UA125093C2 - Піримідопіримідинони як інгібітори кінази wee-1 - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується сполуки , яку застосовують як інгібітор активності Wee-1 кінази. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять цю сполуку, і способів застосування цієї сполуки в лікуванні раку, і способів лікування раку.

Description

Даний винахід стосується сполуки, яку застосовують як інгібітор активності УУее-1 кінази.

Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять цю сполуку, і способів застосування цієї сполуки в лікуванні раку, і способів лікування раку.

Рівень техніки

Клітини безперервно щодня піддаються впливу, в результаті чого в ДНК утворюються множинні пошкодження. Пошкодження, якщо вони не усунені, можуть привести до мутацій або загибелі клітин, тому існують складні сигнальні мережі, які гарантують, що ураження виявляються і відновлюються для підтримки цілісності ДНК.

Виявлення пошкодження ДНК ініціює ряд подій, які є ключовими в підтримці цілісності геному. Контрольні точки клітинного циклу призначені для зупинки клітинного циклу і відновлення пошкодження, перш ніж клітина може перейти в мітоз.

Були ідентифіковані дві контрольні точки, одна на кінці фази с1 і друга на 2, які працюють в тандемі для гарантії того, що всі пошкодження ідентифіковані і відновлені. У близько 50 95 випадків раку людини, контрольна точки (31 є не функціональною через мутації в гені онкосупресорі ТР53. Однак контрольна точка 32 рідко мутує і часто активується в ракових клітинах. Ракові клітини використовують це для надання стійкості до методів лікування, включаючи ушкоджуючі ДНК агенти і радіацію.

Три кінази були ідентифіковані як ключові регулятори контрольної точки С2, а саме, СЯКІ1,

СпК2 ії Мее-1. Інгібітори для цих кіназ в цей час оцінюються в клінічних випробуваннях.

М/ее-1 є ядерною тирозинкіназою, яка негативно регулює вхід в мітоз на контрольній точці

С2/М через каталіз фосфорилування кіназного комплексу сас2г/циклін В. Фосфорилування відбувається на залишку тирозин-15 і приводить до інактивації комплексу сасг/циклін В, зрештою запобігаючи мітозу. Функція Ууее-1 тісно пов'язана з функцією СИКІ і СИК2 завдяки тому, що вони фосфорилюють і інактивують с4йс25 на серин-216, так само, як і описана активація МУее-1 за допомогою СК 1852 (АзПпугеїЇ, 2012, ОМА Кераїг іп Сапсег Тпегару, БОЇ: 10.1016/8978-0-12-384999-1.10010-1).

Мев-1 знаходиться нижче від сімейства СК і є критичним компонентом сигнального каскаду контрольних точок, оскільки вона запобігає вступу клітин в мітоз у разі виявлення пошкоджень (ро єї аї., СеїЇ Сусіє 2013 12 (19) 3159-3164).

Зо Звичайно застосовувані протиракові сполуки викликають пошкодження ДНК, включаючи антиметаболіти, платинові агенти, інгібітори топоїзомерази і алкілувальні агенти. Однак їх ефективність обмежена через надмірну токсичність, стійкість і недостатню селективність пухлини. Сполуки, які працюють в поєднанні з цими агентами для селективного запобігання відновленню ДНК в пухлинних клітинах, були б надзвичайно корисними. Оскільки ген- онкосупресор ТР5З звичайно мутований в колоніях пухлинних клітин, введення інгібітора М/ее-1 кінази, яке нейтралізує контрольну точку 32, може привести до підвищеної чутливості до агентів, що ушкоджують ДНК. Потенціал цього описаний, оскільки вимкнення активності Уме е-1 вистачало для сенсибілізації клітин Неї а до доксорубіцину через відміну зупинки 2. Навпаки, в нормальному епітелії молочної залози через повністю компетентний білок р53, видалення функції М/ее-1 мало незначний додатковий ефект порівняно з тільки доксорубіцином (Умапд еї а!., 2004, Сапсег Віоїоду апа ТПнегару, 3(3), 305-313).

Повідомлялося, що колонії клітин, які несуть мутації в гені супресорі пухлини ТР53, мають підвищену чутливість до агентів, що ушкоджують ДНК, при спільному введенні з низькомолекулярними інгібіторами М/ее-1. Повідомлялося про синергетичну ефективність іп міго і іп мімо, при об'єднанні низькомолекулярних інгібіторів з гемцитабіном, 5-фторурацилом, карбоплатином, цисплатином (Нігаі еї а). 2010, Сапсег Віоїюсду 5 Тпегару 9:7, 514-522), цитарабіном (Тібез еї аї., 2012, Віосод, 119 (12), 2863-2872), інгібіторами СПК-1 (Сатавза 6ї аї., 2012 Се Сусіе 1:11 (13):2507-2517, ВивзеїЇ еї аіЇ., 2013 Сапсег ВНев. 15; 73 (2) 776-784) і інгібіторами 5гс (Солі еї а!., 2012, СеїЇ Сусіе 11 (5), 1029-1039). Апоптозна дія окремого агента, незалежно від статусу ТР53, було описано в колоніях клітин саркоми і в отриманих у пацієнта зразках саркоми (Кгеапіїпуд еї аї,, 2012, Мої. Сапсег Тпег., 11 (1), 174-182) і ефективність демонстрували в панелі колоній ракових клітин іп мімо (зцепіп еї аїЇ.,, 2013 Мої. Сапсег ТНег., 12 (8) 1442-1452).

Відомо, що опромінення пошкодження ДНК за допомогою індукції збільшує фосфорилування Туг15 і Тпг14 залишків сдс2, що затримує клітини в 02 і дає час для відновлення ДНК, що приводить до радіостійкого фенотипу. Інгібування активності Ууее-1 низькомолекулярними інгібіторами (Ум/апад еї аї., 2004, Сапсег Віоїоду апа Тпегару 3(3), 305-313), (Сагені єї а. 2013 Мої. Сапсег ТНег 12 (2) 141-150) приводить до зниження відміни фосфорилування СОС2 контрольної точки С2 і радіосенсибілізації, з більш яскраво вираженим бо ефектом в колонії мутантних клітин роз.

Було описано в меланомі, що надекспресія УМ/ее-1 корелює з поганим клінічним результатом (Мадпихзеп еї аїІ., 2012 Ріоб5 Опе 7; (б) е38254), вказуючи на те, що це може відігравати важливу роль як біомаркер і як цільова терапія.

Сполуки, які мають інгібувальну дію на кіназу, наприклад, М/ее-1 кіназу, описані в. УМО 2007/126122, 05 2010/0063024, ЕР 2,213,673, МО 2008/133866, 05 2007/0254892, МО 2012/161812, УМО 2013/126656, 05 2013/0102590, УМО 2013/059485 ії МО 2013/013031.

У УМО 2010/067886, УМО 2010/067888, 05 2011/0135601, ЕР 2,168,966, УМО 2005/090344, 05 2009/0048277 і Вісогд. Мед. Спет. І ей., 2005, 15, 1931 1935 описані різні сполуки, такі як похідні дигідропіримідопіримідину, піридопіримідинону і піридопіримідину, які мають інгібувальну дію на кіназу. Зокрема, сполуки з УМО 2005/090344 демонструють активність як інгібітори протеїнкінази, зокрема, інгібітори тирозинкінази сімейства Згсо. Сполуки, описані в Віоога. Мед. Спет. І ей., 2005, 15, р1931-1935, є 10-100-кратними по ефективності інгібіторами з 5гс, порівняно з Ууее-1, і зміна замісників на б-фенільному кільці не приводить до значних змін цієї переваги. 5-

Алкілзаміщені аналоги звичайно є селективними до М/еєе-1, але за рахунок ефективності зв'язування.

У УМО 2013/013031 описані піридазиної|4,5-4|піримідин-(6Н)-онові інгібітори УуУее-1 кінази, які використовуються для інгібування кіназ, таких як Ууее-1, і в способах лікування захворювань, таких як рак. Сполуки з МО 2013/013031 мають атом азоту в положенні З кільця, відносно карбонільної групи.

У 5 2013/0018045 описані різні трициклічні-сульфонамідні сполуки, які застосовують для інгібування кіназ, таких як У/ее-1, і в способах лікування захворювань, таких як рак. Сполуки з

ОЗ 2013/0018045 мають сульфонамідну групу в положенні 1 кільця і атоми в положеннях З і 4, які утворюють частину конденсованого арильного або гетероарильного кільця ("А").

МО 2015/092431 стосується сполук, які застосовують як інгібітори активності У/ее-1 кінази, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і застосування цих сполук в лікуванні раку.

Однією з цілей даного винаходу є подолання, щонайменше, деяких недоліків відомого рівня техніки або отримання комерційно корисної альтернативи.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки, яка має посилену або схожу інгібуючу кіназу дію порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Зо Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки з поліпшеною активністю РСОС2 порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки з поліпшеною або порівнянною кінетичною розчинністю порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки з поліпшеною або порівнянною проникністю порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки з поліпшеною метаболічною стабільністю порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки, що має поліпшений або порівнянний вплив на плазму і/або пухлину після перорального введення порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки, яка має поліпшену або порівнянну біодоступність порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки, яка має поліпшені або порівнянні проникнення в мозок порівняно з відомими сполуками або композиціями для націлювання на пухлини і метастази в головному мозку.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки, що має знижений ризик реактивних метаболітів порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Ще однією метою даного винаходу є отримання сполуки, що має знижений ризик взаємодії з супутніми препаратами, метаболізованими ферментами сімейства СУРЗА, порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Суть винаходу

У першому аспекті даного винаходу представлена сполука формули (1): ше и пшОошищОщ ва Ї Моз ТМ поро чн. ши нти нт С й ()

або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксидне похідне.

Кожний аспект або варіант, визначений даному документі, може бути об'єднаний з будь- яким іншим аспектом(ами) або варіантом (ами), якщо явно не вказане інше. Зокрема, будь-яка характеристика, вказана як переважна або вигідна, може бути об'єднана з будь-якою іншою характеристикою або характеристиками, вказаною як переважні або вигідні.

У другому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або М-оксидне похідне і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний ексципієнт.

У третьому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксидне похідне, або фармацевтичної композиції, описаної тут, для застосування в терапії.

У четвертому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або М-оксидне похідне, або фармацевтичної композиції, описаної тут, для застосування як лікарського засобу.

У четвертому аспекті даний винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або М-оксидне похідне, або фармацевтичної композиції, описаної тут, для застосування в лікуванні або профілактиці раку.

У шостому аспекті в даному винаході представлене застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксидного похідного, або фармацевтичної композиції, описаної тут, для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики раку.

У сьомому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування або профілактики раку у людини або тварини, що включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксидного похідного, або фармацевтичної композиції, описаної тут.

Інші переважні варіанти сполук відповідно до даного винаходу зустрічаються по всьому опису і, зокрема, в прикладах.

Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполуки відповідно до даного винаходу виявляє поліпшену або порівнянну інгібуючу кіназу дію порівняно з відомими сполуками або композиціями. Зокрема, сполука відповідно до даного винаходу переважно виявляє поліпшену

Зо або порівнянну дію інгібування Умее-1 кінази порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполука відповідно до даного винаходу виявляє поліпшену або порівнянну ефективність РСОС2 порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполука відповідно до даного винаходу виявляє поліпшену або порівнянну кінетичну розчинність порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполука відповідно до даного винаходу має поліпшену або порівнянну проникність порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполука відповідно до даного винаходу виявляє поліпшену або порівнянну метаболічну стабільність порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполука відповідно до даного винаходу виявляє поліпшений або порівнянний вплив після перорального введення порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполука відповідно до даного винаходу виявляє поліпшену або порівнянну біодоступність порівняно з відомими сполуками або композиціями.

Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполука, описана в цьому документі, може виявляти чудові фізико-хімічні властивості порівняно з відомими в рівні техніки.

Не бажаючи бути пов'язаними теорією, вважають, що сполука відповідно до даного винаходу має тенденцію демонструвати корисні ефекти, обговорені вище, завдяки своїй специфічній хімічній структурі.

Детальний опис винаходу

Якщо тут не вказане інше, наукові і технічні терміни, що використовуються в зв'язку з даним винаходом, повинні мати значення, які звичайно розуміють фахівці в даній галузі техніки.

Значення і об'єм термінів повинні бути ясними, однак у разі будь-якої прихованої неоднозначності визначення, представлені в даному документі, мають перевагу над будь-яким словниковим або зовнішнім визначенням.

Сполуки відповідно до даного винаходу може мати таутомеризм. Передбачається, що кожна бо таутомерна форма входить в об'єм винаходу.

Крім того, сполука відповідно до даного винаходу може бути представлена у вигляді проліків. Проліки перетворюються, звичайно іп мімо, з однієї форми в активні форми лікарських засобів, описаних тут. Наприклад, проліки можуть бути отримані захистом -М-Н групи гідролізованою групою, яка дає -МН при гідролізі.

Крім того, повинно бути зрозумілим, що описані тут елементи можуть бути звичайним ізотопом або ізотопом, відмінним від звичайних ізотопів. Наприклад, один або більше атомів водню можуть бути "Н, "Н (дейтерієм) або ЗН (тритієм).

Хоча сполука за даним винаходом переважно присутня у вигляді вільної основи, або в безводній формі, або в формі без сольватів, вона може бути представлена також в формі її фармацевтично прийнятної солі або у вигляді співкристала або у вигляді сольвату. Наприклад, може бути отримана сполука, яка містить протоновані амінові групи.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується іонної сполуки, що утворюється в результаті додавання кислоти до основи. Термін стосується таких солей, які вважаються в даній галузі техніки прийнятними для використання при контакті з пацієнтом, наприклад, іп мімо, і фармацевтично прийнятні солі звичайно вибирають по їх нетоксичних, неподразнювальних характеристиках.

Термін "співкристал" стосується багатокомпонентного молекулярного кристала, який може містити неіонні взаємодії.

Фармацевтично прийнятні солі і співкристали можуть бути отримані іонообмінною хроматографією або взаємодією вільної основної або кислої форми сполуки зі стехіометричними кількостями або з надлишком бажаної солеутворювальної неорганічної або органічної кислоти або основи в одному або декількох відповідних розчинниках, або шляхом змішування сполуки з іншою фармацевтично прийнятною сполукою, здатною утворювати співкристал.

Солі, відомі в даній галузі техніки, як правило, придатні для використання в контакті з пацієнтом, включає солі, отримані з неорганічних і/або органічних кислот, включаючи гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат і тартрат. Вони можуть включати катіони на основі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій і магній, а також амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній. Переважно відповідною сіллю є гідрохлорид або цитрат. Далі представлене посилання на ряд літературних джерел, в яких розглядаються відповідні фармацевтично прийнятні солі, наприклад, "Довідник фармацевтичних солей", опублікований ІОРАС.

Автори даного винаходу виявили, що сполука відповідно до даного винаходу застосовується для лікування медичних станів, пов'язаних з порушеним ростом клітин включаючи, але не обмежуючись ними, рак, зокрема (але не обмежуючись ними) раки, пов'язаний з інактивацією гена-онкосупресора ТР5УЗ. Сполука може мати застосовність і активність як єдиний агент, що використовує синтетичні або контекстуальні відношення летальності, а також при захворюваннях, включаючи рак, з підвищеною сприйнятливістю до посилення реплікативного стресу і порушення розвитку клітинного циклу. Інгібітори Ууее-1 відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися в комбінаціях, що включають комбінації з генотоксичними агентами, променевою терапією, цільовими агентами і імуномодуляторами, включаючи, але не обмежуючись ними, інгібітори імунної контрольної точки.

Наприклад, ракові захворювання включають раки серця, раки легенів, раки шлунково- кишкового тракту, раки сечостатевого тракту, раки печінки, раки кісток, раки нервової системи, гінекологічних раки, гематологічні раки, раки шкіри і раки надниркових залоз, і раки, такі як пухлини надниркових залоз, жовчних протоків, сечового міхура, крові, кісток і сполучної тканини, головного мозку і центральної нервової системи, молочної залози, шийки матки, прямої і ободової кишки (колоректальний), ендометрія, стравоходу, жовчного міхура, голови і шиї, лімфому Ходжкіна, гіпофаренгіальний рак, рак нирок, гортані, лейкоз, рак печінки, легені, лімфому, пухлини середостіння, меланому (злоякісну меланому), мезотеліому, множинну мієлому, рак носової порожнини, носоглотки, нейроендокринні пухлини, неходжкінську лімфому, рак ротової порожнини, стравоходу, ротоглотки, яєчників, підшлункової залози, навколоносових пазух, паращитовидної залози, пеніса, пухлини гіпофіза, простати, слинних залоз, саркому, рак шкіри, хребта, шлунка, яєчок, щитовидної залози, уретри, матки, піхви і вульви. Переважно раки вибирають з раку прямої і ободової кишки (колоректального), раку голови і шиї, раку легені, раку стравоходу, раку яєчників і раку підшлункової залози. Більш переважно, рак являє собою рак прямої і ободової кишки (колоректальний). Альтернативно, переважно, рак являє собою рак легені, більш переважно недрібноклітинний рак легені. бо Сполука відповідно до даного винаходу також застосовується при приготуванні лікарського засобу, який корисний при лікуванні захворювань, описаних вище, зокрема раку.

Даний винахід також стосується способу інгібування активності М/ее-1ї1, який включає введення ссавцеві, переважно, людині, яка потребує цього, фармацевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу.

Сполука відповідно до даного винаходу може вводитися ссавцем, включаючи людину, або окремо, або в поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями, ексципієнтами або розріджувачами, в фармацевтичній композиції, згідно зі стандартною фармацевтичною практикою. Сполука може вводитися перорально або парентерально, включаючи внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний, підшкірний, ректальний і місцевий способи введення.

Об'єм даного винаходу також включає застосування сполуки відповідно до даного винаходу в поєднанні з другим або інших лікарських засобів в лікуванні раку. Другим або іншими лікарськими засобами може бути лікарський засіб, вже відомий в даній галузі техніки для лікуванні раку.

Даний винахід також включає застосування сполуки відповідно до даного винаходу в режимі, що включає стадію променевої терапії. Променевою терапією може бути звичайний спосіб лікування опроміненням х-променями, у-променями, нейтронами, ос-частинками, протонним або електронним пучком. Спільне введення сполуки відповідно до даного винаходу може привести до потенціювання променевої терапії таким чином класифікуючи її як радіосенсибілізатор.

Зокрема, рак часто стає резистентним до терапії. Розвиток резистентності може бути відстрочений або подоланий шляхом введення комбінації лікарських засобів, яка включає сполуку відповідно до даного винаходу, наприклад, при раках, які відомі як резистентні до агентів, що ушкоджують ДНК, променевої терапії або будь-якої іншої форми лікування агентами і способів впливу.

Наприклад, лікарські засоби, які можна використовувати в комбінації зі сполукою відповідно до даного винаходу, можуть націлюватися на той же або подібний біологічний шлях, на який націлена сполука відповідно до даного винаходу, або можуть діяти по іншому або не пов'язаному шляху.

Зо Залежно від захворювання, що лікується, різні партнери для комбінування можуть вводитися спільно зі сполуками відповідно до даного винаходу, наприклад, генотоксичними агентами, цільовими агентами і імуномодуляторами. Другий активний інгредієнт може включати, але не обмежений ними: алкілувальні агенти, в тому числі циклофосфамід, іфосфамід, тіотепа, мелфалан, хлоретилнітрозосечовину і бендамустин; похідні платини, включаючи цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин і сатраплатин; антимітотичні агенти, включаючи алкалоїди барвінку (вінкристин, вінорелбін і вінбластин), таксани (паклітаксел, доцетаксел), епотилони і інгібітори мітотичних кіназ, включаючи аврора- і РоіІо-подібні кінази; інгібітори топоїзомерази, включаючи антрацикліни, епіподофілотоксини, камптотецин і аналоги камптотецину; антиметаболіти, включаючи 5-фторурацил, капецитабін, цитарабін, гемцитабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабін, метотрексат і пеметрексед; таргетну терапію, наприклад інгібітори протеїнкінази, включаючи іматиніб, гефитиніб, сорафеніб, сунітиніб, ерлотиніб, дазатиніб і лапатиніб; інгібітори протеасом, включаючи бортезоміб; інгібітори гістондеацетилази, включаючи вальпроат і ЗАНА; інгібітори клітинного циклу і контрольних точок, включаючи СОК4/6, СОС7, СНКІ і СНК2; модулятори відновлення ДНК, включаючи, але не обмежуючись ними, інгібітори РАКР, ОМА-РК,

АТМ, АТЕ; антиангіогенні препарати, включаючи бевацизумаб; моноклональні антитіла, включаючи трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, тозитумомаб, цетуксимаб, панітумумаб; кон'югати міоклональних антитіл, включаючи Гемтузумаб озогаміцин, Ібритумомаб тіуксетан; гормональні терапії включаючи антиестрогени (тамоксифен, ралоксифен, анастразол, летрозол, ексеместан), антиандрогени (флутамід, бікалутамід), аналоги лютеїнізуючого гормону або антагоністи, радіонуклідні терапії пептидного рецептора, включаючи лутатера, імунотерапії, включаючи анти-РО1 або анти-РОЇ 1, і інгібітори ІрО.

Що стосується комбінованої терапії, сполука за даним винаходом може вводитися окремо, послідовно, одночасно, або може вводитися в хронологічному порядку з одним або декількома стандартними терапевтичними засобами, такими, як будь-який з вказаних вище.

У даному винаході представлена сполука формули (1):

ЗД» о. яз

МИ у вові ми с

Н (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксидне похідне.

Переважно, представлена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М- оксидне похідне і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний ексципієнт.

Прийнятні фармацевтично прийнятні ексципієнти відомі фахівцеві в даній галузі, наприклад, жири, вода, фізіологічний розчин, спирт (наприклад, етанол), гліцерин, поліоли, водний розчин глюкози, розширювач, розпушувач, зв'язувальний агент, мастильний агент, змочувальний агент, стабілізатор, емульгатор, диспергатор, консервант, підсолоджувач, барвник, кондиціонуючий агент або ароматизатор, концентрувальний агент, розріджувач, буферна речовина, розчинник або солюбілізуючий агент, хімікат для досягнення ефекту накопичення, сіль для зміни осмотичного тиску, покривний агент або антиоксидант, сахариди, такі як лактоза або глюкоза; крохмаль з кукурудзи, пшениці або рису; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота; неорганічні солі, такі як алюмінат метасилікату магнію або безводний фосфат кальцію; синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон або поліалкіленгліколь; спирти, такі як стеариловий спирт або бензиловий спирт; похідні синтетичної целюлози, такі як метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза; і інші звичайно застосовувані добавки, такі як желатин, тальк, рослинна олія і аравійська камедь.

Переважно, представлена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або М-оксидне похідне і, щонайменше, одному фармацевтично прийнятний ексципієнт.

Переважно, представлена фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або М-оксидне похідне, що містить один або більше фармацевтично активних агентів. Переважно, в певних варіантах, фармацевтична композиція також містить протираковий агент, наприклад, у вигляді комбінованої терапії, як описано тут. У таких варіантах прийнятним протираковим агентом може бути один або більше генотоксичний агент, цільовий агент і імуномодулятор.

Переважно, представлена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М- оксидне похідне, або фармацевтична композиція, як описано тут, для застосування в терапії.

Зо Переважно, представлена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М- оксидне похідне, або фармацевтична композиція, як описано тут, для застосування як лікарського засобу.

Переважно, представлена сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М- оксидне похідне, або фармацевтична композиція, як описано тут, для застосування в лікуванні або профілактиці раку. Переважно, рак вибирають з раку прямої і ободової кишки (колоректального), раку голови і шиї, раку стравоходу, раку яєчників і раку підшлункової залози.

Більш переважно, раком є рак прямої і ободової кишки (колоректальний). Альтернативно, переважно, раком є рак легенів, більш переважно, недрібноклітинний рак легень.

Переважно, представлене застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксидного похідного, або фармацевтичної композиції, як описано тут, для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики раку. Переважно, рак вибирають з раку прямої і ободової кишки (колоректального), раку голови і шиї, раку стравоходу, раку яєчників і раку підшлункової залози. Більш переважно, раком є рак прямої і ободової кишки (колоректальний). Альтернативно, переважно, раком є рак легень, більш переважно, недрібноклітинний рак легень.

Переважно, представлений спосіб лікування або профілактики раку у людини або тварини, що включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксидного похідного, або фармацевтичної композиції, як описано тут. Переважно, рак вибирають з раку прямої і ободової кишки (колоректального), раку голови і шиї, раку стравоходу, раку яєчників і раку підшлункової залози.

Більш переважно, раком є рак прямої і ободової кишки (колоректальний). Альтернативно, переважно, раком є рак легень, більш переважно, недрібноклітинний рак легень.

Переважно, сполука відповідно до даного винаходу має значення ІСзхо для Умее-1 кінази від близько 0,1 нМ до близько 1 нМ. Спосіб визначення значення ІСзо сполуки для Умее-1 кінази описаний в УМО 2015/092431 (див. стор. 350-351).

При введенні елементів даного опису або їх переважних варіантів артиклі "а", "ап", "Ше" і "вказаний" призначені для позначення того, що є один або декілька елементів. Терміни "який містить", "який включає" і "який має" є такими, що включають і означають, що можуть бути додаткові елементи, відмінні від перерахованих елементів.

Вищенаведений детальний опис представлений для пояснення і ілюстрації і не призначений для обмеження об'єму прикладеної формули винаходу. Багато змін в переважних в цей час варіантах, проіїілюстрованих в даному документі, будуть очевидні для фахівця в даній галузі техніки і залишаться в межах об'єму прикладеної формули винаходу і її еквівалентів.

Експериментальний розділ

Абревіатури водн.: водний; дба: дибензиліденацетон; ДХМ: дихлорметан; ДІПЕА: діїзопропілетиламін (основа Хюніга); ДМФ: М,М-диметилформамід; ДМФ: М,М-диметилформамід диметилацеталь; дррі: 1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен; ЕЮАс: етилацетат; ІЕР: іонізація електророзпиленням; год.: година; РХВД: рідинна хроматографія високого тиску; РХ: рідинна хроматографія; РХМС: рідинна хроматографія мас-спектрометрія; М: молярний; т/7: відношення маси до заряду; тптХПБК: 3-хлорпенбензойна кислота; МеонН: метанол; хв.: хвилини; МС: мас-спектрометрія;

ЯМР: ядерний магнітний резонанс; Кт: час утримування; КД: круглодонна; КТ: кімнатна температура; ШРР: штатний режим роботи; ВМ: вихідний матеріал; ТФК: трифтороцтова кислота; ТГФф: тетрагідрофуран; ТШХ: тонкошарова хроматографія.

Загальні умови експерименту

Розчинники і реагенти

Звичайні органічні розчинники, які застосовують в реакціях (наприклад, ТГФ, ДМФ, ДХМ, ІПС і метанол) купують безводними у Зідта-АїагіснФ в пляшках Зиге/Зеаї "м і зберігають відповідним чином під азотом. Воду деіонізують із застосуванням Еіда РИОКЕГАВ Орійоп-0О. Всі інші застосовувані розчинники (наприклад, для методів обробки і очищення) звичайно мають ступінь чистоти для РХВД, і їх застосовують в тому вигляді, в якому їх постачають з різних комерційних джерел. Якщо не указано інакше, всі вихідні матеріали купують у комерційних постачальників і застосовують в тому вигляді, в якому вони куплені.

Флеш хроматографія

Зо Очищення сполук флеш-хроматографією проводять із застосуванням системи Віоїаде

ІвоЇїега Бог. Якщо не указано інакше, колонки з картриджем Віоїаде КР-5іІ ЗМАР (10-340 г) застосовують разом з вказаною системою розчинників і прийнятним градієнтом розчинника, залежно від полярності сполуки (ТШХ, що визначається аналізом). У випадку більш полярних і основних сполук застосовують колонки з картриджем Віоїаде КР-МН МАР (11 г).

ЯМР спектроскопія

ІН ЯМР спектр записують при температурі навколишнього середовища із застосуванням спектрометра ВгиКег Амапсе (500 МГц) або спектрометра ВгиКег Амапсе (400 МГц). Всі хімічні зсуви (б) виражають в ч./млн. Залишкові сигнали розчинника застосовують як внутрішній стандарт, і характеристичні піки розчинника коректують до посилальних даних, вказаних в ..

Ог9. Спет., 1997, 62, р7512-7515; в інших випадках, ЯМР розчинники містять тетраметилсилан, який застосовують як внутрішній стандарт.

Рідинна хроматографія високого тиску

Експерименти рідинної хроматографії мас-спектрометрії (РХМСОС) для визначення часу утримування (Кт) і приєднаної маси іонів проводять із застосуванням одного з наступних методів:

Метод А: Система складається з одноквадрупольного мас-спектрометра Аодйепі

Тесппоодіе5 6140, пов'язаного з системою ХР Адіепі ТесппоЇодіез 1290 Іппйпйу з УФ діодно- матричним детектором і автоматичним дозатором. Спектрометр складається з мультимодального джерела іонізації (іонізація електророзпиленням і хімічна іонізація при атмосферному тиску), яке працює в позитивному і негативному іонному режимі. Експерименти

РХМС проводять на кожному представленому зразку із застосуванням наступних умов: РХ колонка: 2ограх Есіїрзе Ріиз С18 ККНО 1,8 мікрон 50х2,1 мм при 40 "С. Рухомі фази: А) 0,1 95 (об./06.) мурашиної кислоти у воді; В) 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислоти в ацетонітрилі. 1006007777771111711711111111110777777117171771111195.. | 2 щЩщ 5 211801111111111117111111111111011111171111110111711111лоо1 11220111111117111111111110777777771717711111011171111лоо

Спосіб В: Система складається з квадрупольного мас-спектрометра Адіїепі Тесппоїодіе5 6130, пов'язаного з системою ХР Адіїепі Тесппоїодіе5 1290 Іпіпйу з УФ діодно-матричним детектором і автоматичним дозатором. Спектрометр складається з джерела іонізації електророзпиленням, яке працює в позитивному і негативному іонному режимі. Експерименти

РХМС проводять на кожному представленому зразку із застосуванням наступних умов: РХ колонка: Адіїепі Есіїрхе Ріи5 С18 ККНО 1,8 мікрон 50х2,1 мм при 40 "С. Рухомі фази: А) 0,1 95 (об./06.) мурашиної кислоти у воді; В) 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислоти в ацетонітрилі. 11000771 177111111111107777777777171771111801 1111200 211801111111111117111111111111011111171111110111711111лоо1 112201111111171711111111110777777771717711111011171111лоо 1111250777777771117Ї17711111711171107777777777171771111801 1111200 о 118007777777111171Ї1771171717171111077777777717 17118011 200

Проміжна сполука 1: трет-бутил 4-(4-аміно-2-метилфеніл)піперидин-1-карбоксилат:

М о тету ,/ ві ат

Стадія 1: трет-Бутил-4-(2-метил-4-нітрофеніл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат: 1-Бром-2-метил-4-нітробензол (123 г, 0,572 моль) і М-трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат (177 г, 0,571 ммоль) розчиняють в 1,4-діоксані (2,5 л). Додають ЗМ розчин карбонату натрію (570 мл, 1,71 моль), суміш дегазують і вміщують в атмосферу азоту. Додають продукт приєднання Расізх(аррі) до дихлорметану (9,3 г, 0,011 моль), і суміш нагрівають при 100 "С протягом ночі. Суміш розбавляють водою і екстрагують етилацетатом (три рази 1 л). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією (0-50 95 ЕІОАс/гекс) з отриманням 154 г (94,5 9б5) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтуватих кристалів.

Стадія 2: трет-бутил 4-(4-аміно-2-метилфеніл)піперидин-1-карбоксилат: трет-Бутил 4-(2-метил-4-нітрофеніл)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (130 г, 0,408 моль) розчиняють в метанолі (3,5 л) із застосуванням 5 л реакційної посудини Парра. Після дегазування суміші додають Ра/С (10 95) (13 г), і суспензію струшують під тиском водню 55 фунтів/'дюйм? протягом ночі при КТ. Суміш фільтрують через шар Сеїйетм, і фільтрат

Зо концентрують при зниженому тиску з отриманням 117 г (98,7 90) вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-бежевої твердої речовини.

Аналітичні дані відповідають даним з прикладу 37, стадія 4, описаному в

О52007/0254892А1.

Приклади

Наступний необмежувальний приклад додатково ілюструє даний винахід.

Приклад 1: 3-(2,6-дихлорфеніл)-1-метил 7-((З-метил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)/феніл)аміно)- 2,3-дигідропіримідо|4,5-4|піримідин-4(1Н)-он: ев Об ях

ОК АХА робив:

АХА А а

ЩІ !

Стадія 1: 4-хлор-М-(2,6-дихлорфеніл)-2-(метилтіо)піримідин-5-карбоксамід:

До розчину 2,6-дихлораніліну (41,02 г, 253 ммоль) і піридину (25,03 г, 316 ммоль) в СН2Сіг2 (400 мл) додають розчин 4-хлор-2-(метилтіо)піримідин-5-карбонілхлориду (56,5 г, 253 ммоль) в

СНесі2г (400 мл) по краплях при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 2 днів, розчинник випаровують у вакуумі, і залишок, що залишився, промивають водою двічі, потім 10 до водн. НСІ ї водою. Неочищений продукт очищають перекристалізацією з ЕН з отриманням 67,7 г (76,7 95) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Спосіб В):

АВт-1,53 хв., пт/2-348/350 |МАНГ.

Стадія 2: М-(2,6-дихлорфеніл)-4-(метиламіно)-2-(метилтцо)піримідин-5-карбоксамід:

До розчину 4-хлор-М-(2,6-дихлорфеніл)-2-(метилтіо)піримідин-о-карбоксаміду (70 г, 201 ммоль) в ТГФ (1 л) додають розчин МеМнНе» (40 95 у воді, 46,74 г, 603 ммоль) при 0 "С. Отриману реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок, що залишився, промивають водою двічі і сушать з отриманням 68,35 г (99 9б) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Спосіб А): Кт-1,21 хв., т/2-343/345 |МАНІ"..

Стадія 3: 3-(2,6-дихлорфеніл)-1-метил-7-(метилтіо)-2,3-дигідропіримідо|4,5-4|піримідин- 4(1Н)-он:

М-(2,6-Дихлорфеніл)-4-(метиламіно)-2-(метилтіо)піримідин-5-карбоксамід (131 г, 382 ммоль) суспендують в безводному ацетонітрилі (1,5 л) із застосуванням 5 л КД колби, і додають карбонат цезію (203,3 г, 1190 ммоль), потім диброметан (132,7 г, 763 ммоль). Суміш нагрівають до 80 "С при перемішуванні протягом 7 днів, і отриману суміш фільтрують. Залишок промивають двома порціями гарячого ацетонітрилу (200 мл), і об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі. Неочищений продукт очищають кристалізацією з МесМ з отриманням 59,6 г (44 95) вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС (Спосіб А): КТ-1,26 хв., т/2-355/357 МАНІ".

Стадія А: трет-бутил 4-(4-((6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-5-оксо-5,6, 7,8- тетрагідропіримідо|4,5-4|Іпіримідин-2-іл)аміно)-2-метилфеніл)піперидин-1-карбоксилат:

У 6-(2,6-дихлорфеніл)-Вметил-2-метилсульфаніл-7Н-піримідо|4,5-4|Іпіримідин-5-он (10,0 г, 28 ммоль) в ДХМ (440 мл) завантажують розчин З-хлорпероксибензойної кислоти (7,63 г, 31 ммоль) в ДХМ (75 мл) при КТ, ї реакційну суміш перемішують протягом двох годин. У реакційну суміш додають водн. Магб2Оз, і шари розділяють із застосуванням фазового сепаратора.

Органічний шар концентрують досуха і до залишку додають трет-бутил-4-(4-аміно-2- метилфеніл)піперидин-1-карбоксилат (8,17 г, 28 ммоль) і 2-пропанол (625 мл). Реакційну суміш нагрівають при 95 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрують, і залишок очищають флеш-

Зо хроматографією (Віоїаде 340 г КР-5ІЇ; 10 45 95 ЕІОАсС в циклогексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (11,13 г, 66 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Спосіб А): Кт 1,86 хв., т/2-597/599 |МАНІ"

Стадія 5: гідрохлорид 3-(2,6-дихлорфеніл)-1-метил-7-((З-метил-4-(піперидин-4- іл)/феніл)аміно)-2,3-дигідропіримідо|4,5-4|Іпіримідин-4(1Н)-ону: трет-Бутил 4-І4-((6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-5-оксо-7Н-піримідо|4,5-4|піримідин-2-іл|аміно|- 2-метилфеніл|піперидин-1-карбоксилат (7,0 г, 11,7 ммоль) розчиняють в ДХМ (300 мл) і додають 4АМ НОЇ в діоксані (35 мл, 140 ммоль), і суміш перемішують протягом ночі при КТ. Тверду речовину збирають фільтрацією через спечену лійку і промивають ДХМ і сушать на синтері з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6,3 г, кільк. вихід). РХМС (Спосіб А): Кт 0,80 хв., т/2-497/499 |МАНІ"

Стадія 6: 3-(2,6-дихлорфеніл)-1-метил-7-((З-метил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)феніл)аміно)- 2,3-дигідропіримідо|4,5-4|піримідин-4(1Н)-он:

До суспензії гідрохлориду 6-(2,6-дихлорфеніл)-8-метил-2-ІЗ-метил-4-(4-піперидил)аніліно |- 7Н-піримідо|4,5-4|Іпіримідин-5-ону (6,77 г, 12,7 ммоль) в ацетонітрилі (90 мл) додають метанол (20 мл) і 37 956 водний розчин формальдегіду (12,76 мл, 63,4 ммоль). Отриманий розчин охолоджують до 0 "С і додають триацетоксиборгідрид натрію (13,44 г, 63,4 ммоль) порціями.

Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом 1 год. і потім розчинник концентрують у вакуумі. Залишок вміщують в ДХМ і промивають 2М водн. МагСОЗз, водою і насиченим розчином солі, після чого двофазну суміш пропускають через фазовий роздільник, і отриману органічну фазу концентрують з отриманням твердої речовини. Перекристалізація з етилацетату дає вказану в заголовку сполуку (3,83 г, 59 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Спосіб А): Кт 0,70 хв., т/2-511/513 МАНІ". "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 9,75 (шс, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,52 7,62 (м, 2Н), 7,46 7,51 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 2,79 2,91 (м, 2Н), 2,55 2,62 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,93 2,03 (м, 2Н), 1,58 1,68 (м, 4Н).

Порівняльний приклад 1: 3-(2-хлор-6-метилфеніл)-1-метил-7-(З-метил-4-(1-метилпіперидин- 4-іл)уфеніл)аміно)-2,3-дигідропіримідо|4,5-4|Іпіримідин-4(1Н)-он:

З в о и се - зм й

МАК она М

Н

Стадія 1: 4-хлор-М-(2-хлор-6-метилфеніл)-2-(метилтіо)піримідин-5-карбоксамід: 2-хлор-6-метиланілін (14 г, 62,8 ммоль) перетворюють по методиці прикладу 1, стадія 1, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10 г; 30,5 ммоль, 48 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Спосіб А): Кт-1,28 хв., т/2-328/330 (МАНІ.

Стадія 2: М-(2-хлор-6-метилфеніл)-4-(метиламіно)-2-(метилтіо)піримідин-5-карбоксамід: 4-Хлор-М-(2-хлор-6-метилфеніл)-2-(метилтіо)піримідин-5-карбоксамід (7 г, 21,33 ммоль) перетворюють по методиці прикладу 1, стадія 2, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6 г; 18,59 ммоль, 87 95) у вигляді білуватої твердої речовини. РХМОС (Спосіб А): Вт-1,22 хв., т/2-323/325 |МАНІ". Аналітичні дані відповідають Прикладу 92, стадія 1, описаному в

МО2015/092431.

Стадія 3: 3-(2-хлор-6-метилфеніл)-1-метил-7-(метилтіо)-2,3-дигідропіримідо|4,5-4|піримідин- 4(1Н)-он:

М-(2-хлор-6-метилфеніл)-4-(метиламіно)-2-(метилтіо)піримідин-5-карбоксамід (б г, 18,59 ммоль) перетворюють по методиці прикладу 1, стадія 2, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,9 г; 8,66 ммоль, 47 95) у вигляді білуватої твердої речовини. РХМС (Спосіб А):

Вт-1,25 хв., т/2-335/337 |МАН|І". Аналітичні дані відповідають Прикладу 92, стадія 2, описаному в ММО2015/092431.

Стадія 4: трет-бутил-4-(4-((6-(2-хлор-6-метилфеніл)-8-метил-5-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіримідо|4,5-4|піримідин 2-іл)аміно)-2-метилфеніл)піперидин-1-карбоксилат:

З3-(2-хлор-6б-метилфеніл)-1-метил-7-(метилтіо)-2,3-дигідропіримідо|4,5-4|піримідин-4(1 Н)-он (150 мг, 0,45 ммоль) розчиняють в ДХМ (6 мл) і додають тХПБЕкК (121 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хв. при КТ. Реакційну суміш розбавляють ДХМ до 10 млі промивають водн. розчином тіосульфату. Органічний шар відділяють, сушать (безв. Ма5О»5), і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок суспендують в 2-пропанолі (б мл) і додають трет-бутил 4-(4-аміно-2-метилфеніл)піперидин-1-карбоксилат (130 мг, 0,45 ммоль).

Реакційну суміш перемішують при 90 "С протягом ночі. Леткі речовини випарюють, і продукт очищають флеш-хроматографією (20-80 96 ЕТОАс в циклогексані) з отриманням вказаної в

Зо заголовку сполуки у вигляді прозорого масла (206 мг, 80 95). РХМС (Спосіб В): Кт-1,80 хв., т/2-577 |МАНІ.

Стадія 5: гідрохлорид 3-(2-хлор-б6-метилфеніл)-1-метил-7-(З-метил-4-(піперидин /-(4- іл)/феніл)аміно)-2,3-дигідропіримідо|4,5-4|Іпіримідин-4(1Н)-ону: трет-Бутил 4-(4-((6-(2-хлор-6-метилфеніл)-8 метил-5-оксо-7Н-піримідо(|4,5-4|піримідин-2-іл|- аміно|-2-метилфеніл|піперидин-1-карбоксилат (206 мг, 0,36 ммоль) розчиняють в ДХМ (4 мл) і додають ТФК (2 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хв. при КТ. Леткі речовини випарюють при зниженому тиску, і залишок розчиняють в ДХМ (2 мл) і завантажують в картридж

ЗСХ-2 (5 г; колонку елюють ДХМ перед застосуванням). Картридж промивають 20 95 МеОнН в

ДХМ, і бажану сполуку елююють з 20 95 7М МНзМеон в ДХМ. Продукт, що містить фракції, випарюють при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (138 мг, 81 95). РХМС (Спосіб А): Кт-0,80 хв., т/2-477 (МАНІ.

Стадія 6: 3-(2-хлор-6-метилфеніл)-1-метил-7-((З-метил-4-(1-метилпіперидин-4- іл)/феніл)аміно)-2,3-дигідропіримідо|4,5-4|піримідин 4(1Н)-он: 6-(2-хлор-6-метилфеніл)-8-метил-2-І|ІЗ-метил-4-(4-піперидил)аніліно|-7Н-піримідо|4,5- а|піримідин-5-он (70 мг, 0,15 ммоль) розчиняють в суміші МеСМ (З млумеон (1 мл) і додають 37

Фо водний розчин формальдегіду (0,11 мл, 1,47 ммоль), потім триацетоксиборгідрид натрію (311 мг, 1,47 ммоль). Реакційну суміш перемішують при КТ протягом ночі. Леткі сполуки випарюють при зниженому тиску, і залишок розчиняють в ДХМ/1М Маон (5 мл/5 мл). Органічний шар відділяють, і водну фазу екстрагують ДХМ (2х5 мл). Органічні екстракти об'єднують, сушать (безв. К»бОз) і випарюють при зниженому тиску. Продукт ліофілізують (МЕОН/Месм/вода) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (58 мг, 80 95). РХМС (Спосіб В): Ет-0,79 хв., т/2-491 МАНІ". "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 9,70 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,63 7,52 (м, 2Н), 7,48 7,41 (м, 1Н), 7,38 7,28 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 4,98 4,86 (м, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 2,87 (д, 2Н), 2,62 2,53 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,70-1,56 (м, 4Н).

Порівняння сполуки відповідно до даного винаходу зі сполуками відомого рівня техніки і іншими сполуками:

Сполуку, описану в прикладі 1, тестують на інгібувальну дію на У/ее-1 кіназу (значення УМее- 1 ІСоо), ефективність Ууее-1 в клітинах (значення рес), кінетичну розчинність, проникність в клітинах сасо-2 (значення Сасо-2 Рарр), кліренс плазми іп мімо (значення Сі маїЇше) і період напіввиведення (значення 11/2) у щурів після внутрішньовенного введення, вплив на плазму у щурів після перорального введення (значення ППК), пероральну біодоступність у щурів (значення Е 95), відношення концентрації мозок-плазма у здорових мишей, відношення концентрації пухлина:плазма у мишей з пухлиною, іп мімо часозалежне інгібування СУРЗА4/5 (значення зсуву СУРЗА4/5 |Сво) і визначення реакційноздатних метаболітів в гепатоцитах людини. Порівняльні сполуки також тестують за допомогою тих же тестів. Способи тестування для визначення інгібувальної дії на М/ее-1 кіназу, ефективність У/ее-1 в клітинах і кінетичну розчинність такі, як описані в ММО 2015/092431 (див. сторінки 350 358). Інші застосовувані способи тестування представлені нижче: і. Визначення проникності Сасо-2 при рН 6,5 (рН 7,4 для порівняльного прикладу 6) проводять на Сургоїех ЦІ із застосуванням стандартних протоколів і ШРР. і. Визначення фармакокінетичних параметрів (СІ /11/72/ЛПК/Е 95) у самців щурів Зргадне

Бамеу для прикладу 1 і порівняльних прикладів 6 і 165 проводять на Ахіз Віозегмісе5 Ца із застосуванням стандартних протоколів і ШРР. Дозування проводять таким чином: однократна пероральна доза 5 мг/кг; однократна внутрішньовенна доза 1 мг/кг. ії. Визначення фармакокінетичних параметрів (СІ/1172/ППК/Е 95) у самців щурів Зргадне

Оамжмеу для порівняльного прикладу 18 проводять на Віобиго із застосуванням стандартних протоколів і ШРР. Дозування проводять таким чином: однократна пероральна доза 5 мг/кг; однократна внутрішньовенна доза 1 мг/кг. ім. Визначення відношення концентрації мозок:"плазма у мишей проводять на Віодиго Іпс. (Приклад 1) і на Ахіз Віозегмісе5 Ца (порівняльний приклад 18) із застосуванням стандартних протоколів і ШРР. Дозування проводять таким чином: повторювана пероральна доза 30 мг/кг, один раз на добу протягом 7 днів. Концентрації вимірюють через 4 год. після введення на 7 день. м. Визначення відношення концентрації пухлина"плазма у мишей з пухлиною проводять на

Зо Ахі5 Віозегмісез Ца із застосуванням стандартних протоколів і ШРР. Дозування проводять таким чином: одна пероральна доза 30 мг/кг. мі. Визначення часозалежного інгібування СУРЗА4/5 (значення зсуву СУРЗА4/5 ІСво) проводять на Сургоїех ЦИ із застосуванням стандартних протоколів і ШРР. Система тестування іп міо: об'єднані мікросоми печінки людини; 30 хв. стадія предінкубування з і без МАОРН включена для спостереження зсуву ІСбо. мі. Визначення утворення реактивних метаболітів проводять на Айтезсоре а із застосуванням стандартних протоколів і ШРР. Система тестування іп міго: гепатоцити людини; тривалість інкубування: 2 години; методика аналізу метаболітів: РХ МС/МС.

Сполука, описана в прикладі 1, демонструє поліпшену хімічну стабільність в розчині (буфер при рН 7,4 ії в ДМСО). Вона також показує поліпшену розчинність в імітованому шлунковому соку натще (Габззовє).

Дані представлені в таблиці 1а і 16 нижче:

Таблиця Та

Мее1 Кінетична сасоа

Структура ІСюю | СОС розчинність Ра ПО СІ. ПК

ІН ЕСвхо (НМІ МКМ см/с| А-В | (мл/хв. | (год.нг |Е 95 рн 6,5 /кг) /мл) вих тре | св | в | м | ям /з зт сблста|ен| те | св | ж | не | не | не

Таблиця Та

Уееї Кінетична сасо-2 ФК у щурів

Структура ІСво роса розчинність Ра ПО? СІ. ПК»

ІН ЕСвхо (НМІ МКМ см/с| А-В | (мл/хв. | (год.нг |Е 95 рн 6,5 /кг) /мл) "Номер прикладу в УМО 2015/092431; н.в. - не визначене;

СЕ - порівняльний приклад.

Таблиця 1а: Порівняння прикладів 6, 18, 95, 165, 178 і 183 з ММО 2015/092431 і порівняльного прикладу 1 з прикладом 1 відповідно до даного винаходу

Таблиця 16

Ме | СУРЗАМ/| Певні | щурів А

Структура . 5 ІСьо реактивні . відношення прикл. | зсув | метаболіти! 172 Відношення пухлина/ (год.) мозок/плазма плазма ол й 7 Шо ШЕ Шо й 79 нн тр ка її сте тр | СЕ6 23-30 3,7 0,16 5,7 (2,81)

ІЙ Кг см й ро; "Мо прикладу в УМО 2015/092431; н.в. - не визначене;

СЕ - порівняльний приклад.

Таблиця 1р: Порівняння прикладів 6 і 165 з УМО 2005/092431 з прикладом 1 відповідно до даного винаходу

Таблиця Та показує, що сполука відповідно до даного винаходу виявляє посилений ефект інгібування М/ее-1 кінази, підвищену активність УУее-1 в клітинах, підвищену або порівнянну кінетичну розчинність, підвищену або ппорівнянну проникність, підвищену метаболічну стабільність іп мімо у щурів, посилений вплив на щура і/або підвищену біодоступність у щурів порівняно з прикладами 18, 95, 165, 178 і 183 з УМО 2015/092431 і порівняльним прикладом 1.

Claims (32)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, яка має формулу (1): З М ше о о І А З мое ми г рин ся зи С й (0) або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне.

2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне для застосування в терапії.

З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне для застосування як лікарського засобу.

4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне для застосування в лікуванні або профілактиці раку.

5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне, де рак вибирають із групи, яка складається з раку серця, раку легень, раку шлунково-кишкового тракту, раку сечостатевого тракту, раку печінки, раку кісток, раку нервової системи, гінекологічного раку, гематологічного раку, раку шкіри і раку надниркових залоз, і раку, такого як пухлини надниркових залоз, жовчних протоків, сечового міхура, крові, кісток і сполучної тканини, головного мозку і центральної нервової системи, молочної залози, шийки матки, ободової і прямої кишок (колоректальний), ендометрія, стравоходу, жовчного міхура, голови і шиї, лімфоми Ходжкіна, гіпофаренгіального раку, раку нирок, гортані, лейкозу, раку печінки, легені, лімфоми, пухлини середостіння, меланоми (злоякісної меланоми), мезотеліоми, множинної мієломи, раку носової порожнини, носоглотки, нейроендокринних пухлин, неходжкінської лімфоми, раку ротової порожнини, стравоходу, ротоглотки, яєчників, підшлункової залози, навколоносових пазух, паращитовидної залози, пеніса, пухлин гіпофіза, простати, слинних залоз, саркоми, раку шкіри, хребта, шлунка, яєчок, щитовидної залози, уретри, матки, піхви і вульви.

б. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне, де рак вибирають з раку ободової і прямої кишок (колоректальний), раку голови і шиї, раку легень, раку Зо стравоходу, раку яєчників і підшлункової залози.

7. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне, де рак являє собою рак легень.

8. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне, де рак являє собою рак яєчників.

9. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, або М-оксидне похідне, де рак являє собою рак головного мозку і центральної нервової системи.

10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, або М-оксидне похідне і принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт.

11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка містить один або більше додаткових фармацевтично активних агентів.

12. Фармацевтична композиція за п. 10 або 11 для застосування в терапії.

13. Фармацевтична композиція за п. 10 або 11 для застосування як лікарського засобу.

14. Фармацевтична композиція за п. 10 або 11 для застосування в лікуванні або профілактиці раку.

15. Фармацевтична композиція за п. 14, де рак вибирають із групи, яка складається з раку серця, раку легень, раку шлунково-кишкового тракту, раку сечостатевого тракту, раку печінки, раку кісток, раку нервової системи, гінекологічного раку, гематологічного раку, раку шкіри і раку надниркових залоз, і раку, такого як пухлини надниркових залоз, жовчних протоків, сечового міхура, крові, кісток ії сполучної тканини, головного мозку і центральної нервової системи, молочної залози, шийки матки, ободової і прямої кишок (колоректальний), ендометрія, стравоходу, жовчного міхура, голови і шиї, лімфоми Ходжкіна, гіпофаренгіального раку, раку нирок, гортані, лейкозу, раку печінки, легені, лімфоми, пухлини середостіння, меланоми (злоякісної меланоми), мезотеліоми, множинної мієломи, раку носової порожнини, носоглотки, нейроендокринних пухлин, неходжкінської лімфоми, раку ротової порожнини, стравоходу,

ротоглотки, яєчників, підшлункової залози, навколоносових пазух, паращитовидної залози, пеніса, пухлин гіпофіза, простати, слинних залоз, саркоми, раку шкіри, хребта, шлунка, яєчок, щитовидної залози, уретри, матки, піхви і вульви.

16. Фармацевтична композиція за п. 14, де рак вибирають з раку ободової і прямої кишок (колоректальний), раку голови і шиї, раку легень, раку стравоходу, раку яєчників і підшлункової залози.

17. Фармацевтична композиція за п. 14, де рак являє собою рак легень.

18. Фармацевтична композиція за п. 14, де рак являє собою рак яєчників.

19. Фармацевтична композиція за п. 14, де рак являє собою рак головного мозку і центральної нервової системи.

20. Застосування сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або М-оксидного похідного для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики раку.

21. Застосування за п. 20, де лікарський засіб являє собою засіб для лікування або профілактики раку.

22. Застосування за п. 20, де рак вибирають із групи, яка складається з раку серця, раку легень, раку шлунково-кишкового тракту, раку сечостатевого тракту, раку печінки, раку кісток, раку нервової системи, гінекологічного раку, гематологічного раку, раку шкіри і раку надниркових залоз, і раку, такого як пухлини надниркових залоз, жовчних протоків, сечового міхура, крові, кісток і сполучної тканини, головного мозку і центральної нервової системи, молочної залози, шийки матки, ободової і прямої кишок (колоректальний), ендометрія, стравоходу, жовчного міхура, голови і шиї, лімфоми Ходжкіна, гіпофаренгіального раку, раку нирок, гортані, лейкозу, раку печінки, легені, лімфоми, пухлини середостіння, меланоми (злоякісної меланоми), мезотеліоми, множинної мієломи, раку носової порожнини, носоглотки, нейроендокринних пухлин, неходжкінської лімфоми, раку ротової порожнини, стравоходу, ротоглотки, яєчників, підшлункової залози, навколоносових пазух, паращитовидної залози, пеніса, пухлин гіпофіза, простати, слинних залоз, саркоми, раку шкіри, хребта, шлунка, яєчок, щитовидної залози, уретри, матки, піхви і вульви.

23. Застосування за п. 20, де рак вибирають з раку ободової і прямої кишок (колоректальний), раку голови і шиї, раку легень, раку стравоходу, раку яєчників і підшлункової залози. Зо

24. Застосування за п. 20, де рак являє собою рак легень.

25. Застосування за п. 20, де рак являє собою рак яєчників.

26. Застосування за п. 20, де рак являє собою рак головного мозку і центральної нервової системи.

27. Спосіб лікування або профілактики раку у людини або тварини, який включає введення пацієнту, що потребує такого, ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або М-оксидного похідного.

28. Спосіб за п. 27, де рак вибирають з групи, яка складається з раку серця, раку легень, раку шлунково-кишкового тракту, раку сечостатевого тракту, раку печінки, раку кісток, раку нервової системи, гінекологічного раку, гематологічного раку, раку шкіри і раку надниркових залоз, і раку, такого як пухлини надниркових залоз, жовчних протоків, сечового міхура, крові, кісток і сполучної тканини, головного мозку і центральної нервової системи, молочної залози, шийки матки, ободової і прямої кишок (колоректальний), ендометрія, стравоходу, жовчного міхура, голови і шиї, лімфоми Ходжкіна, гіпофаренгіального раку, раку нирок, гортані, лейкозу, раку печінки, легені, лімфоми, пухлини середостіння, меланоми (злоякісної меланоми), мезотеліоми, множинної мієломи, раку носової порожнини, носоглотки, нейроендокринних пухлин, неходжкінської лімфоми, раку ротової порожнини, стравоходу, ротоглотки, яєчників, підшлункової залози, навколоносових пазух, паращитовидної залози, пеніса, пухлин гіпофіза, простати, слинних залоз, саркоми, раку шкіри, хребта, шлунка, яєчок, щитовидної залози, уретри, матки, піхви і вульви.

29. Спосіб за п. 27, де рак вибирають із раку ободової і прямої кишок (колоректальний), раку голови і шиї, раку легень, раку стравоходу, раку яєчників і підшлункової залози.

30. Спосіб за п. 27, де рак являє собою рак легень.

31. Спосіб за п. 27, де рак являє собою рак яєчників.

32. Спосіб за п. 27, де рак являє собою рак головного мозку і центральної нервової системи.