CN101410379B - 制备类维生素a类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请要求保护一种制备根据式Ia或Ib的RAR调节剂的方法，该方法包括相继Heck偶合步骤，以得到双取代的烯烃。

Description

制备类维生素A类化合物的方法
本发明涉及一种用于制备式Ia和/或Ib的新型类维生素A类化合物的有效和便利的钯催化方法。
类维生素A类化合物是维生素A的结构类似物，并同时包括天然和合成的化合物。类维生素A类化合物如全反式视黄酸(“ATRA”)、9-顺式-视黄酸、反式3，4-二脱氢视黄酸、4-氧代视黄酸、13-顺式视黄酸和视黄醇是调节大量炎性、免疫和结构细胞的多向配体。
类维生素A类化合物在肺内调节上皮细胞增生，形态发生，并经过一系列属于甾族/甲状腺素受体超家族的激素核受体分化。类维生素A类受体被划分为视黄酸受体(RAR)和类维生素AX受体(RXR)，它们各自由3个不同的亚型(α，β和γ)组成。ATRA是视黄酸受体的天然配体，并以相似的亲和力与α，β和γ亚型结合。在本领域中也已经描述了大量合成的RARα，β和γ类维生素A类激动剂(参见，例如Belloni等，美国专利5,962,508；Klaus等，美国专利5,986,131；J.-M.Lapierre等，WO02/28810)。
类维生素A类化合物在治疗严重的健康问题方面具有重要潜力。已经表明化合物I及相关化合物是可以用于治疗上述疾病的特异性RARγ激动剂。因此，需要一种用于制备Ia或Ib的有效方法。
Figure G2007800106682D00011
已经综述了类维生素A类化合物的合成路线。(B.Dominguez等.Org.Prep.Proceed.Int.200335(3)：239-306；M.I.Dawson和P.D.Hobbs，In″TheSynthetic Chemistry of Retinoids″，M.R.Spoon，A.B.Roberts和D.S.Goodman(编辑)，The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine，第2版，Raven，N.Y.1994，p.5；R.S.H.Liu和A.Asato，Tetrahedron198440：1931)。类维生素A受体调节剂包含：结构上不同组的化合物；但是，烯烃，聚烯烃，二-芳基和炔属键构成通用的结构主体(motif)。因而，在类维生素A合成中，通常使用利用鏻内鎓盐(Wittig反应)、鏻盐(Horner-Wadsworth-Emmons反应)和砜偶合(Julia烯烃合成)的公认烯化反应。近来，已经将过渡金属催化的Csp2-Csp2和Csp2-Csp交叉偶合反应用来合成类维生素A类调节剂。金属催化剂的交叉偶合的变体包括Negishi偶合，Stille反应，Suzuki反应和Heck反应。
已经发现1，2-二-芳基-乙烯化合物具有作为选择性RAR激动剂的有用性质。在此组的RAR激动剂中，已经发现4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸(Ib)是特别有用的RARγ选择性激动剂。4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸(Ia)的合成已经由J.-M.Lapierre等在2002年4月11日公开的WO02/28810中公开，该合成利用膦酸酯偶合，以引入E-烯烃(方案A)。
方案A
Figure G2007800106682D00031
已经采用钯介导的偶合的一种变体，即Suzuki反应，以得到在制备4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸中的E-二取代的烯烃(A.Torrado等，Synthesis1995285；方案B)。但是，Suzuki反应需要多步次序，包括在钯催化偶合步骤之前形成硼酸。
方案B
Figure G2007800106682D00032
已经利用Heck反应(见后)向芳族环上引入乙烯基取代基。M.Reetz等(Angew.Chem.Int.Ed.Eng.199837(4)：481-483；WO98/42664)已经公开了6-甲氧基-2-溴-萘(C3)的有效烯化，以提供C4。S.Gibson等(Chem.Commun.2001779-780)报道了催化相同转化的磷杂钯杂环状(phosphapalladacyclic)配合物。LaPierre等(在上)公开了用三甲氧基甲硅烷基乙烷烯化C1，以提供乙烯基萘C2。
方案C
Figure G2007800106682D00041
其中要求保护的方法采用用于不对称的乙烷化合物的两个相继Heck芳基化，所述的两个相继Heck芳基化在一个反应器中进行而没有分离中间体苯乙烯化合物。已经公开了由芳基卤和乙烯形成1，2-二苯乙烯化合物(J.E.Plevyak和R.F.Heck，J.Org Chem.197843(12)：2454-2456)。已经描述了两种联苯卤与乙烯的偶合提供对称的1，2-二苯乙烯染料(J.Rümper等，Chemische Berichte/Recueil1997130(9)：1193-1195)。这些文献描述了芳基卤和乙烯的对称偶合，得到对称的1，2-二苯乙烯。相反，本发明描述一种允许将不同的取代基结合入乙烯部分的方法。
因此，本发明涉及一种用于制备式Ia化合物的方法，该方法包括两个相继Heck烯烃偶合，所述的两个相继Heck烯烃偶合可以在一个容器中进行而不分离中间体，并且任选包括Ia至Ib的水解，该方法包括以下步骤：
Figure G2007800106682D00051
(i)在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将3b、第一碱、钯化合物和任选的膦配体在极性有机溶剂中的溶液暴露于乙烯中，提供5；
(ii)在足以引发溴取代基被5置换的温度下，将得到的含有5的溶液与4-取代的苯甲酸衍生物4接触，其中X4是OH或C1-6烷氧基，X5是易于钯催化置换的离去基团，任选彼此独立地加入另外的碱和/或钯化合物和/或膦配体，提供Ia；
(iii)任选地，将Ia与氢氧化物源在任选含有水的有机溶剂中接触，并且分离晶态羧酸Ib。
如本文所用的措辞“一个”或“一种”实体是指一个以上或一种以上的实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。同样，术语“一个”(或“一种”)，“一种或多种”和“至少一种”在本文中可以互换地使用。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且是指该描述包括所述的事件或情形发生的情况，和其不发生的情况。
已经确定包含用于制备Ia或Ib及相关类似物的有效方法，该方法包括可以在没有分离中间体的情况下进行的两个相继Heck偶合反应，以制备式Ia或Ib的非对称烯烃。该方法具有的附加优点在于：直到反应次序中的最后步骤，才形成作为有效RAR受体调节剂的化合物，这限制工人接触有效的药理学活性化合物。
方案D
Figure G2007800106682D00061
R1＝链烯基、芳基、烯丙基、炔基、苄基、氢、烷氧羰基甲基
R2＝烷基、链烯基、芳基、CO2R’、OR’、SiR3等
X＝碘化物、溴化物、氯化物、三氟甲磺酸盐
Heck反应被广泛地限定为链烯基或芳基(sp2)卤化物或三氟甲磺酸盐与链烯烃的偶合，这形式上导致在链烯烃偶合伙伴中的氢原子被R1置换。已经综述了Heck反应。(R.F.Heck，于Organic Reactions，24卷，Malabar1984；G.T.Crisp，Chem.Soc.Rev.199827：427；S.
Figure G2007800106682D0006131805QIETU
和S.de Meijere，″Palladium-catalysed Coupling of Organic Halides to Alkenes-The HeckReaction″，于Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions，F.Diederich和P.J.Stang，Eds.Wiley-VCH，Weiheim1997，第99-166页)。
Heck反应由钯催化。活性催化物种的价态被认为是Pd(0)，Pd(0)可以通过用膦配体还原Pd(II)物种而现场制备。报道可以用于Heck反应的钯化合物包括但不限于：Pd(II)(OAc)2，Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2，Pd(MeCN)2Cl2，Pd(acac)2，Pd(dba)2，Pd2(dba)3和在固体载体上的Pd。虽然本发明的方法由Pd(II)(OAc)2示例，但是本领域的技术人员应当理解：在不离开本发明精神的情况下，可以取代其它的钯催化剂。如本文所用的术语″钯化合物″是指能够产生催化溴-，碘-或三氟磺酰氧基被烯烃置换的催化活性物种的钯化合物。催化活性钯物种通常具有膦配体。通常使用三苯膦。如本文所用的术语″膦配体″是指三芳基和三杂芳基膦。该术语还指已经证明是有效催化剂的二齿配体，包括但不限于：1，2-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，3-双-(二苯基膦基)丙烷(dppp)，1，2-双-(二苯基膦基)丁烷(dppb)和1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(pddf)。术语″膦配体″还包括已经有利地用于钯催化偶合反应的三烷基膦如三(叔丁基)膦等。本文所用的钯化合物可以包含配位的膦配体，或者可以使用钯化合物如Pd(OAc)2，并且分开地加入膦配体。任一路线都在本发明预期的范围内。
对Heck反应在有机合成中的应用刺激了深入的研究，以确定将增强反应的反应性和区域选择性的碱、配体、添加剂和反应条件。已经报道的碱包括但不限于：TEA，乙二胺，DABCO和其它仲和叔胺，K2CO3，Na2CO3，KOtBu，NaOAc，K2CO3，CaCO3，它们已经结合入反应混合物中。如本文所用的短语″第一碱″是指促进钯催化偶合的有机或无机碱，包括但不限于上述名单。在Heck反应中，已经将银(I)和铊(I)盐用作添加剂。已经有利地将相转移条件用于Heck反应(T.Jeffery Tetrahedron Lett.198526：2667-2670)。
可以将宽范围的溶剂用来进行Heck反应，所述的溶剂包括DMF，DMA，NMP，MeCN，DMSO，MeOH，EtOH，叔丁醇，THF，二噁烷，苯，甲苯，1，3，5-三甲基苯，二甲苯，CHCl3和DCE。该反应最普通地在极性非质子溶剂如上面所示的开始五种溶剂中进行。但是，显然宽范围的溶剂与Heck反应相容，并且决定性的特征通常是进行该转化需要的溶解度和温度。如本文所用的短语″极性有机溶剂″是指DMF，NMP，DMSO，DMA和MeCN。
术语″有机溶剂″是指在羧酸酯的水解中使用的一种或多种溶剂。本领域技术人员应当理解，可以使用许多溶剂，包括水混溶性和水不混溶性溶剂。在反应介质中通常包括碱金属氢氧化物，并且也可以使用许多其它的碱。第一溶剂的选择主要是操作便利的问题，并且有用实例包括但不限于低级醇和低级醇水溶液。在本发明的一个实施方案中，第一溶剂是乙醇和水的溶液。
短语″第一非极性有机溶剂″是指适宜于自由基溴化苄基取代基的溶剂。可接受的溶剂通常包括卤代烃和烃；但是，本领域技术人员可以容易地确定其它特定溶剂的适宜性，所述的其它特定溶剂在反应条件下是惰性的并且也在本发明的范围内。通常使用的溶剂包括：环己烷，四氯化碳和CF3-C6H5。
如本文所用的短语″自由基溴化剂″是指在反应条件下能够产生溴自由基的试剂。可以用作溴自由基用来源的典型试剂包括溴，N-溴-琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮。如本文所用的短语″自由基引发剂″是指在反应条件下可以产生溴自由基的试剂。通常使用的自由基引发剂包括：AIBN和2，2′-偶氮双(2，4-二甲基-戊腈(52)。光也可以被用来引发溴自由基的形成，因此也在本发明的范围内。
如本文所用的短语″亲电子溴化剂″是指产生能够溴化芳族环的正电性溴原子的试剂。在路易斯酸或质子酸存在下的溴通常是亲电子溴化剂。HBr和H2O2的组合导致现场生成Br2。电正性溴的其它来源在本领域是周知的并且在本发明的范围内。
如本文所用的短语″4-取代的苯甲酸衍生物″是指被离去基团取代的苯环，所述的离去基团在羧酸或酯的对位，可以在偶合条件下被乙烯置换并且通常包括卤素或三氟磺酰氧基。酯或酸可以被与反应条件相容并且可以容易地转化成羧酸或酯的任何基团置换。
如本文所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的未支化或支化链、饱和、一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文所用的″C1-10烷基″是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于，低级烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。
如本文所用的术语″烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基如上定义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异构体。如本文所用的″低级烷氧基″表示具有如上定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文所用的″C1-10烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。术语低级醇是指R-OH化合物，其中R是如本文定义的低级烷基。
如本文所用的术语″羧酸″是指化合物R-C(＝O)OH，其中R是如本文定义的烷基。
如本文所用的术语″第二碱″是指用来捕获通过用吡唑置换苄型溴化物形成的HBr的碱。许多碱用于此目的，包括胺碱，如碱金属磷酸盐(包括一、二和三碱金属磷酸盐)，TEA，DABCO，DIPEA和吡啶，碱金属或碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐，以及碱金属或碱土金属羧酸盐，并且所有变体都在本发明范围内。
在本发明的一个实施方案中，提供一种采用相继Heck反应制备式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)在第一Heck反应中，在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将任选作为酸加成盐的芳基溴3b，第一碱，钯化合物和任选的膦配体在极性有机溶剂中的溶液暴露于乙烯中，提供5；随后，(ii)将得到的含有5的溶液与4-取代的苯甲酸衍生物4接触，其中X4是OH或C1-6烷氧基，并且X5是易于钯催化置换的离去基团。在本实施方案中，任选通过将Ia与氢氧化物源在任选含有水的有机溶剂中接触，以提供晶态羧酸Ib，将所述的酯水解为相应的羧酸Ib。虽然有利的是将从第一Heck反应得到的5的溶液直接用于第二Heck反应中，但是本领域技术人员应当清楚地认识到，可以分离所述的苯乙烯中间体而没有离开本发明的精神。
在此实施方案和其它实施方案中，在第二Heck反应之前，可以加入另外的碱和/或钯化合物和/或膦配体，以实现满意的反应速率。典型地，所加入的试剂与开始使用的那些相同，但是，可以加入落在本发明范围内的备选试剂。类似地，在第二Heck反应中，可以调节温度和乙烯压力，以引发和保护溴取代基被5的置换，以提供Ia。在所有实施方案中，任选将首先生成的酯如Ia通过将该酯与氢氧化物源在任选含有水的有机溶剂接触而水解成相应的羧酸。酯的水解在有机合成中是常规转化，并且存在许多在本发明的范围内的备选条件。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种制备式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)在第一Heck反应中，在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将芳基溴3b的盐、叔胺，Pd(II)(OAc)2和三(邻甲苯基)膦在极性有机溶剂中的溶液暴露于乙烯中，提供苯乙烯5，随后(ii)将得到的含有5的溶液与4-取代的苯甲酸衍生物4接触，其中X4是低级烷氧基，并且X5是溴，碘或三氟磺酰氧基。在第二Heck反应之前，任选加入另外的叔胺，Pd(II)(OAc)2和三(邻甲苯基)膦，并且将温度和乙烯压力保持在足以引发溴或碘取代基被5置换的水平，以提供1，2-二苯乙烯Ia。在此实施方案中，通过将Ia与氢氧化物源在任选含有水的低级醇和/或醚溶剂中接触，以提供晶态羧酸Ib，将所述的酯水解为相应的羧酸Ib。
在一个相关的实施方案中，在第二Heck反应中的酯化4-取代的苯甲酸衍生物是4-溴苯甲酸的酯。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种制备式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将3b的甲苯磺酸盐、Pd(II)(OAc)2、三(邻甲苯基)膦和TEA在NMP中的溶液暴露于乙烯中，提供5，随后(ii)将得到的含有5的溶液与对-溴-苯甲酸乙酯接触。在第二Heck反应之前，可以任选加入另外的TEA或等价的碱，Pd(II)(OAc)2和三(邻甲苯基)膦，并且将温度保持在足以引发溴取代基被5置换的水平，以提供Ia。任选通过将Ia与NaOH在EtOH水溶液中接触提供晶态羧酸Ib，将所述的酯水解为相应的羧酸Ib。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种采用两个相继Heck反应制备式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)在足以引发苄型甲基取代基溴化的温度下，将2b在非极性有机溶剂中的溶液与自由基溴化剂和自由基引发剂接触，提供3a的溶液，(ii)将所述的3a的溶液与吡唑和任选的能够捕获溴化氢的第二碱接触，(iii)将得到的溶液在水和甲苯之间分配，并且分离出作为酸加成盐或游离碱的3b，和(iv)在第一Heck反应中，在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将任选作为酸加成盐的芳基溴3b，第一碱，钯化合物和任选的膦配体在极性有机溶剂中的溶液暴露于乙烯中，提供5；随后，(v)将得到的含有5的溶液与4-取代的苯甲酸衍生物4接触，其中X4是低级烷氧基，并且X5是易于钯催化置换的离去基团。在第二Heck反应之前，可以加入另外的碱和/或钯化合物和/或膦配体，并且在第二Heck反应中，将温度保持在足以引发溴取代基被5置换的水平，以提供Ia。通过将Ia与氢氧化物源在任选含有水的低级醇和/或醚溶剂中接触，提供晶态羧酸Ib，将所述的酯任选水解为相应的羧酸Ib。虽然有利的是将从第一Heck反应得到的5的溶液直接用于第二Heck反应中，但是可以分离所述的苯乙烯而没有离开本发明的精神。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种采用两个相继Heck反应制备式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)在足以引发苄型甲基取代基溴化的温度下，将2b在环己烷中的溶液与1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮和2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)接触，提供3a的溶液，(ii)将所述3a的溶液与吡唑和磷酸三钾接触，(iii)将得到的溶液在水和甲苯之间分配，并且分离出作为酸加成或作为游离碱的3b，(iv)在第一Heck反应中，在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将3b，TEA，Pd(II)(OAc)2和三(邻甲苯基)膦在NMP中的溶液暴露于乙烯中，提供5；随后，(v)将得到的含有5的溶液与对-溴-苯甲酸乙酯接触。在第二Heck反应之前，可以加入另外的TEA，Pd(II)(OAc)2和三(邻甲苯基)膦，并且在第二Heck反应中，将温度和乙烯压力保持在足以引发溴取代基被5置换的水平，以提供1，2-二苯乙烯Ia。在本实施方案中，通过将Ia与NaOH在EtOH水溶液中接触提供晶态羧酸Ib，将所述的酯任选水解为相应的羧酸Ib。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种采用两个相继Heck反应制备式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)将2，5-二甲基-2，5-二羟基-己烷(1a)和甲苯的溶液与HCl水溶液接触，并且分离出2，5-二甲基-2，5-二氯-己烷(1b)，(ii)将1b和甲苯的溶液与路易斯酸接触，并且分离出2a，(iii)将2a和羧酸的溶液与亲电子溴化剂接触，以提供2b，所述的2b任选分离，(iv)在足以引发苄型甲基取代基溴化的温度下，将2b和非极性有机溶剂的溶液与自由基溴化剂和自由基引发剂接触，以提供3a的溶液，(v)将所述3a的溶液与吡唑和任选的能够捕获HBr的第二碱接触，(vi)将得到的溶液在水和甲苯之间分配，并且分离出作为酸加成盐或游离碱的3b，(vii)在第一Heck反应中，在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将任选作为酸加成盐的3b，，第一碱，钯化合物和任选的膦配体在极性有机溶剂中的溶液暴露于乙烯中，提供5；随后，(viii)将得到的含有5的溶液与4-取代的苯甲酸衍生物4接触，其中X4是低级烷氧基，并且X5是易于钯催化置换的离去基团。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种采用两个相继Heck反应制备式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)将2，5-二甲基-2，5-二羟基-己烷(1a)在甲苯中的溶液与盐酸水溶液接触，并且分离出2，5-二甲基-2，5-二氯-己烷(1b)，(ii)将1b在甲苯中的溶液与AlCl3接触，并且分离出2a，(iii)将2a的溶液与溴接触，以提供2b，所述的2b任选分离，(iv)在足以引发苄型甲基取代基溴化的温度下，将2b在环己烷中的溶液与1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮和2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)接触，以提供3a的溶液，(v)将所述3a的溶液与吡唑和磷酸三钾接触，(vi)将得到的溶液在水和甲醇之间分配，并且分离出作为酸加成盐或作为游离碱的3b，(vii)在第一Heck反应中，在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和乙烯压力下，将任选作为酸加成盐的3b，TEA，Pd(II)(OAc)2和三(邻甲苯基)膦在NMP中的溶液暴露于乙烯中，提供5；随后，(viii)将得到的含有5的溶液与对-溴-苯甲酸乙酯接触。在第二Heck反应之前，可以任选加入另外的TEA，Pd(II)(OAc)2和三(邻甲苯基)膦，并且在第二Heck反应中，将温度保持在足以引发溴取代基被5置换的水平，以提供Ia。在本实施方案中，任选地，通过将Ia与NaOH和EtOH水溶液接触，提供晶态羧酸Ib，将所述的酯水解为相应的羧酸Ib。
常用的简写包括：乙酰基(Ac)，叔丁氧羰基(Boc)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，二亚苄基丙酮(dba)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，(二苯基膦基)乙烷(dppe)，(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，二乙醚(Et2O)，乙酸(HOAc)，高压液相色谱(HPLC)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，重铬酸吡啶鎓(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，三乙胺(TEA或Et3N)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，一水合对-甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)。在与烷基部分一起使用时，包括前缀正(n)，异(i-)，仲(sec-)，叔(tert-)和新的常规命名具有它们习惯的含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC1979Pergamon Press，Oxford.)。
下面的实施例举例说明本文公开的方法。提供此实施例以使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明，并且不应当认为是限制本发明的范围，而仅是其举例说明性的和代表性的。
实施例1
Figure G2007800106682D00121
步骤A-在100加仑玻璃衬里的反应器中，加入1a(CAS Reg.No.110-03-2，18.1Kg)，甲苯(30.4Kg)和37％HCl(225Kg)。将两相混合物于RT搅拌过夜。在排出下层后，在1h内，将该甲苯溶液加入到AlCl3(1.23Kg)中。将混合物于60℃老化2h。将HCl水溶液(用7.07Kg水稀释的2.93Kg的37％HCl)加入到反应混合物中，并且弃掉下层。将有机层用另外的水(5.07L)洗涤，进行相分离，将甲苯通过真空蒸馏除去并且用丙酸(20.42Kg)置换。将溶液进一步浓缩，直到低于0.1％甲苯残留。加入另外的丙酸(6.17Kg)，H2O(12.3L)和48％HBr(19.9Kg)，接着在保护内部温度在50-60℃之间的同时，在1h内加入30％H2O2。在加入完成后，将反应物搅拌1h，然后将温度升高至80℃另1小时。将反应物用亚硫酸钠溶液(2Kg Na2SO3和19.3Kg的H2O)，之后是另外的H2O(72L)猝灭。将得到的混合物在20℃老化过夜，然后过滤，以提供28.6Kg(对于所述的3个步骤，82％收率)的2b。
Figure G2007800106682D00131
步骤B-在100加仑玻璃衬里的反应器中，加入2b(28Kg)，1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮(22.83Kg)，2，2′-偶氮双(2，4-二甲基-戊腈)(
Figure G2007800106682D00132
52，E.I.DuPont de Nemours)(481g)和环己烷(151Kg)。将混合物温热至55℃，导致温度上升至65℃的缓慢放热。于65℃、1h后，将反应用亚硫酸钠水溶液(在166L的H2O中的19.3Kg Na2SO3)猝灭。将水层排出，并且将有机层用水(100L)洗涤。将环己烷通过在大气压蒸馏而除去，并且用NMP(75Kg)置换。将得到的溶液转移至吡唑(6.83Kg)和K3PO4(21Kg)的无水混合物中。加入另外的NMP(18Kg)，并且将混合物加热至105和120℃之间2.5h。将溶液转移至150L的水中。加入甲苯(98Kg)和另外的水(26L)，并且在老化过夜后进行层分离。将水层用甲苯(52Kg)反萃取，并且将合并的甲苯馏份用水(100L)洗涤两次。将得到的甲苯溶液加入到对-TsOH·H2O(16Kg)中。加入另外的甲苯(33Kg)，并且将混合物加热至58℃，直到溶液均匀。将混合物冷却至首先出现晶体的45℃左右，然后冷却至10℃。将得到的浆液过滤并且用另外的甲苯(39Kg)洗涤。将粗制产物(37Kg)悬浮于甲苯(250Kg)中，加入NaOH水溶液(9Kg50％NaOH和46Kg的H2O)中，并且将混合物加热至40℃。除去水层，并且将甲苯溶液用H2O(50L)洗涤。将得到的甲苯溶液加入到碳(2Kg)中，并且老化数小时，之后通过
Figure G2007800106682D0014132338QIETU
垫(5Kg)过滤。将滤饼用另外的甲苯(30Kg)洗涤，并且将合并的甲苯滤液加入到对-TsOH·H2O在MeOH(13.57Kg对-TsOH·H2O和25Kg MeOH)中的溶液中。通过蒸馏除去约50Kg的MeOH，并且将余下的溶液慢慢地冷却至5℃，并且老化过夜。过滤，用甲苯(50Kg)洗涤和真空干燥(用氮排气真空炉，50℃)，提供24Kg(共46％)3b的甲苯磺酸盐。
步骤C-制备3b的甲苯磺酸盐(24Kg)，TEA(16Kg)，Pd(OAc)2(24.1g)，三邻甲苯膦(72g)和NMP(73Kg)的贮备溶液，并且将其用3个真空/氮气循环脱气。此贮备溶液如果免受热和氧的影响稳定至少1周。在6个连续的批次中，将1/6的贮备溶液引入到压力(300psi防爆膜)反应器中，并且引入乙烯至150psi。在通过加入另外的乙烯而将内部压力升高至200psi的同时，将温度升高至120℃。3h后，将温度降低至80℃，并且将乙烯排空。将得到的浆液转移至储存容器中。在所有6个批次完成后，在合并的浆液中，加入另外的Pd(OAc)2(24g)，三邻甲苯膦(72g)和TEA(5.6Kg)。向混合物中，加入对-溴-苯甲酸乙酯，并且将温度升高至105℃。将反应物搅拌5h，冷却并且在环己烷(150Kg)和水(70L)之间分配。将水层取出，并且将环己烷溶液用水(2x60L)洗涤两次。在通过大气压蒸馏除去大部分环己烷后，加入水(120L)，并且通过蒸馏除去余下的环己烷。向剩余物中，加入乙醇(140Kg)，H2O(35L)和50％NaOH(24Kg)，并且将混合物加热回流14h。将温度降低至60℃，并且将混合物通过
Figure G2007800106682D00151
垫(3Kg)过滤。将滤饼用1:1(v:v)水乙醇混合物(2x26Kg)洗涤两次。通过在大气压蒸馏除去大部分乙醇。引入H2SO4(20Kg)，之后是THF(178Kg)，并且在完全混合后，使层进行分离。将下面的水层排出，并且将THF溶液通过过滤而澄清。通过在大气压蒸馏而除去THF，并且用乙酸正丁酯(合计140Kg)以使体积保持相对恒定的速率置换。酸Ib在溶剂置换过程中结晶。将温度降低至10℃，并且将混合物老化过夜。将材料过滤，并且用乙酸正丁酯(21Kg)洗涤，以提供15Kg(78％)的Ib。
需要时，在上述说明书或后附权利要求书中公开的、以它们的具体形式表示的或按照进行所公开的功能的方式或实现所公开的结果的方法或工艺的特征，可以单独地或以这些特征的任何组合的方式，被用于以其不同的形式实现本发明。
为了清楚和理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式相当详细地描述了上述发明。对于本领域的技术人员而言，显而易见的是，在后附权利要求的范围内可以进行变化和修改。因此，应当理解，上述的说明书意图在于举例说明而不是限制性的。因此，本发明的范围不应当参照上述说明书确定，而应当参照后附权利要求以及等价于要求保护的权利要求的整个范围确定。
对于所有的目的，在此申请中引用的全部专利、专利申请和公开都通过引用而将它们的全部内部结合在此，其程度如同每个单独的专利、专利申请或公开单独地表示一样。

Claims (7)

1.一种制备式Ia或Ib的化合物的方法，
Figure FSB00000453940900011
该方法包括以下步骤：
(i)在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将3b的甲苯磺酸盐、
第一碱、钯化合物和任选的膦配体在极性有机溶剂中的溶液暴露于乙烯中，提供5：
Figure FSB00000453940900013
(ii)将得到的含有5的溶液与4-取代的苯甲酸衍生物4接触，
其中X4是OH或C1-6烷氧基，X5是易于钯催化置换的离去基团，在足以引发溴取代基被5置换的温度下，任选彼此独立地加入另外的碱和/或钯化合物和/或膦配体，提供Ia；
(iii)任选地，将Ia与氢氧化物源在任选含有水的有机溶剂中接触，并且分离晶态羧酸Ib。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的第一碱是叔胺，所述的钯化合物是Pd(II)(OAc)2，所述的膦配体是三(邻甲苯基)膦，所述的任选含有水的有机溶剂是任选含有水的其中R为C1-6烷基的R-OH化合物和/或醚，并且所述的4-取代的苯甲酸衍生物是对-溴-苯甲酸烷基酯，对-碘-苯甲酸烷基酯或对-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸烷基酯。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的第一碱是三乙胺，所述的4-取代的苯甲酸衍生物是对-溴-苯甲酸乙酯，所述的任选含有水的有机溶剂是乙醇水溶液，并且所述的极性有机溶剂是N-甲基-吡咯烷酮。
4.根据权利要求1的方法，所述的方法进一步包括以下步骤：
(i)在足以引发苄型甲基取代基溴化的温度下，将2b
Figure FSB00000453940900021
在非极性有机溶剂中的溶液与自由基溴化剂、自由基引发剂接触，以提供3a的溶液，
(ii)将所述的3a的溶液与吡唑和任选的能够清除溴化氢的第二碱接触，
(iii)将得到的溶液在水和甲苯之间分配，并且分离出3b
Figure FSB00000453940900023
所述的3b为酸加成盐或游离碱。
5.根据权利要求4的方法，其中所述的第一碱是三乙胺，所述的钯化合物是Pd(II)(OAc)2，所述的膦配体是三(邻甲苯基)膦，所述的任选含有水的有机溶剂是乙醇水溶液，所述的4-取代的苯甲酸衍生物是对-溴-苯甲酸乙酯，所述的极性有机溶剂是N-甲基-吡咯烷酮，所述的非极性有机溶剂是环己烷，所述的自由基溴化剂是1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮，所述的自由基引发剂是2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)，并且所述的第二碱是磷酸三钾。
6.根据权利要求4的方法，所述的方法进一步包括以下步骤：
(i)将2，5-二甲基-2，5-二羟基-己烷(1a)和甲苯的溶液
Figure FSB00000453940900031
与盐酸水溶液接触，并且分离出2，5-二甲基-2，5-二氯-己烷(1b)
Figure FSB00000453940900032
(ii)将1b和甲苯的溶液与路易斯酸接触，并且分离出2a
Figure FSB00000453940900033
和，
(iii)将2a和羧酸的溶液与亲电子溴化剂接触，以提供2b：
Figure FSB00000453940900034
任选分离2b。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的第一碱是三乙胺，所述的钯化合物是Pd(II)(OAc)2，所述的膦配体是三(邻甲苯基)膦，所述的有机溶剂是其中R为C1-6烷基的R-OH化合物和THF，所述的4-取代的苯甲酸衍生物是对-溴-苯甲酸乙酯，所述的极性有机溶剂是N-甲基-吡咯烷酮，所述的非极性有机溶剂是环己烷，所述的自由基溴化剂是1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮，所述的第二碱是磷酸三钾，所述的路易斯酸是AlCl3，所述的羧酸是丙酸，并且所述的亲电子溴化剂是过氧化氢和溴化氢。
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