TWI333949B - Process for preparing retinoid compounds - Google Patents
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Description
1333949 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於製備式la及/或式lb之新穎類視色 素化合物之有效且方便的鈀催化方法。 【先前技術】 類視色素係維他命A之結構類擬物且包括天然及合成化 合物。諸如所有反式視黃酸（"ATRA”）、9-順式-視黃酸、 反式3,4-雙脫氫視黃酸、4-氧代視黃酸、13_順式-視黃酸 及視黃醇等類視色素化合物係可調控諸多發炎、免疫及結 構細胞之多效性配體。 類視色素可藉由一系列屬於類固醇/曱狀腺受體超家族 之激素核受體來調節上皮細胞增生、肺中形態形成及分 化。將類視色素受體劃分為視黃酸受體（RAR)及類視色素 X文體（RXR) ’其各自包含3種不同的亞型（α、β及γ)。 ATRA係視黃酸受體之天然配體且以類似親和性結合至α、 Ρ及γ亞型。此項技術中亦已經闡述許多合成RAR α、β&γ 類視色素激動劑（參見，例如，Bell〇ni等人之美國專利第 5,962, 號；Klaus等人之美國專利第5 986 131號；jm
Lapierre 等人之 W002/28810)。 類視色素在治療嚴重的健康問題方面具有極大潛能。人 們已經證實：化合物工及相關化合物係可用於治療上述疾 病之特異性RARy激動劑。因此，需要―種用於製備心㈣ 之有效方法。 119551.doc 1333949 cox4
la: X4 = OEt lb: X4 = OH 已參閱用於類視色素化合物之若干合成途徑。（B. Dominguez^ A > Org. Prep. Proceed. Int. 2003 35(3):239-3 06; Μ. I. Dawson 及 P. D. Hobbs，在”The Synthetic Chemistry of Retinoids"中，M. R. Spoon, A. B. Roberts及 D. S. Goodman(編寫），The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine，第 2版，Raven, N.Y· 1994, p. 5; R. S. H. Liu 及 A. Asato，1984 40:1931)。類視色素受體調 節劑包括結構不同的化合物群組；然而，烯烴、聚烯烴、 雙-芳基及乙炔鍵結係常見結構單元。因此，利用鱗内鑌 鹽（Wittig反應）、鱗鹽（Horner-Wadsworth-Emmons反應）、 砜偶合（Julia烯烴合成）之確立烯化反應常用於類視色素合 成。近來，過渡金屬催化Csp2-Csp2及Csp2-Csp交叉偶合 反應已經應用於類視色素調節劑合成。金屬催化交叉偶合 反應之變化形式包括Negishi偶合反應、Stille反應、 Suzuki反應及Heck反應。 【發明内容】 已發現1，2-雙-芳基-乙烯化合物作為選擇性RAR激動劑 具有若干有用的性質。在RAR激動劑之此群組中，已經發 現 4-[(£)-2-(5,5,8,8-四曱基-3-吡唑-1-基甲基-5,6,7,8-四氫- (S ) 119551.doc 1333949 萘-2-基）-乙烯基]-苯甲酸（lb)係特別有用的RAR 丫選擇性激 動劑。4-[(E)-2-(5,5,8,8-四甲基-3-〇比唑」·基甲基_5,6,7,8_ 四氫-萘-2-基）-乙烯基]-苯甲酸（Ia)之合成已由j _Μ· Lapierre等人揭示於2002年4月11日公開之W002/28810 中，其利用膦酸酯偶合反應來納入E-烯烴（反應圖A)。
反應圖A
(MeO)2OP (——Α1：χι = Br '~»► A2: X1 = CHO 步驟1
C02Me 步驟2
A3: X2 I—- 1~»► A4: X2 ： 步驟3 Me CH2Br C02Me
步驟5
【實施方式】 鈀介導之偶合反應的一種變化形式’即Suzuki反應在製 備4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-乙稀基]-苯 曱酸中已經用於生成五-雙取代烯烴（A. Torrado等人， 1995 285;反應圖B)。然而，Suzuki反應需要多 步程序，包括在鈀催化偶合反應步驟之前形成硼酸。 119551.doc 1333949
反應圖B
Heck反應（見下頁）已經用於在芳香環上納入乙烯基取代 基。M. Reetz 等人C/zem. /W.五<^· 1998 3 7(4):48 1-483; W098/42664)已經揭示 6-甲氧基-2-溴-萘 (C3)之有效的烯化反應可提供C4。S. Gibson等人（C/^w. Commit. 2001 779-780)已報導可催化相同轉化反應之磷酸 鈀非環狀錯合物。LaPierre等人（見上文）揭示C1與三甲氧 基甲矽烷基乙烷之烯化反應可提供乙烯基萘C2。
反應圖C
Pd(MeCN)2Cl2/Ph4PCI NaOAc (無水) NMP/DMF
Pd(OAc)2/p(鄰-甲苯基) CH2=CH-Si(OMe TEA/NMP
C4 本文所主張方法利用2個連續Heck芳基化反應以生成不 119551.doc 1333949 對稱乙烷化合物’此等反應係在單一反應容器中實施，不 需要分離中間體苯乙稀衍生物。已經揭示自芳基鹵及乙烯 形成二苯乙稀（j· E. Plevyak及R. F. Heck，《/. C//ew. 1978 43(12):2454-2456)。已經闡述兩個聯笨基_與乙烯之 偶合反應可提供對稱二苯乙烯染料（J Riimper等人， C/zewbc/ze 1997 130(9): 1193-1 195)。此 等文獻闡述可生成對稱二苯乙烯之芳基_與乙烯的對稱偶 合反應。與此相反，本發明闡述一種將不同的取代基納入 乙稀部分之方法。 因此，本發明係關於一種用於製備式Ia之化合物的方 法，其包括2個可在一個容器中實施且無需分離中間體的 連續Heck烯烴偶合反應且其視情況包括水解Ia生成比，該 方法包括如下步驟：
I- 3b: 15: Br,曱苯磺酸鹽 CH=CH,
COX4 (0 使存於極性有機溶劑中之3b、第一鹼、鈀化合 物及視情況膦配體的溶液在足以引發溴取代基與乙烯之 置換反應的溫度及壓力下暴露於乙烯並獲得5; GO使含有5之所得溶液與4_經取代苯曱酸衍生物4 其中X4係OH或C丨·6烧氧基，χ5係可能經銘催化置換之離 119551.doc 1333949 去基團接觸，在足以引發溴取代基與5之置換反應的溫 度下獲得la ’視情況添加彼此獨立的額外鹼及/或鈀化合 物及/或膦配體， . 視情況使1a與氫氧化物源在視情況含有水之有 機溶劑中接觸並分離結晶羧酸lb。 本文所用短語"一（a或an)"實體指彼實體之一或多個；舉 例而言，一化合物指一或多種化合物或至少一種化合物。 如此，術語”一（a或an)"、"一或多"、及"至少一"在本文中 •可互換使用。 視情况或視情況地"意指隨後闡述之事件或情況可能 發生但不一定會發生，且該描述包括該事件或情況發生之 狀況及該事件或情況未發生之狀況。 用於製備la或lb及相關類似物之有效方法已被確認，其 包括可在無需分離中間體之情況下實施的2個連續偶 口反應，以生成式la或式lb之不對稱烯烴。該方法具有如 • 下附加優點：作為潛在RAR受體調節劑之化合物直至反應 序列之最後步驟才形成，此可限制作業者暴露於潛在藥理 活性化合物。
反應圖D "Pd" 域 苄基、氫、烷氧基羰基甲基 OR，、SiR3 等 R2=烯基、芳基、烯丙基、炔基、 R =烷基、烯基、芳基、c〇2Ri、 x=礙、溴、氯、三氟甲磺酸鹽 119551.doc •10· C S ) 1333949 將Heck反應廣義地定義為烯基（sp2)鹵或芳基（sp2)鹵或三 氟甲磺酸鹽與烯之偶合反應，其通常導致烯偶合配偶體中 氫原子被R1置換。已經參閱Heck反應。（R. F· Heck in ，第 24卷，Malabar 1984 ; G. T. Crisp， Chem. Soc. Rev. 1998 27:427 ; S. BrSse及 S. de Meijere， "Palladium-catalysed Coupling of Organic Halides to Alkenes-The Heck Reaction "in Metal-Catalyzed Cross Cowp/z.wg· F. Diederich 及 P. J. Stang 編寫，
Wiley-VCH，Weiheim 1997第 99-166頁）。
Heck反應係藉由鈀加以催化。假設活性催化物之價態為 可藉由使用膦配體還原Pd(II)物質就地生成的Pd(0)。報告 可用於Heck反應之鈀化合物包括但不限於Pd(II)(OAc)2、 Pd(PPh3)4、PdC12(PPh3)2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(acac)2、 Pd(dba)2、Pd2(dba)3及固體載體上之Pd。儘管使用 Pd(II)(OAc)2例示本方法，但一熟習此項技術者應理解： 在不背離本發明之精神的情況下，可使用其他Pd觸媒替代 之。本文所用術語"鈀化合物"係指能夠產生可催化溴-、 碘-或三氟磺醯基氧基基團與烯烴之置換反應之催化活性 物質的鈀化合物。催化活性鈀物質通常為膦配體。經常使 用三苯基膦。本文所用術語"膦配體"係指三芳基及三雜芳 基膦°該術語亦指經證實為有效觸媒之雙齒配體，包括但 不限於1，2-雙-(二苯基膦基）乙烷（dppe)、丨，3_雙_(二苯基膦 基）丙烧（dppp)、1，2-雙-(二苯基膦基）丁烷（dppb)及1Γ_雙_ (二苯基膦基）二茂鐵（pddfp術語”膦配體"亦涵蓋已經有利 119551.doc 1333949 地用於鈀催化偶合反應之諸如三（第三-丁基）膦及諸如此類 之三烷基膦。本文所用鈀化合物可含有配位膦配體或可使 用諸如Pd(OAc)2等鈀化合物並分別添加膦配體。任一途徑 均屬於本發明所涵蓋範圍。 在有機合成中利用Heck反應促進了人們在確定可提高該 反應之反應性及區位選擇性的鹼、配體、添加劑及反應條 件方面之廣泛研究。已經報告的鹼包括但不限於TEA、乙 二胺、DABCO且已經將其他二級和三級胺、K2C03、 Na2C03、KOtBu、NaOAc、K2C03、CaC03，該等皆可納 入反應混合物中。本文所用短語"第一鹼”係指可促進鈀催 化偶合反應之有機或無機鹼，包括但不限於上文所列示 者。銀（I)及鉈（I)鹽已用作Heck反應之添加劑。相轉移條 件亦已有利地適於Heck反應（T. Jeffery Ze"· 1985 26:2667-2670)。 可使用諸多溶劑實施Heck反應，包括DMF、DMA、 NMP、MeCN、DMSO、MeOH、EtOH、第三-丁醇、 THF、二氧雜環己烷、苯、甲苯、三甲基苯、二甲苯、 CHC13及DCE。該反應經常在諸如上文前5個列示者等極性 非質子溶劑中進行。然而，應理解：有諸多溶劑可與Heck 反應相容且決定性因素通常係溶解性及達成轉化所需溫 度。本文所用短語"極性有機溶劑”係指DMF、NMP、 DMSO、DMA及 MeCN。 術語''有機溶劑"係指羧酸酯水解中所用溶劑。一熟習此 項技術者應理解：可使用許多溶劑，包括水可混溶性溶劑 c S ) 119551.doc •12- 1333949 及匕不可混溶性溶劑。在反應介質中經常包括驗金屬氮氧 化物且亦可使用許多其他驗。第—溶劑之選擇主要係出於 作業方便性之考慮且有用的實例包括但不限於低碳數醇及 水性低碳數^在本發明之—個實施例中，該第__溶劑係 乙醇及水之溶液。 短語”第一非極性有機溶劑，，係指一適用於节基取代基之 自由基溴化反應的溶劑。可接受之溶劑通常包括鹵烴及 烃’然而，一個熟習此項技術者可容易地確認在反應條件 下為惰性之其他特定溶劑的適宜性且該等溶劑亦屬於本發 明之範圍。常用溶劑包括環己烷、四氣化碳及cF3_C6H5。 本文所用短語"自由基溴化劑"係指能夠在反應條件下產 生溴自由基之試劑。可用作溴自由基來源之典型試劑包括 溴、N·溴-琥珀酸亞胺及U3·二溴_5,5·二甲基·咪唑啶_2,4_ 二酮。本文所用短語"自由基起始劑"係指能夠在反應條件 下產生溴自由基之試劑。經常地，自由基起始劑包括 AIBN及2,2’-偶氮雙（2,4-二曱基-戊腈）(Vaz〇®52)。光亦可用 於引發'/臭自由基之形成且因此屬於本發明之範圍。 本文所用短語"親電性溴化劑”係指可產生能夠溴化芳香 環之電正性溴原子的試劑。溴經常於路易士酸或質子酸存 在下作為親電性溴化劑。HBr與H2〇2之組合可就地生成 Βι*2。電正性漠之其他來源為此項技術所熟知且屬於本發 明之範圍。 本文所用短語"4-經取代苯曱酸衍生物"係指經羧酸或酯 對位之離去基團取代的苯環，此離去基團在偶合反應條件 H9551.doc •13- 1333949 下可經由乙烯置換且其通常包括函素或三氟磺醯基氧基。 該酯或酸可經與反應條件相容且可容易地轉化成羧酸或酯 之任一基團替代。 本文所用術語"烷基"表示含有1至1 0個碳原子之無支鏈 或具支鏈飽和單價烴殘基。術語"低碳數烷基”表示含有i 至6個奴原子之直鍵或具支鍵煙殘基。本文所用"ciiq烧美” 係指包含1至10個碳原子之烷基。烷基之實例包括但不限 於低碳數烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、立丁 基、異丁基、卜丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚 基、及辛基。 本文所用術語"烷氧基"意指-0_烷基，其中烷基係如上 文所述’該等烷氧基係（例如）甲氧基、乙氧基、丘丙基氧 基、異丙基氧基、立丁基氧基、異丁基氧基、丨_ 丁基氧 基、戊基氧基、己基氧基，包括該等之同分異構體。本文 所用"低峡數烧氧基"表示具有如上文所界定之"低碳數烧 基"基團的烷氧基。本文所用"Cl_1〇烷氧基"係指其中烷基 係cn-io之-〇-烷基。術語低碳數醇係指其中r係如上文所 界定之低碳數烷基的R-ΟΗ化合物。 本文所用術語"缓酸••係指其中R係如上文所界定之坑基 的化合物R-C(=0)0H » 本文所用術語"第二驗"係指用於捕集藉由苄基溴與。比嗤 之置換反應形成之HB r的驗包括胺驗在内的許多驗可用於 此目的，例如’鹼金屬磷酸鹽（包括單_、二-及三_驗金屬 破酸鹽）、TEA、DABCO、DIPEA及吡啶、鹼金屬（aikali -14· 119551.doc 1333949 or alkaline metal)之碳酸鹽和碳酸氫鹽及鹼金屬（aikaiine or alkali metal)之羧酸鹽及所有變化形式均屬於本發明 之範圍。 在本發明之一個實施例中，提供一種利用連續Heck反應 製備式la或式lb之化合物的方法，其包括如下步驟：⑺使 存於極性有機溶劑中之芳基演3b(視情況作為酸加成鹽）、 第一鹼、鈀化合物及視情況膦配體的溶液在足以引發溴取 代基與乙烯之置換反應的溫度及壓力下暴露於乙烯，並在 第一 Heck反應中提供5，且接下來…）使含有5之所得溶液 與4-經取代笨甲酸衍生物4(其中X4係〇H4Ci 6烷氧基且乂5 係可能經鈀催化置換之離去基團）接觸。在此實施例中， 该酯視情況可經水解生成對應羧酸Ib，此係藉由使與氫 氧化物源在視情況含有水之有機溶劑中接觸以提供結晶羧 酸lb來達成。儘管在第二Heck反應中較佳直接使用自第一
Heck反應獲得的5之溶液，但一熟習此項技術者可清楚地 理解：在不背離本發明之精神的情況下，可分離苯乙烯中 間體。 在此及其他實施例中，在實施第二應之前可添加 額外的鹼及/或鈀化合物及/或膦配體以實現令人滿意的反 應速率。通常，所添加試劑係與彼等開始所用者相同，然 而，可添加屬於本發明之範圍的替代試劑。類似地，可調 節引發及維持溴取代基與5之置換反應的溫度及乙烯壓力 以在第二Heck反應中提供Iae在所有實施例中，視情況可 藉由使醋與氫氧化物源在視情況含有水之有機溶劑接觸來 119551.doc 15 1333949 使開始所形成醋（例如1a)水解生成對應竣酸。醋之水解係 有機合成之常規轉化反應且存在許多替代條件，此屬於本 發明之範圍。 在本發明之另—實施例中，提供—㈣於製備式Ia或式 • 狀化合物的方法，其包括如下步驟：⑺使存於極性有機 溶劑中之芳基演3b之鹽、三級胺、pd(n)(〇Ac)2及三·（鄰· 甲苯基）膦的溶液在足以引發漠取代基與乙稀之置換反應 的'溫度及壓力下暴露於乙婦，並在第一祕反應中提供苯 乙稀5 JL接下來（„)使含有5之所得溶液與經取代苯甲酸 何.，物4(其中χ4係低碳數烧氧基且χ5係漠、填或三氣，酿 基乳基）接觸。在實施第二Heck反應之前視情況添加額外 的三級胺、Pd(II)(0Ac)2及三乂鄰·甲苯基）鱗，並將溫度及 乙烯壓力維持在足以引發演或硬取代基與5之置換反應的 水平以獲得二苯乙烯Ia。在此實施例中，該酉旨視情況可經 水解生成對應竣酸Ib，此係藉由使Ia與氣氧化物源在視情 • 況含有水之低碳數醇及/或喊溶劑中接觸以獲得結晶叛酸Ib 來達成。 在相關實施例中’第一 Heck反應中之酯化4_經取代苯甲 酸衍生物係4-溴苯曱酸之酯。 在本發明之另一實施例中，提供_種用於製備式^或式 !b之化合物的方法’其包括如下步驟：⑴使存於NMp中 之的曱苯確酸鹽3b、Pd(II)(OAe)2、三·（鄰·甲苯基）膦及 TEA的溶液錢以引發演取代基與4之置換反應的溫度 及壓力下暴露於乙稀，並獲得5，且接下來⑼使含有5之 119551.doc •16- 1333949 所得溶液與對-溴-苯甲酸乙基酯接觸。在實施第二Heck& 應之前視情況添加額外的TEA或等效驗、pd(n)(〇Ac)2及 二-Γ鄰-甲苯基）膦’並將溫度維持在足以引發溴取代基與5 之置換反應的水平以獲得la。該酯視情況可經水解生成對 應緩酸lb，此係藉由使la與NaOH在水性EtOH中接觸以獲 得結晶緩酸lb來達成。 在本發明之另一實施例中，提供一種利用兩步連續Heck 反應製備式la或式lb之化合物的方法，其包括如下步驟： ⑺使存於非極性有機溶劑中之2b的溶液與自由基溴化劑及 自由基起始劑在足以引發苄基曱基取代基之溴化反應的溫 度下接觸以獲得3a之溶液，（&·)使該3a之溶液與β比。坐及視 情況能夠捕集溴化氫之第二鹼接觸，"…使所得溶液在水 與甲本之間分配並分離作為酸性添加鹽或游離驗之3 b，及 使3b(視情況作為酸加成鹽）、第一鹼、鈀化合物及視情 況膦配體存於極性有機溶劑中之溶液在足以引發溴取代基 與乙稀之置換反應的溫度及壓力下暴露於乙烯，並在第一 Heck反應中提供5，且接下來（v)使含有5之所得溶液與4經 取代苯甲酸衍生物4(其中X4係低碳數烷氧基且X5係可能經鈀 催化置換之離去基團）接觸。實施第二Heck反應之前視情 況添加額外的鹼及/或鈀化合物及/或膦配體並將溫度維持 在足以引發溴取代基與5之置換反應的水平以在第二Heck 反應獲得la。該酯視情況可經水解生成對應羧酸Ib，此係 藉由使la與氫氧化物源在視情況含有水之低碳數醇及/或醚 /奋劑中接觸以獲得結晶竣酸Ib來達成。儘管在第二Heck反 (s) 119551.doc -17· 1333949 應中較佳直接使用自第一 Heek反應獲得 v 〜’奋硬，但在 不背離本發明之精神的情況下，可分離苯乙烯中間體。一 在本發明之另一實施例中’提供-種利用兩步連續Heck 反應製備式la或式lb之化合物的方法，其包括如下步驟： ⑺使存於環己烷中之孔的溶液與丨3_二臭 伏入：)·—甲基_咪唑
咬_2,4_二嗣及2,2，偶氮雙（2,4-二甲基戊腈）在足以引發节 基甲基取代基之溪化反應的溫度下接觸以提供“之溶液， (")使該3a之溶液與吡唑及磷酸三鉀接觸，~…使所得溶液 在水與甲苯之間分配並分離作為酸性添加鹽或游離驗之 3b’㈣使存於丽p中之3b、TEA、pd(n)(〇Ac)2及三⑽-
曱苯基）膦的溶液在；^以引發漠取代基肖乙歸之置換反應 的溫度及壓力下暴露於乙烯’並在第一 _反應中提： 5，且接下來（v)使含有5之所得溶液與對·溴·苯甲酸乙基酯 接觸。在實施第二Heck反應之前可添加額外的叮:、 Pd(II)(〇Ae)2及三甲苯基）膦，並將溫度及乙稀壓力維 持在足以引發溴取代基與5之置換反應的水平以在第二 Heck反應中獲得二苯乙烯Iae在本實施例中，該醋視情: 可經水解生成對應羧酸Ib，此係藉由使la與NaOH在水性 EtOH中接觸以獲得結晶羧酸几來達成。 在本發明之另一實施例中，提供一種利用兩步連續Heck 反應製備式la或式Ib之化合物的方法，其包括如下步驟： ⑴使2’5-二甲基-2,5_二羥基_己烷（la)及甲苯之溶液與hci 水溶液接觸並分離2,5_二甲基_2,5•二氯_己烷〇b)，（⑺使化 及甲苯之溶液與路易士酸接觸並分離2a，0…使2a及羧酸 119551.doc • 18 - 1333949 之溶液與親電性演化劑接觸以獲得視情況可經分離之η， 和)使2b及非極性有機溶劑之溶液與自由基漠化劑及自由 基起始劑在足以引發节基甲基取代基之演化反應的溫度及 壓力下接觸以獲得3a之溶液（v)使該3a之溶液與吼唾及視情 況能夠捕集脑之第二鹼接觸，㈤使所得溶液在水與甲苯 之間分配並分離作為酸加成鹽或游離鹼之扑，卜⑺使3 b(視 情況作為酸加成鹽）、第一驗、飽化合物及視情況鱗配體 存於極性有機溶劑中之溶液在足以引發溴取代基與乙稀之 置換反應並在第一Heck反應中提供5的溫度及壓力下暴露 於乙烯且接下來（W⑺使含有5之所得溶液與4經取代苯甲 酸衍生物4接觸，其中X4係低碳數烷氧基且X5係可能經鈀 催化置換之離去基團。 在本發明之另一實施例中，提供一種利用兩步連續Heck 反應製備式la或式lb之化合物的方法，其包括如下步驟： ⑺使存於甲苯中之2,5-二甲基·2,5_二羥基·己烷（u)的溶液 與氫氯酸水溶液接觸並分離2,5-二甲基_2,5_二氯·己烷 (lb)，（ΰ·)使lb存於甲苯中之溶液與Alcl3接觸並分離， 使2a之溶液與溴接觸以獲得視情況可經分離之孔，（^) 使存於環己烷中之2b的溶液與1，3_二溴·5,5•二曱基-咪唑 咬2,4-一酮及2,2’-偶氮雙（2,4-二甲基戊腈）在足以引發苄 基甲基取代基之、肩化反應的溫度及壓力下接觸以獲得3 a之 溶液’（v)使該3a之溶液與吡唑及磷酸三鉀接觸，（w)使所 得溶液在水與曱苯之間分配並分離作為酸加成鹽或游離鹼 之3b，（W〇使3b(視情況作為酸加成鹽）、ΤΕΑ、 119551.doc ίο 1333949
Pd(II)(OAc)2及三（鄰-甲苯基）膦存於nmP中之溶液在足以 引發溴取代基與乙烯之置換反應並在第一 Heck反應中獲得 5的溫度及乙烯壓力下暴露於乙烯且接下來使含有5之 所得溶液與對-溴·苯甲酸乙基酯接觸。在實施第二^^(^反 應之前視情況添加額外的TEA、Pd(II)(OAc)2及三鄰-甲 笨基）膦，並將溫度維持在足以引發溴取代基與5之置換反 應的水平以在第二Heck反應中獲得la。在本實施例中，該 酯視情況可經水解生成對應羧酸lb，此係藉由使la與NaOH 在水性EtOH中接觸以獲得結晶羧酸几來達成。 常用縮寫包括乙醯基（Ac)、第三-丁氧基羰基（Boc)、苄 基（811)、丁基（811)、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（0八8(：0)、 二亞苄基丙酮（dba)、1，2-二氯乙烷（DCE)、二氯甲烷 (DCM)、二-異-丙基乙基胺（DIPEA)、N，N-二甲基乙醯胺 (DMA)、4-N，N-二甲基胺基》比咬（DMAP)、N，N-二甲基甲 醯胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO)、（二苯基膦基）-乙烷 (dppe)、（二苯基膦基）二茂鐵（dppf)、乙基（Et)、乙酸乙酯 (EtOAc)、乙醇（EtOH)、二乙基醚（Et20)、乙酸（HOAc)、 高壓液相色譜（HPLC)、甲醇（MeOH)、熔點（mp)、甲基 (Me)、乙腈（MeCN)、質譜（ms)、甲基 丁基醚（MTBE)、 N-甲基-吡咯啶酮（NMP)、重鉻酸吡啶鏽（PDC)、苯基 (Ph)、丙基（Pr)、異-丙基〇Pr)、碎每平方英叶（pSi)、η比交 (pyr)、室溫（rt或RT)、三乙胺（TEA或Et3N)、三氟乙酸 (TFA)、1，1'_雙-薄層層析（TLC)、四氫呋喃（THF)、對-甲苯 續酸單水合物（TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4S〇2-或甲苯罐 119551.doc •20· 1333949 酸鹽（Ts)。包含前綴正（n)、異（i·)、第二（sec_)、第三（如㈠ 及新（neo)之常規命名當與烷基部分—起使用時具有其慣常 含義。（J. Rigaudy及D. P. KleSney，以〜糾⑴·^ C/ze/wbir;;，IUPAC 1979 Pergamon Press，〇xf〇rd )。 下列實例闡明本發明所揭示方法。提供此實例旨在使彼 等熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明且此實 例僅作為本發明之說明性及代表性實例而不應將其視為限 制本發明之範圍。 實例1
Me
-1a: X1 = OH >1b:X1 = CI
步驟 A -用 la (CAS Reg. No. 11〇-〇3_2，18.1 公斤）、曱苯 _ (30.4公斤）及37% HC1 (225公斤）填充loo加侖玻璃線式反 應器。將兩相反應混合物在RT下授掉過夜。i〇wer layer在 排出下層之後，經1小時向A1C13 (1.23公斤）中加入甲苯溶 液。將該混合物在60°C下陳化2小時。向該反應混合物中 添加HC1水溶液（2.93公斤經7.07公斤水稀釋之37% HC1)並 捨棄下層。用額外的水（5.07公升）洗滌有機層，分離各相 並藉由真空蒸餾去除曱苯且用丙酸（20.42公斤）替代之。進 一步濃縮該溶液直至剩餘不足0.1%曱苯《加入額外的丙酸 (6.17公斤）、1120(12.3公升）及48%1^1'(19.9公斤），繼而經 U9551.doc -21 - 1333949 1小時加入3〇〇/0 H2〇2同時保持内部溫度介於5(TC與6(TC之 間。在完成該添加後將該反應物攪拌1小時，隨後將溫度 升间至80。〇，再持續1小時。依次用亞硫酸鈉溶液（2公斤 Na2S〇3及19.3公斤Η")及另一份Η" (72公升）淬滅該反 應。將所得混合物在2(TC下陳化過夜，隨後過濾以獲得 28·ό公斤2b(3個步驟之產率為82%)。
步称B -用2b (28公斤）、1，3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二_ (22.83公斤）、2,2·-偶氮雙（2,4-二甲基-戊腈） (Vazo® 52，E. I.DuPont de Nemours) (481 克）及環己烷 (151公斤）填充i00加侖玻璃線式反應器。將該混合物升溫 至55°C，導致緩慢放熱並使溫度升高至65。〇。在65〇Cti 小時之後’用亞硫酸鈉水溶液（19.3公斤Na2S03存於166公 升幵2〇中）淬滅該反應。排出水性層並用水（1〇〇公升）洗滌 有機層。藉由在大氣壓下蒸餾去除環己烷並用NMP (75公 斤）替代之。將所得溶液轉移至吡唑（6.83公斤）及Κ3Ρ04 (21 公斤）之乾燥混合物中。加入額外的NMP (18公斤）並將該混 合物加熱至介於105。(：與120eC之間，2.5小時。將該溶液 轉移至150公升水中。加入甲苯（98公斤）及額外的水（26公 升）並在陳化過夜後分離各層。用甲苯（52公斤）反萃取水性 119551.doc -22- 1333949
層並用水（100公升）將合併甲苯部分洗滌2次。向對_Ts〇H· 出0 (16公斤）中加入所得甲苯溶液。加入額外的甲苯（33公 斤）並將該混合物加熱至58°C直至該溶液變為勻質。使該 混合物冷卻至約45 °C ’此溫度下首次出現晶體且隨後冷卻 至l〇°C。過濾所得漿液並用額外的曱苯（39公斤）洗務。將 粗製產物（37公斤）懸浮於甲苯（2 50公斤）中，加入NaOH水 溶液（9公斤50% NaOH及46公斤Ηβ)並將該混合物加熱至 40X：。去除水性層並用HzO (50公升）洗滌該曱苯溶液。將 所得曱苯溶液加入碳（2公斤）中並陳化若干小時，隨後經由 CELITE®墊（5公斤）過濾。用額外的曱苯（3〇公斤）洗滌濾餅 並將合併甲苯濾液添加至對_TsOH.H2〇存於Me0H之溶液 (13.57公斤對_TsOH.H2〇及25公斤MeOH)中。藉由蒸餾去 除約50公斤MeOH並將其餘溶液緩慢冷卻至5 並陳化過 夜。過遽、用甲苯（50公斤）洗滌且實施真空乾燥（處於5(rc 下’氮氣氛圍中之真空烘箱），獲得24公斤（總產率為46%) 甲苯磺酸鹽3b。
3b: R = Br,甲苯磺酸鹽 5: R = CH=CH〇
ΓΤ la： X4 = OEt —'^ lb: X4 = OH 步驟C -製備曱苯磺酸鹽3b(24公斤）、TEA (16公斤）、 Pd(OAc)2 (24·1克）、三·鄰-甲苯基膦（72克）及nmp (73公斤） /1955 l.doc •23· 1333949
之儲備溶液並以3個真空/氮氣循環實施脫氣。若使此儲備 溶液遠離熱及氧至少丨週，則其係穩定的。在6次連續作業 中將1/6儲備溶液導入壓力反應器（3〇〇 pSi爆裂盤）中並導 入乙烯至150 psi。將溫度升高至12〇t：同時藉由額外的乙 烯將内u卩壓力升咼至200 pSp在3小時後，溫度降低至8〇 C並排放乙烯。將所得溶液轉移至盛放容器中。在完成所 有6次作業之後，向合併漿液添加額外的pd(〇Ac)2 (24 克）、三-鄰-甲苯基膦（72克）及TEA (5.6公斤）。向該混合物 中加入對-溴_苯甲酸乙基酯並將溫度升高至1〇5<)(：。將該反 應物攪拌5小時，冷卻並使其在環己烷（15〇公斤）與水（7〇公 升）之間分配。移除水層並用水（2χ6〇公升）將環己烷溶液洗 滌2次。在藉由常壓蒸餾去除大部分環己烷後，加入水 (120公升）並藉由蒸餾去除其餘環己烷。向此殘留物中加入 乙醇（140公斤）、η2〇 (35公升）及5〇% ν&〇η (24公斤）並將 該混合物在回流下加熱14小時。溫度降低至6(rc並藉由 CELITE®塾（3公斤）過渡混合物。將該濾餅用l:l (v:v)水及 乙醇混合物（2X26公斤）洗務2次。藉由在大氣廢下蒸館去除 大。P幺乙醇。依次導入H2S〇4 (20公斤）&THF (178公斤）並 在充分混合後分離各層。排出下部水性層並藉由過遽澄清 THF溶液。藉由在大氣壓下蒸餾去除thf並以可保持體積 相對穩定的速率用乙酸正· 丁基酷（總量為14〇公斤）替換 之1115在/合劑替換期間結晶。溫度降低至阶並使該混 口物陳化過夜。過濾該材料並用乙酸正丁基酯（21公斤）洗 務之以獲得15公斤（78%) lb。 119551.doc -24- m田’以其具體形式或根據用於實施所揭示功用之方 2於達成所揭示結果之方法或製程表達的上述說明書 _請專利範圍中所揭示特徵可分別地或以此等特徵 之任-組合形式加以利用以實現呈其多種形式之本發明。 八，於清楚及理解之目上述發明已藉由圖解及實例十 ^詳’田地加以闡述。熟f此項技術者應明瞭，可在隨附申 凊專利範圍内實施變^ 立 變化及調整。因此，應瞭解，上述闡述
忍欲具有明性而非具有限定意味。因此，本發明之範圍並 非參照上述闞述内交禮中 疋’而疋應參照下列隨附申請專利 圍連同賦予該等申請專利範圍之等效項的整個範圍來確 定。 本申請案中所引用的所有專利 用的方式併入本文中，其併入程度 專利申請案或出版物如此逐個指明 全部内容實際上均以引 如同將每一單個專利、 一般0 專利申請案及出版物之
119551.doc •25-
Claims (1)
1333949 十、申請專利範圍： 1. 一種用於製備式la或式lb之化合物的方法
其包括如下步
⑴使存於極性有機溶劑中之其中r係汾之甲苯磺 酸鹽
R A 3b 第一鹼、鈀化合物及視情況膦配體的溶液在足以引
發溪取代基與乙烯之置換反應的溫度及壓力下暴露 於乙烯並獲得5 Me、/Me Me
R 其中R係-CH=CH2 ; (π)使含有5之所得溶液與4_經取代苯甲酸衍生物*接觸 -COX^ X5- 5χτ 119551.doc 4 1333949 其中X4係011或(：1-6烷氧基，X5係可經鈀催化置換之 離去基團， 視情況添加彼此獨立的額外鹼及/或鈀化合物及/或 膦配體’在足以引發溴取代基與5之置換反應的溫 度下獲得la ; 6…視情況使Ia與氫氧化物源在視情況含有水之有機溶 劑中接觸並分離結晶羧酸lb » 2. 如#求項1之方法，其中該第一驗係三級胺，該把化合 物係Pd(II)(〇Ac)2，該膦配體係三_(鄰_甲苯基）膦，該有 機溶劑係低碳數醇及/或醚且該4_經取代苯曱酸衍生物係 對·溴-笨甲酸烷基酯、對_碘_苯甲酸烷基酯或對-三氟甲 烷磺醯基氧基·苯甲酸烷基酯。 3. 如喷求項2之方法，其令該第一鹼係三乙胺，該4-經取代 苯甲酸衍生物係對|苯甲酸乙基§旨，該有機溶劑係乙 醇水溶液且該極性有機溶劑係冰曱基·吡咯啶酮。
4. 如請求項丨之方法，該方法進一步包括如下步驟： (V使存於非極性有機溶劑中之2b
2b 其中X3係Η ^溶液在足以引發节基甲基取代基之漠化反應的溫 又下與自由基溴化劑、自由基起始劑接觸以獲得h 119551.doc (S ) 1333949 之溶液，
3a 其中X3係Br， 广"」使該3a之溶液與吡唑及視情況能夠清除溴化氫之第 二驗接觸， 使所得溶液在水與甲苯之間分配並分離作為醆加成 鹽或游離驗之3b
其中 X3係-C2H3N2。 5.如請求項4之方法’其中該第一鹼係三乙胺，該鈀化合 物係Pd(II)(OAc)2，該鱗配體係三·（鄰_甲苯基）鱗，^ 機溶劑係乙醇水溶液’該4'經取代苯甲酸衍生物：有 漠-苯甲酸乙基酉旨，該極性有機溶劑係n_甲基·吨 厂，了有機溶劑係環己燒，該自由基演化劑传 1，3-— /臭-5’5-一 ▼基-咪唾啶·2,4_二酮該 ，、 係2,2，-偶氪雙（2,4--尹爲#眸、 由基起始劑 6 如清求項々之方法，該方法進—步包括如 酸一却。 ⑴使2’5-—尹基·2,5二經基已炫叫 . 119551.doc 1333949
la 其中x1係羥基 及甲苯之溶液與氳氣酸水溶液接觸並分離2,5_二甲 基-2,5-二氯-己烷 Me Me X Me lb 其中X1係Cl ;
间使邮甲苯之溶液與路易士酸接觸並分離2a
其中X2係Η ;及 使2a及羧酸之溶液與親電性溴化劑接觸以獲得几
其中X2係Br ; 視情況分離2b。 如請求項6之方法，其中該第一鹼係三乙胺，該鈀化合 物係Pd(II)(〇Ac)2，該膦配體係三_(鄰_甲苯基）膦，該第 一有機溶劑係低碳數醇及THF，該4_經取代苯曱酸衍生 物係對-溴·苯甲酸乙基酯，該極性有機溶劑係N_甲基吼 咯啶_，該第一非極性有機溶劑係環己烷，該自由基溴 化劑係1，3-二溴-5,5-二曱基-咪唑啶·2,4_二酮，該第二鹼 119551.doc 1333949 係磷酸三鉀，該路易士酸係A1C13，該羧酸係丙酸且該親 電性漠化劑係過氧化氫及漠化氫。
c s) 119551.doc
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