KR20160142316A

KR20160142316A - 마크로사이클릭 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20160142316A
Application number: KR1020167028764A
Authority: KR
Inventors: 가스톤 스타니슬라스 마르셀라 디엘스; 브루노 쇼엔티에스; 마티아스 룩 에이미 베르셀; 디디에 쟝-클로드 베르텔로; 마크 윌렘스; 마르셀 빌레보예; 베르너 콘스탄트 요한 엠브레흐츠; 베르톨드 우로블로우스키; 리벤 미르포엘
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2014-04-03
Filing date: 2015-04-02
Publication date: 2016-12-12
Also published as: CA2942636A1; PH12016501963A1; NZ725399A; MA39822A; CN106164075B; PE20161362A1; CA2942636C; CL2016002461A1; ES2667723T3; JP6529513B2; AU2015239098B2; MX369798B; MY185491A; US10017509B2; JP2017509687A; EP3126364A1; SG11201608240RA; EP3126364B1; BR112016021982A2; UA118219C2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 마크로사이클릭 피리미딘 유도체(여기서, 변수는 청구범위에 정의된 의미를 가진다)에 관한 것이다.
[화학식 I]

본 발명에 따른 화합물은 EF2K 저해 활성 및 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가진다. 본 발명은 추가로 이러한 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

마크로사이클릭 피리미딘 유도체{MACROCYLIC PYRIMIDINE DERIVATIVES}

본 발명은 EF2K 저해 활성 및 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가지는 치환된 마크로사이클릭 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 제조하는 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

모든 진핵생물 세포 유형에서, 단백질 신장은 새로운 단백질의 합성에서 중요하고 에너지적으로 비싼 단계이다. 단백질 신장의 속도는 따라서 새로 합성된 단백질에 대한 수요로 자원(에너지, 아미노산)의 이용가능성을 조직화하도록 엄격하게 조절된다. 진핵생물 연장 인자 2(elongation factor: EF2)는 단백질 연장에 필수적이고: 리보솜에 대한 이의 친화도, 및 이에 따른 단백질 연장 속도는 이의 인산화 상태에 의해 조절된다. 인장 인자 2 키나아제(EF2K 또는 eEF2K)에 의한 트레오닌 56에서의 eEF2의 인산화는 리보솜에 대한 EF2의 친화도를 감소시키고, 단백질 인장 속도를 감소시킨다(Browne et al., Eur J Biochem . 2002, 269(22):5360-5368). 이 조절은 다양한 형태의 세포 스트레스, 예컨대 영양소 제한 및 저산소증, 또는 증가한 에너지 소모, 예컨대 근육 운동의 조건 하에 중요하다. 또한, 신경 생장 원추 또는 시냅스에서의 EF2K에 의한 EF2 인산화의 국소 준세포 조절은 소정의 신경 성장 인자 및 신경전달물질의 우선적 번역을 보장한다. EF2(Thr56) 인산화의 기능이상은 암 및 우울증을 포함하는 여러 파괴적인 병리학과 연관된다. 종양 세포는 대개 다양한 형태의 스트레스(저산소증, 영양소 부족)를 경험하고, 따라서 eEF2K 활성을 활성화하여 신생 단백질 합성에 대한 높은 요구량으로 단백질 연장 속도의 균형을 맞춘다. 실제로, EF2는 영양소 제한에 대한 적응 반응으로서 정상 조직과 비교하여 종양 조직에서 매우 인산화된다(Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). eEF2K의 저해를 통한 이 조절의 조절이상은 종양 세포에서의 에너지 소모를 치명적으로 증가시키는 것으로 생각되고, 대사 위험의 유도를 통해 항종양 전략을 나타낸다(Hait et al., Clin Cancer Res . 2006, 12:1961-1965; Jin et al., J Cell Sci . 2007, 120(3):379-83; Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). 시냅스 단백질, 예컨대 BDNF(뇌 유래 신경영양 인자)의 증가한 국소 번역은 NMDA(N-메틸-D-아스파르트산) 길항제(예컨대, 케타민)의 속효성 항우울 활성에서 중요한 역할을 하고; EF2의 감소한 인산화 수준은 BDNF 번역이 가능하게 하는 데 중요한 것으로 생각되고, 그러므로 EF2K 저해는 속효성 항우울 치료제로서 제안되었다(Kavalali et al., Am J Psychiatry 2012, 169(11):1150-1156).

저산소증 및 기아 하에서의 이의 역할과 일치하게, EF2K는 AMPK에 의한 직접 인산화에 의해 활성화되는 반면, EF2K는 성장 및 세포 사이클 키나아제, 예컨대 S6K 및 CDK2에 의한 저해 인산화를 통해 조절된다. 또한, EF2K는 Ca2+/칼모듈린 의존적 키나아제이고; 이 조절은 EF2K의 시냅스 조절에 대한 열쇠일 수 있다. (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269(22):5360-5368).

EF2K는 비통상적인 키나아제이고: 이의 촉매 도메인의 1차 서열은 정규(canonical) 키나아제, 예컨대 세린/트레오닌 키나아제, 타이로신 키나아제, 또는 지질 키나아제의 것과 오직 약간 관련된다. EF2K 저해 활성을 가지는 화합물은 마우스에서의 세포 및 이종이식 종양에서의 eEF2의 스트레스 유발 인산화를 방지할 수 있다.

상기 기재된 바와 같은 세포 스트레스 하에 단백질 합성의 엄격한 조절 이외에, 많은 세포 유형은 낮은 영양소 이용 가능성, 저산소증 및 다른 형태의 세포 스트레스에 대처하는 재순환 기전으로서 자가포식을 이용한다. 자가포식은 이화 과정이고, 여기서 단백질, 단백질 응집체 및 전체 소기관을 포함하는 시토졸 내용물은, 빌딩 블록(아미노산, 지방산, 뉴클레오타이드) 및 에너지를 회복시키기 위해 거대분자의 분해를 허용하도록 리소좀에 융합하는 베시클(자가소화포)에서 둘러싸인다(Hait et al., Clin Cancer Res . 2006, 12:1961-1965). 자가소화포의 이중 막은 중요하게는 III 종류 PI3K인, Vps34(또한 PIK3C3이라 칭함)의 생성물인, 포스파티딜이노시톨-(3)-포스페이트[PI(3)P]로 이루어진다. Vps34, 및 어댑터 단백질인, 벡클린(Beclin)1 둘 다는 포유동물 세포에서의 자가포식에 필수적이다(Amaravadi et al., Clin Cancer Res . 2011, 17:654-666). 자가포식은 종양에서 상향조절되고, 리소솜향상 작용제(lysosomotropic agent)인, 클로로퀸(자가소화포에 대한 리소좀의 융합을 저해함)을 이용한 자가포식의 저해, 또는 RNAi 접근법은 종양생성을 손상시킬 수 있다. 더구나, 자가포식의 저해는 화학치료제, 방사선, 프로테아솜 저해제, 및 키나아제 저해제(예컨대, 수용체 타이로신 키나아제 EGFR, I 종류 PI3K, mTOR 및 Akt)에 대해 종양을 감작화시키는 것으로 나타났다(Amaravadi et al., Clin Cancer Res . 2011, 17:654-666). 말라리아, 류마티스성 관절염, 루푸스 및 HIV를 가지는 환자를 치료하는 데 있어서의 클로로퀸의 임상학적 유용성은 또한 이 병리학에 대한 자가포식 저해제의 잠재적 유용성을 제시한다(Ben-Zvi et al., Clin Rev Allergy Immunol. 2012, 42(2):145-53).

III 종류 PI3K인, Vps34의 저해는 스트레스 하에 암 세포에서의 자가포식을 저해할 수 있다. 더구나, 벡클린의 넉 다운을 통한 자가포식에서 부분적으로 결핍된, 암 세포가 Vps34 저해에 특히 감수성인 것으로 밝혀져서, (예를 들어, 유방암, 난소암 및 전립선암, 또는 다른 유전적 병변에서 흔히 발견되는, 벡클린1의 단일 대립형질 결실로 인해(Maiuri et al., Cell Death Differ . 2009, 16(1):87-93) 자가포식 결핍 종양이 Vps34 저해에 가장 감수성일 수 있다는 것을 제시한다.

WO 제2009/112439호는 PLK 키나아제 저해제로서의 4-아릴-2-아닐리노-피리미딘을 기재한다.

EF2K 저해 활성을 가지고 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가져서, 암의 치료를 위한 새로운 방안을 여는 신규한 화합물에 대한 강한 수요가 존재한다. 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점 중 적어도 하나를 극복하거나 완화하거나, 유용한 대안을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물이 EF2K 저해 활성을 가지고 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가진다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 암, 우울증, 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환을 치료 또는 예방, 특히 치료하기에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료에서 유용할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 고형 종양은 교모세포종, 수모세포종, 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이체 및 입체화학적 이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

식 중,

X_a, X_b 및 X_c는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;

-X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3- 또는 -(CH₂)_s-O-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3-을 나타내고; 여기서 상기 C_1- ₄알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실 또는 하이드록시C_1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;

-X_e-는 -C(R₂)₂- 또는 -C(=O)-를 나타내고;

a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)- 또는 -C(=O)-NR₄-C(R_5b)₂-를 나타내고;

b는

를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 추가의 결합을 함유하여서 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성할 수 있고;

X_d1은 CH 또는 N를 나타내고;

X_d2는 CH₂ 또는 NH를 나타내고;

단, X_d1 및 X_d2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;

c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -O-, -NR_5a'-, -SO₂- 또는 -SO-를 나타내고;

고리

는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;

R₁은 수소, C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, 시아노C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -C(=O)-할로C_1-4알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _-4알킬옥시C_1-4알킬, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, R₁₁에 의해 치환된 C_1- ₄알킬, -C(=O)-R₁₁ 또는 -C(=O)-C_1-4알킬-R₁₁을 나타내고;

각각의 R₂는 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, C_3- ₆사이클로알킬에 의해 치환된 C_1- ₄알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, 카복실, -C(=O)-O-C_1- ₄알킬(여기서, C_1-4알킬은 C_1- ₄알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1- ₄알킬)(여기서, C_1- ₄알킬은 C_1- ₄알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), 또는 -C(=O)-N(C_1- ₄알킬)₂(여기서, 각각의 C_1-4알킬은 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나;

R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_1- ₄알칸디일 및 C_2- ₄알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N₃, 하이드록시C₁ _-4알킬, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ 또는 -NH-C(=O)-NR₇R₈로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;

R₁과 R₁₂는 함께 취해져 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_1- ₄알칸디일 및 C_2- ₄알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N₃, 하이드록시C₁ _-4알킬, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ 또는 -NH-C(=O)-NR₇R₈로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR_3aR_3b; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C₁ _- ₄알킬; 할로C₁ _- ₄알킬; -(C=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-O-C_1- ₄알킬을 나타내고, 상기 C_1- ₄알킬은 페닐; 시아노, 카복실, C_1- ₄알킬옥시, -C(=O)-O-C_1- ₄알킬, -O-C(=O)-C_1-4알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f, -SO₂-NR_3eR_3f, Q, -C(=O)-Q, 또는 -SO₂-Q에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; C_1- ₄알킬옥시하이드록시C₁ _-4알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시하이드록시C₁ _- ₄알킬; 또는 시아노, 카복실, C_1- ₄알킬옥시, -C(=O)-O-C_1- ₄알킬, -O-C(=O)-C_1- ₄알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f, -SO₂-NR_3eR_3f, R₁₀, -C(=O)-R₁₀ 또는 -SO₂-R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환될 수 있거나;

동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R₃ 치환기는 함께 취해져 C_2- ₅알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-를 형성하고;

각각의 R_3a 및 R_3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C_1- ₄알킬; -SO₂-NR_3cR_3d; 또는 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬을 나타내거나;

R_3a와 R_3b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R_3c 및 R_3d는 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 또는 -(C=O)-C_1- ₄알킬을 나타내거나;

R_3c와 R_3d는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R_3e 및 R_3f는 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬, -(C=O)-C_1-4알킬 또는 -SO₂-NR_3cR_3d를 나타내고;

R₄는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 R_5a는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내거나;

동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5a 치환기는 함께 취해져 C_2- ₅알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-를 형성하고;

R_5a'는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 R_5b는 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; NR_5b1R_5b2에 의해 치환된 C_1- ₄알킬; C_1-4알킬옥시C_1-4알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬; 하이드록실; C_3- ₆사이클로알킬; 또는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;

동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5b 치환기는 함께 취해져 C_2- ₅알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-를 형성하고;

R_5b1 및 R_5b2는 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬, -(C=O)-C_1-4알킬 또는 -SO₂-NR_5b3R_5b4를 나타내고;

R_5b3 및 R_5b4는 독립적으로 수소, C_1-4알킬 또는 -(C=O)-C_1-4알킬을 나타내거나;

R_5b3 및 R_5b4는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₆은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C_1- ₄알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, -NR_6aR_6b 또는 -C(=O)NR_6aR_6b를 나타내고;

각각의 R_6a 및 R_6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬 또는 C_3- ₆사이클로알킬을 나타내거나;

R₇과 R₈은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _- ₄알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R₉는 C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬 또는 C_3-6사이클로알킬을 나타내고;

각각의 R₁₀은 독립적으로 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _- ₄알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3- ₆사이클로알킬, 페닐 또는 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _- ₄알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₁₂는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

Q는 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _- ₄알킬에 의해 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

p는 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;

r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;

각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;

각각 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 EF2K 저해 활성을 가지고 임의로 또한 Vps34 저해 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 우울증, 신경가소성(시냅스 가소성 및 비시냅스 가소성), 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료에서 유용할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 고형 종양은 교모세포종, 수모세포종, 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 상기 언급된 약리학의 관점에서, 이들이 약제로서 적합할 수 있다는 것이 결과로 생긴다.

특히 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물은 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 적합할 수 있다.

본 발명은 또한 암, 우울증, 신경가소성(시냅스 가소성 및 비시냅스 가소성), 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 대한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 이제 추가로 기재될 것이다. 하기 구절에서, 본 발명의 상이한 양상은 더 자세히 규정되어 있다. 이렇게 정의된 각각의 양상은 명확히 반대로 표시되지 않은 한 임의의 다른 양상 또는 양상들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.

본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용된 용어는, 문맥이 달리 기재하지 않은 한, 하기 정의에 따라 해석되어야 한다.

치환기 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만, 허용 가능하다. "안정한 화합물"은 반응 혼합물 및 제제로부터 치료제로의 유용한 정도의 순도로의 단리에 견디기에 충분히 단단한 화합물을 나타낸다는 것을 의미한다.

임의의 변수가 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회 초과로 발생할 때, 각각의 발생에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다.

라디칼 또는 기가 본 발명에서 "임의로 치환된"으로 정의될 때마다, 상기 라디칼 또는 기가 비치환되거나 치환된다는 것을 의미한다.

치환기로부터 고리 시스템으로 그려진 선은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.

용어 "1개 내지 4개의 치환기에 의해 치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 이것은 "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 내지 4개의 수소, 특히 1개 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터 선택에 의해 대체된다는 것을 나타내도록 의도되고, 단 일반 원자가가 초과하지 않고, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물 및 제제로부터 치료제로의 유용한 정도의 순도로의 단리에 견디기에 충분히 단단한 화합물을 생성시킨다.

치환기의 수의 표시 없이 용어 "치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 이것은, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개의 수소가 표시된 기로부터 치환기에 의해 대체된다는 것을 나타내도록 의도되고, 단 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물 및 제제로부터 치료제로의 유용한 정도의 순도로의 단리에 견디기에 충분히 단단한 화합물을 생성시킨다. 예를 들어 "시아노에 의해 치환된 C_1- ₄알킬"은 1개의 시아노에 의해 치환된 C_1- ₄알킬 기를 의미한다. "시아노에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬"은 비치환된 C_1- ₄알킬 또는 1개의 시아노에 의해 치환된 C_1- ₄알킬을 의미한다.

접두사 "C_x _-y"(여기서, x 및 y는 정수인)는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 소정의 기에서의 탄소 원자의 수를 의미한다. 따라서, C_1- ₄알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, C_3- ₆사이클로알킬 기는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, C_1-4알킬옥시 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 기타 등등이다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "할로"는, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 플루오로, 클로로, 브르모, 요오도에 대한 속명이다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_1- ₄알킬"은 화학식 C_nH_2n ₊₁의 하이드로카빌 라디칼(여기서, n은 1 내지 4의 범위의 수임)을 의미한다. C_1- ₄알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C_1- ₄알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본 명세서에 표시된 바대로 치환될 수 있다. 탄소 원자 뒤에 아래 첨자가 본 명세서에서 사용될 때, 아래 첨자는 지칭된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다.

C_1- ₄알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_1- ₄알킬옥시"는 화학식 -OR^c(여기서, R^c는 C_1-4알킬임)를 가지는 라디칼을 의미한다. 적합한 C_1- ₄알킬옥시의 비제한적인 예는 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.

용어 "C_3- ₆사이클로알킬"는 단독으로 또는 조합으로 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 환식 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 C_3- ₆사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 '하이드록시C₁ _- ₄알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C_1- ₄알킬 기로서, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 '하이드록시C₁ _- ₄알킬'은 따라서 모노하이드록시C₁ _- ₄알킬 및 또한 폴리하이드록시C₁ _- ₄알킬을 포함한다. 하이드록실 기에 의해 대체된 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 하이드록시C₁ _-4알킬은 1개, 2개, 3개 이상의 하이드록실 기를 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 포함한다.

특정한 실시형태에서, '하이드록시C₁ _- ₄알킬'은 모노하이드록시C₁ _- ₄알킬로 제한된다.

기 또는 기의 일부로서 용어 '하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 하이드록시C₁ _- ₄알킬-O- 기로서, "하이드록시C₁ _- ₄알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 '하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 하이드록시C₁ _- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬- 기로서, "하이드록시C₁ _- ₄알킬" 및 "C_1-4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 'C_1- ₄알킬옥시하이드록시C₁ _- ₄알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, C_1- ₄알킬-O-하이드록시C₁ _- ₄알킬- 기로서, "하이드록시C₁ _- ₄알킬" 및 "C_1-4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 '하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시하이드록시C₁ _- ₄알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 하이드록시C₁ _- ₄알킬-O-하이드록시C₁ _- ₄알킬- 기로서, "하이드록시C_1-4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 '할로C₁ _- ₄알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C_1- ₄알킬 기로서, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 '할로C₁ _- ₄알킬'은 따라서 모노할로C₁ _-4알킬 및 또한 폴리할로C₁ _- ₄알킬을 포함한다. 할로겐에 의해 대체된 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 할로C₁ _- ₄알킬은 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등을 포함한다.

용어 "시아노C₁ _- ₄알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 1개의 시아노 기에 의해 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 C_1-4알킬 기를 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 'C_1- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, C_1- ₄알킬-O-C_1- ₄알킬 기로서, C_1- ₄알킬이 본 명세서에 정의된 바와 같은 것을 의미한다. 이러한 기의 예는 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시메틸, 부톡시프로필 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 '할로C₁ _- ₄알킬옥시'는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 -O-C_1- ₄알킬 기로서, 1개 또는 1개 초과의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 '할로C₁ _- ₄알킬옥시'는 따라서 모노할로C₁ _-4알킬옥시 및 또한 폴리할로C₁ _- ₄알킬옥시를 포함한다. 할로겐에 의해 대체된 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 존재할 수 있어서, 할로C₁ _- ₄알킬옥시는 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐을 가질 수 있다. 이러한 기의 예는 1-플루오로에틸옥시, 2-플루오로에틸옥시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 '할로C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬'은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 1개의 할로C₁ _- ₄알킬옥시에 의해 C_1- ₄알킬을 의미한다. 용어 '할로C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _-4알킬'은 따라서 할로C₁ _- ₄알킬옥시-C_1- ₄알킬- 기로서, "할로C₁ _- ₄알킬옥시" 및 "C_1-4알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것을 의미한다. 이러한 기의 예는 1-플루오로에틸옥시메틸, 2-플루오로에틸옥시메틸, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_2- ₄알케닐"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 뷰테닐 등(이들로 제한되지는 않음)을 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_2- ₄알키닐"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가지고, 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미한다.

(예를 들어, R₁₀의 정의에서) N, O 또는 SO₂로부터 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리의 예는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

(예를 들어, R₁₁의 정의에서) N, O 또는 SO₂로부터 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리는 방향족 및 비방향족 고리 시스템 둘 다를 포함한다. 이것은 불포화, 부분 포화 및 포화 복소환식 고리 시스템을 포함한다. 예는 피리디닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_1- ₄알칸디일"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌 또는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 뷰탄-1,4-디일 등을 정의한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_2- ₅알칸디일"은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 뷰탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,1-디일, 2-메틸뷰탄-1,4-디일 등을 정의한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_2- ₄알켄디일"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 1,2-에텐디일, 1,3-프로펜디일, 1,4-뷰텐디일 등을 정의한다.

은

에 대한 대안적인 표시이다.

예를 들어, 고리 b가 분자의 나머지에 부착된 결합은 하기로 표시된다:

.

고리 b가 1개 또는 2개의 R₃ 치환기에 의해 치환될 때마다, 이 R₃ 치환기는 X_d2의 정의에서의 NH 및 CH 기, 및 X_d1의 정의에서의 CH 기를 포함하는, 브릿지의 원자를 포함하는, 고리 b에서의 탄소 또는 질소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 2개의 R₃ 치환기가 존재할 때, 이것은 동일한 또는 상이한 원자에 존재할 수 있다. 예를 들어, X_d2가 NH를 나타낼 때, R₃ 치환기는 가능할 때마다 상기 질소 원자에 존재할 수 있다. 상기 경우에, X_d2는 NR₃을 나타낸다. 또는, 예를 들어, X_d1 또는 X_d2가 탄소 원자를 나타낼 때, R₃ 치환기는 상기 탄소 원자에 존재할 수 있다. 상기 경우에, X_d1은 CR₃을 나타낼 수 있고, X_d2는 CHR₃ 또는 C(R₃)₂를 나타낼 수 있다. 또는, 예를 들어, p2가 0가 아닐 때, R₃ 치환기는 (CH₂)_p2로 표시된 임의의 탄소 원자에 존재할 수 있다.

달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 고리 b는 X_d2의 정의에서의 탄소 및 질소 원자를 포함하는, 고리 b에서의 임의의 탄소 또는 질소 원자 상의 수소 원자의 대체를 통해 변수 'a'에 부착될 수 있다.

특정한 실시형태에서, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재하거나, X_d2의 알파 위치에서의 탄소 원자에 존재한다.

특정한 실시형태에서, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재한다.

본 발명에서, b 고리는 하기한 바대로 분자의 나머지에 연결된다:

.

본 발명에서, 링커(-a-)는 하기 도시된 바대로 분자의 나머지에 연결된다:

-X₁-NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-b-; -X₁-NR_4-C(R_5b)₂-C(=O)-b-; -X₁-C(=O)-NR₄-C(R_5b)₂-b-.

본 발명에서, -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3- 또는 -(CH₂)_s-O-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3-인 X₁은 하기한 바대로 분자의 나머지에 부착된다:

, 또는

.

X_a, X_b 및 X_c를 함유하는 고리에서의 위치에서 탄소 원자, 질소 원자(s가 화학식 (X₁')에서 0일 때) 또는 산소 원자(s가 화학식 (X₁'')에서 0일 때)에 의해 부착되고, 변수 a에 대한 β 위치에서의 기((SO₂)_p3 또는 C_1- ₄알칸디일(p3이 0일 때))에 의해 부착된다. X₁ 화학식 둘 다에서, C_1-4알칸디일은 범위에 따라 임의로 치환된다.

예를 들어, -X₁-이 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3-을 나타낼 때, 화학식 (I')의 화합물이 형성된다:

[화학식 I']

.

용어 "대상체"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 이었던 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간을 의미한다.

용어 "치료학적 유효량"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감 또는 역전을 포함하는, 연구원, 수의사, 의학 의사 또는 다른 임상의가 추구하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학 반응을 발생시키는, 활성 화합물 또는 약제학적 물질의 양을 의미한다.

용어 "조성물"은 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물, 및 특정한 양의 특정한 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생긴 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.

용어 "치료"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 질환의 진행을 느리게 하거나, 방해하거나, 중지시키거나, 정지시킬 수 있지만, 반드시 모든 증상의 전체 제거를 나타내지는 않는 모든 과정을 의미하도록 의도된다.

용어 "본 발명의 화합물은", 본 명세서에 사용되는 바대로, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물을 포함하도록 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바대로, 오직 실선으로 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정한 구성(예를 들어, R, S)을 가지는 것으로 표시된, 결합을 가지는 임의의 화학 화학식은 각각 가능한 입체이성질체, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.

고리 시스템 중 하나가 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 때마다, 이 치환기는 고리 시스템의 탄소 또는 질소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다.

하기 및 이하, 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 이의 입체이성질체 및 이의 호변이체 형태를 포함하도록 의도된다.

용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 하기 또는 이하 상호교환적으로 사용된다.

본 발명은 순수한 입체이성질체로서 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.

거울상이성질체는 서로의 중첩 가능하지 않은 거울 상인 입체이성질체이다. 거울상이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

회전장애이성질체(또는 회전장애이성체)는 큰 입제 장애로 인해 단일 결합 주위에 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 구성을 가지는 입체이성질체이다. 본 발명의 화합물의 경우, 이것은 마크로사이클의 링커(-X₁-a-b-c-)에 의해 발생할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

부분입체이성질체(또는 부분입체이성질체)는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체이고, 즉 이들은 거울 상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 구성에 있을 수 있다. 2가 환식 (부분) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스 또는 트랜스 구성을 가질 수 있고; 예를 들어 화합물이 이치환된 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 구성일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능할 때마다, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

모든 이들 용어, 즉 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.

절대 구성이 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 기재된다. 비대칭 원자에서의 구성은 R 또는 S로 기재된다. 절대 구성이 알려지지 않은 분할된 입체이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다. 예를 들어, 절대 구성이 알려지지 않은 분할된 거울상이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.

특정한 입체이성질체가 확인될 때, 이것은 상기 입체이성질체가 다른 입체이성질체를 실질적으로 포함하지 않고, 즉 이것의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만과 연관된다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 기재될 때, 이것은 화합물이 (S) 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 기재될 때, 이것은 화합물이 Z 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로 기재될 때, 이것은 화합물이 트랜스 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미한다.

화학식 (I)의 화합물 중 몇몇은 이의 호변이체 형태로 또한 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다.

치료학적 용도의 경우, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 비약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염이 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도가 또한 발견될 수 있다. 모든 염은, 약제학적으로 허용되든 또는 그렇지 않든, 본 발명의 영역 내에 포함된다.

상기 또는 이하 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산에 의해 처리함으로써 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예컨대 하이드로할라이드산, 예를 들어 하이드로염산 또는 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기에 의한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 산성 양성자를 함유하는 이의 용매화물은 적절한 유기 및 무기 염기에 의한 처리에 의해 이의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 또한 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 다이메틸아민, 디에틸아민, 다이에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 유기 염기와의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산에 의한 처리에 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염을 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어 수화물, 알콜화물 등이다.

하기 기재된 공정에서 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상이성질체의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 정지 상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 또한 유도될 수 있지만, 단 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게는 특정한 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법에 의해 합성될 것이다. 이 방법은 거울상이성질체로 순수한 출발 물질을 유리하게 이용할 것이다.

본원의 체계에서, 구성요소는, 특히 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 언급될 때, 천연 발생인 또는 합성으로 생성된, 천연 풍부도의 또는 동위원소로 농후 형태의, 이 구성요소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 방사성 표지된 화학식 (I)의 화합물은 ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ²H,³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ²H이다.

특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 및 첨부된 청구항에 사용되는 바대로, 단수 형태 "일", "하나" 및 "그"는, 문맥이 명확히 나타내지 않은 한, 복수 지시대상을 또한 포함한다. 예를 들어, "일 화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 초과의 화합물을 의미한다.

실시형태에서, 본 발명은

X_a, X_b 및 X_c는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;

-X_e-는 -C(R₂)₂- 또는 -C(=O)-를 나타내고;

a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-를 나타내고;

b는

를 나타내고;

X_d1은 CH 또는 N을 나타내고;

X_d2는 CH₂ 또는 NH를 나타내고;

단, X_d1 및 X_d2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;

c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- 또는 -SO-를 나타내고;

고리

는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;

R₂는 수소이거나;

R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_1- ₄알칸디일 및 C_2- ₄알켄디일의 각각은 1개 내지 4개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환되거나;

R₁과 R₁₂는 함께 취해져 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_1- ₄알칸디일 및 C_2- ₄알켄디일의 각각은 1개 내지 4개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR_3aR_3b; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C₁ _- ₄알킬; 할로C₁ _- ₄알킬; -(C=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-O-C_1- ₄알킬(여기서, 상기 C_1- ₄알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 카복실, C_1- ₄알킬옥시, -C(=O)-O-C_1- ₄알킬, -O-C(=O)-C_1- ₄알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f 또는 -SO₂-NR_3eR_3f에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; C_1- ₄알킬옥시하이드록시C₁ _-4알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시하이드록시C₁ _- ₄알킬; 또는 시아노, 카복실, C_1- ₄알킬옥시, -C(=O)-O-C_1- ₄알킬, -O-C(=O)-C_1- ₄알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f, -SO₂-NR_3eR_3f, R₁₀, -C(=O)-R₁₀ 또는 -SO₂-R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

각각의 R_3a 및 R_3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C_1- ₄알킬; 또는 C_1- ₄알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 R_3e 및 R_3f는 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 -(C=O)-C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 R_5a는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 R_5b는 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; 하이드록시C₁ _-4알킬; 하이드록실; C_3- ₆사이클로알킬; 또는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C_1- ₄알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

각각의 R₆은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, -NR_6aR_6b 또는 -C(=O)NR_6aR_6b를 나타내고;

R₇과 R₈은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₁₀은 독립적으로 N 또는 O으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3- ₆사이클로알킬, 페닐 또는 N 또는 O로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₁₂는 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내고; 특히 R₁₂는 수소를 나타내고;

n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;

r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;

각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;

각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는,

신규한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

X_a, X_b 및 X_c는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;

-X_e-는 -C(R₂)₂- 또는 -C(=O)-를 나타내고;

b는

를 나타내고;

X_d1은 CH 또는 N을 나타내고; X_d2는 NH를 나타내고;

c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- 또는 -SO-를 나타내고;

고리

는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;

R₂는 수소이거나;

R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_1- ₄알칸디일 및 C_2- ₄알켄디일의 각각은 1개 내지 4개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R_3a 및 R_3b는 독립적으로 수소를 나타내고;

각각의 R_5a는 독립적으로 수소를 나타내고;

각각의 R_5b는 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬; 하이드록실; C_3- ₆사이클로알킬; 또는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 C_1- ₄알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

각각의 R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소를 나타내거나;

R₉는 C_1-4알킬 또는 할로C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 R₁₂는 독립적으로 수소를 나타내고;

n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;

r은 값 1의 정수를 나타내고;

각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;

각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는,

신규한 화학식 (I)의 화합물, 호변이체 및 입체이성질체 형태; 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

X_a는 CH 또는 N이고;

X_b 및 X_c는 CH를 나타내고;

-X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3- 또는 -(CH₂)_s-O-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3-을 나타내고; 여기서 상기 C_1- ₄알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실에 의해 임의로 치환되고;

-X_e-는 -C(R₂)₂- 또는 -C(=O)-를 나타내고;

b는

를 나타내고;

X_d1은 CH 또는 N을 나타내고;

X_d2는 CH₂ 또는 NH를 나타내고;

단, X_d1 및 X_d2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;

c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- 또는 -SO₂-를 나타내고;

고리

는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;

R₁은 수소, C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, 시아노C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-할로C₁ _-4알킬, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁에 의해 치환된 C_1-4알킬 또는 -C(=O)-R₁₁을 나타내고;

각각의 R₂는 독립적으로 수소를 나타내거나;

R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-4알칸디일을 형성하고;

각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C₁ _-4알킬; 할로C₁ _- ₄알킬; -C(=O)-O-C_1- ₄알킬(여기서, 상기 C_1- ₄알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); -O-C(=O)-C_1- ₄알킬에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬; 하이드록시C₁ _-4알킬옥시C_1-4알킬; 또는 시아노, C_1- ₄알킬옥시, -NR_3eR_3f 또는 R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;

R_3a 및 R_3b는 수소를 나타내고;

R_3e 및 R_3f는 C_1-4알킬을 나타내고;

R_5a는 수소를 나타내고;

각각의 R_5b는 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬; 또는 페닐을 나타내고;

각각의 R₆은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C_1-4알킬 또는 -C(=O)NR_6aR_6b를 나타내고;

R₇ 및 R₈은 수소를 나타내고;

R₉는 C_1-4알킬을 나타내고;

각각의 R₁₀은 독립적으로 N 또는 O으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 1개의 C_1-4알킬 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3- ₆사이클로알킬 또는 3개 이하의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고;

각각의 R₁₂는 독립적으로 수소를 나타내고;

n은 값 1의 정수를 나타내고;

m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

p1은 값 1의 정수를 나타내고;

각각의 p2는 독립적으로 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

r은 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;

각각의 p3은 독립적으로 값 0의 정수를 나타내고;

각각의 s는 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내는,

본 발명의 또 다른 실시형태는 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이고, 여기서 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:

(ⅰ) X_a는 CH 또는 N이고; X_b 및 X_c는 CH를 나타내고;

(ⅱ) -X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3- 또는 -(CH₂)_s-O-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3-를 나타내고; 여기서 상기 C_1- ₄알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실에 의해 임의로 치환되고;

(ⅲ) a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-를 나타내고;

(ⅳ) b는

를 나타내고;

(ⅴ) c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- 또는 -SO₂-를 나타내고;

(ⅵ) R₁은 수소, C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, 시아노C₁ _- ₄알킬, -C(=O)-할로C₁ _-4알킬, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁에 의해 치환된 C_1-4알킬 또는 -C(=O)-R₁₁을 나타내고;

각각의 R₂는 독립적으로 수소를 나타내거나;

(ⅶ) 각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C₁ _-4알킬; 할로C₁ _- ₄알킬; -C(=O)-O-C_1- ₄알킬(여기서, 상기 C_1- ₄알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); -O-C(=O)-C_1- ₄알킬에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬; 하이드록시C₁ _-4알킬옥시C_1-4알킬; 또는 시아노, C_1- ₄알킬옥시, -NR_3eR_3f 또는 R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;

(ⅷ) R_3a 및 R_3b는 수소를 나타내고;

(ⅸ) R_3e 및 R_3f는 C_1-4알킬을 나타내고;

(ⅹ) R₄는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;

(xi) R_5a는 수소를 나타내고;

(xii) 각각의 R_5b는 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; 하이드록시C₁ _-4알킬; 또는 페닐을 나타내고;

(xiii) 각각의 R₆은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C_1-4알킬 또는 -C(=O)NR_6aR_6b를 나타내고;

(xiv) 각각의 R_6a 및 R_6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;

(xv) R₇ 및 R₈은 수소를 나타내고;

(xvi) R₉는 C_1-4알킬을 나타내고;

(xvii) 각각의 R₁₀은 독립적으로 N 또는 O으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 1개의 C_1-4알킬 치환기에 의해 임의로 치환되고;

(xviii) 각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3- ₆사이클로알킬 또는 3개 이하의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고;

(xix) 각각의 R₁₂는 독립적으로 수소를 나타내고;

(xx) n은 값 1의 정수를 나타내고;

(xxi) p1은 값 1의 정수를 나타내고;

(xxii) 각각의 p2는 독립적으로 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

(xxiii) r은 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;

(xxiv) 각각의 p3은 독립적으로 값 0의 정수를 나타내고;

(xxv) 각각의 s는 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타낸다.

(ⅰ) X_a, X_b 및 X_c는 CH를 나타내고;

(ⅱ) -X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4알칸디일-을 나타내고;

(ⅲ) -X_e-는 -C(R₂)₂-를 나타내고;

(ⅳ) a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-를 나타내고; 특히 a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고;

(ⅴ) b는

를 나타내고, 단 'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재하거나, X_d2의 알파 위치에서의 탄소 원자에 존재하고;

(ⅵ) c는 CH₂ 또는 결합을 나타내고; 특히 c는 CH₂를 나타내고; 특히 c는 결합을 나타내고;

(ⅶ) r은 1이다.

실시형태에서, 본 발명은

X_a는 CH 또는 N이고;

X_b 및 X_c는 CH를 나타내고;

-X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일- 또는 -(CH₂)_s-O-X_e-C_1- ₄알칸디일-을 나타내고; 여기서 상기 C_1- ₄알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실에 의해 임의로 치환되고;

-X_e-는 -C(R₂)₂- 또는 -C(=O)-를 나타내고;

b는

를 나타내고;

X_d1은 CH 또는 N을 나타내고;

X_d2는 CH₂ 또는 NH를 나타내고;

단, X_d1 및 X_d2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;

c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- 또는 -SO₂-를 나타내고;

고리

는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;

R₁은 수소, C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, 1-프로핀-3-일, 2-시아노에틸, -C(=O)-CF₃, 메틸옥시에틸, 트리플루오로메틸옥시C₁ _- ₄알킬, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁에 의해 치환된 C_1-4알킬 또는 -C(=O)-R₁₁을 나타내고;

각각의 R₂는 독립적으로 수소를 나타내거나;

R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기로 임의로 치환된 C_1- ₄알칸디일을 형성하고;

각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C₁ _-4알킬; CF₃; -C(=O)-O-메틸(여기서, 상기 메틸은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); -O-C(=O)-메틸에 의해 임의로 치환된 메틸; 하이드록시에틸옥시메틸; 시아노, 메틸옥시, -NR_3eR_3f 또는 R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬옥시메틸을 나타내고;

R_3a 및 R_3b는 수소를 나타내고;

R_3e 및 R_3f는 메틸을 나타내고;

R₄는 수소, 메틸, 이소프로필 또는 메톡시에틸을 나타내고;

R_5a는 수소를 나타내고;

각각의 R_5b는 독립적으로 수소; 메틸; 메틸옥시메틸; 하이드록시메틸; 또는 페닐을 나타내고;

각각의 R₆은 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 하이드록실, 카복실, 시아노, 메틸 또는 -C(=O)NR_6aR_6b를 나타내고;

각각의 R_6a 및 R_6b는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;

R₇ 및 R₈은 수소를 나타내고;

R₉는 메틸을 나타내고;

각각의 R₁₀은 독립적으로 N 또는 O로부터 선택된 2개의 이종원자를 함유하는 6원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 1개의 메틸 치환기에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3- ₆사이클로프로필, 또는 1개의 산소 원자를 함유하는 5원 내지 6원 단환식 복소환식 고리를 나타내고;

각각의 R₁₂는 독립적으로 수소를 나타내고;

n은 값 1의 정수를 나타내고;

m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

p1은 값 1의 정수를 나타내고;

각각의 p2는 독립적으로 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;

r은 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;

각각의 p3은 독립적으로 값 0의 정수를 나타내고;

각각의 s는 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은

b는

를 나타내고, 특히 b는

를 나타내는,

임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

b는

를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은

r은 1이고;

-X₁-은 -(CHR₁₂)-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-을 나타내고, 여기서 C_1- ₄알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환되거나; -X₁-은 -NR₁-X_e-C_2- ₄알칸디일-을 나타내고, C_2- ₄알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환되고;

m은 1이고;

R₆은 C_1-4알킬이 아니고;

R₃은 하이드록시C_1-4알킬옥시C_1-4알킬이 아니고;

b는

를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은

r은 1이고;

m은 1이고;

R₆은 C_1-4알킬이 아니고;

R₃은 하이드록시C_1-4알킬옥시C_1-4알킬이 아니고;

b는

를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은

r은 1이고;

c는 CH₂이고;

R₆은 C_1-4알킬이 아니고;

R₃은 하이드록시C_1-4알킬옥시C_1-4알킬이 아니고;

b는

를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은

b는

를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은

r은 1이고;

b는

를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은, 고리 b는 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유하지 않는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, r은 1이고, X_d2는 NH인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, X_a, X_b 및 X_c는 CH를 나타내고; r은 1이고; X_d2는 NH인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, r은 1이고, X_d1은 N이고, X_d2는 NH인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, X_d1은 N이고, X_d2는 NH이고; c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- 또는 -SO-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, X_d1은 CH이고, X_d2는 NH이고; c는 -O-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, X_d1이 N일 때, c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- 또는 -SO-를 나타내고; 특히 X_d1이 N일 때, c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, 또는 -C(=O)-를 나타내고; 더욱 특히 X_d1이 N일 때, c는 -[C(R_5a)₂]_m-을 나타내고; 훨씬 더욱 특히 X_d1이 N일 때, c는 -CH₂-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, b가

를 나타낼 때, c는 -O- 또는 -NR_5a _'-가 아닌, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, b가

실시형태에서, 본 발명은, X_d1이 CH 또는 N을 나타낼 때, c는 결합 또는 -[C(R_5a)₂]_m-을 나타내거나; X_d1이 CH를 나타낼 때, c는 또한 -O- 또는 -NR_5a _'-를 나타낼 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, X_d1이 CH 또는 N을 나타낼 때, c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- 또는 -SO-를 나타내거나; X_d1이 CH를 나타낼 때, c는 또한 -O- 또는 -NR_5a _'-를 나타낼 수 있는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, r은 1 또는 2이고; 특히 r은 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, X_d1은 CH를 나타내고, X_d2는 NH를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, s는 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, p3은 0인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, s는 0인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, s는 0 또는 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, s는 0이고, p3은 0인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, s는 1이고, p3은 0이고, R₁₂는 H인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, m은 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, p2는 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, X_a는 CH인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, X_a, X_b 및 X_c는 CH를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 고리 A는 페닐인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 고리 A는 피리딜인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁은 C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -C(=O)-할로C₁ _- ₄알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, 할로C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, R₁₁, -C(=O)-R₁₁에 의해 치환된 C_1-4알킬 또는 -C(=O)-C_1- ₄알킬-R₁₁을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁은 C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐 또는 C_1- ₄알킬옥시C₁ _-4알킬을 나타내고; 특히 R₁은 C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐 또는 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁은 C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -C(=O)-할로C₁ _- ₄알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, 할로C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, R₁₁에 의해 치환된 C_1- ₄알킬, -C(=O)-R₁₁ 또는 -C(=O)-C_1- ₄알킬-R₁₁을 나타내거나; R₁은 하나의 R₂ 또는 R₁₂와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁은 C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -C(=O)-할로C₁ _- ₄알킬, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬, 할로C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, R₁₁에 의해 치환된 C_1- ₄알킬, -C(=O)-R₁₁ 또는 -C(=O)-C_1- ₄알킬-R₁₁을 나타내거나; R₁은 하나의 R₂와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁과 R₂가 함께 취해질 때, 이들은 C_3- ₄알칸디일 또는 C_3- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_3- ₄알칸디일 및 C_3- ₄알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N₃, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ 또는 -NH-C(=O)-NR₇R₈로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁과 R₁₂가 함께 취해질 때, 이들은 C_3- ₄알칸디일 또는 C_3- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_3- ₄알칸디일 및 C_3- ₄알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N₃, 하이드록시C₁ _- ₄알킬, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ 또는 -NH-C(=O)-NR₇R₈로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

R₂는 수소이거나;

R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 C_3- ₄알칸디일 또는 C_3- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_3- ₄알칸디일 및 C_3- ₄알켄디일의 각각은 1개 내지 4개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환되는,

실시형태에서, 본 발명은, R₁은 수소가 아닌, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₂는 수소를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₂는 수소를 나타내거나; R₁과 R₂는 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알칸디일을 형성하고; 다른 R₂ 변수는 수소인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R₁₀은 독립적으로 N 또는 O으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 6원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 1개의 C_1- ₄알킬 치환기에 의해 임의로 치환된, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R₁₀은 독립적으로 1개의 C_1- ₄알킬 치환기에 의해 임의로 치환된 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R₁₀은 독립적으로 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3- ₆사이클로알킬 또는 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3- ₆사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, c는 결합, -C(=O)-, -O-, -NR_5a _'-, -SO₂- 또는 -SO-; 특히 결합, -C(=O)- 또는 -SO₂-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- 또는 -SO₂-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, CHR₁₂는 CH₂인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁₂는 H인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, c는 CH₂를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, c는 -[C(R_5a)₂]_m-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; r은 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, a는 -C(=O)-NR₄-C(R_5b)₂-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재하거나, X_d2의 알파 위치에서 탄소 원자에 존재하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 'b 치환기'에서, 'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재하고; p1은 1인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, -X₁-은 -(CHR₁₂)-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-을 나타내고, 여기서 C_1- ₄알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환되거나; -X₁-은 -NR₁-X_e-C_2- ₄알칸디일-을 나타내고, C_2- ₄알칸디일은 하이드록실 또는 하이드록시C₁ _-4알킬에 의해 임의로 치환되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, -X₁-은 -(CHR₁₂)-NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-을 나타내거나; -X₁-은 -NR₁-X_e-C_2- ₄알칸디일-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₃은 H인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₆은 H인, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

-X₁-은 -CH₂-NR₁-CH₂-C_1- ₄알칸디일-, -NR₁-CH₂-C_2- ₄알칸디일-을 나타내거나, -X₁-은 하기 기 중 하나를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되고:

;

R₁은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐 또는 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;

a는 -NR₄-C(=O)-CH₂-를 나타내고;

b는

를 나타내고;

각각의 R₃은 독립적으로 수소; 시아노에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; 또는 하이드록시C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고; 특히 R₃은 수소이고;

c는 CH₂인,

실시형태에서, 본 발명은

X_a, X_b 및 X_c는 CH이고;

;

R₁은 C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬을 나타내고; 특히 R₁은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐 또는 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;

a는 -NR₄-C(=O)-CH₂-를 나타내고;

b는

를 나타내고;

p1은 1이고;

R₃은 수소; 시아노에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; 또는 하이드록시C₁ _-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고; 특히 R₃은 수소이고;

c는 CH₂이고;

R₆은 H인,

실시형태에서, 본 발명은

;

a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-를 나타내고; 특히 a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; 더욱 특히 a는 -NR₄-C(=O)-CH₂-를 나타내는,

(ⅰ) X_a, X_b 및 X_c는 CH이고;

(ⅱ) -X₁-은 -CH₂-NR₁-CH₂-C_1- ₄알칸디일-, -NR₁-CH₂-C_2- ₄알칸디일-을 나타내거나, -X₁-은 하기 기 중 하나를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되고:

;

(ⅲ) R₁은 C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_2- ₄알키닐, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬을 나타내고; 특히 R₁은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐 또는 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;

(ⅳ) a는 -NR₄-C(=O)-CH₂-를 나타내고;

(ⅴ) b는

를 나타내고;

(ⅵ) p1은 1이고;

(ⅶ) R₃은 수소; 시아노에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; 또는 하이드록시C₁ _-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고; 특히 R₃은 수소이고;

(ⅷ) R₆은 H를 나타내고;

(ⅸ) r은 1을 나타내고;

(ⅹ) c는 CH₂이다.

실시형태에서, 본 발명은, -X₁-은 -CH₂-NR₁-CH₂-C_1- ₄알칸디일- 또는 -NR₁-CH₂-C_1-4알칸디일-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

-X₁-은 하기 기 중 하나를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되고:

;

실시형태에서, 본 발명은, -X₁-은 하기 기 중 하나를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되는,

실시형태에서, 본 발명은, R₁이 R₂와 함께 취해질 때, -X₁-은 하기 기 중 하나를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되는,

실시형태에서, 본 발명은, R₁이 하나의 R₂와 함께 취해질 때, 제2 R₂ 치환기에 대한 결합은 하기 도시된 바대로 배향되는,

실시형태에서, 본 발명은

X_a, X_b 및 X_c는 CH이고;

고리 A는 페닐을 나타내고;

R₆은 수소이고;

n은 1이고;

c는 -[C(R_5a)₂]_m-을 나타내고;

m은 1이고;

R_5a는 수소이고;

b는

를 나타내고;

a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r을 나타내고;

R₄는 수소를 나타내고;

r은 1을 나타내고;

R_5b는 수소를 나타내고;

-X₁-은 -CH₂-NR₁-(CH₂)₂-;

; 또는

를 나타내고;

R₁은 C_1- ₄알킬, C_2- ₄알케닐, C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬 또는 R₁₁에 의해 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내고;

R₁₁은 C_3- ₆사이클로알킬; 또는 N 또는 O로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리이고, 상기 복소환식 고리는 C_1- ₄알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C₁ _- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 특히 R₁₁은 사이클로프로필 또는 테트라하이드로푸라닐인,

실시형태에서, 본 발명은

a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r을 나타내고;

-X₁-은 -CH₂-NR₁-(CH₂)₂-;

; 또는

를 나타내는,

상기 실시형태에서,

-X₁-이 예를 들어 -CH₂-NR₁-(CH₂)₂-;

; 또는

를 나타내고;

-(CH₂)₂- 기가 '변수 a'에 부착된다는 것이 당업자에게 명확할 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

X_d1 및 X_d2는 N이고;

'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재하거나, X_d2의 알파 위치에서 탄소 원자에 존재하고;

-X₁-은 -NH-X_e-C_2- ₄알칸디일-을 나타내고, 이 경우에 a는 -NR₄-C(=O)-CH₂- 또는 -NR₄-CH₂-C(=O)-를 나타내거나;

-X₁-은 -N(CH₃)-X_e-C_2- ₄알칸디일-을 나타내고, 이 경우에 a는 -NR₄-CH₂-C(=O)-를 나타내거나;

, 이 경우에 a는 -NR₄-C(=O)-CH₂를 나타내고;

c는 CH₂이고;

각각의 R₆은 독립적으로 수소, 할로, 또는 -C(=O)NH₂를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은

X_d1 및 X_d2는 N이고;

'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재하거나, X_d2의 알파 위치에서의 탄소 원자에 존재하고;

, 이 경우에 a는 -NR₄-C(=O)-CH₂를 나타내고;

R₃은 수소이고;

c는 CH₂이고;

실시형태에서, 본 발명은, R₁은 항상 하나의 R₂와 함께 취해지는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, R₁은 항상 하나의 R₂와 함께 취해지고, 제2 R₂ 치환기에 대한 결합은 하기 도시된 바대로 배향되는,

실시형태에서, 본 발명은, 각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR_3aR_3b; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C₁ _- ₄알킬; 할로C₁ _- ₄알킬; -(C=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-O-C_1-4알킬(여기서, 상기 C_1- ₄알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 카복실, C_1- ₄알킬옥시, -C(=O)-O-C_1- ₄알킬, -O-C(=O)-C_1- ₄알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f 또는 -SO₂-NR_3eR_3f에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _-4알킬; C_1- ₄알킬옥시하이드록시C₁ _- ₄알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬옥시하이드록시C₁ _- ₄알킬; 또는 시아노, 카복실, C_1- ₄알킬옥시, -C(=O)-O-C_1- ₄알킬, -O-C(=O)-C_1- ₄알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f, -SO₂-NR_3eR_3f, R₁₀, -C(=O)-R₁₀, 또는 -SO₂-R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고;

c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -O- 또는 -NR_5a'-를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은

a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; r은 1이고;

c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -O- 또는 -NR_5a'-를 나타내는,

실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; r은 1이고; c는 -[C(R_5a)₂]_m-을 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; r은 1이고; c는 -CH₂-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5b 치환기는 함께 취해져 C_2- ₅알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-, 특히 C_2- ₅알칸디일을 형성하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5b 치환기는 함께 취해져 C_2- ₅알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-, 특히 C_2- ₅알칸디일을 형성하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; r은 1이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5b 치환기는 함께 취해져 C_2- ₅알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-, 특히 C_2- ₅알칸디일을 형성하는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은, a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; r은 1이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5b 치환기는 함께 취해져 C_2- ₅알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-, 특히 C_2- ₅알칸디일을 형성하고; c는 -CH₂-를 나타내는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

-X₁-은 -NR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-을 나타내고, 여기서 상기 C_1- ₄알칸디일 모이어티는 하이드록실 또는 하이드록시C_1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;

-X_e-는 -C(R₂)₂-를 나타내고;

R₁은 R₂와 함께 취해져 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_1- ₄알칸디일 및 C_2- ₄알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N₃, 하이드록시C₁ _-4알킬, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ 또는 -NH-C(=O)-NR₇R₈로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 치환되는,

실시형태에서, 본 발명은

-X_e-는 -C(R₂)₂-를 나타내고;

R₁은 R₂와 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 치환된 C_1- ₄알칸디일을 형성하는,

실시형태에서, 본 발명은, -X₁-은

를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되는, 임의의 다른 실시형태에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 이의 임의의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 본 발명은

a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내고; r은 1이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5b 치환기는 함께 취해져 C_2-5알칸디일을 형성하고;

c는 -CH₂-를 나타내고;

-X_e-는 -C(R₂)₂-를 나타내고;

실시형태에서, 본 발명은

c는 -CH₂-를 나타내고;

-X_e-는 -C(R₂)₂-를 나타내고;

R₁은 R₂와 함께 취해져 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_1- ₄알칸디일 및 C_2- ₄알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N₃, 하이드록시C₁ _-4알킬, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ 또는 -NH-C(=O)-NR₇R₈로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,

실시형태에서, 본 발명은

c는 -CH₂-를 나타내고;

-X₁-은

를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되는,

실시형태에서, 본 발명은

c는 -CH₂-를 나타내고;

-X₁-은 하기 기 중 하나를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되는,

실시형태에서, 본 발명은 일반 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 하위그룹에 관한 것이다.

실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 43, 96, 37, 88, 45, 62, 38, 91, 42, 1, 102 및 105, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 70, 56, 71, 59, 48, 61, 89, 15, 112, 134, 3, 5, 83, 25, 86, 137 및 54, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 88, 91, 45, 35, 37, 42, 38, 40 및 43, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 예시된 화합물, 이의 호변이체 및 입체이성질체 형태, 및 유리 염기, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 표시된 실시형태의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 생각된다.

화학식 (I)의 화합물의 제조 방법

이 부문에서, 문맥이 달리 표시하지 않은 한 모든 다른 부문에서처럼, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 모든 다른 하위그룹 및 예를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물의 몇몇 통상적인 예의 일반 제법은 하기 및 특정한 실시예에 기재되어 있고, 상업적으로 구입 가능하거나 당해 분야의 당업자가 흔히 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 일반적으로 제조된다. 하기 반응식은 오직 본 발명의 예를 대표하는 것을 의미하고 어떤 방식으로든 본 발명의 제한인 것을 의미하지 않는다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 유기 화학의 당해 분야의 당업자가 흔히 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식에 기재된 유사한 반응 프로토콜에 의해 또한 제조될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 WO2009112439에 기재된 방법과 조합되어 하기 일반 반응식에 기재된 바와 같은 유사한 반응 프로토콜에 의해 또한 제조될 수 있다. 출발 물질은 문헌에 기재된 방법에 의해, 예를 들어 WO 2011008788, WO 2004105765, WO 2005058318, WO 2005058913, WO2006061415, WO2006061417, WO2009016132, WO2008155421 및 WO 2007003525; 또는 문헌[Burger et al., Medicinal Chemistry Letters (2011), 2(1), 34-38]에 기재된 절차에 의해 또한 제조될 수 있다.

당업자는, 반응식에 기재된 반응에서, 반응에서의 원치않는 참가를 회피하기 위해 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노(예를 들어, 화학식 (V-a)의 중간체(여기서, R₁ 및 R₄는 상이함)에서의 NHR₄), 또는 카복시기(여기서, 이것은 최종 생성물에서 바람직함)를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 종래의 보호기는 표준 실행에 따라 사용될 수 있다. 이것은 특정한 실시예에 예시되어 있다. 보호기는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

당업자는, 반응식에 기재된 반응에서, 불활성 분위기 하에, 예를 들어 N₂ 가스 분위기 하에, 예를 들어 NaH를 반응에서 사용할 때 반응을 수행하는 것이 권고되거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

반응 후처리(화학 반응, 예를 들어 급냉, 칼럼 크로마토그래피, 추출 등의 생성물(들)을 단리하거나 정제하기 위해 필요한 일련의 조작을 의미) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것이 당업자에게 명확할 것이다.

당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 증대시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 몇몇 반응에서, 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로파 가열을 사용할 수 있다.

당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 순서가 원하는 화학식 (I)의 화합물을 또한 발생시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다.

당업자는 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당해 분야의 당업자에 의해 널리 공지된 방법에 따라 추가로 작용기화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 실시예는 특정 실험 부문에 기재되어 있다.

당업자는 하기 반응식에 기재된 바대로 유사한 합성 프로토콜을 이용함으로써 더 많은 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 반응식 1에서, 화학식 (III)의 중간체는 화학식 (LXVI)의 중간체에 의해 대체될 수 있다. 또는, 화학식 (V-a)의 중간체는 통상적으로 화학식 -NHR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3-NHR₄-의 중간체에 의해 대체될 수 있다.

출발 물질의 하나가 염 형태로서 이용 가능한 경우에, 당업자는 처음에 염을 염기, 예를 들어 DIPEA 등에 의해 처리하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

일반 반응식에 도시되지 않았지만, 고리 b의 위치에서의 고리는 범위에 따라 브릿징된 고리를 형성하기 위해 추가의 결합을 또한 함유할 수 있다.

하기 반응식에서, 중간체 및 최종 화합물에서의 C_1- ₄알칸디일 모이어티, 예를 들어 반응식 1의 화학식 (V-a), (VI), (VII) 및 (I-a)에서의 C_1- ₄알칸디일 모이어티는 범위에 정의된 바대로 임의로 치환된다.

모든 변수는, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 상기 언급된 바대로 정의된다.

일반적으로, 화학식 (I-a)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:

반응식 1에서, '할로'는 Br, Cl 또는 F로서 정의되고; 'PG'는 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 등으로서 정의되고; 'c₁'은 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- 또는 -SO-로서 정의되고; 'ra'는 1 또는 2로서 정의된다. 반응식 1에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 화학식 (II)의 중간체에서의 니트로 기의 환원을 수행한다:

a) 수소화 조건 하에: 적합한 용매, 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH) 또는 테트라하이드로푸란(THF) 등 중의 촉매, 예를 들어 라이니 Ni, Pd/C(예를 들어, 5중량% 또는 10중량%) 또는 Pt/C(예를 들어, 5 중량%) 등의 존재 하에 H₂ 가스 분위기; 또는

b) 용매, 예를 들어 THF/H₂O/MeOH 등의 적합한 혼합물 중의 Fe 및 NH₄Cl의 존재 하에;

2: 페닐 포르메이트, 및 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 등의 존재 하에;

3: 염기, 예를 들어 NaH 등, 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸 포름아미드(DMF) 등의 존재 하에;

4: 임의로 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 또는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 등 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 DMA/DMSO("DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미함) 등의 존재 하에 임의로 적합한 염기, 예를 들어 Na₂CO₃ 등의 존재 하에;

5: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예컨대 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는

대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중의 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는

대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에;

6: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.

화학식 (I)의 화합물은 또한 분야 공지된 반응 또는 작용기 변환을 통해 서로로 전환될 수 있다.

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 특히 화학식 (I-a)의 화합물(여기서, R⁶은 아미노카보닐을 나타냄)은 적합한 산, 예를 들어 HCl 등과의 반응에 의해 화합물(여기서, R⁶은 카복실을 나타냄)로 전환될 수 있다. 이 반응 동안, 마크로사이클의 개환이 발생할 수 있다. 이 경우에, 반응의 결과물을 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트 등과 반응시켜 마크로사이클릭 고리를 폐환하는 것이 필요하다.

화학식 (II) 및 (II-a)의 중간체는 반응식 1a에 따라 제조될 수 있다.

반응식 1a에서, '할로'는 Br, Cl 또는 F로 정의되고; 'PG'는 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카보닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 등으로 정의되고; 'c₁'은 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- 또는 -SO-로 정의되고; 'ra'는 1 또는 2로 정의되고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 1a에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중의 염기, 예를 들어 NaH, Et₃N 또는 DIPEA 등의 존재 하에;

2: 적합한 용매, 예컨대 CH₃CN, DCM 또는 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 중의 염기, 예를 들어 K₂CO₃, Et₃N 또는 DIPEA 등의 존재 하에;

3: 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 아세트산 또는 DCM 중의 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에.

화학식 (IX)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 제조될 수 있다. 예는 특정 실험 부문에 기재되어 있다.

일반적으로, 화학식 (I-b)의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:

반응식 2에서, Y는 O로서 정의되거나(이 경우, 화학식 (X-a)의 중간체가 단계 1에서 사용됨), Y는 NR₁(이 경우, 화학식 (X-b)의 중간체가 단계 1에서 사용됨)로서 정의되고; 'PG' 및 '할로'는 일반 반응식에서 하기 정의된 바와 같고; 'ra'는 1 또는 2로서 정의되고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1a(Y는 O으로 정의됨): 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡사이드 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-2-프로판올 또는 NMP 등 중에;

1b(Y는 NR₁로서 정의됨): 임의로 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 또는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 등 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 DMA/DMSO("DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미함) 등의 존재 하에 임의로 적합한 염기, 예를 들어 Na₂CO₃ 등의 존재 하에;

2: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등의 존재 하에 산화제, 예를 들어 MnO₂ 등의 존재 하에;

3: 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)₃) 등의 존재 하에, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄(DCE) 등의 존재 하에;

4: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는

5: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.

'ra'가 본 명세서에서 화학식 (XIII-a)의 중간체라 칭해지는 화학식 (XIII)의 중간체에서 0인 경우에, 화학식 (I-b1)의 화합물은 반응식 2a에 도시된 바대로 얻어질 수 있다:

반응식 2a에서, 하기 조건이 적용된다:

1: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는

2: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 또는 1,4-디옥산 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 카보닐 소스, 예를 들어 4-니트로페닐 클로로포르메이트 등의 존재 하에.

일반적으로, 화학식 (I-c)의 화합물은 반응식 3a에 따라 제조될 수 있다:

반응식 3a에서, 'Ms'는 메실(메탄설포닐)을 의미하고; [C(R_5b ₎ ₂]_rb가 X_d2 및 X_d2(N을 나타냄)를 통해 고리에 부착된 경우 'rb'는 값 1 또는 2의 정수를 나타내거나, [C(R_5b ₎ ₂]_rb가 탄소 원자를 통해 고리에 부착된 경우 'rb'는 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의되어 있다.

반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등의 존재 하에 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드의 존재 하에;

2: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃ 등의 존재 하에 화학식 (XXI)의 중간체와 화학식 (XLI)의 중간체 사이의 커플링 반응;

3: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는

대안적으로, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 처음에 염기, 예를 들어 NaOH 등의 존재 하에, 및 후속하여 산, 예컨대 예를 들어 HCl 등의 존재 하에;

4: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.

화학식 (XLI)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 제조될 수 있다. 예는 특정 실험 부문에 기재되어 있다. 당업자는 반응식 3a로부터의 명확한 일탈이 예컨대 실시예 A15에 예시된 바대로 가능하다는 것을 또한 인식할 것이다.

일반적으로, 화학식 (XX-a)의 중간체, (XX)의 하위그룹은 반응식 3b에 따라 제조될 수 있다:

반응식 3b에서, '할로' 및 'PG'는 일반 반응식에서 전에 정의된 바와 같고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 3b에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 페닐 포르메이트, 및 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 등의 존재 하에;

2: 염기, 예를 들어 NaH 등, 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸 포름아미드(DMF) 등의 존재 하에 화학식 (XVI)의 중간체와 및 화학식 (IV-a)의 중간체 사이의 커플링 반응(반응식 1 참조);

3: 적합한 용매, 예를 들어 THF 등 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 MeOH/THF; 또는 LiAlH₄ 등의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 환원제, 예를 들어 NaBH₄ 등의 존재 하에;

4: 임의로 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 또는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 등 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 DMA/DMSO("DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미함) 등의 존재 하에 임의로 적합한 염기, 예를 들어 Na₂CO₃ 등의 존재 하에 화학식 (XVIII)의 중간체와 화학식 (V-a)의 중간체 사이의 커플링 반응(반응식 1 참조);

5: 적합한 용매의 혼합물, 예를 들어 DCM/MeOH 등의 존재 하에 예를 들어 디-tert-부틸 디카보네이트를 사용함으로써 보호기의 도입.

일반적으로, 화학식 (XX)의 중간체는 반응식 3c에 따라 제조될 수 있다:

반응식 3c에서, 'PG'는 전에 정의된 바와 같고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 3c에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 n-부탄올 중의 화학식 (IV-a)의 중간체와 화학식 (XLIV-a)의 중간체 사이의 커플링 반응;

2: 임의로 염기, 예를 들어 K₂CO₃ 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-2-프로판올 또는 NMP 등 중에;

3: 적합한 용매, 예를 들어 n-부탄올 등 중의 화학식 (IV-a)의 중간체와 화학식 (XLV-a)의 중간체 사이의 커플링 반응; 또는

염기, 예를 들어 NaH 등, 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸 포름아미드(DMF) 등의 존재 하에 화학식 (IV-a)의 중간체와 화학식 (XLV-b)의 중간체 사이의 커플링 반응;

[화학식 XLV-a] [화학식 XLV-b]

4: THF 중의 탈보호제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, H₂O 중의 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 CH₃COOH의 존재 하에;

5: 임의로 염기, 예를 들어 K₂CO₃ 등의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸-2-프로판올 또는 NMP 등 중에;

6: THF 중의 탈보호제, 예를 들어 TBAF 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, H₂O 중의 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 CH₃COOH의 존재 하에.

당업자는 반응식 3c에서의 화학식 (X-b)의 중간체가 화학식 -NHR₁-X_e-C_1- ₄알칸디일-(SO₂)_p3-N(PG)R₄-의 중간체에 의해 대체될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

일반적으로, 화학식 (I-d)의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:

반응식 4에서, 'PG'는 전에 정의된 바와 같고; 'ra'는 1 또는 2로서 정의되고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 DCM(무수) 등의 존재 하에 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)₃) 등의 존재 하에;

2: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등의 존재 하에 디-tert-부틸 디카보네이트의 존재 하에;

3: 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등의 존재 하에 적합한 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(다이페닐포스피노-kP)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄(1:1)(PdCl₂(dppf)-DCM) 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 칼륨 아세테이트 등의 존재 하에 비스(피나콜레이토)디보란의 존재 하에;

4: 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Na₂CO₃ 등의 존재 하에 적합한 촉매, 예를 들어 (PdCl₂(dppf)-DCM) 등의 존재 하에 화학식 (XXXV)의 중간체와 2,4-디클로로피리미딘 사이의 커플링 반응;

5: 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 등의 존재 하에 염기, 예를 들어 NaH 등의 존재 하에 화학식 (XXXVI)의 중간체와 화학식 (IV)의 중간체 사이의 커플링 반응;

6: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는

7: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.

일반적으로, 화학식 (I-d)의 화합물은 반응식 5에 도시된 바대로 화학식 (I-d-2)의 화합물로 전환될 수 있다:

반응식 5에서, 화학식 (I-d)의 화합물은 화학식 R₁-Br의 중간체와 반응하여 화학식 (I-d-2)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 통상적으로 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 수행된다.

유사한 작용기화 반응은 R₁Br을 예를 들어 알킬설포닐 클로라이드, 산 클로라이드 또는 설파미드에 의해 대체함으로써 수행될 수 있다. 다른 작용기는 환원성 아미노화를 통해 또한 도입될 수 있다. 모든 이들 반응은 당업자에게 널리 공지된 표준 반응 조건 하에 수행될 수 있다.

일반적으로, 화학식 (I-f)의 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있다:

반응식 6에서, 'PG' 및 '할로'는 일반 반응식에서 전에 정의된 바대로 정의되고; 'ra'는 1 또는 2로서 정의되고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 페닐포르메이트의 존재 하에;

2: 염기, 예를 들어 NaH 등, 및 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸 포름아미드(DMF) 등의 존재 하에 화학식 (XLIX)의 중간체와 화학식 (IV-a)의 중간체 사이의 커플링 반응;

3: 적합한 용매, 예를 들어 THF 등 중의 NH₂R₁(예를 들어, R₁이 H를 나타내는 경우에 NH₃)의 존재 하에;

4: 케톤, 예컨대 아세톤, 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산의 존재 하에 및 H₂O의 존재 하에;

5: 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 DMF 등 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에 화학식 (LII-a)의 중간체와 화학식 (LII)의 중간체 사이의 커플링 반응;

6: 환원제, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)₃) 등의 존재 하에, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄(DCE) 등의 존재 하에 화학식 (LIII)의 중간체와 화학식 (IX)의 중간체 사이의 커플링 반응;

7: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는

8: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.

일반적으로, 화학식 (I-g)의 화합물은 반응식 7a에 따라 제조될 수 있다:

반응식 7a에서, 'PG'는 전에 정의된 바와 같고; 'LG'는 이탈기, 예를 들어 클로로 또는 메실레이트 등을 의미하고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

당업자는 특정한 실시예에서 예시된 바대로 널리 공지된 반응을 이용함으로써 보호기가 서로로 용이하게 전환될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

반응식 7a에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 THF 등의 존재 하에 적절한 작용기화제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 첨가에 의한 하이드록실 기의 탈보호;

2: 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 등 중의 H₂ 가스 분위기 및 촉매, 예를 들어 Pd/C(예를 들어, 5중량% 또는 10중량%) 등의 존재 하에 피페라지닐 모이어티의 탈보호;

3: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 설포닐 클로라이드, 예를 들어 메탄설포닐 클로라이드(MsCl) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl) 등을 사용하는 이탈기(LG)의 도입;

4: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예를 들어 TFA 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중의 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에 피페라지닐 모이어티의 탈보호;

5: THF 중의 탈보호제, 예를 들어 TBAF 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, H₂O 중의 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 CH₃COOH의 존재 하에;

6: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예를 들어 TFA 등의 존재 하에; 또는 대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 등 중의 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에 피페라지닐 모이어티의 탈보호;

7: 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄 등의 존재 하에 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용한 이탈기(LG)의 도입;

8: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃ 등의 존재 하에;

일반적으로, 화학식 (LVI)의 중간체는 반응식 7b에 따라 제조될 수 있다:

반응식 7b에서, 'PG' 및 '할로'는 일반 반응식에서 전에 정의된 바와 같고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 7b에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 염기, 예를 들어 NaH 등, 및 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸 포름아미드(DMF) 등의 존재 하에;

2: 임의로 적합한 염기, 예를 들어 Na₂CO₃ 등의 존재 하에 임의로 적합한 용매, 예를 들어 DMA 또는 NMP 등의 존재 하에, 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 DMA/DMSO("DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미함) 등 중의 화학식 (V-a1)의 중간체와의 반응;

[화학식 V-a1]

3: 처음에 적합한 용매, 예를 들어 CH₃CN 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 Et₃N 등의 존재 하에 화학식 (LXIV-a)의 중간체와의 반응; 및 후속하여 혼합물에 대한 (LXIV-b)의 첨가;

[화학식 LXIV-a] [화학식 LXIV-b]

4: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃ 등의 존재 하에 화학식 (LXV)의 중간체와의 반응.

[화학식 LXV]

화학식 (LXV)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.

상기 언급된 바대로, 당업자는 화학식 (I)의 화합물이 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 추가로 작용기화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

예를 들어, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R₃은 하이드록시C₁ _- ₄알킬을 나타냄)은 당해 분야의 당업자에 의해 널리 공지된 방법에 따라 화학식 (I)의 화합물(여기서, R₃은 임의로 치환된 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬을 나타냄)로 추가로 작용기화될 수 있다. 반응에서의 이의 원치 않는 참가를 피하기 위해 반응성 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 표준 실행에 따라 종래의 보호기를 사용할 수 있다. 피리미디닐 고리와 고리 A 사이의 아미노 기를 보호하기 위해 예를 들어 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 사용할 수 있다.

예를 들어, R₃이 하이드록시 기에 의해 치환된 C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬을 나타내는 경우에, 상기 하이드록시 기는 (예를 들어 메탄설포닐 클로라이드와의 반응을 통해) 이탈기로 작용기화될 수 있고, 이후 이것은 작용기화 질소 원자(-NR_3eR_3f 또는 R₁₀)와 반응하여 범위에 따른 다른 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

일반적으로, 화학식 (I-h)의 화합물은 반응식 8에 따라 제조될 수 있다:

반응식 8에서, 'PG' 및 '할로'는 일반 반응식에서 전에 정의된 바와 같고; 'ra'는 1 또는 2로서 정의되고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.

반응식 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 화학식 (LXVI)의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 등, 또는 적합한 용매의 혼합물, 예를 들어, 1,4-디옥산 및 2-프로판올의 혼합물 등 중의 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산 1수화물 등의 존재 하에 화학식 (IV-a)의 중간체와 반응할 수 있다;

2: 화학식 (LXVII)의 중간체는 임의로 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 또는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 등 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 DMA/DMSO("DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미함) 등의 존재 하에 임의로 적합한 염기, 예를 들어 Na₂CO₃ 등의 존재 하에 화학식 -NHR₁-X_e-C_1- _4알칸디일-(SO₂)_p3-NHR₄-의 중간체와 반응할 수 있다;

대안적으로, 임의로 물의 존재 하에 용매, 예를 들어 1,4-디옥산 중의 산, 예를 들어 HCl 등의 존재 하에; 또는

4: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등 중의 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et₃N) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 존재 하에 커플링제, 예를 들어 디에틸 시아노포스포네이트, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 존재 하에.

화학식 (LXVI)의 중간체는 상업적으로 구입 가능하거나, 당해 분야의 당업자에게 명확한 표준 수단에 또는 특정 실험 부문에 기재된 바대로 제조될 수 있다.

Boc 기가 화학식 (LXVIII)의 중간체에서 질소 원자에 직접적으로 부착되는 경우에(이것은 범위에서 r이 0일 때임), 질소 원자는 예를 들어 산성 조건(예를 들어, 디옥산 중의 HCl) 하에 탈보호화될 수 있다. 후속하여, 얻어진 중간체는 RG-[C(R_5b)₂]_ra-Boc(여기서, RG는 반응성 기, 예를 들어, 브르모 등임)와 반응할 수 있다.

일반적으로, 화학식 (I-i)의 화합물은 반응식 9에 따라 제조될 수 있다:

반응식 9a에서, 'PG'는 전에 정의된 바와 같고; 'Boc'는 tert-부톡시카보닐이고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의되어 있다.

반응식 9a에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 중의 적합한 염기, 예를 들어 Et₃N 또는 DIPEA 등의 존재 하에;

2: 처음에 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중의 적합한 염기, 예를 들어 Cs₂CO₃ 등의 존재 하에; 및 후속하여 탈보호기, 예를 들어 티오페놀 등의 존재 하에;

3: 처음에 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 적합한 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에 tert-부톡시카보닐 무수물과의 반응; 및 후속하여 적합한 용매, 예를 들어 THF 등 중의 적합한 염기, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 등의 존재 하에;

4: 처음에 적합한 용매, 예를 들어 DCM 또는 DMF 등의 존재 하에 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드의 존재 하에; 및 후속하여 화학식 (LXIV-c)의 중간체와의 커플링 반응;

5: 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는

반응식 9에서, 화학식 (LXXIII)의 중간체는 화학식 (XX)의 중간체에 의해 대체될 수 있고, 이것은 반응식 9에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 추가로 반응할 수 있어서 화학식 (I-i2)의 화합물이 얻어진다:

[화학식 I-i2]

일반적으로, 화학식 (LXXIX)의 중간체는 반응식 10에 따라 제조될 수 있다:

화학식 (LXXIX)의 중간체는 후속하여 반응식 1 단계 4, 5 및 6에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 추가로 반응할 수 있다.

반응식 10에서, 'PG', '할로' 및 'Ms'는 일반 반응식에서 전에 정의된 바와 같고; 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의되어 있다.

반응식 10에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

2: 적합한 용매, 예를 들어 DMF 등의 존재 하에 적합한 염기, 예를 들어 K₂CO₃ 등의 존재 하에 화학식 (LXXVI)의 중간체와 화학식 (LXIV-c)의 중간체 사이의 커플링 반응;

3: 용매, 예를 들어 DCM 중의 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 존재 하에; 또는

4: 적합한 용매, 예를 들어 DCM 등 중의 적합한 염기, 예를 들어 Et₃N 등의 존재 하에 화학식 (LXXVIII)의 중간체와 화학식 (LXXVIII-a)의 중간체 사이의 반응.

화학식 (I)의 화합물(여기서, R₁과 R₂, 또는 R₁과 R₁₂는 함께 취해져 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일을 형성하고, 상기 C_1- ₄알칸디일 또는 C_2- ₄알켄디일 상의 하이드록실에 의해 치환됨)은 하기 반응에 의해 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다:

- 아자이드 이온으로의 하이드록실: 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀(PPh₃), 아자이드 소스, 예컨대 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA)의 존재 하에 및 아조디카복실레이트, 예를 들어 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에;

- NH₂로의 아자이드: 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 THF 등 중의 H₂ 가스 분위기 및 촉매, 예를 들어 Pt/C 또는 Pd/C(예를 들어, 5중량% 또는 10중량%) 등의 존재 하에 환원 반응을 통해;

- NH₂-S(=O)₂-NH-로의 NH₂: 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 등 중의 설파미드와의 반응을 통해;

- 옥소로의 하이드록실: 옥살릴 클로라이드, 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 및 유기 염기, 예를 들어 Et₃N 등을 사용한 케톤으로의 스웬(Swern) 산화;

- 시아노로의 하이드록실: 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중의 메실클로라이드와의 반응을 통한 CH₃-S(=O)₂-O-로의 하이드록실 기의 제1 전환; 적합한 용매, 예를 들어 DMSO 등 중의 예를 들어 NaCN과의 반응에 의한 시아노 기로의 CH₃-S(=O)₂-O-의 제2 전환;

- 플루오로로의 하이드록실: 불소화 시약, 예컨대(디에틸아미노)디플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트(XtalFluor-E?)의 존재 하에 적합한 염기(프로모터), 예를 들어 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센-7(DBU) 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에.

모든 이들 제제에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리되고, 필요한 경우, 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법론, 예를 들어, 추출, 결정화, 미분쇄 및 크로마토그래피 등에 따라 추가로 정제될 수 있다. 특히, 입체이성질체는 키랄 정지 상, 예컨대, 예를 들어, 키랄팩(Chiralpak)? AD(아밀로스 3,5 다이메틸-페닐 카바메이트) 또는 키랄팩? AS(둘 다 다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.)(일본)로부터 구입)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 단리될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 키랄상 순수한 형태는 화합물의 바람직한 그룹을 형성한다. 따라서, 중간체의 키랄상 순수한 형태 및 이의 염 형태는 키랄상 순수한 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상이성질체 혼합물은 상응하는 구성을 가지는 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 유용하다.

약리학

본 발명의 화합물이 EF2K 저해 활성을 가지고 임의로 Vps34 저해 활성을 또한 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 암, 우울증, 신경가소성(시냅스 가소성 및 비시냅스 가소성), 및 기억 및 학습 장애와 같은 질환을 치료하거나 예방하기에, 특히 치료하기에 유용할 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료 또는 예방에서, 특히 치료에서 유용할 수 있다.

특정한 실시형태에서, 상기 고형 종양은 교모세포종, 수모세포종, 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 뇌 종양, 특히 교모세포종 및 수모세포종의 치료 또는 예방에서, 특히 치료에서 유용할 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암의 치료 또는 예방에서, 특히 치료에서 유용할 수 있다.

치료(또는 저해)될 수 있는 다른 암의 예는 암종, 예를 들어 방광, 유방, 대장(예를 들어, 결장 암종, 예컨대 대장 선암종 및 대장 선종), 신장, 요로, 자궁, 표피, 간, 폐(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평 폐암), 식도, 두경부, 쓸개, 난소, 췌장(예를 들어, 외분비성 췌장 암종), 위암, 위장관암(또한 위암으로 공지됨)(예를 들어, 위장관 기질 종양), 자궁경부, 자궁내막, 갑상선, 전립선 또는 피부(예를 들어, 편평 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종)의 암종; 뇌하수체 암, 림프성 계통의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종), T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 또는 버킷 림프종; 골수성 계통의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구 백혈병(CMML), 골수증식성 장애, 골수증식성 증후군, 골수형성이상 증후군 또는 전골수성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 소포세포 암; 간세포암, 간엽성 기원의 종양(예를 들어, 유잉 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종(예컨대, 다형성 교모세포종) 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각질극 세포종; 갑상선 소포세포 암; 또는 카포시 육종, 특히, 편평 폐암, 유방암, 대장암, 교모세포종, 성상세포종, 전립선암, 소세포 폐암, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 자궁암, 위암, 간세포암, 자궁경부암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 요로암, 대장암, 횡문근육종, 뇌하수체암을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 말라리아, 류마티스성 관절염, 루푸스 및 HIV와 같은 질환을 치료하거나 예방하기에, 특히 치료하기에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 전암이든 또는 안정하든 비정상 세포 증식의 조혈 질환, 예컨대 골수증식성 질환의 치료에서 또한 사용될 수 있다. 골수증식성 질환("MPD")은 과도한 세포가 생성되는 골수의 질환의 그룹이다. 이것은 골수형성이상 증후군과 관련되거나 이것으로 진화할 수 있다. 골수증식성 질환은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 일차성 골수섬유증을 포함한다. 추가의 혈액학적 장애는 호산구증가 증후군이다. T 세포 림프증식성 질환은 자연 살해 세포로부터 유도된 것을 포함한다.

따라서, 비정상 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물, 용도 또는 방법에서, 비정상 세포 성장을 포함하는 질환 또는 병증은 일 실시형태에서 암이다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선치료제 및 화학치료제에 대해 종양 세포를 감작화하는 데 치료학적 분야를 가진다.

그러므로, 본 발명의 화합물은 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"와 조합되어 제공될 수 있다.

용어 "방사선감작제"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 이온화 방사선에 의해 치료 가능한 질환의 치료를 수월하게 하는 치료학적 유효량으로 동물에게 투여되는, 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

용어 "화학감작제"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 화학치료제에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 화학치료제에 의해 치료 가능한 질환의 치료를 수월하게 하는 치료학적 유효량으로 동물에게 투여되는, 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

방사선감작제의 작용 방식을 위한 몇몇 기전은 하기를 포함하는 문헌에서 제안되어 있다: 저산소 세포 방사선감작제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물)는 산소를 모방하거나, 대안적으로 저산소증 하에 생물환원 물질과 같이 거동하고; 비저산소 세포 방사선감작제(예를 들어, 할로겐화 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 우선적으로 암 세포의 DNA로 혼입하고, 그래서 DNA 분자의 방사선 유도 파괴를 촉진하고/하거나, 정상 DNA 복구 기전을 방지하고; 다양한 다른 가능한 작용 기전은 질환의 치료에서 방사선감작제에 가정된다.

많은 암 치료 프로토콜은 현재 x선의 방사선과 함께 방사선감작제를 사용한다. x선 활성화 방사선감작제의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브르모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브르모데옥시사이티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 치료학적으로 효과적인 유사체 및 유도체.

암의 광동적 치료(PDT)는 감작화제의 방사선 활성제로서 가시광선을 이용한다. 광동적 방사선감작제의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로사이아닌, 프탈로사이아닌, 아연 프탈로사이아닌, 및 이의 치료학적으로 효과적인 유사체 및 유도체.

방사선감작제는 표적 세포에 대한 방사선감작제의 혼입을 수월하게 하는 화합물; 표적 세포에 대한 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가적인 방사선과 함께 또는 이것 없이 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료학적으로 효과적인 화합물(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.

화학감작제는 표적 세포에 대한 화학감작제의 혼입을 수월하게 하는 화합물; 표적 세포에 대한 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학치료제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료학적으로 효과적인 화합물(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 승인된 화학치료제에 대해 내성인 종양 세포에서 항암제 감수성을 확립하기 위해 및 약물 감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효율을 강화시키기 위해 항신생물제와 함께 유용한 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 EF2K의 저해에서 사용하기 위한 및 임의로 또한 Vps34의 저해에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있고, 이 용어는 "항종양 세포 성장 물질" 및 "항신생물제"를 또한 포함한다.

본 발명은 또한 상기 언급된 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 EF2K 매개 질환 또는 병증의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 EF2K 및 임의로 Vps34 매개 질환 또는 병증의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 EF2K의 저해를 위한 및 임의로 또한 Vps34의 저해를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 언급된 질환 병증 중 임의의 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 언급된 질환 병증 중 임의의 하나의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물은 하기 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 산업용 단백질 생성의 최적화에서 또한 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용도의 관점에서, 하기 언급된 질환 중 임의의 하나를 겪는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 이를 겪는 인간을 포함하는 온혈 동물을 예방하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 인간을 포함하는 온혈 동물에 대한 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.

이러한 질환의 치료에서의 당업자는 이하 제시된 시험 결과로부터 효과적인 치료학적 일일 양을 결정할 수 있다. 효과적인 치료학적 일일 양은 약 0.005 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏, 특히 0.01 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏(체중), 더욱 특히 0.01 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 15 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏(체중)일 것이다. 치료학적 효과를 달성하는 데 필요한, 활성 성분으로서 본 명세서에 또한 언급된, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 예를 들어 특정한 화합물, 투여 경로, 수혜자의 연령 및 컨디션, 및 치료되는 특정한 장애 또는 질환에 따라 사례별로 달라질 것이다.

치료 방법은 매일 1회 섭취와 4회 섭취의 섭생에서 활성 성분을 투여하는 것을 또한 포함할 수 있다. 치료의 이들 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화된다. 본 명세서에서 하기 기재된 바대로, 적합한 약제학적 제제는 널리 공지되고 용이하게 이용 가능한 성분을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.

암 또는 암 관련 병증을 치료하거나 예방하기에 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용되어 투여될 수 있다. 병용 치료제는 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 추가적인 치료제를 함유하는 단일 약제학적 투약 제제의 투여, 및 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물, 및 그 자체의 별개의 약제학적 투약 제제에서의 각각의 추가적인 치료제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물, 및 치료제는 단일 경구 투약 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐에서 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 물질은 별개의 투약 제제에서 투여될 수 있다.

활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이것을 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서의 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수혜자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다.

투여의 용이함을 위해, 해당 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물, 또는 임의의 하위그룹 또는 이들의 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신으로 투여하기 위해 보통 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 유효량의 특정한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로서 배합하고, 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 위할 수 있다. 이 약제학적 조성물은 경구로, 직장으로, 경피로, 비경구 주사에 의해 또는 흡입에 의해 특히 투여에 적합한 단일 제형에서 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 데 있어서, 임의의 일반 약제 매질을, 경구 액체 제제, 예컨대 현탁제, 시럽, 엘릭시르제, 에멀션 및 액제의 경우에 예컨대 물, 글라이콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 고체 담체, 예컨대 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 이의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 확실히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 적어도 많은 부분으로 보통 무균수를 포함할 것이지만, 다른 성분은 예를 들어 용해도를 돕기 위해 포함될 수 있다. 주사용 용액이 예를 들어 제조될 수 있고, 여기서 담체는 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수 용액과 포도당 용액의 혼합물을 포함한다. 주사용 용액이 예를 들어 제조될 수 있고, 여기서 담체는 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수 용액과 포도당 용액의 혼합물을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물을 함유하는 주사용 용액은 연장된 작용을 위해 오일 중에 제제화될 수 있다. 이 목적에 적절한 오일은 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글라이세롤 에스테르 및 이들의 혼합물 및 다른 오일이다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우에 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 사용 바로 전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 임의의 성질의 적합한 첨가제와 함께 침투 증대제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 첨가제는 피부에 상당한 해로운 효과를 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 수월하게 할 수 있고/있거나, 원하는 조성물을 제조하는 것을 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 이의 증가한 수용해도로 인해 수성 조성물의 제조에서 더 적합하다.

투여의 용이함 및 투약의 균일함을 위해 단위 제형으로 상기 언급된 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 단위 제형은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 분량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(빗금선 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 이의 분리 복합물체이다.

약제학적 조성물 중의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 용매화물의 용해도 및/또는 안정성을 증대시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 공용매, 예컨대 알콜은 약제학적 조성물 중에 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.

투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물, 및 1 내지 99.95중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 또 다른 양상으로서, 특히 약제로서 사용하기 위한, 더 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 복합제가 고안된다.

상기 병증의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 치료에서 하나 이상의 다른 약물 물질, 더욱 특히, 다른 항암제 또는 부형제와의 복합제로서 사용될 수 있다. 항암제 또는 부형제(치료에서의 지원 물질)의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:

- 아미포스틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴과 임의로 복합제의 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴;

- 탄산 화합물 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane™) 또는 도세탁셀;

- 토포아이소머라제 I 저해제, 예컨대 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;

- 토포아이소머라제 II 저해제, 예컨대 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트 또는 테니포사이드;

- 항종양 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;

- 항종양 뉴클레오사이드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬랄라빈;

- 메스나, 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 우라실과 임의로 복합제의 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로우레아, 예를 들어 사이클로포스파미드, 클로르암부실, 카르무스틴, 티오테파, 멜팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 데카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드;

- 덱스라족산, 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신과 임의로 복합제의 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신;

- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;

- 테트라카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;

- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;

- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 페르투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;

- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성의 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 팔스로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;

- 아로마타제 저해제, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 시험올락톤 및 보로졸;

- 분화제, 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA), 예를 들어 아쿠탄;

- DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어 아자사이티딘 또는 데시타빈;

- 항엽산제, 예를 들어 프리메트렉스드 다이나트륨;

- 항생제, 예를 들어 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;

- 대사길항물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 사이토신 아라비노사이드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 사이타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;

- 아폽토시스 유도제, 및 혈관생성 방지제, 예컨대 Bcl-2 저해제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;

- 튜불린 결합 물질, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;

- 키나아제 저해제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 저해제, MTKI(다중 표적 키나아제 저해제), mTOR 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;

- 파르네실트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어 티피파르닙;

- 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, 예를 들어 나트륨 부티레이트, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), 뎁시펩타이드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;

- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 저해제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;

- 욘델리스;

- 텔로메라스 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;

- 기질 메탈로프로테아제 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;

- 재조합 인터류킨, 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;

- MAPK 저해제;

- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사노텐, 트레티노인;

- 삼산화비소;

- 아스파라기나제;

- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;

- 고나도트로핀 방출 호르몬 효현제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤라이드 아세테이트;

- 탈리도마이드, 레날리도마이드;

- 머캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마스, 페가스파르가스, 라스부리카스;

- BH3 모방체, 예를 들어 ABT-737;

- MEK 저해제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;

- 콜로니 자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리쓰로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다르베포에틴 알파); 인터류킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리페르민;

- 스테로이드성 사이토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-리아제 저해제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트;

- 해당작용 저해제, 예컨대 2-데옥시포도당;

- mTOR 저해제, 예컨대 라파마이신 및 라파로그, 및 mTOR 키나아제 저해제;

- PI3K 저해제 및 이중 mTOR/PI3K 저해제;

- 자가포식 저해제, 예컨대 클로로퀸 및 하이드록시-클로로퀸;

- B-raf 저해제, 예를 들어 베무라페닙;

- 안드로겐 수용체 길항제 약물, 예를 들어 엔잘루타미드 또는 ARN-509.

본 발명은 추가로 암을 겪는 환자의 치료에서 동시, 별개, 순차 사용을 위한 복합 제제로서 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.

하나 이상의 다른 약물 물질 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별개 또는 통합 조성물로서) 또는 어느 한 순서에서 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2개 이상의 화합물은 유리한 또는 상승 효과가 성취되는 것이 보장하기에 충분한 기간 내에 및 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 및 배합물의 각각의 성분에 대한 각각의 투약량 및 섭생은 투여되는 특정한 다른 약물 물질 및 본 발명의 화합물, 이의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양, 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 달라지는 것으로 이해될 것이다. 투여의 최적 방법 및 순서, 및 투약량 및 섭생은 종래의 방법을 이용하여 및 본 명세서에 기재된 정보의 검토 시 당해 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항암제(들)의 중량 비율은, 배합물로 제공될 때, 당해 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투약량 및 투여 빈도는 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 바대로 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 사용된 다른 항암제(들), 치료되는 특정한 병증, 치료되는 병증의 중증도, 특정한 환자의 나이, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 일반 신체 조건, 투여 방식, 및 개인이 취할 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 더욱이, 유효 일일 양은 치료되는 대상체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소하거나 증가할 수 있다는 것이 분명하다. 본 화학식 (I)의 화합물 및 또 다른 항암제의 특정한 중량 비율은 1/10 내지 10/1, 더욱 특히 1/5 내지 5/1, 훨씬 더욱 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

백금 배위 화합물은 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 1 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 내지 400 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 시스플라틴의 경우에 약 75 ㎎/㎡의 투약량으로, 카보플라틴의 경우에 약 300 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

탁산 화합물은 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 50 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 75 내지 250 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 파클리탁셀의 경우에 약 175 내지 250 ㎎/㎡의 투약량으로, 도세탁셀의 경우에 약 75 내지 150 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 0.1 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 1 내지 300 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 이리노테칸의 경우에 약 100 내지 350 ㎎/㎡의 투약량으로, 토포테칸의 경우에 약 1 내지 2 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유사체는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 30 내지 300 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 내지 250 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 에토포사이드의 경우에 약 35 내지 100 ㎎/㎡의 투약량으로, 테니포사이드의 경우에 50 내지 250 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

항종양 빈카 알카로이드는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 2 내지 30 ㎎(㎎/㎡)의 투약량으로, 특히 빈블라스틴의 경우에 약 3 내지 12 ㎎/㎡의 투약량으로, 빈크리스틴의 경우에 약 1 내지 2 ㎎/㎡의 투약량으로, 비노렐빈의 경우에 약 10 내지 30 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오사이드 유도체는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 200 내지 2500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 700 내지 1500 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 5-FU의 경우에 200 내지 500 ㎎/㎡의 투약량으로, 겜시타빈의 경우에 약 800 내지 1200 ㎎/㎡의 투약량으로, 카페시타빈의 경우에 약 1000 내지 2500 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로우레아는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 100 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 120 내지 200 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 사이클로포스파미드의 경우에 약 100 내지 500 ㎎/㎡의 투약량으로, 클로르암부실의 경우에 약 0.1 내지 0.2 ㎎/㎏의 투약량으로, 카르무스틴의 경우에 약 150 내지 200 ㎎/㎡의 투약량으로, 로무스틴의 경우에 약 100 내지 150 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 10 내지 75 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 15 내지 60 ㎎/㎡의 투약량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 ㎎/㎡의 투약량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45㎎/㎡의 투약량으로, 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 ㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

항에스트로겐 물질은 유리하게는 특정한 물질 및 치료되는 병증에 따라 매일 약 1 내지 100 ㎎의 투약량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 성취하고 유지시키기 위해 충분한 시간 동안 치료가 계속되면서 1일 2회 5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 내지 20 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 성취하고 유지시키기 위해 충분한 시간 동안 치료가 계속되면서 1일 1회 약 60 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20-100 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 ㎎의 투약량으로 경구로 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25㎎의 투약량으로 경구로 투여된다.

항체는 유리하게는 1제곱미터의 체표면적마다 약 1 내지 5 ㎎(㎎/㎡)의 투약량으로, 또는 상이한 경우 당해 분야에 공지된 바대로 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료의 과정에 걸쳐 1제곱미터의 체표면적마다 1 내지 5 ㎎(㎎/㎡), 특히 2 내지 4㎎/㎡의 투약량으로 투여된다.

이 투약량은 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있는 치료의 과정에 걸쳐 예를 들어 1회, 2회 이상 투여될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 특정한 입체화학이 화합물의 입체중심에 표시되지 않은 경우에, 이것은 화합물이 R 및 S 거울상이성질체의 혼합물로서 얻어진다는 것을 의미한다.

중간체가 'HCl 염' 또는 'TFA 염'으로서 표시될 때, 이것은 HCl 또는 TFA의 당량의 수가 결정되지 않았다는 것을 의미한다.

실시예

이하, 용어 "NaH"는 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "q.s."는 충분한 양을 의미하고; "중간체"는 중간체를 의미하고; "Co."는 화합물을 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고, "Boc"는 tert-부톡시카보닐을 의미하고; "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "BDS"는 염기 탈활성화 실리카를 의미하고; "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고; "DMA"는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "LC"는 액체 크로마토그래피를 의미하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하고; "HATU"는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[다이페닐포스핀](라세미)를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "m.p."는 융점을 의미하고; "N₂"는 질소를 의미하고; "RP"는 역상을 의미하고; "min"은 분(들)을 의미하고; "h"는 시간(들)을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "Et₃N"은 트리에틸아민을 의미하고; "PE"는 석유 에테르를 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "셀라이트?"는 규조토를 의미하고; "DMF"는 N,N-다이메틸 포름아미드를 의미하고; "DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고; "iPrOH"는 2-프로판올을 의미하고; "iPrNH₂"는 이소프로필아민을 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고; "HBTU"는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 의미하고; "w/v"는 중량/용적을 의미하고; "NaBH(OAc)₃"은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 의미하고; "PPh₃"은 트리페닐포스핀을 의미하고; "Et₂O"는 디에틸 에테르를 의미하고; "Pd/C"는 탄소 상 팔라듐을 의미하고; "Pt/C"는 탄소 상 백금을 의미하고; "Pd(OAc)₂"는 팔라듐(II) 아세테이트를 의미하고; "Pd₂(dba)₃"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미하고; "Et"는 에틸을 의미하고; "Me"는 메틸을 의미하고; "PdCl₂(dppf)-DCM"은 [1,1'-비스(다이페닐포스피노-kP)페로센]디클로로팔라듐-디클로로메탄(1:1)을 의미하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.

A. 중간체의 제법

실시예 A1

a) 중간체 1의 제법

합성 프로토콜을 동일한 분량의 1-(3-니트로벤질)피페라진(20 g; 84.74 m㏖)에서 2회 수행하였다.

NaH(광유 중의 60%)(8.7 g; 216.94 m㏖)를 실온에서 DMF(190 ㎖) 중의 1-(3-니트로벤질)피페라진(40 g; 180.784 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. Tert-부틸 브르모아세테이트(26.5 ㎖; 180.784 m㏖)를 5℃에서 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 고체를 분취용 LC(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 1000 g, 다비실(DAVISIL))에 의해 정제하였다. 이동상: 60%의 헵탄, 3%의 MeOH, 37%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다.

전체 수율: 44.5 g의 중간체 1(73%)

b) 중간체 2의 제법

합성 프로토콜을 동일한 분량의 중간체 1(9 g; 26.833 m㏖)에서 2회 수행하였다.

MeOH(650 ㎖) 중의 중간체 1(18 g; 53.667 m㏖)의 혼합물을 촉매로서 라이니 니켈(19 g; 322.819 m㏖)의 존재 하에 H₂ 가스 분위기 하에 대기압에서 실온에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트(Celite)?의 패드에서 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 전체 수율: 15.3 g의 중간체 2(93%).

c) 중간체 3의 제법

페닐 포르메이트(12.1 ㎖, 110.667 m㏖)를 실온에서 DCM(7 ㎖) 중의 중간체 2(16.9 g; 55.334 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속하여, 용매를 증발시켜 30.5 g의 갈색의 오일을 얻었다. 이 오일을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크(MERCK))에 의해 정제하였다. 이동상: 40%의 헵탄, 10%의 MeOH, 50%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 14.9 g의 중간체 3(81%).

d) 중간체 4의 제법

NaH(광유 중의 60% 분산액)(1.327 g, 33.176 m㏖)를 N₂ 분위기 하에 실온에서 DMF(200 ㎖) 중의 중간체 3(3.687 g, 11.059 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(6-클로로-3-피리디닐)-피리미딘(WO 2009112439)(2.5g, 11.059 m㏖)을 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속하여, 5 ㎖의 빙초산을 첨가하고, 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 7.21 g의 중간체 4(92%).

e) 중간체 10의 제법

중간체 4(2 g, 2.828 m㏖) 및 N ¹,N ³-디메틸-1,3-프로판디아민(3.568 ㎖, 28.281 m㏖)의 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액에 의해 세척하고, 이후 물에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 100%의 DCM으로 시작하여 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 종료하는 구배로 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템(Armen Spot II Ultimate purification system)에서 SiO₂ 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스(Grace Reveleris) SRC, 80 g, Si 40)에 걸쳐 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.63 g의 중간체 10(99.7%).

f) 중간체 11의 제법

HCl(디옥산 중의 4M)(5.4 ㎖, 21.62 m㏖)을 1,4-디옥산(80 ㎖) 중의 중간체 10(1.25 g, 2.162 m㏖)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 황색의 침전물이 형성되었다. 용매를 증발시켜 1.8 g의 중간체 11을 생성시켰다.

f-2) 중간체 59의 제법

중간체 4를 중간체 10(A1.e) 및 중간체 11(A1.f)에 대해 연속하여 기재된 유사한 합성 프로토콜에 따라 N ¹,N ⁴-다이메틸-1,4-부탄디아민과 반응시켜 중간체 59를 얻고, 이것을 화합물 20의 합성에 사용하였다:

하기 표의 중간체를 중간체 59와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A2

a) 중간체 5의 제법

ACN(1000 ㎖) 중의 2-브르모메틸-4-니트로벤조산 메틸 에스테르(110 g, 401 m㏖), 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(81 g, 405 m㏖) 및 K₂CO₃(적량)의 용액을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(구배 용리제: 10/1 내지 1/1의 PE/EtOAc)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 130 g의 중간체 5(93%).

b) 중간체 6의 제법

THF(700 ㎖) 중의 중간체 5(91 g, 231.3 m㏖) 및 LiOH(물 중의 1 ㏖/ℓ; 693.9 ㎖, 693.9 m㏖)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2N HCl을 첨가함으로써 반응의 pH를 pH 4-5로 조정하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켜 70 g의 중간체 6(80%)을 얻었다.

c) 중간체 7의 제법

DMF(250 ㎖) 중의 중간체 6(33 g, 87 m㏖), 암모늄 하이드로클로라이드(6.52g, 121.8 m㏖), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 수화물(14.11 g, 104.4 m㏖), 3-에틸-1-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드.HCl(20.01 g, 104.4 m㏖) 및 Et₃N(35.21 g, 348 m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 이 수성 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기 상을 물, 염수에 의해 세척하고, Na₂SO₄ 위로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔(용리제: EtOAc)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 18.8 g의 중간체 7(57%).

하기 표의 중간체를 중간체 7에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d) 중간체 8의 제법

Pt/C(5%)(1 g, 5.1 m㏖)를 EtOH(350 ㎖) 중의 중간체 7(18.8 g , 49.7 m㏖)의 용액에 촉매로서 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소 분위기 하에 40℃에서 15시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 수율: 16.0 g의 중간체 8(92%).

하기 표의 중간체를 중간체 8에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

e) 중간체 9의 제법

페닐 포르메이트(5.748 ㎖ 51.658 m㏖)를 DCM(62 ㎖) 중의 중간체 8(4.5 g; 12.915 m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 수율: 3.3 g의 중간체 9(68%).

하기 표의 중간체를 중간체 9에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

f) 중간체 38의 제법

중간체 9를 중간체 4(A1.d), 중간체 10(A1.e) 및 중간체 11(A1.f)에 대해 연속하여 기재된 바와 같은 유사한 합성 프로토콜에 따라 추가로 반응시켜 중간체 38을 얻고, 이것을 화합물 10의 합성에 사용하였다:

하기 표의 중간체를 중간체 38에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A3

a-1) 중간체 12의 제법

피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(25.67 g, 128 ㎜ol)를 CH₃CN(400 ㎖) 중의 3-브르모메틸-4-플루오로니트로벤젠(Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(9), 1362-70)(30 g, 128 m㏖) 및 K₂CO₃(35.3 g, 256 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 여과시켰다.

유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 8/1 내지 EtOAc)에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 28 g의 중간체 12(62%의 수율).

하기 표의 중간체를 중간체 12에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

a-2) 중간체 16의 제법

아세트산(29.8 g, 400 m㏖)을 DCM(400 ㎖) 중의 3-니트로-4-플루오로벤즈알데하이드(49 g, 290 ㎜ol) 및 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(66.3 g, 331 ㎜ol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 이후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(77 g, 364 ㎜ol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 혼합물(200 ㎖)에 첨가하고, 생성된 이상 혼합물을 DCM(200 ㎖)에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl에 의해 세척하고 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 40/1 내지 10/1)에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 45 g의 중간체 16(44%).

하기 표의 중간체를 중간체 16에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

a-3) 중간체 68의 제법

DCM(20 ㎖) 중의 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(5 g, 22.561 m㏖)의 용액을 실온에서 DCM(80 ㎖) 중의 Et₃N(10.035 ㎖, 72.195 m㏖) 및 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(22.561 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 수성 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 10.08 g의 중간체 68.

a-4) 중간체 72의 제법

DCM(100 ㎖) 중의 3-니트로벤조일 클로라이드(11.03 g, 59.44 m㏖)의 용액을 실온에서 DCM(300 ㎖) 중의 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(12.297 ㎖, 59.44 ㎜ol) 및 DIPEA(11.267 ㎖, 65.384 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 희석하고, 이후 격렬히 진탕시켰다. 유기층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켰다. 수율: 21.86 g의 중간체 72(100%).

a-5) 중간체 76의 제법

DMA(73 ㎖) 중의 1-(2-브르모에틸)-3-니트로벤젠(8.4 g, 36.512 m㏖), 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(8043.937 ㎎, 40.163 m㏖) 및 DIPEA(6.921 ㎖, 40.163 m㏖)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM/MeOH 98/2)에서 섬광 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 10.5 g의 중간체 76(82%).

b-1) 중간체 13의 제법

중간체 12(28 g, 79.2 m㏖)를 THF(40 ㎖), H₂O(40 ㎖) 및 MeOH(80 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. Fe(44.2 g, 792 m㏖) 및 NH₄Cl(42.3 g, 792 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과시켰다. 염수 및 DCM을 여액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄ 위로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수율: 24.3 g의 중간체 13(95%).

하기 표의 중간체를 중간체 13에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

b-2) 중간체 25의 제법

EtOH(300 ㎖) 중의 중간체 24(12 g, 33.95 m㏖) 및 촉매로서의 Pt/C 5%(1.5 g)의 현탁액을 H₂ 가스 분위기 하에 실온에서 밤새 수소화하였다. 현탁액을 감압 하에 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배 용리제: 2/1 내지 1/1의 PE/EtOAc)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 7.2 g의 중간체 25(65.6%).

하기 표의 중간체를 중간체 25에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

* 중간체 56의 합성을 위해, MeOH 중의 10% Pd/C를 H₂ 분위기 하에 40 psi 압력에서 5시간 동안 사용하고, 이후 혼합물을 셀라이트?에서 여과시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(용리제: PE/EtOAc 1/1)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

c-1) 중간체 14의 제법

페닐 포르메이트(13.24 g, 108.45 m㏖)를 DCM(200 ㎖) 중의 중간체 13(23.4 g, 72.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc 8/1 내지 EtOAc)에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 17 g의 중간체 14(67%의 수율).

하기 표의 중간체를 중간체 14에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

c-2) 중간체 70의 제법

페닐 포르메이트(2.098 ㎖, 19.239 m㏖)를 실온에서 DCM(100 ㎖) 중의 중간체 69(4.85 g, 12.826 m㏖)의 교반된 혼합물에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 희석하고, 이후 격렬히 진탕시켰다. 유기층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 100%의 DCM으로 시작하여 5%의 MeOH 및 95%의 DCM으로 종료하는 구배로 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO₂ 칼럼(타입 그레이스 레벨레리스 SRC, 80 g, Si 40)에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.78 g의 중간체 70(76%).

하기 표의 중간체를 중간체 70에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d) 중간체 15의 제법

중간체 14를 중간체 4(A1.d), 중간체 10(A1.e) 및 중간체 11(A1.f)에 연속하여 기재된 것과 유사한 합성 프로토콜에 따라 추가로 반응시켜 중간체 15를 얻고, 이것을 화합물 2의 합성에 사용하였다:

하기 표의 중간체를 중간체 15에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A4

a) 중간체 44의 제법

NaH(광유 중의 60% 분산액)(1.052 g, 26.298 m㏖)를 질소 분위기 실온에서 DMF(117ml) 중의 중간체 9(3.3 g, 8.766 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(6-클로로-3-피리디닐)-피리미딘(1.982 g, 8.766 m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 부었다. 수층을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN(60 ㎖)으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 수율: 3.43g의 중간체 44(72%).

b) 중간체 45의 제법

트리플루오로아세트산 무수물(1.671 g, 7.955 m㏖)을 실온에서 DCM(24 ㎖) 중의 중간체 44(2.14 g, 3.977 m㏖) 및 Et₃N(1.106 ㎖, 7.955 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1/10 용적으로 농축시켰다. 밤새 실온에서 정치시킨 후, 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 수율: 2.3g의 중간체 45.

c) 중간체 46의 제법

중간체 45(500 ㎎) 및 1,3-디아미노프로판(1.126 ㎖, 13.368 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후속하여, 물(20 ㎖)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수층을 경사여과시켰다. 잔류물을 실온에서 1시간 동안 DIPE 중에 교반하였다. DIPE 층을 경사여과시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 수율: 330 ㎎의 중간체 46.

d) 중간체 47의 제법

트리플루오로아세트산 무수물(10 ㎖) 및 DCM(20 ㎖)의 혼합물 중의 중간체 46(330 ㎎, 0.592 m㏖)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 건조까지 톨루엔에 의해 동시증발시켰다. 수율: 330 ㎎의 중간체 47(화합물 14의 합성에 사용됨).

실시예 A5

a) 중간체 49의 제법

화합물 15(380 ㎎, 0.409 m㏖)를 60℃에서 32시간 동안 HCl(1,4-디옥산 중의 4M)(8.929 ㎖, 35.716 m㏖) 중에 교반하였다. HCl(1,4-디옥산 중의 4M)(4 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x 50 ㎖)에 의해 2회 동시증발시켰다. 잔류물(미정제 중간체 49)을 다음 반응 단계(화합물 16의 합성)에서 그대로 사용하였다.

실시예 A6

a) 중간체 80의 제법

n-부탄올(16.8 ㎖) 중의 2-클로로-4-(6-클로로-3-피리디닐)-피리미딘(WO 2009112439)(3 g, 13.271 m㏖) 및 3-아미노벤질 알콜(1.63 g, 13.271 m㏖)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 180℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH에 채우고, 디클로로메탄에 의해 희석하고, 10% K₂CO₃ 수용액에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켜 13.27 g의 오렌지색 발포체를 생성시켰다. 반응을 3회 반복하였다. 합한 잔류물을 용리제로서 NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/97/3을 사용하여 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 1000 g, 다비실)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.7 g의 중간체 80(45.77%).

하기 표의 중간체를 중간체 80에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

b-1) 중간체 81의 제법

반응을 하기 기재된 양으로 2회 수행하였다.

2-메틸-2-프로판올(14 ㎖, 14 m㏖) 중의 칼륨 tert-부톡사이드 1M 중의 중간체 80(0.5 g, 1.6 m㏖) 및 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)프로판올(1.5 g, 8 m㏖)의 현탁액을 밀봉 관(단일모드, 400 W) 내에서 마이크로파(바이오타지)에서 110℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 셀라이트?에 대해 여과시키고, DCM(3x)에 의해 세척하였다. 합한 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g(머크))에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/97/3. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 LC(2-에틸피리딘, 6 ㎛, 150 x 21.2 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: iPrNH₂, CO₂, MeOH 0.3/75/25. 수율: 332 ㎎의 중간체 81(22%).

b-2) 중간체 85의 제법

중간체 80(30 g, 96 m㏖), N-(3-아미노프로필)-카밤산 1,1-다이메틸에틸 에스테르(84 g, 480 m㏖) 및 NMP(120 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 후속하여, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EtOAc)(20/1 내지 1/2)에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 17 g의 중간체 85(39%).

b-3) 중간체 344의 제법

에틸렌디아민(2 ㎖) 중의 중간체 80(1g; 3.2 m㏖)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 수층을 DCM/MeOH 9/1의 혼합물에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM(75 ㎖) 중에 채우고, 디-tert-부틸 디카보네이트(973 ㎎; 4.46 m㏖)에 의해 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 물에 의해 세척하였다. 유기층을 MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 잔류물(중간체 344 함유)을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 344에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

c) 중간체 82의 제법

이산화망간(3.4 g, 40.204 m㏖)을 DCM(5 ㎖) 중의 용액 중간체 81(340 ㎎, 0.73 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과시키고, 이것을 DCM(3x)에 의해 후속하여 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 209 ㎎의 중간체 82(62%).

하기 표의 중간체를 중간체 82에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d) 중간체 83의 제법

나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(132 ㎎, 0.621 m㏖)를 1,2-디클로로에탄(1.9 ㎖) 중의 중간체 82(192 ㎎, 0.414 m㏖), DIPEA(142 ㎕, 0.828 m㏖) 및 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(166 ㎎, 0.828 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 관(단일모드, 400 W) 내에서 바이오타지 마이크로파에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 물, 탄산칼륨 10% 및 DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(15-40 ㎛/30 g; 용리제: DCM-MeOH 4%-NH₄OH 0,4%로 DCM 구배)에서 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 196 ㎎의 중간체 83(73%)을 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 83에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

e) 중간체 84의 제법

TFA(6.1 ㎖, 82.552 m㏖)를 실온에서 DCM(6.2 ㎖) 중의 중간체 83(260 ㎎, 0.401 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 600 ㎎의 중간체 84를 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 88에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A7

aa ) 중간체 96의 제법

DCM(10 ㎖) 중의 3-아미노-5-(메톡시카보닐)피리딘(3.34g, 21.95 ㎜ol) 및 페닐 포르메이트(4.8 ㎖, 43.90 ㎜ol)의 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필에테르에 의해 희석하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 수율: 미백색의 고체로서 4.59 g의 중간체 96(69%).

a) 중간체 89의 제법

NaH(광유 중의 60% 분산액)(610 ㎎; 15.25 m㏖)를 실온에서 DMF(50 ㎖) 중의 4-(포밀아미노)-2-피리딘카복실산, 메틸 에스테르(Journal of Antibiotics (1984), 37(5), 532-45)(2.29 g; 12.71 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 2-클로로-4-(6-클로로-3-피리디닐)-피리미딘(WO 2009112439)(3.45 g; 15.25 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 침전물을 물(2x)에 의해 세척하고, 이후 건조시켰다. 잔류물을 4-(포밀아미노)-2-피리딘카복실산, 메틸 에스테르(300 ㎎; 1.67 m㏖) 및 2-클로로-4-(6-클로로-3-피리디닐)-피리미딘(376 ㎎; 1.67 m㏖)에서 수행된 동일한 반응의 생성물과 합했다. 합한 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스(MATREX))에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/96/4. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.24 g의 중간체 89(황색의 고체)(25%).

하기 표의 중간체를 중간체 89에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

b) 중간체 90의 제법

NaBH₄(800 ㎎, 21 m㏖)를 MeOH(75 ㎖) 및 THF(75 ㎖) 중의 중간체 89(1.2 g; 3.5 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과시키고, 물에 의해 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 40 g)에서 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: DCM, MeOH, NH₄OH 97/3/0.1로부터 DCM, MeOH, NH₄OH 90/10/0.1의 구배. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 460 ㎎의 중간체 90(41%).

하기 표의 중간체를 중간체 90에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

c) 중간체 91의 제법

밀봉 관 내에서 NMP(3.5 ㎖) 중의 중간체 90(460 ㎎; 1.47 m㏖) 및 N ¹,N ³-다이메틸-1,3-프로판디아민(1.2 g; 11.7 m㏖)의 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력으로 135℃에서 30분 동안 일 단일 모드 마이크로파(바이오타지 개시제(Biotage Initiator) EXP 60)를 사용하여 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 액체 크로마토그래피(안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/95/5로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/75/25의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 540 ㎎의 중간체 91(97%).

하기 표의 중간체를 중간체 91에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d) 중간체 92의 제법

디-tert-부틸 디카보네이트(509 ㎎; 2.3 m㏖)를 실온에서 DCM(10 ㎖) 및 MeOH(10 ㎖) 중의 중간체 91(0.54 g; 1.2 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 LC(안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 정제하였다. 이동상: DCM, MeOH, NH₄OH 98/2/0.5로부터 DCM, MeOH, NH₄OH 80/20/0.5의 구배. 순수한 분획을 증발시키고, 용매를 건조까지 증발시켰다. 수율: 220 ㎎의 중간체 92(39%).

하기 표의 중간체를 중간체 92에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

e) 중간체 93의 제법

메탄설포닐 클로라이드(136 ㎕; 1.75 m㏖)를 N₂ 흐름 하에 5℃에서 DCM(4 ㎖) 중의 중간체 92(210 ㎎; 0.44 m㏖), DIPEA(383 ㎎; 2.2 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 280 ㎎의 중간체 93.

하기 표의 중간체를 중간체 93에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

중간체 93 및 101은 이 화합물의 유도체와 함께 통상적으로 얻어지고, 여기서 메실레이트 모이어티는 클로로 모이어티에 의해 대체되었다. 이 중간체는 다음 반응 단계에서 혼합물(비정량회됨)로서 사용되었다.

f) 중간체 94의 제법

피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(279 ㎎; 1.4 m㏖)를 DMF(2.5 ㎖) 중의 중간체 93(480 ㎎; 0.47 m㏖) 및 K₂CO₃(257 ㎎; 1.86 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.2/98/2로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 1.1/89/11의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 133 ㎎의 중간체 94(황색 오일)(43%).

하기 표의 중간체를 중간체 94에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

g) 중간체 95의 제법

HCl(H₂O 중의 37%)(71 ㎕; 0.86 m㏖) 및 증류수(0.5 ㎖)를 1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 중간체 94(133 ㎎; 0.17 m㏖)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 동시증발시켰다. 수율: 105 ㎎의 중간체 95.

하기 표의 중간체를 중간체 95에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A8

a) 중간체 104의 제법

N-(tert-부톡시카보닐)-1,2-디아미노에탄(8.613 g, 53.761 m㏖) 및 MgSO₄(9.707 g, 80.642 m㏖)를 DCM(208 ㎖) 중의 5-브르모-2-포밀피리딘(10 g, 53.761 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 흐름 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(10 g, 53.761 m㏖)을 실온에서 반응 혼합물에 분액으로 첨가하고, 이후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 수성 2M NaHCO₃ 용액(2 x 100 ㎖)에 의해 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(21 g)을 실리카 겔 필터(용리제: DCM/MeOH // 99.5/0.5로부터 96/4로)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켰다. 수율: 9.2 g의 중간체 104(51.82%).

b) 중간체 105의 제법

tert-부틸 디카보네이트(14.958 g; 68.535 m㏖)를 실온에서 DCM 중의 중간체 104(9.2 g, 27.86 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 후속하여 물(2 x 200 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(34 g)을 DIPE(25 ㎖) 중에 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 수율: 9.6 g의 중간체 105(80.07%).

c) 중간체 106의 제법

PdCl₂(dppf)-DCM(0.336g, 0.407 ㎜ol)을 실온에서 1,4-디옥산(50 ㎖) 중의 중간체 105(5 g, 11.619 ㎜ol), 칼륨 아세테이트(34.856 m㏖) 및 비스(피나콜레이트)디보란(3.613 g, 13.942 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하고, 이후 1,4-디옥산(80 ㎖)에 의해 희석하였다. 유기층을 디칼라이트(Dicalite)?를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물(중간체 106)을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

d) 중간체 107의 제법

PdCl₂(dppf)-DCM(0.256 g, 0.349 m㏖)을 실온에서 1,4-디옥산(50 ㎖) 중의 미정제 중간체 106(5.547 g) 및 2,4-디클로로피리미딘(5.193 g, 34.86 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 2M 수성 탄산나트륨(8.715 ㎖, 17.43 m㏖)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 1,4-디옥산(160 ㎖)에 의해 희석하였다. 유기층을 디칼라이트?를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물(13.25 g)을 실리카 겔 필터(용리제: DCM/MeOH // 100/0으로부터 95/5로)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켰다. 수율: 5.15 g의 중간체 107(86.93%).

e) 중간체 108의 제법

NaH(광유 중의 60% 분산액)(0.577 g, 14.416 m㏖)를 N₂ 분위기 하에 실온에서 DMA(54.26 ㎖) 중의 중간체 3(3.717 g, 11.148 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에 실온에서 40분 동안 교반하였다. 중간체 107(2.1 g, 3.44 m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속하여, 혼합물을 얼음/물에 부었다. 수층을 EtOAc(2 x 200 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(14 g)을 HPLC(웁티스피어(Uptisphere)? C18 ODB - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH₄HCO₃ 용액, MeOH. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.513 g의 중간체 108(60.01%).

f) 중간체 109의 제법

중간체 108(5 g, 6.822 m㏖)을 60℃에서 16시간 동안 1,4-디옥산(200 ㎖) 중의 4M HCl 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x 50 ㎖)에 의해 2회 동시증발시켰다. 잔류물(중간체 109)(6.8 g)을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A9

a-1) 중간체 110의 제법

ACN(20 ㎖) 중의 tert-부틸 브르모아세테이트(3.2 ㎖; 21.52 m㏖)를 0℃에서 ACN(30 ㎖) 중의 2-피페라진메탄올(5 g; 43.04 m㏖) 및 K₂CO₃(4.5 g; 32.28 m㏖)의 용액에 90분 동안 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 침전물을 DCM/MeOH의 혼합물(95/5)(3x)에 의해 세척하였다. 여액을 증발시켜 5.02 g의 황색 오일을 생성시켰다. 잔류물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM,MeOH 1/87/12. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색 오일로서 1.4 g의 중간체 110(28%).

하기 표의 중간체를 중간체 110에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

a-2) 중간체 115의 제법

제1 단계:

tert-부틸 브르모아세테이트(2.23 ㎖)를 실온에서 DCM(63 ㎖) 중의 4-(페닐메틸)-2-피페라진카복스아미드(4 g; 18.24 m㏖)의 현탁액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과시켰다. 침전물을 DCM에 의해 2회 세척하였다. 여액을 증발시켜 4.16 g의 미백색의 고체를 얻었다. 미백색의 고체(4.16 g)를 분취용 LC(안정성 실리카, 50 ㎛, 40 g)에 의해 정제하였다. 이동상: DCM, MeOH, NH₄OH 97/3/0.1. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조까지 증발시켜 2.67 g의 백색의 고체 중간체 115a(53%)를 생성시켰다:

제2 단계:

MeOH(14.7 ㎖) 중의 중간체 115a(1.47 g; 4.41 m㏖)의 혼합물을 H₂ 분위기의 3 bar의 압력 하에 촉매로서의 Pd/C(150 ㎎)에 의해 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 1.2 g(3.6 m㏖)의 중간체 115a에 의해 2회 수행하고, 반응 혼합물 둘 다를 후처리를 위해 합했다. 촉매를 셀라이트?의 패드에서 여과시키고, 여액을 증발시켜 백색의 점착성 고체를 얻었다. 고체를 분취용 LC(안정성 실리카, 30-45 ㎛, 24 g)에 의해 정제하였다. 이동상: DCM, MeOH, NH₄OH 97/3/0.1로부터 DCM, MeOH, NH₄OH 90/10/0.1의 구배. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조까지 증발시켜 미백색의 고체로서 중간체 115(71%)를 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 115에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

a-3) 중간체 137의 제법

제1 단계:

메틸 브르모아세테이트(1.89 ㎖; 19.89 m㏖)를 실온에서 DMF(45 ㎖) 중의 2-(아미노카보닐)-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(4.56 g; 19.89 m㏖) 및 K₂CO₃(4.1 g; 29.83 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켜 6 g의 황색 오일을 얻었다. 오일을 분취용 LC(안정성 실리카, 30-45 ㎛, 80 g)에 의해 정제하였다. 이동상: 구배: 순수한 DCM으로부터 DCM, MeOH, NH₄OH 97/3/0.1. 순수한 분획을 수집하고 건조까지 증발시켜 5.32 g의 황색 오일 중간체 137a(88%)를 얻었다:

제2 단계:

TFA(13 ㎖; 170.24 m㏖)를 0℃에서 DCM(33 ㎖) 중의 중간체 137a(5.13 g; 17.02 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 TFA 염으로서 10.6 g의 미백색의 고체를 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 137에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

a-4) 중간체 142의 제법

MeOH(250 ㎖)를 N₂ 가스 분위기 하에 활성탄(4.558 g, 32.454 m㏖)에서 수산화팔라듐에 첨가하였다. 메틸 1,4-디벤질피페라진-2-카복실레이트(WO2004084898)(21.3 g; 40.907 ㎜ol; 65% 순도), HCl(iPrOH 중의 6M)(15 ㎖, 90.0 m㏖) 및 H₂ 가스(1834.4 ㎖, 81.81 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 가스 하에 2 당량까지 실온에서 수소화하였다. H₂를 흡착시켰다. 촉매를 N₂ 가스 분위기 하에 디칼라이트?에 대해 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 13.52 g의 중간체 142.

b) 중간체 85의 제법 (A6.b-2에서의 절차에 대한 대안)

NMP(3.9 ㎖) 중의 중간체 80(1.54 g; 4.92 m㏖) 및 N-(3-아미노프로필)-카밤산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(4.29 g; 24.62 m㏖)를 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.48 g의 갈색의 오일. 잔류물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/93/7. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.4 g의 중간체 85.

하기 표의 중간체를 중간체 85에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

c) 중간체 112의 제법

메탄설포닐 클로라이드(945 ㎕; 12.21 m㏖)를 N₂ 흐름 하에 5℃에서 DCM(70 ㎖) 중의 중간체 85(1.1 g; 2.44 m㏖), DIPEA(2.13 ㎖; 12.21 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 물 및 K₂CO₃을 첨가하였다. 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색의 고체로서 1.79 g의 미정제 중간체 112, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 112에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

중간체 112, 123 및 172는 이 화합물의 유도체와 함께 통상적으로 얻어지고, 여기서 메실레이트 모이어티는 클로로 모이어티에 의해 대체되었다. 이 중간체는 다음 반응 단계에서 혼합물(비정량회됨)로서 사용되었다.

d-1) 중간체 113의 제법

DMF(5.4 ㎖) 중에 용해된 중간체 112(1.87 g; 2.48 m㏖)를 DMF(1 ㎖) 중의 중간체 110(1.14 g; 4.95 m㏖) 및 K₂CO₃(1.37 g; 9.91 m㏖)의 현탁액에 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켜 2.78g의 갈색의 오일을 생성시켰다. 잔류물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/94/6. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색의 발포체로서 645 ㎎의 중간체 113(39%).

하기 표의 중간체를 중간체 113에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d-2) 중간체 151의 제법

중간체 149(0.7 g; 1.51 m㏖) 및 DIPEA(0.77 ㎖; 4.53 m㏖)를 N₂ 가스 분위기 하에 0℃에서 DMF(8 ㎖) 중에 용해시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.234 ㎖; 3.02 m㏖)를 5분의 간격으로 (3 x 0.078 ㎖) 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 1시간 동안 반응시키고, 이후 1,2-피페라진디카복실산, 1-(1,1-다이메틸에틸) 에스테르(0.738 g; 3.02 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 후속하여, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 10/1 v/v(25 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 H₂O(15 ㎖) 중의 1M NaCO₃ 용액에 의해 세척하였다. 유기층을 합하고 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 100%의 DCM으로부터 100%의 DCM/MeOH 9/1 v/v의 구배에 의해 용리되는 실리카 겔에 걸쳐 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.978 g의 중간체 151(94%).

하기 표의 중간체를 중간체 151에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

e-1) 중간체 114의 제법

HCl(H₂O 중의 37%)(334 ㎕; 4.0 m㏖), 이어서 증류수(2.9 ㎖)를 1,4-디옥산(22 ㎖) 중의 중간체 113(624 ㎎; 0.8 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 동시증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 70℃에서 건조시켰다. 수율: 갈색의 발포체로서 674 ㎎의 중간체 114, 이것을 다음 반응 단계에서 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 114에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

e-2) 중간체 152의 제법

중간체 151(0.978 g; 1.42 m㏖)을 NaOH(1 M; 14.2 ㎖; 14.2 m㏖), THF(7 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 후속하여, HCl(H₂O 중의 37%)(3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 고진공 하에 (실온에서) 건조시켰다. 중간체 152를 함유하는 잔류물을 다음 반응 단계(화합물 68 및 69의 제법)에서 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 152에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A10

a) 중간체 153의 제법

DCM(150 ㎖) 중의 트리페닐메틸 클로라이드(27.9g, 0.1 ㎜ol)의 용액을 3시간에 걸쳐 DCM(20 ㎖) 중의 N-벤질-1,2-에탄디아민(15 g, 0.1 m㏖) 및 Et₃N(10.5 ㎖, 0.075 m㏖)의 얼음의 차가운 용액에 분액으로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 100%의 헵탄 중의 EtOAc의 구배에 의해 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 11.6 g의 중간체 153(30%).

b) 중간체 154의 제법

DCM(200 ㎖) 중의 (E)-4-브르모-2-부텐산 에틸 에스테르(7.6 g, 29.5 ㎜ol, 75% 순도)의 용액을 3시간에 걸쳐 DCM(200 ㎖) 중의 중간체 153(11.6 g, 29.5 m㏖) 및 K₂CO₃(8.17 g, 59.1 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 100%의 헵탄 중의 EtOAc의 구배에 의해 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 13.6 g의 중간체 154.

c) 중간체 155의 제법

아세틸 클로라이드(32 ㎖, 450 m㏖)를 N₂ 가스 분위기 하에 얼음 냉각에 의해 MeOH(225 ㎖)에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. MeOH 중의 생성된 2M HCl 용액을 중간체 154(13.6 g, 26.9 m㏖)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM(150 ㎖)과 2M Na₂CO₃(250 ㎖; 수용액)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 이후, 오일을 DCM, 이어서 DCM 중의 10%에 의해 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.93 g의 중간체 155(88%).

d) 중간체 156의 제법

DCM(50 ㎖) 중의 tert-부톡시카보닐 무수물(5.2g, 23.8 m㏖)의 용액을 얼음 냉각시키면서 중간체 155(5.93 g, 23.8 m㏖)에 분액으로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이후, 얻은 미정제 오일을 헵탄/EtOAC(v/v)의 8 내지 1의 혼합물에 의해 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5.64 g의 중간체 156(68%).

e) 중간체 157의 제법

MeOH(100 ㎖) 중의 중간체 156(5.64 g, 16.2 m㏖) 및 촉매로서의 Pd/C(10%)(0.56 g)의 용액을 H₂ 분위기 하에 실온에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트?의 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 수율: 투명한 오일로서 4.2 g의 중간체 157(100%).

실시예 A11

a) 중간체 63의 제법

디이소프로필아조디카복실레이트(3.5 ㎖; 18 m㏖)를 0-5℃에서 THF(40 ㎖) 중의 Boc-D-프롤리놀(3 g; 15 m㏖), 프탈이미드(2.6 g; 18 m㏖) 및 PPh₃(6 g; 18 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로부터 결정화하였다. 고체를 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 분취용 액체 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에 의해 정제하였다. 이동상: 75%의 헵탄, 25%의 EtOAc. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.6 g의 중간체 63(93%).

b) 중간체 64의 제법

HCl 5M(10 ㎖; 수성) 중의 중간체 63(830 ㎎; 2.5 m㏖)을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 Et₂O에 의해 희석하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 수율: 494 ㎎의 중간체 64.

c) 중간체 65의 제법

DMSO(0.8 ㎖) 중의 중간체 4(224 ㎎, 0.45 m㏖), 중간체 64(301 ㎎) 및 Na₂CO₃(239 ㎎; 2.3 m㏖)을 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 고체를 여과시키고, DCM에 채웠다. 유기층을 MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (선파이어 실리카(Sunfire Silica), 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 71%의 헵탄, 1%의 MeOH, 28%의 EtOAc로부터 0%의 헵탄, 20%의 MeOH, 80%의 EtOAc의 구배. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 128 ㎎의 중간체 65.

d) 중간체 66의 제법

하이드라진 1수화물(180 ㎕, 3.7 m㏖)을 EtOH(3 ㎖) 및 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 중간체 65(128 ㎎, 0.19 m㏖)의 혼합물의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 수성 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고 증발시켰다. 수율: 83 ㎎의 중간체 66(80%).

e) 중간체 67의 제법

HCl(H₂O 중의 37%)(62 ㎕, 0.74 m㏖) 및 증류수(0.8 ㎖)를 1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 중간체 66(83 ㎎, 0.15 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 동시증발시켰다. 수율: 황색의 발포체로서 91 ㎎의 중간체 67, 이것을 다음 반응 단계(화합물 26의 합성)에서 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.

실시예 A12

a) 중간체 177의 제법

2-피페라지논(2.5 g; 24.97 m㏖)을 DCM(55 ㎖) 중에 용해시켰다. DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸옥시카보닐 무수물(5.45g, 24.97 ㎜ol)의 용액을 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 고진공 하에 실온에서 건조시켰다. 중간체 177(5.1 g)을 함유하는 잔류물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

b) 중간체 178의 제법

NaH(광유 중의 60%)(0.24 g; 5.99 ㎜ol)를 DMF(8 ㎖) 중의 중간체 177(1 g; 4.99 m㏖)의 용액에 첨가하고, N₂ 가스 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 브르모아세테이트(0.522 ㎖; 5.49 m㏖)를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 후속하여, 반응물을 H₂O(2 ㎖)에 의해 급냉시켰다. 포화 NaCl 수용액(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(14 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 100%의 DCM으로부터 40%의 DCM 및 60%의 DCM/MeOH 9/1(v/v)의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.14 g의 중간체 178(84%).

c) 중간체 179의 제법

중간체 178(1.14 g; 4.19 ㎜ol)을 1,4-디옥산 중의 HCl 4M(10.5 ㎖; 41.9 m㏖) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 고체 생성물을 고진공 하에 실온에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시켰다. 앰버리스트(Amberlyst) A-26(OH) 이온 교환 수지(적량)를 염기성 pH까지 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과시키고, 이온 교환 수지를 DCM(3 x 5 ㎖) 및 MeOH(2 x 5 ㎖)에 의해 교대하여 세척하였다. 합한 용액을 증발시켜 0.498 g의 중간체 179(69%)를 얻었다.

실시예 A13

a) 중간체 182의 제법

N1,N3-다이메틸-1,3-프로판디아민(9.05 g; 88.55 m㏖)을 중간체 80(5.54 g; 17.71 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 1M NaOH(25 ㎖)에 의해 1시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과시키고, H₂O(50 ㎖)에 의해 세척하고, 고진공 하에 실온에서 건조시켜 5.95 g의 중간체 182(89%)를 얻었다.

b) 중간체 183의 제법

중간체 182(0.7 g; 1.85 m㏖)를 CH₃CN(6 ㎖) 및 DMF(2 ㎖)의 혼합물 중에 현탁시켰다. K₂CO₃(0.282 g; 2.04 m㏖) 및 메틸 브르모아세테이트(0.176 ㎖; 1.85 ㎜ol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAC(30 ㎖)에 의해 희석하고, H₂O(15 ㎖)에 의해 세척하였다. 수성층을 EtOAc(30 ㎖)에 의해 다시 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 100%의 DCM으로부터 30%의 DCM 및 70%의 DCM/MeOH 9/1, v/v의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.512 g의 중간체 183(61%).

실시예 A14

a) 중간체 186의 제법

Pd(OAc)₂(3.52 g) 및 PPh₃(3.93 g)을 N₂ 가스 분위기 하에 (2-클로로피리미딘-5-일)붕소산(47.5 g; 300 m㏖), 2,4-디클로로피리미딘(49.16 g; 330 m㏖), K₂CO₃(124.2 g), THF(720 ㎖) 및 H₂O(750 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시켰다. 유기층을 50℃에서 분리하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제: DCM)에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 30 g의 중간체 186(44%).

b) 중간체 187의 제법

N,N'-다이메틸-1,3-프로판디아민(0.512 ㎖; 4.096 m㏖)을 0℃에서 DCM(10 ㎖) 중의 중간체 186(500 ㎎; 2.202 m㏖)에 분액으로 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 후속하여, DCM(10 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.6 g; 7.331 m㏖)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 의해 미분쇄하고 여과시켰다. 여액을 감압 하에 증발시켜 황색의 반투명 오일을 생성시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(SF25-60g; 용리제: DCM 중의 2%의 MeOH)에 대해 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정상 상을 사용하여 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 미황색의 반투명으로서 808 ㎎의 중간체 187(93%).

c) 중간체 188의 제법

LiHMDS(THF 중의 1M)(0.2 ㎖; 0.2 m㏖)를 0℃에서 THF(2.5 ㎖) 중의 tert-부틸다이메틸실릴 3-아미노벤질 에테르(30 ㎎; 0.126 m㏖)의 용액에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 후속하여, 중간체 187(24 ㎎; 0.0611 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산성 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 동시증발시켰다. 수율: 어두운 적색의 오일로서 50 ㎎의 중간체 188, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

d) 중간체 189의 제법

아세트산을 물(0.45 ㎖) 및 THF(0.45 ㎖)의 혼합물 중의 중간체 188(50 ㎎; 0.053 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH 수용액에 의해 중화시켰다. EtOAc 및 물을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3x 20 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 하이퍼프렙 C18 HS BDS(기공 크기 100Å, 입자 크기 8 ㎛ (Shandon))에서 역상 고성능 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: 40분에 H₂O(0.25%) 중의 80% 암모늄비카보네이트 및 20% 아세토니트릴로부터 H₂O(0.25%) 중의 40% 암모늄비카보네이트 및 60% 아세토니트릴의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색의 고체로서 71 ㎎의 중간체 189.

e) 중간체 190의 제법

메탄설포닐 클로라이드(0.0573 ㎖; 0.74 m㏖)를 DCM(5 ㎖) 중의 중간체 189(71 ㎎; 0.148 m㏖) 및 Et₃N(0.123 ㎖; 0.888 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속하여, 물을 첨가하여 혼합물을 급냉시켰다. 생성물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 10 ㎎의 중간체 190(9%).

중간체 190을 유도체와 함께 얻고, 여기서 클로로 모이어티를 메실레이트 모이어티에 의해 대체되었다. 중간체 190은 다음 반응 단계에서 혼합물(비정량회됨)로서 사용되었다.

f) 중간체 191의 제법

DMF(0.13 ㎖) 중의 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(10 ㎎; 0.0137 m㏖) 및 중간체 190(11.277 ㎎; 0.0546 m㏖) 및 Et₃N(0.00228 ㎖; 0.0164 m㏖)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 10 ㎎의 중간체 191.

실시예 A15

a) 중간체 192의 제법

메탄설포닐 클로라이드(0.575 ㎖; 7.423 m㏖)를 DCM(50 ㎖) 및 Et₃N(5.159 ㎖; 37.115 m㏖) 중의 중간체 122(1.91 g; 3.711 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속하여, 중간체 142(2.828 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물에 의해 세척하고 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 3.05 g의 중간체 192.

b) 중간체 193의 제법

LiBH₄(1.422 ㎖; 2.844 m㏖)를 실온에서 THF(30 ㎖) 중의 중간체 192(2 g; 1.422 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 후속하여, MeOH(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수에 의해 세척하고 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 DCM 및 MeOH(구배: 100%의 DCM으로부터 95%의 DCM/5%의 MeOH로)를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO₂ 칼럼(그레이스 레벨레리스 SRC, 80 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 316 ㎎의 미정제 중간체 193(추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용함).

c) 중간체 194의 제법

tert-부틸 브르모아세테이트(0.0474 ㎖; 0.321 m㏖)를 실온에서 DMF(134.933 ㎖) 중의 중간체 193(0.316 g) 및 Na₂CO₃(0.034 g; 0.321 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속하여, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 용리제로서 DCM 및 MeOH(구배: 100%의 DCM 내지 95%의 DCM/5%의 MeOH로)를 사용하여 아르멘 스팟 II 울티메이트 정제 시스템에서 SiO₂ 칼럼(그레이스 레벨레리스 SRC, 80 g, Si 40)에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 46 ㎎의 중간체 194.

d) 중간체 195의 제법

HCl(1,4-디옥산 중의 4M; 0.144 ㎖; 0.574 m㏖)을 실온에서 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 중간체 194(46 ㎎; 0.0574 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 수율: 57 ㎎의 중간체 195(화합물 63의 제법에 추가의 정제 없이 사용함).

실시예 A16

a) 중간체 201의 제법

페닐포르메이트(10.56 ㎖; 96.86 m㏖)를 실온에서 DCM(5 ㎖) 중의 3-아미노벤즈알데하이드 에틸렌 아세탈(8 g; 48.43 m㏖) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 400 g, 마트렉스)에 의해 정제하였다. 이동상: 90%의 헵탄, 10%의 EtOAc. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 9.3 g의 중간체 201.

b) 중간체 202의 제법

NaH(오일 중의 60%)(955 ㎎; 23.887 m㏖)를 실온에서 DMF(70 ㎖) 중의 중간체 201(3.85 g; 19.906 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 2-클로로-4-(6-클로로-3-피리디닐)-피리미딘(4.5 g; 19.906 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, H₂O 중의 22.2 ㎖의 2N NaOH 용액 및 30 ㎖의 MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고, DCM에 의해 2회 추출하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스: 이동상 50%의 헵탄, 50%의 EtOAc)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 4.06 g의 중간체 202(58%).

c) 중간체 203의 제법

암모니아(50 ㎖; -78℃에서 농축됨)를 밀봉 용기 내에서 THF(35 ㎖) 중의 중간체 202(4 g; 11.274 m㏖)에 첨가하였다. 혼합물을 82 bar의 압력 하에 150℃에서 15시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 갈색의 고체로서 2.4 g의 중간체 203(64%)을 얻었다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/97/3. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.2 g의 중간체 203(32%).

d) 중간체 204의 제법

아세톤(50 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중의 중간체 203(3.3 g; 8.561 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(1.68 g; 8.561 m㏖)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 H₂O 중의 K₂CO₃ 10%에 의해 희석하였다. 유기층을 경사여과시키고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.5 g의 중간체 204(100%).

e) 중간체 205의 제법

THF(100 ㎖) 중의 중간체 204(2.5 g; 8.582 m㏖), N-[(1,1-다이메틸에톡시)카보닐]-β-알라닌(4.9 g; 25.746 m㏖), HATU(9.8g; 25.746 m㏖), 및 Et₃N(8.4 ㎖; 60.073 m㏖)의 용액을 환류에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H₂O에 의해 희석하였다. 유기층을 경사여과시키고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 98%의 DCM, 2%의 MeOH. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 6 g의 중간체 205(100%)를 얻었다.

f) 중간체 206의 제법

반응을 밀봉 관(단일모드 400 W) 내에서 마이크로파 장치(바이오타지)에서 수행하였다.

나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.7 g, 7.823 m㏖)를 DCE(16 ㎖) 및 DIPEA(1.8 ㎖, 10.43 m㏖) 중의 중간체 205(3.6 g, 5.215 m㏖) 및 피페라진-1-아세트산 tert-부틸 에스테르(2.1 g, 10.43 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 물, H₂O 중의 K₂CO₃ 10% 및 DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/96/4. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 285 ㎎의 중간체 206.

g) 중간체 207의 제법

TFA(6.6 ㎖; 85.864 m㏖)를 실온에서 DCM(8 ㎖) 중의 중간체 206(270 ㎎; 0.417 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 갈색의 오일로서 중간체 207을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A17

a) 중간체 208의 제법

페닐 포르메이트(10.6 ㎖; 96.876 m㏖)를 실온에서 DCM(10 ㎖) 중의 3-[[(ter-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸]아닐린(Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(23), 7503-7511)(11.5 g; 48.438 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛ 330 g)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: 80%의 헵탄, 20%의 EtOAc. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수율: 2.7 g(21%)의 중간체 208, 및 18.7 g의 불순한 물질. 불순한 물질을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: 75%의 헵탄, 25%의 EtOAc. 순수한 분획을 수집하고 용매 진공 하에 제거하였다. 수율: 9.4 g(73%)의 중간체 208.

b) 중간체 209의 제법

반응을 유사한 분량의 중간체 208(10 g; 37.675 m㏖)에서 5회 수행하였다. NaH(광유 중의 60% 분산액)(9 g; 226.05 m㏖)를 실온에서 DMF(600 ㎖) 중의 중간체 208(50 g; 188.375 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후 2-클로로-4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘(Journal of Organic Chemistry (2002), 67(21), 7541-7543)(42.6 g; 188.375 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(60 ㎖) 및 MeOH(80 ㎖) 중의 NaOH 2N 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고, EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 1000 g, 다비실)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: 70%의 헵탄, 30%의 EtOAc. 용매를 증발시켰다. 수율: 61.7 g의 중간체 209(77%).

c) 중간체 311의 제법

중간체 209(10 g; 23.42 m㏖) 및 N,N'-다이메틸-1,3-프로판 디아민(11.8 ㎖; 93.67 m㏖)의 혼합물을 135℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 1/90/10. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 9.58 g의 중간체 311을 생성시켰다.

실시예 A18

a) 중간체 210의 제법

ACN(8 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(1 ㎖; 12.74 m㏖)의 용액을 실온에서 ACN(24 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R)-2-(2-아미노에틸)-1-피롤리딘카복실레이트(2.1 g; 9.80 m㏖) 및 Et₃N(2.7 ㎖; 19.60 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-벤질피페라진(5.1 ㎖; 29.40 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 오일의 잔류물(갈색)을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 3.2 g의 중간체 210(76%).

하기 표의 중간체를 중간체 210에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

b) 중간체 211의 제법

TFA(11 ㎖; 145.85 m㏖)를 0-5℃에서 DCM(50 ㎖) 중의 중간체 210(3.14 g; 7.29 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가적인 TFA(30 당량; 16.3 ㎖; 218.77 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 고체 K₂CO₃을 첨가하였다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (실리카, 15-40 ㎛, 80 g)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: DCM, MeOH, NH₄OH 95/5/0.1로부터 DCM, MeOH, NH₄OH 90/10/0.1의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.9 g의 중간체 211(79%).

하기 표의 중간체를 중간체 211에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

c) 중간체 212의 제법

DMF(800 ㎕) 중의 중간체 209(500 ㎎; 1.17 m㏖), 중간체 211(697 ㎎; 2.11 m㏖) 및 K₂CO₃(809 ㎎; 5.86 m㏖)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: 40%의 헵탄, 10%의 MeOH, 50%의 EtOAc. 용매를 증발시키고, 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: 40%의 헵탄, 10%의 MeOH, 50%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 637 ㎎의 중간체 212(75%).

하기 표의 중간체를 중간체 212에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d-1) 중간체 213의 제법

MeOH(6.5 ㎖) 중의 중간체 212(633 ㎎; 0.88 m㏖), tert-부틸옥시카보닐 무수물(230 ㎎; 1.05 m㏖) 및 촉매로서의 Pd/C(10%)(63 ㎎)의 현탁액을 밀봉 용기 내에서 5 bar의 H₂ 분위기 하에 50℃에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트?의 패드에서 여과시켰다. 셀라이트?를 DCM/MeOH(3x)의 혼합물에 의해 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 (실리카, 15-40 ㎛, 30 g)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: DCM, MeOH, NH₄OH 99/1/0.1로부터 DCM, MeOH, NH₄OH 97/3/0.1의 구배. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색 오일로서 298 ㎎의 중간체 213(46%).

하기 표의 중간체를 중간체 213에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d-2) 중간체 282의 제법

MeOH(10 ㎖) 중의 중간체 281(520 ㎎; 0.72 m㏖) 및 촉매로서의 Pd/C(10%)(50 ㎎)의 현탁액을 밀봉 용기 내에서 H₂ 분위기의 5 bar 하에 50℃에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트?의 패드에서 여과시켰다. 셀라이트?를 DCM/MeOH(3x)의 혼합물에 의해 세척하였다. 여액을 증발시켜 472 ㎎의 중간체 282(오일)를 얻었다.

e) 중간체 214의 제법

테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M(0.80 ㎖; 0.80 m㏖)을 실온에서 THF(5.5 ㎖) 중의 중간체 213(292 ㎎; 0.40 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 24 g)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: DCM, MeOH, NH₄OH 98/2/0.1로부터 DCM, MeOH, NH₄OH 96/4/0.1의 구배. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색 오일로서 191 ㎎의 중간체 214(78%).

하기 표의 중간체를 중간체 214에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

f) 중간체 215의 제법

메탄설포닐 클로라이드(117 ㎕; 1.52 m㏖)를 0℃에서 DCM(7.3 ㎖) 중의 중간체 214(187 ㎎; 0.30 m㏖) 및 DIPEA(265 ㎕; 1.52 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 오렌지색 오일로서 303 ㎎의 중간체 215, 이것을 다음 반응 단계에서 임의의 정제 없이 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 215에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

중간체 215, 222, 251, 277 및 265를 이 화합물의 유도체와 함께 얻고, 여기서 클로로 모이어티를 메실레이트 모이어티에 의해 대체하였다. 이 중간체를 다음 반응 단계에서 혼합물(비정량회됨)로서 사용하였다.

g-1) 중간체 216의 제법

트리플루오로아세트산(3 ㎖)을 실온에서 DCM(10 ㎖) 중의 중간체 215(303 ㎎; 미정제)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 채우고, 용매를 증발시켰다(3회 반복). 수율: 황색 오일로서 600 ㎎의 중간체 216, 이것을 다음 반응 단계(합성 화합물 86)에서 임의의 정제 없이 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 216에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

g-2) 중간체 284의 제법

티오닐 클로라이드(1.65 ㎖; 22.55 m㏖)를 실온에서 DCE(54 ㎖) 중의 중간체 283(233 ㎎; 0.45 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 387 ㎎의 중간체 284(화합물 87의 합성에 사용함)를 얻었다.

실시예 A19

a) 중간체 224의 제법

MeOH(25 ㎖) 중의 1,1-다이메틸에틸 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]-1-피롤리딘카복실레이트(WO/2009026197)(4.59 g; 13.48 m㏖), 촉매로서의 라이니 니켈(4.8 g) 및 Et₃N(3.75 ㎖; 26.96 m㏖)의 현탁액을 밀봉 관 내에서 실온에서 3.5 bar의 H₂ 분위기 하에 밤새 수소화하였다. 촉매를 셀라이트?의 패드에서 여과시켰다. 셀라이트?를 DCM 및 MeOH(3x)에 의해 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.6/90/10. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.65 g의 중간체 224(57%).

b) 중간체 225의 제법

실시예 A18.a의 표에서 참조한다.

c) 중간체 226의 제법

HCl 5M(17.6 ㎖) 중의 중간체 225(2.47 g; 4.404 m㏖)의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필에테르에 의해 희석하였다. 침전물(갈색)을 여과시키고 DCM/MeOH 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 증발시켜(35℃) 2 g의 중간체 226을 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 226에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d) 중간체 227의 제법

DMSO(3.8 ㎖) 중의 중간체 226(1.9 g; 5.045 m㏖), Na₂CO₃(1.7g; 16.144 m㏖)의 현탁액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이후, 중간체 209(862 ㎎; 2.018 m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1 g의 중간체 227(67%)을 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 227에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

e) 중간체 228의 제법

아세트산 무수물(192 ㎕; 2 m㏖)을 실온에서 DCM(2.6 ㎖) 중의 중간체 227(1 g; 1.4 m㏖), 피리딘(164 ㎕; 2 m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(17 ㎎; 0.14 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0/100/0으로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/95/5의 구배. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 492 ㎎의 중간체 228(46%).

하기 표의 중간체를 중간체 228에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

f) 중간체 229의 제법

테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M(1.3 ㎖; 1.3 m㏖)을 0℃에서 THF(8 ㎖) 중의 중간체 228(492 ㎎; 0.63 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 10% NH₄Cl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0/100/0으로부터 % NH₄OH, DCM, MeOH 0.7/90/10의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 476 ㎎의 중간체 229.

하기 표의 중간체를 중간체 229에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

g) 중간체 230의 제법

MeOH(15 ㎖) 중의 중간체 229(476 ㎎; 0.72 m㏖) 및 촉매로서의 Pd/C(10%)(50 ㎎)의 현탁액을 밀봉 관 내에서 4 bar의 H₂ 분위기 하에 30℃에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트?의 패드에서 여과시켰다. 셀라이트?를 DCM/MeOH(3x)의 혼합물에 의해 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 수율: 398 ㎎의 중간체 230.

하기 표의 중간체를 중간체 230에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

h) 중간체 231의 제법

티오닐 클로라이드(2 ㎖; 28 m㏖)를 실온에서 DCE(80 ㎖) 중의 중간체 230(350 ㎎; 0.56 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 수율: 393 ㎎의 중간체 231, 이것을 다음 반응 단계에 임의의 정제 없이 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 231에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

i) 중간체 232의 제법

K₂CO₃(1.7 g; 12 m㏖)을 실온에서 DMF(130 ㎖) 중의 중간체 231(393 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 채우고, DCM에 의해 2회 추출하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 15-40 ㎛, 30 g, 머크)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH/DCM/MeOH 0.3/97/3. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 110 ㎎의 중간체 232.

하기 표의 중간체를 중간체 232에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A20

a-1) 중간체 260의 제법

리튬 보로하이드라이드(69 ㎖; 138 ㎜ol; THF 중의 2M)를 N₂ 분위기 하에 0-5℃에서 THF(58 ㎖) 중의 (2S,4S)-4-[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]-1,2-피롤리딘디카복실산, 1-(1,1-다이메틸에틸) 2-메틸 에스테르(32 g, 89 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2x)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 10% NH₄Cl 수용액에 의해 세척하고 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(29.8 g)을 N₂ 분위기 하에 0℃에서 DMSO(27 ㎖) 및 DCM(123 ㎖) 중에 용해시켰다. Et₃N(21.5 ㎖; 154.59 m㏖), 이어서 피리딘 삼산화황(48-50%)(19.7 g; 123.67 m㏖)을 N₂ 분위기 하에 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 처음에 HCl 0.5N, 이어서 염수에 의해 세척하였다. 후속하여, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O/헵탄 70/30에 채우고, HCl 1M 및 염수에 의해 연속하여 세척하고 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 무색의 오일로서 9.76 g의 중간체 260, 이것을 다음 반응 단계(중간체 254의 제법)에서 그대로 사용하였다.

a-2) 중간체 233의 제법

Et₃N(1.9 ㎖; 13.4 m㏖)을 N₂ 분위기 하에 0℃에서 니트로메탄(22 ㎖) 중의 (2R,4R)-4-[[(1,1-다이메틸에틸)다이메틸실릴]옥시]-2-포밀-1-피롤리딘카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(4.4 g; 13.4 m㏖)(Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 1595-1610)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 3회 증발시켜 5.2 g의 중간체 233을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에 임의의 정제 없이 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 233에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

b) 중간체 234의 제법

DCM(20 ㎖) 중의 SOCl₂(1.3 ㎖; 17 m㏖)의 용액을 -78℃에서 10분의 기간에 걸쳐 DCM(65 ㎖) 중의 중간체 233(5.2 g) 및 Et₃N(7.4 ㎖; 53 m㏖)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 추가적인 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAC(70/30)에 채웠다. 침전물을 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: 70%의 헵탄, 30%의 EtOAc. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 3.1 g의 중간체 234를 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 234에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

c) 중간체 235의 제법

증류수(25 ㎖)를 N₂ 분위기 하에 -20℃에서 THF(150 ㎖) 중의 NaBH₄(1.6 g; 41.6 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. THF(26 ㎖) 중의 중간체 234(3.1 g; 8.3 m㏖)의 용액을 30분에 걸쳐 -20℃에서 분액으로 첨가하였다. 추가적인 30분 후, 차가운 반응물을 H₂O(30 ㎖) 중의 HCl 1N에 의해 조심스럽게 급냉시켰다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 희석하였다. 용액을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: 85%의 헵탄, 15%의 EtOAc. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 2.4 g의 중간체 235(77%)를 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 235에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d) 중간체 236의 제법

EtOH(22 ㎖) 중의 중간체 235(2.4 g; 6.4 m㏖) 및 촉매로서의 라이니 니켈(2.2 g)의 현탁액을 밀봉 용기 내에서 실온에서 3.5 bar의 H₂ 분위기 하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트?의 패드에서 여과시켰다. 셀라이트?를 DCM 및 MeOH에 의해 세척하였다. 여액을 증발시켜 2.28 g의 중간체 236을 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 236에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A21

a) 중간체 268의 제법

벤질 브로마이드(2.8 ㎖; 23.61 m㏖)를 N₂ 분위기 하에 0℃에서 DMF(30 ㎖) 중의 1,4-비스(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산(3 g; 9.08 m㏖) 및 K₂CO₃(1.63 g; 11.81 m㏖)의 현탁액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물의 일부를 물에 의해 급냉시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분취용 LC(안정성 실리카, 30-45 ㎛, 10 g)에 의해 정제하였다. 이동상: 90%의 헵탄, 10%의 EtOAc로부터 80%의 헵탄, 20%의 EtOAc의 구배. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조까지 증발시켜 112 ㎎의 중간체 268(3%)을 얻었다. 물 및 EtOAc를 남은 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN에 채웠다. 침전물을 여과시키고, ACN에 의해 세척하고 건조시켜 2.05 g의 중간체 268(54%)을 얻었다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 분취용 LC(안정성 실리카, 30-45 ㎛, 10 g)에 의해 정제하였다. 이동상: 90%의 헵탄, 10%의 EtOAc로부터 80%의 헵탄, 20%의 EtOAc의 구배. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조까지 증발시켜 1.34 g의 중간체 268(35%)을 얻었다.

b) 중간체 269의 제법

TFA(6.15 ㎖; 80.38 m㏖)를 0℃에서 DCM(16 ㎖) 중의 중간체 268(3.38 g; 8.04 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H₂O 및 DCM 중의 K₂CO₃ 10%의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 헵탄, MeOH, EtOAc 40/10/50으로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/95/5의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 315 ㎎의 중간체 269(12%).

c) 중간체 270의 제법

ACN(0.8 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(85 ㎕; 1.07 m㏖)의 용액을 실온에서 ACN(2 ㎖) 중의 중간체 311(404 ㎎; 0.82 m㏖) 및 Et₃N(228 ㎕; 1.64 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 중간체 269(315 ㎎; 0.98 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 13시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.2/98/2로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 1/90/10의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 242 ㎎의 중간체 270(35%).

d) 중간체 271의 제법

테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M(302 ㎕; 0.30 m㏖)을 실온에서 THF(2.9 ㎖) 중의 중간체 270(234 ㎎; 0.27 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. THF를 증발시켰다. 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.2/98/2로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 1/90/10의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 138 ㎎의 중간체 271(68%).

e) 중간체 272의 제법

HCl(디옥산 중의 4M)(149 ㎕; 0.60 m㏖)을 디옥산(330 ㎕) 중의 중간체 271(110 ㎎; 0.15 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 및 H₂O 중의 K₂CO₃ 10%의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 86 ㎎의 중간체 272, 이것을 다음 반응 단계에서 정제 없이 그대로 사용하였다.

f) 중간체 273의 제법

티오닐 클로라이드(491 ㎕; 6.73 m㏖)를 실온에서 DCE(16 ㎖) 중의 중간체 272(86 ㎎)의 교반된 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 113 ㎎의 중간체 273을 얻고, 이것을 다음 반응 단계(화합물 92의 합성)에서 정제 없이 그대로 사용하였다.

실시예 A22

a) 중간체 274의 제법

ACN(1.75 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(199 ㎕; 2.50 m㏖)의 용액을 실온에서 THF(4.75 ㎖) 중의 중간체 311(949 ㎎; 1.93 m㏖) 및 Et₃N(536 ㎕; 3.85 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-N-Boc-2-하이드록시메틸피페라진(500 ㎎; 3.85 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 및 H₂O 중의 K₂CO₃ 10%의 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 68%의 수율로 중간체 274를 생성시켰다.

b) 중간체 275의 제법

아세트산 무수물(189 ㎕; 2 m㏖)을 실온에서 DCM(2.6 ㎖) 중의 중간체 274(1 g; 1.34 m㏖), 피리딘(161 ㎕; 2 m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(16.3 ㎎; 0.13 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/97/3. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 갈색의 발포체로서 780 ㎎의 중간체 275(74%).

실시예 A23

a) 중간체 285의 제법

광유 중의 138 ㎎(3.46 m㏖)의 60% NaH 분산액을 N₂ 가스의 흐름 하에 실온에서 DMF(25.5 ㎖) 중의 1.7 g의 화합물 51(3.29 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(611 ㎕; 3.46 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 물에 의해 세척하고 건조시켜 오렌지색의 고체로서 1.55 g의 중간체 285를 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.

b) 중간체 286의 제법

광유(65 ㎎; 1.62 m㏖) 중의 60% NaH 분산액을 N₂ 가스 흐름 하에 실온에서 DMF(4.5 ㎖) 중의 중간체 285(300 ㎎; 0.46 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(92 ㎕; 1.48 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과시키고, DCM에 채우고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켜 335 ㎎의 중간체 286을 생성시켰다.

하기 표의 중간체를 중간체 286에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A24

a) 중간체 291의 제법

메탄 설포닐 클로라이드(121 ㎕; 1.6 m㏖)를 실온에서 DCM(7.6 ㎖) 중의 화합물 103(175 ㎎; 0.3 m㏖) 및 DIPEA(273 ㎕; 1.6 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 수율: 200 ㎎의 중간체 291, 이것을 화합물 106의 제법에서 임의의 정제 없이 그대로 사용하였다(중간체 291은 화합물의 유도체와 함께 얻어지고, 여기서 메실레이트 모이어티를 클로로 모이어티에 의해 대체하였다. 중간체 291을 다음 반응 단계에서 혼합물(비정량회됨)로서 사용하였다.)

실시예 A25

a-1) 중간체 292의 제법

n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액; 22.7 ㎖; 36.3 m㏖)을 N₂ 분위기 하에 THF(37 ㎖) 중의 디이소프로필아민(5.1 ㎖; 36.3 m㏖)의 차가운 용액에 분액으로 첨가함으로써 리튬 디이소프로필아미드의 용액을 새로 제조하였다. 이 용액을 N₂ 분위기 하에 THF(추가 건조; 60 ㎖) 중의 [(3-니트로페닐)메틸]트리페닐-포스포늄 클로라이드(10.5 g; 24.2 m㏖)의 차가운 현탁액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안, 이후 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF(추가 건조; 23 ㎖) 중의 N-벤질-4-피페리돈(4.5 ㎖; 24.2 m㏖)의 용액을 이 혼합물에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 이후 농축 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 60%의 헵탄 중의 EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.95 g의 중간체 292(26%).

a-2) 중간체 298의 제법

tert-부틸 디카보네이트(2.24 g; 10.26 m㏖) 및 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(0.125 g; 1.03 m㏖)을 DCM(40 ㎖) 중의 1-(3-니트로페닐)-피페라진 모노하이드로클로라이드(2.5 g; 10.26 m㏖) 용액 및 물(20 ㎖) 중의 탄산나트륨 1M 용액의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고 농축시키고, 잔류물을 100%의 DCM으로부터 100%의 DCM/MeOH 9/1의 구배로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.644 g의 중간체 298(84%).

b) 중간체 293의 제법

중간체 292(1 g; 3.24 m㏖)를 MeOH(3 ㎖) 중에 용해시키고, N₂ 분위기 하에 0℃(얼음 욕)로 냉각시켰다. 촉매로서의 활성탄 10중량% 상 팔라듐(0.2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 하에 밤새 실온에서 수소화하였다. 현탁액을 셀라이트?의 패드를 통해 여과시키고, MeOH에 의해 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 0.604 g의 중간체 293(98%).

하기 표의 중간체를 중간체 293에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

c) 중간체 294의 제법

중간체 293(0.74 g; 3.9 m㏖)을 ACN(10 ㎖) 중에 용해시켰다. K₂CO₃(1.08 g; 7.8 m㏖), 이어서 메틸 브르모아세테이트(0.37 ㎖; 3.9 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 100%의 DCM으로부터 40%의 DCM 및 60%(DCM/MeOH 9/1 v/v)의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.449 g의 중간체 294(44%).

d) 중간체 295의 제법

2-클로로-4-(6-클로로-3-피리디닐)-피리미딘(WO 2009112439)(0.773 g; 3.42 m㏖), 중간체 294(0.449 g; 1.71 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.325 g; 1.71 m㏖)을 1,4-디옥산(20 ㎖) 및 2-프로판올(5 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 10/1 v/v(20 ㎖) 중에 용해시키고, 1M NaOH 수용액(10 ㎖)에 의해 세척하였다. 수성 상을 DCM/MeOH 10/1 v/v(20 ㎖)에 의해 다시 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다.

잔류물을 100%의 DCM으로부터 100%의 DCM/MeOH 9/1 v/v의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.232 g의 중간체 295(15%).

하기 표의 중간체를 중간체 295에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

e) 중간체 296의 제법

N,N'-다이메틸-1,3-프로판디아민(0.5 ㎖)을 중간체 295(0.232 g; 0.51 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하고, 이후 농축 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 100%의 DCM 중의 DCM/MeOH 5/1, v/v에 의해 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.162 g의 중간체 296(61%).

하기 표의 중간체를 중간체 296에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

f) 중간체 302의 제법

물(4 ㎖) 중의 중탄산나트륨 포화 용액을 DCM(12 ㎖) 중의 중간체 301(0.31 g; 0.58 m㏖)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 얼음/물 욕 내에서 0-5℃로 냉각시켰다. DCM(5 ㎖) 중의 아세틸 클로라이드(0.684 ㎖; 9.4 m㏖)의 용액을 10분에 걸쳐 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다. 수율: 0.317 g의 중간체 302(60%).

하기 표의 중간체를 중간체 302에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

g) 중간체 303의 제법

1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 HCl 4N 용액 중의 중간체 302(0.317 g; 0.55 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 농축시키고, 이후 고진공 하에 건조시켰다. 물 중의 NaOH 1N 용액을 첨가하고, 생성물을 DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다. 수율: 0.262 g의 중간체 303(100%).

하기 표의 중간체를 중간체 303에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

h) 중간체 304의 제법

메틸 브르모아세테이트(0.063 ㎖; 0.66 m㏖) 및 K₂CO₃(0.084 g; 0.61 m㏖)을 ACN(12 ㎖) 및 DMF(2 ㎖) 중의 중간체 303(0.262 g, 0.55 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시키고, 100%의 DCM으로부터 100%의 DCM/MeOH 9/1의 구배로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.298 g의 중간체 304(99%).

하기 표의 중간체를 중간체 304에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

i) 중간체 297의 제법

중간체 296(0.162 g)을 물(3 ㎖), MeOH(0.5 ㎖) 및 THF(0.5 ㎖) 중의 NaOH 1M 용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 물 중의 HCl 1M 용액을 첨가하여 pH 6.0으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 고진공 하에 실온에서 건조시켜 0.312 g의 중간체 297을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

하기 표의 중간체를 중간체 297에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A26

a) 중간체 314의 제법

중간체 209(4.3 g; 10.1 m㏖) 및 1,3-디아미노프로판(7.5 g; 101 ㎜ol)을 완전한 전환까지 110℃에서 교반하였다. NaOH 1M 및 H₂O을 첨가하였다. 생성물을 여과시키고 건조시켜 3.182 g의 중간체 314(68%)를 얻었다.

하기 표의 중간체를 중간체 314에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

b) 중간체 315의 제법

중간체 314(3.18 g; 6.85 m㏖) 및 DIPEA(2.5 ㎖; 13.7 m㏖)를 DCM(40 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 분위기 하에 0℃에서 교반하였다. 이후, 2-니트로벤젠 설포닐 클로라이드(1.88 g; 8.22 m㏖)를 분액으로 첨가하고, 혼합물이 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 Na₂CO₃ 1M에 의해 세척하고, 수층을 DCM에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시키고, 100%의 DCM으로부터 30%의 DCM 및 70%의 DCM/MeOH(9/1)의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매 증발시켜 2.516 g의 중간체 315(57%)를 생성시켰다.

하기 표의 중간체를 중간체 315에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

c) 중간체 316의 제법

메틸 브르모아세테이트(0.483 ㎖; 5 m㏖)를 DMF(40 ㎖) 중의 중간체 315(2.516 g; 3.87 m㏖) 및 탄산세슘(2.52 g; 7.74 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 티오페놀(0.593 ㎖; 5.81 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가적인 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 10%의 DCM 중의 MeOH의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매 증발시켜 1.412 g의 중간체 316(68%)을 생성시켰다.

하기 표의 중간체를 중간체 316에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

d) 중간체 317의 제법

tert-부틸옥시카보닐 무수물(0.574 g; 2.63 m㏖) 및 DMAP(0.032 g; 0.26 m㏖)를 DCM(25 ㎖) 중의 중간체 316(1.412 g; 2.63 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 100%의 DCM으로부터 DCM/MeOH 9/1의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매 증발시켜 1.552 g의 중간체 317(93%)을 생성시켰다.

하기 표의 중간체를 중간체 317에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

e) 중간체 318의 제법

중간체 317(1.552 g; 2.44 m㏖)을 THF(25 ㎖) 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(1.54 g; 4.88 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 채우고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 H₂O, 이어서 포화 NaCl에 의해 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 100%의 DCM으로부터 30%의 DCM 및 70%의 DCM/MeOH 9/1, v/v의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매 증발시켜 0.941 g의 중간체 318(74%)을 생성시켰다.

하기 표의 중간체를 중간체 318에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

f) 중간체 319의 제법

메탄 설포닐 클로라이드(0.3 ㎖; 3.5 m㏖)를 DMF(15 ㎖) 중의 중간체 318(0.941 g; 1.8 m㏖) 및 DIPEA(1.6 ㎖; 9 m㏖)의 용액에 2 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(0.7 g; 3.6 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에 채우고, 유기 용액을 1M Na₂CO₃, 염수에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 100%의 DCM으로부터 30%의 DCM 및 70%의 DCM/MeOH(9/1)의 구배로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 1.14 g의 중간체 319(92%)를 생성시켰다.

하기 표의 중간체를 중간체 319에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

g) 중간체 320의 제법

중간체 319(1.14 g ; 1.65 m㏖)를 NaOH 1N(17 ㎖; 16.5 m㏖) 및 THF(4 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HCl(10 ㎖; 37%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 고진공 하에 실온에서 건조시켰다. 잔류물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 0.786 g의 중간체 320.

하기 표의 중간체를 중간체 320에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 A27

a) 중간체 328의 제법

물(30 ㎖) 및 tert-부톡시카보닐 무수물(1.28 g; 5.85 m㏖) 중의 포화 나트륨 하이드로카보네이트 용액을 DCM 중의 4-(4-니트로벤질리덴)피페리딘(WO 2011051282)(1.35 g; 5.32 m㏖)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 25%의 헵탄 중의 EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 1.358 g의 중간체 328(80%)를 생성시켰다.

b) 중간체 329의 제법

m-클로로퍼옥시벤조산(0.81 g; 4.69 m㏖)을 클로로포름(40 ㎖) 중의 중간체 328(1.358 g; 4.26 m㏖)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 첨가하고, 용액을 1M Na₂CO₃에 의해 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 35%의 헵탄 중의 EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 0.72 g의 중간체 329(53%)를 얻었다.

c) 중간체 330의 제법

촉매로서의 팔라듐(0.25 g)을 중간체 329(0.5 g; 1.49 m㏖) 중의 용액에 첨가하고, 0℃에서 MeOH 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 H₂ 가스 분위기 하에 6시간 동안 실온에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트?의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 오일로 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 0.315 g의 중간체 330(69%)을 생성시켰다.

d) 중간체 331의 제법

2-클로로-4-(6-클로로-3-피리디닐)-피리미딘(WO 2009112439)(0.233 g; 1.03 m㏖), 중간체 330(0.315 g; 1.03 m㏖) 및 4-톨루엔설폰산(0.04 g; 0.206 m㏖)의 용액을 16시간 동안 1,4-디옥산(10 ㎖) 중에 환류시켰다(110℃). 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 1M Na₂CO₃에 의해 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 0% 내지 50%의 헵탄 중의 EtOAc의 구배로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.21 g의 중간체 331(41%)을 얻었다.

e) 중간체 332의 제법

N,N'-다이메틸프로판디아민(0.25 g; 2.12 m㏖) 중의 중간체 331(0.21 g 0.42 m㏖)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 100%의 DCM으로부터 100%의 DCM/MeOH(5/1)의 구배로 용리되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.237 g의 중간체 332(100%)를 얻었다.

f) 중간체 333의 제법

아세틸 클로라이드(0.035 ㎖; 0.5 m㏖)를 DCM(15 ㎖) 중의 중간체 332(0.23 g; 0.41 m㏖) 및 Et₃N(0.14 ㎖; 1 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 1M Na₂CO₃(10 ㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 DCM(2 x 20 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 0 내지 5%의 DCM 중의 MeOH의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.179 g의 중간체 333(72%)을 얻었다.

g) 중간체 334의 제법

중간체 333(0.179 g; 0.296 m㏖)의 현탁액을 디옥산(4 ㎖) 중의 4N HCl 중에 채우고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 중간체 334를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

h) 중간체 335의 제법

중간체 334(미정제)를 디옥산(4 ㎖) 중의 4N HCl 중에 현탁시켰다. 탄산칼륨(0.082 g; 0.5992 m㏖) 및 메틸 브르모아세테이트(0.029 ㎖; 0.296 m㏖)를 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 0 내지 10%의 DCM 중의 MeOH의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.165 g의 중간체 335를 생성시켰다.

i) 중간체 336의 제법

1M NaOH(5 ㎖; 5 m㏖)를 MeOH(1 ㎖) 및 THF(1 ㎖) 중의 중간체 335(0.163 g; 0.283 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HCl(37%)(1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 중간체 336을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A28

a) 중간체 337의 제법

중간체 295(1.76 g; 3.89 m㏖) 및 1,3-프로판디아민(3.27 ㎖; 38.9 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 4.34 g의 중간체 337을 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

b) 중간체 338의 제법

HCl(37%)(20 ㎖) 중의 중간체 337(4.34 g)의 용액을 5일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피[시작(90% H₂O - 10% CH₃CN - CH₃OH) - 종료(54% H₂O - 46% CH₃CN - CH₃OH)] - [H₂O: 25 mM NH₄HCO₃]에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.458 g의 중간체 338(화합물 115의 제법에 사용)을 얻었다.

실시예 A29

a) 중간체 380의 제법

메탄설포닐 클로라이드(1.9 ㎖; 23.98 m㏖)를 N₂ 흐름 하에 5℃에서 DCM(118 ㎖) 중의 중간체 80(1.5 g; 4.80 m㏖), DIPEA(4.2 ㎖; 23.98 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 물 및 K₂CO₃을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF(7.6 ㎖) 중에 용해시키고, DMF(5.5 ㎖) 중의 2-메틸-1-피페라진카복실산, 1,1-다이메틸에틸 에스테르(1.22 g; 6.08 m㏖) 및 K₂CO₃(2.8 g; 20.26 m㏖)의 현탁액에 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 60%의 헵탄, 3%의 MeOH, 37%의 EtOAc. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 황색의 발포체로서 1.9 g의 중간체 380(61%)을 생성시켰다.

b) 중간체 381의 제법

TFA(4.6 ㎖; 61.41 m㏖)를 0-5℃에서 DCM(21 ㎖) 중의 중간체 380(1.9 g; 3.07 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 더 많은 TFA(6.9 ㎖; 92.12 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/93/7. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.22 g의 중간체 381(78%)을 생성시켰다.

c) 중간체 382의 제법

Et₃N(327 ㎕; 2.355 m㏖)을 실온에서 DCM(4.3 ㎖; 67.51 m㏖) 중의 중간체 381(620 ㎎; 1.57 m㏖)의 교반된 용액에 분획으로 첨가하였다. r.m.을 45분 동안 교반하고, 이후 0-5℃로 냉각시켰다. tert-부틸 브르모아세테이트(299 ㎕; 2.041 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이후 물에 붓고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 30 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: 순수한 DCM 내지 DCM, MeOH, NH₄OH 97/3/0.3. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 650 ㎎의 중간체 382를 얻었다.

d) 중간체 383의 제법

밀봉 관 내에서 NMP(1.3 ㎖) 중의 중간체 382(0.63 g; 1.238 m㏖) 및 1,3-디아미노프로판(0.42 ㎖; 4.95 m㏖)의 혼합물을 90분 동안[고정 보유 시간] 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력으로 일 단일 모드 마이크로파(바이오타지 개시제 EXP 60)를 사용하여 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 1/83/17. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 270 ㎎의 중간체 383(40%)을 얻었다.

e) 중간체 384의 제법

HCl(H₂O 중의 37%)(206 ㎕; 2.469 m㏖) 및 물(0.72 ㎖)을 1,4-디옥산(7.2 ㎖) 중의 중간체 383(270 ㎎; 0.494 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 다음 반응 단계에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.

B. 최종 화합물의 제법

실시예 B1

a) 화합물 1의 제법

디에틸 시아노포스포네이트(0.751 ㎖, 4.519 m㏖)를 실온에서 DMF(100 ㎖) 중의 중간체 11(1.6 g) 및 Et₃N(6.281 ㎖, 45.186 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N₂ 가스에 의해 15분 동안 플러싱하고, 이후 포화 수성 NaHCO₃ 용액(적량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후 물 및 10%의 MeOH 및 90%의 DCM의 혼합물에 의해 희석하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 10%의 MeOH 및 90%의 DCM의 혼합물에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 0.92 g의 화합물 1.

b) 화합물 14의 제법

디에틸 시아노포스포네이트(0.185 ㎖, 1.237 m㏖)를 실온에서 DMF(45 ㎖) 중의 중간체 47(330 ㎎) 및 Et₃N(0.172 ㎖, 1.237 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0.1M 수성 NaHCO₃(50 ㎖)에 의해 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성층을 경사여과시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 수율: 182 ㎎의 화합물 14.

c) 화합물 16의 제법

디에틸 시아노포스포네이트(0.208 ㎖, 1.392 m㏖)를 실온에서 DMF(71 ㎖) 중의 중간체 49(251.99 ㎎) 및 Et₃N(0.194 ㎖, 1.392 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 2시간 동안 0.1M 수성 NaHCO₃(50 ㎖) 중에 교반하였다. 수성층을 대략 10 ㎖의 용적으로 농축시켰다. 용액을 분취용 HPLC(웁티스피어 C18 ODB - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH₄HCO₃ 용액, MeOH. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 후속하여, 잔류물을 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 수율: 36 ㎎의 화합물 16.

실시예 B2

a) 화합물 30의 제법

디에틸시아노포스포네이트(215 ㎕, 1.439 m㏖)를 DMF 중의 중간체 84(600 ㎎) 및 DIPEA(1240 ㎕, 7.197 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH 95/5의 혼합물 중에 용해시키고, 포화 비카보네이트 용액 및 물에 의해 세척하였다. 유기층을 MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.2/98/2로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 0.8/92/8의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 24 ㎎의 화합물 30.

중간체 379를 중간체 363으로부터 시작하여 화합물 30과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다:

실시예 B3

a) 화합물 32의 제법

DMF(10 ㎖) 중의 디에틸시아노포스포네이트(0.064 ㎖; 0.43 m㏖)를 DMF(110 ㎖) 중의 중간체 95(105 ㎎) 및 DIPEA(0.25 ㎖; 1.4 ㎜ol)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 40g)에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: DCM, MeOH, NH₄OH 100/0/0으로부터 DCM, MeOH, NH₄OH 80/20/0.1의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 건조까지 증발시켜 90 ㎎의 화합물 32를 얻었다.

실시예 B4

a) 화합물 34의 제법

디에틸 시아노포스포네이트(4.377 ㎖, 29.279 m㏖)를 실온에서 DMF(434.8 ㎖) 중의 중간체 109(4.495 g) 및 Et₃N(4.075 ㎖, 29.279 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(500 ㎖) 중에 용해시켰다. 수층을 포화 NaHCO₃ 용액(100 ㎖)에 의해 염기성화시켰다. 수층을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(2 x 150 ㎖)에 의해 동시증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리물 DCM/MeOH(NH₃) // 100/0 내지 95/5)에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 수율: 3.128 g의 화합물 34.

실시예 B5

a) 화합물 46의 제법

디에틸 시아노포스포네이트(382 ㎕; 2.55 m㏖)를 DMF(384 ㎖) 중의 중간체 114(624 ㎎) 및 DIPEA(1.47 ㎖; 8.51 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. DMF를 증발시켜 1.34 g의 갈색의 오일을 얻었다. 잔류물을 분취용 LC(불규칙 SiOH, 20-45 ㎛, 450 g, 마트렉스)에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 1/93/7. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 황색 오일로서 285 ㎎의 화합물 46.

실시예 B6

a) 화합물 85의 제법

디에틸 시아노포스포네이트(321 ㎕; 2.147 m㏖)를 DMF(80 ㎖) 중의 중간체 207(450 ㎎; 0.716 m㏖) 및 DIPEA(1.2 ㎖; 7.155 m㏖)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 300 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/93/7. 원하는 분획을 수집하고, 생성물을 (불규칙, 15-40 ㎛, 50 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 추가로 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/95/5. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 21 ㎎의 화합물 85(6%).

실시예 B7

a) 화합물 86의 제법

K₂CO₃(1.41 g; 10.17 m㏖)을 실온에서 DMF(55 ㎖) 중의 중간체 216(600 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 수층을 분리하고, DCM(3x)에 의해 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙, 15-40 ㎛, 30 g, 머크)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.5/93/7. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 70 ㎎의 무색의 오일. 오일을 물-ACN에 의해 동결 건조시켜 56 ㎎의 화합물 86을 얻었다.

실시예 B8

a) 화합물 97의 제법

HCl(2N; 4.9 ㎖, 9.7 m㏖)을 EtOH(4.9 ㎖) 중의 중간체 286(335 ㎎; 0.51 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 수성 K₂CO₃ 10% 및 DCM의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(불규칙, 15-40 ㎛, 30 g, 머크)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/97/3. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과시키고, Et₂O에 의해 세척하고, 공기 건조시켜 80 ㎎의 화합물 97을 얻었다.

실시예 B9

a) 화합물 109의 제법

N,N-다이메틸포름아미드(10 ㎖) 중에 용해된 중간체 297(0.312 g; 0.313 m㏖) 및 DIPEA(0.16 ㎖; 0.94 m㏖)의 혼합물을 DMF(20 ㎖) 중의 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨-3-옥사이드(0.356 g; 0.939 m㏖) 및 DIPEA(0.16 ㎖; 0.94 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 ㎖) 중에 용해시키고, 물(2 x 10 ㎖) 중의 Na₂CO₃ 1M 용액에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고, 물(10 ㎖) 중의 포화 NaCl 용액에 의해 한번 더 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 100%의 DCM으로부터 100%(DCM/MeOH 9/1, v/v)의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화하여 백색의 고체로서 0.054 g의 화합물 109(36%)를 얻었다.

화합물 111을 B9와 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 앰버리스트 A-26(OH) 이온 교환 수지를 후처리 절차에서 사용하였다.

실시예 B10

a) 화합물 112의 제법

DMF(30 ㎖) 중의 DIPEA(0.88 ㎖; 4.95 m㏖) 및 중간체 320(0;786 g)의 용액을 DMF(30 ㎖) 중의 HBTU(1.91 g; 4.95 m㏖) 및 DIPEA(0.59 ㎖; 3.3 m㏖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 채우고, 유기층을 1M Na₂CO₃에 의해 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고, 농축시키고, 100%의 DCM으로부터 100%의 DCM/MeOH(9/1)의 구배에 의해 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 CH₃CN으로부터 결정화하여 갈색의 고체로서 0.023 g의 화합물 112를 얻었다.

실시예 B11

a) 화합물 114의 제법

1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 헥사플루오로포스페이트(1-) 3-옥사이드(0.3 ㎖)를 DMF(10 ㎖) 중의 중간체 336(0.283 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 DMF(10 ㎖) 중의 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 헥사플루오로포스페이트(1-) 3-옥사이드 및 N-에틸디이소프로필아민(0.2 ㎖)의 용액에 15분에 걸쳐 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 ㎖)와 1M Na₂CO₃(20 ㎖)에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(20 ㎖)에 의해 한번 더 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 20%의 DCM 중의 MeOH의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 뜨거운 ACN(4 ㎖)으로부터 재결정화하여 0.035 g의 화합물 114를 얻었다.

화합물 115를 B11과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 앰버리스트 A-26(OH) 이온 교환 수지를 후처리 절차에 사용하였다.

실시예 B12

a) 화합물 131의 제법

중간체 379(0.13 g; 0.224 m㏖)를 TFA(2.5 ㎖) 중에 채우고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔(30 ㎖) 중에 채우고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20 ㎖)과 포화 NaHCO₃(20 ㎖)에 분배하였다. 수성 상을 DCM(20 ㎖)에 의해 한번 더 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 10%의 DCM 중의 MeOH의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 증발시켰다.

수율: 0.077 g의 화합물 131(70%).

실시예 B13

a) 화합물 68 및 69의 제법

DMF(40 ㎖) 중에 용해된 중간체 152(1.76 g) 및 DIPEA(8.52 ㎜ol, 1.45 ㎖)의 용액을 DMF(90 ㎖) 중에 용해된 HBTU(1.62 g 4.26 m㏖) 및 DIPEA(4.26 ㎜ol, 0.72 ㎖)의 용액에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(7/1, v/v)(2 x 50 ㎖) 중에 용해시키고, 1M Na₂CO₃(30 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 100%의 DCM으로부터 MeOH 중의 40%의 DCM 및 60%의 DCM/NH₃ 3.5N(9/1, v/v)의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 백색의 고체를 얻었다. 잔류물을 역상 크로마토그래피[시작(72% H₂O - 28% CH₃CN-MeOH) - 종료(36% H₂O - 64%)]-[H₂O: 65 mM NH₄OAc + CH₃CN(90:10)]에 의해 정제하였다. 2개의 상이한 생성물 분획을 얻었다. 각각의 분획의 용매를 증발시켰다. 잔류물 둘 다를 CH₃CN으로부터 결정화하였다. 수율: 0.065 g의 화합물 68; 및 0.058 g의 화합물 69.

화합물 72를 B13과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 앰버리스트 A-26(OH) 이온 교환 수지를 후처리 절차에 사용하였다.

실시예 B14

a) 화합물 76의 제법

1,4-디옥산(25 ㎖) 중의 카보노클로라라이드산, 4-니트로페닐 에스테르(0.068 g, 0.326 m㏖)의 용액을 80℃에서 1,4 디옥산(25 ㎖) 중의 중간체 165(0.485 g; 1.086 m㏖) 및 DIPEA(0.58 ㎖, 3.26 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류(110℃)로 가열하였다. H₂O(15 ㎖) 중의 1M NaOH를 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)에 의해 추출하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 100%로부터 50%의 DCM 및 50%(MeOH/DCM 9/1)의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.09 g의 화합물 76(2%).

중간체 122(중간체 164의 합성에 사용됨) 대신에 중간체 85로부터 시작하여 중간체 164, 중간체 165 및 화합물 76에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 연속하여 사용함으로써 화합물 130을 제조하였다.

실시예 B15

a) 화합물 84의 제법

HCl(디옥산 중의 4M)(0.0212 ㎖; 0.0846 m㏖)을 실온에서 1,4-디옥산(0.31 ㎖) 중의 중간체 191(10 ㎎; 0.00846 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. DMF(1 ㎖), Et₃N(23.522 ㎕; 0.169 m㏖) 및 디에틸시아노포스포네이트(2.811 ㎕; 0.0169 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율: 29 ㎎의 화합물 84.

실시예 B16

a) 화합물 89의 제법

K₂CO₃(82 ㎎; 0.59 m㏖)을 실온에서 MeOH(2 ㎖) 중의 중간체 232(110 ㎎; 0.2 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM/MeOH(95/5)(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.2/98/2로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 1.3/87/13의 구배. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/ACN에 의해 동결 건조시켰다. 수율: 56 ㎎의 화합물 89(55%).

실시예 B17

a) 화합물 93a 및 93의 제법

K₂CO₃(2 g; 14.79 m㏖)을 실온에서 DMF(156 ㎖) 중의 중간체 278(1.26 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물에 의해 세척하고, MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (불규칙, 15-40 ㎛ 90 g, 머크)에서 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.1/96/4. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 275 ㎎의 화합물 93a 및 40 ㎎의 화합물 93.

실시예 B18

a) 화합물 106의 제법

밀봉 관 내에서 THF(2.4 ㎖) 중의 중간체 291(182 ㎎; 0.29 m㏖) 및 1-메틸피페라진(0.43 g; 4.3 m㏖)의 혼합물을 60분 동안 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력으로 일 단일 모드 마이크로파(바이오타지 개시제 EXP 60)를 사용하여 90℃에서 가열하였다. 후속하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.2/98/2로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 1.3/87/13의 구배. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-에틸피리딘(6 ㎛, 150 x 21.2 ㎜)에서 비키랄 SFC에 의해 정제하였다. 이동상: 이소프로필아민, CO₂, MeOH. 0.3/85/15. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 ACN/물 20/80에 의해 동결 건조시켜 52 ㎎의 화합물 106을 얻었다.

화합물 107을 중간체 291 및 무수 피페라진으로 시작하여 B18과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.

화합물 108을 중간체 291 및 다이메틸아민으로 시작하여 B18과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.

실시예 B19

a) 화합물 135의 제법

디에틸 시아노포스포네이트(222 ㎕; 1.485 m㏖)를 DMF(60 ㎖) 중의 중간체 384(300 ㎎) 및 DIPEA(853 ㎕; 4.951 m㏖)의 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. r.m.을 증발시키고, 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에서 분취용 LC에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.2/98/2로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 1.3/87/13의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 72 ㎎의 화합물 135를 생성시켰다.

C. 전환 반응

실시예 C1

a) 화합물 11의 제법

화합물 10(150 ㎎, 0.164 m㏖)을 60℃에서 16시간 동안 HCl(디옥산 중의 4M)(10.606 ㎖, 42.422 m㏖) 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(2 x 50 ㎖)에 의해 2회 동시증발시켰다. 잔류물을 실온에서 2시간 동안 0.1M 수성 NaHCO₃(50 ㎖) 중에 교반하였다. 용액을 0 ㎖의 용적으로 농축시켰다. 농축물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200 g, 5 ㎝)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH₄HCO₃ 용액, CH₃CN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 수율: 62 ㎎의 화합물 11(71%).

실시예 C2

a) 화합물 35의 제법

3 ㎖의 DMF 중에 용해된 사이클로프로필메틸 브로마이드(0.0318 g, 0.236 m㏖)를 50℃에서 30분 동안 DMF(15 ㎖) 중의 화합물 34(0.108 g, 0.236 m㏖) 및 Et₃N(0.162 ㎖, 0.942 m㏖)에 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(RP 선파이어 Prep C18 OBD - 10 ㎛, 30 x 150 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH₄HCO₃ 용액, CH₃CN. 원하는 분획을 수집하고, 증발시키고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 수율: 50 ㎎의 화합물 35(41.4%).

하기 표에서의 화합물을 화합물 35에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 사이클로프로필메틸 브로마이드를 (표시된 바대로) 또 다른 출발 물질에 의해 대체하였다:

b) 화합물 44의 제법

사이클로프로판카보닐 클로라이드(13.678 ㎎; 0.131 m㏖)를 실온에서 DMF(3.5 ㎖) 중의 화합물 34(50 ㎎; 0.109 m㏖) 및 DIPEA(0.0752 ㎖; 0.436 m㏖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 (RP 선파이어 Prep C18 OBD - 10 ㎛, 30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH₄HCO₃ 용액, CH₃CN. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 44(42 ㎎; 73.14%)를 생성시켰다.

하기 표에서의 화합물을 화합물 44에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하지만, 사이클로프로필메틸 브로마이드를 (표시된 바대로) 또 다른 출발 물질에 의해 대체하였다:

c) 화합물 134의 제법

설파미드(157 ㎎; 163.4 m㏖)를 실온에서 디옥산(3 ㎖) 중의 화합물 34(50 ㎎; 0.11 ㎜ol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 (RP Vydac Denali C18 - 10 ㎛, 200g, 5 ㎝; 이동상: 물 중의 0.25% NH₄HCO₃ 용액, CH₃CN)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 134(41 ㎎; 70%)를 생성시켰다.

실시예 C3

a) 화합물 71의 제법

나트륨 시아노보로하이드라이드(0.087 g, 1.32 m㏖)를 MeOH(15 ㎖) 중의 화합물 70(0.401 g; 0.875 m㏖) 및 포르몰(0.04 g; 1.32 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 완전한 전환까지 실온에서 교반하였다. 후속하여, H₂O 및 DCM 중의 NaOH 1M을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 위로 건조시키고, 농축시키고, 0% 내지 100%의 DCM/MeOH(5/1, v/v)/DCM의 구배로 용리되는 실리카 겔에 대해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 결정화하였다. 수율: 0.120 g의 화합물 71(29%).

화합물 129를 화합물 128로부터 시작하여 화합물 71에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.

실시예 C4

a) 화합물 93, 94 및 95의 제법

K₂CO₃(191 ㎎; 1.38 m㏖)을 실온에서 MeOH(3.6 ㎖) 중의 화합물 93a(257 ㎎; 0.46 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM/MeOH(95/5)(3x)에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 위로 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜)에 대해 분취용 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이동상: NH₄OH, DCM, MeOH 0.3/97/3으로부터 NH₄OH, DCM, MeOH 1.3/87/13의 구배. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H(5 ㎛, 250 x 20 ㎜)에 대해 키랄 SFC에 의해 정제하였다. 이동상: 이소프로필아민, CO₂, MeOH 0.3/45/55. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 38 ㎎의 미정제 화합물 94 및 37 ㎎의 미정제 화합물 95를 생성시켰다. 미정제 화합물 94를 물/ACN에 의해 동결 건조시켜 34 ㎎의 화합물 94(14%)를 얻었다. 미정제 화합물 95를 물/ACN에 의해 동결 건조시켜 20 ㎎의 화합물 95(8%)를 얻었다.

실시예 C5

a) 화합물 24 및 25의 제법

화합물 23(0.3 g; 0.63 m㏖)을 키랄 SFC(키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 x 20 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: iPrNH₂, CO₂, iPrOH 0.3/55/45. 원하는 분획을 합하고 건조까지 증발시켜 120 ㎎의 화합물 25(40%; R 또는 S) 및 160 ㎎의 제2 잔류물을 얻고, 이것을 DCM(20 ㎖) 및 MeOH(7 ㎖) 중에 채웠다. 트리스-(2-아미노에틸)아민 수지를 제2 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 수지를 여과시켰다. 여액을 건조까지 증발시켜 139 ㎎의 잔류물을 얻고, 이것을 분취용 LC(안정성 실리카, 5 ㎛, 150 x 30.0 ㎜, 95%의 DCM, 5%의 MeOH로부터 90%의 DCM, 10%의 MeOH의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 77 ㎎의 화합물 24(25%).

b) 화합물 47 및 48의 제법

화합물 46을 키랄 SFC(키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 x 20 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: iPrNH₂, CO₂, iPrOH 0.3/55/45. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 41 ㎎의 화합물 47(43%) 및 41 ㎎의 화합물 48(43%).

c) 화합물 61 및 62의 제법

화합물 60(229 ㎎; 0.49 m㏖)을 키랄 SFC(키랄팩 AD-H, 5 ㎛, 250 x 20 ㎜)에 의해 정제하였다. 이동상: iPrNH₂, CO₂, iPrOH 0.3/53/47). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 88 ㎎의 오렌지색의 오일(이것을 물/ACN에 의해 동결 건조시켜 백색의 분말로서 85 ㎎의 화합물 62(37%)를 얻음); 및 102 ㎎의 오렌지색의 오일(이것을 물/ACN에 의해 동결 건조시켜 93 ㎎의 백색의 분말을 얻고, 이것을 수성 K₂CO₃ 용액(10%) 및 EtOAc 혼합물 중에 채웠다). 이 혼합물을 EtOAc(3x)에 의해 추출하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/ACN에 의해 동결 건조시켜 86 ㎎의 화합물 61(37%)을 얻었다.

d) 화합물 99 및 100의 제법

화합물 98(70 ㎎, 0.111 mol)을 카랄셀 다이셀(OD 20 x 250 ㎜)에 대해 분취용 SFC에 의해 정제하였다. 이동상: CO₂, MeOH와 0.2% iPrNH₂. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 32 ㎎의 화합물 99 및 32 ㎎의 화합물 100.

e) 화합물 104 및 105의 제법

화합물 103(170 ㎎)을 카랄셀 다이셀(OD 20 x 250 ㎜)에서 분취용 SFC에 의해 정제하였다. 이동상: CO₂, MeOH와 0.2% iPrNH₂. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 34 ㎎의 화합물 104 및 35 ㎎의 화합물 105.

f) 화합물 136 및 137의 제법

화합물 135(72 ㎎)를 키랄팩 AD-H(5 ㎛, 250 x 20 ㎜)에서 키랄 SFC에 의해 정제하였다. 이동상: iPrNH₂, CO₂, EtOH 0.3/50/50. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 2개의 거울상이성질체를 물-ACN에 의해 동결 건조시켜 18㎎의 화합물 136 및 24㎎의 화합물 137을 생성시켰다.

실시예 C6

a) 화합물 54의 제법

NaH(광유 중의 60% 분산액)(4.912 ㎎; 0.123 ㎜ol)를 N₂ 가스 분위기 하에 실온에서 DMF(1 ㎖) 중의 화합물 46(20 ㎎; 0.0409 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 3-브르모프로피오니트릴(4.088 ㎕; 0.0491 m㏖)을 분액으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.

물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성물을 DCM에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물에 의해 세척하고, MgSO₄에 의해 건조시키고 여과시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 (RP 선파이어 Prep C18 OBD - 10 ㎛, 30 x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동상: 물 중의 0.25% NH₄HCO₃ 용액, ACN. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 7 ㎎의 화합물 54를 생성시켰다.

분석 부문 및 화합물 표

LCMS 일반 절차

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 각각의 방법에서 기재된 바대로 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 칼럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가적인 검출기가 포함되었다(하기 방법의 표 참조).

칼럼으로부터의 흐름을 대기압 이온 소스에 의해 구성된 질량 분광기(MS)에 놓았다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조절 매개변수(예를 들어, 스캐닝 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것이 당업자의 지식 내에 있다. 데이터 획득은 적절한 소프트웨어에 의해 수행하였다.

화합물은 이의 실험 보유 시간(R_t) 및 이온에 의해 기재되어 있다. 데이터의 표에서 다르게 기재되지 않은 경우, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온 가능하지 않은 경우, 부가물의 유형이 기재되어 있다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등...). 복수의 동위원소 패턴(Br, Cl...)을 가지는 분자의 경우에, 보고된 값은 가장 낮은 동위원소 질량에 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 흔히 연관된 실험 불확실성에 의해 얻어진다.

이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하고, "MSD"는 질량 선택적 검출기를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "BEH"는 브릿징된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미하고, "ELSD"는 증발성 광 주사 검출기를 의미한다.

[표 1] LCMS 방법 코드(흐름은 ㎖/분으로 표시되고; 칼럼 온도(T)는 ℃로 표시되고; 실행 시간은 분으로 표시된다).

상기 실시예에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜을 이용함으로써, 하기 표에 기재된 화합물을 제조하였다.

'Co. No.'는 화합물 번호를 의미한다.

'방법'은 화합물이 합성되는 프로토콜과 유사한 실시예 번호를 의미한다.

특정한 입체화학이 화합물의 입체중심에 표시되지 않은 경우, 이것은 화합물이 R 및 S 거울상이성질체의 혼합물로서 얻어진다는 것을 의미한다.

본 명세서에 제공된 화합물에서의 염 화학양론 또는 산 함량의 값은 실험적으로 얻어진 것이고, 사용된 분석 방법에 따라 변할 수 있다(표 2에서의 화합물의 경우, ¹H NMR 및/또는 원소 분석을 사용한다).

염 형태가 표시되지 않은 경우, 화합물은 유리 염기로서 얻어진다.

[표 2] 화합물 및 물리화학적 데이터(Co. No.는 화합물 번호를 의미함)

융점(m.p.)

화합물 80의 경우, 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)로부터의 DSC 1 STAR^e 시스템에 의해 m.p.를 결정하였다. 300℃까지 30℃/분의 온도 구배로 융점을 측정하였다. 융점은 피크 값: 291.27℃로서 제공된다.

다수의 화합물의 경우, 선형 온도 구배를 가지는 가열된 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 단위의 온도 스케일로 이루어진 코플러(Kofler) 핫 벤치에 의해 융점을 얻었다:

광학 회전(OR)

화합물 24: +41.14°(589 ㎚; 20℃; 0.333 w/v%; DMF)

화합물 25: -41.56°(589 ㎚; 20℃; 0.4115 w/v%; DMF)

화합물 47: +79.35°(589 ㎚; 20℃; 0.247 w/v%; DMF)

화합물 48: -81.7°(589 ㎚; 20℃; 0.235 w/v%; DMF)

화합물 52: -89.94°(589 ㎚; 20℃; 0.218 w/v%; DMF)

화합물 53: +73.77°(589 ㎚; 20℃; 0.183 w/v%; DMF)

화합물 61: -92.16°(589 ㎚; 20℃; 0.204 w/v%; DMF)

화합물 62: +95.63°(589 ㎚; 20℃; 0.252 w/v%; DMF)

화합물 89: -141.15°(589 ㎚; 20℃; 0.2345 w/v%; DMF)

화합물 90: -120.00°(589 ㎚; 20℃; 0.265 w/v%; DMF)

화합물 91: +141.95°(589 ㎚; 20℃; 0.174 w/v%; DMF)

화합물 96: +117.91°(589 ㎚; 20℃; 0.2205 w/v%; DMF)

SFC-MS

SFC-MS의 경우, CO₂의 전달을 위한 이중 펌프 제어 모듈(FCM-1200) 및 변형기, 1-150℃의 범위의 온도 제어를 가지는 칼럼 가열을 위한 열 제어 모듈(TCM2100) 및 6개의 상이한 칼럼에 대한 칼럼 선택 밸브(Valco, VICI(미국 텍사스주 휴스턴))를 포함하는 Berger 기기(미국 델라웨어주 뉴워크))로부터의 분석 SFC 시스템을 사용하였다. 포토다이오드 어레이 검출기(Agilent 1100(독일 발트브론))는 고압 유세포(400 bar 이하)가 장착되고, CTC LC 미니 PAL 오토샘플러(Leap Technologies(미국 노쓰 캐롤라이나주 카르보로)로 구성된다. 직각 Z-전자분무 인터페이스를 가지는 ZQ 질량 분광기(Waters(미국 매사추세츠주 밀포드))를 SFC-시스템에 의해 커플링하였다. 기기 제어, 데이터 수집 및 프로세싱을 SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어로 이루어진 통합 플랫폼에 의해 수행하였다.

화합물 번호 99 내지 100: SFC-MS를 3 ㎖/분의 유속으로 OD-H 칼럼(250 x 4.6 ㎜)(다이셀 케미컬 인더스트리즈 리미티드)에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: CO₂; 이동상 B: MeOH 함유 0.2% 이소프로필아민(iPrNH₂))을 이용하였다. 45% B는 15분 동안 유지되었다. 칼럼 온도를 30℃에서 설정하였다. 이 조건 하에, 화합물 번호 99는 화합물 번호 100보다 칼럼에서 더 짧은 R_t를 가졌다. 화합물의 혼합물에 대해 측정을 비교하였다.

화합물 번호 94 내지 95: SFC-MS를 3 ㎖/분의 유속으로 AD-H 칼럼(250 x 4.6 ㎜)(다이셀 케미컬 인더스트리즈 리미티드)에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: CO₂; 이동상 B: MeOH 함유 0.3% iPrNH₂)을 이용하였다. 60% B는 11분 동안 유지되었다. 칼럼 온도를 35℃에서 설정하였다. 이 조건 하에, 화합물 번호 94는 화합물 번호 95보다 칼럼에서 더 짧은 R_t를 가졌다. 화합물의 혼합물에 대해 측정을 비교하였다.

화합물 번호 136 내지 137: SFC-MS를 3 ㎖/분의 유속으로 AD-H 칼럼(250 x 4.6 ㎜)(다이셀 케미컬 인더스트리즈 리미티드)에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: CO₂; 이동상 B: EtOH 함유 0.3% iPrNH₂)을 이용하였다. 60% B는 7분 동안 유지되었다. 칼럼 온도를 35℃에서 설정하였다. 이 조건 하에, 화합물 번호 136은 화합물 번호 107보다 칼럼에서 더 짧은 R_t를 가졌다. 화합물의 혼합물에 대해 측정을 비교하였다.

화합물 번호 104 내지 105: SFC-MS를 3 ㎖/분의 유속으로 OD-H 칼럼(250 x 4.6 ㎜)(다이셀 케미컬 인더스트리즈 리미티드)에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: CO₂; 이동상 B: MeOH 함유 0.2% iPrNH₂)을 이용하였다. 45% B는 15분 동안 유지되었다. 칼럼 온도를 30℃에서 설정하였다. 이 조건 하에, 화합물 번호 104는 화합물 번호 105보다 칼럼에서 더 짧은 R_t를 가졌다. 화합물의 혼합물에 대해 측정을 비교하였다.

NMR

다수의 화합물의 경우, ¹H NMR 스펙트럼을 300 MHz 울트라실드(Ultrashield) 자석을 가지는 브루커 어드밴스(Bruker Avance) III, 400 MHz에서 조작되는 브루커 DPX-400 분광기, 360 MHz에서 조작되는 브루커 DPX-360, 600 MHz에서 조작되는 브루커 Avance 600 분광기, 또는 내부 중수소 잠금을 이용하여 500 MHz에서 조작되는 브루커 Avance 500 III에서 기록하였다. 용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 DMSO-d₆(중수소화 DMSO, 다이메틸-d6 설폭사이드)을 사용하였다. 화학 이동(d)은 내부 표준품으로서 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만분율(ppm)로서 보고된다.

화합물 1

¹H NMR (600 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 2.66 (br. s., 8 H) 3.10 (s, 3 H) 3.13 - 3.18 (m, 2 H) 3.19 (s, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 3.51 (s, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 2 H) 6.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.91 (br. s., 1 H) + 소량의 로타머

화합물 87

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.36 (br. s., 1 H) 1.74 - 2.15 (m, 5 H) 2.50 -2.81 (m, 8 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 2.88 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.99 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.34 - 4.15 (m, 5 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 6.42 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.37 (m, 2 H) 7.52 - 8.32 (m, 3 H) 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.89 (br. s., 1 H) 9.42 (s, 1 H)

화합물 62

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.17 (d, J=5.7 Hz, 3 H) 1.50 - 1.69 (m, 2 H) 2.04 - 2.25 (m, 2 H) 2.43 (t, J=10.1 Hz, 1 H) 2.49 - 2.57 (m, 1 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 2.65 - 2.95 (m, 5 H) 2.98 - 3.14 (m, 3 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 4.04 (d, J=l 1.7 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.64 - 7.78 (m, 1 H) 7.93 -8.07 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.95 (br. s., 1 H) 9.41 (s, 1 H)

화합물 53

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.53 - 2.21 (m, 4 H) 2.38 - 2.45 (m, 1 H) 2.58 -3.30 (m, 13 H) 3.34 - 4.17 (m, 7 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 4.38 - 4.68 (m, 1 H) 6.42 - 7.04 (m, 3 H) 7.11 - 7.32 (m, 2 H) 7.85 - 8.55 (m, 3 H) 8.84 - 9.21 (m, 1 H) 9.38 - 9.54 (m, 1 H)

화합물 47

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.48 - 1.81 (m, 2 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 2.26 (t, J=9.9 Hz, 1 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 2.61 - 2.79 (m, 2 H) 2.85 - 2.99 (m, 3 H) 3.01 - 3.12 (m, 2 H) 3.27 - 3.42 (m, 3 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 3.49 - 3.55 (m, 1 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 4.14 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.66 - 7.83 (m, 1 H) 7.88 -8.06 (m, 2 H) 8.37 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H)

화합물 14

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.60 - 1.70 (m, 2 H) 2.54 - 2.61 (m, 4 H) 2.68 -2.77 (m, 4 H) 2.92 (s, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 6.50 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.69 (br. s., 1 H)

화합물 88

화합물 91

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.20 - 1.41 (m, 1 H) 1.90 - 2.13 (m, 4 H) 2.30 -2.81 (m, 8 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 2.88 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.98 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.33 (m, 2 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 1 H) 3.68 - 4.32 (m, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 1 H) 4.99 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.16 - 7.41 (m, 2 H) 7.60 - 8.28 (m, 3 H) 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.88 (br. s., 1 H) 9.42 (s, 1 H)

화합물 96

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.88 - 2.18 (m, 4 H) 2.31 - 2.81 (m, 8 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 2.86 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 2.99 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3.35 - 3.36 (m, 1 H - 용매 피크에 의해 부분적으로 모호함) 3.36 - 3.84 (m, 4 H) 4.39 (br. s., 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 6.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.93 (br. s, 1 H) 8.06 - 8.34 (m, 2 H) 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.88 (br. s., 1 H) 9.42 (s, 1 H)

화합물 4

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 2.81 (br. s., 8 H) 3.10 (s, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 6.42 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.79 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H)

화합물 45

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.53 - 2.60 (m, 8 H) 2.60 - 2.66 (m, 2 H) 2.96 (s, 2 H) 3.10 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.38 (s, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 5.14 (dd, J=10.2, 1.8 Hz, 1 H) 5.22 (dd, J=17.2, 1.8 Hz, 1 H) 5.77 - 5.89 (m, 1 H) 6.95 -7.02 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 8.53 - 8.63 (m, 2 H) 9.20 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.70 (s, 1 H)

화합물 35

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm -0.05 - 0.03 (m, 2 H) 0.29 - 0.38 (m, 2 H) 0.72 -0.86 (m, 1 H) 2.26 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.48 - 2.63 (m, 8 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 2.92 (s, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 8.06 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1 H)

화합물 43

¹H NMR (360 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.37 (sxt, J=7.2 Hz, 2 H) 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 8 H) 2.60 - 2.65 (m, 2 H) 2.96 (s, 2 H) 3.27 -3.33 (m, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.22 -7.31 (m, 1 H) 7.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.53 - 8.63 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H)

화합물 2

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 4 H) 2.64 -2.72 (m, 4 H) 2.90 (s, 2 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 6.47 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.93 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 7.11 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=6.9, 2.8 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H)

약리학

생화학적 EF2K 용해물 기반 키나아제 검정

LN-229 세포를 ATCC(CRL-2611)로부터 구입하고; 이것은 교모세포종 세포이었다. LN229로부터의 세포 용해물을 이 키나아제 검정에서 사용하여 키나아제 및 기질(EF2) 둘 다를 제공하였다. 알파LISA p-eEF2(Thr56) 검출 검정을, 관심 있는 인산화 부위에 대한 하나의 항체를 포함하는, 표적의 상이한 에피토프를 인식하는 2개의 특이적 항체에 의해 샌드위치 검정 포맷을 이용하여 전개시켰다. 하나의 항-eEF2 항체를 알파LISA 억셉터 비드에 접합하는 반면, 제2 항체를 바이오티닐화하고 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드에 의해 포획하였다.

화합물을 10 mM Mg²⁺(예를 들어, 마그네슘 아세테이트) 및 10 mM 아데노신-트리-포스페이트(ATP)를 함유하는 6.6의 pH에서의 키나아제 완충제(예를 들어, HEPES)의 존재 하에 LN-229 세포 용해물과 혼합하고, 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 키나아제 반응을 과량의 에틸렌디아민테트라아세트산 다이나트륨 염에 의해 중지시키고, 바이오티닐화 항 포스포 eEF2 항체(3nM)를 1시간 동안 첨가하였다. 이후, 항-EF2 억셉터 비드(10 ㎍/㎖), 및 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드(20 ㎍/㎖)를 1시간 동안 첨가하고, 알파LISA 신호를 Envision 기기에서 한번 측정하고, 밤새 정치시키고, 최종 판독을 위해 다시 측정하였다.

EF2K 세포 기반 검정

이 검정에서, 불활화 상피 유방 세포주인 MCF10A에서 세포내 ATP를 고갈시키고 5' 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화하기 위해 2.5 mM 2-데옥시포도당을 사용하였다. MCF 10A 세포를 ATCC(CRL-10317)로부터 구입하였다. 이것은 eEF2K의 신속한 활성화 및 Thr 56에서의 EF2의 인산화의 증가를 발생시키고, 이것은 용해물 기반 EF2k 키나아제 검정에서 상기 기재된 바대로 포스포-특이적 ELISA(알파LISA)를 사용하여 결정되었다.

MCF10A 세포를 96웰 플레이트에서 100 ㎕/웰에서 1.25 x 10⁵개의 세포/㎖의 밀도로 시딩하고, 24시간 동안 항온처리하였다(37℃, 5% CO₂). 화합물을 1시간 동안 첨가하고, 세포를 2.5 mM의 2-데옥시-포도당에 의해 4시간 동안 자극한다. 이후, 배지를 제거하고, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 저해제를 함유하는 얼음의 차가운 완충제 M-PER(써모 사이언티픽(Thermo Scientific)), 78501) 중에 용해시켰다. P-EF2 수준을 상기 기재된 P-EF2 알파LISA를 사용하여 이 용해물에서 결정하였다.

생화학적 Vps34 지질 키나아제 검정

PIK3C3 지질 키나아제의 키나아제 활성을 측정하기 위해 비방사측정 키나아제 검정(ADP-Glo™ 검정, 프로메가(미국 위스콘신주 매디슨))을 이용하였다. 모든 키나아제 검정을 25㎕의 반응 용적에서 96웰 반면적 미량적정 플레이트에서 수행하였다. 반응 칵테일을 하기 순서로 3 단계로 피펫팅하였다:

10 ㎕의 ATP 용액(검정 완충제 중, 하기 참조)

5% DMSO 10 ㎕의 효소/기질 혼합물 중의 5 ㎕의 시험 샘플

모든 지질 키나아제 검정은 50 mM HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산) - NaOH, pH 7.5, 1 mM EGTA(에틸렌 글라이콜 테트라아세트산), 100 mM NaCl, 0.03% CHAPS(3-[(3-콜아미도프로필) 다이메틸암모니오]-1-프로판설포네이트), 2 mM DTT(디티오트레이톨), 20 mM ATP(겉보기 ATP-Km에 상응), 키나아제(7.6 nM) 및 기질(50 mM)을 함유하였다. PIK3C3에 대한 검정은 3 mM MnCl₂를 추가적으로 함유한다.

반응 칵테일을 30℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 반응을 웰마다 25 ㎕의 ADP-Glo™ 시약에 의해 중지시켰다. 플레이트를 실온에서 40분 동안 항온처리한 후, 웰마다 50 ㎕의 키나아제 검출 시약을 첨가하고 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 신호를 마이크로플레이트 발광 판독기(Victor, Perkin Elmer)에 의해 결정하였다. 검정을 단일 용량의 화합물(검정 반응에서 1 μM 최종 농도)을 사용하여(생성된 데이터는 대조군(DMSO)과 비교된 잔류 활성으로서 표시됨), 또는 10 μM에서 시작하여 0.3 nM(검정에서의 최종 농도) 아래로 화합물의 연속(반 로그) 희석을 사용하여(데이터는 pIC50으로 표시됨) 수행하였다.

상기 기재된 검정의 결과가 표 3에 기재되어 있다:

(pIC₅₀은 -logIC₅₀이고, 여기서 IC₅₀은 시험 화합물이 50% 저해를 발생시키는 M으로 표시된 농도를 나타낸다)

조성물 실시예

"활성 성분"(a.i.)은 이 실시예에 걸쳐 사용되는 바대로 화학식 (I)의 화합물(이의 임의의 호변이체 또는 입체이성질체 형태를 포함), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물; 특히 예시된 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다.

본 발명의 제제를 위한 레시피의 통상적인 예는 하기와 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50 ㎎

디칼슘 포스페이트 20 ㎎

락토스 30 ㎎

탈쿰 10 ㎎

스테아르산마그네슘 5 ㎎

감자 전분 첨가제 ad 200 ㎎

2. 현탁제

수성 현탁액은 각각의 밀리리터가 1 내지 5 ㎎의 활성 성분, 50 ㎎의 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 1 ㎎의 벤조산나트륨, 500 ㎎의 소르비톨 및 1 ㎖의 물 첨가제를 함유하도록 경구 투여에 제조되었다.

3. 주사제

비경구 조성물은 물 중의 0.9% NaCl 용액 중의 또는 10 용적% 프로필렌 글라이콜 중의 1.5%(중량/용적)의 활성 성분을 교반함으로써 제조되었다.

4. 연고

활성 성분 5 내지 1000 ㎎

스테아릴 알콜 3 g

라놀린 5 g

백색 원유 15 g

물 첨가제 ad 100 g

본 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 임의의 본 발명에 따른 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물:
[화학식 I]

식 중,
X_a, X_b 및 X_c는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
-X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4알칸디일-(SO₂)_p3- 또는 -(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4알칸디일-(SO₂)_p3-을 나타내고; 여기서 상기 C_1-4알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실 또는 하이드록시C_1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-X_e-은 -C(R₂)₂- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)- 또는 -C(=O)-NR₄-C(R_5b)₂-를 나타내고;
b는
를 나타내고, 여기서 상기 b 고리는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3,9-디아자바이사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택된 브릿징된 고리 시스템을 형성하는 추가의 결합을 함유할 수 있고;
X_d1은 CH 또는 N을 나타내고;
X_d2는 CH₂ 또는 NH를 나타내고;
단, X_d1 및 X_d2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;
c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -O-, -NR_5a'-, -SO₂- 또는 -SO-를 나타내고;
고리
는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R₁은 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 시아노C_1-4알킬, -C(=O)-C_1-4알킬, -C(=O)-할로C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, R₁₁에 의해 치환된 C_1-4알킬, -C(=O)-R₁₁ 또는 -C(=O)-C_1-4알킬-R₁₁을 나타내고;
각각의 R₂는 독립적으로 수소, C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬에 의해 치환된 C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 카복실, -C(=O)-O-C_1-4알킬(여기서, C_1-4알킬은 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨), -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4알킬)(여기서, C_1-4알킬은 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환됨) 또는 -C(=O)-N(C_1-4알킬)₂를 나타내고, 각각의 C_1-4알킬은 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환되거나;
R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 C_1-4알칸디일 또는 C_2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C_1-4알칸디일 및 C_2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N₃, 하이드록시C_1-4알킬, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ 또는 -NH-C(=O)-NR₇R₈로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
R₁과 R₁₂는 함께 취해져 C_1-4알칸디일 또는 C_2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C_1-4알칸디일 및 C_2-4알켄디일의 각각은 하이드록실, 옥소, 할로, 시아노, N₃, 하이드록시C_1-4알킬, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ 또는 -NH-C(=O)-NR₇R₈로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR_3aR_3b; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C_1-4알킬; 할로C_1-4알킬; -(C=O)-C_1-4알킬; -C(=O)-O-C_1-4알킬을 나타내고, 여기서 상기 C_1-4알킬은 페닐; 시아노, 카복실, C_1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C_1-4알킬, -O-C(=O)-C_1-4알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f, -SO₂-NR_3eR_3f, Q, -C(=O)-Q 또는 -SO₂-Q에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬; 하이드록시C_1-4알킬옥시C_1-4알킬; C_1-4알킬옥시하이드록시C_1-4알킬; 하이드록시C_1-4알킬옥시하이드록시C_1-4알킬; 또는 시아노, 카복실, C_1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C_1-4알킬, -O-C(=O)-C_1-4알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f, -SO₂-NR_3eR_3f, R₁₀, -C(=O)-R₁₀ 또는 -SO₂-R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R₃ 치환기는 함께 취해져 C_2-5알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-를 형성하고;
각각의 R_3a 및 R_3b는 독립적으로 수소; -(C=O)-C_1-4알킬; -SO₂-NR_3cR_3d; 또는 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬을 나타내거나;
R_3a와 R_3b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R_3c 및 R_3d는 독립적으로 수소, C_1-4알킬 또는 -(C=O)-C_1-4알킬을 나타내거나;
R_3c와 R_3d는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R_3e 및 R_3f는 독립적으로 수소, C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬, -(C=O)-C_1-4알킬 또는 -SO₂-NR_3cR_3d를 나타내고;
R₄는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;
각각의 R_5a는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5a 치환기는 함께 취해져 C_2-5알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-를 형성하고;
R_5a'는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;
각각의 R_5b는 독립적으로 수소; C_1-4알킬; NR_5b1R_5b2에 의해 치환된 C_1-4알킬; C_1-4알킬옥시C_1-4알킬; 하이드록시C_1-4알킬; 하이드록실; C_3-6사이클로알킬; 또는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나;
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R_5b 치환기는 함께 취해져 C_2-5알칸디일 또는 -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-를 형성하고;
R_5b1 및 R_5b2는 독립적으로 수소, C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬, -(C=O)-C_1-4알킬 또는 -SO₂-NR_5b3R_5b4를 나타내고;
R_5b3 및 R_5b4는 독립적으로 수소, C_1-4알킬 또는 -(C=O)-C_1-4알킬을 나타내거나;
R_5b3과 R_5b4는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R₆은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, -NR_6aR_6b 또는 -C(=O)NR_6aR_6b를 나타내고;
각각의 R_6a 및 R_6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;
각각의 R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬 또는 C_3-6사이클로알킬을 나타내거나;
R₇과 R₈은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R₉는 C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬 또는 C_3-6사이클로알킬을 나타내고;
각각의 R₁₀은 독립적으로 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3-6사이클로알킬, 페닐 또는 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R₁₂는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;
Q는 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p는 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
r은 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타냄.
제1항에 있어서,
X_a, X_b 및 X_c는 각각 독립적으로 CH 또는 N을 나타내고;
-X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4알칸디일-(SO₂)_p3- 또는 -(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4알칸디일-(SO₂)_p3-을 나타내고; 여기서 상기 C_1-4알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실 또는 하이드록시C_1-4알킬에 의해 임의로 치환되고;
-X_e-은 -C(R₂)₂- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-를 나타내고;
b는
를 나타내고;
X_d1은 CH 또는 N을 나타내고; X_d2는 NH를 나타내고;
c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- 또는 -SO-를 나타내고;
고리
는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R₁은 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 시아노C_1-4알킬, -C(=O)-C_1-4알킬, -C(=O)-할로C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, R₁₁에 의해 치환된 C_1-4알킬, -C(=O)-R₁₁ 또는 -C(=O)-C_1-4알킬-R₁₁을 나타내고;
R₂는 수소이거나;
R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 C_1-4알칸디일 또는 C_2-4알켄디일을 형성하고, 상기 C_1-4알칸디일 및 C_2-4알켄디일의 각각은 임의로 1개 내지 4개의 하이드록실 치환기에 의해 치환되고;
각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; 카복실; -NR_3aR_3b; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C_1-4알킬; 할로C_1-4알킬; -(C=O)-C_1-4알킬; -C(=O)-O-C_1-4알킬(여기서, 상기 C_1-4알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); 시아노, 카복실, C_1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C_1-4알킬, -O-C(=O)-C_1-4알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f 또는 -SO₂-NR_3eR_3f에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬; 하이드록시C_1-4알킬옥시C_1-4알킬; C_1-4알킬옥시하이드록시C_1-4알킬; 하이드록시C_1-4알킬옥시하이드록시C_1-4알킬; 또는 시아노, 카복실, C_1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C_1-4알킬, -O-C(=O)-C_1-4알킬, -NR_3eR_3f, -C(=O)-NR_3eR_3f, -SO₂-NR_3eR_3f, R₁₀, -C(=O)-R₁₀ 또는 -SO₂-R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;
각각의 R_3a 및 R_3b는 독립적으로 수소를 나타내고;
각각의 R_3e 및 R_3f는 독립적으로 수소, C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 -(C=O)-C_1-4알킬을 나타내고;
R₄는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;
각각의 R_5a는 독립적으로 수소를 나타내고;
각각의 R_5b는 독립적으로 수소; C_1-4알킬; C_1-4알킬옥시C_1-4알킬; 하이드록시C_1-4알킬; 하이드록실; C_3-6사이클로알킬; 또는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 C_1-4알킬옥시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
각각의 R₆은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, -NR_6aR_6b 또는 -C(=O)NR_6aR_6b를 나타내고;
각각의 R_6a 및 R_6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;
각각의 R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소를 나타내거나;
R₇과 R₈은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 N, O 또는 SO₂로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 형성하고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R₉는 C_1-4알킬 또는 할로C_1-4알킬을 나타내고;
각각의 R₁₀은 독립적으로 N 또는 O으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3-6사이클로알킬, 페닐 또는 N 또는 O로부터 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 C_1-4알킬, 할로, 하이드록실 또는 할로C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R₁₂는 독립적으로 수소를 나타내고;
n은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p1은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
각각의 p2는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
r은 값 1의 정수를 나타내고;
각각의 p3은 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
각각의 s는 독립적으로 값 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서,
X_a는 CH 또는 N이고;
X_b 및 X_c는 CH를 나타내고;
-X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4알칸디일-(SO₂)_p3- 또는 -(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4알칸디일-(SO₂)_p3-을 나타내고; 여기서 상기 C_1-4알칸디일 모이어티의 각각은 하이드록실에 의해 임의로 치환되고;
-X_e-는 -C(R₂)₂- 또는 -C(=O)-를 나타내고;
a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-를 나타내고;
b는
를 나타내고;
X_d1은 CH 또는 N을 나타내고;
X_d2는 CH₂ 또는 NH를 나타내고;
단, X_d1 및 X_d2 중 적어도 하나는 질소를 나타내고;
c는 결합, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- 또는 -SO₂-를 나타내고;
고리
는 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R₁은 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 시아노C_1-4알킬, -C(=O)-할로C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁에 의해 치환된 C_1-4알킬 또는 -C(=O)-R₁₁을 나타내고;
각각의 R₂는 독립적으로 수소를 나타내거나;
R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 1개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환된 C_1-4알칸디일을 형성하고;
각각의 R₃은 독립적으로 수소; 옥소; 하이드록실; -C(=O)-NR_3aR_3b; 하이드록시C_1-4알킬; 할로C_1-4알킬; -C(=O)-O-C_1-4알킬(여기서, 상기 C_1-4알킬은 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); -O-C(=O)-C_1-4알킬에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬; 하이드록시C_1-4알킬옥시C_1-4알킬; 또는 시아노, C_1-4알킬옥시, -NR_3eR_3f 또는 R₁₀에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;
R_3a 및 R_3b는 수소를 나타내고;
R_3e 및 R_3f는 C_1-4알킬을 나타내고;
R₄는 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;
R_5a는 수소를 나타내고;
각각의 R_5b는 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬; 하이드록시C₁ _- ₄알킬; 또는 페닐을 나타내고;
각각의 R₆은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 카복실, 시아노, C_1-4알킬 또는 -C(=O)NR_6aR_6b를 나타내고;
각각의 R_6a 및 R_6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내고;
R₇ 및 R₈은 수소를 나타내고;
R₉는 C_1-4알킬을 나타내고;
각각의 R₁₀은 독립적으로 N 또는 O으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 단환식 복소환식 고리를 나타내고, 상기 복소환식 고리는 1개의 C_1-4알킬 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R₁₁은 독립적으로 C_3-6사이클로알킬, 또는 3개 이하의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 7원 단환식 복소환식 고리를 나타내고;
각각의 R₁₂는 독립적으로 수소를 나타내고;
n은 값 1의 정수를 나타내고;
m은 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p1은 값 1의 정수를 나타내고;
각각의 p2는 독립적으로 값 1 또는 2의 정수를 나타내고;
r은 값 0 또는 1의 정수를 나타내고;
각각의 p3은 독립적으로 값 0의 정수를 나타내고;
각각의 s는 독립적으로 값 0 또는 1의 정수를 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서,
X_a, X_b 및 X_c는 CH를 나타내고;
-X₁-은 -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4알칸디일-을 나타내고;
-X_e-는 -C(R₂)₂-를 나타내고;
a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- 또는 -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-를 나타내고;
b는
를 나타내고,
단, 'a 치환기'를 가지는 링커는 X_d2에 존재하거나, X_d2의 알파 위치에서 탄소 원자에 존재하고;
c는 CH₂ 또는 결합을 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서,
X_a, X_b 및 X_c는 CH이고;
-X₁-은 -CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4알칸디일-, -NR₁-CH₂-C_2-4알칸디일-을 나타내거나, -X₁-은 하기 기 중 하나를 나타내고, -(CH₂)₂-는 '변수 a'에 부착되고:

R₁은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;
a는 -NR₄-C(=O)-CH₂-를 나타내고;
b는
를 나타내고;
p1은 1이고;
R₃은 수소; 시아노에 의해 임의로 치환된 C_1-4알킬옥시C_1-4알킬; 또는 하이드록시C_1-4알킬옥시C_1-4알킬을 나타내고;
c는 CH₂이고;
R₆은 H를 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 하나의 R₂와 함께 취해지는 경우, 제2 R₂ 치환기를 향한 결합은 하기 도시된 바대로 배향되는, 화합물:

.
제1항에 있어서, b는
를 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서,
R₁은 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 시아노C_1-4알킬, -C(=O)-C_1-4알킬, -C(=O)-할로C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬옥시C_1-4알킬, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, R₁₁에 의해 치환된 C_1-4알킬, -C(=O)-R₁₁ 또는 -C(=O)-C_1-4알킬-R₁₁을 나타내고;
R₂는 수소이거나;
R₁과 하나의 R₂는 함께 취해져 C_3-4알칸디일 또는 C_3-4알켄디일을 형성하고, 상기 C_3-4알칸디일 및 C_3-4알켄디일의 각각은 1개 내지 4개의 하이드록실 치환기에 의해 임의로 치환된, 화합물.
제1항에 있어서, a는 -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-을 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서, c는 CH₂인, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X_a, X_b 및 X_c는 CH를 나타내는, 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 및, 활성 성분으로서의 치료학적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
암, 우울증, 및 기억 및 학습 장애로부터 선택된 질환 또는 병증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
제14항에 있어서, 상기 질환 또는 병증은 교모세포종, 수모세포종, 전립선암, 유방암, 난소암 및 대장암으로부터 선택된, 화합물.