KR102390274B1 - 마크로사이클릭 피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 마크로사이클릭 피리미딘 유도체(여기서, 변수는 청구항에 정의된 의미를 가진다)에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112016099913226-pct00418

본 발명에 따른 화합물은 EF2K 저해 활성 및 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가진다. 본 발명은 추가로 이러한 신규한 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

마크로사이클릭 피리미딘 유도체{MACROCYLIC PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 EF2K 저해 활성 및 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가지는 치환된 마크로사이클릭 피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 제조하는 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
모든 진핵생물 세포 유형에서, 단백질 신장은 새로운 단백질의 합성에서 중요하고 에너지적으로 비싼 단계이다. 단백질 신장의 속도는 따라서 새로 합성된 단백질에 대한 수요로 자원(에너지, 아미노산)의 이용가능성을 조직화하도록 엄격하게 조절된다. 진핵생물 연장 인자 2(elongation factor: EF2)는 단백질 연장에 필수적이고: 리보솜에 대한 이의 친화도, 및 이에 따른 단백질 연장 속도는 이의 인산화 상태에 의해 조절된다. 인장 인자 2 키나아제(EF2K 또는 eEF2K)에 의한 트레오닌 56에서의 eEF2의 인산화는 리보솜에 대한 EF2의 친화도를 감소시키고, 단백질 인장 속도를 감소시킨다(Browne et al., Eur J Biochem . 2002, 269(22):5360-5368). 이 조절은 다양한 형태의 세포 스트레스, 예컨대 영양소 제한 및 저산소증, 또는 증가한 에너지 소모, 예컨대 근육 운동의 조건 하에 중요하다. 또한, 신경 생장 원추 또는 시냅스에서의 EF2K에 의한 EF2 인산화의 국소 준세포 조절은 소정의 신경 성장 인자 및 신경전달물질의 우선적 번역을 보장한다. EF2(Thr56) 인산화의 기능이상은 암 및 우울증을 포함하는 여러 파괴적인 병리학과 연관된다. 종양 세포는 대개 다양한 형태의 스트레스(저산소증, 영양소 부족)를 경험하고, 따라서 eEF2K 활성을 활성화하여 신생 단백질 합성에 대한 높은 요구량으로 단백질 연장 속도의 균형을 맞춘다. 실제로, EF2는 영양소 제한에 대한 적응 반응으로서 정상 조직과 비교하여 종양 조직에서 매우 인산화된다(Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). eEF2K의 저해를 통한 이 조절의 조절이상은 종양 세포에서의 에너지 소모를 치명적으로 증가시키는 것으로 생각되고, 대사 위험의 유도를 통해 항종양 전략을 나타낸다(Hait et al., Clin Cancer Res . 2006, 12:1961-1965; Jin et al., J Cell Sci . 2007, 120(3):379-83; Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). 시냅스 단백질, 예컨대 BDNF(뇌 유래 신경영양 인자)의 증가한 국소 번역은 NMDA(N-메틸-D-아스파르트산) 길항제(예컨대, 케타민)의 속효성 항우울 활성에서 중요한 역할을 하고; EF2의 감소한 인산화 수준은 BDNF 번역이 가능하게 하는 데 중요한 것으로 생각되고, 그러므로 EF2K 저해는 속효성 항우울 치료제로서 제안되었다(Kavalali et al., Am J Psychiatry 2012, 169(11):1150-1156).
저산소증 및 기아 하에서의 이의 역할과 일치하게, EF2K는 AMPK에 의한 직접 인산화에 의해 활성화되는 반면, EF2K는 성장 및 세포 사이클 키나아제, 예컨대 S6K 및 CDK2에 의한 저해 인산화를 통해 조절된다. 또한, EF2K는 Ca2+/칼모듈린 의존적 키나아제이고; 이 조절은 EF2K의 시냅스 조절에 대한 열쇠일 수 있다. (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269(22):5360-5368).
EF2K는 비통상적인 키나아제이고: 이의 촉매 도메인의 1차 서열은 정규(canonical) 키나아제, 예컨대 세린/트레오닌 키나아제, 타이로신 키나아제, 또는 지질 키나아제의 것과 오직 약간 관련된다. EF2K 저해 활성을 가지는 화합물은 마우스에서의 세포 및 이종이식 종양에서의 eEF2의 스트레스 유발 인산화를 방지할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 세포 스트레스 하에 단백질 합성의 엄격한 조절 이외에, 많은 세포 유형은 낮은 영양소 이용 가능성, 저산소증 및 다른 형태의 세포 스트레스에 대처하는 재순환 기전으로서 자가포식을 이용한다. 자가포식은 이화 과정이고, 여기서 단백질, 단백질 응집체 및 전체 소기관을 포함하는 시토졸 내용물은, 빌딩 블록(아미노산, 지방산, 뉴클레오타이드) 및 에너지를 회복시키기 위해 거대분자의 분해를 허용하도록 리소좀에 융합하는 베시클(자가소화포)에서 둘러싸인다(Hait et al., Clin Cancer Res . 2006, 12:1961-1965). 자가소화포의 이중 막은 중요하게는 III 종류 PI3K인, Vps34(또한 PIK3C3이라 칭함)의 생성물인, 포스파티딜이노시톨-(3)-포스페이트[PI(3)P]로 이루어진다. Vps34, 및 어댑터 단백질인, 벡클린(Beclin)1 둘 다는 포유동물 세포에서의 자가포식에 필수적이다(Amaravadi et al., Clin Cancer Res . 2011, 17:654-666). 자가포식은 종양에서 상향조절되고, 리소솜향상 작용제(lysosomotropic agent)인, 클로로퀸(자가소화포에 대한 리소좀의 융합을 저해함)을 이용한 자가포식의 저해, 또는 RNAi 접근법은 종양생성을 손상시킬 수 있다. 더구나, 자가포식의 저해는 화학치료제, 방사선, 프로테아솜 저해제, 및 키나아제 저해제(예컨대, 수용체 타이로신 키나아제 EGFR, I 종류 PI3K, mTOR 및 Akt)에 대해 종양을 감작화시키는 것으로 나타났다(Amaravadi et al., Clin Cancer Res . 2011, 17:654-666). 말라리아, 류마티스성 관절염, 루푸스 및 HIV를 가지는 환자를 치료하는 데 있어서의 클로로퀸의 임상학적 유용성은 또한 이 병리학에 대한 자가포식 저해제의 잠재적 유용성을 제시한다(Ben-Zvi et al., Clin Rev Allergy Immunol. 2012, 42(2):145-53).
III 종류 PI3K인, Vps34의 저해는 스트레스 하에 암 세포에서의 자가포식을 저해할 수 있다. 더구나, 벡클린의 넉 다운을 통한 자가포식에서 부분적으로 결핍된, 암 세포가 Vps34 저해에 특히 감수성인 것으로 밝혀져서, (예를 들어, 유방암, 난소암 및 전립선암, 또는 다른 유전적 병변에서 흔히 발견되는, 벡클린1의 단일 대립형질 결실로 인해(Maiuri et al., Cell Death Differ . 2009, 16(1):87-93) 자가포식 결핍 종양이 Vps34 저해에 가장 감수성일 수 있다는 것을 제시한다.
WO 제2009/112439호는 PLK 키나아제 저해제로서의 4-아릴-2-아닐리노-피리미딘을 기재한다.
EF2K 저해 활성을 가지고 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가져서, 암의 치료를 위한 새로운 방안을 여는 신규한 화합물에 대한 강한 수요가 존재한다. 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점 중 적어도 하나를 극복하거나 완화하거나, 유용한 대안을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물이 EF2K 저해 활성을 가지고 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가진다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 암, 우울증, 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환을 치료 또는 예방, 특히 치료하기에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료에서 유용할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 고형 종양은 교모세포종, 수모세포종, 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이체 및 입체화학적 이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016099913226-pct00001
식 중,
Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
-X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1- 4알칸디일-(SO2)p3- 또는 -(CH2)s-O-Xe-C1- 4알칸디일-(SO2)p3-을 나타내고; 여기서 상기 C1- 4알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)- 또는 -C(=O)-NR4-C(R5b)2-를 나타내고;
b는
Figure 112016099913226-pct00002
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 추가의 결합을 함유하여서 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성할 수 있고;
Xd1은 CH 또는 N를 나타내고;
Xd2는 CH2 또는 NH를 나타내고;
단, Xd1 및 Xd2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;
c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2- 또는 -SO-를 나타내고;
고리
Figure 112016099913226-pct00003
는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R1은 수소, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, 시아노C1 - 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬, 할로C1 -4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1- 4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, C3- 6사이클로알킬에 의해 치환된 C1- 4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1- 4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1- 4알킬)(여기서, C1- 4알킬은 C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), 또는 -C(=O)-N(C1- 4알킬)2(여기서, 각각의 C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1- 4알칸디일 또는 C2- 4알켄디일을 형성하고, 상기 C1- 4알칸디일 및 C2- 4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1 -4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
R1과 R12는 함께 취해져 C1- 4알칸디일 또는 C2- 4알켄디일을 형성하고, 상기 C1- 4알칸디일 및 C2- 4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1 -4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; 하이드록시C1 - 4알킬; 할로C1 - 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-O-C1- 4알킬을 나타내고, 상기 C1- 4알킬은 페닐; 시아노, 카복실, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, 또는 -SO2-Q에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬; 하이드록시C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬; C1- 4알킬옥시하이드록시C1 -4알킬; 하이드록시C1 - 4알킬옥시하이드록시C1 - 4알킬; 또는 시아노, 카복실, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -O-C(=O)-C1- 4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10 또는 -SO2-R10에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C1- 4알킬; -SO2-NR3cR3d; 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R3a와 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 -4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3c 및 R3d는 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 -(C=O)-C1- 4알킬을 나타내거나;
R3c와 R3d는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 -4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소, C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR3cR3d를 나타내고;
R4는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
R5a'는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1- 4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1- 4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1 - 4알킬; 하이드록실; C3- 6사이클로알킬; 또는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR5b3R5b4를 나타내고;
R5b3 및 R5b4는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내거나;
R5b3 및 R5b4는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C1- 4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, -NR6aR6b 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 C3- 6사이클로알킬을 나타내거나;
R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
각각의 R10은 독립적으로 N, O 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C3- 6사이클로알킬, 페닐 또는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p는 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
각각 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 EF2K 저해 활성을 가지고 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 우울증, 신경가소성(시냅스 가소성 및 비시냅스 가소성), 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환; 특히 암, 우울증 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료에서 유용할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 고형 종양은 교모세포종, 수모세포종, 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 상기 언급된 약리학의 관점에서, 이들이 약제로서 적합할 수 있다는 것이 결과로 생긴다.
특히 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물은 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 암, 우울증, 신경가소성(시냅스 가소성 및 비시냅스 가소성), 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환; 특히 암, 우울증 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 대한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 이제 추가로 기재될 것이다. 하기 구절에서, 본 발명의 상이한 양상은 더 자세히 규정되어 있다. 이렇게 정의된 각각의 양상은 명확히 반대로 표시되지 않은 한 임의의 다른 양상 또는 양상들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용된 용어는, 문맥이 달리 기재하지 않은 한, 하기 정의에 따라 해석되어야 한다.
치환기 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만, 허용 가능하다. "안정한 화합물"은 반응 혼합물 및 제제로부터 치료제로의 유용한 정도의 순도로의 단리에 견디기에 충분히 단단한 화합물을 나타낸다는 것을 의미한다.
임의의 변수가 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회 초과로 발생할 때, 각각의 발생에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다.
라디칼 또는 기가 본 발명에서 "임의로 치환된"으로 정의될 때마다, 상기 라디칼 또는 기가 비치환되거나 치환된다는 것을 의미한다.
치환기로부터 고리 시스템으로 그려진 선은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.
용어 "1개 내지 4개의 치환기에 의해 치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 이것은 "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 내지 4개의 수소, 특히 1개 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터 선택에 의해 대체된다는 것을 나타내도록 의도되고, 단 일반 원자가가 초과하지 않고, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물 및 제제로부터 치료제로의 유용한 정도의 순도로의 단리에 견디기에 충분히 단단한 화합물을 생성시킨다.
치환기의 수의 표시 없이 용어 "치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 이것은, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개의 수소가 표시된 기로부터 치환기에 의해 대체된다는 것을 나타내도록 의도되고, 단 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물 및 제제로부터 치료제로의 유용한 정도의 순도로의 단리에 견디기에 충분히 단단한 화합물을 생성시킨다. 예를 들어 "시아노에 의해 치환된 C1- 4알킬"은 1개의 시아노에 의해 치환된 C1- 4알킬 기를 의미한다. "시아노에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬"은 비치환된 C1- 4알킬 또는 1개의 시아노에 의해 치환된 C1- 4알킬을 의미한다.
접두사 "Cx -y"(여기서, x 및 y는 정수인)는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 소정의 기에서의 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, C1- 4알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, C3- 6사이클로알킬 기는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C1-4알킬옥시 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 기타 등등이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "할로"는, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 플루오로, 클로로, 브르모, 요오도에 대한 속명이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 4알킬"은 화학식 CnH2n +1의 하이드로카빌 라디칼(여기서, n은 1 내지 4의 범위의 수임)을 의미한다. C1- 4알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1- 4알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본 명세서에 표시된 바대로 치환될 수 있다. 탄소 원자 뒤에 아래 첨자가 본 명세서에서 사용될 때, 아래 첨자는 지칭된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다.
C1- 4알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 4알킬옥시"는 화학식 -ORc(여기서, Rc는 C1-4알킬임)를 가지는 라디칼을 의미한다. 적합한 C1- 4알킬옥시의 비제한적인 예는 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.
용어 "C3- 6사이클로알킬"는 단독으로 또는 조합으로 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 환식 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 C3- 6사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 '하이드록시C1 - 4알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1- 4알킬 기로서, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 '하이드록시C1 - 4알킬'은 따라서 모노하이드록시C1 - 4알킬 및 또한 폴리하이드록시C1 - 4알킬을 포함한다. 하이드록실 기에 의해 대체된 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 하이드록시C1 -4알킬은 1개, 2개, 3개 이상의 하이드록실 기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 포함한다.
특정한 실시형태에서, '하이드록시C1 - 4알킬'은 모노하이드록시C1 - 4알킬로 제한된다.
기 또는 기의 일부로서 용어 '하이드록시C1 - 4알킬옥시'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 하이드록시C1 - 4알킬-O- 기로서, "하이드록시C1 - 4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 '하이드록시C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 하이드록시C1 - 4알킬-O-C1- 4알킬- 기로서, "하이드록시C1 - 4알킬" 및 "C1-4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 'C1- 4알킬옥시하이드록시C1 - 4알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, C1- 4알킬-O-하이드록시C1 - 4알킬- 기로서, "하이드록시C1 - 4알킬" 및 "C1-4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 '하이드록시C1 - 4알킬옥시하이드록시C1 - 4알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 하이드록시C1 - 4알킬-O-하이드록시C1 - 4알킬- 기로서, "하이드록시C1-4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 '할로C1 - 4알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1- 4알킬 기로서, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 '할로C1 - 4알킬'은 따라서 모노할로C1 -4알킬 및 또한 폴리할로C1 - 4알킬을 포함한다. 할로겐에 의해 대체된 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 할로C1 - 4알킬은 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "시아노C1 - 4알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 1개의 시아노 기에 의해 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C1-4알킬 기를 의미한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 'C1- 4알콕시C1 - 4알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, C1- 4알킬-O-C1- 4알킬 기로서, C1- 4알킬이 본 명세서에 정의된 바와 같은 것을 의미한다. 이러한 기의 예는 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시메틸, 부톡시프로필 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 '할로C1 - 4알킬옥시'는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 -O-C1- 4알킬 기로서, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 '할로C1 - 4알킬옥시'는 따라서 모노할로C1 -4알킬옥시 및 또한 폴리할로C1 - 4알킬옥시를 포함한다. 할로겐에 의해 대체된 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 할로C1 - 4알킬옥시는 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 1-플루오로에틸옥시, 2-플루오로에틸옥시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 '할로C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 1개의 할로C1 - 4알킬옥시에 의해 C1- 4알킬을 의미한다. 용어 '할로C1 - 4알킬옥시C1 -4알킬'은 따라서 할로C1 - 4알킬옥시-C1- 4알킬- 기로서, "할로C1 - 4알킬옥시" 및 "C1-4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다. 이러한 기의 예는 1-플루오로에틸옥시메틸, 2-플루오로에틸옥시메틸, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2- 4알케닐"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 뷰테닐 등(이들로 제한되지는 않음)을 의미한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2- 4알키닐"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가지고, 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미한다.
(예를 들어, R10의 정의에서) N, O 또는 SO2로부터 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리의 예는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
(예를 들어, R11의 정의에서) N, O 또는 SO2로부터 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리는 방향족 및 비방향족 고리 시스템 둘 다를 포함한다. 이것은 불포화, 부분 포화 및 포화 복소환식 고리 시스템을 포함한다. 예는 피리디닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 4알칸디일"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌 또는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 뷰탄-1,4-디일 등을 정의한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2- 5알칸디일"은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 뷰탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,1-디일, 2-메틸뷰탄-1,4-디일 등을 정의한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C2- 4알켄디일"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 1,2-에텐디일, 1,3-프로펜디일, 1,4-뷰텐디일 등을 정의한다.
Figure 112016099913226-pct00004
은
Figure 112016099913226-pct00005
에 대한 대안적인 표시이다.
예를 들어, 고리 b가 분자의 나머지에 부착된 결합은 하기로 표시된다:
Figure 112016099913226-pct00006
.
고리 b가 1개 또는 2개의 R3 치환기에 의해 치환될 때마다, 이 R3 치환기는 Xd2의 정의에서의 NH 및 CH 기, 및 Xd1의 정의에서의 CH 기를 포함하는, 브릿지의 원자를 포함하는, 고리 b에서의 탄소 또는 질소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 2개의 R3 치환기가 존재할 때, 이것은 동일한 또는 상이한 원자에 존재할 수 있다. 예를 들어, Xd2가 NH를 나타낼 때, R3 치환기는 가능할 때마다 상기 질소 원자에 존재할 수 있다. 상기 경우에, Xd2는 NR3을 나타낸다. 또는, 예를 들어, Xd1 또는 Xd2가 탄소 원자를 나타낼 때, R3 치환기는 상기 탄소 원자에 존재할 수 있다. 상기 경우에, Xd1은 CR3을 나타낼 수 있고, Xd2는 CHR3 또는 C(R3)2를 나타낼 수 있다. 또는, 예를 들어, p2가 0가 아닐 때, R3 치환기는 (CH2)p2로 표시된 임의의 탄소 원자에 존재할 수 있다.
달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 고리 b는 Xd2의 정의에서의 탄소 및 질소 원자를 포함하는, 고리 b에서의 임의의 탄소 또는 질소 원자 상의 수소 원자의 대체를 통해 변수 'a'에 부착될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 Xd2에 존재하거나, Xd2의 알파 위치에서의 탄소 원자에 존재한다.
특정한 실시형태에서, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 Xd2에 존재한다.
본 발명에서, b 고리는 하기한 바대로 분자의 나머지에 연결된다:
Figure 112016099913226-pct00007
.
본 발명에서, 링커(-a-)는 하기 도시된 바대로 분자의 나머지에 연결된다:
-X1-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-b-; -X1-NR4-C(R5b)2-C(=O)-b-; -X1-C(=O)-NR4-C(R5b)2-b-.
본 발명에서, -(CHR12)s-NR1-Xe-C1- 4알칸디일-(SO2)p3- 또는 -(CH2)s-O-Xe-C1- 4알칸디일-(SO2)p3-인 X1은 하기한 바대로 분자의 나머지에 부착된다:
Figure 112016099913226-pct00008
, 또는
Figure 112016099913226-pct00009
.
Xa, Xb 및 Xc를 함유하는 고리에서의 위치에서 탄소 원자, 질소 원자(s가 화학식 (X1')에서 0일 때) 또는 산소 원자(s가 화학식 (X1'')에서 0일 때)에 의해 부착되고, 변수 a에 대한 β 위치에서의 기((SO2)p3 또는 C1- 4알칸디일(p3이 0일 때))에 의해 부착된다. X1 화학식 둘 다에서, C1-4알칸디일은 범위에 따라 임의로 치환된다.
예를 들어, -X1-이 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1- 4알칸디일-(SO2)p3-을 나타낼 때, 화학식 (I')의 화합물이 형성된다:
[화학식 I']
Figure 112016099913226-pct00010
.
용어 "대상체"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 이었던 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감 또는 역전을 포함하는, 연구원, 수의사, 의학 의사 또는 다른 임상의가 추구하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학 반응을 발생시키는, 활성 화합물 또는 약제학적 물질의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물, 및 특정한 양의 특정한 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생긴 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
용어 "치료"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 질환의 진행을 느리게 하거나, 방해하거나, 중지시키거나, 정지시킬 수 있지만, 반드시 모든 증상의 전체 제거를 나타내지는 않는 모든 과정을 의미하도록 의도된다.
용어 "본 발명의 화합물은", 본 명세서에 사용되는 바대로, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 오직 실선으로 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정한 구성(예를 들어, R, S)을 가지는 것으로 표시된, 결합을 가지는 임의의 화학 화학식은 각각 가능한 입체이성질체, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
고리 시스템 중 하나가 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 때마다, 이 치환기는 고리 시스템의 탄소 또는 질소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다.
하기 및 이하, 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 이의 입체이성질체 및 이의 호변이체 형태를 포함하도록 의도된다.
용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 하기 또는 이하 상호교환적으로 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상이성질체는 서로의 중첩 가능하지 않은 거울 상인 입체이성질체이다. 거울상이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애이성질체(또는 회전장애이성체)는 큰 입제 장애로 인해 단일 결합 주위에 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 구성을 가지는 입체이성질체이다. 본 발명의 화합물의 경우, 이것은 마크로사이클의 링커(-X1-a-b-c-)에 의해 발생할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체(또는 부분입체이성질체)는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체이고, 즉 이들은 거울 상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 구성에 있을 수 있다. 2가 환식 (부분) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스 또는 트랜스 구성을 가질 수 있고; 예를 들어 화합물이 이치환된 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 구성일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능할 때마다, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 이들 용어, 즉 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대 구성이 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 기재된다. 비대칭 원자에서의 구성은 R 또는 S로 기재된다. 절대 구성이 알려지지 않은 분할된 입체이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다. 예를 들어, 절대 구성이 알려지지 않은 분할된 거울상이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정한 입체이성질체가 확인될 때, 이것은 상기 입체이성질체가 다른 입체이성질체를 실질적으로 포함하지 않고, 즉 이것의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만과 연관된다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 기재될 때, 이것은 화합물이 (S) 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 기재될 때, 이것은 화합물이 Z 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로 기재될 때, 이것은 화합물이 트랜스 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물 중 몇몇은 이의 호변이체 형태로 또한 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다.
치료학적 용도의 경우, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 비약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염이 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도가 또한 발견될 수 있다. 모든 염은, 약제학적으로 허용되든 또는 그렇지 않든, 본 발명의 영역 내에 포함된다.
상기 또는 이하 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산에 의해 처리함으로써 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예컨대 하이드로할라이드산, 예를 들어 하이드로염산 또는 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기에 의한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 산성 양성자를 함유하는 이의 용매화물은 적절한 유기 및 무기 염기에 의한 처리에 의해 이의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 또한 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 다이메틸아민, 디에틸아민, 다이에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 유기 염기와의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산에 의한 처리에 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염을 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어 수화물, 알콜화물 등이다.
하기 기재된 공정에서 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상이성질체의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 정지 상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 또한 유도될 수 있지만, 단 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게는 특정한 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법에 의해 합성될 것이다. 이 방법은 거울상이성질체로 순수한 출발 물질을 유리하게 이용할 것이다.
본원의 체계에서, 구성요소는, 특히 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 언급될 때, 천연 발생인 또는 합성으로 생성된, 천연 풍부도의 또는 동위원소로 농후 형태의, 이 구성요소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 방사성 표지된 화학식 (I)의 화합물은 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H이다.
특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 및 첨부된 청구항에 사용되는 바대로, 단수 형태 "일", "하나" 및 "그"는, 문맥이 명확히 나타내지 않은 한, 복수 지시대상을 또한 포함한다. 예를 들어, "일 화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 초과의 화합물을 의미한다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
-X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3-을 나타내고;
-Xe- -C(R2)2-를 나타내고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고;
b는
Figure 112016099913226-pct00011
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;
Xd1은 CH 또는 N을 나타내고;
Xd2는 NH를 나타내고;
단, Xd1 및 Xd2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;
c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-를 나타내고;
고리
Figure 112016099913226-pct00012
는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 할로C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고; 특히 R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-N(C1-4알킬)2(여기서, 각각의 C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
R1과 R12는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; 하이드록시C1-4알킬; 할로C1-4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, 상기 C1-4알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q 또는 -SO2-Q에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬; C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 또는 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10 또는 -SO2-R10에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C1-4알킬; -SO2-NR3cR3d; 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R3a와 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3c 및 R3d는 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 -(C=O)-C1- 4알킬을 나타내거나;
R3c와 R3d는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR3cR3d를 나타내고;
R4는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
R5a'는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1-4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬; 하이드록실; C3-6사이클로알킬; 또는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR5b3R5b4를 나타내고;
R5b3 및 R5b4는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내거나;
R5b3과 R5b4는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -NR6aR6b 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내거나;
R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
각각의 R10은 독립적으로 N, O 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p는 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는,
신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
-X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3-을 나타내고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고;
b는
Figure 112016099913226-pct00013
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;
Xd1은 CH 또는 N을 나타내고;
Xd2는 NH를 나타내고;
단, Xd1 및 Xd2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;
c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-를 나타내고;
고리
Figure 112016099913226-pct00014
는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-N(C1-4알킬)2(여기서, 각각의 C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; 하이드록시C1-4알킬; 할로C1-4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, 상기 C1-4알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q 또는 -SO2-Q에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬; C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 또는 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10 또는 -SO2-R10에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C1-4알킬; -SO2-NR3cR3d; 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
R3a와 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3c 및 R3d는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내거나;
R3c와 R3d는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR3cR3d를 나타내고;
R4는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
R5a'는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1-4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬; 하이드록실; C3-6사이클로알킬; 또는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR5b3R5b4를 나타내고;
R5b3 및 R5b4는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내거나;
R5b3과 R5b4는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -NR6aR6b 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내거나;
R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
각각의 R10은 독립적으로 N, O 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p는 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는,
신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
-X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3을 나타내고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고;
b는
Figure 112016099913226-pct00015
를 나타내고, 여기서 상기 b는 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;
Xd1은 CH 또는 N을 나타내고;
Xd2는 NH를 나타내고;
c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-를 나타내고;
고리
Figure 112016099913226-pct00016
는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고; 특히 R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, C3- 6사이클로알킬에 의해 치환된 C1- 4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)을 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, -NR7R8, -NH-SO2-NR7R8로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
R1과 R12는 함께 취해져 C1-4알칸디일을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소; 하이드록시C1-4알킬; C1-4알킬; 또는 시아노 또는 -NR3eR3f에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
R5a'는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1-4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬; 하이드록실; C3-6사이클로알킬; 또는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, -(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소를 나타내고;
각각의 R11은 독립적으로 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
n은 값 1의 정수를 나타내고;
m은 값 1의 정수를 나타내고;
p는 값 1의 정수를 나타내고;
p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
r은 값 1의 정수를 나타내고;
각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
각각의 s는 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내는,
신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고;
Xb 및 Xc는 CH를 나타내고;
-X1-은 -NH-(CH2)3-,
Figure 112016099913226-pct00017
,
Figure 112016099913226-pct00018
,
Figure 112016099913226-pct00019
을 나타내거나, -X1-은
Figure 112016099913226-pct00020
을 나타내고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고;
b는 (b-1), (b-2), (b-3) 또는 (b-4)를 나타내고;
Figure 112016099913226-pct00021
b가 (b-1), (b-2) 또는 (b-3)를 나타낼 때, c는 -[C(R5a)2]m-을 나타내거나; b가 (b-4)를 나타낼 때, c는 -O-를 나타내고;
고리
Figure 112016099913226-pct00022
는 페닐을 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고; 특히 각각의 R5a는 수소를 나타내고;
각각의 R5b는 독립적으로 수소를 나타내거나; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내고;
n은 값 1의 정수를 나타내고;
m은 값 1의 정수를 나타내고;
p는 값 1의 정수를 나타내고;
r은 값 1의 정수를 나타내는,
신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
상기 실시형태에서,
-X1-이 예를 들어
Figure 112016099913226-pct00023
를 나타내고; -(CH2)2- 기가 '변수 a'에 부착된다는 것이 당업자에게 명확할 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
(ⅰ) Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
(ⅱ) -X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3을 나타내고;
(ⅲ) -Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
(ⅳ) a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고;
(ⅴ) b는
Figure 112016099913226-pct00024
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;
(ⅵ) Xd1은 CH 또는 N을 나타내고;
(ⅶ) Xd2는 NH를 나타내고;
(ⅷ) c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-를 나타내고;
(ⅸ) 고리
Figure 112016099913226-pct00025
는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
(ⅹ) R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고; 특히 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)을 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, -NR7R8, -NH-SO2-NR7R8로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
(xi) 각각의 R3은 독립적으로 수소; 하이드록시C1-4알킬; C1-4알킬; 또는 시아노 또는 -NR3eR3f에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일을 형성하고;
(xii) 각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
(xiii) R4는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
(xiv) 각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
(xv) R5a'는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
(xvi) 각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1-4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬; 하이드록실; C3-6사이클로알킬; 또는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
(xvii) R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, -(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
(xviii) 각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고;
(xix) 각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
(xx) 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소를 나타내고;
(xxi) 각각의 R11은 독립적으로 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
(xxii) 각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬; 특히 수소를 나타내고;
(xxiii) n은 값 1의 정수를 나타내고;
(xxiv) m은 값 1의 정수를 나타내고;
(xxv) p는 값 1의 정수를 나타내고;
(xxvi) p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
(xxvii) 각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
(xxviii) r은 값 1의 정수를 나타내고;
(xxix) 각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
(xxx) 각각의 s는 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
(ⅰ) Xa는 N이고; Xb 및 Xc는 CH를 나타내고;
(ⅱ) -X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1- 4알칸디일-을 나타내고;
(ⅲ) -Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
(ⅳ) a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고; 특히 a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고;
(ⅴ) b는
Figure 112016099913226-pct00026
를 나타내고, 단 'a 치환기'를 가지는 링커는 Xd2에 존재하거나, Xd2의 알파 위치에서의 탄소 원자에 존재하고;
(ⅵ) c는 CH2를 나타내고;
(ⅶ) r은 1이다.
실시형태에서, 본 발명은, b는
Figure 112016099913226-pct00027
를 나타내고, 특히 b는
Figure 112016099913226-pct00028
를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, b는
Figure 112016099913226-pct00029
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고; 특히 b는
Figure 112016099913226-pct00030
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, b는
Figure 112016099913226-pct00031
를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, b는
Figure 112016099913226-pct00032
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
r은 1이고;
-X1-은 -(CHR12)-NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 C1-4알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되거나; -X1-은 -NR1-Xe-C2-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 C2-4알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
m은 1이고;
R6은 C1-4알킬이 아니고;
R3은 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬이 아니고;
b는
Figure 112016099913226-pct00033
를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
r은 1이고;
-X1-은 -(CHR12)-NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 C1-4알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되거나; -X1-은 -NR1-Xe-C2-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 C2-4알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
c는 CH2이고;
R6은 C1-4알킬이 아니고;
R3은 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬이 아니고
b는
Figure 112016099913226-pct00034
를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, b는
Figure 112016099913226-pct00035
를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, b는
Figure 112016099913226-pct00036
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, r은 1이고, b는
Figure 112016099913226-pct00037
를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, r은 1이고, b는
Figure 112016099913226-pct00038
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 고리 b는 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유하지 않을 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, r은 1이고, Xd2는 NH인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, r은 1이고, Xd1은 N이고, Xd2는 NH인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xd1은 N이고, Xd2는 NH이고; c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2- 또는 -SO-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xd1은 CH이고, Xd2는 NH이고; c는 -O-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xd1이 N일 때, c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2- 또는 -SO-를 나타내고; 특히 Xd1이 N일 때, c는 결합, -[C(R5a)2]m- 또는 -C(=O)-를 나타내고; 더욱 특히 Xd1이 N일 때, c는 -[C(R5a)2]m-을 나타내고; 훨씬 더욱 특히 Xd1이 N일 때, c는 -CH2-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, b가
Figure 112016099913226-pct00039
를 나타낼 때, c는 -O- 또는 -NR5a'-가 아닌, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, b가
Figure 112016099913226-pct00040
를 나타낼 때, c는 -O- 또는 -NR5a '-가 아닌, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xd1이 CH 또는 N을 나타낼 때, c는 결합 또는 -[C(R5a)2]m-을 나타내거나; Xd1이 CH를 나타낼 때, c는 또한 -O- 또는 -NR5a'-를 나타낼 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xd1이 CH 또는 N을 나타낼 때, c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2- 또는 -SO-를 나타내거나; Xd1이 CH를 나타낼 때, c는 또한 -O- 또는 -NR5a '-를 나타낼 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xd1은 CH를 나타내고, Xd2는 NH를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, s는 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, p3은 0인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, s는 0 또는 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, s는 0인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, s는 0이고, p3은 0인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, s는 1이고, p3은 0이고, R12는 H인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, m은 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, p2는 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고; Xb 및 Xc는 CH를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa, Xb 및 Xc 중 하나는 N이고, 다른 것은 CH인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고; Xb 및 Xc는 CH를 나타내고;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-NH2를 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R12는 수소인,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고; Xb 및 Xc는 CH를 나타내고;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-NH2를 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
s는 0인,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고; Xb 및 Xc는 CH를 나타내고;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬 또는 -C(=O)-NH2를 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, -NR7R8 또는 -NH-SO2-NR7R8로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
s는 0인,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 고리 A는 페닐인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 고리 A는 피리딜인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 할로C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고; 특히 R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, -C(=O)-할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1- 4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1- 4알킬-R11을 나타내거나; R1은 하나의 R2 또는 R12와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, -C(=O)-C1- 4알킬, -C(=O)-할로C1 - 4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬, 할로C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내거나; R1은 하나의 R2 또는 R12와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내거나; R1은 하나의 R2 또는 R12와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1과 R12는 함께 취해지지 않는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)을 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, -NR7R8, -NH-SO2-NR7R8로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R12는 수소인,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
R1은 하이드록시C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬이 아니고;
s는 0인,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
R1은 하이드록시C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬이 아니고;
R1과 R12는 함께 취해지지 않고;
R12는 수소인,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 수소, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, 시아노C1 -4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, -C(=O)-할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내거나; R1은 하나의 R2와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 할로C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1- 4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1- 4알킬-R11을 나타내거나; R1은 하나의 R2와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내거나; R1은 하나의 R2와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11; 특히 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)을 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, -NR7R8, -NH-SO2-NR7R8로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내거나; R1은 하나의 R2와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 수소를 나타내거나, R1는 하나의 R2와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1은 수소가 아닌, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1과 R2가 함께 취해질 때, 이들은 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1과 R12가 함께 취해질 때, 이들은 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은,
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, C3- 6사이클로알킬에 의해 치환된 C1- 4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1- 4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)(여기서, C1- 4알킬은 C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-N(C1-4알킬)2(여기서, 각각의 C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나;
R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
R1과 R12는 함께 취해져 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R2는 수소를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R2는 수소를 나타내거나; R1과 R2는 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1과 하나의 R2는 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-4알칸디일을 형성하고; 다른 R2 변수는 수소인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R4는 수소를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R10은 독립적으로 N 또는 O으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 6원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 1개의 C1-4알킬 치환기에 의해 임의로 치환되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R10은 독립적으로 1개의 C1-4알킬 치환기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R11은 독립적으로 C3-6사이클로알킬을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, CHR12는 CH2인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R12는 H인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, c는 CH2를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, c는 -[C(R5a)2]m-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 Xd2에 존재하거나, Xd2의 알파 위치에서의 탄소 원자에 존재하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 Xd2에 존재하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 Xd2에 존재하고; p1은 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, -X1-은 -(CHR12)-NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 C1-4알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되거나; -X1-은 -NR1-Xe-C2- 4알칸디일-을 나타내고, 여기서 C2- 4알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, -X1-은 -(CHR12)-NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내거나; -X1-은 -NR1-Xe-C2-4알칸디일-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, p는 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R3은 H인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R6은 H인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
-X1-은 -CH2-NR1-CH2-C1- 4알칸디일-, -NR1-CH2-C2- 4알칸디일-을 나타내거나, -X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되고;
Figure 112016099913226-pct00041
;
R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고; 특히 R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고; 특히 a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; 더욱 특히 a는 -NR4-C(=O)-CH2-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
-X1-은 -NH-(CH2)3-을 나타내거나, -X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되고;
Figure 112016099913226-pct00042
;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고; 특히 a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; 더욱 특히 a는 -NR4-C(=O)-CH2-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, -X1-은 -CH2-NR1-CH2-C1-4알칸디일- 또는 -NR1-CH2-C1-4알칸디일-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
-X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되고;
Figure 112016099913226-pct00043
;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고; 특히 a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; 더욱 특히 a는 -NR4-C(=O)-CH2-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
-X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되고;
Figure 112016099913226-pct00044
;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고; 특히 a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; 더욱 특히 a는 -NR4-C(=O)-CH2-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1이 하나의 R2와 함께 취해질 때, 제2 R2 치환기에 대한 결합은 하기 도시된 바대로 배향되는,
Figure 112016099913226-pct00045
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1이 하나의 R2와 함께 취해질 때, -X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 C1-4알칸디일은 '변수 a'에 부착되는,
Figure 112016099913226-pct00046
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1이 항상 하나의 R2와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, R1이 항상 하나의 R2와 함께 취해지고, 제2 R2 치환기에 대한 결합은 하기 도시된 바대로 배향되는,
Figure 112016099913226-pct00047
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R3은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; 하이드록시C1-4알킬; 할로C1-4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, 상기 C1-4알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f 또는 -SO2-NR3eR3f에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬; C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 또는 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10 또는 -SO2-R10에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R3은 독립적으로 수소; 하이드록시C1 - 4알킬; C1- 4알킬; 또는 시아노 또는 -NR3eR3f에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬을 나타내거나; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고;
c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O- 또는 -NR5a'-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고;
c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O- 또는 -NR5a'-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고;
c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O- 또는 -NR5a'-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; c는 -[C(R5a)2]m-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; c는 -[C(R5a)2]m-을 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; c는 -CH2-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; c는 -CH2-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-, 특히 C2-5알칸디일을 형성하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-, 특히 C2-5알칸디일을 형성하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-, 특히 C2- 5알칸디일을 형성하는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-, 특히 C2-5알칸디일을 형성하는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-, 특히 C2-5알칸디일을 형성하는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-, 특히 C2-5알칸디일을 형성하는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-, 특히 C2-5알칸디일을 형성하고; c는 -CH2-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-, 특히 C2-5알칸디일을 형성하고; c는 -CH2-를 나타내는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
-X1-은 -NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
R1은 R2와 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고;
-X1-은 -NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
R1은 R2와 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일으르 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
-X1-은 -NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
R1은 R2와 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 치환된 C1-4알칸디일을 형성하는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고;
-X1-은 -NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
R1은 R2와 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 치환된 C1-4알칸디일을 형성하는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, -X1-은
Figure 112016099913226-pct00048
를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은, Xa는 N이고; -X1-은
Figure 112016099913226-pct00049
를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
-X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되는,
Figure 112016099913226-pct00050
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고; -X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되는,
Figure 112016099913226-pct00051
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일을 형성하고;
c는 -CH2-를 나타내고;
-X1-은 -NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
R1은 R2와 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 치환된 C1-4알칸디일을 형성하는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
c는 -CH2-를 나타내고;
-X1-은 -NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
R1은 R2와 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 치환된 C1-4알칸디일을 형성하는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-를 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
c는 -CH2-를 나타내고;
-X1-은 -NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
R1은 R2와 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
c는 -CH2-를 나타내고;
-X1-은 -NR1-Xe-C1-4알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
R1은 R2와 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
c는 -CH2-를 나타내고;
-X1-은
Figure 112016099913226-pct00052
를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
c는 -CH2-를 나타내고;
-X1-은
Figure 112016099913226-pct00053
를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되는,
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
c는 -CH2-를 나타내고;
-X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되는,
Figure 112016099913226-pct00054
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은
Xa는 N이고;
a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내고; r은 1이고; 여기서 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
c는 -CH2-를 나타내고;
-X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되는,
Figure 112016099913226-pct00055
임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 본 발명은 일반 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 하위그룹에 관한 것이다.
실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 2, 6, 10, 23, 33, 36, 44, 46, 47, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 62, 65, 66, 76, 104 및 107, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 43, 107, 1, 62, 57, 56, 64, 20, 22, 81, 65, 53, 97, 11, 35, 52, 89, 96 및 50, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 예시된 화합물, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 유리 염기, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 표시된 실시형태의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 생각된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
이 부문에서, 문맥이 달리 표시하지 않은 한 모든 다른 부문에서처럼, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 모든 다른 하위그룹 및 예를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 통상적인 예의 일반 제법은 하기 및 특정한 실시예에 기재되어 있고, 상업적으로 구입 가능하거나 당해 분야의 당업자가 흔히 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 일반적으로 제조된다. 하기 반응식은 오직 본 발명의 예를 대표하는 것을 의미하고 어떤 방식으로든 본 발명의 제한인 것을 의미하지 않는다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 유기 화학의 당해 분야의 당업자가 흔히 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식에 기재된 유사한 반응 프로토콜에 의해 또한 제조될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 WO2009112439에 기재된 방법과 조합되어 하기 일반 반응식에 기재된 바와 같은 유사한 반응 프로토콜에 의해 또한 제조될 수 있다. 출발 물질은 문헌에 기재된 방법에 의해, 예를 들어 WO2009150230, WO2004105765, WO2005058318, WO2005058913, WO2006061415, WO2006061417, WO2009016132, WO2008155421 및 WO 2007003525에 기재된 절차에 의해 또한 제조될 수 있다.
당업자는, 반응식에 기재된 반응에서, 반응에서의 원치않는 참가를 회피하기 위해 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노(예를 들어, 화학식 (XXIII-a)의 중간체에서의 NHR4), 또는 카복시기(여기서, 이것은 최종 생성물에서 바람직함)를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 종래의 보호기는 표준 실행에 따라 사용될 수 있다. 이것은 특정한 실시예에 예시되어 있다. 보호기는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
당업자는, 반응식에 기재된 반응에서, 불활성 분위기 하에, 예를 들어 N2 가스 분위기 하에, 예를 들어 NaH를 반응에서 사용할 때 반응을 수행하는 것이 권고되거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 후처리(화학 반응, 예를 들어 급냉, 칼럼 크로마토그래피, 추출 등의 생성물(들)을 단리하거나 정제하기 위해 필요한 일련의 조작을 의미) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것이 당업자에게 명확할 것이다.
당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 증대시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 몇몇 반응에서, 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로파 가열을 사용할 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 순서가 원하는 화학식 (I)의 화합물을 또한 발생시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당해 분야의 당업자에 의해 널리 공지된 방법에 따라 추가로 작용기화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 실시예는 특정 실험 부문에 기재되어 있다.
당업자는 하기 반응식에 기재된 바대로 유사한 합성 프로토콜을 이용함으로써 더 많은 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, (SO2)p3이 X1 링커에 존재하지 않는 일반 반응식은 통상적으로 X1 링커의 일부로서 (SO2)p3을 가지는 화합물을 제조하기 위해 또한 사용될 수 있다.
출발 물질의 하나가 염 형태로서 이용 가능한 경우에, 당업자는 처음에 염을 염기, 예를 들어 DIPEA 등에 의해 처리하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
일반 반응식에 도시되지 않았지만, 고리 b의 위치에서의 고리는 범위에 따라 브릿징된 고리를 형성하기 위해 추가의 결합을 또한 함유할 수 있다.
하기 반응식에서, 중간체 및 최종 화합물에서의 C1- 4알칸디일 모이어티, 예를 들어 X1 링커에서의 C1- 4알칸디일 모이어티 등은 범위에 정의된 바대로 임의로 치환된다.
모든 변수는, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 상기 언급된 바대로 정의된다.
일반적으로, 화학식 (I-a)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00056
반응식 1에서, '할로1'은 Br, I 또는 Cl로서 정의되고; '할로2'는 Cl 또는 F로서 정의되고; 'PG'는 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐(Boc), 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 등으로서 정의되고; 'ra'는 1 또는 2로서 정의된다. 반응식 1에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Na2CO3 등의 존재 하에 적합한 용매의 혼합물, 예를 들어 물/디옥산 중에;
2(할로2 가 Cl인 경우에만): 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 아미노화; 리간드, 예를 들어 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos) 등의 존재 하에 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3)의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Cs2CO3 등의 존재 하에 통상적으로 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 등 중에 화학식 (IV) 및 (V)의 중간체 사이의 반응;
3: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에;
4: 산성 조건 하에; 통상적으로 적합한 용매, 예를 들어 n-부탄올 등 중에 산, 예컨대 HCl(예를 들어, 2-프로판올 중의 HCl의 6M 용액)의 존재 하에 화학식 (IV)의 중간체와 화학식 (V)의 중간체 사이의 커플링 반응;
5: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.
화학식 (II), (III) 및 (V)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 화학식 (IV-a)의 중간체라 칭하는 화학식 (IV)의 중간체(여기서, Xa는 N이고, Xb 및 Xc는 CH임)는 대안적으로 반응식 1a에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00057
반응식 1a에서, '할로2'는 Cl 또는 F로서 정의되고; 'PG'는 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 등으로서 정의되고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
화학식 (VIII) 및 (IX)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 화학식 (VII-a)의 중간체라 칭하는 화학식 (VII)의 중간체(여기서, Xa는 N이고, Xb 및 Xc는 CH이고, R1과 하나의 R2는 함께 취해져 하이드록실에 의해 각각 치환된 C1- 4알칸디일 또는 C2- 4알켄디일을 형성하고, p3은 0이고, R4는 수소임)는 대안적으로 반응식 1b에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00058
반응식 1b에서, '할로2'는 Cl 또는 F로서 정의되고; 'PG'는 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 등으로서 정의되고; 모든 다른 변수는 상기 언급된 바대로 정의된다.
반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 염기, 예를 들어 Na2CO3, 트리에틸아민(Et3N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 화학식 (VIII) 및 (X)의 중간체 사이의 커플링 반응;
2: 리간드, 예컨대 X-Phos(디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]-포스핀)의 존재 하에 금속, 예컨대 (Pd2(dba)3)의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 tert-부탄올 등 중에 화학식 (XI) 및 (V) 사이의 커플링 반응;
3: 촉매, 예를 들어 라이니 니켈 등의 존재 하에 염기, 예를 들어 NH4OH 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 메탄올(MeOH) 중에 H2 가스 분위기의 존재 하에 시아노 기의 환원;
4: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에.
화학식 (VIII) 및 (X)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-b)의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00059
반응식 2에서, 'PG'는 상기 정의된 바와 같고, 이 반응식에서 추가적으로 또한 벤질 기일 수 있고; 'LG'는 이탈기, 예를 들어 클로로 또는 메실레이트 등을 의미하고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
당업자는 보호기가 특정한 실시예에서 예시된 바대로 널리 공지된 반응을 이용함으로써 서로로 용이하게 전환될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 적절한 탈보호제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 첨가에 의한 하이드록실 기의 탈보호;
2: 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 중에 H2 가스 분위기 및 촉매, 예를 들어 Pd/C(예를 들어, 5중량% 또는 10중량%) 등의 존재 하에 피페라지닐 모이어티의 탈보호;
3: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 설포닐 클로라이드, 예를 들어 메탄설포닐 클로라이드(MsCl) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl) 등을 사용한 이탈기(LG)의 도입;
4: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 TFA 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에 피페라지닐 모이어티의 탈보호;
5: THF 중에 탈보호제, 예를 들어 TBAF 등의 존재 하에; 또는 대안적으로 H2O 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 CH3COOH의 존재 하에;
6: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 TFA 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에 피페라지닐 모이어티의 탈보호;
7: 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 등의 존재 하에 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용한 이탈기(LG)의 도입;
8: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3 등의 존재 하에;
일반적으로, 화학식 (XVII)의 중간체는 반응식 2b에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00060
반응식 2b에서, 'PG'는 전에 정의된 바와 같고, 이 반응식에서 추가적으로 또한 벤질 기일 수 있고; '할로3'은 Br 또는 I로서 정의되고; '할로2'는 일반 반응식에서 전에 정의된 바와 같고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 2b에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 리간드, 예컨대 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐과 함께 촉매, 예를 들어 Pd(II) 아세테이트 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Cs2CO3 등의 존재 하에 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 디옥산/THF 중에;
2: 임의로 적합한 용매, 예를 들어 DMA 또는 NMP 등의 존재 하에, 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 DMA/DMSO("DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미함) 등 중에 임의로 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 Na2CO3 등의 존재 하에 화학식 (XVI-a1)의 중간체와의 반응:
[화학식 XVI-a1]
Figure 112016099913226-pct00061
;
3: 처음에, 적합한 용매, 예를 들어 CH3CN 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Et3N 등의 존재 하에 화학식 (XVII-a)의 중간체와의 반응; 및 후속하여 혼합물에 대한 (XVII-b)의 첨가:
[화학식 XVII-a] [화학식 XVII-b]
Figure 112016099913226-pct00062
;
4: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3 등의 존재 하에 화학식 (XVI-a2)의 중간체와의 반응;
[화학식 XVI-a2]
Figure 112016099913226-pct00063
.
반응식 2b에서의 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-c)의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00064
반응식 3에서, '할로2' 및 '할로3'은 전에 정의된 바와 같고; 'PG'는 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 등으로서 정의되고; 'c1'은 결합, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2- 또는 -SO-로서 정의되고; 모든 다른 변수는 전에 정의된 바와 같다.
반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 용매, 예를 들어 CH3CN 등 중에 화학식 (XV) 및 (XXIII)의 중간체 사이의 커플링 반응;
2: 부흐발트-하르트빅 아미노화; 통상적으로 리간드, 예를 들어 S-Phos 등의 존재 하에 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3) 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Cs2CO3 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 등 중에 화학식 (XXIV) 및 (XXV)의 중간체 사이의 반응;
3: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에;
4: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 존재 하에.
반응식 3에서의 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-d)의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00065
반응식 4에서, 'PG', '할로2' 및 '할로3'은 전에 정의된 바와 같고, 'PG-a'는 추가적으로 또한 벤질 기일 수 있고; 모든 다른 변수는 전에 정의된 바와 같다.
반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 리간드, 예컨대 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐과 함께 촉매, 예를 들어 Pd(II) 아세테이트 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Cs2CO3 등의 존재 하에 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 디옥산/THF 등 중에;
2: 임의로 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 또는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 등 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 DMA/DMSO("DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미함) 등의 존재 하에 임의로 적합한 염기, 예를 들어 Na2CO3 등의 존재 하에 화학식 (XXIX)의 중간체와 화학식 (XXIII-a)의 중간체 사이의 커플링 반응:
[화학식 XXIII-a]
Figure 112016099913226-pct00066
;
3: 처음에, 보호기가 NR4에 아직 존재하지 않는 경우에, 보호기를 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 tert-부톡시카보닐 무수물과의 반응을 통해 NR4에서 도입; 이후 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 THF 등 중에 H2 가스 분위기 및 촉매, 예를 들어 Pd/C(예를 들어, 5중량% 또는 10중량%) 등의 존재 하에 환원 반응;
4: 보호기를 가지는 기질을 적합한 용매, DMF 등 중에 염기, 예를 들어 K2CO3 등의 존재 하에 예를 들어 tert-부틸 브르모아세테이트를 사용함으로써 피페리디닐의 질소 원자에서 도입;
5: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에;
6: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.
일반적으로, 화학식 (I-e)의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00067
반응식 5에서, 'PG'는 전에 정의된 바와 같고; '할로'는 Br, Cl 또는 F로서 정의되고; 모든 다른 변수는 전에 정의된 바와 같다.
반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 임의로 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에, 및 임의로 염기, 예를 들어 K2CO3 등의 존재 하에;
2: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 적합한 염기, 예를 들어 Et3N 또는 DIPEA 등의 존재 하에 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드의 존재 하에;
3: 처음에, 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3 또는 Cs2CO3 등의 존재 하에 화학식 (XXXV)의 중간체와 화학식 (XXVI)의 중간체(PG는 또한 통상적으로 화학식 (XXXVI)의 중간체에서 벤질옥시카보닐일 수 있음) 사이의 반응; 및 후속하여 탈보호기, 예를 들어 티오페놀 등의 존재 하에; 마지막으로 보호기를 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 tert-부톡시카보닐 무수물과 도입;
[화학식 XXXVI]
Figure 112016099913226-pct00068
4: 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 THF 등 중에 H2 가스 분위기 및 촉매, 예를 들어 Pd/C(예를 들어, 5중량% 또는 10중량%) 등의 존재 하에 반응을 통해;
5: 처음에, THF 중에 탈보호제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 등의 존재 하에; 또는 대안적으로 H2O 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 CH3COOH의 존재 하에;
둘째로, 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 등의 존재 하에 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용한 이탈기(LG)의 도입;
6: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3 등의 존재 하에.
일반적으로, 화학식 (I-f)의 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00069
반응식 6에서, 모든 변수는 전에 정의된 바와 같다.
반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 처음에, 보호기를 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 예를 들어 tert-부톡시카보닐 무수물과 도입;
둘째로, THF 중에 탈보호제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 등의 존재 하에;
2: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등의 존재 하에 산화제, 예를 들어 MnO2 등의 존재 하에;
3: 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 등의 존재 하에, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄(DCE) 등의 존재 하에;
4: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에;
5: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.
일반적으로, 화학식 (I-g)의 화합물은 반응식 7에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00070
반응식 7에서, 모든 변수는 전에 정의된 바와 같다. 당업자는 추가적인 보호기가 필요한 경우 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응식 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 용매의 혼합물, 예를 들어 물/1,4-디옥산의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Na2CO3 등의 존재 하에 적합한 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(다이페닐포스피노-kP)페로센]디클로로팔라듐(PdCl2(dppf)) 등의 존재 하에 화학식 (XLV) 및 (XLVI)의 중간체 사이의 커플링 반응;
2: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 또는 에틸 아세테이트(EtOAc) 등의 존재 하에 산화제, 예를 들어 MnO2 등의 존재 하에;
3: 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 등의 존재 하에, 및 적합한 용매, 예를 들어 DCM 또는 1,2-디클로로에탄(DCE) 등의 존재 하에;
4: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는
대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에;
5: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.
화학식 (XLVI)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-g)의 화합물은 반응식 7b에 도시된 바대로 화학식 (I-g-2)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00071
반응식 7b에서, 화학식 (I-g)의 화합물은 화학식 R1-Br의 중간체와 반응하여 (I-g-2)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 통상적으로 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 수행된다.
유사한 작용기화 반응은 R1Br을 예를 들어 알킬설포닐 클로라이드, 산 클로라이드 또는 설파미드에 의해 대체함으로써 수행될 수 있다. 다른 작용기는 환원성 아미노화를 통해 또한 도입될 수 있다. 모든 이들 반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-h)의 화합물은 반응식 8에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00072
반응식 8에서, 'Ms'는 메실(메탄설포닐)의 의미하고, 모든 다른 변수는 전에 정의된 바와 같다.
반응식 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 용매 또는 적합한 용매의 혼합물, 예를 들어 물/1,4-디옥산 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Na2CO3, 등의 존재 하에 적합한 촉매, 예를 들어 PdCl2(dppf) 등의 존재 하에 화학식 (XLV-a) 및 (XLVI)의 중간체 사이의 커플링 반응;
2: 적합한 용매 또는 적합한 용매의 혼합물, 예를 들어 EtOAc/아세트산 등 중에 H2 가스 분위기 및 촉매, 예를 들어 Pt/C 또는 Pd/C(예를 들어, 5중량% 또는 10중량%) 등의 존재 하에 환원을 통해;
3: 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 등의 존재 하에, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄(DCE) 등 또는 적합한 용매의 혼합물, 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA)/아세트산 등의 존재 하에;
4: 처음에, 보호기를 임의로 염기, 예를 들어 Et3N 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 예를 들어 tert-부톡시카보닐 무수물과 도입; 둘째로 적합한 염기, 예를 들어 Et3N 또는 DIPEA 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중의 메실클로라이드와의 반응;
5: 처음에, 임의로 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 화학식 (LVI) 및 (XLIX)의 중간체 사이의 커플링 반응;
둘째로, 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에 보호기의 제거;
6: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.
반응식 7b에 기재된 것과 유사한 반응은 화학식 (I-h)의 화합물에서 또한 수행될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I-i)의 화합물은 반응식 9에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112016099913226-pct00073
반응식 9에서, 'PG'는 전에 정의된 바와 같고; '할로2'는 전에 정의된 바와 같고(Cl 또는 F); 모든 다른 변수는 전에 정의된 바와 같다.
반응식 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 임의로 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-2-프로판올 또는 NMP 등 중에;
2: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등의 존재 하에 산화제, 예를 들어 MnO2 등의 존재 하에;
3: 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3) 등의 존재 하에, 및 적합한 용매, 예를 들어 DCM 또는 1,2-디클로로에탄(DCE) 등의 존재 하에;
4: 용매, 예를 들어 DCM 등 중에 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중에 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에;
5: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중에 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.
당업자는, 반응식 9에서 (LIX)의 선택에 따라, 반응식 9에 기재된 반응이 화합물(여기서, Xa, Xb 및 Xc는 범위에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)(Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타냄)을 제조하기 위해 또한 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
화학식 (I-i)의 화합물(여기서, R2는 -C(=O)-O-C1-4알킬을 나타냄)은 화합물(여기서, R2는 COOH를 나타냄)로 (예를 들어 염기성 가수분해 반응을 통해) 전환될 수 있고, 결국 이것은 당해 분야의 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 화합물(여기서, R2는 아미드를 나타냄)로 전환될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (LXVI)의 중간체는 화학식 (LXIV) 및 (LXV)의 중간체(여기서, 모든 변수는 전에 정의된 바와 같음)로부터 시작하여 반응식 10에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (LXVI)의 중간체는 다른 일반 반응식에서 전에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜을 이용함으로써 최종 화학식 (I)의 화합물로 추가로 반응될 수 있다. 화학식 (LXIV) 및 (LXV)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
Figure 112016099913226-pct00074
일반적으로, 화학식 (LXX)의 중간체는 반응식 11(여기서, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (LXX)의 중간체는 반응식 1b에서 전에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜을 이용함으로써 최종 화학식 (I)의 화합물로 추가로 반응될 수 있다.
Figure 112016099913226-pct00075
화학식 (I)의 화합물은 또한 분야 공지된 반응 또는 작용기 변환을 통해 서로로 전환될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6은 아미노카보닐을 나타냄)은 적합한 산, 예를 들어 HCl 등과의 반응에 의해 화합물(여기서, R6은 카복실을 나타냄)로 전환될 수 있다. 이 반응 동안, 마크로사이클의 개환이 발생할 수 있다. 이 경우에, 반응의 결과물을 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중에 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트 등과 반응시켜 마크로사이클릭 고리를 폐환하는 것이 필요하다.
화학식 (I)의 화합물(여기서, R1과 R2, 또는 R1과 R12는 함께 취해져 C1- 4알칸디일 또는 C2- 4알켄디일을 형성하고, 상기 C1- 4알칸디일 또는 C2- 4알켄디일 상의 하이드록실에 의해 치환됨)은 하기 반응에 의해 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다:
- 아자이드 이온으로의 하이드록실: 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀(PPh3), 아자이드 소스, 예컨대 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA)의 존재 하에 및 아조디카복실레이트, 예를 들어 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에;
- NH2로의 아자이드: 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 THF 등 중에 H2 가스 분위기 및 촉매, 예를 들어 Pt/C 또는 Pd/C(예를 들어, 5중량% 또는 10중량%) 등의 존재 하에 환원 반응을 통해;
- NH2-S(=O)2-NH-로의 NH2: 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 등 중에 설파미드와의 반응을 통해;
- 옥소로의 하이드록실: 옥살릴 클로라이드, 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 및 유기 염기, 예를 들어 Et3N 등을 사용한 케톤으로의 스웬(Swern) 산화;
- 시아노로의 하이드록실: 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에 메실클로라이드와의 반응을 통한 CH3-S(=O)2-O-로의 하이드록실 기의 제1 전환; 적합한 용매, 예를 들어 DMSO 등 중에 예를 들어 NaCN과의 반응에 의한 시아노 기로의 CH3-S(=O)2-O-의 제2 전환;
- 플루오로로의 하이드록실: 불소화 시약, 예컨대 (디에틸아미노)디플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트(XtalFluor-E®)의 존재 하에 적합한 염기(프로모터), 예를 들어 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU) 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에.
일반 반응식에 명확히 기재되지 않았지만, 당업자는 화합물(여기서, NR1은 O에 의해 대체될 수 있음)이 당업자에게 공지된 방법과 조합하여 상기 기재된 바와 같은 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
모든 이들 제제에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리되고, 필요한 경우, 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법론, 예를 들어, 추출, 결정화, 미분쇄 및 크로마토그래피 등에 따라 추가로 정제될 수 있다. 특히, 입체이성질체는 키랄 정지 상, 예컨대, 예를 들어, 키랄팩(Chiralpak)® AD(아밀로스 3,5 다이메틸-페닐 카바메이트) 또는 키랄팩® AS(둘 다 다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.)(일본)로부터 구입)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 단리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 키랄상 순수한 형태는 화합물의 바람직한 그룹을 형성한다. 따라서, 중간체의 키랄상 순수한 형태 및 이의 염 형태는 키랄상 순수한 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상이성질체 혼합물은 상응하는 구성을 가지는 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 유용하다.
약리학
본 발명의 화합물이 EF2K 저해 활성을 가지고 임의로 Vps34 저해 활성을 또한 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 암, 우울증, 신경가소성(시냅스 가소성 및 비시냅스 가소성), 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환; 특히 암, 우울증 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환을 치료하거나 예방하기에, 특히 치료하기에 유용할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료 또는 예방에서, 특히 치료에서 유용할 수 있다.
특정한 실시형태에서, 상기 고형 종양은 교모세포종, 수모세포종, 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료(또는 저해)될 수 있는 다른 암의 예는 암종, 예를 들어 방광, 유방, 대장(예를 들어, 결장 암종, 예컨대 대장 선암종 및 대장 선종), 신장, 요로, 자궁, 표피, 간, 폐(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평 폐암), 식도, 두경부, 쓸개, 난소, 췌장(예를 들어, 외분비성 췌장 암종), 위암, 위장관암(또한 위암으로 공지됨)(예를 들어, 위장관 기질 종양), 자궁경부, 자궁내막, 갑상선, 전립선 또는 피부(예를 들어, 편평 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종)의 암종; 뇌하수체 암, 림프성 계통의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종), T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 또는 버킷 림프종; 골수성 계통의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구 백혈병(CMML), 골수증식성 장애, 골수증식성 증후군, 골수형성이상 증후군 또는 전골수성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 소포세포 암; 간세포암, 간엽성 기원의 종양(예를 들어, 유잉 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종(예컨대, 다형성 교모세포종) 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각질극 세포종; 갑상선 소포세포 암; 또는 카포시 육종, 특히, 편평 폐암, 유방암, 대장암, 교모세포종, 성상세포종, 전립선암, 소세포 폐암, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 자궁암, 위암, 간세포암, 자궁경부암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 요로암, 대장암, 횡문근육종, 뇌하수체암을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 말라리아, 류마티스성 관절염, 루푸스 및 HIV와 같은 질환을 치료하거나 예방하기에, 특히 치료하기에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 전암이든 또는 안정하든 비정상 세포 증식의 조혈 질환, 예컨대 골수증식성 질환의 치료에서 또한 사용될 수 있다. 골수증식성 질환("MPD")은 과도한 세포가 생성되는 골수의 질환의 그룹이다. 이것은 골수형성이상 증후군과 관련되거나 이것으로 진화할 수 있다. 골수증식성 질환은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 일차성 골수섬유증을 포함한다. 추가의 혈액학적 장애는 호산구증가 증후군이다. T 세포 림프증식성 질환은 자연 살해 세포로부터 유도된 것을 포함한다.
따라서, 비정상 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물, 용도 또는 방법에서, 비정상 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병증은 일 실시형태에서 암이다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선치료제 및 화학치료제에 대해 종양 세포를 감작화하는 데 치료학적 분야를 가진다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 조합되어 제공될 수 있다.
용어 "방사선감작제"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 이온화 방사선에 의해 치료 가능한 질환의 치료를 수월하게 하는 치료학적 유효량으로 동물에게 투여되는, 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
용어 "화학감작제"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 화학치료제에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 화학치료제에 의해 치료 가능한 질환의 치료를 수월하게 하는 치료학적 유효량으로 동물에게 투여되는, 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
방사선감작제의 작용 방식을 위한 몇몇 기전은 하기를 포함하는 문헌에서 제안되어 있다: 저산소 세포 방사선감작제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물)는 산소를 모방하거나, 대안적으로 저산소증 하에 생물환원 물질과 같이 거동하고; 비저산소 세포 방사선감작제(예를 들어, 할로겐화 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 우선적으로 암 세포의 DNA로 혼입하고, 그래서 DNA 분자의 방사선 유도 파괴를 촉진하고/하거나, 정상 DNA 복구 기전을 방지하고; 다양한 다른 가능한 작용 기전은 질환의 치료에서 방사선감작제에 가정된다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재 x선의 방사선과 함께 방사선감작제를 사용한다. x선 활성화 방사선감작제의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브르모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브르모데옥시사이티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 치료학적으로 효과적인 유사체 및 유도체.
암의 광동적 치료(PDT)는 감작화제의 방사선 활성제로서 가시광선을 이용한다. 광동적 방사선감작제의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로사이아닌, 프탈로사이아닌, 아연 프탈로사이아닌, 및 이의 치료학적으로 효과적인 유사체 및 유도체.
방사선감작제는 표적 세포에 대한 방사선감작제의 혼입을 수월하게 하는 화합물; 표적 세포에 대한 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가적인 방사선과 함께 또는 이것 없이 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료학적으로 효과적인 화합물(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
화학감작제는 표적 세포에 대한 화학감작제의 혼입을 수월하게 하는 화합물; 표적 세포에 대한 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학치료제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료학적으로 효과적인 화합물(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 승인된 화학치료제에 대해 내성인 종양 세포에서 항암제 감수성을 확립하기 위해 및 약물 감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효율을 강화시키기 위해 항신생물제와 함께 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 EF2K의 저해에서 사용하기 위한 및 임의로 또한 Vps34의 저해에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있고, 이 용어는 "항종양 세포 성장 물질" 및 "항신생물제"를 또한 포함한다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 EF2K 매개 질환 또는 병증의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 EF2K 및 임의로 Vps34 매개 질환 또는 병증의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 EF2K의 저해를 위한 및 임의로 또한 Vps34의 저해를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 언급된 질환 병증 중 임의의 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 언급된 질환 병증 중 임의의 하나의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물은 하기 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 산업용 단백질 생성의 최적화에서 또한 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도의 관점에서, 하기 언급된 질환 중 임의의 하나를 겪는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 이를 겪는 인간을 포함하는 온혈 동물을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 인간을 포함하는 온혈 동물에 대한 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
이러한 질환의 치료에서의 당업자는 이하 제시된 시험 결과로부터 효과적인 치료학적 일일 양을 결정할 수 있다. 효과적인 치료학적 일일 양은 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 특히 0.01 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏(체중), 더욱 특히 0.01 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 15 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏(체중)일 것이다. 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한, 활성 성분으로서 본 명세서에 또한 언급된, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 예를 들어 특정한 화합물, 투여 경로, 수혜자의 연령 및 컨디션, 및 치료되는 특정한 장애 또는 질환에 따라 사례별로 달라질 것이다.
치료 방법은 매일 1회 섭취와 4회 섭취의 섭생에서 활성 성분을 투여하는 것을 또한 포함할 수 있다. 치료의 이들 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화된다. 본 명세서에서 하기 기재된 바대로, 적합한 약제학적 제제는 널리 공지되고 용이하게 이용 가능한 성분을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
암 또는 암 관련 병증을 치료하거나 예방하기에 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용되어 투여될 수 있다. 병용 치료제는 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 추가적인 치료제를 함유하는 단일 약제학적 투약 제제의 투여, 및 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물, 및 그 자체의 별개의 약제학적 투약 제제에서의 각각의 추가적인 치료제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물, 및 치료제는 단일 경구 투약 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐에서 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 물질은 별개의 투약 제제에서 투여될 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이것을 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서의 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수혜자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다.
투여의 용이함을 위해, 해당 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 임의의 하위그룹 또는 이들의 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신으로 투여하기 위해 보통 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 유효량의 특정한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로서 배합하고, 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 위할 수 있다. 이 약제학적 조성물은 경구로, 직장으로, 경피로, 비경구 주사에 의해 또는 흡입에 의해 특히 투여에 적합한 단일 제형에서 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 데 있어서, 임의의 일반 약제 매질을, 경구 액체 제제, 예컨대 현탁제, 시럽, 엘릭시르제, 에멀션 및 액제의 경우에 예컨대 물, 글라이콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 고체 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 이의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 확실히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 적어도 많은 부분으로 보통 무균수를 포함할 것이지만, 다른 성분은 예를 들어 용해도를 돕기 위해 포함될 수 있다. 주사용 용액이 예를 들어 제조될 수 있고, 여기서 담체는 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수 용액과 포도당 용액의 혼합물을 포함한다. 주사용 용액이 예를 들어 제조될 수 있고, 여기서 담체는 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수 용액과 포도당 용액의 혼합물을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물을 함유하는 주사용 용액은 연장된 작용을 위해 오일 중에 제제화될 수 있다. 이 목적에 적절한 오일은 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글라이세롤 에스테르 및 이들의 혼합물 및 다른 오일이다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우에 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 사용 바로 전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 임의의 성질의 적합한 첨가제와 함께 침투 증대제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 첨가제는 피부에 상당한 해로운 효과를 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 수월하게 할 수 있고/있거나, 원하는 조성물을 제조하는 것을 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 이의 증가한 수용해도로 인해 수성 조성물의 제조에서 더 적합하다.
투여의 용이함 및 투약의 균일함을 위해 단위 제형으로 상기 언급된 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 단위 제형은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 분량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(빗금선 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 이의 분리 복합물체이다.
약제학적 조성물 중에 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용해도 및/또는 안정성을 증대시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 공용매, 예컨대 알콜은 약제학적 조성물 중에 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물, 및 1 내지 99.95중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 또 다른 양상으로서, 특히 약제로서 사용하기 위한, 더 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 복합제가 고안된다.
상기 병증의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 치료에서 하나 이상의 다른 약물 물질, 더욱 특히, 다른 항암제 또는 부형제와의 복합제로서 사용될 수 있다. 항암제 또는 부형제(치료에서의 지원 물질)의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
- 아미포스틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴과 임의로 복합제의 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴;
- 탄산 화합물 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane™) 또는 도세탁셀;
- 토포아이소머라제 I 저해제, 예컨대 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포아이소머라제 II 저해제, 예컨대 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트 또는 테니포사이드;
- 항종양 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오사이드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬랄라빈;
- 메스나, 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 우라실과 임의로 복합제의 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로우레아, 예를 들어 사이클로포스파미드, 클로르암부실, 카르무스틴, 티오테파, 멜팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 데카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드;
- 덱스라족산, 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신과 임의로 복합제의 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신;
- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;
- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 페르투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성의 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 팔스로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타제 저해제, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 시험올락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA), 예를 들어 아쿠탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어 아자사이티딘 또는 데시타빈;
- 항엽산제, 예를 들어 프리메트렉스드 다이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 대사길항물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 사이토신 아라비노사이드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 사이타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제, 및 혈관생성 방지제, 예컨대 Bcl-2 저해제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린 결합 물질, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나아제 저해제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 저해제, MTKI(다중 표적 키나아제 저해제), mTOR 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;
- 파르네실트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, 예를 들어 나트륨 부티레이트, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), 뎁시펩타이드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 저해제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스;
- 텔로메라스 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 기질 메탈로프로테아제 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
- 재조합 인터류킨, 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;
- MAPK 저해제;
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사노텐, 트레티노인;
- 삼산화비소;
- 아스파라기나제;
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;
- 고나도트로핀 방출 호르몬 효현제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤라이드 아세테이트;
- 탈리도마이드, 레날리도마이드;
- 머캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마스, 페가스파르가스, 라스부리카스;
- BH3 모방체, 예를 들어 ABT-737;
- MEK 저해제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;
- 콜로니 자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리쓰로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다르베포에틴 알파); 인터류킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리페르민;
- 스테로이드성 사이토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-리아제 저해제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트;
- 해당작용 저해제, 예컨대 2-데옥시포도당;
- mTOR 저해제, 예컨대 라파마이신 및 라파로그, 및 mTOR 키나아제 저해제;
- PI3K 저해제 및 이중 mTOR/PI3K 저해제;
- 자가포식 저해제, 예컨대 클로로퀸 및 하이드록시-클로로퀸;
- B-raf 저해제, 예를 들어 베무라페닙;
- 안드로겐 수용체 길항제 약물, 예를 들어 엔잘루타미드 또는 ARN-509.
본 발명은 추가로 암을 겪는 환자의 치료에서 동시, 별개, 순차 사용을 위한 복합 제제로서 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
하나 이상의 다른 약물 물질 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별개 또는 통합 조성물로서) 또는 어느 한 순서에서 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2개 이상의 화합물은 유리한 또는 상승 효과가 성취되는 것이 보장하기에 충분한 기간 내에 및 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 및 배합물의 각각의 성분에 대한 각각의 투약량 및 섭생은 투여되는 특정한 다른 약물 물질 및 본 발명의 화합물, 이의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양, 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 달라지는 것으로 이해될 것이다. 투여의 최적 방법 및 순서, 및 투약량 및 섭생은 종래의 방법을 이용하여 및 본 명세서에 기재된 정보의 검토 시 당해 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항암제(들)의 중량 비율은, 배합물로 제공될 때, 당해 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투약량 및 투여 빈도는 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 바대로 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 사용된 다른 항암제(들), 치료되는 특정한 병증, 치료되는 병증의 중증도, 특정한 환자의 나이, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 일반 신체 조건, 투여 방식, 및 개인이 취할 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 더욱이, 유효 일일 양은 치료되는 대상체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소하거나 증가할 수 있다는 것이 분명하다. 본 화학식 (I)의 화합물 및 또 다른 항암제의 특정한 중량 비율은 1/10 내지 10/1, 더욱 특히 1/5 내지 5/1, 훨씬 더욱 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 1 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 내지 400 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 시스플라틴의 경우에 약 75 ㎎/㎡의 투약량으로, 카보플라틴의 경우에 약 300 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 50 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 75 내지 250 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 파클리탁셀의 경우에 약 175 내지 250 ㎎/㎡의 투약량으로, 도세탁셀의 경우에 약 75 내지 150 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 0.1 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 1 내지 300 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 이리노테칸의 경우에 약 100 내지 350 ㎎/㎡의 투약량으로, 토포테칸의 경우에 약 1 내지 2 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유사체는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 30 내지 300 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 내지 250 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 에토포사이드의 경우에 약 35 내지 100 ㎎/㎡의 투약량으로, 테니포사이드의 경우에 50 내지 250 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항종양 빈카 알카로이드는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 2 내지 30 ㎎(㎎/㎡)의 투약량으로, 특히 빈블라스틴의 경우에 약 3 내지 12 ㎎/㎡의 투약량으로, 빈크리스틴의 경우에 약 1 내지 2 ㎎/㎡의 투약량으로, 비노렐빈의 경우에 약 10 내지 30 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오사이드 유도체는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 200 내지 2500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 700 내지 1500 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 5-FU의 경우에 200 내지 500 ㎎/㎡의 투약량으로, 겜시타빈의 경우에 약 800 내지 1200 ㎎/㎡의 투약량으로, 카페시타빈의 경우에 약 1000 내지 2500 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로우레아는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 100 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 120 내지 200 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 사이클로포스파미드의 경우에 약 100 내지 500 ㎎/㎡의 투약량으로, 클로르암부실의 경우에 약 0.1 내지 0.2 ㎎/㎏의 투약량으로, 카르무스틴의 경우에 약 150 내지 200 ㎎/㎡의 투약량으로, 로무스틴의 경우에 약 100 내지 150 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 10 내지 75 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 15 내지 60 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 ㎎/㎡의 투약량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45㎎/㎡의 투약량으로, 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
항에스트로겐 물질은 유리하게는 특정한 물질 및 치료되는 병증에 따라 매일 약 1 내지 100 ㎎의 투약량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 성취하고 유지시키기 위해 충분한 시간 동안 치료가 계속되면서 1일 2회 5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 내지 20 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 성취하고 유지시키기 위해 충분한 시간 동안 치료가 계속되면서 1일 1회 약 60 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20-100 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25㎎의 투약량으로 경구로 투여된다.
항체는 유리하게는 1제곱미터의 체표면적마다 약 1 내지 5 ㎎(㎎/㎡)의 투약량으로, 또는 상이한 경우 당해 분야에 공지된 바대로 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 1 내지 5 ㎎(㎎/㎡), 특히 2 내지 4㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.
이 투약량은 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있는 치료의 과정에 걸쳐 예를 들어 1회, 2회 이상 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 특정한 입체화학이 화합물 또는 중간체의 입체중심에 표시되지 않은 경우에, 이것은 화합물 또는 중간체가 R 및 S 거울상이성질체의 혼합물로서 얻어진다는 것을 의미한다.
중간체가 'HCl 염' 또는 'TFA 염'으로서 표시될 때, 이것은 HCl 또는 TFA의 당량의 수가 결정되지 않았다는 것을 의미한다.
실시예
이하, 용어 "NaH"는 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "aq."는 수성을 의미하고; "TFE"는 2,2,2-트리플루오로에탄올을 의미하고; "q.s."는 충분한 양을 의미하고; "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미하고; "Int."는 중간체를 의미하고; "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하고; "DPPA"는 디페닐포스포릴 아지드를 의미하고; "XtalFluor-E®"는 (디에틸아미노)디플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트를 의미하고; "DBU"는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센-7을 의미하고; "AcOH"는 아세트산을 의미하고; "tBuOH"는 tert-부탄올을 의미하고; "Co."는 화합물을 의미하고; "r.t."는 실온을 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고, "DIAD"는 디이소프로필 아조디카복실레이트를 의미하고; "Boc"는 tert-부톡시카보닐을 의미하고; "(BOC)2O"는 디-tert-부틸 디카보네이트를 의미하고; "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "NH4Ac"는 아세트산암모늄을 의미하고; "X-Phos"는 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]-포스핀을 의미하고; "S-Phos"는 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐을 의미하고; "DEA"는 디에탄올아민을 의미하고; "BDS"는 염기 탈활성화 실리카를 의미하고; "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고; "DMA"는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "LC"는 액체 크로마토그래피를 의미하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하고; "HATU"는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[다이페닐포스핀](라세미)를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "m.p."는 융점을 의미하고; "N2"는 질소를 의미하고; "RP"는 역상을 의미하고; "min"은 분(들)을 의미하고; "h"는 시간(들)을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고; "PE"는 석유 에테르를 의미하고; "Xantphos"는 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀]을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "셀라이트®"는 규조토를 의미하고; "DMF"는 N,N-다이메틸 포름아미드를 의미하고; "DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고; "DECP"는 디에틸 시아노포스포네이트를 의미하고; "iPrOH"는 2-프로판올을 의미하고; "iPrNH2"는 이소프로필아민을 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고; "HBTU"는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "w/v"는 중량/용적을 의미하고; "NaBH(OAc)3"은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 의미하고; "PPh3"은 트리페닐포스핀을 의미하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고; "Pd/C"는 탄소 상 팔라듐을 의미하고; "Pt/C"는 탄소 상 백금을 의미하고; "Pd(OAc)2"는 아세트산팔라듐(II)를 의미하고; "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미하고; "Et"는 에틸을 의미하고; "Me"는 메틸을 의미하고; "PdCl2(dppf)-DCM"은 [1,1'-비스(다이페닐포스피노-kP)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄(1:1)을 의미하고; "PdCl2(dppf)"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노-kP)페로센]디클로로팔라듐을 의미하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
A. 중간체의 제법
실시예 A1
a) 중간체 1의 제법
Figure 112016099913226-pct00076
2-클로로-5-브르모 피리미딘(23.4 g; 121 m㏖)을 EtOH(450 ㎖) 중에 용해시켰다. N-(3-아미노프로필)카밤산 tert-부틸 에스테르(52.7 g; 302.5 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 필터 케이크를 수성 Na2CO3에 의해 세척하고 건조시켜 45 g의 중간체 1(100%)을 생성시켰다.
하기 표의 중간체를 중간체 1에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00077
b) 중간체 4의 제법
Figure 112016099913226-pct00078
NaH 60%(603 ㎎; 15.081 m㏖)를 0℃에서 DMF(9.7 ㎖) 중의 중간체 3(1.7 g; 5.027 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 1-브르모-3-메톡시프로판(1 g; 6.535 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하고, 물에 의해 가수분해하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 15-40 ㎛, 90 g, 머크(Merck))에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 85%의 헵탄, 15%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 4(1.66 g; 79%)를 얻었다.
하기 표의 중간체를 중간체 4에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00079
c) 중간체 8의 제법
Figure 112016099913226-pct00080
중간체 1(34.4 g; 104 m㏖)을 디옥산(1000 ㎖) 중에 용해시켰다. 2-클로로피리딘-4-붕소산(18 g; 114 m㏖), Pd(PPh3)4(6.12 g; 2.12 m㏖) 및 Na2CO3(2M 수용액)(235 ㎖)을 N2 가스 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 10/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 19 g의 중간체 8(53.0%)을 생성시켰다.
하기 표의 중간체를 중간체 8에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00081
하기 표의 중간체를 중간체 1 및 중간체 8에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00082
실시예 A2-a
a) 중간체 14의 제법
Figure 112016099913226-pct00083
사염화탄소(300 ㎖) 중의 2-플루오로-3-니트로톨루엔(33 g; 213 m㏖), N-브르모숙신이미드(41.7 g; 234.3 m㏖) 및 촉매 양의 아조비스이소부티로니트릴의 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 여과시켰다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켜 50 g의 중간체 14(100%)를 생성시켰다.
b) 중간체 15의 제법
Figure 112016099913226-pct00084
피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(42.6 g, 213 m㏖)를 ACN(200 ㎖) 중의 중간체 14(50 g, 213 m㏖) 및 탄산칼륨의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 8/1 내지 순수한 EtOAc)에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 38 g의 중간체 15(50%)를 생성시켰다.
c) 중간체 16의 제법
Figure 112016099913226-pct00085
중간체 15(38 g; 108 m㏖)를 THF(120 ㎖), 물(60 ㎖) 및 MeOH(60 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. Fe(60.3 g; 1080 m㏖) 및 염화암모늄(57.8 g; 1080 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 염수 및 DCM을 여액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 증발 건조시켜 26 g의 중간체 16(74%)을 얻었다.
실시예 A2-b
a) 중간체 17의 제법
Figure 112016099913226-pct00086
ACN(1000 ㎖) 중의 2-브르모메틸-4-니트로벤조산 메틸 에스테르(110 g, 401 m㏖), 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(81 g, 405 m㏖) 및 K2CO3(적량)의 용액을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(구배 용리제: 10/1 내지 1/1의 PE/EtOAc)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 130 g의 중간체 17(93%).
b) 중간체 18의 제법
Figure 112016099913226-pct00087
THF(700 ㎖) 중의 중간체 17(91 g, 231.3 m㏖) 및 LiOH(물 중의 1 ㏖/ℓ; 693.9 ㎖, 693.9 m㏖)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2N HCl을 첨가하여 반응의 pH를 pH 4-5로 조정하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 70 g의 중간체 18(80%)을 얻었다.
c) 중간체 19의 제법
Figure 112016099913226-pct00088
DMF(250 ㎖) 중의 중간체 18(33 g, 87 m㏖), 암모늄 하이드로클로라이드(6.52g, 121.8 m㏖), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 수화물(14.11 g, 104.4 m㏖), 3-에틸-1-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드.HCl(20.01 g, 104.4 m㏖) 및 Et3N(35.21 g, 348 m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이 수성 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 물, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔(용리제: EtOAc)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 18.8 g의 중간체 19(57%).
하기 표의 중간체를 중간체 19에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00089
d) 중간체 21의 제법
Figure 112016099913226-pct00090
Pt/C(5%)(1 g, 5.1 m㏖)를 EtOH(350 ㎖) 중의 중간체 19(18.8 g, 49.7 m㏖)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소 분위기 하에 40℃에서 15시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에 증발시켰다. 수율: 16.0 g의 중간체 21(92%).
하기 표의 중간체를 중간체 21에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00091
실시예 A2-c
a) 중간체 23의 제법
Figure 112016099913226-pct00092
tert-부틸 메틸 에테르(10 ㎖) 중의 3-옥세타논(4 g; 55 m㏖), 트리메틸실릴시아나이드(5.46 g; 55 m㏖) 및 ZnI2(0.010 g)의 용액을 밤새 교반하였다. 이후, 1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르, 아세테이트(1:1)를 첨가하고, 용액을 추가로 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 생성물을 다음 반응 단계에 직접적으로 그대로 사용하였다. 수율: 14 g의 중간체 23(98%).
b) 중간체 24의 제법
Figure 112016099913226-pct00093
2M NaOH(수성; 50 ㎖) 및 MeOH(100 ㎖) 중의 중간체 23(14 g; 52 m㏖)의 용액을 6시간 동안 환류시키고, 이후 농축시켰다. 남은 용액을 0℃로 냉각시키고, 농축 HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화시키고, 이후 EtOAc에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 백색의 고체로서 생성물을 얻었다. 수율: 14 g의 중간체 24(94%).
c) 중간체 25의 제법
Figure 112016099913226-pct00094
DMF(30 ㎖) 중의 중간체 24(10 g; 34.92 m㏖) 및 Cs2CO3(16.9 g; 52 m㏖)의 혼합물에 실온에서 MeI(10.50 g; 74 m㏖)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(Celite)®에 대해 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피(용리제: 100/10 PE/EtOAc)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 백색의 고체로서 7.2 g 중간체 25를 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
d) 중간체 26의 제법
Figure 112016099913226-pct00095
DCM(10 ㎖) 중의 20% TFA 중의 중간체 25(1.2 g; 4 m㏖)를 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에 직접적으로 그대로 사용하였다.
e) 중간체 27의 제법
Figure 112016099913226-pct00096
중간체 26(미정제; 대략 4 m㏖), 3-니트로벤질브로마이드(0.86 g; 4 m㏖), K2CO3(2.2 g; 16 m㏖) 및 ACN(20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 겔(용리제: EtOAc)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 생성물을 얻었다. 수율: 0.67 g의 중간체 27.
f) 중간체 28의 제법
Figure 112016099913226-pct00097
MeOH(10 ㎖) 중의 촉매로서의 Pt/C(0.1 g)와 함께 중간체 27(0.67 g; 2 m㏖)을 H2(20 Psi) 하에 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 이후, 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시켜 중간체 28(0.6 g; 92%의 수율)을 얻었다.
실시예 A2-d
a) 중간체 29의 제법
Figure 112016099913226-pct00098
DCM(50 ㎖) 중의 2-플루오로-3-니트로-벤젠-1-에탄올(4.6 g; 23.602 m㏖)의 용액에 0℃에서 DIPEA(10.611 ㎖; 61.572 m㏖) 및 메실클로라이드(2.383 ㎖; 30.786 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, EtOAc를 첨가하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 5 g의 중간체 29(80%)를 얻었다.
b) 중간체 30의 제법
Figure 112016099913226-pct00099
1-(1-피페라지닐)-사이클로프로판카복실산, 메틸 에스테르.HCl(3.521 g; 15.955 m㏖)을 DMF(50 ㎖) 중의 중간체 29(4.2 g; 15.955 m㏖) 및 K2CO3(8.832 g; 64 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 건조시키고 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM 중에 용해시키고 10 ㎖의 HCl/디옥산(4M)을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 이후 H2O 중에 용해시키고 pH > 7로 조정하였다. 수층을 EtOAc에 의해 추출하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 칼럼[키랄팩(Chiralpak) OJ-H(250 x 4.6 ㎜(내경), 5 ㎛, 이동상: 5% 내지 40%의 CO2 중의 메탄올(0.05% 에탄올아민), 유속: 2.35 ㎖/분]에 의해 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 150 ㎎의 중간체 30(40%)을 얻었다.
c) 중간체 31의 제법
Figure 112016099913226-pct00100
MeOH/H2O/THF 1/1/2(60 ㎖) 중의 중간체 30(2.8 g; 7.969 m㏖), Fe(4.768 g; 85.38 m㏖), NH4Cl(4.567 g; 85.38 m㏖)의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 수집하고 진공 하에 증발시켜 2.473 g의 중간체 31을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 A2-e
a) 중간체 32의 제법
Figure 112016099913226-pct00101
2,2-다이메틸피페라진(2.3 g; 20 m㏖) 및 K2CO3(5.5 g; 40 m㏖)을 25℃에서 ACN(50 ㎖) 중에 용해시켰다. 3-니트로벤질 브로마이드(4.3 g; 20 m㏖)를 25℃에서 분액으로 첨가하고, 반응물을 또 다른 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피 칼럼(DCM/ MeOH 5/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 황색의 고체를 얻었다. 수율: 2 g의 중간체 32(40%).
b) 중간체 33의 제법
Figure 112016099913226-pct00102
중간체 32(2 g; 8 m㏖) 및 K2CO3(2.5 g; 18 m㏖)을 25℃에서 ACN(30 ㎖) 중에 교반하였다. 2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(1.9 g; 9 m㏖)를 25℃에서 분액으로 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피 칼럼(PE/EtOAc 5/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 황색의 고체를 얻었다. 수율: 중간체 33(1.6 g; 63%).
c) 중간체 34의 제법
Figure 112016099913226-pct00103
H2 가스 분위기 하에, Pt/C(0.2 g)를 MeOH(20 ㎖) 중에 용해된 중간체 33(1.6 g; 4.4 m㏖)에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 농축시켜 오일을 얻었다. 수율: 중간체 34(1.5 g; 81.7%).
중간체 73을 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄, 하이드로클로라이드(1:2) 및 3-니트로벤질 브로마이드로부터 시작하여 중간체 32, 중간체 33, 중간체 34 및 중간체 35에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00104
실시예 A2-f
a) 중간체 35의 제법
Figure 112016099913226-pct00105
ACN(30 ㎖) 중의 2,2-다이메틸-피페라진(2 g; 17.5 m㏖), 2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(3.4 g; 17.5 m㏖) 및 Na2CO3(3.7 g; 35 m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켰다. 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 수율: 4.0 g의 중간체 35(100%).
b) 중간체 36의 제법
Figure 112016099913226-pct00106
ACN(30 ㎖) 중의 중간체 35(4 g; 17.5 m㏖), 3-니트로 벤질 브로마이드(3.8 g; 17.5 m㏖) 및 Na2CO3(3.7 g; 35 m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시켰다. 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 수율: 4.5 g의 중간체 36(70.3%).
c) 중간체 37의 제법
Figure 112016099913226-pct00107
EtOH(100 ㎖) 중의 중간체 36(4.4 g; 12 m㏖)을 H2 가스 분위기(20 Psi) 하에 실온에서 촉매로서의 Pt/C(0.5 g)에 의해 수소화하였다. 3 당량의 H2의 소모 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켜 원하는 생성물을 얻었다. 수율: 4 g의 중간체 37(100%).
중간체 74를 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄, 하이드로클로라이드(1:2) 및 2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르로부터 시작하여 중간체 35, 중간체 36 및 중간체 37에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00108
실시예 A2-g
a) 중간체 40의 제법
Figure 112016099913226-pct00109
합성 프로토콜을 동일한 분량의 1-(3-니트로벤질)피페라진(20 g; 84.74 m㏖)에서 2회 수행하였다.
NaH(광유 중의 60%)(8.7 g; 216.94 m㏖)를 실온에서 DMF(190 ㎖) 중의 1-(3-니트로벤질)피페라진(40 g; 180.784 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. tert-부틸 브르모아세테이트(26.5 ㎖; 180.784 m㏖)를 5℃에서 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 고체를 분취용 LC(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 1000 g, 다비실(DAVISIL))에 의해 정제하였다. 이동상: 60%의 헵탄, 3%의 MeOH, 37%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.
전체 수율: 44.5 g의 중간체 40(73%).
b) 중간체 41의 제법
Figure 112016099913226-pct00110
합성 프로토콜을 동일한 분량의 중간체 40(9 g; 26.833 m㏖)에서 2회 수행하였다.
MeOH(650 ㎖) 중의 중간체 40(18 g; 53.667 m㏖)의 혼합물을 H2 가스 분위기 하에 대기압에서 촉매로서의 라이니 니켈(19 g; 322.819 m㏖)의 존재 하에 실온에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드에서 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 전체 수율 15.3 g의 중간체 41(93%).
실시예 A2-h
a) 중간체 62의 제법
Figure 112016099913226-pct00111
ACN(150 ㎖) 중의 1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르, 아세테이트(1:1)(9.5 g; 50.8 m㏖), 2-브르모-3-메톡시-프로판산, 메틸 에스테르(10.0 g; 50.8 m㏖) 및 K2CO3(10.5 g; 76.2 m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 상을 물, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM/EtOAc 1/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 13.9 g의 중간체 62(51%)를 얻었다.
b) 중간체 63의 제법
Figure 112016099913226-pct00112
HCl/디옥산(15 ㎖) 중의 중간체 62(2.6 g; 8.6 m㏖)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 2 g의 미정제 중간체 63을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 중간체 64의 제법
Figure 112016099913226-pct00113
ACN(15 ㎖) 중의 중간체 63(2 g)의 용액을 실온에서 교반하였다. 이후, K2CO3(4.6 g; 33.6 m㏖)을 첨가하였다. 10분 후, 3-니트로 벤질클로라이드(2 g; 9.26 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 채우고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 3/1)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.2 g의 중간체 64.
d) 중간체 65의 제법
Figure 112016099913226-pct00114
MeOH(15 ㎖) 중의 촉매로서의 Pt/C(0.2 g)와 함께 중간체 64(2.2 g; 6.5 m㏖)의 혼합물을 H2 가스 흐름 하에 실온에서 20시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 2 g의 중간체 65(100%).
중간체 66을 2-브르모-3-하이드록시-프로판산, 메틸 에스테르 및 피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르, 아세테이트(1:1)로부터 시작하여 중간체 62, 중간체 63, 중간체 64 및 중간체 65에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00115
실시예 A2-i
a) 중간체 67의 제법
Figure 112016099913226-pct00116
ACN(50 ㎖) 중의 (3R)-3-(하이드록시메틸)-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(2.41 g; 11.15 m㏖), 3-니트로 벤질브로마이드(2.53 g; 11.7 ㎜ol) 및 K2CO3(1.34 g; 29 m㏖)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 4/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.1 g의 중간체 67(88%의 수율).
b) 중간체 68의 제법
Figure 112016099913226-pct00117
HCl(디옥산 중의 4M)(30 ㎖) 중의 중간체 67(3.1 g; 8.83 m㏖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 4 g의 미정제 중간체 68을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 중간체 69의 제법
Figure 112016099913226-pct00118
ACN(60 ㎖) 중의 중간체 68(4 g), 2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(1.8 g; 9.3 m㏖) 및 K2CO3(3.6 g; 25.5 m㏖)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 4/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.8 g의 중간체 69(2개의 단계에 대한 88%의 수율).
d) 중간체 70의 제법
Figure 112016099913226-pct00119
MeOH(20 ㎖) 중의 중간체 69(2.8 g; 7.66 m㏖)의 혼합물을 H2 가스의 대기압 하에 실온에서 촉매로서의 Pt/C(0.1 g)에 의해 수소화하였다. H2(3 당량)의 유입 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 2.4 g의 중간체 70(93%).
하기 표의 중간체를 중간체 67, 중간체 68, 중간체 69 및 중간체 70에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00120
실시예 A2-j
a) 중간체 75의 제법
Figure 112016099913226-pct00121
(3S)-3-(하이드록시메틸)-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(3.5g; 16.183 m㏖), 3-니트로 벤질 브로마이드(5.243 g; 24.27 m㏖), K2CO3(6.71 g; 48.55 m㏖) 및 ACN(50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 1/1)에서 짧은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 2.5 g의 중간체 75(88%)를 얻었다.
b) 중간체 76의 제법
Figure 112016099913226-pct00122
테트라부틸암모늄 요오다이드(0.665 g; 1.8 m㏖)를 실온에서 NaOH(80 ㎖; 640 m㏖) 및 톨루엔(8 ㎖) 중의 중간체 75(5 g; 14.229 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이후, 아크릴로니트릴(20.4 g; 384.5 m㏖)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE/EtOAc 1/1)에서 짧은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 5.7 g의 중간체 76(95%)을 얻었다.
c) 중간체 77의 제법
Figure 112016099913226-pct00123
중간체 76(5 g; 11.75 m㏖), TFA(9 ㎖) 및 DCM(27 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 5.17 g의 중간체 77을 얻었다.
d) 중간체 78의 제법
Figure 112016099913226-pct00124
중간체 77(5.172 g), 2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(3.511 g; 18 m㏖), K2CO3(8.28 g; 60 m㏖) 및 ACN(100 ㎖)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 4/1)에서 짧은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 3.5 g의 중간체 78을 얻었다.
e) 중간체 79의 제법
Figure 112016099913226-pct00125
중간체 78(3.5 g; 7.95 m㏖)을 THF(50 ㎖), MeOH(25 ㎖) 및 물(25 ㎖) 중에 용해시켰다. 철(4.4 g; 79 m㏖) 및 NH4Cl(4.23 ㎜ol; 79 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 염수 및 DCM을 여액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 증발시켰다. 수율: 3 g의 중간체 79(92%).
실시예 A3
a) 중간체 38의 제법
Figure 112016099913226-pct00126
중간체 8(727.693 ㎎; 2 m㏖) 및 중간체 16(905.55 ㎎; 2.8 m㏖)을 디옥산(6 ㎖) 중에 용해시켰다. Pd2(dba)3(183.147 ㎎; 0.2 m㏖), S-phos(82.1 ㎎; 0.2 m㏖) 및 Cs2CO3(1303.277 ㎎; 4 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 55분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디옥산(100 ㎖)에 부었다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 수율: 740 ㎎의 중간체 38(56.9%).
b) 중간체 39의 제법
Figure 112016099913226-pct00127
TFA(9.326 g; 81.789 m㏖) 및 DCM(18.652 ㎖) 중의 중간체 38(740 ㎎; 1.137 m㏖)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율 1.211 g의 중간체 39.
하기 표의 중간체를 처음에 중간체 38에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하고, 이어서 중간체 39에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00128
Figure 112016099913226-pct00129
Figure 112016099913226-pct00130
Figure 112016099913226-pct00131
실시예 A4-a
a) 중간체 57의 제법
Figure 112016099913226-pct00132
2-클로로메틸-4-니트로피리딘(2.75 g; 15.936 m㏖)을 ACN(50 ㎖) 중의 1-피페라진아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(3.2 g; 15.978 m㏖) 및 K2CO3(4.4 g; 31.837 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 3/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 4 g의 중간체 57(74%)을 얻었다.
b) 중간체 58의 제법
Figure 112016099913226-pct00133
중간체 57(4 g; 11.778 m㏖)을 THF(60 ㎖), MeOH(30 ㎖) 및 물(15 ㎖) 중에 용해시켰다.
철(6.577 g; 117.78 m㏖) 및 NH4Cl(6.3 g; 117.78 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 pH > 7로 10% NaHCO3 수용액에 의해 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM 및 MeOH(DCM/MeOH 5/1)에 의해 추출하였다.
유기층을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 증발시켜 3 g의 중간체 58(76%)을 얻었다.
하기 표의 중간체를 처음에 중간체 57에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하고, 이어서 중간체 58에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00134
실시예 A5a
a) 중간체 92의 제법
Figure 112016099913226-pct00135
ACN(200 ㎖) 중의 (3R)-3-메틸-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(10 g; 49.93 m㏖), 3-니트로벤질 브로마이드(10.79 g; 49.93 m㏖)의 용액에 K2CO3(13.8 g; 99.86 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 18 g의 중간체 92(100%).
b) 중간체 93의 제법
Figure 112016099913226-pct00136
중간체 92(18 g; 53.67 m㏖)를 DCM(150 ㎖) 중에 용해시켰다. 디옥산(60 ㎖) 중의 HCl을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물(15 g)(중간체 93 함유)을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 중간체 94의 제법
Figure 112016099913226-pct00137
DCM(200 ㎖) 중의 중간체 93(15 g) 및 2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(11.31 g; 57.96 m㏖)의 용액에 DIPEA(21.4g; 165.6 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE / EtOAc 2/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 14 g의 중간체 94.
d) 중간체 95의 제법
Figure 112016099913226-pct00138
MeOH(140 ㎖) 중의 촉매로서의 Pt/C(0.9 g)와 함께 중간체 94(14 g; 40.07 m㏖)의 혼합물을 H2 가스의 40 psi 압력 하에 5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트® 패드에서 여과시키고, 이것을 MeOH에 의해 수회 세척하였다. 합한 여액을 증발 건조시켰다. 수율: 12 g의 중간체 95(94%).
하기 표의 중간체를 중간체 92, 중간체 93, 중간체 94 및 중간체 95에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00139
실시예 A5b
a) 중간체 97의 제법
Figure 112016099913226-pct00140
피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(25.67 g, 128 ㎜ol)를 ACN(400 ㎖) 중의 3-브르모메틸-4-플루오로니트로벤젠(Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(9), 1362-70)(30 g, 128 m㏖) 및 K2CO3(35.3 g, 256 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 8/1 내지 순수한 EtOAc)에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 28 g의 중간체 97(62%의 수율).
b) 중간체 98의 제법
Figure 112016099913226-pct00141
중간체 97(28 g, 79.2 m㏖)을 THF(40 ㎖), H2O(40 ㎖) 및 MeOH(80 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. Fe(44.2 g, 792 m㏖) 및 NH4Cl(42.3 g,792 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과시켰다. 염수 및 DCM을 여액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수율: 24.3 g의 중간체 98(95%).
실시예 A5c
a) 중간체 99의 제법
Figure 112016099913226-pct00142
(2S,6S)-2,6-다이메틸-피페라진(1.142 g; 10 m㏖)을 THF(적량) 중에 교반하였다. 처음에 DIPEA(5.17 ㎖; 30 m㏖) 및 이후 tert-부틸 브르모아세테이트(1.624 ㎖; 11 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM 중에 용해시키고, 유기층을 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: 구배 DCM 100% 내지 90%/MeOH-NH3 0% 내지 10%)에서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켰다. 수율: 0.56 g의 중간체 99(24.5%).
b) 중간체 100의 제법
Figure 112016099913226-pct00143
DMF(23.738 ㎖) 중의 중간체 99(0.56 g; 0.00245 mol), 3-니트로벤질 브로마이드(0.583g; 2.698 m㏖) 및 DIPEA(1.268 ㎖; 7.358 m㏖)의 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 물 중의 NaHCO3 용액을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: 구배 DCM 100% 내지 90%/MeOH-NH3 0% 내지 10%)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 중에 용해시키고 여과시켰다. 여액을 증발시켰다. 수율: 0.59 g의 중간체 100(66%).
c) 중간체 101의 제법
Figure 112016099913226-pct00144
촉매로서의 Pt/C 5%(0.2 g)와 함께 중간체 100(0.59 g; 1.266 m㏖)을 수소 분위기 하에 3 당량까지 실온에서 THF(25.762 ㎖) 중에 수소화하였다. 수소를 흡착시켰다. 촉매를 디칼라이트(Dicalite)®에 대해 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 100% 내지 90%/MeOH-NH3 0% 내지 10%의 구배)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켰다. 수율: 0.4 g의 중간체 101(94.7%).
하기 표의 중간체를 (중간체 102에 대해) 중간체 100 및 중간체 101, 및 (중간체 103에 대해) 중간체 99, 중간체 100 및 중간체 101에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 A5d
a) 중간체 104의 제법
Figure 112016099913226-pct00145
DMF(30.877 ㎖) 중의 (2R,5S)-2,5-다이메틸-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(1 g; 3.99 m㏖)의 혼합물에 DIPEA(2.749 ㎖; 15.951 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 3-니트로벤질 브로마이드(0.948 g; 4.387 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM 중에 용해시키고, 물 중의 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고 증발시켰다.
잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 100% 내지 90%/MeOH-NH3 0% 내지 10%의 구배)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켰다. 수율: 1.22 g의 중간체 104(87.5%).
b) 중간체 105의 제법
Figure 112016099913226-pct00146
중간체 104(1.22g; 0.00349 mol)를 iPrOH(80 ㎖) 중에 용해시켰다. HCl(iPrOH 중의 6M)(8.728 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반하고 증발시켰다. 수율: 0.87 g의 중간체 105.
c) 중간체 106의 제법
Figure 112016099913226-pct00147
중간체 105(0.75 g)를 ACN(47.136 ㎖) 중에 현탁시켰다. DIPEA(1.037 ㎖; 0.00602 mol)를 첨가하고, tert-부틸 브르모아세테이트(0.645g; 0.00331 mol)를 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이후 증발시켰다. 잔류물을 물 중의 DCM 및 NaHCO3 용액 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 증발시켰다. 수율: 1.22 g의 중간체 106.
d) 중간체 107의 제법
Figure 112016099913226-pct00148
촉매로서의 Pt/C 5%(0.2 g)와 함께 중간체 106(1.22g; 2.618 m㏖)을 수소 분위기 하에 3 당량까지 실온에서 THF(53.27 ㎖) 중에 수소화하였다. 수소를 흡착시켰다. 촉매를 디칼라이트®에 대해 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM 100% 내지 85%/MeOH-NH3 0% 내지 15%의 구배)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켰다. 수율: 0.88 g의 중간체 107(100%).
실시예 A5e
a) 중간체 108의 제법
Figure 112016099913226-pct00149
(3S)-3-메틸-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(17.13 g; 85.6 m㏖)를 ACN(150 ㎖) 중에 용해시켰다. 3-니트로벤질 브로마이드(15.57 g; 77 m㏖) 및 K2CO3(13.6 g; 171.3 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 수율: 28.2 g의 중간체 108.
b) 중간체 109의 제법
Figure 112016099913226-pct00150
중간체 108(28.2g; 84 m㏖)을 HCl/EtOAc(200 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켰다. 수율: 11 g의 중간체 109.
c) 중간체 110의 제법
Figure 112016099913226-pct00151
중간체 109(0.73 g)를 DCM(20 ㎖) 중에 용해시켰다. Tert-부틸 브르모아세테이트(1.17 g; 3.7 m㏖) 및 Et3N(1.2 g; 9.3 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시키고, 농축시켜 2.4 g의 미정제 중간체 110을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
d) 중간체 111의 제법
Figure 112016099913226-pct00152
중간체 110(2.4 g)을 MeOH(10 ㎖) 중에 용해시켰다. Pt/C(0.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 가스 분위기(40 psi) 하에 40℃에서 수소화하였다. 촉매를 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 수율: 0.2 g의 중간체 111.
실시예 A6
a) 중간체 87의 제법
Figure 112016099913226-pct00153
MeOH(30 ㎖) 중의 3,6-디클로로 피리다진(3.0 g; 20 m㏖) 및 N-(3-아미노프로필)카밤산 tert-부틸 에스테르(7.0 g; 40 m㏖)의 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 중간체를 얻었다. 이 미정제 중간체를 실리카 겔(용리제: DCM/MeOH 10/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.5 g의 중간체 87(79%).
b) 중간체 88의 제법
Figure 112016099913226-pct00154
디옥산(60 ㎖) 중의 중간체 87(2.55 g; 8.89 m㏖), 2-플루오로 피리딘 4-붕소산(1.87 g; 13.3 m㏖), Pd(PPh3)4(0.2 g; 0.18 m㏖) 및 2M Na2CO3(18 ㎖; 36 m㏖)의 혼합물을 12시간 동안 환류로 가열하였다. 이후, 100 ㎖의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 5/1)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2 g의 중간체 88(65%).
하기 표의 중간체를 처음에 중간체 87에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하고, 이어서 중간체 88에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00155
실시예 A7
a) 중간체 90의 제법
Figure 112016099913226-pct00156
n-부탄올(11 ㎖) 및 HCl(iPrOH 중의 6M)(6.007 ㎖) 중의 중간체 8(1.41 g; 3.604 m㏖) 및 중간체 41(1.79 g; 5.406 m㏖)의 혼합물을 교반하고, 마이크로파 조사를 이용하여 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 수율: 3.17 g의 중간체 90, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
하기 표의 중간체를 중간체 90에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00157
Figure 112016099913226-pct00158
실시예 A8a
a) 중간체 120의 제법
Figure 112016099913226-pct00159
디옥산(1000 ㎖) 중의 (2-클로로피리미딘-5-일)붕소산(31.6 g; 200 m㏖), 2-클로로 4-브르모 피리딘(40.4 g; 209 m㏖) 및 Na2CO3(42.4 g)의 용액을 30분 동안 N2에 의해 탈기시켰다. Pd(PPh3)4를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트®에 대해 여과시키고 물에 부었다. 침전물을 여과시키고 tert-부틸 메틸 에테르에 의해 세척하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 2/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 12 g의 중간체 120(26.7%).
b) 중간체 121의 제법
Figure 112016099913226-pct00160
ACN(80 ㎖) 중의 [2-(2S)-2-피롤리디닐에틸]-카밤산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(1.90 g; 8.85 m㏖)의 용액에 실온에서 중간체 120(2 g; 8.85 m㏖) 및 DIPEA(10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE/EtOAc 4/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.40 g의 중간체 121(39%).
중간체 121b
Figure 112016099913226-pct00161
를 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, [2-(2R)-2-피롤리디닐에틸]-카밤산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하였다.
실시예 A8b
a-1) 중간체 122의 제법
Figure 112016099913226-pct00162
ACN(40 ㎖) 중의 중간체 120(3 g; 13.271 m㏖), KF(2.503g; 43.084 m㏖) 및 18-크라운-6(350.747 ㎎; 1.327 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 4/1)에 대해 칼럼에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 생성물을 얻었다. 수율: 2.8 g의 중간체 122(90%).
a-2) 중간체 123의 제법
Figure 112016099913226-pct00163
DCM(60 ㎖) 중의 (2S)-1-(페닐메틸)-2-아제티딘메탄올(1.77 g; 10 m㏖), 메실클로라이드(1374.612 ㎎; 12 m㏖) 및 Et3N(2.168 ㎖; 15 m㏖)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 NaHCO3, 물에 의해 세척하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 점착성 오일로서 2.55 g의 중간체 123을 얻었다.
b) 중간체 124의 제법
Figure 112016099913226-pct00164
DMSO(10 ㎖) 중의 중간체 123(2553.33 ㎎; 10 m㏖), NaCN(1470.3 g; 30 m㏖) 및 KI(0.1 ㎎)의 혼합물을 10시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: EtOAc/PE 4/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 점착성 오일을 얻었다.
수율: 700 ㎎의 중간체 124(37.6%).
c) 중간체 125의 제법
Figure 112016099913226-pct00165
MeOH(30 ㎖) 중의 중간체 124(800 ㎎; 4.3 m㏖), 디카본산, C,C'-비스(1,1-다이메틸에틸) 에스테르(1876.924 ㎎; 8.6 m㏖) 및 NiCl.6H2O(868.621 ㎎; 4.295 m㏖)의 용액에 0℃에서 분액으로 NaBH4(816.694 ㎎; 21.475 m㏖)를 첨가하였다. 교반을 30분 동안 계속하고, 이후 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이것을 추가로 실리카 겔(용리제: 헥산/EtOAc 10/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
원하는 분획을 수집하고 증발시켜 오일(24%)로서 300 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다.
d) 중간체 126의 제법
Figure 112016099913226-pct00166
MeOH(20 ㎖) 중의 중간체 125(300 ㎎; 1 m㏖)의 혼합물을 H2 가스의 대기압 하에 촉매로서의 Pd/C(0.3 g)에 의해 실온에서 수소화하였다. H2(1 당량)의 유입 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 200 ㎎의 중간체 126(99%).
e) 중간체 127의 제법
Figure 112016099913226-pct00167
THF(5 ㎖) 중의 중간체 126(200.278 ㎎; 1 m㏖), 중간체 122(209.607 ㎎; 1 m㏖) 및 Et3N(151.785 ㎎; 1.5 m㏖)의 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 4/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 원하는 생성물을 얻었다.
수율: 310 ㎎의 중간체 127(65%).
실시예 A9a
a) 중간체 136의 제법
Figure 112016099913226-pct00168
(2S,4S)-4-[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]-2-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(134 g; 404.195 m㏖)를 피리딘(330 ㎖) 중에 용해시켰다. 메실클로라이드(61.9 g; 540.371 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 유기층을 10% NaHCO3 용액에 의해 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이것을 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 146.0 g의 중간체 136.
b) 중간체 137의 제법
Figure 112016099913226-pct00169
NaCN(73.5 g; 1499.78 m㏖)을 DMSO(300 ㎖) 중의 중간체 136(163 g; 397.937 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 중간체를 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 20/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 108.0 g의 중간체 137.
c) 중간체 138의 제법
Figure 112016099913226-pct00170
DCM(400 ㎖) 중의 중간체 137(40 g; 117.463 m㏖) 및 TFA(133.935 g; 1174.63 m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 의해 처리하고, DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 중간체를 얻고, 이것을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 2/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 21.0 g의 중간체 138(70.6%).
하기 표의 중간체를 중간체 136, 중간체 137 및 중간체 138에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00171
d) 중간체 140의 제법
Figure 112016099913226-pct00172
DMF(150 ㎖) 중의 중간체 120(11.754g; 51.993 m㏖), 중간체 138(21g; 87.348 m㏖) 및 DIPEA(33.599 g; 259.965 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 수층을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 물, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 중간체를 얻고, 이것을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 1/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 12.0 g의 중간체 140(52.6%).
중간체 142
Figure 112016099913226-pct00173
를 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 중간체 120 및 중간체 139를 출발 물질로서 사용하였다.
e) 중간체 141의 제법
Figure 112016099913226-pct00174
N2 분위기 하에 Pd2(dba)3(192㎎; 0.21 m㏖)을 tBuOH(30 ㎖) 중의 중간체 140(1 g; 2.093 m㏖), 중간체 98(0.787g; 2.093 m㏖), X-Phos(400 ㎎; 0.839 m㏖) 및 K2CO3(580 ㎎; 4.197 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 침전물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼(용리제: PE/EtOAc 1/4)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.05 g의 중간체 141(50.45%; 고체).
f) 중간체 143의 제법
Figure 112016099913226-pct00175
MeOH(30 ㎖) 중의 중간체 141(1.05 g; 1.336 m㏖)의 용액을 85℃(대기압)에서 NH4OH(6 ㎖)의 존재 하에 촉매로서의 라이니 Ni(1 g)에 의해 수소화하였다. H2(2 당량)의 소모 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켜 830 ㎎의 중간체 143을 얻었다.
g) 중간체 144의 제법
Figure 112016099913226-pct00176
중간체 143(800 ㎎; 1.037 m㏖)을 디옥산(20 ㎖) 중의 4N HCl에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 610 ㎎의 중간체 144를 얻었다.
하기 표의 중간체를 중간체 141, 중간체 143, 및 중간체 144에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00177
Figure 112016099913226-pct00178
Figure 112016099913226-pct00179
실시예 A9b
a) 중간체 128의 제법
Figure 112016099913226-pct00180
디옥산(50 ㎖) 중의 중간체 121(1.20 g; 2.97 m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 중간체 41(1.00 g; 3.27 m㏖), S-phos(0.617 g; 1.485 m㏖), Pd2(dba)3(0.135 g; 0.1485 m㏖) 및 Cs2CO3(1.94 g; 5.94 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여액을 수집하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE/EtOAc 비율 1/5)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.48의 중간체 128(74%).
b) 중간체 129의 제법
Figure 112016099913226-pct00181
DCM(30 ㎖) 중의 20% CF3COOH 중의 중간체 128(1.48 g; 2.20 mol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. NaHCO3 용액을 첨가하여 7-8로 pH를 조정하였다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 증발시켰다. 수율: 1.13 g의 중간체 129(99%).
하기 표의 중간체를 처음에 중간체 128에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하고, 이어서 중간체 129에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00182
실시예 A10
a) 중간체 190의 제법
Figure 112016099913226-pct00183
DCM(5 ㎖) 중의 화합물 55(102.9 ㎎; 0.2 m㏖) 및 DIPEA(155 ㎎; 1.2 m㏖)를 5℃에서 교반하였다. 메실클로라이드(144.5 ㎎; 1 m㏖)를 분액으로 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 추출하고, 유기층을 MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고 증발시켜 중간체 190을 생성시키고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 191(화합물 79에 대해 사용)
Figure 112016099913226-pct00184
을 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 화합물 57을 출발 물질로서 사용하였다.
실시예 A11a
a) 중간체 192a의 제법
Figure 112016099913226-pct00185
H2O(70 ㎖) 중의 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄, 요오다이드(1:1)(30 g)의 용액을 N2 분위기 하에 MeOH(200 ㎖) 중의 1-아미노-사이클로프로판카복실산, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(1:1)(11.253 g, 74.233 m㏖) 및 K2CO3(1.026 g, 7.423 m㏖)의 환류 혼합물로 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이후, H2O(20 ㎖) 중의 더 많은 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄, 요오다이드(1:1)(12 g)를 환류 혼합물에 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 천천히 냉각시켰다(2시간 동안 교반). 용액을 농축시키고, 농축물을 H2O에 의해 희석하였다. 수성 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 9/1)에 의해 실리카 겔에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.32 g의 중간체 192a(29%).
b) 중간체 192의 제법
Figure 112016099913226-pct00186
MeOH(100 ㎖) 중의 중간체 192a(10 g; 50.7 m㏖)의 용액에 실온에서 NaBH4(2.88 g; 76.05 m㏖)를 분액으로 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수집하고 건조시키고 증발시켰다. 수율: 10.102 g의 중간체 192(95%).
c) 중간체 193의 제법
Figure 112016099913226-pct00187
THF(60 ㎖) 중의 중간체 192(3.49 g; 17.5 m㏖), 2- 플루오로-3-하이드록시 니트로벤젠(2.5 g; 15.9 m㏖) 및 PPh3(4.59 g; 17.5 m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 DEAD(3.05 g; 17.5 m㏖)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카(용리제: PE/EtOAc 5/1)에 대해 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.2 g의 중간체 193(50.7%).
d) 중간체 202의 제법
Figure 112016099913226-pct00188
중간체 193(2.4 g; 4.97 m㏖)을 THF(20 ㎖), 물(10 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. Fe(2.38 g; 42.56 m㏖) 및 NH4Cl(2.28 g; 42.56 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 이후 여과시켰다. 염수 및 DCM을 여액에 첨가하였다.
유기층을 수집하고 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 3/1)에서 실리카 겔에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.38 g의 중간체 202(88.3%).
중간체 212
Figure 112016099913226-pct00189
를 중간체 202에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 중간체 197로부터 시작하여 제조하였다.
e) 중간체 203의 제법
Figure 112016099913226-pct00190
tBuOH(100 ㎖) 중의 중간체 202(1.38g; 4.38 m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 중간체 8(1.77 ㎎; 4.38 m㏖), K2CO3(1.21 g; 0.439 m㏖), X-phos(209.1 ㎎; 0.439 m㏖) 및 Pd2(dba)3(200.8 ㎎; 0.219 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 1/10)에서 실리카 겔에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.7 g의 중간체 203(57.9%).
f) 중간체 204의 제법
Figure 112016099913226-pct00191
DCM(100 ㎖) 중의 TFA 25% 중의 중간체 203(1.7 g; 2.54 m㏖)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 1.737 g의 중간체 204를 생성시켰다.
g) 중간체 205의 제법
Figure 112016099913226-pct00192
6N HCl(50 ㎖) 중의 중간체 204(1.637 g)를 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물(1.406 g)을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
하기 표의 중간체를 중간체 202, 중간체 203, 중간체 204 및 중간체 205에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00193
실시예 A11b
a) 중간체 194의 제법
Figure 112016099913226-pct00194
4-(3-니트로페녹시)-피페리딘, 하이드로클로라이드(1:1)(4.8 g; 18.55 mol)를 ACN(150 ㎖) 중에 용해시켰다. 2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(4 g; 20.5 m㏖) 및 DIPEA(6 g; 46.51 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 유기층을 물 및 염수에 의해 세척하고 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 3/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 수율: 5.2 g의 중간체 194(83.2%).
실시예 A11c
a) 중간체 195의 제법
Figure 112016099913226-pct00195
THF(60 ㎖) 중의 4-하이드록시-1-피페리딘카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(3.52 g; 17.5 m㏖), 2-플루오로-3-하이드록시 니트로벤젠(2.5 g; 15.9 m㏖) 및 PPh3(4.59 g; 17.5 m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 DEAD(3.049 g; 17.5 m㏖)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 5/1)에서 실리카 겔에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.2 g의 중간체 195(52.8%).
b) 중간체 196의 제법
Figure 112016099913226-pct00196
디옥산 중의 HCl(50 ㎖) 중의 중간체 195(4.2 g; 8.0 m㏖)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하고, 고체를 여과시키고, DCM에 의해 세척하고 건조시켰다. 수율: 2.31 g의 중간체 196(110%).
c) 중간체 197의 제법
Figure 112016099913226-pct00197
2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(3.284 g; 16.8 m㏖)를 실온에서 ACN(100 ㎖) 중의 중간체 196(2.31 g; 7.93 m㏖) 및 K2CO3(3.49 g; 25.25 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이후 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 상을 물, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시켰다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 3/2)에 의해 실리카 겔에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.8 g의 중간체 197(64.0%).
하기 표의 중간체를 중간체 195, 중간체 196 및 중간체 197에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00198
실시예 A12a
a) 중간체 213의 제법
Figure 112016099913226-pct00199
tBuOH(60 ㎖) 중의 중간체 212(1g; 2.93 m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 중간체 140(1.26 g; 2.93 m㏖), K2CO3(0.191 g; 0.586 m㏖), X-phos(140 ㎎; 0.293 m㏖) 및 Pd2(dba)3(134 ㎎; 0.146 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 이후 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 1/1)에서 실리카 겔에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.68 g의 중간체 213(30.7%).
b) 중간체 214의 제법
Figure 112016099913226-pct00200
MeOH(50 ㎖) 중의 중간체 213(0.68 g; 0.9 m㏖)의 용액에 H2 분위기 하에 NH4OH(5 ㎖) 및 라이니 니켈(0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 0.55 g의 중간체 214(76.2%).
c) 중간체 215의 제법
Figure 112016099913226-pct00201
DCM(30 ㎖) 중의 TFA 30% 중의 중간체 214(550 ㎎; 0.686 m㏖)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 수율: 0.507 g의 중간체 215.
중간체 216
Figure 112016099913226-pct00202
(TFA 염)을 중간체 212, 중간체 213, 중간체 214 및 중간체 215에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 중간체 194로부터 시작하여 제조하였다.
d) 중간체 215a 및 중간체 216a의 제법
Figure 112016099913226-pct00203
중간체 215a 및 중간체 216a를 화합물 89(B5)에 기재된 유사한 반응 프로토콜에 의해 각각 중간체 215 및 중간체 216으로부터 제조하였다.
실시예 A12b
a) 중간체 217의 제법
Figure 112016099913226-pct00204
디옥산(70 ㎖) 중의 중간체 202(1.4g; 4.22 m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 중간체 140(1.82 g; 4.22 m㏖), Cs2CO3(2.75 g; 8.446 m㏖), S-phos(86.68 ㎎; 0.211 ㎜ol) 및 Pd2(dba)3(96.67 ㎎; 0.106 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 3/2)에서 실리카 겔에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.8 g의 중간체 217(59.8%).
b) 중간체 218의 제법
Figure 112016099913226-pct00205
MeOH(100 ㎖) 중의 중간체 217(1.8 g; 2.53 m㏖)의 용액에 H2 분위기 하에 NH4OH(9 ㎖) 및 라이니 니켈(1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 1.78 g의 중간체 218(95%).
c) 중간체 219의 제법
Figure 112016099913226-pct00206
6N HCl(70 ㎖) 중의 중간체 218(1.783 g; 2.4 m㏖)을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 1.556 g의 중간체 219(화합물 96에 사용).
중간체 220(HCl 염)(화합물 97에 사용)
Figure 112016099913226-pct00207
을 중간체 202, 중간체 217, 중간체 218 및 중간체 219에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 중간체 201로부터 시작하여 제조하였다.
실시예 A13a
a) 중간체 221의 제법
Figure 112016099913226-pct00208
DCE(60 ㎖) 중의 중간체 192a(3 g; 15 m㏖) 및 3-니트로-아닐린(1.73 g; 12.55 ㎜ol)의 용액에 아세트산(1.055 g; 17.6 m㏖)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.457 g; 16.31 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(DCM/EtOAc 20/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.2 g의 중간체 221(54%).
실시예 A13b
a) 중간체 222의 제법
Figure 112016099913226-pct00209
아세트산(4.32 g; 72 m㏖)을 DCM(50 ㎖) 중의 3-니트로아닐린(5.53 g; 40 m㏖), 4-옥소-1-피페리딘카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(9.56 g; 48 m㏖)의 용액에 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 이후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(10.17 g; 48 m㏖)를 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 이후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 이 미정제 생성물을 실리카(용리제: PE/EtOAc 2/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 12.87 g의 중간체 222(100%).
b) 중간체 223의 제법
Figure 112016099913226-pct00210
N2 가스 분위기 하에 0℃에서의 DMF(240 ㎖) 중의 중간체 222(8 g; 24.893 m㏖)의 용액에 NaH 60%(5 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, CH3I(19.4 g; 136.68 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 분해시키고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 상을 물, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 중간체를 얻었다. 수율: 8.35 g의 중간체 223(100%).
c) 중간체 224의 제법
Figure 112016099913226-pct00211
DCM(150 ㎖) 중의 중간체 223(8.35 g; 24.896 m㏖) 및 MeOH/HCl(150 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 이 미정제 중간체를 다음 반응 단계에 직접적으로 사용하였다. 수율: 7.67 g의 중간체 224.
d) 중간체 225의 제법
Figure 112016099913226-pct00212
ACN(200 ㎖) 중의 중간체 224(7.67 g), 2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(7.28 g; 37.33 m㏖) 및 K2CO3(17.19 g; 124.43 m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 증발시켜 미정제 중간체를 얻고, 이것을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 1/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율:7.5 g의 중간체 225.
실시예 A13c
a) 중간체 226의 제법
Figure 112016099913226-pct00213
N2 가스 분위기 하에 0℃에서의 DMF(30 ㎖) 중의 중간체 221(0.65 g; 2.035 m㏖)의 용액에 NaH 60%(0.407g; 10.175 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, CH3I(1.44 g; 10.175 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 물, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 중간체를 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 0.692 g의 중간체 226(100%).
실시예 A13d
a) 중간체 227의 제법
Figure 112016099913226-pct00214
DCE(50 ㎖) 중의 2-플루오로-3-니트로 아닐린(5 g; 32 m㏖), 중간체 192a(6.3 g; 32 m㏖) 및 아세트산(2.885 g; 48 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(10.1 g; 48 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 수집하고 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 3/1)에 대해 칼럼에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3 g의 중간체 227.
b) 중간체 228의 제법
Figure 112016099913226-pct00215
MeOH(30 ㎖) 중의 중간체 227(2.4 g; 7.11 m㏖)의 용액에 포름알데하이드(1.73 g; 21.34 m㏖), 나트륨 시아노 보로하이드라이드(3.14 g; 50 m㏖) 및 아세트산(1.58 g; 26.32 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaCl에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 5/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2 g의 중간체 228.
실시예 A13e
a) 중간체 229의 제법
Figure 112016099913226-pct00216
3-니트로-아닐린(5.0 g; 36.2 m㏖)을 DCE(75 ㎖) 중에 용해시켰다. tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-아세테이트(15.4 g; 72.4 m㏖) 및 아세트산(4.3 g; 72.4 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 나트륨아세톡시보로하이드라이드(15.3 g; 72.4 m㏖)를 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물, 염수에 의해 세척하고 건조시키고, 농축시켜 3.0 g의 중간체 229(69.5%)를 얻었다.
실시예 A14a
a) 중간체 230의 제법
Figure 112016099913226-pct00217
MeOH(100 ㎖) 중의 중간체 221(0.67 g; 2.098 m㏖)의 용액에 H2 분위기 하에 Pt/C(0.3 g)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이후 여과시키고 증발시켰다. 수율: 0.57 g의 중간체 230(93%).
중간체 226b(중간체 237에 사용)
Figure 112016099913226-pct00218
를 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 중간체 226을 출발 물질로서 사용하였다.
중간체 228b(중간체 240에 사용)
Figure 112016099913226-pct00219
를 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 중간체 228을 출발 물질로서 사용하였다.
b) 중간체 231의 제법
Figure 112016099913226-pct00220
디옥산(50 ㎖) 중의 중간체 230(570 ㎎; 1.97 m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 중간체 8(788.5 ㎎; 2.167 m㏖), Cs2CO3(1.28 g; 3.93 m㏖), S-phos(40.4 ㎎; 0.0985 m㏖) 및 Pd2(dba)3(45.099 ㎎; 0.0493 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여액을 증발시켰다. 미정제 중간체를 실리카 겔(PE/EtOAc 1/9)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.59 g의 중간체 231(43%).
c) 중간체 232의 제법
Figure 112016099913226-pct00221
디옥산(30 ㎖) 중의 HCl 중의 중간체 231(0.59 g; 0.861 m㏖)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 6N HCl 수성(50 ㎖) 중에 용해시키고 밤새 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 미정제 중간체 232(0.52 g)를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
하기 표의 중간체를 중간체 230, 중간체 231 및 중간체 232에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00222
실시예 A14b
a) 중간체 237의 제법
Figure 112016099913226-pct00223
디옥산(40 ㎖) 중의 중간체 140(0.875 g; 2.035 m㏖)의 용액에 N2 분위기 하에 중간체 226b(0.65 g; 2.035 m㏖), Cs2CO3(1.33 g; 4.07 m㏖), S-phos(0.0423 g; 0.102 m㏖) 및 Pd2(dba)3(0.047 g; 0.051 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 여과시키고 증발시켰다. 미정제 중간체를 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 3/1)에 대해 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.6 g의 중간체 237(41%).
b) 중간체 238의 제법
Figure 112016099913226-pct00224
MeOH(50 ㎖) 중의 중간체 237(0.6 g; 0.85 m㏖)의 용액에 H2 분위기 하에 NH4OH(3 ㎖) 및 라이니 니켈(0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 0.597 g의 중간체 238(100%).
c) 중간체 239의 제법
Figure 112016099913226-pct00225
6N HCl(50 ㎖) 중의 중간체 238(597 ㎎; 0.85 m㏖)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다음 반응 단계에 직접적으로 사용하였다. 수율: 0.529 g의 중간체 239(화합물 104에 사용).
중간체 240(화합물 105에 사용)
Figure 112016099913226-pct00226
HCl 염을 중간체 228b로부터 시작하여 중간체 237, 중간체 238 및 중간체 239에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 A15
a) 중간체 176의 제법
Figure 112016099913226-pct00227
디옥산(200 ㎖) 중의 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리디닐]-카밤산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(34 g; 90.258 m㏖)의 용액에 2 클로로-5-브르모 피리미딘(9.699 g; 50.143 m㏖)을 첨가하였다. PdCl2(dppf)(1.101 g; 1.504 m㏖) 및 20 ㎖의 2M 수성 Na2CO3을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 증발시켰다. DCM을 첨가하고, 유기층을 물 및 염수에 의해 세척하고 건조시켰다. 용액을 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 중에 교반하고, 고체를 여과시키고 건조시켰다. 수율: 11 g의 중간체 176(60.7%).
b) 중간체 177의 제법
Figure 112016099913226-pct00228
디옥산(100 ㎖) 중의 HCl 중의 중간체 176(11g; 30.481 m㏖)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, DCM에 의해 세척하고 건조시켰다. 수율: 6.2 g의 중간체 177.
c) 중간체 178의 제법
Figure 112016099913226-pct00229
ACN(200 ㎖) 중의 중간체 177(20 g) 및 N-(3-아미노프로필)카밤산 tert-부틸 에스테르(20.238 g; 116.147 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성물을 DCM에 의해 혼합물로부터 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 미분쇄하였다. 침전물을 여과시키고, DIPE에 의해 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 수율: 20.93 g의 중간체 178.
실시예 A16
a) 중간체 179의 제법
Figure 112016099913226-pct00230
DIPEA(10 ㎖) 중의 1-(3-브르모페닐)-사이클로프로판아민, 하이드로클로라이드(1:1)(2.5 g; 10.058 m㏖) 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔설폰아미드(3.277 g; 11.064 m㏖)의 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 중에 용해시켰다. 이 유기층을 물에 의해 2회 및 염수에 의해 1회 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 50%의 헵탄 및 50%의 DCM으로 시작하여 100%의 DCM으로 가서 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 종료하는 구배로 헵탄, DCM 및 MeOH를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템(Armen Spot II Ultimate purification system)에서 SiO2 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스(Grace Reveleris) SRC, 120 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 합하고, 용매를 증발시켜 2.31 g의 중간체 179(52.75%)를 생성시켰다.
b) 중간체 180의 제법
Figure 112016099913226-pct00231
AcOH(25 ㎖) 중의 중간체 179(1.9 g; 4.364 m㏖) 및 33% HBr의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 미분쇄하였다. 침전물을 여과시키고, DIPE에 의해 3회 세척하고, 이후 공기에서 건조시켜 2.021 g의 중간체 180을 생성시켰다.
c) 중간체 181의 제법
Figure 112016099913226-pct00232
DCM(15 ㎖) 중의 중간체 180(1.33 g), tert-부틸 브르모아세테이트(0.618 ㎖; 4.188 m㏖) 및 Et3N(1.94 ㎖; 13.96 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성물을 혼합물로부터 DCM에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켜 1.35 g의 중간체 181을 생성시켰다.
하기 표의 중간체를 중간체 179, 중간체 180 및 중간체 181에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00233
실시예 A17
a) 중간체 185의 제법
Figure 112016099913226-pct00234
디옥산(15 ㎖) 중의 중간체 181(1.35 g; 3.415 m㏖), 중간체 178(1.278 g; 3.415 m㏖), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시-바이페닐(0.28 g; 0.683 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.313 g; 0.341 m㏖) 및 탄산세슘(4.45 g; 13.659 m㏖)의 혼합물을 N2 가스를 통해 수세처리하였다. 15분 후, 바이알을 밀폐하고 교반하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. DCM 및 물을 첨가하였다. 생성물을 혼합물로부터 DCM에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 100%의 DCM으로 시작하여 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 종료하는 구배로 DCM 및 MeOH를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO2 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스 SRC, 120 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 합하고, 용매를 증발시켜 중간체 185(0.668 g; 26.425%)를 생성시켰다.
b) 중간체 186의 제법
Figure 112016099913226-pct00235
HCl(디옥산 중의 4M)(2.256 ㎖)을 실온에서 1,4-디옥산(25 ㎖) 중의 중간체 185(0.668 g; 0.902 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 미분쇄하였다. 침전물을 여과시키고, DIPE에 의해 세척하고, 이후 MeOH 중에 용해시켰다. 용매를 증발시켜 중간체 186(0.534 g)을 생성시켰다.
하기 표의 중간체를 중간체 185 및 중간체 186에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00236
실시예 A18a
a) 중간체 241의 제법
Figure 112016099913226-pct00237
아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(400 ㎖) 중의 6-(아세틸아미노)-2-브르모-헥산산(9.5 g; 37.7 m㏖) 및 HClO4(1.5 ㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제로서 5.5 g의 중간체 241(37.9%)을 얻었다.
b) 중간체 242의 제법
Figure 112016099913226-pct00238
ACN(200 ㎖) 중의 중간체 241(5.5 g; 17.85 m㏖), 1-(페닐메틸)-피페라진(3.145 g) 및 K2CO3(7.4 g; 53.5 m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 이 미정제 중간체를 HPLC(HPLC 조건: BASE 칼럼: gemini, 유속: 80 ㎖/분, 이동상 B: ACN, 구배: 0-9분 동안 24-54%(%B))에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(수성)에 의해 염기성화시켰다. 침전물을 여과시켜 1.5 g의 중간체 242(20.8%)를 얻었다.
c) 중간체 243의 제법
Figure 112016099913226-pct00239
MeOH(100 ㎖) 중의 중간체 242(2.4 g; 5.947 m㏖)의 혼합물을 H2 가스 분위기(50 psi) 하에 촉매로서의 Pd/C(1.5 g)에 의해 20℃에서 수소화하였다. 1 당량의 H2 가스의 유입 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켜 1.74 g의 중간체 243(93.3%)을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에 직접적으로 사용하였다.
실시예 A18b
a) 중간체 244의 제법
Figure 112016099913226-pct00240
DCE(20 ㎖) 중의 (3R)-3-(하이드록시메틸)-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(3g; 13.87 m㏖), 벤즈알데하이드(1.77 g; 16.65 m㏖) 및 아세트산(1. 3g; 20.8 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨아세톡시보로하이드라이드(3.52 g; 16.65 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 물에 붓고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 수집하고 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 3/1)에 대해 칼럼에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 3 g의 중간체 244(70.6%)를 생성시켰다.
b) 중간체 245의 제법
Figure 112016099913226-pct00241
중간체 244(3 g; 9.8 m㏖)를 실온에서 40% NaOH 수성(30 ㎖) 및 톨루엔(10 ㎖) 중의 아크릴로니트릴(2.6 g; 49 m㏖) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(400 ㎎)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하고, 유기층을 수집하고 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 3/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3 g의 중간체 245(85%).
c) 중간체 246의 제법
Figure 112016099913226-pct00242
HCl/디옥산(20 ㎖) 중의 중간체 245(3 g; 8.346 m㏖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 2.77 g의 중간체 246을 생성시키고, 이것을 다음 반응 단계에 직접적으로 사용하였다.
d) 중간체 247의 제법
Figure 112016099913226-pct00243
2-브르모-아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(1.95 g; 10 m㏖)를 ACN(50 ㎖) 중의 중간체 246(2.756 g) 및 K2CO3(3.44 g; 25 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 증발시키고 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 3/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.8 g의 중간체 247을 생성시켰다.
e) 중간체 248의 제법
Figure 112016099913226-pct00244
DCE(100 ㎖) 중의 중간체 247(1.8 g; 4.8 m㏖)의 용액에 카르보클로르산, 1-클로로에틸 에스테르(1.373 g; 9.6 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액(수성)에 채우고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 건조시키고 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 1.16 g의 미정제 중간체 248을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에 직접적으로 사용하였다.
실시예 A19
a) 중간체 249의 제법
Figure 112016099913226-pct00245
디옥산(100 ㎖) 및 물(20 ㎖) 중의 2-플루오로-4-붕소산(15 g; 106.5 m㏖), 3-아미노 벤질알콜(14.4 g; 117 m㏖) 및 디옥산(26.6 ㎖) 중의 4N HCl의 혼합물을 100℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3(18 g)을 천천히 첨가하였다. 이후, 용매를 50 ㎖의 용적까지 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(300 ㎖) 및 EtOAc(200 ㎖)에 의해 처리하였다. H2O 및 EtOAc 중에 용해되지 않은 고체를 여과시켰다. 고체를 DIPE에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 17.9 g의 중간체 249.
b) 중간체 250의 제법
Figure 112016099913226-pct00246
물(3.8 ㎖) 및 1,4-디옥산(38 ㎖) 중의 중간체 249(1 g; 4.097 m㏖), 중간체 1(1.493 g; 4.507 m㏖), PdCl2(dppf)(0.3g; 0.41 m㏖) 및 Na2CO3(1.303 g; 12.292 m㏖)의 혼합물을 15분 동안 N2 가스를 통해 수세처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물에 부었다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이후 침전물을 여과시키고, 물에 의해 세척하고, 이후 공기에서 건조시켰다. 침전물을 DCM/MeOH의 혼합물 중에 용해시키고, 이후 용매를 증발시켰다. 수율: 1.84 g의 중간체 250(99.7%).
c) 중간체 251의 제법
Figure 112016099913226-pct00247
MnO2(1.78 g; 20.4 m㏖)를 실온에서 EtOAC(40 ㎖) 중의 중간체 250(0.46 g; 1 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 디칼라이트®의 플러그에 대해 여과시켰다. 잔류물을 EtOAc에 의해 5회 세척하였다. 여액의 용매를 증발시켜 0.56 g의 중간체 251을 생성시켰다.
d) 중간체 252의 제법
Figure 112016099913226-pct00248
나트륨아세톡시보로하이드라이드(0.794 g; 3.746 m㏖)를 실온에서 DCM(5.6 ㎖) 중의 중간체 251(0.56 g; 1.249 m㏖) 및 1-(1-피페라지닐)-사이클로프로판카복실산, 메틸 에스테르(0.318 g; 1.498 m㏖)의 교반된 혼합물에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 100%의 DCM으로부터 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 시작하는 구배로 DCM 및 MeOH를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO2 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스 SRC, 12 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 합하고, 용매를 증발시켜 0.29 g의 중간체 252를 생성시켰다.
e) 중간체 253의 제법
Figure 112016099913226-pct00249
HCl(디옥산 중의 4M)(3.385 ㎖)을 실온에서 1,4-디옥산(8 ㎖) 중의 중간체 252(0.29g; 0.451 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. HCl(H2O 중의 37%)(8 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 337 ㎎의 중간체 253을 생성시켰다.
하기 표의 중간체를 중간체 252 및 중간체 253에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 중간체 251로부터 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00250
실시예 A20
a) 중간체 256의 제법
Figure 112016099913226-pct00251
플라스크에 2-아미노 4-브르모 피리딘(19.1 g; 110.5 m㏖), 1-[[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]메틸]-3-요오도-벤젠(38.5 g; 110.5 m㏖), Cs2CO3(126.0 g; 386.8 m㏖), 디옥산(545 ㎖) 및 THF(90 ㎖)를 충전하였다. N2 가스 분위기 하에 Xantphos(3.84 g; 6.63 m㏖) 및 Pd(OAc)2(1.24 g; 5.53 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(용리제: DCM/MeOH 15/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 34 g의 중간체 256(78%).
b) 중간체 257의 제법
Figure 112016099913226-pct00252
플라스크에 중간체 256(32.0 g; 81 m㏖), 2-클로로피리미딘-5-붕소산(15.4 g; 97 m㏖), Na2CO3(2M 수성) 및 디옥산(적량)을 충전하였다. 비스[트리스(1,1-다이메틸에틸)포스핀]-팔라듐(2.1 g; 4.1 m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 미정제 중간체를 얻고, 이것을 실리카 겔(용리제: DCM/MeOH 20/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 32 g의 중간체 257(92%).
c) 중간체 258 및 중간체 258a의 제법
Figure 112016099913226-pct00253
THF(400 ㎖) 중의 중간체 257(32.0 g; 75 m㏖) 및 TBAF(29.5 g; 113 m㏖)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 0-9분으로부터 HPLC(HPLC 조건: 칼럼: YMC PACK QDS-AQ 150*30 ㎜, 5 ㎛, 유속: 50 ㎖/분, 이동상 A: 정제수(0.075% TFA 함유)(이동상 B: ACN, 구배: 24-54%(B(%)))에 의해 정제하였다. 2개의 상이한 생성물 분획을 수집하고, 진공 하에 증발시키고 포화 NaHCO3 용액(수성)에 의해 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 여과시키고 증발시켰다. 수율: 9.5 g의 중간체 258a(41%) 및 2.7 g의 중간체 258(12%).
d) 중간체 259의 제법
Figure 112016099913226-pct00254
NMP(30 ㎖) 중의 중간체 258(1.5 g; 5.06 m㏖), (2S)-2-아미노-4-[[(1,1-다이메틸에톡시)카보닐]-아미노]-뷰탄산, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(1:1)(1.35 g; 5.06 m㏖) 및 DIPEA(5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고 건조시키고 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(용리제: 100/0 내지 95/5의 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.9 g의 중간체 259(74%).
e) 중간체 260의 제법
Figure 112016099913226-pct00255
DCM(30 ㎖) 중의 중간체 259(1.9 g; 3.74 m㏖) 및 MnO2(3.25 g; 37.4 m㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MnO2를 셀라이트®에 대해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 증발시켜 1.6 g의 중간체 260(84.4%)을 생성시켰다.
f) 중간체 261의 제법
Figure 112016099913226-pct00256
DCE 중의 1-피페라진아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(0.76 g; 3.79 m㏖), 중간체 260(1.6 g; 3.16 m㏖) 및 CH3COOH(0.28 g; 4.74 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(0.80 g; 3.79 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 100%의 EtOAc)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.3 g의 중간체(59%).
중간체 262
Figure 112016099913226-pct00257
를 중간체 258 및 (2R)-2-아미노-4-[[(1,1-다이메틸에톡시)카보닐]아미노]-뷰탄산, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(1:1)로부터 시작하여 중간체 259, 중간체 260 및 중간체 261에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 A21
a) 중간체 263의 제법
Figure 112016099913226-pct00258
DCM(12 ㎖) 중의 중간체 261(1.3 g; 1.88 m㏖) 및 TFA(4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다음 반응 단계에 직접적으로 사용하였다. 수율: 1.5 g의 중간체 263.
중간체 264(화합물 118에 사용)
Figure 112016099913226-pct00259
를 중간체 262로부터 시작하여 중간체 263에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 A22
a) 중간체 265의 제법
Figure 112016099913226-pct00260
중간체 258a(1g; 3.2 m㏖) 및 EtOAC(100 ㎖)를 실온에서 교반하였다. MnO2(5 g)를 분액으로 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 계속하였다. 촉매를 뜨겁게 (3회 반복) 여과시켰다. 합한 여액을 증발 건조시켜 790 ㎎의 중간체 265를 생성시키고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
b) 중간체 266의 제법
Figure 112016099913226-pct00261
1-피페라진아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르 하이드로염소산(1/2)(0.865㎎; 3.17 m㏖)을 DCM(50 ㎖), 아세트산나트륨(0.487g; 5.94 m㏖) 및 아세트산(5 ㎖) 중에 현탁시켰다. 중간체 265(0.82 g)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(1.395 g; 6.60 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이후 추가적인 NaBH(OAc)3(1.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 교반하고, 이후 포화 NaHCO3 용액(수성)에 부었다. 이 혼합물을 DCM/iPrOH에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제 구배 DCM 100% 내지 85%/MeOH-NH3 0% 내지 15%)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 0.25 g의 중간체 266을 생성시켰다.
c) 중간체 267의 제법
Figure 112016099913226-pct00262
β-아미노-사이클로프로판부탄니트릴(0.224 g; 1.394 m㏖)을 ACN(10 ㎖) 중에 현탁시켰다. DIPEA(0.32 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. ACN(10 ㎖) 중의 중간체 266(0.23 g; 0.465 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 80시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 용액(수성) 및 물에 의해 세척하고, 이후 건조시키고 증발시켜 0.17 g of 중간체 267(62.8%)을 생성시켰다.
d) 중간체 268의 제법
Figure 112016099913226-pct00263
라이니 니켈(24 ㎎)을 N2 분위기 하에 MeOH(50 ㎖) 중의 7N NH3 중에 현탁시켰다. MeOH(20 ㎖) 중에 용해된 중간체 267(0.25 g; 0.412 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 가스의 분위기 압력 하에 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제 구배 DCM 100% 내지 85%/MeOH-NH3 0% 내지 15%)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 증발시켜 0.15 g의 중간체 268(62%)을 생성시켰다.
e) 중간체 269의 제법
Figure 112016099913226-pct00264
중간체 268(0.15 g; 0.256 m㏖)을 디옥산(30 ㎖) 및 HCl(디옥산 중의 4M; 1 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 이렇게 얻은 미정제 화합물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 A23
a) 중간체 270의 제법
Figure 112016099913226-pct00265
Et3N(1.82 ㎖; 13.1 m㏖) 및 ACN(50 ㎖) 중의 중간체 120(1.4 g; 6.23 m㏖) 및 2-아미노-에탄설폰아미드, 하이드로클로라이드(1/1)(1 g; 6.23 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이렇게 형성된 침전물을 여과시키고, ACN에 의해 세척하고 진공 하에 45℃에서 건조시켜 1.47 g의 중간체 270(72.2%)을 생성시켰다.
b) 중간체 271의 제법
Figure 112016099913226-pct00266
n-부탄올(4.5 ㎖) 및 HCl(iPrOH 중의 6M)(3 ㎖) 중의 중간체 270(0.47 g; 1.44 m㏖)) 및 중간체 41(0.66 g; 2.16 m㏖)의 혼합물을 교반하고 마이크로파 조사를 이용하여 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상(물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN). 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 0.20 g의 중간체 271(26.4%)을 생성시켰다.
실시예 A24
a) 중간체 272의 제법
Figure 112016099913226-pct00267
1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II)(0.75 g; 1.022 m㏖)을 실온에서 디옥산(160 ㎖) 중의 중간체 249(8 g; 32.779 m㏖) 및 5-브르모피리미딘-2-카보니트릴(7.237 g; 39.335 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. H2O(24.584 ㎖; 49.169 m㏖) 중의 Na2CO3 용액을 80℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 부었다. 수층을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 9.2 g의 중간체 272(92.53%)를 생성시켰다.
b) 중간체 273의 제법
Figure 112016099913226-pct00268
EtOAc/아세트산(1/1)(150 ㎖) 중의 중간체 272(4.3 g; 14.176 m㏖) 및 활성탄 습식 데구사(degussa) 유형 상의 Pd 5중량%(430.0 ㎎; 4.041 m㏖)의 현탁액을 H2의 대기압 하에 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, MeOH(250 ㎖)에 의해 세척하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물(200 ㎖) 중에 용해시켰다. 수층을 포화 NaHCO3 용액(수성)에 의해 염기성화시켰다. 수층을 디칼라이트®를 통해 여과시켰다. 여액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 중간체 273(2.2 g; 50.5%)을 생성시켰다.
c) 중간체 274의 제법
Figure 112016099913226-pct00269
중간체 273(2.2 g; 7.158 m㏖) 및 tert-부틸 N-(2-옥소에틸)카바메이트(11.394 ㎖; 7.158 m㏖)를 실온에서 30분 동안 DMA(50 ㎖) 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아세트산 중의 NaBH(OAc)3(4.551g; 21.474 m㏖)의 용액에 걸쳐 30분에 걸쳐 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 얼음/물에 부었다. 수층을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DIPE(250 ㎖) 중에 교반하였다. 침전물을 여과시켰다. 침전물을 MeOH(150 ㎖) 중에 용해시켰다. MeOH 층을 디칼라이트®를 통해 여과시켰다. 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 600 ㎎의 중간체 274(18.6%).
d) 중간체 275의 제법
Figure 112016099913226-pct00270
디-tert-부틸 디카보네이트(871.952 ㎎; 3.995 m㏖)를 실온에서 DCM(13.833 ㎖) 중의 중간체 274(600 ㎎; 1.332 m㏖) 및 Et3N(1.111 ㎖; 7.99 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 DIPE(30 ㎖) 중에 교반하였다. DIPE 층을 경사여과시켰다. 잔류물을 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 수율: 650 ㎎의 중간체 275(88.6%).
e) 중간체 276의 제법
Figure 112016099913226-pct00271
메탄설포닐 클로라이드(0.274 ㎖; 3.541 m㏖)를 0℃에서 DCM(15 ㎖) 중의 중간체 275(650 ㎎; 1.18 m㏖) 및 Et3N(0.656 ㎖; 4.722 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 중간체 276을 함유하는 반응 혼합물을 생성시키고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
f) 중간체 277의 제법
Figure 112016099913226-pct00272
1-피페라진아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(1.779g; 8.26 m㏖)를 실온에서 이전 단계의 반응 혼합물(중간체 276 함유)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리제: DCM/MeOH // 구배 99.5/0.5 내지 96/4. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 582 ㎎의 중간체 277(67.3%)을 생성시켰다.
g) 중간체 278의 제법
Figure 112016099913226-pct00273
HCl(디옥산 중의 4M)(0.5 ㎖; 2 m㏖)을 60℃에서 1,4-디옥산(3.974 ㎖) 중의 중간체 277(60 ㎎; 0.0819 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x 50 ㎖)에 의해 2회 동시증발시키고, 미정제 중간체 278을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 A25a
a) 중간체 324의 제법
Figure 112016099913226-pct00274
2-아미노-4-브르모피리딘(91.4 g; 528.3 m㏖), 4-[(3-요오도페닐)메틸]-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(220 g; 528.3 m㏖), Pd(OAc)2(3.56 g; 0.03 당량) Xanthphos(9.15 g; 0.03 당량) 및 Cs2CO3(516.1 g; 1585 m㏖)의 혼합물을 디옥산(2.2 ℓ) 중에 교반하였다. 혼합물을 N2 가스에 의해 15분 동안 충전하고, 이후 95℃ 내지 105℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 이후 혼합물을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 140 g의 중간체 324(46.8%)를 생성시켰다.
b) 중간체 325의 제법
Figure 112016099913226-pct00275
중간체 324(130 g; 281.7 m㏖), 2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-(77.27 g; 281.7 m㏖) 및 아세트산칼륨(96.8 g, 3 당량)의 혼합물을 DMF(1.3 ℓ) 중에 교반하였다. 혼합물을 N2 가스에 의해 30분 동안 충전하였다. 이후, Pd(dppf)2Cl2(6.186g, 0.03 당량)를 첨가하고, 이후 반응물을 80에서 12시간 동안 가열하였다. rm을 냉각시키고, 물에 붓고, 이후 혼합물을 에틸아세테이트에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 미정제 잔류물을 MTBE 및 헥산으로부터 재결정화하여 100 g의 중간체 325(64.9%)를 생성시켰다.
실시예 A25b
a) 중간체 279의 제법
Figure 112016099913226-pct00276
메탄설포닐 클로라이드(6.14 ㎖; 79.4 m㏖)를 0℃에서 DCM(300 ㎖) 및 Et3N(11ml; 79.4 m㏖)의 혼합물 중의 5-브르모-2-피리미딘메탄올(5 g; 26.45 m㏖)의 교반된 현탁액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 100 ㎖의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 유기층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 7.82 g의 중간체 279(92.3%), 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
b) 중간체 280의 제법
Figure 112016099913226-pct00277
ACN(20 ㎖) 중의 중간체 279(7.82 g; 29.28 m㏖)의 용액을 ACN(480 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(13.85 ㎖; 87.8 m㏖) 및 Na2CO3(3.72g; 35.1 m㏖)의 교반된 현탁액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 100%의 DCM으로부터 시작하여 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 종료하는 구배로 DCM 및 MeOH를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO2 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스 SRC, 80 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 합하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.44 g의 중간체 280(38%).
c) 중간체 281의 제법
Figure 112016099913226-pct00278
물(9.8 ㎖) 및 1,4-디옥산(98.5 ㎖) 중의 중간체 280(4.44g; 11.12 m㏖), 중간체 325(6.22 g; 12.23 m㏖), 디클로로(다이페닐-포스피노페로센)팔라듐(0.814g; 1.113 m㏖) 및 Na2CO3(3.538 g; 33.379 m㏖)의 혼합물을 N2 가스를 통해 수세처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물에 의해 희석하고, 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 100%의 DCM으로부터 시작하여 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 종료하는 구배로 DCM 및 MeOH를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO2 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스 SRC, 4 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(정지상: RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝, 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고 분취용 HPLC(정지상: 웁티스피어(Uptisphere) C18 ODB - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)(이동상: 0.1% TFA 수용액 95%/5% ACN 내지 100% ACN의 구배)에 의해 재정제하였다. 수율: 1.72 g의 중간체 281(19.8%).
d) 중간체 282의 제법
Figure 112016099913226-pct00279
DMF(6 ㎖) 중의 2-브르모에틸 메틸 에테르(0.0609 g; 0.64 m㏖)의 용액을 50℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 DMF(9 ㎖) 중의 중간체 281(0.5 g; 0.64 m㏖) 및 DIPEA(0.44 ㎖; 2.56 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖) 및 DCM(300 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 진탕시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 100% 디클로로메탄으로부터 시작하여 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 종료하는 구배로 DCM 및 메탄올을 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO2 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스 SRC, 12 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 합하고, 용매를 증발시켜 70 ㎎의 중간체 282를 생성시키고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 283
Figure 112016099913226-pct00280
을 중간체 281 및 알릴 브로마이드로부터 시작하여 중간체 282에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 284
Figure 112016099913226-pct00281
를 중간체 281 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드로부터 시작하여 중간체 282에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 A26
a) 중간체 285의 제법
Figure 112016099913226-pct00282
HCl(디옥산 중의 4M)(0.6 ㎖)을 실온에서 1,4-디옥산(5.9 ㎖) 중의 중간체 282(70 ㎎; 0.077 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 86 ㎎의 중간체 285를 생성시켰다.
중간체 286(화합물 130에 사용)
Figure 112016099913226-pct00283
을 중간체 283으로부터 시작하여 중간체 285에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 287(화합물 131에 사용)
Figure 112016099913226-pct00284
을 중간체 284로부터 시작하여 중간체 285에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 A27a
a) 중간체 288의 제법
Figure 112016099913226-pct00285
1-(5-브르모-2-피리미디닐)-에타논(10 g; 50 m㏖) 및 N-(2-아미노에틸)-카밤산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(8 g; 50 m㏖)의 혼합물을 TFE(60 ㎖) 중에 교반하였다. 이후, NaBH4(5.675g; 150 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온 하에 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 TFE(2 ㎖)에 의해 세척하였다. 용매를 증류시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 2/1)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 중간체 288(7 g; 40%)로 증발시켰다.
b) 중간체 289의 제법
Figure 112016099913226-pct00286
디카본산, C,C'-비스(1,1-다이메틸에틸) 에스테르(3.42g; 15.7 m㏖)를 실온에서 Et3N(5 ㎖) 및 DCM(50 ㎖) 중의 중간체 288(7 g; 20.3 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 4/1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 6.5 g의 중간체 289(72%)를 얻었다.
실시예 A27b
a) 중간체 290의 제법
Figure 112016099913226-pct00287
(2S)-2-피롤리딘카보스이미다미드(10 g; 40 m㏖)를 EtOH(500 ㎖) 중에 용해시켰다. 3-(다이메틸아미노)-2-요오도-2-프로펜알(10.8g; 48 m㏖) 및 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 유기층을 이후 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: EtOAc/PE 10/80)에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.5 g의 중간체 290(36.6%; 라세미).
b) 중간체 291의 제법
Figure 112016099913226-pct00288
중간체 290(4 g; 10. 66 m㏖)을 HCl/디옥산(100 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르 중에 교반하고, 고체를 여과시키고 건조시켰다. 수율: 3.54 g의 중간체 291.
c) 중간체 292의 제법
Figure 112016099913226-pct00289
중간체 291(2 g)을 ACN(150 ㎖) 중에 용해시켰다. K2CO3(2.21 g; 16 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. N-(2-브르모에틸)-카밤산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(2.88 g; 12.8 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 유기 상을 염수에 의해 세척하고 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: EtOAc/PE 1/1)에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축시켰다. 수율: 2.0g의 중간체 292.
실시예 A28
a) 중간체 293의 제법
Figure 112016099913226-pct00290
디옥산(60 ㎖) 중의 중간체 289(6.5 g; 14.6 m㏖), B-(2-클로로-4-피리디닐)-붕소산(2.4 g; 15.3 m㏖), Pd(PPh3)4(1.69g; 1.46 m㏖) 및 포화 수성 Na2CO3(20 ㎖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 3시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과시키고, 물에 의해 세척하고 건조시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 3/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.5 g의 중간체 293(79%).
중간체 294
Figure 112016099913226-pct00291
를 중간체 292 및 B-(2-클로로-4-피리디닐)-붕소산으로부터 시작하여 중간체 293에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
b) 중간체 295의 제법
Figure 112016099913226-pct00292
디옥산(100 ㎖) 중의 중간체 293(5.5 g; 11.5 m㏖), 중간체 41(3.5 g; 11.5 m㏖), Pd2dba3(526.537㎎; 0.575 m㏖), S-phos(961.536 ㎎; 2.314 m㏖) 및 Cs2CO3(7.539g; 23.14 m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc 1/3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 6.12 g의 중간체 295(64%)를 얻었다.
c) 중간체 296의 제법
Figure 112016099913226-pct00293
TFA(30 ㎖) 및 DCM(90 ㎖) 중의 중간체 295(6.1 g; 8.03 m㏖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하여 6.70 g의 중간체 296을 얻었다.
중간체 297(화합물 135에 사용)
Figure 112016099913226-pct00294
을 중간체 294 및 중간체 41로부터 시작하여 중간체 295 및 중간체 296에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 A29
a) 중간체 159의 제법
Figure 112016099913226-pct00295
반응을 동일한 분량의 4개의 뱃치에서 수행하였다.
THF(50 ㎖) 중의 6-클로로피리딘-3-붕소산(5 g; 31.773 m㏖), 2-아미노-4-브르모피리딘(5.5 g;31.773 m㏖), K2CO3(11.9 g, 85.788 m㏖), 물(16 ㎖)의 용액을 실온에서 15분 동안 N2 흐름에 의해 탈기시켰다. 트리페닐포스핀(833 ㎎, 3.177 m㏖) 및 아세트산팔라듐(II)(214 ㎎, 0.953 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 짧은 패드에서 여과시켰다. 유기층을 물, 이어서 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켜 황색의 고체를 얻고, 이것을 DCM/MeOH의 혼합물 중에 교반하고, 여과시키고 건조시켜 9.9 g의 중간체 159(80%)를 생성시켰다.
b) 중간체 160의 제법
Figure 112016099913226-pct00296
디옥산(30 ㎖) 및 THF(5 ㎖) 중의 중간체 159(4.75 g; 18.478 m㏖), 1-[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]-3-요오도-벤젠(6.4 g; 18.478 m㏖), 탄산세슘(21.1 g; 64.674 m㏖), 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(1.28 g; 2.217 m㏖) 및 아세트산팔라듐(II)(47% Pd)(414 ㎎; 1.848 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과시켰다. 여액을 DCM(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 오렌지색의 오일을 얻었다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스(MATREX))에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 70%의 헵탄, 30%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.7 g의 중간체 160(47%).
c) 중간체 161의 제법
Figure 112016099913226-pct00297
반응을 밀봉 관(단일모드, 400W) 내에서 3의 동일한 분량의 중간체 160(2 g, 4.7 m㏖)에서 마이크로파(바이오타지)에서 수행하였다.
NMP(12 ㎖) 중의 중간체 160(2 g; 4.7 m㏖), 1,3-디아미노프로판(2 ㎖; 23.5 m㏖)의 혼합물을 170℃에서 90분 동안 교반하였다. 3의 반응 혼합물을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 100%의 DCM 내지 1%의 NH4OH, 85%의 DCM, 14%의 MeOH의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.3 g의 중간체 161(66%).
d) 중간체 162의 제법
Figure 112016099913226-pct00298
DCM(30 ㎖) 중의 중간체 161(4.3 g; 9.273 m㏖) 및 (BOC)2O(3 g, 13.91 m㏖)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 100%의 DCM 내지 0.1%의 NH4OH, 96%의 DCM, 4%의 MeOH의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.3 g의 중간체 162.
하기 표의 중간체를 처음에 중간체 161에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하고, 이어서 중간체 162에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00299
실시예 A30
a) 중간체 167의 제법
Figure 112016099913226-pct00300
테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M(10.43mL, 10.34 m㏖)을 실온에서 THF(120mL) 중의 중간체 162(5.3 g)의 혼합물의 용액에 분액으로 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 98%의 DCM, 2%의 MeOH 내지 0.5%의 NH4OH, 90%의 DCM, 10%의 MeOH의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 2.1 g의 중간체 167(50%)을 얻었다.
b) 중간체 168의 제법
Figure 112016099913226-pct00301
DCM(40 ㎖) 중의 중간체 167(2.1 g; 3.503 m㏖)의 용액을 주변 온도에서 교반하고, 이산화망간(16.8 g; 192.87 m㏖)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과시켰다. 잔류물을 DCM에 의해 세척하고 여액을 증발시켜 중간체 168(1.32 g;84%)을 얻었다.
c) 중간체 169의 제법
Figure 112016099913226-pct00302
반응을 밀봉 관(단일모드, 400W) 내에서 마이크로파(바이오타지)에서 수행하였다.
나트륨아세톡시보로하이드라이드(938 ㎎, 4.424 m㏖)를 DCM(16 ㎖) 및 DIPEA(1 ㎖, 5.899 m㏖) 중의 중간체 168(1.32 g, 2.949 m㏖) 및 1-피페라진아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(1.18 g, 5.899 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 물, K2CO3 10% 및 DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 ACN 및 DIPE의 혼합물 중에 교반하고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 중간체 169(1.5 g; 80%)를 얻었다.
d) 중간체 170의 제법
Figure 112016099913226-pct00303
HCl(H2O 중의 37%)(991 ㎕; 11.87 m㏖) 및 물(3.2 ㎖)을 디옥산(40 ㎖) 중의 중간체 169(1.5g; 2.374 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시켜 황색 오일로서 1.9 g의 중간체 170을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 반응 단계에서 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
하기 표의 중간체를 중간체 167, 중간체 168, 중간체 169 및 중간체 170에 사용된 것과 연속하여 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
Figure 112016099913226-pct00304
실시예 A31
a) 중간체 298의 제법
Figure 112016099913226-pct00305
iPROH(229 ㎖) 중의 [(3-요오도페닐)메틸]트리페닐-포스포늄 브로마이드(29.3 g; 52.39 m㏖), 1-벤질-4-피페리돈(9.4 ㎖; 52.39 m㏖) 및 K2CO3(11.6 g; 83.83 m㏖)의 현탁액을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 80%의 헵탄, 20%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색 오일로서 7.8 g의 중간체 298(38%).
b) 중간체 299의 제법
Figure 112016099913226-pct00306
디옥산(12.5 ㎖) 및 THF(2 ㎖) 중의 중간체 159(2 g; 9.73 m㏖), 중간체 298(3.8 g; 9.73 m㏖), 탄산세슘(11 g; 34.04 m㏖), 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(675 ㎎; 1.17 m㏖) 및 Pd(II) 아세테이트(218 ㎎; 0.97 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 2%의 MeOH, 60%의 헵탄, 38%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색 오일로서 2.08 g의 중간체 299(27.5%).
c) 중간체 300의 제법
Figure 112016099913226-pct00307
NMP(2 ㎖) 중의 중간체 299(1.96 g; 2.52 m㏖) 및 1,3-디아미노프로판(14.3 ㎖; 12.59 m㏖)을 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 2.38 g의 미정제 중간체를 생성시켰다. 미정제의 부분(100 ㎎)을 분취용 LC(안정성 실리카, 30-45 ㎛, 10 g)에 의해 정제하였다. 이동상: 100%의 DCM 내지 95%의 DCM, 5%의 MeOH, 0.1%의 NH4OH의 구배. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 (불규칙 15-40 ㎛, 30 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 재정제하였다. 이동상: 1% NH4OH, 84%의 DCM, 15%의 MeOH. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 무색의 오일을 생성시키고, 이것을 디옥산에 의해 동결 건조시켜 백색의 고체로서 42 ㎎의 중간체 300을 생성시켰다.
d) 중간체 301의 제법
Figure 112016099913226-pct00308
디카본산, C,C'-비스(1,1-다이메틸에틸) 에스테르(862 ㎎; 3.95 m㏖)를 0℃에서 DCM(14 ㎖) 중의 중간체 300(2.06 g, 3.59 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 침전물을 여과시켰다. 여액을 분리하고, 수층을 DCM에 의해 추가로 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 40%의 헵탄, 8%의 MeOH, 52%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 무색의 오일로서 600 ㎎의 중간체 301(28%)을 생성시켰다.
e) 중간체 302의 제법
Figure 112016099913226-pct00309
중간체 301(436 ㎎; 0.72 m㏖)의 혼합물을 압력 용기 반응기 내에서 H2 가스 분위기의 3 bar에서 5시간 동안 촉매로서의 Pd/C(10%)(100 ㎎)에 의해 MeOH(5 ㎖) 중에 50℃에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드에서 여과시켰다. 셀라이트®를 DCM/MeOH(3x)의 혼합물에 의해 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2 내지 NH4OH/DCM/MeOH 1.8/82/18의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 무색의 오일로서 150 ㎎의 중간체 302(40%)를 생성시켰다.
f) 중간체 303의 제법
Figure 112016099913226-pct00310
tert-부틸 브르모아세테이트(41 ㎕; 0.28 m㏖)를 실온에서 DMF(615 ㎕) 중의 중간체 302(144 ㎎; 0.28 m㏖) 및 K2CO3(58 ㎎; 0.42 ㎜ol)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH4OH/DCM/MeOH 0/100/0 내지 NH4OH/DCM/MeOH 0.8/92/8의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 황색 오일로서 85 ㎎의 중간체 303(48%)을 생성시켰다.
g) 중간체 304의 제법
Figure 112016099913226-pct00311
HCl(H2O 중의 37%)(46 ㎕; 0.55 m㏖) 및 물(0.6 ㎖)을 디옥산(3.2 ㎖) 중의 중간체 303(81 ㎎; 0.11 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 70℃에서 건조시켜 황색 오일로서 108 ㎎의 중간체 304를 생성시키고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 A32
a) 중간체 305의 제법
Figure 112016099913226-pct00312
ACN(6 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(723 ㎕; 9.1 m㏖)를 실온에서 ACN(18 ㎖) 중의 2-(아미노에틸)-1-N-boc-피롤리딘(1.5 g; 7 m㏖) 및 Et3N(1.9 ㎖; 14 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1-벤질 피페라진(3.7 g; 21 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 40%의 헵탄, 7%의 MeOH, 53%의 EtOAc 내지 40%의 헵탄, 10%의 MeOH, 50%의 EtOAc의 구배. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.3 g의 중간체 305.
b) 중간체 306의 제법
Figure 112016099913226-pct00313
TFA(8 ㎖; 107 m㏖)를 0-5℃에서 DCM(40 ㎖) 중의 중간체 305(2.3 g; 5.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TFA(8 ㎖; 107 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 물 및 K2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 1.9 g의 중간체 306을 생성시켰다.
실시예 A33
a) 중간체 307의 제법
Figure 112016099913226-pct00314
DMF(3 ㎖) 중의 중간체 160(700 ㎎; 1.6 m㏖), 중간체 306(1 g; 3 m㏖) 및 K2CO3(1.1 g; 8.2 m㏖)을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛ 40 g)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 100%의 DCM 내지 NH4OH/DCM/MeOH 0.5/90/10. 순수한 분획을 수집하고 용매 증발시켰다. 수율: 570㎎의 중간체 307(48.2%).
b) 중간체 308의 제법
Figure 112016099913226-pct00315
중간체 307(570 ㎎; 0.79 m㏖)의 혼합물을 압력 용기 반응기 내에서 H2 가스의 5 bar에서 24시간 동안 촉매로서의 Pd/C 10%(55 ㎎)에 의해 50℃에서 MeOH(10 ㎖) 중에 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드에서 여과시켰다. 셀라이트®를 DCM/MeOH(3x)의 혼합물에 의해 세척하였다. 여액을 증발시켜 474 ㎎의 중간체 308(유성; 95.2%)을 생성시켰다.
c) 중간체 309의 제법
Figure 112016099913226-pct00316
테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M(1.5 ㎖; 1.51 m㏖)를 실온에서 THF(10 ㎖) 중의 중간체 308(474 ㎎; 0.75 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, THF를 증발시켰다. 수층을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH4OH/DCM/MeOH 0.5/95/5 내지 NH4OH/DCM/MeOH 1.8/82/18의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 무색의 오일로서 167 ㎎의 중간체 309(40%).
d) 중간체 310의 제법
Figure 112016099913226-pct00317
SOCl2(1.09 ㎖; 14.90 m㏖)를 실온에서 DCE(39 ㎖) 중의 중간체 309(167 ㎎; 0.30 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 249 ㎎의 미정제 중간체 310을 생성시키고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 A34
a) 중간체 311의 제법
Figure 112016099913226-pct00318
밀봉 관 내에서 중간체 160(700 ㎎; 1.6 m㏖) 및 에틸렌디아민(1.1 ㎖; 16 m㏖)의 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력으로 일 단일 모드 마이크로파(바이오타지 개시제(Biotage Initiator) EXP 60)를 사용하여 170℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 부었다. 검을 경사여과시키고, DCM/MeOH 95/5에 채우고, MgSO4 위로 건조시키고 증발시켜 740 ㎎의 중간체 311(유성)을 생성시켰다.
b) 중간체 312의 제법
Figure 112016099913226-pct00319
DCM(10 ㎖) 중의 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(401 ㎎; 1.81 m㏖)를 실온에서 DCM(45 ㎖) 중의 중간체 311(740 ㎎; 1.65 m㏖) 및 Et3N(0.34 ㎖; 2.5 m㏖)의 혼합물에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH4OH, DCM, MeOH 0.1/97.5/2.5. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 갈색의 발포체롯서 760㎎(72.7%)의 중간체 312를 얻었다.
c) 중간체 313의 제법
Figure 112016099913226-pct00320
DMF(9 ㎖) 중의 중간체 312(580 ㎎; 0.91 m㏖), 4-(2-클로로아세틸)-1-피페라진카복실산, 페닐메틸 에스테르(0.44 g; 1.2 m㏖) 및 K2CO3(0.25 g; 1.8 m㏖)을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 티오페놀(0.28 ㎖; 2.7 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH4OH/DCM/MeOH 0.1/93/7. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 380 ㎎의 중간체 313(58.5%)을 얻었다.
d) 중간체 314의 제법
Figure 112016099913226-pct00321
DCM(10 ㎖) 중의 중간체 313(370 ㎎; 0.52 m㏖) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(227 ㎎; 1 m㏖)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 LC(안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: 순수한 DCM 내지 DCM/MeOH/NH4OH 85/15/0.5의 구배. 순수한 분획을 수집하고 용매 증발시켜 380㎎의 중간체 314(80.1%)를 생성시켰다.
e) 중간체 315의 제법
Figure 112016099913226-pct00322
MeOH(12 ㎖) 중의 중간체 314(380 ㎎; 0.42 m㏖)의 용액을 H2 가스의 분위기에서 촉매로서의 Pd/C(35 ㎎)에 의해 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드에서 여과시켰다. 셀라이트®를 DCM/MeOH에 의해 세척하였다. 여액을 증발시켜 260 ㎎의 중간체 315(유성)를 생성시켰다.
f) 중간체 316의 제법
Figure 112016099913226-pct00323
테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M(0.67 ㎖; 0.67 m㏖)을 실온에서 THF(10 ㎖) 중의 중간체 315(0.26 g; 0.34 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, THF를 증발시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 24 g)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 순수한 DCM 내지 NH4OH/DCM/MeOH 0.5/82/20. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조까지 증발시켜 150 ㎎의 중간체 316(67.6%)을 생성시켰다.
g) 중간체 317의 제법
Figure 112016099913226-pct00324
SOCl2(827 ㎕; 11.3 m㏖)를 실온에서 DCE(25 ㎖) 중의 중간체 316(150 ㎎; 0.23 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 133㎎의 미정제 중간체 317을 생성시키고, 이것을 다음 반응 단계에서 정제 없이 그대로 사용하였다.
실시예 A35
a) 중간체 318의 제법
Figure 112016099913226-pct00325
N-(2-아미노에틸)-카밤산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(17.73 g; 110.64 m㏖) 및 MgSO4(19.025g; 158.06 m㏖)를 DCM(500 ㎖) 중의 5-브르모-2-피리딘 카복스알데하이드(20 g; 105.37 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(29.033 g; 136.985 m㏖)을 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 수집하고 건조시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔(용리제: DCM/MeOH 9/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 18.3 g의 중간체 318(51.5%).
b) 중간체 319의 제법
Figure 112016099913226-pct00326
디카본산, C,C'-비스(1,1-다이메틸에틸) 에스테르(267.174 g; 1224.18 ㎜ol) 에스테르를 DCM(1500 ㎖) 중의 중간체 318(210 g; 489.672 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고 건조시키고 증발시켰다. 미정제 중간체를 tert-부틸 메틸 에테르에 의해 교반하고, 여과시키고, 고체를 건조시켰다. 수율: 126 g의 중간체 319(58%).
c) 중간체 320의 제법
Figure 112016099913226-pct00327
디옥산(225 ㎖) 및 물(75 ㎖) 중의 중간체 319(10 g;23.238 m㏖), 중간체 249(6.8 g;25.076 m㏖), PdCl2dppf(1.7 g; 2.323 m㏖) 및 Na2CO3(7.37 g; 69.535 m㏖)의 혼합물을 N2 흐름 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: EtOAc/PE 1/1)에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 11.5 g의 중간체 320(90%).
d) 중간체 321의 제법
Figure 112016099913226-pct00328
중간체 320(21.5 g;39.115 m㏖)을 DCM(500 ㎖) 중에 용해시켰다. MnO2(28 g; 322.061 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 수율: 19 g의 중간체 321(88.6%).
e) 중간체 322의 제법
Figure 112016099913226-pct00329
중간체 321(19 g;34.694 m㏖)을 DCE(300 ㎖) 중에 용해시켰다. 1-피페라진아세트산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(11.78 g;58.818 m㏖) 및 아세트산(4.24 g; 70.605 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. NaBH(OAc)3(10 g; 47.183 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 처리하고 DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수에 의해 세척하고 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 중간체를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 직접적으로 사용하였다. 수율: 33 g의 중간체 322.
e) 중간체 323의 제법
Figure 112016099913226-pct00330
중간체 322(24 g; 32.79 m㏖)를 TFA(70 ㎖) 및 DCM(200 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 15 g의 미정제 중간체 323을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에 직접적으로 그대로 사용하였다.
B. 최종 화합물의 제법
실시예 B1
화합물 1의 제법
Figure 112016099913226-pct00331
DECP(0.73 ㎖; 4.88 m㏖)를 실온에서 DMF(72.477 ㎖) 중의 중간체 39(1.211 g) 및 Et3N(0.679 ㎖; 4.88 m㏖)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 100 ㎖의 물 중에 용해시켰다. 수층을 포화 NaHCO3 용액(수성)에 의해 알칼리성화시켰다. 수층을 DCM(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과시키고 증발시키고, 잔류물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 수율: 103 ㎎의 화합물 1.
실시예 B2
화합물 33의 제법
Figure 112016099913226-pct00332
디에틸 시아노포스포네이트(1.039 ㎖; 6.254 m㏖)를 실온에서 DMF(140 ㎖) 중의 중간체 90(3.17 g) 및 Et3N(8.694ml; 62.545 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후 물 및 10%의 MeOH 및 90%의 DCM의 혼합물에 의해 희석하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 10%의 MeOH 및 90%의 DCM의 혼합물에 의해 추가로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 + 10% ACN, ACN 중의 0.5% NH4Ac 용액, 합한 분획을 암모니아에 의해 알칼리성화시키고 물까지 증발시켰다. 침전물을 여과시키고 물에 의해 세척하였다. 수율: 152 ㎎의 화합물 33.
실시예 B3
화합물 43의 제법
Figure 112016099913226-pct00333
DMF(50 ㎖) 중의 중간체 129(1.13 g; 2.20 m㏖)의 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 1시간의 기간에 걸쳐 DMF(50 ㎖) 중의 DECP(1.80 ㎖; 11.0 m㏖) 및 DIPEA(5 ㎖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피(칼럼: synergi 20*250 ㎜, 이동상 A: 정제수(0.1% TFA 함유), 이동상 B: ACN, 구배: 0-25%(B(%))에 의해 정제하였다. NaHCO3 용액을 첨가하여 pH > 7로 조정하였다. 용매를 농축시키고, EtOAc(3x100 ㎖)에 의해 추출하였다. 원하는 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수율: 화합물 43(0.4427 g; 40%).
실시예 B4
화합물 77 및 78의 제법
Figure 112016099913226-pct00334
중간체 190(118.5 ㎎; 0.2 m㏖), NaCN(100 ㎎; 2.041 ㎜ol) 및 DMSO(2 ㎖)를 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물(150 ㎎)을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물, ACN 중의 0.25% NH4HCO3 용액. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 이 제2 잔류물은 여전히 2의 이성질체를 함유하였다. 제2 잔류물을 분취용 SFC(정지상: 키랄팩 다이셀 AD 30 x 250 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: CO2, EtOH와 0.2% iPrNH2. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 1 ㎎의 화합물 78(1%) 및 18 ㎎의 화합물 77(17%)을 생성시켰다.
실시예 B5
화합물 89의 제법
Figure 112016099913226-pct00335
DMF(70 ㎖) 중의 중간체 205(1.406 g)의 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 1시간의 기간에 걸쳐 DMF(80 ㎖) 중의 DECP(1.71 g; 10.5 m㏖) 및 DIPEA(2.71 g)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시키고 고체를 고성능 액체 크로마토그래피(칼럼: Gemini 150*30 ㎜, 5 ㎛, 유속: 35 ㎖/분, 이동상 A: 정제수(0.1% TFA 함유), 이동상 B: ACN, 구배: 12-42%(%B)에 의해 정제하였다. NaHCO3 용액을 첨가하여 pH > 7로 조정하였다. 이 용매를 농축시키고 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 수율: 217.90 ㎎의 화합물 89.
실시예 B5a
화합물 98의 제법
Figure 112016099913226-pct00336
1N HCl(20 ㎖) 중의 중간체 215a(0.4 g; 0.309 m㏖)를 실온에서 30분 동안 교반하였다.
수성층을 DCM에 의해 세척하였다. NaHCO3 용액을 수성층에 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였다. 수성층을 DCM에 의해 추출하고, 유기층을 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 고성능 액체 크로마토그래피(칼럼: Gemini 250*20 ㎜, 5 ㎛, 유속: 25 ㎖/분, 이동상 A: 정제수(0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 이동상 B: ACN, 구배: 2-32%(%B). NaHCO3 용액을 첨가하여 pH > 7로 조정하였다. 이 용매를 농축시키고 침전물을 여과시키고, 물에 의해 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 수율: 46.50 ㎎의 화합물 98(28.1%).
실시예 B6
화합물 100의 제법
Figure 112016099913226-pct00337
DMF(50 ㎖) 중의 중간체 232(480.99 ㎎)의 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 1시간의 기간에 걸쳐 DMF(50 ㎖) 중의 DECP(780.5 ㎎; 4.785 m㏖) 및 DIPEA(1.237 g; 9.57 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 HPLC(칼럼: Synergi 150*30 ㎜, 5 ㎛, 유속: 30 ㎖/분, 이동상 A: 정제수(0.1% TFA 함유, 이동상 B: ACN, 구배: 3-33%(%B)에 의해 정제하였다. NaHCO3 용액을 첨가하여 pH > 7로 조정하였다. 이 용매를 농축시키고 침전물을 여과시키고 물에 의해 세척하였다. 고체를 건조시켰다. 수율: 0.1162 g의 화합물 100.
실시예 B7
화합물 73의 제법
Figure 112016099913226-pct00338
디에틸 시아노포스포네이트(0.487 ㎖; 2.932 m㏖)를 실온에서 DMF(30 ㎖) 중의 중간체 186(0.801 g) 및 Et3N(1.019 ㎖; 7.331 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 (웁티스피어 C18 ODB - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝, 이동상: 물, ACN 중의 0.25% NH4HCO3 용액)에 대해 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 73(100 ㎎)을 생성시켰다.
실시예 B8
화합물 107의 제법
Figure 112016099913226-pct00339
디에틸 시아노포스포네이트(0.137 ㎖; 0.827 m㏖)를 실온에서 DMF(20 ㎖) 중의 중간체 253(337 ㎎)및 Et3N(0.574 ㎖; 4.133 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 약간의 MeOH와 DCM 중에 용해시키고, 이후 10% 수성 Na2CO3 용액에 의해 세척하고, 물에 의해 세척하고, MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 100%의 DCM으로부터 시작하여 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 가고 MeOH 및 90%의 DCM 중의 5%의 MeOH 및 5% 7N NH3으로 종료하는 구배로 DCM, MeOH 및 MeOH 중의 7N NH3을 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO2 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스 SRC, 4 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 분획 함유 생성물을 합하고, 용매를 증발시켜 151 ㎎의 화합물 107을 생성시켰다.
실시예 B9
화합물 116의 제법
Figure 112016099913226-pct00340
N2 분위기 하에, DMF(75 ㎖) 중의 중간체 263(1.5 g)을 실온에서 1시간에 걸쳐 DMF(75 ㎖) 중의 DECP(1.53 g; 9.4 m㏖) 및 DIPEA(3.3 ㎖; 18.8 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 부었다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 1.1 g의 미정제 생성물을 생성시켰다. 0.3 g의 미정제 생성물을 분취용 HPLC 칼럼: YMC-pack ODS-AQ 150*30 ㎜ * 5 ㎛. 이동상: 10-30% ACN%(0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 유속: 30 ㎖/분. 원하는 분획을 수집하고, ACN을 진공 하에 제거하였다. 수성층을 pH > 7로 조정하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 100.2 ㎎의 화합물 116을 생성시켰다.
실시예 B10
화합물 125의 제법
Figure 112016099913226-pct00341
디에틸 시아노포스포네이트(0.0851 ㎖; 0.512 m㏖)를 DMF(50 ㎖)에 첨가하였다. DMF(100 ㎖) 및 Et3N(0.712 ㎖; 5.12 m㏖) 중의 중간체 269(0.20 g)의 용액을 실온에서 30분의 기간에 걸쳐 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3, DCM 및 iPrOH의 용액 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물에 의해 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 실리카 겔(용리제 구배 DCM 100% 내지 85%/MeOH-NH3 0% 내지 15%)에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Prep SFC(정지상: 카랄셀 다이셀 OJ 20 x 250 ㎜)에 의해 재정제하였다. 이동상: CO2, iPrOH와 0.2% iPrNH2. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 수율: 6 ㎎의 화합물 125.
실시예 B11
화합물 126의 제법
Figure 112016099913226-pct00342
DIPEA(0.245 ㎖; 1.42 mol) 및 DMF(7.5 ㎖) 중의 중간체 271(0.15 g; 0.285 m㏖) 및 HATU(0.162 g; 0.427 m㏖)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP XBridge Prep C18(OBD - 10 ㎛, 30 x 150 ㎜. 이동상: 물, MeOH 중의 0.25% NH4HCO3 용액)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 7 ㎎의 화합물 126(4.8%).
실시예 B12
화합물 127의 제법
Figure 112016099913226-pct00343
디에틸 시아노포스포네이트(0.0272ml; 0.164 m㏖)를 실온에서 DMF(3.671 ㎖) 중의 중간체 278(39.08 ㎎) 및 Et3N(0.228 ㎖; 1.64 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 화합물 127을 함유하는 반응 혼합물을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 B13
화합물 129의 제법
Figure 112016099913226-pct00344
디에틸 시아노포스포네이트(23.5 ㎕; 0.142 m㏖)를 실온에서 DMF(4 ㎖) 중의 중간체 285(86 ㎎) 및 Et3N(98.4 ㎕; 0.708 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(정지상: RP 선파이어(SunFire) Prep C18 OBD - 10 ㎛, 30 x 150 ㎜)(이동상: 물, ACN 중의 0.25% NH4HCO3 용액)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 8 ㎎의 화합물 129.
실시예 B14
화합물 132의 제법
Figure 112016099913226-pct00345
DMF(300 ㎖) 중의 중간체 296(6.69 ㎎; 8 m㏖)을 N2 분위기 하에 실온에서 1시간에 걸쳐 DMF(300 ㎖) 중의 DECP(6. 55 g; 40 m㏖) 및 DIPEA(13.66 ㎖; 80 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 부었다. 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 미정제 물질을 수성 NaHCO3, H2O, MTBE 및 DCM에 의해 세척하여 1.2 g의 화합물 132를 얻었다.
실시예 B15
화합물 67의 제법
Figure 112016099913226-pct00346
디에틸 시아노포스포네이트(1.08 ㎖; 7.191 m㏖)를 DMF(340 ㎖) 중의 중간체 170(1.9 g) 및 DIPEA(4.1 ㎖; 23.97 m㏖)의 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 이후 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크. 이동상: 0.5% NH4OH, 93%의 DCM, 7%의 MeOH)에서 분취용 LC에 의해 정제하고, 이후 (AMINO 6 ㎛, 150 x 21.2 ㎜)에서 비키랄 SFC에 의해 재정제하였다. 이동상: 0.3% 이소프로필아민, 75% CO2, 25%의 MeOH. 순수한 분획을 수집하고, 증발시키고 DIPE/ACN 중에 교반하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 412 ㎎의 화합물 67을 생성시켰다.
실시예 B16
화합물 140의 제법
Figure 112016099913226-pct00347
디에틸 시아노포스포네이트(70 ㎕; 0.47 m㏖)를 DMF(66 ㎖) 중의 중간체 304(108 ㎎) 및 DIPEA(268 ㎕; 1.55 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, DMF를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2 내지 NH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/ACN에 의해 동결 건조시켜 백색의 분말로서 18 ㎎의 화합물 140을 생성시켰다.
실시예 B17
화합물 141의 제법
Figure 112016099913226-pct00348
K2CO3(1.18 g; 8.51 m㏖)을 실온에서 DMF(50 ㎖) 중의 중간체 310(249 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2 내지 NH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 미백색의 분말로서 86 ㎎의 화합물 141.
실시예 B18
화합물 144의 제법
Figure 112016099913226-pct00349
K2CO3(686 ㎎; 5 m㏖)을 실온에서 DMF(35 ㎖) 중의 중간체 317(133 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 및 이후 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 분취용 LC(안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: 순수한 DCM 내지 DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1의 구배. 순수한 분획을 증발시키고 용매 증발시켰다. 이 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 재정제하였다. 이동상: NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2 내지 NH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12의 구배. 순수한 분획을 증발시키고, 용매를 건조까지 증발시켜 19 ㎎의 화합물 144를 얻었다.
실시예 B19
화합물 145a의 제법
Figure 112016099913226-pct00350
DMF(750 ㎖) 중의 DECP(22.488 ㎖; 150 m㏖) 및 DIPEA(60 ㎖; 344.467 m㏖)의 용액에 2시간 동안 DMF(750 ㎖) 중의 중간체 323(15 g)의 용액을 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 DYA101810 C18(C18 칼럼 유형)(용리제: (H2O 중의 0.5% NH3)/ACN 35/65 v/v)에 대해 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.992 g의 화합물 145a.
C. 최종 화합물의 전환 반응 및 키랄 분리
실시예 C1
a) 화합물 5 및 6의 제법
Figure 112016099913226-pct00351
화합물 31(200 ㎎)을 키랄셀 OJ(20 ㎛; 초임계 CO2/MeOH(0.2% DEA), v/v, 200 ㎖/분)에 대해 SFC 분리에 의해 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.05 g의 화합물 6(S 또는 R) 및 0.04 g의 화합물 5(R 또는 S).
b) 화합물 25 및 26의 제법
Figure 112016099913226-pct00352
화합물 24(500 ㎎)를 키랄셀 OJ(20 ㎛; 초임계 CO2/MeOH(0.2% DEA), v/v, 200 ㎖/분)에 대해 SFC 분리에 의해 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.14 g의 화합물 26 및 0.148 g의 화합물 25.
c) 화합물 22 및 23의 제법
Figure 112016099913226-pct00353
화합물 21을 SFC(칼럼: OD-H 250 x 30 ㎜(내경), 10 ㎛, 유속: 80 ㎖/분, 이동상 A: 초임계 CO2/MeOH(0.2%NH3H2O) 50/50)에 의해 분리하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.4 g의 화합물 22 및 0.12 g의 화합물 23.
d) 화합물 2 및 3의 제법
Figure 112016099913226-pct00354
유사한 SFC 분리에 의해 상기 기재된 방법 바대로, 화합물 30을 이의 거울상이성질체, 화합물 2(37.9 ㎎) 및 3(49 ㎎)으로 분리하였다.
e) 화합물 11 및 12의 제법
Figure 112016099913226-pct00355
유사한 SFC 분리에 의해 상기 기재된 방법 바대로, 화합물 32(500 ㎎)를 이의 거울상이성질체, 화합물 11(210 ㎎) 및 12(36 ㎎)로 분리하였다.
f) 화합물 65 및 66의 제법
Figure 112016099913226-pct00356
유사한 SFC 분리에 의해 상기 기재된 방법 바대로, 화합물 58을 화합물 65(345.6 ㎎) 및 66(93.4 ㎎)으로 분리하였다.
g) 화합물 109 및 110의 제법
Figure 112016099913226-pct00357
유사한 SFC 분리에 의해 상기 기재된 방법 바대로, 화합물 108을 이의 화합물 109 및 110으로 분리하였다.
h) 화합물 138 및 139의 제법
Figure 112016099913226-pct00358
유사한 SFC 분리에 의해 상기 기재된 방법 바대로, 화합물 135를 화합물 138 및 139로 분리하였다.
i) 화합물 142 및 143의 제법
Figure 112016099913226-pct00359
화합물 141을 키랄 SFC(칼럼: 키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 x 20 ㎜)에 의해 분리하였다. 이동상: 0.3% 이소프로필아민, 55% CO2, 45% iPrOH. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 30 ㎎의 화합물 142 및 30 ㎎의 화합물 143.
j) 화합물 133 및 134의 제법
Figure 112016099913226-pct00360
화합물 132를 키랄 HPLC에 의해 화합물 133 및 134로 분리하였다. (화합물 134를 화합물 137의 제조에 사용하였다).
실시예 C2
a) 화합물 80 및 81의 제법
Figure 112016099913226-pct00361
THF(10 ㎖) 중의 화합물 55(514.6 ㎎; 1 m㏖)를 N2 흐름 하에 -78℃에서 교반하였다. DBU(2283.6 ㎎; 15 m㏖)를 첨가하였다. 이후, XtalFluor-E®(1144 ㎎; 5 ㎜ol)를 첨가하였다. 교반을 -78℃에서 30분 동안 계속하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, NaHCO3에 의해 염기성화시키고, DCM에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물 실리카(용리제: DCM/MeOH 90/10)에 대해 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 증발시켰다. 잔류물(2.8 g)을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 재정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 41 ㎎의 화합물 80(8%) 및 64 ㎎의 화합물 81(13%)을 생성시켰다.
b) 화합물 82의 제법
Figure 112016099913226-pct00362
화합물 55(514.6 ㎎; 1 m㏖), PPh3(2623 ㎎; 10 m㏖) 및 DPPA(2752 ㎎; 10 m㏖)를 실온에서 THF(25 ㎖) 중에 교반하였다. DIAD(2022 ㎎; 10 m㏖)를 분액으로 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 교반하고, 침전물을 여과시켰다. 침전물을 ACN 중에 16시간 동안 교반하고 여과시켰다. 여액을 증발 건조시켰다. 이 잔류물(2.8 g)을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 이 분획을 용매로서 MeOH 대신에 ACN을 사용하여 재정제하였다. 수율: 292 ㎎의 화합물 82(54%).
화합물 83을 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
c) 화합물 84의 제법
Figure 112016099913226-pct00363
화합물 82(156 ㎎; 0.289 m㏖)를 촉매로서 활성 챠콜 상의 100 ㎎ Pt 5%에 의해 실온에서 1 atm H2 가스 하에 20 ㎖의 MeOH 중에 수소화하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(정지상: RP 선파이어 Prep C18 OBD - 10 ㎛, 30 x 150 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 47 ㎎의 화합물 84(31.6%)를 생성시켰다.
화합물 85를 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
d) 화합물 86의 제법
Figure 112016099913226-pct00364
화합물 84(65 ㎎; 0.127 m㏖) 및 설파미드(121.6 ㎎; 1.265 m㏖)를 80℃에서 16시간 동안 1,4 디옥산(3 ㎖) 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(정지상: RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 수율: 50 ㎎의 화합물 86(66.7%).
화합물 87을 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
e) 화합물 88의 제법
Figure 112016099913226-pct00365
옥살릴클로라이드(5 ㎖; DCM 중의 2M 용액; 10 m㏖)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 DCM(10 ㎖) 중에 교반하였다. DCM(10 ㎖) 중의 DMSO(1562.7 ㎎; 20 m㏖)를 분액으로 첨가하였다. 5분 후, DCM(3 ㎖) 중의 화합물 55(103 ㎎; 0.2 m㏖)를 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, DCM(2 ㎖) 중의 Et3N(3035.7 ㎎; 30 m㏖)을 분액으로 첨가하였다. 온도를 16시간 동안 실온으로 증가시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4에 의해 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물(200 ㎎)을 분취용 HPLC(정지상: RP 선파이어 Prep C18 OBD - 10 ㎛, 30 x 150 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고 증발시켰다.
잔류물을 Prep SFC(정지상: 카랄셀 다이셀 OJ 20 x 250 ㎜)에 의해 재정제하였다. 이동상: CO2, MeOH와 0.2% iPrNH2. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 9 ㎎의 화합물 88(8.8%)을 생성시켰다.
실시예 C3
a) 화합물 112의 제법
Figure 112016099913226-pct00366
4M HCl(17 ㎖) 중의 화합물 110(170 ㎎; 0.297 m㏖)의 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 Prep SFC(정지상: 카랄셀 다이셀 OD 20 x 250 ㎜, 이동상: CO2, MeOH와 0.2% iPrNH2)에 의해 재정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 45 ㎎의 원하는 화합물 112를 생성시켰다.
실시예 C4
a) 화합물 114의 제법
Figure 112016099913226-pct00367
MeOH(20 ㎖) 중의 화합물 111(350 ㎎; 0.646 m㏖)의 혼합물을 NH4OH(1 ㎖)의 존재 하에 촉매로서의 라이니 니켈(100 ㎎)에 의해 H2 가스의 대기압 하에 50℃에서 수소화하였다. H2(2 당량)의 유입 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 미정제 물질을 SFC 칼럼(키랄셀 OD-H 150 x 4.6 ㎜(내경), 5 ㎛, 이동상: CO2 중의 40% 에탄올(0.1% 에탄올아민), 유속: 2.35 ㎖/분)에 의해 정제하고 분취용 HPLC에 의해 재정제하였다. 분취용 HPLC에 대한 조건: 칼럼: DYA101810 C18-10 ㎛(10 ㎛ 입자 크기를 가지는 C18 칼럼 유형). 이동상: 구배 5 내지 35% ACN 및 95 내지 65%(물 중의 0.1% TFA 용액). 유속: 80 ㎖/분. 원하는 분획을 수집하고, ACN을 진공 하에 제거하였다. 수성층을 pH > 7로 조정하고, 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 130 ㎎의 화합물 114(37%)를 생성시켰다.
b) 화합물 115의 제법
Figure 112016099913226-pct00368
화합물 114(50 ㎎; 0.0916mol)를 THF(3 ㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산 무수물(9.3 ㎎; 0.092 m㏖) 및 DIPEA(23.8 ㎎; 0.184 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 12.2 ㎎의 화합물 115(22%)를 생성시켰다.
실시예 C5
a) 화합물 117의 제법
Figure 112016099913226-pct00369
NaOH(0.15 g)를 MeOH/H2O 1/1(10 ㎖) 중에 화합물 116(0.8 g)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하였다. 이후, pH를 대략 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 여과시켰다. 여액을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼: YMC-pack ODS-AQ 150*30 ㎜ * 5 ㎛. 이동상: 구배 5 내지 25% ACN 및 95 내지 75%(물 중의 0.1% TFA 용액). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 HCl/디옥산(4M) 중에 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 300 ㎎의 화합물 117을 얻었다.
화합물 119(화합물 118로부터 시작) 및 화합물 120을 화합물 117에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하였다.
b) 화합물 121의 제법
Figure 112016099913226-pct00370
화합물 117(150 ㎎), THF(0.61 ㎖) 중의 암모니아 4M 용액 및 DIPEA(0.218 ㎖; 1.225 m㏖) 및 DMF(10 ㎖) 중의 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난 2,4,6-트리옥사이드(187 ㎎; 0.294 m㏖)의 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Synergi(용리제: ACN/(H2O 중의 0.5% TFA) 1% 내지 8%)에 대해 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 6.3 ㎎의 화합물 121.
화합물 122를 화합물 121에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하지만, 화합물 117 및 메틸아민을 출발 물질로서 사용하였다.
화합물 123을 화합물 121에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하지만, 화합물 119를 출발 물질로서 사용하였다.
화합물 124를 화합물 121에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용함으로써 제조하지만, 화합물 119 및 메틸아민을 출발 물질로서 사용하였다.
실시예 C6
a) 화합물 128의 제법
Figure 112016099913226-pct00371
사이클로프로필메틸 브로마이드(44.281 ㎎; 0.328 m㏖)를 70℃에서 화합물 127을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 이후 농축 건조시켰다. 잔류물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 4.8 ㎎의 화합물 128을 생성시켰다.
실시예 C7
a) 화합물 136의 제법
Figure 112016099913226-pct00372
사이클로프로필메틸 브로마이드(288 ㎎; 2.13 m㏖)를 DMF(7 ㎖) 중의 화합물 133(101 ㎎; 0.214 m㏖) 및 DIPEA(0.737 ㎖; 4.274 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(정지상: RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 55 ㎎의 화합물 136(48.8%)을 생성시켰다.
실시예 C8
a) 화합물 146의 제법
Figure 112016099913226-pct00373
DMF(2 ㎖) 중에 용해된 사이클로프로필메틸 브로마이드(44.65 ㎎; 0.331 m㏖)를 60℃에서 30분에 걸쳐 DMF(8 ㎖) 중의 화합물 145(.4 HCl)(99.785 ㎎) 및 DIPEA(0.228 ㎖; 1.323 m㏖)에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 증발시켰다. 잔류물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 45 ㎎의 화합물 146(53.18%)을 생성시켰다.
실시예 C9
a) 화합물 147의 제법
Figure 112016099913226-pct00374
NaBH(OAc)3(210.7 ㎎; 0.994 m㏖)을 실온에서 DMF(6 ㎖) 중의 화합물 145(.4 HCl)(200 ㎎; 0.33 mol) 및 프로피온알데하이드(38.5 ㎎; 0.66 mol)의 현탁액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(정지상: RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH4HCO3 용액, ACN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켜 94 ㎎의 화합물 147(56.76%)을 생성시켰다.
실시예 C10
a) 화합물 148의 제법
Figure 112016099913226-pct00375
MeOH(30 ㎖) 중의 화합물 29(1 g; 1.30 m㏖)의 혼합물을 25% NH4OH(0.5 ㎖)의 존재 하에 밤새 촉매로서의 라이니 니켈(0.5 g)에 의해 50 psi의 H2 가스 압력 하에 50℃에서 수소화하였다. H2(2 당량)의 유입 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 SFC(칼럼: 키랄셀 OD 250 x 30 ㎜(내경), 10 ㎛; 이동상: 초임계 CO2/EtOH(0.2% NH3H2O) 60/40; 유속: 80 ㎖/분, 파장: 220nm)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.06 g의 화합물 148(8%).
b) 화합물 149의 제법
Figure 112016099913226-pct00376
화합물 148(100 ㎎; 0.183 m㏖), 아세트산 무수물(18.68 ㎎; 0.183 m㏖), Et3N(64.64 ㎎; 0.64 m㏖) 및 THF(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 SFC(칼럼: 키랄셀 OD 250 x 30 ㎜(내경), 10 ㎛; 이동상: 초임계 CO2/EtOH(0.2% NH3H2O) 60/40; 유속: 80 ㎖/분; 파장: 220nm)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.042 g의 화합물 149(37.2%).
상기 실시예에서 기재된 바와 같은 유사한 반응 프로토콜을 이용함으로써, 하기 표에 기재된 화합물을 제조하였다.
'방법'은 화합물이 합성되는 프로토콜과 유사한 실시예 번호를 의미한다.
특정한 입체화학이 화합물의 입체중심에 표시되지 않은 경우, 이것은 화합물이 R 및 S 거울상이성질체의 혼합물로서 얻어진다는 것을 의미한다.
본 명세서에 제공된 화합물에서의 염 화학양론 또는 산 함량의 값은 실험적으로 얻어진 것이고, 사용된 분석 방법에 따라 변할 수 있다(표 1에서의 화합물의 경우, 1H NMR 및/또는 원소 분석을 사용한다). 염 형태가 표시되지 않은 경우에, 화합물은 유리 염기로서 얻어진다.
Figure 112016099913226-pct00377
Figure 112016099913226-pct00378
Figure 112016099913226-pct00379
Figure 112016099913226-pct00380
Figure 112016099913226-pct00381
Figure 112016099913226-pct00382
Figure 112016099913226-pct00383
Figure 112016099913226-pct00384
Figure 112016099913226-pct00385
Figure 112016099913226-pct00386
Figure 112016099913226-pct00387
Figure 112016099913226-pct00388
Figure 112016099913226-pct00389
Figure 112016099913226-pct00390
Figure 112016099913226-pct00391
Figure 112016099913226-pct00392
Figure 112016099913226-pct00393
Figure 112016099913226-pct00394
Figure 112016099913226-pct00395
Figure 112016099913226-pct00396
Figure 112016099913226-pct00397
Figure 112016099913226-pct00398
Figure 112016099913226-pct00399
Figure 112016099913226-pct00400
Figure 112016099913226-pct00401
분석 부문
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
LCMS 일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 각각의 방법에서 기재된 바대로 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 칼럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가적인 검출기가 포함되었다(하기 방법의 표 참조).
칼럼으로부터의 흐름을 대기압 이온 소스에 의해 구성된 질량 분광기(MS)에 놓았다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조절 매개변수(예를 들어, 스캐닝 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것이 당업자의 지식 내에 있다. 데이터 획득은 적절한 소프트웨어에 의해 수행하였다.
화합물은 이의 실험 보유 시간(Rt) 및 이온에 의해 기재되어 있다. 데이터의 표에서 다르게 기재되지 않은 경우, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온 가능하지 않은 경우, 부가물의 유형이 기재되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등...). 복수의 동위원소 패턴(예를 들어, Br 또는 Cl)을 가지는 분자의 경우에, 보고된 값은 가장 낮은 동위원소 질량에 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 흔히 연관된 실험 불확실성에 의해 얻어진다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하고, "MSD"는 질량 선택적 검출기를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "BEH"는 브릿징된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미하고, "HSS"는 고농도 실리카를 의미한다.
Figure 112016099913226-pct00402
융점(m.p.)
화합물 14, 15, 70, 71 및 144의 경우, 선형 온도 구배를 가지는 가열된 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 단위의 온도 스케일로 이루어진 코플러(Kofler) 핫 벤치에 의해 융점(m.p.)을 얻었다:
화합물 7 및 106의 경우, Shanghai Precision 및 Scientific Instrument Co. Ltd.로부터 구입한 WRS-2A 융점 기기에서 융점을 결정하였다. 0.2-5.0℃/분의 속도까지 선형 가열에 의해 융점을 측정하였다. 보고된 값은 용융 범위이다. 최대 온도는 300℃이다.
분석 측정의 결과는 표 3에 기재되어 있다.
Figure 112016099913226-pct00403
Figure 112016099913226-pct00404
OR (광학 회전)
화합물 2: +140°(590 ㎚; 20℃; 2.21 w/v%; DCM)
화합물 3: -142°(590 ㎚; 20℃; 2.11 w/v%; DCM)
화합물 5: -16.7°(589 ㎚; 20℃; 5.10 w/v%; DCM)
화합물 6: +10.02°(589 ㎚; 20℃; 3.12 w/v%; DCM)
화합물 11: -57°(589 ㎚; 20℃; 0.018 w/v%; MeOH/DCM 1/2)
화합물 12: -134°(589 ㎚; 20℃; 0.016 w/v%; MeOH/DCM 1/2)
화합물 22: +48.5°(589 ㎚; 20℃; 0.2 w/v%; DCM)
화합물 23: -47.5°(589 ㎚; 20℃; 0.16 w/v%; DCM)
화합물 43: +118.14°(589 ㎚; 20℃; 0.25225 w/v%; DMSO)
화합물 65: +154.17°(589 ㎚; 20℃; 0.072 w/v%; MeOH)
화합물 66: +100.00°(589 ㎚; 20℃; 0.060 w/v%; MeOH)
화합물 105: +294°(589 ㎚; 20℃; 0.12 w/v%; 30% MeOH in DCM)
화합물 133: -276°(589 ㎚; 20℃; 0.308 w/v%; MeOH)
화합물 134: -4.5°(589 ㎚; 20℃; 0.150 w/v%; MeOH)
화합물 138: +24.62°(589 ㎚; 20℃; 0.052 w/v%; DCM)
화합물 139: -57.27°(589 ㎚; 20℃; 0.044 w/v%; DCM)
화합물 142: +128.99°(589 ㎚; 20℃; 0.238 w/v%; DMF)
화합물 143: -127.78°((589 ㎚; 20℃; 0.234 w/v%; DMF)
SFC-MS
SFC-MS의 경우, CO2의 전달을 위한 이중 펌프 제어 모듈(FCM-1200) 및 변형기, 1-150℃의 범위의 온도 제어를 가지는 칼럼 가열을 위한 열 제어 모듈(TCM2100) 및 6개의 상이한 칼럼에 대한 칼럼 선택 밸브(Valco, VICI(미국 텍사스주 휴스턴))를 포함하는 Berger 기기(미국 델라웨어주 뉴워크))로부터의 분석 SFC 시스템을 사용하였다. 포토다이오드 어레이 검출기(Agilent 1100(독일 발트브론))는 고압 유세포(400 bar 이하)가 장착되고, CTC LC 미니 PAL 오토샘플러(Leap Technologies(미국 노쓰 캐롤라이나주 카르보로)로 구성된다. 직각 Z-전자분무 인터페이스를 가지는 ZQ 질량 분광기(Waters(미국 매사추세츠주 밀포드))를 SFC-시스템에 의해 커플링하였다. 기기 제어, 데이터 수집 및 프로세싱을 SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어로 이루어진 통합 플랫폼에 의해 수행하였다.
화합물 번호 112 내지 113: SFC-MS를 3 ㎖/분의 유속으로 OD-H 칼럼(250 x 4.6 ㎜)(다이셀 케미컬 인더스트리즈 리미티드)에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH 함유 0.2% 이소프로필아민(iPrNH2))을 이용하였다. 구배는 18.75분에 10% B로부터 40% B가 적용되었다. 이후, 구배는 2분에 40% B로부터 50% B가 적용되고, 50% B는 3.6분 동안 유지되었다. 칼럼 온도를 30℃에서 설정하였다. 이 조건 하에, 화합물 번호 113은 화합물 번호 112보다 칼럼에서 더 짧은 Rt를 가졌다. 화합물의 혼합물에 대해 측정을 비교하였다.
NMR
다수의 화합물의 경우, 1H NMR 스펙트럼을 300 MHz 울트라실드(Ultrashield) 자석을 가지는 브루커 어드밴스(Bruker Avance) III, 400 MHz에서 조작되는 브루커 DPX-400 분광기, 360 MHz에서 조작되는 브루커 DPX-360, 600 MHz에서 조작되는 브루커 Avance 600 분광기, 또는 내부 중수소 잠금을 이용하여 500 MHz에서 조작되는 브루커 Avance 500 III에서 기록하였다. 용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d6(중수소화 DMSO, 다이메틸-d6 설폭사이드)을 사용하였다. 화학 이동(d)은 내부 표준품으로서 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만분율(ppm)로서 보고된다.
화합물 1:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (br. s., 2 H) 2.58 (br. s., 8 H) 2.91 (br. s., 3 H) 3.23 (br. s., 3 H) 3.62 (s, 2 H) 6.35 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 3 H) 7.62 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H) 8.69 (br. s., 1 H) 8.82 (s, 1 H)
화합물 13: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.89 (m, 2 H) 2.17 - 2.56 (m, 8 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 2.70 - 3.16 (m, 6 H) 3.22 - 3.44 (m, 5 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 6.68 - 7.08 (m, 3 H) 7.10 - 7.33 (m, 2 H) 7.33 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.65 (m, 1 H) 8.01 - 8.25 (m, 1 H) 8.31 - 8.70 (m, 2 H) 8.72 - 8.92 (m, 1 H)
화합물 14: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.97 (m, 4 H) 2.26 - 2.67 (m, 9 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 2.99 - 3.27 (m, 8 H) 3.37 - 3.44 (m, 5 H) 3.48 - 3.79 (m, 4 H) 6.67 - 7.32 (m, 5 H) 7.34 - 7.52 (m, 1 H) 8.06 - 8.25 (m, 1 H) 8.28 - 9.07 (m, 3 H)
화합물 15: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 - 3.30 (m, 16 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 3.37 - 5.13 (m, 10 H) 6.67 - 7.31 (m, 5 H) 7.36 - 7.52 (m, 1 H) 8.12 - 8.25 (m, 1 H) 8.35 - 8.78 (m, 2 H) 8.80 - 9.02 (m, 1 H)
화합물 16: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.96 (m, 4 H) 1.99 - 2.82 (m, 9 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 4 H) 3.52 - 3.75 (m, 4 H) 4.52 (m, 1 H) 6.70 - 7.63 (m, 6 H) 8.05 - 8.26 (m, 1 H) 8.34 - 9.06 (m, 3 H)
화합물 17: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.83 (m, 2 H) 2.59 - 3.31 (m, 9 H) 3.40 - 3.52 (m, 3 H) 3.62 - 4.08(m, 7 H) 4.12 - 4.99 (m, 3 H) 6.23 - 7.73 (m, 6 H) 8.03 - 8.28 (m, 1 H) 8.35 - 9.15 (m, 2 H) 9.72 (br. s, 1 H)
화합물 33:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.56 - 2.75 (m, 8 H) 3.07 (s, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.49(q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 5.55 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.90 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 7.12 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.16 (ddd, J=7.5, 1.0, 0.8 Hz, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.52 (s, 2 H)
화합물 43: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (dddd, J=15.5, 7.7, 5.0, 2.4 Hz, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 3 H) 2.55 - 2.75 (m, 8 H) 2.84 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 2.95 - 3.02 (m, 1 H) 2.99 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 3.31 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 3 H) 3.66 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 3 H) 7.08 (s, 1 H) 7.29 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 8.15 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.59 (s, 2 H)
화합물 67: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 2.53 - 2.71 (m, 8 H) 2.90 (s, 2 H) 3.10 - 3.15 (m, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.90 - 7.03 (m, 4 H) 7.18 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (br. s, 1 H) 7.65 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)
화합물 68: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.98 (m, 2 H) 2.06 -시 2.71 (m, 8 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함 피크) 2.75 - 3.27 (m, 10 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 3.48 - 3.73 (m, 2 H) 6.37 - 7.06 (m, 4 H) 7.10 - 7.46 (m, 3 H) 7.64 - 7.91 (m, 1 H) 8.03 - 8.22 (m, 1 H) 8.27 - 8.42 (m, 1 H) 8.65 - 8.90 (m, 1 H)
화합물 69: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.93 (m, 2 H) 2.34 - 2.47 (m, 8 H) 2.74 - 2.97 (m, 4 H) 3.27-3.37 (m, 5 H) 3.40 (br. s., 2 H) 6.43 - 6.57 (m, 1 H) 6.59 - 6.70 (m, 1 H) 6.75 - 7.03 (m, 3 H) 7.13 (br. s, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 1 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.23 (br. s, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H)
화합물 70: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.45 (m, 8 H) 2.72 (s, 2H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.45 (br. s, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 2 H) 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.56-7.61 (m, 2 H) 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H)
화합물 72: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 2.53 - 2.72 (m, 8 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함 피크) 2.91 (s, 2 H) 2.99(s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 2 H) 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.02 (dd, J=5.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.20 (br. s, 1 H) 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (br. s, 1 H) 7.73 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
화합물 76: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.52 - 1.68 (m, 2 H) 2.53 (br. s., 8 H) 2.78 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 6.90 - 7.09 (m, 4 H) 7.25 - 7.39 (m, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H) 8.15 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.45 (br. s., 1 H) 8.66 (br. s., 1 H) 8.78 (s, 1 H)
화합물 83: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.97 (m, 2 H) 0.97 - 1.10 (m, 2 H) 1.48 - 1.66 (m, 1 H) 1.94 (ddd, J=13.8, 2.8, 2.7 Hz, 1 H) 2.17 - 2.32 (m, 1 H) 2.32 - 2.41 (m, 1 H) 2.41 - 2.47 (m, 2 H) 2.55 - 2.70 (m, 6 H) 2.88 - 3.02 (m, 1 H) 3.11 (br. s., 1 H) 3.54 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 1 H) 3.70 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.89 (dd, J=12.5, 6.1 Hz, 1 H) 4.01 - 4.17 (m, 1 H) 4.47(tdd, J=6.0, 6.0, 2.9, 2.8 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.99(dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.74 (s, 2 H)
화합물 107: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.94 (m, 2 H) 1.01 - 1.09 (m, 2 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 2.41 - 2.56 (m, 4 H) 2.67 - 2.79 (m, 4 H) 3.15 - 3.19 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 (br. s., 2 H) 6.89 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.48 (br. s., 1 H) 7.49 (s, 1 H) 8.18 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.66 (br. s., 1 H) 8.71 (s, 2 H)
화합물 126: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 - 2.76 (m, 4 H) 2.89 - 3.02 (m, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 3.40 - 3.48 (m, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 3 H) 7.20 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 8.16 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.51 (s, 2 H)
화합물 129: 1H NMR (360 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.59(s, 4 H) 2.54(s, 4 H) 2.80 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 3.07 (s, 2 H) 3.28(s, 3 H) 3.39 - 3.50 (m, 4 H) 3.54 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 6.94 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 3 H) 7.32 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.69 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.88 (s, 2 H)
화합물 140: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.51 (m, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 2.00 (t, J=10.6 Hz, 2 H) 2.45 - 2.51 (m, 2 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함 피크) 2.87 (s, 2 H) 3.00 (d, J=10.6 Hz, 2 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 6.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=5.4, 0.9 Hz, 1 H) 7.00 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.32 (m, 3 H) 7.64 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H)
화합물 141: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 - 2.11 (m, 3 H) 2.22 - 2.81 (m, 9 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함 피크) 2.89-2.98 (m, 1 H) 3.10 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함 피크) 3.37 - 3.61 (m, 2 H) 3.69 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.83 - 4.06 (m, 1 H) 6.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H)
화합물 142:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 - 2.11 (m, 3 H) 2.22 - 2.81 (m, 9 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함 피크) 2.89-2.98 (m, 1 H) 3.10 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함 피크) 3.37 - 3.61 (m, 2 H) 3.69 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.83 - 4.06 (m, 1 H) 6.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H)
화합물 143: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 - 2.11 (m, 3 H) 2.22 - 2.81 (m, 9 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함 피크) 2.89-2.98 (m, 1 H) 3.10 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 1 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 3.37 - 3.61 (m, 2 H) 3.69 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.83 - 4.06 (m, 1 H) 6.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.91 - 7.05 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H)
화합물 144: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 - 2.43 (m, 4 H) 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 3.36 - 3.67 (m, 11 H) 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.89 - 7.04 (m, 3 H) 7.14 - 7.31 (m, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.71 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H)
약리학
생화학적 EF2K 용해물 기반 키나아제 검정
LN-229 세포를 ATCC(CRL-2611)로부터 구입하고; 이것은 교모세포종 세포이었다. LN229로부터의 세포 용해물을 이 키나아제 검정에서 사용하여 키나아제 및 기질(EF2) 둘 다를 제공하였다. 알파LISA p-eEF2(Thr56) 검출 검정을, 관심 있는 인산화 부위에 대한 하나의 항체를 포함하는, 표적의 상이한 에피토프를 인식하는 2개의 특이적 항체에 의해 샌드위치 검정 포맷을 이용하여 전개시켰다. 하나의 항-eEF2 항체를 알파LISA 억셉터 비드에 접합하는 반면, 제2 항체를 바이오티닐화하고 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드에 의해 포획하였다.
화합물을 10 mM Mg2+(예를 들어, 마그네슘 아세테이트) 및 10 mM 아데노신-트리-포스페이트(ATP)를 함유하는 6.6의 pH에서의 키나아제 완충제(예를 들어, HEPES)의 존재 하에 LN-229 세포 용해물과 혼합하고, 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 키나아제 반응을 과량의 에틸렌디아민테트라아세트산 다이나트륨 염에 의해 중지시키고, 바이오티닐화 항 포스포 eEF2 항체(3nM)를 1시간 동안 첨가하였다. 이후, 항-EF2 억셉터 비드(10 ㎍/㎖), 및 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드(20 ㎍/㎖)를 1시간 동안 첨가하고, 알파LISA 신호를 Envision 기기에서 한번 측정하고, 밤새 정치시키고, 최종 판독을 위해 다시 측정하였다.
EF2K 세포 기반 검정
이 검정에서, 불활화 상피 유방 세포주인 MCF10A에서 세포내 ATP를 고갈시키고 5' 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화하기 위해 2.5 mM 2-데옥시포도당을 사용하였다. MCF 10A 세포를 ATCC(CRL-10317)로부터 구입하였다. 이것은 eEF2K의 신속한 활성화 및 Thr 56에서의 EF2의 인산화의 증가를 발생시키고, 이것은 용해물 기반 EF2k 키나아제 검정에서 상기 기재된 바대로 포스포-특이적 ELISA(알파LISA)를 사용하여 결정되었다.
MCF10A 세포를 96웰 플레이트에서 100 ㎕/웰에서 1.25 x 105개의 세포/㎖의 밀도로 시딩하고, 24시간 동안 항온처리하였다(37℃, 5% CO2). 화합물을 1시간 동안 첨가하고, 세포를 2.5 mM의 2-데옥시-포도당에 의해 4시간 동안 자극한다. 이후, 배지를 제거하고, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 저해제를 함유하는 얼음의 차가운 완충제 M-PER(써모 사이언티픽(Thermo Scientific)), 78501) 중에 용해시켰다. P-EF2 수준을 상기 기재된 P-EF2 알파LISA를 사용하여 이 용해물에서 결정하였다.
생화학적 Vps34 지질 키나아제 검정
PIK3C3 지질 키나아제의 키나아제 활성을 측정하기 위해 비방사측정 키나아제 검정(ADP-Glo™ 검정, 프로메가(미국 위스콘신주 매디슨))을 이용하였다. 모든 키나아제 검정을 25㎕의 반응 용적에서 96웰 반면적 미량적정 플레이트에서 수행하였다. 반응 칵테일을 하기 순서로 3 단계로 피펫팅하였다:
10 ㎕의 ATP 용액(검정 완충제 중, 하기 참조)
5% DMSO 10 ㎕의 효소/기질 혼합물 중의 5 ㎕의 시험 샘플
모든 지질 키나아제 검정은 50 mM HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산) - NaOH, pH 7.5, 1 mM EGTA(에틸렌 글라이콜 테트라아세트산), 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS(3-[(3-콜아미도프로필) 다이메틸암모니오]-1-프로판설포네이트), 2 mM DTT(디티오트레이톨), 20 mM ATP(겉보기 ATP-Km에 상응), 키나아제(7.6 nM) 및 기질(50 mM)을 함유하였다. PIK3C3에 대한 검정은 3 mM MnCl2를 추가적으로 함유한다.
반응 칵테일을 30℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 반응을 웰마다 25 ㎕의 ADP-Glo™ 시약에 의해 중지시켰다. 플레이트를 실온에서 40분 동안 항온처리한 후, 웰마다 50 ㎕의 키나아제 검출 시약을 첨가하고 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 신호를 마이크로플레이트 발광 판독기(Victor, Perkin Elmer)에 의해 결정하였다. 검정을 단일 용량의 화합물(검정 반응에서 1 μM 최종 농도)을 사용하여(생성된 데이터는 대조군(DMSO)과 비교된 잔류 활성으로서 표시됨), 또는 10 μM에서 시작하여 0.3 nM(검정에서의 최종 농도) 아래로 화합물의 연속(반 로그) 희석을 사용하여(데이터는 pIC50으로 표시됨) 수행하였다.
상기 기재된 검정의 결과가 표 4에 기재되어 있다:
(pIC50은 -logIC50이고, 여기서 IC50은 시험 화합물이 50% 저해를 발생시키는 M으로 표시된 농도를 나타낸다)
Figure 112016099913226-pct00405
Figure 112016099913226-pct00406
Figure 112016099913226-pct00407
조성물 실시예
"활성 성분"(a.i.)은 이 실시예에 걸쳐 사용되는 바대로 화학식 (I)의 화합물(이의 임의의 호변이체 또는 입체이성질체 형태를 포함), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물; 특히 예시된 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 제제를 위한 레시피의 통상적인 예는 하기와 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 ㎎
디칼슘 포스페이트 20 ㎎
락토스 30 ㎎
탈쿰 10 ㎎
스테아르산마그네슘 5 ㎎
감자 전분 첨가제 ad 200 ㎎
2. 현탁제
수성 현탁액은 각각의 밀리리터가 1 내지 5 ㎎의 활성 성분, 50 ㎎의 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 1 ㎎의 벤조산나트륨, 500 ㎎의 소르비톨 및 1 ㎖의 물 첨가제를 함유하도록 경구 투여에 제조되었다.
3. 주사제
비경구 조성물은 물 중의 0.9% NaCl 용액 중의 또는 10 용적% 프로필렌 글라이콜 중의 1.5%(중량/용적)의 활성 성분을 교반함으로써 제조되었다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 ㎎
스테아릴 알콜 3 g
라놀린 5 g
백색 원유 15 g
물 첨가제 ad 100 g
본 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 임의의 본 발명에 따른 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가염:
    [화학식 I]
    Figure 112021140966126-pct00408

    식 중,
    Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
    -X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3- 또는 -(CH2)s-O-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3-을 나타내고; 여기서 상기 C1-4알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실 또는 하이드록시C1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
    -Xe-는 -C(R2)2- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
    a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)- 또는 -C(=O)-NR4-C(R5b)2-를 나타내고;
    b는
    Figure 112021140966126-pct00409
    를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;
    Xd1은 CH 또는 N을 나타내고;
    Xd2는 CH2 또는 NH를 나타내고;
    단, Xd1 및 Xd2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;
    c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, -SO2- 또는 -SO-를 나타내고;
    고리
    Figure 112021140966126-pct00410
    는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 할로C1-4알킬옥시C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-N(C1-4알킬)2(여기서, 각각의 C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나;
    R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
    R1과 R12는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; 하이드록시C1-4알킬; 할로C1-4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, 상기 C1-4알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q 또는 -SO2-Q에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬; C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 또는 시아노, 카복실, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10 또는 -SO2-R10에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C1-4알킬; -SO2-NR3cR3d; 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;
    R3a와 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R3c 및 R3d는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내거나;
    R3c와 R3d는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR3cR3d를 나타내고;
    R4는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고;
    각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
    R5a'는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1-4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬; 하이드록실; C3-6사이클로알킬; 또는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
    R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR5b3R5b4를 나타내고;
    R5b3 및 R5b4는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내거나;
    R5b3 및 R5b4는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -NR6aR6b 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고;
    각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내거나;
    R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
    각각의 R10은 독립적으로 N, O 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C3-6사이클로알킬, 페닐 또는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    Q는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p는 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
    각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서,
    Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
    -X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1- 4알칸디일-(SO2)p3-을 나타내고;
    -Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
    a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고;
    b는
    Figure 112016099913226-pct00411
    를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;
    Xd1은 CH 또는 N을 나타내고;
    Xd2는 NH를 나타내고;
    단, Xd1 및 Xd2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;
    c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a '-를 나타내고;
    고리
    Figure 112016099913226-pct00412
    는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    R1은 수소, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, 시아노C1 - 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1 - 4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1- 4알킬, C3- 6사이클로알킬에 의해 치환된 C1- 4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1- 4알킬(여기서, C1- 4알킬은 C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)(여기서, C1- 4알킬은 C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-N(C1-4알킬)2(여기서, 각각의 C1- 4알킬은 C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나;
    R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C3- 4알칸디일 또는 C3- 4알켄디일을 형성하고, 상기 C3- 4알칸디일 및 C3- 4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; 하이드록시C1 - 4알킬; 할로C1 - 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-O-C1- 4알킬(여기서, 상기 C1- 4알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 카복실, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -O-C(=O)-C1- 4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q 또는 -SO2-Q에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬; 하이드록시C1-4알킬옥시C1-4알킬; C1- 4알킬옥시하이드록시C1 - 4알킬; 하이드록시C1 - 4알킬옥시하이드록시C1-4알킬; 또는 시아노, 카복실, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, -O-C(=O)-C1-4알킬, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10 또는 -SO2-R10에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
    각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C1- 4알킬; -SO2-NR3cR3d; 또는 C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬을 나타내거나;
    R3a와 R3b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 -4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R3c 및 R3d는 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 -(C=O)-C1- 4알킬을 나타내거나;
    R3c와 R3d는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 -4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소, C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬, -(C=O)-C1- 4알킬 또는 -SO2-NR3cR3d를 나타내고;
    R4는 수소, C1- 4알킬 또는 C1- 4알킬옥시C1 - 4알킬을 나타내고;
    각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
    R5a '는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
    각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1- 4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1- 4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1 - 4알킬; 하이드록실; C3- 6사이클로알킬; 또는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2- 5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
    R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, C1- 4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1- 4알킬, -(C=O)-C1-4알킬 또는 -SO2-NR5b3R5b4를 나타내고;
    R5b3 및 R5b4는 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 -(C=O)-C1- 4알킬을 나타내거나;
    R5b3과 R5b4는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 -4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C1- 4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 하이드록시C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4알키닐, -NR6aR6b 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고;
    각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 C3- 6사이클로알킬을 나타내거나;
    R7과 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO2로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 C1- 4알킬, 할로C1 - 4알킬 또는 C3- 6사이클로알킬을 나타내고;
    각각의 R10은 독립적으로 N, O 또는 SO2로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C3- 6사이클로알킬, 페닐 또는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 R12은 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
    Q는 N, O 또는 SO2로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C1- 4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C1 - 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p는 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
    각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Xa, Xb 및 Xc는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
    -X1-은 -(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4알칸디일-(SO2)p3을 나타내고;
    -Xe-는 -C(R2)2-를 나타내고;
    a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내고;
    b는
    Figure 112021140966126-pct00413
    를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;
    Xd1은 CH 또는 N을 나타내고;
    Xd2는 NH를 나타내고;
    c는 결합, -[C(R5a)2]m-, -O-, -NR5a'-를 나타내고;
    고리
    Figure 112021140966126-pct00414
    는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)을 나타내거나;
    R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, -NR7R8, -NH-SO2-NR7R8로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
    R1과 R12는 함께 취해져 C1-4알칸디일을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소; 하이드록시C1-4알킬; C1-4알킬; 또는 시아노 또는 -NR3eR3f에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R3 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일을 형성하고;
    각각의 R3e 및 R3f는 독립적으로 수소 또는 -(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5a 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
    R5a'는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    각각의 R5b는 독립적으로 수소; C1-4알킬; NR5b1R5b2에 의해 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬옥시C1-4알킬; 하이드록시C1-4알킬; 하이드록실; C3-6사이클로알킬; 또는 C1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
    동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R5b 치환기는 함께 취해져 C2-5알칸디일 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-를 형성하고;
    R5b1 및 R5b2는 독립적으로 수소, -(C=O)-C1-4알킬을 나타내고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 할로 또는 -C(=O)NR6aR6b를 나타내고;
    각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소를 나타내고;
    각각의 R11은 독립적으로 C3-6사이클로알킬을 나타내고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    n은 값 1의 정수를 나타내고;
    m은 값 1의 정수를 나타내고;
    p는 값 1의 정수를 나타내고;
    p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    r은 값 1의 정수를 나타내고;
    각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
    각각의 s는 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Xa는 N이고; Xb 및 Xc는 CH를 나타내고;
    R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-할로C1-4알킬, 할로C1-4알킬, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, R11에 의해 치환된 C1-4알킬, -C(=O)-R11 또는 -C(=O)-C1-4알킬-R11을 나타내고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 C1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-NH2를 나타내거나;
    R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C3-4알칸디일 또는 C3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C3-4알칸디일 및 C3-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, 하이드록시C1-4알킬, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8 또는 -NH-C(=O)-NR7R8로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R12는 수소인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    -X1-은 -CH2-NR1-CH2-C1- 4알칸디일-, -NR1-CH2-C2- 4알칸디일-을 나타내거나, -X1-은 하기 기 중 하나를 나타내고, 여기서 -(CH2)2-는 '변수 a'에 부착되고;
    Figure 112016099913226-pct00415

    R1은 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알킬옥시C1-4알킬을 나타내고;
    a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- 또는 -NR4-C(R5b)2-C(=O)-를 나타내는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 하나의 R2와 함께 취해지는 경우, 제2 R2 치환기를 향한 결합은 하기 도시된 바대로 배향되는, 화합물:
    Figure 112016099913226-pct00416
    .
  7. 제1항에 있어서, b는
    Figure 112016099913226-pct00417
    를 나타내는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬옥시C1-4알킬, R11에 의해 치환된 C1-4알킬 또는 -C(=O)-R11을 나타내고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C1-4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4알킬)을 나타내거나;
    R1과 하나의 R2는 함께 취해져 C1-4알칸디일 또는 C2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C1-4알칸디일 및 C2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N3, -NR7R8, -NH-SO2-NR7R8로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, a는 -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-을 나타내는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, c는 CH2인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Xa는 N이고, Xb 및 Xc는 CH를 나타내는, 화합물.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체 및, 활성 성분으로서의 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암, 우울증, 및 기억 및 학습 장애로부터 선택된 질환 또는 병증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  14. 암, 우울증, 및 기억 및 학습 장애로부터 선택된 질환 또는 병증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질환 또는 병증은 교모세포종, 수모세포종, 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암으로부터 선택된, 화합물.
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