ES2665797T3 - Derivados de piridina macrocíclicos - Google Patents

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ES2665797T3 ES15713523.7T ES15713523T ES2665797T3 ES 2665797 T3 ES2665797 T3 ES 2665797T3 ES 15713523 T ES15713523 T ES 15713523T ES 2665797 T3 ES2665797 T3 ES 2665797T3
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Bruno Schoentjes
Matthias Luc Aimé VERSELE
Didier Jean-Claude Berthelot
Marc Willems
Marcel Viellevoye
François Maria SOMMEN
Berthold Wroblowski
Lieven Meerpoel
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en la que Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N; -X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiil C1-4-(SO2)p3- o -(CH2)s-O-Xe-alcanodiil C1-4-(SO2)p3-; en el que cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4; -Xe- representa -C(R2)2- o -C(-O)-; a representa -NR4-C(>=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(>=O)- o -C(>=O)-NR4-C(R5b)2-; b representa **(Ver fórmula)**, en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo; Xd1 representa CH o N; Xd2 representa CH2 o NH; con la condición de que al menos uno de Xd1 y Xd2 representa nitrógeno; c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(>=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2-, o -SO-; el anillo **(Ver fórmula)** representa fenilo o piridilo; ...

Description

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DESCRIPCION
Derivados de piridina macrocíclicos Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de piridina macrocíclicos sustituidos que tienen actividad inhibidora de EF2K y opcionalmente también actividad inhibidora de Vps34. La invención se refiere además a procesos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo, así como también al uso de dichos compuestos como un medicamento.
Antecedentes de la invención
En todos los tipos de células eucariotas, la elongación de proteínas es una etapa crítica y energéticamente costosa en la síntesis de nuevas proteínas. Por tanto, la tasa de elongación de proteínas se regula estrictamente para coordinar la disponibilidad de recursos (energía, aminoácidos) con la demanda de proteínas recién sintetizadas. El factor de elongación 2 eucariota (EF2) es esencial para la elongación de proteínas: su afinidad por el ribosoma, y por tanto la tasa de elongación de proteínas, se controla por su estado de fosforilación. La fosforilación de eEF2 en la treonina 56 por la cinasa del factor de elongación 2 (EF2K o eEF2K) disminuye la afinidad de EF2 por el ribosoma, y reduce las tasas de elongación de proteínas (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269(22):5360-5368). Esta regulación es crítica en diversas formas de estrés celular, tales como limitación de nutrientes e hipoxia, o condiciones de aumento del gasto energético, tales como ejercicio muscular. Además, la regulación subcelular local de la fosforilación de EF2 por EF2K en los conos de crecimiento nerviosos o en la sinapsis garantiza la traducción preferente de determinados factores de crecimiento nerviosos y neurotransmisores. La desregulación de la fosforilación de EF2 (Thr56) se ha asociado con varias patologías devastadoras, incluyendo cáncer y depresión. Las células tumorales experimentan a menudo diversas formas de estrés (hipoxia, privación de nutrientes), y por tanto activan la actividad de eEF2K para equilibrar las tasas de elongación de proteínas con la demanda elevada de síntesis de proteínas de novo. De hecho, EF2 está altamente fosforilado en tejido tumoral en comparación con tejido normal como respuesta adaptativa a la limitación de nutrientes (Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). Se piensa que la desregulación de este control mediante la inhibición de eEF2K aumenta de manera letal el gasto de energía en las células tumorales, y representa una estrategia antitumoral mediante la inducción de crisis metabólicas (Hait et al., Clin Cáncer Res. 2006, 12:1961-1965; Jin et al., J Cell Sci. 2007, 120(3):379-83; Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). El aumento de la traducción local de proteínas sinápticas tales como BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro) desempeña un papel crítico en la actividad antidepresiva de acción rápida de antagonistas de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) (tales como ketamina); se piensa que niveles de fosforilación de EF2 reducidos son críticos para permitir la traducción de BDNF, y por tanto, se ha propuesto la inhibición de EF2K como terapia antidepresiva de acción rápida (Kavalali et al., Am J Psychiatry 2012, 169(11):1150-1156)
De manera congruente con su papel en hipoxia e inanición, EF2K se activa mediante fosforilación directa por AMPK, mientras que EF2K se regula mediante fosforilación inhibidora por cinasas de ciclo celular y crecimiento, tales como S6K y CDK2. Además, EF2K es una cinasa dependiente de Ca2+/calmodulina; esta regulación puede ser clave para la regulación sináptica de EF2K. (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269(22):5360-5368).
EF2K es una cinasa atípica: la secuencia primaria de su dominio catalítico sólo está remotamente relacionada con la de las cinasas canónicas, tales como las serina/treonina cinasas, tirosina cinasas, o lípido cinasas. Los compuestos con actividad inhibidora de EF2K, pueden prevenir la fosforilación inducida por estrés de eEF2 en células y en tumores xenoinjertados en ratones.
Además, para la regulación estricta de la síntesis de proteínas con estrés celular tal como se describió anteriormente, muchos tipos de células utilizan la autofagia como un mecanismo de recirculación para hacer frente a una baja disponibilidad de nutrientes, hipoxia y otras formas de estrés celular. La autofagia es un proceso catabólico, en el que el contenido citosólico, incluyendo proteínas, agregados de proteínas y orgánulos completos, se envuelven en vesículas (autofagosomas) que se fusionan con lisosomas para permitir la degradación de macromoléculas para recuperar elementos estructurales (aminoácidos, ácidos grasos, nucleótidos) y energía (Hait et al., Clin Cáncer Res. 2006, 12:1961-1965). La doble membrana de los autofagosomas consiste crucialmente en (3)-fosfato de fosfatidilinositol [PI(3)p], el producto de la clase III de PI3K, Vps34 (también denominado PIK3C3). Vps34, y la proteína adaptadora, Beclin1, son ambos esenciales para la autofagia en células de mamífero (Amaravadi et al., Clin Cáncer Res. 2011, 17:654-666). La autofagia está regulada por incremento en tumores, y la inhibición de la autofagia utilizando el agente lisosomotrópico, cloroquina (que inhibe la fusión de lisosomas a autofagosomas), o enfoques de ARNi pueden alterar la tumorigénesis. Además, se ha mostrado que la inhibición de la autofagia sensibiliza tumores frente a agentes quimioterápicos, radiación, inhibidores de proteasoma, e inhibidores de cinasas (tales como las tirosina cinasas receptoras de EGFR, clase I de PI3K, mTOR y Akt) (Amaravadi et al., Clin Cáncer Res. 2011, 17:654-666). La utilidad clínica de cloroquina en el tratamiento de pacientes con malaria, artritis reumatoide, lupus y VIH sugiere una posible utilidad de inhibidores de autofagia también para esas patologías (Ben- Zvi et al., Clin Rev Allergy Immunol. 2012, 42(2):145-53).
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La inhibición de la clase III de PI3K, Vps34, puede inhibir la autofagia en células cancerosas con estrés. Además, se ha encontrado que las células cancerosas, parcialmente deficientes en autofagia mediante el silenciamiento de beclina, son especialmente sensibles a la inhibición de Vps34, lo que sugiere que los tumores deficientes en autofagia (por ejemplo, debido a la deleción monoalélica de beclina1, como se ha encontrado frecuentemente en cáncer de mama, ovarios y próstata, u otras lesiones genéticas (Maiuri et al., Cell Death Differ. 2009, 16(1):87-93)) pueden ser más susceptibles a la inhibición de Vps34.
El documento WO 2009/112439 describe 4-aril-2-anilino-pirimidinas como inhibidores de cinasa PLK.
Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que tengan actividad inhibidora de EF2K y opcionalmente que también tengan actividad inhibidora de Vps34, abriendo así nuevas vías para el tratamiento del cáncer. Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar dichos compuestos novedosos.
Compendio de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de EF2K y, opcionalmente, también tienen actividad inhibidora de Vps34. Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como cáncer, depresión y trastornos de la memoria y el aprendizaje. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de estos pueden ser útiles en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido. En una realización específica, dicho tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios y cáncer colorrectal, y similares.
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
tautómeros y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en la que Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N;
-Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiil Ci-4-(SO2)p3- o
-(CH2)s-O-Xe-alcanodiil Ci-4-(SO2)p3-; en el que cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)- o -C(=O)-NR4-C(R5b)2-;
imagen1
X-
a
(I)
H
b representa
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(R3)p1
->Xd
(CH2)p2
,Xd2
vKCH2)p2
I , en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de
anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabicido[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabicido[3.2.1]octanilo, 3,6-
diazabiddo[3.1.1]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo;
Xd1 representa CH o N;
Xd2 representa CH2 o NH;
con la condición de que al menos uno de Xd1 y Xd2 representa nitrógeno;
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2-, o -SO-;
imagen2
A
el anillo
imagen3
representa fenilo o piridilo;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1.4, -C(=O)-alquilo C1.4, -C(=O)- haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquiloxi C-M-alquilo C1.4, haloalquiloxi C1-4-alquilo C1.4, -
C(=O)Nr7Rb, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1.4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1.4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3.6, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1.4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1.4) en el que alquilo C1.4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, o -C(=O)-N(alquil C1-4)2 en el que cada alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4;
o R1 y uno R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1- 4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1.4; haloalquilo C1.4; -(C=O)-alquilo C1.4;
-C(=O)-O-alquilo C1.4 en el que dicho alquilo C1-4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1.4,
-C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, o -SO2-Q; hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1.4; alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1.4; hidroxi-alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1.4; o alquiloxi C1-4-alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1.4, -O-C(=O)- alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10; o
dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar
alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
cada R3a y R3b representa independientemente hidrógeno; -(C=O)-alquilo C1-4; -SO2-NR3cR3d; o alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4; o
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R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3c y R3d representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1-4; o
R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3e y R3f representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR3cR3d;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1.4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1.4; alquilo C1-4 sustituido con NR5b1R5b2; alquiloxi C1-4- alquilo C1.4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxilo C1.4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1.4, -(C=O)-alquilo C1.4, o -SO2-NR5b3R5b4;
R5b3 y R5b4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1.4; o
R5b3 y R5b4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4,
-NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o
cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
cada R10 representa independientemente un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico
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sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Q representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
n representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
m representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
p representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
p1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; r representa un número entero con un valor de 0, 1 ó 2;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
La presente invención también se refiere a métodos para preparar compuestos de la presente invención y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Se encontró que los compuestos de la presente invención tenían actividad inhibidora de EF2K y opcionalmente también tenían actividad inhibidora de Vps34. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades tales como cáncer, depresión, neuroplasticidad (plasticidad sináptica y plasticidad no sináptica), y trastornos del aprendizaje y la memoria; en particular enfermedades tales como cáncer, depresión, y trastornos del aprendizaje y la memoria. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de estos pueden ser útiles en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido. En una realización específica, dicho tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios y cáncer colorrectal, y similares.
En vista de la farmacología anteriormente mencionada de los compuestos de fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, se deduce que pueden ser adecuados para su uso como medicamento.
En particular los compuestos de fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, pueden ser adecuados en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de cáncer.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de enfermedades tales como cáncer, depresión, neuroplasticidad (plasticidad sináptica y plasticidad no sináptica), y trastornos del aprendizaje y la memoria; en particular enfermedades tales como cáncer, depresión, y trastornos del aprendizaje y la memoria.
La presente invención se describirá ahora más detalladamente. En los siguientes fragmentos, se definen más detalladamente diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto definido de esta forma puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
Descripción detallada
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. Se pretende que la expresión "compuesto estable" indique un compuesto que es lo suficientemente robusto para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación para dar un agente terapéutico.
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Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula (por ejemplo, la fórmula (I)), su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones.
Siempre que un radical o grupo se define como "sustituido opcionalmente" en la presente invención, esto significa que dicho radical o grupo está sin sustituir o sustituido.
Las líneas dibujadas que van desde los sustituyentes hasta el interior de los sistemas de anillo indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Siempre que se utiliza el término "sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes" en la presente invención, se pretende que indique que desde 1 hasta 4 hidrógenos, en particular desde 1 hasta 3 hidrógenos, preferiblemente 1 ó 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza "sustituido" se remplazan por una selección a partir del grupo indicado, con la condición de que no se supera la valencia normal, y de que la sustitución da como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente robusto como para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación para dar un agente terapéutico.
Siempre que se utiliza el término "sustituido con" sin ninguna indicación del número de sustituyentes en la presente invención, se pretende, a menos que se indique lo contrario o quede claro a partir del contexto, que indique que un 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza "sustituido" se remplaza por un sustituyente del grupo indicado, con la condición de que la sustitución da como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente robusto como para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación para dar un agente terapéutico. Por ejemplo, "alquilo C1-4 sustituido con ciano" significa un grupo alquilo C1-4 sustituido con un ciano. "Alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano" significa alquilo C1-4 no sustituido o alquilo C1-4 sustituido con un ciano.
El sufijo "Cx-y" (donde x e y son números enteros), como se utiliza en el presente documento, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por tanto, un grupo alquilo C1-4 contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, un grupo alquiloxilo C1-4 contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término "halo", como un grupo o parte de un grupo, es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto.
La expresión "alquilo C1-4", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarbilo de fórmula CnH2n+1 en la que n es un número comprendido entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, más preferentemente desde 1 hasta 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo C1-4 pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en la presente. Cuando se utiliza en la presente un subíndice después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener.
Alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metiletilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo) y similares.
El término "alquiloxilo C1-4" como grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula -ORc en la que Rc es alquilo C1-4. Los ejemplos no limitantes de alquiloxilo C1-4 adecuado incluyen metiloxilo (también metoxilo), etiloxilo (también etoxilo), propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, see-butiloxilo y tere-butiloxilo.
La expresión “cicloalquilo C3-6”, sola o combinada, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo C3-6 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "hidroxialquilo C1-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo C1-4 tal como se define en la presente en el que uno o más de un átomo de hidrógeno se remplaza por un grupo hidroxilo. Por tanto, el término "hidroxialquilo C1-4" incluye monohidroxialquilo C1-4 y también polihidroxialquilo C1-4. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno remplazados por un grupo hidroxilo, de modo que el hidroxialquilo C1-4 puede tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.
En una realización particular "hidroxialquilo C1-4” está limitado a monohidroxialquilo C1-4.
El término "hidroxialquiloxilo C1-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidroxi-alquil C1-4-O- en el que "hidroxialquilo C1-4" es tal como se definió anteriormente.
El término "hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidroxi-alquil C1-4-O-alquilo C1-4- en el que "hidroxialquilo C1-4" y "alquilo C1-4" son tal como se definieron anteriormente.
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El término "alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquil C-M-O-hidroxialquilo C1-4- en el que "hidroxialquilo C1-4" y "alquilo C1-4" son tal como se definieron anteriormente.
El término "hidroxialquiloxi Ci-4hidroxialquilo C1.4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidroxialquil Ci-4-O-hidroxialquilo C1.4- grupo en el que "hidroxialquilo C1-4" es tal como se definió anteriormente.
El término "haloalquilo C1-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo C1-4 tal como se define en la presente en el que uno o más de un átomo de hidrógeno se remplaza por un halógeno. Por tanto, el término "haloalquilo C1-4" incluye monohaloalquilo C1-4 y también polihaloalquilo C1-4. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno remplazados por un halógeno, de modo que el haloalquilo C1-4 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término "cianoalquilo C1-4" tal como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo C1-4 tal como se define en la presente que está sustituido con un grupo ciano.
El término "alcoxi C1-4-alquilo C1-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquil C1-4-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 es tal como se define en la presente. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxietilo, etoxietilo, propoximetilo, butoxipropilo, y similares.
El término "haloalquiloxilo C1-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 tal como se define en la presente en el que uno o más de un átomo de hidrógeno se remplaza por un halógeno. Por tanto, el término "haloalquiloxilo C1-4” incluye monohaloalquiloxilo C1-4 y también polihaloalquiloxilo C1-4. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno remplazados por un halógeno, de modo que el haloalquiloxilo C1-4 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tales grupos incluyen 1- fluoroetiloxilo, 2-fluoroetiloxilo, difluorometoxilo o trifluorometoxilo y similares.
El término "haloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4” tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo significa alquilo C1-4 sustituido con un haloalquiloxilo C1-4. Por tanto, el término "haloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4" se refiere a un grupo haloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4- en el que haloalquiloxilo C1-4 y alquilo C1-4 son tal como se definieron anteriormente. Ejemplos de tales grupos incluyen 1-fluoroetiloximetilo, 2-fluoroetiloximetilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)- etilo y similares.
El término "alquenilo C2-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono tal como, sin carácter limitante, etenilo, propenilo, butenilo, y similares.
El término "alquinilo C2-4" tal como se utiliza en la presente como grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono y que contiene un triple enlace carbono-carbono.
Ejemplos de anillos heterocíclicos monocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2 (por ejemplo, en la definición de R10), incluyen, sin carácter limitante, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, y similares.
Los anillos heterocíclicos monocíclicos de 4 a 7 miembros que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2 (por ejemplo en la definición de R11), incluyen sistemas de anillos tanto aromáticos como no aromáticos. Esto incluye sistemas de anillos heterocíclicos insaturados, parcialmente saturados y saturados. Los ejemplos incluyen, sin carácter limitante, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, y similares.
El término "alcanodiilo C1-4" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno o metanodiilo, etan-1,2-diilo, etan-1,1-diilo o etilideno, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, y similares.
El término "alacnodiilo C2-5" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etan-1,2-diilo, etan-1,1 -diilo o etilideno, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, pentan-1,5-diilo, pentan-1,1-diilo, 2- metilbutan-1,4-diilo, y similares.
El término “alquenodiilo C2-4" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 4 átomos de carbono y que tienen un doble enlace tales como 1,2-etenodiilo, 1,3-propenodiilo, 1,4-butenodiilo, y similares.
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Xc
es una representación alternativa para
N
Xc
X
a
Xb
Los enlaces mediante los cuales, por ejemplo, el anillo b se une al resto de la molécula se indican como:
Siempre que el anillo b está sustituido con uno o dos sustituyentes R3, esos sustituyentes R3 pueden remplazar a cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo b, incluyendo átomos en el puente, incluyendo grupos NH y CH en la definición de Xd2, e incluyendo grupos CH en la definición de Xd1. Cuando están presentes dos sustituyentes R3, estos pueden estar presentes en el mismo átomo o en átomos diferentes. Por ejemplo, cuando Xd2 representa NH, entonces el sustituyente R3 puede estar presente en dicho átomo de nitrógeno siempre que sea posible. En dicho caso, Xd2 representa NR3. O por ejemplo, cuando Xd1 o Xd2 representan un átomo de carbono, entonces el sustituyente R3 puede estar presente en dicho átomo de carbono. En dicho caso, Xd1 puede representar CR3 y Xd2 puede representar CHR3 o C(R3)2. O por ejemplo, cuando p2 es distinto de 0, el sustituyente R3 puede estar presente en cualquiera de los átomos de carbono representados por (CH2V2.
A menos que se indique lo contrario o quede claro a partir del contexto, el anillo b puede unirse a una variable “a” mediante remplazo de un átomo de hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno en el anillo b, incluyendo átomos de carbono y nitrógeno en la definición de Xd2.
En una realización particular, en el “sustituyente b”, el grupo de unión con el “sustituyente a” está presente en Xd2 o está presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2.
En una realización particular, en el “sustituyente b”, el grupo de unión con el “sustituyente a” está presente en Xd2.
En la presente invención, el anillo b está unido al resto de la molécula de la siguiente manera:
(R3)p1
-(CH2)p2
■c Xd1 Xd2
TCH2)p2
n/N/N/S/1
a
En la presente invención, el grupo de unión a (-a-) está unido al resto de la molécula tal como se representa a continuación:
-X1-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-b-; -X1-NR4-C(R5b)2-C(=O)-b-; -X1-C(=O)- NR4-C(R5b)2-b-.
En la presente invención, X1 que es -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiil C1-4-(SO2)p3- o -(CH2)s-O-Xe-alcanodiil C1-4-(SO2)p3- está unido al resto de la molécula de la siguiente manera:

a (3

-(CHR-)2)S‘NRi-Xe- alcanodiil C1-4 -(SO^)p3- (X/)

a (3

—(CH2)s-0-Xe- alcanodiil C1-4 -(SC>2)p3- (Xi )
o
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está unido con el átomo de carbono, al átomo de nitrógeno (cuando s es 0 en la fórmula (X-T)) o al átomo de oxígeno (cuando s es 0 en la fórmula (X-T)) en la posición a con respecto al anillo que contiene Xa, Xb y Xc, y está unido con el grupo en posición p ((SO2)p3 o alcanodiilo C1-4 (cuando p3 es 0)) a la variable a. En ambas fórmulas X1, alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente de acuerdo con el alcance.
Por ejemplo cuando -X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiil C1-4-(SO2)p3-, se forma un compuesto de fórmula (I'):
imagen4
El término "sujeto", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (por ejemplo, gato, perro, primate o ser humano), más preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se emplea en la presente, se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activos que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano, la cual un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener y que incluye el alivio o anulación de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
Se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
Se pretende que el término "tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiera a todos los procesos en los que pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Se pretende que la expresión "compuestos de la invención", tal como se emplea en la presente, incluya los compuestos de fórmula (I), y sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente, cualquier fórmula química con enlaces mostrados sólo como líneas continuas y no como enlaces en cuña o en cuña con trazo discontinuo, o indicado de otra manera como que tienen una configuración particular (por ejemplo R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómeros posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
Siempre que uno de los sistemas de anillo esté sustituido con uno o más sustituyentes, dichos sustituyentes podrán reemplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono o de nitrógeno del sistema de anillo.
Se pretende que la expresión "compuesto de fórmula (I)” anteriormente y a continuación en la presente, incluya los estereoisómeros del mismo y las formas tautoméricas del mismo.
Los términos "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" anteriormente y a continuación en la presente se utilizan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómeros puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
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Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, que es el resultado de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Para los compuestos de la presente invención esto puede provocarlo el grupo de unión (-Xi-a-b-c-) del macrociclo. Se pretende que todas las formas atropoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuración cis como en la trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas, siempre que sea químicamente posible.
Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas.
Se especifica la configuración absoluta según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar luz polarizada en el plano. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que hagan rotar luz polarizada en el plano.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, aún más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y de la manera más preferida menos de un 1% de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, (R), esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando se especifica que un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando se especifica que un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, cis, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, en la medida que puedan existir, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Se desprende que un único compuesto puede existir tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.
Para los usos terapéuticos, las sales de los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos son aquellos en los que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o a continuación en la presente comprendan las formas de sales de adición de ácido y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos puedan formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma básica con un ácido adecuado de este tipo. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sales pueden convertirse en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.
Los compuestos de fórmula (I) y los solvatos de estos que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sales de adición de amina o metal ni tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, W-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse en la forma ácida libre mediante tratamiento con ácido.
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Los compuestos de la invención tal como se preparan en los procesos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, implica cromatografía de líquidos utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se mencione en relación con un compuesto de fórmula (I), comprenderá todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintética, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden comprender un isótopo radioactivo seleccionado del grupo de 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 2H, 3H, 11C y 18F. Más preferentemente, el isótopo radioactivo es 2H.
En particular, se pretende que los compuestos deuterados queden incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "uno", "una" y "el/la" también incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, "un compuesto" se refiere a 1 compuesto o a más de 1 compuesto.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) novedosos, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que:
Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N;
-Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiil Ci-4-(SO2)p3-; -Xe- representa -C(R2)2-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
(R3)p1
->*d
(CH2)p2
,Xd2
vKCH2)p2
, en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo;
Xdi representa CH o N;
Xd2 representa NH;
con la condición de que al menos uno de Xdi y Xd2 representa nitrógeno;
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen5
A
el anillo
imagen6
representa fenilo o piridilo;
Ri representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-
haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, haloalquiloxi C1-4-alquilo C1.4, - C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1.4-R11; en particular R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, - C(=O)-haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8,
-SO2-R9, R11, alquilo C1.4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1-4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1.4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1.4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1-4) en el que alquilo C1.4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, o -C(=O)-N(alquil C1-4)2 en el que cada alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4;
o R1 y uno R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho
alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1.4; -(C=O)-alquilo C1.4; -C(=O)-O-alquilo C1.4 en el que dicho alquilo C1-4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1.4, - C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, o -SO2-Q; hidroxialquiloxi C1-4-alquilo C1.4; alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1.4; hidroxialquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1.4; o alquiloxi C1- 4-alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1.4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10; o
dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2V-O- (CH2)p-;
cada R3a y R3b representa independientemente hidrógeno; -(C=O)-alquilo C1.4; -SO2-NR3cR3d; o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4; o
R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3c y R3d representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1.4; o
R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3e y R3f representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR3cR3d;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1.4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o
dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
5
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20
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45
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con NR5b1R5b2; alquiloxi C1-4- alquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxilo C1-4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1.4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR5b3R5b4;
R5b3 y R5b4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1.4; o
R5b3 y R5b4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
cada R10 representa independientemente un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Q representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
n representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
m representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
p representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
p1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; r representa un número entero con un valor de 0, 1 ó 2;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) novedosos, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que:
5
10
15
20
25
30
35
Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N; -Xi- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiil Ci-4-(SO2)p3-;
-Xe- representa -C(R2)2-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
(R3)p1
5Xd1
■(CH2)p2
,Xd2
XUCH2)p2
I , en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de
anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo;
Xd1 representa CH o N;
Xd2 representa NH;
con la condición de que al menos uno de Xd1 y Xd2 representa nitrógeno;
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-;
imagen7
A
el anillo
imagen8
representa fenilo o piridilo;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1.4, -C(=O)- haloalquilo C1.4, haloalquilo C1.4, -C(=O)NR7Rs, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1.4 sustituido con R11, -C(=o)-Rh, o -C(=O)-alquil C1-4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1.4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1.4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1-4) en el que alquilo C1.4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, o -C(=O)-N(alquil C1-4)2 en el que cada alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3.4 o alcanodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3.4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1.4; -(C=O)-alquilo C1.4; -C(=O)-O-alquilo C1.4 en el que dicho alquilo C1-4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1.4, - C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, o -SO2-Q; hidroxialquiloxi C1-4-alquilo C1.4; alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1-4; hidroxialquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1.4; o alquiloxi C1. 4-alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1.4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10; o
dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2V-O- (CH2)p-;
cada R3a y R3b representa independientemente hidrógeno; -(C=O)-alquilo C1-4; -SO2-NR3cR3d; o alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4; o
5
10
15
20
25
30
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40
45
R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3c y R3d representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1-4; o
R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3e y R3f representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR3cR3d;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1.4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o
dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1.4 sustituido con NR5b1R5b2; alquiloxi C1-4- alquilo C1-4; hidroxialquilo C1.4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxilo C1.4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR5b3R5b4;
R5b3 y R5b4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1-4; o
R5b3 y R5b4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
cada R10 representa independientemente un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Q representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
5
10
15
20
25
30
n representa un número entero con un valor de 1 ó 2; m representa un número entero con un valor de 1 ó 2; p representa un número entero con un valor de 1 ó 2; p1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; r representa un número entero con un valor de 0, 1 ó 2;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) novedosos, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que:
Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N;
-X1- representa -(CHR-^s-NRrXe-alcanodiil C-i_4-(SO2)p3;
-Xe- representa -C(R2)2-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
(R3)p1
>Xd-
-(CH2)p2
.Xd2
vKCH2)p2
I , en donde dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de
anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo;
Xd1 representa CH o N;
Xd2 representa NH;
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-;
imagen9
A
el anillo
imagen10
representa fenilo o piridilo;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C-M-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn; en particular R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquilo C1.4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3-6, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1.4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1.4);
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, - NRyRa, -NH-SO2-NR7R8.
o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4;
5
10
15
20
25
30
cada R3 representa independientemente hidrógeno; hidroxi-alquilo C1-4; alquilo C1-4; o alquiloxi C-M-alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano o -NR3eR3f; o dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
cada R3e y R3f representa independientemente hidrógeno, o -(C=O)-alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o
dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con NR5b1R5b2; alquiloxi C1-4- alquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxilo C1-4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, -(C=O)-alquilo C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representa independientemente hidrógeno;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
n representa un número entero con un valor de 1;
m representa un número entero con un valor de 1;
p representa un número entero con un valor de 1;
p1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; r representa un número entero con un valor de 1;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) novedosos, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que:
Xa es N;
Xb y Xc representan CH;
5
10
OH
representa -NH-(CH2)3-,
-Xi-
%-N-
(CH2)2-
imagen11
imagen12
, o -Xi- representa a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; b representa (b-1), (b-2), (b-3) o (b-4):

-<-c------N
(b-1)

N------a-<—
(CH2)2-
OH
imagen13
H3C

c------N
(b-2)
imagen14

N-----a->—
H3C
-c------N
N------a-
(b-4)
N------a-
(b-3) CH3
c representa -[C(R5a)2]m- cuando b representa (b-1), (b-2) o (b-3); o c representa -O- cuando b representa (b-4);
A
el anillo "—" representa fenilo;
R4 representa hidrógeno;
cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; en particular cada R5a representa hidrógeno;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; o dos R5b sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, o halo;
n representa un número entero con un valor de 1;
m representa un número entero con un valor de 1;
p representa un número entero con un valor de 1;
r representa un número entero con un valor de 1;
S
S
c
5
10
15
20
25
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos. Resultará evidente para un experto que en la realización anterior en la que
OH
imagen15
el grupo -(CH2)2- está unido a la “variable a”.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N;
(ii) -X1- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiil C-M-(SO2)p3;
(iii) -Xe- representa -C(R2)2-;
(iv) a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-;
(v)
b representa (R3)p1
Xd-
imagen16
-(CH2)p2
.Xd2
(CH2)p2
I
, en donde dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo;
(vi) Xdi representa CH o N;
(vii) Xd2 representa NH;
(viii) c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-;
imagen17
A
(ix)
el anillo
representa fenilo o piridilo;
(x) Ri representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi Ci-4-alquilo C1.4, alquilo C1.4
sustituido con R11, o -C(=O)-Rn; en particular hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquilo C1.4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3-6, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1-4);
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, - NRyRa, -NH-SO2-NR7R8.
(xi) cada R3 representa independientemente hidrógeno; hidroxialquilo C1-4; alquilo C1.4; o alquiloxi C1-4- alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano o -NR3eR3f; o
dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
(xii) cada R3e y R3f representa independientemente hidrógeno, o -(C=O)-alquilo C1-4;
5
10
15
20
25
30
35
(xiii) R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
(xiv) cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o
dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
(xv) R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
(xvi) cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1.4 sustituido con NR5b1R5b2; alquiloxi C1-4-alquilo C1-4; hidroxialquilo C1.4; hidroxilo; cicloalquilo C3.6; o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxilo C1.4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
(xvii) R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, -(C=O)-alquilo C1.4;
(xviii) cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, o -C(=O)NR6aR6b;
(xix) cada R6a y R6b representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
(xx) cada R7 y R8 representa independientemente hidrógeno;
(xxi) cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6;
(xxii) cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; en particular hidrógeno;
(xxiii) n representa un número entero con un valor de 1;
(xxiv) m representa un número entero con un valor de 1;
(xxv) p representa un número entero con un valor de 1;
(xxvi) p1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
(xxvii) cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2;
(xxviii) r representa un número entero con un valor de 1;
(xxix) cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1;
(xxx) cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) Xa representa N; Xb y Xc representan CH;
(ii) -X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiilo C1-4-;
(iii) -Xe- representa -C(R2)2-;
(iv) a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; en particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-;
(v) b representa
(R3)p1
Xd1
-(CH2)p2
,Xd2
(CH2)p2
, con la condición de que el grupo de unión con el “sustituyente a” está presente en Xd2 o está presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2;
(vi) c representa CH2;
(R3)p1
(R3)p1
>Xd1
-(CH2)p2
,Xd2
— S-N
-(CH2)p2
NH
imagen18
VS/!CH2)P2
I
imagen19
en particular en los que b representa
VS/!CH2)P2
I
5
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que b representa:
(R3)p1
->Xd
(CH2)p2
Xd2
vKCH2)p2
en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de
(R3)p1
10
imagen20
-(CH2)p2 -N NH
ICH2)p2
imagen21
anillo con puente; en particular en los que b representa 1
contener enlaces adicionales para formar un sistema de anillo con puente.
en el que dicho anillo b puede
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que b representa:
(R3)p1
— <-N
— (CH2)p2
N-V
/ }
— (CH2)p2
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que b representa:
5
10
15
20
25
— <-N
— (CH2)p2
N-V
/ ?
— (CH2)p2
de anillo con puente.
en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
r es 1;
-Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxi-alquilo C1-4; o -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C2-4- en el que alcanodiilo C2-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxi-alquilo C1-4;
m es 1;
R6 es distinto de alquilo C1-4;
R3 es distinto de hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4; y
(R3)p1
— <-N
b representa
■(CH2)p2
N-S
/ }
-(CH2)p2
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
r es 1;
-X1- representa -(CHR12)-NR1-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que alcanodiilo C1.4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxi-alquilo C1-4; o -X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C2-4- en el que alcanodiilo C2-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxi-alquilo C1-4;
c es CH2;
R6 es distinto de alquilo C1-4;
R3 es distinto de hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1.4; y
(R3)p1
— <-N
b representa
■(CH2)p2
N-S
/ }
-(CH2)p2
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que b representa:
5
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25
— <-N
N-S—
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que b representa:
imagen22
imagen23
N—
de anillo con puente.
en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que r es 1 y b representa:
(R3)p1
— <-N
N-S—
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que r es 1 y b representa:
imagen24
imagen25
N
de anillo con puente.
en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que el anillo b no contiene enlaces adicionales para formar un sistema de anillo en puente.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que r es 1 y Xd2 es NH.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que r es 1, Xd1 es N y Xd2 es NH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
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menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xdi es N, y Xd2 es NH; y c representa un enlace, - [C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO-.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xdi es CH, and Xd2 es NH; y c representa -O-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cuando Xdi es N, entonces c representa un enlace, - [C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO-; en particular cuando Xdi es N, entonces c representa un enlace o -[C(R5a)2]m-; más particularmente cuando Xdi es N, entonces c representa -[C(R5a)2]m-; incluso más particularmente cuando Xdi es N, entonces c representa
-CH2-.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
(R3)p1
menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cuando b representa entonces c es distinto de -O- o -NR5a-.
>—N
— (CH2)p2
N-V
/ }
— (CH2)p2
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cuando b representa entonces c es distinto de -O- o -NR5a'-.
imagen26
N—
imagen27
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que c representa un enlace o -[C(R5a)2]m- cuando Xdi representa CH o N; o c también puede representar -O- o
-NR5a- cuando Xdi representa CH.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO- cuando Xdi representa CH o N; o c también puede representar -O- o -NR5a- cuando Xdi representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xdi representa CH y Xd2 representa NH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que s es i.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que p3 es 0.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que s es 0 ó i.
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En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que s es 0 y p3 es 0.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que s es 1, p3 es 0 y R12 es H.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que m es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que p2 es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N; Xb y Xc representan CH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que uno de Xa, Xb y Xc es N, y los otros son CH.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
Xa es N; Xb y Xc representan CH;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-
haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=o)-Rh, o -C(=O)-alquil C1-4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, o -C(=O)-NH2; o
R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alcanodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8;
R12 es hidrógeno.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
Xa es N; Xb y Xc representan CH;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-
haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=o)-Rh, o -C(=O)-alquil C1-4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, o -C(=O)-NH2; o
R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alcanodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
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hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8i
s es 0.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
Xa es N; Xb y Xc representan CH;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquilo C1-4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-6, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4, o -C(=O)-NH2;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, - NR7R8 o -NH-SO2-NR7R8.
s es 0.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que anillo A es fenilo.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que anillo A es piridilo.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-alquilo C1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1-4-R11.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4; en particular R1 representa alquilo C1.4, alquenilo C2-4, o alquiloxi C1-4-alquilo C1.4.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1.4, haloalquilo C1.4, -C(=O)NR7R8, -SO2- NR7R8,
-SO2-R9, R11, alquilo C1.4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1.4-R11.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1.4, haloalquilo C1.4, -C(=O)nR7R8, -SO2- NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1.4-R11; o R1 se toma junto con un R2 o R12.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, haloalquiloxi C1-4-alquilo C1.4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1.4-R11; o R1 se toma junto con un R2 o R12.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1-4, haloalquilo C1.4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1.4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1.4-R11; o R1 se toma junto con un R2 o R12.
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En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquilo C1-4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-6, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1-4); o
R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1- 4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, - NR7R8, -NH-SO2-NR7R8;
R12 es hidrógeno.
En una realización de la presente invención se refiere a los farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
R1 es distinto de hidroxialquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4;
s es 0.
En una realización de la presente invención se refiere a los farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
R1 es distinto de hidroxialquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4;
R1 y R12 no se toman juntos;
R12 es hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1.4, haloalquilo C1-4, -C(=O)nR7R8, -SO2- NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1.4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1-4-R11; o R1 se toma junto con un R2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -C(=O)-alquilo C1.4, -C(=O)-haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, haloalquiloxi C1-4-alquilo C1.4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1.4-R11; o R1 se toma junto con un R2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-haloalquilo C1.4, haloalquilo C1.4, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1.4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1.4-R11; o R1 se toma junto con un R2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn; en particular hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquilo C1.4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3-6, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1-4); o
R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1- 4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, - NR7R8, -NH-SO2-NR7R8.
compuestos de fórmula (I) y las sales de adición o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
compuestos de fórmula (I) y las sales de adición o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
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En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquilo C1-4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquilo C1-4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn; o R1 se toma junto con un R2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 representa hidrógeno, o R1 se toma junto con un R2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 es distinto de hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cuando R1 y R2 se toman juntos, forman alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cuando R1 y R12 se toman juntos, forman alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-
haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=o)-Rh, o -C(=O)-alquil C1-4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1-4) en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, o -C(=O)-N(alquil C1-4)2 en el que cada alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4; o
R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3- 4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8; o
R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R2 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R2 representa hidrógeno; o R1 y R2 se toman juntos.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1- 4 que está sustituido opcionalmente con 1 sustituyente hidroxilo; y en los que las otras variables R2 son hidrógeno.
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En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cada R10 representa independientemente un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 6 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N u O, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 sustituyente alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cada R10 representa independientemente morfolinilo o piperazinilo sustituidos opcionalmente con 1 sustituyente alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cada R11 representa independientemente cicloalquilo
C3-6.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que CHR12 es CH2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R12 es H.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que c representa CH2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que c representa-[C(R5a)2]m-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2- C(=O)-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; y r es 1.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que a representa -NR4-C(R5b)2-C(=O)-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que en el “sustituyente b”, el grupo de unión con el “sustituyente a” está presente en Xd2 o está presente en un átomo de carbono en la posición alfa de Xd2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que en el “sustituyente b”, el grupo de unión con el “sustituyente a” está presente en Xd2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que en el “sustituyente b”, el grupo de unión con el “sustituyente a” está presente en Xd2; y en los que p1 es 1.
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En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que -Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4; o -Xi- representa -NRi-Xe- alcanodiilo C2-4- en el que alcanodiilo C2-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que -Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-alcanodiilo C1-4-; o - Xi- representa -NRi-Xe-alcanodiilo C2-4-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que p es i.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R3 es H.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que R6 es H.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
-Xi- representa -CH2-NRi-CH2-alcanodiilo C1-4-, -NRi-CH2-alcanodiilo C2-4-, o -Xi- representa uno de los siguientes grupos en los que -(CH2)2- está unido a la “variable a”:
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Ri representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiloxi Ci-4-alquilo C1-4; en particular Ri representa alquilo
C1-4, alquenilo C2-4, o alquiloxi Ci-4-alquilo C1-4;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; en particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; más particularmente a representa -NR4-C(=O)-CH2-.
-Xi- representa -NH-(CH2)3-, o -Xi- representa uno de los siguientes grupos en los que -(CH2)2- está unido a la 5 “variable a”:
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(CH2)2-
OH
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OH
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a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; en particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; más particularmente a representa -NR4-C(=O)-CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición 10 farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que -Xi- representa -cH2-NRi-CH2-alcanodiilo C1-4- o - NRi-CH2-alcanodiilo C1-4-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se i5 menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que -Xi- representa uno de los siguientes grupos en los que -(CH2)2- está unido a la “variable a”:
imagen32
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; en particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; más particularmente a representa -NR4-C(=O)-CH2-.
20 En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que -Xi- representa uno de los siguientes grupos en los
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que -(CH2)2-
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está
OH
R
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unido
a
OH
la
CH2)2-
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CH2)2-
‘variable a”:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; en particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; más particularmente a representa -NR4-C(=O)-CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que si Ri se toma junto con un R2, el enlace hacia el segundo sustituyente R2 está orientado tal como se indica a continuación:
imagen36
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que si Ri se toma junto con un R2, entonces -Xi- representa el siguiente grupo en el que alcanodiilo C1-4 está unido a la “variable a”:
imagen37
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Ri se toma siempre junto con un R2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Ri se toma siempre junto con un R2, y el enlace hacia el segundo sustituyente R2 está orientado tal como se muestra a continuación:
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En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1-4; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)- O-alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)- NR3eR3f, o -SO2-NR3eR3f; hidroxialquiloxi Ci-4-alquilo C1-4; alquiloxi Ci-4-hidroxialquilo C1.4; hidroxialquiloxi C1-4-
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hidroxialquilo C1-4; o alquiloxi C-M-alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1-4, -C(=O)- O-alquilo C1-4, -O-C(=O)-alquilo C1-4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que cada R3 representa independientemente hidrógeno; hidroxialquilo C1-4; alquilo C1-4; o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano o -NR3eR3f; o dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; y
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O- o -NR5a'-.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O- o -NR5a'-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O- o -NR5a'-.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición
farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y c representa -[C(R5a)2]m-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y c representa -[C(R5a)2]m-.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición
farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y c representa -CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y c representa -CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N; y en los que dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar; alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo
C2-5.
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a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; y en los que dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; y en los que dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; y en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5; y c representa -CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O-(CH2)p-, en particular alcanodiilo C2-5; y c representa -CH2-.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
-X1- representa -NR-i-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que dicho resto alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
-X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que dicho resto alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8.
5
10
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30
-X1- representa -NR-i-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que dicho resto alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 sustituido con 1 sustituyente hidroxilo.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
-X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que dicho resto alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 sustituido con 1 sustituyente hidroxilo.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que -X1- representa (CH2)2- está unido a la “variable a”.
OH
R
imagen39
CH2)2
en el que -
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se
menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N; y -X1- representa en el que -(CH2)2- está unido a la “variable a”.
OH
R
imagen40
CH2)2
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que -X1- representa uno de los siguientes grupos en los que -(CH2)2- está unido a la “variable a”:
imagen41
OH
imagen42
OH
imagen43
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N; y -X1- representa uno de los siguientes grupos en los que -(CH2)2- está unido a la “variable a”:
5
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imagen44
(CH2)2-
OH
imagen45
OH
imagen46
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-;
-X1- representa -NRi-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que dicho resto alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 sustituido con 1 sustituyente hidroxilo.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-;
-X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que dicho resto alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 sustituido con 1 sustituyente hidroxilo.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-;
-X1- representa -NR1-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que dicho resto alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
R1 se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-;
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-Xi- representa -NRi-Xe-alcanodiilo C1-4- en el que dicho resto alcanodiilo C1.4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1-4;
-Xe- representa -C(R2)2-; y
Ri se toma junto con R2 para formar alcanodiilo C1.4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho
alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-; y
OH
imagen47
en el que -(CH2)2- está unido a la “variable a”.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-; y
OH
imagen48
en el que -(CH2)2- está unido a la “variable a”.
En una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que:
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-; y
-X1- representa uno de los siguientes grupos en los que -(CH2)2- está unido a la "variable a":
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(CH2)2-
OH
imagen50
OH
imagen51
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en los que Xa es N;
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a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r es 1; en los que los dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
c representa -CH2-; y
-X1- representa uno de los siguientes grupos en los que -(CH2)2- está unido a la "variable a":
imagen52
OH
imagen53
OH
imagen54
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de fórmula (I) tal como se define en los esquemas de reacción generales.
En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 2, 6, 10, 23, 33, 36, 44, 46, 47, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 62, 65, 66, 76, 104, y 107, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 43, 107, 1, 62, 57, 56, 64, 20, 22, 81, 65, 53, 97, 11, 35, 52, 89, 96 y 50, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo,
tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos,
y las bases libres, solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente quedan incluidas en el alcance de esta invención.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)
En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de esta tal como se ha definido en la presente.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de fórmula (I) se describe más adelante y en los ejemplos específicos, y generalmente estos se preparan a partir de materiales de partida que están comercializados o se preparan mediante procesos de síntesis convencionales utilizados comúnmente por los expertos en la técnica. Se pretende que los siguientes esquemas únicamente representen ejemplos de la invención y no se pretende que limiten la invención de ningún modo.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos, tal como se describe en los esquemas generales a continuación, combinados con procesos de síntesis convencionales utilizados comúnmente por los expertos en el campo de la química orgánica. Adicionalmente, también pueden prepararse compuestos de la presente invención mediante protocolos de reacción análogos tal como se describe en los esquemas generales a continuación en combinación con métodos descritos en el documento WO2009112439. También pueden prepararse materiales de partida mediante métodos tal como se describe en la bibliografía, por ejemplo, mediante los procedimientos descritos en los documentos WO2009150230, WO2004105765, WO2005058318, WO2005058913, WO2006061415, WO2006061417, WO2009016132,
WO2008155421 y WO2007003525.
El experto comprenderá que en las reacciones descritas en los esquemas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino (por ejemplo NHR4 en un producto intermedio de fórmula (XXIII-a)), o carboxilo, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual. Esto se ilustra en los ejemplos específicos. Los grupos protectores se podrán eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
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El experto comprenderá que en las reacciones descritas en los esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, en una atmósfera de gas N2, por ejemplo, cuando se utiliza NaH en la reacción.
Será evidente para el experto que puede que sea necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento final de la reacción (esto se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el/los producto(s) de una reacción química tal como, por ejemplo, extinción, cromatografía en columna, extracción).
El experto comprenderá que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones se puede utilizar calentamiento por microondas en lugar del calentamiento convencional para reducir el tiempo de reacción global.
El experto comprenderá que otra secuencia de las reacciones químicas que se muestran en los siguientes esquemas también podrá dar como resultado el compuesto de fórmula (I) deseado.
El experto comprenderá que los productos intermedios y compuestos finales que se muestran en los siguientes esquemas pueden funcionalizarse adicionalmente de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto en la técnica. En la parte experimental específica se muestran ejemplos.
El experto comprenderá que pueden prepararse más compuestos de fórmula (I) utilizando protocolos de síntesis análogos tal como se describe en los esquemas a continuación. Por ejemplo, normalmente también pueden utilizarse esquemas generales en los que (SO2V3 no está presente en el grupo de unión X1, para preparar compuestos con (SO2V3 como parte del grupo de unión X1.
En el caso de que uno de los materiales de partida esté disponible como forma de sal, el experto comprenderá que puede ser necesario tratar en primer lugar la sal con una base, tal como por ejemplo DIPEA.
Aunque no se muestra en los esquemas generales, los anillos en la posición del anillo b también pueden contener enlaces adicionales para formar un anillo en puente de acuerdo con el alcance.
En los siguientes esquemas, el resto alcanodiilo C1-4 en los productos intermedios y los compuestos finales, tal como por ejemplo el resto alcanodiilo C1-4 en el grupo de unión -X1-, está sustituido opcionalmente tal como se define en el alcance.
Todas las variables se definen tal como se ha mencionado anteriormente en la presente a menos que se indique lo contrario o que sea obvio a partir del contexto
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I-a) de acuerdo con el esquema 1:
Esquema 1
imagen55
(CH2)p2x(CH2)p2
[C(R5b)2l,
■[C(R6b)2],
alcanodnl C-m —(S02)p3___
HO OH
N— halo2
alcanodnl C1.4
[C(R5b)2]
R Xe— alcanodnl C1.4 —(S02)p3-----------N
□ ,Xe— alcanodiil C1-4 —(S02)b3----------N
H
COOH
[C(R5b)2]ra Xc^
En el esquema 1, “halo-i” se define como Br, I o Cl; “halo2” se define como Cl o F; “PG” se define como grupo protector, tal como por ejemplo ferc-butoxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y “ra” se define como 1 ó 5 2. Todas las otras variables del esquema 1 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 1, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en una mezcla adecuada de disolventes tales como por ejemplo agua/dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3, en presencia de un catalizador tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4);
10 2 (sólo cuando halo2 es Cl): aminación de Buchwald-Hartwig; reacción entre un producto intermedio de fórmula (IV) y
(V), normalmente en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dioxano, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo Cs2CO3, en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), en presencia de un ligando tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (S-Phos);
3: en presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como por ejemplo 15 DCM; o
alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como por ejemplo 1,4- dioxano opcionalmente en presencia de agua; o
5
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alternativamente primero en presencia de una base tal como por ejemplo NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF;
4: reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en condiciones ácidas; normalmente en un disolvente adecuado tal como por ejemplo n-butanol, en presencia de un ácido tal como HCl (por ejemplo* una solución 6 M de HCl en 2-propanol);
5: en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1 -iloxi)(tripirolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dMf.
Los productos intermedios de fórmula (II), (III) y (V) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante medios convencionales obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
Un producto intermedio de fórmula (IV) en la que Xa es N y Xb y Xc son CH, denominado en la presente producto intermedio de fórmula (IV-a), puede prepararse alternativamente de acuerdo con el método descrito en el esquema 1a:
Esquema 1a
imagen56
En el esquema 1a, “halo2” se define como F o Cl; “PG” se define como un grupo protector tal como por ejemplo terc- butoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y todas las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Los productos intermedios de fórmula (VIII) y (IX) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante medios convencionales obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
Un producto intermedio de fórmula (VII) en la que Xa es N y Xb y Xc son CH, y en la que R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno sustituido con hidroxilo, en la que p3 es 0, y en la que R4 es hidrógeno, denominado en la presente producto intermedio de fórmula (VII-a), puede prepararse alternativamente de acuerdo con el método descrito en el esquema 1b:
Esquema 1b
imagen57
alcanodiil C0.3 —CN
alcanodiil C0-3 —CN
alcanodiil C0-3 —CH,—CN
(CH2)p2^(CH2)p2
alcanodiil C0-3
•[C(R5b)2],
(CH2)P2N(CH2)p2
■[C(R5b)2],
alcanodiil Co-3-
COOH
(CH2)p2x(CH2)p2
■[C(R5b)2],
En el esquema 1b, halo2 se define como Cl o F; PG se define como un grupo protector tal como por ejemplo terc- butoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y todas las demás variables se definen tal como se mencionó 5 anteriormente.
En el esquema 1, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (VIII) y (X) en presencia de una base tal como por ejemplo Na2CO3, trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF;
10 2: reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (XI) y (V) en un disolvente adecuado tal como
por ejemplo terc-butanol, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, en presencia de un
metal tal como (Pd2(dba)3), en presencia de un ligando tal como X-Phos (diciclohexil[2',4',6-tris(1-metiletil)[1,1- bifenil]-2-il]-fosfina);
3: reducción del grupo ciano en presencia de atmósfera de gas H2 en un disolvente adecuado tal como por ejemplo metanol (MeOH) en presencia de una base tal como por ejemplo NH4OH, en presencia de un catalizador tal como 5 por ejemplo níquel de Raney;
4: en presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como por ejemplo DCM; o
alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como por ejemplo 1,4- dioxano opcionalmente en presencia de agua; o
10 alternativamente primero en presencia de una base tal como por ejemplo NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF.
Los productos intermedios de fórmula (VIII) y (X) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante medios convencionales obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
15 En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I-b) de acuerdo con el esquema 2:
imagen58
[C(R5b)2]r
[C(R5b)2],
[Q(R5b)2]i
[C(R5b)2],
[C(R5b)2],
[C(R5b)2],
(CH2)p2
(XXI)
XVIII)
alcanodiil Cu -N
alcanodiil C1-4 -N
R,— N
R1—N
/X-—N H
<R3)p1
(R3)p1
(XXII)
(XIX)
alcanodiil C1-4 —N
alcanodiil C1-4 -N
R1—N
R-t—N
XX
En el esquema 2, “PG” es tal como se definió anteriormente y en este esquema también puede ser adicionalmente un grupo bencilo; “LG” significa grupo saliente tal como por ejemplo cloro o mesilato; y todas las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
5 El experto reconocerá que los grupos protectores pueden convertirse fácilmente unos en otros utilizando reacciones bien conocidas tal como se ilustra en los ejemplos específicos.
En el esquema 2, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: desprotección del grupo hidroxilo mediante adición de un agente desprotector apropiado tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF;
10 2: desprotección del resto piperazinilo en presencia de atmósfera de gas H2 y un catalizador tal como por ejemplo
Pd/C (por ejemplo al 5% en peso o al 10% en peso) en un disolvente adecuado tal como por ejemplo MeOH;
3: introducción de un grupo saliente (LG) utilizando cloruros de sulfonilo tales como por ejemplo cloruro de metanosulfonilo (MsCl) o cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl) en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo DIPEA, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM;
4: desprotección del resto piperazinilo en presencia de un ácido tal como por ejemplo TFA en un disolvente tal como
por ejemplo DCM; o alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como
por ejemplo 1,4-dioxano opcionalmente en presencia de agua;
5: en presencia de un agente desprotector tal como por ejemplo TBAF en THF; o alternativamente en presencia de 5 un ácido tal como por ejemplo HCl en H2O; o alternativamente en presencia de CH3COOH opcionalmente en presencia de agua;
6: desprotección del resto piperazinilo en presencia de un ácido tal como por ejemplo TFA en un disolvente tal como
por ejemplo DCM; o alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como
por ejemplo 1,4-dioxano opcionalmente en presencia de agua;
10 7: introducción de un grupo saliente (LG) utilizando por ejemplo cloruro de tionilo en presencia de un disolvente
adecuado tal como por ejemplo 1,2-dicloroetano;
8: en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF;
En general, un producto intermedio de fórmula (XVII) puede prepararse de acuerdo con el esquema 2b:
15
imagen59
En el esquema 2b, “PG” es tal como se definió anteriormente y en este esquema también puede ser adicionalmente un grupo bencilo; “halo3” se define como Br o I; “halo2” es tal como se definió anteriormente en los esquemas de reacción generales; y todas las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 2b, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
20 1: en un disolvente o una mezcla de disolventes tal como dioxano/THF, en presencia de una base adecuada tal
como por ejemplo Cs2CO3, en presencia de un catalizador tal como por ejemplo acetato de Pd(II), junto con un ligando tal como 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno;
2: reacción con un producto intermedio de fórmula (XVI-a1):
5
10
15
imagen60
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMA o NMP, o en una mezcla de disolventes tal como por ejemplo DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetilsulfóxido);
3: en primer lugar reacción con un producto intermedio de fórmula (XVII-a) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Et3N, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo CH3CN; y posteriormente adición de (XVII-b) a la mezcla:
O
Cl""^ [C(R5b)2]r—Cl (XVII-a)
imagen61
(XVII-b)
4: reacción con un producto intermedio de fórmula (XVI-a2):
imagen62
en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF.
Los materiales de partida en el esquema 2b están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante medios convencionales obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I-c) de acuerdo con el esquema 3:
imagen63
[C(R5b)2],
halo
x alcanodnl C1.4 -(S02)p3-N
(XXIII)
(XXIV)
[C(R5b)2]ra
(XV)
alcanodnl C1-4 —(S02)p3
Buchwala
(XXV)
COOH
[C(R5b)2]ra
alcanodnl C1-4 -(S02)p3 \
(XXVII)
ül C1-4-(S02)^'N\y^'
alcanodnl
C(R5b)2lra
(XXVI)
En el
esquema 3, “halo2” y “halo3” son tal como se definieron anteriormente; “PG” se define como un grupo protector tal como por ejemplo ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; “c1” se define como un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, o -SO-; y todas las demás variables se definen tal como se mencionó anteriormente.
5 En el esquema 3, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (XV) y (XXIII) en un disolvente adecuado tal como por ejemplo CH3CN;
2: aminación de Buchwald-Hartwig; reacción entre un producto intermedio de fórmula (XXIV) y (XXV), normalmente en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dioxano, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo Cs2COa, en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), en presencia de un ligando tal como por ejemplo (S-Phos);
5 3: en presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como por ejemplo
DCM; o
alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como por ejemplo 1,4- dioxano opcionalmente en presencia de agua; o
alternativamente primero en presencia de una base tal como por ejemplo NaOH, y posteriormente en presencia de 10 un ácido tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF;
4: en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)(tripirolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como por ejemplo 15 trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dMf.
Los materiales de partida del esquema 3 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I-d) de acuerdo con el esquema 4:
imagen64
(CH2)P2 (CH2)p2
[C(R5b)2],
alcanodiil C
COOH
[C(Rsb)2],
[C(R5b)2li
(CH2)p2N(CH2)p2
(CH2)p2''(CH2)p2
PG-a
halo2
PG-a
(XXVIII)
XXIII-a
(XXIX)
(XXX)
alcanodiil C1.4 -(S02)p3—N
alcanodiil Cu -(S02)p3—N—PG
1"N
(XXXI)
(XXXII)
alcanodiil Cu -(S02)p3-NH
(XXXIII)
En el esquema 4, “PG”, “halo2” y “halo3” son tal como se definieron anteriormente, “PG-a” también puede ser adicionalmente un grupo bencilo; y todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
En el esquema 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
5 1: en un disolvente o una mezcla de disolventes tal como dioxano/THF, en presencia de una base adecuada tal
como por ejemplo Cs2CO3, en presencia de un catalizador tal como por ejemplo acetato de Pd(II), junto con un ligando tal como 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno;
2: reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (XXIX) y un producto intermedio de fórmula (XXIII-a):
imagen65
opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na2CO3, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo W,A/-dimetilacetamida (DMA) o 1 -metil-2-pirolidinona (NMP) o mezcla de disolventes tal como por ejemplo DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetilsulfóxido);
5 3: primero, en el caso de que aún no esté presente ningún grupo protector en NR4, se introduce un grupo protector
en NR4 mediante reacción con anhídrido de fere-butoxicarbonilo en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM; después una reacción de reducción en presencia de atmósfera de gas H2 y un catalizador tal como por ejemplo Pd/C (por ejemplo al 5% en peso o al 10% en peso) en un disolvente adecuado tal como por ejemplo MeOH o THF;
10 4: se introduce un sustrato con un grupo protector en el átomo de nitrógeno del piperidinilo utilizando por ejemplo
bromoacetato de tere-butilo, en presencia de una base tal como por ejemplo K2CO3, en un disolvente adecuado tal como DMF;
5: en presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como por ejemplo DCM; o
15 alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como por ejemplo 1,4- dioxano opcionalmente en presencia de agua; o
alternativamente primero en presencia de una base tal como por ejemplo NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF;
6: en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de 20 (1H-benzotriazol-1-iloxi)(tripirolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dMf.
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I-e) de acuerdo con el esquema 5:
imagen66
Xe
R1\ /
XVI
(XXXIV)
(XXXV)
(XXXVI)
alcanodiil C1-4 —Ñ--------<-'(R5b)2
alcanodiil C1-4 —Ñ--------C(R5b)2
r1v/
Si— H
(XXXVII) (Reín
XXXVIII)
alcanodiil C1-4 —-----------C(R5b)2
alcanodiil C1-4 — N--------C(R5b)2
R1\../
(XXXIX)
En el esquema 5, “PG” es tal como se definió anteriormente; “halo” se define como Br, Cl o F; y todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
En el esquema 5, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
5 1: opcionalmente en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF, y opcionalmente en presencia de una base
tal como por ejemplo K2CO3;
2: en presencia de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo Et3N o DIPEA, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM;
3: primero, reacción entre un producto intermedio de fórmula (XXXV) y un producto intermedio de fórmula (XXVI) 10 (PG también puede ser normalmente benciloxicarbonilo en un producto intermedio de fórmula (XXXVI)), en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo K2CO3 o Cs2CO3 en un disolvente adecuado tal como por
ejemplo DMF; y posteriormente en presencia de un grupo desprotector tal como por ejemplo tiofenol; finalmente se introducen grupos protectores con anhídrido de ferc-butoxicarbonilo en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM;
imagen67
(XXXVI)
5 4: mediante reacción en presencia de atmósfera de gas H2 y un catalizador tal como por ejemplo Pd/C (por ejemplo
al 5% en peso o al 10% en peso) en un disolvente adecuado tal como por ejemplo MeOH o THF;
5: en primer lugar, en presencia de un agente desprotector tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en tHF; o alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en H2O; o alternativamente en presencia de CH3COOH opcionalmente en presencia de agua;
10 en segundo lugar, introducción de un grupo saliente (LG) utilizando por ejemplo cloruro de tionilo en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1,2-dicloroetano;
6: en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF.
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (I-f) de acuerdo con el esquema 6:
imagen68
[C(R5b)2].
[C(Rsb)2]ra N'
[C(R5b)2]i
[C(R5b)2]|
(XL) k)n
(XXXIV-a)
Boc
alcanodiil C1-4 — N
alcanodiil C1-4 — N— PG
Boc
[C(R5a )2Jm-1
H (XUI)
(XLI> k)n
(XLIII)
COOH
alcanodiil Cu — N
alcanodiil CM — N
(XLIV)
En el esquema 6, todas las variables son tal como se definieron anteriormente.
En el esquema 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: primero se introduce un grupo protector por ejemplo con anhídrido de ferc-butoxicarbonilo en un disolvente 5 adecuado tal como por ejemplo DCM;
en segundo lugar, en presencia de un agente de desprotección tal como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF;
2: en presencia de un agente oxidante tal como por ejemplo MnO2, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM;
3: en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3), y en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1,2-dicloroetano (DCE);
4: en presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como por ejemplo DCM; o
5 alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como por ejemplo 1,4- dioxano opcionalmente en presencia de agua; o
alternativamente primero en presencia de una base tal como por ejemplo NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF;
5: en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de 10 (1H-benzotriazol-1-iloxi)(tripirolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dMf.
imagen69
En el esquema 7, todas las variables son tal como se definieron anteriormente. El experto comprenderá que pueden estar presentes grupos protectores adicionales si es necesario.
5 En el esquema 7, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (XLV) y (XLVI), en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio (PdCh(dppf)), en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo Na2CO3, en presencia de una mezcla de disolventes adecuados tal como por ejemplo agua/1,4-dioxano;
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2: en presencia de un agente oxidante tal como por ejemplo MnO2, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM o acetato de etilo (EtOAc);
3: en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3), y en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM o 1,2-dicloroetano (DCE);
4: en presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como por ejemplo DCM; o
alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como por ejemplo 1,4- dioxano opcionalmente en presencia de agua; o
alternativamente primero en presencia de una base tal como por ejemplo NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF;
5: en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1 -iloxi)(tripirolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dMf.
Un producto intermedio de fórmula (XLVI) está disponible comercialmente o puede prepararse mediante medios convencionales obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
En general, pueden convertirse compuestos de fórmula (I-g) en compuestos de fórmula (I-g-2) tal como se muestra en el esquema 7b:
Esquema 7b
imagen70
alcanodíil C1-4
(CHR12)3
(CHR12);
[C(R5b)2],
X,— alcanodíil C1-4 J,
— N
[c(R5b)2lra N
R.Br
(i-g-2)
En el esquema 7b, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I-g) con un producto intermedio de fórmula R1-Br, para dar como resultado un compuesto de fórmula (I-g-2). Esta reacción se realiza normalmente en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo DIPEA, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF.
Pueden realizarse reacciones de funcionalización análogas sustituyendo R-iBr, por ejemplo, por cloruros de alquilsulfonilo, cloruros de ácido o sulfamidas. También pueden introducirse otros grupos funcionales mediante aminación reductiva. Todas estas reacciones pueden realizarse en condiciones de reacción convencionales bien conocidas por el experto.
imagen71
En el esquema 8, “Ms” significa mesilo (metanosulfonilo), y todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
5 En el esquema 8, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (XLV) y (XLVI), en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo PdCh(dppf), en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo Na2CO3, en presencia de un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados tal como por ejemplo agua/1,4- dioxano;
2: mediante reducción en presencia de atmósfera de gas H2 y un catalizador tal como por ejemplo Pt/C o Pd/C (por ejemplo al 5% en peso o al 10% en peso) en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados tal como por ejemplo EtOAc/ácido acético;
3: en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3), y en 5 presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1,2-dicloroetano (DCE) o una mezcla de disolventes adecuados tal como por ejemplo W,A/-dimetilacetamida (DMA)/ácido acético;
4: primero se introduce un grupo protector por ejemplo con anhídrido de ferc-butoxicarbonilo en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM, opcionalmente en presencia de una base tal como por ejemplo Et3N; en segundo lugar reacción con cloruro de mesilo en un disolvente adecuado tal como DCM en presencia de una base 10 adecuada tal como por ejemplo Et3N o DIPEA;
5: primero una reacción de acoplamiento entre un producto intermedio de fórmula (LVI) y (XLIX) opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF;
en segundo lugar eliminación del grupo protector en presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como por ejemplo DCM; o alternativamente en presencia de un ácido tal 15 como por ejemplo HCl en un disolvente tal como por ejemplo 1,4-dioxano opcionalmente en presencia de agua; o alternativamente primero en presencia de una base tal como por ejemplo NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF;
6: en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)(tripirolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 120 [bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEa), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dMf.
También pueden realizarse reacciones análogas a las descritas en el esquema 7b con compuesto de fórmula (I-h).
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (l-¡) de acuerdo con el esquema 9:
imagen72
En el esquema 9, “PG” es tal como se definió anteriormente; “halo2” es tal como se definió anteriormente (Cl o F); y todas las demás variables son tal como se definieron anteriormente.
5 En el esquema 9, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en un disolvente adecuado tal como por ejemplo 2-metil-2-propanol o NMP, opcionalmente en presencia de una base tal como por ejemplo DIPEA;
2: en presencia de un agente oxidante tal como por ejemplo MnO2, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM;
10 3: en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3), y en
presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM o 1,2-dicloroetano (DCE);
4: en presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente tal como por ejemplo DCM; o alternativamente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl en un disolvente tal como por ejemplo 1,4-dioxano opcionalmente en presencia de agua; o alternativamente primero en presencia de una base tal como por
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ejemplo NaOH, y posteriormente en presencia de un ácido tal como por ejemplo HCl, en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF;
5: en presencia de un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1 -iloxi)(tripirolidin-1-il)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io (HATU) en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina (Et3N) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF.
El experto comprenderá que dependiendo de la elección de (LIX) en el esquema 9, las reacciones descritas en el esquema 9 también pueden utilizarse para preparar compuestos en los que Xa, Xb y Xc tienen el significado tal como se define en el alcance (Xa, Xb y Xc representan cada uno independientemente CH o N).
Pueden convertirse compuestos de fórmula (I-i) en la que R2 representa -C(=O)-O-alquilo C1-4 en compuestos en los que R2 representa COOH (por ejemplo mediante reacción de hidrólisis básica), que a su vez pueden convertirse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica en compuestos en los que R2 representa una amida.
En general, pueden prepararse productos intermedios de fórmula (LXVI) de acuerdo con el esquema 10 partiendo de productos intermedios de fórmula (LXIV) y (LXV), en las que todas las variables son tal como se definieron anteriormente. Pueden hacerse reaccionar adicionalmente productos intermedios de fórmula (LXVI) para dar compuestos finales de fórmula (I) utilizando protocolos de reacción análogos a los descritos anteriormente en los otros esquemas generales. Los productos intermedios de fórmula (LXIV) y (LXV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante medios convencionales obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
imagen73
En general, pueden prepararse productos intermedios de fórmula (LXX) de acuerdo con el esquema 11, en el que todas las variables son tal como se definieron anteriormente. Pueden hacerse reaccionar adicionalmente productos intermedios de fórmula (LXX) para dar compuestos finales de fórmula (I) utilizando protocolos de reacción análogos a los descritos anteriormente en el esquema 1b.
imagen74
[C(R5b)2],
•[C(R5b)2],
i\ \
(LVIII)
(LXVII) \
Boc
f\|_Xg— alcanodul C0-3 —CN
(LXVIII)
(LXX)
H N—X¿— alcanodul C0.3 -CN (LXIX)
Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse unos en otros mediante transformaciones de grupos funcionales o reacciones conocidas en la técnica.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), en la que R6 representa aminocarbonilo, puede convertirse en un 5 compuesto en el que R6 representa carboxilo, mediante reacción con un ácido adecuado tal como por ejemplo HCl. Durante esta reacción, puede producirse apertura de anillo del macrociclo. En este caso, es necesario hacer reaccionar el resultado de la reacción con un agente de acoplamiento tal como por ejemplo cianofosfonato de dietilo, en presencia de una base tal como por ejemplo trietilamina (Et3N), en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMF, para cerrar el anillo macrocíclico.
10 Pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2, o R1 y R12, se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, y que están sustituidos con hidroxilo en dicho alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, en otros compuestos de fórmula (I) mediante las siguientes reacciones:
- hidroxilo en ion azida: en un disolvente adecuado tal como THF, en presencia de un ligando tal como trifenilfosfina (PPh3), una fuente de azida tal como azida de difenilfosforilo (DPPA) y en presencia de un
15 azodicarboxilato tal como por ejemplo azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD);
- azida en NH2: mediante reacción de reducción en presencia de atmósfera de gas H2 y un catalizador tal como por ejemplo Pt/C o Pd/C (por ejemplo al 5% en peso o al 10% en peso) en un disolvente adecuado tal como por ejemplo MeOH o THF;
- NH2 en NH2-S(=O)2-NH-: mediante reacción con sulfamida en un disolvente adecuado tal como por ejemplo 20 dioxano;
- hidroxilo en oxo: oxidación de Swern para dar una cetona utilizando cloruro de oxalilo, dimetilsulfóxido (DMSO) y una base orgánica tal como por ejemplo Et3N;
- hidroxilo en ciano: en primer lugar conversión del grupo hidroxilo en CH3-S(=O)2-O- mediante reacción con cloruro de mesilo en un disolvente adecuado tal como DCM en presencia de una base adecuada tal como por
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ejemplo DIPEA; en segundo lugar conversión de CH3-S(=O)2-O- en el grupo ciano mediante reacción por ejemplo con NaCN en un disolvente adecuado tal como por ejemplo DMSO;
- hidroxilo en fluoro: en un disolvente adecuado tal como THF en presencia de una base adecuada (promotor)
tal como por ejemplo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) en presencia de un reactivo de fluoración tal como tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorosulfonio (XtalFluor-E®).
Aunque no se muestra explícitamente en los esquemas de reacción generales, el experto comprenderá que pueden prepararse compuestos en los que NR1 se sustituye por O, de acuerdo con protocolos de reacción análogos a los expuestos anteriormente en la presente en combinación con métodos conocidos por el experto.
En todas estas preparaciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, en caso necesario, purificar posteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, lavado y cromatografía. En particular, los estereoisómeros se pueden aislar mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral, tal como, por ejemplo, Chiralpak® AD (3,5- dimetilfenilcarbamato de amilosa) o Chiralpak® AS, ambas adquiridas de Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón, o mediante cromatografía de fluido supercrítico (SFC, por sus siglas en inglés).
Las formas quiralmente puras de los compuestos de fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Por tanto, las formas quiralmente puras de los productos intermedios y sus formas de sales son particularmente útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) quiralmente puros. También son útiles las mezclas enantioméricas de los productos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (I) con la configuración correspondiente.
Farmacología
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de EF2K y opcionalmente también pueden tener actividad inhibidora de Vps34.
Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como cáncer, depresión, neuroplasticidad (plasticidad sináptica y plasticidad no sináptica), y trastornos del aprendizaje y la memoria; en particular enfermedades tales como cáncer, depresión, y trastornos del aprendizaje y la memoria.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido.
En una realización específica, dicho tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios y cáncer colorrectal.
Los ejemplos de otros cánceres que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, sin carácter limitante, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, urotelial, útero, epidermis, hígado, pulmón (por ejemplo adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón escamoso), esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovarios, páncreas (por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) (por ejemplo tumores de estroma gastrointestinal), cuello uterino, endometrio, tiroides, próstata, o piel (por ejemplo carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberante); cáncer de la hipófisis, un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B (por ejemplo linfoma de células B grandes difuso), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucemias, leucemias mielogenosas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular tiroideo; cáncer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimatoso (por ejemplo sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xerodermia pigmentosa; queratoacantoma; cáncer folicular tiroideo; o sarcoma de Kaposi. En particular, cáncer de pulmón escamoso, cáncer de mama, cáncer colorrectal, glioblastoma, astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de cuello uterino, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer endometrial, cáncer urotelial, cáncer de colon, rabdomiosarcoma, cáncer de la glándula hipofisiaria.
Los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos también pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como malaria, artritis reumatoide, lupus y VIH.
Los compuestos de la invención y composiciones de los mismos también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas de proliferación celular anómala, ya sean premalignas o estables, tales como
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enfermedades mieloproliferativas. Las enfermedades mieloproliferativas ("MPD") son un grupo de enfermedades de la médula ósea en las que se producen células en exceso. Están relacionadas con, y pueden evolucionar a, síndrome mielodisplásico. Las enfermedades mieloproliferativas incluyen policitemia vera, trombocitopenia esencial y mielofibrosis primaria. Un trastorno hematológico adicional es el síndrome hipereosinofílico. Las enfermedades linfoproliferativas de células T incluyen aquellas derivadas de los linfocitos citolíticos naturales.
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos divulgados para tratar una enfermedad o estado que comprende crecimiento celular anómalo, la enfermedad o el estado que comprende crecimiento celular anómalo es, en una realización, un cáncer.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de células tumorales para radioterapia y quimioterapia.
Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o pueden administrarse en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", tal como se utiliza en la presente, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", tal como se utiliza en el presente documento, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con fármacos quimioterápicos.
En la bibliografía se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores, incluyendo: radiosensibilizadores de células hipóxicas (p. ej., compuestos de tipo 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que mimetizan el oxígeno o, como alternativa, se comportan como agentes biorreductores en hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (p. ej., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan de manera preferente en el ADN de células cancerosas y, de esta manera, favorecen la rotura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos normales de reparación del ADN; y se han formulado hipótesis referentes a varios otros posibles mecanismos de acción para los radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer en la actualidad emplean radiosensibilizadores junto con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, sin carácter limitante, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuricina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y sus análogos y derivados terapéuticamente eficaces.
La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de los distintos tipos de cáncer emplea la luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, sin carácter limitante: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y sus análogos y derivados terapéuticamente eficaces.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos incluyendo, sin carácter limitante: compuestos que favorecen la incorporación de los
radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos incluyendo, sin carácter limitante: compuestos que favorecen la incorporación de los
quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad. Se ha observado que los antagonistas del calcio, por ejemplo, verapamilo, son útiles combinados con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en las células tumorales resistentes a los agentes quimioterápicos aceptados y para favorecer la eficacia de tales compuestos en neoplasias malignas sensibles al fármaco.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para su uso como medicamento.
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La invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para su uso en la inhibición de EF2K y opcionalmente también para su uso en la inhibición de Vps34.
Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticancerosos", englobando este término también "agentes contra el crecimiento de células tumorales" y "agentes antineoplásicos".
La invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento de enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades o estados mediados por EF2K.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades o estados mediados por EF2K opcionalmente por Vps34.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para la producción de un medicamento.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para la producción de un medicamento para la inhibición de EF2K y opcionalmente también para la inhibición de Vps34.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en la presente.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para la producción de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los estados patológicos mencionados anteriormente en la presente.
Los compuestos de fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en la optimización de la producción industrial de proteínas.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos se divulga un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, que padecen cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, o un método para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades podrán determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan más adelante en la presente. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz estará comprendida entre aproximadamente 0.005 mg/kg y 50 mg/kg, en particular entre 0.01 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal, más en particular entre 0.01 mg/kg y 25 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, aún más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0.05 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, también denominado principio activo en la presente, que es necesaria para lograr un efecto terapéutico variará obviamente en cada caso, por ejemplo, según el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor y la enfermedad o trastorno particular que se esté tratando.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen que comprenda entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en la presente, las
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formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando componentes conocidos y fácilmente disponibles.
Los compuestos de la presente invención que pueden ser adecuados para tratar o prevenir el cáncer o estados relacionados con el cáncer, se pueden administrar solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), una salde adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como también la administración del compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo, y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición de dosificación oral, tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación orales independientes.
Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica.
En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
El portador o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás componentes de la composición y no ser nocivo para los receptores de este.
Para facilitar la administración, los compuestos de la presente pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de fórmula (I), sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de estos, pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Es conveniente que estas composiciones farmacéuticas se formulen en una forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Dada su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá normalmente agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros componentes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden formular soluciones inyectables que contienen un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo en un aceite para una acción prolongada. Algunos aceites adecuados para estos fines son, por ejemplo, el aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol y ácidos grasos de cadena larga, y mezclas de estos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están previstas para convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o puede que sean útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como una pomada. Las sales de adición de ácidos o bases de los compuestos de fórmula (I), debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con la forma de ácido o base correspondiente, son más adecuadas para preparar las composiciones acuosas.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas de dosificación unitaria debido a la uniformidad de la dosis y a la facilidad de administración. La forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto
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terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de las formas de dosificación unitaria de este tipo son los comprimidos (incluyendo los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estos.
Para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos en las composiciones farmacéuticas, puede resultar ventajoso emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, p. ej., 2-hidroxipropil-p- ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, los codisolventes, tales como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente desde el 0.05 hasta el 99% en peso, más preferentemente desde el 0.1 hasta el 70% en peso, aún más preferentemente desde el 0.1 hasta el 50% en peso del compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y desde el 1 hasta el 99.95% en peso, más preferentemente desde el 30 hasta el 99.9% en peso, aún más preferentemente desde el 50 hasta el 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticanceroso, especialmente para su uso como un medicamento, más específicamente para su uso en el tratamiento del cáncer o de enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear convenientemente combinados con uno o más de otros agentes medicinales, más concretamente, con otros agentes anticancerosos o adyuvantes en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de agentes o adyuvantes (agentes de apoyo en la terapia) anticancerosos incluyen, sin carácter limitante:
- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino combinado opcionalmente con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;
- compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel, partículas con paclitaxel unido a proteínas (Abraxane™) o docetaxel;
- inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, SN-38, topotecán, topotecánHCl;
- inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas
antitumorales, por ejemplo, etopósido, etopósido fosfato o tenipósido;
- alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina;
- derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina,
gemcitabinaHCl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
- agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida,
clorambucilo, carmustina, tiotepa, mefalán (melfalán), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente combinado con mesna, pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo;
- derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina opcionalmente
combinada con dexrazoxano, doxilo, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicinaHCl, valrubicina;
- moléculas que actúan sobre el receptor de IGF-1, por ejemplo, picropodofilina;
- derivados de tetracarcina, por ejemplo, tetrocarcina A;
- glucocorticoides, por ejemplo, prednisona;
- anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
- antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno o inhibidores de la síntesis de estrógeno, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;
- inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglas en inglés), por ejemplo, accutane;
- inhibidores de la ADN metil transferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina;
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- antifolatos, por ejemplo, premetrexed disódico;
- antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
- antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, metotrexato o arabinósido de citosina, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
- agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
- agentes de unión a la tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
- inhibidores de cinasas (p. ej., inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores multicinasa), inhibidores de mTOR), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;
- inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;
- inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés), por ejemplo, butirato de sodio, suberoilanilida de ácido hidroxámico (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-lAq824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;
- inhibidores de la ruta de la ubiquitina-proteosoma, por ejemplo, PS-341, MLN.41 o bortezomib;
- Yondelis;
- inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
- inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat;
- interleucinas recombinantes por ejemplo aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b;
- inhibidores de MAPK;
- retinoides, por ejemplo alitretinoína, bexaroteno, tretinoína;
- trióxido de arsénico;
- asparaginasa;
- esteroides, por ejemplo propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona;
- agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;
- talidomida, lenalidomida;
- mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa;
- miméticos de BH3, por ejemplo ABT-737;
- inhibidores de MEK, por ejemplo PD98059, AZD6244, CI-1040;
- análogos de factor estimulante de colonias, por ejemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o análogos de la misma (por ejemplo darbepoyetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermin;
- un inhibidor de citocromo P450 esteroideo 17-alfa-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), por ejemplo abiraterona, acetato de abiraterona;
- inhibidores de la glucolisis, tales como 2-desoxiglucosa;
- inhibidores de mTOR tales como rapamicinas y rapálogos, e inhibidores de mTOR cinasa;
- inhibidores de PI3K e inhibidores dobles de mTOR/PI3K;
- inhibidores de la autofagia, tales como cloroquina e hidroxi-cloroquina;
- inhibidores de B-raf, por ejemplo vemurafenib;
- fármacos antagonistas de receptores andronérgicos, por ejemplo enzalutamida o ARN-509.
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La presente invención también se refiere a un producto que contiene como primer principio activo un compuesto de acuerdo con la invención y como principio activo adicional uno o más agentes anticancerosos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El uno o más de otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden administrar simultáneamente (p. ej., en composiciones unitarias o por separado) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período, y en una cantidad y modo que sean suficientes para garantizar que se logra un efecto ventajoso o sinérgico. Se comprenderá que el método y orden de administración preferidos y las pautas y cantidades de dosificación respectivas de cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del compuesto de la presente invención que se están administrando, su vía de administración, el tumor particular que se está tratando y el receptor particular que se está tratando. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el método y orden de administración óptimos, y las pautas y cantidades de dosificación utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en la presente.
El experto en la técnica puede determinar la razón en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención con respecto al otro o a los otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación. Dicha razón, y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del/de los otro(s) agente(s) anticanceroso(s) utilizado(s), el estado particular que se esté tratando, la gravedad del estado que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como también de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como bien saben los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. Una razón en peso particular entre el presente compuesto de fórmula (I) y otro agente anticanceroso puede estar comprendida en el intervalo de desde 1/10 hasta 10/1, más en particular desde 1/5 hasta 5/1, aún más en particular desde 1/3 hasta 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra convenientemente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 400 mg/m2, concretamente para el cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para el carboplatino de aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra convenientemente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 75 a 250 mg/m2, concretamente para el paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para el docetaxel de aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto camptotecina se administra convenientemente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 1 a 300 mg/m2, concretamente para el irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para el topotecán de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 250 mg/m2, concretamente para el etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para el tenipósido de aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El alcaloide la vinca antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, concretamente para la vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para la vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para la vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por periodo de tratamiento.
El derivado de nucleósidos antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500mg/m2, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran convenientemente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 120 a 200 mg/m2, concretamente para la ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para la carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para la lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporat por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45mg/m2, y para idarubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El agente antiestrogénico se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular y de la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o tal como se conoce en la técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más durante el ciclo de tratamiento, el cual se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. En el caso de que no se indique ninguna estereoquímica específica para un estereocentro de un compuesto o un producto intermedio, esto significa que el compuesto o el producto intermedio se obtuvo como una mezcla de los enantiómeros R y S.
Cuando se indica un producto intermedio como “sal de HCl” o “sal de TFA”, esto significa que no se determinó el número de equivalentes de HCl o TFA.
Ejemplos
A continuación en la presente, el término “NaH” significa hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral); “DCM” significa diclorometano; “ac.” significa acuoso; “TFE” significa 2,2,2-trifluoroetanol; “c.s.” significa cantidad suficiente; “MTBE” significa metil terc-butil éter; “prod. int.” significa producto intermedio; “TBAF” significa fluoruro de tetrabutilamonio; “DPPA” significa azida de difenilfosforilo; “XtalFluor-E®” significa tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorosulfonio; “DBU” significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7; “AcOH” significa ácido acético; “tBuOH” significa terc-butanol; “Co.’ significa compuesto; “t.a.” significa temperatura ambiente; “DCE” significa 1,2-dicloroetano; “DIPE” significa diisopropil éter; “DIAD” significa azodicarboxilato de diisopropilo; “Boc” significa ferc-butoxicarbonilo; “(BOC)2O” significa dicarbonato de di-ferc-butilo; “ACN” significa acetonitrilo; “NH4Ac” significa acetato de amonio; “X-Phos” significa diciclohexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]-fosfina; “S-Phos” significa 2-diciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo; “DEA” significa dietanolamina; “BDS” significa sílice desactivada con base; “NMP” significa 1-metil-
2- pirolidinona; “DMA” significa N,N-dimetilacetamida; “MeOH” significa metanol; “CL” significa cromatografía de líquidos; “CLEM” significa cromatografía de líquidos/espectrometría de masas; “HATU” significa hexafluorofosfato de
3- óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io; “HPLC” significa cromatografía de líquidos
de alta resolución; “BINAP” significa [1,1'-binaftalen]-2,2'-diilbis[difenilfosfina] (racémica); “TFA” significa ácido trifluoroacético; “p.f.” significa punto de fusión; “N2” significa nitrógeno; “RP” significa fase inversa; “min” significa minuto(s); “h” significa hora (s); “EtOAc” significa acetato de etilo; “Et3N” significa trietilamina; “PE” significa éter de petróleo; “Xantphos” significa (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina]; “EtOH” significa etanol; “THF” significa tetrahidrofurano; “Celite” significa tierra de diatomeas; “DMF” significa N,N-dimetilformamida; “DMSO” significa dimetilsulfóxido; “DECP” significa cianofosfonato de dietilo; “iPrOH” significa 2-propanol; “iPrNH2” significa isopropilamina; “SFC” significa cromatografía de fluido supercrítico; “DIPEA” significa N,N-diisopropiletilamina; “Pd(PPh3)4” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio; “HBTU” significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazol-1-io; “p/v” significa peso/volumen; “NaBH(OAc)3” significa
triacetoxiborohidruro de sodio; “PPIV significa trifenilfosfina; “Et2O” significa dietil éter; “Pd/C” significa paladio sobre carbono; “Pt/C” significa platino sobre carbono; “Pd(OAc)2” significa acetato de paladio (II); “Pd2(dba)3” significa tris(dibencilidenacetona)dipaladio; “Et” significa etilo; “Me” significa metilo; “PdCl2(dppf)-DCM” significa [1,1'- bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (1:1); “PdCl2(dppf)” significa [1,1'-bis(difenilfosfino- KP)ferroceno]dicloropaladio; y “CCF” significa cromatografía de capa fina.
A. Preparación de los productos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparación del prod. int. 1
Br
imagen75
imagen76
O
Se disolvió 2-doro-5-bromopirimidina (23.4 g; 121 mmol) en EtOH (450 ml). Se añadió éster terc-butílico del ácido N- (3-aminopropil)carbámico (52.7 g; 302.5 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante 6 h, después se enfrió hasta t.a. Se filtró la mezcla. Se lavó la torta de filtro con Na2CO3 ac. y se secó proporcionando 45 g de producto 5 intermedio 1 (100%).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 1:
imagen77
Prod. int. 2 (a partir de 2-cloro-5-bromopirimidina y éster 1,1 -dimetiletílico del ácido N-(2- aminoetil)-N-metil-carbámico)
imagen78
Prod. int. 3 (a partir de 2-cloro-5-bromopirimidina y éster 1,1 -dimetiletílico del ácido N-(3-aminopropil)- N-metil-carbámico)
b) Preparación del prod. int. 4
/
imagen79
10 Se añadió NaH al 60% (603 mg; 15.081 mmol) a una solución con agitación de prod. int. 3 (1.7 g; 5.027 mmol) en DMF (9.7 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 min. Se añadió 1-bromo-3-metoxipropano (1 g; 6.535 mmol) a 0 °C. Se dejó agitar la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h, se hidrolizó con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante CL preparativa (irregular, 15-40 pm, 90 g, Merck). Fase móvil (el 85% de heptano, el 15% de EtOAc). Se recogieron 15 las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar prod. int. 4 (1.66 g; 79%).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 4:
imagen80
imagen81
imagen82
Se disolvió prod. int. 1 (34.4 g; 104 mmol) en dioxano (1000 ml). Se añadieron ácido 2-cloropiridina-4-borónico (18 g; 114 mmol), Pd(PPh3)4 (6.12 g; 2.12 mmol) y Na2CO3 (solución ac. 2 M) (235 ml) bajo atmósfera de gas N2. La 5 mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE / EtOAc 10/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente produciendo 19 g de prod. int. 8 (53.0%).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 8:
imagen83
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 1 y prod. int. 8:
imagen84
pirimidina y éster 1,1-dimetiletílico del ácido N- metil-N-[3-(metilamino)propil]-carbámico)
Ejemplo A2-a
a) Preparación del prod. int. 14
imagen85
N02
5 Se calentó una mezcla de 2-fluoro-3-nitrotolueno (33 g; 213 mmol), N-bromosuccinimida (41.7 g; 234.3 mmol) y una cantidad catalítica de azobisisobutironitrilo en tetracloruro de carbono (300 ml) a reflujo durante 24 h. Se filtró la mezcla. Se evaporó el disolvente orgánico a vacío para producir 50 g de prod. int. 14 (100%).
b) Preparación del prod. int. 15
imagen86
10 Se añadió éster terc-butílico del ácido piperazina-1-acético (42.6 g, 213 mmol) a una suspensión de prod. int. 14 (50 g, 213 mmol) y carbonato de potasio en ACN (200 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Se filtró la mezcla. Se evaporó el disolvente orgánico a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (de PE/EtOAc 8/1 a EtOAc puro). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para producir 38 g de prod. int. 15 (50%).
15 c) Preparación del prod. int. 16
imagen87
Se disolvió prod. int. 15 (38 g; 108 mmol) en una mezcla de THF (120 ml), agua (60 ml) y MeOH (60 ml). Se añadieron Fe (60.3 g;1080 mmol) y cloruro de amonio (57.8 g; 1080 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante 2 h. Se filtró la mezcla. Se añadieron salmuera y DCM al filtrado. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y 20 se evaporó hasta sequedad para dar 26 g de prod. int. 16 (74%).
Ejemplo A2-b
a) Preparación del prod. int. 17
O-v ^0 N+^
imagen88
Se agitó una solución de éster metílico del ácido 2-bromometil-4-nitrobenzoico (110 g, 401 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazina-1-acético (81 g, 405 mmol) y K2CO3 (c.s.) en ACN (1000 ml) durante 6 h a 50 °C. Se separó el precipitado por filtración y se eliminó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: PE/AcOEt de 10/1 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó 5 el disolvente. Rendimiento: 130 g de prod. int. 17 (93%).
b) Preparación del prod. int. 18
imagen89
Se agitó una solución de prod. int. 17 (91 g, 231.3 mmol) y LiOH (1 mol/L en agua; 693.9 mL, 693.9 mmol) en THF (700 mL) durante 3 h a t.a. Se ajustó el pH de la reacción a pH 4-5 mediante adición de HCl 2 N. Se evaporó el 10 disolvente orgánico a presión reducida. Se enfrió la mezcla hasta t.a., y se separó el precipitado por filtración y se secó para dar 70 g de prod. int. 18 (80%).
c) Preparación del prod. int. 19
imagen90
Se agitó una solución de prod. int. 18 (33 g, 87 mmol), clorhidrato de amonio (6.52g, 121.8 mmol), hidrato de 115 hidroxi-1H-benzotriazol (14.11 g, 104.4 mmol), 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidaHCl (20.01 g, 104.4 mmol) y Et3N (35.21 g, 348 mmol) en DMF (250ml) durante la noche a t.a. Se evaporó la mezcla a vacío, se añadió agua al residuo y se extrajo esta mezcla acuosa con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. 20 Rendimiento: 18.8 g de prod. int. 19 (57%).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 19:
imagen91
imagen92
Se añadió Pt/C (5%)(1 g, 5.1 mmol) a una solución de prod. int. 19 (18.8 g, 49.7 mmol) en EtOH (350 ml) y se hidrogenó la suspensión resultante bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 h a 40 °C. Se separó el catalizador mediante filtración y se evaporó el filtrado a presión reducida. Rendimiento: 16.0 g de prod. int. 21 (92%).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla de acuerdo con un protocolo de reacción análogo al 5 utilizado para el prod. int. 21:
imagen93
a) Preparación del prod. int. 23
imagen94
/ \
\l N
O
N
Se agitó una solución de 3-oxetanona (4 g; 55 mmol), cianuro de trimetilsililo (5.46 g; 55 mmol) y Znh (0.010 g) en 10 terc-butil metil éter (10 ml) durante la noche. Después se añadió éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 1- piperazincarboxílico, acetato (1:1) y se agitó adicionalmente la solución durante la noche. Se eliminó el disolvente. Se usó directamente el producto como tal para la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 14 g de prod. int. 23 (98%).
b) Preparación del prod. int. 24
15
imagen95
Se sometió una solución de prod. int. 23 (14 g; 52 mmol) en NaOH 2 M (acuoso; 50 ml) y MeOH (100 ml) a reflujo durante 6 h y después se concentró. Se enfrió la solución restante hasta 0 °C, se acidificó hasta pH 5 mediante la adición de Hcl concentrado, y después se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 14 g de prod. int. 20 24 (94%).
c) Preparación del prod. int. 25
imagen96
A una mezcla de prod. int. 24 (10 g; 34.92 mmol) y Cs2CO3 (16.9 g; 52 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Mel (10.50 g; 74 mmol) a t.a. Tras agitar durante 12 h, se filtró la mezcla sobre Celite®. Se evaporó el filtrado y se purificó
el residuo con cromatografía en columna (eluyente: PE/EtOAc 100/10) sobre gel de sílice. Se recogió la fracción deseada y se eliminó el disolvente para dar 7.2 g de prod. int. 25 como sólido blanco que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
d) Preparación del prod. int. 26
imagen97
Sal de TFA
Se agitó prod. int. 25 (1.2 g; 4 mmol) en TFA al 20% en DCM (10 ml) durante 1 h. Se eliminó el disolvente para dar el producto en bruto, que se usó directamente como tal para la siguiente etapa de reacción.
e) Preparación del prod. int. 27
imagen98
10 Se agitó una mezcla de prod. int. 26 (en bruto; aproximadamente 4 mmol), bromuro de 3-nitrobencilo (0.86 g; 4 mmol), K2CO3 (2.2 g; 16 mmol) y ACN (20 ml) durante la noche a t.a. Tras la filtración, se eliminó el disolvente y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc). Se recogió la fracción deseada y se eliminó el disolvente para dar el producto. Rendimiento: 0.67 g de prod. int. 27.
f) Preparación del prod. int. 28
15
imagen99
Se hidrogenó prod. int. 27 (0.67 g; 2 mmol) con Pt/C (0.1 g) como catalizador en MeOH (10 ml) bajo H2 (20 Psi) a t.a. durante 16 h. Después se separó el catalizador por filtración y se evaporó el disolvente para dar prod. int. 28 (0.6 g; rendimiento del 92%).
Ejemplo A2-d
20 a) Preparación del prod. int. 29
imagen100
A una solución de 2-fluoro-3-nitro-benceno-1-etanol (4.6 g; 23.602 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron DIPEA (10.611 ml; 61.572 mmol) y cloruro de mesilo (2.383 ml; 30.786 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 2 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado y se añadió EtOAc para extraer el producto. Se lavó la fase 5 orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se eliminó el disolvente a vacío para dar 5 g de prod. int. 29 (80%).
b) Preparación del prod. int. 30
imagen101
Se añadió éster metílico del ácido 1-(1-piperazinil)-ciclopropanocarboxílicoHCl (3.521 g; 15.955 mmol) a la mezcla 10 de prod. int. 29 (4.2 g; 15.955 mmol) y K2CO3 (8.832 g; 64 mmol) en DMF(50 ml) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a vacío. Se disolvió el producto en bruto en DCM y se añadieron 10 ml de HCl/dioxano (4 M). Se filtró el precipitado y después se disolvió en H2O y se ajustó a pH > 7. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y se evaporó. Se separó el residuo mediante columna de HPLC: Chiralpak OJ-H 250*4.6 mm de D.I., 5 |im, fase móvil: 15 metanol (etanolamina al 0.05%) en CO2 desde el 5% hasta el 40%, velocidad de flujo: 2.35 mL/min. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 150 mg de prod. int. 30 (40%).
c) Preparación del prod. int. 31
imagen102
NH-
Se sometió la mezcla de prod. int. 30 (2.8 g; 7.969 mmol), Fe (4.768 g; 85.38 mmol), NH4Cl (4.567 g; 85.38 mmol) en 20 MeOH/H2O/THF 1/1/2 (60 ml) a reflujo durante 30 min. Se eliminó el disolvente orgánico a vacío. Se extrajo el
residuo con EtOAc. Se recogió la fase orgánica y se evaporó a vacío para dar 2.473 g de prod. int. 31 que se usó como tal para la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A2-e
a) Preparación del prod. int. 32
imagen103
0“
Se disolvieron 2,2-dimetilpiperazina (2.3 g; 20 mmol) y K2CO3 (5.5 g; 40 mmol) en ACN (50 ml) a 25 °C. Se añadió bromuro de 3-nitrobencilo (4.3 g; 20 mmol) gota a gota a 25 °C y se agitó la reacción durante otras 16 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía 5 (DCM/MeOH 5/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo. Rendimiento: 2 g de prod. int. 32 (40%).
b) Preparación del prod. int. 33
imagen104
Se agitaron prod. int. 32 (2 g; 8 mmol) y K2CO3 (2.5 g; 18 mmol) en ACN (30 ml) a 25 °C. Se añadió éster 1,110 dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (1.9 g; 9 mmol) gota a gota a 25 °C y se agitó la mezcla durante 16 h. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía (PE/EtOAc 5/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo. Rendimiento: prod. int. 33 (1.6 g; 63%).
c) Preparación del prod. int. 34
15
imagen105
hidrogenó la mezcla a 20 °C durante 12 h. Se separó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado para dar un aceite. Rendimiento: prod. int. 34 (1.5 g; 81.7%).
Se preparó producto intermedio 73 utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para 20 prod. int. 32, prod. int. 33, prod. int. 34 y prod. int. 35, partiendo de 4,7-diazaespiro[2.5]octano, clorhidrato (1:2) y bromuro de 3-nitrobencilo:
imagen106
prod. int. 73
Ejemplo A2-f
a) Preparación del prod. int. 35
imagen107
5 Se agitó la mezcla de 2,2-dimetil-piperazina (2 g; 17.5 mmol), éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (3.4 g; 17.5 mmol) y Na2CO3 (3.7 g; 35 mmol) en ACN (30 ml) a t.a. durante la noche. Se filtró el sólido. Se concentró el filtrado para dar producto en bruto. Rendimiento: 4.0 g de prod. int. 35 (100%).
b) Preparación del prod. int. 36
imagen108
10 Se agitó la mezcla de prod. int. 35 (4 g; 17.5 mmol), bromuro de 3-nitro bencilo (3.8 g; 17.5 mmol) y Na2CO3 (3.7 g; 35 mmol) en ACN (30 ml) a t.a. durante la noche. Se filtró el sólido. Se concentró el filtrado para dar producto en bruto. Rendimiento: 4.5 g del producto intermedio 36 (70.3%).
c) Preparación del prod. int. 37
imagen109
imagen110
15 Se hidrogenó prod. int. 36 (4.4 g; 12 mmol) en EtOH (100 ml) bajo atmósfera de gas H2 (20 Psi) con Pt/C (0.5 g) como catalizador a t.a. Tras el consumo de 3 eq. de H2 se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado para dar el producto deseado. Rendimiento: 4 g de prod. int. 37 (100%).
5
10
15
20
25
Se preparó producto intermedio 74 utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para prod. int. 35, prod. int. 36 y prod. int. 37, partiendo de 4,7-diazaespiro[2.5]octano, clorhidrato (1:2) y éster 1,1- dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético:
imagen111
prod. int. 74
Ejemplo A2-g
a) Preparación del prod. int. 40
imagen112
Se realizó el protocolo de síntesis dos veces con las mismas cantidades de 1-(3-nitrobencil)piperazina (20 g; 84.74 mmol).
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral) (8.7 g; 216.94 mmol) en porciones a una solución con agitación de 1-(3- nitrobencil)piperazina (40 g; 180.784 mmol) en DMF (190 mL) a t.a. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió bromoacetato de terc-butilo (26.5 mL; 180.784 mmol) gota a gota a 5 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos. Se añadieron agua y EtOAc y se separaron las fases. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el sólido mediante CL preparativa (SiOH irregular, 20-45 |jm, 1000 g, DAVISIL). Fase móvil (el 60% de heptano, el 3% de MeOH, el 37% de EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente.
Rendimiento total: 44.5 g de prod. int. 40 (73%).
b) Preparación del prod. int. 41
(/ \Vnh2
imagen113
N N-
Se realizó el protocolo de síntesis dos veces con las mismas cantidades de prod. int. 40 (9 g; 26.833 mmol).
Se hidrogenó una mezcla de prod. int. 40 (18 g; 53.667 mmol) en MeOH (650 mL) bajo atmósfera de gas H2 a presión atmosférica a t.a. en presencia de níquel de Raney (19 g; 322.819 mmol) como catalizador. Se separó el sólido por filtración sobre un lecho de Celite® y se evaporó el filtrado. Rendimiento total de 15.3 g de prod. int. 41 (93%).
Ejemplo A2-h
a) Preparación del prod. int. 62
5
10
15
20
25
imagen114
Se agitó una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico, acetato (1:1) (9.5 g; 50.8 mmol), éster metílico del ácido 2-bromo-3-metoxi-propanoico (10.0 g; 50.8 mmol) y K2CO3 (10.5 g; 76.2 mmol) en ACN (150 ml) durante la noche a t.a. Después se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc 1/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para proporcionar 13.9 g de prod. int. 62 (51%).
b) Preparación del prod. int. 63
o
imagen115
Sal de HCl
Se agitó una solución de prod. int. 62 (2.6 g; 8.6 mmol) en HCl/dioxano (15 ml) durante 16 h a t.a. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se obtuvieron 2 g de prod. int. 63 en bruto que se utilizaron como tales en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación del prod. int. 64
O
11
imagen116
Se agitó una solución de prod. int. 63 (2 g) en ACN (15 ml) a t.a. Después se añadió K2CO3 (4.6 g; 33.6 mmol). Tras 10 minutos se añadió cloruro de 3-nitrobencilo (2 g; 9.26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 h. Después se concentró la mezcla a vacío y se llevó el residuo a agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc 3/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2.2 g de prod. int. 64.
d) Preparación del prod. int. 65
imagen117
Se hidrogenó una mezcla de prod. int. 64 (2.2 g; 6.5 mmol) con Pt/C (0.2 g) como catalizador en MeOH (15 ml) a t.a. durante 20 h bajo flujo de gas H2. Se separó el sólido por filtración y se concentró el filtrado a vacío. Se utilizó el residuo como tal en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 2 g de prod. int. 65 (100%).
Se preparó producto intermedio 66 utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para prod. int. 62, prod. int. 63, prod. int. 64 y prod. int. 65, partiendo de éster metílico del ácido 2-bromo-3-hidroxi- propanoico y éster 1,1-dimetiletílico del ácido piperazincarboxílico, acetato (1:1):
prod. int. 66
/
o
imagen118
Ejemplo A2-i
a) Preparación del prod. int. 67
imagen119
5 Se agitó la mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3R)-3-(hidroximetil)-1-piperazincarboxílico (2.41 g; 11.15 mmol), bromuro de 3-nitrobencilo (2.53 g; 11.7mmol) y K2CO3 (1.34 g; 29 mmol) en ACN (50 ml) a t.a. durante 12 h. Se separó el precipitado por filtración. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EtOAc 4/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3.1 g de prod. int. 67 (rendimiento del 88%).
10 b) Preparación del prod. int. 68
imagen120
Sal de HCI
Se agitó la mezcla de prod. int. 67 (3.1 g; 8.83 mmol) en HCl (4 M en dioxano) (30 ml) a t.a. durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío para dar 4 g de prod. int. 68 en bruto que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación del prod. int. 69
15
imagen121
Se agitó la mezcla de prod. int. 68 (4 g), éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (1.8 g; 9.3 mmol) y K2CO3 (3.6 g; 25.5 mmol) en ACN(60 ml) a t.a. durante 12 h. Se separó el precipitado por filtración. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/AcOEt 4/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2.8 g de prod. int. 69 (rendimiento del 20 88% para dos etapas).
imagen122
Se hidrogenó una mezcla de prod. int. 69 (2.8 g; 7.66 mmol) en MeOH (20 ml) a t.a. a presión atmosférica de gas H2 con Pt/C (0.1 g) como catalizador. Tras la captación de H2 (3 eq.), se separó el sólido por filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 2.4 g de prod. int. 70 (93%).
5 Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 67, prod. int. 68, prod. int. 69 y prod. int. 70:
imagen123
a) Preparación del prod. int. 75
imagen124
10 Se agitó la mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3S)-3-(hidroximetil)-1-piperazincarboxílico (3.5 g; 16.183 mmol), bromuro de 3-nitrobencilo (5.243 g; 24.27 mmol) y K2CO3 (6.71 g; 48.55 mmol) y ACN (50 ml) a t.a. durante 12 h. Se separó el sólido por filtración. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (PE/EtOAc 1/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 2.5 g de prod. int. 75 (88%).
15 b) Preparación del prod. int. 76
imagen125
Se añadió yoduro de tetrabutilamonio (0.665 g; 1.8 mmol) a la mezcla de prod. int. 75 (5 g; 14.229 mmol) en NaOH (80 ml; 640 mmol) y tolueno (8 ml) a t.a. Después se añadió acrilonitrilo (20.4 g; 384.5 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla a t.a. durante 0.5 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica y se evaporó. Se 20 purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (PE/EtOAc 1/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 5.7 g de prod. int. 76 (95%).
c) Preparación del prod. int. 77
imagen126
HN
imagen127
Sal de TFA
Se agitó una mezcla de prod. int. 76 (5 g; 11.75 mmol), TFA (9 ml) y DCM (27 ml) a t.a. durante 2 h. Se eliminó el disolvente para obtener 5.17 g de prod. int. 77.
5 d) Preparación del prod. int. 78
imagen128
Se agitó la mezcla de prod. int. 77 (5.172 g), éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (3.511 g; 18 mmol), K2CO3 (8.28 g; 60 mmol) y ACN(100 ml) a t.a. durante 12 h. Se separó el sólido por filtración. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (PE/EtOAc 4/1). Se 10 recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 3.5 g de prod. int. 78.
e) Preparación del prod. int. 79
imagen129
Se disolvió prod. int. 78 (3.5 g; 7.95 mmol) en THF (50 ml), MeOH (25 ml) y agua (25 ml). Se añadieron hierro (4.4 g; 79 mmol) y NH4Cl (4.23 mmol; 79 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante 2 h. Se filtró la mezcla. Se 15 añadieron salmuera y DCM al filtrado. Se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. Rendimiento: 3 g de prod. int. 79 (92%).
Ejemplo A3
imagen130
Se disolvieron prod. int. 8 (727.693 mg; 2 mmol) y prod. int. 16 (905.55 mg; 2.8 mmol) en dioxano (6 ml). Se añadieron Pd2(dba)3 (183.147 mg; 0.2 mmol), S-phos (82.1 mg; 0.2 mmol) y Cs2CO3 (1303.277 mg; 4 mmol). Se calentó la mezcla a 160 °C durante 55 min. Se vertió la mezcla de reacción en dioxano (100 ml). Se filtró la mezcla y 5 se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, aCn). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 740 mg de prod. int. 38 (56.9%).
b) Preparación del prod. int. 39
imagen131
Sal de TFA
10 Se agitó una solución de prod. int. 38 (740 mg; 1.137 mmol) en TFA (9.326 g; 81.789 mmol) y DCM (18.652 ml) a t.a. durante 48 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se utilizó el residuo como tal en la siguiente etapa. Rendimiento de 1.211 g de prod. int. 39.
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando en primer lugar un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 38, seguido por un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 15 39.
imagen132
imagen133
Sal de TFA
Prod. int. 44 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 65; utilizado para el comp. 31)
imagen134
Sal de TFA
Prod. int. 45 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 71; utilizado para el comp. 7)
HN
l\r
imagen135
Xí^»-
H
Sal de TFA
OH
imagen136
OH
Prod. int. 46 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 70; utilizado para el comp. 8)
Sal de TFA
Prod. int. 47 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 22; utilizado para el comp. 9)
NH,
HN"
O OH
Nv" N
NH
N"
imagen137
H
Sal de
HCl
Prod. int. 49 (partiendo de prod. int. 9 y prod. int. 41; utilizado para el comp. 13)
Sal de TFA
imagen138
imagen139
Sal de HCl
Prod. int. 50 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 31; utilizado para el comp. 32)
imagen140
Sal de HCl
imagen141
Sal
Prod. int. 51 (partiendo de prod. int. 10 y prod. int. 41; utilizado para el comp. 14)
imagen142
Sal de HCl
Prod. int. 54 (partiendo de prod. int. 12 y prod. int. 41; utilizado para el comp. 17)
de HCl
Prod. int. 52 (partiendo de prod. int. 11 y prod. int. 41; utilizado para el comp. 15)
imagen143
Sal de TFA
Prod. int. 55 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 34; utilizado para el comp. 18)
OH
H
/ ^NH2 / /
.N 0. OH HO^ ^|\r \ ""^1
_.N / Y f/r
kJ íTi íik
^|\T ^l\T H
Sal de TFA
Sal de HCl
Prod. int. 56 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 37; utilizado para el comp. 19)
Prod. int. 53 (partiendo de prod. int. 13 y prod. int. 41; utilizado para el comp. 16)
HO 1 X
nh2 HN^^^ H0X ^O
II 1 1 1
x T
XX •''Y'VX H
U Qr
Sal de HCl
H Sal de TFA
Prod. int. 81 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 61; utilizado para el comp. 21)
Prod. int. 82 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 72; utilizado para el comp. 24)
HO .0 H[\T ^NH2 N-An
HO .0 H [\T ^NH, X 7
9 rV
Y rXz
fll 9|]
f\\ f\\
ks JX XJ ^rr ^rr H Sal de TFA
X JX /XX ^hT ^hT H Sal de TFA
Prod. int. 83 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 73; utilizado para el comp. 27)
Prod. int. 84 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 74; utilizado para el comp. 28)
imagen144
Ejemplo A4-a
a) Preparación del prod. int. 57
imagen145
Se añadió 2-clorometil-4-nitropiridina (2.75 g; 15.936 mmol) a la mezcla de éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 15 piperazinacético (3.2 g; 15.978 mmol) y K2CO3 (4.4 g; 31.837 mmol) en ACN (50 ml). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 16 h. Se separó el precipitado por filtración y se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/AcOEt 3/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 4 g de prod. int. 57 (74 %).
b) Preparación del prod. int. 58
.O.
5
10
imagen146
O
Se disolvió prod. int. 57 (4 g; 11.778 mmol) en THF (60 ml), MeOH (30 ml) y agua (15 ml).
Se añadieron hierro (6.577 g; 117.78 mmol) y NH4Cl (6.3 g; 117.78 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante 1 h.
Se añadió EtOAc y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró. Se añadió agua y se basificó la mezcla con solución
acuosa de NaHCO3 al 10% hasta pH > 7. Se extrajo la mezcla con DCM y MeOH (DCM/MeOH 5/1).
Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 3 g de prod. int. 58 (76%).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando en primer lugar un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 57, seguido por un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int.
imagen147
Ejemplo A5a
a) Preparación del prod. int. 92
o
imagen148
A una solución de éster 1,1 -dimetiletílico del ácido (3R)-3-metil-1-piperazincarboxílico (10 g; 49.93 mmol), bromuro de 3-nitrobencilo (10.79 g; 49.93 mmol) en ACN (200 ml) se le añadió K2CO3 (13.8 g; 99.86 mmol) y se agitó la
mezcla de reacción durante la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 18 g de prod. int. 92 (100 %).
b) Preparación del prod. int. 93
HN.
O
imagen149
Sal de HCl
5 Se disolvió prod. int. 92 (18 g; 53.67 mmol) en DCM (150 ml). Se añadió HCl en dioxano(60 ml). Se agitó la solución durante la noche, y se evaporó el disolvente. Se utilizó el residuo en bruto (15 g) (que contenía prod. int. 93) como tal en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación del prod. int. 94
imagen150
10 A una solución de prod. int. 93 (15 g) y éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (11.31 g; 57.96 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió DIPEA (21.4 g; 165.6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSÜ4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE / EtOAc 2/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 14 g de prod. int. 94.
15 d) Preparación del prod. int. 95
imagen151
Se hidrogenó una mezcla de prod. int. 94 (14 g; 40.07 mmol) con Pt/C (0.9 g) como catalizador en MeOH (140 ml) bajo una presión de 40 psi de gas H2 durante 5 h. Se separó el sólido por filtración sobre un lecho de Celite® que se lavó varias veces con MeOH. Se evaporaron los filtrados combinados hasta sequedad. Rendimiento: 12 g de prod. 20 int. 95 (94 %).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 92, prod. int. 93, prod. int. 94 y prod. int. 95.
imagen152
H,N
Prod. int. 96 (partiendo de éster 1,1 -dimetiletílico del ácido (3S)-3-metil-1-piperazincarboxílico, y bromuro de 3-nitrobencilo)
Ejemplo A5b
5
10
15
20
25
O
imagen153
Se añadió éster terc-butílico del ácido piperazin-1-acético (25.67 g, 128mmol) a una suspensión de 3-bromometil-4- fluoronitrobenceno (Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(9), 1362-70) (30 g, 128 mmol) y K2CO3 (35.3 g, 256 mmol) en ACN (400 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h y después se filtró. Se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (de PE/EtOAc 8/1 a EtOAc puro). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 28 g de prod. int. 97 (rendimiento del 62%).
b) Preparación del prod. int. 98
imagen154
Se disolvió prod. int. 97 (28 g, 79.2 mmol) en una mezcla de THF (40 ml), H2O (40 ml) y MeOH (80 ml). Se añadieron Fe (44.2 g, 792 mmol) y NH4Cl (42.3 g,792 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante 2 h. Tras enfriar, se filtró la mezcla. Se añadieron salmuera y DCM al filtrado. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 24.3 g de prod. int. 98 (95 %).
Ejemplo A5c
a) Preparación del prod. int. 99
imagen155
Se agitó (2S,6S)-2,6-dimetil-piperazina (1.142 g; 10 mmol) en THF (c.s.).
En primer lugar se añadió DIPEA (5.17 ml; 30 mmol) y después bromoacetato de terc-butilo (1.624 ml; 11 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a t.a. Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 2 h. Se evaporó la mezcla de reacción, se disolvió en DCM y se lavó la fase orgánica con una solución de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (eluyente: gradiente del 100% al 90% de DCM / del 0% al 10% de MeOH-NH3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 0.56 g de prod. int. 99 (24.5 %).
b) Preparación del prod. int. 100
imagen156
Se agitó una mezcla de prod. int. 99 (0.56 g; 0.00245 mol), bromuro de 3-nitrobencilo (0.583 g; 2.698 mmol) y DIPEA (1.268 ml; 7.358 mmol) en DMF (23.738 ml) a 75 °C durante 18 h. Se evaporó la mezcla de reacción. Se añadió una solución de NaHCO3 en agua al residuo. Se extrajo el producto dos veces con DCM. Se lavó la fase orgánica con
5
10
15
20
25
agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes del filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente del 100% al 90% de DCM / del 0% al 10% de MeOH-NH3). Se recogió la fracción pura y se evaporó. Se disolvió el residuo en heptanos y se filtró. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.59 g de prod. int. 100 (66 %).
c) Preparación del prod. int. 101
imagen157
Se hidrogenó prod. int. 100 (0.59 g; 1.266 mmol) con Pt/C al 5% (0.2 g) como catalizador a t.a. en THF (25.762 ml) bajo atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbieron 3 eq. de hidrógeno. Se retiró el catalizador mediante filtración sobre Dicalite®. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente del 100% al 90% de dCm / del 0% al 10% de MeOH-NH3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 0.4 g de prod. int. 101 (94.7 %).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 100 y prod. int. 101 (para el prod. int. 102), y prod. int. 99, prod. int. 100 y prod. int. 101 (para el prod. int. 103).
imagen158
a) Preparación del prod. int. 104
imagen159
A una mezcla de éster 1,1 -dimetiletílico del ácido (2R,5S)-2,5-dimetil-1-piperazincarboxílico (1 g; 3.99 mmol) en DMF (30.877 ml) se le añadió DIPEA (2.749 ml; 15.951 mmol) y se agitó la mezcla durante 5 min. Se añadió bromuro de 3-nitrobencilo (0.948 g; 4.387 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 75 °C durante 18 h. Se evaporó la mezcla de reacción, se disolvió en DCM y se añadió una solución de NaHCO3 en agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente del 100% al 90% de DCM / del 0% al 10% de MeOH-NH3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 1.22 g de prod. int. 104 (87.5 %).
b) Preparación del prod. int. 105
imagen160
Se disolvió prod. int. 104 (1.22 g; 0.00349 mol) en iPrOH (80 ml). Se añadió HCl (6 M en iPrOH) (8.728 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1.5 h a temperatura de reflujo y se evaporó. Rendimiento: 0.87 g de prod. int. 105.
c) Preparación del prod. int. 106
imagen161
imagen162
5
Se suspendió prod. int. 105 (0.75 g) en ACN (47.136 ml). Se añadió DIPEA (1.037 ml; 0.00602 mol), y se añadió bromoacetato de terc-butilo (0.645g; 0.00331 mol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a t.a. y después se evaporó. Se disolvió el residuo en DCM y una solución de NaHCO3 en agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. Rendimiento: 1.22 g de prod. int. 106.
10 d) Preparación del prod. int. 107
O
imagen163
2
imagen164
Se hidrogenó prod. int. 106 (1.22g; 2.618 mmol) con Pt/C al 5% (0.2 g) como catalizador a t.a. en THF (53.27 ml) bajo atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbieron 3 eq. de hidrógeno. Se retiró el catalizador mediante filtración sobre Dicalite®. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 15 (eluyente: gradiente del 100% al 85% de dCm / del 0% al 15% de MeOH-NH3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 0.88 g de prod. int. 107 (100 %).
imagen165
20 Se disolvió éster 1,1 -dimetiletílico del ácido (3S)-3-metil-1-piperazincarboxílico (17.13 g; 85.6 mmol) en ACN (150 ml). Se añadieron bromuro de 3-nitrobencilo (15.57 g; 77 mmol) y K2CO3(13.6 g; 171.3 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. Se filtró la mezcla. El filtrado se concentró. Rendimiento: 28.2 g de prod. int. 108.
Sal de HCl
imagen166
Se disolvió prod. int. 108 (28.2g; 84 mmol) en HCl/EtOAc (200 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 1 h. Se filtró el precipitado y se secó a vacío. Rendimiento: 11 g de prod. int. 109.
c) Preparación del prod. int. 110
5
imagen167
Se disolvió prod. int. 109 (0.73 g) en DCM (20 ml). Se añadieron bromoacetato de terc-butilo (1.17 g; 3.7 mmol) y Et3N (1.2 g; 9.3 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. durante 3 h. Se lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 2.4 g de prod. int. 110 en bruto que se usó como tal en la siguiente etapa de reacción.
10 d) Preparación del prod. int. 111
h2n
imagen168
imagen169
imagen170
o
Se disolvió prod. int. 110 (2.4 g) en MeOH (10 ml). Se añadió Pt/C (0.2 g). Se hidrogenó la mezcla a 40 °C bajo atmósfera de gas de hidrógeno (40 psi). Se filtró el catalizador. El filtrado se concentró. Rendimiento: 0.2 g de prod. int. 111.
15 Ejemplo A6
a) Preparación del prod. int. 87
imagen171
imagen172
Se calentó la mezcla de 3,6-dicloropiridazina (3.0 g; 20 mmol) y éster terc-butílico del ácido N-(3- aminopropil)carbámico (7.0 g; 40 mmol) en MeOH (30 ml) a reflujo durante la noche. Se evaporó la mezcla a vacío 20 para dar el producto intermedio en bruto. Se purificó este producto intermedio en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 10/1 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4.5 g de prod. int. 87 (79 %).
imagen173
Se calentó una mezcla de prod. int. 87 (2.55 g; 8.89 mmol), ácido 2-fluoro-piridin-4-borónico (1.87 g; 13.3 mmol), Pd(PPh3)4 (0.2 g; 0.18 mmol) y Na2CO3 2 M (18 ml; 36 mmol) en dioxano (60 ml) a reflujo durante 12 h. Después se añadieron 100 ml de H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc. La fase orgánica se separó, se dejó secar en MgSO4, se 5 separó por filtración y evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2 g de prod. int. 88 (65 %).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando en primer lugar un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 87, seguido por un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 10 88.
imagen174
a) Preparación del prod. int. 90 nh2
imagen175
Sal de HCl
Se agitó una mezcla de prod. int. 8 (1.41 g; 3.604 mmol) y prod. int. 41 (1.79 g; 5.406 mmol) en n-butanol (11 ml) y 15 HCl (6 M en iPrOH) (6.007 ml) y se calentó a 140 °C durante 3 h utilizando irradiación de microondas. Los disolventes se evaporaron. Rendimiento: 3.17 g de prod. int. 90 que se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 90.
H,N
imagen176
Sal de HCl
Prod. int. 91 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 101; utilizado para el comp. 34)
O. OH
imagen177
Sal de
HCl
Prod. int. 112 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 107; utilizado para el comp. 35)
imagen178
imagen179
Prod. int. 113 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 96; utilizado para el comp. 36)
Sal de TFA
Prod. int. 114 (partiendo de prod. int. 88 y prod. int. 41; utilizado para el comp. 37)
imagen180
OH
OH
Sal de TFA
Prod. int. 115 (partiendo de prod. int. 8 y prod. int. 95; utilizado para el comp. 40)
imagen181
Sal de
HCl
Prod. int. 116 (partiendo de prod. int. 86 y prod. int. 41; utilizado para el comp. 38)
imagen182
imagen183
Cl
Se desgasificó una solución de ácido (2-cloropirimidin-5-il)borónico (31.6 g; 200 mmol), 2-cloro-4-bromo-piridina 5 (40.4 g; 209 mmol) y Na2CO3 (42.4 g) en dioxano (1000 ml) con N2 durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 y se
sometió la mezcla a reflujo durante la noche. Se filtró la mezcla sobre Celite® y se vertió en agua. Se filtró el precipitado y se lavó con terc-butil metil éter. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE / EtOAc 2/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 12 g de prod. int. 120 (26.7 %).
imagen184
A una solución de éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-(2S)-2-pirolidiniletil]-carbámico (1.90 g; 8.85 mmol) en ACN (80 ml) se le añadieron prod. int. 120 (2 g; 8.85 mmol) y DIPEA(10 ml) a t.a. Se agitó la mezcla durante la noche. Se eliminó el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE / 5 EtOAc 4/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.40 g de prod. int. 121 (39 %).
imagen185
10
de acuerdo con un protocolo de reacción análogo, pero se utilizó éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-(2R)-2-pirolidiniletil]-carbámico como material de partida.
Ejemplo A8b
a-1) Preparación del prod. int. 122
imagen186
Se agitó la mezcla de prod. int. 120 (3 g; 13.271 mmol), KF (2.503g; 43.084 mmol) y 18-corona-6 (350.747 mg; 1.327 mmol) en ACN (40 ml) a 40 °C durante la noche bajo atmósfera de N2. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante columna sobre gel de 15 sílice (eluyente: PE/AcOEt 4/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente para dar el producto. Rendimiento: 2.8 g de prod. int. 122 (90 %).
imagen187
o
O:
/
S-
\\
Se agitó una mezcla de (2S)-1-(fenilmetil)-2-azetidinmetanol (1.77 g; 10 mmol), cloruro de mesilo (1374.612 mg; 12 20 mmol) y Et3N (2.168 ml; 15 mmol) en DCM (60 ml) a t.a. durante 10 h. Se lavó la solución con NaHCO3 ac., agua y se separó la fase orgánica. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 2.55 g de prod. int. 123 como aceite pegajoso.
b) Preparación del prod. int. 124
imagen188
Se calentó una mezcla de prod. int. 123 (2553.33 mg; 10 mmol), NaCN (1470.3 g; 30 mmol) y KI (0.1 mg) en DMSO (10 ml) hasta 50 °C durante 10 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de 5 sílice (eluyente: EtOAc/PE 4/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se eliminó el disolvente para dar un aceite pegajoso.
Rendimiento: 700 mg de prod. int. 124 (37.6%).
imagen189
o
10 A una solución de prod. int. 124 (800 mg; 4.3 mmol), éster C,C'-bis(1,1-dimetiletílico) del ácido dicarbónico (1876.924 mg; 8.6 mmol) y NO.6H2O (868.621 mg; 4.295 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió NaBH4 (816.694 mg; 21.475 mmol) a 0 °C en porciones. Se continuó la agitación durante 30 minutos, y después se eliminó el disolvente y se vertió el residuo en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 15 (eluyente: hexano/EtOAc 10/1).
Se recogió la fracción deseada y se evaporó para dar 300 mg del producto deseado como un aceite (24%). d) Preparación del prod. int. 126
imagen190
Se hidrogenó una mezcla de prod. int. 125 (300 mg; 1 mmol) en MeOH (20 ml) a t.a. a presión atmosférica de gas H2 20 con Pd/C (0.3 g) como catalizador. Tras la captación de H2 (1 eq.), se separó el sólido por filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 200 mg de prod. int. 126 (99 %).
imagen191
imagen192
Se agitó una solución de prod. int. 126 (200.278 mg;1 mmol), prod. int. 122 (209.607 mg; 1 mmol) y Et3N (151.785 mg; 1.5 mmol) en THF (5 ml) durante la noche. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt 4/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se 5 eliminó el disolvente para dar el producto deseado.
Rendimiento: 310 mg de prod. int. 127 (65 %).
imagen193
10 Se disolvió éster 1,1-dimetiletílico del ácido (2S,4S)-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-(hidroximetil)-1-
pirolidincarboxílico (134 g; 404.195 mmol) en piridina (330 ml). Se añadió cloruro de mesilo (61.9 g; 540.371 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a t.a. Después se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó la fase orgánica con una solución de NaHCO3 al 10%. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el producto en bruto que se utilizó como tal en la 15 siguiente etapa de reacción sin purificación. Rendimiento: 146.0 g de prod. int. 136.
imagen194
Se añadió NaCN (73.5 g; 1499.78 mmol) a una solución de prod. int. 136 (163 g; 397.937 mmol) en DMSO (300 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C durante 6 h. Tras completarse la reacción se disolvió la mezcla en 20 EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se purificó el producto intermedio en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt 20/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 108.0 g de prod. int. 137.
imagen195
Se agitó una mezcla de prod. int. 137 (40 g; 117.463 mmol) y TFA (133.935 g; 1174.63 mmol) en DCM (400 ml) durante la noche a t.a. Se trató la mezcla con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío para dar el producto intermedio en bruto que se 5 purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt 2/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 21.0 g de prod. int. 138 (70.6 %).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 136, prod. int. 137 y prod. int. 138.
imagen196
Prod. int. 139 (partiendo de éster 1,1 -dimetiletílico del ácido (2S,4R)-4-[[(1,1-
dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-(hidroximetil)-1- pirolidincarboxílico)
d) Preparación del prod. int. 140
imagen197
10
imagen198
imagen199
o
Se agitó la mezcla de prod. int. 120 (11.754g; 51.993 mmol), prod. int. 138 (21g; 87.348 mmol) y DIPEA (33.599 g; 259.965 mmol) en DMF(150 ml) a 90 °C durante 2 h. A la mezcla se le añadió agua y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavó la fase orgánica mediante agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío para dar el producto intermedio en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 15 PE/AcOEt 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 12.0 g de prod. int. 140 (52.6 %).
imagen200
R O
imagen201
Se preparó prod. int. 142 N de acuerdo con un protocolo de reacción análogo,
pero se utilizaron prod. int. 120 y prod. int. 139 como materiales de partida.
e) Preparación del prod. int. 141
imagen202
5 Bajo una atmósfera de N2 se añadió Pd2(dba)3 (192mg; 0.21 mmol) a la mezcla de prod. int. 140 (1 g; 2.093 mmol), prod. int. 98 (0.787g; 2.093 mmol), X-Phos (400 mg; 0.839 mmol) y K2CO3 (580 mg; 4.197 mmol) en tBuOH (30 ml) y se sometió la mezcla a reflujo durante la noche. El precipitado se separó por filtración. Se concentró el filtrado a vacío para dar el producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante columna (eluyente: PE/AcOEt 1/4). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.05 g de prod. int. 141 (50.45%; 10 sólido).
f) Preparación del prod. int. 143
imagen203
Se hidrogenó una solución de prod. int. 141 (1.05 g; 1.336 mmol) en MeOH (30 ml) a 85 °C (presión atmosférica) con Ni de Raney (1 g) como catalizador en presencia de NH4OH (6 ml). Tras el consumo de H2 (2 eq.), se separó el 15 sólido por filtración y se evaporó el filtrado para dar 830 mg de prod. int. 143.
imagen204
Sal de HCl
Se trató prod. int. 143 (800 mg; 1.037 mmol) con HCl 4 N en dioxano (20 ml). Se agitó la mezcla durante la noche a t.a. Se evaporó la mezcla a vacío para dar 610 mg de prod. int. 144.
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente 5 análogos a los utilizados para los prod. int. 141, prod. int. 143 y prod. int. 144.
HO
imagen205
Sal de HCl
Prod. int. 145 (partiendo de prod. int. 58 y prod. int. 140; utilizado para el comp. 51)
imagen206
Sal de HCl
Prod. int. 146 (partiendo de prod. int. 31 y prod. int. 140; utilizado para el comp. 52)
imagen207
Sal de HCl
Prod. int. 147 (partiendo de prod. int. 59 y prod. int. 140; utilizado para el comp.53)
imagen208
Sal de TFA
Prod. int. 148 (partiendo de prod. int. 41 y prod. int. 142; utilizado para el comp. 54)
HO \ S
HO \ S
\ \^NH2 HO ,0 XA \| M
/ \ R M a AAn A^nA KJ rvVH0M
^isr N^
Y\ AA
H Sal de TFA Prod. int. 149 (partiendo de prod. int. 41 y prod. int. 140; utilizado para el comp. 55)
^ A\ /ks ^hr ^hT H Sal de HCl
Prod. int. 150 (partiendo de prod. int. 60 y prod. int. 140; utilizado para el comp. 56)
hc\r
H° S
\ r HO O Y—^nhíX(a N'/NvN ^^~'XN
\ R o á, y
f\\ Vil
MI Mi
Y JY /Y. Y ^l\T ^l\r H Sal de HCI
A-AA Sal de HCl
Prod. int. 151 (partiendo de prod. int. 60 y prod. int. 142; utilizado para el comp. 57)
Prod. int. 152 (partiendo de prod. int. 61 y prod. int. 140; utilizado para el comp. 58)
Ma \ R __ \ A~-^/ NH2 HOv /O xa \a
O Va H O N-----v r o-
.,Ym
|\A \ N r^il MI M aMM ^|\r ^l\r H
N H2 ^ ^ VydyÍn HCT R Sal de TFA
Sal de TFA Prod. int. 153 (partiendo de prod. int. 95 y prod. int. 140; utilizado para el comp. 59)
Prod. int. 154 (partiendo de prod. int. 95 y prod. int. 142; utilizado para el comp. 60)
imagen209
Ejemplo A9b
imagen210
A una solución de prod. int. 121 (1.20 g; 2.97 mmol) en dioxano (50 ml) se le añadieron prod. int. 41 (1.00 g; 3.27 mmol), S-phos (0.617 g; 1.485 mmol), Pd2(dba)3 (0.135 g; 0.1485 mmol) y Cs2CO3 (1.94 g; 5.94 mmol) bajo atmósfera de N2. Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h. Se añadió EtOAc y se filtró la mezcla. Se recogió el 5 filtrado y se evaporó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc, razón de 1/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.48 de prod. int. 128 (74%).
b) Preparación del prod. int. 129
imagen211
NH,
imagen212
10 Se agitó una solución de prod. int. 128 (1.48 g; 2.20 mol) en CF3COOH al 20% en DCM (30 ml) durante 2 h. Se evaporó el disolvente. Se añadió una solución de NaHCO3 para ajustar el pH a 7-8. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó. Rendimiento: 1.13 g de prod. int. 129 (99 %).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando en primer lugar un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 128, seguido por un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 15 129.
imagen213
imagen214
a) Preparación del prod. int. 190
Se agitaron compuesto 55 (102.9 mg; 0.2 mmol) y DIPEA (155 mg; 1.2 mmol) en DCM (5 ml) a 5 °C. Se añadió cloruro de mesilo (144.5 mg; 1 mmol) gota a gota. Se continuó la agitación durante 1 h a t.a. Se añadió agua. Se 5 extrajo la mezcla de reacción con DCM y se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se evaporó produciendo prod. int. 190 que se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción.
imagen215
de acuerdo con un
protocolo de reacción análogo, pero se utilizó compuesto 57 como material de partida.
10
imagen216
Se añadió una solución de yoduro de 1 -etil-1 -metil-4-oxo-piperidinio (1:1) (30 g) en H2O (70 ml) a lo largo de un periodo de 30 min a una mezcla a reflujo de éster metílico del ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico, clorhidrato (1:1) (11.253 g, 74.233 mmol) y K2CO3 (1.026 g, 7.423 mmol) en MeOH (200 ml) bajo atmósfera de N2. Se calentó la 15 mezcla de reacción hasta temperatura de reflujo durante 1 h. Después, se añadió más yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxo- piperidinio (1:1) (12 g) en H2O (20 ml) a lo largo de un periodo de 10 min a la mezcla a reflujo. Se agitó la mezcla de reacción de nuevo durante 1 h y después se enfrió lentamente hasta t.a. (agitándose durante 2 h). Se concentró la solución y se diluyó el concentrado con H2O. La mezcla acuosa se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica y se evaporó. Se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice con cromatografía ultrarrápida (eluyente: PE/AcOEt 9/1). 20 Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4.32 g de prod. int. 192a (29%).
■OH
A una solución de prod. int. 192a (10 g; 50.7 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió NaBH4 (2.88 g; 76.05 mmol) en porciones a t.a. Se evaporó el disolvente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se recogió, se secó y se evaporó. Rendimiento: 10.102 g de prod. int. 192 (95 %).
imagen217
A una solución de prod. int. 192 (3.49 g; 17.5 mmol), 2-fluoro-3-hidroxinitrobenceno (2.5 g; 15.9 mmol) y PPh3 (4.59 g; 17.5 mmol) en THF (60 ml) se le añadió DEAD (3.05 g; 17.5 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de N2. Después se calentó la mezcla hasta t.a. y se agitó durante la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyentes: PE/AcOEt 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y 10 se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4.2 g de prod. int. 193 (50.7 %).
d) Preparación del prod. int. 202
imagen218
Se disolvió prod. int. 193 (2.4 g; 4.97 mmol) en una mezcla de THF (20 ml), agua (10 ml) y MeOH (10 ml). Se añadieron Fe (2.38 g; 42.56 mmol) y NH4O (2.28 g; 42.56 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante 2 h y 15 después se filtró. Se añadieron salmuera y DCM al filtrado.
Se recogió la fase orgánica, se secó y se evaporó. Se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice con cromatografía ultrarrápida (eluyente: PE/AcOEt 3/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.38 g de prod. int. 202 (88.3 %).
20
o.
o
imagen219
Se preparó prod. int. 212 reacción análogo al utilizado para el prod. int. 202.
partiendo de prod. int. 197 de acuerdo con un protocolo de
e) Preparación del prod. int. 203
imagen220
A una solución de prod. int. 202 (1.38g; 4.38 mmol) en tBuOH (100 ml) se le añadieron prod. int. 8 (1.77 mg; 4.38 mmol), K2CO3 (1.21 g; 0.439 mmol), X-phos (209.1 mg; 0.439 mmol) y Pd2(dba)3 (200.8 mg; 0.219 mmol) bajo atmósfera de N2. Se agitó la mezcla a 80 °C durante la noche. Se filtró la reacción y se evaporó. Se purificó el 5 producto en bruto sobre gel de sílice con cromatografía ultrarrápida (eluyente: PE/AcOEt 1/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.7 g de prod. int. 203 (57.9 %).
f) Preparación del prod. int. 204
nh2
imagen221
Se agitó prod. int. 203 (1.7 g; 2.54 mmol) en TFA al 25% en DCM (100 ml) a t.a. durante 2 h. Se evaporó el 10 disolvente. Rendimiento: 1.737 g de prod. int. 204.
g) Preparación del prod. int. 205
nh2
imagen222
Se agitó prod. int. 204 (1.637 g) en HCl 6 N (50 ml) a 100 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente y se utilizó el residuo (1.406 g) como tal en la siguiente etapa de reacción.
15 Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 202, prod. int. 203, prod. int. 204 y prod. int. 205.
imagen223
Ejemplo A11b
Se disolvió clorhidrato de 4-(3-nitrofenoxi)-piperidina (1:1) (4.8 g; 18.55 mol) en ACN (150 ml). Se añadieron éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (4 g; 20.5 mmol) y DIPEA (6 g; 46.51 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla se concentró. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó la fase orgánica con agua 5 y salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (eluyente: PE/AcOEt 3/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron. Rendimiento: 5.2 g de prod. int. 194 (83.2 %).
imagen224
10 A una solución de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-hidroxi-1 -piperidincarboxílico (3.52 g; 17.5 mmol), 2-fluoro-3- hidroxinitrobenceno (2.5 g; 15.9 mmol) y PPh3 (4.59 g; 17.5 mmol) en THF (60 ml) se le añadió DEAD (3.049 g; 17.5 mmol) a 0 °C bajo N2 atmósfera. Después se calentó la mezcla hasta t.a. y se agitó durante la noche. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice con cromatografía ultrarrápida (eluyente: PE/AcOEt 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4.2 g de prod. int. 195 15 (52.8 %).
b) Preparación del prod. int. 196
H
imagen225
Sal de HCl
Se agitó prod. int. 195 (4.2 g; 8.0 mmol) en HCl (50 ml) en dioxano a t.a. durante 2 h. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM y se separó el sólido por filtración, se lavó con DCM y se secó. Rendimiento: 2.31 g de prod. int. 196 20 (110 %).
c) Preparación del prod. int. 197
5
10
imagen226
Se añadió éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (3.284 g; 16.8 mmol) a la mezcla de prod. int. 196 (2.31 g; 7.93 mmol) y K2CO3 (3.49 g; 25.25 mmol) en ACN (100 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche y después se filtró. Se evaporó el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en agua y EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: PE/AcOEt 3/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.8 g de prod. int. 197 (64.0 %).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 195, prod. int. 196 y prod. int. 197.
imagen227
a) Preparación del prod. int. 213
Y-
^s¡
c/\
\ S
imagen228
A una solución de prod. int. 212 (1g; 2.93 mmol) en tBuOH (60 ml) se le añadieron prod. int. 140 (1.26 g; 2.93 mmol), K2CO3 (0.191 g; 0.586 mmol), X-phos (140 mg; 0.293 mmol) y Pd2(dba)3 (134 mg; 0.146 mmol) bajo atmósfera de N2. Se agitó la mezcla a 80 °C durante la noche y después se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto sobre 5 gel de sílice con cromatografía ultrarrápida (eluyente: PE/AcOEt 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.68 g de prod. int. 213 (30.7 %).
imagen229
imagen230
A una solución de prod. int. 213 (0.68 g; 0.9 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadieron NH4OH (5 ml) y níquel de 10 Raney (0.5 g) bajo atmósfera de H2. Se hidrogenó la mezcla a 50 °C durante la noche. El catalizador se separó mediante filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 0.55 g de prod. int. 214 (76.2 %).
c) Preparación del prod. int. 215
imagen231
Sal de TFA
Se agitó prod. int. 214 (550 mg; 0.686 mmol) en TFA al 30% en DCM (30 ml) a t.a. durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción. Rendimiento: 0.507 g de prod. int. 215.
■o
imagen232
nh2
imagen233
Se preparó prod. int. 216 (sal de TFA) partiendo del prod. int. 194
utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 212, prod. int. 213, prod. int. 214 y prod. int. 215.
5
d) Preparación del prod. int. 215a y prod. int. 216a
imagen234
Se prepararon prod. int. 215a y prod. int. 216a respectivamente a partir de prod. int. 215 y prod. int. 216 siguiendo un protocolo de reacción análogo a lo descrito para el compuesto 89 (B5).
Ejemplo A12b
5 a) Preparación del prod. int. 217
\ /
/ \ \í
N-
imagen235
A una solución de prod. int. 202 (1.4g; 4.22 mmol) en dioxano (70 ml) se le añadieron prod. int. 140 (1.82 g; 4.22 mmol), Cs2CO3 (2.75 g; 8.446 mmol), S-phos (86.68 mg; 0.211mmol) y Pd2(dba)3 (96.67 mg; 0.106 mmol) bajo atmósfera de N2. Se sometió la mezcla a reflujo durante 3 h. Se filtró la reacción y se evaporó. Se purificó el 10 producto en bruto sobre gel de sílice con cromatografía ultrarrápida (eluyente: PE/AcOEt 3/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.8 g de prod. int. 217 (59.8 %).
b) Preparación del prod. int. 218
\ /
-A----Si—O
/ \ V h2n
\r
'Nr
imagen236
A una solución de prod. int. 217 (1.8 g; 2.53 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadieron NH4OH (9 ml) y níquel de Raney (1 g) bajo atmósfera de H2. Se hidrogenó la mezcla a 50 °C durante la noche. El catalizador se separó mediante filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 1.78 g de prod. int. 218 (95 %).
5 c) Preparación del prod. int. 219
imagen237
imagen238
Sal de HCl
Se agitó prod. int. 218 (1.783 g; 2.4 mmol) en HCl 6 N (70 ml) a 100 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente y se utilizó el residuo como tal en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 1.556 g de prod. int. 219 (utilizado para el comp. 96).
imagen239
10 Se preparó prod. int. 220 (sal de HCl) (utilizado para el comp. 97) partiendo
del prod. int. 201 utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 202, prod. int. 217, prod. int. 218 y prod. int. 219.
Ejemplo A13a
a) Preparación del prod. int. 221
5
10
15
20
25
imagen240
O
/
A una solución de prod. int. 192a (3 g; 15 mmol), y 3-nitro-anilina (1.73 g; 12.55mmol) en DCE (60 ml) se le añadió ácido acético (1.055 g; 17.6 mmol), y se agitó la solución durante 1 h. Después se añadió triacetoxiborohidmro de sodio (3.457 g; 16.31 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante la noche. Después se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción dos veces con DCM. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM / EtOAc 20/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2.2 g de prod. int. 221 (54%).
Ejemplo A13b
a) Preparación del prod. int. 222
'N+'
N'
H
'O
• Se añadió ácido acético (4.32 g; 72 mmol) a una solución de 3-nitroanilina (5.53 g; 40 mmol), éster 1,1-
dimetiletílico del ácido 4-oxo-1-piperidincarboxílico (9.56 g; 48 mmol) en DCM (50 ml) y se continuó la agitación durante 30 min. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10.17 g; 48 mmol) y se continuó la agitación durante 16 h. Después se añadió agua y se extrajo la mezcla 2 veces con DCM. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó este producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: PE/AcOEt 2/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 12.87 g de prod. int. 222 (100%).
b) Preparación del prod. int. 223
imagen241
A una solución de prod. int. 222 (8 g; 24.893 mmol) en DMF (240 ml) a 0 °C bajo atmósfera de gas N2 se le añadió NaH al 60% (5 g), y se agitó la mezcla durante 1 h a t.a. Después se añadió CH3I (19.4 g; 136.68 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a t.a. Se descompuso la mezcla con agua, y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica mediante agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó a vacío para dar el producto intermedio en bruto. Rendimiento: 8.35 g de prod. int. 223 (100 %).
c) Preparación del prod. int. 224
r nh
.-o
N+
I
O-
Sal de HCl
5
10
15
20
25
30
Se agitó una mezcla de prod. int. 223 (8.35 g; 24.896 mmol) y MeOH/HCl (150 ml) en DCM (150 ml) durante la noche a t.a. Se evaporó la mezcla a vacío. Se utilizó este producto intermedio en bruto directamente para la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 7.67 g de prod. int. 224.
imagen242
0-
Se agitó la mezcla de prod. int. 224 (7.67 g), éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (7.28 g; 37.33 mmol) y K2CO3 (17.19 g; 124.43 mmol) en ACN (200 ml) durante la noche a t.a. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado a vacío para dar el producto intermedio en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7.5 g de prod. int. 225.
Ejemplo A13c
a) Preparación del prod. int. 226
imagen243
A una solución de prod. int. 221 (0.65 g; 2.035 mmol) en DMF (30 ml) a 0 °C bajo atmósfera de gas N2 se le añadió NaH al 60% (0.407g; 10.175 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a t.a. Después se añadió CH3I (1.44 g; 10.175 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a t.a. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se lavó la fase orgánica mediante agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se evaporó a vacío para dar el producto intermedio en bruto que se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 0.692 g de prod. int. 226 (100 %).
imagen244
Se agitó una mezcla de 2-fluoro-3-nitroanilina (5 g; 32 mmol), prod. int. 192a (6.3 g; 32 mmol) y ácido acético (2.885 g; 48 mmol) en DCE (50 ml) durante 1 h a t.a. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10.1 g; 48 mmol). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante la noche. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con DCM. Se recogió la fase orgánica, se secó y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt 3/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3 g de prod. int. 227.
b) Preparación del prod. int. 228
CK ^0
N+^
A la solución de prod. int. 227 (2.4 g; 7.11 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadieron formaldehído (1.73 g; 21.34 mmol), cianoborohidruro de sodio (3.14 g; 50 mmol) y ácido acético (1.58 g; 26.32 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM y NaCl sat. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (eluyente: 5 PE/AcOEt 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2 g de prod. int. 228.
Ejemplo A13e
a) Preparación del prod. int. 229
imagen245
Se disolvió 3-nitro-anilina (5.0 g; 36.2 mmol) en DCE (75 ml). Se añadieron 4-oxopiperidin-1-acetato de terc-butilo 10 (15.4 g; 72.4 mmol) y ácido acético (4.3 g; 72.4 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. durante 1 h, después se añadió
acetoxiborohidruro de sodio (15.3 g; 72.4 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. Se lavó la mezcla con agua, salmuera, se secó, y se concentró para dar 3.0 g de prod. int. 229 (69.5%).
Ejemplo A14a
a) Preparación del prod. int. 230
H
N-
H2N-
15
A una solución de prod. int. 221 (0.67 g; 2.098 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió Pt/C (0.3 g) bajo atmósfera de H2. Se agitó la reacción durante la noche, después se filtró y se evaporó. Rendimiento: 0.57 g de prod. int. 230 (93 %).
imagen246
Se preparó prod. int. 226b (utilizado para el prod. int. 237) de acuerdo con un
20 protocolo de reacción análogo, pero se utilizó prod. int. 226 como material de partida.
imagen247
Se preparó prod. int. 228b (utilizado para el prod. int. 240)
protocolo de reacción análogo, pero se utilizó prod. int. 228 como material de partida.
de acuerdo con un
b) Preparación del prod. int. 231
imagen248
A una solución de prod. int. 230 (570 mg; 1.97 mmol) en dioxano (50 ml) se le añadieron prod. int. 8 (788.5 mg; 2.167 mmol), Cs2CÜ3 (1.28 g; 3.93 mmol), S-phos (40.4 mg; 0.0985 mmol) y Pd2(dba)3 (45.099 mg; 0.0493 mmol) bajo atmósfera de N2. Se sometió la mezcla a reflujo durante 3 h. Se añadió EtOAc y se filtró la mezcla. El filtrado se evaporó. Se purificó el producto intermedio en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE / 5 EtOAc 1/9). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.59 g de prod. int. 231 (43 %).
c) Preparación del prod. int. 232
imagen249
Sal de HCl
Se agitó prod. int. 231 (0.59 g; 0.861 mmol) en HCl en dioxano (30 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Se 10 eliminó el disolvente. Se disolvió el residuo en HCl acuoso 6 N (50 ml) y se sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó la mezcla y se utilizó el prod. int. en bruto 232 (0.52 g) como tal en la siguiente etapa de reacción.
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 230, prod. int. 231 y prod. int. 232.
imagen250
Sal de TFA
Prod. int. 233 (partiendo de prod. int. 225; utilizado para el comp. 101)
imagen251
HCl
Sal de
Prod. int. 234 (partiendo de prod. int. 226; utilizado para el comp. 102)
imagen252
Sal de TFA
Prod. int. 236 (partiendo de prod. int. 229; utilizado para el comp. 106)
imagen253
HCl
Sal
de
Prod. int. 235 (partiendo de prod. int. 228; utilizado para el comp. 103)
Ejemplo A14b
a) Preparación del prod. int. 237
imagen254
A una solución de prod. int. 140 (0.875 g; 2.035 mmol) en dioxano (40 ml) se le añadieron prod. int. 226b (0.65 g;
5 2.035 mmol), Cs2CO3 (1.33 g; 4.07 mmol), S-phos (0.0423 g; 0.102 mmol) y Pd2(dba)3 (0.047 g; 0.051 mmol) bajo
atmósfera de N2. Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h. Se filtró la reacción y se evaporó. Se purificó el producto intermedio en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt 3/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.6 g de prod. int. 237 (41 %).
imagen255
/
O
A una solución de prod. int. 237 (0.6 g; 0.85 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadieron NH4OH (3 ml) y níquel de Raney (0.5 g) bajo atmósfera de H2. Se hidrogenó la mezcla a 50 °C durante la noche. El catalizador se separó mediante filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 0.597 g de prod. int. 238 (100 %).
c) Preparación del prod. int. 239
HO
imagen256
Sal de HCl
Se agitó una solución de prod. int. 238 (597 mg; 0.85 mmol) en HCl 6 N (50 ml) a 100 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente y se utilizó el residuo directamente para la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 0.529 g 5 de prod. int. 239 (utilizado para el comp. 104).
10
Se preparó prod. int. 240 (utilizado para el comp. 105) de HCl
imagen257
sal
utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 237, prod. int. 238 y prod. int. 239, partiendo de prod. int. 228b.
Ejemplo A15
a) Preparación del prod. int. 176
imagen258
A una solución de éster 1,1 -dimetiletílico del ácido N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]- carbámico (34 g; 90.258 mmol) en dioxano (200 ml) se le añadió 2-cloro-5-bromopirimidina (9.699 g; 50.143 mmol). 15 Se añadieron PdCh(dppf) (1.101 g; 1.504 mmol) y 20 ml de Na2CO3 ac. 2 M bajo atmósfera de N2. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 3 h. Se filtró la mezcla y se evaporó. Se añadió DCM y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó. Se filtró la solución y se evaporó. Se agitó el residuo en terc-butil metil éter y se separó el sólido por filtración y se secó. Rendimiento: 11 g de prod. int. 176 (60.7 %).
b) Preparación del prod. int. 177
i\r "^n
rí^Ss
\ <íí'\
NT NH~
Sal de HCl
Se agitó prod. int. 176 (11g; 30.481 mmol) en HCl en dioxano (100 ml) a t.a. durante 2 h. Se separó el sólido por filtración, se lavó con DCM y se secó. Rendimiento: 6.2 g de prod. int. 177.
c) Preparación del prod. int. 178
5
imagen259
Se agitó una mezcla de prod. int. 177 (20 g) y éster terc-butílico del ácido N-(3-aminopropil)carbámico (20.238 g; 116.147 mmol) en ACN (200 ml) a 80 °C durante 18 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua. Se extrajo el producto 3 veces a partir de la mezcla con DCM. Se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes del filtrado. El residuo se purificó en DIPE. Se separó el 10 precipitado por filtración, se lavó con DIPE y se secó a vacío a 50 °C. Rendimiento: 20.93 g de prod. int. 178.
Ejemplo A16
a) Preparación del prod. int. 179
imagen260
imagen261
Se agitó una mezcla de clorhidrato de 1-(3-bromofenil)-ciclopropanamina (1:1) (2.5 g; 10.058 mmol) y N,N-bis(2- 15 cloroetil)-p-toluensulfonamida (3.277 g; 11.064 mmol) en DIpEa (10 ml) a 120 °C durante 20 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a. y se disolvió en DCM. Se lavó esta fase orgánica dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes. Se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre una columna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 120 g, Si 40, con un sistema de purificación Armen Spot II Ultimate utilizando heptanos, dCm y MeOH como eluyentes en un gradiente partiendo del 50% de heptanos y el 50% de 20 DCM yendo al 100% de dCm y terminando con el 5% de MeOH y el 95% de DCM. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron los disolventes proporcionando 2.31 g de prod. int. 179 (52.75%).
imagen262
Se agitó una mezcla de prod. int. 179 (1.9 g; 4.364 mmol) y HBr al 33% en AcOH (25 ml) a 80 °C durante 3 h. Se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó en DIPE. Se separó el precipitado por filtración, se lavó 3 veces con DIPE y después se secó al aire proporcionando 2.021 g de prod. int. 180.
c) Preparación del prod. int. 181
imagen263
Se agitó una mezcla de prod. int. 180 (1.33 g), bromoacetato de terc-butilo (0.618 ml; 4.188 mmol) y Et3N (1.94 ml; 13.96 mmol) en DCM (15 ml) a t.a. durante 1 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua. Se extrajo el producto 3 veces a partir de la mezcla con DCM. Se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes del filtrado proporcionando 1.35 g de prod. int. 181.
10 Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 179, prod. int. 180 y prod. int. 181.
imagen264
a) Preparación del prod. int. 185
imagen265
Se purgó una mezcla de prod. int. 181 (1.35 g; 3.415 mmol), prod. int. 178 (1.278 g; 3.415 mmol), 2- dicidohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-bifenilo (0.28 g; 0.683 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.313 g; 0.341 mmol) y carbonato de cesio (4.45 g; 13.659 mmol) en dioxano (15 ml) con gas N2. Tras 15 minutos se cerró el vial y 5 se agitó y se calentó a 100°C durante 18 h. Se evaporaron los disolventes. Se añadieron DCM y agua. Se extrajo el producto 3 veces a partir de la mezcla con DCM. Se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes del filtrado. Se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre una columna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, con un sistema de purificación Armen Spot II Ultimate utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente partiendo del 100% de DCM y terminando con el 5% de MeOH y el 10 95% de DCM. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron los disolventes proporcionando
prod. int. 185 (0.668 g; 26.425%).
b) Preparación del prod. int. 186
imagen266
Se añadió HCl (4 M en dioxano) (2.256 ml) a una solución con agitación de prod. int. 185 (0.668 g; 0.902 mmol) en 15 1,4-dioxano (25 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 h. Se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó en DIPE. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con DIPE y después se disolvió en MeOH. Se evaporaron los disolventes proporcionando prod. int. 186 (0.534 g).
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 185 y prod. int. 186.
imagen267
Ejemplo A18a
a) Preparación del prod. int. 241
imagen268
Se agitó una solución de ácido 6-(acetilamino)-2-bromo-haxanoico (9.5 g; 37.7 mmol) y HCO4 (1.5 ml) en éster 1,15 dimetiletílico del ácido acético (400 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con una solución sat. de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a vacío para dar 5.5 g de prod. int. 241 como producto en bruto (37.9%).
b) Preparación del prod. int. 242
imagen269
5
10
15
20
25
Se agitó una mezcla de prod. int. 241 (5.5 g; 17.85 mmol), 1-(fenilmetil)-piperazina (3.145 g) y K2CO3 (7.4 g; 53.5 mmol) en ACN (200 ml) durante la noche a t.a. Se filtró la mezcla, y se evaporó el filtrado. Se purificó este producto intermedio en bruto mediante HPLC (condición de HPLC: columna de base: gemini, velocidad de flujo: 80 ml/min, fase móvil B: ACN, gradiente: del 24-54% (% de B) desde 0-9 min). Se recogió la fracción deseada, se evaporó y se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se filtró el precipitado para dar 1.5 g de prod. int. 242 (20.8%).
c) Preparación del prod. int. 243
imagen270
Se hidrogenó una mezcla de prod. int. 242 (2.4 g; 5.947 mmol) en MeOH (100 ml) a 20 °C bajo una atmósfera de gas H2 (50 psi) con Pd/C (1.5 g) como catalizador. Tras la captación de 1 eq. de gas H2, se separó el sólido por filtración y se evaporó el filtrado para dar 1.74 g de prod. int. 243 (93.3%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A18b
a) Preparación del prod. int. 244
imagen271
Se agitó una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3R)-3-(hidroximetil)-1-piperazincarboxílico (3g; 13.87 mmol), benzaldehído (1.77 g; 16.65 mmol) y ácido acético (1. 3 g; 20.8 mmol) en DCE (20 ml) durante 1 h a t.a. Se añadió acetoxiborohidruro de sodio (3.52 g; 16.65 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante la noche, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se recogió la fase orgánica, se secó y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc 3/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, proporcionando 3 g de prod. int. 244 (70.6%).
b) Preparación del prod. int. 245
imagen272
Se añadió prod. int. 244 (3 g; 9.8 mmol) a una mezcla de acrilonitrilo (2.6 g; 49 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (400 mg) en NaOH acuso al 40% (30 ml) y tolueno (10 ml) a t.a. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se recogió la fase orgánica, se secó y se evaporó a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/AcOEt 3/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3 g de prod. int. 245 (85 %).
c) Preparación del prod. int. 246
5
imagen273
de HCl
Se agitó la mezcla de prod. int. 245 (3 g; 8.346 mmol) en HCl/dioxano (20 ml) a t.a. durante 4 h. Se eliminó el disolvente a vacío, proporcionando 2.77 g de prod. int. 246 que se utilizó directamente para la siguiente etapa de reacción.
imagen274
Se añadió éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 2-bromo-acético (1.95 g; 10 mmol) a la mezcla de prod. int. 246 (2.756 g) y K2CO3 (3.44 g; 25 mmol) en ACN(50 ml). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante la noche. Se filtró el sólido y se evaporó el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/AcOEt 3/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente produciendo 1.8 g de prod. int. 247.
imagen275
A una solución de prod. int. 247 (1.8 g; 4.8 mmol) en DCE (100 ml) se le añadió éster 1 -cloroetílico del ácido clorometanoico (1.373 g; 9.6 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante la noche y después se concentró. Se disolvió el residuo en MeOH y se sometió a reflujo durante 1 h. Se eliminó el disolvente y se llevó el residuo a una 20 solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a vacío. Se obtuvieron 1.16 g de prod. int. 248 en bruto que se utilizaron directamente para la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A19
a) Preparación del prod. int. 249
imagen276
Se agitó una mezcla de ácido 2-fluoro-4-borónico (15 g; 106.5 mmol), alcohol 3-aminobencílico (14.4 g; 117 mmol) y HCl 4 N en dioxano (26.6 ml) en dioxano (100 ml) y agua (20 ml) a 100 °C durante 64 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió lentamente NaHCO3 (18 g). Después se concentró el disolvente a presión reducida hasta un 5 volumen de 50 ml. Se trató el residuo con H2O (300 mL) y EtOAc (200 ml). Se separaron por filtración los sólidos que no se disolvieron en H2O y EtOAc. Se lavaron los sólidos con DIPE y se secaron a vacío.
Rendimiento: 17.9 g de prod. int. 249.
b) Preparación del prod. int. 250
NH O
imagen277
NH'
imagen278
10 Se purgó una mezcla de prod. int. 249 (1 g; 4.097 mmol), prod. int. 1 (1.493 g; 4.507 mmol), PdCh(dppf) (0.3g; 0.41 mmol) y Na2CO3 (1.303 g; 12.292 mmol) en agua (3.8 ml) y 1,4-dioxano (38 ml) con gas N2 durante 15 min. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 h y después se enfrió hasta t.a. Se vertió la mezcla de reacción en hielo/agua. Se agitó la mezcla durante 20 min y después se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua y después se secó al aire. Se disolvió el precipitado en una mezcla de DCM/MeOH y después se evaporaron los 15 disolventes. Rendimiento: 1.84 g de prod. int. 250 (99.7 %).
c) Preparación del prod. int. 251
imagen279
imagen280
Se añadió MnO2 (1.78 g; 20.4 mmol) en porciones a una solución de prod. int. 250 (0.46 g; 1 mmol) en EtOAc (40 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 día. Se filtró la mezcla sobre un lecho de Dicalite®. Se lavó el 20 residuo 5 veces con EtOAc. Se evaporaron los disolventes del filtrado proporcionando 0.56 g de prod. int. 251.
d) Preparación del prod. int. 252
imagen281
Se añadió acetoxiborohidruro de sodio (0.794 g; 3.746 mmol) en porciones a una mezcla con agitación de prod. int. 251 (0.56 g; 1.249 mmol) y éster metílico del ácido 1-(1-piperazinil)-cidopropanocarboxílico (0.318 g; 1.498 mmol) en DCM (5.6 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguió la reacción 5 mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió agua y se extrajo la mezcla dos veces con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes. Se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre una columna de SO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, con un sistema de purificación Armen Spot II Ultimate utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente partiendo desde el 100% de DCM hasta el 5% de MeOH y el 95% de DCM. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se 10 evaporaron los disolventes proporcionando 0.29 g de prod. int. 252.
imagen282
Se añadió HCl (4 M en dioxano) (3.385 ml) a una solución con agitación de prod. int. 252 (0.29g; 0.451 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h. Se evaporaron los disolventes. Se 15 añadió HCl (al 37% en H2O) (8 ml) al residuo y se agitó la mezcla a 80°C durante 18 h. Se evaporaron los disolventes proporcionando 337 mg de prod. int. 253.
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla a partir del prod. int. 251 utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 252 y prod. int. 253.
imagen283
5
10
15
20
25
imagen284
Se cargó un matraz con 2-amino-4-bromopiridina (19.1 g; 110.5 mmol), 1-[[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]metil]-3- yodo-benceno (38.5 g; 110.5 mmol), Cs2CO3 (126.0 g; 386.8 mmol), dioxano (545 ml) y ThF(90 ml). Bajo una atmósfera de gas N2 se añadieron Xantphos (3.84 g; 6.63 mmol) y Pd(OAc)2 (1.24 g; 5.53 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante 3 h. Se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 15/1 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 34 g de prod. int. 256 (78 %).
b) Preparación del prod. int. 257
imagen285
Se cargó un matraz con prod. int. 256 (32.0 g; 81 mmol), ácido 2-cloropirimidina-5-borónico (15.4 g; 97 mmol), Na2CO3 (2 M, acuoso) y dioxano (c.s.). Se añadió bis[tris(1,1-dimetiletil)fosfina]-paladio (2.1 g; 4.1 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó la mezcla a 100 °C durante 2 h. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se evaporó la fase orgánica a vacío para dar el producto intermedio en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 20/1 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 32 g de prod. int. 257 (92%).
c) Preparación del prod. int. 258 y prod. int. 258a
imagen286
Se agitó la mezcla de prod. int. 257 (32.0 g; 75 mmol) y TBAF (29.5 g; 113 mmol) en THF (400 ml) durante la noche. Se evaporó la fase orgánica a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (condición de HPLC: Columna: YMC PACK QDS-AQ 150*30 mm, 5|jm, velocidad de flujo: 50 ml/min, fase móvil A: agua purificada (que contenía TFA al 0.075%), fase móvil B: ACN, gradiente: del 24-54%(% de B) desde 0-9 min. Se recogieron dos fracciones de producto diferentes, se evaporaron a vacío y se volvieron alcalinas con una solución saturada de NaHCO3 (acuosa). Se filtraron las mezclas y se evaporaron. Rendimiento: 9.5 g de prod. int. 258a (41%) y 2.7 g de prod. int. 258 (12%).
d) Preparación del prod. int. 259
imagen287
Se agitó la mezcla de prod. int. 258 (1.5 g; 5.06 mmol), éster metílico del ácido (2S)-2-amino-4-[[(1,1- dimetiletoxi)carbonil]-amino]-butanoico, clorhidrato (1:1) (1.35 g; 5.06 mmol) y DIPEA (5 ml) en NMP (30 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. Se vertió la mezcla resultante en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase 5 orgánica con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.9 g de prod. int. 259 (74 %).
imagen288
imagen289
10 Se agitó la mezcla de prod. int. 259 (1.9 g; 3.74 mmol) y MnO2 (3.25 g; 37.4 mmol) en DCM (30 ml) a t.a. durante la noche. Se separó el MnO2 por filtración sobre Celite®. Se evaporó el filtrado a vacío, proporcionando 1.6 g de prod. int. 260 (84.4%).
f) Preparación del prod. int. 261
o
x„x
imagen290
imagen291
15 Se agitó la mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 1-piperazinacético (0.76 g; 3.79 mmol), prod. int. 260 (1.6 g; 3.16 mmol) y CH3COOH (0.28 g; 4.74 mmol) en DCE durante 1 h a t.a. Se añadió NaBH(OAc)3 (0.80 g; 3.79 mmol). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se vertió la mezcla resultante sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con NaHCO3 ac. y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: el 100% de EtOAc). Las fracciones deseadas se 20 recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.3 g de prod. int. (59%).
5
10
Se preparó prod. int. 262
imagen292
utilizando protocolos de reacción
sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 259, prod. int. 260 y prod. int. 261, partiendo de prod. int. 258 y éster metílico del ácido (2R)-2-amino-4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-butanoico, clorhidrato (1:1).
Ejemplo A21
a) Preparación del prod. int. 263
imagen293
imagen294
OH
Sal de TFA
Se agitó una mezcla de prod. int. 261 (1.3 g; 1.88 mmol) y TFA (4 ml) en DCM (12 ml) a t.a. durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío. Se utilizó el residuo directamente en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 1.5 g de prod. int. 263.
imagen295
Se preparó prod. int. 264 (utilizado para el comp. 118) reacción análogo al utilizado para el prod. int. 263 partiendo de prod. int. 262.
Ejemplo A22
a) Preparación del prod. int. 265 ci
utilizando un protocolo de
Nr VN
imagen296
Se agitaron prod. int. 258a (1g; 3.2 mmol) y EtOAc (100 ml) a t.a. Se añadió MnO2(5 g) en porciones. Se continuó la agitación durante 16 h. Se separó el sólido por filtración en caliente (repetido 3 veces). Se evaporaron los filtrados combinados hasta sequedad proporcionando 790 mg de prod. int. 265 que se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción.
imagen297
Se suspendió éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 1-piperazinacético, ácido clorhídrico (1/2) (0.865 mg; 3.17 mmol) en DCM (50 ml), acetato de sodio (0.487g; 5.94 mmol) y ácido acético (5 ml). Se añadió prod. int. 265 (0.82 g) y se agitó durante 10 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (1.395 g; 6.60 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1.5 h y
10 después se añadió más NaBH(OAc)3 (1.5 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h y después se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (acuosa). Se extrajo esta mezcla con DCM/iPrOH. Se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente del 100% al 85% de DCM / del 0% al 15% de MeOH-NH3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron produciendo 0.25 g de prod. int. 266.
15 c) Preparación del prod. int. 267
imagen298
Se suspendió p-amino-ciclopropanobutanonitrilo (0.224 g; 1.394 mmol) en ACN (10 mL). Se añadió DIPEA (0.32 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 min. Se añadió prod. int. 266 (0.23 g; 0.465 mmol) en ACN (10 mL). Se calentó la mezcla de reacción durante 80 h a 130 °C. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en DCM. Se 20 separó la fase orgánica, se lavó con una solución de NaHCO3 (acuosa), y agua y después se secó y se evaporó proporcionando 0.17 g de prod. int. 267 (62.8%).
d) Preparación del prod. int. 268
o
imagen299
5
10
15
20
25
Se suspendió níquel de Raney (24 mg) en NH3 7 N en MeOH (50 ml) bajo atmósfera de N2. Se añadió prod. int. 267 (0.25 g; 0.412 mmol) disuelto en MeOH (20 ml) a t.a. Se hidrogenó la mezcla de reacción a una presión de una atmósfera de gas H2. El catalizador se separó mediante filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente en gradiente del 100% al 85% de DCM / del 0% al 15% de MeOH-NH3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron produciendo 0.15 g de prod. int. 268 (62%).
e) Preparación del prod. int. 269
OH
imagen300
Se disolvió prod. int. 268 (0.15 g; 0.256 mmol) en dioxano (30 ml) y HCl (4 M en dioxano; 1 ml). Se calentó la mezcla de reacción durante 18 h a 100 °C. Se evaporó la mezcla de reacción y se secó a vacío durante la noche. Se utilizó el compuesto en bruto así obtenido como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A23
a) Preparación del prod. int. 270
imagen301
Se agitó una mezcla de prod. int. 120 (1.4 g; 6.23 mmol) y clorhidrato de 2-amino-etanosulfonamida (1/1) (1 g; 6.23 mmol) en Et3N (1.82 ml; 13.1 mmol) y ACN (50 ml) a 60 °C durante 48 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a. Se separó por filtración el precipitado que se formó, se lavó con ACN y se secó a vacío a 45 °C proporcionando 1.47 g prod. int. 270 (72.2%).
b) Preparación del prod. int. 271
o
imagen302
Se agitó una mezcla de prod. int. 270 (0.47 g; 1.44 mmol) y prod. int. 41 (0.66 g; 2.16 mmol) en n-butanol (4.5 ml) y HCl (6 M en iPrOH) (3 ml) y se calentó a 140 °C durante 3 h utilizando irradiación de microondas. Los disolventes se evaporaron. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, aCn). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo, proporcionando 0.20 g de prod. int. 271 (26.4%).
Ejemplo A24
a) Preparación del prod. int. 272
imagen303
Se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio (II) (0.75 g; 1.022 mmol) a prod. int. 249 (8 g; 32.779 mmol) 5 y 5-bromopirimidina-2-carbonitrilo (7.237 g; 39.335 mmol) en dioxano (160 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 30 min. Se añadió una solución de Na2CO3 en H2O (24.584 ml; 49.169 mmol) a la mezcla de reacción a 80 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo/agua. Se agitó la fase acuosa a t.a. durante 1 h. Se separó el precipitado por filtración y se secó a vacío proporcionando 9.2 g de prod. int. 272 (92.53%).
10 b) Preparación del prod. int. 273
NH,
OH
H
Se hidrogenó una suspensión de prod. int. 272 (4.3 g; 14.176 mmol) y Pd al 5% en peso sobre carbono activo húmedo de tipo Degussa (430.0 mg; 4.041 mmol) en EtOAc/ácido acético (1/1) (150 ml) a t.a. a presión atmosférica de H2 durante 16 h. Se separó el sólido por filtración y se lavó con MeOH (250 ml). Se evaporó el filtrado hasta 15 sequedad. Se disolvió el residuo en agua (200 ml). Se basificó la fase acuosa con una solución saturada de NaHCO3 (acuosa). Se filtró la fase acuosa a través de Dicalite®. Se agitó el filtrado a t.a. durante 16 h. Se separó el precipitado por filtración y se secó proporcionando prod. int. 273 (2.2 g; 50.5%).
c) Preparación del prod. int. 274
imagen304
20 Se agitaron prod. int. 273 (2.2 g; 7.158 mmol) y N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (11.394 ml; 7.158 mmol) en DMA (50 ml) a t.a. durante 30 min. Se añadió la mezcla de reacción gota a gota a lo largo de 30 min a una solución de NaBH(OAc)3 (4.551 g; 21.474 mmol) en ácido acético a t.a. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a t.a. y después se vertió sobre hielo/agua. Se agitó la fase acuosa a t.a. durante 1 h. Se concentró la fase acuosa a presión reducida. Se agitó el residuo en DIPE (250 ml). El precipitado se separó por filtración. Se disolvió el precipitado en
MeOH (150 ml). Se filtró la fase de MeOH a través de Dicalite®. Se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 - 10 |jm, 200g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 600 mg de prod. int. 274 (18.6 %).
5 d) Preparación del prod. int. 275
imagen305
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (871.952 mg; 3.995 mmol) a prod. int. 274 (600 mg; 1.332 mmol) y Et3N (1.111 ml; 7.99 mmol) en DCM (13.833 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h y después se concentró. Se agitó el residuo en DIPE (30 ml). Se decantó la fase de DIPE. Se secó el residuo a vacío a 50 °C. 10 Rendimiento: 650 mg de prod. int. 275 (88.6 %).
e) Preparación del prod. int. 276
imagen306
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.274 ml; 3.541 mmol) gota a gota a una solución de prod. int. 275 (650 mg; 1.18 mmol) y Et3N (0.656 ml; 4.722 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 15 0 °C proporcionando una mezcla de reacción que contenía prod. int. 276 que se utilizó como tal en la siguiente etapa
de reacción.
f) Preparación del prod. int. 277
imagen307
Se añadió éster 1,1-dimetiletílico del ácido 1-piperazinacético (1.779g; 8.26 mmol) a la mezcla de reacción de la etapa anterior (que contenía prod. int. 276) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 3 h. Se lavó la mezcla de reacción con agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyentes: DCM/MeOH // gradiente de 99.5/0.5 a 96/4. Se recogieron las 5 fracciones puras y se concentraron a presión reducida proporcionando 582 mg de prod. int. 277 (67.3%).
g) Preparación del prod. int. 278
imagen308
Se añadió HCl (4 M en dioxano) (0.5 ml; 2 mmol) a prod. int. 277 (60 mg; 0.0819 mmol) en 1,4-dioxano (3.974 ml) a 60 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. 10 Se evaporó conjuntamente el residuo dos veces con tolueno (2x 50 ml) y se utilizó el prod. int. 278 en bruto como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A25a
a) Preparación del prod. int. 324
imagen309
15 Se agitó una mezcla de 2-amino-4-bromopiridina (91.4 g; 528.3 mmol), éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[(3- yodofenil)metil]-1-piperazincarboxílico (220 g; 528.3 mmol), Pd(OAc)2 (3.56 g; 0.03 eq.) Xanthphos (9.15 g; 0.03eq.) y Cs2COa (516.1 g; 1585 mmol) en dioxano (2.2 l). Se cargó la mezcla con gas N2 durante 15 min y después se calentó a entre 95 °C y 105 °C durante 21 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en agua y después se extrajo la mezcla 3 veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó con Na2SO4 y se filtró. Se 20 evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produciendo 140 g de prod. int. 324 (46.8%).
b) Preparación del prod. int. 325
5
10
15
20
25
imagen310
Se agitó una mezcla de prod. int. 324 (130 g; 281.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (77.27 g; 281.7 mmol) y acetato de potasio (96.8 g, 3 eq.) en DMF (1.3 l). Se cargó la mezcla con gas N2 durante 30 minutos. Después se añadió Pd(dppf)2Cl2 (6.186g, 0.03eq) y después se calentó la reacción a 80 °C durante 12 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en agua y después se extrajo la mezcla 3 veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó con Na2SO4 y se filtró. Se evaporó el filtrado y se recristalizó el residuo en bruto en MTBE y hexano, proporcionando 100 g de prod. int. 325 (64.9%).
Ejemplo A25b
a) Preparación del prod. int. 279
Br
imagen311
^ (i
\ /
o—s
//\\
o o
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (6.14 ml; 79.4 mmol) gota a gota a una suspensión con agitación de 5-bromo- 2-pirimidinametanol (5 g; 26.45 mmol) en una mezcla de DCM (300 ml) y Et3N (11 ml; 79.4 mmol) a 0 °C. Tras la adición se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de 100 mL de agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 7.82 g de prod. int. 279 (92.3%) que se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación del prod. int. 280
imagen312
Se añadió una solución de prod. int. 279 (7.82 g; 29.28 mmol) en ACN (20 ml) gota a gota a una suspensión con agitación de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (13.85 ml; 87.8 mmol) y Na2CO3 (3.72 g; 35.1 mmol) en ACN (480 ml). Tras la adición se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua. Se añadió DCM. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes. Se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre una columna de SO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, con un sistema de purificación Armen Spot II Ultimate utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente partiendo del 100% de DCM y terminando con el 5% de MeOH y el 95% de DCM. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 4.44 g de prod. int. 280 (38 %).
c) Preparación del prod. int. 281
5
10
15
20
25
imagen313
Se purgó una mezcla de prod. int. 280 (4.44g; 11.12 mmol), prod. int. 325 (6.22 g; 12.23 mmol), dicloro(difenil- fosfinoferroceno)paladio (0.814 g; 1.113 mmol) y Na2CO3 (3.538 g; 33.379 mmol) en agua (9.8 ml) y 1,4-dioxano (98.5 ml) con gas N2. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 h y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo la mezcla dos veces con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes del filtrado. Se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre una columna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 4 g, Si 40, con un sistema de purificación Armen Spot II Ultimate utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente partiendo del 100% de DCM y terminando con el 5% de MeOH y el 95% de DCM. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó mediante HPLC Prep (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200 g, 5 cm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron y volvieron a purificarse mediante HPLC prep. (fase estacionaria: Uptisphere C18 ODB - 10 pm, 200 g, 5 cm) (fase móvil: gradiente del 95% de solución ac. de TFA al 0.1% / el 5% de AcN al 100% de ACN). Rendimiento: 1.72 g de prod. int. 281 (19.8%).
d) Preparación del prod. int. 282
imagen314
Se añadió una solución de 2-bromoetil metil éter (0.0609 g; 0.64 mmol) en DMF (6 ml) gota a gota a una solución de prod. int. 281 (0.5 g; 0.64 mmol) y DIPEA (0.44 ml; 2.56 mmol) en DMF (9 ml) a 50 °C a lo largo de un periodo de 1 h. Tras la adición se agitó la mezcla de reacción durante 18 h a 50 °C. Se añadieron agua (50 ml) y DCM (300 ml). La mezcla se agitó enérgicamente. Se separó la fase orgánica, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes. Se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre una columna de SO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, con un sistema de purificación Armen Spot II Ultimate utilizando DCM y metanol como eluyentes en un gradiente partiendo del 100% de diclorometano y terminando con el 5% de MeOH y el 95% de DCM. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron los disolventes, produciendo 70 mg de prod. int. 282 que se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción.
imagen315
Se preparó prod. int. 283 utilizando un protocolo de reacción análogo al utilizado
para el prod. int. 282 partiendo de prod. int. 281 y bromuro de alilo.
CT '■
imagen316
Se preparó prod. int. 284 utilizando un protocolo de reacción análogo al utilizado
para el prod. int. 282 partiendo de prod. int. 281 y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
5 Ejemplo A26
a) Preparación del prod. int. 285
nh2
imagen317
imagen318
Sal de HCI
Se añadió HCl (4 M en dioxano) (0.6 ml) a una solución con agitación de prod. int. 282 (70 mg; 0.077 mmol) en 1,4- dioxano (5.9 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h. Se evaporaron los disolventes 10 proporcionando 86 mg de prod. int. 285.
imagen319
utilizando un
imagen320
utilizando un
Ejemplo A27a
a) Preparación del prod. int. 288
imagen321
5
Se agitó la mezcla de 1-(5-bromo-2-pirimidinil)-etanona (10 g; 50 mmol) y éster 1,1-dimetiletílico del ácido N-(2- aminoetil)-carbámico (8 g; 50 mmol) en TFE (60 ml). Después se añadió NaBH4 (5.675 g; 150 mmol) y se agitó la 10 mezcla a t.a. Tras completarse la reacción, se filtró la mezcla y se lavó el residuo con TFE (2 mL). Se separó el disolvente por destilación. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: PE/AcOEt 2/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente para dar prod. int. 288 (7 g; 40 %).
b) Preparación del prod. int. 289
imagen322
5
10
15
20
25
Se añadió éster C,C'-bis(1,1-dimetiletílico) del ácido dicarbónico (3.42 g; 15.7 mmol) a la mezcla de prod. int. 288 (7 g; 20.3 mmol) en Et3N (5 ml) y DCM (50 ml) a t.a. Se agitó la mezcla durante la noche. Se añadió ácido cítrico sat. Se agitó la mezcla durante 10 min. y después se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/AcOEt 4/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente para dar 6.5 g de prod. int. 289 (72 %).
Ejemplo A27b
a) Preparación del prod. int. 290
imagen323
Se disolvió (2S)-2-pirolidincarboximidamida (10 g; 40 mmol) en EtOH (500 ml). Se añadieron 3-(dimetilamino)-2- yodo-2-propenal (10.8 g; 48 mmol) y NaHCO3. La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró. Se disolvió el residuo en DCM y después se lavó la fase orgánica con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/PE 10/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5.5 g de prod. int. 290 (36.6%; racémico).
imagen324
Se disolvió prod. int. 290 (4 g; 10. 66 mmol) en HCl/dioxano (100 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2h. La mezcla se concentró. Se agitó el residuo en metil t-butil éter y se separó el sólido por filtración y se secó. Rendimiento: 3.54 g de prod. int. 291.
c) Preparación del prod. int. 292
imagen325
Se disolvió prod. int. 291 (2 g) en ACN (150 ml). Se añadió K2CO3 (2.21 g; 16 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. durante 20 min. Se añadieron éster 1,1-dimetiletílico del ácido N-(2-bromoetil)-carbámico (2.88 g; 12.8 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. La mezcla se concentró. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/PE 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron. Rendimiento: 2.0g de prod. int. 292.
Ejemplo A28
a) Preparación del prod. int. 293
imagen326
imagen327
Se sometió la mezcla de prod. int. 289 (6.5 g; 14.6 mmol), ácido B-(2-cloro-4-piridinil)-borónico (2.4 g; 15.3 mmol), Pd(PPh3)4 (1.69 g; 1.46 mmol) y Na2CO3 ac. sat. (20 ml) en dioxano (60 ml) a reflujo durante 3 h bajo atmósfera de N2. Se vertió la mezcla resultante en agua y se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó. Se purificó el 5 producto en bruto mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/AcOEt 3/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5.5 g de prod. int. 293 (79 %).
imagen328
Se preparó prod. int. 294 utilizando un protocolo de reacción análogo
al utilizado para el prod. int. 293 partiendo de prod. int. 292 y ácido B-(2-cloro-4-piridinil)-borónico.
b) Preparación del prod. int. 295
10
imagen329
Se sometió una mezcla de prod. int. 293 (5.5 g; 11.5 mmol), prod. int. 41 (3.5 g; 11.5 mmol), Pd2dba3 (526.537mg; 0.575 mmol), S-phos (961.536 mg; 2.314 mmol) y Cs2CO3 (7.539g; 23.14 mmol) en dioxano (100 ml) a reflujo durante 4 h bajo atmósfera de N2. El precipitado se separó por filtración. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/AcOEt 1/3). Se recogieron las fracciones 15 deseadas y se evaporó el disolvente para dar 6.12 g de prod. int. 295 (64 %).
c) Preparación del prod. int. 296
imagen330
OH
Sal de TFA
5
10
15
20
25
Se sometió una mezcla de prod. int. 295 (6.1 g; 8.03 mmol) en TFA (30 ml) y DCM (90 ml) a reflujo durante la noche. Se eliminó el disolvente para dar 6.70 g de prod. int. 296.
imagen331
Se preparó prod. int. 297 (utilizado para el comp. 135) protocolos de reacción análogos a los utilizados para los prod. int. 295 y prod. int. 296 partiendo de prod. prod. int. 41.
utilizando int. 294 y
Ejemplo A29
a) Preparación del prod. int. 159
imagen332
Se llevó a cabo la reacción en 4 lotes de las mismas cantidades.
Se desgasificó una solución de ácido 6-cloropiridin-3-borónico (5 g; 31.773 mmol), 2-amino-4-bromopiridina (5.5 g; 31.773 mmol), K2CO3 (11.9 g, 85.788 mmol), agua (16 mL) en THF (50 mL) con flujo de N2 a t.a. durante 15 min. Se añadieron trifenilfosfina (833 mg, 3.177 mmol) y acetato de paladio (II) (214 mg, 0.953 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 6 h. Se vertieron las mezclas de reacción combinadas en agua y se añadió EtOAc. Se filtró la mezcla de reacción sobre un lecho corto de Celite®. Se lavó la fase orgánica con agua, después salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo que se agitó en una mezcla de DCM/ MeOH, se separó por filtración y se secó proporcionando 9.9 g de prod. int. 159 (80%).
b) Preparación del prod. int. 160
imagen333
Se agitó una mezcla de prod. int. 159 (4.75 g; 18.478 mmol), 1-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-3-yodo-benceno (6.4 g; 18.478 mmol), carbonato de cesio (21.1 g; 64.674 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (1.28 g; 2.217 mmol) y acetato de paladio (II) (Pd al 47%) (414 mg; 1.848 mmol) en dioxano (30 mL) y THF (5 mL) a 90 °C durante 9 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió DCM. Se filtró la mezcla a través de Celite®. Se extrajo el filtrado con DCM (3 veces). Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX). Fase móvil (el 70% de heptano, el 30% de EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3.7 g de prod. int. 160 (47 %).
c) Preparación del prod. int. 161
imagen334
Se llevó a cabo la reacción en un microondas (Biotage) en un tubo sellado (monomodo, 400 W) con 3 cantidades iguales de prod. int. 160 (2 g, 4.7 mmol).
Se agitó una mezcla de prod. int. 160 (2 g; 4.7 mmol), 1,3-diaminopropano (2 mL; 23.5 mmol) en NMP (12 mL) a 5 170 °C durante 90 min. Se combinaron las 3 mezclas de reacción y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante
CL preparativa sobre (sílice de estabilidad, 5 pm, 150 x 30.0 mm). Fase móvil (gradiente de desde el 100% de DCM hasta el 1% de NH4OH, el 85% de DCM, el 14% de MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4.3 g de prod. int. 161 (66 %).
d) Preparación del prod. int. 162
10
imagen335
Se agitó una solución de prod. int. 161 (4.3 g; 9.273 mmol) y (BOC)2O (3 g, 13.91 mmol) en DCM (30 mL) durante 6 h a t.a. Se añadieron agua y DCM. Se extrajo la mezcla con DCM. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante CL preparativa sobre (sílice de estabilidad, 5 pm, 150 x 30.0 mm). Fase móvil (gradiente) (desde el 100% de DCM hasta el 0.1 % de 15 NH4OH, el 96 % de DCM, el 4 % de MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 5.3 g de prod. int. 162.
Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando en primer lugar un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 161, seguido por un protocolo de reacción análogo al utilizado para el prod. int. 162.
imagen336
imagen337
a) Preparación del prod. int. 167
imagen338
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (10.43 mL, 10.34 mmol) gota a gota a una solución de una mezcla de 5 prod. int. 162 (5.3 g) en THF (120 mL) a t.a. y se agitó durante la noche. Se añadió agua y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo la mezcla con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto mediante CL preparativa sobre (sílice de estabilidad, 5 |jm, 150 x 30.0 mm). Fase móvil (gradiente) (del 98% de DCM, el 2% de MeOH al 0.5% de NH4OH, el 90% de DCM, el 10% de MeOH). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente para dar 2.1 g de prod. int. 167 (50 %).
10 b) Preparación del prod. int. 168
imagen339
Se agitó una solución de prod. int. 167 (2.1 g; 3.503 mmol) en DCM (40 mL) a temperatura ambiental y se añadió dióxido de manganeso (16.8 g; 192.87 mmol). Se agitó la suspensión a t.a. durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite®, se lavó el residuo con DCM y se evaporó el filtrado para dar prod. int. 168 15 (1.32 g; 84%).
c) Preparación del prod. int. 169
imagen340
Se llevó a cabo la reacción en un microondas (Biotage) en un tubo sellado (monomodo, 400 W).
Se añadió acetoxiborohidruro de sodio (938 mg, 4.424 mmol) a una solución con agitación de prod. int. 168 (1.32 g, 2.949 mmol) y éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 1-piperazinacético (1.18 g, 5.899 mmol) en DCM (16 mL) y DIPEA (1 5 mL, 5.899 mmol). Se agitó la mezcla a 120 °C durante 20 min. Se añadieron agua, K2CO3 al 10% y DCM. Se extrajo la mezcla de reacción 3 veces con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se agitó el producto en bruto en una mezcla de ACN y DIPE y se separó el precipitado por filtración y se secó para dar prod. int. 169 (1.5 g; 80%).
d) Preparación del prod. int. 170
imagen341
Se añadieron HCl (al 37% en H2O) (991 pL; 11.87 mmol) y agua (3.2 mL) a una solución de prod. int. 169 (1.5 g; 2.374 mmol) en dioxano (40 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 2 h. Se evaporó la solución a presión reducida para dar 1.9 g de prod. int. 170 como un aceite amarillo. Se utilizó el producto en bruto como tal sin purificación adicional para la siguiente etapa de reacción.
15 Se prepararon los productos intermedios en la siguiente tabla utilizando protocolos de reacción sucesivamente análogos a los utilizados para los prod. int. 167, prod. int. 168, prod. int. 169 y prod. int. 170.
imagen342
imagen343
a) Preparación del prod. int. 298
imagen344
Se calentó una suspensión de bromuro de [(3-yodofenil)metil]trifenil-fosfonio (29.3 g; 52.39 mmol), 1 -bencil-4- 5 piperidona (9.4 mL; 52.39 mmol) y K2CO3 (11.6 g; 83.83 mmol) en iPROH (229 ml) a reflujo durante 24 h. Tras enfriar hasta t.a., se añadieron agua y DCM. Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 20-45 |jm, 450 g, MATREX). Fase móvil (el 80% de heptano, el 20% de EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7.8 g de prod. int. 298 como un aceite amarillo (38%).
imagen345
Se agitó una mezcla de prod. int. 159 (2 g; 9.73 mmol), prod. int. 298 (3.8 g; 9.73 mmol), carbonato de cesio (11 g; 34.04 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (675 mg; 1.17 mmol) y acetato de Pd (II) (218 mg; 0.97 mmol) en dioxano (12.5 mL) y THF (2 mL) a 90 °C durante la noche. Tras enfriar hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la 5 mezcla de reacción con DCM. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX). Fase móvil (el 2% de MeOH, el 60% de heptano, el 38% de EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2.08 g de prod. int. 299 como un aceite amarillo (27.5 %).
c) Preparación del prod. int. 300
nh2
H
N-
imagen346
10
Se agitaron prod. int. 299 (1.96 g; 2.52 mmol) y 1,3-diaminopropano (14.3 ml; 12.59 mmol) en NMP (2 ml) a 140 °C durante 4 h. Se añadió agua. Se separó el precipitado por filtración y se secó proporcionando 2.38 g de producto intermedio en bruto. Se purificó parte del producto en bruto (100 mg) mediante CL preparativa (sílice de estabilidad, 30-45 pm, 10 g, gradiente de fase móvil (desde el 100% DcM hasta el 95% DCM, el 5% de MeOH, el 0.1% de 15 NH4OH)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Volvió a purificarse este residuo mediante
CL preparativa sobre (irregular, 15-40 pm, 30 g, Merck). Fase móvil = el 1% de NH4OH, el 84% de DCM, el 15% de MeOH). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, proporcionando un aceite incoloro que se liofilizó con dioxano proporcionando 42 mg de prod. int. 300 como un sólido blanco.
d) Preparación del prod. int. 301
imagen347
5
10
15
20
25
Se añadió éster C,C'-bis(1,1-dimetiletílico) del ácido dicarbónico (862 mg; 3.95 mmol) a una solución de prod. int. 300 (2.06 g, 3.59 mmol) en DCM (14 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se añadieron agua y DCM. Se separó un precipitado por filtración. Se separó el filtrado y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 15-40 |jm, 300 g, MERCK). Fase móvil (el 40% de heptano, el 8% de MeOH, el 52% de EtOAc). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produciendo 600 mg de prod. int. 301 como un aceite incoloro (28%).
e) Preparación del prod. int. 302
imagen348
Se hidrogenó una mezcla de prod. int. 301 (436 mg; 0.72 mmol) a 50 °C en MeOH (5 mL) con Pd/C (10%) (100 mg) como catalizador a 3 bar de atmósfera de gas H2 en un reactor de recipiente de presión durante 5 h. Se separó el sólido por filtración sobre un lecho de Celite®. Se lavó el Celite® con una mezcla de DCM/MeOH (3 veces). Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (sílice de estabilidad, 5 jm, 150x30.0 mm). Fase móvil (gradiente de desde NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2 hasta NH4OH/DCM/MeOH 1.8/82/18). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produciendo 150 mg de prod. int. 302 como un aceite incoloro (40%).
f) Preparación del prod. int. 303
imagen349
Se añadió bromoacetato de terc-butilo (41 jL; 0.28 mmol) gota a gota a una solución de prod. int. 302 (144 mg; 0.28 mmol) y K2CO3 (58 mg; 0.42 mmol) en DMF (615 jL) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 90 min. Se añadieron agua y EtOAc. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 veces). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (sílice de estabilidad, 5 jm, 150 x 30.0 mm). Fase móvil (gradiente de desde NH4OH/DCM/MeOH 0/100/0 hasta NH4OH/DCM/MeOH 0.8/92/8). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produciendo 85 mg de prod. int. 303 como un aceite amarillo (48%).
Sal de HCl
imagen350
Se añadieron HCl (al 37% en H2O) (46 pL; 0.55 mmol) y agua (0.6 mL) a una solución de prod. int. 303 (81 mg; 0.11 mmol) en dioxano (3.2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 2 h. Se evaporó la solución a presión reducida. Se secó el residuo a vacío a 70 °C proporcionando 108 mg de prod. int. 304 como un aceite amarillo, 5 utilizado como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A32
a) Preparación del prod. int. 305
imagen351
Se añadió cloruro de cloroacetilo (723 pL; 9.1 mmol) en ACN (6 mL) gota a gota a una solución con agitación de 210 (aminoetil)-1-N-boc-pirolidina (1.5 g; 7 mmol) y Et3N (1.9 mL; 14 mmol) en ACN (18 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se añadió 1-bencil-piperazina (3.7 g; 21 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 2 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con DCM. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 20-45 pm, 450 g, MATREX). Fase móvil (gradiente de desde el 40% de heptano, el 7% de MeOH, el 53% de EtOAc hasta el 40% de heptano, el 15 10% de MeOH, el 50% de EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2.3 g
de prod. int. 305.
b) Preparación del prod. int. 306
imagen352
Se añadió TFA (8 mL; 107 mmol) a una solución de prod. int. 305 (2.3 g; 5.3 mmol) en DCM (40 mL) a 0-5 °C. Se 20 agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 4 h. Se añadió TFA (8 mL; 107 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h. Se añadieron agua y K2CO3. Se extrajo la mezcla con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 1.9 g de prod. int. 306.
Ejemplo A33
a) Preparación del prod. int. 307
imagen353
Se agitaron prod. int. 160 (700 mg; 1.6 mmol), prod. int. 306 (1 g; 3 mmol) y K2CO3 (1.1 g; 8.2 mmol) en DMF (3 mL) a 100 °C durante 2 días. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con DCM. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 15-40 |jm, 40 g). 5 Fase móvil (desde el 100% de dCm hasta NH4OH/DCM/MeOH 0.5/90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 570mg de prod. int. 307 (48.2%).
imagen354
imagen355
Se hidrogenó una mezcla de prod. int. 307 (570 mg; 0.79 mmol) a 50 °C en MeOH (10 ml) con Pd/C al 10% (55 mg) 10 como catalizador a 5 bar de gas H2 en un reactor de recipiente de presión durante 24 h. Se separó el sólido por filtración sobre un lecho de Celite®. Se lavó el Celite® con una mezcla de DCM/MeOH (3 veces). Se evaporó el filtrado para dar 474 mg de prod. int. 308 (aceitoso; 95.2%).
c) Preparación del prod. int. 309
imagen356
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (1.5 mL; 1.51 mmol) gota a gota a una solución de prod. int. 308 (474 mg; 0.75 mmol) en THF (10 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 3 h. Se añadió agua y se evaporó el THF. Se extrajo la fase acuosa con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (sílice de estabilidad, 5 |jm, 150 x 30.0 5 mm). Fase móvil (gradiente de desde NH4OH/DCM/MeOH 0.5/95/5 hasta NH4OH/DCM/MeOH 1.8/82/18). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 167 mg de prod. int. 309 como un aceite incoloro (40%).
d) Preparación del prod. int. 310
imagen357
imagen358
imagen359
Sal de HCl
10 Se añadió SOCl2 (1.09 mL; 14.90 mmol) gota a gota a una solución con agitación de prod. int. 309 (167 mg; 0.30 mmol) en DCE (39 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 6 h. Se evaporó el disolvente hasta sequedad proporcionando 249 mg de prod. int. 310 en bruto que se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A34
a) Preparación del prod. int. 311
15
HN
NH
2
imagen360
Se calentó una mezcla de prod. int. 160 (700 mg; 1.6 mmol) y etilendiamina (1.1 mL; 16 mmol) en un tubo sellado a 170 °C utilizando un microondas monomodo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 90 min. Se vertió la mezcla en agua. Se decantó la goma, se llevó a DCM/MeOH 95/5, se secó sobre MgSO4 y se evaporó, proporcionando 740 mg de prod. int. 311 (aceitoso).
imagen361
Se añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (401 mg; 1.81 mmol) en DCM (10 mL) gota a gota a una mezcla de prod. int. 311 (740 mg; 1.65 mmol) y Et3N (0.34 mL; 2.5 mmol) en DcM (45 mL) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se añadió agua. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el 5 residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, MERCK). Fase móvil (NH4OH, DCM, MeOH 0.1/97.5/2.5). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 760 mg (72.7%) de prod. int. 312 como una espuma marrón.
c) Preparación del prod. int. 313
o
imagen362
10 Se agitaron prod. int. 312 (580 mg; 0.91 mmol), éster fenilmetílico del ácido 4-(2-cloroacetil)-1-piperazincarboxílico (0.44 g; 1.2 mmol) y K2CO3 (0.25 g; 1.8 mmol) en DMF (9 mL) a t.a. durante 90 min. Se añadió tiofenol (0.28 mL; 2.7 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 3 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción dos veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, MERCK). Fase móvil 15 (NH4OH/DCM/MeOH 0.1/93/7). Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 380 mg de
prod. int. 313 (58.5%).
d) Preparación del prod. int. 314
imagen363
Se agitaron prod. int. 313 (370 mg; 0.52 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (227 mg; 1 mmol) en DCM (10 mL) a 20 t.a. durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante CL preparativa (sílice de estabilidad, 5 pm, 150 x 30.0 mm, gradiente de fase móvil de desde DCM puro hasta DCM/MeOH/N^OH 85/15/0.5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente proporcionando 380 mg de prod. int. 314 (80.1%).
e) Preparación del prod. int. 315
imagen364
Se hidrogenó una solución de prod. int. 314 (380 mg; 0.42 mmol) en MeOH (12 mL) a t.a. con Pd/C (35 mg) como catalizador a presión atmosférica de gas H2. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 12 h. Se separó el sólido por filtración sobre un lecho de Celite®. Se lavó el Celite® con DCM/MeOH. Se evaporó el filtrado proporcionando 5 260 mg de prod. int. 315 (aceitoso).
f) Preparación del prod. int. 316
imagen365
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (0.67 mL; 0.67 mmol) gota a gota a una solución de prod. int. 315 (0.26 g; 0.34 mmol) en THF (10 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se añadió agua y se evaporó el 10 THF. Se extrajo la mezcla con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 15-40 pm, 24g). Fase móvil (desde DCM puro hasta NH4OH/DCM/MeOH 0.5/82/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 150 mg de prod. int. 316 (67.6%).
g) Preparación del prod. int. 317
HN
N
O
NH
15
imagen366
Se añadió SOCl2 (827 pL; 11.3 mmol) gota a gota a una solución con agitación de prod. int. 316 (150 mg; 0.23 mmol) en DCE (25 mL) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 3 h. Se evaporó el disolvente hasta sequedad proporcionando 133 mg de prod. int. 317 en bruto que se utilizó como tal sin purificación para la siguiente etapa de reacción.
20 Ejemplo A35
a) Preparación del prod. int. 318
imagen367
Se añadieron éster 1,1-dimetiletílico del ácido W-(2-aminoetil)-carbámico (17.73 g; 110.64 mmol) y MgSO4 (19.025 g; 158.06 mmol) a una solución de 5-bromo-2-piridin-carboxaldehído (20 g; 105.37 mmol) en DCM (500 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a t.a. bajo atmósfera de N2. Se añadió NaBH(OAc)3 (29.033 g; 136.985 mmol) en 5 porciones. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió agua y se recogió la fase orgánica, se secó y se evaporó. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 9/1 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 18.3 g de prod. int. 318 (51.5 %).
b) Preparación del prod. int. 319
imagen368
10
Se añadió éster C,C’-bis(1,1-dimetiletílico del ácido dicarbónico (267.174 g; 1224.18 mmol) a una solución de prod. int. 318 (210 g; 489.672 mmol) en DCM (1500 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a t.a. Se añadió agua y se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó. Se agitó el producto intermedio en bruto con terc-butil metil éter, se filtró y se secó el sólido. Rendimiento: 126 g de prod. int. 319 (58 %).
imagen369
Se agitó una mezcla de prod. int. 319 (10 g; 23.238 mmol), prod. int. 249 (6.8 g; 25.076 mmol), PdC^dppf (1.7 g; 2.323 mmol) y Na2CO3 (7.37 g; 69.535 mmol) en dioxano (225 ml) y agua (75 ml) a 90 °C durante 3 h bajo flujo de N2. Se filtró la mezcla. El filtrado se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice 20 (eluyente: EtOAc/PE 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 11.5 g de prod. int. 320 (90 %).
d) Preparación del prod. int. 321
imagen370
5
10
15
20
25
Se disolvió prod. int. 320 (21.5 g; 39.115 mmol) en DCM (500 ml). Se añadió MnO2 (28 g; 322.061 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. Se sometió la mezcla a reflujo durante 4 h. Se filtró la mezcla. El filtrado se concentró. Rendimiento: 19 g de prod. int. 321 (88.6 %).
e) Preparación del prod. int. 322
imagen371
Se disolvió prod. int. 321 (19 g; 34.694 mmol) en DCE (300 ml). Se añadieron éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 1- piperazinacético (11.78 g; 58.818 mmol) y ácido acético (4.24 g; 70.605 mmol). Se sometió la mezcla a reflujo durante 6 h y después se enfrió hasta t.a. Se añadió NaBH(OAc)3 (10 g; 47.183 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Se utilizó el producto intermedio en bruto directamente para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. Rendimiento: 33 g de prod. int. 322.
e) Preparación del prod. int. 323
imagen372
Sal de TFA
Se disolvió prod. int. 322 (24 g; 32.79 mmol) en TFA (70 ml) y DCM (200 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. Se concentró la mezcla para dar 15 g de producto intermedio 323 en bruto que se usó directamente como tal para la siguiente etapa de reacción.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1
imagen373
Se añadió DECP (0.73 ml; 4.88 mmol) a una solución de prod. int. 39 (1.211 g) y Et3N (0.679 ml; 4.88 mmol) en DMF (72.477 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el residuo en 100 ml de agua. Se alcalizó la fase acuosa con solución sat. de NaHCO3 (acuosa). Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó y se purificó el residuo mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 -10 pm, 200 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 103 mg del compuesto 1.
Preparación del compuesto 33
imagen374
Se añadió cianofosfonato de dietilo (1.039 ml; 6.254 mmol) a una solución con agitación de prod. int. 90 (3.17 g) y 5 Et3N (8.694 ml; 62.545 mmol) en dMf(140 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. Se añadió
una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción. Se agitó esta mezcla durante 10 min y después se diluyó con agua y una mezcla del 10% de MeOH y el 90% de DCM. Se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces más con una mezcla del 10% de MeOH y el 90% de DCM. Se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes del filtrado. Se purificó el residuo mediante 10 HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 -10 pm, 200 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4Ac al 0.5% en agua + el 10% de ACN, ACN). Se alcalizaron las fracciones combinadas con amoniaco y se evaporaron hasta que sólo quedó agua. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. Rendimiento: 152 mg del compuesto 33.
Ejemplo B3
Preparación del compuesto 43
15
imagen375
Se añadió una solución de prod. int. 129 (1.13 g; 2.20 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota a una solución con agitación de DECP (1.80 ml; 11.0 mmol) y DIPEA (5 ml) en DmF (50 ml) a t.a. bajo atmósfera de N2 a lo largo de un periodo de 1 h. Se evaporó el disolvente. Se purificó el compuesto en bruto mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (columna: synergi 20*250 mm, fase móvil A: agua purificada (que contenía TFA al 0.1%), fase móvil B: 20 ACN, gradiente: del 0-25% (% de B). Se añadió una solución de NaHCO3 para ajustar el pH > 7. Se concentró el disolvente y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Se lavaron las fases orgánicas deseadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Rendimiento: compuesto 43 (0.4427 g; 40%).
Preparación de los compuestos 77 y 78
imagen376
Se agitaron prod. int. 190 (118.5 mg; 0.2 mmol), NaCN (100 mg; 2.041mmol) y DMSO (2 ml) a 90 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con MgSO4, se 5 filtró y se evaporó. Se purificó el residuo (150 mg) mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 -10 |jm, 200 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, aCn). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Este segundo residuo todavía contenía 2 isómeros. Se purificó el segundo residuo mediante SFC prep. (fase estacionaria: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase móvil: CO2, EtOH con iPrNH2 al 0.2%). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en 10 MeOH y se evaporaron de nuevo, proporcionando 1 mg de compuesto 78 (1%) y 18 mg de compuesto 77 (17%).
Ejemplo B5
Preparación del compuesto 89
o
imagen377
Se añadió una solución de prod. int. 205 (1.406 g) en DMF (70 ml) gota a gota a una solución con agitación de 15 DECP (1.71 g; 10.5 mmol) y DIPEA (2.71 g) en DMF (80 ml) a t.a. bajo atmósfera de N2 a lo largo de un periodo de 1 h. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado y se purificó el sólido mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (columna: Gemini 150*30 mm, 5 pm, velocidad de flujo: 35 ml/min, fase móvil A: agua purificada (que contenía TFA al 0.1%), fase móvil B: ACN, gradiente: del 12-42% (% de B). Se añadió solución de NaHCO3 para ajustar el pH > 7. Se concentró este disolvente y se separó el precipitado por filtración y se secó. Rendimiento: 20 217.90 mg de compuesto 89.
Ejemplo B5a
Preparación del compuesto 98
imagen378
Se agitó prod. int. 215a (0.4 g; 0.309 mmol) en HCl 1 N (20 ml) a t.a. durante 30 min.
Se lavó la fase acuosa con DCM. Se añadió una solución de NaHCO3 a la fase acuosa para ajustar el pH a 7-8. Se extrajo la fase acuosa con DCM y se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto en bruto 5 mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (columna: Gemini 250*20mm, 5 |jm, velocidad de flujo: 25 ml/min, fase móvil A: agua purificada (que contenía TFA al 0.1%), fase móvil B: ACN, gradiente: del 2-32% (% de B). Se añadió una solución de NaHCO3 para ajustar el pH > 7. Se concentró este disolvente y se separó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. Rendimiento: 46.50 mg de compuesto 98 (28.1%).
Ejemplo B6
10 Preparación del compuesto 100
imagen379
Se añadió una solución de prod. int. 232 (480.99 mg) en DMF (50 ml) gota a gota a una solución con agitación de DECP (780.5 mg; 4.785 mmol) y DIPeA (1.237 g; 9.57 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 a lo largo de un periodo de 1 h. Se evaporó el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante 15 HPLC (columna: Synergi 150*30 mm, 5 jm, velocidad de flujo: 30 ml/min, fase móvil A: agua purificada (que contenía TFA al 0.1%), fase móvil B: AcN, gradiente: del 3-33% (% de B). Se añadió solución de NaHCO3 para ajustar el pH > 7. Se concentró este disolvente y se separó el precipitado por filtración y se lavó con agua. Se secó el sólido. Rendimiento: 0.1162 g de compuesto 100.
Ejemplo B7
20 Preparación del compuesto 73
HN
imagen380
imagen381
Se añadió cianofosfonato de dietilo (0.487 ml; 2.932 mmol) a una solución con agitación de prod. int. 186 (0.801 g) y Et3N (1.019 ml; 7.331 mmol) en DMF (30 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC prep. sobre (Uptisphere C18 ODB - 10 |jm, 200 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN), proporcionando compuesto 73 (100 mg).
5 Ejemplo B8
Preparación del compuesto 107
imagen382
Se añadió cianofosfonato de dietilo (0.137 ml; 0.827 mmol) gota a gota a una solución con agitación de prod. int. 253 (337 mg) y Et3N (0.574 ml; 4.133 mmol) en DMF (20 ml) a t.a. Tras la adición se agitó la mezcla de reacción durante 10 1 h. Se evaporaron los disolventes. Se disolvió el residuo en DCM con algo de MeOH y después se lavó con una
solución acuosa de Na2CO3 al 10%, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporaron los disolventes del filtrado. Se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre una columna de SO2, tipo Grace Reveleris SRC, 4 g, Si 40, con un sistema de purificación Armen Spot II Ultimate utilizando DCM, MeOH y NH3 7 N en MeOH como eluyentes en un gradiente partiendo desde el 100% de DCM yendo hasta el 5% de MeOH y el 95% de DCM y 15 terminando con el 5% de MeOH y el 5% de NH3 7 N en MeOH y el 90% de DCM. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se evaporaron los disolventes proporcionando 151 mg de compuesto 107.
Ejemplo B9
Preparación del compuesto 116
imagen383
20 Bajo atmósfera de N2, se añadió prod. int. 263 (1.5 g) en DMF (75 ml) gota a gota a una solución de DECP (1.53 g; 9.4 mmol) y DIPEA (3.3 ml; 18.8 mmol) en DMF (75 ml) a t.a. a lo largo de 1 h. Se agitó la mezcla resultante durante 30 min. Se eliminó el disolvente a vacío y se vertió el residuo en agua. Se filtró el precipitado y se secó para dar 1.1 g de producto en bruto. Se purificaron 0.3 g de producto en bruto mediante columna de HPLC prep.: YMC-pack ODS-AQ 150*30 mm*5 |im. Fase móvil: del 10-30% de ACN% (TFA al 0.1%). Velocidad de flujo: 30 ml/min. Se 25 recogieron las fracciones deseadas y se eliminó el ACN a vacío. Se ajustó la fase acuosa hasta pH >7 y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar 100.2 mg de compuesto 116.
Ejemplo B10
Preparación del compuesto 125
imagen384
Se añadió cianofosfonato de dietilo (0.0851 ml; 0.512 mmol) a DMF (50 mL). Se añadieron una solución de prod. int. 269 (0.20 g) en DMF (100 mL) y Et3N (0.712 ml; 5.12 mmol) gota a gota a lo largo de un periodo de 30 min a t.a. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a t.a.
5 Se evaporó la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en solución de NaHCO3 sat., DCM y iPrOH. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice: gradiente de eluyentes del 100% al 85% de DCM / del 0% al 15% de MeOH-NH3. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Volvió a purificarse el residuo mediante SFC prep. (fase estacionaria: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm), fase móvil: CO2, iPrOH con iPrNH2 al 0.2%). Se recogieron las 10 fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 6 mg de compuesto 125.
Ejemplo B11
Preparación del compuesto 126
imagen385
15 Se agitó una mezcla de prod. int. 271 (0.15 g; 0.285 mmol) y HATU (0.162 g; 0.427 mmol) en DIPEA (0.245 ml; 1.42 mol) y DMF (7.5 ml) a t.a. durante 18 h. Se evaporaron los disolventes. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. sobre RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm. Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeoH. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7 mg de compuesto 126 (4.8 %).
Ejemplo B12
20 Preparación del compuesto 127
imagen386
Se añadió cianofosfonato de dietilo (0.0272 ml; 0.164 mmol) a una solución de prod. int. 278 (39.08 mg) y Et3N (0.228 ml; 1.64 mmol) en DMF (3.671 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h para dar una mezcla de reacción que contenía compuesto 127 que se utilizó como tal en la siguiente etapa de reacción.
5 Ejemplo B13
Preparación del compuesto 129
/
o
imagen387
Se añadió cianofosfonato de dietilo (23.5 pl; 0.142 mmol) gota a gota a una solución con agitación de prod. int. 285 (86 mg) y Et3N (98.4 pl; 0.708 mmol) en DMF (4 ml) a t.a. Tras la adición se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. 10 Se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó mediante HPLC Prep (fase estacionaria: RP SunFire Prep C18 OBD-10 |jm, 30x150 mm) (fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 8 mg de compuesto 129.
Ejemplo B14
Preparación del compuesto 132
H
imagen388
5
10
15
20
25
Se añadió prod. int. 296 (6.69 mg; 8 mmol) en DMF (300 ml) gota a gota en la solución de DECP (6. 55 g; 40 mmol) y DIPEA (13.66 ml; 80 mmol) en DMF (300 ml) a t.a. a lo largo de 1 h bajo atmósfera de N2. Se agitó la mezcla resultante durante 30 min. Se eliminó el disolvente a vacío y se vertió el residuo en agua. Se filtró el precipitado y se secó. Se lavó el producto en bruto con NaHCO3 ac., H2O, MTBE y DCM para dar 1.2 g de compuesto 132.
Ejemplo B15
Preparación del compuesto 67
o
imagen389
Se añadió cianofosfonato de dietilo (1.08 mL; 7.191 mmol) lentamente a una solución de prod. int. 170 (1.9 g) y DIPEA (4.1 mL; 23.97 mmol) en DMF (340 mL). Tras la adición, se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 4 h y después se evaporó. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (SiOH irregular, 15-40 pm, 300 g, MERCK). Fase móvil (el 0.5% de NH4OH, el 93% de DCM, el 7% de MeOH) y después volvió a purificarse mediante SFC aquiral sobre (AMlNO 6 pm, 150 x 21.2 mm). Fase móvil (el 0.3% de isopropilamina, el 75% de CO2, el 25% de MeOH). Se recogieron las fracciones puras, se evaporaron y se agitaron en DIPE/ACN. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 412 mg de compuesto 67.
Ejemplo B16
Preparación del compuesto 140
imagen390
Se añadió cianofosfonato de dietilo (70 pL; 0.47 mmol) gota a gota a una solución de prod. int. 304 (108 mg) y DIPEA (268 pL; 1.55 mmol) en DMF (66 mL). Tras la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta 100 °C durante 4 h. Después se evaporó el DMF. Se purificó el residuo mediante CL preparativa sobre (sílice de estabilidad, 5 pm, 150 x 30.0 mm). Fase móvil (gradiente de desde NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2 hasta NH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Se liofilizó el residuo con agua/ACN, proporcionando 18 mg de compuesto 140 como un polvo blanco.
Ejemplo B17
Preparación del compuesto 141
imagen391
Se añadió K2CO3 (1.18 g; 8.51 mmol) a una solución de prod. int. 310 (249 mg) en DMF (50 mL) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 3 h. Se añadieron agua y DCM. Se extrajo la mezcla con DCM (3 veces). Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante CL preparativa 5 sobre (sílice de estabilidad, 5 |jm, 150 x 3o.0 mm). Fase móvil (gradiente de desde NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2 hasta NH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 86 mg de compuesto 141 como un polvo blanquecino.
Ejemplo B18
Preparación del compuesto 144
10
H
imagen392
Se añadió K2CO3 (686 mg; 5 mmol) a una solución de prod. int. 317 (133 mg) en DMF (35 mL) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 3 h y después a 70 °C durante 18 h. Se evaporó la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante CL preparativa (sílice de estabilidad, 5 jm, 150 x 30.0 mm, gradiente de fase móvil de desde DCM puro hasta DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1). Se evaporaron las fracciones puras y se evaporó el 15 disolvente. Volvió a purificarse este residuo mediante CL preparativa sobre (sílice de estabilidad, 5 jm, 150x30.0 mm). Fase móvil (gradiente de desde NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2 hasta NH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12). Se evaporaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente hasta sequedad para dar 19 mg de compuesto 144.
imagen393
A una solución de DECP (22.488 ml;150 mmol) y DIPEA (60 ml; 344.467 mmol) en DMF (750 ml) se le añadió gota a gota una solución de prod. int. 323 (15 g) en DMF (750 ml) durante 2 h. Se agitó la mezcla a t.a. durante 30 minutos y después se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución sobre DYA101810 C18 (tipo de columna C18) (eluyente: (NH3 al 0.5% en H2O)/AcN 35/65 v/v). Se recogieron las 5 fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1.992 g de compuesto 145a.
C. Reacciones de conversión y separaciones quirales de compuestos finales
imagen394
10 Se separó el compuesto 31 (200 mg) mediante separación por SFC sobre Chiralcel OJ, 20 pm; CO2 supercrítico / MeOH (DEA al 0.2%), v/v, 200 ml/min). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.05 g de compuesto 6 (S o R) y 0.04 g de compuesto 5 (R o S).
imagen395
15 Se separó el compuesto 24 (500 mg) mediante separación por SFC sobre Chiralcel OJ, 20 pm; CO2 supercrítico / MeOH (DEA al 0.2%), v/v, 200 ml/min). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.14 g de compuesto 26 y 0.148 g de compuesto 25.
imagen396
Se separó el compuesto 21 mediante SFC (columna: OD-H 250*30 mm de D.I., 10 |jm, velocidad de flujo: 80 ml/min, fase móvil A: CO2 supercrítico / MeOH (NH3H2O al 0.2%) 50/50. Las fracciones deseadas se recogieron y se 5 evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.4 g de compuesto 22 y 0.12 g de compuesto 23.
d) Preparación de los compuestos 2 y 3
imagen397
Mediante métodos de separación por SFC similares a los descritos anteriormente, se separó el compuesto 30 para dar sus enantiómeros, compuestos 2 (37.9 mg) y 3 (49 mg).
10 e) Preparación de los compuestos 11 y 12
imagen398
Mediante métodos de separación por SFC similares a los descritos anteriormente, se separó el compuesto 32 (500 mg) para dar sus enantiómeros, compuestos 11 (210 mg) y 12 (36 mg).
5
imagen399
Mediante métodos de separación por SFC similares a los descritos anteriormente, se separó el compuesto 58 para dar los compuestos 65 (345.6 mg) y 66 (93.4 mg).
g) Preparación de los compuestos 109 y 110
imagen400
Mediante métodos de separación por SFC similares a los descritos anteriormente, se separó el compuesto 108 para dar los compuestos 109 y 110.
h) Preparación de los compuestos 138 y 139
imagen401
Mediante métodos de separación por SFC similares a los descritos anteriormente, se separó el compuesto 135 para dar los compuestos 138 y 139.
5
10
imagen402
Se separó el compuesto 141 mediante SFC quiral (columna: Chiralpak AD-H 5 |im, 250*20 mm). Fase móvil: el 0.3% de isopropilamina, el 55% de CO2, el 45% de iPrOH. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 30 mg de compuesto 142 y 30 mg de compuesto 143.
j) Preparación de los compuestos 133 y 134
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Se separó el compuesto 132 para dar los compuestos 133 y 134 mediante HPLC quiral. (Se utilizó el compuesto 134 para la preparación del compuesto 137).
imagen404
10
15
20
Se agitó compuesto 55 (514.6 mg; 1 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C bajo flujo de N2. Se añadió DBU (2283.6 mg; 15 mmol). Después se añadió XtalFluor-E® (1144 mg; 5 mmol). Se continuó la agitación a -78 °C durante 30 min y después se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua, se basificó con NaHCO3 y se extrajo 3 veces con DCM. Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyentes: 90/10 de DCM/MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron. Se purificó el residuo (2.8 g) mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 -10 |jm, 200 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo, proporcionando 41 mg de compuesto 80 (8 %) y 64 mg de compuesto 81 (13 %).
b) Preparación del compuesto 82
imagen405
Se agitaron compuesto 55 (514.6 mg; 1 mmol), PPh3 (2623 mg; 10 mmol) y DPPA (2752 mg;10 mmol) en THF (25 ml) a t.a. Se añadió DIAD (2022 mg; 10 mmol) gota a gota. Se continuó la agitación durante 16 h. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se agitó el residuo en DIPE y se separó el precipitado por filtración. Se agitó el precipitado en ACN durante 16 h y se filtró. Se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se purificó este residuo (2.8 g) mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 -10 jm, 200 g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Volvió a purificarse esta fracción utilizando ACN en lugar de MeOH como disolvente. Rendimiento: 292 mg de compuesto 82 (54 %).
Se preparó compuesto 83 de acuerdo con un protocolo de reacción análogo. c) Preparación del compuesto 84
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Se hidrogenó compuesto 82 (156 mg; 0.289 mmol) en 20 ml de MeOH bajo 1 atm. de gas H2 a t.a. con 100 mg de Pt al 5% sobre carbón activado como catalizador. El catalizador se separó mediante filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante HPLC Prep (fase estacionaria: RP SunFire Prep C18 OBD-10 jm,30x 150 mm), fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, produciendo 47 mg de compuesto 84 (31.6 %).
Se preparó compuesto 85 de acuerdo con un protocolo de reacción análogo.
imagen407
Se agitaron compuesto 84 (65 mg; 0.127 mmol) y sulfamida (121.6 mg; 1.265 mmol) en 1,4 dioxano (3 ml) a 80 °C durante 16 h. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC Prep (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 - 10 |jm, 200 g, 5 cm). Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, 5 ACN). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 50 mg de compuesto 86 (66.7 %).
Se preparó compuesto 87 de acuerdo con un protocolo de reacción análogo. e) Preparación del compuesto 88
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10 Se agitó cloruro de oxalilo (5 ml; solución 2 M en DCM; 10 mmol) en DCM (10 ml) a -78 °C bajo atmósfera de N2. Se añadió DMSO (1562.7 mg; 20 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota. Tras 5 min. se añadió compuesto 55 (103 mg; 0.2 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 1 h. Después se añadió Et3N (3035.7 mg; 30 mmol) en DCM (2 ml) gota a gota. Se aumentó la temperatura hasta t.a. durante 16 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se 15 purificó el residuo (200 mg) mediante HPLC prep. (fase estacionaria: RP SunFire Prep C18 ObD-10 jm,30x 150 mm), fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron.
Volvió a purificarse el residuo mediante SFC prep. (fase estacionaria: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm), fase móvil: CO2, MeOH con iPrNH2 al 0.2%). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y 20 se evaporaron de nuevo, proporcionando 9 mg de compuesto 88 (8.8 %).
Ejemplo C3
a) Preparación del compuesto 112
imagen409
Se sometió una solución de compuesto 110 (170 mg; 0.297 mmol) en HCl 4 M (17 ml) a reflujo durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío. volvió a purificarse el residuo sobre fase estacionaria de SFC prep.: Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, MeOH con iPrNH2 al 0.2%. Se recogieron las fracciones deseadas, se 5 evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo, produciendo 45 mg del compuesto 112 deseado.
Ejemplo C4
a) Preparación del compuesto 114
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Se hidrogenó una mezcla de compuesto 111 (350 mg; 0.646 mmol) en MeOH (20 ml) a 50 °C bajo presión
10 atmosférica de gas H2 gas con níquel de Raney (100 mg) como catalizador en presencia de NH4OH (1 ml). Tras la
captación de H2 (2 eq.), se separó el sólido por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el producto en bruto mediante columna de SFC: Chiralcel OD-H 150*4.6 mm de D.I., 5 |im, fase móvil: el 40% de etanol (etanolamina al 0.1%) en CO2, velocidad de flujo: 2.35 mL/min y volvió a purificarse mediante HPLC prep. Condiciones para HPLC prep.: Columna: DYA101810 C18-10 |im (tipo de columna C18 con un tamaño de partícula de 10 |im). Fase móvil: 15 gradiente del 5 al 35% de ACN y del 95 al 65% de sol. de TFA al 0.1% en agua. Velocidad de flujo: 80 ml/min. Se
recogió la fracción deseada y se eliminó el ACN a vacío. Se ajustó la fase acuosa hasta pH>7 y se filtró el
precipitado y se secó a vacío para dar 130 mg de compuesto 114 (37%).
b) Preparación del compuesto 115
imagen411
Se disolvió compuesto 114 (50 mg; 0.0916 mol) en THF (3 ml). Se añadieron anhídrido acético (9.3 mg; 0.092 mmol) y DIPEA (23.8 mg; 0.184 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Se concentró la mezcla. Se recristalizó el residuo en EtOAc proporcionando 12.2 mg de compuesto 115 (22%).
5
imagen412
.3HCl
Se añadió NaOH (0.15 g) a compuesto 116 (0.8 g) en MeOH/H2O 1/1 (10 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 4 h. Se eliminó el MeOH a vacío. Después se ajustó el pH hasta aproximadamente 7. Se evaporó la mezcla resultante a 10 vacío. Se disolvió el residuo en MeOH y se filtró. Se purificó el filtrado mediante HPLC prep. Columna: YMC-pack ODS-AQ 150*30 mm*5 |jm. Fase móvil: gradiente del 5 al 25 % de ACN y del 95 al 75% de sol. de TFA al 0.1% en agua. Se recogió la fracción deseada y se eliminó el disolvente a vacío. Se agitó el residuo en HCl/dioxano (4 M) durante 30 min. Se eliminó el disolvente a vacío para dar 300 mg de compuesto 117.
Se prepararon compuesto 119 (partiendo de compuesto 118) y compuesto 120 utilizando un protocolo de reacción 15 análogo al utilizado para el compuesto 117.
imagen413
.3 TFA
Se agitó una mezcla de compuesto 117 (150 mg), sol. de amoniaco 4 M en THF (0.61 ml) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano (187 mg; 0.294 mmol) en DIPEA (0.218 ml; 1.225 mmol) y DMF (10 ml) a 20 °C durante la noche. Se eliminó el DMF a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre Synergi (eluyente: 5 ACN/(TFA al 0.5% en H2O) a del 1% al 8%). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6.3 mg de compuesto 121.
Se preparó el compuesto 122 utilizando un protocolo de reacción análogo al utilizado para el compuesto 121, pero se utilizaron compuesto 117 y metilamina como materiales de partida.
Se preparó el compuesto 123 utilizando un protocolo de reacción análogo al utilizado para el compuesto 121, pero 10 se utilizó compuesto 119 como material de partida.
Se preparó el compuesto 124 utilizando un protocolo de reacción análogo al utilizado para el compuesto 121, pero se utilizaron compuesto 119 y metilamina como materiales de partida.
Ejemplo C6
a) Preparación del compuesto 128
15
imagen414
Se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (44.281 mg; 0.328 mmol) a la mezcla de reacción que contenía compuesto 127 a 70°C. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 4 h y después se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200g, 5 cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, aCn). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH 20 y se evaporaron de nuevo, proporcionando 4.8 mg de compuesto 128.
Ejemplo C7
imagen415
Se añadió bromuro de ciclopropilmetMo (288 mg; 2.13 mmol) a una solución de compuesto 133 (101 mg; 0.214 mmol) y DIPEA (0.737 ml; 4.274 mmol) en DMF (7 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 48 h. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante HPLC prep. (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 -10 pm, 5 200 g, 5 cm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Se recogieron las fracciones deseadas y se
evaporó el disolvente, produciendo 55 mg de compuesto 136 (48.8 %).
Ejemplo C8
imagen416
10 Se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (44.65 mg; 0.331 mmol) disuelto en DMF (2 ml) en porciones a compuesto 145 (0.4 HCl) (99.785 mg) y DIPEA (0.228 ml; 1.323 mmol) en DMF (8 ml) a 60 °C a lo largo de 30 min. Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 16 h y después se evaporó. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. sobre (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200g, 5cm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, aCn). Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo, 15 proporcionando 45 mg de compuesto 146 (53.18 %).
imagen417
Se añadió NaBH(OAc)3 (210.7 mg; 0.994 mmol) en porciones a una suspensión de compuesto 145 (.4 HCl) (200 mg; 0.33 mol) y propionaldehído (38.5 mg; 0.66 mol) en DMF (6 ml) a t.a. Se agitó la mezcla de reacción adicionalmente a t.a. durante 1 h y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC Prep (fase estacionaria: RP Vydac Denali C18 - 10 |jm, 200 g, 5 cm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Se recogieron las 5 fracciones deseadas, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo, proporcionando 94 mg de compuesto 147 (56.76 %).
Ejemplo C10
a) Preparación del compuesto 148
imagen418
2
10 Se hidrogenó una mezcla de compuesto 29 (1 g; 1.30 mmol) en MeOH (30 ml) a 50 °C bajo una presión de gas H2 de 50 psi con níquel de Raney (0.5 g) como catalizador en presencia de NH4OH al 25% (0.5 ml) durante la noche. Tras la captación de H2 (2 eq.), se separó el sólido por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante SfC (columna: Chiralcel OD 250*30 mm de D.I. , 10 pm; fase móvil: CO2 supercrítico/EtOH (NH3H2O al 0.2%) 60/40; velocidad de flujo: 80 ml/min, longitud de onda: 220 nm). Las fracciones deseadas se recogieron y se 15 evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.06 g de compuesto 148 (8%).
b) Preparación del compuesto 149
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Se agitó la mezcla de compuesto 148 (100 mg; 0.183 mmol), anhídrido acético (18.68 mg; 0.183 mmol), Et3N (64.64 mg; 0.64 mmol) y THF (10 ml) a t.a. durante 2 h. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante SFC 20 (columna: Chiralcel OD 250*30 mm de D.I. , 10 |im; fase móvil: CO2 supercrítico/EtOH (NH3H2O al 0.2%) 60/40; velocidad de flujo: 80 ml/min; longitud de onda: 220 nm). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0.042 g de compuesto 149 (37.2 %).
Utilizando protocolos de reacción análogos a los descritos en los ejemplos anteriores, se prepararon los compuestos indicados en la siguiente tabla.
25 “Método” se refiere al número de ejemplo en analogía al protocolo del cual se sintetizó el compuesto.
En el caso en el que no se indique ninguna estereoquímica específica para un estereocentro de un compuesto, esto quiere decir que el compuesto se obtuvo como una mezcla de los enantiómeros R y S.
Los valores de estequiometría de sales o contenido de ácido en los compuestos tal como se proporcionan en la presente son los obtenidos experimentalmente y pueden variar dependiendo del método analítico utilizado (para los 30 compuestos en la tabla 1, se utilizó 1H-RMN y/o análisis elemental). En los casos en los que no se indique ninguna forma salina, el compuesto se obtuvo como una base libre.
Tabla 1: compuestos (“TFA” significa ácido trifluoroacético)
imagen420
imagen421
imagen422
Compuesto 57; Método B3
Compuesto 20; Método B1
HO
imagen423
imagen424
Compuesto 62; Método B3
Compuesto 148; Método C10.a
nh2
HO
imagen425
imagen426
HO
imagen427
ivr^N
imagen428
imagen429
'N N' H
Compuesto 55; Método B3
Compuesto 127; Método B12
HO
imagen430
imagen431
Compuesto 54; Método B3
Compuesto 22; Método C1
imagen432
HO' R
imagen433
imagen434
imagen435
Compuesto 46; Método B3
Compuesto 81; Método C2.a
imagen436
imagen437
Compuesto 44; Método B3
Compuesto 66; Método C1
imagen438
imagen439
Compuesto 43; Método B3
Compuesto 53; Método B3
imagen440
imagen441
Compuesto 143; Método C1
Compuesto 83; Método C2.a
N So
imagen442
imagen443
imagen444
imagen445
imagen446
imagen447
Compuesto 107; Método B8
Compuesto 104; Método B6
NH ^,0
imagen448
imagen449
Compuesto 146; Método C8
imagen450
Compuesto 90; Método B5
Compuesto 138; Método C1
imagen451
imagen452
imagen453
imagen454
.4 HCl
imagen455
Compuesto 145; Método B19
Compuesto 113; Método C3
/CH2
imagen456
imagen457
Compuesto 74; Método B7
Compuesto 95; Método B5
imagen458
imagen459
O
imagen460
imagen461
Compuesto 75; Método B7
Compuesto 12; Método C1
imagen462
imagen463
Compuesto 76; Método B7
Compuesto 11; Método C1
CH
^ch^-nk
imagen464
imagen465
Compuesto 73; Método B7
Compuesto 35; Método B2
O
imagen466
N---------^
^ A
imagen467
imagen468
Compuesto 26; Método C
Compuesto 24; Método B1
H,N
imagen469
imagen470
Compuesto 25; Método C
Compuesto 84; Método C2.c
imagen471
'N NH
imagen472
Compuesto 1; Método B1
Compuesto 93; Método B5
imagen473
Compuesto 100; Método B6
Compuesto 52; Método B3
imagen474
Compuesto 101; Método B6
imagen475
Compuesto 79; Método B4
HO
S
.3 TFA
imagen476
imagen477
imagen478
imagen479
imagen480
OH
imagen481
.3 HCl
imagen482
Compuesto 117; Método C5.a
Compuesto 129; Método B13
imagen483
imagen484
Compuesto 5; Método C1
Compuesto 94; Método B5
imagen485
imagen486
OH
imagen487
imagen488
imagen489
Compuesto 18; Método B1
Compuesto 13; Método B1
% '? P ,ch>-nh^ c H 2 CH2 7 V i ii c) nT ch2 O—fS —N H \=/
___^ ^0 NH — NH------------------Y O Xp UL Ai
Compuesto 126; Método B11
Compuesto 9; Método B1
0 -CH2-N^// -CH2 H \h CH2 c.H2 / \ HN N N^¡ w N 7 y) 1 H2C V------
0 HNT .-------N aZ H
Compuesto 33; Método B2
Compuesto 36; Método B2
.ch2-ch^N O / CH2 llH ^n CH2 n h A n
H N-—v 0 ,N------\ -------\ (y h ) H
Compuesto 38; Método B2
Compuesto 40; Método B2
imagen490
imagen491
Compuesto 71; Método B15
Compuesto 21; Método B1
imagen492
imagen493
Compuesto 144; Método B18
Compuesto 85; Método C2.c
o
imagen494
Compuesto 37; Método B2
Compuesto 29; Método B1
imagen495
imagen496
Compuesto 39; Método B2
Compuesto 147; Método C9
imagen497
imagen498
Compuesto 140; Método B16
Compuesto 92; Método B5
imagen499
imagen500
Compuesto 69; Método B15
Compuesto 97; Método B5
imagen501
imagen502
Compuesto 72; Método B15
Compuesto 58; Método B3
imagen503
Compuesto 67; Método B15
Compuesto 82; Método C2.b
imagen504
Compuesto 68; Método B15
Compuesto 108; Método B8
imagen505
Parte analítica
CLEM (cromatografía de líquidos/espectrometría de masa)
Procedimiento general CLEM
La medición de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo utilizando una bomba de CL, un 5 detector de haz de diodos (DAD) o UV y una columna, según se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remítase a la tabla de métodos más adelante).
El flujo de la columna se dirigió a un espectrómetro de masas (MS), que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustables (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotópico 10 nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus iones y tiempos de retención experimentales (tR). Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ión molecular indicado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M- H]" (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no se pudiera ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4I+, [M+HCOO]", etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (por ejemplo Br o 15 Cl), el valor notificado es el obtenido para la menor masa de isótopo. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, "SQD" significa detector de cuadrupolo único, "MSD" detector selectivo de masas, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, "DAD" detector de haz de diodos, "HSS" sílice de alta resistencia.
20 Tabla 2: Códigos del método de CLEM (flujo expresado en mL/min; temperatura (T) de la columna en °C; tiempo de ejecución en minutos).
CLEM Método
Instrumento Columna Fase móvil gradiente Flujo T de la columna Tiemp o de análisi s
1
Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: HSS T3 (1.8 |jm, 2.1*100 mm) A: CH3COONH4 10 mM en un 95% de H2O + un 5% de CH3CN B: CH3CN Desde un 100% de A hasta un 5% de A en 2.10 min, hasta un 0% de A en 0.90 min, hasta un 5% de A en 0.5 min 0.8 55 3.5
2
Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: HSS T3 (1.8 jm, 2.1*100 mm) A: CH3COONH4 10 mM en un 95% de H2O + un 5% de CH3CN B: CH3CN Desde un 100% de A hasta un 5% de A en 2.10 min, hasta un 0% de A en 0.90 min, hasta un 5% de A en 0.5 min 0.7 -------55 3.5
3
Waters: Acquity UPLC® - DAD y Quattro Micro™ Waters: BEH C18 (1.7 jm, 2.1 x 100 mm) A: un 95% de CH3COONH4 7 mM/un 5% de CH3CN, B: CH3CN 84.2% A durante 0.49min, a 10.5% A en 2.18min, manteniendo durante 0.343 6.2
84.2% A en 0.73min, manteniendo durante 0.73min.
40
4
Agilent 1100- UV 220 nm YMC-PACK ODS-AQ, 50 x 2.0 mm, 5 pm A: TFA al 0.1% en H2O B: TFA al 0.05 en CH3CN el 100% de A mantenido durante 1 min, desde el 100% de A hasta el 40% de A en 4 min, mantenido durante 2.5 min, hasta el 100% de A en 0.5 min, 0.8 10.0
O LO
CLEM Método
Instrumento Columna Fase móvil gradiente Flujo T de la columna Tiemp o de análisi s
mantenido durante 2 min.
5
Agilent 1100- UV 220 nm XBridge ShieldRP18, 50*2.1 mm, 5 |jm A: NH3 al 0.05% en H2O B: CH3CN el 100% de A mantenido durante 1 min, desde el 100% hasta el 40% de A en 4 min, mantenido durante 2.5 min, hasta el 100% de A en 0.5 min, mantenido durante 2 min. 0.8 10.0
40
6
Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: BEH C18 (1.7 |jm, 2.1*50 mm) A: 0.1% de HCOOH + 5% de CH3OH en H2O B: CH3CN Desde el 95% de A hasta el 0% de A en 2.5 min, hasta el 5% de A en 0.5 min. 0.8 3
55
Puntos de fusión
Para los compuestos 14, 15, 70, 71 y 144, se obtuvieron los puntos de fusión (p.f.) con un banco de calentamiento de Kofler, que consistía en una placa calentada con un gradiente de temperatura lineal, un cursor deslizante y una escala de temperatura en grados Celsius.
5 Para los compuestos 7 y 106, se determinaron los puntos de fusión con un aparato de punto de fusión WRS-2A que se adquirió de Shanghai Precision y Scientific Instrument Co. Ltd. Se midieron los puntos de fusión con una velocidad de calentamiento lineal de 0.2-5.0 °C/minuto. Los valores notificados son intervalos de fusión. La temperatura máxima fue de 300 °C.
Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en la Tabla 3.
10 Tabla 3: Tiempo de retención (Rt) en min., pico [M+H]+ (molécula protonada), método CLEM método y p.f. (punto de fusión en °C).
Comp . n.°
Tr [M+H]+ CLEM Método p.f. (°C)
1
1.30 477 1
2
1.23 489 2
3
1.23 489 2
5
1.35 503 1
6
1.35 503 1
7
1.17 489 1 267.8-267.9
8
1.17 489 1
9
1.23 516 1
10
1.35 501 1
11
1.65 517 1
12
1.65 517 1
13
1.28 473 1
Comp . n.°
Tr [M+H]+ CLEM Método p.f. (°C)
14
1.78 545 2 240
15
1.52 517 1 240
16
1.42 531 1
17
1.33 517 1
18
1.68 487 1
19
1.53 487 1
20
1.60 503 1
22
1.66 499 1
23
1.66 499 1
25
1.36 485 1
26
1.36 485 1
27
1.56 485 1
28
1.66 485 1
33
1.29 459 1
34
1.52 487 2
35
1.42 487 1
36
1.37 473 1
37
1.21 459 1
38
1.57 487 1
39
1.31 459 1
40
1.37 473 1
41
1.23 485 1
42
1.61 485 1
43
1.63 499 1
44
1.45 529 1
45
1.63 499 1
46
1.47 529 1
47
1.75 513 1
48
1.7 513 1
49
1.25 485 1
50
1.38 533 1
51
1.10 516 1
52
1.63 573 1
Comp . n.°
Tr [M+H]+ CLEM Método p.f. (°C)
53
1.55 559 1
54
1.35 515 1
55
1.31 515 1
56
1.53 541 1
57
1.54 541 1
59
1.43 529 2
60
1.34 529 1
61
1.46 529 1
62
1.41 529 1
63
1.35 557 1
64
1.34 557 1
65
1.60 555 1
66
1.61 555 1
67
1.37 458 1
68
1.61 486 1
69
2.07 472 3
70
1.27 444 1 252
71
1.46 472 1 162
72
1.66 472 1
73
1.56 485 1
74
1.50 487 1
75
1.36 473 1
76
1.35 473 1
77
1.49 524 1
78
1.58 524 2
79
1.75 550 1
80
1.54 517 1
81
1.69 497 1
82
1.65 540 1
83
1.99 566 1
84
1.23 514 1
85
1.38 540 1
86
1.33 593 1
Comp . n.°
Tr [M+H]+ CLEM Método p.f. (°C)
87
1.50 619 1
88
1.49 513 2
89
1.69 504 1
90
1.45 460 1
91
1.42 478 1
92
1.42 432 1
93
1.49 446 1
94
1.61 474 1
95
1.75 486 1
96
1.71 560 2
97
1.72 542 1
98
1.49 534 2
99
1.47 516 1
100
1.62 485 1
101
1.44 473 1
102
1.88 499 1
103
1.85 517 1
104
1.80 555 1
105
1.78 573 1
106
1.34 459 1 255.3- 256.8
107
1.62 485 1
109
1.28 572 2
110
3.31 572 4
111
3.56 542 4
112
3.17 530 4
113
3.15 530 4
114
1.11 546 1
115
1.24 588 1
116
1.26 517 1
117
0.92 503 1
118
1.26 517 1
119
0.92 503 1
120
0.96 503 2
Comp . n.°
Tr [M+H]+ CLEM Método p.f. (°C)
121
1.12 502 1
122
1.18 516 1
123
1.15 502 2
124
1.17 516 1
125
1.56 513 6
126
0.97 509 1
128
1.48 513 1
129
1.31 517 1
130
1.45 499 1
131
1.27 527 1
133
4.24 473 5
134
4.28 473 5
136
1.62 527 1
137
1.62 527 1
138
1.32 499 2
139
1.34 499 2
140
1.67 457 1
141
2.64 498 3
142
1.74 498 1
143
1.74 498 1
144
1.21 444 1 143
145
1.15 458 1
146
1.56 512 1
147
1.67 500 2
148
1.11 546 2
149
1.24 588 1
OR (rotación óptica)
Compuesto 2: +140° (590 nm; 20 °C; 2.21% p/v; DCM)
Compuesto 3: -142° (590 nm; 20 °C; 2.11% p/v; DCM)
5 Compuesto 5: -16.7° (589 nm; 20 °C; 5.10% p/v; DCM)
Compuesto 6: +10.02° (589 nm; 20 °C; 3.12% p/v; DCM) Compuesto 11: -57° (589 nm; 20 °C; 0.018% p/v; MeOH/DCM 1/2) Compuesto 12: -134° (589 nm; 20 °C; 0.016% p/v; MeOH/DCM 1/2)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Compuesto 22: +48.5° (589 nm; 20 °C; 0.2% p/v; DCM)
Compuesto 23: -47.5° (589 nm; 20 °C; 0.16% p/v; DCM)
Compuesto 43: +118.14° (589 nm; 20 °C; 0.25225% p/v; DMSO) Compuesto 65: +154.17° (589 nm; 20 °C; 0.072% p/v; MeOH)
Compuesto 66: +100.00° (589 nm; 20 °C; 0.060% p/v; MeOH)
Compuesto 105: +294° (589 nm; 20 °C; 0.12% p/v; MeOH al 30% en DCM) Compuesto 133: -276° (589 nm; 20 °C; 0.308% p/v; MeOH)
Compuesto 134: -4.5° (589 nm; 20 °C; 0.150% p/v; MeOH)
Compuesto 138: +24.62° (589 nm; 20 °C; 0.052% p/v; DCM)
Compuesto 139: -57.27° (589 nm; 20 °C; 0.044% p/v; DCM)
Compuesto 142: +128.99° (589 nm; 20 °C; 0.238% p/v; DMF)
Compuesto 143: -127.78° ((589 nm; 20 °C; 0.234% p/v; DMF)
SFC-EM
Para SFC-MS, se utilizó un sistema SFC analítico de Berger Instruments (Newark, DE, EE. UU.) que comprendía un módulo de control de bomba dual (FCM-1200) para suministrar CO2 y un modificador, un módulo de control térmico para calentar la columna (TCM2100) con un control de temperatura en el rango de 1-150 °C y válvulas de selección de columna (Valco, VICI, Houston, TX, EE. UU.) para 6 columnas diferentes. El detector de haz de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemania) dispone de una celda de flujo de alta presión (de hasta 400 bar) y está configurado con un automuestreador CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EE. UU.). Un espectrómetro de masas ZQ (Waters, Milford, MA, EE. UU.) con una interfaz de electropulverización Z ortogonal está acoplado con el sistema SFC. El control del instrumento, la recopilación de datos y el procesamiento se realizaron con una plataforma integrada constituida por el software SFC ProNTo y el software Masslynx.
Comp. N.° 112-113: La SFC-MS se llevó a cabo en una columna OD-H (250 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un flujo de 3 mL/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: MeOH que contenía isopropilamina al 0.2% (iPrNH2)). Se aplicó un gradiente de desde el 10% de B hasta el 40% de B en 18.75 min. Después se aplicó un gradiente de desde el 40% de B hasta el 50% de B en 2 min, y se mantuvo el 50% de B durante 3.6 min. Se fijó la temperatura de columna a 30°C. En estas condiciones, el comp. n.° 113 tenía un tR más corto en la columna que el comp. n.° 112. La medición se comparó con la mezcla de los compuestos.
RMN
Para varios de los compuestos, se registraron espectros de 1H-RMN en un espectrómetro Bruker DPX-400 que funcionaba a 400 MHz, en un instrumento Bruker DPX-360 que funcionaba a 360 MHz, en un espectrómetro Bruker Avance 600 que funcionaba a 600 MHz, o un instrumento Bruker Avance 500 III que funcionaba a 500 MHz utilizando una estabilización de deuterio interna. Como disolventes se utilizaron cloroformo-d (cloroformo deuterado, CDCh) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetilsulfóxido-d6). Los desplazamientos químicos (6) se indican como partes por millón (ppm) respecto al tetrametilsilano (TMS) que se utilizó como patrón interno.
Compuesto 1:
1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.62 (s a, 2 H) 2.58 (s a, 8 H) 2.91 (s a, 3 H) 3.23 (s a, 3 H) 3.62 (s, 2 H) 6.35 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 3 H) 7.62 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.32 (s a, 1 H) 8.69 (s a, 1 H) 8.82 (s, 1 H)
Compuesto 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.51 - 1.89 (m, 2 H) 2.17 - 2.56 (m, 8 H- parcialmente
oscurecido por el disolvente ) 2.70 - 3.16 (m, 6 H) 3.22 - 3.44 (m, 5 H- parcialmente oscurecido por el disolvente )
6.68 - 7.08 (m, 3 H) 7.10 - 7.33 (m, 2 H) 7.33 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 - 8.25 (m, 1 H) 8.31 - 8.70 (m, 2 H) 8.72 -8.92 (m, 1 H)
Compuesto 14: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.58 - 1.97 (m, 4 H) 2.26 - 2.67 (m, 9 H- parcialmente
oscurecido por el disolvente ) 2.99 - 3.27 (m, 8 H) 3.37 - 3.44 (m, 5 H) 3.48 - 3.79 (m, 4 H) 6.67 - 7.32 (m, 5 H) 7.34 -
7.52 (m, 1 H) 8.06 - 8.25 (m, 1 H) 8.28 - 9.07 (m, 3 H)
Compuesto 15: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.23 -3.30 (m, 16 H- parcialmente oscurecido por el disolvente ) 3.37 - 5.13 (m, 10 H) 6.67 - 7.31 (m, 5 H) 7.36 - 7.52 (m, 1 H) 8.12 - 8.25 (m, 1 H) 8.35 - 8.78 (m, 2 H) 8.80 - 9.02 (m, 1 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Compuesto 17: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.62 - 1.83 (m, 2 H) 2.59 - 3.31 (m, 9 H) 3.40 - 3.52 (m, 3 H) 3.62 - 4.08 (m, 7 H) 4.12 - 4.99 (m, 3 H) 6.23 - 7.73 (m, 6 H) 8.03 - 8.28 (m, 1 H) 8.35 - 9.15 (m, 2 H) 9.72 (s a, 1 H)
Compuesto 33:
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.56 - 2.75 (m, 8 H) 3.07 (s, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.49 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 5.55 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.90 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 7.12 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.16 (ddd, J=7.5, 1.0, 0.8 Hz, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.52 (s, 2 H)
Compuesto 43: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.39 (dddd, J=15.5, 7.7, 5.0, 2.4 Hz, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H)
1.93 -2.06 (m, 3 H) 2.55 -2.75 (m, 8 H) 2.84 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 2.95 -3.02 (m, 1 H) 2.99 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 3.31 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 3 H) 3.66 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 3 H) 7.08 (s, 1 H)
7.29 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.44 (s a, 1 H) 8.15 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.59 (s, 2 H)
Compuesto 67: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 2.53 - 2.71 (m, 8 H) 2.90 (s, 2 H) 3.10 -
3.15 (m, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.90 - 7.03 (m, 4 H) 7.18 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (s a, 1 H) 7.65 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.6 Hz,
1 H) 8.76 (s, 1 H)
Compuesto 68: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.50 - 1.98 (m, 2 H) 2.06 - 2.71 (m, 8 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 2.75 - 3.27 (m, 10 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 3.48 - 3.73 (m, 2 H) 6.37 - 7.06 (m, 4 H) 7.10 - 7.46 (m, 3 H) 7.64 - 7.91 (m, 1 H) 8.03 - 8.22 (m, 1 H) 8.27 - 8.42 (m, 1 H) 8.65 - 8.90 (m, 1 H)
Compuesto 69: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.66 - 1.93 (m, 2 H) 2.34 - 2.47 (m, 8 H) 2.74 - 2.97 (m, 4 H) 3.27-3.37 (m, 5 H) 3.40 (s a, 2 H) 6.43 - 6.57 (m, 1 H) 6.59 - 6.70 (m, 1 H) 6.75 - 7.03 (m, 3 H) 7.13 (s a, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 1 H) 7.39 (s a, 1 H) 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.23 (s a, 1 H) 8.40 (s a, 1 H)
Compuesto 70: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.03 - 2.45 (m, 8 H) 2.72 (s, 2H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.45 (s a,
2 H) 3.50 - 3.55 (m, 2 H) 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.56-7.61 (m, 2 H) 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H)
Compuesto 72: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 2.53 - 2.72 (m, 8 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 2.91 (s, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 2 H) 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.02 (dd, J=5.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.20 (s a, 1 H) 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (s a, 1 H) 7.73 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
Compuesto 76: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.33 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.52 - 1.68 (m, 2 H) 2.53 (s a, 8 H) 2.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 4 H) 7.25 - 7.39 (m, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H) 8.15 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.45 (s a, 1 H) 8.66 (s a, 1 H) 8.78 (s, 1 H)
Compuesto 83: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.77 - 0.97 (m, 2 H) 0.97 - 1.10 (m, 2 H) 1.48 - 1.66 (m, 1 H)
1.94 (ddd, J=13.8, 2.8, 2.7 Hz, 1 H) 2.17 -2.32 (m, 1 H) 2.32 -2.41 (m, 1 H) 2.41 -2.47 (m, 2 H) 2.55 -2.70 (m, 6 H) 2.88 - 3.02 (m, 1 H) 3.11 (s a, 1 H) 3.54 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 1 H) 3.70 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=12.5, 6.1 Hz, 1 H) 4.01 - 4.17 (m, 1 H) 4.47 (tdd, J=6.0, 6.0, 2.9, 2.8 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.99 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.74 (s, 2 H)
Compuesto 107: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.89 - 0.94 (m, 2 H) 1.01 - 1.09 (m, 2 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 2.41 - 2.56 (m, 4 H) 2.67 - 2.79 (m, 4 H) 3.15 - 3.19 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 (s a, 2 H) 6.89 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.48 (s a, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 8.18 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.66 (s a, 1 H) 8.71 (s, 2 H)
Compuesto 126: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.62 - 2.76 (m, 4 H) 2.89 - 3.02 (m, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 3.40 - 3.48 (m, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 3 H) 7.20 (t, J=6.1 Hz, 1 H)
7.29 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 8.16 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.47 (s a, 1 H) 8.51 (s, 2 H)
Compuesto 129: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2.59 (s, 4 H) 2.54 (s, 4 H) 2.80 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 3.07 (s, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 4 H) 3.54 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 6.94 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 3 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.69 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.88 (s, 2 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Compuesto 140: 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.37 - 1.51 (m, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 2.00 (t, J=10.6 Hz, 2 H) 2.45 - 2.51 (m, 2 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 2.87 (s, 2 H) 3.00 (d, J=10.6 Hz, 2 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 6.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=5.4, 0.9 Hz, 1 H) 7.00 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.32 (m, 3 H) 7.64 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H)
Compuesto 141: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 - 2.11 (m, 3 H) 2.22 - 2.81 (m, 9 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 2.89-2.98 (m, 1 H) 3.10 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 3.37 - 3.61 (m, 2 H)
3.69 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.83 - 4.06 (m, 1 H) 6.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 (t, J=7.7
Hz, 1 H) 7.37 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.33 (s a, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
Compuesto 142:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 - 2.11 (m, 3 H) 2.22 - 2.81 (m, 9 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 2.89-2.98 (m, 1 H) 3.10 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 3.37 - 3.61 (m, 2 H) 3.69 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.83 - 4.06 (m, 1 H) 6.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.33 (s a, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
Compuesto 143: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 - 2.11 (m, 3 H) 2.22 - 2.81 (m, 9 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 2.89-2.98 (m, 1 H) 3.10 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H- parcialmente oscurecido por el pico de disolvente) 3.37 - 3.61 (m, 2 H)
3.69 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.83 - 4.06 (m, 1 H) 6.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 (t, J=7.7
Hz, 1 H) 7.37 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.33 (s a, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
Compuesto 144 :1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.30 - 2.43 (m, 4 H) 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 3.36 - 3.67 (m, 11 H) 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.89 - 7.04 (m, 3 H) 7.14 - 7.31 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.71 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H)
Farmacología
Ensayo bioquímico de cinasa EF2K basado en lisado
Se adquirieron células LN-229 de ATCC (CRL-2611); son células de glioblastoma. Se utilizaron lisados celulares de LN229 en este ensayo de cinasa para proporcionar tanto la cinasa como el sustrato (EF2). Se desarrolló el ensayo de detección AlphaLlSA p-eEF2 (Thr56) utilizando un formato de ensayo de tipo sándwich con dos anticuerpos específicos que reconocían diferentes epítopos de la diana, incluyendo un anticuerpo frente al sitio de fosforilación de interés. Se conjugó un anticuerpo anti-eEF2 sobre perlas aceptoras de AlphaLISA, mientras que el segundo anticuerpo se biotiniló y capturó mediante perlas donadoras recubiertas con estreptavidina.
Se mezcló compuesto con lisados de células LN-229 en presencia de un tampón de cinasa (por ejemplo HEPES) a un pH de 6.6, que contenía Mg2+ 10 mM (por ejemplo acetato de magnesio) y tri-fosfato de adenosina (ATP) 10 mM y se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se detuvo la reacción de cinasa con un exceso de sal de disodio del ácido etilendiaminatetraacético y se añadió el anticuerpo biotinilado anti-fosfo-eEF2 (3 nM) durante 1 hora. Después se añadieron las perlas aceptoras anti-EF2 (10 pg/ml) así como las perlas donadoras recubiertas con estreptavidina (20 pg/ml) durante 1 hora, y se midió la señal de AlphaLISA en un instrumento Envision una vez, se dejó durante la noche, y se midió de nuevo para obtener la lectura final.
Ensayo basado en células de EF2K
En este ensayo, se utilizó 2-desoxiglucosa 2.5 mM para agotar el ATP intracelular y activar proteína cinasa activada por 5'-monofosfato de adenosina (AMPK) en las líneas de células de mama epiteliales inmortalizadas, MCF10A. Se adquirieron células MCF 10A de ATCC (CRL-10317). Esto dio como resultado una rápida activación de eEF2K y un aumento en la fosforilación de EF2 en Thr 56, lo cual se determinó utilizando un ensayo ELISA específico de fosfo (AlphaLISA) tal como se describió anteriormente en el ensayo de cinasa EF2k basado en lisado.
Se sembraron células MCF10A a una densidad de 1.25 x 10 5 células/ml a 100 pl/pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 24 horas (37 °C, CO2 al 5%). Se añade compuesto durante 1 hora, y se estimulan las células con 2.5 mM de 2-desoxi-glucosa durante 4 horas. Después se retira el medio y se someten las células a lisis en un tampón enfriado con hielo M-PER (Thermo Scientific, 78501), que contiene inhibidores de fosfatasa y proteasa. Se determinan los niveles de P-EF2 en estos lisados utilizando el ensayo AlphaLISA de P-EF2 descrito anteriormente.
Ensayo bioquímico de lípido cinasa Vps34
Se utilizó un ensayo de cinasa no radiométrico (ensayo ADP-Glo™, Promega, Madison, Wi, EE.UU.) para medir la actividad de cinasa de la lípido cinasa PIK3C3. Todos los ensayos de cinasas se realizaron en placas de microtitulación de media área de 96 pocillos en un volumen de reacción de 25 pl. Se traspasó con pipeta el cóctel de
reacción en 3 etapas en el siguiente orden:
10 |jl de solución ATP (en tampón de ensayo, véase a continuación)
5 jl de muestra de prueba en DMSO al 5%, 10 jl de mezcla de enzima/sustrato
Todos los ensayos de lípido cinasa contenían HEPES 50 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico) - 5 NaOH, pH 7.5, EGTA 1 mM ((etilenglicol-ácido tetraacético), NaCl 100 mM, CHAPS al 0.03% (3-[(3- colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato), DTT 2 mM (ditiotreitol), ATP 20 |iM (correspondiente a la Km de ATP aparente), cinasa (7.6 nM) y sustrato (50 |iM). El ensayo para PIK3C3 contenía adicionalmente MnCh 3 mM.
Se incubaron los cócteles de reacción a 30° C durante 60 minutos. Se detuvo la reacción con 25 jl de reactivo ADP- Glo™ por pocillo. Se incubaron las placas durante 40 minutos a temperatura ambiente, seguido por adición de 50 jl 10 de reactivo de detección de cinasa por pocillo e incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la señal con un lector de luminiscencia de microplacas (Victor, Perkin Elmer). Se realizó el ensayo o bien utilizando una única dosis de compuesto (concentración final de 1 jM en la reacción de ensayo) expresándose los datos resultantes como actividad residual en comparación con el control (DMSO), o bien utilizando una dilución en serie (semilogarítmica) de compuestos partiendo a 10 jM y reduciendo hasta 0.3 nM (concentraciones finales en el 15 ensayo) expresándose los datos como pCI50.
En la tabla 4 se muestran los resultados de los ensayos descritos anteriormente:
(pCl50 es -logCl50 en el que CI50 representa la concentración expresada en M a la que el compuesto de prueba da una inhibición del 50%)
Comp n.°
eEF2K C alphalisa pCI50 eEF2K C PThr56 pCI50 VPS34_1 microM_ % de control VPS34 pCI50
Compuesto 67
~6.45 5.40 34.00
Compuesto 70
5.25 <4.52 72.57
Compuesto 68
6.29 <4.52 5.33
Compuesto 72
6.54 5.23 50.80
Compuesto 69
4.85 <4.52
Compuesto 33
~7.66 ~6.1 6.66
Compuesto 140
5.42 5.07 46.41
Compuesto 141
~5.44
Compuesto 142
7.45 5.80 40.04
Compuesto 143
4.86 <4.52 5.67
Compuesto 39
6.56 4.91 45.71
Compuesto 37
~4.61 <4.52 84.50
Compuesto 144
~4.82 <4.52 53.74
Compuesto 71
6.48 4.61 32.15
Compuesto 40
6.79 ~5.23 10.99 6.58
Compuesto 38
7.07 <4.52 43.29
Compuesto 36
7.79 6.01 6.14
Compuesto 43
8.34 6.53 40.75
Compuesto 45
6.52 4.73 6.55
Compuesto 13
6.19 5.04 34.94
Comp n.°
eEF2K C alphalisa pCI50 eEF2K C PThr56 pCI50 VPS34_1 microM_ % de control VPS34 pCI50
Compuesto 9
7.46 ~5.26 7.10 6.78
Compuesto 116
5.57 4.72 33.55
Compuesto 126
6.55 <4.52 52.70
Compuesto 18
7.06 5.98 8.79 6.76
Compuesto 19
7.47 6.15 6.54
Compuesto 14
<4.52 <4.52 50.38
Compuesto 17
<4.52 <4.52 62.44
Compuesto 10
7.66 5.83 18.61 6.34
Compuesto 107
8.17 6.45 6.48
Compuesto 15
<4.52 <4.52 67.04
Compuesto 16
<4.52 <4.52 46.10
Compuesto 120
6.20 <4.52 23.74 6.53
Compuesto 106
6.12 4.54 22.36 6.23
Compuesto 2
7.32 ~5.6 6.26
Compuesto 3
6.81 5.24 15.27 6.64
Compuesto 5
6.95 5.60 22.45 6.35
Compuesto 117
6.34 <4.52 16.31 6.85
Compuesto 118
6.51 4.81 70.61
Compuesto 6
7.35 5.95 6.12
Compuesto 7
6.95 4.79 12.51 6.97
Compuesto 119
6.56 <4.52 58.90
Compuesto 42
7.01 ~5.64 6.15
Compuesto 44
7.61 5.06 5.81
Compuesto 76
7.80 ~5.94 6.40
Compuesto 8
7.38 5.59 9.64 6.78
Compuesto 46
7.88 6.19 5.63
Compuesto 41
6.98 5.77 23.31 6.13
Compuesto 124
6.40 ~4.6 65.50
Compuesto 122
4.72 4.85 39.48
Compuesto 27
7.97 ~5.91 7.59
Compuesto 28
4.65 <5 <5
Compuesto 48
7.10 5.50 44.15
Compuesto 123
6.35 5.27 73.39
Compuesto 121
5.29 <5 5.58
Comp n.°
eEF2K C alphalisa pCI50 eEF2K C PThr56 pCI50 VPS34_1 microM_ % de control VPS34 pCI50
Compuesto 47
8.07 6.38 5.04
Compuesto 101
6.70 5.40 31.08
Compuesto 100
7.21 5.56 14.88 6.45
Compuesto 1
7.98 6.44 7.31
Compuesto 73
5.28 <5 <5
Compuesto 59
7.46 6.07 6.38
Compuesto 60
7.18 5.32 86.82
Compuesto 54
7.96 6.10 5.01
Compuesto 55
8.07 6.11 29.55 6.26
Compuesto 25
5.63 <5 6.22
Compuesto 26
5.97 <5 4.67 7.18
Compuesto 61
7.90 6.37 80.70
Compuesto 62
8.26 7.07 5.91
Compuesto 57
7.99 6.51 5.30
Compuesto 56
8.47 6.52 6.58
Compuesto 75
6.20 5.01 45.04
Compuesto 102
7.09 5.88
Compuesto 74
6.92 5.82 70.06
Compuesto 63
7.71 5.76
Compuesto 64
8.29 6.41
Compuesto 145
~5.26 <5
Compuesto 90
7.72 6.28 7.21
Compuesto 146
7.41 6.18 54.65
Compuesto 114
<5 29.15 6.29
Compuesto 20
8.40 6.78
Compuesto 149
5.20 <5
Compuesto 148
<5 9.53 7.03
Compuesto 115
6.82 6.36
Compuesto 34
6.48 ~5.58 23.53 6.44
Compuesto 22
~7.98 6.44
Compuesto 23
7.02 ~5.53 5.76
Compuesto 128
6.54 6.38 74.48
Compuesto 109
6.45 <5
Compuesto 80
8.00 6.20
Comp n.°
eEF2K C alphalisa pCI50 eEF2K C PThr56 pCI50 VPS34_1 microM_ % de control VPS34 pCI50
Compuesto 81
8.31 6.51
Compuesto 66
7.21 6.04 5.95
Compuesto 65
8.25 6.42 6.71
Compuesto 53
8.39 7.07 6.75
Compuesto 82
7.73 6.15
Compuesto 83
8.06 6.18 42.32
Compuesto 78
7.43 5.65 43.17
Compuesto 77
7.37 5.42 86.17
Compuesto 49
4.60 <5
Compuesto 104
7.93 5.85 5.81
Compuesto 139
5.12 <5
Compuesto 138
~5.8 <5
Compuesto 113
5.26
Compuesto 95
8.17 ~6.19
Compuesto 97
8.74 6.48
Compuesto 12
6.84 <5
Compuesto 11
8.56 6.54
Compuesto 35
7.19 6.61 20.85 6.53
Compuesto 85
7.56 5.96
Compuesto 84
7.14 5.99 21.55 6.49
Compuesto 93
7.10 6.20
Compuesto 52
8.27 7.12
Compuesto 79
7.01 5.94
Compuesto 99
7.51 5.97
Compuesto 86
6.47 <5 68.01
Compuesto 87
7.71 ~5.64 33.75
Compuesto 88
7.19 6.34 66.48
Compuesto 91
7.87 6.14
Compuesto 133
<4.52 ~5
Compuesto 134
4.95 <5
Compuesto 130
6.00 5.80 57.01
Compuesto 131
7.21 5.60 56.21
Compuesto 89
~8.35 6.49
Compuesto 92
6.90 5.93
5
10
15
20
25
Comp n.°
eEF2K C alphalisa pCI50 eEF2K C PThr56 pCI50 VPS34_1 microM_ % de control VPS34 pCI50
Compuesto 96
8.40 7.09
Compuesto 129
4.57 <5
Compuesto 94
7.18 6.17
Compuesto 147
6.40 5.98
Compuesto 103
6.72 5.79
Compuesto 125
5.24 <5
Compuesto 50
7.99 6.45
Compuesto 51
~5
Compuesto 105
6.10
Ejemplos de composiciones
La expresión “principio activo” (p.a.), según se utiliza en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), incluido cualquier tautómero o forma estereoisomérica del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; en particular para cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.
Los siguientes son ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención:
1. Comprimidos
Principio activo Fosfato de dicalcio Lactosa Talco
Estearato de magnesio Almidón de patata
2. Suspensión
de 5 a 50 mg 20 mg 30 mg 10 mg 5 mg
hasta 200 mg
Se prepara una suspensión acuosa para su administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg del principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio,
1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 mL.
3. Producto inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando un 1.5% (peso/volumen) del principio activo en una solución de NaCl al 0.9% o en propilenglicol al 10% en volumen en agua.
4. Pomada Principio activo Alcohol estearílico Lanolina Vaselina blanca Agua
de 5 a 1000 mg 3 g 5 g 15 g
hasta 100 g
En este ejemplo, puede reemplazarse el principio activo por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos mostrados a modo de ejemplo.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I)
X--------------a
imagen1
(R6)n
(I)
5
10
un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en la que Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N;
-Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiil Ci-4-(SO2)p3- o
-(CH2)s-O-Xe-alcanodiil Ci-4-(SO2)p3-; en el que cada uno de dichos restos alcanodiilo C1-4 está sustituido opcionalmente con hidroxilo o hidroxialquilo C1.4;
-Xe- representa -C(R2)2- o -C(=O)-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)- o -C(=O)-NR4-C(R5b)2-; b representa
(R3)p1
>Xd-
■(CH2)p2
.Xd2
vKCH2)p2
, en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo;
15 Xd1 representa CH o N;
Xd2 representa CH2 o NH;
con la condición de que al menos uno de Xd1 y Xd2 representa nitrógeno;
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2-, o -SO-;
imagen2
A
el anillo
imagen3
representa fenilo o piridilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ri representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)- haloalquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, haloalquiloxi C1-4-alquilo C1.4,
-C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1.4 sustituido con R11, -C(=O)-Rn, o -C(=O)-alquil C1-4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1.4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, carboxilo,
-C(=O)-O-alquilo C1.4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1.4, -C(=O)-NH2, -C(=O)- NH(alquil C1.4) en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1.4, o -C(=O)-N(alquil C1-4)2 en el que cada alquilo C1.4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1.4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1. 4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1-4; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-O-alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1.4, - C(=O)-O-alquilo C1.4, -O-C(=O)-alquilo C1.4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, o -SO2-Q; hidroxi- alquiloxi C1-4-alquilo C1.4; alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1.4; hidroxi-alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1-4; o alquiloxi C1-4- alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1.4, -O-C(=O)-alquilo C1. 4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10; o
dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2V-O- (CH2)p-;
cada R3a y R3b representa independientemente hidrógeno; -(C=O)-alquilo C1.4; -SO2-NR3cR3d; o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4; o
R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3c y R3d representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1.4; o
R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3e y R3f representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR3cR3d;
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1.4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o
dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1.4; alquilo C1.4 sustituido con NR5b1R5b2; alquiloxi C1-4- alquilo C1-4; hidroxialquilo C1.4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxilo C1.4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR5b3R5b4;
5
10
15
20
25
30
35
40
R5b3 y R5b4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -NR6aR6b, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
cada R10 representa independientemente un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Q representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
n representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
m representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
p representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
p1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; r representa un número entero con un valor de 0, 1 ó 2;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; o un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N;
-X1- representa -(CHR12)s-NR1-Xe-alcanodiil C1-4-(SO2)p3-; -Xe- representa -C(R2)2-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
5
10
15
20
25
30
35
40
->Xd
(CH2)p2
,Xd2
vKCH2)p2
I , en el que dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de
anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabicido[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabicido[3.2.1]octanilo, 3,6-
diazabiddo[3.1.1]heptanilo, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonilo;
Xd1 representa CH o N;
Xd2 representa NH;
con la condición de que al menos uno de Xd1 y Xd2 representa nitrógeno;
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-;
imagen4
A
el anillo
imagen5
representa fenilo o piridilo;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1.4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)- haloalquilo C1.4, haloalquilo C1.4, -C(=O)NR7Rs, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=o)-Rh, o -C(=O)-alquil C1.4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3.6, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1.4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1.4) en el que alquilo C1.4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, o -C(=O)-N(alquil C1-4)2 en el que cada alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4;
o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3-4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, - C(=O)-NR7R8, o -NH-C(=O)-NR7R8;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; oxo; hidroxilo; carboxilo; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxialquilo C1-4; haloalquilo C1-4; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-O-alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 puede estar sustituido opcionalmente con fenilo; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1-4, - C(=O)-O-alquilo C1.4, -O-C(=O)-alquilo C1.4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, o -SO2-Q; hidroxi- alquiloxi C1-4-alquilo C1.4; alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1.4; hidroxi-alquiloxi C1-4-hidroxialquilo C1.4; o alquiloxi C1-4- alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con ciano, carboxilo, alquiloxilo C1.4, -C(=O)-O-alquilo C1.4, -O-C(=O)-alquilo C1. 4, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, o -SO2-R10; o
dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2V-O- (CH2)p-;
cada R3a y R3b representa independientemente hidrógeno; -(C=O)-alquilo C1-4; -SO2-NR3cR3d; o alquilo C1.4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4; o
R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R3c y R3d representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1-4; o
R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4; cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o
dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con NR5b1R5b2; alquiloxi C1-4- alquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxilo C1-4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, - (C=O)-alquilo C1-4, o -SO2-NR5b3R5b4;
R5b3 y R5b4 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o -(C=O)-alquilo C1-4; o
R5b3 y R5b4 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -NR6aR6b, o -C(=o)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o cicloalquilo C3-6; o
R7 y R8 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
Rg representa alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
cada R10 representa independientemente un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6, fenilo, o un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo, o haloalquilo C1-4;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Q representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O o SO2, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxilo o haloalquilo C1-4;
n representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
m representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
p representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
p1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; r representa un número entero con un valor de 0, 1 ó 2;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Xa, Xb y Xc cada uno de forma independiente representa CH o N;
-Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-alcanodiil C-M-(SO2)p3;
-Xe- representa -C(R2)2-;
a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; b representa
(R3)p1
>Xd-
-(CH2)p2
.Xd2
vKCH2)p2
I , en donde dicho anillo b puede contener enlaces adicionales para formar un sistema de
10 anillo con puente seleccionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo;
Xd1 representa CH o N;
Xd2 representa NH;
c representa un enlace, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-;
imagen6
A
el anillo
imagen7
representa fenilo o piridilo;
15 R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1.4, alquiloxi C1-4-alquilo C1.4, alquilo C1-4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn; en particular R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquilo C1.4 sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3-6, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1.4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1.4);
20 o R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo
C1-4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, - NRyRa, -NH-SO2-NR7R8;
o R1 y R12 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4;
cada R3 representa independientemente hidrógeno; hidroxi-alquilo C1.4; alquilo C1-4; o alquiloxi C1-4-alquilo C1.4 25 sustituido opcionalmente con ciano o -NR3eR3f; o
dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5;
cada R3e y R3f representa independientemente hidrógeno, o -(C=O)-alquilo C1.4;
R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R5a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o
30 dos sustituyentes R5a unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5a' representa hidrógeno o alquilo C1-4;
5
10
15
20
25
30
35
cada R5b representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con NR5biR5b2i alquiloxi C1-4- alquilo C1-4; hidroxialquilo C1-4; hidroxilo; cicloalquilo C3-6; o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4, halo, hidroxilo o alquiloxilo C1-4; o
dos sustituyentes R5b unidos al mismo átomo de carbono se toman juntos para formar alcanodiilo C2-5 o -(CH2)p-O- (CH2)p-;
R5b1 y R5b2 representan independientemente hidrógeno, -(C=O)-alquilo C1-4;
cada R6 representa independientemente hidrógeno, halo, o -C(=O)NR6aR6b;
cada R6a y R6b representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R7 y R8 representa independientemente hidrógeno;
cada R11 representa independientemente cicloalquilo C3-6;
cada R12 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
n representa un número entero con un valor de 1;
m representa un número entero con un valor de 1;
p representa un número entero con un valor de 1;
p1 representa un número entero con un valor de 1 ó 2;
cada p2 representa independientemente un número entero con un valor de 0, 1 ó 2; r representa un número entero con un valor de 1;
cada p3 representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1; cada s representa independientemente un número entero con un valor de 0 ó 1.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Xa es N; Xb y Xc representan CH;
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cianoalquilo C1-4, -C(=O)-alquilo C1-4, -C(=O)-
haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, alquilo C1-4 sustituido con R11, -C(=o)-Rh, o -C(=O)-alquil C1-4-R11;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con alquiloxilo C1-4, o -C(=O)-NH2; o
R1 y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C3-4 o alquenodiilo C3-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C3- 4 y alquenodiilo C3-4 sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, hidroxialquilo C1-4, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, o -NH- C(=O)-NR7R8;
R12 es hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
-X1- representa -CH2-NR1-CH2-alcanodiilo C1-4-, -NR1-CH2-alcanodiilo C2-4-, o -X1- representa uno de los siguientes grupos en los que -(CH2)2- está unido a la “variable a”:
OH
OH
imagen8
5
Ri representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiloxi Ci-4-alquilo C1-4; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- o -NR4-C(R5b)2-C(=O)-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde si R1 se toma junto con un R2, el enlace hacia el segundo sustituyente R2 está orientado tal como se muestra a continuación:
imagen9
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde b representa
imagen10
N N
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
10 R1 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquilo C1-4
sustituido con R11, o -C(=O)-Rn;
cada R2 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-6, carboxilo, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquil C1-4); o
Ri y un R2 se toman juntos para formar alcanodiilo C1-4 o alquenodiilo C2-4, estando cada uno de dicho alcanodiilo C1- 4 y alquenodiilo C2-4 sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado de hidroxilo, oxo, halo, ciano, N3, - NR7R8, -NH-SO2-NR7R8.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-.
5 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde c es CH2.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Xa es N; Xb y Xc representan CH.
12. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
10 reivindicaciones 1 a 11.
13. Un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como un medicamento.
14. Un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado de cáncer, depresión, y trastornos del
15 aprendizaje y la memoria.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en donde la enfermedad o el estado se selecciona de glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios y cáncer colorrectal.
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