CN118139846A - 一种egfr小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

一种egfr小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途 Download PDF

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钟利
杨保成
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Abstract

一种EGFR小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途。具体地，提供一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其可用于预防和/或治疗EGFR介导的相关疾病，尤其是针对由于二突变与三突变所导致的对早期相关药物的耐药性有特别效果。

Description

一种EGFR小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途 技术领域
本发明涉及一种EGFR小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途。
背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,也称作HER-1或c-erbB-1)是由1186个氨基酸组成的，170-kDa的跨膜糖蛋白。EGFR是受体酪氨酸激酶c-erbB家族中的一员，其调控了细胞的增殖、存活、粘连、迁移与分化。EGFR由三部分组成：细胞外受体区域；跨膜区域；细胞内酪氨酸激酶区域。已经确认的可以与EGFR结合的配体有：表皮生长因子(EGF)、转化生长因子ɑ(TGFɑ)、双向调节因子、肝素结合EGF、细胞调节素等。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。
由于EGFR在控制细胞增殖、存活、及代谢方面的关键作用，干扰它的活动就可以阻断信号的转导，从而使得EGFR成为一种引人注目的肿瘤靶向治疗分子靶标，靶向EGFR药物也已成为肿瘤治疗的热点。目前针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类：一类是直接作用于细胞外受体区域的单克隆抗体；另一类是干扰细胞内EGFR酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂。单克隆抗体药物通过与EGFR的膜外配体结合域作用，使EGF等内源性配体无法与EGFR结合，从而阻止信号传入细胞；小分子药物则通过与胞内酪氨酸激酶催化区结合，抑制其催化活性，从而阻断细胞增殖信号。
目前，已经上市的EGFR-TKI小分子抑制剂包括一代的易瑞沙、特罗凯、凯美纳，二代的阿法替尼和达克替尼以及三代的奥西替尼，使具有EGFR阳性的非小细胞肺癌患者在EGFR-TKI的治疗中获益。但是，治疗过程中，肿瘤的耐药突变，产生抗性是不可避免的问题。在使用一代和二代EGFR-TKI治疗后，大约有60％的患者会发生T790M的耐药突变，导致一代和二代药物失去治疗作用。作为第三代EGFR-TKI的奥西替尼，对T790M具有非常好的抑制活性，从而给患者带来更好的治疗效果和生存获益。但是，随着第三代EGFR-TKI的广泛使用，由此产生了EGFR C797S三突变，导致第三代抑制剂没办法共价结合到蛋白激酶上，使得这些抑制剂失效。
因此急切需要开发新一代的抑制剂来克服耐药突变。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的大环小分子化合物，其可用作突变型EGFR抑制剂，对T790M产生的二突变(例如L858R/T790M或T790M/C797S)、以及L858R/T790M/C797S、Del19/T790M/C797S等的三突变有优异的治疗效果，同时对野 生型EGFR蛋白有较好的选择性。
第一方面，本发明提供一种式I所示的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，
式中，
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自下组：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NR 6R 7、-C(O)NR 6R 7、-N(R 6)SO mR 7、-C(O)R' 6、-P(＝O)R' 6R' 7、-S(O) mNR 6R 7、-NR 6C(O)R 7、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-S(O) m'R' 6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基-O-、3-12元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-10元杂芳基-O-；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基-O-、3-12元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-10元杂芳基-O-任选地被1-3个R取代；
或者，R 1、R 2以及与它们连接的原子共同形成C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选地被1-3个R取代；
X为N或CR x，其中，R x选自：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NR 6R 7、-C(O)NR 6R 7、-N(R 6)SO mR 7、-C(O)R' 6、-P(＝O)R' 6R' 7、-S(O) mNR 6R 7、-NR 6C(O)R 7、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-S(O) m'R' 6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被1-3个R取代；
A环选自：C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基还进一步任选地被1-3个R取代；
B环选自：C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被1-3个R取代；
R 6、R 7、R' 6和R' 7各自独立地选自下组：H、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被1-3个R取代；
R选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-N(R 8)SO mR 9、-C(O)R' 8、-P(＝O)R' 8R' 9、-S(O) mNR 8R 9、-NR 8C(O)R 9、-C(O)OR 8、-OC(O)R 8、-S(O) m'R' 8、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基-O-、3-12元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-10元杂芳基-O-；其中，所述C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基-O-、3-12元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-10元杂芳基-O-任选地被1-3个R'取代；
R'选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C3-C12环烷基、取代或未取代3-12元杂环基、取代或未取代C6-C10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1-3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
R 8、R 9、R' 8和R' 9各自独立地选自下组：H、D、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基C1-C6烷基、3-12元杂环基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、5-10元杂芳基C1-C6烷基；
式I中，环A与吡唑环连接的基团 中的一个或多个-CH 2-任选地被-SO 2-替换；
n为1、2、3、4、5、6或7；
m和m'各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些技术方案中，X为CH或N，优选为N。
在本发明的一些技术方案中，A环选自：苯基、5-6元杂芳基、6元杂环基；其中，所述苯基、5-6元杂芳基、6元杂环基还进一步任选地被1-3个选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基。
在本发明的一些技术方案中，A环选自：苯基、哌啶基、甲苯基；其中，所述苯基优选为 所述哌啶基优选为 更优选该哌啶环的左边与式I中右边的-NH-中的N连接；所述甲苯基优选为 更优选该苯环的左边与式I中右边的-NH-中的N连接。
在本发明的一些技术方案中，B环选自：苯基、5-6元杂芳基、6元杂环基；其中，所述苯基、5-6元杂芳基、6元杂环基任选地被1-3个选自下组的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-N(R 8)SO 2R 9、-C(O)R' 8、-P(＝O)R' 8R' 9、- S(O) 2NR 8R 9、-NR 8C(O)R 9、-C(O)OR 8、-OC(O)R 8、-S(O) 2R' 8、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基-O-、3-6元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-6元杂芳基-O-；其中，所述C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基-O-、3-6元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-6元杂芳基-O-任选地被1-3个R'取代；
R'选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代3-6元杂环基、取代或未取代C6-C10芳基、取代或未取代5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1-3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
R 8、R 9、R' 8和R' 9各自独立地选自下组：H、D、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、3-6元杂环基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、5-6元杂芳基C1-C6烷基。
在本发明的一些技术方案中，B环选自：C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；或者，B环选自：苯基、5-6元杂芳基或6元杂环基；
其中，上述各基团中的H进一步地被1、2或3个R取代；R选自：-NR 8R 9；
R 8选自：C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羟基或C1-C6烷氧基，且上述各基团中的H任选地被选自下组的1、2或3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2；
R 9选自：C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羟基或C1-C6烷氧基，且上述各基团中的H进一步地被选自下组的1、2或3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2。
在本发明的一些技术方案中，B环选自：C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；或者，B环选自：苯基、5-6元杂芳基或6元杂环基；
其中，上述各基团中的H进一步地被1、2或3个R取代；R选自：C1-C6烷氧基，且所述C1-C6烷氧基进一步地被3-7元杂环基或5元杂环基取代，且所述3-7元杂环基或5元杂环基进一步地被氧代。R例如可为
在本发明的一些技术方案中，B环选自：苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、哌啶基、取代的哌啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基；
B环中，所述苯基优选为 所述吡啶基优选为 所述嘧啶基优选为 所述哌啶基优选为 更优选该哌啶环的N与式I的吡唑环连接；
B环中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、-COOCH 3、-COOCH 2CH 3、-OCOCH 3、-CONHCH 3、-NHCOCH 3、-CON(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SOCH 3、-N(CH 3)SO 2CH 3、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、
其中，所述卤素优选为F或Cl；所述C1-C6烷基优选为甲基；所述C1-C6烷氧基优选为甲氧基；所述卤代C1-C6烷氧基优选为CF 3-O-；所述3-6元杂环基优选为吗啉基，更优选为
在本发明的一些技术方案中，B环上的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：
在本发明的一些技术方案中， 选自： 其中，R 10和R 11各自独立地选自下组：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基；
R 1和R 2的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，R 1为H或C1-C3烷基，优选为H或甲基。
在本发明的一些技术方案中，R 2选自：H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、乙烯基、异丙烯基、异丙基、环丙基、乙炔基、丙炔基、苯基、卤代苯基、三氟甲基；或者，R 1和R 2与它们连接的原子共同形成取代或未取代的噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基。
在本发明的一些技术方案中，R 2选自：H、F、Cl、Br、I、甲基、苯基、氟代苯基、环丙基、丙炔基、乙烯基、异丙烯基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙炔基；或者，R 1和R 2与它们连接的原子共同形成噻吩基、甲基咪唑基、吡咯基、甲基噻吩基、甲基吡咯基、咪唑基、甲基噻唑基、呋喃基、苯基、吡啶基；其中，所述丙炔基优选为 所述氟代苯基优选为
在本发明的一些技术方案中，R 3选自：-P(O)(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHSO 2CH 3、-N(CH 3)SO 2CH 3、-N(环丙基)SO 2CH 3、
在本发明的一些技术方案中，R 4为H。
在本发明的一些技术方案中，R 5为H。
在本发明的一些技术方案中，R选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-N(R 8)SO mR 9、-C(O)R' 8、-P(＝O)R' 8R' 9、-S(O) mNR 8R 9、-NR 8C(O)R 9、-C(O)OR 8、-OC(O)R 8、-S(O) m'R' 8、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基-O-、3-6元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-6元杂芳基-O-；其中，所述C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基-O-、3-6元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-6元杂芳基-O-任选地被1-3个R'取代；
R'选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代3-6元杂环基、取代或未取代C6-C10芳基、取代或未取代5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1-3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
R 8、R 9、R' 8和R' 9各自独立地选自下组：H、D、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、3-6元杂环基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、5-6元杂芳基C1-C6烷基。
在本发明的一些技术方案中，式I中，环A与吡唑环连接的基团 中的一个-CH 2-被-SO 2-替换，该基团优选为
在本发明的一些技术方案中，环A与吡唑环连接的基团 中的H任选地被1个、2个、3个、4个或5个以上(包括5个)的R'取代；其中，R'的定义如上所述。优选地，R'选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羟基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，例如甲基。 例如可为
在本发明的一些技术方案中，环A与吡唑环连接的基团 中的1个、2个或3个以上(包括3个)的-CH 2-被O或NH替换，该基团例如可为
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式II所示的结构，
式中，
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X和n的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式III所示的结构，
式中，
各R 12的定义同前述的R；优选地，各R 12的定义同前述的B环的取代基。
p为0、1、2、3或4；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X和n的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 12、X、A和B为实施例中各具体化合物所对应基团，n和p为实施例中各具体化合物所对应的参数。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物具有式IV所示的结构：
其中，
Q选自：N或CR 14；
R 13、R 14和R 15的定义同前述的R；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X和n的定义如上所述。
在本发明的一些技术方案中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X、A和B为实施例中各具体化合物所对应基团，n为实施例中各具体化合物所对应的参数。
在本发明的一些技术方案中，所述化合物选自下组：
第二方面，本发明提供一种药物组合物，包含如第一方面所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物；和药学上可接受的载体。
在本发明的一些技术方案中，提供一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物进行混合，从而形成药物组合物。
在本发明的一些技术方案中，所述药物组合物还包含其他治疗剂。其他治疗剂可以是EGFR单抗或MEK抑制剂。
其中，所述EGFR单抗选自下组：西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、尼妥珠单抗，或其组合。
其中，所述MEK抑制剂选自下组：司美替尼、曲美替尼、PD0325901、U0126、Pimasertib(AS-703026)、PD184352(CI-1040)，或其组合。
第三方面，本发明提供一种第一方面所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，或如第二方面所述的药物组合物在制备抑制EGFR激酶的药物中的用途。
在本发明的一些技术方案中，所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，或如第二方面所述的药物组合物在制备EGFR介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的一些技术方案中，所述EGFR为突变型EGFR，优选为L858R、T790M、C797S、Del19、L792H、G873R、G874D、D855N，或其组合；更优选为L858R、T790M、C797S、Del19，或其组合；进一步更优选为L858R/T790M二突变、T790M/C797S二突变、L858R/T790M/C797S三突变或Del19/T790M/C797S三突变。
在本发明的一些技术方案中，所述抑制EGFR激酶的药物为用于治疗癌症的药物。优选地，所述癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤，或其组合。
在本发明的一些技术方案中，所述药物用于治疗由EGFR L858R突变引起的肺癌。
在本发明的一些技术方案中，所述药物用于治疗由EGFR Del19突变引起的肺癌。
在本发明的一些技术方案中，所述药物用于治疗由EGFR C797S突变引起的肺癌。
在本发明的一些技术方案中，所述药物用于治疗由EGFR T790M突变引起的肺癌。
在本发明的一些技术方案中，所述药物用于治疗由EGFR L858R/T790M突变引起的肺癌。
在本发明的一些技术方案中，所述药物用于治疗由EGFR T790M/C797S突变引起的肺癌。
在本发明的一些技术方案中，所述药物用于治疗由EGFR L858R/T790M/C797S突变引起的肺癌。
在本发明的一些技术方案中，所述药物用于治疗由EGFR Del19/T790M/C797S突变引起的肺癌。
第四方面，本发明提供一种治疗癌症的方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用有效量的如第一方面所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，或如第二方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次发现一种新的大环EGFR抑制剂，其可以用于治疗EGFR介导的相关疾病(如癌症)，尤其是针对由于二突变与三突变所导致的对早期相关药物的耐药性的疾病(如癌症)有特别效果。在此基础上完成了本发明。
本文中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH 2O-等同于-OCH 2-。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C 1-C 6烷基表示具有1-6个(例如1、2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C 2-C 6烯基指具有2-6个(例如2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C 2-C 6炔基是指具有2-6个(例如2、3、4、5或6个)碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”是指包含特定数目的C原子的环状烷基，如“C3-C12环烷基”指具有3-12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。所述环烷基也可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，如 等。本文中，环烷基意在包含取代环烷基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个)的直链或支链的烷氧基；其具有式C1-C6烷基-O-或-C1-C5烷基-O-C1-C5烷基(如，-CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2-O-(CH 2) 2CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 3)结构，优选地为C1-C6烷基-O-，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
如本文所用，“杂环(烷)基(heterocyclyl)”是指具有选自N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，“3-12元杂环基”是指具有3-12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)原子的且其中1-3个(例如1、2或3个)原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。3-12元杂环基优选3-8元杂环基，更优选3-6元或6-8元杂环基。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。所述杂环基可以稠合于杂芳基、芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，如 等。
如本文所用，“芳基”是指环上不含杂原子的芳香族环基，“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个(例如6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的芳香族环基，所述芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。如苯基(即六元芳基)、萘基等，其中六元芳基还意在包含六元芳基并5-6元环烷基(如 )和六元芳基并5-6元杂环基(如 等)。C6-C12芳基优选C6-C10芳基。芳基可以是任选取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”指具有1-3个(例如1、2或3个)原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基，“5-12元杂芳基”指具有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)原子的且其中1-3个(例如1、2或3个)原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、酰胺基、磺酰胺基、甲酰基、甲酰胺基、羧基和羧酸酯基等。
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br和I。更佳地，卤素选自F、Cl和Br。
本文中，“氨基”是指-NH 2。
本文中，“羧基”是指-COOH。
本文中，“C1-C6烷基氨基”是指C1-C6烷基NH 2、C1-C6烷基NH(C1-C6烷基)或C1-C6烷基-N(C1-C6烷基) 2，优选地C1-C6烷基氨基为CH 2NH 2、CH 2CH 2NH 2、CH 2CH 2CH 2NH 2、CH 2NHCH 3、CH 2CH 2NHCH 3、CH 2CH 2CH 2NCH 3、CH 2N(CH 3) 2、CH 2CH 2N(CH 3) 2、CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2。
本文中，“C3-C12环烷基C1-C6烷基”是指-C3-C12环烷基C1-C6烷基或C3-C12环烷基C1-C6烷基-，“3-12元杂环基C1-C6烷基”、“C6-C10芳基C1-C6烷基”、“5-10元杂芳基C1-C6烷基”具有类似含义。
本文中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-12元杂环基、C3-C12环烷基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基。
本文中“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必须出现的，并且该描述包括所述事件或状况发生的情况，以及所述事件或状况不发生的情况。
本文中，术语“多个”独立指2、3、4、5个或大于5个的正整数。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有立体异构体(如顺反异构体、对映异构、非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：含有不对称中心的R、S构型， 双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指式I所示的化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明的化合物”指式I所示的化合物，并且还包括式I所示化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
本发明的化合物可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别光学异构体(也即，对映体及非对映体)的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见Gerald Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本发明还包括同位素标记的化合物(也即，同位素衍生物)，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或多个的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。本发明的同位素衍生物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。本发明的化合物的同位素衍生物都在本发明的保护范围之内。本文中， 3H标记的化合物和 14C标记的化合物，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚(即 3H)和碳-14(即 14C)标记的化合物的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即 2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用披露在示例中的方案可以制备。
本文中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。本文中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
式I所示化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为式I所示 化合物及其药学可接受的盐的前药，也包含在本发明的保护范围之内。
化合物的制备方法
以下方案中描述了制备式I所示化合物的方法。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。本发明的化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃-150℃，优选10℃-100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
优选地，本发明的化合物的制备包括步骤：
式中，X'为卤素；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X、n、A和B的定义如上所述；
s1)在惰性溶剂(如叔丁醇)中，催化剂(对甲苯磺酸)存在下，化合物I-1发生反应，得到化合物I。
优选地，所述化合物的合成还包括步骤：
P为氨基保护基(如Boc)；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X、X'、n、A和B的定义如上所述；
s'1)在惰性溶剂(如DMF)中，催化剂(如碳酸铯)存在下，化合物I-4与化合物I-3反应，得到化合物I-2；
s'2)在惰性溶剂(如DCM)中，酸性(如TFA)条件下，化合物I-2脱保护基，得到化合物I-1。
以上各反应步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间、催化剂等可以根据具体的反应物进行选择。
原料和中间体从商业来源购买，或由已知步骤制备，或使用本领域熟知的方法制备。
药物组合物和施用方法
由于本发明的化合物具有优异的EGFR激酶的抑制活性，因此本发明的化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)EGFR激酶相关疾病(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤或其组合等)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是药物组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明的化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种药物组合物中本发明的化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，本发明的化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了本发明的化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，药物组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了本发明的化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的药物组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明的化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如EGFR抑制剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如EGFR抑制剂)。该其他药学上可接受的化合物(例如EGFR抑制剂)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗EGFR激酶的活性或表达量相关的疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选20-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
1.本发明的化合物结构新颖且具有优异的EGFR激酶抑制作用；
2.本发明的化合物可以作为EGFR激酶抑制剂，尤其是作为突变型EGFR(特别是二突变或三突变，如L858R/T790M、T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、Del19/T790M/C797S等)的抑制剂。
本发明的化合物的合成方法示于下面的方案、方法和实施例。起始原料是市售的 或可以根据本领域或本文所描述的已知方法制备。本发明的化合物可通过以下所示的具体实施例来说明。然而，这些具体实施例不应被解释为是本发明的唯一种类。这些实施例进一步详细说明本发明的化合物的制备。本领域的技术人员将容易理解，条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。
实施例
本文中，所有的温度均为℃，除非另有说明。
本文中，所有的百分比均为体积百分比，除非另有说明。
本文中，PTLC(薄层色谱)的制备是在20×20cm的板(500微米厚的硅胶)上进行；硅胶层析法用Biotage快速色谱系统。
本文中， 1H NMR(氢谱)采用Bruker AscendTM400光谱仪，400MHz，298°K，并且将残余质子在氘化试剂中的化学位移(ppm)给出参考：CHCl 3的δ(化学位移)为7.26ppm，CH 3OH或CH 3OD的δ为3.30ppm，DMSO-d6的δ为32.50ppm。
本文中，LCMS(液相色谱质谱联用)测试中，液相色谱采用安捷伦科技1200系列或6120四极谱仪；对于液相色谱，流动相为乙腈(A)和水(B)和0.01％甲酸，洗脱剂梯度：6.0分钟5-95％A，5.0分钟60-95％A，5.0分钟80-100％A和10分钟85-100％A，采用SBC1850毫米×4.6毫米×2.7微米的毛细管柱；质谱(MS)通过电喷雾离子质谱法(ESI)进行测定。
本文中，高效液相色谱(HPLC)-质谱(MS)分析条件：
LC1柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm；
温度：50℃；
洗脱液：5:95至95:5的乙腈/水(上述比值为体积比)+0.01％甲酸，6分钟；
流量：1.5mL/min，注射5μL；
检测：PDA检测器，200-600nm；
MS：质量范围150-750amu；正离子电喷雾电离。
LC2柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm；
温度：50℃；
洗脱液：5:95至95:5的乙腈/水(上述比值为体积比)+0.05％TFA(三氟乙酸)梯度，超过3.00分钟；
流量：1.5mL/min，注射5μL；
检测：PDA检测器，200-600nm；
MS：质量范围150-750amu；正离子电喷雾电离。
LC3柱：SB-C18 50mm×4.6mm×2.7μm；
温度：50℃；
洗脱液：10:90至98:2的乙腈/水(上述比值为体积比)+0.05％TFA梯度，超过3.75 分钟；
流速：1.0mL/min，注射10μL；
检测：PDA检测器，200-600nm；
MS：质量范围150-750amu；正离子电喷雾电离。
本文中，各缩写所代表的意思如下所示：
Ms＝甲磺酰基；AcOH＝乙酸；Alk为烷基；AR为芳基；Boc＝叔丁氧羰基；CH 2Cl 2＝二氯甲烷；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EA＝乙酸乙酯；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HOAc＝乙酸；LiOH＝氢氧化锂；Me＝甲基；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MgSO 4＝硫酸镁；NaCl＝氯化钠；NaOH＝氢氧化钠；Na 2SO 4＝硫酸钠；PE＝石油醚；Ph＝苯基；PG＝保护基；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Ts＝对甲苯磺酰基；
rt＝室温；h＝小时；min＝分钟；bs＝宽峰；s＝单峰；d＝双峰；dd＝双二重峰；t＝三重峰；m＝多重。
中间体
中间体M2的制备
将间溴苯胺(10g，58.1mmol，1.0eq)和Boc酸酐(19g，87.1mmol，1.5eq)加入圆底反应瓶中，加入2M的氢氧化钠水溶液，反应液加热回流反应1小时，TLC和LCMs检测反应完全，向反应液中加水稀释，加入乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品硅胶柱色谱(PE：EA＝20：1)分离得到产物M1(14g，收率88.5％)。
向反应瓶中加入中间体溴M1(8.16g，30.0mmol，1.0eq)、1H-吡唑-4-硼酸(6.72g，60.0mmol，2.0eq)、碳酸钾(8.28g，60.0mmol，2.0eq)、dppf二氯化钯(2.19g，3.0mmol，0.1eq)、1，4-二氧六环和水的混合溶液(150mL/30mL)作溶剂，氮气保护下加热回流反应过夜。反应液过滤浓缩，加水稀释，加入乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品硅胶柱色谱(PE：EA＝2：1)分离得到产物M2(3.2g，收率41.2％)。LCMS:m/z＝260[M+H] +.
中间体M3的制备
根据中间体M2的方法制备中间体M3，不同之处在于将中间体M1替换为间溴硝基苯(1.05g，5.20mmol，1.0eq)，得到中间体M3(0.8g，收率为81.3％)，为白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝10.66(s,1H),8.36(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(s,2H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H).LCMS:m/z＝190[M+H] +.
本申请实施例化合物所用其他中间体可采用商品化试剂、文献报道或本领域常规方法制得的试剂为原料，参照中间体M2和M3的方法制备得到。
实施例1：
步骤1：化合物1A的制备
将4-氨基苯乙酸乙酯(40g，225mmol，1.0eq)和碳酸氢钠(37.7g，449mmol，2.0eq)溶解在乙腈和水(1：3)的混合溶液(200mL：600mL)中，分批加入碘(57.05g， 225mmol，1.0eq)，反应液在室温下搅拌反应过夜。反应完全后加入乙酸乙酯稀释，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的到粗产品柱层析色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离得到化合物1A(40g，收率58.7％)。LCMS:m/z＝306[M+H] +.
步骤2：化合物1B的制备
将化合物1A(40g，131mmol，1.0eq)溶解在无水四氢呋喃(100mL)中，在冰浴下滴加1N的硼烷四氢呋喃(400mL)溶液，反应液在室温下搅拌反应4小时，反应有深棕色溶液变为淡黄色溶液。加入甲醇淬灭多余的硼烷，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品产物1B(32g，收率92.8％)直接用于下一步。LCMS:m/z＝264[M+H] +.
步骤3：化合物1C的制备
将化合物1B(21g，79.8mmol，1.0eq)、二甲基氧化磷(6.85g，87.8mmol，1.1eq)、磷酸三钾(18.64，87.8mmol，1.1eq)、醋酸钯(2.1g，10％w)和Xantphos(4.2g，20％w)溶解在无水DMF(70mL)中，氮气保护下加热到150度反应6小时，反应完全后，过滤浓缩除去DMF，硅胶色谱柱分离(DCM：MeOH＝100：1-20：1)得到产物1C(14.8g，收率86.7％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.02(d,J＝11.3Hz,2H),6.58(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),5.92(s,2H),5.76(s,1H),4.54(t,J＝5.1Hz,1H),3.51(dd,J＝12.2,7.0Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.62(s,3H).LCMS:m/z＝214[M+H] +.
步骤4：化合物1D的制备
将化合物1C(6.4g，30.02mmol，1.0eq)、2,4,5-三氯嘧啶(8.26g，45.02mmol，1.5eq)和碳酸钾(8.30g，60.03mmol，2.0eq)加入到NMF(50mL)中，反应液加热到60度反应过夜。反应完全后反应液过滤，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品产物，硅胶柱层析色谱(DCM：MeOH＝100：1-30：1)分离，得到产物1D(4.2g，收率38.8％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.67(s,1H),8.42(s,1H),8.28(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.2,6.2Hz,2H),4.67(d,J＝5.1Hz,1H),3.64(dd,J＝11.9,6.8Hz,2H),2.75(t,J＝6.9Hz,2H),1.81(s,3H),1.78(s,3H).LCMS:m/z＝360[M+H] +.
步骤5：化合物1E的制备
将化合物1D(4.2g，11.66mmol，1.0eq)溶解在DCM(50mL)中，加入三乙胺(1.77g，17.49mmol，1.2eq)，反应液在冰浴下搅拌滴加MsCl(1.60g，13.99mmol，1.2eq)，然后反应液在室温下搅拌1.5小时，反应完全后加水稀释，加入DCM萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品产物(4.3g，收率84.1％)。LCMS:m/z＝438[M+H] +.
步骤6：化合物1F的制备
将化合物1E(3.0g，6.85mmol，1.0eq)、中间体M2(1.78g，6.85mmol，1.0eq)和碳酸铯(3.35g，10.27mmol，1.5eq)加入到反应瓶中，加入溶剂无水DMF(30mL)，反应液加热到75度反应过夜。反应完全后加水稀释，加入乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，硅胶柱色谱(DCM：MeOH＝100：1-30：1)分离，得到化合物1F(2.3g，收率为63.2％)。LCMS:m/z＝601[M+H] +.
步骤7：化合物1G的制备
将化合物1F(30mg，0.05mmol，1.0eq)溶解在DCM(5.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在室温下搅拌反应2小时，反应完毕后减压浓缩得到粗品化合物1G，直接用于下一步。LCMS:m/z＝501[M+H] +.
步骤8：化合物1的制备
化合物1G粗品加入对甲苯磺酸水合物(30mg，0.15mmol，3.0eq)，叔丁醇(2.0mL)作溶剂，反应液加热回流反应4小时，反应完全后加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，通过Prep—HPLC制备分离，得到产物化合物1(20mg，收率为86％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝10.19(s,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.72(s,1H),7.68(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝15.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,1H),6.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),3.83(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H),3.05–2.97(m,2H),1.93(d,J＝13.2Hz,3H),1.81(d,J＝13.0Hz,3H)：LCMS:m/z＝465[M+H] +.
实施例2
化合物36和38：
步骤1：化合物36A的制备
将4-(4-氨基苯基)丁酸(2.0g，11.16mmol，1.0eq)溶解在甲醇(20mL)中，在冰水 浴下滴加氯化亚砜(3.0mL)，反应液在室温下搅拌反应过夜。反应完全后反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用酸乙酯萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品36A(2.4g)为淡黄色固体。LCMS:m/z＝194[M+H] +.
步骤2：化合物36B的制备
根据实施例1中化合物1A相同的方法制备化合物36B，不同之处在于将化合物4-氨基苯乙酸乙酯替换为化合物36A，得到化合物36B(2.2g，收率为61.8％)，黑色油状物。LCMS:m/z＝320[M+H] +.
步骤3：化合物36C的制备
根据实施例1中化合物1B相同的方法制备化合物36C，不同之处在于将化合物1A替换为化合物36B，得到化合物36C(2.0g，收率为99.7％)，无色油状物。LCMS:m/z＝292[M+H] +.
步骤4：化合物36D的制备
根据实施例1中化合物1C相同的方法制备化合物36D，将化合物1B替换为化合物36C，得到化合物36D(1.5g，收率为90.5％)，为浅色油状物。LCMS:m/z＝242[M+H] +.
步骤5：化合物36E的制备
根据实施例1中化合物1D相同的方法制备化合物36E，不同之处在于将化合物1C和2,4,5-三氯嘧啶分别替换为化合物36D(520mg，2.16mmol，1.0eq)和5-溴-2,4-二氯嘧啶，得到化合物36E(0.42g，收率为45.0％)，为白色固体。LCMS:m/z＝432[M+H] +.
步骤6：化合物36F的制备
根据实施例1中化合物1E相同的方法制备化合物36F，不同之处在于将化合物1D替换为化合物36E，得到化合物36F(0.5g，收率为99％)，为白色固体。LCMS:m/z＝510[M+H] +.
步骤7：化合物36G的制备
根据实施例1中化合物1F相同的方法制备化合物36G，不同之处在于将化合物1E替换为化合物36F(150mg，0.29mmol，1.0eq)，中间体M2替换为中间体M3，得到化合物36G(160mg，收率为91.4％)，为无色油状物。LCMS:m/z＝603[M+H] +.
步骤8：化合物36H的制备
将化合物36G(160mg，0.26mmol，1.0eq)溶入乙醇(8.0mL)中，加入铁粉(148mg，2.65mmol，10.0eq)和氯化铵饱和水溶液(4.0mL)，反应液加热回流反应2小时。反应完毕后反应液过滤，滤液浓缩得到化合物36H粗品，直接用于下一步。LCMS:m/z＝573[M+H] +.
化合物36的制备
根据实施例1中化合物1的方法制备化合物36，不同之处在于将化合物1G替换为化合物36H，得到化合物36(40mg，收率为28.1％)，为白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.52(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.37(s,2H),7.21(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(d,J＝14.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),4.13(d,J＝5.1Hz,2H),2.65(s,2H),1.95(s,3H),1.92(s,3H),1.61(d,J＝21.8Hz,4H)：LCMS:m/z＝537[M+H] +.
化合物38的制备
向反应瓶中加入化合物36(36mg，0.067mmol，1.0eq)、三甲基环三硼氧烷(0.2mL)、碳酸钾(19mg，0.134mmol，2.0eq)、dppf二氯化钯(20mg)、1，4-二氧六环和水的混合溶液(2.0mL/0.2mL)，氮气保护下加热回流反应过夜。反应液过滤浓缩，加水稀释，加入乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，通过Prep—HPLC制备分离，得到产物化合物38(10mg，收率为31.6％)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝8.44(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H),7.82(s,1H),7.43(dt,J＝16.2,7.9Hz,3H),7.21(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),4.17–4.04(m,2H),2.68(s,2H),2.26(s,3H),1.96(s,3H), 1.93(s,3H),1.68(s,2H),1.49(s,2H)：LCMS:m/z＝473[M+H] +.
参照实施例1或实施例2的方法制备得到实施例化合物2-35、37、39-128，本发明实施例化合物1-128汇总如下表1所示：
表1
效果例1：EGFR激酶活性抑制评价
实验方法：
将化合物(10μM,1μM,100nM,10nM,1nM,0.1nM,0.01nM)和含纯化的EGFR-WT、EGFR-L858R/T790M、EGFR-Del19/T790M/C797S或EGFR-L858R/T790M/C797S的孵育缓冲液加入384反应板(ProxiPlate-384Plus,PerkinElmer)中，室温孵育半小时后，加入底物缓冲液启动反应，室温孵育一个小时后，加入XL665和抗体继续孵育一个小时，最终用Envision检测荧光信号665nm和620nm的比值。同时设不加酶的空白对照组、以DMSO替代化合物的溶剂对照组、以及阳性对照组(AZD-9291、BI-4020)。反应终体积为10μL，具体反应体系为2％DMSO,0.04ng/μL EGFR,1μM TK-s,2μM ATP,5mM MgCl 2,1mM DTT,1×kinase buffer(激酶缓冲液)。实验结果如表2所示。
测试数据分为以下几种：A:IC 50<10nM；B:IC 50＝11-100nM；C:IC 50＝101-1000nM；D:IC 50＝1001-10000nM；E:IC 50>10000nM。表2中，“-”代表未测试。
表2
实验结果表明：本发明的化合物对突变型EGFR具有优异的抑制活性，尤其是二突变和三突变，可以克服对早期相关药物的耐药性,有望进一步开发成为用于制备调节EGFR(L858R/T790M、L858R/T790M/C797S、Del19/T790M/C797S等)激酶活性或治疗EGFR(L858R/T790M、L858R/T790M/C797S、Del19/T790M/C797S等)相关疾病方面的药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 式I所示的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，
    式中，
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自下组：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NR 6R 7、-C(O)NR 6R 7、-N(R 6)SO mR 7、-C(O)R' 6、-P(＝O)R' 6R' 7、-S(O) mNR 6R 7、-NR 6C(O)R 7、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-S(O) m'R' 6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基-O-、3-12元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-10元杂芳基-O-；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基-O-、3-12元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-10元杂芳基-O-任选地被1-3个R取代；
    或者，R 1、R 2以及与它们连接的原子共同形成C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中，所述C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选地被1-3个R取代；
    X为N或CR x，其中，R x选自：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NR 6R 7、-C(O)NR 6R 7、-N(R 6)SO mR 7、-C(O)R' 6、-P(＝O)R' 6R' 7、-S(O) mNR 6R 7、-NR 6C(O)R 7、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-S(O) m'R' 6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被1-3个R取代；
    A环选自：C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基还进一步任选地被1-3个R取代；
    B环选自：C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被1-3个R取代；
    R 6、R 7、R' 6和R' 7各自独立地选自下组：H、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10 元杂芳基任选地被1-3个R取代；
    R选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-N(R 8)SO mR 9、-C(O)R' 8、-P(＝O)R' 8R' 9、-S(O) mNR 8R 9、-NR 8C(O)R 9、-C(O)OR 8、-OC(O)R 8、-S(O) m'R' 8、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基-O-、3-12元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-10元杂芳基-O-；其中，所述C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基-O-、3-12元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-10元杂芳基-O-任选地被1-3个R'取代；
    R'选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C3-C12环烷基、取代或未取代3-12元杂环基、取代或未取代C6-C10芳基、取代或未取代5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1-3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    R 8、R 9、R' 8和R' 9各自独立地选自下组：H、D、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C12环烷基C1-C6烷基、3-12元杂环基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、5-10元杂芳基C1-C6烷基；
    式I中，环A与吡唑环连接的基团 中的一个或多个-CH 2-任选地被-SO 2-替换；
    n为1、2、3、4、5、6或7；
    m和m'各自独立地为0、1或2。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于，A环选自：苯基、5-6元杂芳基、6元杂环基；其中，所述苯基、5-6元杂芳基、6元杂环基还进一步任选地被1-3个选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
    特别地，A环选自：苯基、哌啶基、甲苯基；其中，所述苯基优选为 所述哌啶基优选为 更优选该哌啶环的左边与式I中右边的-NH-中的N连接；所述甲苯基优选为 更优选该苯环的左边与式I中右边的-NH-中的N连接。
  3. 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于，B环选自：苯基、5-6元杂芳基、6元杂环基；其中，所述苯基、5-6元杂芳基、6元杂环基任选地被1-3个选自下组的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-N(R 8)SO 2R 9、-C(O)R' 8、-P(＝O)R' 8R' 9、-S(O) 2NR 8R 9、-NR 8C(O)R 9、-C(O)OR 8、-OC(O)R 8、-S(O) 2R' 8、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基-O-、3-6元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-6元杂芳基-O-；其中，所述C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基-O-、3-6元杂环基-O-、C6-C10芳基-O-、5-6元杂芳基-O-任选地被1-3个R'取代；
    R'选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代3-6元杂环基、取代或未取代C6-C10芳基、取代或未取代5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1-3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
    R 8、R 9、R' 8和R' 9各自独立地选自下组：H、D、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、3-6元杂环基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、5-6元杂芳基C1-C6烷基；
    特别地，B环选自：苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、哌啶基、取代的哌啶基、吡嗪基、取代的吡嗪基；
    B环中，所述苯基优选为 所述吡啶基优选为 所述嘧啶基优选为 所述哌啶基优选为 更优选该哌啶环的N与式I的吡唑环连接；
    B环中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、-COOCH 3、-COOCH 2CH 3、-OCOCH 3、-CONHCH 3、-NHCOCH 3、-CON(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-SOCH 3、-N(CH 3)SO 2CH 3、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基、 其中，所述卤素优选为F或Cl；所述C1-C6烷基优选为甲基；所述C1-C6烷氧基优选为甲氧基；所述卤代C1-C6烷氧基优选为CF 3-O-；所述3-6元杂环基优选为吗啉基，更优选为
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于， 选自： 其中，R 10和R 11各自独立地选自下组：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基；
    和/或，R 1为H或C1-C3烷基，优选为H或甲基；
    和/或，R 2选自：H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、乙烯基、异丙烯基、异丙基、环丙基、乙炔基、丙炔基、苯基、卤代苯基、三氟甲基；或R 1和R 2与它们连接的原子共同形成取代或未取代的噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基；特别地，R 2选自：H、F、Cl、Br、I、甲基、苯基、氟代苯基、环丙基、丙炔基、乙烯基、异丙烯基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙炔基；或者，R 1、R 2以及与它们连接的原子共同形成噻吩基、甲基咪唑基、吡咯基、甲基噻吩基、甲基吡咯基、咪唑基、甲基噻唑基、呋喃基、苯基、吡啶基；其中，所述丙炔基优选为 所述氟代苯基优选为
    和/或，R 3选自：-P(O)(CH 3) 2、-SO 2CH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHSO 2CH 3、-N(CH 3)SO 2CH 3、-N(环丙基)SO 2CH 3、
    和/或，R 4为H；
    和/或，R 5为H；
    和/或，式I中，环A与吡唑环连接的基团 中的一个-CH 2-被-SO 2-替换，该 基团优选为
  5. 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构，
    式中，
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X、B和n的定义如权利要求1中所述。
  6. 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于，所述化合物具有式III所示的结构，
    式中，
    各R 12的定义同权利要求1中的R；优选地，各R 12的定义同权利要求3中B环上的取代基；
    p为0、1、2、3或4；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X和n的定义如权利要求1中所述。
  7. 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于，所述化合物具有式IV所示的结构：
    其中，
    Q选自：N或CR 14；
    R 13、R 14和R 15的定义同权利要求1中的R；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X和n的定义如权利要求1中所述。
  8. 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于，B环选自：苯基、5-6元杂芳基或6元杂环基；其中，上述各基团中的H进一步地被1、2或3个R取代；R选自：-NR 8R 9；R 8选自：C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羟基或C1-C6烷氧基，上述各基团中的H任选地被选自下组的1、2或3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2；R 9选自：C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羟基或C1-C6烷氧基，且上述各基团中的H进一步地被选自下组的1、2或3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2；
    或者，B环选自：苯基、5-6元杂芳基或6元杂环基；其中，上述各基团中的H进一步地被1、2或3个R取代；R选自：C1-C6烷氧基，且所述C1-C6烷氧基进一步地被3-7元杂环基或5元杂环基取代，且所述3-7元杂环基或5元杂环基进一步地被氧代；R例如可为
    或者，B环上的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：
    或者，环A与吡唑环连接的基团 中的H任选地被1个、2个、3个、4个或5个以上的R'取代；其中，R'的定义如权利要求1中所述；优选地，R'选自：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羟基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，例如甲基； 例如可为
    或者，环A与吡唑环连接的基团 中的1个、2个或3个以上的-CH 2-被O或NH替换，该基团例如可为
  9. 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自下组：
  10. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-9中任一项或权利要求11所述的化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物；和药学上可接受的载体。
  11. 如权利要求1-9中任一项所述化合物、其立体异构体、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物，或如权利要求10所述的药物组合物在制备抑制EGFR激酶的药物中的用途；
    特别地，所述EGFR为突变型EGFR，优选为L858R、T790M、C797S、Del19、L792H、G873R、G874D、D855N，或其组合；更优选为L858R、T790M、C797S、Del19，或其组合；进一步更优选为L858R/T790M二突变、T790M/C797S二突变、L858R/T790M/C797S三突变或Del19/T790M/C797S三突变；
    特别地，所述抑制EGFR激酶的药物为用于治疗癌症的药物；
    优选地，所述癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤，或其组合；
    更优选地，所述药物用于治疗由EGFR L858R突变引起的肺癌；
    或者，所述药物用于治疗由EGFR Del19突变引起的肺癌；
    或者，所述药物用于治疗由EGFR C797S突变引起的肺癌；
    或者，所述药物用于治疗由EGFR T790M突变引起的肺癌；
    或者，所述药物用于治疗由EGFR L858R/T790M突变引起的肺癌；
    或者，所述药物用于治疗由EGFR T790M/C797S突变引起的肺癌；
    或者，所述药物用于治疗由EGFR L858R/T790M/C797S突变引起的肺癌；
    或者，所述药物用于治疗由EGFR Del19/T790M/C797S突变引起的肺癌。
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DE10239042A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2283024B1 (en) * 2008-03-10 2013-05-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as plk kinase inhibitors
WO2009132202A2 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2012125603A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Cephalon, Inc. Macrocyclic compounds as alk, fak and jak2 inhibitors
MA39822A (fr) * 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
JP2023513854A (ja) * 2020-02-18 2023-04-03 テーセウス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 大環状化合物およびその使用
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