió en THF (25 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (1.54 g, 4.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se capturó en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica 5 se lavó con H2O y a continuación con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 30 % y 70% de DCM/MeOH 9/1, v/v. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.941 g del Int. 318 (74 %).
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó 10 para el Int. 318:
f) Preparación del Int. 319
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.3 ml; 3.5 mmol) en dos partes a una solución del Int. 318 (0.941 g; 1.8 mmol) y DIPEA (1.6 ml; 9 mmol) en DMF(15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió 1,1-dimetiletil éster del ácido 1-piperazinacarboxílico (0.7 g; 3.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura 5 ambiente y a continuación se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. La mezcla de reacción se capturó en EtOAc y la solución orgánica se lavó con Na2CO3 1 M, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 30 % de DCM y 70 % de DCM/MeOH (9/1). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 1.14 g del Int. 319 (92 %).
10 Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 319:
Sal de HCl
Se disolvió el Int. 319 (1.14 g; 1.65 mmol) en una mezcla de NaOH 1 N (17 ml; 16.5 mmol), y THF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió HCl (10 ml, 37 %). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se secó a vacío 5 elevado, a temperatura ambiente. El residuo se utilizó tal cual en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 0.786 g de Int. 320.
Los intermedios de la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con un protocolo de reacción análogo que se usó para el Int. 320:
10 Ejemplo A27
a) Preparación del Int. 328
Una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y anhídrido de terc-butoxicarbonilo (1.28 g; 5.85 mmol) se añadieron sucesivamente a una solución de 4-(4-nitrobencilideno)piperidina (documento WO 2011051282) (1.35 g; 5.32 mmol) en DCM. La mezcla se agitó durante 1 h, y a continuación se separaron las fases. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano de 0 a 25 %. El disolvente se evaporó para dar 1.358 mg del Int. 328 (80 %).
b) Preparación del Int. 329
10 Se añadió el ácido m-cloroperoxibenzoico (0.81 ml, 4.69 mmol) se añadió a una solución helada del Int. 328 (1.358 g; 4.26 mmol) en cloroformo (40 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió DCM y la solución se lavó con Na2CO31 M. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano de 0 a 35 %. El disolvente se evaporó para dar 0.72 g del Int. 329 (53%).
15 c) Preparación del Int. 330
5
Se añadió paladio (0.25 g) como catalizador a una solución del Int. 329 (0.5 g; 1.49 mmol) se disolvió en MeOH a 0 °C. Se hidrogenó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de H2 gas durante 6 h. el catalizador se retiró por filtración mediante un lecho de Celite®. El filtrado se concentró hasta un aceite y se secó al vacío para dar 0.315 g del Int. 330 (69 %).
5 d) Preparación del Int. 331
Una solución de la 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pyrimidina (documento WO 2009112439) (0.233 g; 1.03 mmol), Int. 330 (0.315 g; 1.03 mmol) y ácido 4-toluenosulfónico (0.04 g; 0.206 mmol) se mantuvo a reflujo (110 °C) en 1,4- dioxano (10 ml) durante 16 h. la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 10 Na2CO3 1 M. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano desde 0 % a 50 %. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 0.21 g del Int. 331 (41%).
e) Preparación del Int. 332
15 Una solución del Int. 331 (0.21 g 0.42 mmol) en N,N'-dimetilpropanodiamina (0.25 g; 2.12 mmol) se calentó a 100 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 100 % DCM/MeOH (5/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 0.237 g del Int. 332 (100%).
Se añadió cloruro de acetilo (0.035 ml, 0.5 mmol) a una solución del Int. 332 (0.23 g, 0.41 mmol) y Et3N (0.14 ml, 1 mmol) en DCM (15 ml). Después de 2 h, la reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de Na2CO31 M(10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se 5 concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM de 0 a 5 %. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 0.179 g del Int. 333 (72%).
g) Preparación del Int. 334
o
10 Una suspensión del Int. 333 (0.179 g; 0.296 mmol) se capturó en HCl 4 N en dioxano (4 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el Int. 334 bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
h) Preparación del Int. 335
o
El Int. 334 (bruto) se suspendió en HCl 4 N en dioxano (4 ml). Se añadieron carbonato de potasio (0.082 g; 0.5992 15 mmol) y bromoacetato de metilo (0.029 ml; 0.296 mmol) y la suspensión se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM desde 0 a 10 %. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para obtener 0.165 g del Int. (335).
i) Preparación del Int. 336
Se añadió NaOH 1 M(5 ml; 5 mmol) a una solución del Int. 335 (0.163 g, 0.283 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió HCl (37 %) (1 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C 5 durante 36 h. La mezcla se concentró hasta sequedad y el Int 336 bruto se utilizó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A28
a) Preparación del Int. 337
10 Una mezcla del Int. 295 (1.76 g, 3.89 mmol) y 1,3-propanodiamina (3.27 ml, 38.9 mmol) se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se secó a vacío elevado, para dar 4.34 g del Int. 337 que se usó tal cual en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del Int. 338
15 Una solución del Int. 337 (4.34 g) en HCl (37 %) (20 ml) se mantuvo a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa [comienzo( 90 % de H2O - 10 % de CH3CN - CH3OH ) - final ( 54 % de H2O - 46 % de CH3CN - CH3OH)] - [H2O: 25 mM NH4HCO3]. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 0.458 g del Int. 338 (utilizado en la preparación del compuesto 115).
20 Ejemplo A29
a) Preparación del Int. 380
5
10
15
20
25
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1.9 ml, 23,98 mmol) gota a gota a una solución del Int. 80 (1.5 g, 4,80 mmol), DIPEA (4,2 ml, 23,98 mmol) en DCM (118 ml) a 5°C en flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 15 min. Se añadieron agua y K2CO3. Se extrajo la mezcla con DCM (2x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DMF (7,6 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión del 1,1- dimetiletil éster del ácido 2-metil-1-piperazinacarboxílico. (1,22 g, 6,08 mmol) y K2CO3 (2,8 g, 20,26 mmol) en DMF (5.5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadieron agua y EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40|jm 300g Merck). Fase móvil (60% de Heptano, 3% de MeOH, 37% de EtOAc). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para obtener 1.9 g del Int. 380 como una espuma de color amarillo (61 %).
b) Preparación del Int. 381
Se añadió TFA (4.6 ml, 61,41 mmol) a una solución del Int. 380 (1.9 g, 3.07 mmol) en DCM (21 ml) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió más TFA (6.9 ml; 92.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa en (SiOH Irregular 20-45 jm 450g MATREX). Fase móvil NH4OH, DCM, MeOH 0,5/93/7. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para obtener 1.22 g del Int. 381 (78 %).
c) Preparación del Int. 382
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (327 jl, 2.355 mmol) gota a gota a una solución agitada del Int. 381 (620 g, 1.57 mmol) en DCM (4.3 ml; 67.51 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min y a continuación se enfrió a 0-5°C. Se añadió bromoacetato de terc-butilo (299 jl; 2.041 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. Durante 5 h y a continuación se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante LC preparativa en (SiOH irregular 15-40 jm 30 g MERCK). Fase móvil:
DCM puro a DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0.3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 650 mg del Int. 382.
d) Preparación del Int. 383
5 Una mezcla del Int. 382 (0.63 mg; 1.238 mmol) y 1,3-diaminopropano (0.42 ml; 4.95 mmol) en NMP (1.3 ml) en un tubo precintado se calentó a 110°C utilizando un único modo de microondas (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 a 400 W durante 90 min [tiempo de mantenimiento fijo] La mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se purifico mediante LC preparativa en (SiOH irregular 15-40 pm 300g MERCK). Fase móvil NH4OH, DCM, MeOH 1/83/17. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 270 mg 10 del Int. 383 (40%).
e) Preparación del Int. 384
Sal de HCI
Se añadieron HCl (37% en H2O) (206 pl, 2.469 mmol) y agua (0.72 ml) a una solución del Int. 383 (270 mg, 0.494 mmol) en 1,4-dioxano(7.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La solución se evaporó a 15 presión reducida y el residuo se usó sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
a) Preparación del Compuesto 1
20 Se añadió cianofosfato de dietilo (0.751 ml, 4.519 mmol) a una solución agitada del Int. 11 (1.6 g)y Et3N (6.281 ml; 45.186 mmol) en DMF (100 ml)) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
durante 2 h. La mezcla de reacción se purgó con N2 gaseoso durante 15 minutos y a continuación se añadió una solución saturada acuosa de NaHCO3 (c.s.) Esta mezcla se agitó durante 10 minutos y a continuación se diluyó con agua y una mezcla de 10 % de MeOH y 90 % de DCM. La capa orgánica se separó. Se extrajo de nuevo la capa acuosa dos veces con una mezcla de 10% de MeOH y 90 % de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.92 g del compuesto 1.
Se añadió cianofosfato de dietilo (0.185 ml, 1,237 mmol) a una solución del Int. 47 (330 mg) y Et3N (0,172 ml, 1,237 mmol) en DMF (45 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la solución a presión reducida. El residuo se agitó en una solución acuosa de NaHCO3 0,1 M (50 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Se decantó la fase acuosa. El residuo se hizo cristalizar en MeOH. El precipitado se retiró mediante filtración y se secó. Rendimiento: 182 mg del compuesto 14.
N
H
Se añadió cianofosfato de dietilo (0.208 ml, 1,392 mmol) a una solución del Int. 49 (251.99 mg) y Et3N (0,194 ml, 1,392 mmol) en DMF (71 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en una solución acuosa de NaHCO3 0.1 M (50 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La capa acuosa se concentró hasta un volumen de aproximadamente 10 ml. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (Uptisphere C18 ODB - 10 pm, 200, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Posteriormente, el residuo obtenido se disolvió en DCM/MeOH y se evaporó el disolvente. El residuo se secó al vacío. Rendimiento: 36 mg del compuesto 16.
Ejemplo B2
a) Preparación del Compuesto 30
Se añadió cianofosfato de dietilo (215 pl, 1.439 mmol) a una solución del Int. 84 (600 mg) y DIPEA (1240 pl, 7.197 mmol) en DMF. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM/MeOH 95/5 y se lavó con una solución saturada de bicarbonato y agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (en sílice Stability de 5 pm y 150 x 30.0 mm). Fase móvil
5
10
15
20
25
(gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 a NH4OH, DCM, MeOH 0,8/92/8). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 24 mg del compuesto 30.
El Intermedio 379 se preparó de acuerdo con un protocolo análogo al del compuesto 30, comenzando desde el Int 363:
Ejemplo B3
a) Preparación del Compuesto 32
Se añadió cianofosfato de dietilo (0.064 ml; 0.43 mmol) en DMF (10 ml) gota a gota a una solución del Int. 95 (105 mg) y DIPEA(0.25 ml; 1.4 mmol) en DMF(110 ml). Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice [(SiOH irregular, 20-45 pm, 40 g). Fase móvil: gradiente de DCM, MeOH, NH4OH 100/0/0 a DCM, MeOH, NH4OH 80/20/0.1. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 90 mg del compuesto 32.
Ejemplo B4
a) Preparación del Compuesto 34
Se añadió cianofosfato de dietilo (4.377 ml, 29,279 mmol) a una solución del Int. 109 (4.495 mg) y Et3N (4,075 ml, 29,279 mmol) en DMF (434.8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (500 ml). La capa acuosa se basificó con una solución saturada de NaHCO3 (100 ml). La capa acuosa se agitó 1 h a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se evaporó simultáneamente con MeOH (2x 150 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice: eluyentes DCM/MeOH (NH3) // de 100/0 a 95/5. Se recogieron las fracciones puras y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C durante 16 h. Rendimiento: 3.128 g del compuesto 34.
Ejemplo B5
a) Preparación del Compuesto 46
Se añadió cianofosfato de dietilo (382 pl; 2.55 mmol) gota a gota a una solución del Int. 114 (624 mg) y DIPEA (1,47 ml, 8,51 mmol) en DMF (384 ml). Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Se evaporó 5 DMF para proporcionar 1.34 de un aceite marrón. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 2045 pm, 450 g, MATREX). Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 1/93/7. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 285 mg del compuesto 46 como un aceite de color amarillo.
Ejemplo B6
a) Preparación del Compuesto 85
10
Se añadió cianofosfato de dietilo (321 pl; 2.147 mmol) lentamente a una solución del Int. 207 (450 mg; 0.716 mmol) y DIPEA (1.2 ml; 7.155 mmol) en DmF (80 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 4 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa en SiOH irregular 15-40 pm 300 g (MERCK). Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.5/93/7. Se recogieron las fracciones deseadas y el producto se purificó adicionalmente 15 mediante LC preparativa en SiOH irregular 15-40 pm 50 g Merck. Fase móvil: NH4OH, DcM, MeOH 0.5/95/5. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 21 mg del compuesto 85 (6 %).
Ejemplo B7
a) Preparación del Compuesto 86
20 Se añadió K2CO3 (1.41 g; 10.17 mmol) a una solución del Int. 216 (600 mg) en DMF (55 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. Se añadieron agua y DCM. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g, MERCK. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.5/93/7. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 70 mg de un aceite incoloro. El aceite se criodesecó con agua-ACN para dar 56 mg del compuesto 86.
Ejemplo B8
a) Preparación del Compuesto 97
N N'
H
5
Se añadió HCl (2 N; 4.9 ml, 9.7 mmol) a una solución del Int. 286 (335 mg; 0.51 mmol) en EtOH (4.9 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Se añadieron una solución acuosa de K2CO3 al 10% y DCM. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC preparativa en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm 30 g Merck). Fase móvil: NH4OH, DCM, 10 MeOH 0.1/97/3. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se hizo cristalizar en ACN. El precipitado se retiró mediante filtración, se lavó con Et2O y se secó al aire para dar 80 mg del compuesto 97.
Ejemplo B9
a) Preparación del Compuesto 109
H
15 Una mezcla del Int. 297 (0.312 g; 0.313 mmol) y DIPEA (0.16 ml; 0.94 mmol) disuelta en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio-3-óxido (0.356 g; 0.939 mmol) y DIPEA (0.16 ml; 0.94 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de Na2CO31 M(2 x 10 ml). La fase orgánica se separó y se lavó una vez más una solución saturada acuosa 20 de NaCl (10 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 100 % de (DCM/MeOH 9/1 v/v). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se hizo cristalizar en ACN para obtener 0.054 g del compuesto 109 (36 %) como un sólido de color blanco.
Se preparó Co. 111 de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al de B9, pero se utilizó la resina de 25 intercambio iónico Amberlyst A-26 (OH) en el procedimiento de elaboración.
Ejemplo B10
Se añadió una solución de DIPEA (0.88 ml; 4.95 mmol) y el Int. 320 (0.786 g) en DMF (30 ml) gota a gota a una solución HBTU (1.91 g; 4.95 mmol) y DIPEA (0.59 ml; 3.3 mmol) en DMF(30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y capturó en EtOAc y la capa orgánica se lavó con 5 Na2CO3 1 M. La capa orgánica se secó con MgSO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 100 % de DCM/MeOH (9/1). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El producto se hizo cristalizar en CH3CN para dar 0.023 g del compuesto 112 como un sólido de color marrón.
Ejemplo B11
10 a) Preparación del Compuesto 114
Se añadió hexafluorofosfato de (1-) 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (0.3 ml) a una solución del Int. 336 (0.283 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se añadió gota a gota durante 15 min a una solución de hexafluorofosfato de (1-)3-óxido de 115 [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazolio y N-etildiisopropilamina (0.2 ml) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y Na2CO3 1 M (20 ml). La fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM de 0 a 20 %. El producto crudo se hizo cristalizar en ACN caliente(4 ml) para 20 obtener 0.035 g del compuesto 114.
Se preparó Co. 115 de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al de B11, pero se utilizó la resina de intercambio iónico Amberlyst A-26 (OH) en el procedimiento de elaboración.
Ejemplo B12
El Int. 379 (0.13 g; 0.224 mmol) se capturó en TFA (2.5 ml) y se agitó a 100 °C durante 4 h. la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se capturó en tolueno (30 ml) y se concentró de nuevo. El residuo se repartió entre DCM (20 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL). La fase acuosa se extrajo una vez más con DCM 5 (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM de 0 a 10 %. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron.
Rendimiento: 0.077 g del Compuesto 131 (70%).
Ejemplo B13
10 a) Preparación de los Compuestos 68 y 69
Una solución del Int. 152 (1.76 g) y DIPEA (8.52 mmol, 1.45 ml) disuelta en DMF (40 ml) se añadió gota a gota a una solución de HBTU (1.62 g; 4.26 mmol) y DIPEA (4.26 mmol, 0.72 ml) disuelta en DMF (90 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 15 DCM/MeOH, 7/1, v/v (2x 50 ml) y se lavó con una solución acuosa de Na2CO3 1 M (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 40 % de DCM y 60% de DCM/NH3 3.5 N en MeOH, 9/1, v/v. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se hizo cristalizar en MeOH para obtener un sólido de color blanco. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa [comienzo( 72 % de H2O - 20 28 % de CH3CN-MeOH) - final ( 36 % de H2O - 64 %)] - [H2O: 65 mM NH4OAc + CH3CN(90:10)]. Se obtuvieron dos
fracciones de producto diferentes. El disolvente de cada fracción se evaporó. Ambos residuos se hicieron cristalizar en CH3CN. Rendimiento: 0.065 g de Co. 68; y 0.058 g de Co. 69.
Se preparó Co. 72 de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al de B13, pero se utilizó la resina de intercambio iónico Amberlyst A-26 (OH) en el procedimiento de elaboración.
25 Ejemplo B14
a) Preparación del Compuesto 76
Una solución de ácido carbonoclorídico, 4-nitrofenil éster, (0.068 g, 0.326 mmol) en 1,4 dioxano (25ml) se añadió a una solución del Int. 165 (0.485 g; 1.086 mmol) y DIPEA (0.58 ml, 3.26 mmol) en 1,4 dioxano (25 ml) a 80 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (110 °C). Se añadió NaOH 1 M en H2O (15 ml). La mezcla acuosa se extrajo 5 con EtOAc (50 ml), se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100 % de DCM a 50 % de DCM y 50% (DCM/MeOH 9/1, v/v). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.09 g del Compuesto 76 (2%).
Se preparó el compuesto 130 utilizando sucesivamente protocolos de reacción análogos a los utilizados para los Int. 10 164, Int. 165 y el compuesto 76, comenzando desde el Int. 85 en vez de Int, 122 (que se usó para la síntesis del Int.
164).
Ejemplo B15
a) Preparación del Compuesto 84
15 Se añadió HCl (4 M en dioxano) (0,0212 ml; 0,0846 mmol) a una solución agitada del Int. 191 (10 mg; 0.00846 mmol) en 1,4-dioxano (0.31 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. Se evaporó el disolvente. Se añadieron DMF (1 ml), Et3N (23.522 pl; 0.169 mmol) y cianofosfonato de dietilo (2.811 pl; 0.0169 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de agua. El producto se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó 20 con MgSO4, se filtró y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 29 mg del compuesto 84.
Ejemplo B16
a) Preparación del Compuesto 89
Se añadió K2CO3 (82 g; 0.59 mmol) a una solución del Int. 232 (110 mg; 0,2 mmol) en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadieron agua y DCM. La mezcla se extrajo con DCM/MeOH (95/5) (3x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el 5 disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en sílice Stability de 5 pm 150x30.0 mm. Fase móvil: Gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0.2/98/2 a NH4OH, DCM, MeOH 1.3/87/13. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se criodesecó con agua/ACN. Rendimiento: 56 mg del compuesto 89 (55 %).
Ejemplo B17
10 a) Preparación de los Compuestos 93a y 93
Se añadió K2CO3 (2 g; 14.79 mmol) a una solución del int. 278 (1.26 g) en DMF (156 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 12 h. Se añadieron agua y DCM. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía 15 líquida preparativa en SiOH irregular, 15-40 pm, 90 g, MERCK. Fase móvil: NH4OH, DCM, MeOH 0.1/96/4. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 275 mg del compuesto 93a y 40 mg del compuesto 93.
Ejemplo B18
a) Preparación del Compuesto 106
\
Una mezcla del Int. 291 (182 mg; 0,29 mmol) y 1-metilpiperazina (0,43 g; 4,3 mmol) en THF (2,4 ml) en un tubo precintado se calentó a 90 °C utilizando un microondas en modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía entre 0 y 400 W durante 60 min. Se evaporó el disolvente. El crudo se purificó mediante LC 5 preparativa en sílice Stability de 5 pm y 150 x 30.0 mm. Fase móvil: Gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0.2/98/2 a NH4OH, DCM, MeOH 1.3/87/13. Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante SFC aquiral en 2-etilpiridina 6 pm 150x21.2 mm Fase móvil: isopropilamina, CO2, MeOH. 0.3/85/15. Se combinaron las fracciones puras, se evaporó el disolvente y el residuo se criodesecó con ACN/agua 20/80 para dar 52 mg de compuesto 106.
10 Se preparó el Co. 107 de acuerdo con un protocolo de reacción como el de B18, comenzando desde el Int. 291 y piperazina anhidra.
Se preparó el Co. 108 de acuerdo con un protocolo de reacción como el de B18, comenzando desde el Int. 291 y dimetilamina.
Ejemplo B19
15 a) Preparación del Compuesto 135
Se añadió cianofosfato de dietilo (222 pl; 1.485 mmol) lentamente a una solución del Int. 384 (300 mg) y DIPEA (853 pl; 4,951 mmol) en DMF (60 ml). Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó el residuo mediante LC preparativa en (sílice Stability 5 pm 150x30.0 mm). Fase 20 móvil (gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 a NH4OH, DCM, MeOH 1,3/87/13). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 72 mg del compuesto 135.
C. Reacciones de conversión
Ejemplo C1
El Compuesto 10 (150 mg, 0.164 mmol) se agitó en HCl (4 M en dioxano) (10.606 ml, 42.422 mmol) a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se evaporó dos veces simultáneamente con 1,4-dioxano (2x50 ml). El residuo se agitó en una solución acuosa de NaHCO3 0.1 M (50 ml) a temperatura ambiente 5 durante 2 h. La solución se concentró hasta un volumen de aproximadamente ±10ml. El concentrado se purificó mediante HPLC Prep. (utilizando RP Vydac Denali C18 - 10 |jm, 200 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 62 mg del compuesto 11 (71 %).
Ejemplo C2
10 a) Preparación del Compuesto 35
Se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (0.0318 g, 0.236 mmol) disuelto en 3 ml de DMF gota a gota al compuesto 34 (0.108 g, 0.236 mmol) y Et3N (0.162 ml, 0.942 mmol) en DMF (15 ml) a 50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h y a continuación se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC Prep (RP SunFire 15 Prep C18 OBD-10 |jm, 30 x 150 mm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 50 mg del compuesto 35 (41.4 %).
Se prepararon los compuestos de la siguiente tabla de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al utilizado para el compuesto 35, pero donde el bromuro de ciclopropilmetilo se reemplaza por otro material de partida (como 20 se ha indicado):
b) Preparación del Compuesto 44
Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (13.678 pl; 0.131 mmol) al compuesto 34 (50 mg; 0.109 mmol) y DIPEA 5 (0.0752 pl; 0.436 mmol) en DMF (3.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante
16 h. La mezcla de reacción se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD- 10 |jm, 30 x 150 mm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, proporcionando el compuesto 44 (42 mg, 73.14 %).
Se prepararon los compuestos de la siguiente tabla de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al utilizado 10 para el compuesto 44, pero donde el cloruro de ciclopropanocarbonilo se reemplaza por otro material de partida (como se ha indicado):
c) Preparación del Compuesto 134
Se añadió sulfamida(157 mg, 163.4 mmol) a una solución del compuesto 34 (50 mg, 0.11 mmol) en dioxano (3 ml) a 5 temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC Prep en (RP Vydac Denali C18 - 10 |jm, 200 g, 5 cm). Fase móvil solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN), para obtener el compuesto 134 (41 mg; 70%).
Ejemplo C3
a) Preparación del Compuesto 71
10
o
Se añadió cianoborohidruro de sodio (0.087 ml; 1.32 mmol) a una solución del compuesto 70 (0.401 g; 0,875 mmol) y formol (0.04 g; 1.32 ml) en MeOH (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante hasta la conversión completa. Posteriormente, se añadieron NaOH 1M en H2O y DCM. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 15 DCM/MeOH (5/1) v/v)/ DCM de 0 % a 100 %. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se hizo cristalizar en CH3CN. Rendimiento: 0.120 g del Compuesto 71 (29 %).
El Compuesto 129 se preparó de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al del Compuesto 71, comenzando desde el compuesto 128.
Ejemplo C4
20 a) Preparación de los Compuestos 93, 94 y 95
Se añadió K2CO3 (191 g; 1.38 mmol) a una suspensión del compuesto 93a (257 mg; 0,46 mmol) en MeOH (3.6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron agua y DCM. La mezcla se extrajo con DCM/MeOH (95/5) (3x). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se 5 evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en sílice Stability 5 pm 150x30.0 mm. Fase móvil: Gradiente de NH4OH, DCM, MeOH 0.3/97/3 a NH4OH, DCM, MeOH 1.3/87/13. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante SFC quiral en CHIRALPAK AD-H 5 pm 250x20 mm. Fase móvil: isopropilamina, CO2, MeOH 0.3/45/55. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 38 mg del compuesto bruto 94 y 37 mg del compuesto 10 bruto 95. El compuesto bruto 94 se criodesecó con agua-ACN para dar 34 mg del compuesto 94 (14). El compuesto bruto 95 se criodesecó con agua-ACN para dar 20 mg del compuesto 95 (8).
Ejemplo C5
a) Preparación de los Compuestos 24 y 25
15 El compuesto 23 (0.3 g; 0.63 mmol) se purificó mediante SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 pm 250x20 mm). Fase móvil: iPrNH2, CO2, iPrOH 0.3/55/45. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron hasta sequedad para dar 120 mg del compuesto 25 (40 %; R o S) y 160 mg de un segundo residuo que se capturó en DCM (20 ml) y MeOH (7 ml). Se añadió la resina Tris-(2-aminoetil)amina al segundo residuo y se agitó la mezcla durante 12 h. La resina se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 139 mg de un residuo que se 20 purificó por LC preparativa (sílice Stability 5 pm 150 x 30.0 mm, fase móvil gradiente del 95% de DCM, 5% de MeOH a 90% de DCM, 10% MeOH ). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 77 mg del compuesto 24 (25 %).
b) Preparación de los Compuestos 47 y 48
El compuesto 46 se purificó mediante SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 ^m 250x20 mm). Fase móvil: iPrNH2, CO2, iPrOH 0.3/55/45. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 41 mg del compuesto 47 (43%) y 41 mg del compuesto 48 (43%).
5 C) Preparación de los compuestos 61 y 62
El compuesto 60 (229 g; 0.49 mmol) se purificó mediante SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 ^m 250x20 mm). Fase móvil: iPrNH2, CO2, iPrOH 0.3/53/47. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 88 mg de un aceite de color naranja que se criodesecó con agua/ACN para dar 85 mg de compuesto 62 como polvo 10 blanco (37 %); y 102 mg de un aceite de color naranja que se criodesecó con agua/ACN para dar 93 mg de un polvo blanco que se capturó en una solución acuosa de K2CO3 (10 %) y se mezcló con EtOAc. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) y se evaporó el disolvente. El residuo se criodesecó con agua-ACN para dar 86 mg del compuesto 61 (37 %).
d) Preparación de los Compuestos 99 y 100
El Compuesto 98 (70 mg, 0.111 mol) se purificó mediante SFC preparativa con Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm. Fase móvil: CO2, MeOH con 0.2 % de iPrNH2. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 32 mg del compuesto 99 y 32 mg del compuesto 100.
5
e) Preparación de los Compuestos 104 y 105
El Compuesto 103 (170 mg) se purificó mediante SFC preparativa con Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm. Fase móvil: CO2, MeOH con 0.2 % de iPrNH2. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 34 mg del compuesto 104 y 35 mg del compuesto 105.
f) Preparación de los Compuestos 136 y 137
El compuesto 135 (72 mg) se purificó mediante SFC quiral con Chiralpak AD-H 5 |jm 250x20mm. Fase móvil iPrNH2, CO2, EtOH 0.3/50/50. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Los dos enantiómeros se criodesecaron con agua-ACN proporcinando 18 mg del Compuesto 136 y 24 mg del Compuesto 137.
Ejemplo C6
15 a) Preparación del Compuesto 54
5
10
15
20
25
30
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral)(4.912 mg; 0.123 mmol) a una solución del Co. 46 (20 mg; 0.0409 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 gaseoso. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación se añadió 3-bromopropionitrilo (4.088 pl; 0.0491 mmol) gota a gota. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h.
La reacción se inactivó rápidamente mediante la adición de agua. El producto se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep con (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm, 30x 150 mm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, aCn). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para obtener 7 g del compuesto 54.
Parte analítica y tablas de compuestos Procedimiento general CLEM
La medición por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo utilizando una bomba de LC, un detector de haz de diodos (DAD) o UV y una columna, según se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remítase a la tabla de métodos más adelante).
El flujo de la columna se dirigió a un espectrómetro de masas (MS), que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustables (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus iones y tiempos de retención experimentales (tR). Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ión molecular indicado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M- H]" (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no se pudiera ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]", etc.). Para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, "SQD" significa detector de cuádruplo único, "MSD" detector selectivo de masas, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, "DAD" detector de haz de diodos, "ELSD" detector de barrido de luz evaporativo.
Tabla 1: Códigos del método de LCMS (flujo expresado en mL/min; temperatura (T) de la columna en °C; tiempo de ejecución en minutos).
- Código de método
- Instrumento Columna Fase móvil Gradiente Flujo T col Tiempo de análisis
- 1
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: BEH C18 (1.7 pm, 2.1*50 mm) A: CH3COONH4 10 mM en un 95% de H2O + un 5% de CH3CN B: CH3CN Desde un 95% de A hasta un 5% de A en 1.3 min, se mantiene durante 0.7 min. 0.8 55 2
- Código de método
- Instrumento Columna Fase móvil Gradiente Flujo T col Tiempo de análisis
- 2
- Agilent 1100 - DAD-MSD G1956A YMC-pack ODS-AQ C18 (50 x 4.6 mm, 3 |jm) A: 0.1% HCOOH en H2O B: CH3CN Desde un 95% de A hasta un 5% de A en 4.8 min, se mantiene durante 1.0 min, hasta un 95% de A en 0.2 min. 2.6 35 6.0
- 3
- Waters: Acquity UPLC® - DAD y Quattro Micro™ Waters: BEH C18 (1.7 |jm, 2.1 x 100 mm) A: un 95% de CH3COONH4 7 mM/un 5% de CH3CN, B: CH3CN 84.2% A durante 0.49min, a 10.5% A en 2.18min, manteniendo durante 1.94min, nuevamente a 84.2% A en 0.73min, manteniendo durante 0.73min. 0.343-- 40 6.2
- 4
- Waters: Alliance®- DAD - ZQ y ELSD 2000 Alltech Waters: Xterra MS C18 (3.5 jm, 4.6*100 mm) A: CH3COONH4 25 mM en un 95% de H2O + un 5% de CH3CN B: CH3CN C: CH3OH D: (40% de CH3CN y 40% de CH3OH y 20% de H2O con 0.25% de CH3COOH Desde un 100% de A hasta un 1% de A, un 49% de B y un 50% de C en 6.5 min, hasta un 1% de A y un 99% de B en 0.5 min, hasta un 100% de D en 1 min, se mantiene durante 1.0 min, hasta un 100% de A en 0.5 min y se mantiene durante 1.5 min. 1.6 40 11
- 5
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: BEH C18 (1.7 jm, 2.1*50 mm) A: 0.1% de HCOOH + 5% de CH3OH en H2O B: CH3OH Desde un 95% de A hasta un 5% de A en 1.3 min, se mantiene durante 0.7 min. 0.8 55 2
- 6
- Waters: Acquity® UPLC®- DAD y SQD Columna BEH C18 (1.7 jm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) A: Acetato de amonio 25 mM en H2O/ CH3CN 95/5; B: CH3CN un 95% de A y un 5% de B hasta 5 % de A y 95% de B en 1.3 minutos, y mantener durante 0.3 minutos 0.8 55 2
- 7
- Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: BEH C18 (1.7 jm, 2.1*50 mm) A: 0.1% de HCOOH + 5% de CH3OH en H2O B: CH3OH De 90% A a 20% A en 0.7 min, a 5% A en 0.8 min, manteniendo durante 0.5 min. 0.8 55 2
Utilizando protocolos de reacción análogos a los que se describen en los ejemplos anteriores, se han preparado los compuestos de las Tablas siguientes.
'Comp. n.°' denota el número del compuesto.
5 'Me.' se refiere al número del Ejemplo de acuerdo con cuyo protocolo se sintetizó el compuesto.
En el caso donde no se indique ninguna estereoquímica específica para un estereocentro de un compuesto, esto quiere decir que el compuesto se obtuvo como una mezcla de los enantiómeros R y S.
Los valores de la estequiometría salina o contenido ácido en los compuestos tal como se proporcionan en el presente documento, son los obtenidos experimentalmente y pueden variar dependiendo del método analítico usado 5 (para los compuestos de la Tabla 2, se usó RMN 1H y/o análisis elemental).
En los casos en los que no se indique ninguna forma salina, el compuesto se obtuvo como una base libre.
Tabla 2: Compuestos y datos fisicoquímicos (Co. n.° significa número de compuesto)
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 1
- B1 o B5 0.90 487
- 1
- Níkjj O JO CaXJ H
- 131
- \ \ -N------------- /O ~ O JO JL JL oh H B12 1.47 489 2
- 81
- \ /O B13 1.61 486 2
- On ^O kj r/N'^k íi^n O H
- 109
- B9 1.92 486 2
- A 1 An ¿a kkNHkJ
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 74
- 'Vvn^"\-''"'"Vvn------- X 1 X y JO rp^N yy. B13 1.90 473 2
- 31
- 0 JL NH — NH f^N O áj X" rí^S B2 0.75 459 6
- 75
- %vn^Vv^v'n—y° ^ /O íi^N ríl sAAJ1 C3 1.94 487 2
- 82
- 'v'n'^Vv-/^'n----------------y° rp^N y^N^ y /n^w0 (Xn (X\ l a XJ B13 1.39 501 2
- 114
- 'V'N'''~'"—---------------y° rXu y °yj ¿OÓ B11 1.47 502 2
- 83
- '"''N'"'"'''—^'N----------------1 An yxN'^>o ^y1 /O Xu Xñ Ia ju B13 1.26 487 2
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 68
- 6 ¿I OI jO NH B13 2.06 459 2
- 119
- 0 NH^"V------- y Xj r"N ri^i B2 0.67 445 6
- 21
- .____^J\ O N^^CH--- rj^N ^""""N^ ^N ij^j '''n^'''~NH'"AA B1 2.36 487 3
- 69
- rf^N f'w'' y xj ci i ^NT NH B13 2.06 473 2
- 30
- vy o o B2 2.48 474 3
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 121
- Ó Xj QAnh"U B2 3.04 529 3
- 79
- NH nh^ 9 Ct ¿) Ti NH B13 1.01 458 2
- 22
- Yo -ch2-n^ chCH2 cH r o O N )=N M2 4 YnhYY N—N B1 2.52 501 3
- 128
- o Y<3 - B5 1.54 487 2
- 110
- V ó 0 6j6 B9 1.67 473 2
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 77
- 0 i rNjl° r'N ri\ Ca AJ B13 1.20 473 2
- 78
- ""'N'''*'''—^NH---------------jA KJ r N An B13 1.30 487 2
- 125
- V íS M KX /n-vA aS Ca AJ N NH B5 1.20 472 2
- 113
- 0 /\^NH J1 n^N r^N O Xj A^N rA^l B10 1.00 445 2
- 129
- [A^N K¿? /O ¿l i N NH C3 1.50 501 2
- 127
- NH N---------------^ A aA„ íl N M1 AAhAA B5 1.20 487 2
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 111
- NH NH Y 0 óuó B9 1.40 445 2
- 70
- 0 ^ As NH NH > rf^N NH t Ca xj N NH ^^ B13 1.10 459 2
- 112
- NHXV'N A NH \ ó p O. jD NH — B10 1.07 459 2
- 71
- 0 ^ K NH NH > rY^N f^w'' O Jo r'N rY C3 1.26 473 2
- 73
- 1 0 I CL ¿ N NH — C3 1.62 487 2
- 72
- 1 o ó ¿I Q O N NH B5 1.55 473 2
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 124
- ^___/O NH — N---------------O * w íi'n rn Í¿L Ij NH — B5 1.15 472 2
- 115
- O A Z---V % 1®-G B11 1.25 458 2
- 76
- ri N r'N y Jo CX O N NH B14 1.63 473 2
- 130
- 0 ^ Jl n^N r^N y jo CL jO B14 1.48 445 2
- 123
- O-" 0H2'CHr^y NH O N^ CH2 O q A-k, n \\ L OH B2 0.76 503 7
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 23
- .0 NH ""NH-------------Y 1 0H J 'N Y ""n/ rjrj^j B1 1.98 475 3
- 120
- . . ____x>° NK^^^H"—' j A ry Í^N JyCI B2 5.81 493 4
- 29
- ch2'ch2-n O CH2 N CH2 Ó 0 ch2 L /-/H2 N NH B1 0.92 501 7
- 118
- O CH CH2-NH CH \ nH 2 CH N-^ N N CH N / 2 \ /CH2 N NH B1 0.76 473 7
- 28
- ch¿ch^n /P ch 2 N CH Ó 0 N O NH N B1 0.77 501 5
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 117
- ^,CHrCH2-NH 0 CH, \ // / V r \h2 Ó 0 /=^N /4x \\ V /—-/x° VL ^ANH // \ N \ y B1 0.55 473 5
- 67
- \ A^N7 x? N P 0 X l\T /■^N / f\ i /CH2 B5 (se usó Et3N en lugar de DIPEA) 0.93 501 6
- 64
- VS^jO P c P X l\T /•^N / í\ i /CH2 B5 (se usó Et3N en lugar de DIPEA) 1.07 563 6
- 80
- \ ls H o N CnH2 v o A A Í1 L /CHz sAh-0 B5 0.87 485 7
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 20
- 1 ,0 rS n Q ¿ NH — sal de TFA (.CF3COOH) B1 0.93 501 1
- 60
- O T _^ / \--z / 0 ) ^ B5 2.34 473 3
- 33
- N<=k 1 kJ /O Q J¿ NH B3 2.27 488 3
- 32
- ■O-TW ^M=r\ tK k O H O B3 2.24 488 3
- 34
- NH ^0 { — NH--------------- kJ /O íl"N ÍÍ1 ^N^'NH'kk B4 1.9 459 3
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 126
- B5 1.96 502 3
- 46
- NH NH---------------^ OHx'v'y/x'Nr /O r N rf'S B5 1.98 489 3
- 27
- ch2-n^/ CH2 c^2 x o kJ ¡f Ch«rÓ° ^—N H N B1 0.91 537 1
- 116
- O CH2-nh^7 zCH2 ^CH CH2 \2 / N\ X O íi \ N kJ k° /=\ JT^° X /nNH\^J X----N B1 0.75 509 1
- 85
- xP O XJ r N ri^ Ca JLJ N NH — B6 1.89 473 3
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 56
- J ó p í A XJ N NH B5 2.15 473 3
- 7
- ^ -------T A O ilJ /-A r'N rw B1 0.89 473 1
- 7a
- . . ___ — j A» ry IJ /-A r N ríi E* A JUk NH — ^ . 4HCl . 4H2O B1 0.81 473 1
- 9
- ^ nh'^/^nh-------T A 0 ILA /-A r N ríl B1 0.86 493 1
- 9a
- ^ nh'^-^'nh-------X A 0 KJ /-A r N ríl ^N'^NH^^'CI . 2.6HCI . 3H2O B1 0.89 493 1
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 8
- —f A ' ij LA r'N An B1 0.93 501 1
- 8a
- —f A 1C] LA ,N^ An An . 3HCl . 5 H2O B1 0.96 501 1
- 5
- . . ___ -------j A 0 LA A-L r N ríl ^AnAAf B1 0.78 477 1
- 6
- —f A 1rV LA /<y r N ríl ^AnAAf B1 0.93 505 1
- 49
- NH NH--------------- A=-N ^N\L\ r N rrA B5 2.32 473 3
Co.
n.°
Estructura del compuesto
Método
HPLC tR (min)
MS
M+ (H+)
LC/GC/
MS
Método
59
B5
'N NH
1.96
502
25
C5.a
1.99
475
24
C5.a
2.00
475
57
B5
N NH
2.43
501
58
B5
2.72
501
3
3
3
3
3
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 51
- —•'"''"N----------------jí^0 An 1 t ^NA C*JL iJ NH — B5 2.28 517 3
- 84
- ,ch-2ch2V /P \ /CH2 \ N CH2 X /n\ ^hr ,CH2 0-<5 B15 0.90 488 1
- 54
- N\\ \ /CH2 nh 0 / CH2 \ Ó (x- C6 0.75 542 1
- 50
- NH NH--------------^ íAn |^^N^ KX r^NvA I^N rfA A'1' F B5 2.82 527 3
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 87
- Q''-/''a—-y íi ij íi^N íí^i H B7 2.56 499 3
- 10
- n,^„-—f A ' o x /i B1 5.18 530 4
- 15
- . . ____A3 nh— T A? ry x X¿ r^N f B1 4.24 502 4
- 13
- ^ ________A nk'''~/Ah-------T A o y /V r'N ríir NH^ CaAJ B1 0.68 516 1
- 18
- ^ ________A nk''''/Ah-------T A ry V A AA AAr''NA CaAI 1 B1 0.68 530 1
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 17
- —f íS ' ij V ríir'N/ WJ 1 B1 0.81 558 1
- 12
- —f A 1C] V A* r'N ríir NH^ WT B1 0.83 544 1
- 66
- H N\ rT^N i^^^^\,_o y i i i \ T H B5 0.77 503 1
- 65
- H N. I^An r-'''~''''N^\^OH i rN^ CjW H B5 0.67 489 1
- Co. n.°
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 62
- (l í oaq., C5.c 2.33 473 3
- 61
- [Tj r C5.c 2.33 473 3
- 52
- \ .O C5.b 2.28 517 3
- rj^^N Tro s WJ H
- 53
- C5.b 2.29 517 3
- TSo R r^^N ^>| ^OH CaXJ N NH —
- 63
- 1 0 / C\H2 oh -N ^NT ch2 /=\ B5 (se usó Et3N en lugar de DIPEA) 0.82 531 1
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 16
- NH — NH---------------A V rN^ aij^ ^NT NH — B1.c 0.50 503 1
- 19
- £H~H &J O H O B1 0.75 473 1
- 11
- —f A ' o y jd WJ C1 0.64 531 1
- 26
- i r° ÍI^N í|^j H B1 2.43 485 3
- 92
- 0 'AA' o 0 Cr^Q rí^N rr^A H B7 3.26 621 3
- P o o O
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 47
- /V yv /O C5.b 1.99 489 3
- Aa oh^N^>A R ° S 1 Ca jj N NH V
- 48
- h h n \ / A C5.b 1.99 489 3
- 1 So R i AA A"A A, CaA 1 H
- 55
- s>° B5 2.72 545 3
- An 1 a^A t rNV AAr
- 101
- A-° B8 2.64 575 3
- AA ^aJ AjaXA a °\
- 97
- -A° B8 2.73 531 3
- Aan ^A kA k^A A'^'n r ^o kJkAj 1 |\T IN H
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 102
- \ cv° z- B8 2.56 570 3
- 14
- NH NH--------------- /O X X^N XN í\\ ^XnXX B1 0.81 484 1
- 93a
- O XN ^ 1 da H ° ' X^0 B17 n.d. n.d. -
- 93
- 0 í ^ da NH ^ \| OH \T B17 o C4 n.d. n.d. -
- => o ° 9
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 94
- X o <k S-rv-rt C4 2.33 517 3
- 95
- X O \ >OÓ C4 2.33 517 3
- 136
- f C5.f 2.31 473 3
- RoS .XXJ N NH
- 137
- C5.f 2.32 473 3
- J J. Iso R íi^i
- 88
- \s ——....... o ^ x° ”^N fíi H B7 2.56 499 3
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 86
- \\ o B7 2.55 499 3
- 98
- Y r9 CUJ ^ 0 B8 2.48 630 3
- 103
- \ N------------------jíí' T r"N T CaíJ k H 1 OH B8 2.35 561 3
- 108
- '''''' N-----------------------------^ rT5^ YaJU Y ^i\r ^isr \ H 1 N-__ / B18 2.28 588 3
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 132
- >v O Xj Q J¿ N NH C2.b 0.81 555 1
- 106
- $x>i A-• aX3 ,------o '—z h B18 2.27 643 3
- 107
- \NAAA\N------------------A AAn |-AX-'NA A\J rAr'"'N rfA', CaaJ k H 1 O H B18 2.25 629 3
- 89
- HO \s o H \. t r° íi"n ífi H B16 2.13 515 3
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 91
- HO \r \ XR H (A/[ H 0 H XJ B16 2.13 515 3
- 90
- HO \R \ XS l\T íl^N H 0 H X. ry ó B16 2.10 515 3
- HO
- \S o
- \ Vr J1
- N.
- NC H N.
- 96
- íl^N rY B16 2.10 515 3
- /O
- /vn
- IA. i\r i\r
- H
- Co. n.°
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 4
- H 1 // ch2 n xch2 H CH2 \2 XN > ^ \ W F ch2 / -----N /------\\ \ /-----N—/ N H B1 0.75 477 1
- 3
- o /^~N---- _____/ H 1 NH N\Í] ()—O \=>/ h y=* F B1 0.85 477 1
- 2
- O /—— H NH )----N /-—\ Q^'C/ F B1 0.83 477 1
- 104
- VnN'//Sv--- T i^V* Ro S Ca JJ i H 1 OH C5.e 0.81 561 1
- Co. n.°
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 105
- |J"Sn |^^IST JSo R rí^N So SUU k H OH C5.e 0.81 561 1
- 99
- v ^ ^v. /O l\r ^ N tr C5.d 0.88 630 1
- i 'í ^ J í^n Tro s r^N rA ko Uü k H 0
- 100
- C5.d 0.88 630 1
- X T ^ J rT^N KJ ,nT y r jso r r N r^S S kvü k H 0
- 45
- s . .N .------------------------------N. /O r T N'''^ Y TS rXS CtXJ H C2.a 0.88 499 1
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 133
- °^U° 1 H N .----------------ISL .O r X i rX^M rrX H C2.b 0.67 537 1
- 35
- X -----------NH .0 n-Xj, (/^r O XJ ÓjQ C2.a 0.92 513 1
- 36
- X ------------NH_^0 n-X^, (^tr O Xj UL JO N NH C2.a 0.81 497 1
- 37
- /N\^-------------NH .0 O Q JQ N NH C2.a 0.97 513 1
- 41
- F ^N^x------------nh^,0 N-X^. (^"vT y Xj óu¿ C2.a 0.65 585 5
- P o ° p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 42
- y Xj óu6 C2.a 0.83 517 1
- 134
- nh2 o=s=o 1 /nN//------------NH_^,0 N^i y X (ajó C2.c 0.62 538 5
- 38
- A -----------NHn^° N"^ f ^ 'N' O xj Q ¿> NH — C2.a 1.02 515 1
- 39
- o, -----------NHv¿?-0 I jT^ ójó C2.a 0.85 557 1
- 40
- /n\/-----------nhn<^0 N-^l r ^ 'N1 O xj ¿1 JÓ NH — C2.a 0.86 543 1
- 43
- "J _________NH^.0 N^Ón (^VT O xj Cl ¿) N NH C2.a 0.92 501 1
5
10
15
20
25
30
- p 0 0 p
- Estructura del compuesto Método HPLC tR (min) MS M+ (H+) LC/GC/ MS Método
- 44
- 'V -----------NH .0 O Xj Cl IST NH — C2.b 0.75 527 1
Puntos de fusión (p.f.)
Para el compuesto 80, los p.f. Se determinaron con u, DSC 1 STARe System de Mettler Toledo. El punto de fusión se midió con un gradiente de temperatura de 30 °C/minuto hasta 300 °C. El punto de fusión se da como valor de pico: 291.27 °C.
Para una serie de compuestos, se obtuvieron los puntos de fusión con una placa caliente de Kofler, que consistía en una placa calentada con un gradiente de temperatura lineal, un puntero movible y una escala de temperatura en grados Celsius:
- Co. 23: 161 °C
- Co. 48: 169 °C Co. 86: 174 °C Co. 88: 188 °C
- Co. 89: 177 °C
- Co. 90: 189 °C Co. 91: 188 °C Co. 96: 193 °C
Rotación óptica (RO)
Compuesto 24: +41.14° (589 nm; 20 °C; 0.333 w/v %; DMF)
Compuesto 25: -41.56° (589 nm; 20 °C; 0.4115 w/v %; DMF)
Compuesto 47: +79.35° (589 nm; 20 °C; 0.247 w/v %; DMF)
Compuesto 48: -81.7° (589 nm; 20 °C; 0.235 w/v %; DMF)
Compuesto 52: -89.94° (589 nm; 20 °C; 0.218 w/v %; DMF)
Compuesto 53: +73.77° (589 nm; 20 °C; 0.183 w/v %; DMF)
Compuesto 61: -92.16° (589 nm; 20 °C; 0.204 w/v %; DMF)
Compuesto 62: +95.63° (589 nm; 20 °C; 0.252 w/v %; DMF)
Compuesto 89: -141.15° (589 nm; 20 °C; 0.2345 w/v %; DMF)
Compuesto 90: -120.00° (589 nm; 20 °C; 0.265 w/v %; DMF)
Compuesto 91: +141.95° (589 nm; 20 °C; 0.174 w/v %; DMF)
Compuesto 96: +117.91° (589 nm; 20 °C; 0.2205 w/v %; DMF)
SFC-EM
Para SFC-MS, se utilizó un sistema SFC analítico de Berger Instruments (Newark, DE, EE. UU.) que comprendía un módulo de control de bomba dual (FCM-1200) para suministrar CO2 y un modificador, un módulo de control térmico para calentar la columna (TCM2100) con un control de temperatura en el rango de 1-150 °C y válvulas de selección de columna (Valco, VICI, Houston, TX, EE. UU.) para 6 columnas diferentes. El detector de haz de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemania) dispone de una celda de flujo de alta presión (de hasta 400 bar) y está configurado con un automuestreador CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EE. UU.). Un espectrómetro de masas ZQ (Waters, Milford, MA, EE. UU.) con una interfaz de electronebulización Z ortogonal está
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acoplado con el sistema SFC. El control del instrumento, la recopilación de datos y el procesamiento se realizaron con una plataforma integrada constituida por el software SFC ProNTo y el software Masslynx.
Comp. N.° 99-100: La SFC-MS se llevó a cabo en una columna OD-H (250 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un flujo de 3 mL/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH que contenía un 0.2 % de isopropilamina (iPrNH2)). 45 % B se mantuvo durante 15 min. La temperatura de la columna se ajustó a 30°C. En estas condiciones, el Co. n.° 99 tuvo un Tr más corto en la columna que el Co. n.° 100. La medición se comparó con la mezcla de los compuestos.
Comp. N.° 94-95: La SFC-MS se llevó a cabo en una columna AD-H (250 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un flujo de 3 mL/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH que contenía un 0.3% de iPrNH2). 60 % B se mantuvo durante 11 min. La temperatura de la columna se ajustó a 35°C. En estas condiciones, el Co. n.° 94 tuvo un Tr más corto en la columna que el Co. n.° 95. La medición se comparó con la mezcla de los compuestos.
Comp. N.° 136-137: La SFC-MS se llevó a cabo en una columna AD-H (250 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un flujo de 3 mL/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: EtOH que contenía un 0.3% de iPrNH2). 60 % B se mantuvo durante 7 min. La temperatura de la columna se ajustó a 35°C. En estas condiciones, el Co. n.° 136 tuvo un Tr más corto en la columna que el Co. n.° 137. La medición se comparó con la mezcla de los compuestos.
Comp. N.° 104-105: La SFC-MS se llevó a cabo en una columna OD-H (250 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un flujo de 3 mL/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH que contenía un 0.2% de iPrNH2). 45 % B se mantuvo durante 15 min. La temperatura de la columna se ajustó a 30°C. En estas condiciones, el Co. n.° 104 tuvo un Tr más corto en la columna que el Co. n.° 105. La medición se comparó con la mezcla de los compuestos.
NMR
Para varios compuestos, se registraron los espectros de 1H NMR en un Bruker Avance III con un imán Ultrashield de 300 MHz, en un espectrómetro Bruker DPX-400 que operaba a 400 MHz, en un Bruker DPX-360 que operaba a 360 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance 600 que operaba a 600 MHz, o en un Bruker Avance 500 III que operaba a 500 MHz con un bloqueo interno de deuterio. Como disolventes, se utilizaron los disolventes cloroformo-d (cloroformo deuterado, CDCl3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6 sulfóxido). Los desplazamientos químicos (6) se indican como partes por millón (ppm) respecto al tetrametilsilano (TMS) que se utilizó como patrón interno.
Compuesto 1
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 2.66 (s a, 8 H) 3.10 (s, 3 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 3.51 (s, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 2 H) 6.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.91 (s a, 1 H) + rotámero minoritario
Compuesto 87
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.36 (s a, 1 H) 1.74 -2.15 (m, 5 H) 2.50 -2.81 (m, 8 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 2.88 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.99 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.34 -
4.15 (m, 5 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 6.42 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.37 (m, 2 H) 7.52 - 8.32 (m, 3 H) 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.89 (s a, 1 H) 9.42 (s, 1 H)
Compuesto 62
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.17 (d, J=5.7 Hz, 3 H) 1.50 - 1.69 (m, 2 H) 2.04 -2.25 (m, 2 H) 2.43 (t, J=10.1 Hz, 1 H) 2.49 - 2.57 (m, 1 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 2.65 - 2.95 (m, 5 H) 2.98 - 3.14 (m, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 4.04 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.64 - 7.78 (m, 1 H) 7.93 -8.07 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.95 (s a, 1 H) 9.41 (s, 1 H)
Compuesto 53
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.53 - 2.21 (m, 4 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.58 - 3.30 (m, 13 H) 3.34 - 4.17 (m, 7 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 4.38 - 4.68 (m, 1 H) 6.42 - 7.04 (m, 3 H) 7.11 - 7.32 (m, 2 H) 7.85 - 8.55 (m, 3 H) 8.84 - 9.21 (m, 1 H) 9.38 - 9.54 (m, 1 H)
Compuesto 47
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.48 - 1.81 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.26 (t, J=9.9 Hz, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 2.61 - 2.79 (m, 2 H) 2.85 - 2.99 (m, 3 H) 3.01 - 3.12 (m, 2 H) 3.27 - 3.42 (m, 3 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 3.49 - 3.55 (m, 1 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 4.14 (d, J=12.0
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Hz, 1 H) 4.62 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.66 - 7.83 (m, 1 H) 7.88 - 8.06 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H)
Compuesto 14
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.60 - 1.70 (m, 2 H) 2.54 -2.61 (m, 4 H) 2.68 -2.77 (m, 4 H) 2.92 (s, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 6.50 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.5, 2.0 Hz,
1 H) 7.23 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.40 (d,
J=2.0 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.69 (s a, 1 H)
Compuesto 88
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.36 (s a, 1 H) 1.74 -2.15 (m, 5 H) 2.50 -2.81 (m, 8 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 2.88 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.99 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.34 -
4.15 (m, 5 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 6.42 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.37 (m, 2 H) 7.52 - 8.32 (m, 3 H) 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.89 (s a, 1 H) 9.42 (s, 1 H)
Compuesto 91
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.20 - 1.41 (m, 1 H) 1.90 - 2.13 (m, 4 H) 2.30 - 2.81 (m, 8 H-interfiere
parcialmente el pico del disolvente) 2.88 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.98 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.33
(m, 2 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 1 H) 3.68 - 4.32 (m, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 1 H) 4.99 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
7.16 - 7.41 (m, 2 H) 7.60 - 8.28 (m, 3 H) 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.88 (s a, 1 H) 9.42 (s, 1 H)
Compuesto 96
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.88 - 2.18 (m, 4 H) 2.31 - 2.81 (m, 8 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 2.86 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.99 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3.35 - 3.36 (m,
1 H-interfiere parcialmente el pico del disolvente) 3.36 - 3.84 (m, 4 H) 4.39 (s a, 1 H) 5.05 (s a, 1 H) 6.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.93 (s a, 1 H) 8.06 - 8.34 (m, 2 H) 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.88 (s a, 1 H) 9.42 (s, 1 H)
Compuesto 4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 2.81 (s a, 8 H) 3.10 (s, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 6.42 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 7.46 (s a, 1 H) 7.79 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
Compuesto 45
1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.53 - 2.60 (m, 8 H) 2.60 - 2.66 (m, 2 H) 2.96 (s, 2 H) 3.10 (d, J=6.2 Hz, 2 H)
3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.38 (s, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 5.14 (dd, J=10.2, 1.8 Hz, 1 H) 5.22 (dd, J=17.2, 1.8 Hz, 1 H) 5.77 - 5.89 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=4.9 Hz,
1 H) 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 8.53 - 8.63 (m, 2 H) 9.20 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.70 (s, 1 H)
Compuesto 35
1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -0.05 - 0.03 (m, 2 H) 0.29 - 0.38 (m, 2 H) 0.72 - 0.86 (m, 1 H) 2.26 (d, J=7.0 Hz,
2 H) 2.48 - 2.63 (m, 8 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 2.92 (s, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 8.06 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H)
Compound.43
1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.37 (sxt, J=7.2 Hz, 2 H) 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 8 H) 2.60 - 2.65 (m, 2 H) 2.96 (s, 2 H) 3.27 - 3.33 (m, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.53 - 8.63 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H)
Compuesto 2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 2.52 -2.60 (m, 4 H) 2.64 -2.72 (m, 4 H) 2.90 (s, 2 H) 3.17 -
3.24 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 6.47 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.93 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 7.11 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=6.9, 2.8 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H)
Farmacología
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Lisado bioquímico de EF2K basado en el ensayo de la quinasa
Se adquirieron células LN-229 de la ATCC (CRL-2611); son células de glioblastoma. Se utilizaron lisados celulares de LN229 en este ensayo de la cinasa para proporcionar la cinasa y el sustrato (EF2). Se desarrolló el ensayo de detección AlphaLISA p-eEF2 (Thr56) utilizando un formato de ensayo de tipo sándwich con dos anticuerpos específicos que reconocen diferentes epítopos de la diana, incluyendo un anticuerpo contra el sitio de fosforilación de interés. Un anticuerpo dirigido contra eEF2 se conjugó sobre perlas de AlphaLISA Acceptor, mientras que el segundo anticuerpo se biotiniló y capturó con perlas donantes revestidas con estreptavidina.
El compuesto se mezcló con lisados de células LN-229 en presencia de un tampón cinasa (por ejemplo, HEPES) a un pH de 6.6, que contiene 10 mM Mg2+ (por ejemplo, acetato de magnesio) y adenosina trifosfato 10 mM (ATP) y se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción de la cinasa se detuvo con sal disódica del ácido etilendiaminatetraacético y el anticuerpo biotinilado dirigido contra fosfo eEF2 (3nM) se añadió durante 1 hora. A continuación, las perlas aceptoras dirigidas contra EF2 (10 pg/ml) así como las perlas donantes revestidas con estreptavidina (20 pg/ml ) se añadieron durante 1 hora, y se midió la señal AlphaLISA en un instrumento Envision una vez, se dejó durante la noche, y se midió de nuevo para la lectura final.
Ensayo basado en células EF2K
En este ensayo, se utilizó 2-desoxiglucosa 2.5 mM para agotar el ATP intracelular y activar la proteína activada con 5' monofosfato de adenosina cinasa (AMPK) en las líneas de mama epiteliales inmortalizadas, MCF10A. Las células MCF 10A se adquirieron de la ATCC (CRL-10317). Esto dio como resultado una rápida activación de eF2K y un aumento en la fosforilación de EF2 en Thr 56, que se determinó utilizando ELISA fosfo-específico (AlphaLISA) como se ha descrito anteriormente en el ensayo de la cinasa EF2K basado en lisado.
Se sembraron las células MCF10A a una densidad de 1.25 x 10 5 células/ml a 100 pl /pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 24 horas (37 °C, CO2 al 5 %). Se añadió el compuesto durante 1 hora y se estimularon las células con de 2-desoxiglucosa 2.5 mM durante 4 horas. A continuación se retiró el medio, y se lisaron las células en un tampón enfriado con hielo M-PER (Thermo Scientific, 78501), que contenía inhibidores de la proteasa y fosfatasa. Se determinaron los niveles de P-EF2 en estos lisados utilizando el AlphaLISA P-EF2 descrito anteriormente.
Ensayo bioquímico de la cinasa lipídica Vps34
Se utilizó un ensayo no radiométrico de la cinasa (ADP-Glo™ Assay, Promega, Madison, Wi, EE.UU.) para medir la actividad cinasa de la cinasa lipídica PIK3C3. Se llevaron a cabo todos los ensayos de la cinasa en placas de microvaloración de semiárea de 96 pocillos en un volumen de reacción de 25 pl. Se pipeteó el cóctel de reacción en 3 etapas en el siguiente orden:
10 pl de solución de ATP (en tampón de ensayo, véase a continuación)
5 pl de la muestra de ensayo en 10 pl de DMSO al 5% de mezcla de enzima/sustrato
Todos los ensayos de la cinasa lipídica contenían HEPES 50 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico) - NaOH, pH 7.5, EGTA 1 mM ((ácido etilenglicol tetraacético), NaCl 100 mM, 0.03 de CHAPS (3-[(3- colamidopropil)dimetilamonio]-1- propanosulfonato), DTT 2 mM (Ditiotreitol), ATP 20 pM (que corresponde a la ATP- Km aparente), cinasa (7.6 nM) y el sustrato (50 pM). El ensayo para PIK3C3 contenía adicionalmente MnCh 3 mM.
Los cócteles de reacción se incubaron a 30 °C durante 60 minutos. La reacción se detuvo con 25 pl de reactivo ADP-Glo™ por pocillo. Se incubaron las placas durante 40 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de 50 pl del reactivo de detección de la cinasa por pocillo e incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la señal con un lector de luminiscencia de microplacas (Victor, Perkin Elmer). El ensayo se llevó a cabo usando tanto una dosis individual de compuesto (concentración final de 1 pM en la reacción de ensayo) con los datos resultantes expresados como actividad residual en comparación con el control (DMSO),o utilizando una dilución en serie (semilogarítmica) de los compuestos, comenzando a 10 pM y bajando a 0.3 nM (concentraciones finales en el ensayo) con datos expresados como pCI50.
En la tabla 3 se muestran los resultados de los ensayos anteriormente descritos:
(pCI50 es -log CI50 donde CI50 representa la concentración expresada en M a la cual el compuesto de ensayo proporciona una inhibición 50%)
- Co. N.°
- eEF2K C alphalisa pIC50 eEF2K C PThr56 pIC50 VPS34_1microM_% oí cntrl VPS34 pIC50
- 1
- 7.12 5.53 5.81
- 131
- 6.34 5.12 17.31 6.76
- 81
- 5.62 4.74 26.39 6.05
- 109
- 5.87 <4.52 14.67 6.54
- 74
- 4.69 20.73 6.32
- 31
- 6.97 ~5.4 8.47 7.06
- 75
- <4.52 <4.52 22.86 5.86
- 82
- 6.47 <4.52 10.75 6.39
- 114
- 5.35 4.63 30.76
- 83
- 5.75 <4.52 3.25 7.16
- 68
- 4.70 28.43 6.11
- 119
- 6.10 5.30 15.68 6.77
- 21
- 5.96 5.06 23.59 6.30
- 69
- <4.52 22.76 5.65
- 30
- 4.83 59.71
- 121
- 4.75 34.10
- 79
- <4.52 <4.52 24.30 6.22
- 22
- 5.14 <4.52 17.27 5.21
- 128
- 5.74 4.58 5.81 6.99
- 110
- 5.83 <4.52 7.68 6.46
- 77
- 5.68 <4.52 6.27 6.89
- 78
- 5.92 <4.52 7.48 6.88
- 125
- 4.80 <4.52 28.36 6.47
- 113
- 5.55 5.35 7.65 6.78
- 129
- 6.02 5.03 9.26 6.33
- 127
- 5.43 <4.52 19.23 6.45
- 111
- 5.35 <4.52 1.43 6.77
- 70
- 5.22 <4.52 7.38 7.92
- 112
- 5.41 5.13 6.25 7.22
- 71
- 5.12 <4.52 11.99 7.76
- Co. N.°
- eEF2K C alphalisa pIC50 eEF2K C PThr56 pIC50 VPS34_1microM_% oí cntrl VPS34 pIC50
- 73
- 5.74 <4.52 19.57 6.39
- 72
- 5.42 <4.52 11.46 6.52
- 124
- <4.52 <4.52 53.23
- 115
- 6.67 <4.52 6.01 6.82
- 76
- 6.63 8.71 6.46
- 130
- <4.52 <4.52 21.02 6.62
- 123
- 5.06 <4.52 23.62 5.41
- 23
- 6.30 4.65 7.45 6.82
- 120
- 6.76 4.84 7.29 6.92
- 29
- 4.76 <4.52 5.67 6.70
- 118
- 5.10 <4.52 8.10 6.85
- 28
- ~7.26 <4.52 45.63
- 117
- 6.46 <4.52 11.72 6.70
- 67
- 6.89 5.41 32.12
- 64
- 6.14 4.58 64.60
- 80
- 6.76 5.26 63.22
- 20
- 5.74 <4.52 8.85 6.79
- 60
- 6.75 5.56 6.55 7.19
- 33
- 6.18 4.67 23.91 6.13
- 32
- 6.93 5.29 11.13 6.84
- 34
- 6.28 ~5.14 6.08
- 126
- 6.76 <4.52 4.95 7.12
- 46
- 6.78 5.31 3.73 7.57
- 27
- 5.53 <4.52 50.67
- 116
- 5.11 <4.52 14.00 6.35
- 85
- 5.57 <4.52 47.64
- 56
- 5.39 5.35 3.19 7.90
- 7
- 4.86 <4.52 15.08 6.80
- 7a
- 4.86 <4.52 15.08 6.80
- 9
- ~5.22 <4.52 8.43 7.01
- 9a
- ~5.22 <4.52 8.43 7.01
- Co. N.°
- eEF2K C alphalisa pIC50 eEF2K C PThr56 pIC50 VPS34_1microM_% oí cntrl VPS34 pIC50
- 8
- 4.85 <4.52 41.08
- 8a
- 4.85 <4.52 41.08
- 5
- 6.12 4.60 7.30 7.16
- 6
- 6.18 4.61 17.37 6.60
- 49
- 6.41 5.63 37.40
- 59
- 6.24 <4.52 3.56 7.41
- 25
- 5.54 <4.52 6.36 7.11
- 24
- ~6.19 4.96 10.54 6.91
- 57
- 5.59 <4.52 6.53
- 58
- 6.93 5.68 15.91 6.37
- 51
- 6.81 4.81 14.59 6.32
- 84
- 6.54 5.06 30.59
- 54
- 6.04 <4.52 4.02 7.07
- 50
- 6.95 5.31 12.43 6.40
- 87
- 7.40 5.70 5.21 6.72
- 10
- 6.44 4.89 10.75 6.54
- 15
- 6.22 4.56 1.07 7.30
- 13
- 6.40 5.17 9.00 7.06
- 18
- 5.72 <4.52 23.39 6.04
- 17
- 5.96 <4.52 39.48
- 12
- 6.68 4.98 7.68 6.36
- 66
- 7.11 5.38 6.72 6.85
- 65
- 6.78 5.25 10.79 6.48
- 62
- 7.11 5.69 166.89
- 61
- 5.88 <4.52 6.78 7.35
- 52
- 6.04 <4.52 12.80 6.40
- 53
- 7.47 <4.52 13.15 6.56
- 63
- 6.62 <4.52 16.43 6.49
- 16
- 5.69 <4.52 15.94 6.44
- 19
- 00 LO l <4.52 87.11
- 11
- 6.34 <4.52 33.33
- Co. N.°
- eEF2K C alphalisa pIC50 eEF2K C PThr56 pIC50 VPS34_1microM_% oí cntrl VPS34 pIC50
- 26
- 4.83 <4.52 5.23 6.99
- 92
- 7.05 <4.52 38.27
- 47
- >7.52 5.34 7.88 7.08
- 48
- 5.26 <4.52 3.34 7.37
- 55
- 6.84 <4.52 6.05
- 101
- 6.77 4.69 29.36 6.11
- 97
- 6.82 4.65 24.62 6.27
- 102
- 7.09 4.83 26.45 6.07
- 14
- 7.15 5.12 3.37 6.98
- 94
- 7.17 ~4.89 14.26 6.48
- 95
- 6.08 <4.52 18.78 6.46
- 136
- 6.84 ~5.07 3.08 7.78
- 137
- 5.71 <4.52 8.17 7.09
- 88
- 8.11 6.02 17.99 6.19
- 86
- 5.31 <4.52 7.25 7.11
- 98
- 6.83 4.56 33.92
- 103
- 6.71 4.73 28.28 6.17
- 108
- 6.68 4.61 25.46 6.28
- 132
- 7.16 5.40 7.12 6.72
- 106
- 6.52 4.78 36.34
- 107
- 6.49 <4.52 32.68
- 89
- ~5.2 <4.52 13.56 7.33
- 91
- 7.93 5.85 5.29
- 90
- 5.03 <4.52 15.81 6.68
- 96
- 8.17 5.90 6.88
- 4
- 7.08 5.06 29.31 6.32
- 3
- 5.78 <4.52 4.43 7.17
- 2
- 7.20 5.24 4.44 7.00
- 104
- 4.75 <4.52 25.12 6.52
- 105
- 7.06 4.75 28.59 6.01
- 99
- 5.62 <4.52 5.82
- Co. N.°
- eEF2K C alphalisa pIC50 eEF2K C PThr56 pIC50 VPS34_1microM_% oí cntrl VPS34 pIC50
- 100
- 7.19 4.83 43.01
- 45
- 8.10 6.66 6.78
- 133
- 5.59 <5 14.64 6.83
- 35
- 8.03 6.88 7.11
- 36
- 7.36 5.88 16.04 6.47
- 37
- 8.12 6.74 7.02
- 41
- ~6.35 5.75 30.81
- 42
- 7.49 6.37 10.21 6.52
- 134
- 5.89 <5 4.78 7.19
- 38
- 8.05 6.73 7.11
- 39
- 5.92 5.51 30.67
- 40
- 6.87 ~6.09 17.70 6.65
- 43
- 8.21 6.72 4.32 6.97
- 44
- 7.07 5.62 10.20 6.52
Ejemplos de composiciones
La expresión “principio activo” (p.a.), según se usa en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de Fórmula (I), incluido cualquiera de sus tautómeros o formas estereoisoméricas, o uno de sus solvato o una de sus sales de 5 adición farmacéuticamente aceptables; en particular para cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Los siguientes son ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención:
1. Comprimidos
Principio activo de 5 a 50 mg
Fosfato de dicalcio 20 mg
10 Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de papa hasta 200 mg
2. Suspensión
15 Se prepara una suspensión acuosa para su administración oral de modo que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg del principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 mL.
3. Producto inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando un 1.5% (peso/volumen) del principio activo en una solución de 20 NaCl al 0.9% o en un 10% en volumen de propilenglicol en agua.
4. Pomada
Principio activo de 5 a 1000 mg
Alcohol estearílico
- Alcohol estearílico
- 3 g
- Lanolina
- 5 g
- Petrolato blanco
- 15 g
- Agua
- hasta 100 g
5 En este ejemplo, puede reemplazarse el principio activo por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Claims (15)
1. Un compuesto de Fórmula (I)
Xi
a
X,
N
O
b
kO
c
(R6)n
(I)
un tautómero o una forma estereoisomérica, en donde 5 cada uno de Xa, Xb y X, representa de forma independiente CH o N;
-Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiilCi-4-(SO2)p3- o
-(CH2)s-O-Xe-alcanodiilCi-4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o hidroxialquilo Ci-4;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
i0 a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)- o -C(=O)-NR4-C(R5b)2-;
b representa
con puente seleccionado entre 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabicido[3.2.i]octanilo, 3,6-
diazabiciclo[3.i.i]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.i]nonilo;
i5 Xdi representa CH o N;
Xd2 representa CH2 o NH;
con la condición de que al menos uno de Xdi y Xd2 representa nitrógeno; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2-, o -SO-;
(R3)pi
donde dicho anillo b puede contener enlaces extra para formar un sistema de anillo
23i
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ri representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4,
-C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4,
alquiloxi C1.4 alquilo C1.4, haloalquiloxi C1.4 alquilo C1.4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1.4
sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1-4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con
cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C1.4 alquilo C1.4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1.4 donde alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.4) donde alquilo C1.4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, o -C(=O)-N(alquilo C1-4)2 donde cada alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8;
o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1.4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1.4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4,
-NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b;
-C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1.4; haloalquilo C1.4; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-O-alquilo C1.4 donde dicho alquilo C1. 4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f; Q, -C(=O)-Q, o -SO2-Q; hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1.4; alquiloxihidroxi C1.4 alquilo C1.4;
hidroxialquiloxi C1.4 hidroxialquilo C1-4; o alquiloxi C1.4 alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10;
o dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
cada R3a y R3b representan independientemente hidrógeno; -(C=O)-alquilo C1.4; -SO2-NR3cR3d; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4; o
R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o SO2, sustituyéndose adicionalmente dicho anillo heterocíclico con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3c y R3d representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1-4; o
R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3e y R3f representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR3cR3d;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1.4 alquilo C1.4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
5
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25
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40
45
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con NR5biR5b2i alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxi C1-4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR5b3R5b4;
R5b3 y R5b4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1.4; o
R5b3 y R5b4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de C1-4alquilo, halo, hidroxilo, o haloC1-4alquilo;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,
-NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o
cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Q representa un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
n representa un número entero con un valor de 1 o 2;
m representa un número entero con un valor de 1 o 2;
p representa un número entero con un valor de 1 o 2;
p1 representa un número entero con un valor de 1 o 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2; r representa un número entero con un valor de 0, 1 o 2;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 o 1;
cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2;
o un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
233
5
10
15
20
25
30
-X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilC1-4-(SO2)p3- o
-(CH2)s-O-Xe-alcanodiilCi-4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1.4,
-C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4,
alquiloxi C1.4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1.4 alquilo C1.4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4
sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1.4-R11;
R2 es hidrógeno;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, cada uno de dichos alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b;
-C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1.4; haloalquilo C1.4; -(C=O)-alquilo C1.4;
-C(=O)-O-alquilo C1.4 donde dicho alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con fenilo; alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4,
-C(=O)-O-alquilo C1.4, -O-C(=O)-alquilo C1.4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, o -SO2-NR3eR3f; hidroxialquiloxiC1-4 alquilo^; alquiloxihidroxiC1-4 alquilo C1-4;
hidroxialquiloxi C1.4 hidroxialquilo C1.4; o
alquiloxi C1-4-alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, carboxilo, alquiloxi C1-4,
-C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10;
cada R3a y R3b representan independientemente hidrógeno;
cada R3e y R3f representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1.4, o -(C=O)-alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1.4 alquilo C1.4;
(R3)p1
Xd1 representa CH o N; Xd2 representa NH; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO-;
5
10
15
20
25
30
35
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo opcionalmente sustituido con
alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxi C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,
-NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; cada R7 y R8 representan independientemente hidrógeno; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, o haloalquilo C1-4;
cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N u O estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno; n representa un número entero con un valor de 1 o 2; m representa un número entero con un valor de 1 o 2; p1 representa un número entero con un valor de 1 o 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2; r representa un número entero con un valor de 1;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 o 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 o 2.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Xa es CH o N;
Xb y Xc representan CH;
-X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilC1-4-(SO2)p3- o
-(CH2)s-O-Xe-alcanodiilC1-4-(SO2)p3-; donde cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con hidroxilo;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
5
10
15
20
25
30
(R3)p1
- -(CH2)p2
— SX,
di
,Xd2
XlCH2)p2
Xdi representa CH o N;
Xd2 representa CH2 o NH;
con la condición de que al menos uno de Xdi y Xd2 representa nitrógeno; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, o -SO2-;
A
el anillo representa fenilo o piridilo;
Ri representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, alquiloxi C1-4 alquilo C1.4, haloalquiloxi Ci-alquiloi-4, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, alquilo C1.4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rii;
cada R2 representa independientemente hidrógeno;
o Ri y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 estando sustituido opcionalmente con 1 sustituyente hidroxilo;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1.4; haloalquilo C1.4; -C(=O)-O-alquilo C1-4 donde dicho alquilo C1.4 puede estar opcionalmente sustituido con fenilo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1.4; hidroxialquiloxi C1.4 alquilo C1-4; o alquiloxi Ci-4alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con ciano, alquiloxi C1-4, -NR3eR3f, o R10;
R3a y R3b representan hidrógeno;
R3e y R3f representan alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1.4 o alquiloxi C1.4 alquilo C1-4;
R5a representa hidrógeno;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquiloxi C1.4 alquilo C1.4; hidroxialquilo C1.4; o fenilo; cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, o -C(=O)NR6aR6b; cada R6a y R6b representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R7 y R8 representan hidrógeno;
R9 representa alquilo C1.4;
cada R10 representa independientemente un anillo monocíclico heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N u O, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 sustituyente alquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, o un anillo monocíclico heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 átomos de oxígeno;
cada R12 representa independientemente hidrógeno;
n representa un número entero con un valor de 1;
m representa un número entero con un valor de 1 o 2;
10
15
p1 representa un número entero con un valor de 1;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 1 o 2;
r representa un número entero con un valor de 0, o 1;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0;
cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0 o 1.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Xa, Xb y Xc representan CH;
-X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilo C1-4-;
-Xe- representa -C(R2)2-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
, con la condición de que el enlazador con el 'sustituyente a' esté presente en Xd2 o esté presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2;
c representa CH2 o un enlace.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Xa, Xb y Xc son CH;
-X1- representa -CH2-NR1-CH2-alcanodiilo C1-4-, -NR1-CH2-alcanodiilo C2-4-, o -X1- representa uno de los siguientes grupos donde -(CH2)2- se une a una 'variable a':
OH
OH
20
R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiloxi C1-4alquilo1-4; a representa -NR4-C(=O)-CH2-;
(R3)p1
N
N
b representa p1 es 1;
5
10
15
20
25
30
R3 representa hidrógeno; alquiloxi C1-4 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con ciano; o hidroxialquiloxi C1-4 alquilo C1-4;
c es CH2; y R6 representa H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde si Ri se toma junto con un R2, el enlace hacia el segundo sustituyente R2 se orienta como se muestra a continuación:
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde b representa
(R3)p1
* / \ s
* w * .
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4,
-C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4,
alquiloxi C1.4 alquilo C1-4, haloalquiloxi C1.4 alquilo C1.4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4
sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquilo C1.4-R11;
R2 es hidrógeno;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, cada uno de dichos alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes hidroxilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde c es CH2.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde Xa, Xb y Xc representan CH.
12. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como un medicamento.
14. Un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre cáncer, depresión, y trastornos de la memoria y el aprendizaje.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 en el que la enfermedad o afección se selecciona entre glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer colorrectal.
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