KR20190128673A

KR20190128673A - Wee-1 키나아제 억제제로서 유용한 피리미도피리미디논

Info

Publication number: KR20190128673A
Application number: KR1020197029457A
Authority: KR
Inventors: 피터 휴이트; 프랭크 버캠프; 앤드류 윌킨슨; 휴즈 미엘; 콜린 오다우드
Original assignee: 알막 디스커버리 리미티드
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2019-11-18
Also published as: PL3592745T3; WO2018162932A1; MA47736A; LT3592745T; AU2018231671B2; BR112019018753A2; CA3055874A1; CN110603256A; JP2020510040A; SI3592745T1; US20220194947A1; AU2018231671A1; US20210128560A1; MX2019010554A; UA125093C2; CN110603256B; EP3592745B1; DK3592745T3; IL269063A; PH12019502049A1

Abstract

본 발명은 Wee-1 키나아제의 활성의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 화합물을 암의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이고, 암의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

Wee-1 키나아제 억제제로서 유용한 피리미도피리미디논

본 발명은 Wee-1 키나아제의 활성 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이 화합물을 암의 치료에 사용하는 방법 및 암 치료 방법에 관한 것이다.

세포들은 매일 마다 계속적으로 도전을 받아, DNA에 여러 가지 손상의 결과를 갖는다. 이 손상들은, 수선되지 않는다면, 돌연 변이 또는 세포 죽음으로 유도 할 수 있으며, 그러므로 복잡한 신호전달 네트워크가 존재하여 이 손상들을 검출하고 및 수선 되도록 하여 DNA의 완전성이 유지 되도록 확실히 한다.

DNA 손상의 검출은 유전체의 완전성을 유지하는데 핵심적인 연속적인 일련의 일 (event)을 시작 한다. 세포주기 체크포인트들은 세포주기를 멈추게 디자인 되어 있어 세포가 체세포분열로 (mitosis) 계속 되기 이전에 상해 된 부위를 수선하도록 한다.

두 개의 핵심 체크포인트들이, 하나는 G1기 끝에 및 다른 하나는 G2 에, 동정 되었으며, 이은 모든 손상된 부위가 확실히 동정 되고 수선 되도록 나란히 작용한다. 약 50% 정도의 사람의 암에서 종양 억제 유전자 TP53 의 돌연 변이 때문에 G1 체크포인트는 기능을 하지 못한다. 그러나, G2 체크포인트는 드물게 돌연변이 되며 및 자주 암세포에서 활성화 되는 것으로 발견 된다. 암 세포들은 이를 DNA 손상 제제 및 방사선을 포함하는 치료 양식에 저항성을 주는데 이용한다.

G2 체크포인트의 핵심 조절제로서 3 개의 키나아제, 즉 Chk1, Chk2 및 Wee-1 가 동정 되었다. 이 키나아제들의 억제제들이 현재 임상실험에서 평가 되고 있다.

Wee-1 키나아제는 G2/M 체크포인트에서 cdc2/싸이클린(cyclin) B 키나아제 복합체의 인산화를 촉진시켜 체세포분열로 들어 가는 것을 음성적으로 조절하는 핵 타이로신 키나아제 이다. 인산화는 타이로신-15 잔기에서 일어나서 cdd2/싸이클린(cyclin) B 복합체의 불활성화를 유도하여, 궁극적으로는 체세포분열을 방해 한다. Chk1 및Chk2 에 의한 cdc 25의 세린-216에의 인산화 및 이의 불활성화는 물론, 보고된 Chk1 및Chk2 에 의한 Wee-1 의 활성화 때문에(Ashwell, 2012, DNA Repair in Cancer Therapy, DOI: 10.1016/B978-0-12-384999-1.10010-1), Wee-1 기능은 직접적으로 Chk1 및Chk2 기능과 연결된다.

Wee-1은 Chk계의 하위에 있으며 만약 세포에 손상이 감지 되면 세포가 체세포분열로 들어 가는 것을 방지 하므로 체크포인트 신호전달 캐스케이드에서 결정적인 성분이다(Do et al., Cell Cycle 2013 12 (19) 3159-3164.

보통 투여되는, 항 대사제들, 백금제제들, 토포아이소머레이즈 (topoisomerase) 억제제 및 알킬레이팅 (alkylating) 제제를 포함하는, 항-암 화합물은, DNA 손상을 유도한다. 그러나, 이의 효과는 과도한 독성, 저항성 및 종양 선택성의 부족 때문에 제한적이다. 종양에서 DNA 수선을 선택적으로 방지하는 이러한 제제들과 조합하여 작용하는 화합물은 매우 유익할 것이다. 종양 억제 유전자 TP53는 종양 세포주들에서 보통 돌연변이 되어 있기 때문에, Wee-1 키나아제 억제제의 투여는, G2 체크포인트를 페지시켜, DNA 손상제에 대한 민감성의 증가를 유도할 수 있다. Wee-1 활성을 없애는 것은, G2동결을 (arrest)을 페지시키는 것이기 때문에, 헬라 세포 (HeLa cell) 가 독소루비신 (doxorubicin)에 민감하도록 하기에 충분하므로, 이러한 잠재력이 보고 되었다. 반대로, 정상 유방 상피에서는 완전히 경쟁력 있는 p53 단백질 때문에, Wee-1 기능의 제거는 독소루비신 (doxorubicin) 단독에 비교하여 추가의 효과는 거의 없다(Wang et al., 2004, Cancer Biology and Therapy, 3(3), 305-313).

종양억제 유전자 TP53에 돌연변이를 가진 세포 주들은 Wee-1 작은 분자 억제제들과 함께 투여 되었을 때 DNA 손상 제제들에 대한 민감성이 증가 되는 것이 보고 되었다. 소 분자 억제제들이 겜시타빈(gemcitabine), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 카보플라틴(carboplatin), 시스?라틴(cisplatin) (Hirai et al. 2010, Cancer Biology & Therapy 9:7, 514-522), 시타라빈(cytarabine) (Tibes et al., 2012, Blood, 119 (12), 2863-2872), Chk-1 억제제(Chk-1 inhibitors)(Carrasa et al., 2012 Cell Cycle 1:11 (13):2507-2517, Russell et al., 2013 Cancer Res. 15; 73 (2) 776-784) 및 Src 억제제 와 조합되었을 때, 실험관 내 및 생체 내 시너지 효과가 보고 되었다 (Cozzi et al., 2012, Cell Cycle 11 (5), 1029-1039). TP53 상태와는 독립적으로, 단일 제제 세포사멸 효과가 육종 세포 주(sarcoma cell line) 및 환자에서 유래된 육종 샘플에서 보고 되었으며 (Kreahling et al., 2012, Mol. Cancer Ther., 11 (1), 174-182), 그 효과가 생체 내 세포 주들의 판넬에서 보여 주었다 (Guertin et al., 2013 Mol. Cancer Ther., 12 (8) 1442-1452).

방사선 조사는, DNA 손상 유도를 통해, cdc2의 Tyr15 및 Thr14 잔기에 인산화를 증가시키는 것으로 알려졌고, 이는 세포를 G2에 정지시키게 하고 및 DNA 수선을 하도록 하여 방사선-저항성 표현 형질을 유도한다. 소 분자 억제제들에 의한 Wee-1 활성의 억제는 (Wang et al., 2004, Cancer Biology and Therapy 3(3), 305-313), (Caretti et al., 2013 Mol. Cancer Ther. 12 (2) 141-150) CDC2 인산화 감소를 유도하여 G2 체크포인트 및 방사선 민감성을 폐지 시키며, 이 효과는 p53 돌연변이 세포 주에서는 좀 더 뚜렷하다.

흑색종(멜라노마) 에서 Wee-1의 과-발현은 나뿐 임상 결과와 연관관계가 있음이 보고 되었으며(Magnussen et al., 2012 PLoS One 7; (6) e38254), 이는 Wee-1 이 바이오마커 및 표적 치료 (targeted therphy)로서의 중요한 역할을 가지고 있을 수 있음을 제시 한다.

키나아제 억제적 효과를 갖고 있는 화합물이, 예를 들어 Wee-1 키나아제 억제 효과, WO 2007/126122, US 2010/0063024, EP 2,213,673, WO 2008/133866, US 2007/0254892, WO 2012/161812, WO 2013/126656, US 2013/0102590, WO 2013/059485 및 WO 2013/013031에 서술되어 있다.

WO 2010/067886, WO 2010/067888, US 2011/0135601, EP 2,168,966, WO 2005/090344, US 2009/0048277 및 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1931-1935는, 키나아제 억제 효과를 갖는 디하이드로피리미도피리미딘 (dihydropyrimidopyrimidine), (피리도피리미디논) (pyridopyrimidinone) 및 피리도피리미딘(pyridopyrimidine) 유도체와 같은, 여러가지 화합물을 서술한다. 특히, WO 2005/090344의 화합물은, 특히 Src 계 타이로신 키나아제 (tyrosine kinase) 억제제인, 단백질 키나아제 억제제로서의 활성을 보이는 것으로 여겨진다. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, p1931-1935 에 서술된 화합물은 Wee-1 보다 c-Src 에 10-100 배 더 강력한 억제제라고 하며, 6-페닐 링 (6-phenyl ring) 의 여러가지 치환체는 이 선호성을 크게 바꾸지는 않았다. 5-알킬 치환된 유사물은 결합 잠재력은 없어지지만 일반적으로 Wee-1 선택적인 것이라고 한다

WO 2013/013031 는 Wee-1와 같은 키나아제를 억제하는데 및 암과 같은 질병을 치료하는데 유용하다고 하는 Wee-1 키나아제 억제제인, 피리다지노[4,5-d] 피리미딘-(6H)-언 ((pyridazino[4,5-d]pyrimidin-(6H)-one))를 서술하고 있다. WO 2013/013031의 화합물은 링의 3’-위치에 카보닐 그룹에 상대적으로 질소 원자를 가지고 있다.

US 2013/0018045는 Wee-1 과 같은 키나아제를 억제하는데 유용한 여러가지 트리사이클릭-설폰아마이드 (tricyclic-sulfonamide) 및 암과 같은 질병을 치료하는 방법을 서술하고 있다. US 2013/0018045의 화합물은 링의 '1-위치' 에 설폰아마이드 그룹(sulfonamide group) 을 가지며 및 '3- 및 '4-위치'에 원자들은 융합된 아릴 (aryl) 또는 헤테로아릴 링 (heteroaryl ring) (“A”)의 일부를 형성 한다.

WO 2015/092431는 Wee-1 키나아제의 활성 억제제로서 유용한 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물들 및 이 화합물을 암의 치료에 사용하는 것과 관계 있다.

적어도 종래 기술의 일부의 단점을 극복하거나 또는 상업적으로 유용한 이의 대안을 제공하는 것이 본 발명의 한 목표이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여 강화된 또는 비슷한 키나아제-억제 효과를 가진 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여, 개선된 pCDC2 효능을 가진 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여 개선된 또는 비교할 만한 키네틱 용해성 (comparable kinetic solubility) 을 가진 화합물을 제공 하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여, 개선된 또는 비교할 만한 투과성 (permeability)을 가진 화합물을 제공 하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여, 개선된 대사 안정성(metabolic stability)을 가진 화합물을 제공 하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여, 증강된 또는 비슷한 혈장을 갖고 및/또는 구강으로 용량을 투여 후 종양에의노출을 가진 화합물을 제공 하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여, 개선된 또는 비슷한 생물학적 효과(bioavailability)를 가진 화합물을 제공 하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 뇌 종양 및 전이를 타겟으로 하기 위하여 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여, 증강된 또는 비슷한 뇌 투과성을 가진 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여, 활성화 대사물의 위험이 감소된 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 더 나아간 목표는 알려진 화합물 또는 조성물들에 비교하여, CYP3A 계의 효소에 의해 대사되는 동시투여 되는 약물과 상호작용의 위험성이 감소된 화합물을 제공 하는 것이다.

첫 번째 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물:

(I)

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체를 제공한다.

여기서 정의 된 대로 각 양태 또는 실시양태는 그 반대인 것으로 분명히 제시 되지 않는 한 다른 양태(들) 또는 실시양태(들)와 합쳐 질 수 있다. 특히 바람직하거나 또는 유리하다고 제시된 어떤 특징은 바람직하거나 또는 유리하다고 제시된 다른 어느 특징 또는 바람직하거나 또는 유리하다고 제시된 성질들과 합쳐 질 수 있다.

본 발명의 두 번째 양태에서, 화학구조식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함한다.

본 발명의 세 번째 양태에서, 화학구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 것과 같은 약학적 조성물을 치료하는 용도로 제공한다.

본 발명의 네 번째 양태에서, 화학구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 (.N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 것과 같은 약학적 조성물을 의약품으로서 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 다섯 번째 양태에서, 화학구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 것과 같은 약학적 조성물을 암의 치료 또는 예방에 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 여섯 번째 양태에서, 화학구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 것과 같은 약학적 조성물을 암의 치료 또는 예방을 위한 의약품을 제조하는 용도를 제공한다.

본 발명의 일곱 번째 양태에서는 이를 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화학구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 것과 같은 약학적 조성물의 투여를 포함하여 사람과 동물 환자에서 암을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 바람직한 실시양태는 본 명세서 및 특별한 실시예들을 통해 나타난다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 알려진 화합물 또는 조성물들과 비교하여 개선된 또는 비슷한 키나아제-억제효과를 보이는 것을 발견 했다. 특히, 본 발명의 화합물이 알려진 화합물 또는 조성물들과 비교하여 개선된 또는 비슷한 키나아제-억제효과를 더 좋게 보여준다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 알려진 화합물 또는 조성물들과 비교하여 개선된 또는 비슷한 pCDC2 효능을 보이는 것을 발견했다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 알려진 화합물 또는 조성물들과 비교하여 개선된 또는 비슷한 키네틱 용해도 (kinetic solubility)를 가진 것을 발견했다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 알려진 화합물 또는 조성물들과 비교하여 개선된 또는 비슷한 투과성을 보이는 것을 발견 했다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 알려진 화합물 또는 조성물들과 비교하여 개선된 또는 비슷한 대사적 안정성을 가지는 것을 발견했다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 알려진 화합물 또는 조성물들과 비교하여 구강 용법(oral dosing) 후에 개선된 또는 비슷한 노출을 보이는 것을 발견했다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 알려진 화합물 또는 조성물들과 비교하여 개선된 또는 비슷한 생물학적활용성을 가지는 것을 발견했다.

본 발명자들은 놀랍게도 여기서 서술된 화합물이 기존 이 분야 기술에서 알려진 화합물과 비교하여 훨씬 더 우수한 물리화학적 성질들을 보이는 것을 발견했다.

이론에 억매이기를 바라지 않고, 본 발명의 화합물은 그 특별한 화학적 구조 때문에 위에서 논의 된 대로 유리한 효과를 보이는 경향이 있는 것으로 생각된다.

여기서 달리 정의 되지 않는 한, 본 발명과 연관되어 사용된 과학적 및 기술적인 용어들은 이분야 통상의 전문가들에게 통상적으로 이해 되는 의미를 가질 것이다. 이 용어들의 의미 및 범위는, 그러나, 어떤 잠재적인 모호성이 있는 경우에는, 명확하여야만 하며, 여기서 제공되는 정의가 어떤 사전적인 또는 외부적인 정의 보다 앞선다.

본 발명의 화합물은 호변이성 (토토머, tautomeris) 를 가질 수 있다. 각 호변이성 체는 본 발명의 범위 내에 속하는 경향이 있다.

본 발명의 화합물은, 추가로, 전구-약물(pro-drug) 로 제공 될 수 있다. 전구-약물은, 일반적으로 생체 내에서, 여기서 서술 된 대로, 약물의 한 형태에서 활성 형태로 변환 된다. 예를 들어, 전구-약물은, 가수분해되면 -NH로 되는 가수분해 가능한 그룹으로 -N-H 그룹을 보호하여 형성 될 수 있다.

추가로, 여기서 서술된 원소들은 일반적인 동위원소 또는 일반적인 동위 원소가 아닌 다른 동위 원소일 수 있다. 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 수소 원자(들)은 ¹H, ²H (중수소, deuterium) 또는³H (삼중수소, tritium) 일 수 있다.

본 발명의 화합물은 이의 무수물 (anhydrous) 형태 또는 이의 용매 없는 형태 하의, 자유 베이스 (free base) 형태로 바람직하게 제시 되지만, 이는 또한 이의 약학적으로 허용할 만한 염의 형태 또는 공-결정체(co-crystal) 또는 용매화물 (solvate)의 형태로서 제공 될 수 있다. 예를 들어, 이 화합물은 양성화된 아민 그룹(protonated amine group)을 가진 형태로 제공 될 수 있다.

“약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)” 이란 용어는 염기에 산을 첨가하여 생긴 이온성 화합물을 의미한다. 이 용어는 이분야 기술에서 환자와 접촉하는데 사용되기에 적합하다고 생각되는 그러한 염을 의미하며, 예를 들어 생체 내 및 약학적으로 허용 가능한 염들은 일반적으로 이이 비-독성이고, 비-자극적인 특성이 있어 선택 된다.

“공-결정체 (co-crystal)”란 용어는 여러 개-성분의 분자 결정체를 의미하며, 이는 비-이온성 상호작용을 포함 할 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 염 및 공-결정체 (pharmaceutically acceptable salt and co-crystal) 는 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 또는 자유 염기 또는 산 형태의 이 화합물을 동정량의 또는 과량의 바람직한 염-형성하는 무기 또는 유기산 또는 염기를 하나 또는 그 이상의 용매와 반응시켜서, 또는 이 화합물을 공-결정체 형성이 가능한 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물과 섞어서 제조 될 수 있다.

환자와 접촉하는데 사용하기에 일반적으로 적절하다고 이 분야 기술에서 알려진 염에는, 브롬화수소산염(hydrobromide), 염화수소산염 (hydrochloride), 황산염(sulfate), 중황산염(bisulfate), 질산염(nitrate), 초산염(acetate), 수산염(oxalate), 올레산염(oleate), 팔미트산염(palmitate), 스테아르산염(stearate), 라우린산염(laurate), 안식향산염(benzoate), 젖산염(lactate), 인산염(phosphate), 토실레이트(tosylate), 구연산염(citrate), 말레인산염(maleate), 푸마르산염(fumarate), 호박산염(succinate) 및 타르타르산염tartrate) 을 포함하는 유기 및/또는 유기산들로부터 유도된 염들이 포함 된다. 이에는, 소듐(sodium), 포타슘(potassium), 칼슘(calcium) 및 마그네슘(magnesium)과 같은 알카리 및 앝카리 토 금속에 근거한 양이온들은 물론, 암모늄(ammonium), 테트라메틸암모늄 (tetramethylammonium), 테트라에틸암모늄 (tetraethylammonium) 을 포함 할 수 있다. 바람직하게는, 적절한 염은 염화수산염 또는 구연산염 염이다. 더 나아간 참고 문헌은, 예를 들어 IUPAC에서 발행된’ Handbook of pharmaceutical salts’ 와 같은 적절한 약학적으로 허용할 만한 염을 조사하는 여러 문헌 소스에 의한다.

본 발명자들은 본 발명의 화합물이, 이것에만 국한하지 않으나, 암, 특히(이것에만 국한하지 않으나) 종양 억제 유전자TP53의 불활성화와 연관된 암을 포함하는, 세포 성장 장애와 연관된 의학적 컨디션을 치료하는데 유용하다는 것을 발견 했다. 이 화합물은 합성적 치사 또는 맥락적 치사 관계 (synthetic and contextual relationship)에 활용하는 데는 물론 증가된 복제적 스트레스 및 손상된 세포주기 진행에 증강된 감수성을 가진 암을 포함하는 질병에서 단일 제제로서의 용도 및 활성을 가질 수 있다. 본 발명에 따른 Wee-1억제제들은 또한 유전자독성 제제(genotoxic agents), 방사선치료(radiotherapy), 표적 제제(targeted agents) 및 이것에만 국한 하지 않으나 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 면역-조절제(immune-modulators)와 함께 조합하여 병합 방식으로 사용 될 수 있다.

예를 들어, 암에는 심장암, 폐암, 위장관 암, 비뇨생식관 암, 간암, 뼈암, 신경계암, 부인과암, 혈액 암, 피부암 및 부신암(adrenal gland cancers)을 포함하며, 및 부신 종양, 담관, 방광, 혈액, 뼈 및 결합조직,뇌 및 중추신경계, 유방, 자궁경부, 결장 및 직장(rectal)((결장(직장))(colorectal), 자궁내막, 식도, 담낭, 머리 및 목, 호츠킨씨 림프종(Hodgkin's Lymphoma), 하인두(hypopharangeal), 신장, 후두(laryngeal), 백혈병, 간, 폐, 림프종, 종격동암( mediastinal tumors), 흑색종 (악성 흑생종), 종피종 (mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비강 (nasal cavity), 비인두(nasopharyngeal), 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors), 비-호츠킨씨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 구강(oral), 식도(oesophagus), 구강인두(oropharyngeal), 난소(ovarian), 췌장(pancreas), 부비강(paranasal sinus), 부갑상선(parathyroid), 음경(penis), 놔하수체 종양(pituitary tumors), 전립선 침샘(salivary gland), 육종(sarcoma0, 피부, 척추, 위, 고환(testicular), 갑상선(thyroid), 요도(urethra), 자궁, 질 (vaginal) 및 외음부( vulvar)의 암을 포함한다. 바람직하게는, 암은 결장 및 직장 ((결장(직장)) (colorectal)암, 머리 및 목 암, 폐 암, 식도 암 , 난소 암, 및 췌장 암으로부터 선택 된다. 더 바람직하게는, 암은 결장 및 직장 ((결장(직장)) (colorectal)암이다. 다른 한편으로는, 바람직하게는, 암은 폐암이며, 더 바람직하게는 비-소세포 폐암이다.

본 발명의 화합물은 또한 상기 서술된 질병, 특히 암, 을 치료하는데 유용한 의약품을 제조하는데 유용하다.

본 발명은 더 나아가, Wee-1 활성을 억제하는 한 방법을 제시 하며, 이는 이를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 사람에게, 약학적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물 투여하는 것을 포함 한다.

본 발명의 화합물은, 사람을 포함하는, 포유류에게 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 첨가제 또는 희석제와 조합하여, 약학적 조성물로 표준 약학적 실행에 따라 투여 될 수 있다. 화합물은 구강으로 또는 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하, 직장 및 국부 투여를 포함하는 비-경구로 투여 될 수 있다.

본 발명은 또한 이의 범위 내에서 암을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물을 제2의 또는 더 나아가 약물과 조합하여 사용 하는 것을 포함한다. 제2의 또는 더 나아가 약물은 암을 치료하는 이분야 기술에서 이미 알려진 한 약물일 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 방사선치료 단계를 포함하는 치료요법의 용도를 포함한다. 방사선치료는 x-레이(x-ray), γ-레이(γ-ray), 중성자(neutron), α-입자(α-particle), 양성자(proton) 또는 전자 빔 조사(electron beam irradiation)에 의한 일반적인 치료 방법일 수 있다. 본 발명에 포함된 화합물을 동시-투여 하는 것은 방사선 치료를 강화시키게 할 수 있으므로, 이를 방사선-감수성증가물질 (radio-sensitizer) 로서 분류 한다.

특히, 암은 자주 치료에 저항성이 된다. 이 저항성의 전개는 본 발명의 화합물과, 예를 들어, 암에서 DNA 손상 제제, 방사선치료 또는 다른 치료제제 또는 치료방식의 형태에 저항성 있는 것으로 알려진 약물들과 조합하여 투여 함으로서 지연 시키거나 또는 극복 시킬 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 약물들은 본 발명의 화합물에 의해 타겟 되는 같은 또는 비슷한 생물학적 경로를 표적으로 하거나 또는 다른 또는 관계 없는 경로에 작용 할 수 있다.

치료 될 질병에 따라, 본 발명의 화합물과 여러 다양한 조합 파트너들이, 예를 들어 유전자 독성 제제, 타겟된 제제 및 면역-조절제, 통시 투여 될 수 있다. 두 번째 활성 성분은, 이것에만 제한 하지 않으나 다음이 포함될 수 있다: 사이클로포스파아마이드 (cyclophosphamide), 이포스파아마이드(ifosfamide), 티오테파(thiotepa), 멜팔란(melphalan), 클로로에틸나이트로소우레아 (chloroethylnitrosourea) 및 벤다무스틴(bendamustine) 을 포함하는 알킬레이팅 제제(alkylating agents); 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카보플라틴(carboplatin) 및 사트라플라틴(satraplatin)을 포함하는 백금 유도체(platinum derivatives); 빈카 알칼이드(vinca alkaloids) ((빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine) 및 빈블라스틴 ( vinblastine)), 탁센(taxanes) ((팩리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel)), 에포틸론(epothilones) 및 아로라 (aurora) 및 폴로-유사 키나아제 (polo-like kinases)를 포함하는 체세포분열 키나아제 억제제를 포함하는 항 체세포 분열제(antimitotic agents); 안트라사이클린(anthracyclines), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins), 캠토테신(camptothecin) 및 캠토테신 유사체 (analogues of camptothecin)를 포함하는 토포이소머레이즈 억제제(topoisomerase inhibitors); 5-풀루오로유라실 (5-fluorouracil), 카팩시타빈(capecitabin), 시타라빈(cytarabine), 겜시타빈(gemcitabine), 6-머르캅토퓨린(6-mercaptopurin), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 풀루다라빈(fludarabin), 메토트렉세이트(methotrexate) 및 페매트렉세이드(pemetrexed); 예를 들어, 이마티닙 (imatinib), 게피티닙(gefitinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 에르로티닙(erlotinib), 다사티닙(dasatinib) 및 라파티닙 (lapatinib)을 포함하는 단백질 키나아제 억제제를 포함하는 표적치료제 (targeted therapies); 보르테조밉(bortezomib)을 포함하는 프로테오좀 억제제 (proteasome inhibitors); 벨프로에이트(valproate) 및SAHA를 포함하는 히스톤 디아세틸레이즈 억제제 (histone deacetylase inhibitors); CDK4 / 6, CDC7, CHK1 및 CHK2를 포함하는 세포주기 및 체크포인트 억제제; 이것에만 제한하지 않으나, PARP, DNA-PK, ATM, ATR억제제를 포함하는 DNA-수선-조절제 (DNA-repair-modulators); 베바시쥬맵 (bevacizumab)을 포함하는 혈관형성억제 약물; 트라스쮸맵(trastuzumab), 리툭시맵(rituximab), 아램투쮸맴(alemtuzumab), 토지투모맵(tositumomab), 세툭시맵(cetuximab), 페니투무맵(panitumumab)을 포함하는 단일클론 항체; 겜투쮸맵(Gemtuzumab), 오조가미신(ozogamicin), 이브리투모맵(Ibritumomab) 티우세탄(tiuxetan)을 포함하는 마이오클로날 항체들 (myoclonal antibodies)의 결합체 (conjugate); 항에스트로겐(antiestrogens) ((타목시휀(tamoxifen), 랄록시휀(raloxifen), 아나스트라졸(anastrazole), 레트로졸(letrozole), 엑세메스탄(exemestane)), 항안드로젠 (antiandrogens ) ((훌루타미드(flutamide), 비칼루타미드(bicalutamide)), 루테나이징 홀몬 유사체 또는 길항제 (Luteinising Hormone analogues or antagonists), 루타테라 (luthatera)를 포함하는 펩티드 수용체 래디오뉴클라이드 치료제 (peptide receptor radionuclide therapies), 항-PD1 (anti-PD1) 또는 항PDL1(antiPDL1) , 및 IDO억제제를 포함하는 면역치료제들을 포함하는 홀몬 치료제.

조합치료 (combination theraphy)에 관하여 본 발명 화합물은 별도로(separately), 연속적으로(sequencely), 함께 (simultaneously), 동시concurrently)에 투여 될 수 있으며 또는 상기 언급된 어느 것 하나 또는 그 이상의 표준 치료제들과 시간적으로 시차를 두어 투여 될 수 있다.

본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제공한다:

(I)

또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체.

바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 제공한다.

적절한 약학적으로 허용 가능한 첨가제들은 이 분야 기술 전문가들에게는 알려져 있다. 예를 들어, 지방 (fats), 물, 생리 식염수, 알코올 (예를 들어, 에탄올), 글리세롤, 폴리올(polyols), 수용성 포도당 용액, 증량제(extending agent), 붕해제(disintegrating agent), 결합제(binder), 윤활제(lubricant), 습윤제(wetting agent), 안정제(stabilizer), 유화제(emulsifier), 분산제(dispersant), 보존제(preservative), 감미제(sweetener), 착색제(colorant), 양념제(seasoning agent) 또는 방향제(aromatizer), 농축제(concentrating agent), 희석제(diluents), 버퍼물질(buffer substance), 용매( solvent) 또는 용해제(solubilizing agent), 저장 효과를 달성하는 화학약품(chemical for achieving storage effect), 삼투압을 조정하는 소금 (salt for modifying osmotic pressure), 코팅제제(coating agent) 또는 항산화제(antioxidant), 락토즈( lactose) 또는 글루코즈( glucose)와 같은 ?카라이드 (saccharides) ; 옥수수, 밀 또는 쌀의 녹말; 스테아릭 에시드(stearic acid) 와 같은 지방산 (fatty acids); 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 (magnesium metasilicate aluminate) 또는 무수칼슘 포스페이트(anhydrous calcium phosphate) 와 같은 무기산 염; 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone) 또는 폴리알킬렌 글라이콜(polyalkylene glycol)과 같은 합성 폴리머; 스테아릴 알코올(stearyl alcohol) 또는 벤질 알코올(benzyl alcohol)과 같은 알코올; 메틸셀루로오즈(methylcellulose), 카복시메틸셀루로오즈(carboxymethylcellulose), 에틸셀룰로오즈(ethylcellulose) 또는 하이드록시프로필메틸셀루로우즈 (hydroxypropylmethylcellulose)와 같은 합성 셀루로오즈 유도체(synthetic cellulose derivatives); 및 젤라킨(gelatine), 탈크(talc), 식물성 오일(plant oil) 및 검 아라빅(gum Arabic)과 같은 다른 전통적으로 사용되는 첨가제들이 있다.

바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 및 하나 또는 그 이상의 더 나아간 약학적 활성제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공 한다. 바람직하게, 어떤 실시양태들에서는, 약학적 조성물은 더 나아가, 예를 들어, 여기서 서술된 조합 치료제로서, 항-암제를 포함한다. 그러한 실시 양태들에서, 적절한 항암제는 하나 또는 그 이상의 유전자 독성 제제, 표적 제제 및 면역-조정제 일 수 있다.

바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 약학적 조성물은 치료에 사용함을 제공한다.

바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 약학적 조성물은 의약품으로서 사용함을 제공한다.

바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 약학적 조성물은 암을 치료 하거나 또는 예방하는데 사용함을 제공한다. 바람직하게, 암은 결장 및 직장암((colon and rectal (colorectal) cancer)), 머리 및 목 암, 폐 암, 식도 암, 난소 암, 및 췌장 암으로부터 선택된다. 더 바람직하게, 암은 결장 및 직장암((colon and rectal (colorectal) cancer))이다. 다른 한편으로, 바람직하게, 암은 폐 암, 더 바람직하게 비-소세포 폐 암이다.

바람직하게, 화학식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 약학적 조성물은 암을 치료 하거나 또는 예방하기 위한 의약품을 제조하는데 사용함을 제공한다. 바람직하게, 암은 결장 및 직장암((colon and rectal (colorectal) cancer)), 머리 및 목 암, 폐 암, 식도 암, 난소 암, 및 췌장 암으로부터 선택된다. 더 바람직하게, 암은 결장 및 직장 (결장직장) 암((colon and rectal (colorectal) cancer))이다. 다른 한편으로, 바람직하게, 암은 폐 암, 더 바람직하게 비-소세포 폐 암이다.

바람직하게, 이을 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 화학식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 N-옥사이드 (N-oxide )유도체, 또는 여기서 서술된 약학적 조성물의 투여를 포함하여 사람 또는 동물 환자에서 암을 치료 하거나 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 바람직하게, 암은 결장 및 직장 (결장직장) 암((colon and rectal (colorectal) cancer)), 머리 및 목 암, 폐 암, 식도 암, 난소 암, 및 췌장 암으로부터 선택된다. 더 바람직하게, 암은 결장 및 직장 (결장직장) 암 ((colon and rectal (colorectal) cancer))이다. 다른 한편으로, 바람직하게, 암은 폐 암, 더 바람직하게 비-소세포 폐 암이다.

바람직하게, 본 발명의 화합물은 Wee-1 키나아제에 대한 IC₅₀ 값이 약 0.1 nM 에서 약 1 nM 을 가진다. Wee-1 키나아제에 대한 화합물의 IC₅₀ 값을 결정하는 방법은 WO 2015/092431 (페이지350 에서 351 참조) 에 서술 되어 있다.

본 공개의 요소들을 또는 이의 바람직한 실시 양태(들)을 소개 할 때, 관사

하나("a", "an"), 그 또는 상기("the" 및 "said")는 하나 또는 그 이상의 요소들이 있음의 의미한다. “포함하는(comprising)" "포함하는(including)" 및 "갖는(having)" 이라는 용어는 포함하는 것을 의도하며 및 목록화 된 요소들 이외에 추가의 요소들이 있을 수 있음을 의미한다.

앞선 상세한 서술은 설명 및 실례를 통해 제공 되었으며, 및 첨부 되는 청구항의 범위를 제한 하려는 의도는 아니다. 여기서 실례를 들은 현재의 바람직한 실시 양태들의 많은 변화들이 이 분야 기술의 통상의 전문가들에게는 분명 할 것이며, 및 첨부되는 청구항의 범위 및 이에 해당하는 범위 내에 남아 있다.

실험 부분

약어 (Abbreviations)

aq: 수용성(aqueous); dba: 디벤질리덴아세톤(dibenzylideneacetone); DCM: 디클로로메탄(dichloromethane); DIPEA: 디이소프로필에틸아민 (diisopropylethylamine) (후니그의 염) (Hunig’s base); DMF: N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide); DMF: 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal); dppf: 1,1′-비스(디페닐포스피노)훼로센 ((1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene)); EtOAc:에틸 아세테이트 ethyl acetate); ESI: 전자스프레이 이온화 (electrospray ionisation); h: 시간(hour); HPLC: 고압 액체 크로미투그래프(high pressure liquid chromatography); LC: 액체 크로마토크래피 (liquid chromatography); LCMS: 액체 크로마토크래피 질량 스펙트로메트리 (liquid chromatography mass spectrometry); M: 몰(molar); m/z: 질량 대비 전하 비율 (mass-to-charge ratio); mCPBA: 3-클로로퍼벤조익 에시드 (3-chloroperbenzoic acid); MeOH: 메탄올(methanol); min: 분(minutes); MS: 질량 스펙트로메트리(mass spectrometry); NMR: 핵 자기공명 (nuclear magnetic resonance); R_T: 체류 시간(retention time); RB: 둥근-바닥(round-bottomed); RT: 실온(room temperature); SOP: 표준 운영 공정 (standard operating procedure); SM: 시작 재료(starting material); TFA:트리플루오로아세텍 에시드(trifluoroacetic acid); THF: 테트라하아드로푸란 (tetrahydrofuran); TLC: 박층 클로마토그래피(thin layer chromatography).

일반적인 실험 컨디션 (General Experimental Conditions)

용매 및 시약 (Solvents and reagents)

반응에 사용된 보통의 유기 용매들은 (예를 들어, THF, DMF, DCM, IPA, 및 메탄올)은 무수형태로 슈어/실(Sure/Seal^TM) 병으로 시그마-알그리치(Sigma-Aldrich^®) 로부터 구입 했으며 및 질소 하에서 적절하게 다루었다. 물은 Elga PURELAB Option-Q를 사용하여 탈이온화 시켰다. 사용된 다른 용매들 (즉, 워크-엎(work-up) 과정 및 정제)은 일반적으로 HPLC 등급이며 및 여러 상업적인 소스로부터 제공 되었다. 달리 언급 되지 않는 한, 모든 사용된 시작 재료들은 상업적 제공자로부터 구입 하였으며 및 제공된 대로 사용 되었다.

플래시 크로마토그래피 (Flash chromatography)

플래시 크로마토그래피에 의한 화합물의 정제는 바이오타지 아이소레라 훠 시스템(Biotage Isolera Four system)을 사용하여 달성 하였다. 달리 언급되지 않는 한, 바이오테지 KP-Sil SNAP카트리지 컬럼 (Biotage KP-Sil SNAP cartridge columns) (10-340 g)이 언급된 용매 시스템 및 화합물의 극성(TLC 분석으로 결정된다)에 따른 적절한 용매 구배 (solvent gradient)와 함께 사용 되었다. 좀 더 극성이고 및 염기인 화합물의 경우, 바이오테지 KP-Sil SNAP카트리지 컬럼 (Biotage KP-Sil SNAP cartridge columns)(11g)이 사용 되었다.

NMR 스펙트로스코피(NMR spectroscopy)

¹H NMR 스펙트라는 브르커 아벤스(500MHz)스펙트로메터 ((Bruker Avance (500MHz) spectrometer)) 또는 브르커 아벤스(400MHz)스펙트로메터 ((Bruker Avance (400MHz) spectrometer))를 사용하여 주변 온도에서 기록 되었다. 모든 케미칼 쉬프트(chemical shifts) (δ) 는 ppm으로 표현 되었다. 잔여 용매 시그날은 내부 표준으로 사용 되었으며 및 특징적인 용매 피크는 J. Org. Chem., 1997, 62, p7512-7515에 대략적으로 설명 되어 있는 참고 데이터에 맞추어 보정 되었다; 다른 경우들에서, NMR 용매는, 내부 표준으로서 사용되는, 테트라메틸실란 (tetramethylsilane)을 포함 한다.

고 압력 액체 크로마토그래피 (High Pressure Liquid Chromatography)

잔류 시간 (retention times) (RT) 및 관련된 질량 이온들을 측정하기 위한 액체 크로마토그래피 질량 스펙트로메트리 (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) (LCMS) 실험들은 다음 중의 한 방법들을 사용하여 수행 되었다:

방법 A: 시스템은 UV 디오드 어레이 검출기 (UV diode array detector) 및 자동 샘플기 (autosampler)를 가진 에젤런트 텍크놀로지 1290 인피니티 LC 시스템 (Agilent Technologies 1290 Infinity LC system) 에 연결된 에젤런트 텍크놀로지 6140 단일 쿼드루폴 메스 스펙트로메터 (Agilent Technologies 6140 single quadrupole mass spectrometer) 로 구성 된다. 스펙트로포도메터는 양성 및 음성 이온 모드로 작동하는 다중모드 이온화 소스(multimode ionization source) ((전자스프레이 (electrospray) 및 대기 압력 화학적 이온화 (atmospheric pressure chemical ionizations))로 구성 된다. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 컨디션들을 사용하여 수행 되었다: LC 컬럼: 40°C에 유지된 Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD 1.8 micron 50 x 2.1 mm. 이동상 (Mobile phases): A) 0.1% (v/v) 물에 있는 포믹 에시드 (formic acid in water); B) 0.1% (v/v) 아세토니트릴에 포믹 에시드 (formic acid in acetonitrile).

구배시간 (분) Gradient Time (min)	흐름(mL/분) Flow (mL/min)	%A	%B
0.00	1.0	95	5
1.80	1.0	0	100
2.20	1.0	0	100
2.21	1.0	95	5
2.50	1.0	95	5

방법 B: 시스템은 UV 디오드 어레이 검출기 (UV diode array detector) 및 자동 샘플기 (autosampler)를 가진 에젤런트 텍크놀로지 1290 인피니티 LC 시스템 (Agilent Technologies 1290 Infinity LC system) 에 연결된 에젤런트 텍크놀로지 6130 쿼드루폴 메스 스펙트로메터(Agilent Technologies 6130 quadrupole mass spectrometer) 로 구성 된다. 스펙트로포도메터는 양성 및 음성 이온 모드로 작동하는 전자스프레이 (electrospray) 이온화 소스로 구성 된다. LCMS 실험들은 제출된 각 샘플에 대하여 다음의 컨디션들을 사용하여 수행 되었다: LC 컬럼: 40°C에 유지된 : Agilent Eclipse Plus C18 RRHD 1.8 micron 50 x 2.1 mm. 이동상 (Mobile phases): A) 0.1% (v/v) 물에 있는 포믹 에시드 (formic acid in water); B) 0.1% (v/v) 아세토니트릴에 포믹 에시드 (formic acid in acetonitrile).

구배시간 (분) Gradient Time (min)	흐름(mL/분) Flow (mL/min)	%A	%B
0.00	1.0	80	20
1.80	1.0	0	100
2.20	1.0	0	100
2.50	1.0	80	20
3.00	1.0	80	20

중간 물질 1: tert- 부틸 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트

단계 1: tert-부틸 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1 (2H)- 카복시레이트((tert-Butyl 4-(2-methyl-4-nitrophenyl)-5,6- dihydropyridine-1 (2H)-carboxylate)):

1-브로모-2-메틸-4-니트로벤젠(1-Bromo-2-methyl-4-nitrobenzene) (123 g, 0.572 mol) 및 N-tert-부? 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2디옥사보오란-2-일)-5,6- 디하이드로피리딘-1 (2H)- 카복시레이트 ((N-tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)) (177 g, 0.571 mmol)를 1,4-디옥산(1,4-dioxane) (2.5 L)에 용해시킨다. 3M 소듐 카보네이트 용액(3M Sodium carbonate solution) (570 mL, 1.71 mol)을 첨가 시키고, 이 혼합물은 가스를 없애고(degassed) 및 질소 대기 하에 놓아 두었다. PdCl₂(dppf) 디클로로메탄 부가물(dichloromethane adduct) (9.3 g, 0.011 mol)을 첨가 시키고 및 이 혼합물은 100^oC에서 하룻 밤 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 물로 희석 시키고 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (세 번 1 L)로 추출 시켰다. 합친 유기 추출물을 부라인(brine)으로 세척 시키고, MgSO₄ 위에서 건조 시키고, 여과 시키고 및 진공에서 농축 시켰다. 잔여물은 플래시 클로마토그래피로 (0 - 50% EtOAc / hex) 정제시켜 154g(94.5%)의 제목의 화합물을 황색 같은 결정으로 얻었다.

단계 2: tert-부틸4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl 4-(4-amino-2-methylphenyl)piperidine-1-carboxylate)):

tert-부틸 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1 (2H)- 카복시레이트((tert-Butyl 4-(2-methyl-4-nitrophenyl)-5,6- dihydropyridine-1 (2H)-carboxylate)) (130 g, 0.408 mol)을 5 L Parr 반응 병을 (Parr reaction bottle) 사용하여 메탄올(3.5 L) 에 용해시켰다. 혼합물에 가스를 없앤 후에, Pd/C (10%) (13 g)이 첨가 되었고 및 이 현탁액은 실온에서 하룻 밤 동안 55 psi 수소 압력하에서 흔들어 주었다. 이 혼합물은 셀라이트 (Celite™패드를 통해 여과시키고 및 그 여과물은 감압 하에서 농축 시켜 117g(98.7%)의 제목의 화합물을 엷은 베이지색 고체를 얻었다.

분석적 데이터는 US2007/0254892A1에서 서술된 대로 실시예 37의 단계 4와 일치 한다.

실시예 (EXAMPLES)

다음의 비-제한적인 실시예들은 더 나아가 본 발명의 실례를 보여준다.

실시예 1 : 3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-7-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-4(1 H )-언

단계 1: 4-클로로-N-(2,6-,디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사아마이드:

CH₂Cl₂ (400 mL)에 있는 2,6-디클로로아닐린(2,6-dichloroaniline) (41.02 g, 253 mmol) 및 피리딘(pyridine) (25.03 g, 316 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (400 mL)에 있는 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보닐 클로라이드 (4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine-5-carbonyl chloride) (56.5 g, 253 mmol) 용액을 0^oC에서 한 방울씩 첨가 하였다. 반응 혼합물은 실온 (RT) 에서 2 일 동안 교반 시켰고, 용매는 진공에서 증발시키고 및 나머지 잔유물은 물로 두 번 세척하고, 이어서 10% 물·HCl (aq.HCl) 및 물로 세척하였다. 거친 생산물은 EtOH로부터 재결정하여 67.7 g (76.7 %)의 제목의 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 B): R_T = 1.53 분, m/z = 348/350 [M+H]⁺.

단계 2: N-(2,6-디클로로페닐)-4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사아마이드:

THF (1 L) 에 있는 4-클로로-N-(2,6-,디클로로페닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사아마이드((4-chloro-N-(2,6-dichlorophenyl)-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxamide)) 용액에 MeNH₂ (물에 40 %로, 46.74 g, 603 mmol) 용액을 0^oC에서 첨가 하였다. 결과로 얻어진 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반 시키고 및 용매는 진공에서 증발 시켰다. 나머지 잔유물은 물로 두 번 세척하고 및 건조시켜 68.35 g (99 %)의 제목의 화합물을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): R_T = 1.21 분, m/z = 343/345 [M+H]⁺.

단계 3: 3-(2,6--디클로로페닐)-1메틸-7-(메틸티오)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-언

5 L둥근 바닥 플라스크 (RB flask)를 사용하여, N-(2,6-디클로로페닐)-4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사아마이드((N-(2,6-Dichlorophenyl)-4-(methylamino)-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxamide)) (131 g, 382 mmol)를 무수 아세토니트릴 (anhydrous acetonitrile) (1.5 L) 에 현탁 시키고, 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (203.3 g, 1190 mmol)를 첨가시키고, 이어서 디브로모메탄(dibromomethane) (132.7 g, 763 mmol) 을 첨가 시켰다. 이 혼합물은 7일 동안 교반 시키면서 80^oC 로 가열 시키고 및 결과로 얻어진 혼합물은 여과 시켰다. 잔유물은 두 부분의 뜨거운 아세토니트릴 (acetonitrile) (200 mL)로 세척 시키고, 합친 여과액은 진공에서 농축 시켰다. 거친 생산물은 MeCN으로부터 결정화 시켜 정제 하여 59.6 g (44%)의 제목의 화합물을 엷은 황색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): R_T = 1.26 분, m/z = 355/357 [M+H]⁺.

단계 4: tert-부틸 4-(4-((6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트

DCM (440 mL)에 있는 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸설파닐-7H-피리미도[4,5-d] 피리미딘-5-언((6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-methylsulfanyl-7H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-5-one)) (10.0 g, 28 mmol)을 DCM (75 mL)에 있는 3-클로로퍼옥시벤조익 에시드(3-chloroperoxybenzoic acid) (7.63 g, 31 mmol) 용액으로 실온에서 충전시키고 및 이 반응은 2 시간 동안 교반 시켰다. 반응 혼합물에 수용성 Na₂S₂O₃ (aq. Na₂S₂O₃)를 첨가 시키고 및 상 분리기를 사용하여 층을 분리 시켰다. 유기층은 농축시켜 건조시키고 및 그 잔유물에 tert-부틸 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트 ((tert-butyl 4-(4-amino-2-methylphenyl)piperidine-1-carboxylate)) (8.17 g, 28 mmol) 및 2-프로파놀(2-propanol) (625 mL) 을 첨가 시켰다. 이 반응은 그 후 95^oC 에서 하룻 밤 동안 가열 시켰다. 반응은 농축 시키고 및 그 잔유물은 플래시 크로마토그래피 ((Biotage 340 g KP-Sil; 10-45% 사이클로헥산(cyclohexane) 에 있는 EtOAc)) 로 정제 하여 제목의 화합물 (11.13 g, 66%)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): R_T 1.86 분, m/z = 597/599 [M+H]⁺

단계 5: 3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-7-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-언 하이드로클로라이드:

tert-부틸 4-[4-[[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-5-옥소-7H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]피페리딘-1-카복실레이트(7.0 g, 11.7 mmol) 을 DCM (300 mL)에 녹이고 디옥산 (dioxane) 에 있는4N HCl (35 mL, 140 mmol)을 첨가 하고 및 이 혼합물을 실온(RT) 에서 하룻밤 동안 교반 시켰다. 고체는 소결 깔때기(sintered funnel)를 통해 여과 시켜 모으고 및 DCM으로 세척하고 소결물(sinter)에서 건조시켜 제목의 화합물(6.3 g, quant. 수율)을 얻었다. LCMS (방법 A): R_T 0.80 분, m/z = 497/499 [M+H]⁺

단계 6: 3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-7-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-언:

6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[3-메틸-4-(4-피페리딜)아닐리노]-7H-피리미도[4,5-d]피리미딘-5-언 하이드로클로라이드 ((6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-[3-methyl-4-(4-piperidyl)anilino]-7H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-5-one hydrochloride)) (6.77 g, 12.7 mmol)의 아세토니트릴(acetonitrile) (90 mL) 현탁액에 메탄올 (20 mL) 및 37% 수용성 포름알데하이드 용액(aqueous formaldehyde solution) (12.76 mL, 63.4 mmol) 을 첨가 시켰다. 결과로 얻어진 용액은 0^oC 로 냉각 시키고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) (13.44 g, 63.4 mmol) 를 한 몫 씩 첨가 시켰다. 반응은 0^oC 에서 1 시간 동안 교반 시키고 및 그 후 용매는 진공에서 농축 시켰다. 잔유물은 DCM 에 흡수 시키고 및 2M aq.Na₂CO_3, 물, 및 브라인 (brine)으로 세척 시키고 그 후 이중상의(biphasic) 혼합물을 상 분리기에 통과 시켰으며, 및 결과로 얻어진 유기상(organic phase)은 농축시켜 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트 (ethyl acetate) 로부터 재결정 하여 흰색 고체의 제목의 화합물(3.83 g, 59%)을 얻었다. LCMS (방법 A): R_T 0.70 분, m/z = 511/513 [M+H]⁺.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.75 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.79-2.91 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 4H).

비교 실시예 1: 3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-메틸-7-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디하이드로피리미도[4,5- d ]피리미딘-4(1 H )-언

단계 1: 4-클로로-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사아마이드 :

2-클로로-6-메틸아닐린 (2-chloro-6-methylaniline) (14 g, 62.8 mmol)을 실시예 1 의 단계 1 에 따라 전환시켜 그 결과로 제목의 화합물(10 g; 30.5 mmol, 48 %)을 흰색의 고체로 얻었다. LCMS (Method A): R_T　= 1.28　분, m/z = 328/330　[M+H]⁺.

단계 2: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사아마이드:

4-클로로-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사아마이드((4-Chloro-N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxamide)) (7 g, 21.33 mmol)을 실시예 1의 단계2에 따라 전환시켜 제목의 화합물 (6 g; 18.59 mmol, 87 %)을 회-백색의 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): R_T　= 1.22　min, m/z = 323/325　[M+H]⁺. 분석 데이터는 WO2015/092431에서 서술 된 대로 실시예 92 의 단계 2에 따른다.

단계 3: 3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1메틸-7-(메틸티오)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-언:

N-(2-클로로-6-메틸페닐)-4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사아마이드 (6 g, 18.59 mmol))을 실시예 1 의 단계 2 에 따라 전환 시켜 그 결과로 제목의 화합물(2.9 g; 8.66 mmol, 47 %)을 회-백색 고체로 얻었다. LCMS (방법 A): R_T　= 1.25　분, m/z = 335/337　[M+H]⁺. 분석 데이터는 WO2015/092431에서 서술 된 대로 실시예 92 의 단계 2에 따른다.

단계 4: tert-부틸 4-(4-((6-(2-클로로-6-메틸페닐)-8-메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트:

3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d] 피리미딘-4(1H)-언((3-(2-chloro-6-methylphenyl)-1-methyl-7-(methylthio)-2,3-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one)) (150 mg, 0.45 mmol)을 DCM (6 mL)에 용해시키고 및 mCPBA (121 mg, 0.49 mmol)　를 첨가시켰다. 반응 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반 시켰다. 반응 혼합물은 DCM으로 10mL까지 희석 시켰으며 및 수용성 티오설페이트 (aq. thiosulfate) 용액으로 세척 시켰다. 유기 층은 분리시키고, 건조 시키고((무수 (anh.) MgSO₄)) 및 용매는 감압 하에서 증발 시켰다. 잔유물은 2-프로파놀 (2-propanol) (6 mL)　에 현탁 시켰으며 및 tert-부틸 4-(4-아미노-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 0.45 mmol)　tert-butyl 4-(4-amino-2-methylphenyl)piperidine-1-carboxylate (130 mg, 0.45 mmol)을 첨가 하였다.　이 반응 혼합물은 90^oC에서 하룻밤 동안 교반 시켰다. 휘발성물질은 증발 시켰으며 이 생산물은 플래시 크로마토그래피 ((사이클로헥산 (cyclohexane)에 있는20-80% EtOAc)) 로 정제 시켜 제목의 화합물을 투명한 오일 (206 mg, 80%)로 얻었다. LCMS (방법 B): R_T　= 1.80　분, m/z = 577　[M+H]⁺.

단계 5: 3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-메틸-7-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-언 하이드로클로라이드:

tert-부틸 4-[4-[[6-(2-클로로-6-메틸-페닐)-8-메틸-5-옥소-7H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]피페리딘-1-카복실레이트(206 mg, 0.36 mmol)　를　DCM (4 mL)　에 녹이고 및 TFA (2 mL)　를 첨가 시켰다. 반응 혼합물은 실온 (RT) 에서 30 분 동안 교반 시켰다. 휘발성물질은 감압 하에서 증발 시켰으며 잔유물은 DCM (2 mL)에 용해 시키고 및 SCX-2-카트리지(cartridge) (5 g; 사용하기 전에 DCM으로 용출 시킨 컬럼) 에 올려 놓았다. 카트리지는 DCM 에 있는 20% MeOH 로 세척 시키고 및 원하는 화합물을 DCM 에 있는20% 7N NH₃ MeOH로 용출 시켰다. 분획을 함유하는 생산물은 감압 하에서 증발시켜 제목의 화합물을 백색 고체로 얻었다 (138 mg, 81%). LCMS (방법 A): R_T　= 0.80　분, m/z = 477　[M+H]⁺.

단계 6: 3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-메틸-7-((3-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-언:

6-(2-클로로-6-메틸-페닐)-8-메틸-2-[3-메틸-4-(4-피페리딜)아닐리노]-7H-피리미도[4,5-d]피리미딘-5-언(70 mg, 0.15 mmol)을 MeCN (3 mL) / MeOH (1 mL) 혼합물에 용해 시키고 및37% 수용성 포름알테하이드 용액 (aqueous formaldehyde solution) (0.11mL, 1.47mmol)을 첨가 시키고 이어서 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(sodium triacetoxy borohydride) (311 mg, 1.47 mmol)를 첨가 시켰다. 반응 혼합물은 실온(RT) 에서 하룻밤 동안 교반 시켰다. 휘발성물질은 감압 하에서 증발 시켰으며 및 그 잔유물은 DCM / 1M NaOH (5 mL / 5 mL) 에 용해 시켰다. 유기 층은 분리 시키고 및 수용액 상은 DCM (2 x 5 mL)으로 추출 시켰다. 유기추출물은 합쳐서, 건조 시키고 ((무수 (anh.) K₂CO₃)) 및 감압 하에서 증발 시켰다. 이 생산물은 동결 건조 (MeOH/MeCN/water) 시켜 제목의 화합물을 흰색 고체로 얻었다(58 mg, 80%).%). LCMS (방법 B): R_T　= 0.79 분, m/z = 491 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.87 (d, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H).

본 발명의 화합물과 종래 기술의 화합물 및 다른 화합물과의 비교

실시예 1에서 서술된 대로 화합물은 Wee-1 키나아제 억제 효과(Wee-1 IC₅₀ 값), 세포에서의 Wee-1 효력(potency), 키네틱 용해도 (kinetic solubility), caco-2 세포에서 투과성 (permeability in caco-2 cells) (Caco-2 P_app 값), 쥐에서 정맥주사 후에 생체 내 혈장 클리어런스 (in vivo plasma clearance (CL 값) 및 제거 반감기(T_1/2 value), 구강 투여 후에 쥐에서 혈장 노출 (AUC 값), 쥐에서 구강 생체이용율 (F% 값), 건강한 쥐에서 뇌 혈장 농도 비율, 종양-함유 생쥐에서 종양:혈장 농도 비율, 생체에서 CYP3A4/5 타임-의존성 억제 (time-dependant inhibition) ((CYP3A4/5 IC₅₀ 변동 값(shift value)) 및 인간 간세포에서 활성 대사물 (reactive metabolites) 의 검출이 테스트 되었다. 비교 화합물도 또한 같은 쥐들을 사용하여 테스트 되었다. Wee-1 키나아제 억제 효과(Wee-1 IC₅₀ 값), 세포에서의 Wee-1 효력(potency) 및 키네틱 용해도 (kinetic solubility)를 측정하기 위해 사용된 테스트 방법들은 WO 2015/092431 (350 에서 358 페이지 참조)에 가르쳐 준 대로였다. 사용된 다른 테스트 방법들은 다음과 같다:

i. pH 6.5 에서(비교 실시예 6에서는 pH7.4) Caco-2 투과성은 Cyprotex Ltd에서 표준 프로토콜 및 SOPs 를 사용하여 수행 되었다.

ii. 실시예1 및 비교 실시예 6및 165에서 남성 스프라그-다위리 쥐(Sprague-Dawley rats)에서의 약동학 계수 (CL/T_1/2/AUC/F%)의 측정은 Axis BioServices Ltd 에서 표준 프로토콜 및 SOPs 를 사용하여 수행 되었다. 용법은 다음과 같다: 일회 구강 용량5mg/kg; 일회 정맥주사 용량 1mg/kg.

iii. 비교 실시예 18에서 남성 스프라그-다위리 쥐(Sprague-Dawley rats)에서의 약동학 계수 (CL/T_1/2/AUC/F%)의 측정은 BioDuro 에서 표준 프로토콜 및 SOPs 를 사용하여 수행 되었다. 용법은 다음과 같다: 구강 용량5mg/kg; 정맥주사 용량 1mg/kg.

iv. 건강한 쥐에서 뇌:혈장 농도 비율의 측정은 Bioduro Inc. (실시예1) 및 Axis Bioservices Ltd (비교 실시예 18) 에서 표준 프로토콜 및 SOPs 를 사용하여 수행 되었다. 용법은 다음과 같다: 30mg/kg의 구강 용량으로 반복 투여, 하루에 한 번 7일 동안. 농도는 7일 째 되는 날 용량 투여 후 4 시간에 측정 되었다.

v. 종양-함유 생쥐에서 종양:혈장 농도 비율의 측정은 표준 프로토콜 및 SOPs 를 사용하여 Axis Bioservices Ltd에서 수행 되었다. 용법은 다음과 같다: 일회 구강 용량 30mg/kg.

vi. CYP3A4/5 타임-의존성 억제 (time-dependant inhibition)(CYP3A4/5 IC₅₀ shift value) 측정은 표준 프로토콜 및 SOPs 를 사용하여 Cyprotex Ltd 에서 수행 되었다. 실험 관 내 테스트 시스템은: 모은(pooled) 인간 간 마이크로좀; IC₅₀ 변동(IC₅₀ shaft) 을 관찰하기 위해 NADPH 와 함께 또는 없이 30-분 동안 사전배양 (preincubation) 단계를 포함 시켰다.

vii. 활성 대사물 (reactive metabolites) 형성의 측정은 표준 프로토콜 및 SOPs 를 사용하여 Admescope Ltd 에서 수행 되었다. 실험 관내 테스트 시스템은: 인간 간세포; 배양시간은: 2 시간; 대사물 분석 기술은: LC-MS/MS 이었다.

실시예 1에 서술 된 화합물은 용액에서 (pH 7.4의 버퍼 및 DMSO 에서) 개선된 화학 안정성을 보인다. 이는 또한 단식 상태를 모방한 위액 (fasted state simulated gastric fluid) (FaSSGF)에서 개선된 용해성을 보였다.

데이터가 하기 표 3 및 4 에 제공 된다:

구조	실시예 번호	Wee1 IC₅₀ [nM]	pCDC2 EC₅₀ [nM]	키네틱 용해도 [μM]]	caco-2 P_app [10⁶cm/s] A-B pH6.5	Rat PK
구조	실시예 번호	Wee1 IC₅₀ [nM]	pCDC2 EC₅₀ [nM]	키네틱 용해도 [μM]]	caco-2 P_app [10⁶cm/s] A-B pH6.5	CL (ml/min/kg)	AUC_inf (h.ng/mL)	F%
	1	0.8	188	215	8.9	14	1324	35
	CE 6	2.7	223	170	6.6 (pH 7.4)	26	1363	41
	CE 18^*	3.7	223	200	0.3	48	120	7
	CE 95^*	7.9	378	123	n.d	n.d	n.d	n.d
	CE 165^*	3.1	347	194	0.3	27	397	8
	CE 178^*	3.2	371	55	8.1	n.d.	n.d	n.d
	CE 183^*	3.1	502	60	n.d.	n.d.	n.d	n.d
	CE 1	2.8	695	189	n.d	n.d	n.d	n.d

* WO 2015/092431에서 실시예 번호;

n.d. = 측정되지 않음

CE = 비교 실시예.

표 3: WO 2015/092431의 실시예6, 18, 95, 165, 178 및 183 및 비교 실시예 1 과 본 발명의 실시예 1 과의 비교.

구조	실시예 번호	CYP3A4/5 IC₅₀시프트	반응성 대사체 검출	Rat PK	생쥐 조직 분포
구조	실시예 번호	CYP3A4/5 IC₅₀시프트	반응성 대사체 검출	T_1/2 (h)	뇌/혈장 비율	종양/혈장 비율
	1	1.0-1.8	no	4.5	0.69	4.0(±1.04)
	CE 6^*	2.3-3.0	yes	3.7	0.16	5.7(±2.81)
	CE 165^*	n.d.	n.d.	2.1	n.d.	n.d.

* WO 2015/092431에서 실시예 번호;

n.d. = 측정되지 않음

CE = 비교 실시예.

표 4: WO 2015/092431의 실시예6 및 165의 본 발명의 실시예 1 과의 비교.

표 3은 본 발명의 화합물이 WO 2015/092431의 실시예 18, 95, 165, 178 및 183과 비교 실시예1과 비교하여, 증강된 Wee-1 키나아제 억제 효과, 세포에서의 증강된 Wee-1 효력(potency), 증강된 또는 비슷한 키네틱 용해도 (kinetic solubility), 증강된 또는 비슷한 투과성, 쥐에서 증강된 생체 내 대사 안정성, 쥐에서 증강된 노출 및/또는 증강된 생체이용율을 보여준다.

Claims

화학식 (I)의 화합물:

(I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체.
제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 첨가제.
제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
하나 또는 그 이상의 약학적으로 활성이 있는 제제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 제3항 또는 제4항의 약학적 조성물.
의약품으로서 사용하기 위한, 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 제3항 또는 제4항의 약학적 조성물.
암을 예방 또는 치료하기 위한, 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 제3항 또는 제4항의 약학적 조성물.
암을 예방 또는 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한, 제1항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 제3항 또는 제4항의 약학적 조성물의 용도.
제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드 유도체, 또는 제3항 또는 제4항에 따른 약학적 조성물의 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 환자에서 암 예방 또는 치료의 방법.