KR100306855B1 - 레티노이드x수용체에대한선택성을갖는화합물 - Google Patents

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마르쿠스 에프. 보임
리차드 에이. 헤이만
린 자이
스테이시 카난 코크
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윌리암 엘. 레스페스
리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 레티노산 수용체(RAR)의 아강의 구성원에 우선하여, 레티노이드 X 수용체(RXR)의 아강의 구성원에 대한 선택 활성을 갖는, 화합물, 조성물, 및 레티노이드 유사 화합물을 사용하여 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 반응을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물의 예로는 비시클릭 벤질, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐 및 피롤 유도체가 있다. 개시된 방법은 레티노이드 X 수용체에 의해 선택적으로 매개되는 반응을 조절하기 위한 화합물을 사용한다.

Description

[발명의 명칭]
레티노이드 X 수용체에 대한 선택성을 갖는 화합물
[관련 발명]
본 발명은 1992년 4월 22일자 출원된 미합중국 특허 출원 번호 제872,707호의 일부 연속 출원인 1992년 9월 11일자 출원된 동 제944,783호의 일부 연속 출원인 1993년 1월 11일자 출원된 동 제08/003,223호의 일부 연속 출원인 1993년 3월 5일자 출원된 동 제08/027,747호의 일부 연속 출원인 1993년 4월 21일자 출원된 동 제08/052,051호의 일부 연속 출원으로서, 이들 전부를 본 명세서에서 참고문헌으로서 채택한다.
[발명의 분야]
본 발명은 세포내 수용체 및 이에 대한 리간드에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 특정 레티노산 수용체에 대한 선택 활성을 갖는 화합물, 및 이러한 화합물의 이용 방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
비타민 A 대사물질인 레티노산은 광범위한 생물학적 영향을 야기시키는 것으로 오랫동안 인식되어 왔다. 레티노산의 다양한 구조 유사물이 합성되어져 왔으며, 또한 생체활성인 것으로 밝혀졌다. 레틴-A(Retin-A)(존슨 앤드 존슨(Johnson ＆ Johnson)의 등록 상표명) 및 아쿠테인(Accutane)(호프만-라로슈(Hoffmann-LaRoche)의 등록 상표명)과 같은 것들은 여러 병리학적 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 비타민 A의 대사물질과 그의 합성 유사물은 본 명세서에서는 총체적으로 “레티노이드”라 칭한다.
합성 레티노이드는 레티노산의의 많은 약리학적 작용을 모사하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 레티노산의 광범위한 약리학적 작용은 생체활성 합성 레티노이드 전체에 의해 충분히 재생되지는 않는다.
의학 전문가들은 레티노이드의 의약적 적용에 매우 관심을 가져 왔다. 이들의 용도 중에서 FDA에 의해 승인된 것은 중증의 여드름과 건선의 치료이다. 또한, 대부분의 증거는 이들 화합물이 태양에 지속적인 노출로 인한 피부 손상 효과를 억지시키고, 어느 정도 역전시키는데 사용될 수 있다는 것이다. 다른 증거는 이들 화합물이 흑색종, 경부 암, 일부 백혈병, 및 기저세포암과 편평세포암을 포함하는 여러 중증의 암의 치료에 유용할 수 있다는 것이다. 또한, 레티노이드는 구강 백반과 같은 전암성 세포 병변을 치료하는데 유효하고, 악성 종양의 발생을 방지하는 능력을 나타내었다.
레티노이드의 사용은 많은 중대한 부작용과 연관된다. 이들 중 가장 심각한 것은 이들의 공지된 가장 강력한 기형발생인자류 중의 하나라는 것이다. 기형발생인자는 특정 기간의 태아 노출 동안 중증의 선천적 결손증을 일으키는 화합물이다. 다른 부작용은 환자가 치료를 견딜 수 없을 정도로 중증일 수 있는 치료되는 조직의 과민증을 포함한다.
여러 조사가 레티노산 노출의 여러 약리학적 결과를 유도하는 합성 레티노이드의 능력을 지배하는 구조-활성 관계를 밝히기 위해 행하여졌다. 그러나, 조사자들의 이용할 수 있는 분석이 손상되지 않은 동물이나 또는 단리된 조직 중에서 행해지는 생체분석이었기 때문에 조사는 복잡한 업무이었다. 기술적 제약으로 인해 종종 상이한 분석을 위해 상이한 작은 동물 종이 이용되어 왔다. 결과의 설명은 관련된 수용체 중에서 가능한 약리역학 및 신진대사 효과, 및 가능한 종 차이에 의해 복잡해졌다. 그럼에도 불구하고, 여러 합성 레티노이드의 약리학적 효과의 뚜렷한 차이점이 관찰되어 왔다.
레티노산 신호 변환의 분자 메카니즘에 대하여 1988년에 중요한 통찰이 이루어졌다. 그 이전에는, 여러 매우 풍부한 세포 레티노이드 결합 단백질이 레티노산에 대한 신호 변환 수용체인 것으로 부정확하게 추론되었다. 1988년에는, 스테로이드/티로이드 호르몬 세포내 수용체 상과의 한 구성원(에반스(Evans), Science, 240: 889-95(1988))은 레티노산 신호를 변환시키는 것으로 나타났다(기구에레(Giguere)등, Nature, 330: 624-29(1987); 페트코비히(Petkovich)등, Nature, 330: 444-50(1987)). 이 예기치 않은 발견에 의해 레티노산이 다른 비펩티드 호르몬에 연관되고 세포 기능을 변경시키는데 있어서 레티노산 영향의 메카니즘이 밝혀졌다. 이제, 레티노이드가 2종의 뚜렷한 세포내 수용체 아과; 레티노산 수용체(RAR)와 레티노이드 X 수용체(RXR)의 활성을 조절하는 것이 알려졌다.
동정되어 RAR-알파로 명명된 제1레티노산 수용체는 리간드에 의존하는 방식으로 특정 표적 유전자의 전사를 조절하도록 작용하는데, 이것은 스테로이드/티로이드 호르몬 세포내 수용체 상과의 많은 구성원에 대한 경우인 것으로 나타났다. RAR-알파의 전사 조절 활성이 의존하는 내인성 저분자량 리간드는 모두 트랜스인 레티노산이다. 유전자 발현에 있어서 레티노산 수용체에 의해 매개되는 변화는 세포 표현형의 특성 변경을 초래하는데, 그 결과 레티노산에 대한 생물학적 반응성을 명시하는 많은 조직의 특성 변경을 초래한다. RAR-알파와 긴밀하게 연관된 2개의 추가 유전자는 최근에 동정되어 RAR-베타와 RAR-감마로서 명명되었는데, 매우 높은 관련성이 있다(브랜드(Brand)등, Nature, 332: 850-53(1988); 이시까와(Ishikawa)등, Mol.Endocrin., 4: 837-44(1990)). 리간드 결합을 주는 것으로 나타날 수 있는 레티노이드 수용체의 영역에서는, 1차 아미노산 서열은 3개의 RAR 아형 또는 등형(isoform)중 15% 미만으로 분기한다. 모두 트랜스인 레티노산은 레티노산 수용체(RAR)에 대한 천연 리간드이고 이들 수용체에 높은 친화성으로 결합할 수 있어, 유전자 발현을 조절한다. 새로이 발견된 레티노이드 대사물질인 9-시스-레티노산은 또한 RAR의 촉진자이다.
관련되지만 예기되지 않은 관찰이 최근에 행하여 졌는데(만글스도르프(Manglesdorf)등, Nature, 345: 224-29(1990)), 여기서 스테로이드/티로이드 수용체 상과의 또다른 구성원은 또한 레티노산에 대해 반응성인 것으로 나타났다. 이 신규 레티노이드 수용체 아형을 레티노이드 X 수용체(RXR)로 명명하였는데, 그 이유는 보다 초기의 특정 데이타에 의해 모두 트랜스인 레티노산의 유도체가 RXR에 대한 내인성 리간드일 수 있다는 것이 제안되었기 때문이다. RAR과 마찬가지로, RXR은 또한 대응하는 독특한 발현 패턴을 갖는 적어도 3개의 아형 또는 등형, 즉 RXR-알파, RXR-베타 및 RXR-감마를 갖는 것으로 알려졌다(만글스도르프 등, Genes ＆ Devel., 6: 329-44(1992)).
비록 RAR과 RXR 모두가 생체내에서 모두 트랜스인 레티노산에 반응할지라도, 이 수용체들은 여러 중요한 면에서 상이하다. 첫째, RAR과 RXR은 일차 구조에 있어서 현저하게 분기한다(예를 들면, RARα와 RXRα의 리간드 결합 도메인은 단지 27%의 아미노산 동일성을 갖는다). 이들 구조상의 차이점은 여러 비타민 A 대사물질과 합성 레티노이드에 대한 RAR과 RXR의 상이한 상대 반응도에 반영된다. 또한, RAR과 RXR에 대하여 명백히 상이한 조직 분포의 패턴이 나타난다. 예를 들면, 내장 조직에서 높은 수준으로 발현되지 않는 RAR과는 반대로, RXRα mRNA는 간, 신장, 폐, 근육 및 장 중에 가장 풍부한 것으로 나타나 왔다. 마지막으로, RAR과 RXR은 상이한 표적 유전자 특이성을 갖는다. 예를 들면, 반응 요소는 RXR에 대한 반응을 나타내지만, RAR에 대한 반응을 나타내지는 않는, 세포 망막 결합 단백질 타입 II(CRBPII) 및 아포리포단백질 AI 유전자에서 최근에 동정되었다. 또한, RAR은 최근에 CRBPII RXR 반응 요소를 통하여 RXR이 매개하는 활성화를 억제하는 것으로도 나타났다(만글스도르프 등, Cell, 66: 555-61(1991)). 이들 데이타는 2개의 레티노산 반응 경로가 단순히 풍부하지는 않지만, 대신에 복잡한 상호작용을 나타낸다는 것을 가리킨다. 최근에, 헤이만(Heyman)등(Cell, 68: 397-406(1992)) 및 레빈(Levin)등(Nature, 355:359-61(1992))은 독립적으로 9-시스-레티노산이 RXR에 대한 천연 내인성 리간드라는 것을 밝혀냈다. 9-시스-레티노산은 RAR분만 아니라 RXR에 결합하여 RXR을 트랜스 활성화시키는 것으로 나타났으므로, “이기능성”리간드로서 작용하는 것으로 나타났다.
이들 수용체의 연관되지만, 그러나 명백히 별개인 본성의 관점에서, 레티노이드 X 수용체 아과에 대해 보다 선택적인 리간드는 1개 이상의 RXR 등형에 의해 매개되는 반응을 선택적으로 조절하는데 큰 가치가 있고, RXR에 의해 매개되는 생리학적 반응의 독립 조절 능력을 제공할 것이다. 또한, 바람직하게는 1개 이상이지만 전부는 아닌 수용체 등형에 영향을 미치는 리간드는 의약 적용을 위해 사용될 때 치료 효과를 증가시키는 가능성을 제공한다.
본 명세서의 상기 및 하기 언급된 공보 및 참고문헌의 전체 개시를 본 명세서에서 참고문헌으로 채택한다.
[발명의 요약]
본 발명은 1개 이상의 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 반응을 조절하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 레티노산 수용체와 비교하여 레티노이드 X 수용체를 선택적으로 또는 우세하게 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 반응을 선택적으로 조절한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 사용함으로써 레티노산 수용체와 비교하여 하나 이상의 레티노이드 X 수용체에 의해 선택적으로 매개되는 반응을 조절하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 사용되고 본 발명의 일부분을 형성하는 화합물의 예로는 비시클릭 벤질, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐 및 피롤 유도체가 포함된다. 개시되는 화합물을 함유하는 제약 조성물도 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 레티노이드 X 수용체를 동정하거나 또는 정제하기 위한 방법도 포함된다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명은 첨부되는 도면을 참고함으로써 당 업자들에 의해 보다 잘 이해될 수 있고 본 발명의 잇점이 평가될 수 있다.
제1도는 3-메틸-TTNCB에 의한 의한 RAR 및 RXR 등형들의 트랜스활성화(transactivation)를 나타내는 표준 투약 반응 프로파일을 나타낸 것이다.
제2도는 모두 트랜스인 레티노산에 의한 RAR 및 RXR 등형들의 트랜스활성화를 나타내는 표준 투약 반응 프로파일을 나타낸다.
제3도는 9-시스-레티노산에 의한 RAR 및 RXR 등형들의 트랜스활성화를 나타내는 표준 투약 반응 프로파일을 나타낸다.
제4도는 3-메틸-TTNEB에 의한 RAR 및 RXR 등형들의 트랜스활성화를 나타내는 표준 투약 반응 프로파일을 나타낸다.
제5도는 3-브로모-TTNEB에 의한 RAR 및 RXR 등형들의 트랜스활성화를 나타내는 표준 투약 반응 프로파일을 나타낸다.
제6도는 3-메틸-TTNCHBP에 의한 RAR 및 RXR 등형들의 트랜스활성화를 나타내는 표준 투약 반응 프로파일을 나타낸다.
제7도는 3-메틸-TTNEHBP에 의한 RAR 및 RXR 등형들의 트랜스활성화를 나타내는 표준 투약 반응 프로파일을 나타낸다.
제8도는 9-시스-레티노산, 모두 트랜스인 레티노산, 및 3-메틸-TTNCB에 의한 트랜스글루타미나제 활성의 억제를 나타내는 것이다.
제9도는 9-시스-레티노산, 모두 트랜스인 레티노산, 3-메틸-TTNCB, 1,25-디히드록시 비타민 D에 대한 라이노(Rhino) 쥐 시험에 근거한 국소 투약 반응을 나타내는 것이다.
제10도는 모두 트랜스인 레티노산, 9-시스-레티노산, 3-메틸-TTNCB, 및 3-메틸-TTNEB의 쥐 HDL 콜레스테롤에 대한 영향을 나타내는 것이다.
제11도는 DNA 중으로의 방사성 동위원소 표지 티미딘의 혼입에 대한 3-메틸-TTNEB 및 TTNPB 각각의 농도 관련 영향을 나타내는 것이다.
제12도는 DNA 중으로의 방사성 동위원소 표지 티미딘의 혼입에 대한 3-메틸-TTNEB 및 TTNPB 각각의 농도 관련 영향을 나타내는 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 레티노산 수용체(RAR)의 아과의 구성원과 비교하여, 레티노이드 X 수용체(RXR)의 아과의 구성원에 대한 선택 활성을 갖는 레티노이드 유사 화합물 또는 리간드를 개시한다. 이러한 화합물의 예로는 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 비시클릭 벤질, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐 및 피롤 유도체가 있다.
또는
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상기 식중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 아실을 나타내고; Y는 C, O, S, N, CHOH, CO, SO, SO2, 또는 제약학적으로 허용되는 염을 나타내며; R3은 Y가 C 또는 N인 경우 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬을 나타내고; R4는 Y가 C인 경우 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬을 나타내지만, Y가 N인 경우 R4는 존재하지 않고, Y가 S, O, CHOH, CO, SO 또는 SO2인 경우 R3도 R4도 존재하지 않으며; R′ 및 R″는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 아실, OH, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 티올 또는 티오 에테르, 또는 아미노를 나타내거나, 또는 R′ 또는 R″는 함께 옥소(케토), 메타노, 티오케토, HO-N=, NC-N=, (R7R8)N-N=, R17O-N=, R17N=, 에폭시, 시클로프로필, 또는 시클로알킬기를 형성하고, 여기서 에폭시, 시클로프로필 및 시클로알킬기는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고; R′″ 및 R″″는 수소, 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 아실, 알킬 아미노를 나타내거나, 또는 R′″ 또는 R″″는 함께 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬기를 형성하고, 여기서 시클로알킬기는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며; R5는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 할로겐, 니트로, OR7, SR7, NR7R8또는 (CF)nCF3을 나타내지만, 함께 R6, R10, R11, R12및 R13이 모두 수소이고, Z, Z′, Z″, Z′″ 및 Z″″가 모두 탄소이고, R′ 및 R″가 H, OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4아실옥시를 나타내거나, 또는 R′ 및 R″가 함께 옥소, 메타노 또는 히드록시 이미노기를 형성하는 경우, R5는 수소일 수 없고; R6, R10, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 할로겐, 니트로, OR7, SR7, NR7R8또는 (CF)nCF3을 나타내고, 이들이 유래되는 Z, Z′, Z″, Z′″ 또는 Z″″가 탄소인 경우에만 존재하거나, 또는 각각 독립적으로 수소, 또는 이들이 유래되는 Z, Z′, Z″, Z′″ 또는 Z″″가 N인 경우 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬을 나타내고, 여기서 R6, R10, R11, R12또는 R13중 어느 하나는 X이며; R7은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타내고; R8은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타내며; R9는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 페닐, 방향족 알킬, 또는 q-히드록시페닐, q-브로모페닐, q-클로로페닐, q-플루오로페닐, 또는 q-요오도페닐을 나타내고 (여기서, q=2-4); R14는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 옥소, 히드록시, 탄소 원자수 1 내지 4의 아실, 할로겐, 티올 또는 티오케톤을 나타내며; R17은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 저급 알킬, 알케닐(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알켄을 포함함), R9, 알킬 카르복실산(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알킬을 포함함), 알케닐 카르복실산(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알켄을 포함함), 알킬 아민(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알킬을 포함함) 및 알케닐 아민(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알켄을 포함함)을 나타내고; X는 COOH, 테트라졸, PO3H, SO3H, CHO, CH2OH, CONH2, COSH, COOR9, COSR9, CONHR9또는 COOW(여기서, W는 제약학적으로 허용되는 염임)이고, X는 고리상의 임의의 C 또는 N으로부터 유래될 수 있으며; Z, Z′, Z″, Z′″ 또는 Z″″는 각각 독립적으로 C, S, O, N 또는 제약학적으로 허용되는 염을 나타내지만, Z와 같은 또다른 것에 이중 결합에 의해 결합되어 있는 경우, 또는 O 또는 S인 Z와 같은 또다른 것에 결합되어 있는 경우 O 또는 S가 아니고, N인 Z와 같은 또다른 것에 단일 결합에 의해 결합되어 있는 경우 N이 아니고; n=0-3이고; 나타낸 제2 및 제7구조식 중의 점선은 임의적인 이중 결합을 나타낸다.
본 명세서에서 사용될 때, 제약학적으로 허용되는 염에는 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 불화수소산염, 황산염, 시트로산염, 말레산염, 아세트산염, 락트산염, 니코틴산염, 숙신산염, 옥살산염, 인산염, 말론산염, 살리실산염, 페닐아세트산염, 스테아르산염, 피리딘염, 암모늄염, 피페라진염, 디에틸아민, 니코틴아미드, 개미산, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬염, 신남산염, 메틸아미노염, 메탄술폰산염, 피크린산염, 타르타르산염, 트리에틸아미노염, 디메틸아미노염, 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염이 포함된다. 추가적인 제약학적으로 허용되는 염은 당 업자들에게 알려져 있다.
본 발명에 따른 대표적인 유도체로는 다음이 포함된다:
4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-메틸-TTNCB”로 표시되는 p[3,5,5,8,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸-(2-카르보닐)]-벤조산;
4-[(3-이소프로필-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-IPR-TTNCB” 또는 화합물(37)로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소프로필-2-나프틸-(2-카르보닐)]-벤조산;
4-[1-(3-이소프로필-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-IPR-TTNEB” 또는 화합물(42)로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소프로필-2-나프틸-(2-메타노)]-벤조산;
4-[1-(3-에틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-에틸-TTNEB” 또는 화합물(45)로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-에틸-2-나프틸-(2-메타노)]-벤조산;
4-[1-(3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-브로모-TTNEB” 또는 화합물(46)으로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-브로모-2-나프틸-(2-메타노)]-벤조산;
4-[1-(3-클로로-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-클로로-TTNEB” 또는 화합물(43)으로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-클로로-2-나프틸-(2-메타노)]-벤조산;
4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-메틸-TTNEB”로 표시되는 p[535,8,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸-(2-메타노)]-벤조산;
4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)히드록시메틸]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-메틸-TTNHMB”로 표시되는 p[3,5,5,8,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸-(2-히드록시메틸)]-벤조산;
4-[(3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-브로모-TTNCB” 또는 화합물(41)로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-브로모-2-나프틸-(2-카르보닐)]-벤조산;
4-[(3-클로로-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-클로로-TTNCB” 또는 화합물(38)로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-클로로-2-나프틸-(2-카르보닐)]-벤조산;
4-[(3-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-히드록시-TTNCB” 또는 화합물(39)로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-히드록시-2-나프틸-(2-메타노)]-벤조산;
4-[(3-에틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산으로서도 알려져 있고, “3-에틸-TTNCB” 또는 화합물(40)으로 표시되는 p[5,5,8,8-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-3-에틸-2-나프틸-(2-카르보닐)]-벤조산;
4-[(3,5,5,8,8-펜타메닐-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)티오케토]벤조산으로서도 알려져 있고, “티오케톤”으로 표시되는 p[3,5,5,8,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸-(2-티오케토)]-벤조산;
4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드로서도 알려져 있고, “3-메틸-TTNCHBP”로 표시되는 p[3,5,5,8,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸-(2-카르보닐)]-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드;
4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드로서도 알려져 있고, “3-메틸-TTNEHBP” 또는 화합물(63)으로 표시되는 p[3,5,5,8,8-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸-(2-메타노)]-N-(4-히드록시페닐)벤즈아미드;
“TPNEP” 또는 화합물(58)로 표시되는 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]피리딘-5-카르복실산;
“TPNEPE” 또는 화합물(Et-58)로 표시되는 에틸 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]피리딘-5-카르복실레이트;
“TTNEP” 또는 화합물(56)으로 표시되는 2-[1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]피리딘-5-카르복실산;
“TPNEB” 또는 화합물(47)로 표시되는 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에폭시]벤조산;
“TPNCB” 또는 화합물(48)로 표시되는 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]벤조산;
“3-메틸-TTNEBT” 또는 화합물(55)로 표시되는 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐)벤젠테트라졸;
“TPNEPC” 또는 화합물(60)으로 표시되는 5-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]피리딘-2-카르복실산;
“TPNCP” 또는 화합물(62)로 표시되는 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프??로필]피리딘-5-카르복실산;
화합물(Me-62)로 표시되는 메틸 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]피리딘-5-카르복실레이트;
화합물(111)로 표시되는 2-[1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]피리딘-5-카르복실산;
화합물(112)로 표시되는 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 옥심;
화합물(115)로 표시되는 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 메틸옥심.
이러한 화합물의 대표적인 구조는 다음과 같다.
또한, 티오펜, 푸라닐, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피리다진, 타디아졸 및 피롤기는 페닐기에 대한 동배체로서 작용하고, 상기 비시클릭 벤질 유도체의 페닐기에 대해 치환될 수 있다.
본 발명의 대표적인 유도체는 다음에 도시하는 합성 도표에 따라 제조할 수 있다:
R5=저급 알킬을 함유하는 구조식(1)의 화합물은 미합중국 특허 제2,897,237호에 따라 제조된다. R5=할로, OH, 아미노 또는 티오일 때, 삼염화알루미늄의 존재하에 적절히 치환된 벤젠과 2,5-디클로로-2,5-디메틸 헥산을 합하는 표준 프리델 크래프트 반응 조건으로 생성물이 제조된다.
구조식(1)의 화합물과 모노-메틸 테레프탈레이트(2)와의 축합 반응은 실온에서 CH2Cl2중의 구조식(1)의 화합물과 구조식(2)의 화합물에 PCl5를 가한 후, AlCl3을 첨가함으로써 행하였다.
생성된 메틸 에스테르(3)은 KOH-MeOH 수용액 중에서 환류시킨 후, 산성화함으로써 카르복실산(4)로 가수분해된다.
케톤(4)를 NaBH4로 처리하여 알코올(5)를 생성하였다.
메틸 에스테르(3)을 THF 중에서 메틸-트리포스포늄 브로마이드-소듐 아미드로 처리하여 메타노 화합물(6)을 생성하였다.
MeOH 중에서 메타노 화합물(6)에 KOH를 가한 후, 산성화하여 카르복실산(7)을 형성하였다.
에틸 아세테이트 중에서 메틸 에스테르(6)을 수소 가스와 탄소상의 5% 팔라듐으로 처리하여 수소 첨가된 화합물(9)를 생성한다.
화합물(9)를 환류하는 MeOH 중에서 KOH 수용액으로 처리한 후, 산성화함으로써 카르복실산 화합물(10)을 생성한다.
구조식(1)의 화합물과 티오펜 2,5-모노 메틸 디카르복실산 또는 푸라닐 2,5-모노 메틸 디카르복실산과의 축합 반응을 실온에서 CH2Cl2중의 PCl5를 가한 후, AlCl3을 첨가함으로써 행하여, 구조식(11)과 구조식(12)의 에스테르를 수득하였는데, 이들을 KOH로 가수분해한 후 대응하는 산으로 산성화하였다.
4,4-디메틸크로만 및 4,4-디메틸-7-알킬크로만 화합물(13) 및 (14)뿐만 아니라 4,4-디메틸티오크로만, 4,4-디메틸-7-알킬티오크로만, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 및 4,4-디메틸-7-알킬-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유사물은 화합물(3)의 합성과 유사한 방법, 즉 AlCl3또는 SnCl4의 존재하에 적합한 디메틸크로만, 디메틸티오크로만 또는 디메틸테트라히드로퀴놀린과 모노-메틸 테레프탈레이트 산클로라이드를 합하는 프리델 크래프트 반응 조건에 연이어 염기 가수분해 및 산성화하여 카르복실산으로 합성되었다. 테트라히드로퀴놀린 유사물의 합성에는, 모노-메틸 테레프탈레이트 산클로라이드와의 프리델 크래프트 커플링 전에, 아민을 아실화할 필요가 있었다. 적합한 디메틸크로만, 디메틸티오크로만 및 테트라히드로퀴놀린의 합성에 대해서는, 미합중국 특허 제5,053,523호 및 동 제5,023,341호, 및 유럽 특허 공개 제0284288호를 참조한다.
화합물(18)은 브로모테트랄론, 브로모인단 또는 다른 비시클릭 케톤 유도체에 그리그나드 시약(16)을 친핵 첨가함으로써 합성하였다. 생성된 알코올을 메탄올성 HCl로 처리하여 중간체(17)을 수득하였다. 퀴놀린 중에서 브롬을 CuCN으로 치환하여 니트릴을 수득한 후, 환류하는 KOH 중에서 산(18)로 가수분해하였다. 브롬 화합물(15)는 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산과 2-브로모톨루엔으로부터 촉매량의 AlCl3을 사용하여 합성하였다.
화합물들 3-메틸-TTNCB 및 3-메틸-TTNEB를 DCC, p-아미노페놀 및 DMAP로 처리하여 아미노-에스테르들(19) 및 (20)을 생성하였다.
대표적인 피리딘 유도체들(화합물들(21),(23),(26) 및 (27))은 상기 도시하는 합성 도표에 따라 제조할 수 있다. 화합물(21)의 합성은 화합물(7)에서 전술한 합성 방법과 유사하다. CH2Cl2중에서 펜타메틸 테트라히드로나프탈렌(1), 피리딘산클로라이드 (24) 및 AlCl3을 교반하여 케톤(25)를 수득한다. THF 중에서 케톤(25)를 메틸 트리포스포늄 브로마이드-소듐 아미드로 처리하여 에테닐 화합물(26)을 생성하였다. 화합물(26) (KOH, MeOH)를 가수분해한 후 산성화하여 산(21)을 수득하였다. 시클로프로필 유사물(23)은 환류하는 에테르 중에서 에테닐 화합물(26)을 환류 에테르 중의 CH2I2, 아연 분진, CuCl로 처리하여 합성하였다(시몬스-스미쓰 반응). 생성하는 시클로프로필 에스테르(27)을 메탄올성 KOH로 가수분해시킨 후 산성화하여 화합물(23)을 수득하였다. 예를 들면, R1-R5가 메틸일 때 화합물(62)(TPNCP)가 하기 실시예 33에 나타낸 바와 같이 얻어진다.
TPNCB(화합물 48)과 같은 다른 시클로프로필 유도체는 유사물(23)에 대하여 기술된 것과 동일한 방법으로 마찬가지로 제조할 수 있는데: 올레핀(6)을 상술한 시몬스-스미쓰 시약으로 처리한 후 메탄올성 KOH로 가수분해하고 산성화(HCI)하여 목적하는 시클로프로필 유도체를 수득한다. TPNEB(화합물(47))와 같은 에폭시 유도체는 화합물(7)을 실온에서 CH2Cl2중에서 m-클로로퍼벤조산으로 여러 시간 동안 처리하여 합성할 수 있다.
별법으로, 화합물들 (58)(TPNEP), (60)(TPNEPC) 및 (61)(3TTNEPE)와 같은 피리딘 유사물은 다음의 합성 경로로 제조할 수 있다.
대표적인 옥심 유도체(화합물들(112),(113) 및 (114))는 상기 도시하는 합성 도표에 따라 제조될 수 있다. 대표적인 메틸옥심(화합물(115))의 합성이 또한 나타나 있다. 3-메틸-TTNCB와 같은 케톤을 피리딘 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하고 환류 가열시켜 옥심(112)를 수득한다. 알킬 옥심 에테르를 대응하는 케톤(예, 3-메틸-TTNCB)로부터 환류하는 피리딘 중에서 메톡실아민 히드로클로라이드로 처리함으로써 메톡시오민(116)을 수득한다. 또한, 하기 실시예들 44-49를 참조한다. (Et-115)(및 (Et-58), (Et-62), (Et-3-메틸-TTNEB)와 같은 다른 에틸 에스테르)는 각각의 카르복실산을 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드를 형성시킨 후, EtOH와 피리딘으로 처리하여 에틸 에스테르를 수득할 수 있다. 옥심(Et-112)는 Et-4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조에이트(Et-3-메틸 TTNCB)로부터 피리딘/EtOH와 NH2OH-CHl로 환류 처리하여 제조할 수 있다.
또한, 치환된 옥심(화합물들(138-143))은 상기한 바와 같이 제조할 수 있다. 이들 화합물은 대응하는 유리 옥심(112)로부터 옥심을 NaH로 처리한 후 적합한 브로모 알킬기(R-Br)로 알킬화함으로써 합성하였다.
본 발명에 따른 일부 화합물의 제법을 도시하는 실시예는 다음과 같다:
[실시예 1]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 옥소이며, X=COOMe인 화합물(3)의 제조:]
CH2Cl2200ml중의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 7g(34.7mmol)과 모노-메틸 테라프탈레이트 6g(33.3mmol)에 PCl58g(38.8mmol)을 가하였다. 반응은 격렬하게 비등하여 10분내에 투명하게 되었다. 1시간 더 교반한 후, AlCl36g(43.5mmol)을 15분에 걸쳐서 1g씩 가하여 반응물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 HCl 20% 수용액 300ml에 붓고 5% EtOAc-헥산으로 추출하여, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, MeOH로 결정화시켜서 메틸 에스테르(3) 약 6g(16.5mmol)을 수득하였다.
[실시예 2]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 옥소이며, X=COOH인 화합물(4) (3-메틸-TTNCB)의 제조:]
MeOH 100ml 중에 현탁된 메틸 에스테르(3) 6g(16.5mmol) 5N KOH 수용액 50ml를 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 냉각하고, 산성화하여(HCl 20% 수용액), 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 건조시킨(MgSO4)후, 생성물을 농축시키고, 1:4 EtOAc-헥산으로 침전시켜서 산(4) 약 5g(14.3mmol)을 수득하였다.
[실시예 3]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′=H이고, R″=OH이며, X-COOH인 화합물(5) (3-메틸-TTNHMB)의 제조:]
케톤(4) 1g(2.86mmol)을 함유하는 1:1 THF-MeOH 용액에 NaBH4100mg을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 10분 동안 가열하고, 냉각하고, 산성화하여(HCl 20% 수용액), 유기물을 추출하였다(EtOAc). 건조시킨(MgSO4) 후, 생성물을 농축시키고, 1:3 EtOAc-헥산으로 침전시켜서 알코올(5) 550mg(1.56mmol)을 수득하였다.
[실시예 4]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 메타노이며, X=COOMe인 화합물(6)의 제조:]
무수 THF 25ml 중의 메틸 에스테르(3) 1g(2.7mmol)의 메틸트리포스포늄 브로마이드-소듐 아미드 1.2g(3.08mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 또는 TLC(20% EtOAc-헥산)으로 완결될 때까지 교반하였다. 물을 가하여 유기물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜서 SiO2크로마토그래피(5% EtOAc-헥산)으로 정제한 후, MeOH로 결정화시켜 메타노 화합물(6) 700mg(1.93mmol)을 수득하였다.
[실시예 5]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 메타노이며, X=COOH인 화합물(7)(3-메틸-TTNEB)의 제조:]
MeOH 20ml 중의 메타노 화합물(6) 500mg(1.38mmol)에 5N KOH 수용액 5ml를 가하고 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 산성화한(20% HCl 수용액) 후, 유기물을 추출하고(EtOAc), 건조시키고(MgSO4), 농축시켜서, 고상물을 1:5 EtOAc로 재결정시켜 카르복실산(7) 350mg(1.0mmol)을 수득하였다.
[실시예 6]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 이소프로필이고, R′와 R″가 옥소이며, X=COOMe인 화합물(37)(3-IPR-TTNCB)의 제조:]
실시예들 1과 2의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-이소프로필-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(4)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 7]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 클로로이고, R′와 R″가 옥소이며, X=COOH인 화합물(38)(3-클로로-TTNCB)의 제조:]
실시예들 1과 2의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-클로로-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(4)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 8]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 히드록시이고, R′와 R″가 옥소이며, X=COOH인 화합물(39)(3-히드록시-TTNCB)의 제조:]
실시예들 1과 2의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-히드록시-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(4)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 9]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 에틸이고, R′와 R″가 옥소이며, X=COOH인 화합물(40)(3-에틸-TTNCB)의 제조:]
실시예들 1과 2의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-에틸-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(4)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 10]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 브로모이고, R′와 R″가 옥소이며, X=COOH인 화합물(41)(3-브로모-TTNCB)의 제조:]
실시예들 1과 2의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-브로모-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(4)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 11]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 이소프로필이고, R′와 R″가 메타노이며, X=COOH인 화합물(42)(3-IPR-TTNEB)의 제조:]
실시예들 1, 2, 4 및 5의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-이소프로필-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(4)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 12]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 클로로이고, R′와 R″가 메타노이며, X=COOH인 화합물(43)(3-클로로-TTNEB)의 제조:]
실시예들 1, 2, 4 및 5의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-클로로-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(7)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 13]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 히드록시이고, R′와 R″가 메타노이며, X=COOH인 화합물(44)(3-히드록시-TTNEB)의 제조:]
실시예들 1, 2, 4 및 5의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-히드록시-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(7)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 14]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 에틸이고, R′와 R″가 메타노이며, X=COOH인 화합물(45)(3-에틸-TTNEB)의 제조:]
실시예들 1, 2, 4 및 5의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-에틸-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(7)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 15]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 브로모이고, R′와 R″가 메타노이며, X=COOH인 화합물(46)(3-브로모-TTNEB)의 제조:]
실시예들 1, 2, 4 및 5의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 6-브로모-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(7)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 16]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 함께 CH2-O(에폭시드)이며, X=COOH인 화합물(47)(TPNEB)의 제조:]
R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸인 화합물(6)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. CH2Cl25ml 중의 올레핀(6) 1g(2.76mmol)에 mCPBA 600mg(3.46mmol)을 가하여 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후, 유기물을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 물, 1N Na2CO3및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. MeOH로 결정화하여 목적하는 에폭시-메틸 에스테르를 수득하였다. 메틸 에스테르를 환류하는 메탄올성 KOH 중에서 가수분해한 후, 산성화하여(1N HCl), 조 에폭시-산(47)을 수득하였는데, 이것을 EtOAc-헥산으로 결정화시켜 정제하여 백색 분말 600mg(1.64mmol)을 수득하였다(수율:59%).
[실시예 17]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 함께 CH2-CH2(시클로프로필)이며, X=COOH인 화합물(48)(TPNCB)의 제조:]
R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸인 화합물(6)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 환류 냉각기, 적하 깔때기 및 자기 교반봉이 부착된 건조한 100ml 3AHR 원형 저 플라스크에 아연 분진 722mg(11.65mmol), 염화제1구리(CuCl) 109mg(1.105mmol), 무수 THF 7.5ml 및 디요오도메탄 1.48g(5.52mmol)을 가하였다. 무수 THF 5ml 중의 화합물(6) 1g(2.76mmol)을 첨가 깔때기에 가하였다. 플라스크를 80℃로 가열한 후, 화합물(6)을 적가하였다. 화합물(6)의 첨가를 완결한 후, 반응물을 30시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 환류시킨 후, 에테르 50ml와 염화암모늄 포화 수용액 20ml로 희석시켰다. 유기층을 10% NaOH(3×20ml)와 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 생성물을 농축시키고 예비 TLC(2% EtOAc-헥산)으로 정제하여 메틸 에스테르(48) 220mg(0.59mmol)을 수득하였다. 메틸 에스테르를 환류하는 메탄올성 KOH로 가수분해한 후, 산성화하여(1N HCl), EtOAc-헥산으로 결정화시킨 후 목적하는 화합물(48) 150mg(0.41mmol)을 수득하였다(수율:15%).
[실시예 18]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′=H이고, R″=CH3이며, X=COOH인 화합물(49)(PTNEB)의 제조:]
R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸인 화합물(7)로부터 표제 화합물을 제조하였다. EtOAc 25ml 중의 화합물(7) 1g(2.87mmol)에 10% Pd/C 10mg을 가하였다. 혼합물을 진공하에 탈기한 후, H2를 첨가하여, H2분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고 생성물을 EtOAc-헥산으로 결정화시켜 목적하는 생성물(49) 750mg(2.14mmol)을 수득하였다(수율:75%).
[실시예 19]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″-메틸리덴 시클로펜탄이며, X=COOH인 화합물(50)(PTNCB)의 제조:]
R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸인 화합물(4)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 0℃에서 THF 25ml 중의 화합물(4) 1g(2.87mmol)에 1M 시클로펜테닐 마그네슘 클로라이드 용액 8.6ml(8.6mmol)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 물을 가하고 5N HCl로 산성화하였다. 산성화된 혼합물을 5분 동안 가열하고, 냉각시켜, 유기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜서 조생성물을 수득하였다. EtOAc-헥산으로 결정화시켜 화합물(50)을 백색 분말로서 340mg(0.85mmol)을 수득하였다(수율:30%).
[실시예 20]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″=이소프로필리덴이며, X=COOH인 화합물(51)(PTNIB)의 제조:]
R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸인 화합물(4) 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 0℃에서 THF 25ml 중의 화합물(4) 1g(2.87mmol)에 1M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액 8.6ml(8.6mmol)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 물을 가하고 5N HCl로 산성화하였다. 산성화된 혼합물을 5분 동안 가열하고, 냉각시켜, 유기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 조 이소프로필리덴 생성물을 수득하였다. EtOAc-헥산으로 결정화시켜 화합물(51)을 백색 분말로서 550mg(1.46mmol)을 수득하였다(수율:51%).
[실시예 21]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″=옥소이며, Z=S이고, X=COOH인 화합물(52)(TTNCTC)의 제조:]
CH2Cl225ml 중의 1,1,4,4,6-펜탄메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1g(4.9mmol)과 모노메틸 티오펜 카르복실산 클로라이드 1g(4.9mmol)에 AlCl31g(7.5mmol)을 가하였다. 반응물을 15분 동안 환류 가열한 후, 냉각하고 20% HCl 수용액을 가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하여, 세척하고(H2O, 염수), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, MeOH로 결정화시켜 정제하여 메틸 에스테르(52) 450mg(1.21mmol)을 수득하였다(수율:25%). 메틸 에스테르를 메탄올성 KOH로 가수분해한 후, 산성화하고(20% HCl), EtOAc로 추출하여, 세척하고(H2O, 염수), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, EtOAc-헥산으로 결정화시켜 정제하여 화합물(52) 375mg(1.05mmol)을 수득하였다(수율:87%).
[실시예 22]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″=메타노이며, Z=S이고, X=COOH인 화합물(53)(TTNETC)의 제조:]
실시예들 4와 5의 제조 방법과 유사한 방법으로 메틸 에스테르(52)로부터 화합물(53)을 제조하였다.
[실시예 23]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″=옥소이며, X=테트라졸인 화합물(54)(3-메틸-TTNCBT)의 제조:]
톨루엔 중의 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조니트릴(CH2Cl2중에서 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌과 4-시아노벤조산 클로라이드를 AlCl3촉매하에 축합 반응시켜 합성함) 500mg(1.51mmol)에 트리메틸 주석 아지드 342mg(1.66mmol)을 가하였다. 혼합물을 23시간 동안 환류하고, 냉각시켜 목적하는 테트라졸(54)를 백색 침전물로서 537mg(1.44mmol)을 수득하였다(수율:96%).
[실시예 24]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″=메타노이며, X=테트라졸인 화합물(55)(3-메틸-TTNEBT)의 제조:]
톨루엔 중의 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]벤조니트릴(CH2Cl2중에서 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌과 4-시아노벤조산 클로라이드를 AlCl3촉매하에 축합 반응시켜 합성한 후, 케톤을 CH3PPh3Br-NaNH2로 처리하여 제조함) 500mg(1.52mmol)에 트리메틸 주석 아지드 342mg(1.67mmol)을 가하였다. 혼합물을 23시간 동안 환류하고, 냉각시켜 목적하는 테트라졸(55)를 백색 침전물로서 535mg(1.44mmol)을 수득하였다(수율:95%).
[실시예 25]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R′ 및 R″=옥소이며, X=COOMe인 화합물(25)의 제조:]
1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로 치환하고, 모노-메틸 테레프탈산 클로라이드를 4-메틸에스테르 피리디닉-2-산 클로라이드로 치환한 것을 제외하고는 화합물(4)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(실시예들 1과 2참조).
[실시예 26]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R′ 및 R″=메타노이며, X=COOH인 화합물(56)(TTNEP)의 제조:]
화합물(25)를 실시예 #4에서와 마찬가지로 CH3PPh3Br-NaNH2로 처리하였다. 생성하는 올레피닉 메틸 에스테르를 메탄올성 KOH로 가수분해한 후, 산성화하고(20% HCl), EtOAc-헥산으로 결정화시켜 화합물(56)을 수득하였다.
[실시예 27]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″=옥소이며, X=COOH인 화합물(57)의 제조:]
모노-메틸 테레프탈산 클로라이드를 4-메틸에스테르-피리디닉-2-산 클로라이드로 치환한 것을 제외하고는 화합물(6)의 제조 방법과 유사한 방법(실시예#4)으로 화합물(57)을 제조하였다(실시예들 1과 2참조). 생성하는 메틸 에스테르를 실시예 #5에서와 마찬가지로 가수분해하여 화합물(57)을 수득하였다.
[실시예 28]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″=메타노이며, X=COOH인 화합물(58)의 제조(TPNEP):]
실시예 #26의 메틸 에스테르를 실시예 #4에서와 마찬가지로 CH3PPh3Br-NaNH2로 처리한 후, 메탄올성 KOH로 1시간 동안 환류 가수분해하고, 20% HCl 수용액으로 산성화하고, EtOAc-헥산으로 결정화시켜 화합물(58)을 수득하였다.
[실시예 29]
[메틸 2-아세틸-5-피리딘카르복실레이트(32)의 제조:]
0℃에서 메탄올 120ml 중의 2,5-피리딘디카르복실산(29)(34g, 0.2mmol)의 슬러리에 티오닐 클로라이드 15ml를 적가하고, 생성하는 슬러리를 실온으로 가온하여 투명한 용액을 생성하였다. 그 다음, 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하여 황색 슬러리를 생성하였다. 반응 혼합물을 여과하여 디메틸-2,5-피리딘디카르복실레이트(30)을 황색 결정 고상물로서 정량인 수율로 수득하였다.
피리딘디카르복실레이트(30)(19.5g, 0.5mmol)을 실온에서 메탄올 30ml 중의 KOH 고체(6.51g, 0.1mmol)로 2시간 동안 처리하여 농후한 담백색 현탁물을 생성하였는데, 이것을 여과하고 건조시켜 모노-칼륨 피리딘카르복실레이트(3)을 정량적인 수율로 수득하였다.
조 모노-피리딘카르복실레이트(31)(880mg, 4mmol)을 티오닐 클로라이드 3ml로 2시간 동안 환류 처리하고, 여분의 SOCl2를 통상의 방법으로 제거하였다. -78℃에서 THF 8ml중의 조 산 클로라이드에 새로이 제조한 1.0M 에테르 용액(5.5ml, 5.5mmol) Me2CuLi를 서서히 가하였다. 생성하는 암색 슬러리를 -78℃에서 60분 동안 교반한 후, 2% HCl로 급냉시켰다. 조 혼합물을 표준 제조 및 크로마토그래피하여 메틸-2-아세틸-5-피리딘카르복실레이트(32)를 황색 고상물로서 56% 이상의 수율로 생성하였다.
[실시예 30]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″는 메타노이며, X= COOH인, 화합물(58)(TPNEP)(실시예 28과는 별도의 체계에 의함) 및 대응하는 에스테르(Et-58)의 제조:]
디클로로에탄 100ml 중의 2-브로모톨루엔(8.5g, 50mmol) 및 2,2-디클로로-2,2-디메틸헥산(9.15g, 50mmol)의 용액을 삼염화알루미늄(0.66g, 5mmol)로 처리하였다. 생성하는 암갈색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 얼음으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 메탄올로 재결정화시켜 2-브로모-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌테(33)을 백색 고상물로서 95% 수율로 생성하였다. -78℃에서 브로모화합물(33)(141mg, 0.5mmol)을 함유하는 THF(4ml) 용액을 n-BuLi의 1.6M 헥산 용액(0.4ml, 0.6mmol)로 처리한 후, 생성하는 혼합물을 -78℃에서 2-아세틸-4-피리딘카르복실레이트(32)(72mg, 0.4mmol)의 THF(2ml) 용액에 카뉼레로 투입하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하고, 2% HCl로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 조 혼합물을 크로마토그래피하여 중간체(34)를 생성한 후, 5% HCl로 환류 처리한 후, 70℃에서 KOH-MeOH로 30분 동안 처리하였다. 조 화합물을 표준 처리 및 크로마토그래피하여 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]피리딘-5-카르복실산(58)을 백색 고상물로서 50% 이상의 수율로 생성하였다.
피리딘카르복실산(58)(15mg, 0.004mmol)을 에탄올 5ml 중의 SOCl2한방울로 60분 동안 환류 처리한 후, 플래시 크로마토그래피하여 에틸 에스테르(Et-58)을 백색 고상물로서 정량적인 수율로 생성하였다.
[실시예 31]
[3-아세틸-2-피리딘카르복실산 N,N-디이소프로필아미드(36a)의 제조:]
모노-칼륨 피리딘카르복실레이트(31)(1.1g, 5mmol)을 70℃에서 SOCl2(5ml, 과량)으로 2시간 동안 처리하고, 여분의 티오닐 클로라이드를 제거하여 황색 고상물을 생성하였다. 0℃에서 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 디이소프로필아민(1g, 10mmol)의 용액에 상기 산 클로라이드의 CH2Cl2용액(10ml)를 가하였다. 생성하는 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하고 암모늄염으로부터 여과하였다. 용매를 제거하고 조 잔류물을 크로마토그래피하여 생성물(36a)를 백색 고상물로서 90% 수율로 생성하였다.
[실시예 32]
[화합물(60)(TPNEPC) 및 화합물(61)(3TTNEPE)의 제조:]
2-브로모-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌(33)(620mg, 2.2mmol) 및 아세틸피리딘아미드(36a)(500mg, 2mmol)을 상술한 방법과 유사한 방법으로 전환시켜 중간체(34)를 80% 이상의 수율로 수득하였다. -78℃에서 THF 5ml중의 피리딘 아미드(34)(432mg, 1mmol)의 용액에 1.5M DIBAL 톨루엔 용액(0.7ml, 1.05mmol)을 가하고, 생성하는 투명한 황색 용액을 -20℃까지 60분 동안 서서히 가온한 후 물로 급냉시켰다. 용매를 제거하고 조 혼합물을 크로마토그래피하여 피리딘알데히드(35)를 백색 고상물로서 83% 수율로 생성하였다.
피리딘알데히드(35)(10mg, 0.03mmol)을 실온에서 메탄올-물 1:1 혼합물 2ml 중의 H2O22.0ml로 10시간 동안 처리한 후, 10% HCl로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(40ml)로 추출하고 용매를 제거하여 5-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에테닐]피리딘-2-카르복실산(60)을 백색 고상물로서 거의 정량적인 수율로 생성하였다.
피리딘카르복실산(60)(5mg)을 에탄올 1ml 중의 SOCl2한 방울로 60분 동안 환류 처리한 후, 플래시 크로마토그래피하여 에틸 에스테르(61)을 백색 고상물로서 정량적인 수율로 생성하였다.
[실시예 33]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 함께 CH2Cl2인 화합물(62)(TPNCP)의 제조:]
무수 에테르 3ml 중의 아연 분진 162mg(2.48mmol), CuCl 25mg(0.25mmol), CH2I2332mg(1.24mmol)에 무수 에테르 5ml 중의 R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸인 올레핀(26) 150mg(0.413mmol)을 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 또는 H-NMR에 의해 완결될 때까지 환류 가열하였다. 물을 가하고, 유기물을 에테르로 추출하고, NH4Cl과 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시켰다. 목적하는 시클로프로필 화합물을 에테르-MeOH로 결정화시켜 정제하여 메틸 에스테르(62) 60mg(0.159mmol)을 담황색 고상물로서 생성하였다(수율:39%).
MeOH 10ml중의 상기 메틸 에스테르 60mg(0.16mmol) 에 6N KOH 수용액 1ml를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 가수분해를 완결하고 반응물을 1N HCl 수용액으로 산성화하여 고상물을 침전시켰다. 생성물을 에테르로 추출하고, 물과 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시켰다. EtOAc-헥산으로 결정화시켜 피리딘 카르복실산(62) 33mg(0.094mmol)을 수득하였다(수율:59%).
[실시예 34]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 메타노이며, X=CONHR9이고, R9=4-히드록시페닐인 화합물(63)(3-메틸-TTNEHBP)의 제조:]
무수 에테르 22ml중의 DMF 750mg(10mmol)에 옥살릴 클로라이드 1.3g(10mmol)을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 조 백색 고상물(디메틸클로로-포르마디늄 클로라이드)를 수득하였다. 디메틸클로로-포르마디늄 클로라이드에 무수 DMF 12ml중의 화합물(7) 2.87g(8.24mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 산 클로라이드(7)의 냉각된 용액을 4-아미노페놀 3.62g(33mmol) 및 트리에틸 아민 1.68g(16.3mmol)을 함유하는 냉각된 DMF(0℃) 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 가온하였다. 20% HCl 수용액을 가하고, 생성하는 고상물을 여과하고, 물, 아세톤 및 EtOAc로 세척하여 목적하는 화합물(63) 600mg(1.36mmol)을 수득하였다(수율:17%).
[실시예 35]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 옥소이며, X=CONHR9이고, R9=4-플루오로페닐인 화합물(64)(3-메틸-TTNEFBP)의 제조:]
4-아미노페놀을 4-플루오로아닐린으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(63)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 36]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 메타노이며, X=CONHR9이고, R9=4-페닐카르복실산인 화합물(65)(3-메틸-TTNECBP)의 제조:]
4-아미노페놀을 메틸 4-아미노페닐 카르복실레이트로 치환한 것을 제외하고는 화합물(63)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성하는 에스테르를 메탄올성 KOH로 가수분해한 후, 산성화하여(20% HCl) 목적하는 화합물(65)를 수득하였다.
[실시예 37]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 메타노이며, X=CONHR9이고, R9=3-히드록시페닐인 화합물(66)(3-메틸-m-TTNCHBP)의 제조:]
무수 에테르 22ml 중의 DMF 750mg(10mmol)에 옥살릴 클로라이드 1.3g(10mmol)을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 조 백색 고상물(디메틸클로로-포르마디늄 클로라이드)를 수득하였다. 디메틸클로로-포르마디늄 클로라이드에 무수 DMF 12ml중의 화합물(4) 2.88g(8.24mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 산 클로라이드(7)의 냉각된 용액을 4-아미노페놀 3.62g(33mmol) 및 트리에틸 아민 1.68g(16.3mmol)을 함유하는 냉각된 DMF(0℃) 용액에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 12시간 동안 가온하였다. 20% HCl 수용액을 가하고, 생성하는 고상물을 물, 아세톤 및 EtOAc로 여과 세척하여 목적하는 화합물(66) 750mg(1.70mmol)을 수득하였다(수율:21%).
[실시예 38]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 메타노이며, X=CONHR9이고, R9=3-히드록시페닐인 화합물(67)(3-메틸-m-TTNEHBP)의 제조:]
4-아미노페놀을 3- 아미노페놀로 치환한 것을 제외하고는 화합물(63)의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 39]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 메타노이며, X=CONHR9이고, R9=2-히드록시페닐인 화합물(68)(3-메틸-o-TTNCHBP)의 제조:]
4-아미노페놀을 2-아미노페놀로 치환한 것을 제외하고는 화합물(63)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 40]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 메타노이며, X=CONHR9이고, R9=3-페닐카르복실산인 화합물(69)(3-메틸-m-TTNECBP)의 제조:]
4-아미노페놀을 메틸-3-아미노 페닐카르복실레이트로 치환한 것을 제외하고는 화합물(63)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성하는 에스테르를 메탄올성 KOH로 가수분해한 후, 산성화하여(20% HCl) 목적하는 화합물(69)를 수득하였다.
[실시예 41]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 메타노이며, n=0이고, X=COOH인 화합물(70)의 제조:]
실시예들 1, 2, 4 및 5의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 1,1,3,3,5-펜타메틸인단으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(7)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 42]
[R1, R2, R3, R4, R5및 R14가 메틸이고, R′ 및 R″가 메타노이며, n=0이고, X=COOH인 화합물(71)의 제조:]
실시예들 1, 2, 4 및 5의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 1,1,2,3,3,5-펜타메틸인단으로 치환한 것을 제외하고는 화합물(7)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
[실시예 43]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′ 및 R″가 H이며, X=COOH인 화합물(72)의 제조:]
모노-메틸 테레프탈산 클로라이드를 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트로 치환한 것을 제외하고는 화합물(4)의 제조 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다(실시예들 1과 2).
[실시예 44]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 함께 CH2CH2인 화합물(111)의 제조:]
0℃에서 무수 질소 분위기하에 무수 디클로로 에탄 10ml 중의 에스테르(25) 200mg(0.573mmol)에 Et2Zn 0.29ml(2.87mM)을 가하였다. 이 용액에 ClCH2I를 주사기로 적가하여 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 55℃로 6시간 동안 또는 TLC에 의해 완결될 때까지 가온하였다. 물을 가하고, 유기물을 에테르로 추출하고, NH4Cl과 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 목적하는 시클로프로필 화합물을 SiO2칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 에스테르(73)을 백색 고상물로서 30mg(0.083mmol)을 수득하였다(수율:14%).
MeOH 5ml 중의 상기 메틸 에스테르 30mg(0.083mmol)에 6N KOH 수용액 1ml를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 가수분해를 완결하고, 1N HCl 수용액으로 산성화하여 고상물을 침전시켰다. 생성물을 에테르로 추출하고, 물과 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시켰다. EtOAc-헥산으로 결정화시켜 피리딘 카르복실산(111) 18mg(0.051mmol)을 수득하였다(수율:62%).
[실시예 45]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 함께 옥심(HO-N=)이며, X=COOH인 화합물(112)(3-메틸-TTNCB의 옥심)의 제조:]
EtOH(10ml) 및 피리딘(15.3ml)중의 3-메틸-TTNCB(4.41g, 12.6mmol)를 히드록실아민 히드로클로라이드(4.38g, 63mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하여 에탄올을 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 수처리하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=4-5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 농축시켜 발포성 백색 고상물을 수득하였다. 재결정화시켜(CH2Cl2/에테르/헥산) 백색 고상물 4.05g을 수득하였다(수율:88%).
[실시예 46]
[R1, R2, R3및 R4가 메틸이고, R5가 브롬이고, R′와 R″가 옥심(HO-N=)이며, X=COOH인 화합물(113)(3-브로모-TTNCB(41)의 옥심)의 제조:]
MeOH(2ml)중의 3-브로모-TTNCB 메틸 에스테르(399mg, 0.93mmol)을 히드록실아민 히드로클로라이드(97mg, 1.4mmol)과 KOH(156mg, 2.mmol)로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 화합물(112)에 대하여 기술한 방법과 동일한 방법으로 행하여 백색 고상물 330mg을 수득하였다(수율:83%).
[실시예 47]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 옥심(HO-N=)이며, X=COOH이고, Z=N이고, Z′, Z″ 및 Z′″=CH인 화합물(114)(화합물(57)의 옥심)제조:]
3-메틸-TTNCB 대신에 화합물(57)이 출발 케톤인 것을 제외하고는 화합물(113)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc:CH2Cl2:이소프로판올=10:5:1:1)하여 점성의 백색 고상물 83mg을 수득하였다(수율:86%).
[실시예 48]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 메톡시옥심(CH3O-N=)이며, X=COOH인 화합물(115)(3-메틸-TTNCB의 메톡시옥심)의 제조:]
EtOH(2ml) 및 피리딘(1.3ml)중의 3-메틸-TTNCB(560mg, 1.60mmol)를 메톡실아민 히드로클로라이드(402g, 4.80mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하여 에탄올을 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 수처리하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=4-5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 농축시키고, 결정화시켜(CH2Cl2/헥산) 백색 고상물 564mg을 수득하였다(수율:93%).
[실시예 49]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 메틸옥심(CH3O-N=)이며, X=COOH이고, Z=N이고, Z′, Z″ 및 Z′″=CH인 화합물(116)(화합물(57)의 메틸옥심)의 제조:]
EtOH(1ml)중의 3-메틸-TTNCB 메틸 에스테르(151mg, 0.41mmol)을 메톡실아민 히드로클로라이드(52mg, 0.62mmol)과 피리딘(70㎕, 0.82mmol)로 처리하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 화합물(115)에 대하여 기술한 방법과 동일한 방법으로 행하여 고상물(169mg)을 수득하였다. 조 생성물을 대기 온도에서 과량의 KOH/MeOH로 24시간 동안 가수분해하였다. 메탄올을 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 수처리하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=4-5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 농축시키고, 결정화시켜(Et2O/헥산) 백색 고상물 96mg을 수득하였다(수율:61%).
[실시예 50]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 n-부틸옥심(n-BuO-N=)이며, X=COOH인 화합물(138)(3-메틸-TTNCB의 n-부틸옥심)의 제조:]
THF(0.3ml)와 DMPU(0.3ml)중의 3-메틸-TTNCB(화합물(112), 121mg, 0.33mmol)의 옥심의 용액을 0℃에서 THF(1.0ml)중의 NaH(24mg, 1.0mmol)의 현탁액에 가하였다. 현탁액을 30분에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온한 후, THF(1.0ml)중의 n-부틸 브로마이드의 용액(136mg, 110㎕, 1.0mmol)을 가하였다. 용액을 실온으로 가온하여 15시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액(3.0ml)를 가하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=4-5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 결정화시켜(에테르/헥산) 백색 고상물 82mg을 수득하였다(수율:58%).
[실시예 51]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 n-프로필옥심(n-ProO-N=)이며, X=COOH인 화합물(139)(3-메틸-TTNCB의 n-프로필옥심)의 제조:]
THF(0.3ml)와 DMPU(0.3ml)중의 3-메틸-TTNCB(화합물(112), 121mg, 0.33mmol)의 옥심의 용액을 0℃에서 THF(1.0ml)중의 NaH(24mg, 1.0mmol)의 현탁액에 가하였다. 현탁액을 30분에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온한 후, n-프로필 브로마이드의 용액(122mg, 90㎕, 1.0mmol)을 가하였다. 용액을 실온으로 가온하여 15시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액(5.0ml)를 가하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=4-5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 결정화시켜(에테르/헥산) 백색 고상물 99mg을 수득하였다(수율:73%).
[실시예 52]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 시아노이민(=N-CN)이며, X=COOH인 화합물(140)(3-메틸-TTNCB의 시아노이민)의 제조:]
메틸렌 클로라이드(1.5ml)중의 3-메틸-TTNCB(350mg, 1.0mmol)의 용액을 실온에서 비스(트리메틸실릴)카르보디이미드(186mg, 230㎕, 1.0mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각하여 메틸렌 클로라이드(2당량, 2ml, 2mmol)중의 1M TiCl4용액으로 처리하였다. 생성하는 암적색 용액을 8시간 동안 환류 가열하였다. TiCl4(1M 메틸렌 클로라이드 용액 1ml)를 더 가하여 환류를 3시간 동안 계속하고, TLC 분석을 행한 결과 하나의 생성물로 완전히 전환되었다. 용액을 실온으로 냉각한 후, NaHSO4의 차가운 얼음 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통하여 여과하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 유기층을 합하였다. 유기 용액을 물로 2회 및 NaCl 포화 수용액으로 1회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축시켰다. 용액으로부터 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산/벤젠으로 결정화시켜 담황색 고상물 207mg을 수득하였다(수율:55%).
[실시예 53]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 알릴옥심(알릴O-N=)이며, X=COOH인 화합물(141)(3-메틸-TTNCB의 알릴옥심)의 제조:]
THF(0.3ml)와 DMPU(0.3ml)중의 3-메틸-TTNCB(화합물(112), 100mg, 0.27mmol)의 옥심의 용액을 0℃에서 THF(1.0ml)중의 NaH(20mg, 0.82mmol)의 현탁액에 가하였다. 현탁액을 30분에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온한 후, 알릴 브로마이드의 용액(7㎕, 0.82mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 더 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액(5.0ml)를 가하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=4-5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 결정화시켜(에테르/헥산) 백색 고상물 87mg을 수득하였다(수율:78%).
[실시예 54]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 4-(3-메틸-부테닐-1-카르복시)옥심(HOOC-C=C(CH3)CH2-O-N=)이며, X=COOH인 화합물(142)(3-메틸-TTNCB의 4-(3-메틸-부테닐-1-카르복시)옥심)의 제조:]
THF(0.5ml)와 DMPU(0.5ml)중의 3-메틸-TTNCB(화합물(112), 202mg, 0.55mmol)의 옥심의 용액을 0℃에서 THF(1.7ml)중의 NaH(38mg, 1.7mmol)의 현탁액에 가하였다. 현탁액을 30분에 걸쳐서 교반하면서 실온으로 가온한 후, 에틸 4-브로모-3-메틸-부트-2-엔 카르복실레이트(343mg, 1.7mmol)의 용액을 가하였다. 용액을 실온으로 가온하여 12시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액(5.0ml)를 가하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=4.5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 황색 유상물을 수득하였다. 방사(radial) 크로마토그래피(1mm SiO2플레이트, 9:1=헥산:EtOAc(2% 이소프로판올을 점진적으로 첨가함))하여 황색 유상물을 수득하였다. 에스테르를 실온에서 과량의 KOH/MeOH로 24시간 동안 가수분해하였다. 메탄올을 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 수처리하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=4-5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 농축시키고, 결정화시켜(Et2O/헥산) 백색 고상물 110mg을 수득하였다(수율:43%).
[실시예 55]
[R1, R2, R3, R4및 R5가 메틸이고, R′와 R″가 2-아미노에틸옥심(Cl-NH3+CH2CH2-O-N=)이며, X=COOH인 화합물(143)(3-메틸-TTNCB의 2-아미노에틸옥심)의 제조:]
DMF(1ml)중의 3-메틸-TTNCB(화합물(112), 108mg, 0.30mmol) 및 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드(182mg, 0.89mmol)의 옥심의 용액에 0℃에서 과량의 KOH 분말을 가하였다. 황색 용액을 실온으로 가온하여 48시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액(5.0ml)를 가하여 수성층을 1M HCl 수용액으로 pH=2로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 물(2x)과 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 재결정시켜(Et2O/헥산) 백색 고상물 64mg을 수득하였다(수율:50%).
[레티노이드 수용체 아형 선택성의 평가]
본 발명의 대표적인 합성 레티노이드 화합물을 분석하여 레티노이드 수용체에 대한 아형 선택성을 나타내고 하기에 보다 충분하게 기술하는 바와 마찬가지로 레티노이드 X 수용체에 의해 선택적으로 매개되는 반응을 조절할 수 있는 것을 밝혀냈다.
본 명세서에서 사용되는 “레티노이드 X 수용체에 의해 선택적으로 매개되는 반응”이라는 말은 레티노이드 X 수용체 선택 반응에 반응성인 수용체 또는 수용체 조합물, 예를 들면 RXR 아과의 한 구성원 및(또는) 다중 구성원들을 선택적으로 활성화시키는 화합물들에 의해 매객되는, 생물학적, 물리학적, 내분비학적 및 다른 신체 반응들을 의미한다. 조절은 이러한 반응의 활성화 또는 증진 뿐만 아니라 억지 또는 억압이 포함되고, 시험관내에서 또는 생체내에서 행해질 수 있다. 생체내 조절은 예를 들면, 인간, 설치류동물, 양, 돼지, 소 등과 같은 광범위한 피검자들에게서 행하여질 수 있다. 이러한 반응의 조절은 질병 상태 치료에 있어서의 이용과 직접적인 연관성이 있다는 것이 잘 이해된다.
레티노이드 X 수용체 선택성 리간드에 반응성인 수용체는 레티노이드 X 수용체-알파, 레티노이드 X 수용체-베타, 레티노이드 X 수용체-감마, 및 이러한 수용체들의 유전자에 의해 코딩되는 스플라이싱(splicing) 변종, 뿐만 아니라 이들의 여러 조합물(즉, 호모이량체, 호모삼량체, 헤테로이량체, 헤테로삼량체 등)이 포함된다. 또한, 레티노이드 X 수용체와 수용체의 스테로이드/티로이드 상과의 다른 구성원들의 조합물이 포함되는데, 레티노이드 X 수용체는 이들과 함께 헤테로이량체, 헤테로삼량체 및 보다 더 큰 헤테로다량체를 형성함으로써 상호작용할 수 있다. 예를 들면, 레티노산 수용체-알파, -베타, 또는-감마 등형은 임의의 레티노이드 X 수용체 등형(즉, 알파, 베타 또는 감마, 및 임의의 상이한 수용체 등형들의 조합물을 포함함)과 함께 헤테로이량체를 형성하고, 여러 레티노이드 X 수용체는 티로이드 수용체와 함께 헤테로이량체를 형성하고 비타민 D 수용체와 함께 헤테로이량체를 형성한다. 레티노산 수용체 아과의 구성원은 PPAR(이세만(Issemann)과 그린(Green), Nature, 347:645-49(1990)), HNF4(슬래덱(Sladek)등, Genes ＆ Development 4:2353-65(1990)), 수용체의 COUP과(예를 들면, 미야지마(Miyajima) 등, Nucleic Acids Research 16:11057-74(1988) 및 왕(Wang) 등, Nature, 340:163-66(1989)), 모직(Mlodzik)등(Cell, 60:211-24(1990)) 및 라디아스(Ladias)등(Science, 251:561-65(1991))에 의해 기술된 것들과 같은 COUP 유사 수용체 및 COUP 동류체, 울트라스피라클(ultraspiracle) 수용체(예를 들면, 오로(Oro)등, Nature, 347:298-301(1990)) 등을 포함하는 특정 “고아(orphan) 수용체”와 헤테로이량체를 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 “수용체의 스테로이드/티로이드 상과의 구성원”(또한, “핵 수용체” 또는 “세포내 수용체”로서도 알려져 있음)이라는 말은 리간드에 의존하는 전사 요소로서 작동하는 호르몬 결합 단백질을 의미한다. 또한, 이 분류는 특정 리간드가 아직 동정되지 않은 수용체의 스테로이드/티로이드 상과의 동정된 구성원이 포함된다(이후에는 “고아 수용체”라고 칭함). 세포내 수용체 상과의 모든 구성원은 특정 DNA 서열에 결합하는 고유 능력이 있다. 결합에 연이어, 표적 유전자(즉, 특정 DNA 서열과 연관된 유전자)의 전사 활성은 수용체에 결합되는 리간드의 작용으로서 조절된다. 또한, 헤이만 등(Cell, 68:397-406(1992))의 문헌과 1991년 12월 18일자로 출원되어 함께 계류중인 미합중국 특허 출원 제809,980호를 참조하여, 이들 전체를 본 명세서에서 참고문헌으로 채택한다.
리간드인 레티노산과 그의 수용체에 의한 유전자 발현의 조절은 세포 배양으로 재구성된 계에서 조사할 수 있다. 이러한 계를 본 발명의 합성 레티노이드 화합물과 레티노이드 수용체 아형들, RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ 및 RXRγ와의 상호작용에 대하여 평가하는데 사용하였다.
에반스 등(Science, 240:889-95(1988))에 의해 개발된 리간드에 의존하는 전사 조절을 재구성하기 위한 계는 “동시 형질감염(co-transfection)” 또는 시스-트랜스” 분석법으로 칭하여졌다. 이 분석법은 미합중국 특허 제4,981,784호 및 동 제5,071,773호에 보다 상세하게 기술되는데, 이들을 본 명세서에서 참고문헌으로 채택한다. 또한, 헤이만 등의 참고문헌(Cell, 68:397-406(1992))을 참조, 동시 형질감염 분석법은 화합물이 세포내 수용체에 의해 개시되는 전사 반응을 조절하는 능력을 평가하기 위한 메카니즘을 제공한다. 동시 형질감염 분석법은 호르몬 또는 리간드 활성을 모니터하는 기능적이고 빠른 분석법이고, 생체내 계의 훌륭한 예측자(predictor)이고, 질병 상태의 치료에 있어서 이러한 리간드의 약리학적 효능과 이용가능성을 정량화하는데 사용될 수 있다. 참고문헌(버거(Burger)등, J. Steroid Biochem. Molec. Biol,, 41:733-38(1992))을 참조.
간단하게, 동시 형질감염 분석법은 바탕이 레티노이드 수용체-네가티브인 포유동물 세포 중으로의 순간적인 형질감염에 의한 2개의 플라스미드(plasmid)의 도입을 포함한다. 제1플라스미드는 레티노이드 수용체 cDNA를 함유하고 코딩된 수용체의 콘스티튜티브(constitutive) 발현을 지시한다. 제2플라스미드는 리포터(reporter)의 전사에 대한 레티노이드 의존성을 주는 레티노이드산 반응요소를 함유하는 프로모터의 조절하에 용이하게 정량가능한 단백질, 예를 들면 반딧불(firefly) 루시페라제 또는 클로람페니콜 아세틸 트랜스페라제(CAT)를 코딩하는 cDNA를 함유한다. 이 동시 형질감염 분석법에서, 모든 레티노이드 수용체는 유사한 방법으로 모두 트랜스인 레티노산에 대해 반응한다. 이 분석법은 개개의 레티노이드 수용체 아형과 상호작용하는 리간드로서의 레티노산 및 합성 레티노이드의 효력과 효능을 정확하게 측정하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 합성 레티노이드 화합물은 레티노이드 수용체 아형과의 상호작용을 CV-1 세포가 레티노이드 수용체 아형, 리포터 작제물, 및 내부 조절자 중의 어느 하나로 동시 형질감염시키는 동시 형질감염 분석법을 사용하여 평가하여, 형질감염 효율에 대한 반응의 표준화를 가능하게 하였다. 다음의 실시예는 예시적이다.
[실시예 56]
레티노이드:모두 트랜스인 레티노산(RA)와 13-시스-레티노산(13-시스-RA)를 시그마(Sigma)로부터 입수하였다. 9-시스-레티노산(9-시스-RA)를 참고문헌(헤이만 등, Cell, 68:397-406(1992))에 기술된 바와 같이 합성하였다. 레티노이드 순도는 역상 HPLC(high-performance iquid chromatography)에 의해 99% 이상으로 확인되었다. 레티노이드를 전사 활성화 분석법에 사용하기 위하여 디메틸술폭시드에 용해시켰다.
플라스미드:동시 형질감염 분석법에 사용되는 수용체 발현 벡터는 이미 기술되었다(pRShRAR-α:기구에레 등(1987); pRShRAR-β 및 pRShRAR-γ:이시까와 등(1990); pRShRAR-α:만글스도르프 등(1990); pRSmRXR-β 및 pRSmRXR-γ:만글스도르프 등, Genes ＆ Devel., 6:329-44(1992)). TRE-희귀성(palindromic) 반응요소인 5′-TCAGGTCATGACCTGA-3′(우메소노(Umesono)등, Nature, 336:262-65(1988))의 2개의 카피를 함유하는 기본적인 리포터 플라스미드 △-MTV-LUC(홀렌버그(Hollenberg) 및 에반스, Cell, 55:899-906(1988))이 RAR의 형질감염에 사용되었고, RXRE(레티노이드 X 수용체 반응요소(만글스도르프 등, Cell, 66:555-61(1991)))을 함유하는 CRBPIIFKLUC가 RXR의 형질감염에 사용되었다.
CV-1 세포에서의 동시 형질감염 분석법:원숭이 신장 세포주인 CV-1을 시스-트랜스 분석법에 사용하였다. 세포를 두개의 플라스미드로 형질감염시켰다. 트랜스-벡터가 이들 세포에서 레티노이드 수용체의 효율적인 생산을 가능하게 하였는데, 이것은 정상적으로 이 수용체 단백질을 발현하지 않는다. 시스-벡터는 레티노이드 반응성 프로모터, 즉 RARE 또는 RXRE에 결합되는 용이하게 분석가능한 유전자 새성물, 이 경우에는 반딧불 루시페라제를 함유한다. 레티노산 또는 적합한 합성 레티노이드를 첨가함으로써 루시페라제 유전자의 발현을 활성화시키는 레티노이드-RAR 또는 -RXR 복합체의 형성을 초래하여 세포 추출물로부터 빛이 방출되도록 한다. 루시페라제 활성 수준은 유전자 발현을 활성화시키는데 있어서 레티노이드 수용체 복합체의 효력에 정비례한다. 이 민감하고 재생가능한 동시 형질감염 접근법에 의해 상이한 수용체 등형과 상호작용하는 레티노이드의 동정이 가능하다.
목탄 수지 제거 10% 태아 소 혈청이 보충된 DMEM에서 세포를 배양하였고, 실험을 96웰(well) 플레이트에서 행하였다. 플라스미드를 pRS(라우스(Rous) 육종 바이러스 프로모터) 수용체 발현 플라스미드 벡터 10ng, 리포터 루시페라제(LUC) 플라스미드 50ng, 내부 대조용으로 pRSβ-GAL(β-갈락토시다제) 50ng 및 캐리어 플라스미드, pGEM 90ng을 사용하여 인산칼슘법(우메소노 및 에반스, Cell, 57:1139-46(1989) 및 버거 등, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 41:733-38(1992))으로 순간적으로 형질감염시켰다. 세포를 6시간 동안 형질감염시킨 후 세척하여 침전물을 제거하였다. 그 다음, 세포를 레티노이드와 함께 또는 레티노이드 없이 36시간 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 후, 모든 후속 단계를 베크만 바이오멕 자동화 워크스테이션(Beckman Biomek Automated Workstation) 상에서 행하였다. 세포 추출물을 제조한 후, 버거 등(1992)에 의해 기술된 바와 마찬가지로 루시페라제 활성 및 β-갈락토시다제 활성을 분석하였다. 모든 측정은 2개의 독립 실험에서 3회 행하였고 내부 대조용으로 β-갈락토시다제를 사용함으로써 형질감염 효율을 표준화하였다. 레티노이드 활성을 모두 트랜스인 레티노산의 활성에 대하여 표준화하였고, 관찰된 최대 반응의 50%를 발생시키는데 요구되는 레티노이드의 농도인 효능(EC50), 및 10-5M에서 모두 트랜스인 레티노산의 효력에 대하여 관찰되는 최대 반응인 효력(%)로 나타낸다. 얻어지는 데이타는 4개 이상의 독립 실험 데이타의 평균이다. 5% 미만의 효력치는 0% 기준치와 통계적으로 상이하지가 않다. 10-5M의 농도에서 20% 미만의 효력을 갖는 화합물은 불활성인 것으로 여겨진다. 화합물의 10-4M과 같은 보다 높은 농도에서, 이들 화합물은 일반적으로 세포에 유독하므로 10-5M에서의 최대 효력이 본 명세서에 포함된 표와 도면에 나타나 있다.
상술한 바와 마찬가지로, 합성 레티노이드 화합물 3-메틸-TTNCB의 레티노이드 수용체에 의해 매개되는 유전자 발현의 조절 능력을 평가하였다. 제1도에 나타낸 바와 같이, 이 화합물은 RXR 아과, 즉 RXRα, RXRβ 및 RXRγ의 구성원을 활성화시킬 수 있지만, 명백하게 RAR 아과, 즉 RARα, RARβ 및 RARγ의 구성원에 대한 활성은 전혀 현저하지가 않다. 모두 트랜스인 레티노산(제2도) 및 9-시스-레티노산(제3도)를 사용하는 분석을 참고로 수행하였는데, 이들 레티노산 이성체가 RAR 아과와 RXR 아과 모두의 구성원을 활성화시키는 것으로 나타났다.
3-메틸-TTNCB 화합물의 효능과 효력을 계산하여 다음 표에 요약하였다. 참고로, 9-시스-레티노산에 대한 데이타도 포함된다.
[표 1]
표 1의 데이타로 나타낸 바와 같이, 3-메틸-TTNCB는 용이하게 그리고 낮은 농도에서 RXR을 활성화시킨다. 또한, 3-메틸-TTNCB는 RAR 보다는 RXR의 보다 강력한 활성화제이고, RAR을 활성화시키는데 보다 훨씬 높은 농도의 화합물이 요구된다는 점에서, RAR에 비교하여 RXR을 선호하여 활성화시킨다. 반대로, 9-시스-레티노산은 표 1에 역시 나타낸 바와 같이 RXR을 선호하여 활성화시키지 않는다. 오히려, 9-시스-레티노산은 보다 낮은 농도에서 RARβ 및 RARγ 등형들을 RXRβ 및 RXRγ 등형들보다 더 용이하게 활성화시키고, 측정의 정확도내에서 실질적으로 RXRα 등형과 비교하여 RARα 등형에 대해 동일한 활성을 갖는다.
9-시스-레티노산을 함유하는 것으로 보고되는 추출물은 RARα 보다는 RXRα를 유도하는데 있어서 10배 이상은 더 강력한 것으로 이미 보고되었다(헤이만등, Cell, 68:397, 399(1992. 1. 24)). 현재 이용가능한 데이타는 9-시스-레티노산이 상기 나타내고 기술한 바와 마찬가지로, RAR과 비교하여 RXR을 선호하여 활성화시키지 않는다는 것을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 RAR과 비교하여 RXR을 선호하여 활성화시키고, 바람직하게는 RAR보다는 RXR의 활성화제로서 3배 이상은 강력하고, 보다 바람직하게는 RAR 보다는 RXR의 활성화제로서 5배 이상은 강력하다.
또한, 3-메틸-TTNEB, 3-브로모-TTNEB, 3-메틸-TTNCHBP, 3-메틸-TTNEHBP, TPNEP 및 TPNCP 화합물들에 대한 효능과 효력을 계산하여 하기 표 2에 요약하였다.
[표 2]
표 2의 데이타로 나타낸 바와 같이, 3-메틸-TTNEB, 3-브로모-TTNEB, 3-메틸-TTNCHBP, 3-메틸-TTNEHBP, TPNEP 및 TPNCP는 RXR을 각각 용이하게 그리고 선호하여 활성화시키고, RAR 보다는 RXR의 보다 강력한 활성화제이다. RXR에 비교하여 RAR에 대한 이들 화합물의 감쇠된 활성은 또한 제4 내지 7도에서 이들 화합물 중 일부에 대하여 나타난다.
또한, 옥심 유도체 화합물들(112) 및 (115)의 효능과 효력을 계산하여 하기 표 3에 요약하였다.
[표 3]
나타낸 바와 같이, 옥심 화합물들(112) 및 (115)는 RAR과 비교하여 RXR을 선호하여 활성화시킨다.
본 발명의 화합물의 레티노이드 X 수용체에 대한 선택 활성은 다른 공지된 화합물에 의해서는 나타나지 않는다. 예를 들면, 미합중국 특허 제4,833,240호(마이그난(Maignan) 등)에 기술된 것과 같은 화합물은 구조적으로 본 발명의 화합물과 유사하게 보이지만, 3-위치의 관능기(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 브로모, 클로로 등)이 결여되어 있다. 이러한 화합물은 효능이 거의 없거나 또는 전혀 없고, RXR에 대한 임의의 선택성이 결여되어 있다.
예를 들면, 미합중국 특허 제4,833,240호(마이그난)의 대표적인 화합물이 본 발명의 화합물, 3-메틸-TTNCB와 함께 다음에 나타나 있다.
마이그난 화합물과 3-메틸-TTNCB의, 효능 및 효력을 다음에 수록한다.
나타낸 바와 같이, 마이그난 화합물은 사실상 불활성이고 RXR에 대한 선택성을 전혀 나타내지 않는다. 반대로, 3-위치에 치환체를 갖는 3-메틸-TTNCB와 같은 본 발명의 화합물은 RXR의 강력한 활성화제이고, 표 1(뿐만 아니라 표 2 및 표 3)에 나타내고 상술한 예기치않은 RXR 선택성을 나타낸다.
레티노산 수용체 등형의 전부는 아니지만 일부에 선호하여 영향을 미치는, 표 1, 표 2 및 표 3에 예시한 것들과 같은 합성 레티노이드 리간드는 현재 사용되는 레티노이드보다 약리학적 제조에서 보다 높은 치료 지수를 가지고 보다 양호한 부작용 프로파일을 갖는 약물을 제공할 수 있다는 것을 기대할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 이미 공지된 레티노이드보다 피부에 덜 자극적인 것으로 관찰되었다.
본 발명의 레티노이드 화합물은 각화 장애, 즉 분화/증식과 같은 특정 피부과학적 질병을 치료하는데 유용하다. 이들 화합물의 활성을 측정하기 위한 표준 분석은 트랜스글루타미나제에 대한 효소 활성을 측정하는 것인데; 이것은 레티노이드의 항증식 작용의 측정이다. 레티노이드는 분화 경로를 억지하는 것으로 나타났는데, 이는 트랜스글루타미나제와 같은 편평 세포 표현형의 발현과 연관되는 여러 생화학 표지의 감소로 나타난다(유스파(Yuspa)등, Cancer Research, 43:5707-12(1983)). 제8도에서 알 수 있는 바와 같이, 3-메틸-TTNCB 화합물은 트랜스글루타미나제 활성을 억지할 수 있고, 1×10-7M에서 효소 활성의 50%를 억지시킨다.
본 발명의 레티노이드 화합물은 시험관내 시험에서 세포 증식을 유도하는 한 세트의 발암유전자인 AP-1 활성을 차단하는(또는 길항시키는) 것으로 증명되었다. 많은 증식 장애는 발암유전자들/발암유전자 활성의 결과이므로, AP-1 발암유전자 경로를 차단하는 화합물이 암, 염증 증애, 건선 등을 포함하는 증식 장애와 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, HeLa 세포를 콘스티튜티브 프로모터의 조절하에 RXRα를 발현하는 플라스미드, 및 AP-1 반응요소를 함유하는 조건 프로모토(콜라게나제)의 조절하에 리포터 효소인 루시페라제를 발현하는 플라스미드와 동시 형질감염시키는 동시 형질감염 분석법을 사용하여 화합물, 3-메틸-TTNEB를 평가하였다. 문헌(앤젤(Angel)등, Mol. Cell. Biol., 7:2256(1987); 라피아티스(Lafyatis)등, Mol. Endocrinol, 4:973(1990))을 참조. AP-1 활성화에 연이은 분석 결과는 투여량에 의존하는 방법으로 RXRα를 경유하여 3-메틸-TTNEB 화합물에 의한 AP-1 활성의 길항작용을 나타내었다. 본 발명의 다른 화합물은 AP-1 활성의 유사한 길항작용을 나타내었다. 이들 결과는 3-메틸-TTNEB와 같은 RXR 선택성 화합물이 세포 성장을 제한하고 과대증식과 관련된 질병을 치료하기 위하여 항증식제로서 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물은 클리그만(Kligman)등(J. of Inves. Derm., 73:354-58(1979)) 및 메직(Mezick)등(J. of Inves. Derm., 83:110-13(1984))이 기술한 라이노 생쥐에 대한 시험에서 양호한 면포(comedolytic) 활성을 나타낸다. 라이노 생쥐에 대한 시험이 면포 약제를 스크린하기 위한 모델이었다. 3-메틸-TTNCB 레티노이드 화합물 뿐만 아니라 9-시스 및 모두 트랜스인 레티노산의 활성을 제9도에 나타낸다. 3-메틸-TTNCB 0.1% 용액은 난형낭 직경을 약 50% 억지시킬 수 있다. 또한, 3-메틸-TTNCB는 9-시스- 또는 모두 트랜스인 레티노산 보다 라이노 생쥐의 피부에 대해 덜 자극성인 것으로 관찰되었다.
동시 형질감염 분석에 의해 레티노이드 수용체 의존성 양식으로 화합물의 유전자 발현 조절 능력을 조사하는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물이 수용체와 직접 상호작용하는 능력을 조사하기 위하여, 본 발명자들은 모두 6종의 레티노이드 수용체의 리간드 결합성을 조사하였다. 본 발명자들이 RXRα가 높은 친화력으로 9-시스-레티노산과 결합하는 것으로 확인한 바큘로바이러스 발현 계를 사용하여 수용체를 발현시켰다(헤이만 등, Cell, 68:397(1992)). 바큘로바이러스 계 및 포유동물계에서 발현되는 수용체의 결합 변수는 본질적으로 동일하다.
또한, 본 발명의 합성 레티노이드를 방사리간드 천이 분석(radioligand displacement assay)을 이용하여 시험하였다. 여러 합성 레티노이드가 여러 수용체 등형들과의 결합에 대해 방사성 동위원소 표지 레티노산과 경쟁하는 능력을 시험함으로써, 수용체와 직접 상호작용하는 화합물의 능력을 조사할 수 있고, 수용체 자체의 상대 해리 상수를 측정할 수 있다. 이것은 동시 형질감염 분석에 대한 중요한 보충 분석인데, 그 이유는 이 시험이 동시 형질감염 분석으로 측정되는 레티노이드 활성의 상이한 특성/결정인자를 검출할 수 있기 때문이다. 두 개의 분석 계에서 이들 결정인자/차이점은 (1) 시험 화합물의 대사 변화를 활성화시키는 것 또는 불활성화시키는 것, (2) 시험 화합물의 유리 농도 또는 다른 특성을 변질시킬 수 있는 혈청 단백질에 결합하는 것, (3) 시험 화합물들 사이의 세포 삼투의 차이, (4) 직접 측정될 수 있는 시험 화합물의 수용체 단백질에 대한 친화력, 즉 Kd의 고유 차이점 및 (5) 시험 화합물의 결합 후, 리포터 유전자 발현에 대한 영향에 반영되는 수용체에서 발생되는 구조 변화; (즉, 수용체 활성화의 기능 측정)이 포함될 수 있다.
3-메틸-TTNCB 화합물은 RXR에 결합되는3H-9-시스-레티노산을 치환할 수 있지만, RAR에 결합되는 방사성 동위원소 표지 리간드를 치환할 수는 없다. 이것은 RXR에 대해 선택성인 리간드인 것으로 예상되는 특성인, 3-메틸-TTNCB 화합물이 RAR과 비교하여 RXR에 선호하여 결합한다는 것을 나타낸다.
Kd값은 클렝-프루소프(Cleng-Prusoff)식을 응용하여 측정하였다. 이들 값은 데이타의 로그-로그 그래프로부터 도식적으로 측정되는 IC50값의 측정에 근거하였다.
문헌(웩슬러(Wecksler) 및 노르만(Norman), Anal. Biochem. 92:314-23(1979))에 기재된 방법을 사용하여 여러 화합물에 대한 결합 데이타를 얻었다. 결과가 하기 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
상술한 바와 같이, 표 4의 화합물이 RXR을 용이하게 그리고 선호하여 활성화시키고, 동시 형질감염 분석을 이용하여 RAR보다는 RXR의 보다 강력한 활성화제인 것으로 나타났다. 표 4의 결합 결과는 이들 화합물이 RAR과 대비하여 RXR에 또한 선호하여 결합하는 것을 나타낸다. 이들 화합물의 리간드 결합 특성 및 RXR 아과의 구성원을 선택적으로 조절하는 이들 화합물의 능력 모두에 의해 독특한 생물학적 특성을 갖는 화합물의 종류가 동정되는 것이 증명된다. 결합 특성과 특히 전사 활성화 분석법은 화합물의 약리학적 활성의 훌륭한 예측자이다(버거 등(1992)).
동시 형질감염 분석은 영향받는 것으로 보이는 특정 유전 반응의 작동제 또는 길항제로서 시험되는 리간드의 기능 평가를 제공하고, 생체내 약리학의 예측자라는 것이 인식되었다(버거 등(1992)). 동시 형질감염 분석으로 측정될 때 다른 세포내 수용체와 현저하게 반응하지 않는 리간드는 보다 적은 약리학적 부작용을 초래하는 것으로 여겨질 수 있다. 동시 형질감염 분석은 살아있는 세포에서 행해지기 때문에, 리간드의 평가는 치료상의 잇점이 기대될 수 있는 농도에서 지원자의 잠재독성의 초기 지표를 제공한다.
본 발명에 의하면, 레티노이드 수용체에 의해 매개될 수 있는 반응은 시험관내 세포 분화, 지절 형태발생을 포함하는 형태발생 반응의 조절, 세포 레티놀 결합 단백질(CRBP)의 조절 등이 포함된다. 당업자들이 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 레티노이드 X 수용체에 대한 리간드의 이용가능성에 의해 무엇보다도 레티노이드 X 수용체 아과의 구성원에 의해 조절되는 반응을 밝혀내는 것이 가능해진다. 또한, 이들 수용체에 대한 길항제를 동정하기 위한 분석법의 개발을 가능하게 한다.
본 발명에 의하면, 레티노이드 수용체에 의해 매개될 수 있는 반응은 또한, 지질 대사의 생체내 조절; 피부와 관련된 반응의 생체내 조절(예, 여드름, 건선, 노화, 주름살 등); 프로그램된 세포 사멸(apoptosis)의 생체내 조절; 예를 들면, 급성 전골수구 백혈병, 유방암, 전립선암, 폐암, 통기소화 경로(aerodigestive passway)의 암, 피부암, 방광암 및 육종에서 발생하는 것과 같은 악성 세포 발육의 생체내 조절; 구강 백반 등과 함께 발생하는 것과 같은 전암성 병변의 생체내 조절; 류머티스성 관절염과 같은 자가면역 질환의 생체내 조절; 지방산 대사의 생체내 조절등이 포함된다. 이러한 적용에 의해 기형발생 효과, 피부 자극, 점막 건조, 지질 장해 등과 같은 바람직하지 않은 부작용의 발생이 경감된 여러 생물학적 반응의 조절이 가능한 것으로 기대될 수 있다. 생체내 적용은 예를 들면, 인간, 설치류동물, 양, 돼지, 소 등과 같은 광범위한 피검자들에게서 행하여질 수 있다.
예를 들면, 상기 언급된 지질 대사의 생체내 조직에 관하여, 아포리포단백질 A-1(“apoA1”)은 혈장 고밀도 지방단백질(HDL) 콜레스테롤의 주요 단백질 성분이다. 인간의 HDL 순환 수준은 미합중국에서 질병률 및 사망률의 주된 원인인 아테롬성동맥경화증 심장혈관 질환(ASCVD)의 위험이 HDL 콜레스테롤의 매 1% 감소당 3-4%의 ASCVD 증가로서 역관계인 것으로 나타났다. 문헌(고돈(Gordon)등, New Engl. J. Med., 321:1311(1989))을 참조. 현재 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 양호한 치료 규정식이법이 없는 반면에, apoA1의 합성을 조절하는 것을 이용하여 HDL 콜레스테롤의 혈장 농도에 영향을 미치고 ASCVD의 위험을 감소시킬 수 있을 것으로 기대할 수 있다. 문헌(루빈(Rubin)등, Nature, 353:265(1991))을 참조.
apoAl의 전사 조절은 세포내 수용체 상과의 구성원에 의해 조절되고, 또한 apoA1 유전자 전사 개시 부위인 “A”는 레티노이드 X 수용체에 반응하는 매우 선택성인 레티노산 반응요소라는 것을 확인하였다. 문헌(로트만(Rottman)등, Mol. Cell. Biol, 11:3814-20(1991))을 참조. RXR 은 ARP-1과 COUP-TE와 같은 트랜스억제자(transrepresser) 및 HNF-4와 같은 트랜스활성자(transactivator)와 함께 헤테로이량체를 형성할 수 있고, RXR 반응요소가 apoA1 프로모터내에 있기 때문에, 레티노산 수용체의 RXR과의 구성원을 선택적으로 활성화시키는 레티노이드 또는 리간드는 apoA1 전사를 조절할 수 있다. 본 발명자들은 생체내 연구 결과 RXR에 대해 선택 활성을 갖는 본 발명의 리간드가 다음의 실시예에서 증명되는 바와 같이 apoA1/HDL 콜레스테롤을 조절하고 혈장 HDL 수준을 현저하게 상승시키는데 사용될 수 있다는 것을 증명하였다.
[실시예 57]
스프라그-도리(Sprague-Dawley) 쥐 수컷(160-200g)을 하랜(harlan)으로부터 입수하였다. 동물에게 표준 실험실 식이(하랜/텍래드(Teklad))를 공급하고 오전 6시부터 오후 6시까지 계속되는 광 주기로 환경이 통제된 동물집에서 길렀다. 동물을 올리브유 중의 현탁물로 제조되는 약물로 처리하였다.
RXR 활성화가 혈장 apoA1/HDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있다는 것을 입증하기 위하여, 쥐에게 RAR 선택성 화합물, 모두 트랜스인 레티노산, 비선택성 RAR/RXR 작동제, 9-시스-레티노산 및 2개의 RXR 선택성 약제들중 어느 하나인 3-메틸-TTNCB 또는 3-메틸-TTNEB를 4일 동안 투여하는 것을 포함한 초기 연구를 행하였다. 각 약물을 100mg/kg의 절치근위(i.p.) 투여량으로 투여하였다. 포지티브 대조군에는 비히클로서 올리브유를 공급하였다. 마지막 처리한지 24시간 후, 쥐에게 CO2를 흡입시켜 희생시키고, 피를 하위 대정맥으로부터 0.15% EDTA 0.1ml를 함유하는 관속에 모아서, 4℃에서 1,500×g로 20분 동안 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 4℃로 저장하여 혈장 총 콜레스테롤과 고밀도 지방단백질 콜레스테롤(HDL-콜레스테롤)을 평가하였다.
혈장 총 콜레스테롤을 ABBOTT VP 비크로매틱(Bichromatic) 분석기로 베링거 맨하임(Boeringer Mannheim) 진단 고성능 콜레스테롤 방법을 이용하여 효소적으로 측정하였다. HDL 콜레스테롤을 HDL을 함유하는 분획을 제조한 후 혈장의 헤파린-망간 침전으로 측정하였다. 이 분획중의 HDL-콜레스테롤을 보다 앞서 언급한 바와 같이 평가하였다. 모든 HDL 분리물을 아가로스 겔 전기영동법으로 다른 지방단백질에 의한 오염을 검사하였다.
이 연구 결과를 제10도에 나타낸다. 나타낸 바와 같이, RXR 선택성 화합물을 제공받는 쥐는 특히 3-메틸-TTNEB를 제공받을 때, HDL 수준에 있어서 실질적이고 통계적으로 현저한 증가를 나타내었다.
RXR 선택성 리간드 3-메틸-TTNEB가 가장 효력이 있었기 때문에, 이 약제로 4일 동안 올리브유 1.0ml당 0.3, 1, 3, 6, 10, 30, 100 또는 300mg/kg 절치근위 투여량 또는 올리브유 1.0ml당 1, 3, 10, 30, 100 또는 300mg/kg 구강 투여량으로 4일 실험을 더 행하였다. 30일 동안 구강 투여 연구를 10, 30 또는 100mg/kg 3-메틸-TTNEB로 더 행하여 그의 약리 작용으로 발전하는 내성을 측정하였다. 4일 동안 3-메틸-TTNEB를 여러 투여량으로 공급받는 쥐에게서, 3-메틸-TTNEB가 가장 낮은 투여량, 0.3mg/kg 절치근위 투여량으로 투여량에 의존하는 방식으로 HDL-콜레스테롤의 혈장 농도를 현저하게 증가시킨다는 것이 관찰되었다. 3-메틸-TTNEB는 그의 최적 유효 투여량에서 58mg/dl로부터 95mg/dl까지(60% 이상의 증가) 혈장 HDL-콜레스테롤 농도를 증가시켰다. 총 콜레스테롤을 측정함으로써 HDL-콜레스테롤 분획의 증가에 기인한 증가가 나타났다. 트리글리세리드를 측정함으로써 변화가 없거나 또는 약간의 감소가 있음이 나타났다. 3-메틸-TTNEB로 30일 동안의 연구 결과 그의 약리 작용에 대한 내성의 발전을 나타나지 않았다.
이 연구는 3-메틸-TTNEB가 절치근위 또는 구강 투여에 연이은 투여량에 의존하는 방식으로 HDL-콜레스테롤의 혈장 농도를 증가시킨다는 것을 증명한다.
구강 투여도는 3-메틸-TTNEB의 순환 apoA1에 대한 영향을 또한 연구하였다. 스프라그-도리 쥐 수컷을 3mg/kg 신체 중량의 3-메틸-TTNEB로 4일 동안 매일 처리하였다. 혈청 시료를 취하여, 쥐 apoA1에 특이성인 항혈청을 사용하여 웨스턴 블롯법(Western Blot)으로 분석하였다. 3-메틸-TTNEB로 처리함으로써 순환 apoA1 수준이 상당히 증가하였다.
이들 연구는 3-메틸-TTNEB와 같은 RXR 특이성 화합물로 처리함으로써 apoA1/HDL 콜레스테롤의 혈장 농도가 증가한다는 것을 나타낸다. 이러한 동물 연구가 인간의 반응성의 허용되는 예측자이므로, 이러한 화합물을 아테롬성동맥경화증을 갖고 있거나 또는 이의 위험이 있는 인간인 환자에게 HDL-콜레스테롤을 치료적으로 증가시키는데 사용할 수 있다는 것이 기대될 것이다.
또한, 추가로 본 발명내에서 이미 기술된 동시 형질감염 분석을 이용하여 생체내 연구를 행하여, 다음의 실시예에 기술되는 바와 같이 apoA1의 전사 조절에 대한 RXR 선택성인 리간드의 영향을 증명하였다.
[실시예 58]
본 실시예는 apoA1 유전자의 RXR 반응요소(“A”부위)를 함유하는 기본 프로모터의 조절하에 리포터 분자(예, 루시페라제)에 대한 레티노이드 수용체들 RAR과 RXR의 전사 특성을 연구하는데 초점을 맞추었다. 여러 수용체를 코딩하는 플라스미드 작제물을 리포터 플라스미드와 함께 인간의 간세포주(HepG-2)로 형질감염시켰다. 리포터 플라스미드는 RXR과 결합하는 것으로 보여지는 apoA1 “A”부위(전사 개시 부위에 대하여 -214 내지 -192)의 다량체를 함유하였다. 문헌(위돔(Widom)등, Mol. Cell. Biol. 12:3380-89(1992); 라디아스(Ladias) ＆ 카라타나시스(Karathanasis), Science 251:561-65(1991))을 참조. 형질감염, 처리, 회수 및 분석 후, 얻어진 데이타를 형질감염시킨 베타-갈락토시다제 활성에 대하여 표준화하여 형질감염 효율을 조절하였다. 그 결과는 RXR 특이성 리간드들, 3-메틸-TTNCB와 3-메틸-TTNEB를 포함하는 계에서의 농도 의존적인 양식의 활성화를 증명하고 RXR 특이성 리간드에 의해 apoA1 유전자의 “A”부위를 경유하여 전사 특성을 조절할 수 있다는 것을 증명한다. RAR이 형질감염에 사용되었을 때 이들 화합물이 수용체 특이성을 나타내는 효과는 없었다. RXR에 의한 전사 조절은 호르몬 반응요소의 존재에 의존하였다.
이들 생체내 및 시험관내 연구 결과는 본 발명의 RXR 선택성 화합물이 apoA1/HDL 콜레스테롤을 상승시키고 관련 심장혈관 질환의 치료적 처리에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
프로그램된 세포 사멸(apoptosis)의 조절에 관하여, 본 발명의 레티노이드 화합물에 의해 백혈병 세포와 편평 상피암을 포함하는 특정 세포 형의 세포사멸이 유도되는 것으로 나타났다. 정상적으로 세포에서는 증식, 분화 및 세포 사멸의 세포 반응들 사이에 세밀한 균형이 존재하고, 이 균형에 영향을 미치는 화합물이 특정암을 치료하는데 사용될 수 있다. 구체적으로 급성 전골수구 백혈병 세포주인 HL60에 있어서 분화를 유도하고, 증식을 억지하고, 세포사멸을 유도하는 3-메틸-TTNEB의 능력을 연구하였다. 세포 증식을 티디민 혼입 분석(쉬리바스타브(Shrivastav)등, Cancer Res., 40:4438(1980))으로 측정하여, 3-메틸-TTNEB가 세포 증식에 아무런 영향도 미치지 않는다는 것이 밝혀졌다. 이것은 티미딘 혼입을 억지하는 모두 트랜스인 레티노산과 대조적이다. 세포 분화는 세포가 니트로블루 테트라졸리움(NBT)을 감소시키는 능력으로 측정하였고(브라이트만(Breitman)등, Proc. Natl. Acad. Sci., 77:2936(1980)), 3-메틸-TTNEB는 과도한 분화를 유도하지 않는 것으로 밝혀졌다. 3-메틸-TTNEB에 의해 매개되는 분화에 대한 EC50은 모두 트랜스인 레티노산에 대하여 2.0μM인 것과 비교하여 ＞1,000μM이었다. 그러나, 3-메틸-TTNEB는 세포사멸 또는 프로그램된 세포 사멸의 유도와 상관되는 농도에 의존하는 방식으로 HL60 세포(머토(Murtaugh)등, J. Biol. Chem. 258:11074(1983))에서 트랜스글루타미나제 활성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 3-메틸-TTNEB는 DNA 분절과 형태학적 변화에 의해 측정되는 바와 같이 세포사멸을 유도할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 다른 레티노이드 화합물도 유사한 결과를 나타냈고, 또한 유사한 결과가 편평 상피 세포주와 같은 다른 세포주 및 인간 경부암인 ME180 세포에서도 나타났다.
이들 결과는 3-메틸-TTNEB와 같은 RXR 특이성 화합물이 증식 억지 및 분화 유도에 최소한의 직접적인 영향을 가지고 세포사멸을 유도하는 것을 나타낸다. 세포사멸을 유도할 수 있는 화합물은 암 화학요법(예를 들면, 유방 및 전립선암의 항호르몬 치료)에 있어서 효과적인 것으로 나타났다.
반대로, 다른 세포 형에서 레티노이드는 활성화 유도된 T-세포 세포사멸을 억지하는 것으로 나타났고, 9-시스-레티노산은 모두 트랜스인 레티노산보다 약 10배는 더 강력하였다(애쉬웰(ashwell)등, Proceedings National Academy of Science, 90권, 6170-6174페이지(1993)). 이들 데이타는 RXR이 본 발명에 관련된다는 것을 의미한다. 따라서, 레티노이드는 특정 질병 상태(예, AIDS)와 관련된 T-세포 세포사멸을 차단하고(차단하거나) 면역조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, RAR에 대한 특이 활성은 갖지만 RXR에 대한 활성은 없는 리간드와 배합하여, RXR에 대한 특이 활성을 갖지만 RAR에 대한 활성은 본질적으로 갖지 않는 리간드를 투여함으로써, 리간드가 개별적으로 현저한 반응을 제공하지 않는 극도로 낮은 투여량에서 세포 반응을 제공한다는 사실을 발견하였다. 구체적으로, 골수종 세포주(RPMI 8226)의 증식에 대한 RXR 특이성 리간드 및 RAR 특이성 리간드의 농도와 관련된 영향을 티미딘 혼입 분석을 이용하여 시험관내 연구하였다. 이 분석에 의해 방사성 동위원소 표지 티미딘의 DNA 중으로의 혼입을 조사하고, 화합물이 DNA 중으로의 티미딘 혼입을 억지시키는 능력을 측정함으로써, 세포 증식의 측정을 제공한다. 문헌(브래들리(L.M. Bradley), Selected Methods in Cellular Immunology, 10.1장, 235-38페이지, 미쉘(Mishell) ＆ 쉬이기(Shiigi)(편집자), 프리만 앤드 코포레이션(Freeman ＆ Co.), 미합중국 뉴욕주, 1980)을 참조. 세포 증식을 억지시키는 화합물은 특정 암의 치료에 있어서 유용성이 잘 알려져 있다.
이미 나타낸 바와 마찬가지로(표 2), 3-메틸-TTNEB는 RXR 아과의 구성원을 활성화시키고, RAR 아과의 구성원에 대한 현저한 활성이 없다. 3-메틸-TTNEB의 골수종 세포 증식에 대한 영향 조사에 의해 티미딘 혼입의 농도 의존성 억지가 나타난다. IC50(최대 반응의 505 억지를 발생시키는데 요구되는 3-메틸-TTNEB의 농도)는 제11도에 나타낸 바와 같이 10-7M이다. 10-8M 미만의 농도는 또한, 제11도에 나타낸 바와 같이 세포 증식에 대해 영향이 본질적으로 없다.
화합물 TTNPB가 RAR 아과의 구성원을 활성화시키고, RXR 아과의 구성원에 대해 현저한 활성이 없다는 것은 잘 알려져 있다. 화합물 TTNPB가 다음에 나타나 있고, 그의 활성이 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
TTNPB의 세포 증식에 대한 영향이 제11도에 나타나 있다. TTNPB의 IC50값은 약 5×10-11이고, 10-11M 미만의 농도는 세포 증식에 대한 영향을 본질적으로 발생시키지 않는다.
그러나, 3-메틸-TTNEB와 TTNPB가 각각 화합물이 단독으로 항증식 효과를 실질적으로 발생시키지 않는 농도로 함께 존재할 때, 2종의 화합물을 조합사용함으로써 세포 증식이 효과적으로 차단된다는 것이 밝혀졌다. 2종의 화합물을 조합 사용함으로써 누가 효과보다 더 큰 효과 또는 상승 효과를 발생시키는 것으로 나타난다.
예를 들면, 제12도에 나타낸 바와 같이, TTNPB가 10-11M 농도로 존재함으로써 티미딘 혼입에 대해 9% 억지를 발생시킨다. 그러나, TTNPB와 10-8M 농도의 3-메틸-TTNEB를 조합 사용함으로써(세포 증식에는 아무런 영향도 미치지 않음) 크게 향상된 49%의 억지 효과가 발생된다. 마찬가지로, 3-메틸-TTNEB의 억지 효과가 단독으로는 아무런 효과도 발생시키지 않는 농도의 TTNPB 존재에 의해 크게 증가되는 것도 또한 밝혀졌다.
TTNPB와 같은 화합물의 유독한 부작용이 농도에 따라 좌우된다는 것은 잘 알려져 있기 때문에, RAR 특이성 화합물과 RXR 특이성 화합물을 조합함으로써 초래되는 상승 효과는 유효한 보다 낮은 투여량을 가능하게 하므로, 유독한 부작용을 감소시키는 것으로 기대될 수 있다. 예를 들면, 암의 화학요법에서, 이러한 2종의 화합물을 비교적 낮은 투여량으로 조합 사용하는 것이 목적하는 유익 효과를 발생시키는 것으로 기대될 수 있는 반면에, 화합물을 보다 높은 투여량으로 사용함에 따라 초래되는 원치 않는 부작용을 최소화한다.
또한, 동시 형질감염 분석을 이용하는 시험관내 연구 결과 이와 동일한 상승효과도 나타났다. 예를 들면, 이미 기술된 동시 형질감염 분석을 이용하고, RAR-α와 RXR-α, 및 TKLUC(라디아스 ＆ 카라타나시스, Science 251:561-65(1991)의 환경중에 apoA1 반응요소 “A”부위로 구성되는 리포터를 사용하여, HEPG2 세포중에 형질감염시켰다. 이 연구에서는, 표시된 수용체 100ng을 사용하였고, RSVCAT를 RSV 프로모터의 양을 일정하게 유지시키기 위한 캐리어로서 사용하였다. 화합물은 모두 10-7M의 최종 농도로 가하였다. RXR 특이성 화합물, 3-메틸-TTNEB(상기 표 2)와 RAR 특이성 화합물, TTNPB(상기 표 5)를 사용하였다. 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 동시 형질감염 분석을 이용하여 관찰된 표준화된 상대 반응은 또한 2종의 화합물이 조합 사용될 때, 화합물을 개별적으로 사용함으로써 달성되는 반응과 비교하여 상승 효과를 나타냈다.
[표 6]
앞서 기술한 바로부터 당 업자들에게 인식될 수 있는 바와 같이, 소정 농도에서 RAR 선택성 화합물의 생물학적 반응은 이 화합물과 RXR 선택성 화합물을 조합 사용함으로써 상승적으로 향상될 수 있다. 유사하게, RXR 선택성 화합물의 생물학적 반응은 이 화합물과 RAR 선택성 화합물을 조합 사용함으로써 향상될 수 있다. 따라서, 화합물을 단독으로 사용하는 경우보다 낮은 농도, RAR 및 RXR 선택성 화합물들을 조합 사용하여 목적하는 생물학적 반응을 달성하는 것이 가능하게 된다. 이와 같은 RAR 및 RXR 선택성 화합물들을 조합 사용함으로써 제공되는 잇점 중에는 부작용이 보다 적은 목적하는 치료 효과가 있다. 또한, 약제중 어느 하나 단독으로는 얻을 수 없는 신규 효과가 RAR 및 RXR 선택성 화합물들을 조합 사용함으로써 달성될 수 있다.
또한, RXR 특이성 화합물이 또한 다른 호르몬계의 반응을 상승적으로 또한 향상시키는 것이 입증되었다. 구체적으로, 페록시솜 증식자 활성자 수용체(PPAR)은 지질 향상성의 조절에 있어서 역할을 담당하는 세포내 수용체 상과의 구성원이다. PPAR은 클로피브르산(clofibric acid)과 같은 양친매성 카르복실레이트, 및 젬피브리졸(gemfibrizol)에 의해 활성화되는 것을 나타났다. 페록시솜 증식자로 칭하여지는 이들 약제는 지질저하제로서 사람에게 사용되어 왔다. 9-시스-레티노산(RAR 및 RXR 수용체들을 모두 활성화시키는 레티노이드 리간드) 및 클로피브르산을 RXRα 및 PPAR 발현 플라스미드들로 형질감염시킨 HepG2 세포에 가하는 것은 각 리간드에 대한 개별 활성화들의 합계보다 큰 수용체 유전자의 활성화를 초래한다. 문헌(클리베르(Kliewer)등, Nature 358:771(1992))을 참조. 유사하게, 상기 2종의 수용체를 HepG2 세포내로 동시 형질감염시켰을 때, RXR 특이성 리간드(3-메틸-TTNEB)와 클로피브르산 둘다를 가함으로써 하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 표적 리포터 유전자의 활성화에 의해 측정되는 바와 같이 누가 반응보다 큰 반응을 발생시키는 것으로 밝혀졌다.
[표 7]
유사한 상승 효과가 RXR와 RXR 특이성 리간드, 및 비타민 D 수용체(VDR)와 그의 동족 리간드에 대하여 관찰되었다. RXRβ 및 VD 수용체들을 호르몬 반응요소를 함유하는 CV-1 세포내로 동시 형질감염시켰을 때, RXR 선택성 3-메틸-TTNCB 및 1,25-디히드록시-비타민 D(1,25-D)를 가함으로써 하기 표 8에 나타낸 바와 같이 개별 리간드 각각에 대하여 관찰된 누가 반응보다 큰 반응이 발생되었다.
[표 8]
나타낸 바와 같이, 상기 결과는 각 쌍의 수용체들(각각 RXRα/PPAR 및 RXRβ/VDR)이 그들의 각 수용체들을 특이적으로 활성화시키는 것으로 알려지는 리간드의 존재하에 상승적인 반응을 발생시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 이 결과는 단일 약제의 반응이 2종의 약제를 조합 사용함으로써 향상될 수 있거나, 또는 필적하는 생물학적 또는 치료적 반응이 이러한 약제를 보다 낮은 투여량으로 조합 사용함으로써 달성될 수 있다는 것을 나타낸다.
RXR 특이성 리간드가 RAR 리간드, PPAR 리간드 및 비타민 D 리간드와 상승적으로 작용할 수 있다는 관찰은 RXR 특이성 리간드가 단일 치료제로서 뿐만 아니라 조합 치료요법에서도 유용하여, RXR 특이성 리간드를 가함으로써 생물학적 또는 치료적 반응이 향상된다는 것을 나타낸다. 이러한 조합 치료법은 또한 제1약제를 보다 낮은 투여량으로 사용함으로써 이 약제와 연관된 부작용을 감소시키는 부가 잇점을 제공할 수 있다. 예를 들면, 피부 질환(예, 여드름, 건선), 과대증식 장애(양성 및 악성 암들) 및 칼슘 항상성 장애를 포함하는 여러 장애를 치료하기 위한 RXR 선택성 화합물과 함께 비타민 D 또는 관련 비타민 D 수용체 리간드를 사용함으로써 비타민 D 단독 치료요법과 관련된 역 부작용을 감소시킬 수 있다.
추가 예로서, 본 발명의 RXR 특이성 화합물은 인터페론과 같은 세포 증식에 영향을 미치는 화합물과 상승적으로 작용하는 것으로 시험관내 연구 결과 입증되었다. 구체적으로, 2종의 인간 종양 세포주들(ME180(편평 세포암) 및 RPMI18226(다발성 골수종))의 성장을 표준 세포 배양 방법을 이용하여, 화합물, 3-메틸-TTNEB 단독 존재하에 그리고 인터페론 α2b와 조합사용하여 모니터하였다. 이들 세포의 성장에 대한 영향을 세포 수를 측정하여, 그리고 또한 RPMI18226 세포주를 위한 반고체 배지에서의 성장을 평가하여 모니터하였다. 3-메틸-TTNEB와 인터페론 α2b는 둘다 농도에 의존하는 방식으로 세포 성장을 억지시키고, 각각 단독으로 현저한 세포 증식 저하를 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 세포를 화합물 둘다로 처리하였을 때, 세포 증식 저하에 대한 누가 작용 또는 보다 큰 작용이 관찰되었다. 항증식제 및(또는) 세포 주기 조절제(예를 들면, 메토트렉세이트, 플루오로우라실(5-FU, ARA-C 등))을 포함하는 다른 화학치료제와 RXR 특이성 화합물을 조합하여 처리하는 것은 유사한 결과를 발생시키는 것으로 기대될 것이다. 향상된 항증식 효과는 편평 세포와 다른 암들과 같은 증식 장애를 치료하는데 있어서 보다 낮은 치료 투여량을 가능하게 하는 것으로 기대될 수 있다.
또한, 조합 치료요법은 이들 화합물을 보다 낮은 투여량으로 사용함으로써 보다 적은 부작용(유해 작용)의 필적하는 유익 효과를 달성하는 것을 가능하게 함으로써, 치료요법의 치료 지수를 향상시킬 수 있다. 치료 지수는 화합물의 독성에 대한 효력의 비율로서 정의된다.
RXR은 세포내 수용체 상과의 여러 구성원과 헤테로이량체를 형성하는 것으로 알려져 있기 때문에, RXR 선택성 리간드를 사용함에 따라 관찰되는 상승적 반응이, 헤테로이량체가 함께 형성되는 다른 수용체와 함께 달성될 수 있다는 것이 기대될 수 있다. 이들은 상기 참고된 바와 같은 PPAR, RAR, 비타민 D, 티로이드 호르몬 수용체 및 HNF4, 수용체의 COUP과, 및 수용체의 세포내 상과의 아직 미동정된 구성원이 포함된다.
또한, 당 업자들에게 인식될 수 있는 바와 같이, 상기 개시된 화합물은 선택성 레티노이드 수용체 활성이 필요하고, 다른 관련 세포내 수용체와의 교차 반응성을 최소화하는 것이 필요한 약리학적 응용에 있어서 용이하게 이용될 수 있다. 본 발명의 생체내 응용에는 개시된 화합물을 포유동물 피검자, 특히 인간에게 투여하는 것이 포함된다.
본 발명의 화합물은 비교적 지방 가용성 또는 호지성이고, 혈장 막을 가로질러 수동 확산에 의해 세포로 진입하는 작은 분자이다. 따라서, 이들 리간드는 경구적으로, 그리고 주사 뿐만 아니라 국소 투여에 매우 적합하다. 투여시, 이들 리간드는 레티노이드 X 수용체를 선택적으로 활성화시킴으로써, 이들 수용체에 의해 매개되는 반응을 선택적으로 조절할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 포유동물 그리고 특히 인간인 피검자에게 목적하는 악역학 활성을 발생시키기에 충분한 무독성 양으로 허용되는 방법에 따라 본 발명의 활성 화합물, 또는 이러한 화합물의 혼합물과 무독성 제약 담체를 함께 혼합시킴으로써 통상의 복용 단위로 제조한다. 바람직하게는, 조성물은 활성 성분을 복용 단위당 활성 성분 약 5mg 내지 약 500mg에서 선택되는 활성 양이지만 무독성인 양으로 함유한다. 이 양은 목적하는 특정 생물학적 활성 및 환자의 상태에 좌우된다.
사용되는 제약학적 담체 또는 비히클은 예를 들면, 고상물 또는 액상물일 수 있다. 여러 제약 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고형 담체를 사용할 때, 제제는 완전히 분쇄되고, 오일 중에 미립화되고, 정제화되고, 경질 젤라틴 또는 장용 피복 캡슐 중에 미립 분말 또는 펠릿 형태로 놓여지거나, 또는 소정제, 로젠지제 또는 좌약제의 형태일 수 있다. 액형 담체를 사용할 때, 제제는 앰풀과 같은 액상 형태이거나, 또는 수성 또는 비수성 액상 현탁물과 같은 형태일 수 있다. 국소 투여에 대해서는, 활성 성분은 연고 또는 크림과 같은 무자극성 습윤 기제를 사용하여 제형화될 수 있다. 적합한 연고 기제의 예로는 와셀린, 와셀린 플러스 휘발성 실리콘, 라놀린, 및 유세린과 같은 유중수 에멀젼(바이에르스도르프(Beiersdorf))이 있다. 적합한 크림 기제의 예로는 니베아 크림(바이에르스도르프), 콜드 크림(유에스피(USP)), 퍼포스(Purpose) 크림(존슨＆존슨), 친수성 연고(유에스피), 및 루브리데름(Lubriderm)(워너-램버트(Warner-Lambert))가 있다.
다음의 실시예를 들어 약리 조성물 제형을 예시한다.
[실시예 59]
경질 젤라틴 캡슐을 다음 성분을 사용하여 제조한다.
상기 성분을 혼합하여 250mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시킨다.
[실시예 60]
정제를 다음 성분을 사용하여 제조한다.
상기 성분을 혼합하고 압축하여 각각 360mg으로 정제를 형성한다.
[실시예 61]
각각 활성 서분 60mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 미합중국 45번 메쉬 체로 체질하여 완전히 혼합한다. PVP 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 미합중국 14번 메쉬 체로 체질한다. 이와 같이 생성되는 과립을 50℃에서 건조하고 미합중국 18번 메쉬로 체질한다. 그 다음, 혼합한 후 정제기로 압축된 과립에 미합중국 60번 메쉬 체로 이미 체질한 SCMS, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 가하여 각각 150mg의 정제를 생성한다.
[실시예 62]
각각 활성 성분 225mg을 함유하는 좌약을 다음과 같이 제조할 수 있다.
활성 성분을 미합중국 60번 메쉬 체로 체질하고 요구되는 최소한의 열을 가하여 이미 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 그 다음, 혼합물을 정상적인 2g 용량의 좌약 주형에 부어 냉각시킨다.
[실시예 63]
정맥내 제형을 다음과 같이 제조할 수 있다.
화합물을 글리세롤에 용해시킨 후, 용액을 생리식염수 등장액으로 서서히 희석시킨다. 그 다음, 상기 성분의 용액을 환자에게 1분당 1ml의 비율로 정맥내 투여한다.
본 발명의 화합물은 또한 RXR의 존재를 측정하기 위한 분석법에 사용하기 위하여 리간드로서 표지될 때 유용하다. 이들은 RXR 아과의 구성원에 선택적으로 결합하는 이들의 능력으로 인하여 특히 유용하므로, 다른 관련 수용체의 존재하에 RXR 등형의 존재를 측정하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 레티노이드 X 수용체에 대한 선택 특이성으로 인하여, 이들 화합물은 또한 레티노이드 X 수용체 시료를 시험관내 정제하는데 사용될 수 있다. 이러한 정제는 레티노이드 X 수용체를 함유하는 시료를 개시되는 비시클릭 유도체 화합물 중의 어느 하나와 혼합하여, 화합물(리간드)가 수용체에 결합되도록 한 후, 당 업자들에게 알려진 분리 기술로 결합된 리간드/수용체 조합물을 분리함으로써 행할 수 있다. 이들 기술은 여러 기술들 중에서 분리, 여과, 원심분리, 표식법 및 물리적 분리, 및 항체 컴플렉싱(complexing)이 포함된다.
바람직한 실시양태를 기술하고 예시하였지만, 여러 대체 및 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 이에 행하여질 수 있다. 따라서, 본 발명은 예시적으로 기술되었고, 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 일반식의 화합물.
    상기 식중, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 아실을 나타내고; Y는 C, O, S, N, CHOH, CO, SO, SO2, 또는 제약학적으로 허용되는 염을 나타내며; R3은 Y가 C 또는 N인 경우 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬을 나타내고; R4는 Y가 C인 경우 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬을 나타내지만, Y가 N인 경우 R4는 존재하지 않고, Y가 S, O, CHOH, CO, SO 또는 SO2인 경우 R3및 R4모두 존재하지 않으며; R′ 및 R″는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 아실, OH, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 티올 또는 티오 에테르, 또는 아미노를 나타내거나, 또는 R′ 또는 R″는 함께 옥소(케토), 메타노, 티오케토, HO-N=, NC-N=, (R7R8)N-N=, R17O-N=, R17N=, 에폭시, 시클로프로필, 또는 시클로알킬기를 형성하고, 여기서 에폭시, 시클로프로필 및 시클로알킬기는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있고; R′″ 및 R″″는 수소, 할로겐, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 아실, 알킬 아미노를 나타내거나, 또는 R′″ 또는 R″″는 함께 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬기를 형성하고, 여기서 시클로알킬기는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며; R5는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 할로겐, 니트로, OR7, SR7, NR7R8또는 (CF)nCF3을 나타내지만, R′ 및 R″가 H, OH, C1-C4알콕시 또는 C1-C4아실옥시를 나타내거나, 또는 R′ 및 R″가 함께 옥소, 메타노 또는 히드록시이미노기를 형성하는 경우, R5는 수소일 수 없고; R6, R10, R11, R12, R13은 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 할로겐, 니트로, OR7, SR7, NR7R8또는 (CF)nCF3을 나타내되, 이들이 유래되는 Z, Z′, Z″, Z′″ 또는 Z″″가 탄소인 경우에만 존재하고 여기서 R6, R10, R11, R12또는 R13중 어느 하나는 X이며; R7은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타내고; R8은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타내며; R9는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 페닐, 방향족 알킬, 또는 q-히드록시페닐, q-브로모페닐, q-클로로페닐, q-플루오로페닐, 또는 q-요오도페닐을 나타내고 (여기서, q=2-4); R14는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 옥소, 히드록시, 탄소 원자수 1 내지 4의 아실, 할로겐, 티올 또는 티오케톤을 나타내며; R17은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 저급 알킬, 알케닐(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알켄을 포함함), R9, 알킬 카르복실산(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알킬을 포함함), 알케닐 카르복실산(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알켄을 포함함), 알킬 아민(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알킬을 포함함) 및 알케닐 아민(할로겐, 아실, OR7및 SR7치환된 알켄을 포함함)을 나타내고; X는 COOH, 테트라졸, PO3H, SO3H, CHO, CH2OH, CONH2, COSH, COOR9, COSR9, CONHR9또는 COOW(여기서, W는 제약학적으로 허용되는 염임)이고, X는 고리상의 임의의 C 또는 N으로부터 유래될 수 있지만, 단 X가 고리상의 2 또는 6 위치의 C로부터 유래될 때 X는 COOH, CHO, CH2OH, CONH2, COOR9또는 COOW일 수 없고; Z, Z′, Z″, Z′″ 또는 Z″″는 각각 독립적으로 C, S, O, N 또는 제약학적으로 허용되는 염을 나타내지만, 이중 결합에 의해 또다른 이러한 Z에 결합되어 있는 경우, 또는 O 또는 S인 또다른 Z에 결합되어 있는 경우 O 또는 S가 아니고, 단일 결합에 의해 N인 또다른 이러한 Z에 결합되는 경우 N이 아니고, 이들을 포함하는 임의의 6원 고리에서 O 또는 S가 아니고; n=0-3이고; 나타낸 제2 및 제7구조식 중의 점선은 임의적인 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 레티노산 수용체에 우선하여 레티노이드 X 수용체를 선택적으로 활성화시키는 것인 화합물.
  3. 2-[1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)시클로프로필]피리딘-5-카르복실산, 에틸-4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조에이트-옥심, 4-[(3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸--5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 옥심, 2-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]피리딘-5-카르복실산 옥심, 에틸-4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸--5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조에이트 메틸옥심, 및 2-[(3,5,5,8,8-펜타메틸--5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]피리딘-5-카르복실산 메틸옥심으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 옥심.
  5. 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 메틸 옥심
  6. 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 부틸 옥심, 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 프로필 옥심, 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 시아노 이민, 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 알릴옥심, 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 4-(3-메틸 부트-2-엔산)옥심, 및 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)카르보닐]벤조산 1-아미노 에틸 옥심으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 1종 이상의 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 과정을 조절하기 위한, 제1항에 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 레티노이드 X 수용체가 레티노이드 X 수용체-알파, 레티노이드 X 수용체-베타, 또는 레티노이드 X 수용체-감마인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 과정이 지질 대사의 생체내 조절, 피부와 관련된 반응의 생체내 조절, 악성 세포 발육의 생체내 조절, 전암성 병변의 생체내 조절, 또는 프로그램된 세포사멸의 생체내 조절인 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 과정이 프로그램된 세포사멸의 생체내 증가인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 과정이 프로그램된 세포사멸의 생체내 억제인 제약 조성물.
  12. 제 7항에 있어서, 상기 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 과정이 세포 성장 및 분화, 또는 생체내 지절 형태발생인 제약 조성물.
  13. 레티노이드 X 수용체 요법을 위한 제약학상 유효량의 제1항에 기재된 화합물 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  14. 포유동물의 고밀도 지방단백질의 혈장 농도를 증가시키기 위한 제약학상 유효량의 제1항에 기재된 화합물 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항의 화합물과, 1종 이상의 미지 수용체를 함유하는 시료를 혼합하고 상기 화합물이 상기 시료중의 임의의 수용체와 결합하는지를 측정하는 것을 포함하는, 시험관내에서 1종 이상의 레티노이드 X 수용체의 존재를 측정하는 방법.
  16. 제1항에 기재된 화합물과 1종 이상의 레티노이드 X 수용체를 함유하는 시료를 혼합하고, 상기 화합물이 레티노이드 X 수용체와 결합하도록 하고, 상기 화합물과 레티노이드 X 수용체의 결합된 조합물을 분리하는 것을 포함하는, 시험관내에서의 레티노이드 X 수용체의 정제 방법.
  17. 지질 대사의 조절, 피부와 관련된 반응의 조절, 악성 세포 발육의 조절, 전암성 병변의 조절, 또는 프로그램된 세포사멸의 조절을 위한, 장내, 비경구적, 또는 국소 투여하기 위한 제약학상 허용되는 부형제 중에, 레티노산 수용체에 우선하여 레티노이드 X 수용체를 선택적으로 활성화시키는 제1항에 기재된 화합물과, 레티노이드 X 수용체 이외의 세포내 수용체 1종 이상을 선택적으로 활성화시키는 제2화합물을 함께 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제2화합물이 레티노이드 X 수용체에 우선하여 레티노산 수용체를 선택적으로 활성화시키는 것인 제약 조성물.
  19. 세포내 수용체에 의해 매개되는 과정을 조절하기 위한, 레티노산 수용체에 우선하여 레티노이드 X 수용체를 선택적으로 활성화시키는 제1항에 기재된 제1화합물과 레티노이드 X 수용체 이외의 세포내 수용체 1종 이상을 활성화시키는 제2화합물을 함께 포함하여 그 생리학적 효과가 상기 화합물 각각을 단독으로 사용했을 때 얻어지는 효과를 합친 것보다 더 큰 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제2화합물이 레티노이드 X 수용체에 우선하여 레티노산 수용체를 선택적으로 활성화시키는 것인 제약 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 조성물이 상기 제1화합물과 상기 제2화합물 어느 것도 단독으로는 상당한 치료 응답을 발생시키지 않는 농도로 존재하는 것인 제약 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 제2화합물이 페록시솜 증식자 활성 수용체를 활성화시키는 것인 제약 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 상기 제2화합물이 비타민 D 수용체를 활성화시키는 것인 제약 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 상기 제2화합물이 티로이드 호르몬 수용체, NHF4 수용체, 또는 수용체의 COUP과의 구성원을 활성화시키는 것인 제약 조성물.
  25. 제1항에 기재된 화합물 1종 이상의 존재하에 진행되도록 하는 것을 포함하는, 1종 이상의 레티노이드 X 수용체에 의해 매개되는 시험관내 세포 성장 및 분화의 조절 방법.
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