CN104470931A

CN104470931A - 取代的苯并噻吩并嘧啶

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Publication number: CN104470931A
Application number: CN201380037651.1A
Authority: CN
Inventors: U·克拉尔; G·克特绍; D·科泽蒙德; F·普勒; K·艾斯; P·利瑙; U·伯默; D·苏兹勒; L·沃特曼
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2012-05-21
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2033-05-17
Also published as: EP2852595B1; HK1206724A1; JP2015520761A; ES2592404T3; WO2013174735A1; CA2873967A1; CN104470931B; JP6235001B2; US9296757B2; EP2852595A1; US20150152121A1

Abstract

本发明涉及通式I的取代的苯并噻吩并嘧啶化合物(其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b和R^2c如本文所描述和定义)，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。

Description

取代的苯并噻吩并嘧啶

本发明涉及如本文所述和所定义的通式I的取代的苯并噻吩并嘧啶化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。

发明背景

本发明涉及抑制MKNK1激酶(还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和/或MKNK2激酶(还称作MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)通过选择性剪接而编码的四种蛋白。b-型缺少位于C-端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合[Jauch等人,Structure 13,1559-1568,2005以及Jauch等人,EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a结合ERK和p38 MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNK1b在所有条件下具有低活性，MKNK2b具有与ERK或p38 MAP激酶无关的基础活性[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。

已证明MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶束结合蛋白相关性剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等人,Frontiers inBioscience 5359-5374,2008年5月1日]。

eIF4E是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且如KO-小鼠研究所示[Konicek等人,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008；Ueda等人,Mol Cell Biol24,6539-6549,2004]，仅被MKNK蛋白磷酸化。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008]。

MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使“弱mRNA”被更有效地翻译的多核糖体形成(即在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E从5’帽释放，使得48S复合物能沿“弱mRNA”移动，以定位起始密码子[Blagden SP和Willis AE,Nat Rev Clin Oncol.8(5):280-91,2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人,Clin Cancer Res.16(1):240-8,2010]。其它数据表明，MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活MKNK1(而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等人,Genes Cells 12,1133-1140,2007]。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中与HER2的过表达相关[Chrestensen,C.A.等人,J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在将Eμ-Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性活化(而非激酶死亡)的MKNK1也促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结果。S209D突变模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG等人,Genes Dev.21(24):3232-7,2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人,Cancer Res.71(5):1849-57,2011]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。

现有技术已公开了取代的噻吩并嘧啶化合物用于治疗或预防不同疾病：

WO 2010/006032 A1(Duquesne University of the Holy Spirit)论述了作为抗有丝分裂剂的三环化合物。根据权利要求1的通式，所述三环尤其包括5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶，其可以携带在碳环上的取代基和在任选存在的4-氨基上的一个芳族或杂芳族部分。此外，它们在嘧啶环的2位可以是未取代的。然而，所提供的实施例明显不同于本发明的化合物。虽然绝大多数包含作为芳香环的完全不饱和的C6碳环，但仅有两个实施例显示四氢苯并结构和4-氨基的组合，并且在两种情况中，后者被苯基和甲基二取代。此外，特定的化合物没有例外地都是嘧啶-2-胺或2-甲基嘧啶。

JP2007084494(Oncorex Inc.)涉及PIM-1抑制剂。一个权利要求包括5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其可以在氨基上被任选取代的苯基单取代。然而，苯基的任选存在的取代基限于羟基、烷氧基或烯氧基。三环核不显示其他取代。在4-氨基处被苯基直接取代的唯一实例是具有间甲氧基苯基的化合物VII-2。

WO 2002/088138 A1(Bayer Pharmaceuticals Corporation)涉及PDE7b抑制剂，并包括5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其中碳环和4-氨基可以任选地被很多种取代基取代。还要求保护在该环的7位没有其他取代基的相应氧杂、硫杂或氮杂类似物，硫可以被氧化成砜并且氮可以被取代。然而，5,6,7,8-四氢苯并系列中的吡啶-4-基和6,9-二氢-7H-吡喃并系列中的3,4-二氯苯基和吲唑-5-基是在4-氨基处具有直接的芳香取代的仅有实例。

WO 2005/010008 A1(Bayer Pharmaceuticals Corporation)公开了5,6,7,8-四氢苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，其为用于生物医学研究的模型细胞系A431和BT474细胞的增殖抑制剂。更具体地，A431和BT474细胞用于细胞周期以及癌症相关细胞信号转导途径的研究，因为它们分别异常地表达高水平的表皮生长因子受体(EGFR)和HER2。4-氨基处的取代限于被任选取代的苯基或任选取代的吲唑基单取代。碳环可以在7位被任选取代的烷基或烯基、被取代的羰基、羟基、任选取代的氨基取代一次或多次，或者可以与任选地具有另一杂原子的一个或两个饱和六元环的氮连接。关于4-氨基处的芳香取代基，所公开的实例包括具有很多种取代基的苯基和一些吲唑-5-基，但全都是在1位的氮上被取代。此外，所有实例显示在7位上的烷基，其最终进一步被氨基或羟基取代，或者在合成中间体的情况下还最终进一步被酯官能取代。此外，如下文所显示的，WO 2005/010008 A1公开的化合物是有效的EGFR抑制剂，却是效力较低的MKNK抑制剂，然而，本发明的化合物是有效的MKNK抑制剂和效力较低的EGFR抑制剂。

WO 2009/134658(National Health Research Institutes)涉及Aurora激酶的抑制剂。该专利申请一般性地涉及具有与噻吩亚单位稠合的第三环的三环噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺。然而，在4-氨基处的任选存在的芳基或杂芳基取代基必须携带包括羰基、硫代羰基或亚氨基亚甲基的侧链。超过250个实施例中的绝大多数由双环6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(其在4个情况下显示在4-氨基处的直接芳香取代，但在二氢呋喃并亚单位上被两个苯基额外取代)形成。非常少的三环化合物实施例中没有一个显示在4-氨基处被芳香性部分直接取代。

WO 2006/136402 A1和WO 2007/059905 A2(Develogen AG)公开了噻吩并嘧啶-4-胺及其用于预防和/或治疗可通过抑制Mnk1和/或Mnk2的激酶活性来影响的疾病的用途。4-氨基被取代的苯基取代。所述WO公布未公开任何生物学数据。

WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO 2011/104338 A1和WO 2011/104340 A1(Boehringer Ingelheim)涉及用于预防和/或治疗可通过抑制Mnk1和/或Mnk2的激酶活性来影响的疾病的噻吩并嘧啶-4-胺。在所公开的噻吩并嘧啶-4-胺的情况中，不存在与噻吩并嘧啶核稠合的四氢苯并环。另外，4-氨基不携带吲唑-5-基取代基。在WO2010/023181 A1公开的化合物的情况中，对于Mnk1的IC₅₀值为0.035μM-0.68μM，对于Mnk1的IC₅₀值为0.006μM-0.56μM。在WO 2011/104334A1公开的化合物的情况中，对于Mnk2的IC₅₀值为1nM-9700nM。在WO 2011/104337 A1公开的化合物的情况中，对于Mnk2的IC₅₀值为2nM-8417nM。在WO 2011/104338 A1公开的化合物的情况中，对于Mnk2的IC₅₀值为8nM-58nM。在WO 2011/104340 A1公开的化合物的情况中，对于Mnk2的IC₅₀值为3nM-5403nM。所有WO公布都包含这样的陈述：当与WO 2006/136402 A1和WO 2007/059905 A2(Develogen AG,参见上文)公开的化合物比较时，其中描述的化合物显示改善的溶解性，高选择性并显示改善的代谢稳定性。然而，除本段讨论的IC₅₀值以外，没有更多的数据证明该陈述。

上述现有技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的如本文所定义的本发明通式(I)的特定的取代噻吩并嘧啶化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，或其药理学活性。

现已发现本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质，并且这构成了本发明的基础。

具体地，令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制MKNK-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

发明概述

本发明包括通式I的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R^1a表示氢原子或选自下列的基团：

-O-C₁-C₆-烷基、-(CH₂)_r-R⁸、-(CH₂)_r-NR³R⁴、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)R³、-(CH₂)_r-N(R⁴)S(＝O)₂R³、-(CH₂)_r-C(＝O)OR³、-(CH₂)_r-C(＝O)NR³R⁴、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)OR³、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)N(H)R³，

R^1b表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_r-O-(C₁-C₆-烷基)；

或者

R^1a和R^1b一起形成氧原子或-O-(C₂-C₆-亚烷基)-O-基团；

R^2a表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、羟基-、氰基-、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴；

R^2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、羟基-、氰基-、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴、-N(H)C(＝O)R⁵、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)NR⁵R⁴、-C(＝O)N(H)R⁵、-C(＝O)NR⁵R⁴；

R^2c表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R³表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、-(CH₂)_q-O-(C₃-C₆-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH₂)_q-O-(3-至10-元杂环烷基)、4-至10-元杂环烯基、-(CH₂)_q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH₂)_q-O-(4-至10-元杂环烯基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-O-芳基、杂芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-(CH₂)_q-O-杂芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-杂芳基,

所述基团任选地被1、2、3、4或5个R⁸基团相同或不同地取代；

或者

当2个R⁸基团相互以邻位存在于芳基-或杂芳基-环上时，所述2个R⁸基团一起形成桥：

*O(CH₂)_pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；

R⁴表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_q-芳基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-；

或者

NR³R⁴一起表示3-至10-元杂环烷基，苯并稠合的3-至10-元杂环烷基，或4-至10-元杂环烯基；

所述3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基任选地被以下取代基取代一次或者相同或不同地取代多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-NR⁵R⁴或-(CH₂)_r-C(＝O)NR⁶R⁷；

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

R⁸表示卤代-、叠氮基-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、R⁵-O-、-C(＝O)R⁵、-C(＝O)O-R⁵、-OC(＝O)-R⁵、-N(H)C(＝O)R⁵、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)OR⁵、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴、-C(＝O)N(H)R⁵、-C(＝O)NR⁵R⁴、R⁴-S-、R⁴-S(＝O)-、R⁴-S(＝O)₂-、-N(H)S(＝O)R⁴、-N(R⁴)S(＝O)R⁴、-S(＝O)N(H)R⁵、-S(＝O)NR⁵R⁴、-N(H)S(＝O)₂R⁴、-N(R⁴)S(＝O)₂R⁴、-S(＝O)₂N(H)R⁵、-S(＝O)₂NR⁵R⁴、-S(＝O)(＝NR⁵)R⁴、-S(＝O)(＝NR⁴)R⁵或-N＝S(＝O)(R⁵)R⁴；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3；

r表示整数0、1或2。

本发明还涉及制备通式I的化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

发明详述

本文中提及的术语优选具有如下含义：

术语“卤原子”、“卤代-”或“卤素-”应理解为氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。

术语“C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C₁-C₄-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C₁-C₃-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“卤代-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上所定义，并且其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间相互独立。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷基是例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃或-CH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选表示式-O-(C₁-C₆-烷基)的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选表示其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基是例如-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₂CF₃或-OCH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被如上所定义的-C₁-C₆-烷氧基代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷基或它们的异构体，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示其中一或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基是例如-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCH₂F、-CH₂CH₂OCF₂CF₃或-CH₂CH₂OCH₂CF₃。

术语“C₂-C₆-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。

术语“C₂-C₆-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-炔基”)。所述C₂-C₆-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“C₃-C₇-环烷基”应理解为表示饱和的一价单环烃环，其包含3、4、5、6或7个碳原子。所述C₃-C₇-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。特别地，所述环包含3、4、5或6个碳原子(“C₃-C₆-环烷基”)。

术语“C₄-C₇-环烯基”应理解为优选表示一价单环烃环，其包含4、5、6或7个碳原子和1或2个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。例如，所述C₄-C₇-环烯基是环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。

术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR^a的含杂原子的基团，其中R^a表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。

特别地，所述3-至10-元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子以及一或多个上述含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子以及一或多个上述含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。

特别地，所述杂环烷基可以是例如但不限于：4-元环，如氮杂环丁烷基、环氧丙烷基；5-元环，如四氢呋喃基、间二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6-元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7-元环，如二氮杂环庚烷基环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。

双环的3-至10-元杂环烷基的实例是：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。

术语“苯并稠合的3-至10-元杂环烷基”应理解为意指其上稠合了苯环的如上所述的3-至10-元杂环烷基。苯并稠合的3-至10-元杂环烷基的实例是：

其中*表示与分子其余部分的连接点。

术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR^a的含杂原子的基团，其中R^a表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；所述杂环烯基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环烯基的实例可以包含一或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]-间二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。

术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C₆-C₁₄-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆-芳基”)例如苯基；或者是具有9个碳原子的环(“C₉-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是联苯基(“C₁₂-芳基”)，或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃-芳基”)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄-芳基”)例如蒽基。优选地，所述芳基是苯基。

术语“杂芳基”应理解为优选表示这样的一价单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。

一般而言并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或者，术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选地，所述杂芳基是吡啶基。

如本文通篇使用，例如在“C₁-C₆-烷基”、“C₁-C₆-卤代烷基”、“C₁-C₆-烷氧基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的定义的语境中使用的术语“C₁-C₆”应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C₁-C₆”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₁-C₆、C₂-C₅、C₃-C₄、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅；特别是C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；更特别地是C₁-C₄；在“C₁-C₆-卤代烷基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C₁-C₂。

相似地，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C₂-C₆-烯基”和“C₂-C₆-炔基”的定义的语境中使用的术语“C₂-C₆”应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C₂-C₆”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₂-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅；特别是C₂-C₃。

另外，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C₃-C₇-环烷基”的定义的语境中使用的术语“C₃-C₇”应理解为表示具有3-7个有限数量的碳原子，即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C₃-C₇”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₃-C₆、C₄-C₅、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₅-C₇；特别是C₃-C₆。

术语“取代的”指所指定的原子的一或多个氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

术语"任选取代的"指取代基的数量可以是零。除非另有指示，任选取代的基团可以用所能容纳的那么多的任选存在的取代基通过在任何可用碳或氮原子上用非氢取代基代替氢原子来取代。通常，任选存在的取代基(当存在时)的数目为1-3。

环系统的取代基指与芳族或非芳族环系统连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系统上可用的氢。

本文使用的术语“一或多”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示“一、二、三、四或五，特别是一、二、三或四，更特别地是一、二或三，甚至更特别地是一或二”。

本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如²H(氘)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明的一些同位素变体，例如其中引入一或多个诸如³H或¹⁴C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即¹⁴C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过下文实施例中描述的例证性方法或制备，使用适合的试剂的适合的同位素变体来制备。

本发明的化合物可包含一或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。

本发明的化合物可以包含硫原子，其可以为不对称的，例如以下结构的不对称亚砜或砜亚胺：

例如

其中*指示可与分子其余部分结合的原子。

环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。

优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。

根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Daicel生产，例如Chiracel OD和ChiracelOJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。

为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC RulesSection E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。

本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体(例如(R)-或(S)-异构体或者(E)-或(Z)-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。

另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：

本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。

另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。

本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐、以及共沉淀物。

当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物或溶剂合物等。

“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够强大，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。

本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。

另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、游离酸或两性离子的形式，或者以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学可接受的有机或无机加成盐。

另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

根据第一方面，本发明涵盖通式I的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R^1a表示氢原子或选自下列的基团：

R^1b表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_r-O-(C₁-C₆-烷基)；

或者

R^1a和R^1b一起形成氧原子或-O-(C₂-C₆-亚烷基)-O-基团；

R^2a表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2c表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R³表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、-(CH₂)_q-O-(C₃-C₆-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH₂)_q-O-(3-至10-元杂环烷基)、4-至10-元杂环烯基、-(CH₂)_q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH₂)_q-O-(4-至10-元杂环烯基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-O-芳基、杂芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-(CH₂)_q-O-杂芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-杂芳基，

或者

R⁴表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3；

r表示整数0、1或2。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^1a表示选自-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴的基团。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^1a表示-C(＝O)O-R³基团。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^1a表示-C(＝O)N(H)R³基团。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^1a表示-C(＝O)NR³R⁴基团。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^1a表示选自下列的基团：

-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)OR³、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)N(H)R³。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^1a表示选自下列的基团：-(CH₂)_r-C(＝O)OR³、-(CH₂)_r-C(＝O)NR³R⁴。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^1a表示-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)R³基团。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^1b表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ia的化合物

其中：

R^2a、R^2b、R^2c如上文关于通式I所定义的；并且

R¹表示选自下列的基团：

-O-C₁-C₆-烷基、-(CH₂)_r-R⁸、-(CH₂)_r-NR³R⁴、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)R³、-(CH₂)_r-N(R⁴)S(＝O)₂R³、-(CH₂)_r-C(＝O)OR³、-(CH₂)_r-C(＝O)NR³R⁴、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)OR³、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)N(H)R³。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式Ia的化合物，其中R¹表示选自下列的基团：-(CH₂)_r-NR³R⁴、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)R³、-(CH₂)_r-N(R⁴)S(＝O)₂R³、(CH₂)_r-C(＝O)NR³R⁴、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)OR³、-(CH₂)_r-N(R⁴)C(＝O)N(H)R³。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式Ia的化合物，其中R¹表示选自下列的基团：-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式Ia的化合物，其中R¹表示选自下列的基团：-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2a表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、羟基-、氰基-、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2b表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2b表示选自下列的基团：卤代-、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、羟基-、氰基-、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2b表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷氧基-、卤代-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2b表示卤原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2c表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2a和R^2c各自表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2a和R^2c各自表示氢原子，并且R^2b表示氢原子或C₁-C₃-烷氧基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R^2a和R^2c各自表示氢原子，并且R^2b表示C₁-C₃-烷氧基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R³表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、-(CH₂)_q-O-(C₃-C₆-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH₂)_q-O-(3-至10-元杂环烷基)、4-至10-元杂环烯基、-(CH₂)_q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH₂)_q-O-(4-至10-元杂环烯基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-O-芳基、杂芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-(CH₂)_q-O-杂芳基；

所述基团任选地被1、2、3、4或5个R⁸基团相同或不同地取代。

C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-O-芳基、杂芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-(CH₂)_q-O-杂芳基；

所述基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代。

所述基团任选地被1、2或3个R⁸基团相同或不同地取代。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R³表示选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-杂芳基,所述基团任选地被1、2、3、4或5个R⁸基团相同或不同地取代；

或者

*O(CH₂)_pO*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中NR³R⁴一起表示3-至10-元杂环烷基，其任选地被以下取代基取代一次或者相同或不同地取代多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-或-C(＝O)NR⁶R⁷。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中NR³R⁴一起表示3-至10-元杂环烷基，其任选地被以下取代基取代一次或者相同或不同地取代多次：氰基-、C₁-C₆-烷基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-NR⁵R⁴或-(CH₂)_r-C(＝O)NR⁶R⁷。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中NR³R⁴一起表示苯并稠合的3-至10-元杂环烷基。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中NR³R⁴一起表示选自下列的基团：

其中*表示与分子其余部分的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁵表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁵表示C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁵表示C₁-C₆-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁶表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁶表示C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁷表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁷表示C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁸表示卤代-、叠氮基-、羟基-、氰基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、-C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)OR⁵、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中R⁸表示卤代-或卤代-C₁-C₆-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中q表示整数1或2。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中q表示整数1。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中r表示整数0。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式I或Ia的化合物，其中r表示整数1。

在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及以其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物的形式的任一上述实施方案的式I或Ia的化合物。

应理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合。

下文给出组合的一些实例。然而，本发明不限于这些组合。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R^1a表示氢原子或选自下列的基团：

R^1b表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_r-O-(C₁-C₆-烷基)；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或C₁-C₃-烷氧基-；

R^2c表示氢原子；

R³表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁴表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

R⁸表示卤代-、叠氮基-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、R⁵-O-、-C(＝O)R⁵、-C(＝O)O-R⁵、-OC(＝O)-R⁵、-N(H)C(＝O)R⁵、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)OR⁵、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴、-C(＝O)N(H)R⁵、-C(＝O)NR⁵R⁴、R⁴-S-、R⁴-S(＝O)-、R⁴-S(＝O)₂-、-N(H)S(＝O)R⁴、-N(R⁴)S(＝O)R⁴、-S(＝O)N(H)R⁵、-S(＝O)NR⁵R⁴、-N(H)S(＝O)₂R⁴、-N(R⁴)S(＝O)₂R⁴、-S(＝O)₂N(H)R⁵、-S(＝O)₂NR⁵R⁴、-S(＝O)(＝NR⁵)R⁴、-S(＝O)(＝NR⁴)R⁵or-N＝S(＝O)(R⁵)R⁴；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3；

r表示整数0、1或2。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R^1a表示氢原子或选自下列的基团：

R^1b表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_r-O-(C₁-C₆-烷基)；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或C₁-C₃-烷氧基-；

R^2c表示氢原子；

R³表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-芳基、-(3-至10-元杂环烷基)-(CH₂)_q-杂芳基,

或者

*O(CH₂)_pO*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；

R⁴表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁵表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

R⁶表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

R⁸表示卤代-、叠氮基-、羟基-、氰基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、R⁵-O-、-C(＝O)R⁵、-C(＝O)O-R⁵、-OC(＝O)-R⁵、-N(H)C(＝O)R⁵、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)OR⁵、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴、-C(＝O)N(H)R⁵、-C(＝O)NR⁵R⁴、R⁴-S-、R⁴-S(＝O)-、R⁴-S(＝O)₂-、-N(H)S(＝O)R⁴、-N(R⁴)S(＝O)R⁴、-S(＝O)N(H)R⁵、-S(＝O)NR⁵R⁴、-N(H)S(＝O)₂R⁴、-N(R⁴)S(＝O)₂R⁴、-S(＝O)₂N(H)R⁵、-S(＝O)₂NR⁵R⁴、-S(＝O)(＝NR⁵)R⁴、-S(＝O)(＝NR⁴)R⁵或-N＝S(＝O)(R⁵)R⁴；

p表示整数1或2；

q表示整数1或2；

r表示整数0或1。

其中：

R^1a表示氢原子或选自下列的基团：

R^1b表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_r-O-(C₁-C₆-烷基)；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或C₁-C₃-烷氧基-；

R^2c表示氢原子；

R³表示氢原子或选自下列的基团：

或者

*O(CH₂)_pO*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；

R⁴表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁵表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

R⁶表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

R⁸表示卤代-、叠氮基-、羟基-、氰基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、-C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)R⁵、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)OR⁵、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴；

p表示整数1或2；

q表示整数1或2；

r表示整数0或1。

其中：

R^1a表示氢原子或选自下列的基团：

R^1b表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_r-O-(C₁-C₆-烷基)；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或C₁-C₃-烷氧基-；优选甲氧基-；

R^2c表示氢原子；

R³表示氢原子或选自下列的基团：

所述基团任选地被1、2或3个R⁸基团相同或不同地取代；

或者

*O(CH₂)_pO*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；

R⁴表示氢原子或选自下列的基团：

或者

NR³R⁴一起表示3-至10-元杂环烷基或苯并稠合的3-至10-元杂环烷基；

所述3-至10-元杂环烷基任选地被以下取代基取代一次或者相同或不同地取代多次：卤代-、氰基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-NR⁵R⁴或-(CH₂)_r-C(＝O)NR⁶R⁷；

R⁵表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

R⁶表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1或2；

r表示整数0或1。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ia的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R¹表示选自下列的基团：

-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2a表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2c表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R³表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、-(CH₂)_q-O-(C₃-C₆-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH₂)_q-O-(3-至10-元杂环烷基)、4-至10-元杂环烯基、-(CH₂)_q-(4-至10-元杂环烯基)、-(CH₂)_q-O-(4-至10-元杂环烯基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-O-芳基、杂芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-(CH₂)_q-O-杂芳基；

或者

R⁴表示C₁-C₆-烷基；

或者

NR³R⁴一起表示3-至10-元杂环烷基或4-至10-元杂环烯基，其任选地被以下取代基取代一次或者相同或不同地取代多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-或-C(＝O)NR⁶R⁷；

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

R⁸表示卤代-、羟基-、氧代-(O＝)、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、R⁵-O-、-C(＝O)R⁵、-C(＝O)O-R⁵、-OC(＝O)-R⁵、-N(H)C(＝O)R⁵、-N(R⁴)C(＝O)R⁵、-N(H)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(R⁴)C(＝O)NR⁵R⁴、-N(H)R⁵、-NR⁵R⁴、-C(＝O)N(H)R⁵、-C(＝O)NR⁵R⁴、R⁴-S-、R⁴-S(＝O)-、R⁴-S(＝O)₂-、-N(H)S(＝O)R⁴、-N(R⁴)S(＝O)R⁴、-S(＝O)N(H)R⁵、-S(＝O)NR⁵R⁴、-N(H)S(＝O)₂R⁴、-N(R⁴)S(＝O)₂R⁴、-S(＝O)₂N(H)R⁵、-S(＝O)₂NR⁵R⁴、-S(＝O)(＝NR⁵)R⁴、-S(＝O)(＝NR⁴)R⁵或-N＝S(＝O)(R⁵)R⁴；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3。

其中：

R¹表示选自下列的基团：

-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或选自下列的基团：

R^2c表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R³表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁴表示C₁-C₆-烷基；

或者

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3。

其中：

R¹表示选自下列的基团：

-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或选自下列的基团：

R^2c表示氢原子；

R³表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁴表示C₁-C₆-烷基；

或者

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3。

其中：

R¹表示选自下列的基团：

-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或选自下列的基团：

R^2c表示氢原子；

R³表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、-(CH₂)_q-O-(C₃-C₆-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-O-芳基、杂芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-(CH₂)_q-O-杂芳基；

或者

R⁴表示C₁-C₆-烷基；

或者

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ia的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R¹表示选自下列的基团：

-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2c表示氢原子；

R³表示氢原子或选自下列的基团：

所述基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代；

或者

R⁴表示C₁-C₆-烷基；

或者

NR³R⁴一起表示3-至10-元杂环烷基，其任选地被以下取代基取代一次或者相同或不同地取代多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-或-C(＝O)NR⁶R⁷；

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3。

其中：

R¹表示选自下列的基团：

-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2a表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2c表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R³表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、3-至10-元杂环烷基、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环烷基)、芳基、-(CH₂)_q-芳基、-(CH₂)_q-O-芳基、杂芳基、-(CH₂)_q-杂芳基、-(CH₂)_q-O-杂芳基；

所述基团任选地被1、2或3个R⁸基团相同或不同地取代；

或者

R⁴表示C₁-C₆-烷基；

或者

NR³R⁴一起表示3-至10-元杂环烷基；其任选地被以下取代基取代一次或者相同或不同地取代多次：卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、羟基-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₆-环烷基-或-C(＝O)NR⁶R⁷；

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3。

其中：

R¹表示选自下列的基团：

-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或C₁-C₃-烷氧基-；优选甲氧基-；

R^2c表示氢原子；

R³表示氢原子或选自下列的基团：

所述基团任选地被1、2或3个R⁸基团相同或不同地取代；

或者

R⁴表示C₁-C₆-烷基；

或者

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3。

其中：

R¹表示选自下列的基团：

-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子或C₁-C₃-烷氧基-；优选甲氧基-；

R^2c表示氢原子；

R³表示C₁-C₆-烷基；

R⁴表示C₁-C₆-烷基。

应理解，本发明涉及上文所述通式I的化合物的本发明任意实施方案或方面之内的任意亚组合。

更具体而言，本发明包括下文中的实施例部分所公开的通式I化合物。

根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式I的化合物的方法，在所述方法中使通式II的中间体化合物：

其中R^2a、R^2b和R^2c如上文关于通式I的化合物所定义，与通式III的中间体化合物反应：

其中R^1a和R^1b如上文关于通式I的化合物所定义，并且LG表示离去基(如下文所定义)，例如卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基，

由此提供通式I的化合物：

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b和R^2c如上文关于通式I的化合物所定义。

本文使用的术语“离去基”表示原子或原子团，其在化学反应中连同其成键电子被替换为稳定的类型(species)。优选地，离去基选自：卤代(特别是氯、溴或碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。

根据另一方面，本发明涵盖可用于制备通式I的本发明化合物、特别是可用于本文所述的方法的中间体化合物。特别地，本发明涵盖通式III的化合物：

其中R^1a和R^1b如上文关于通式I的化合物所定义，并且LG表示离去基，例如卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基。

根据又一方面，本发明涉及通式II和/或III的中间体化合物用于制备如上文所述的通式I的化合物的用途：

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b和R^2c如上文关于通式I的化合物所定义，并且LG表示离去基，例如卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基。

本发明的通式I的化合物的合成

可以根据路线1所述的操作来合成通式II、III和IV的化合物，其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b和R^2c如上文关于通式I的化合物所定义的，并且LG表示离去基：

路线1

路线1例示了主要途径，其允许在合成的不同阶段的R^1a、R^1b、R^2a、R^2b或R^2c的变化。然而，根据有机合成领域的普通技术人员的公知常识，其他途径也可用于合成目标化合物。因此，路线中举例说明的转化的顺序不具有限制性。另外，可在举例说明的转化之前和/或之后实现取代基R^1a、R^1b、R^2a、R^2b或R^2c中任一个的互变。

这些修饰可为例如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和裂解为本领域技术人员公知(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts inProtective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。后续段落中描述了具体的实例。此外，可能的是，可以进行两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间进行后处理，例如“一锅法”反应，这是本领域技术人员公知的。

式IV的化合物可以是商购的或可按照本领域技术人员已知的操作合成，例如应用WO2005/010008所述的操作。

式III的化合物(其中LG表示离去基，如卤原子，例如氯或溴原子)由式IV的化合物，通过使该醇与卤化剂(如三氯化磷或三溴化磷)在有或无额外的惰性溶剂(例如甲苯)的情况下于例如室温至所述溶剂的沸点的温度下反应而获得。

式III的化合物(其中LG表示离去基，如烷基磺酸酯，例如甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯，或芳基磺酸酯，例如苯磺酸酯或4-甲基苯磺酸酯)由式IV的化合物，通过使该醇与适合的烷基磺酸基(例如甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氯)或通过使该醇与适合的芳基磺酸基(例如苯磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯)在惰性溶剂(例如四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷)中，任选地在适合的碱(例如三乙胺、吡啶或N,N-二甲基吡啶-4-胺)的存在下，在例如-40℃至所述溶剂的沸点的温度下反应而获得。

可以使通式III的化合物与式II的胺，任选地在酸(如盐酸)的存在下，在惰性溶剂(如乙醇或1,4-二噁烷)中，在例如室温至所述溶剂的沸点的温度下反应，以得到通式I的化合物。

在适合的催化剂(例如铜系催化剂，如双二乙酸铜(II)或氯化亚铜(I))的存在下，在适合的碱(例如碳酸铯)的存在下，由通式III的化合物开始，通过Ullmann型偶联反应，也可以产生通式I的化合物。任选地，可以添加适合的配体，例如N,N-二甲基甘氨酸或苯基吡咯烷-2-基膦酸氢盐(phenyl hydrogen pyrrolidin-2-ylphosphonate)。该反应可以在例如-40℃至所述溶剂的沸点的温度下进行。

式II的化合物可以是商购的或可按照本领域技术人员已知的操作合成，例如应用WO2011/137046所述的操作。

另外，通过本领域技术人员已知的任何方法，可以将本发明的式I化合物转化成如本文所述的任何盐。类似地，通过本领域技术人员已知的任何方法，可以将本发明的式I化合物的任何盐转化游离化合物。

按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且相同的化合物可能存在几种纯化方法。在一些情况中，可不必纯化。在一些情况中，所述化合物可通过结晶纯化。在一些情况中，可使用适合的溶剂通过搅拌除去杂质。在一些情况下，所述化合物可以通过色谱法，特别是快速柱色谱法进行纯化：使用例如预装填的硅胶柱，例如来自Separtis的，如与适合的色谱系统(例如Isolera系统(Biotage))组合的快速硅胶或快速NH2硅胶，以及洗脱剂(例如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇梯度)。在一些情况下，所述化合物可以通过制备型HPLC纯化：使用例如装配有二极管阵列检测器的Waters自动纯化仪和/或与适合的预装填反相柱组合的联机电喷射离子化质谱仪，以及洗脱剂，例如水和乙腈的梯度，所述梯度可以包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨水。

实施例

实施例1

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯

使包含1.00g(3.37mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(其根据中间体实施例1a制备)、840mg 6-氨基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮、9.54mL乙醇和182μL盐酸(在二噁烷中4M)的混合物在100℃下反应5小时。用乙醇和乙醚洗涤沉淀并用盐酸(1M)消化(digested)。过滤，然后用水、丙-2-醇、乙醚洗涤固体并干燥，得到1.24g(76％)标题化合物，为盐酸盐。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.18(3H),1.90(1H),2.17(1H),2.86-3.22(5H),4.09(2H),7.10(1H),7.40(1H),7.77(1H),8.36(1H),8.45(1H),11.91(1H)ppm。

实施例1a

(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯，其根据中间体实施例制备

将包含195g(700.6mmol)(RS)-4-羟基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(其根据WO2005/10008制备)、1.92L甲苯、195mLN-乙基-N-异丙基丙-2-胺和78.4mL磷酰氯的混合物在80℃加热过夜。将混合物倒入碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后将残余物从二异丙基醚中结晶，得到120g(58％)标题化合物。

实施例2

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸

将包含1.24g(2.91mmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(其根据实施例1制备)、17.4mL氢氧化锂溶液(在水中1M)、50.3mL四氢呋喃和13.5mL甲醇的混合物在23℃下搅拌过夜。加入盐酸并除去溶剂。用水、丙-2-醇、乙醚洗涤残余物并干燥，得到1.21g(96％)标题化合物，为盐酸盐。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.88(1H),2.16(1H),2.81(1H),2.91-3.24(4H),7.07(1H),7.42(1H),7.79(1H),8.15(1H),8.30(1H),11.81(1H),12.42(1H)ppm。

实施例3

(RS)-N-乙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

将包含150mg(376μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)、4.2mL N,N-二甲基甲酰胺、565μL乙胺溶液(在四氢呋喃中2M)、224μL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环2,4,6-三氧化物溶液(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide)(在乙酸乙酯中50％)和197μL N-乙基-N-异丙基丙-2-胺的混合物在23℃下搅拌过夜。添加水和二氯甲烷，过滤沉淀，用水、丙-2-醇洗涤，并干燥，得到94.9mg(56％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.01(3H),1.77(1H),2.04(1H),2.59(1H),2.89(2H),3.00-3.13(3H),3.20(1H),7.07(1H),7.41(1H),7.79(1H),7.94(1H),8.14(1H),8.30(1H),11.80(1H)ppm。

实施例4

(RS)-N-环丙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用环丙胺，类似于实施例3，将150mg(376μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到126.7mg(73％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.39(2H),0.59(2H),1.76(1H),2.02(1H),2.54(1H),2.63(1H),2.88(2H),3.05(1H),3.19(1H),7.06(1H),7.41(1H),7.78(1H),8.00(1H),8.13(1H),8.229(1H),11.82(1H)ppm。

实施例5

(RS)-N-异丙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用丙-2-胺，类似于实施例3，将150mg(376μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到65mg(37％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.05(6H),1.76(1H),2.02(1H),2.57(1H),2.88(2H),3.05(1H),3.20(1H),3.84(1H),7.05(1H),7.38(1H),7.75(1H),7.80(1H),8.12(1H),8.29(1H),11.79(1H)ppm。

实施例6

(RS)-N-异丁基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用2-甲基丙-1-胺，类似于实施例3，将62mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到50.7mg(68％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.85(6H),1.65-1.90(2H),2.07(1H),2.67(1H),2.88-2.97(4H),3.04-3.23(2H),7.09(1H),7.43(1H),7.80(1H),7.97(1H),8.15(1H),8.32(1H),11.83(1H)ppm。

实施例7

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用3,3,3-三氟丙-1-胺，类似于实施例3，将62mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到47.7mg(59％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.80(1H),2.07(1H),2.44(2H),2.65(1H),2.93(2H),3.10(1H),3.23(1H),3.35(2H),7.09(1H),7.44(1H),7.81(1H),8.16(1H),8.24(1H),8.332(1H),11.78(1H)ppm。

实施例8

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用苯胺，类似于实施例3，将42mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到44.5mg(57％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.91(1H),2.21(1H),2.92(1H),2.99-3.22(3H),3.28(1H),7.04(1H),7.11(1H),7.30(2H),7.46(1H),7.65(2H),7.83(1H),8.22(1H),8.34(1H),10.15(1H),11.87(1H)ppm。

实施例9

(RS)-N-苄基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用1-苯基甲胺，类似于实施例3，将62mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到53.3mg(67％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.85(1H),2.12(1H),2.74(1H),2.98(2H),3.12(1H),3.23(1H),4.32(2H),7.09(1H),7.21-7.35(5H),7.43(1H),7.81(1H),8.16(1H),8.33(1H),8.52(1H),11.63(1H)ppm。

实施例10

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用1-[3-(三氟甲基)苯基]甲胺，类似于实施例3，将62mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到54.5mg(60％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.86(1H),2.12(1H),2.75(1H),2.99(2H),3.12(1H),3.23(1H),4.41(2H),7.09(1H),7.44(1H),7.54-7.64(4H),7.81(1H),8.16(1H),8.33(1H),8.64(1H),11.66(1H)ppm。

实施例11

(RS)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用甲胺，类似于实施例3，将62mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到57.1mg(85％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.78(1H),2.03(1H),2.58(3H),2.62(2H),2.89(1H),3.08(1H),3.19(1H),7.04(1H),7.36(1H),7.74(1H),7.97(1H),8.13(1H),8.28(1H)ppm。

实施例12

(RS)-N-(环丙基甲基)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用1-环丙基甲胺，类似于实施例3，将62mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到41.9mg(57％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.13(2H),0.38(2H),0.88(1H),1.77(1H),2.04(1H),2.63(1H),2.85-3.22(6H),7.05(1H),7.37(1H),7.75(1H),8.06(1H),8.13(1H),8.29(1H),11.84(1H)ppm。

实施例13

(RS)-N,N-二甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用N-甲基甲胺，类似于实施例3，将62mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到24.0mg(34％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.72(1H),2.02(1H),2.84(3H),2.88(2H),3.05(3H),3.08-3.22(3H),7.06(1H),7.41(1H),7.79(1H),8.14(1H),8.30(1H),11.83(1H)ppm。

实施例14

(RS)-N-(3-氟苄基)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用1-(3-氟苯基)甲胺，类似于实施例3，将62mg(156μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到15.5mg(20％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.84(1H),2.10(1H),2.68-2.81(2H),2.96(2H),3.10(1H),3.23(1H),4.31(2H),7.01-7.10(4H),7.34(1H),7.42(1H),7.80(1H),8.15(1H),8.30(1H),8.55(1H)ppm。

实施例15

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用2,2,2-三氟乙胺，类似于实施例3，将62mg(151μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(其根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到61.2mg(81％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.80(1H),2.07(1H),2.75(1H),2.86-2.98(2H),3.04-3.21(2H),3.92(2H),7.07(1H),7.40(1H),7.77(1H),8.16(1H),8.30(1H),8.70(1H),11.78(1H)ppm。

实施例16：

(RS)-6-{[7-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮

类似于实施例1，将41mg(234μmol)(RS)-4-氯-7-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶(根据中间体实施例16a制备)转化，在后处理和纯化后得到19.2mg(19％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.78(1H),2.01(1H),2.82(1H),2.90(1H),3.06(2H),3.16(3H),3.28(3H),3.41-3.48(2H),7.07(1H),7.43(1H),7.80(1H),8.28(1H)ppm。

实施例16a:

(RS)-4-氯-7-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶

类似于中间体实施例1a，将16.8g(59.9mmol)(RS)-7-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇(根据中间体实施例16b制备)转化，在后处理和纯化后得到15.5mg(87％)标题化合物。

实施例16b:

(RS)-7-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇

将包含21.46g(71.7mmol)(RS)-2-氨基-6-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-羧酸乙酯(根据中间体实施例16c制备)、114mL甲酰胺和7.23g甲酸铵的混合物在150℃下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，过滤沉淀，用水和乙醇洗涤，并干燥，得到16.95g(84％)标题化合物。

实施例16c:

(RS)-2-氨基-6-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-羧酸乙酯

将包含30g(174mmol)4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)环己酮(根据中间体实施例16d制备)、18.6mL氰基乙酸乙酯、5.59g硫、15.2mL吗啉和375mL乙醇的混合物在23℃下搅拌过夜。过滤之后除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂之后，用二异丙基醚在40℃下消化粗产物，过滤并浓缩，得到21.7g(42％)标题化合物。

实施例16d:

4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)环己酮

将包含217g(1.00mol)8-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(根据中间体实施例16e制备)、1.7L丙酮、0.86L水和30.5g 4-甲基苯磺酸酐的混合物在23℃下搅拌过夜。除去丙酮，添加0.5L饱和碳酸氢钠水溶液，然后添加0.4L盐水。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，得到180g(最大100％)标题化合物，将其不经进一步纯化加以使用。

实施例16e:

8-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷

在冷却下，向82.27g氢化钠(80％)在2.1L四氢呋喃中的混合物缓慢地添加208g(1.03mol)8-(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(根据中间体实施例16f制备)在1L四氢呋喃中的溶液。在23℃下0.5小时候，添加143mL碘甲烷并将混合物在23℃下搅拌过夜。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，得到227.5g(最大100％)标题化合物，将其不经进一步纯化加以使用。

实施例16f:

8-(甲氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇

向196g(1.15mol)1,7,10-三氧杂螺[2.2.4.2]十二烷(根据SyntheticCommunications,2003,vol.33,#12,p.2135-2144制备)在2L甲醇中的溶液添加2L甲醇钠(在甲醇中25％)，并将混合物在60℃下搅拌8小时。除去溶剂，添加乙酸乙酯并用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层。过滤并除去溶剂后，得到272g(最大100％)标题化合物，将其不经进一步纯化加以使用。

实施例17：

(RS)-6-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮

类似于实施例1，将111mg(637μmol)(RS)-4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶(根据中间体实施例17a制备)转化，在后处理和纯化后得到96.3mg(39％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.05(3H),1.44(1H),1.91(2H),2.38(1H),2.87(1H),3.01-3.22(2H),7.06(1H),7.42(1H),7.81(1H),8.10(1H),8.29(1H),11.81(1H)ppm。

实施例17a：

(RS)-4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶

类似于中间体实施例1a，将2.04g(8.70mmol)(RS)-7-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇(根据中间体实施例17b制备)转化，在后处理和纯化后得到1.70g(78％)标题化合物。

实施例17b:

(RS)-7-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇

类似于中间体实施例16b，将3.19g(13.0mmol)(RS)-2-氨基-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-羧酸乙酯(根据中间体实施例16b制备)转化，在后处理和纯化后得到2.71g(90％)标题化合物。

实施例17c:

(RS)-2-氨基-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-羧酸乙酯

类似于中间体实施例16c，将5.0g(43.68mmol)4-甲基环己酮(CAS-No:589-92-4)转化，在后处理和纯化后得到5.78g(54％)标题化合物。

实施例18：

(RS)-6-{[7-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮

将包含4.42g(2.91mmol)(10.36mmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据实施例1制备)、350mL四氢呋喃和62.1mL(二异丁基)氢化铝(在四氢呋喃中1M)的混合物在23℃下搅拌过夜。小心地添加40mL饱和氯化铵并继续搅拌0.5小时。过滤所得沉淀并用乙酸乙酯洗涤。产物从滤液中结晶并用水、以及二氯甲烷和甲醇的混合物洗涤，得到3.13g(79％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.47(1H),1.85-2.04(2H),2.51(1H),2.86(1H),3.05(1H),3.17(1H),3.42(2H),4.63(1H),7.07(1H),7.43(1H),7.81(1H),8.10(1H),8.29(1H),11.74(1H)ppm。

实施例19：

(RS)-6-{[7-(叠氮基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮

将包含3.05g(7.93mmol)(RS)-6-{[7-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例18制备)、140mL四氢呋喃、2.91mL叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate)和1.66mL 2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂的混合物在压力管中于100℃加热过夜。添加水，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂后，通过从乙醇中结晶纯化残余物，得到2.01g(62％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.55(1H),1.95-2.13(2H),2.56(1H),2.92(1H),3.07(1H),3.20(1H),3.46(2H),7.07(1H),7.42(1H),7.80(1H),8.12(1H),8.30(1H),11.69(1H)ppm。

实施例20：

(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮

将包含1.78g(4.35mmol)(RS)-6-{[7-(叠氮基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例19制备)、70mL四氢呋喃和2.54g三苯基膦的混合物在23℃下搅拌2小时，添加9.3mL氨水(25％)，并继续搅拌过夜。除去溶剂，通过色谱纯化残余物，得到1.04g(59％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.45(1H),1.83(1H),2.01(1H),2.51(1H),2.64(2H),2.91(1H),3.03(1H),3.17(1H),7.03(1H),7.35(1H),7.73(1H),8.06(1H),8.28(1H)ppm。

实施例21：

(RS)-2-甲基-N-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)丙酰胺

将包含50mg(130μmol)(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例20制备)、5mL N,N-二甲基甲酰胺、13.7μL 2-甲基丙酰氯和18.2mL N,N-二乙基乙胺的混合物在23℃下搅拌过夜。加入水并除去溶剂。通过色谱纯化残余物，得到16mg(26％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.99(6H),1.46(1H),1.96-2.03(2H),2.37(1H),2.47(1H),2.85(1H),3.02-3.21(4H),7.06(1H),7.42(1H),7.78-7.85(2H),8.09(1H),8.30(1H),11.74(1H)ppm。

实施例22：

(RS)-1-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)-3-丙-2-基脲

将包含75mg(196μmol)(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例20制备)、6mL N,N-二甲基甲酰胺和19.2μL异氰酸异丙酯(2-isocyanatopropane)的混合物在23℃下搅拌过夜。除去溶剂，通过色谱纯化残余物，得到54mg(56％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.00(6H),1.45(1H),1.92(2H),2.46(1H),2.83(1H),2.99-3.12(3H),3.18(1H),3.63(1H),5.60(1H),5.86(1H),7.07(1H),7.42(1H),7.80(1H),8.09(1H),8.29(1H),11.72(1H)ppm。

实施例23：

(2R)-2-羟基-N-({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)-3-苯丙酰胺

将包含50mg(130μmol)(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例20制备)、4mL N,N-二甲基甲酰胺、17.5mg N,N-二甲基吡啶-4-胺、21.7mg(2S)-2-羟基-3-苯基丙酸和54.5mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(N-[(dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphate)的混合物在23℃下搅拌过夜。除去溶剂，通过色谱纯化残余物，得到32mg(45％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.37(1H),1.81-2.02(2H),2.33(1H),2.58-2.81(2H),2.89-3.22(5H),4.09(1H),5.57(1H),7.07(1H),7.10-7.26(5H),7.42(1H),7.78-7.88(2H),8.10(1H),8.30(1H),11.80(1H)ppm。

实施例24：

(RS)-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)氨基甲酸丙-2-基酯

将包含50mg(130μmol)(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例20制备)、5mL N,N-二甲基甲酰胺、130μL氯甲酸异丙酯(isopropyl carbonochloridate)(在甲苯中1M)和18.2μL N,N-二乙基乙胺的混合物在23℃下搅拌过夜。添加水，除去溶剂，通过色谱纯化残余物，得到25mg(40％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.14(6H),1.45(1H),1.95(2H),2.47(1H),2.85(1H),2.98-3.10(3H),3.17(1H),4.73(1H),7.07(1H),7.15(1H),7.42(1H),7.81(1H),8.09(1H),8.30(1H),11.80(1H)ppm。

实施例25：

(RS)-2-羟基-2-甲基-N-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)丙酰胺

使用2-羟基-2-甲基丙酸，类似于实施例23，将10mg(130μmol)(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例20制备)转化，在后处理和纯化后得到23.8mg(38％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.23(6H),1.44(1H),1.87-2.12(2H),2.83(1H),2.91(1H),2.98-3.22(4H),5.34(1H),7.06(1H),7.42(1H),7.76-7.86(2H),8.10(1H),8.29(1H),11.79(1H)ppm。

实施例26：

(2RS)-2-羟基-N-({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)丙酰胺

使用(RS)-2-羟基丙酸，类似于实施例23，将75mg(196μmol)(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例20制备)转化，在后处理和纯化后得到6.0mg(6％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.20(3H),1.46(1H),1.87-2.09(2H),2.84(1H),3.08(1H),2.98-3.22(4H),3.96(1H),5.43(1H),7.07(1H),7.42(1H),7.81(2H),8.09(1H),8.29(1H),11.75(1H)ppm。

实施例27：

{(2R)-4-羟基-1-氧代-1-[({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯

使用N-(叔丁氧基羰基)-L-高丝氨酸，类似于实施例23，将125mg(326μmol)(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例20制备)转化，在后处理和纯化后得到32.2mg(16％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.35(9H),1.47(1H),1.64(1H),1.73(1H),1.96(2H),2.46(1H),2.85(1H),2.99-3.21(5H),3.39(2H),3.94(1H),4.48(1H),6.83(1H),7.04(1H),7.36(1H),7.75(1H),7.86(1H),8.07(1H),8.28(1H)ppm。

实施例28：

(RS)-N-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)丙-2-磺酰胺

使用丙烷-2-磺酰氯，类似于实施例21，将75mg(196μmol)(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(根据实施例20制备)转化，在后处理和纯化后得到5.7mg(6％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.21(6H),1.49(1H),1.92-2.09(2H),2.52(1H),2.92(1H),3.00(2H),3.09(1H),3.16(2H),7.07(1H),7.13(1H),7.42(1H),7.80(1H),8.10(1H),8.30(1H),11.05(1H)ppm。

实施例29：

(RS)-6-({7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮

使用1-甲基哌嗪，类似于实施例3，将76.4mg(192μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到66.5mg(69％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.76(1H),2.00(1H),2.16(3H),2.24(2H),2.31(2H),2.85(1H),2.94(1H),3.08-3.21(3H),3.47(2H),3.52(2H),7.06(1H),7.42(1H),7.79(1H),8.12(1H),8.30(1H),11.67(1H)ppm。

实施例30：

(RS)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将130mg(438μmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据中间体实施例1a制备)转化，在后处理和纯化后得到98.1mg(47％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.19(3H),1.92(1H),2.26(1H),2.85-3.16(5H),3.86(3H),4.10(2H),6.79(1H),8.01(1H),8.37(1H),8.44(1H),11.74(1H)ppm。

实施例31：

(RS)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将30mg(97μmol)(RS)-4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例31a制备)转化，在后处理和纯化后得到22mg(46％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.00-1.09(6H),1.81(1H),2.11(1H),2.60(1H),2.89(2H),3.02(1H),3.16(1H),3.84(1H),3.86(3H),6.79(1H),7.79(1H),8.02(1H),8.37(1H),8.47(1H),11.75(1H)ppm。

实施例31a：

(RS)-4-氯-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用丙-2-胺，类似于实施例3，将13.18g(49.05mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到11.39g(71％)标题化合物。

实施例31b:

(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸

类似于实施例2，将5.0g(16.85μmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据中间体实施例1a制备)转化，在后处理和纯化后得到4.45g(88％)标题化合物。

实施例32：

N-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-(RS)-基}甲基)-L-高丝氨酰胺

将包含32.5mg(56μmol){(2R)-4-羟基-1-氧代-1-[({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(根据实施例27制备)、1.0mL 1,4-二噁烷和42.7μL盐酸(在1,4-二噁烷中4M)在23℃下搅拌过夜。添加1mL N,N-二乙基乙胺，除去溶剂，通过色谱纯化残余物，得到6.3mg(22％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.48(2H),1.73(1H),1.95(2H),2.47(1H),2.86(1H),2.98-3.29(6H),3.47(2H),7.05(1H),7.39(1H),7.78(1H),7.99(1H),8.09(1H),8.29(1H)ppm。

实施例33：

4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸

类似于实施例2，将85mg(186μmol)(RS)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(根据实施例30制备)转化，在后处理和纯化后得到72.2mg(86％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.91(1H),2.26(1H),2.82(1H),2.93(1H),3.03(1H),3.12(2H),3.86(3H),6.78(1H),8.01(1H),8.37(1H),8.44(1H),11.76(1H),12.43(1H)ppm。

实施例34-84

类似于实施例3制备和纯化了表1所列的实施例34-84的化合物。

按照以下提供的设备和条件对实施例34-84的化合物进行分析：

MS仪器：Waters ZQ；

HPLC仪器:Waters UPLC Acquity；

柱:Acquity BEH C18(Waters),50mm x 2.1mm,1.7μm；洗脱剂A:H₂0+0.1体积％甲酸,洗脱剂B:乙腈(Lichrosolv Merck)；

梯度:0.0min 99％A–1.6min 1％A–1.8min 1％A–1.81min 99％A–2.0min 99％A；

烘箱温度:60℃；流速:0.800ml/min；

UV-检测PDA 210-400nm

表1:

列标题：

A:实施例

B:结构

C:IUPAC名称

D:保留时间[min]

E:MS(ESIpos)m/z[M+H]⁺

实施例85：

(RS)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将30mg(101μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例85a制备)转化，在后处理和纯化后得到5.8mg(12％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.78(1H),2.11(1H),2.80-3.22(5H),2.87(3H),3.10(3H),3.88(3H),6.78(1H),8.02(1H),8.39(1H),8.48(1H),11.80(1H)ppm。

实施例85a:

(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用N-甲基甲胺，类似于实施例3，将2.00g(7.44mol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到1.68g(76％)标题化合物。

实施例86：

(RS)-N-乙基-N-异丙基-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将40mg(118μmol)(RS)-4-氯-N-乙基-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例86a制备)转化，在后处理和纯化后得到10.9mg(18％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.01-1.24(9H),1.85(1H),2.07(1H),2.82-3.07(3H),3.11-3.30(4H),3.89(3H),4.25+4.55(1H),6.81(1H),8.05(1H),8.40(1H),8.49(1H),11.82(1H)ppm。

实施例86a：

(RS)-4-氯-N-乙基-N-异丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用N-乙基丙-2-胺，类似于实施例3，将500mg(1.86mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到513mg(82％)标题化合物。

实施例87：

(RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将100mg(272μmol)(RS)-4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例87a制备)转化，在后处理和纯化后得到11.7mg(8％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.84(3H),1.52(2H),1.83(1H),2.07(1H),2.52-3.61(11H),3.25(3H),3.89(3H),6.81(1H),8.05(1H),8.40(1H),8.50(1H),11.80(1H)ppm。

实施例87a：

(RS)-4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用N-(2-甲氧基乙基)丙-1-胺，类似于实施例3，将300mg(1.16mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到293mg(71％)标题化合物。

实施例88：

(RS)-N-丁基-N-(氰基甲基)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将100mg(276μmol)(RS)-N-丁基-4-氯-N-(氰基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例88a制备)转化，在后处理和纯化后得到15.9mg(10％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.91(3H),1.30(2H),1.46-1.67(2H),1.86(1H),2.11(1H),2.95(2H),3.12-3.26(3H),3.51(2H),3.89(3H),4.38(2H),6.80(1H),8.04(1H),8.40(1H),8.47(1H),11.80(1H)ppm。

实施例88a：

(RS)-N-丁基-4-氯-N-(氰基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用(丁基氨基)乙腈，类似于实施例3，将300mg(1.12mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到280mg(69％)标题化合物。

实施例89：

(RS)-N-丁基-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将100mg(296μmol)(RS)-N-丁基-4-氯-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例89a制备)转化，在后处理和纯化后得到8.8mg(6％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.90(3H),1.26(2H),1.37-1.59(2H),1.81(1H),2.09(1H),2.81-3.45(7H),2.84+3.07(3H),3.89(3H),6.80(1H),8.04(1H),8.40(1H),8.47+8.50(1H),11.81(1H)ppm。

实施例89a：

(RS)-N-丁基-4-氯-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用N-甲基丁-1-胺，类似于实施例3，将300mg(1.12mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到249mg(66％)标题化合物。

实施例90：

(RS)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将100mg(283μmol)(RS)-4-氯-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例90a制备)转化，在后处理和纯化后得到11.0mg(7％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.03+1.14(3H),1.84(1H),2.07(1H),2.80-3.65(11H),3.25+3.26(3H),3.89(3H),6.80(1H),8.04(1H),8.40(1H),8.50(1H),11.81(1H)ppm。

实施例90a：

(RS)-4-氯-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用N-乙基-2-甲氧基乙胺，类似于实施例3，将300mg(1.12mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到317mg(80％)标题化合物。

实施例91：

(RS)-1-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-腈

类似于实施例1，将34mg(102μmol)(RS)-1-[(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)羰基]氮杂环丁烷-3-腈(根据中间体实施例91a制备)转化，在后处理和纯化后得到25.6mg(51％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.75(1H),2.06(1H),2.68-3.24(5H),3.81(1H),4.04(1H),4.17(1H),4.40-4.64(2H),7.09(1H),7.44(1H),7.82(1H),8.17(1H),8.32(1H),11.81(1H)ppm。

实施例91a：

(RS)-1-[(4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基)羰基]氮杂环丁烷-3-腈

使用氮杂环丁烷-3-腈，类似于实施例3，将150mg(558μmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到72mg(39％)标题化合物。

实施例92：

(RS)-N-苄基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将146mg(340μmol)(RS)-N-苄基-4-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例92a制备)转化，在后处理和纯化后得到8.4mg(4％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.76-2.03(2H),2.13(6H),2.17(1H),2.29-2.43(2H),2.79-3.55(5H),3.87+3.89(3H),4.48-4.83(2H),6.79(2H),7.22-7.41(5H),7.96+8.03(1H),8.37+8.40(1H),8.48+8.51(1H),11.77(1H)ppm。

实施例92a：

(RS)-N-苄基-4-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用N'-苄基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，类似于实施例3，将300mg(1.12mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到152mg(32％)标题化合物。

实施例93：

(RS)-N,N-二(2-甲氧基乙基)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用6-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，类似于实施例1，将150mg(391μmol)(RS)-4-氯-N,N-二(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺(根据中间体实施例93a制备)转化，在后处理和纯化后得到27.1mg(12％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.83(1H),2.08(1H),2.81-3.02(2H),3.05-3.22(3H),3.25(3H),3.26(3H),3.29-3.74(9H),3.89(3H),6.81(1H),8.05(1H),8.40(1H),11.80(1H)ppm。

实施例93a：

(RS)-4-氯-N,N-二(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺

使用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺，类似于实施例3，将300mg(1.12mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据中间体实施例31b制备)转化，在后处理和纯化后得到340mg(79％)标题化合物。

实施例94：

(RS)-6-{[7-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮

使用1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(1:1)，类似于实施例3，将50mg(125μmol)(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸(根据实施例2制备)转化，在后处理和纯化后得到31.7mg(50％)标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.74(1H),2.03(1H),2.74(1H),2.79-2.94(4H),3.06-3.17(1H),3.23(1H),3.95(1H),4.13(1H),4.29-4.53(4H),7.09(1H),7.44(1H),7.82(1H),8.16(1H),8.32(1H),11.83(1H)ppm。

本发明化合物的药物组合物

本发明还涉及包含一或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。

对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。

可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；以及一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。

还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药学辅剂。

可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。

本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。

用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。

还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。

本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。

用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。

本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.等人，"Compendium of Excipients forParenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G"Parenteral Formulations ofSmall Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1"PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1999,53(6),324-349；以及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDA Journalof Pharmaceutical Science&Technology 1997,51(4),166-171。

适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；

气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

驱空气剂(air displacement agent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C OrangeNo.5、D&C Red No.8、焦糖以及氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一元或多元醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；

片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；

片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及

润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药物组合物可举例如下：

无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。

用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。

肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mL TWEEN 80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇

硬胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。

速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。

组合治疗

本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知使用，并且可以固定组合、非固定组合或药盒的形式存在。

本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知使用，并且定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一个单位剂型或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例为药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物，诸如在制剂中。“固定组合”的另一实例为药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中，但不是混合物的形式。

本发明中的非固定组合或“药盒”如本领域技术人员已知使用，并且定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中。非固定组合或药盒的一个实例为组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存在。非固定组合或药盒的组分可单独地、顺序地、同时地、并行地或按时间顺序交错地(chronologically staggered)给药。

可将本发明的化合物作为单一药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良反应。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的化疗剂或抗癌剂(例如抗过度增殖性疾病或其它适应症的药剂等)以及与它们的混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。

术语“(化疗)抗癌剂”包括但不限于：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化镭-223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。

在一个优选的实施方案中，本文所述的通式(I)的化合物与一种或多种PI3K-AKT-mTOR途径抑制剂组合给药。雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)的抑制剂的实例是Afinitor、Votubia(依维莫司)。

一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：

(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方中产生更好的功效，

(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，

(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，

(4)允许治疗范围更广的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，

(5)提供受治疗患者中更高的响应，

(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，

(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或

(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。

使细胞对放射敏感的方法

在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。

因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。

本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。

在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。

在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。

在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。

在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。

如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制MKNK-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

因此，根据其另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式I的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。

前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。

优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

治疗过度增殖性病症的方法

本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。

这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。

本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等的目的来管理或护理个体。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原细胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

可使用有效量的本发明的化合物治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。但是，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其它疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。

本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原细胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。

治疗血管生成病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，例如通过抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其它类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。

待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。

优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。

具体的药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。

本文描述的实施例测试实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。

生物测定：

在所选的生物测定中将实施例测试一或多次。当测试多于一次时，数据报道为平均值或中位值，其中：

·平均值，还称为算术平均值，表示所获得的值的总数除以所测试的次数，并且

·中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间的数值的算术平均值。

合成实施例一或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用通过测试一个或多个合成批次而获得的数据集而计算的平均值或中位值。

MKNK1激酶测定

利用如以下章节所述的MKNK1 TR-FRET测定来量化本发明化合物的MKNK1-抑制活性。

从Carna Biosciences(产品号02-145)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-端的)和人全长度MKNK1(氨基酸1-424和保藏号BAA 19885.1的T344D)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的MKNK1于含水测定缓冲液[50mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl₂,1.0mM二硫苏糖醇,0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.05μg/ml的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer,产品号AD0071]于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.1％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如(BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。

MKNK1激酶高ATP测定

利用如以下章节所述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP测定来量化本发明化合物在其与MKNK1预孵育之后在高ATP下的MKNK1-抑制活性。

对于测定，将50nl的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的MKNK1于含水测定缓冲液[50mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl₂,1.0mM二硫苏糖醇,0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为2mM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.003μg/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer,产品号AD0071]于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.1％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。数据提供于表2。

表2

Mnk2激酶高ATP测定

利用如以下章节所述的基于TR-FRET的Mnk2高ATP测定来量化本发明化合物在其与Mnk2预孵育之后在高ATP下的Mnk2-抑制活性。

从Invitrogen(产品号PV5608)购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-端的)和人全长度Mnk21(Genbank登记号NP_060042.2)的重组融合蛋白并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达，通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱来纯化，并用MAPK12体外激活。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的Mnk2于含水测定缓冲液[50mM HEPES pH 7.5,5mM MgCl₂,1.0mM二硫苏糖醇,0.005％(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences,St.Louis,USA)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为2mM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节Mnk21的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.0045μg/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的ProteinG[Perkin-Elmer,产品号AD0071]于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.1％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如，20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。

EGFR激酶测定

利用如以下章节所述的基于TR-FRET的EGFR测定可以量化本发明化合物的EGFR抑制活性。

使用由人A431癌细胞(Sigma-Aldrich,#E3641)亲合纯化的表皮生长因子受体(EGFR)作为激酶。使用生物素化的肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的EGFR于含水测定缓冲液[50mM Hepes/HCl pH 7.0,1mM MgCl₂,5mM MnCl₂,0.5mM活化的原钒酸钠，0.005％(v/v)Tween-20]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节EGFR1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为3U/ml的范围。通过添加5μL的HTRF检测试剂(0.1μM链酶亲和素-XL665[Cis Biointernational]和来自Cis Biointernational的1nM PT66-Tb-螯合物(铽螯合物标记的抗磷酪氨酸抗体)[也可以使用来自Perkin Elmer的PT66-Eu-穴状化合物代替所述PT66-Tb-螯合物]于EDTA水溶液(80mMEDTA,0.2％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在337nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过系列稀释分别制备该稀释系列，确切的浓度可以根据所用的移液管而改变)。

CDK2/CycE激酶测定

利用如以下章节所述的CDK2/CycE TR-FRET测定来量化本发明化合物的CDK2/CycE-抑制活性。

从ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)购买GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白，所述重组融合蛋白均在昆虫细胞(Sf9)中表达并由谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，，其可购自例如JERINI肽科技公司(Berlin,Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的CDK2/CycE于含水测定缓冲液[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl₂,1.0mM二硫苏糖醇,0.1mM正钒酸钠,0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝>于5μl测试体积中的最终浓度为0.75μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为130ng/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自BD Pharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077，作为替代物，可使用来自Cisbio Bioassays的铽-穴状化合物-标记的抗小鼠IgG抗体]于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2％(w/v)的于100mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH 7.0)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。

PDGFRβ激酶测定

利用如以下章节所述的PDGFRβ HTRF测定来定量本发明化合物的PDGFRβ抑制活性。

作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人PDGFRβ的C-端片段(氨基酸561–1106)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用来自Cis Biointernational(Marcoule,France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的PDGFRβ于含水测定缓冲液[50mM HEPES/NaOHpH 7.5,10mM MgCl₂,2.5mM二硫苏糖醇,0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL＝>于5μl测试体积中的最终浓度为1.36μg/mL[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次活性来调节测定中的PDGFRβ浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约125pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链酶亲和素-XLent[CisBiointernational]和1.4nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2％(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。

将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XLent的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。

Fyn激酶测定

将人T-Fyn的C-端带有His6-标签的人重组激酶域用作激酶，其在杆状病毒感染的昆虫细胞(购自Invitrogen,P3042)中表达。使用生物素化的肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式的C-端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的T-Fyn于含水测定缓冲液[25mM Tris/HClpH 7.2,25mM MgCl₂,2mM二硫苏糖醇,0.1％(w/v)牛血清白蛋白,0.03％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2μM＝>于5μl测试体积中的最终浓度为1.2μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节Fyn的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.13nM。通过添加5μL的HTRF检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和0.66nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自CisbioBioassays的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(125mM EDTA,0.2％(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH7.0)中的溶液来终止反应。

将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化磷酸化肽与链酶亲和素-XL和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。

Flt4激酶测定

利用如以下章节所述的Flt4TR-FRET测定来定量本发明化合物的Flt4抑制活性。

作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人Flt4的C-端片段(氨基酸799–1298)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式的C-端，购自Biosyntan,Berlin-Buch,Germany)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的Flt4于含水测定缓冲液[25mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl₂,2mM二硫苏糖醇,0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma),0.5mMEGTA以及5mM β-磷酸甘油]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的Flt4浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约120pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链酶亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1nM PT66-Tb-穴状化合物(来自CisbioBioassays(Codolet,France)的铽-穴状化合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体))于EDTA水溶液(50mM EDTA,0.2％(w/v)于50mM HEPES中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。

将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XL665和PT66-Tb-穴状化合物结合。随后通过测量从PT66-Tb-穴状化合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。

TrkA激酶测定

利用如以下章节所述的TrkA HTRF测定可以定量本发明化合物的TrkA抑制活性。

作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人TrkA的C-端片段(氨基酸443–796)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用来自Cis Biointernational(Marcoule,France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的受试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的TrkA于含水测定缓冲液[8mM MOPS/HCl pH 7.0,10mM MgCl₂,1mM二硫苏糖醇,0.01％(v/v)NP-40(Sigma),0.2mM EDTA]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使受试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1.36μg/ml[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的TrkA浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约20pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂(30nM链酶亲和素-XL665[CisBiointernational]和1.4nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.2％(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH 7.5)中的溶液来终止反应。

将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链酶亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链酶亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，受试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且使用内部软件通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度为20μM至0.1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定用于测量内源性eIF4E于细胞溶解产物中的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术允许测定细胞溶解产物中的磷酸化蛋白。在该测定中，由AlphaScreen供体和受体微珠来捕获仅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成的夹心抗体复合物，使它们靠得很近。供体微珠的激发引起单峰氧原子的释放，其触发受体微珠中的能量转移级联，产生520-620nm的光发射。

在A549细胞中用20％FCS刺激的Surefire EIF4e Alphascreen

对于测定，使用均来自Perkin Elmer的AlphaScreen SureFire p-eIF4ESer209 10K分析试剂盒和AlphaScreen ProteinA试剂盒(用于10K测定点)。

在第一天，在96孔板中以每孔100μL接种于生长培养基(具有稳定谷氨酰胺的DMEM/Hams’F12,10％FCS)中的50.000A549细胞，并在37℃孵育。在细胞附着之后，将培养基变为饥饿培养基(DMEM,0.1％FCS,没有葡萄糖,具有谷氨酰胺,补充有5g/L麦芽糖)。在第二天，受试化合物在50μL饥饿培养基中系列稀释，并且最终DMSO浓度为1％，并且添加至在测试板中的A549细胞，最终浓度范围根据受试化合物的浓度而为10μM高至10nM低。将处理的细胞在37℃孵育2h。将37μl FCS添加至孔(＝最终FCS浓度20％)，持续20min。然后移除培养基，并且通过添加50μL细胞溶解缓冲液来溶解细胞。然后，在板振荡仪上摇动板10min。在10min细胞溶解时间之后，将4μL的溶解产物转移至384孔板(Proxiplate，来自Perkin Elmer)，并且添加5μL含AlphaScreen受体微珠的反应缓冲液加激活缓冲液混合物。用TopSeal-A胶膜密封板，在室温下，在板振荡仪上轻柔摇动2h。此后，在柔光下添加2μL具有AlphaScreen供体微珠的稀释缓冲液，并且再次用TopSeal-A胶膜密封板，并用箔覆盖。进行孵育以在室温下轻柔摇动。然后，在具有AlphaScreen程序的EnVision读数器(Perkin Elmer)中测量板。重复三次测量每一数据点(化合物稀释)。

使用内部软件通过4-参数拟合来测定IC₅₀值。

增殖测定

可用于试验本发明化合物的肿瘤细胞增殖测定包括由开发的称作-荧光细胞生存力测定(B.A.Cunningham,"A Growing Issue:CellProliferation Assays,Modern kits ease quantification of cell growth",TheScientist 2001,15(13),26；S.P.Crouch等人,"The use of ATPbioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity",Journal ofImmunological Methods 1993,160,81-88)，其测定对细胞增殖的抑制。荧光信号的产生与存在的ATP的量相对应，存在的ATP的量与代谢活跃的(增殖的)细胞的数量成正比。

体外肿瘤细胞增殖测定：

将培养的肿瘤细胞(MOLM-13(人急性髓细胞样白血病细胞，得自DSMZ#ACC 554),JJN-3(人浆细胞性白血病细胞，得自DSMZ#ACC541),Ramos(RA1)(人伯基特淋巴瘤细胞，得自ATCC#CRL-159))以2500细胞/孔(JJN-3)、3000细胞/孔(MOLM-13)、4000细胞/孔(Ramos(RA1))的密度接种在96孔微量滴定板(Costar 3603黑色/透底)中的100μL它们各自的生长培养基(补充了10％胎牛血清)中。24小时之后，测定一个板(0点板)的细胞生存力。因此，将70μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录号#G755B和G756B))添加到0点板。将板在定轨摇床上混合2分钟，以确保细胞溶解，在室温下于黑暗中孵育10分钟以稳定荧光信号。将样品在VICTOR 3读板器上读数。平行地将试验化合物系列稀释在生长培养基中，将50μL 3x稀释液/孔吸移到试验板中(终浓度:0μM,以及0.001-30μM的范围)。溶剂二甲亚砜的终浓度为0.3-0.4％。在试验物质的存在下孵育细胞3天。将105μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目录号#G755B和G756B))添加到试验孔。将板在定轨摇床上混合2分钟，以确保细胞溶解，并在室温下于黑暗中孵育10min以稳定荧光信号。将样品在VICTOR 3读板器上读数。通过将测量值对于至0点板的消光值(＝0％)和未治疗(0μm)细胞的消光(＝100％)进行归一化计算细胞数量的变化(以百分比计)。The change of cell number,in percent,is calculated bynormalization of the measured values to the extinction values of the zero-pointplate(＝0％)and the extinction of the untreated(0μm)cells(＝100％).使用公司自有软件，通过4参数拟合测定IC₅₀值(50％最大效力时的抑制浓度)。

用于增殖测定的细胞系概况

激酶选择性分析

激酶抑制剂常常显示对不同激酶的抑制作用。为了预防不希望的副作用，激酶抑制剂应具有高选择性。选择性可以例如通过靶点分析来测定，其中例如通过Merck Millipore在称作KinaseProfiler的装置中试验化合物对不同激酶的选择性。

本发明的化合物具有对MKNK的高选择性的特征。

因此，本发明的化合物有效抑制MKNK1和/或MKNK2并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

Claims

1.通式I的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R^1a表示氢原子或选自下列的基团：

R^1b表示氢原子或选自下列的基团：

C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_r-O-(C₁-C₆-烷基)；

或者

R^1a和R^1b一起形成氧原子或-O-(C₂-C₆-亚烷基)-O-基团；

R^2a表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2b表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R^2c表示氢原子、卤原子或选自下列的基团：

R³表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁴表示氢原子或选自下列的基团：

或者

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁶表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

R⁷表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

NR⁶R⁷一起表示3-至10-元杂环烷基；

p表示整数1或2；

q表示整数1、2或3；

r表示整数0、1或2。

2.权利要求1的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

R^1a表示选自下列的基团：

-C(＝O)O-R³、-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^1b表示氢原子。

3.权利要求1或2中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

R^2a表示氢原子；

R^2b表示氢原子、卤原子或C₁-C₃-烷氧基-；

R^2c表示氢原子。

4.权利要求1、2或3中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

R³表示氢原子或选自下列的基团：

所述基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代；

或者

*O(CH₂)_pO*、*NH(C(＝O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点。

5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

R^1a表示选自下列的基团：

-C(＝O)N(H)R³、-C(＝O)NR³R⁴；

R^2b表示C₁-C₃-烷氧基-。

6.权利要求1的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，所述化合物选自：

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯,

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸,

(RS)-N-乙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-环丙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-异丙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-异丁基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-苄基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-(环丙基甲基)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N,N-二甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-(3-氟苄基)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-{[7-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-{[7-(羟基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-{[7-(叠氮基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-{[7-(氨基甲基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-2-甲基-N-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)丙酰胺,

(RS)-1-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)-3-丙-2-基脲,

(2R)-2-羟基-N-({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)-3-苯丙酰胺,

(RS)-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)氨基甲酸丙-2-基酯,

(RS)-2-羟基-2-甲基-N-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)丙酰胺,

(2RS)-2-羟基-N-({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)丙酰胺,

{(2R)-4-羟基-1-氧代-1-[({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯,

(RS)-N-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲基)丙-2-磺酰胺,

(RS)-6-({7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸乙酯,

(RS)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

N-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-(RS)-基}甲基)-L-高丝氨酰胺,

4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸,

(RS)-N-丁基-N-(氰基甲基)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-苄基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

6-({7-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-[(7-{[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-丁基-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-{[7-({4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-[(7-{[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-{[7-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

6-{[(7RS)-7-{[(2RS)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-(2-氰基乙基)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-(氰基甲基)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-({7-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

6-{[(7RS)-7-{[(3RS)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N,N-二(2-甲氧基乙基)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

6-{[(7RS)-7-{[(3RS)-3-羟基哌啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-{[7-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(7RS)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-[(2RS)-四氢呋喃-2-基甲基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-[(7-{[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-异丁基-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-乙基-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-({7-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

N-甲基-N-[(3RS)-1-({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺,

(RS)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

6-({(7RS)-7-[(9aRS)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基羰基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

6-{[(7RS)-7-{[(3RS)-3-氟哌啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-(4-羟基丁基)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

6-{[(7RS)-7-{[(2RS,6RS)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-[(7-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-[(7-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

6-{[(7RS)-7-{[(3RS)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

6-{[(7RS)-7-{[(1RS,4RS)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(3RS)-1-({(7RS)-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-3-腈,

(RS)-1-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-腈,

6-{[(7RS)-7-{[(2RS)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-[(7-{[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-6-[(7-{[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

6-{[(7RS)-7-{[(3RS)-3-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-N-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-{[7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

6-{[(7RS)-7-{[(3RS)-3-甲氧基哌啶-1-基]羰基}-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮,

(RS)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-乙基-N-异丙基-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-丁基-N-(氰基甲基)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-丁基-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-1-({4-[(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮杂环丁烷-3-腈,

(RS)-N-苄基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-N,N-二(2-甲氧基乙基)-4-[(5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺,

(RS)-6-{[7-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮。

7.制备权利要求1-6中任一项的通式I的化合物的方法，在所述方法中使通式II的中间体化合物

其中R^2a、R^2b和R^2c如权利要求1-6中任一项所定义，

与通式III的中间体化合物反应

其中R^1a和R^1b如权利要求1-6中任一项所定义，并且LG表示离去基；

由此提供通式I的化合物：

其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b和R^2c如权利要求1-6中任一项所定义。

8.权利要求1-6中任一项的通式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。

9.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-6中任一项的通式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。

10.药物组合，其包含：

-一或多种选自权利要求1-6中任一项的通式I的化合物的第一活性成分，以及

-一或多种选自化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂的第二活性成分。

11.权利要求1-6中任一项的通式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

12.权利要求1-6中任一项的通式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。

13.权利要求8、11或12的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1途径介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

14.权利要求7所述的通式II和/或III的化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式I的化合物的用途。