CN105377258B - 视网膜脉络膜病症的抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的课题在于：提供视网膜脉络膜病症的抑制剂，特别是视网膜上、视网膜内或视网膜下的任一组织中视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩的抑制剂。作为解决手段，制备含有(E)‑4‑(2‑{3‑[(1H‑吡唑‑1‑基)甲基]‑5,5,8,8‑四甲基‑5,6,7,8‑四氢萘‑2‑基}乙烯基)苯甲酸、其酯或它们的盐作为有效成分的视网膜脉络膜病症的抑制剂。这样的视网膜脉络膜病症的抑制剂通过抑制视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞等的胶原收缩，可抑制视网膜脉络膜病症。

Description

视网膜脉络膜病症的抑制剂

技术领域

本发明涉及含有(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸、其酯或它们的盐作为有效成分的视网膜脉络膜病症的抑制剂。

背景技术

在迎来老龄化社会的日本，一般认为，糖尿病性视网膜病、视网膜剥离、老年性黄斑变性等视网膜玻璃体疾病作为失明原因，今后其比例仍会上升。由于视网膜玻璃体手术的发展和抗VERF眼内注射制剂等生物制剂的引入，以前会失明的这些疾病的预后正在改善。但是，姑且不论早期病例，长时间忽视·复发等的重病例的视觉功能预后尚不令人满意。即使通过手术使视网膜复位，或通过药剂实现眼内新生血管的消除，但若视网膜细胞已经受到不可逆的二次损伤，则视细胞功能仍会降低。若丧失了视细胞功能，则即使损伤痊愈，眼也是毫无意义的器官。因此，为了维持正常的视网膜功能，重要的是如何能够以少的损伤控制眼部炎症和随之产生的二次反应。

随着眼部炎症的缓解或进展，经常会在视网膜上、视网膜内或视网膜下的任一组织中形成视网膜脉络膜纤维性瘢痕，从而带来视细胞功能障碍。作为构成视网膜脉络膜纤维性瘢痕的代表性细胞成分，已知有视网膜色素上皮细胞和作为基质的成分之一的胶原(特别是I型胶原)，因视网膜脉络膜纤维性瘢痕的形成和收缩而产生视网膜脉络膜功能障碍。因此，一般认为，抑制视网膜色素上皮细胞的胶原(特别是I型胶原)的收缩以防止组织结构的变形或解体对视网膜脉络膜病症是有效的。

到目前为止，公开了将作为视黄酸受体(以下也称为“RAR”)的激动剂的全反式视黄酸或4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸作为有效成分的用于糖尿病性视网膜病或老年性黄斑变性的预防和/或治疗的药物(例如参照专利文献1)，但由于对RAR的亚型RARα、RARβ无选择性，所以各RAR亚型对改善视网膜功能的贡献不明。另一方面，RAR在炎症细胞、免疫细胞和结构细胞等的许多细胞中与增殖、形态形成和分化等多种作用有关，另外确认RAR亚型的分布因哺乳动物的组织和器官而存在差异。由于RAR的作用也包括由RARα导致的甘油三酯上升等不好的作用，所以期待具有RAR的激动剂活性的化合物具有对亚型的特异性或选择性可使副作用风险降低。因此，需要具有强效的视网膜脉络膜病症抑制作用且具有基于亚型选择性的高安全性的RAR激动剂。

作为RARγ选择性激动剂，公开了(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸对肺气肿、癌和皮肤疾病有用(例如参照专利文献2)和对神经性疼痛有用(例如参照专利文献3)。但是，关于(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸、其酯或它们的盐，没有研究对视网膜脉络膜病症、特别是视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩的药理作用的报告，也没有提示具有这样的作用的文献。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本再表2007/037188号公报

专利文献2：国际公开第2002/028810号小册子

专利文献3：国际公开第2008/057930号小册子。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于：提供视网膜脉络膜病症的抑制剂，特别是视网膜上、视网膜内、视网膜下的任一组织中视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩的抑制剂。

解决课题的手段

探索对眼病、特别是视网膜玻璃体疾病中的视网膜脉络膜病症有效的药物在眼科领域是重要且引人关注的课题。本发明人为了探索有效抑制视网膜脉络膜病症、特别是视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩的药物而进行了深入研究，结果发现，作为RARγ选择性激动剂的(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸在使用小鼠视网膜色素上皮细胞的药理试验中显示胶原收缩抑制作用，进而在小鼠中显示视网膜下瘢痕形成和收缩的抑制作用，因此上述苯甲酸对抑制视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩发挥优异的改善效果，从而完成本发明。

即，本发明涉及：

[1] 视网膜脉络膜病症的抑制剂，所述抑制剂含有(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸、其酯或它们的盐作为有效成分；

[2] 上述[1]所记载的视网膜脉络膜病症的抑制剂，其中，(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸、其酯或它们的盐为(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸或其盐；

[3] 上述[1]或[2]所记载的视网膜脉络膜病症的抑制剂，其中，视网膜脉络膜病症为视网膜上、视网膜内或视网膜下的任一组织中视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩；

[4] 上述[1]~[3]中任一项所记载的视网膜脉络膜病症的抑制剂，其中，给药方式为滴眼给药或口服给药；和

[5] 上述[1]~[4]中任一项所记载的视网膜脉络膜病症的抑制剂，其中，剂型为滴眼剂、眼用软膏、注射剂、片剂、颗粒剂、微粒剂、散剂或胶囊剂。

发明效果

作为本发明的视网膜脉络膜病症的抑制剂的有效成分的(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸、其酯或它们的盐通过抑制视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞等的胶原收缩，从而作为视网膜脉络膜病症的抑制剂、特别是视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩的抑制剂有用。

附图说明

图1为显示使用小鼠视网膜色素上皮细胞的情况下(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸(以下有时称为“本发明的苯甲酸”)的浓度(μM)与胶原收缩(培养皿中的胶原凝胶的直径(mm))的关系的图。在图中，“*”显示在统计学上有显著差异(p＜0.05)。

图2为显示在小鼠的视网膜下瘢痕模型的制备中研究了注入本发明的苯甲酸的情况下视网膜下瘢痕形成的抑制效果的结果的图。图2A显示从注入巨噬细胞和50μg的本发明的苯甲酸起7日后对视网膜下进行观察而得到的结果，图2B显示在注入巨噬细胞和1μg、5μg、50μg的本发明的苯甲酸的情况下从注入起7日后对视网膜下的瘢痕区域进行测定的结果。在图中，“*”显示在统计学上有显著差异(p＜0.05)。

具体实施方式

作为本发明的视网膜脉络膜病症的抑制剂，只要将以下列式(I)表示的本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐作为有效成分，就无特殊限制，优选将本发明的苯甲酸或其盐作为有效成分，另外作为本发明的其它方式，可列举出：视网膜脉络膜病症的治疗方法，其特征在于，向对象给予本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐；用于作为视网膜脉络膜病症的抑制剂使用的本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐；以及，本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐在视网膜脉络膜病症的抑制剂的制备中的使用。

[化1]

在本发明中，视网膜脉络膜病症指视网膜或脉络膜中的视细胞、神经节细胞、视网膜色素上皮细胞和由上述各细胞构成的组织产生损伤，最终导致细胞死亡或组织功能障碍，从而导致视力或视野等视功能异常的状态，例如可优选示例出视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩、或糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性、视网膜剥离、增殖性玻璃体视网膜病、葡萄膜炎、眼部感染、早产儿视网膜病、新生血管性黄斑病变、视网膜脉络膜炎等视网膜玻璃体疾病，可特别优选示例出视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩。

在本发明中，视网膜脉络膜瘢痕是随着眼部炎症的缓解或进展而在视网膜上、视网膜内以及视网膜下的损伤部位产生的纤维性结缔组织，优选是在视网膜下的损伤部位产生的纤维性结缔组织，主要是由视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞等和以胶原为代表的细胞外基质构成的组织。需说明的是，上述视网膜上指视网膜面上，视网膜下指视网膜与脉络膜之间、脉络膜内和脉络膜下。另外，视网膜脉络膜瘢痕的形成是指随着眼部炎症的缓解或进展而在视网膜上、视网膜内以及视网膜下的损伤部位形成纤维性结缔组织，视网膜脉络膜瘢痕的收缩是指在形成的视网膜脉络膜瘢痕治愈时牵拉视网膜脉络膜瘢痕周边的组织而收缩。这样的视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩连续产生，通过抑制该视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩，可防止视网膜脉络膜瘢痕的黄斑部以及周边的组织产生变形而产生视网膜脉络膜功能障碍。

作为本发明的视网膜脉络膜病症治疗剂的有效成分的本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐可依据上述专利文献2中记载的方法来制备，除此之外也可购入市售品。作为这样的市售品，可示例出Shanghai Haoyuan Chemexpress公司制 商品名：帕罗伐汀(palovarotene)。

只要作为本发明的视网膜脉络膜病症治疗剂的有效成分的本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐中的酯是在生物体内的生理条件下通过利用酶等的反应而转化为本发明的苯甲酸的酯，就无特殊限制，作为这样的酯，可优选列举出与甲醇、乙醇、丙醇、己醇或十二烷醇等伯醇的酯，与异丙醇、仲丁醇或1-乙基丙醇等仲醇的酯，与叔丁醇或1-甲基-1-乙基丙醇等叔醇的酯，或与2-氨基乙醇等氨基醇的酯等。

上述酯可通过公知的方法由本发明的苯甲酸或其合成中间体来制备。

只要作为本发明的视网膜脉络膜病症抑制剂的有效成分的本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐中的盐是容许作为药物的盐，就无特殊限制，在这样的盐中，作为(1) 酸加成盐，可优选列举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐，或醋酸盐、三氟醋酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等有机酸盐；或者，作为(2) 碱性盐，可优选列举出钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等金属盐，铵盐等无机盐，或三乙胺盐或胍盐等有机胺盐等。

本发明的视网膜脉络膜病症的抑制剂可以与适宜的药理学上容许的添加剂混合而制备的软膏剂(优选眼用软膏)、注射剂、片剂、颗粒剂、微粒剂、散剂、胶囊剂、吸入剂、糖浆剂、丸剂、液体制剂、混悬剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、洗剂等形态，通过口服或非口服(静脉内给药、肌内给药、腹腔内给药、经皮给药、经气道给药、皮内给药或皮下给药)进行给药。对于这些制剂，使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂或稀释剂等添加剂，通过公知的方法来制备。

赋形剂例如可列举出有机类赋形剂或无机类赋形剂。有机类赋形剂例如可列举出乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物，玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物，结晶纤维素等纤维素衍生物，阿拉伯胶，葡聚糖，或普鲁兰多糖等。无机类赋形剂例如可列举出轻质无水硅酸或硫酸钙等硫酸盐等。

润滑剂例如可列举出硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐、滑石粉、胶体二氧化硅、蜂蜡或鲸蜡等蜡类、硼酸、己二酸、硫酸钠等硫酸盐、乙二醇、富马酸、苯甲酸钠、D,L-亮氨酸、十二烷基硫酸钠、无水硅酸或硅酸水合物等硅酸类或上述赋形剂中的淀粉衍生物等。

粘合剂例如可列举出羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或在上述赋形剂中示出的化合物等。

崩解剂例如可列举出低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物，交联聚乙烯基吡咯烷酮，或羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。

乳化剂例如可列举出膨润土或硅酸镁铝等胶体性粘土，十二烷基硫酸钠等阴离子表面活性剂，苯扎氯铵等阳离子表面活性剂，或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂等。

稳定剂例如可列举出尼泊金甲酯或尼泊金丙酯等对羟基苯甲酸酯类，氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇等醇类，苯扎氯铵，苯酚或甲酚等酚类，硫柳汞，醋酐，或山梨酸。

矫味剂例如可列举出糖精钠或阿司帕坦等甜味料，枸橼酸、苹果酸或酒石酸等酸味料，或薄荷醇、柠檬提取物或橙提取物等香料等。

稀释剂为通常可用作稀释剂的化合物，例如可列举出乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或它们的混合物等。

在软膏剂(优选眼用软膏)的情况下，可使用白凡士林或液体石蜡等通用的基料进行制备。

除了上述给药剂型以外，本发明的视网膜脉络膜病症的抑制剂还可列举出滴眼剂，上述滴眼剂可进行滴眼给药。通过适宜掺混等张剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、保存剂(防腐剂)等作为添加剂，可通过公知的方法制剂化。另外，通过添加pH调节剂、增稠剂、分散剂等，并将药物悬浮化，也可得到稳定的滴眼剂。

作为等张剂，例如可列举出甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇或甘露醇等。

作为缓冲剂，例如可列举出磷酸、磷酸盐、枸橼酸、醋酸或ε-氨基己酸等。

作为pH调节剂，例如可列举出盐酸、枸橼酸、磷酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠或碳酸氢钠等。

作为增溶剂，例如可列举出聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇4000等。

作为增稠剂和分散剂，例如可列举出羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素等纤维素类高分子，聚乙烯醇，或聚乙烯基吡咯烷酮等，另外作为稳定剂，例如可列举出依地酸或依地酸钠等。

作为保存剂(防腐剂)，例如可列举出通用的山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或氯丁醇等，也可将这些保存剂组合使用。

滴眼剂的pH只要在眼科制剂可容许的范围内即可，希望设定为4.0~8.5。

本发明的视网膜脉络膜病症的抑制剂的给药量可根据剂型、需要给药的患者的症状的轻重、年龄、体重、医师的判断等适宜改变，在口服药的情况下，通常对于成人可将每1日0.01~5000mg、优选0.1~2500mg、更优选0.5~1000mg分成1次或数次进行给药。另外，在滴眼剂的情况下，可将有效成分浓度为0.000001~10% (W/V)、优选0.00001~3% (W/V)、更优选0.0001~1% (W/V)的滴眼剂进行1日1次给药或数次给药，在眼用软膏的情况下，可将有效成分浓度为0.00001~10% (W/W)、优选0.0001~3% (W/W)、更优选0.001~1% (W/W)的眼用软膏进行1日1次给药或数次给药。

以下列举实施例(试验例和制剂例)以更详细地说明本发明，但本发明的范围不限于此。

实施例1

(小鼠视网膜色素上皮细胞的三维胶原凝胶收缩抑制试验)

使用小鼠视网膜色素上皮细胞，依据Nishida等的方法(InvestigativeOphthalmology & Visual Science, 42, 1247-1253(2001))，评价受试化合物对三维胶原凝胶收缩的抑制效果。从小鼠眼球采集含有视网膜色素上皮细胞的视网膜下的片状色素上皮细胞，进行原代培养。通过0.05%胰蛋白酶-EDTA从培养载玻片剥离并回收培养的细胞，用无血清培养基(MEM：制品编号11095，Gibco公司制)清洗2次后，加入无血清培养基制备细胞悬液。以7:1:1:0.2:1.8的容量比在冰上将I型胶原(3mg/ml：制品编号637-00653，NittaGelatin Inc.制)、10×MEM、重建缓冲液(制品编号635-00791，Nitta Gelatin Inc.制)、细胞悬液(1.1×10⁷个细胞/ml在MEM中)和水混合。将该混合液(0.5ml)接种于用1% BSA涂布的培养皿中，于37℃培养1小时以制备胶原凝胶。接着，在胶原凝胶上分别加入0.5ml的1ng/ml TGF-β2 (R＆D公司制)和添加有0、0.01、0.1、1μM本发明的苯甲酸的无血清培养基，并于37℃进行温育，在24小时后测定凝胶的直径。作为对照，只加入0.5ml的无血清培养基并相同地进行温育。将结果示出于图1。

(结果)

根据图1可知，本发明的苯甲酸抑制使用小鼠视网膜色素上皮细胞的由TGF导致的胶原凝胶收缩。这显示本发明的苯甲酸有助于胶原的更新(turnover)，有效抑制视网膜脉络膜病症，有抑制眼组织中的炎症、出血、感染、手术、外伤等之后产生的组织重塑，即视网膜组织纤维化、视网膜脉络膜瘢痕形成和收缩的作用。

实施例2

(小鼠的视网膜下瘢痕形成的抑制试验)

通过制备小鼠的视网膜下瘢痕模型，研究本发明的苯甲酸是否具有视网膜下瘢痕形成的抑制效果。小鼠的视网膜下瘢痕模型依据Young-joon等的方法(InvestigativeOphthalmology & Visual Science, 52, 6089-6095(2001))，通过以下示出的方法来制备。

(小鼠的视网膜下瘢痕模型的制备)

首先，对小鼠C57BL/6 (从SLC公司购入)的眼底后极部进行1处的激光照射(0.05秒、200mW、532nm)，破坏布鲁赫膜。由此，使得炎症细胞可从脉络膜浸润，与此同时在视网膜下产生气泡。

接着，从睫状体平坦部刺入33G针，在视网膜下注入0.5μl的4×10⁷ml硫胶质诱导的腹腔巨噬细胞和1μg、5μg或50μg的本发明的苯甲酸。作为对照，不注入本发明的苯甲酸(0μg)。

从注入上述巨噬细胞和本发明的苯甲酸起7日后对视网膜下进行观察，与此同时测定视网膜下瘢痕区域。将结果示出于图2中。

(结果)

如图2A所示，在注入50μg的本发明的苯甲酸的情况下，与对照相比可抑制瘢痕的形成。另外，如图2B所示，随着本发明的苯甲酸的注入量增加，瘢痕区域(纤维化区域)变窄，表明可通过本发明的苯甲酸抑制视网膜下瘢痕的形成和收缩。

实施例3

[制剂例]

(制剂例1)滴眼剂

100ml中

本发明的苯甲酸　　　　　　　100mg

氯化钠　　　　　　　　　　　800mg

聚山梨酯80　　　　　　　　　适量

磷酸氢二钠　　　　　　　　　适量

磷酸二氢钠　　　　　　　　　适量

灭菌纯化水　　　　　　　　　适量

在灭菌纯化水中加入本发明的苯甲酸和除此之外的上述成分，将它们充分混合以制备滴眼液。通过改变本发明的苯甲酸等的添加量，可制备浓度为0.05% (W/V)、0.3% (W/V)、0.5% (W/V)或1% (W/V)的滴眼剂。

(制剂例2)眼用软膏

100g中

本发明的苯甲酸　　　　　　0.3g

液体石蜡　　　　　　　　　10.0g

白凡士林　　　　　　　　　适量

在均匀熔化的白凡士林和液体石蜡中加入本发明的苯甲酸，将它们充分混合后缓慢冷却，由此制备眼用软膏。通过改变本发明的苯甲酸等的添加量，可制备浓度为0.05%(W/W)、0.1% (W/W)、0.5% (W/W)或1% (W/W)的眼用软膏。

(制剂例3)片剂

100mg中

本发明的苯甲酸 　　　　 　　1mg

乳糖 　　　　　　　　　 　　66.4mg

玉米淀粉 　　　　　　　　　20mg

羧甲基纤维素钙　　　　　　　6mg

羟丙基纤维素　　　　　　　　6mg

硬脂酸镁　　　　　　　　　　0.6mg

在混合机中将本发明的苯甲酸、玉米淀粉和乳糖混合，在该混合物中加入羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素并进行造粒，将得到的颗粒干燥后进行整粒，在该整粒颗粒中加入硬脂酸镁并进行混合，用压片机进行压片。另外，通过改变本发明的苯甲酸等的添加量，可制备100mg中的含量为0.1mg、10mg或50mg的片剂。

产业上的可利用性

作为本发明的视网膜脉络膜病症抑制剂的有效成分的(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸、其酯或它们的盐通过强效地抑制视网膜脉络膜中视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞等的胶原收缩，从而作为视网膜脉络膜病症的抑制剂、特别是视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩的抑制剂有用。

Claims (13)

1.帕罗伐汀((E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸)或其盐在制备用于抑制受试者的视网膜下、视网膜内和/或视网膜上的组织中的瘢痕形成的药物中的用途，所述视网膜下、视网膜内和/或视网膜上的组织中的瘢痕形成是由眼组织的炎症、出血或感染导致。

2.权利要求1的用途，其中，所述受试者具有视网膜脉络膜病症。

3.权利要求2的用途，其中，所述视网膜脉络膜病症为视网膜玻璃体疾病。

4.权利要求3的用途，其中，所述视网膜玻璃体疾病为糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、眼部感染、早产儿视网膜病、新生血管性黄斑病变或视网膜脉络膜炎。

5.权利要求1~4中任一项的用途，其中，所述药物经配制以下述方式给予所述受试者：口服给药、静脉内给药、肌内给药、腹腔内给药、经皮给药、经气管给药、皮内给药、皮下给药或滴眼给药。

6.权利要求1~4中任一项的用途，其中，所述药物以软膏剂、片剂、颗粒剂、微粒剂、散剂、胶囊剂、吸入剂、丸剂、液体制剂、经皮吸收剂或栓剂的形式存在。

7.权利要求6的用途，其中，所述软膏剂为眼用软膏。

8.权利要求7的用途，其中，所述眼用软膏中的所述帕罗伐汀的浓度为0.00001%~10%(w/w)。

9.权利要求6的用途，其中，所述药物呈液体制剂形式。

10.权利要求9的用途，其中，所述液体制剂为注射剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、洗剂或滴眼剂。

11.权利要求10的用途，其中，所述滴眼剂中的所述帕罗伐汀的浓度为0.000001%~10%(w/v)。

12.权利要求5的用途，其中，所述药物经配制以口服给药方式给予所述受试者。

13.权利要求1~4中任一项的用途，其中，所述药物经配制以1次或多次每日剂量方式给予所述受试者。

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