KR20080104046A - 레티노이드 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 출원은, 순차적 Heck 커플링 단계를 포함하여 2치환 올레핀을 얻는, 화학식 Ia 또는 Ib 에 따른 RAR 조정자의 제조 방법을 주장한다.

Description

레티노이드 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING RETINOID COMPOUNDS}
본 발명은 화학식 Ia 및/또는 Ib 의 신규 레티노이드 화합물을 제조하기 위한 효율적이면서 용이한 팔라듐-촉매화 방법에 관한 것이다.
레티노이드는 비타민 A 와 구조적 유사체이며, 천연 및 합성 화합물 둘 다를 포함한다. 레티노이드 화합물 예컨대 모든 트랜스 레티노산 ("ATRA"), 9-시스-레티노산, 트랜스 3,4-디데하이드로레티노산, 4-옥소레티노산, 13-시스-레티노산 및 레티놀은 각종 염증성, 면역 및 구조 세포를 조절하는 다면발현성 리간드이다.
레티노이드는 폐에서 상피 세포 증식, 형태발생, 스테로이드/갑상샘 수용체 상위 계열에 속하는 일련의 호르몬 핵 수용체를 통한 분화를 조절한다. 레티노이드 수용체는 레티노산 수용체 (RAR) 및 레티노이드 X 수용체 (RXR) 로서 분류되며, 이의 각각은 세 가지의 별도의 아형 (α, β 및 γ) 으로 구성된다. ATRA 는 레티노산 수용체에 대한 천연 리간드로서, α, β 및 γ 아형에 대해 유사한 친화력으로 결합한다. 수많은 합성 RAR α, β 및 γ 레티노이드 아고니스트가 또한 당업계에 개시되어 있다 (예, Belloni 등, U.S. 특허 No. 5,962,508; Klaus 등, U.S. 특허 No. 5,986,131; J.-M. Lapierre 등, WO02/28810 참조).
레티노이드는 심각한 건강 문제의 치료에서 상당한 잠재력을 갖는다. 화합물 I 및 관련 화합물은 상기 질병의 치료에 유용한 특이적 RARγ 아고니스트인 것으로 나타났다. 따라서, Ia 또는 Ib 의 효율적 제조 방법이 요구된다.
Figure 112008068880563-PCT00001
레티노이드 화합물의 합성 경로가 검토되어 있다 (B. Dominguez 등 Org. Prep. Proceed. Int. 2003 35(3):239-306; M. I. Dawson 및 P. D. Hobbs, In "The Synthetic Chemistry of Retinoids", M. R. Spoon, A. B. Roberts 및 D. S. Goodman (Eds.), The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, 2nd edition, Raven, N.Y. 1994, p. 5; R. S. H. Liu 및 A. Asato, Tetrahedron 198440:1931). 레티노이드 수용체 조절자는 구조적으로 다양한 군의 화합물을 포함한다; 그러나, 올레핀, 폴리올레핀, 비스-아릴 및 아세틸렌성 연결이 일반적 구조 기조를 구성한다. 따라서, 포스포늄 일리드 (Wittig 반응), 포스포늄 염 (Horner-Wadsworth-Emmons 반응), 술폰 커플링 (Julia 올레핀 합성) 을 이용하는 확립된 올레핀화 반응이 레티노이드 합성에서 통상 이용된다. 최근에는, 전이금속 촉매 화 Csp2-Csp2 및 Csp2-Csp 크로스 커플링 반응을 레티노이드 조절자의 합성에 적용했다. 금속 촉매화 크로스-커플링의 변형예에는 Negishi 커플링, Stille 반응, Suzuki 반응 및 Heck 반응이 포함된다.
1,2-비스-아릴-에텐 화합물이 선택적 RAR 아고니스트로서 유용한 성질을 갖는 것을 알아내었다. 이러한 군의 RAR 아고니스트 중, 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]-벤조산 (Ib) 가 RARγ 선택적 아고니스트로서 특히 유용하다는 것을 알아내었다. 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]-벤조산 (Ia) 의 합성은 특허 [J.-M. Lapierre 등, WO02/28810, 2002 년 4 월 11 일 공개] 에 의해 개시되어 있는데, 이는 E-올레핀의 도입에 포스포네이트 커플링을 이용한다 (반응식 A).
[반응식 A]
Figure 112008068880563-PCT00002
팔라듐-매개 커플링의 변형 중, Suzuki 반응이 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]-벤조산의 제조에서 E-2치환 올레핀의 생성에 적용되어 왔다 (A. Torrado 등, Synthesis 1995 285; 반응식 B). Suzuki 반응은 그러나 팔라듐-촉매화 커플링 단계에 앞서 보론산의 형성을 포함하는 다-단계 절차를 필요로 한다.
[반응식 B]
Figure 112008068880563-PCT00003
방향족 고리 상에 비닐 치환기를 도입하는데 Heck 반응 (하기 참조) 를 이용해왔다. M. Reetz 등 (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37(4):481-483; WO98/42664) 는 C4 를 생성하는 6-메톡시-2-브로모-나프탈렌 (C3) 의 효율적 올레핀화를 개시하고 있다. S. Gibson 등 (Chem. Commun. 2001 779-780) 은 동일한 변형을 촉매화하는 포스파팔라다시클릭 착물을 보고했다. LaPierre 등 (상기) 은 비닐 나프탈렌 C2 를 생성하는 C1 과 트리메톡시실릴에탄의 올레핀화를 개시했다.
[반응식 C]
Figure 112008068880563-PCT00004
본원에 주장된 방법은 비대칭 에탄 화합물에 대한 두 순차적 Heck 아릴화를 이용하는데, 이는 단일 반응 용기에서 중간체 스티렌 유도체의 단리 없이 수행된다. 아릴 할라이드 및 에텐으로부터의 스틸벤의 형성은 문헌 (J. E. Plevyak 및 R. F. Heck, J. Org Chem. 1978 43(12):2454-2456) 에 기술되어 있다. 대칭 스틸벤 염료를 생성하는, 두 비페닐 할라이드와 에틸렌의 커플링은 문헌 (J. Ruemper 등, Chemische Berichte/Recueil 1997 130(9):l 193-1195) 에 기술되어 있다. 이들 문헌은 대칭 커플링, 또는 대칭 스틸벤을 생성하는 아릴 할라이드 및 에틸렌을 개시하고 있다. 이와 대조적으로, 본 발명은 유사하지 않은 치환기를 에틸렌 부분에 삽입하는 방법을 개시한다.
따라서, 본 발명은, 하나의 용기 내에서 중간체의 단리 없이 수행될 수 있는 두 순차적 Heck 올레핀 커플링을 포함하고 임의로는 하기 단계가 포함된 Ia 내지 Ib 의 가수분해를 포함하는, 화학식 Ia 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008068880563-PCT00005
(i) 극성 유기 용매 중 하기 3b, 제 1 염기, 팔라듐 화합물 및 임의로는 포스핀 리간드의 용액을, 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌으로 노출시켜, 상기 5 를 수득하는 단계;
(ii) 상기 5 를 함유하는 생성 용액과 4-치환된 벤조산 유도체 4 (식 중, X4 는 OH 또는 C1-6 알콕시이고, X5 는 팔라듐 촉매화된 치환에 취약한 이탈기임) 를 접촉시키고, 임의로는, 브롬 치환기의 5 로의 치환을 개시하기에 충분한 온도에서 추가적 염기 및/또는 팔라듐 화합물 및/또는 포스핀 리간드를 서로 독립적으로 첨가하여 상기 Ia 를 수득하는 단계;
(iii) 임의로는, 유기 용매 (임의로는 물 포함) 중에서 Ia 를 히드록사이드 공급원와 접촉시키고, 결정성 카르복실산 Ib 를 단리시키는 단계.
본원에서 사용되는 단수의 실체는 그 실체의 하나 이상을 나타낸다; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 나타낸다. 그러한 용어 "하나 이상의" 및 "적어도 하나" 는 본원에서 호환적으로 사용될 수 있다.
"임의적" 또는 "임의로는" 이란 후술되는 사건 또는 상황이 일어나야할 필요는 없지만 일어날 수 있는 것을 의미하는 것으로, 이러한 기술은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 다 포함한다.
중간체의 단리 없이 수행되면서 화학식 Ia 또는 Ib 의 비-대칭 올레핀을 생성시킬 수 있는 두 순차적 Heck 커플링 반응을 포함하는 방법이 Ia 또는 Ib 및 관련 유사체 제조를 포함하는 효율적 방법으로서 확인되었다. 이 방법은, 작업자가 잠재적 약리학적 활성 화합물을 발견하는 것을 제한하는 잠재적 RAR 수용체 조정자 화합물이 반응 순서의 최종 단계 때까지 형성되지 않게한다는 추가적 장점을 갖는다.
[반응식 D]
Figure 112008068880563-PCT00006
R1 = 알케닐, 아릴, 알릴, 알키닐, 벤질, 수소, 알콕시카르보닐메틸
R2 = 알킬, 알케닐, 아릴, CO2R', OR', SiR3, 등.
X = 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 트리플레이트
Heck 반응은 넓게는 알케닐 또는 아릴 (sp2) 할라이드 또는 트리플레이트와 알켄의 커플링으로서 정의되며, 이는 공식적으로 R1 에 의해 알켄 커플링 파트너 내 수소 원자의 치환을 초래한다. Heck 반응은 리뷰되어 있다 (R. F. Heck, Organic Reactions, vol. 24 Malabar 1984; G. T. Crisp, Chem. Soc. Rev. 1998 27:427; S. B rase 및 S. de Meijere, "Palladium-catalysed Coupling of Orgianic Halides to Alkenes-The Heck Reaction", Matal-catalyzed Cross Coupling Reactions, F. DIederich 및 P. J. Stang, Eds. Wiley-VCH, Weiheim 1997 p.99-166).
Heck 반응은 팔라듐에 의해 촉매화된다. 활성 촉매종의 원자가 상태는, 포스핀 리간드에 의한 Pd(II) 종의 환원에 의해 본래의 위치에 생성될 수 있는 Pd(O) 인 것으로 추측된다. Heck 반응에 유용하다고 보고된 팔라듐 화합물은 비제한적으로 Pd(II)(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(acac)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 및 고체 지지체 상의 Pd 를 포함한다. 본 방법에서는 Pd(II)(OAc)2 를 이용하는 것이 예시되지만, 당업자는 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 다른 Pd 촉매를 이용할 수 있음을 인식할 것이다. 본 원에서 사용되는 용어 "팔라듐 화합물" 은 브로모-, 요오도- 또는 트리플루오로술포닐옥시 라디칼과 올레핀의 치환에 대해 촉매작용을 갖는 촉매적 활성 종을 생성시킬 수 있는 팔라듐 화합물을 나타낸다. 촉매적 활성 팔라듐 종은 일반적으로 포스핀 리간드였다. 통상적으로는 트리페닐포스핀이 사용된다. 본 원에서 사용되는 용어 "포스핀 리간드" 는 트리아릴 및 트리헤테로아릴포스핀을 나타낸다. 이 용어는 또한 효과적 촉매로서 증명된 두자리 배위자를 나타내며, 비제한적으로 1,2-비스-(디페닐포스피노) 에탄 (dppe), 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,2-비스-(디페닐포스피노)부탄 (dppb) 및 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 (pddf) 를 포함한다. 용어 "포스핀 리간드" 는 또한 트리알킬포스핀 예컨대 트리(tert-부틸)포스핀 등을 포함하고, 이는 유리하게는 팔라듐-촉매화 커플링 반응에서 사용되어 왔다. 본원에서 사용되는 팔라듐 화합물은 배위 포스핀 리간드를 포함할 수 있고, 또는 팔라듐 화합물 예컨대 Pd(OAc)2 가 사용될 수 있고, 포스핀 리간드가 별도로 첨가된다. 이중 어떠한 것도 본 발명의 범주 내에 있는 것이다.
유기 합성에서의 Heck 반응의 이용은, 반응의 반응성 및 위치선택성을 증강시킬 수 있는 염기, 리간드, 첨가제 및 반응 조건을 확인하는 집중 연구를 진척시켜 왔다. 보고된 염기에는 비제한적으로 TEA, 에틸렌디아민, DABCO 및 기타 2차 및 3차 아민이 포함되고, K2CO3, Na2CO3, KOtBu, NaOAc, K2CO3, CaCO3 가 반응 혼합물에 혼입되어 왔다. 본원에 사용되는 용어 "제 1 염기" 는 팔라듐-촉매화 커플링을 촉진하는 유기 또는 무기 염기를 나타내며 비제한적으로 상기 리스트를 포함한다. 은 (I) 및 탈륨 (I) 염이 Heck 반응에서 첨가제로서 사용된다. 상전이 조건이 또한 Heck 반응에 유리하게 적용되어 왔다 (T. Jeffery Tetrahedron Lett. 1985 26:2667-2670).
광범위 용매가 Heck 반응의 수행에 사용될 수 있으며 DMF, DMA, NMP, MeCN, DMSO, MeOH, EtOH, tet-부탄올, THF, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 메시틸렌, 자일렌, CHCl3 및 DCE 가 포함된다. 반응은 가장 흔히는 극성 비양성자성 용매 예컨대 상기 예시된 것 중 앞에서 다섯번째까지의 용매에서 수행한다. 그러나, 광범위의 용매가 Heck 반응에서 상용되며, 결정적 특징은 성분 치환에 필요한 용해도 및 온도라는 것이 자명하다. 본원에서 사용되는 용어 "극성 유기 용매" 는 DMF, NMP, DMSO, DMA 및 MeCN 을 나타낸다.
용어 "유기 용매" 는 카르복실산 에스테르의 가수분해에 사용되는 용매(들) 을 나타낸다. 당업자는, 물과 혼합되는 용매 및 물과 혼합되지 않는 용매를 포함하는 많은 용매가 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 알칼리 금속 히드록사이드가 통상 반응 매질에 포함되며, 많은 기타 염기가 또한 사용될 수 있다. 제 1 용매의 선택은 주로 작업 편이성의 관점에 따르며, 유용한 예로는 비제한적으로 저급 알코올 및 수성 저급 알코올을 포함한다. 본 발명의 한 구현예에서, 제 1 용매는 에탄올 및 물의 용액이다.
용어 "제 1 비-극성 유기 용매" 란 벤질 치환기의 유리 라디칼 브롬화에 대해 적절한 용매를 나타낸다. 허용가능한 용매에는 일반적으로 할로겐화 탄소 및 탄화수소가 포함된다; 그러나, 당업자는 반응 조건 하에서 비활성이며 본 발명의 범주 내에 있는 기타 특정 용매의 적합성을 쉽게 확인할 수 있다. 통상 사용되는 용매에는 시클로헥산, 사염화 탄소 및 CF3-C6H5 가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "유리 라디칼 브롬화제" 는 반응 조건 하에서 브롬 유리 라디칼을 생성시킬 수 있는 시약을 지칭한다. 브롬 유리 라디칼에 대한 공급원으로서 사용될 수 있는 통상적 시약에는 브롬, N-브로모-숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온이 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "유리 라디칼 개시제" 는 반응 조건 하에서 브롬 유리 라디칼을 생성시킬 수 있는 시약을 지칭한다. 통상적 유리 라디칼 개시제에는 AIBN 및 2,2'-아조비스(2,4-디메틸-펜탄니트릴 (Vazo
Figure 112008068880563-PCT00007
52) 가 포함된다. 빛 또한 브롬 라디칼 형성의 개시에 사용될 수 있어서, 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "친전자성 브롬화 시약" 이란 방향족 고리를 브롬화시킬 수 있는 양전성 브롬 원자를 생성시키는 시약을 지칭한다. 루이스산 또는 양성자성산의 존재 하에서 브롬은 통상 친전자성 브롬화 시약과 같다. HBr 및 H2O2 의 결합은 그 자리에 Br2 를 생성시킨다. 양전성 브롬의 기타 공급원이 당업계에 잘 알려져 있고, 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "4-치환된 벤조산 유도체" 는, 커플링 조건 하에서 에틸렌에 의해 치환될 수 있고 일반적으로 할로겐 또는 트리플루오로술포닐옥시를 포함하는, 카르복실산 또는 에스테르에 대해 파라 위치에 이탈기가 치환된 벤젠 고리를 나타낸다. 에스테르 또는 산은, 반응 조건에 상용화될 수 있고 카르복실산 또는 에스테르로 쉽게 전환될 수 있는 임의의 기에 의해 대체될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 10 의 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 지칭한다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "C1-10 알킬" 은 탄소수 1 내지 10 의 알킬을 나타낸다. 알킬기의 예에는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬기가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 는 -O-알킬기를 의미하며, 이때 알킬은 앞서 정의된 바와 같고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시이고, 이의 이성질체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "저급 알콕시" 는 앞서 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "C1-10 알콕시" 는 -O-알킬을 나타내며 이때 알킬은 Cl-10 이다. 용어 저급 알코올은 R-OH 화합물을 나타내며, 이때, R 은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복실산" 은 R-C(=O)OH 화합물 나타내며, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬기이다.
본원에서 사용되는 용어 "제 2 염기" 는 벤질 브로마이드와 피라졸의 치환에 의해 형성되는 HBr 의 트래핑에 사용되는 염기를 나타낸다. 많은 염기가 이러한 목적에 사용되며, 아민 염기 예컨대 알칼리 금속 포스페이트 (모노-, 디- 및 트리-알칼리 금속 포스페이트 포함), TEA, DABCO, DIPEA 및 피리딘, 알칼리 또는 알칼리성 금속 카르보네이트 및 수소 카르보네이트 및 알칼리성 또는 알칼리 금속 카르복실레이트가 포함되고, 모든 변이체가 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 한 구현예에서는, 하기 단계를 포함하는 순차적 Heck 반응이 적용되는 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물의 제조 방법이 제공된다: (i) 극성 유기 용매 중, 아릴 브로마이드 3b (임의로는 산 부가 염으로서의 3b), 제 1 염기, 팔라듐 화합물 및 임의로는 포스핀 리간드의 용액을, 제 1 Heck 반응에서 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌으로 노출시켜, 5 를 수득하는 단계; 및 이후 (ii) 5 를 함유하는 생성 용액과 4-치환된 벤조산 유도체 4 (식 중, X4 는 OH 또는 C1-6 알콕시이고, X5 는 팔라듐 촉매화된 치환에 취약한 이탈기임) 를 접촉시키는 단계. 본 구현예에서는 임의로는, 유기 용매 (임의로는 물 포함) 중에서 Ia 를 히드록사이드 공급원과 접촉시켜 결정성 카르복실산 Ib 를 수득함으로써, 에스테르를 상응하는 카르복실산 Ib 으로 가수분해시킨다. 제 1 Heck 반응에서 수득된 5 의 용액을 제 2 Heck 반응에 직접 사용하는 것이 유리하지만, 당업자는 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않고서 스티렌 중간체를 단리시킬 수 있음을 명확히 인식할 것이다.
상기 및 기타 구현예에서는 만족스러운 반응률을 실현하기 위해 제 2 Heck 반응에 앞서 추가적 염기 및/또는 팔라듐 화합물 및/또는 포스핀 리간드를 첨가할 수 있다. 통상 첨가 시약은 초기에 사용한 것과 동일한 것이나, 본 발명의 범주 내에 부합되는 대안적 시약이 첨가될 수도 있다. 마찬가지로, 제 2 Heck 반응에서, 브롬 치환기의 5 로의 치환을 개시 및 유지시키고 Ia 를 수득하기 위해 온도 및 에틸렌 압력을 조정할 수 있다. 모든 구현예에서는, 초기에 형성된 에스테르, 예를 들어, Ia 를, 유기 용매 (임의로는 물 포함) 중에서 상기 에스테르와 히드록사이드 공급원을 접촉시킴으로써, 해당 카르복실산으로 임의 가수분해시킨다. 에스테르의 가수분해는 유기 합성에서의 통상적 전환이며, 많은 대안적 조건들이 본 발명의 범주 내에 존재한다.
본 발명의 또다른 구현예에서는, 하기 단계를 포함하는 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물의 제조 방법이 제공된다: (i) 극성 유기 용매 중 아릴 브로마이드의 염 3b, 3차 아민, Pd(II)(OAc)2 및 트리스-(o-톨릴)포스핀의 용액을, 제 1 Heck 반응에서 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌으로 노출시켜, 스티렌 5 를 수득하는 단계; 및 이후 (ii) 5 를 함유하는 생성 용액과 4-치환된 벤조산 유도체 4 (식 중, X4 는 저급 알콕시이고, X5 는 브로모, 요오도 또는 트리플루오로술포닐옥시임) 를 접촉시키는 단계. 추가적 3차 아민, Pd(II)(OAc)2 및 트리스-(o-톨릴)포스핀은 제 2 Heck 반응에 앞서 임의 첨가되며, 온도 및 에틸렌 압력은 브롬 또는 요오도 치환기의 5 로의 치환이 개시되고 스틸벤 Ia 가 수득되기에 충분한 수준으로 유지된다. 이 구현예에서, 에스테르는, 저급 알코올 및/또는 에테르 용매 (임의로는 물 포함) 중에서 Ia 와 히드록사이드 공급원을 접촉시킴으로써, 해당 카르복실산 Ib 으로 임의 가수분해되어, 결정성 카르복실산 Ib 가 수득된다.
관련 구현예에서, 제 2 Heck 반응에서의 에스테르화된 4-치환된 벤조산 유도체는 4-브로모벤조산의 에스테르이다.
본 발명의 또다른 구현예에서는, 하기 단계를 포함하는 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물의 제조 방법이 제공된다: (i) NMP 중 3b 의 토실레이트 염, Pd(II) (OAc)2, 트리스-(o-톨릴)포스핀 및 TEA의 용액을, 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌으로 노출시켜 5 를 수득하는 단계; 및 이후 (ii) 상기 5 를 함유하는 생성 용액과 에틸 p-브로모-벤조에이트를 접촉시키는 단계. 추가적 TEA, 또는 동등량 염기, Pd(II)(OAc)2 및 트리스-(o-톨릴)포스핀이 제 2 Heck 반응에 앞서 임의 첨가될 수 있고, 온도는 브롬 치환기의 5 로의 치환이 개시되어 Ia 를 수득하기에 충분한 수준으로 유지된다. 에스테르는, 수성 EtOH 중에서 Ia 와 NaOH 를 접촉시킴으로써, 해당 카르복실산 Ib 으로 임의 가수분해되어, 결정성 카르복실산 Ib 가 수득된다.
본 발명의 또다른 구현예에서는 하기 단계를 포함하는 두 순차적 Heck 반응을 이용하는 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물의 제조 방법이 제공된다: (i) 비-극성 유기 용매 중 2b 의 용액을 유리 라디칼 브롬화 시약 및 유리 라디칼 개시제와, 벤질 메틸 치환기의 브롬화를 개시하기에 충분한 온도에서 접촉시켜 3a 의 용액을 수득하는 단계; (ii) 상기 3a 의 용액을 피라졸 및 임의로는, 브롬화수소를 트래핑할 수 있는 제 2 염기와 접촉시키는 단계; (iii) 생성된 용액을 물 및 톨루엔 사이에서 분획하고, 3b 를 산 부가 염 또는 유리 염기로서 단리시키는 단계; (iv) 극성 유기 용매 중 3b (임의로는 산 부가 염으로서의 3b), 제 1 염기, 팔라듐 화합물 및 임의로는 포스핀 리간드의 용액을, 제 1 Heck 반응에서 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌으로 노출시켜, 5 를 수득하는 단계; 및 이후 (v) 5 를 함유하는 생성 용액과 4-치환된 벤조산 유도체 4 (식 중, X4 는 저급 알콕시이고, X5 는 팔라듐 촉매화된 치환에 취약한 이탈기임) 을 접촉시키는 단계. 추가적 염기 및/또는 팔라듐 화합물 및/또는 포스핀 리간드가 제 2 Heck 반응에 앞서 첨가될 수 있고, 온도는 제 2 Heck 반응에서 브롬 치환기의 5 로의 치환이 개시되어 Ia 를 수득하기에 충분한 수준으로 유지된다. 에스테르는, 저급 알코올 및/또는 에테르 용매 (임의로는 물 포함) 중에서 Ia 와 히드록사이드 공급원을 접촉시킴으로써, 해당 카르복실산 Ib 으로 임의 가수분해되어, 결정성 카르복실산 Ib 가 수득된다. 제 1 Heck 반응에서 수득된 5 의 용액을 제 2 Heck 반응에 직접 사용하는 것이 유리하지만, 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않고서 스티렌을 단리시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서는 하기 단계를 포함하는 두 순차적 Heck 반응을 이용하는 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물의 제조 방법이 제공된다: (i) 시클로헥산 중 2b 의 용액을 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 및 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴) 과, 벤질 메틸 치환기의 브롬화를 개시하기에 충분한 온도에서 접촉시켜 3a 의 용액을 수득하는 단계; (ii) 상기 3a 의 용액을 피라졸 및 삼염기성 인산 칼륨과 접촉시키는 단계; (iii) 생성된 용액을 물 및 톨루엔 사이에서 분획하고, 3b 를 산 부가 염 또는 유리 염기로서 단리시키는 단계; (iv) NMP 중 3b, TEA, Pd(II)(OAc)2 및 트리스-(o-톨릴)포스핀의 용액을, 제 1 Heck 반응에서 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌으로 노출시켜 5 를 수득하는 단계; 및 이후 (v) 5 를 함유하는 생성 용액과 에틸 p-브로모-벤조산을 접촉시키는 단계. 추가적 TEA, Pd(II)(OAc)2 및 트리스(o-톨릴)포스핀이 제 2 Heck 반응에 앞서 첨가될 수 있고, 온도 및 에틸렌 압력은 제 2 Heck 반응에서 브롬 치환기의 5 로의 치환이 개시되어 스틸벤 Ia 를 수득하기에 충분한 수준으로 유지된다. 본 구현예에서, 에스테르는, 수성 EtOH 중에서 Ia 와 NaOH 를 접촉시킴으로써, 해당 카르복실산 Ib 으로 임의 가수분해되어, 결정성 카르복실산 Ib 가 수득된다.
본 발명의 또다른 구현예에서는, 하기 단계를 포함하는 두 순차적 Heck 반응을 이용하는 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물의 제조 방법이 제공된다: (i) 2,5-디메틸-2,5-디히드록시-헥산 (1a) 및 톨루엔의 용액을 수성 HCl 과 접촉시키고, 2,5-디메틸-2,5-디클로로-헥산 (1b) 를 단리시키는 단계; (ii) 1b 및 톨루엔의 용액을 루이스산과 접촉시키고, 2a 를 단리시키는 단계; (iii) 2a 및 카르복실산의 용액을 친전자성 브롬화 시약과 접촉시켜, 2b 를 수득하고, 이를 임의로는 단리시키는 단계; (iv) 2b 및 비-극성 유기 용매의 용액을 유리 라디칼 브롬화 시약 및 유리 라디칼 개시제와, 벤질 메틸 치환기의 브롬화를 개시하기에 충분한 온도에서 접촉시켜 3a 의 용액을 수득하는 단계; (v) 상기 3a 용액을 피라졸 및, 임의로는 HBr 트랩핑이 가능한 제 2 염기와 접촉시키는 단계; (vi) 생성된 용액을 물 및 톨루엔 사이에서 분획하고, 3b 를 산 부가 염 또는 유리 염기로서 단리시키는 단계; (vii) 극성 유기 용매 중 3b (임의로는 산 부가 염으로서의 3b), 제 1 염기, 팔라듐 화합물 및 임의로는 포스핀 리간드의 용액을, 제 1 Heck 반응에서 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌에 노출시켜 5 를 수득하는 단계; 및 이후 (viii) 상기 5 를 함유하는 생성 용액과 4-치환된 벤조산 유도체 4 (식 중, X4 는 저급 알콕시이고, X5 는 팔라듐 촉매화된 치환에 취약한 이탈기임) 을 접촉시키는 단계.
본 발명의 또다른 구현예에서, 하기 단계를 포함하는 두 순차적 Heck 반응을 이용하는 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물의 제조 방법이 제공된다: (i) 톨루엔 중 2,5-디메틸-2,5-디히드록시-헥산 (1a) 의 용액을 수성 염산과 접촉시키고, 2,5-디메틸-2,5-디클로로-헥산 (1b) 를 단리시키는 단계; (ii) 1b 및 톨루엔의 용액을 AlCl3 과 접촉시키고, 2a 를 단리시키는 단계; (iii) 2a 의 용액을 브롬과 접촉시켜, 2b 를 수득하고, 이를 임의로는 단리시키는 단계; (iv) 시클로헥산 중 2b 의 용액을 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 및 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴과, 벤질 메틸 치환기의 브롬화를 개시하기에 충분한 온도에서 접촉시켜 3a 의 용액을 수득하는 단계; (v) 상기 3a 용액을 피라졸 및 삼염기성 인산 칼륨과 접촉시키는 단계; (vi) 생성된 용액을 물 및 톨루엔 사이에서 분획하고, 3b 를 산 부가 염 또는 유리 염기로서 단리시키는 단계; (vii) NMP 중 3b (임의로는 산 부가 염으로서의 3b), TEA, Pd(II)(OAc)2 및 트리스-(o-톨릴)포스핀의 용액을, 제 1 Heck 반응에서 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌에 노출시켜 5 를 수득하는 단계; 및 이후 (viii) 상기 5 를 함유하는 생성 용액과 에틸 p-브로모-벤조에이트를 접촉시키는 단계. 추가적 TEA, Pd(II)(OAc)2 및 트리스(o-톨릴)포스핀이 제 2 Heck 반응에 앞서 임의 첨가될 수 있고, 온도가 제 2 Heck 반응에서 브롬 치환기의 5 로의 치환이 개시되어 Ia 를 수득하기에 충분한 수준으로 유지된다. 본 구현예에서, 에스테르는, 수성 EtOH 중에서 Ia 와 NaOH 를 접촉시킴으로써, 해당 카르복실산 Ib 으로 임의 가수분해되어, 결정성 카르복실산 Ib 가 수득된다.
통상 사용된 약칭에 하기가 포함된다: 아세틸 (Ac), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), 부틸 (Bu), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 디벤질리덴아세톤 (dba), 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디클로로메탄 (DCM), 디-이소-프로필에틸아민 (DIPEA), N,N-디메틸 아세트아미드 (DMA), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭사이드 (DMSO), (디페닐포스피노)-에탄 (dppe), (디페닐포스피노)페로센 (dppf), 에틸 (Et), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 에탄올 (EtOH), 디에틸 에테르 (Et2O), 아세트산 (HOAc), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 메탄올 (MeOH), 용융점 (mp), 메틸 (Me), 아세토니트릴 (MeCN), 질량 스펙트럼 (ms), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), N-메틸-피롤리돈 (NMP), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 페닐 (Ph), 프로필 (Pr), 이소-프로필 (i-Pr), 제곱 인치 당 파운드 (psi), 피리딘 (pyr), 실온 (rt 또는 RT), 트리에틸아민 (TEA 또는 Et3N), 트리플루오로아세트산 (TFA), 1,1'-비스-박층 크로마토그래피 (TLC), 테트라하이드로푸란 (THF), p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실 (Ts). 접두사 노말 (n), 이소 (i-), 2차 (sec-), 3차 (tert-) 및 네오를 포함하는 통상적 명명법은 알킬 부분에 사용시 이들의 통상적 의미를 갖는다 (J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
하기 실시예는 본원에 개시된 방법을 예증한다. 이러한 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해 및 실행할 수 있도록 하는데, 이는 단지 본 발명의 실례 및 대표예로서 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
Figure 112008068880563-PCT00008
단계 A - 100 갤런 유리-라이닝 반응기에 1a (CAS 등록 번호 110-03-2, 18.1 Kg), 톨루엔 (30.4 Kg) 및 37% HCl (225 Kg) 을 충전했다. 이상 (biphasic) 혼합물을 RT 에서 하룻밤 동안 교반했다. 하부층을 배수시킨 후, 톨루엔 용액을 AlCl3 (1.23 Kg) 에 1 시간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 에이징했다. HCl 수용액 (7.07 Kg 물로 희석한 2.93 Kg 의 37% HCl) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 하부층을 폐기했다. 유기층을 추가적 물 (5.07 L) 로 세정했고, 상들이 분리되었고, 톨루엔을 진공 증류에 의해 제거하고, 프로피온산 (20.42 Kg) 으로 대체했다. 톨루엔이 0.1% 미만으로 남을 때까지 용액을 추가 농축시켰다. 추가적 프로피온산 (6.17 Kg), H2O (12.3 L) 및 48% HBr (19.9 Kg) 을 첨가한 후, 30% H2O2 를 1 시간에 걸쳐 첨가했는데, 내부 온도는 50 ~ 60 ℃ 로 유지했다. 첨가가 완료된 후 반응물을 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 1 시간 동안 온도가 80 ℃ 로 상승했다. 나트륨 술파이트 용액 (2 Kg Na2SO5 및 19.3 Kg 의 H2O) 및 이후 추가적 H2O (72 L) 에 의해 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 20 ℃ 에서 에이징시킨 후, 여과하여, 28.6 Kg (3 단계에서 82% 의 수율) 의 2b 를 수득했다.
Figure 112008068880563-PCT00009
단계 B - 100 갤런 유리-라이닝 반응기에 2b (28 Kg), 1,3-디브로모-5,5-디 메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (22.83 Kg), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸-펜탄니트릴) (Vazo
Figure 112008068880563-PCT00010
52, E.I.DuPont de Nemours) (481 g) 및 시클로헥산 (151 Kg) 을 충전했다. 혼합물을 55 ℃ 로 가온하자 서서히 발열하여 온도가 65 ℃ 로 상승했다. 65 ℃ 에서의 1 시간 후, 나트륨 술파이트 수용액 (166L 의 H2O 중 19.3 Kg Na2SO3) 을 이용해 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 배수시키고, 유기층은 물 (100 L) 로 세정했다. 시클로헥산을 대기압에서 증류에 의해 제거하고, NMP (75 Kg) 로 대체했다. 생성된 용액을 피라졸 (6.83 Kg) 및 K3PO4 (21 Kg) 의 건조 혼합물에 옮겼다. 추가적 NMP (18 Kg) 을 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 105 내지 120 ℃ 로 가열했다. 용액을 150 L 의 물로 옮겼다. 톨루엔 (98 Kg) 및 추가적 물 (26 L) 를 첨가했고, 하룻밤 동안의 에이징 후 층들이 분리되었다. 수성층을 톨루엔 (52 Kg) 으로 역추출하고, 배합된 톨루엔 분획을 물 (100 L) 로 2 회 세정했다. 생성된 톨루엔 용액을 p-TsOHㆍH2O (16 Kg) 에 첨가했다. 추가적 톨루엔 (33 Kg) 을 첨가하고, 용액이 균질해질 때까지 혼합물을 58 ℃ 로 가열했다. 혼합물을, 결정이 먼저 나타나는 약 45 ℃ 로 냉각시킨 후, 10 ℃ 로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 추가적 톨루엔 (39 Kg) 으로 세정했다. 미정제 생성물 (37 Kg) 을 톨루엔 (250 Kg) 에 현탁시키고, 수성 NaOH (9 Kg 50% NaOH 및 46 Kg 의 H2O) 를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 로 가열했다. 수성층을 제거하고, 톨루엔 용액을 H2O (50 L) 로 세정했다. 생성된 톨루엔 용 액을 탄소 (2 Kg) 에 첨가하고, CELITE
Figure 112008068880563-PCT00011
패드 (5 Kg) 를 통해 여과하기 전 수 시간 동안 에이징시켰다. 케이크를 추가적 톨루엔 (30 Kg) 으로 세정하고, 배합된 톨루엔 여액에 MeOH 중 p-TsOHㆍH2O 의 용액 (13.57 Kg p-TsOHㆍH2O 및 25 Kg MeOH) 을 첨가했다. 약 50 Kg 의 MeOH 를 증류 제거하고, 잔존 용액을 5 ℃ 로 서서히 냉각시키고, 하룻밤 동안 에이징시켰다. 여과, 톨루엔 (50 Kg) 으로의 세정 및 진공 건조 (질소 흐름이 있는 50 ℃ 진공 오븐) 하여, 24 Kg (총 46%) 의 3b 의 토실레이트 염을 수득했다.
Figure 112008068880563-PCT00012
단계 C - 3b 의 토실레이트 염 (24 Kg), TEA (16 Kg), Pd(OAc)2 (24.1 g), 트리-o-톨릴포스핀 (72 g) 및 NMP (73 Kg) 의 스톡 용액을 제조하고, 3 진공/질소 사이클로 탈기시켰다. 이 스톡 용액은 열 및 산소로부터 보호되는 경우 1 주일 이상 안정했다. 여섯 차례의 연속적 시행에서, 스톡 용액의 1/6 을 압력 (300 psi 파열 원반) 반응기에 도입시켰고, 에틸렌을 150 psi 로 도입시켰다. 추가의 에틸렌에 의해 내부 압력이 200 psi 로 상승되는 동안 온도가 120 ℃ 로 상승되었다. 3 시간 후, 온도가 80 ℃ 로 떨어졌고, 에틸렌은 배출되었다. 생성 된 슬러리를 홀딩 용기에 옮겼다. 여섯 차례의 시행이 모두 완료된 후, 배합된 슬러리에 추가적 Pd(OAc)2 (24 g), 트리-o-톨릴포스핀 (72 g) 및 TEA (5.6 Kg) 을 충전했다. 혼합물에 에틸 p-브로모-벤조에이트를 첨가하고, 온도를 105 ℃ 로 상승시켰다. 반응을 5 시간 동안 교반하고, 냉각시켰고, 시클로헥산 (150 Kg) 및 물 (70 L) 사이에서 분획되었다. 물층을 인출하고, 시클로헥산 용액을 물로 2 회 세정했다 (2 x 60 L). 대부분의 시클로헥산이 대기 증류에 의해 제거된 후, 물 (120 L) 을 첨가하고, 잔존 시클로헥산을 증류에 의해 제거했다. 잔류물에 에탄올 (140 Kg), H2O (35 L) 및 50% NaOH (24 Kg) 을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류에서 가열했다. 온도를 60 ℃ 로 떨어뜨리고, 혼합물을 CELITE
Figure 112008068880563-PCT00013
패드 (3 Kg) 를 통해 여과했다. 케이크를 1:1 (v:v) 물 에탄올 혼합물로 2 회 세정했다 (2 x 26 Kg). 대부분의 에탄올을 대기압에서 증류에 의해 제거했다. H2SO4 (20 Kg) 및 이후 THF (178 Kg) 를 도입했고, 철저한 혼합 후, 층들이 분리되었다. 하부의 수성층을 배수시키고, THF 용액을 여과에 의해 정제했다. THF 를 대기압에서의 증류에 의해 제거하면서 부피가 비교적 일정하게 유지되는 속도로 n-부틸 아세테이트 (총 140 Kg) 를 대체했다. 용매 대체 도중 산 Ib 가 결정화되었다. 온도를 10 ℃ 로 떨어뜨리고, 혼합물을 하룻밤 동안 에이징했다. 재료를 여과하고, n-부틸 아세테이트 (21 Kg) 로 세정하여, 15 Kg (78%) 의 Ib 를 수득했다.
전술한 상세한 설명에 개시한 특징, 또는 하기 청구항 (이들의 특정 형태 또 는 개시한 기능의 수행을 위한 수단 면에서 표현됨), 또는 개시한 결과를 얻기 위한 방법 또는 공정은, 적절히, 그러한 특징들의 임의의 조합으로 또는 별도로 이의 다양한 형태로 본 발명의 실현에 이용될 수 있다.
상기한 발명을 명확하게 이해하기 쉽도록 예증 및 실시예에 의해 상세히 기술하였다. 변화와 개질이 청구의 범위의 범주 내에서 수행될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기한 설명은 예시하기 위함이며 제한하려는 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 하기 첨부한 청구의 범위를 참조하여 이 청구의 범위에 부여되는 권리에 등가물인 모든 범위를 포함하여 결정되어야 한다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 문헌이 그렇게 개별적으로 나타낸 것처럼 동일한 정도로 모든 목적에 전부 참조로서 본원에 인용된다.

Claims (7)

  1. 하기 단계를 포함하는 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112008068880563-PCT00014
    (i) 극성 유기 용매 중 하기 3b, 제 1 염기, 팔라듐 화합물 및 임의로는 포스핀 리간드의 용액을, 브롬 치환기의 에틸렌으로의 치환을 개시하기에 충분한 온도 및 압력에서 에틸렌으로 노출시켜, 하기 5 를 수득하는 단계;
    Figure 112008068880563-PCT00015
    [식 중, R 은 Br, 토실레이트 염임],
    Figure 112008068880563-PCT00016
    [식 중, R 은 -CH=CH2 임];
    (ii) 상기 5 를 함유하는 생성 용액과 하기 4-치환된 벤조산 유도체 4 를 접촉시키고:
    Figure 112008068880563-PCT00017
    (식 중, X4 는 OH 또는 C1 -6 알콕시이고, X5 는 팔라듐 촉매화된 치환에 취약한 이탈기임),
    임의로는, 브롬 치환기의 5 로의 치환을 개시하기에 충분한 온도에서, 추가적 염기 및/또는 팔라듐 화합물 및/또는 포스핀 리간드를 서로 독립적으로 첨가하여, Ia 를 수득하는 단계;
    (iii) 임의로는, 유기 용매 (물을 포함할 수 있음) 중에서 Ia 를 히드록사이드 공급원와 접촉시키고, 결정성 카르복실산 Ib 를 단리시키는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 염기가 3차 아민이고, 상기 팔라듐 화합물이 Pd(II)(OAc)2 이고, 상기 포스핀 리간드가 트리스-(o-톨릴)포스핀이고, 상기 유기 용매가 저급 알코올 및/또는 에테르이고, 상기 4-치환된 벤조산 유도체가 알킬 p-브로모-벤조에이트, 알킬 p-요오도-벤조에이트 또는 알킬 p-트리플루오로메탄술포닐옥시-벤조에이트인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 제 1 염기가 트리에틸아민이고, 상기 4-치환된 벤조산 유도체가 에틸 p-브로모-벤조에이트이고, 상기 유기 용매가 수성 에탄올이고, 상기 극성 유기 용매가 N-메틸-피롤리돈인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (i) 비-극성 유기 용매 중 2b 의 용액을 유리 라디칼 브롬화 시약 및 유리 라디칼 개시제와, 벤질 메틸 치환기의 브롬화를 개시하기에 충분한 온도에서 접촉시켜 3a 의 용액을 수득하는 단계;
    Figure 112008068880563-PCT00018
    [식 중, X3 은 H 임],
    Figure 112008068880563-PCT00019
    [식 중, X3 은 Br 임];
    (ii) 상기 3a 의 용액을 피라졸 및 임의로는, 브롬화수소를 스케빈징할 수 있는 제 2 염기와 접촉시키는 단계;
    (iii) 생성된 용액을 물 및 톨루엔 사이에서 분획하고, 3b 를 산 부가 염 또는 유리 염기로서 단리시키는 단계:
    Figure 112008068880563-PCT00020
    [식 중, X3 은 -C2H3N2 임].
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 제 1 염기가 트리에틸아민이고, 상기 팔라듐 화합물이 Pd(II)(OAc)2 이고, 상기 포스핀 리간드가 트리스-(o-톨릴)포스핀이고, 상기 유기 용매가 수성 에탄올이고, 상기 4-치환된 벤조산 유도체가 에틸 p-브로모-벤조에 이트이고, 상기 극성 유기 용매가 N-메틸-피롤리돈이고, 상기 비-극성 유기 용매가 시클로헥산이고, 상기 유리 라디칼 브롬화 시약이 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온이고, 상기 유리 라디칼 개시제가 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴) 이고, 상기 제 2 염기가 삼염기성 인산 칼륨인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (i) 2,5-디메틸-2,5-디히드록시-헥산 (1a) 및 톨루엔의 용액을 수성 염산과 접촉시키고, 2,5-디메틸-2,5-디클로로-헥산 (1b) 를 단리시키는 단계;
    Figure 112008068880563-PCT00021
    [식 중, X1 은 히드록시임],
    Figure 112008068880563-PCT00022
    [식 중, X1 은 Cl 임];
    (ii) Ib 및 톨루엔의 용액을 루이스산과 접촉시키고, 2a 를 단리시키는 단계;
    Figure 112008068880563-PCT00023
    [식 중, X2 는 H 임]; 및
    (iii) 2a 및 카르복실산의 용액을 친전자성 브롬화 시약과 접촉시켜, 2b 를 수득하고:
    Figure 112008068880563-PCT00024
    [식 중, X2 는 Br 임],
    이를 단리시킬 수 있는 단계.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 제 1 염기가 트리에틸아민이고, 상기 팔라듐 화합물이 Pd(II)(OAc)2 이고, 상기 포스핀 리간드가 트리스-(o-톨릴)포스핀이고, 상기 제 1 유기 용매가 저급 알코올 및 THF 이고, 상기 4-치환된 벤조산 유도체가 에틸 p-브로모-벤조에이트이고, 상기 극성 유기 용매가 N-메틸-피롤리돈이고, 상기 제 1 비-극성 유기 용매가 시클로헥산이고, 상기 유리 라디칼 브롬화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온이고, 상기 제 2 염기가 삼염기성 인산 칼륨이 고, 상기 루이스산이 AlCl3 이고, 상기 카르복실산이 프로피온산이고, 상기 친전자성 브롬화제가 과산화수소 및 브롬화수소인 방법.
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