JP7244430B2 - Wee-1キナーゼ阻害剤として有用なピリミドピリミジノン - Google Patents
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Description
略語
aq:水性、dba:ジベンジリデンアセトン、DCM:ジクロロメタン、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMF:N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、dppf:1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EtOAc:酢酸エチル、ESI:エレクトロスプレーイオン化、h:時間、HPLC:高圧液体クロマトグラフィー、LC:液体クロマトグラフィー、LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析、M:モル濃度、m/z:質量電荷比、mCPBA:3-クロロ過安息香酸、MeOH:メタノール、min:分、MS:質量分析、NMR:核磁気共鳴、RT:保持時間、RB:丸底、RT:室温、SOP:標準操作手順、SM:出発物質、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフラン、TLC:薄層クロマトグラフィー。
溶媒及び試薬
反応において使用した一般的な有機溶媒(例えばTHF、DMF、DCM、IPA及びメタノール)は、Sure/Seal(商標)ボトルに入れたSigma-Aldrich(登録商標)からの無水として購入し、窒素下で適切に取り扱った。Elga PURELAB Option-Qを使用して、水を脱イオン化した。使用(すなわち後処理手順及び精製に使用)した他の全ての溶媒は、一般にHPLCグレードであり、様々な商業的供給源から供給されたままで使用した。別段の記載がない限り、使用した全ての出発物質は商業的供給業者から購入し、供給されたままで使用した。
フラッシュクロマトグラフィーによる化合物の精製は、Biotage Isolera Fourシステムを使用して行った。別段の記載がない限り、Biotage KP-Sil SNAPカートリッジカラム(10~340g)を、化合物の極性(TLC分析により決定された)に応じて、記載した溶媒系及び適切な溶媒勾配と共に使用した。より高極性で塩基性の化合物の場合には、Biotage KP-NH SNAPカートリッジカラム(11g)を使用した。
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance(500MHz)分光計又はBruker Avance(400MHz)分光計を使用して周囲温度で記録した。全ての化学シフト(δ)はppmで表す。残留溶媒シグナルを内部標準として使用し、特徴的な溶媒ピークをJ.Org.Chem.、1997、62、p7512~7515に概説されている基準データに修正し、そうでない場合には、NMR溶媒がテトラメチルシランを含有し、これを内部標準として使用した。
保持時間(RT)及び関連する質量イオンを測定するための液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)実験を、以下の方法の1つを使用して実施した。
1-ブロモ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(123g、0.572mol)及びN-tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(177g、0.571mmol)を1,4-ジオキサン(2.5L)に溶解した。3M炭酸ナトリウム溶液(570mL、1.71mol)を添加し、混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(9.3g、0.011mol)を添加し、混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(1Lで3回)。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/hex)により精製して、154g(94.5%)の表題化合物を黄色がかった結晶として得た。
tert-ブチル4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(130g、0.408mol)を、5LのParr反応ボトルを使用してメタノール(3.5L)に溶解した。混合物を脱気した後、Pd/C(10%)(13g)を添加し、懸濁液を55psiの水素圧下室温で終夜振盪した。混合物をCelite(商標)のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、117g(98.7%)の表題化合物を薄ベージュ色の固体として得た。
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
CH2Cl2(400mL)中の2,6-ジクロロアニリン(41.02g、253mmol)及びピリジン(25.03g、316mmol)の溶液に、CH2Cl2(400mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニルクロリド(56.5g、253mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させ、残った残留物を水で2回洗浄し、続いて10%HCl水溶液及び水で洗浄した。粗生成物をEtOHからの再結晶により精製して、67.7g(76.7%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS (方法B): RT = 1.53分, m/z = 348/350 [M+H]+.
THF(1L)中の4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(70g、201mmol)の溶液に、MeNH2の溶液(水中40%、46.74g、603mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させた。残った残留物を水で2回洗浄し、乾燥させて、68.35g(99%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.21分, m/z = 343/345 [M+H]+.
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(131g、382mmol)を、5LのRBフラスコを使用して無水アセトニトリル(1.5L)中に懸濁させ、炭酸セシウム(203.3g、1190mmol)、続いてジブロモメタン(132.7g、763mmol)を添加した。混合物を撹拌しながら80℃に7日間加熱し、得られた混合物を濾過した。残留物を2回に分けて熱アセトニトリル(200mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をMeCNからの結晶化により精製して、59.6g(44%)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.26分, m/z = 355/357 [M+H]+.
DCM(440mL)中の6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-2-メチルスルファニル-7H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-5-オン(10.0g、28mmol)に、DCM(75mL)中の3-クロロ過安息香酸(7.63g、31mmol)の溶液を室温で入れ、反応物を2時間撹拌した。反応混合物に、Na2S2O3水溶液を添加し、層を、相分離器を使用して分離した。有機層を濃縮乾固し、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(8.17g、28mmol)及び2-プロパノール(625mL)を残留物に添加した。次いで、反応物を95℃で終夜加熱した。反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 340g KP-Sil、シクロヘキサン中10~45%EtOAc)により精製して、表題化合物(11.13g、66%)を白色の固体として得た。LCMS (方法A): RT 1.86分, m/z = 597/599 [M+H]+
tert-ブチル4-[4-[[6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-7H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(7.0g、11.7mmol)をDCM(300mL)に溶解し、ジオキサン中4N HCl(35mL、140mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を、焼結漏斗に通した濾過により収集し、DCMで洗浄し、焼結物上で乾燥させて、表題化合物(6.3g、定量的収率)を得た。LCMS (方法A): RT 0.80分, m/z = 497/499 [M+H]+
アセトニトリル(90mL)中の6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-2-[3-メチル-4-(4-ピペリジル)アニリノ]-7H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-5-オン塩酸塩(6.77g、12.7mmol)の懸濁液に、メタノール(20mL)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(12.76mL、63.4mmol)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.44g、63.4mmol)を少量ずつ添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮した。残留物をDCMに溶かし、2M Na2CO3水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、その後、二相混合物を相分離器に通過させ、得られた有機相を濃縮して、固体を得た。酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(3.83g、59%)を白色の固体として得た。LCMS (方法A): RT 0.70分, m/z = 511/513 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.79-2.91 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 4H).
2-クロロ-6-メチルアニリン(14g、62.8mmol)を実施例1ステップ1に従って変換して、その結果表題化合物(10g、30.5mmol、48%)を白色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.28分, m/z = 328/330 [M+H]+.
4-クロロ-N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(7g、21.33mmol)を実施例1ステップ2に従って変換して、その結果表題化合物(6g、18.59mmol、87%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.22分, m/z = 323/325 [M+H]+.分析データは、国際公開第2015/092431号に記載されている実施例92、ステップ1と一致する。
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(6g、18.59mmol)を実施例1ステップ2に従って変換して、その結果表題化合物(2.9g、8.66mmol、47%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.25分, m/z = 335/337 [M+H]+.分析データは、国際公開第2015/092431号に記載されている実施例92、ステップ2と一致する。
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.45mmol)をDCM(6mL)に溶解し、mCPBA(121mg、0.49mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCMで10mLに希釈し、チオ硫酸塩水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(無水MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を2-プロパノール(6mL)中に懸濁させ、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。揮発物を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20~80%EtOAc)により精製して、表題化合物を透明な油状物(206mg、80%)として得た。LCMS (方法B): RT = 1.80分, m/z = 577 [M+H]+.
tert-ブチル4-[4-[[6-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-8-メチル-5-オキソ-7H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-フェニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(206mg、0.36mmol)をDCM(4mL)に溶解し、TFA(2mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(2mL)に溶解し、SCX-2-カートリッジ(5g、使用前にカラムをDCMで溶出した)上に装填した。カートリッジをDCM中20%MeOHで洗浄し、所望の化合物をDCM中20%7N NH3 MeOHで溶出した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色の固体(138mg、81%)として得た。LCMS (方法A): RT = 0.80分, m/z = 477 [M+H]+.
6-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-8-メチル-2-[3-メチル-4-(4-ピペリジル)アニリノ]-7H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-5-オン(70mg、0.15mmol)をMeCN(3mL)/MeOH(1mL)混合物に溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.11mL、1.47mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(311mg、1.47mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM/1M NaOH(5mL/5mL)に溶解した。有機層を分離し、水相をDCM(2×5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(無水K2CO3)、減圧下で蒸発させた。生成物を凍結乾燥して(MeOH/MeCN/水)、表題化合物を白色の固体(58mg、80%)として得た。LCMS (方法B): RT = 0.79分, m/z = 491 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.87 (d, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H).
実施例1に記載されている化合物の、Wee-1キナーゼ阻害効果(Wee-1 IC50値)、細胞内でのWee-1能(pCDC2値)、動的溶解度、caco-2細胞内での透過性(Caco-2 Papp値)、静脈内投与後のラットにおけるin vivoの血漿クリアランス(CL値)及び排出半減期(T1/2値)、経口投与後のラットにおける血漿曝露(AUC値)、ラットにおける経口生物学的利用能(F%値)、健康なマウスにおける脳血漿濃度比、腫瘍を有するマウスにおける腫瘍:血漿濃度比、in-vivoのCYP3A4/5時間依存性阻害(CYP3A4/5 IC50シフト値)並びにヒト肝細胞内での反応性代謝産物の検出を試験した。比較化合物も同じ試験を使用して試験した。Wee-1キナーゼ阻害効果、細胞内でのWee-1能、及び動的溶解度を決定するのに用いる試験方法は、国際公開第2015/092431号(350~358頁参照)に教示されているものと同じとした。用いる他の試験方法は、以下の通りとした:
i.pH6.5(比較例6についてはpH7.4)でのCaco-2透過性の決定は、標準的なプロトコール及びSOPを使用してCyprotex Ltdで行った。
ii.実施例1並びに比較例6及び165での雄性Sprague-Dawleyラットにおける薬物動態パラメーター(CL/T1/2/AUC/F%)の決定は、標準的なプロトコール及びSOPを使用してAxis BioServices Ltdで行った。投与は次の通りとした:単回経口用量5mg/kg、単回静脈内用量1mg/kg。
iii.比較例18での雄性Sprague-Dawleyラットにおける薬物動態パラメーター(CL/T1/2/AUC/F%)の決定は、標準的なプロトコール及びSOPを使用してBioDuroで行った。投与は次の通りとした:経口投与5mg/kg、静脈内投与1mg/kg
iv.健康なマウスにおける脳:血漿濃度比の決定は、標準的なプロトコール及びSOPを使用してBioduro Inc.(実施例1)及びAxis Bioservices Ltd(比較例18)で行った。投与は次の通りとした:30mg/kg、1日1回、7日間の反復経口用量。濃度は、7日目の投与後4時間の時点で測定した。
v.腫瘍を有するマウスにおける腫瘍:血漿濃度比の決定は、標準的なプロトコール及びSOPを使用してAxis Bioservices Ltdで行った。投与は次の通りとした:30mg/kgの単回経口用量。
vi.CYP3A4/5時間依存性阻害(CYP3A4/5 IC50シフト値)の決定は、標準的なプロトコール及びSOPを使用してCyprotex Ltdで行った。in-vitro試験系はプールされたヒト肝ミクロソームとし、NADPH有り及び無しの30分プレインキュベーションステップを、IC50シフトを観察するために含めた。
vii.反応性代謝産物の形成の決定は、標準的なプロトコール及びSOPを使用してAdmescope Ltdで行った。in-vitro試験系はヒト肝細胞とし、インキュベーションの持続時間は2時間とし、代謝産物分析の技術はLC-MS/MSとした。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
(実施形態1)
式(I):
(実施形態2)
実施形態1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤。
(実施形態3)
実施形態1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(実施形態4)
1種以上のさらなる医薬活性剤を含む、実施形態3に記載の医薬組成物。
(実施形態5)
療法に使用される、実施形態1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は実施形態3又は4に記載の医薬組成物。
(実施形態6)
医薬として使用される、実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は実施形態3若しくは4に記載の医薬組成物。
(実施形態7)
がんの治療又は予防に使用される、実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は実施形態3若しくは4に記載の医薬組成物。
(実施形態8)
がんを治療又は予防するための医薬の製造のための、実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は実施形態3若しくは4に記載の医薬組成物の使用。
(実施形態9)
実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は実施形態3若しくは実施形態4に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ヒト又は動物の患者におけるがんを治療又は予防する方法。
Claims (13)
- 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 1種以上のさらなる医薬活性剤を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 療法に使用される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- 医薬として使用される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- がんの治療又は予防に使用される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
- がんを治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体の使用。
- 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体を含む、ヒト又は動物の患者におけるがんを治療又は予防するための医薬。
- 療法に使用される、請求項2又は3に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用される、請求項2若しくは3に記載の医薬組成物。
- がんの治療又は予防に使用される、請求項2若しくは3に記載の医薬組成物。
- がんを治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項2若しくは3に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項2若しくは請求項3に記載の医薬組成物を含む、ヒト又は動物の患者におけるがんを治療又は予防するための医薬。
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