KR100712799B1 - 팔라듐 촉매를 이용한 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀 및 그의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

팔라듐 촉매를 이용한 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀 및 그의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법을 제공한다.
(화학식 1)
Figure 112005027675185-pat00001
본 발명에 의하면 종래의 5 ~ 6 단계로 이루어진 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀류의 제조방법에 비하여 더욱 간단한 반응 단계에 따라 더욱 우수한 수율로 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 제조할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 의하면 팔라듐 촉매 및 보조 촉매를 사용함으로써 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 중간체로서 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 우수한 수율로 얻을 수 있다.
팔라듐, 촉매, 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀, 메톡시페닐에티닐페놀, 팔라듐클로라이드.

Description

팔라듐 촉매를 이용한 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀 및 그의 중간체의 제조 방법 {Methods of preparing 2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]phenol and intermediate thereof under palladium catalysis}
본 발명은 팔라듐 촉매를 이용한 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법, 중간체인 메톡시페닐에티닐페놀 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
종래의 유럽공개특허 제 EP 00600717 A1호에서 개시한 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀류의 제조방법은 반응식 1에서 보는 바와 같이 다단계의 합성을 기초로 하고 있으므로 수율이 낮은 문제점이 있다.
Figure 112005027675185-pat00002
(여기서, R은 벤질, 벤조일, 메톡시메틸을 나타내며, X는 F를 제외한 할로겐 원자 를 나타낸다.)
본 발명은 팔라듐을 촉매로 하여 종래의 기술보다 간단한 방법으로 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 중간체 및 팔라듐을 촉매로 한 그 중간체의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005027675185-pat00003
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 합성 중간체로서 하기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 제공한다.
Figure 112005027675185-pat00004
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택된다.)
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체와 하기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 보조 촉매 하에서 결합시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
(화학식 2)
Figure 112005027675185-pat00005
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00006
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00007
이하, 본 발명의 구성을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 2에서 R이 H 또는 벤질인 경우, (i) 하기 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체와 하기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 팔라듐 촉매 및 보조 촉매 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 중간체를 제조하는 단계; 및 (ii) Pd/C와 수소 기체 하에서 환원시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 1의 제조방법을 제공한다. 또한, 상기 화학식 2에서 R이 아세틸인 경우, 상기 (ii) 단계 이전에 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀을 형성시키는 단계를 더 포함하는 제 2의 제조방법을 제공한다.
상기에서 설명한 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법을 대략적으로 표현하면 하기 반응식 2와 같다.
Figure 112005027675185-pat00008
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
구체적으로, 본 발명에 의한 하기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 1의 제조방법은 다음 단계로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
(i) 하기 화학식 3a로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체와 하기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 팔라듐 촉매 및 보조 촉매 하에서 결합시켜 하기 화학식 2a로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 형성시키는 단계; 및
(ii) 하기 화학식 2a로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 에탄올에 녹인 후 Pd/C를 가하고 수소 기체 하에서 환원시키는 단계.
(화학식 1)
Figure 112005027675185-pat00009
Figure 112005027675185-pat00010
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00011
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 4)
Figure 112005027675185-pat00012
상기에서 설명한 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 1의 제조방법을 대략적으로 표현하면 하기 반응식 2a와 같다.
Figure 112005027675185-pat00013
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
또한, 본 발명에 의한 하기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 2의 제조방법은 다음 단계로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
(i) 하기 화학식 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체와 하기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 팔라듐 촉매 및 보조 촉매 하에서 결합시켜 하기 화학식 2b로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 형성시키는 단계;
(ii) 하기 화학식 2b로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 메탄올에 녹인 후 수산화나트륨을 가하여 하기 화학식 5로 표시되는 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀을 형성시키는 단계; 및
(iii) 하기 화학식 5로 표시되는 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀을 에탄올에 녹인 후 Pd/C를 가하고 수소 기체 하에서 환원시키는 단계.
(화학식 1)
Figure 112005027675185-pat00014
Figure 112005027675185-pat00015
(상기에서, R2는 아세틸이다.)
Figure 112005027675185-pat00016
(상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 4)
Figure 112005027675185-pat00017
Figure 112005027675185-pat00018
상기에서 설명한 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 2의 제조방법을 연속적으로 표현하면 하기 반응식 2b와 같다.
Figure 112005027675185-pat00019
(상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
본 발명의 주요한 특징 중의 하나는 상기 화학식 3a 또는 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체와 상기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 결합시키는 상기 제 1 또는 제 2의 제조방법의 (i) 단계에 있어서, 용매의 존재 하에서 팔라듐 촉매 및 보조 촉매를 사용하는 점이다.
다시 말해, 본 발명에 의하면 팔라듐을 촉매로하고 구리를 보조 촉매로 하는 소노가시라 반응(Sonogashira Reaction)을 응용하여 빠른 촉매전환속도(촉매 효율)에 의한 더욱 빠른 반응속도와 우수한 수율로 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 제조할 수 있다. 상기 소노가시라 반응은 주로 상기 화학식 3a 또는 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체와 같은 할로겐 치환된 방향족 화합물과 말단에 상기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물 사이에 새로운 탄소-탄소 결합을 생성시켜서 아세틸렌 말단에 방향족 화합물을 결합시키기 위하여 사용되는 반응을 말하는데, 천연물 합성의 최종 단계나 유사한 구조의 화합물들을 짧은 시간에 가능한 여러 개를 합성해야하는 신약 탐색(drug discovery) 연구 등에 활발히 활용되고 있는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 응용된 소노가시라 반응의 작용 메커니즘은 다 음 순서에 따른다:
(1) 팔라듐 촉매가 방향족 할라이드 화합물 내의 탄소 할로겐 결합을 활성화시킨다.
(2) 알카인(아세틸렌) 화합물은 염기의 존재 하에서 그 말단에 있는 수소가 제거된 후 구리와 착화합물 형성한다.
(3) 이와 같이 활성화된 방향족 할라이드 화합물과 알카인(아세틸렌) 화합물의 구리 착화합물이 만나면 할로겐과 알카인이 교환되면서 아릴-팔라듐-알카인 중간체를 형성한다.
(4) 새로운 탄소-탄소 결합이 형성되면서 팔라듐은 다시 촉매로 사용된다.
따라서 본 발명에서와 같이 팔라듐 촉매를 이용한 소노가시라 반응을 응용하여 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 제조할 경우, 전체 합성 단계가 2 ~ 3 단계로 줄어들게 됨으로써 제조가 간편해지고 반응속도가 빨라져 제조시간이 단축되며 전체 수율이 종래 기술에 비해 15 % 이상 우수해 진다.
상기 팔라듐 촉매는 팔라듐 클로라이드 (Palladium Chloride), 팔라듐 아세테이트 (Palladium Acetate), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (Tetrakis Triphenyl Phosphine Palladium)으로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다. 사용된 상기 팔라듐 촉매의 양은 상기 할로겐 함유 페놀 유도체 1.0 당량부에 대하여 0.05 ~ 0.1 당량부가 바람직하다.
상기 보조 촉매는 아이오딘화 구리(CuI; Copper Iodide), 브로민화 구리(CuBr; Copper Bromide), 염화 구리(CuCl; Copper Chloride)로 구성된 군에서 선택 되는 되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다. 사용된 상기 보조 촉매의 양은 상기 할로겐 함유 페놀 유도체 1.0 당량부에 대하여 0.1 ~ 0.2 당량부가 바람직하다.
상기 제 1 및 제 2의 제조방법의 (i) 단계에서 사용되는 용매(solvent)는 극성용매가 바람직하며, 그러한 극성용매로는 DMF, 디옥산, DMSO, 메틸피롤리디논, 톨루엔, 또는 m-크실렌으로 구성되는 군에서 중에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 제 1 및 제 2의 제조방법의 (i) 단계에서 사용되는 염기(base)로는 유기염기 또는 무기염기가 있으며, 구체적으로 유기염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 피리딘 및 이미다졸로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 무기염기로는 나트륨아세테이트, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 제 1 및 제 2의 제조방법의 (i) 단계에서의 반응온도는 상온 내지 110℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 기질에 따라 1 시간 내지 12 시간이 바람직하다.
상기 제 1 및 제 2의 제조방법의 (i) 단계의 반응이 완료되면 물과 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 또는 에테르 등의 유기용매를 이용한 추출을 통해 염들을 제거한 후 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나 적절한 용매를 사용하여 재결정하여 생성물을 획득하는 것이 바람직하다.
R2가 아세틸인 경우에 따른 상기 제 2의 제조방법에서, 상기 R2기를 디프로텍션(de-protection)시키기 위한 (ii) 단계는 R1이 H 또는 벤질인 경우에 따른 상기 제 1의 제조방법에서와 다른 점이다. 즉, 상기 제 1의 제조방법의 (ii) 단계에서는 에탄올에 녹인 후 Pd/C를 가하고 수소 기체 하에서 환원시킴으로써 이러한 H 또는 벤질인 R1기의 디프로텍션 과정이 동시에 자동적으로 실행되기 때문에 별도의 디프로텍션 단계가 필요하지 않다.
구체적으로, 상기 제 2의 제조방법의 (ii) 단계에서 상기 화학식 2b로 표시되는 중간체를 메탄올(MeOH)과 같은 알코올류에 녹인 후 수산화나트륨을 가한 후 상온에서 3 ~ 6시간 동안 교반하고, 반응 종결 후 감압 하에서 용매를 제거하고 물과 MC로 추출함으로써 R2기를 디프로텍션 시킨다.
상기 제 1의 제조방법 중 (ii) 단계 또는 제 2의 제조방법 중 (iii) 단계에서 3중 결합의 환원 반응은 수소 기체(1 atm) 하에서 Pd/C(10 mol%)를 이용하여 수행한다.
한편, 상기 제조방법 1 및 2는 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조시 (i) 단계에 사용되는 화학식 3a 또는 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 제조하기 위하여 하기 반응식 3a, 3b, 4a 또는 4b 중 어느 하나에 따른 예비 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
더욱 구체적으로 상기 예비 단계를 상기 제조방법 1과 2의 경우로 나누어 설명하자면, 상기 제 1의 제조방법에 있어서, 상기 (i) 단계에 앞서서 하기 화학식 6 으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 7a로 표시되는 벤질할라이드 유도체를 염기성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3a로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
(화학식 3a)
Figure 112005027675185-pat00020
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00021
(상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00022
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
이를 반응식으로 표시하면 하기 반응식 3a와 같다.
Figure 112005027675185-pat00023
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
또한, 상기 제 1의 제조방법에 있어서, 상기 (i) 단계에 앞서서 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 8a로 표시되는 안하이드라이드 유도체를 산성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3a로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함할 수도 있다.
(화학식 3a)
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 6)
Figure 112005027675185-pat00025
(상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00026
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택된다.)
이를 반응식으로 표시하면 하기 반응식 4a와 같다.
Figure 112005027675185-pat00027
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
다른 한편, 상기 제 2의 제조방법에 있어서, 상기 (i) 단계에 앞서서 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 7b로 표시되는 아세틸할라이드 유도체를 염기성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
(화학식 3b)
Figure 112005027675185-pat00028
(상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 6)
Figure 112005027675185-pat00029
(상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00030
(상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
이를 반응식으로 표시하면 하기 반응식 3b와 같다.
Figure 112005027675185-pat00031
(상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
또한, 상기 제 2의 제조방법에 있어서, 상기 (i) 단계에 앞서서 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 8b로 표시되는 안하이드라이드 유도체를 산성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
(화학식 3b)
Figure 112005027675185-pat00032
(상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 6)
Figure 112005027675185-pat00033
(상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00034
(상기에서, R2는 아세틸이다.)
이를 반응식으로 표시하면 하기 반응식 4b와 같다.
Figure 112005027675185-pat00035
(상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
다시 말해, 상기 화학식 3a로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 제조하기 위한 상술한 상기 제 1의 제조방법의 예비 단계는 상기 반응식 3a 또는 4a로 나타낼 수 있고; 그리고 상기 화학식 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 제조하기 위한 상술한 상기 제 2의 제조방법의 예비 단계는 상기 반응식 3b 또는 4b로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 3a에서 예컨대, 2-브로모페놀 또는 2-요오드페놀과 같은 2-할로페놀 유도체를 벤질브로마이드 또는 벤질 클로라이드와 같은 벤질할라이드 유도체 와 반응시켜 2-브로모페녹시 메틸벤젠 또는 2-요오드페녹시 메틸벤젠을 얻는다.
상기 반응식 3a 및 3b에서 사용 가능한 용매는 비극성 용매 중 NMP, DMF, DMSO, 아세톤 또는 이들 용매의 혼합 용액이 사용가능하며, 그 중 아세톤 용액이 바람직하나, 이에 국한되지는 않는다.
상기 반응식 3a 및 3b에서 반응 온도는 상온 내지 끓는점까지 가열, 환류하여 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 4b에서 예컨대, 2-브로모페놀 또는 2-요오드페놀과 같은 2-할로페놀 유도체와 아세틱안하이드라이드와 같은 안하이드라이드 유도체를 황산 촉매 하에서 반응시켜 2-브로모페닐아세테이트 또는 2-요오드페닐아세테이트를 얻는다.
상기 반응식 4a 및 4b에서 사용 가능한 용매는 비극성 용매 중 THF, MC, 벤젠 등이 사용가능하나 이 중 MC가 바람직하나, 이에 국한되지는 않는다.
상기 반응식 4a 및 4b에서 반응 온도는 0 ℃ 내지 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
따라서 상기 반응식 3a 및 4a로 표현된 예비 단계를 선택적으로 더 포함한 경우의 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 1의 제조방법을 연속적으로 표현하면 하기 반응식 5a와 같다.
Figure 112005027675185-pat00036
(상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
또한, 상기 반응식 3b 및 4b로 표현된 예비 단계를 선택적으로 더 포함한 경우의 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 2의 제조방법을 연속적으로 표현하면 하기 반응식 5b와 같다.
Figure 112005027675185-pat00037
(상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
결과적으로, 상기 반응식 3a, 4a, 3b 및 4b 중 어느 하나로 표현된 예비 단계를 선택적으로 더 포함한 경우의 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 1 및 제 2의 제조방법을 대략적으로 표현하면 하기 반응식 2c와 같다.
Figure 112005027675185-pat00038
(상기에서, R은 H, 벤질, 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
구체적으로 본 발명에 의한 제 1의 바람직한 구현예로서, 다음 2 단계로 이루어지는 제조방법에 의하여 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 제조할 수 있다:
(i) 1-에티닐-3-메톡시벤젠과 1-((2-브로모페녹시)메틸)벤젠(1.0당량)을 DMF 20 ml에 녹이고 TEA (1당량)과 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 550mg (0.05당량), 아이오딘화 구리 190mg (0.1당량)을 가하여 1-(벤질옥시)-2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)벤젠을 얻는 단계;
(ii) 1-(벤질옥시)-2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)벤젠을 에탄올에 녹인 후 Pd/C(10 mol %)를 가하고 수소 기체 (1 atm) 하에서 환원시켜 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 얻는 단계.
상기 제 1의 바람직한 구현예의 (i) 단계에 사용된 1-((2-브로모페녹시)메 틸)벤젠을 준비하기 위한 예비적 단계로서, 2-브로모페놀을 아세톤에 녹인 후 벤질 브로마이드를 가하고 교반 후 온도를 올려 6 시간 동안 환류시켰다. 반응종결 후 상온으로 냉각 후 용매를 제거하고 물과 MC로 추출하여 얻은 오일상의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리 (EA/n-Hex= 1/10)를 이용하여 1-((2-브로모페녹시)메틸)벤젠을 준비한다.
물론 상기 예비적 단계는 선택적인 것으로서 만일 상기 제 2의 바람직한 구현예 중 (i) 단계에서 상기 1-((2-브로모페녹시)메틸)벤젠 대신에 2-브로모페놀 또는 2-요오드페놀과 같은 할로겐 함유 페놀 유도체를 1-에티닐-3-메톡시벤젠과 같은 아세틸렌 화합물과 반응시킨다면 상기와 같은 예비 단계는 필요하지 않다.
또한, 본 발명에 의한 제 2의 바람직한 구현예로서, 다음 3 단계로 이루어지는 제조방법에 의하여 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 제조할 수 있다:
(i) 1-에티닐-3-메톡시벤젠과 2-브로모 페닐아세테이트(1.0당량)를 DMF 20 ml에 녹이고 TEA (1당량)과 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0.05당량), 아이오딘화 구리(0.1당량)을 가하여 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페닐 아세테이트를 얻는 단계;
(ii) 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페닐 아세테이트를 메탄올에 녹인 후 수산화나트륨을 가하여 교반, 감압한 후 물과 MC로 추출하여 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀을 얻는 단계; 및
(iii) 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀을 에탄올에 녹인 후 Pd/C(10 mol %) 를 가하고 수소 기체(1 atm) 하에서 환원시켜 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 얻는 단계.
상기 제 2의 바람직한 구현예의 (i) 단계에 사용된 2-브로모페닐 아세테이트를 준비하기 위한 예비적 단계로서, 2-브로모페놀을 MC에 녹인 후 아세틱안하이드라이드(acetic anhydride)를 가하고 교반 후 진한 황산 3 방울을 가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 용매를 제거하고 물과 MC로 추출하여 얻은 오일상의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리 (EA/n-Hex= 1/7)를 이용하여 2-브로모페닐 아세테이트를 준비한다.
상기 제 1의 바람직한 구현예에서 설명한 바와 마찬가지로, 물론 상기 예비적 단계는 선택적인 것으로서 만일 상기 (i) 단계에서 상기 2-브로모 페닐아세테이트 대신에 2-브로모페놀 또는 2-요오드페놀과 같은 할로겐 함유 페놀 유도체를 1-에티닐-3-메톡시벤젠과 같은 아세틸렌 화합물과 반응시킨다면 상기와 같은 예비 단계는 필요하지 않다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 중간체인 상기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명에 의한 상기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체는 예컨대 2-(2-(3-메톡시페닐)에티틸)페놀; 1-(벤질옥시)-2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)벤젠; 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페닐 아세테이트 등이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀유도체와 하기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 팔라듐 촉매 및 보조 촉매 하에서 결합 시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법을 제공한다.
(화학식 2)
Figure 112005027675185-pat00039
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 3)
Figure 112005027675185-pat00040
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 4)
Figure 112005027675185-pat00041
또한, 본 발명에 의한 상기 메톡시페닐에티닐페놀 유도체 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조시에 사용되는 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 제조하기 위하여 하기 반응식 3c 또는 4c에 따른 예비 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
즉, 본 발명에 의한 상기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체 제조방법에 있어서, 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 7로 표시되는 할라이드 유도체를 염기성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
(화학식 3)
Figure 112005027675185-pat00042
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 6)
Figure 112005027675185-pat00043
(상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00044
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
이를 반응식으로 표시하면 하기 반응식 3c와 같다.
Figure 112005027675185-pat00045
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
또한, 본 발명에 의한 상기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체 제조방법에 있어서, 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 8로 표시되는 안하이드라이드 유도체를 산성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
(화학식 3)
Figure 112005027675185-pat00046
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
(화학식 6)
Figure 112005027675185-pat00047
(상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
Figure 112005027675185-pat00048
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택된다.)
이를 반응식으로 표시하면 하기 반응식 4c와 같다.
Figure 112005027675185-pat00049
(상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
상기 반응식 3c 및 4c에서 사용 가능한 용매, 반응 온도는 상기 반응식 3a, 3b, 4a 및 4b에서 상술한 바와 동일하므로 이의 중복된 설명을 생략한다.
상기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제 1 및 제 2의 제조방법에서 상술한 바와 마찬가지로, 상기 화학식 2로 표시되는 중간체인 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 제조함에 있어서, 팔라듐 촉매 및 보조 촉매를 사용하는 소노가시라 반응을 이용한 점이 본 발명의 주요한 특징이다.
따라서 본 발명에 의한 상기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 제조함에 있어서, 팔라듐 촉매 및 보조 촉매를 이용한 소노가시라 반응을 응용하여 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 제조할 경우, 전체 제조 단계가 줄어들게 됨으로써 제조가 간편해지고 반응속도가 빨라져 제조시간이 단축되며 수율이 종래 기술에 비해 15 % 이상 우수해 진다.
상기 팔라듐 촉매는 팔라듐 클로라이드 (Palladium Chloride), 팔라듐 아세테이트 (Palladium Acetate), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (Tetrakis Triphenyl Phosphine Palladium)으로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다. 사용된 상기 팔라듐 촉매의 양은 상기 할로겐 함유 페놀 유도체 1.0 당량부에 대하여 0.05 ~ 0.1 당량부가 바람직하다.
상기 보조 촉매는 아이오딘화 구리(CuI; Copper Iodide), 브로민화 구리(CuBr; Copper Bromide), 염화 구리(CuCl; Copper Chloride)로 구성된 군에서 선택 되는 되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다. 사용된 상기 보조 촉매의 양은 상기 할로겐 함유 페놀 유도체 1.0 당량부에 대하여 0.1 ~ 0.2 당량부가 바람직하다.
그 외 상기 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조시 사용되는 용매, 반응온도 및 염기 등은 상술한 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법에서 상술한 바와 동일하므로 상세한 설명을 생략한다.
더욱 구체적으로 본 발명에 의한 제 3의 바람직한 구현예로서, 1-에티닐-3-메톡시벤젠과 2-요오드 페닐아세테이트를 DMF 20 ml에 녹이고 TEA (1당량)과 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0.05당량), 아이오딘화 구리(0.1당량)을 가하여 교반, 냉각, 추출, 속성 컬럼 크로마토그래피 분리(EA/n-Hex= 1/15)를 통해 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페닐 아세테이트와 같은 본 발명에 의한 중간체인 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 있어서, 예를 들어 반응용매, 염기 및 반응물질의 사용량과 같은 반응조건들은 상기에 설명된 것으로만 한정되는 것은 아니며, 당업계의 공지문헌에 게시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 변경될 수 있다.
상술한 바와 같은 본 발명의 특징은 후술되는 비한정적인 실시예의 기재로 부터 보다 명백하게 될 것이다. 그러나, 이하의 실시예는 단지 본 발명의 구체적 구현예로서 예시적인 것을 뿐이므로 본 발명의 범위를 국한시키는 것으로 이해되어서는 안 될 것이다.
실시예 1
1-((2-브로모페녹시)메틸)벤젠
Figure 112005027675185-pat00050
2-브로모페놀 5.1g 을 아세톤 30ml에 녹인 후 벤질 브로마이드 5.1g을 가하고 10 분간 교반 후 온도를 올려 6 시간 동안 환류시켰다. 반응종결 후 상온으로 냉각 후 용매를 제거하고 물과 MC로 추출하여 얻은 오일상의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리 (EA/n-Hex= 1/10)를 이용하여 황색 액체상의 표제 화합물을 6.9g (88%수율) 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
5.20 (s, 2 H), 6.70-7.30(m, 9 H)
실시예 2
1-((2-요오드페녹시)메틸)벤젠
Figure 112005027675185-pat00051
상기 실시예 1에서 2-브로모페놀 대신 2-요오드페놀을 6.6g 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제 화합물 6.5 g (수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
5.22 (s, 2 H), 6.60-7.50 (m, 9 H)
실시예 3
2-브로모페닐 아세테이트
Figure 112005027675185-pat00052
2-브로모페놀 5.1g 을 MC 50ml에 녹인 후 아세틱안하이드라이드 3.1g을 가하고 10 분간 교반 후 진한 황산 3 방울을 가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 용매를 제거하고 물과 MC로 추출하여 얻은 오일상 의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리 (EA/n-Hex= 1/7)를 이용하여 무색 액체상의 표제 화합물 5.0g (78% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
2.12 (s, 3 H), 7.02-7.15 (m, 3 H), 7.40 (d, 1 H, J = 7.8 Hz)
실시예 4
2-요오드페닐 아세테이트
Figure 112005027675185-pat00053
상기 실시예 3에서 2-브로모페놀 대신 2-요오드페놀을 6.6g 사용하는 점을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제 화합물 6.3g (수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
2.11 (s, 3 H), 6.67-6.75 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 7.8 Hz)
실시예 5
2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀
(화학식 5)
Figure 112005027675185-pat00054
1-에티닐-3-메톡시벤젠 1.3g과 2-브로모페놀 1.78g (1.0 당량)을 DMF 20 ml에 녹이고 TEA (1당량)과 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 550mg (0.05 당량), 아이오딘화 구리 190mg (0.1 당량)을 가하고 100 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 물과 MC로 추출하여 얻은 오일상의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리(EA/n-Hex= 1/15)를 이용하여 황색 액체상의 표제 화합물을 1.3g (58%) 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
3.81 (s, 3 H), 6.70-7.25 (m, 8 H), 7.72 (s, 1 H)
Mass (M+, EI) = 224.2
실시예 6
2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀
(화학식 5)
Figure 112005027675185-pat00055
상기 실시예 5에서 2-브로모페놀 대신 2-요오드페놀을 2.32g 사용하는 점을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제 화합물 1.43g (64%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
3.81(s, 3 H), 6.70-7.25 (m, 8 H), 7.72 (s, 1 H)
실시예 7
1-(벤질옥시)-2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)벤젠
Figure 112005027675185-pat00056
상기 실시예 5에서 2-브로모페놀 대신 상기 실시예 1에서 얻은 1-((2-브로모페녹시)메틸)벤젠을 2.92g 사용하는 점을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제 화합물 2.67g (수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
3.81(s, 3 H), 5.22 ( s, 2 H), 6.70-7.65 (m, 13 H)
Mass (M+, EI) = 314.3
실시예 8
1-(벤질옥시)-2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)벤젠
(화학식 13)
Figure 112005027675185-pat00057
상기 실시예 5에서 2-브로모페놀 대신 상기 실시예 2에서 얻은 1-((2-요오드페녹시)메틸)벤젠을 2.92g 사용하는 점을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제 화합물 2.72g (수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
3.81(s, 3 H), 5.22( s, 2 H), 6.70-7.65 (m, 13 H)
실시예 9
2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페닐 아세테이트
Figure 112005027675185-pat00058
상기 실시예 5에서 2-브로모페놀 대신 상기 실시예 3에서 얻은 2-브로모 페닐아세테이트를 2.30g 사용하는 점을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제 화합물 2.30g (수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
2.12 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.82-7.55 (m, 8 H)
Mass(M+, EI) = 266.2
실시예 10
2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페닐 아세테이트
(화학식 14)
Figure 112005027675185-pat00059
상기 실시예 5에서 2-브로모페놀 대신 상기 실시예 4에서 얻은 2-요오드 페닐아세테이트를 2.80g 사용하는 점을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제 화합물 2.40g (수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
2.12 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.82-7.55 (m, 8 H)
Mass(M+, EI) = 266.2
실시예 11
2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀
(화학식 5)
Figure 112005027675185-pat00060
상기 실시예 9 또는 10에서 얻은 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페닐 아세테이트를 2.6g을 메탄올 20 ml에 녹인 후 수산화나트륨 400 mg을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 하에서 용매를 제거하고 물과 MC로 추출하여 황색의 표제 화합물을 2.15g (96%) 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
3.81 (s, 3 H), 6.70-7.25 (m, 8 H), 7.72 (s, 1 H)
Mass (M+, EI) = 224.2
실시예 12
2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀
(화학식 1)
Figure 112005027675185-pat00061
상기 실시예 5, 6 또는 11에서 얻은 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀 2.24 g을 에탄올에 녹인 후 Pd/C(10 mol %)를 가하고 수소 기체 (1 atm) 하에서 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후 셀라이트(celite)로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하여 미색 액체의 표제 화합물을 2.00g (88%) 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
2.88 (s, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 6.68-7.38 (m, 8 H), 7.82 (s, 1 H)
Mass (M+, EI) = 228.1
실시예 13
2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀
(화학식 1)
Figure 112005027675185-pat00062
상기 실시예 12에서 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀 대신 상기 실시예 7 또는 8에서 얻은 1-(벤질옥시)-2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)벤젠 3.16g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제 화합물 2.07g (수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
2.88 (s, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 6.68-7.38 (m, 8 H), 7.82 (s, 1 H)
Mass (M+, EI) = 228.1
비교실시예 1
1-클로로메틸-3-메톡시-벤젠
Figure 112005027675185-pat00063
(3-메톡시페닐)메탄올 4.2g을 티오닐 클로라이드 15 ml를 용매로 하여 3 시간 동안 환류하였다. 반응종결 후 상온으로 냉각 후 감압 하에서 용매를 제거하고 물과 MC로 추출하여 얻은 오일상의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리 (EA/n-Hex= 1/4)를 이용하여 황색 액체상의 표제 화합물을 4.16g (89% 수율) 수득하였다.
비교실시예 2
(3-메톡시-벤질)-트리페닐포스포니움 클로라이드
Figure 112005027675185-pat00064
비교실시예 1에서 얻은 1-클로로메틸-3-메톡시-벤젠 3.1g과 트리페닐포스핀 5.7 g을 톨루엔 30 ml에 녹인 후 6시간 동안 환류하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각 후 생긴 백색의 고체를 감압 여과하여 백색고체상의 표제화합물을 5.86 g(70% 수율)수득하였다.
비교실시예 3
2-벤질옥시 벤즈알데히드
Figure 112005027675185-pat00065
2-히드록시벤즈알데히드 3.67g 을 아세톤 30ml에 녹인 후 벤질 브로마이드 5.1g을 가하고 10 분간 교반 후 온도를 올려 6 시간 동안 환류시켰다. 반응종결 후 상온으로 냉각 후 용매를 제거하고 물과 MC로 추출하여 얻은 오일상의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리 (EA/n-Hex= 1/10)를 이용하여 황색 액체상의 표제 화합물을 5.55g (87% 수율) 수득하였다.
비교실시예 4
2-[2-(3-메톡시페닐)-비닐]-벤질옥시벤젠
Figure 112005027675185-pat00066
비교실시예 2에서 얻은 (3-메톡시-벤질)-트리페닐포스포니움 클로라이드 4.6 g을 아세토니트릴 30 ml에 녹인 후 1시간 동안 환류 한 후 포타슘-t-부톡사이드 1.2g과 비교실시예 3에서 얻은 2-벤질옥시 벤즈알데히드 2.1 g을 가하고 2 시간 동안 더 환류하였다. 반응종결 후 상온으로 냉각 후 용매를 제거하고 물과 MC로 추출하여 얻은 오일상의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리 (EA/n-Hex= 1/10)를 이용하여 황색 액체상의 표제 화합물을 2.37g (75% 수율) 수득하였다.
비교실시예 5
2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀
(화학식 1)
Figure 112005027675185-pat00067
비교실시예 4에서 얻은 2-[2-(3-메톡시페닐)-비닐]-벤질옥시벤젠 3.16 g을 에탄올에 녹인 후 Pd/C(10 mol %)를 가하고 수소 기체 (1 atm) 하에서 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후 celite 여과하고 감압 하에서 용매를 제거하여 미색 액체의 표제 화합물을 2.08g (90% 수율) 수득하였다.
평가
비교실시예 1 내지 5에서 나타난 바와 같이 팔라듐 촉매를 사용하지 않는 종래 기술에 의한 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 합성은 5 단계에 걸쳐 진행되며 출발물질인 (3-메톡시페닐)메탄올을 기준으로 했을 때 전체 수율이 40% 정도로 낮은 수율을 보였다.
한편, 실시예와 같이 팔라듐 촉매 및 보조 촉매를 이용하여 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 제조하였을 경우, 전체 합성은 2 내지 3 단계에 걸쳐 진행되어 합성이 간편해지고 합성시간이 단축되며, 출발물질인 2-요오드페놀을 기준으로 했을 때 전체 수율이 R1= H 인 경우 56%, R1= 벤질인 경우 56 %, R2= 아세틸인 경우 55 %로 나타나 종래의 기술에 비해 15 % 정도 수율이 보다 향상됨을 알 수 있다.
본 발명에 의하면 종래의 5 ~ 6 단계로 이루어진 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀류의 제조방법에 비하여 더욱 간단한 반응 단계에 따라 보다 우수한 수율로 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀을 제조할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 의하면 팔라듐 촉매 및 보조 촉매를 사용함으로써 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 중간체로서 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 우수한 수율로 얻을 수 있다.
본 발명은 이상과 같이 기재된 구체예에 대하여만 상세히 설명되었지만, 본 발명의 사상과 범위 내에서 변경이나 변형 할 수 있음은 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게는 명백한 것이며 이러한 변경이나 변형은 이하에 첨부된 특허 청구범위에 의하여 제한된다.

Claims (18)

  1. 다음 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법:
    (i) 하기 화학식 3a로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체와 하기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 팔라듐 촉매 및 보조 촉매 하에서 결합시켜 하기 화학식 2a로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 형성시키는 단계; 및
    (ii) 하기 화학식 2a로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 에탄올에 녹인 후 Pd/C를 가하고 수소 기체 하에서 환원시키는 단계.
    (화학식 1)
    Figure 112005027675185-pat00068
    (화학식 2a)
    Figure 112005027675185-pat00069
    (상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 3a)
    Figure 112005027675185-pat00070
    (상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 4)
    Figure 112005027675185-pat00071
  2. 제 1항에 있어서, 상기 (i) 단계에 앞서서 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 7a로 표시되는 벤질할라이드 유도체를 염기성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3a로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법.
    (화학식 3a)
    Figure 112005027675185-pat00072
    (상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 6)
    Figure 112005027675185-pat00073
    (상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 7a)
    Figure 112005027675185-pat00074
    (상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이 오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
  3. 제 1항에 있어서, 상기 (i) 단계에 앞서서 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 8a로 표시되는 안하이드라이드 유도체를 산성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3a로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법.
    (화학식 3a)
    Figure 112005027675185-pat00075
    (상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 6)
    Figure 112005027675185-pat00076
    (상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 8a)
    Figure 112005027675185-pat00077
    (상기에서, R1은 H 및 벤질로 구성되는 군에서 선택된다.)
  4. 다음 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법:
    (i) 하기 화학식 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체와 하기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 팔라듐 촉매 및 보조 촉매 하에서 결합시켜 하기 화학식 2b로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 형성시키는 단계;
    (ii) 하기 화학식 2b로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체를 메탄올에 녹인 후 수산화나트륨을 가하여 하기 화학식 5로 표시되는 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀을 형성시키는 단계; 및
    (iii) 하기 화학식 5로 표시되는 2-(2-(3-메톡시페닐)에티닐)페놀을 에탄올에 녹인 후 Pd/C를 가하고 수소 기체 하에서 환원시키는 단계.
    (화학식 1)
    Figure 112005027675185-pat00078
    (화학식 2b)
    Figure 112005027675185-pat00079
    (상기에서, R2는 아세틸이다.)
    (화학식 3b)
    Figure 112005027675185-pat00080
    (상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 4)
    Figure 112005027675185-pat00081
    (화학식 5)
    Figure 112005027675185-pat00082
  5. 제 4항에 있어서, 상기 (i) 단계에 앞서서 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 7b로 표시되는 아세틸할라이드 유도체를 염기성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법.
    (화학식 3b)
    Figure 112005027675185-pat00083
    (상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 6)
    Figure 112005027675185-pat00084
    (상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 7b)
    Figure 112005027675185-pat00085
    (상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
  6. 제 4항에 있어서, 상기 (i) 단계에 앞서서 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 8b로 표시되는 안하이드라이드 유도체를 산성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3b로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법.
    (화학식 3b)
    Figure 112005027675185-pat00086
    (상기에서, R2는 아세틸이고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 6)
    Figure 112005027675185-pat00087
    (상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 8b)
    Figure 112005027675185-pat00088
    (상기에서, R2는 아세틸이다.)
  7. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐 클로라이드 (Palladium Chloride), 팔라듐 아세테이트 (Palladium Acetate), 테트라키스 트리 페닐 포스핀 팔라듐 (Tetrakis Triphenyl Phosphine Palladium)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법.
  8. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매의 양은 상기 할로겐 함유 페놀 유도체 1.0 당량부에 대하여 0.05 ~ 0.1 당량부인 것을 특징으로 하는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법.
  9. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 상기 보조 촉매는 아이오딘화 구리(CuI; Copper Iodide), 브로민화 구리(CuBr; Copper Bromide), 염화 구리(CuCl; Copper Chloride)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법.
  10. 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 상기 보조 촉매의 양은 상기 할로겐 함유 페놀 유도체 1.0 당량부에 대하여 0.1 ~ 0.2 당량부인 것을 특징으로 하는 2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페놀의 제조방법.
  11. 하기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체.
    (화학식 2)
    Figure 112005027675185-pat00089
    (상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택된다.)
  12. 하기 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀유도체와 하기 화학식 4로 표시되는 아세틸렌 화합물을 팔라듐 촉매 및 보조 촉매 하에서 결합시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법.
    (화학식 2)
    Figure 112005027675185-pat00090
    (상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 3)
    Figure 112005027675185-pat00091
    (상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 4)
    Figure 112005027675185-pat00092
  13. 제 12항에 있어서, 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 7로 표시되는 할라이드 유도체를 염기성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법.
    (화학식 3)
    Figure 112005027675185-pat00093
    (상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 6)
    Figure 112005027675185-pat00094
    (상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 7)
    Figure 112005027675185-pat00095
    (상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
  14. 제 12항에 있어서, 하기 화학식 6으로 표시되는 2-할로페놀 유도체와 하기 화학식 8로 표시되는 안하이드라이드 유도체를 산성 조건 하에서 결합시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 할로겐 함유 페놀 유도체를 합성하는 예비 단계를 선택적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법.
    (화학식 3)
    Figure 112005027675185-pat00096
    (상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택되고, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 6)
    Figure 112005027675185-pat00097
    (상기에서, X는 염소, 브로민 및 아이오딘으로 구성되는 군에서 선택된다.)
    (화학식 8)
    Figure 112005027675185-pat00098
    (상기에서, R은 H, 벤질 및 아세틸로 구성되는 군에서 선택된다.)
  15. 제 12항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐 클로라이드 (Palladium Chloride), 팔라듐 아세테이트 (Palladium Acetate), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (Tetrakis Triphenyl Phosphine Palladium)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법.
  16. 제 12항 또는 제 15항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매의 양은 상기 할로겐 함유 페놀 유도체 1.0 당량부에 대하여 0.05 ~ 0.1 당량부인 것을 특징으로 하는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법.
  17. 제 12항에 있어서, 상기 보조 촉매는 아이오딘화 구리(CuI; Copper Iodide), 브로민화 구리(CuBr; Copper Bromide), 염화 구리(CuCl; Copper Chloride)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법.
  18. 제 12항 또는 제 17항에 있어서, 상기 보조 촉매의 양은 상기 할로겐 함유 페놀 유도체 1.0 당량부에 대하여 0.1 ~ 0.2 당량부인 것을 특징으로 하는 메톡시페닐에티닐페놀 유도체의 제조방법.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPH10212232A (ja) 1996-11-28 1998-08-11 Sankyo Co Ltd ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06306025A (ja) * 1992-11-30 1994-11-01 Sankyo Co Ltd ジアリールアルカン誘導体
JPH10212232A (ja) 1996-11-28 1998-08-11 Sankyo Co Ltd ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤
KR20010063997A (ko) * 1999-12-24 2001-07-09 유승렬 다이아릴에탄의 연속 제조방법

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