CN102724978A - 用于治疗或预防炎症或能量代谢/产生相关疾病的PPARδ配体的用途 - Google Patents

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J-L·达塞鲁西
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Abstract

本文提供用于治疗、预防或改善与胰岛素和/或葡萄糖代谢病症、炎性病况、线粒体病、肌肉病症或肺部病症相关的疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂或包含PPARδ激动剂的药物组合物。在一个实施方案中，疾病或病况选自肌病、炎性血管病、帕金森病和阿尔茨海默病、全身性炎性病症、肾缺血、炎性风湿性病症和肺部炎性疾病。在另一个实施方案中，提供用于增加氧化肌纤维、减轻线粒体病、降低胰岛素抵抗、降低血浆葡萄糖或减轻体重的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂或包含PPARδ激动剂的药物组合物。

Description

用于治疗或预防炎症或能量代谢/产生相关疾病的PPARδ配体的用途
本申请要求2009年8月14日提交的美国临时申请号61/234,231和2009年10月14日提交的美国临时申请号61/251,655的优先权，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。
领域
本文提供用于治疗、预防或改善与胰岛素和/或葡萄糖代谢病症、炎性病况、线粒体病、肌肉病症或肺部病症有关的疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂或包含PPARδ激动剂的药物组合物。在一个实施方案中，疾病或病况选自肌病、炎性血管病、帕金森病和阿尔茨海默病(Parkinson′s and Alzheimer′sdiseases)、全身性炎性病症、肾缺血、炎性风湿性病症和肺部炎性疾病。在另一个实施方案中，提供用于增加氧化肌纤维、减轻线粒体病、降低胰岛素抵抗、降低血浆葡萄糖或减轻体重的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂或包含PPARδ激动剂的药物组合物。
背景
过氧化物酶体是存在于动物和植物细胞中的小的器官，其基质含有各种酶，例如过氧化氢酶。已知例如贝特类、除草剂和邻苯二甲酸增塑剂等各种化合物为诱导过氧化物酶体增殖的过氧化物酶体增殖物。
Isseman等人鉴定出被过氧化物酶体增殖物激活的核受体，称之为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)(Nature，347：645-650，1990)。此后又鉴定出3种PPAR亚型，命名为PPARα、PPARγ和PPARδ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：7335-7359，1994)。
已经表明不同的化合物调节PPAR活性。用作降血清甘油三酯(TG)药物的贝特类调节PPARα活性，而且已知可用于治疗糖尿病的噻唑烷化合物(曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮)为PPARγ的配体。
已表明PPARδ激动剂作为来自周围细胞的胆固醇的第一接纳体通过反向胆固醇转运而提高HDL颗粒的水平，并减少动脉粥样硬化斑块。C.Fielding(Biochemistry 27(1)：25-29(1988))最早披露了前βHDL颗粒(Pre-βHDL particle)，其为小的HDL盘形颗粒，具有非常少的脂质分子(主要为磷脂)和apoA-I。前β颗粒与细胞间的相互作用机制在很大程度上仍不明朗。尽管如此，ABCA1转运蛋白似乎参与胆固醇从细胞流向前βHDL。在流出后，前βHDL颗粒进一步转化成更成熟和更大的颗粒，例如HDL3和HDL2。后者与肝细胞相互作用以通过胆管清除胆固醇。值得注意的是，作为反向胆固醇转运的这个途径是主要(如果不是唯一的话)的体内胆固醇清除途径。这个途径亦称为反向脂质转运，因为其它脂质(例如氧化脂质)通过相同机制转运和清除。
使用与小的人工HDL颗粒关联的apoA-I Milano和人血浆apoA-I在人中进行的两项不同研究(JAMA 290(17)：2292-2300(2003)；以及JAMA 297(15)：1675-1678(2007))已经证实前βHDL颗粒在斑块消退中的重要作用。此外，Steeg等人(JACC 51：634-643(2008))对两个大型临床试验的最新事后分析发现，当控制apoAI、HDL-C和apoB时，升高的apoAI是比HDL-C更好的心血管风险降低的预测因子。研究进一步表明，在非常高的HDL-C水平下，HDL-C实际上可能增加风险。
PPARδ激动剂通过各种其它机制有效地预防、逆转或治疗其它类型的炎症，特别是与肺部炎症有关的疾病。在小鼠提睾肌微循环中利用活体显微镜检查法，Piqueras等人[CITE]表明PPARδ被其选择性配体GW501516的活化以剂量依赖性方式抑制TNF-α诱导的白细胞滚动流出、粘附和迁移。此外，PPARδ激动剂在提睾肌毛细血管后微静脉中降低黏着分子例如ICAM-1、VCAM-1和内皮细胞选凝素的表达。类似地，GW501516亦显著抑制在TNF-α-激活的HUVEC上的生理流动下hPMN的滚动和粘附。GW501516在活化内皮上的这些抑制反应伴有TNF-α诱导的内皮GRO释放以及VCAM-1、内皮细胞选凝素和ICAM-1mRNA表达的降低。总之，这些结果表明PPARδ通过靶向嗜中性粒细胞-内皮细胞在流动下体内和体外调节急性炎症(J.Leukoc.Biol.86，2009)。
肾缺血(Renal ischemia/nephric ischemia)是在一个或两个肾或者肾单位中血液缺乏，通常由血管的功能性狭窄或实质性阻塞所致。急性肾缺血与显著的发病率和死亡率有关。在最近50年内对该病的治疗几乎没有进展。现行的透析是唯一有效的疗法。几份报道提出了PPARα(Portilla等，Am J.Physiol.Renal Physiol.278：F667-F675(2000))、PPARγ(Sivarajah等，Am.J.Nephrol.23：267-276(2003))和PPARδ(Letavemier等，J.Am.Soc.Nephrol.16：2395-2402(2005))的活化与免于急性肾缺血之间的关系。还提出PPARδ的保护作用可能是由其抗细胞凋亡Akt信号转导途径的活化和通过促进管状上皮细胞散布增加所引起的。
在各种刺激(例如十四烷酰佛波醋酸酯局部施用、拔发或皮肤伤口愈合)后，成人表皮中PPARα和δ表达被重新激活，导致角质形成细胞增殖和分化。研究表明PPARδ突变体初级角质形成细胞显示粘附和迁移性质受损，揭示了成年小鼠表皮修复中的PPARα和δ活性(Michalik，L.，J.Cell Biol，2001.154，(4)，799-814)。
已经表明一些特异性PPAR激动剂在人角质形成细胞中有效诱导过氧化物酶体和脂质代谢基因表达。研究表明，小鼠毛囊干细胞中PPARγ的定向缺失引起模仿疤痕性秃发的皮肤和毛发表型(Kamik等，J.Investigative Dermatology((2009)129，1243-1257)。这些研究表明，PPARγ对健康毛囊皮脂腺单位至关重要，并且正是该功能的丧失引发了LPP的发病机制。PPARδ激动剂靶向疗法可代表在这些病症治疗中的新的策略。
用于治疗血脂异常(dyslipidemia)的某些过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα激动剂(例如贝特类)的治疗性应用与肌病的不利副作用极少相关(Faiola等，Toxicol.Sci.2008；105：384-394)。肌病是其中肌纤维无法适当发挥作用而导致肌无力的肌肉疾病。PPAR-δ激动剂诱导类似的肝和骨髓肌改变，如用一些贝特类所注意到的一样。给予PPAR-αKO小鼠和相应的野生型(WT)小鼠毒理剂量的强效PPARδ激动剂工具配体GW0742(其还具有弱的PPAR-α激动剂活性)，或强效PPAR-α激动剂WY-14,643达10天。与给予PPAR-δ激动剂的KO小鼠相比，WT小鼠中肝重和骨骼肌损害和/或肝损伤的临床化学指标增加/升高更显著。同样地，与KO小鼠相比，给予GW0742的WT小鼠中，骨骼肌病的发病率和严重程度更大。超微结构和免疫组织化学分析显示，用各种激动剂治疗的WT小鼠的肌肉和肝中有明显的过氧化物酶体增殖，然而，KO动物几乎没有或没有肝和肌肉过氧化物酶体增殖的迹象。PMP-70蛋白在肝中的表达与这些结果一致。由这种PPARδ配体诱导的肝肿大、肝和骨骼肌过氧化物酶体增殖以及骨骼肌病主要被其PPARα的交叉活化介导，尽管PPARδ激动作用对这些作用略有促进。
线粒体病是影响一般由线粒体DNA诱导的线粒体的功能的病症。由于线粒体病通常是遗传的，而且由于线粒体对细胞功能是决定性的，因此线粒体病呈现独特的特征。具有神经肌肉疾病症状的这些疾病的亚类常称为线粒体肌病。除线粒体肌病以外，其它实例包括：糖尿病、耳聋、勒伯尔遗传性视神经病变(Leber′s hereditary opticneuropathy，LHON)、成年早期始发的视力丧失、午-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)、多发性硬化型疾病、利氏综合征(Leigh syndrome)、亚急性硬化性脑病、神经病、共济失调、色素性视网膜炎、上睑下垂和肌神经性胃肠性脑病(myoneurogenicgastrointestinal encephalopathy，MNGIE)。
许多神经变性疾病引起线粒体的物理或功能变化。这就是罕见神经变性病症以及极常见的年龄相关性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森病)的情况。对于某些病症，线粒体功能或系统性线粒体功能障碍发生改变的特定模式是可证实的。一些病症产生于线粒体DNA突变，一些产生于核基因突变，而对于某些病症，病因尚未最终明了。Swerdlow RH.(J Alzheimers Dis.2009年6月19日，在线版本)用线粒体功能障碍作为统一特征将神经变性疾病分类，并定义为一组称为神经变性线粒体病的病症。
β-氧化发生在线粒体中。脂肪酸(FA)是细胞膜、酶和激素的组分，并且是生物体最重要的能量来源之一。细胞中有几种类型的脂肪酸氧化降解过程，即α-氧化、β-氧化和ω-氧化，其发生在以下的特化细胞结构中：线粒体和过氧化物酶体。一个已知途径是发生在线粒体基质中的β-氧化。它负责直链FA的降解。脂肪酸的β-氧化途径由至少25种酶和特定的转运蛋白组成。已经证实缺乏其中的18种引起人的疾病。这些疾病显示出各种症状，其可随机、一次一种或成组表达，可为个体特性而非疾病的代谢特征。据信β-氧化障碍引起约1-3％的无法解释的婴儿猝死(SIDS)。具有显著的新生儿和母亲发病率和死亡率的妊娠急性脂肪肝(AFLP)和溶血、肝酶升高和低血小板综合征(HELLP综合征)也与胎儿的β-氧化缺陷有关。Moczulski D(AntioxidRedox Signal.2009年5月7日)和Yao Z等人(Postepy Biochem.2008；54(2)：161-8)概述了关于与脂肪酸氧化相关的病症的最新观察结果，所述病症为例如β-氧化酶，即VLCAD、TFP和LCHAD、MCAD、MCKAT、M/SCHAD和SCAD缺乏，以及肉碱循环酶TCP I、CT和CPT II缺乏。
儿童的线粒体病最常由核DNA突变而不是线粒体tDNA突变引起，通过肌活组织检查的生化研究和搜寻线粒体突变来诊断。具体临床表型与SURF1基因、SCO2基因中的突变及与mtDNA耗竭综合征(depletion syndrome)有关。利氏综合征是儿童期各种线粒体病症最常见的临床表现(Pronicka E，Postepy Biochem.2008；54(2)：161-8)。
因此，需要将PPARδ激动剂用于治疗上述病症和疾病的方法。概要
在一个实施方案中，提供治疗、预防或改善胰岛素抵抗的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。这种方法降低、减轻或消除抗高血糖作用和胰岛素增敏作用。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善氧化肌纤维增加相关病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR-δ激动剂。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善炎症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善肾血管功能性狭窄或实质性阻塞相关疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。在这些方法中，PPARδ激动剂改善一个或两个肾中的血液循环。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善肺部炎症相关病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR-δ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗肺病的方法，所述肺病包括但不限于慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人发病型哮喘、肺气肿或青少年发病型哮喘，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗其中存在炎症反应的以下其它炎性病况的方法：例如炎性血管病(包括但不限于动脉粥样硬化、冠状或外周血管疾病、心肌梗死或中风)、炎性肠病(克罗恩病(Crohn′sdisease)和溃疡性结肠炎)、全身性炎性病症(红斑狼疮)或炎性风湿性病症(包括但不限于类风湿性关节炎或银屑病性关节疾病)和肺部炎性疾病，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗胰岛素和葡萄糖代谢病症或表现(包括胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征、低血糖症、高血压、肥胖症或血脂异常、胰β细胞保护及微血管和大血管病症的预防)的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗其中需要或期望减轻体重的向心性或腹部或内脏肥胖的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗包括但不限于肾缺血的肾病症的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗线粒体病症的方法，所述线粒体病症包括但不限于肌阵挛性颤搐(myoclonus twiching)、癫痫、蓬毛样红纤维(ragged red fiber，RRF)、听觉丧失、运动耐受不良(exerciseintolerance)、痴呆和乳酸性酸中毒，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗脱发的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于伤口愈合的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，在所提供的方法中，使用低剂量的相对于PPARα和PPARγ选择性＞500的任何选择性PPARδ激动剂，导致避免与使用PPARα和PPARγ激动剂有关的副作用或与上述病症的治疗联用时典型的PPAR激动剂副作用。示例性的化合物包括但不限于GW-501516(Ligand/GSK)、RWJ-800025(JNJ/Metabolex)、KD-3010(Kalypsys，Inc.)、BAY 68-5042(Bayer)和Bratton，L.D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007(网页版本)和Kasuga，J.I.等，Bioorg.Med.Chem.2007(网页版本)披露的化合物。
用于本文提供的组合物和方法中的PPARδ化合物的实例描述如下。
在一个实施方案中，化合物具有以下通式(I)或其盐：
Figure BPA00001545275100081
其中：
R1为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基，其任一个可具有选自以下的取代基：C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有卤素的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基和吡啶基；
R2为C2-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-7元环烷基、具有3-7元环烷基的C1-8烷基或被苯基、萘基或吡啶基取代的C1-6烷基，其任一个可具有选自以下的取代基：C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有卤素的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基和吡啶基；
A为氧、硫或NR9，其中R9为氢或C1-8烷基；
X为可具有选自以下的取代基且可含有双键的C1-8亚烷基链：C1-8烷基、C1-8烷氧基和羟基；
Y为C(＝＝O)、C(＝＝N--OR10)、CH(OR11)、CH＝＝CH、C--C或C(＝＝CH2)，其中R10和R11各自为氢或C1-8烷基；
R3、R4和R5各自为氢、C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有卤素的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或吡啶基；
B为CH或氮；
Z为氧或硫；
R6和R7各自为氢、C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基；和
R为氢或C1-8烷基；
前提条件是R3、R4和R5中的至少一个不为氢。
还提供过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活剂，其含有作为有效成分的式(I)化合物或其盐。
在另一个实施方案中，化合物具有以下通式(II)或其盐：
其中：
R1和R2各自独立地为氢原子、卤素原子、硝基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、3-7元环烷基、具有3-7元环烷基取代基的具有1-8个碳原子的烷基、任选具有取代基的具有6-10个碳原子的芳基、具有C6-10芳基部分和C1-8烷基部分的芳基烷基、任选具有取代基的杂环基或具有1-8个碳原子的烷基的杂环-烷基；
A为氧原子、硫原子或NR3，其中R3为氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
X和Z各自独立地为-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝N-OR4)-、-CH(OR5)-、-NH(C＝O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CH＝CH-、-C≡C-或键，其中R4和R5各自为氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；且
Y为具有1-8个碳原子的亚烷基链。
还提供过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活剂，其含有作为有效成分的式(II)化合物或其盐。
在又一个实施方案中，化合物具有下式(III)或其盐：
Figure BPA00001545275100092
其中：
R11和R12各自独立地为氢原子、卤素原子、硝基、羟基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、3-7元环烷基、具有3-7元环烷基取代基的具有1-8个碳原子的烷基或任选具有选自以下的取代基的苯基、萘基、苄基、苯乙基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基：卤素原子、硝基、羟基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、3-7元环烷基、具有3-7元环烷基取代基的具有1-8个碳原子的烷基、苯基和吡啶基；
X1和Z1各自独立地为-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝N-OR14)-、-CH(OR15)-、-NH(C＝O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CH＝CH-、-C≡C-或键，其中R14和R15各自为氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；且
Y1为具有1-8个碳原子的亚烷基链。
在另一个实施方案中，提供过氧化物酶体增殖物激活受体的激活剂，其含有作为有效成分的式(III)的苯乙酸衍生物或其盐。
在另一个实施方案中，化合物具有下列通式(IV)或其盐：
Figure BPA00001545275100101
其中：
A为O、S或NR7，其中R7为氢或C1-8烷基；
B1为CW或N，其中W为氢或键；B2为O、S或NR8，其中R8为氢或C1-8烷基；
X1和X2各自为O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)、C(＝N-OR9)、CH(OR10)、C＝C、C≡C或键，其中R9和R10各自为氢或C1-8烷基；
Y为C1-8亚烷基链，其可被C1-8烷基或被1-3个卤素取代的C1-8烷基取代；
Z为NH、O或S；
R1为芳基，其可被选自以下的基团或原子取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、被1-3个卤素取代的C1-8烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基和卤素；或者具有5-8元环的杂环基，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子和由碳组成的其它原子(苯环可与杂环稠合)；
R2为C2-8烷基、被1-3个卤素取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、被芳基取代的烷基(包含C1-4烷基部分)，其可被选自以下的基团或原子取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、被1-3个卤素取代的C1-8烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基和卤素；或者被具有5-8元环的杂环基取代的C1-4烷基，所述5-8元环具有1-3个选自杂氮、氧和硫的原子和由碳组成的其它原子；
R3为卤素、三氟甲基、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R4和R5各自为氢、C1-8烷基或被1-3个卤素取代的C1-8烷基；R6为氢、被氨基取代的C1-8烷基、C1-8烷基或碱金属；
前提条件是Z和R3各自与苯环连接，且X2不与苯环连接。
还提供过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活剂，其含有作为有效成分的式(IV)化合物或其盐。
在另一个实施方案中，化合物具有以下通式(V)或其盐：
Figure BPA00001545275100111
其中：
R1和R4相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5元或6元杂环基；
R2表示氢原子；
R3表示具有1-8个碳原子的烷基，或R3与R2结合表示＝O或＝C(R7)(R8)，其中R7和R8相同或不同，且各自表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
R5和R6相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
X和Y相同或不同，且各自表示CH或N；
Z表示氧原子或硫原子；
A表示选自吡唑、噻吩、呋喃和吡咯的5元杂环基，其任选具有带有选自以下的取代基的具有1-8个碳原子的烷基取代基：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基和5或6元杂环基；
B表示任选带有选自以下的取代基的具有1-8个碳原子的亚烷基链：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基及具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基，在所述亚烷基具有2-6个碳原子的情况下所述亚烷基任选具有双键；且
n为0-5的整数。
在另一个实施方案中，提供具有下式(VI)的化合物或其盐：
Figure BPA00001545275100131
其中：
R11和R13相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5元或6元杂环基；
R12表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或者具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R14和R15相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
X1表示CH或N；
Z1表示氧原子或硫原子；
W1表示氧原子或CH2；且
q为2-4的整数。
在另一个实施方案中，提供具有下式(VII)的化合物或其盐：
其中：
R21和R23相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5元或6元杂环基；
R22表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或者具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R24和R25相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
X2表示CH或N；
Z2表示氧原子或硫原子；
W2表示氧原子或CH2；且
r为2-4的整数。
在又一个实施方案中，提供含有式(V)、(VI)或(VII)的化合物作为有效成分的过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活剂。
在另一个实施方案中，提供具有下式(VIII)的化合物或其盐：
Figure BPA00001545275100151
其中：
A表示CH或氮原子；
B表示氧原子或C(R8)(R9)，其中R8和R9各自独立表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
W1表示键、C(＝O)或(-C(R10)(R11)-)m，其中R10和R11各自独立地为氢或具有1-8个碳原子的烷基，且m为1-3的整数；
X和Y彼此不同，且各自表示氧原子、硫原子、氮原子或CR12，其中R12表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
Z1表示键、氧原子、硫原子或C(R13)(R14)，其中R13和R14各自独立表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
R1、R2和R3各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5元或6元杂环基；
R4和R5各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基；
R6和R7各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基或具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基；和
n表示1-5的整数。
在另一个实施方案中，提供具有下式(IX)的化合物或其盐：
其中：
W2表示键、C(＝O)或-CH2；
Z2表示氧原子或硫原子；
R21、R22和R23各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5元或6元杂环基；
R24和R25各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基。
在又一个实施方案中，提供含有式(VIII)或(IX)化合物作为有效成分的过氧化物酶体增殖物激活受体的激活剂。
在另一个实施方案中，提供具有下式(X)的化合物或其盐：
Figure BPA00001545275100162
其中：
W1和W2各自独立表示氮原子或CH；
X表示氮原子或CH；
Y表示氧原子或硫原子；
Z表示键、氧原子、硫原子或NR5，其中R5表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
R1和R2各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或者具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R3和R4各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基；
A表示选自吡唑、噻吩、呋喃、异
Figure BPA00001545275100171
唑、异噻唑和吡咯的5元杂环，其中5元杂环可具有选自以下的取代基：卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基及具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
B表示键或具有1-8个碳原子的亚烷基链，其可具有选自以下的取代基且还可具有双键或三键：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基；和
n为0-3的整数。
在另一个实施方案中，提供具有下式(XI)的化合物或其盐：
Figure BPA00001545275100181
其中：
W3表示氮原子或CH；
Z1表示氧原子或硫原子；
R11和R12各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基；
R13和R14各自独立表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
A1表示吡唑或噻吩，其可具有选自以下的取代基：卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基；和
m为2-4的整数。
在又一个实施方案中，提供含有式(X)或式(XI)化合物作为有效成分的过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活剂。
在另一个实施方案中，提供具有下式(XII)的化合物或其盐：
Figure BPA00001545275100182
其中：
W1和W2各自独立地为CH或氮；
X为NR5或CR6R7，其中R5为氢、C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷基、被C1-8烷氧基取代的C1-8烷基、3元-7元环的环烷基、被3元-7元环的环烷基取代的C1-8烷基、被苯基取代的C1-8烷基、C2-8酰基或C2-8烯基，且R6和R7各自独立地为氢或C1-8烷基；
Y为-(CR8R9)n-，其中R8和R9各自独立地为氢或C1-8烷基，且n为1-4；或
X和Y结合形成-CR10＝CR11-或亚乙炔基，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-8烷基；
Z为羧基或四唑基；
G为O、S或CR12R13，其中R12和R13各自独立地为氢或C1-8烷基；
A为选自噻唑、
Figure BPA00001545275100191
唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃和吡咯的5元杂环，其可被选自以下的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基、C2-8酰基、C6-10芳基和5元或6元杂环基；
B为C1-8亚烷基、C2-8亚烯基或C2-8亚炔基链，其中该链可被选自以下的取代基取代：C1-8烷基、3元-7元环的环烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R1和R2各自独立地为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基、C2-8酰基、C6-10芳基或5元或6元杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-8烷基；且
m为0-3的整数。
在另一个实施方案中，提供具有下式(XIII)的化合物或其盐：
Figure BPA00001545275100192
其中：
其中Ga为O、S或CH2；
Aa为选自噻唑、
Figure BPA00001545275100201
唑和噻吩的5元杂环，其可被选自以下的取代基取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基和C2-8酰基；
Ba为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基链；和
R1a和R2a各自独立地为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基或C2-8酰基。
在另一个实施方案中，提供具有下式(XIV)的化合物或其盐：
Figure BPA00001545275100202
其中：
G为O、S或CH2；
A为选自噻唑、
Figure BPA00001545275100203
唑和噻吩的5元杂环，其可被选自以下的取代基取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基和C2-8酰基；
Bb为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基链；
R1b和R2b各自独立地为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基或C2-8酰基；和
R3b为氢或C1-8烷基。
还提供过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活剂，其含有作为有效成分的具有式(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，化合物具有以下通式(XV)或其盐：
其中：
W1和W2各自独立地为CH或N；
X为NR3或CR4R5，其中R3为具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、被具有1-8个碳原子的烷氧基取代的具有1-8个碳原子的烷基、被3-7元环烷基取代的具有1-8个碳原子的烷基、被苯基取代的具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基；
R4和R5各自独立地为H或具有1-8个碳原子的烷基；
Y为-(CR6R7)n-，其中R6和R7各自独立地为H或具有1-8个碳原子的烷基，且n为1-4的整数；
Z为羧基或四唑基；
A为选自噻唑、
Figure BPA00001545275100212
唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶的5或6元杂环基或者苯基，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、被3-7元环烷基取代的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、包含具有6-10个碳原子的芳基和具有1-8个碳原子的烷基的芳烷基或者被5或6元杂环基取代的具有1-8个碳原子的烷基；
B为键或具有1-8个碳原子的亚烷基链，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基或卤素原子，且当亚烷基链的碳数为2以上时其还可具有双键或三键；
D为N或CH；
E为O或S；
R1和R2各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或5或6元杂环基；且
m为0-3的整数。
在一个实施方案中，化合物具有式(XV)，
其中：
W1和W2两者均为CH；
X为CR4R5、CH2或NR3，其中R3为具有1-8个碳原子的烷基。在另一个实施方案中，R3为甲基；
Y为CH2；
Z为羧基；
A为噻唑或
Figure BPA00001545275100221
唑，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有6-10个碳原子的芳基或5或6元杂环基；吡唑，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有6-10个碳原子的芳基或5或6元杂环基；
B为亚乙基链
D为N；
E为O；
R1和R2各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基；和
m为0。
在另一个实施方案中，提供具有通式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BPA00001545275100231
其中：
R13为具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
p为1-4的整数；
A1为噻唑、
Figure BPA00001545275100232
唑、吡啶、嘧啶或苯基，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
B1为具有2-4个碳原子的亚烷基链；且
R11和R12各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。其中N(R13)((CH2)p-CO2H)与苯并异
Figure BPA00001545275100233
唑的6位连接。
在另一个实施方案中，化合物具有式(XVI)，其中：
R13为甲基；
p为1；
A1为噻唑、
Figure BPA00001545275100234
唑或苯基，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
B1为亚乙基链；
R11为具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；和
R12为H、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
在又一个实施方案中，提供具有通式(XVI)的化合物，
其中：
R13为具有1-8个碳原子的烷基；
p为1；
A1为噻唑，其可具有含有1-8个碳原子的烷基作为取代基；
B1为亚乙基链；
R11为具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；且
R12为H、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
在又一个实施方案中，提供具有通式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BPA00001545275100241
其中：
R23为具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
q为1-4的整数；
R20为具有1-8个碳原子的烷基；
B2为具有2-4个碳原子的亚烷基链；
R21和R22各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
在一个实施方案中，化合物具有式(XVII)，
其中N(R23)((CH2)q-CO2H)与苯并异唑的6位连接；
R23为甲基；
q为1；
B2为亚乙基链；
R21为具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；和
R22为H、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
还提供过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活剂，其含有具有式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物或其盐作为有效成分。
在另一个实施方案中，化合物具有以下通式(XVIII)或其盐：
Figure BPA00001545275100251
其中：
R1表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或者具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R2表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基；
X为氧、硫或NR7，R7表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基；
Y为氧、硫、NR8或键，R8表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基；
p为0或1；
A为氧、CH2、N-NH2或N-OR9，R9表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烯基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
在p＝1的情况下，B表示具有或不具有选自以下的取代基的苯环：卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；而在p＝0的情况下，B表示选自吲哚、苯并呋喃、苯并异
Figure BPA00001545275100261
唑和1，2-苯并异噻唑的稠环，其中所述稠环具有或不具有选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
Y与B的苯环结合；
-(C(R3)(R4))m-与B的稠环在其3位结合；
m为1-4的整数；
n为0-5的整数；且
在n＝0的情况下Y为键。
在又一个实施方案中，提供具有下式(XIX)的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure BPA00001545275100271
其中：
R11表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或者具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基，
R12表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基，
R13、R14、R15和R16各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基，
Y1为氧、硫、NR18或键，R18表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基，
A1为氧、CH2、N-NH2或N-OR19，R19表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烯基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基，
Q1表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基，
r为1-4的整数，且
s为1-5的整数。
在另一个实施方案中，化合物具有式(XIX)，其中：
R11表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基；
R12表示具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基；
R13和R14各自表示氢；
R15和R16各自独立表示氢或具有1-8个碳原子的烷基；
Y1为氧、N(具有1-8个碳原子的烷基)，或表示具有1-8个碳原子的烷基，或键；
A1为氧、CH2、N-OH或N(O-苄基)；
Q1表示具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基；
r为2；且
s为1或2。
在一个实施方案中，提供具有下式(XX)的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure BPA00001545275100291
其中：
R21表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或者具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R22表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
R23、R24、R25和R26各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基；
Y2为氧、硫、NR28或键，R28表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基；
Q2表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子且具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
t为1-4的整数；且
u为1-5的整数。
在另一个实施方案中，化合物具有式(XX)
其中
R21表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基；
R22表示具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基；
R23和R24各自表示氢；
R25和R26各自独立表示氢或具有1-8个碳原子的烷基；
Y2为氧、N(具有1-8个碳原子的烷基)，或表示具有1-8个碳原子的烷基，或键；
Q2为具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子且具有卤素取代基的烷基；
t为2；和
u为1或2。
还提供过氧化物酶体增殖物激活受体δ的激活剂，其含有具有式(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物或其盐作为有效成分。
附图简述
图1A和1B表示治疗后氧化纤维的代表性图像。
图2表示氧化肌纤维的定量测定。
图3表示方案期间的体重跟踪。结果表示为平均值±SEM。
图4表明根据禁食糖血、血浆胰岛素和HOMA-IR的筛查。结果表示为平均值±SEM。
图5A表示4周治疗期间的体重跟踪。结果表示为平均值±SEM。ANOVA双向检验未显示时间或治疗的作用和两者间的相互作用。图5B表示体重增加。结果表示为平均值±SEM。ANOVA双向检验显示时间和治疗的显著作用而无两者之间的相互作用。*：p＜0.05，Bonferroni事后检验分析。
图6A表示17天治疗后的血浆葡萄糖水平。图6B表示17天治疗后的血浆胰岛素水平。图6C表示17天治疗后的HOMA-IR。图6D表示17天治疗后的血浆脂连蛋白(adiponectine)水平。图6E表示17天治疗后的血浆FFA。图6F表示17天治疗后的血浆TG水平。采血前4小时使大鼠禁食。结果表示为平均值±SEM。*：p＜0.05，配对t检验分析。
图7A表明口服葡萄糖负荷(2.5g/kg)后口服葡萄糖耐量试验的结果。图7B表明口服葡萄糖耐量试验的结果，为与T0相比的糖血(glycaemia)的相对表示。OGTT前6小时使大鼠禁食。结果表示为平均值±SEM。ANOVA双向检验显示时间和治疗的任何显著作用及两者间的任何相互作用。*：p＜0.05，ANOVA单向与Dunnett事后检验分析。
图8表示正常血糖钳夹后的血浆胰岛素水平。结果表示为平均值±SEM。
图9A表示5周治疗后在0.2和0.8U/kg/小时下正常血糖钳夹期间的葡萄糖输注速度，其是输注210分钟期间的跟踪结果。ANOVA双向检验显示时间和治疗的显著作用而无两者间的相互作用。*：p＜0.05，Bonferroni事后检验分析。图9B表示2个稳态期间的葡萄糖输注速度平均值。*：p＜0.05，ANOVA单向与Dunnett事后检验分析。禁食6小时后，在2小时期间以0.2U/kg/小时胰岛素给清醒大鼠输注，之后以0.8U/kg/小时胰岛素输注。必要时每10分钟再次调整GIR。结果表示为平均值±SEM。
图10表示在0.2U/kg/小时胰岛素下正常血糖钳夹期间的葡萄糖流量评价。结果表示为平均值±SEM。*：p＜0.05，ANOVA单向与Dunnett事后检验分析。
图11表示在0.8U/kg/小时胰岛素下正常血糖钳夹期间的葡萄糖流量评价。结果表示为平均值±SEM。*：p＜0.05，ANOVA单向与Bonferroni事后检验分析。
图12A表示5周治疗后的肝重。图12B表示5周治疗后的白色脂肪组织重量。使大鼠禁食10小时。结果表示为平均值±SEM。*：p＜0.05，ANOVA单向与Dunnett事后检验分析。
图13表示5周治疗后肝中的甘油三酯含量。使大鼠禁食10小时。结果表示为平均值±SEM。
图14表示5周治疗后肝和附睾白色脂肪组织中的TNF-α含量。使大鼠禁食10小时。结果表示为平均值±SEM。*：p＜0.05，ANOVA单向与Dunnett事后检验分析。
发明详述
定义
除非另有说明，否则本文使用的全部科技术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如果本文对术语有多种定义，则以本部分中的定义为准，除非另有说明。
单数形式包括复数提及物，除非上下文中另有明确规定。
本文所用“受试者”为动物，例如哺乳动物，包括人，例如患者。
本文所用的生物活性是指化合物的体内活性或体内给予化合物、组合物或其它混合物时产生的生理反应。因此，生物活性包括这类化合物、组合物和混合物的治疗效果和药代动力学行为。可在设计成检测这类活性的体外系统中观察生物活性。
本文所用的化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。可由本领域技术人员采用这类衍生化的已知方法容易地制备这类衍生物。在无重大毒性作用的情况下可将所产生的化合物给予动物或人，且所产生的化合物是有药学活性的或是前药。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；无机盐，例如但不限于磷酸氢二钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、甲磺酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、芳烷基酯和环烷基酯，酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子、或1个-约100个、或1个-约10个、或1个-约2、3或4个溶剂或水分子的络合物。
本文所用的治疗意指其中疾病或病症的一种或多种症状得到改善或以别的方式获益性地发生改变的任何方式。治疗还包括本文组合物的任何药物应用，例如治疗炎症的应用。
本文所用的通过给予特定化合物或药物组合物改善具体病症的症状是指可归因于给予组合物或与给予组合物有关的任何减轻，不论是永久还是临时的、持久还是短暂的。
本文所用的IC50是指在测定某反应的实验中达到最大反应50％抑制的特定试验化合物的量、浓度或剂量。
要理解的是，本文提供的化合物可含有手性中心。这种手性中心可以是(R)构型或(S)构型，或者可以是其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映异构体纯的，或者是立体异构体的混合物或非对映体的混合物。因此，本领域技术人员应认识到，对于体内经历差向异构化的化合物，给予呈其(R)形式的化合物等同于给予呈其(S)形式的化合物。
本文所用的基本纯的意指通过标准分析方法测定的充分均质似乎不含可易于检出的杂质或者充分纯使得进一步的纯化不会可检测地改变物质的例如酶促活性和生物活性等理化性质，所述方法例如本领域技术人员采用的评价这种纯度的薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS)。用于纯化化合物以产生大体化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，大体化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化可提高化合物的比活。本公开内容欲包括所有这类可能的异构体，以及其外消旋形式和旋光纯形式。旋光性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者采用例如反相HPLC等常规技术拆分。如果本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有说明，否则意指化合物包括E和Z几何异构体两者。同样地，还欲包括所有的互变异构形式。
本文所用的术语烷基、烷氧基、羰基等按本领域技术人员通常理解的一样使用。
如果未规定，则本文所用的烷基、烯基和炔基碳链含有1-20个碳或1-16个碳，且是直链或支链的。在某些实施方案中，2-20个碳的烯基碳链含有1-8个双键，而在某些实施方案中，2-16个碳的烯基碳链含有1-5个双键。在某些实施方案中，2-20个碳的炔基碳链含有1-8个三键，而在某些实施方案中，2-16个碳的炔基碳链含有1-5个三键。本文示例性的烷基、烯基和炔基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基和己炔基。本文所用的低级烷基、低级烯基和低级炔基是指具有约1个或约2个碳至多约6个碳的碳链。本文所用的“烷(烯)(炔)基(alk(en)(yn)yl)”是指含有至少一个双键和至少一个三键的烷基。
本文所用的“杂烷基”是指在烃链中插入一个或多个氧、硫(包括S(＝O)和S(＝O)2基团)或者取代或未取代的氮原子(包括-NR-和-N+RR-基团)的直链、支链或环状脂族烃基，在某些实施方案中为直链或支链脂族烃基，其中一个或多个氮取代基为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，S(＝O)2R′或COR′，其中R′为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、OY或-NYY′，其中Y和Y′各自独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，在一个实施方案中，链中具有1-约20个原子，在另一个实施方案中，链中具有1-12个原子。
本文所用的“环烷基”在某些实施方案中是指3-10个碳原子、在其它实施方案中是指3-6个碳原子的饱和单环环状系统或多环环状系统；环烯基和环炔基是指分别包括至少一个双键和至少一个三键的单环环状系统或多环环状系统。在某些实施方案中，环烯基和环炔基可含有3-10个碳原子，在另外的实施方案中，环烯基含有4-7碳原子，而在另外的实施方案中，环炔基含有8-10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基的环状系统可由一个环或者可以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起的两个或更多个环组成。“环烷(烯)(炔)基”是指含有至少一个双键和至少一个三键的环烷基。
本文所用“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”和“取代环炔基”分别是指被一个或多个取代基、在某些实施方案中被1-3个或4个取代基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基，其中取代基如本文定义，一般选自Q1。
本文所用“芳基”是指含有6-19个碳原子的芳族单环或多环基团。芳基包括但不限于例如芴基、取代芴基、苯基、取代苯基、萘基和取代萘基等基团。
本文所用的“杂芳基”在某些实施方案中是指约5-约15元的单环或多环芳族环状系统，其中环状系统中原子的一个或多个(在一个实施方案中为1-3个)为杂原子，也就是说碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可任选与苯环稠合。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基和异喹啉基。
本文所用“杂芳基
Figure BPA00001545275100361
(heteroarylium)”基团是在一个或多个杂原子上带正电的杂芳基。
本文所用“杂环基”是指在一个实施方案中为3-10元、在另一个实施方案中为4-7元、在又一个实施方案中为5-6元的单环或多环非芳族环状系统，其中环状系统中的一个或多个原子(在某些实施方案中为1-3个)为杂原子，也就是说碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中一个或多个杂原子为氮的实施方案中，氮任选被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍基、脒基，或者氮可季铵化以形成其中如上选择取代基的铵基团。
本文所用“取代芳基”、“取代杂芳基”和“取代杂环基”分别是指被一个或多个取代基取代、在某些实施方案中被1-3个或4个取代基取代的芳基、杂芳基和杂环基，其中取代基如本文定义，一般选自Q1。
本文所用“芳烷基”是指其中烷基的一个氢原子被芳基置换的烷基。
本文所用“杂芳烷基”是指其中烷基的一个氢原子被杂芳基置换的烷基。
本文所用的“亚烷基”是指直链、支链或环状二价脂族烃基，在某些实施方案中是指直链或支链二价脂族烃基，在一个实施方案中具有1-约20个碳原子，在另一个实施方案中具有1-12个碳。在又一个实施方案中亚烷基包括低级亚烷基。亚烷基中可任选插入一个或多个氧、硫(包括S(＝O)和S(＝O)2基团)或者取代或未取代的氮原子(包括-NR-和-N+RR-基团)，其中一个或多个氮取代基为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、S(＝O)2R′或COR′，其中R′为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OY或-NYY′，其中Y和Y′各自独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-)。术语“低级亚烷基”是指具有1-6个碳的亚烷基。在某些实施方案中，亚烷基为低级亚烷基，包括1-3个碳原子的亚烷基。
本文所用“亚烯基”是指直链、支链或环状二价脂族烃基，在一个实施方案中是指直链或支链二价脂族烃基，在某些实施方案中具有2-约20个碳原子和至少一个双键，在其它实施方案中具有1-12个碳。在另外的实施方案中，亚烯基包括低级亚烯基。亚烯基中可任选插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基为烷基。亚烯基包括但不限于-CH＝CH-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。术语“低级亚烯基”是指具有2-6个碳的亚烯基。在某些实施方案中，亚烯基为低级亚烯基，包括3-4个碳原子的亚烯基。
本文所用“亚炔基”是指直链、支链或环状二价脂族烃基，在某些实施方案中为直链或支链二价脂族烃基，在一个实施方案中具有2-约20个碳原子和至少一个三键，在另一个实施方案中具有1-12个碳。在又一个实施方案中，亚炔基包括低级亚炔基。可在亚炔基中任选插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基为烷基。亚炔基包括但不限于-C≡C-C≡C-、-C≡C-和-C≡C-CH2-。术语“低级亚炔基”是指具有2-6个碳的亚炔基。在某些实施方案中，亚炔基为低级亚炔基，包括3-4个碳原子的亚炔基。
本文所用“亚烷(烯)(炔)基”是指直链、支链或环状二价脂族烃基，在某些实施方案中为直链或支链二价脂族烃基，在一个实施方案中具有2-约20个碳原子和至少一个三键及至少一个双键；在另一个实施方案中具有1-12个碳。在另外的实施方案中，亚烷(烯)(炔)基包括低级亚烷(烯)(炔)基。可在亚炔基中任选插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基为烷基。亚烷(烯)(炔)基包括但不限于-C＝C-(CH2)n-C≡C-，其中n为1或2。术语“低级亚烷(烯)(炔)基”是指具有至多6个碳的亚烷(烯)(炔)基。在某些实施方案中，亚烷(烯)(炔)基具有约4个碳原子。
本文所用“亚环烷基”是指二价饱和单环或多环环状系统，其在某些实施方案中具有3-10个碳原子，在其它实施方案中具有3-6个碳原子；亚环烯基和亚环炔基是指分别包括至少一个双键和至少一个三键的二价单环或多环环状系统。在某些实施方案中，亚环烯基和亚环炔基可含有3-10个碳原子，其中亚环烯基在某些实施方案中含有4-7个碳原子，而亚环炔基在某些实施方案中含有8-10个碳原子。亚环烷基、亚环烯基和亚环炔基的环状系统可由一个环或可以稠合、桥接或螺连接方式连接在一起的两个环或更多个环组成。“亚环烷(烯)(炔)基”是指含有至少一个双键和至少一个三键的亚环烷基。
本文所用“取代亚烷基”、“取代亚烯基”、“取代亚炔基”、“取代亚环烷基”、“取代亚环烯基”和“取代亚环炔基”分别是指被一个或多个取代基、在某些实施方案中被1-3个或4个取代基取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基和亚环炔基，其中取代基如本文定义，一般选自Q1。
本文所用“亚芳基”是指单环或多环二价芳基，在某些实施方案中是指单环二价芳基，在一个实施方案中具有5-约20个碳原子和至少一个芳族环，在另一个实施方案中具有5-12个碳。在另外的实施方案中，亚芳基包括低级亚芳基。亚芳基包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。术语“低级亚芳基”是指具有5或6个碳的亚芳基。
本文所用“亚杂芳基”是指二价单环或多环芳族环状系统，在一个实施方案中为约5-约15元，其中环状系统中的一个或多个原子(在某些实施方案中为1-3个)为杂原子，也就是说碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。
本文所用“亚杂环基”是指二价单环或多环非芳族环状系统，在某些实施方案中为3-10元，在一个实施方案中为4-7元，在另一个实施方案中为5-6元，其中环状系统中的一个或多个(包括1-3个)原子为杂原子，也就是说碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。
本文所用“取代亚芳基”、“取代亚杂芳基”和“取代亚杂环基”分别是指被一个或多个取代基、在某些实施方案中被1-3个或4个取代基取代的亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基，其中取代基如本文定义，一般选自Q1。
本文所用“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
本文所用拟卤化物或拟卤代基为性质基本上类似于卤化物的基团。这类化合物可以与卤化物相同的方式使用并且以与卤化物相同的方式处理。拟卤化物包括但不限于氰基、硫氰酸盐、硒代氰酸盐、三氟甲氧基和叠氮化物。
本文所用“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素置换的烷基。这类基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基和1氯2氟乙基。
本文所用“卤代烷氧基”是指RO，其中R为卤代烷基。
本文所用“羧基”是指二价基团-C(O)O-。
本文所用“氨基羰基”是指C(O)NH2。
本文所用“烷基氨基羰基”是指C(O)NHR，其中R为烷基，包括低级烷基。本文所用“二烷基氨基羰基”是指C(O)NR′R，其中R′和R独立地为烷基，包括低级烷基；“羧酰胺”是指式-NR′COR的基团，其中R′和R独立地为烷基，包括低级烷基。
本文所用“芳基烷基氨基羰基”是指-C(O)NRR′，其中R和R′之一为芳基，包括低级芳基，例如苯基，而R和R′的另一个为烷基，包括低级烷基。
本文所用“芳基氨基羰基”是指-C(O)NHR，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
本文所用“羟基羰基”是指-COOH。
本文所用“烷氧基羰基”是指-C(O)OR，其中R为烷基，包括低级烷基。
本文所用“芳氧基羰基”是指-C(O)OR，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
本文所用“烷氧基”和“烷硫基”是指RO-和RS-，其中R为烷基，包括低级烷基。
本文所用“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R为芳基，包括低级芳基，例如苯基。
如果未规定任何给定取代基的数目(例如“卤代烷基”)，则可能存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个实例，“C1-3烷氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的含有1、2或3个碳的烷氧基。
本文所用“选择性PPARδ激动剂”是指与化合物针对PPARα和/或PPARγ的活性相比，对PPARδ有更大活性的化合物。在某些实施方案中，与针对PPARα和/或PPARγ的活性相比，选择性PPARδ激动剂对于PPARδ的活性＞100倍、＞250倍、＞500倍、＞750倍、＞1000倍或更多。
除非另有说明，否则本文所用的任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩略语与其普通用法、公认缩略语或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(Commission on Biochemical Nomenclature)(参见(1972)Biochem.11：942-944)一致。
化合物
式(I)化合物
式(I)中，具有1-8个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。
具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基的实例包括被1-3个卤素(例如氟、氯和溴)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。实例包括三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基和2-氟乙基。
具有1-8个碳原子的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。
具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基的实例包括被1-3个卤素原子(例如氟原子、氯原子或溴原子)取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。包括三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基和2-氟乙氧基。
具有2-8个碳原子的烯基的实例包括乙烯基和烯丙基。
具有2-8个碳原子的炔基的实例包括炔丙基。
3-7元环烷基的实例包括环己基和环戊基。
具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基的实例包括环己基甲基和环戊基甲基。
(1)在一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物或其盐，其中R1为可具有选自以下的取代基的苯基：C1-8烷基、具有1-3个卤素原子的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有1-3个卤素原子的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基和吡啶基。
(2)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐或(1)，其中R2为C2-8烷基。
(3)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)或(2)，其中R1连接至2位。在R1连接至2位的情况下，R4连接至4位，而--X--Y--连接至5位，或R4连接至5位，而--X--Y--连接至4位。
(4)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)、(2)或(3)，其中A为氧或硫。
(5)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)或(4)，其中X为C1-8亚烷基链。
(6)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)或(5)，其中Y为C(＝＝O)。
(7)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)，其中R3、R4和R5各自为氢、C1-8烷基或具有卤素的C1-8烷基。
(8)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)，其中B为CH。
(9)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)，其中Z为氧。
(10)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)或(9)，其中R6和R7各自为氢或C1-4烷基。
(11)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)或(9)，其中R8为氢。
(12)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(I)化合物或其盐，其中R1为苯基或萘基，其每个可具有选自以下的取代基：C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有卤素的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基和吡啶基；
R2为C2-8烷基；
A为氧或硫；
X为可具有C1-8烷基取代基且可含有双键的C1-8亚烷基链；
Y为C(＝＝O)、CH＝＝CH或C(＝＝CH2)；
R3，R4和R5各自为氢、C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有卤素的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或吡啶基；
B为CH；
Z为氧或硫；
R6和R7各自为氢或C1-8烷基；且
R8为氢或C1-8烷基。
(13)在另一个实施方案中，所提供的化合物为(12)的化合物，其中X为C1-8亚烷基链。
(14)在另一个实施方案中，所提供的化合物为(12)或(13)的化合物，其中R1连接至2位。
(15)在另一个实施方案中，所提供的化合物为(12)、(13)或(14)的化合物，其中R8为氢。
(16)在另一个实施方案中，所提供的化合物为(12)、(13)、(14)或(15)的化合物，其中不同于氢的R3、R4和R5的取代基置于相对于-Z-CR6R7CO2R8的邻位。
式(I)化合物可以几何异构体例如顺式和反式和旋光异构体的形式存在。这些异构体包括在所提供的化合物中。此外，所提供的化合物可呈药学上可接受的盐的形式，例如碱金属盐，例如钠或钾盐。
式(I)化合物的非限制性实例为：
2-(4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I.1)；
Figure BPA00001545275100442
2-(4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100443
2-(4-(3-(2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基
Figure BPA00001545275100444
唑-4-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸；
Figure BPA00001545275100445
2-(4-(3-(2-(4-氯-2-羟基苯基)-5-异丙基
Figure BPA00001545275100446
唑-4-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸；
Figure BPA00001545275100447
2-[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100448
唑基]丙酰基]-2-甲基-苯氧基]-2-甲基丙酸
[2-烯丙基-4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA000015452751004410
唑基]丙酰基]苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100451
[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100452
唑基]丙酰基]-2-甲基苯基硫烷基]乙酸；
Figure BPA00001545275100453
2-[4-[3-[2-(2-羟基-4-氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100454
唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100456
唑基]-1-丙烯基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100457
[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]-1-丙烯基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100458
4-[3-[4-己基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100459
2-[4-[3-[4-己基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100461
2-[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]-1-丙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100462
[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-3-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100463
[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100464
唑基]丙酰基]-3-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100465
[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-3-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100466
2-[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100467
唑基]丙酰基]-3-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100468
[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-丙基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100471
2-烯丙基-4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]苯氧基乙酸；
Figure BPA00001545275100472
[4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100473
唑基]-1-丁烯-2-基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100474
2-[4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100475
唑基]-1-丁烯-2-基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100476
[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100477
唑基]-2-甲基丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100478
2-[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-唑基]-2-甲基丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA000015452751004710
[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙烯酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100481
2-[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙烯酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
[4-[3-[4-异丙基-2-(4-甲氧基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]丙酸；
Figure BPA00001545275100483
[4-[3-[2-(3，5-二氟苯基)-4-异丙基噻唑-5-基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100484
2-[4-[3-[2-(3，5-二氟苯基)-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100485
[4-[3-[4-异丙基-2-(2-萘基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100486
2-[4-[3-[4-异丙基-2-(2-萘基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100491
[4-[3-[2-(4-丁基苯基)-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
2-[4-[3-[2-(4-丁基苯基)-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100493
[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-氯苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100494
[4-[3-[2-(4-三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-氯苯氧基]-2-甲基丙酸；
[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100496
唑基]丙酰基]-2-氯苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100497
2-[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100498
唑基]丙酰基]-2-氯苯氧基]-2-甲基丙酸；
[4-[3-[5-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-4-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100502
2-[4-[3-[5-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-4-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100503
[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100504
2-[4-[3-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
[5-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100506
2-[5-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100511
2-[4-[3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]丙酸；
Figure BPA00001545275100512
4-[3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100513
2-[4-[3-[4-己基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]-1-丙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100514
2-[5-[3-[4-己基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100515
[4-[3-[4-乙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；
2-[4-[3-[4-乙基-2-(4-三氟甲基)苯基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100521
[4-[3-[4-异丙基-2-(4-甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸；
Figure BPA00001545275100522
2-[4-[3-[4-异丙基-2-(4-甲基苯基)-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100523
[3-[2-[2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基-4-
Figure BPA00001545275100524
唑基]乙基]-5-甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001545275100525
唑-6-基]氧基乙酸；
Figure BPA00001545275100526
4-[3-[4-异丙基-2-[(4-三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯基硫代乙酸；
Figure BPA00001545275100527
(4-{1-(R，S)-羟基-3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-5-基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；和
Figure BPA00001545275100531
(4-{1-(R)-羟基-3-[4-异丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙基}-2-甲基苯氧基)-乙酸。
用于制备本文提供的式(I)化合物的方法描述如下。
[合成方法1]
Figure BPA00001545275100532
式中，Q为释放基团，例如甲苯磺酰氧基或卤素(例如溴)，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、X、Y、B和Z为本文所述的那些。
在上述方法中，可通过使通式(a)的酚或苯硫酚化合物与通式(b)的乙酸衍生物反应，来制备本发明的式(I)化合物。可在碱(例如碳酸钾)的存在下，在溶剂(例如甲基乙基酮)中进行反应。
式(a)的起始化合物可通过类似于下述合成流程的方法制备。
[其中Y为CO，Z为O的起始化合物的合成实例1]
Figure BPA00001545275100533
Figure BPA00001545275100541
式中，n为1-7的整数，Bn为苄基，而R1、R2、R3、R4、R5、A和B为本文所述的那些。
[其中Z为S的起始化合物的合成实例2]
Figure BPA00001545275100542
式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、B、X和Y为本文所述的那些。
在碱(例如三乙胺)的存在下，酚化合物用二甲基硫代氨甲酰氯处理，得到二甲基硫代氨甲酰氧基化合物。将二甲基硫代氨甲酰氧基化合物在正十四烷中或在无溶剂的情况下加热，得到二甲基氨甲酰基硫烷基化合物作为重排化合物。二甲基氨甲酰基用NaOH或MeONa处理，转化成苯硫酚化合物。
[其中Y为CO，Z为O的起始化合物的合成实例3]
Figure BPA00001545275100551
式中，m为0-6的整数，而R1、R2、R3、R4、R5、A、B和Bn为本文所述的那些。
将按照常规方法合成的乙酰苯化合物和醛化合物在溶剂(例如甲醇、乙醇、无水苯)中使用碱(例如NaOH、KOH、MeONa、EtONa、哌啶)随水合作用缩合，得到α，β-不饱和的酮化合物。α，β-不饱和的酮化合物经处理，例如进行氢化物接触还原以进行烯烃还原和脱苄基，得到主题化合物。
[其中Y为CO，Z为O的起始化合物的合成实例4]
Figure BPA00001545275100561
式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、B、n和Bn为本文所述的那些。
在低温条件下，在溶剂(例如醚或THF)存在下，苯甲醛化合物用按照常规方法得到的格氏试剂(Grignard reagent)处理，得到醇化合物。可通过使用琼斯试剂(Jones reagent)(氧化铬(VI)-硫酸-丙酮)或铬(VI)-吡啶络合物(例如氯铬酸吡锭、重铬酸吡锭)，将醇化合物转化成酮化合物。还可提供使用DMSO氧化，以相同方式将醇化合物转化成酮体。最后，酮体进行脱苄基以转化成主题酚化合物。
[其中Z为O的起始化合物的合成实例5]
Figure BPA00001545275100571
式中，Ra为氢原子或具有1-5个碳原子的烷基，而R1、R2、A、X、Y和B为本文所述的那些。
按照常规方法对酚化合物进行烯丙基化，在无溶剂的情况下或在溶剂(例如喹啉)中加热(在150℃以上)，得到在邻位具有重排烯丙基的化合物。
[其中Z为O的起始化合物的合成实例6]
Figure BPA00001545275100572
式中，Rb为具有1-6个碳原子的烷基，而R1、R2、A、X、Y和B为本文所述的那些。
按照常规方法对酚化合物进行酰化，在路易斯酸(Lewis acid)催化剂存在下加热，得到在邻位具有重排酰基的化合物。
[其中Y为CH＝CH的起始化合物的合成实例7]
Figure BPA00001545275100581
式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、B、n和Bn为本文所述的那些。
在起始化合物的合成实例1中获得的酚化合物用还原剂(例如氢化铝锂、硼氢化钠(sodium boron hydride))处理，得到醇化合物。使用卤化剂、磺化剂或脱水剂对醇化合物进行脱水，得到烯烃化合物。
[合成方法2(其中R8为H)]
Figure BPA00001545275100591
式中，Rc为具有1-8个碳原子的烷基，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、X、Y、B和Z为本文所述的那些。
在上述制备方法中，可通过在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)的存在下，在溶剂(例如含水乙醇)中使式(c)的酯化合物水解，得到本发明的式(I)化合物(R8＝＝H)。
[合成方法3(其中Y为C(＝＝N--OH))]
Figure BPA00001545275100592
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、X、B和Z为本文所述的那些。
在上述方法中，可通过使式(d)的酮化合物与羟胺反应，得到本发明的式(I)化合物(Y为C(＝＝N--OH))。
[合成方法4(其中Y为C(＝＝CH2))]
Figure BPA00001545275100601
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、B、Z和n为本文所述的那些。
可在碱(例如t-BuOK、n-BuLi、sec-BuLi、EtONa)的存在下，在溶剂(例如干醚或THE)中，将酮化合物(Y为C(＝＝O))用甲基三苯基溴化膦处理(按照Wittig反应)以将亚甲基链引入化合物。
[合成方法5(其中Y为C(＝＝CH2))]
Figure BPA00001545275100602
式中，R10为具有1-10个碳原子的烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、B、Z和n为本文所述的那些。
可在碱(例如t-BuOK、BuLi、EtONa、NaH)的存在下，在溶剂(例如干醚或THF)中，将酮化合物(Y为C(＝＝O))用烷基卤化物(例如碘甲烷)处理，以将烷基链在羰基的α-位处引入化合物。
式(I)所表示的示例性化合物的合成：
Figure BPA00001545275100611
按照下列流程所示制备S-立体异构体：
Figure BPA00001545275100612
按照下列流程所示制备R-立体异构体：
Figure BPA00001545275100613
(1)在一个实施方案中，用于本文提供的方法中的化合物具有下式I：
Figure BPA00001545275100621
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、A、X、Y和Z见表1-4。
表1
Figure BPA00001545275100622
Figure BPA00001545275100631
备注：
( )中的数字意指基团的位置。
表2
Figure BPA00001545275100641
备注：
( )中的数字意指基团的位置。
表3
备注：
( )中的数字意指基团的位置。
表4
Figure BPA00001545275100652
Figure BPA00001545275100661
备注：
( )中的数字意指基团的位置。
(2)在另一个实施方案中，用于本文提供的方法中的化合物具有下式I：
Figure BPA00001545275100662
其中R1、R2、R3、R6、R7、A、X、Y和Z见表5和6。
表5
Figure BPA00001545275100671
备注：
( )中的数字意指基团的位置。
表6
Figure BPA00001545275100672
Figure BPA00001545275100681
备注：
( )中的数字意指基团的位置。
3)在另一个实施方案中，用于本文提供的方法中的化合物具有下式I：
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、A、X、Y和Z见表7。
表7
Figure BPA00001545275100683
备注：
( )中的数字意指基团的位置。
式(II)化合物
下面更详细地描述了式(II)中的变量。
R1和R2的卤素原子可以是氟、氯或溴。
R1、R2、R3、R4和R5的具有1-8个碳原子的烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基。
R1和R2的具有1-8个碳原子的烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
R1和R2的具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基可以是氯甲基、氟甲基、溴甲基、2-氯乙基、2-氟乙基或三氟甲基。
R1和R2的具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基可以是氯甲氧基、氟甲氧基、溴甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基或三氟乙氧基。
R1和R2的具有2-8个碳原子的烯基可以是乙烯基或烯丙基。具有2-8个碳原子的炔基可以是炔丙基。具有3-7个碳原子的环烷基可以是环己基或环戊基。具有3-7元环烷基取代基的烷基可以是环己基甲基或环戊基甲基。
对于R1和R2的任选具有取代基的芳基，芳基可以是苯基或萘基。
对于任选具有取代基的芳基烷基(其具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的烷基部分)，芳基烷基可以是苄基或苯乙基。
对于任选具有取代基的杂环基，杂环基可以为具有成环的1-4个杂原子(例如氮、氧和硫)的5-7元环状基团。例如可提及吡啶基、噻吩基和呋喃基。此外，可提及与杂环基稠合的苯环，例如喹啉基或苯并噻吩基。
对于任选具有取代基的杂环-烷基(烷基部分具有1-8个碳原子)，杂环基可与上文对任选具有取代基的杂环基所述的相同。烷基优选具有1-3个碳原子。
对于任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的芳基烷基(芳基部分具有6-10个碳原子，烷基部分具有1-8个碳原子)、任选具有取代基的杂环基和任选具有取代基的杂环-烷基(烷基部分具有1-8个碳原子)的取代基，取代基可以是卤素原子(例如氯、溴或氟)、硝基、羟基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基氨基例如甲基氨基或乙基氨基、具有2-10个碳原子的二烷基氨基例如二甲基氨基、具有1-8个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、具有1-8个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基)、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基(例如氯甲基、氟甲基、溴甲基、2-氯乙基、2-氟乙基或三氟甲基)、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基(例如氯甲氧基、氟甲氧基、溴甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基或三氟甲氧基)、具有2-8个碳原子的烯基例如乙烯基或烯丙基、具有2-8个碳原子的炔基例如炔丙基、具有3-7个碳原子的环烷基例如环己基或环戊基、具有3-7个碳原子的环烷基的烷基例如环己基甲基或环戊基甲基、苯基或吡啶基。
式(II)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275100701
2-(4-(3-(2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基
Figure BPA00001545275100702
唑-4-基)丙酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸；和
Figure BPA00001545275100703
2-(4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸
式(III)化合物
下面更详细地描述了式(III)中的变量。
R11和R12的卤素原子、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-7个碳原子的环烷基、带有3-7个碳原子的环烷基的具有1-8个碳原子的烷基，可以是对R1和R2的卤素原子、烷氧基、具有卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基、具有卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基、烯基、炔基、环烷基和带有3-7个碳原子的环烷基的具有1-8个碳原子的烷基描述的那些。
R11、R12、R14和R15的具有1-8个碳原子的烷基可以是对R1、R2、R3、R4和R5描述的烷基。
在R11或R12为苯基、萘基、苄基、苯乙基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基的情况下，这些环可具有诸如以下的取代基：卤素原子(例如氯、溴或氟)、硝基、羟基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基氨基例如甲基氨基或乙基氨基、具有2-10个碳原子的二烷基氨基例如二甲基氨基、具有1-8个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、具有1-8个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基)、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基(例如氯甲基、氟甲基、溴甲基、2-氯乙基、2-氟乙基或三氟甲基)、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基(例如氯甲氧基、氟甲氧基、溴甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基或三氟甲氧基)、具有2-8个碳原子的烯基例如乙烯基或烯丙基、具有2-8个碳原子的炔基例如炔丙基、具有3-7个碳原子的环烷基例如环己基或环戊基、具有3-7个碳原子的环烷基的烷基例如环己基甲基或环戊基甲基、苯基或吡啶基。
(1)在一个实施方案中，所提供的化合物为式(III)的苯基乙酸衍生物，其中-X1-Y1-Z1-与苯基乙酸或其盐的3位或4位结合。
(2)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(III)的苯基乙酸衍生物或上述(1)中的苯基乙酸衍生物或其盐，其中X1为键而Z1为-C(＝O)-。
(3)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(III)的苯基乙酸衍生物或上述(1)或(2)中的苯基乙酸衍生物或其盐，其中-X1-Y1-Z1-与
Figure BPA00001545275100721
唑环的4位结合。
(4)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(III)的苯基乙酸衍生物或上述(1)-(3)之一的苯基乙酸衍生物或其盐，其中R11为任选具有选择以下的取代基的苯基或萘基：氯、氟、羟基、具有1-5个碳原子的烷基和具有1-5个碳原子的烷基，且它与
Figure BPA00001545275100722
唑环的2位结合。
(5)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(III)的苯基乙酸衍生物或上述(1)-(4)之一的苯基乙酸衍生物或其盐，其中R12为具有3-6个碳原子的烷基，且它与
Figure BPA00001545275100723
唑环的5位结合。
所提供的化合物，即式(III)的苯基乙酸或其盐可为立体异构体例如顺式或反式异构体或旋光异构体。这些异构体包括在本发明中。
所提供的化合物包括药学上可接受的盐，例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐。此外，所提供的化合物可呈药学上可接受的盐的形式，例如碱金属盐，例如钠盐和钾盐。
式(III)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275100724
2-(4-(4-(2-(2-氯苯基)-5-异丙基
Figure BPA00001545275100725
唑-4-基)丁酰基)苯基)乙酸
式(IV)化合物
下面更详细的描述式(IV)的变量。
式(IV)中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y的亚烷基链的取代基、R3的芳基和杂环基的取代基、R2的被芳基取代的烷基的取代基和R2的被杂环基取代的烷基的取代基，可以是具有1-8个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
R2可以是具有2-8个碳原子的烷基。烷基的实例包括乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
R2、R4、R5、Y的亚烷基链的取代基，R1的芳基或杂环基的取代基，R2的被芳基取代的烷基的取代基和R2的被杂环基取代的烷基的取代基，可以是具有1-8个碳原子的被1-3个卤素取代的烷基。卤代烷基的实例包括被1-3个卤素(例如氟、氯和溴)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基和2-氟乙基。
R2和R3可以是具有2-8个碳原子的烯基。烯基的实例包括乙烯基和烯丙基。R2和R3可以是具有2-8个碳原子的炔基。炔基的实例包括炔丙基。
R3可以是卤素原子。卤素原子的实例包括氟、氯和溴。
R2可以是具有3-7个碳原子的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环戊基和环己基。
R1的芳基或杂环基的取代基、R2的被芳基取代的烷基的取代基和R2的被杂环基取代的烷基的取代基可以是具有1-8个碳原子的烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
R1及R2的被烷基取代的芳基的芳基部分可以是芳基。芳基的实例包括苯基和萘基。R1及R2的烷基的取代基可以是具有5-8元环的杂环基。杂环基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和喹啉基。R1可以是具有5-8元环的杂环基，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子和由碳组成的其它原子。苯环可与杂环稠合。稠环的实例包括喹啉环和苯并噻吩环。
Y可以是具有1-8个碳原子的亚烷基链。亚烷基链的实例包括亚甲基和亚乙基。
R3可以是1-3个基团。R3的2个或3个基团可以彼此不同。
R6可以是具有1-8个碳原子的被氨基取代的烷基。氨基烷基的实例包括被氨基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，例如哌啶子基、吡咯烷子基、二甲基氨基和二乙基氨基。
(1)在一个实施方案中，所提供的化合物为式(IV)化合物或其盐，其中R1连接至
Figure BPA00001545275100741
唑、噻唑或咪唑环的2位。
(2)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(IV)化合物、其盐或(1)，其中B1为N，B2为O。
(3)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(IV)化合物、其盐、(1)或(2)，其中R6为氢。
(4)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(IV)化合物、其盐、(1)、(2)或(3)，其中X2为键。
(5)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(IV)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)或(4)，其中X1为键。
(6)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(IV)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)或(5)，其中R1为被选自以下的基团或原子取代的芳基：C1-8烷基、C1-8烷氧基、被1-3个卤素取代的C1-8烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基和卤素。
(7)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(IV)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)，其中R2为C2-8烷基。
(8)在另一个实施方案中，所提供的化合物为式(IV)化合物、其盐、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)，其中R3为C1-8烷基或C2-8烯基。
式(IV)化合物可呈药学上可接受的盐的形式，例如碱金属盐，例如钠盐和钾盐。
式(IV)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275100742
2-(3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异
Figure BPA00001545275100743
唑-6-基氧基)-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100751
2-(3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异
Figure BPA00001545275100752
唑-6-基氧基)乙酸；和
Figure BPA00001545275100753
2-(3-(2-(2-(2，4-二氯苯基)-5-异丙基
Figure BPA00001545275100754
唑-4-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异
Figure BPA00001545275100755
唑-6-基氧基)乙酸
式(V)、(VI)和(VII)化合物
至于式(V)，可以是R1、R3、R4、R5、R6、R7的具有1-8个碳原子的烷基、A的5元杂环基的取代基或B的具有2-6个碳原子的亚烷基链的取代基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
可以是R1、R4的具有2-8个碳原子的烯基、A的5元杂环基的取代基或B的具有2-6个碳原子的亚烷基链的取代基的实例包括乙烯基和烯丙基。
可以是R1、R4的具有2-8个碳原子的炔基、A的5元杂环基的取代基或B的具有2-6个碳原子的亚烷基链的取代基的实例包括炔丙基。
可以是A的5元杂环基的取代基的3-7元环烷基或B的具有2-6个碳原子的亚烷基链的取代基的实例包括环丙基、环戊基和环己基。
可以是R1、R4的具有1-8个碳原子的烷氧基、A的5元杂环基的取代基或B的具有2-6个碳原子的亚烷基链的取代基的实例，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
可以是R1、R4的卤素原子或B的具有2-6个碳原子的亚烷基链的取代基的实例包括氟、氯和溴。
可以是R1、R4、R5、R6的具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、A的5元杂环基的取代基或B的具有2-6个碳原子的亚烷基链的取代基的实例，包括具有取代基(例如1-3个氟、氯或溴原子)的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选为三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基和2-氟乙基。
可以是R1、R4的具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、A的5元杂环基的取代基或B的具有2-6个碳原子的亚烷基链的取代基的实例，包括具有取代基(例如1-3个氟、氯或溴原子)的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。优选为三氟甲基氧基、氯甲基氧基、2-氯乙基氧基、2-溴乙基氧基和2-氟乙基氧基。
可以是R1或R4的具有2-8个碳原子的酰基的实例包括乙酰基和丙酰基。
可以是R1、R4的具有6-10个碳原子的芳基或A的5元杂环基的取代基的实例包括苯基。
可以是R1、R4的5或6元杂环基或A的5元杂环基的取代基的实例包括吡啶基。
具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基(其可以是A的5元杂环基的取代基)的实例包括具有环丙基、环戊基或环己基(cyclophexyl)取代基的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
可以是A的5元杂环基的取代基的芳烷基(其具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分)的实例包括苄基和苯乙基。
具有1-8个碳原子和5或6元杂环基的烷基(其可以是A的5元杂环基的取代基)的实例包括具有吡啶基取代基的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
可以是式(VI)的R11或R13或者式(VII)的R21或R23的具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基和5或6元杂环基的实例为上文对式(V)的R1和R4描述的实例。
可以是式(VI)的R12或式(VII)的R22的具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基及具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基的实例，包括上文对式(V)的A的5元杂环基的取代基描述的实例。
可以是式(VI)的R14或R15或者式(VII)的R24或R25的具有1-8个碳原子的烷基及具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基的实例包括上文对式(V)的R5和R6描述的实例。
式(V)中的R1、式(VI)中的R11和式(VII)中的R21可以单个或不止一个(1-3个)与苯环等连接。如果R1、R11和R21各自以不止一个存在，则多个基团可相同或不同。
式(V)的R4、式(VI)中的R13和式(VII)中的R23可以单个或不止一个(1-3个)与苯环等连接。如果R4、R13和R23各自以不止一个存在，则多个基团可相同或不同。
式(V)中的A、式(VI)中的R12和式(VII)中的R22的5元杂环基的取代基可以单个或不止一个(1或2个)与杂环连接。如果A、R12和R22的5元杂环基的取代基各自以不止一个存在，则多个基团可相同或不同。
优选的化合物描述如下。
(1)在一个实施方案中，其中A为吡唑的式(V)化合物及其盐。
(2)在另一个实施方案中，上述(1)的化合物及其盐，其中-(CH2)n-连接吡唑的1位。
(3)在另一个实施方案中，上述(1)的化合物及其盐，其中-(CH2)n-连接吡唑的3位。
(4)在另一个实施方案中，上述(2)或(3)的化合物及其盐，其中-B-连接吡唑的4或5位。
(5)在另一个实施方案中，式(V)化合物及其盐，其中A为噻吩、呋喃或吡咯。
(6)在另一个实施方案中，上述(5)的化合物及其盐，其中-(CH2)n-连接5元杂环基的2位。
(7)在另一个实施方案中，式(V)的化合物及其盐，其中A为噻吩。
(8)在另一个实施方案中，上述(7)的化合物及其盐，其中-(CH2)n-连接噻吩的2位。
(9)在另一个实施方案中，式(V)或上述(1)-(8)之一的化合物及其盐，其中n为0。
(10)在另一个实施方案中，式(V)或上述(1)-(9)之一的化合物及其盐，其中X和Y各自为CH。
(11)在另一个实施方案中，式(V)或上述(1)-(10)之一的化合物及其盐，其中R2与R3结合表示＝O。
(12)在另一个实施方案中，式(V)或上述(1)-(11)之一的化合物及其盐，其中B表示任选具有选自以下的取代基的具有2-4个碳原子的亚烷基链：具有1-8个碳原子的烷基和具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
(13)在另一个实施方案中，式(V)或上述(1)-(12)之一的化合物及其盐，其中B为亚乙基链。
(14)在另一个实施方案中，式(V)或上述(1)-(13)之一的化合物及其盐，其中R1和R4相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基。
(15)在另一个实施方案中，式(V)或上述(1)-(14)之一的化合物及其盐，其中R5和R6相同或不同，且各自表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基。
(16)在另一个实施方案中，式(V)或上述(1)-(15)之一的化合物及其盐，其中任选连接A的杂环基的取代基为具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
(17)在另一个实施方案中，式(VI)化合物及其盐，其中X1为CH。
(18)在另一个实施方案中，式(II)化合物及其盐，其中R11-苯基或R11-吡啶基与吡唑在1位连接。
(19)在另一个实施方案中，式(VI)化合物及其盐，其中R11-苯基或R11-吡啶基与吡唑在3位连接。
(20)在另一个实施方案中，式(VI)或上述(17)-(19)之一的化合物及其盐，其中-(CH2)qC(＝W1)-与吡唑在4或5位连接。
(21)在另一个实施方案中，式(VI)或上述(17)-(20)之一的化合物及其盐，其中W1为氧原子。
(22)在另一个实施方案中，式(VI)或上述(17)-(21)之一的化合物及其盐，其中R11和R13相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基。
(23)在另一个实施方案中，式(VI)或上述(17)-(21)之一的化合物及其盐，其中R11和R13相同或不同，且各自表示具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
(24)在另一个实施方案中，式(VI)或上述(17)-(23)之一的化合物及其盐，其中R14和R15相同或不同，且各自表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基。
(25)在另一个实施方案中，式(VI)或上述(17)-(24)之一的化合物及其盐，其中R12表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基。
(26)在另一个实施方案中，式(VI)或上述(17)-(24)之一的化合物及其盐，其中R12表示具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
(27)在另一个实施方案中，式(VI)或上述(17)-(26)之一的化合物及其盐，其中q为2。
(28)在另一个实施方案中，式(VII)化合物及其盐，其中X2为CH。
(29)在另一个实施方案中，式(VII)化合物及其盐，其中R21-苯基或R21-吡啶基与噻吩在2位连接。
(30)在另一个实施方案中，式(VII)或上述(28)或(29)的化合物及其盐，其中W2为氧原子。
(31)在另一个实施方案中，式(VII)或上述(28)-(30)之一的化合物及其盐，其中R21和R23相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基。
(32)在另一个实施方案中，式(VII)或上述(28)-(30)之一的化合物及其盐，其中R21和R23相同或不同，且各自表示具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
(33)在另一个实施方案中，式(VII)或上述(28)-(32)之一的化合物及其盐，其中R24和R25相同或不同，且各自表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基。
(34)在另一个实施方案中，式(VII)或上述(28)-(33)之一的化合物及其盐，其中R22表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基。
(35)在另一个实施方案中，式(VII)或上述(28)-(33)之一的化合物及其盐，其中R22表示具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
(36)在另一个实施方案中，式(VII)或上述(28)-(33)之一的化合物及其盐，其中R为2。
式(V)、(VI)和(VII)的化合物可以是药理学上可接受的盐，例如碱金属盐，例如钠盐、钾盐或锂盐。
式(V)、(VI)和(VII)的化合物可以旋光形式和旋光异构体(例如外消旋形式的化合物)或几何异构体(例如顺式或反式形式的化合物)的形式存在。
式(V)、(VI)和(VII)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275100811
2-(4-(3-(1-异丙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸；
Figure BPA00001545275100812
2-(4-(3-(3-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸；和
Figure BPA00001545275100813
2-(4-(3-(3-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸
式(VIII)和(IX)的化合物
式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的具有1-8个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
R1、R2、R3、R6和R7的具有2-8个碳原子的烯基的实例包括乙烯基和烯丙基。
R1、R2、R3、R6和R7的具有2-8个碳原子的炔基的实例包括炔丙基。
R1、R2和R3的具有1-8个碳原子的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
R1、R2和R3的卤素原子的实例包括氟、氯和溴。
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基的实例包括被1-3个卤素原子(例如氟、氯和溴)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。在一个实施方案中，取代基为三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基和2-氟乙基。
R1、R2和R3的具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基的实例包括被1-3个卤素原子(例如氟、氯和溴)取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。在一个实施方案中，取代基为三氟甲基氧基、氯甲基氧基、2-氯乙基氧基、2-溴乙基氧基和2-氟乙基氧基。
R1、R2和R3的具有2-8个碳原子的酰基的实例包括乙酰基和丙酰基。
R1、R2和R3的具有6-10个碳原子的芳基的实例包括苯基。
R1、R2和R3的5或6元杂环基的实例包括吡啶基。
式(IX)中，R21、R22和R23的具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基和5或6元杂环基，可以是对式(VIII)中的R1、R2和R3所描述的基团。
式(IX)中，R24和R25的具有1-8个碳原子的烷基和具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基可以是对式(VIII)中的R4和R5所描述的基团。
应当注意的是，式(VIII)中的R1、R2和R3及式(IX)中的R21、R22和R23可以1-3个数目与苯环等连接，其中相同或不同的基团可连接至同一环上。
(1)在一个实施方案中，式(VIII)化合物及其盐中A为CH。
(2)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)的化合物及其盐中B为氧原子。
(3)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)或(2)的化合物及其盐中W1为键。
(4)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)或(2)的化合物及其盐中W1为亚甲基或C(＝O)。
(5)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)-(4)的化合物及其盐中X和Y彼此不同，且各自为氧原子、硫原子或氮原子。
(6)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)-(4)的化合物及其盐中X为硫原子，Y为氮原子。
(7)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)-(6)的化合物及其盐中Z1为氧原子或硫原子。
(8)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)-(7)的化合物及其盐中R1、R2和R3独立地为氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基或具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基。
(9)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)-(8)的化合物及其盐中R4和R5各自独立地为氢原子或甲基。
(10)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)-(9)的化合物及其盐，其中R6和R7各自独立地为氢原子或具有1-8个碳原子的烷基。
(11)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)-(10)的化合物及其盐中n为2-4的整数。
(12)在另一个实施方案中，式(VIII)化合物、上述(1)-(10)的化合物及其盐中n为2。
(13)在另一个实施方案中，式(IX)化合物及其盐中W2为键。
(14)在另一个实施方案中，式(IX)化合物、上述(13)的化合物及其盐中R21、R22和R23独立地为氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基或具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基。
(15)在另一个实施方案中，式(IX)化合物、上述(13)或(14)的化合物及其盐中R24和R25各自独立地为氢原子或甲基。
本文提供的用式(VIII)或(IX)表示的化合物可呈药理学上可接受的盐的形式，例如碱金属盐，例如钠、钾和锂盐。
本文提供的化合物可呈旋光形式和呈旋光异构体(例如外消旋形式的化合物)或几何异构体(例如顺式或反式形式的化合物)的形式存在。
式(VIII)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275100841
2-(4-(3-(4-((4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
式(X)和(XI)化合物
式(X)中，R1、R2、R3、R4、R5的具有1-8个碳原子的烷基、可能与A的5元杂环连接的取代基和可能与具有1-8个碳原子的亚烷基链连接的取代基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
在一个实施方案中，R1、R2为具有2-8个碳原子的烯基，取代基与A的5元杂环连接且为乙烯基或烯丙基。
在一个实施方案中，R1、R2为具有2-8个碳原子的炔基，其中取代基与A的5元杂环连接且为炔丙基。
在一个实施方案中，R1、R2为3-7元环烷基，其中取代基与A的5元杂环连接。在另一个实施方案中，取代基与具有1-8个碳原子的亚烷基链连接且为环戊基或环己基。
在一个实施方案中，R1、R2为具有1-8个碳原子的烷氧基，其中取代基与A的5元杂环连接。在另一个实施方案中，取代基与具有1-8个碳原子的亚烷基链连接且为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
在一个实施方案中，R1和R2为卤素，取代基与A的5元杂环连接。在另一个实施方案中，取代基与具有1-8个碳原子的亚烷基链连接且为氟、氯或溴。
在一个实施方案中，R1、R2、R5为具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基，其中取代基与A的5元杂环连接且为具有1-3个卤素取代基(例如氟、氯或溴)的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在另一个实施方案中，取代基为三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基和2-氟乙基。
在一个实施方案中，R1、R2为具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基，其中取代基与A的5元杂环连接且为具有1-3个卤素取代基(例如氟、氯或溴)的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。在一个实施方案中，取代基为三氟甲基氧基、氯甲基氧基、2-氯乙基氧基、2-溴乙基氧基和2-氟乙基氧基。
在一个实施方案中，R1、R2为具有6-10个碳原子的芳基，而取代基与A的5元杂环连接且为苯基。
在一个实施方案中，R1、R2为5或6元杂环基，而取代基与A的5元杂环连接且为吡啶基。
在一个实施方案中，R1、R2为具有1-8个碳原子和3-7元环烷基的烷基，取代基与A的5元杂环连接且为具有环丙基取代基、环戊基取代基或环己基取代基的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
在一个实施方案中，R1、R2为具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基，取代基与A的5元杂环连接且为苄基或苯乙基。
在一个实施方案中，R1、R2为具有1-8个碳原子和5或6元杂环基的烷基，取代基与A的5元杂环连接且为具有吡啶基取代基的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
在一个实施方案中，A的可具有取代基的5元杂环为具有取代基的吡唑或噻吩。在另一个实施方案中，吡唑具有取代基。
在一个实施方案中，B的具有取代基的具有1-8个碳原子的亚烷基链为具有1-4个碳原子的亚烷基链。在另一个实施方案中，亚烷基链为亚乙基链或亚丙基链。
在一个实施方案中，n为0。
在一个实施方案中，式(XI)中，R11和R12的卤素原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基和具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基可以是上文对式(X)的R1和R2所述的基团。
在一个实施方案中，R13和R14的具有1-8个碳原子的烷基可以是上文对式(X)的R3和R4所述的基团。
在一个实施方案中，式(XI)中与A1的吡唑或噻吩连接的卤素原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基和具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基是上文对与式(X)的A的5元杂环连接的取代基所述的基团。
在一个实施方案中，式(X)的R1和式(XI)的R11、苯环等可具有1-3个彼此相同或不同的R1或R11。在另一个实施方案中，苯环等可具有1-3个不是氢原子的取代基。
在一个实施方案中，式(X)的R2和式(XI)的R12、苯并异
Figure BPA00001545275100871
唑环等的苯环可具有1-3个彼此相同或不同的R2或R12。在另一个实施方案中，苯并异
Figure BPA00001545275100872
唑环等的苯环可具有1-3个不是氢原子的取代基。
在一个实施方案中，连接式(X)的A的5元杂环的取代基和连接式(XI)的A1的吡唑或噻吩的取代基可以1个或2个可彼此相同或不同的数目存在。
(1)在一个实施方案中，式(X)所表示的化合物或其盐，其中W1和W2各自表示CH。
(2)在另一个实施方案中，式(X)所表示的化合物或其盐，其中W1表示CH，W2表示氮原子。
(3)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)或(2)所表示的化合物或其盐，其中X表示氮原子。
(4)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)或(2)所表示的化合物或其盐，其中X表示氮原子，Y表示氧原子。
(5)在另一个实施方案中，式(I)或上述(1)或(2)所表示的化合物或其盐，其中X表示CH，Y表示氧原子。
(6)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)-(5)中任一项所表示的化合物或其盐，其中Z表示氧原子或硫原子。
(7)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)-(6)中任一项所表示的化合物或其盐，其中R1和R2各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基。
(8)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)-(7)中任一项所表示的化合物或其盐，其中R3和R4各自独立表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基。
(9)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)-(8)中任一项所表示的化合物或其盐，其中A表示可具有选自以下的取代基的吡唑、噻吩或呋喃：卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基及具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基。
(10)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)-(8)中任一项所表示的化合物或其盐，其中A表示可具有选自以下的取代基的吡唑、噻吩或呋喃：卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基。
(11)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)-(8)中任一项所表示的化合物或其盐，其中A表示可具有选自以下的取代基的吡唑：卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基和具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基。
(12)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)-(11)中任一项所表示的化合物或其盐，其中B表示具有2-4个碳原子的亚烷基链。
(13)在另一个实施方案中，式(X)或上述(1)-(12)中任一项所表示的化合物或其盐，其中n为0。
(14)在另一个实施方案中，式(XI)所表示的化合物或其盐，其中W3表示CH。
(15)在另一个实施方案中，式(XI)或上述(14)所表示的化合物或其盐，其中A1表示可具有选自以下的取代基的吡唑：卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基。
(16)在另一个实施方案中，式(XI)或上述(14)或(15)所表示的化合物或其盐，其中m为2或3。
式(X)或(XI)的化合物可呈药理学上可接受的盐的形式，例如碱金属(例如钠、钾或锂)的盐。
所提供的化合物呈旋光形式和呈旋光异构体(例如外消旋形式的化合物)或几何异构体(例如顺式或反式形式的化合物)的形式。
式(X)和(XI)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275100891
2-(3-(2-(1-异丙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异
Figure BPA00001545275100892
唑-6-基氧基)-2-甲基丙酸；和
Figure BPA00001545275100893
2-(3-(2-(1-异丙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异
Figure BPA00001545275100894
唑-6-基氧基)乙酸
式(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物
在一个实施方案中，式(XII)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、由A表示的5元杂环的取代基和由B表示的C1-8亚烷基、C2-8亚烯基或C2-8亚炔基链的取代基可以是C1-8烷基。C1-8烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
在一个实施方案中，R1、R2、R5和由A表示的5元杂环的取代基可以是C2-8烯基。C2-8烯基的实例包括乙烯基和烯丙基。
在一个实施方案中，R1、R2和由A表示的5元杂环的取代基可以是C2-8炔基。C2-8炔基的实例包括炔丙基。
在一个实施方案中，R1、R2、由A表示的5元杂环的取代基和由B表示的C1-8亚烷基、C2-8亚烯基或C2-8亚炔基链的取代基可以是C1-8烷氧基。C1-8烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在一个实施方案中，R1、R2、由A表示的5元杂环的取代基和由B所表示的C1-8亚烷基、C2-8亚烯基或C2-8亚炔基链的取代基可以是卤素。卤素的实例包括氟、氯和溴。
在一个实施方案中，R1、R2、R5和由A表示的5元杂环的取代基可以是被卤素取代的C1-8烷基。被卤素取代的C1-8烷基的实例包括被1-3个卤素(例如氟、氯和溴)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选为三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基和2-氟乙基。
在一个实施方案中，R1、R2和由A表示的5元杂环的取代基可以是被卤素取代的C1-8烷氧基。被卤素取代的C1-8烷氧基的实例包括被1-3个卤素原子(例如氟原子、氯原子或溴原子)取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。在一个实施方案中，R1、R2和5元杂环的取代基为三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基和2-氟乙氧基。
在一个实施方案中，R1、R2、R5和由A表示的5元杂环的取代基可以是C2-8酰基。C2-8酰基的实例包括乙酰基和丙酰基。
在一个实施方案中，R1、R2和由A表示的5元杂环的取代基可以是C6-10芳基。C6-10芳基的实例包括苯基。
在一个实施方案中，R1、R2和由A表示的5元杂环的取代基可以是5元或6元杂环基。5元或6元杂环基的实例包括吡啶基。
在一个实施方案中，R5可以是被C1-8烷氧基取代的C1-8烷基。被C1-8烷氧基取代的C1-8烷基的实例包括被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
在一个实施方案中，R5可以是3元-7元环的环烷基。3元-7元环的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一个实施方案中，R5可以是被3元-7元环的环烷基取代的C1-8烷基。被3元-7元环的环烷基取代的C1-8烷基的实例包括被环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
在一个实施方案中，R5可以是被苯基取代的C1-8烷基。被苯基取代的C1-8烷基的实例包括苄基和苯乙基。
在一个实施方案中，由B表示的C1-8亚烷基、C2-8亚烯基或C2-8亚炔基链的取代基可以是3元-7元环的环烷基。3元-7元环的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一个实施方案中，式(XIII)中，R1a、R2a和由Aa表示的5元杂环的取代基可以是C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基和C2-8酰基。它们的实例与式(XII)中的R1、R2和由A表示的5元杂环的取代基的实例一样。
在一个实施方案中，式(XIV)中，R1b、R2b和由Ab表示的5元杂环的取代基可以是C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基和C2-8酰基。它们的实例与式(XII)中的R1、R2和由A表示的5元杂环的取代基的实例一样。
在一个实施方案中，式(XIV)中，R3b可以是C1-8烷基。实例与式(XII)中的R5的实例一样。
在一个实施方案中，式(XII)的R1、R2、式(XIII)中的R1a、R2a、式(XIV)中的R1b和R2b各自可以是1-3个与环(例如苯环)连接的基团。2个或3个基团可以彼此不同。
(1)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物或其盐，其中W1和W2各自为CH。
(2)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)中规定的化合物或其盐，其中X为CR6R7。
(3)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)中规定的化合物或其盐，其中X为CH2。
(4)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)中规定的化合物或其盐，其中X为NR5。
(5)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)中规定的化合物或其盐，其中X为NH。
(6)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)中规定的化合物或其盐，其中X为NR5，R5为C1-8烷基。
(7)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(6)之一规定的化合物或其盐，其中Y为CH2。
(8)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(7)之一规定的化合物或其盐，其中Z为羧基。
(9)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(8)之一规定的化合物或其盐，其中G为O。
(10)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(9)之一规定的化合物或其盐，其中A为可被选自以下的取代基取代的噻唑：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基、C2-8酰基、C6-10芳基和5元或6元杂环基。
(11)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(10)之一规定的化合物或其盐，其中B为亚乙基链。
(12)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(11)之一规定的化合物或其盐，其中R1和R2各自独立地为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷氧基。
(13)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(11)之一规定化合物或其盐，其中R1和R2各自独立地为氢、C1-8烷基、卤素或被卤素取代的C1-8烷基。
(14)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(13)之一规定的化合物或其盐，其中R3和R4各自为氢。
(15)在一个实施方案中，提供具有式(XII)的化合物、其盐、(1)-(14)之一规定的化合物或其盐，其中m为0。
(16)在一个实施方案中，提供具有式(XIII)的化合物或其盐，其中Ga为O。
(17)在一个实施方案中，提供具有式(XIII)的化合物、其盐、(16)中规定的化合物或其盐，其中Aa为可被选自以下的取代基取代的噻唑：C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基和C2-8酰基。
(18)在一个实施方案中，提供具有式(XIII)的化合物、其盐、(16)或(17)中规定的化合物或其盐，其中Ba为亚乙基链。
(19)在一个实施方案中，提供具有式(XIII)的化合物、其盐、(16)-(18)之一规定的化合物或其盐，其中R1a和R2a各自独立地为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷氧基。
(20)在一个实施方案中，提供具有式(XIV)的化合物或其盐，其中Gb为O。
(21)在一个实施方案中，提供具有式(XIV)的化合物、其盐、(20)中规定的化合物或其盐，其中Ab为可被选自以下的取代基取代的噻唑：C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基和C2-8酰基。
(22)在一个实施方案中，提供具有式(XIV)的化合物、其盐、(20)或(21)中规定的化合物或其盐，其中Bb为亚乙基链。
(23)在一个实施方案中，提供具有式(XIV)的化合物、其盐、(20)-(22)之一规定的化合物或其盐，其中R1b和R2b各自独立地为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷氧基。
具有式(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐。
具有式(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物还可以旋光异构体(例如对映异构体或消旋体)或几何异构体(例如顺式或反式)的形式存在。还提供这些化合物的异构体。
式(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275100941
3-(4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯基)丙酸；和
Figure BPA00001545275100942
2-((4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)苯基)(甲基)氨基)乙酸
式(XV)和(XVI)的化合物
在一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中W1和W2两者均为CH。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中X为CR4R5、CH2或NR3，其中R3为具有1-8个碳原子的烷基。在另一个实施方案中，R3为甲基。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中Y为CH2。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中Z为羧基。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中A为可具有选自以下的取代基的噻唑或
Figure BPA00001545275100951
唑：具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有6-10个碳原子的芳基或5或6元杂环基；可具有选自以下的取代基的吡唑：具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有6-10个碳原子的芳基或5或6元杂环基。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中B为亚乙基链。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中D为N。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中E为O。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中R1和R2各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基。
在另一个实施方案中，具有式(XV)的化合物或其盐，其中m为0。
在一个实施方案中，具有式(XVI)的化合物或其盐，其中R13为具有1-8个碳原子的烷基。在另一个实施方案中，R13为甲基。
在一个实施方案中，具有式(XVI)的化合物或其盐，其中p为1。
在一个实施方案中，具有式(XVI)的化合物或其盐，其中A1为可具有选自以下的取代基的噻唑、
Figure BPA00001545275100952
唑或苯基：具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。在另一个实施方案中，A1为可带有具有1-8个碳原子的烷基作为取代基的噻唑。
在一个实施方案中，具有式(XVI)的化合物或其盐，其中B1为亚乙基链。
在一个实施方案中，具有式(XVI)的化合物或其盐，其中R11为具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
在一个实施方案中，具有式(XVI)的化合物或其盐，其中R12为H、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
具有式(XVI)的化合物还可以旋光异构体例如对映异构体或消旋体或者几何异构体例如顺式或反式的形式存在。还提供这些化合物的异构体。
具有式(XV)和(XVI)的化合物还可以旋光异构体例如对映异构体或消旋体或者几何异构体例如顺式或反式的形式存在。还提供这些化合物的异构体。
式(XV)和(XVI)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275100961
2-((3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)苯并[d]异
Figure BPA00001545275100962
唑-6-基)(甲基)氨基)乙酸；和
Figure BPA00001545275100963
2-((3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异
Figure BPA00001545275100964
唑-6-基)(甲基)氨基)乙酸。
式(XVII)化合物
在一个实施方案中，具有式(XVII)的化合物或其盐，其中R23为具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。在另一个实施方案中，R23为甲基。
在一个实施方案中，具有式(XVII)的化合物或其盐，其中q为1-4的整数。在另一个实施方案中，q为1。
在一个实施方案中，具有式(XVII)的化合物或其盐，其中R20为具有1-8个碳原子的烷基。在另一个实施方案中，R20为甲基。
在一个实施方案中，具有式(XVII)的化合物或其盐，其中B2为具有2-4个碳原子的亚烷基链。在另一个实施方案中，B2为亚乙基链。
在一个实施方案中，具有式(XVII)的化合物或其盐，其中R21和R22各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。在另一个实施方案中，R21为具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。在又一个实施方案中，R22为H、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基。
在一个实施方案中，具有式(XVII)的化合物，其中N(R23)((CH2)q-CO2H)连接至苯并异
Figure BPA00001545275100971
唑的6位。
具有式(XVII)的化合物还可以旋光异构体例如对映异构体或消旋体或者几何异构体例如顺式或反式的形式存在。还提供这些化合物的异构体。
式(XVIII)化合物
在一个实施方案中，式(XVIII)中，R1表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，R2表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，R3、R4、R5和R6各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，X为氧、硫或NR7，R7表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，Y为氧、硫、NR8或键，R8表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，p为0或1。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，A为氧、CH2、N-NH2或N-OR9，R9表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烯基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，在p＝1的情况下，B表示具有或不具有选自以下的取代基的苯环：卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；在p＝0的情况下，B表示选自吲哚、苯并呋喃、苯并异
Figure BPA00001545275100991
唑和1，2-苯并异噻唑的稠环，其中所述稠环具有或不具有选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，Y与B的苯环结合。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，-(C(R3)(R4))m-与B的稠环在其3位结合。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，m为1-4的整数。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，n为为0-5的整数。
在一个实施方案中，式(XVIII)中，Y在n＝0的情况下为键。
具有式(XVIII)的化合物还可以旋光异构体例如对映异构体或消旋体或者几何异构体例如顺式或反式的形式存在。还提供这些化合物的异构体。
式(XIX)化合物
在一个实施方案中，式(XIX)中，R11表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基。
在一个实施方案中，式(XIX)中，R12表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基。
在一个实施方案中，式(XIX)中，R13、R14、R15和R16各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基。
在一个实施方案中，式(XIX)中，Y1为氧、硫、NR18或键，R18表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基。
在一个实施方案中，式(XIX)中，A1为氧、CH2、N-NH2或N-OR19，R19表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烯基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基。
在一个实施方案中，式(XIX)中，Q1表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基。
在一个实施方案中，式(XIX)中，r为1-4的整数。
在一个实施方案中，式(XIX)中，s为1-5的整数。
具有式(XIX)的化合物还可以旋光异构体例如对映异构体或消旋体或者几何异构体例如顺式或反式的形式存在。还提供这些化合物的异构体。
式(XIX)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275101011
3-(4-(3-(3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)丙酰基)-2-甲基苯基)丙酸；和
式(XX)化合物
在一个实施方案中，式(XX)中，R21表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基。
在一个实施方案中，式(XX)中，R22表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基。
在一个实施方案中，式(XX)中，R23、R24、R25和R26各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基。
在一个实施方案中，式(XX)中，Y2为氧、硫、NR28或键，R28表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基。
在一个实施方案中，式(XX)中，Q2表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基。
在一个实施方案中，式(XX)中，t为1-4的整数。
在一个实施方案中，式(XX)中，u为1-5的整数。
具有式(XX)的化合物还可以旋光异构体例如对映异构体或消旋体或者几何异构体例如顺式或反式的形式存在。还提供这些化合物的异构体。
由式(XX)表示的示例性化合物的合成见下文：
Figure BPA00001545275101021
Figure BPA00001545275101031
由式(XX)表示的另一示例性化合物的合成见下：
式(XX)化合物的非限制性实例为：
Figure BPA00001545275101033
3-(3-(2-(3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异
Figure BPA00001545275101034
唑-6-基)丙酸；和
2-(3-(2-(3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异
Figure BPA00001545275101041
唑-6-基氧基)乙酸。
应用方法
在一个实施方案中，提供治疗、预防或改善胰岛素抵抗的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。该方法降低、减轻或消除抗高血糖作用和胰岛素增敏作用。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善与氧化肌纤维增加相关的病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR-δ激动剂。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善炎症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善肾血管功能性狭窄或实质性阻塞相关疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。在这些方法中，PPARδ激动剂改善一个或两个肾中的血液循环。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善肺部炎症相关病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR-δ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗肺病的方法，所述肺病包括但不限于：慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人发病型哮喘、肺气肿或青少年发病型哮喘，所述方法给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗其中存在炎症反应的以下其它炎性病况的方法：例如炎性血管病(包括但不限于动脉粥样硬化、冠状或外周血管疾病、心肌梗死或中风)、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、全身性炎性病症(红斑狼疮)或炎性风湿性病症(包括但不限于类风湿性关节炎或银屑病性关节疾病)和肺部炎性疾病，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗胰岛素和葡萄糖代谢病症或表现(包括胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征、低血糖症、高血压、肥胖症或血脂异常、胰β细胞保护及微血管和大血管病症的预防)的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗其中需要或期望减轻体重是必需或需要的向心性或腹部或内脏肥胖的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗包括但不限于肾缺血的肾病症的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗线粒体病症的方法，所述线粒体病症包括但不限于：肌阵挛性颤搐、癫痫、蓬毛样红纤维(RRF)、听觉丧失、运动耐受不良、痴呆和乳酸性酸中毒，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于治疗脱发的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，提供用于伤口愈合的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，在所提供的方法中，使用低剂量的相对于PPARα和PPARγ选择性＞500的任何选择性PPARδ激动剂，导致避免与使用PPARα和PPARγ激动剂有关的副作用或与上述病症的治疗联用时典型的PPAR激动剂副作用。
根据待治疗的疾病和受试者的状况，本文提供的式I-XX的化合物以及任何PPARδ激动剂包括但不限于GSK-501516(Ligand/GSK)、RWJ-800025(JNJ/Metabolex)、KD-3010(Kalypsys，Inc.)、BAY 68-5042(Bayer)或Bratton，L.D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007(网页版本)和Kasuga，J.I.等，Bioorg.Med.Chem.2007(网页版本)披露的化合物，可通过口服或胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)给药途径给予，并且可以合适的剂量单位单独或与适于各种给药途径的药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒一起配制。在一个实施方案中，经口服给予所提供的化合物。
在某些实施方案中，在本文提供的方法中，用于人的PPARδ激动剂的合适剂量水平为约0.1mg/天-约2500mg/天，并引起前β-HDL水平提高，同时避免了与使用PPARα和PPARγ激动剂有关的副作用或典型的PPAR激动剂类别副作用。在又一个实施方案中，剂量为约0.25mg/天-约500mg/天。在又一个实施方案中，剂量为约0.5mg/天-约250mg/天。在又一个实施方案中，剂量为约0.75mg/天-约50mg/天。在又一个实施方案中，剂量为约1.0mg/天-约25mg/天。
在另一个实施方案中，在所提供的方法中，用于人的PPARδ激动剂的剂量为约0.001mg/kg/天-约25mg/kg/天，其引起前β-HDL水平提高，同时避免了与使用PPARα和PPARγ激动剂有关的副作用或典型的PPAR激动剂类别副作用。在又一个实施方案中，剂量为约0.005mg/kg/天-约15mg/kg/天。在又一个实施方案中，剂量为约0.01mg/kg/天-约10mg/kg/天。在又一个实施方案中，剂量为约0.5mg/kg/天-约5mg/kg/天。在又一个实施方案中，剂量为约1.0mg/kg/天-约2.5mg/kg/天，其可以单剂量或分剂量给予。在这个范围内，剂量可为每天约0.1mg、约0,25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1.0mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg。
在另一个实施方案中，在所提供的方法中，低剂量的PPARδ激动剂，例如猴中的0.05-30mg/kg/天和人中的0.5mg/天-300mg/天不引起通常报导的与PPARδ激动剂有关的明显副作用。
在另一个实施方案中，所提供的化合物可与任何其它的活性剂或药物组合物联用，其中这类联合疗法可用于减少斑块堆积，并因此治疗与之相关的病况。
药物组合物
本文提供药物组合物，其包含药学上可接受的溶媒、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的一种或多种式I-XX的化合物以及任何PPARδ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述PPARδ激动剂包括但不限于GW-501516(Ligand/GSK)、RWJ-800025(JNJ/Metabolex)、KD-3010(Kalypsys，Inc.)、BAY 68-5042(Bayer)或作为活性成分披露于Bratton，L.D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007(网页版本)和Kasuga，J.I.等，Bioorg.Med.Chem.2007(网页版本)的化合物。
本文提供呈改良释放剂型的药物组合物，其包含一种或多种式I-XX的化合物以及任何PPARδ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及本文所述一种或多种控释赋形剂，所述PPARδ激动剂包括但不限于GW-501516(Ligand/GSK)、RWJ-800025(JNJ/Metabolex)、KD-3010(Kalypsys，Inc.)、BAY 68-5042(Bayer)或披露于Bratton，L.D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007(网页版本)和Kasuga，J.I.等，Bioorg.Med.Chem.2007(网页版本)的化合物。合适的改良释放剂量溶媒包括但不限于亲水或疏水基质装置、水溶性分离层包衣材料、肠溶衣材料、渗透装置、多颗粒装置及其组合。药物组合物还可包含非控释赋形剂。
此外，本文提供呈肠溶衣剂型的药物组合物，其包含一种或多种式I-XX的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药及一种或多种用于肠溶衣剂型的控释赋形剂。药物组合物还可包含非控释赋形剂。
还提供呈以下剂型的药物组合物，所述剂型具有即释组分和至少一种迟释组分，且能够以时间间隔为0.1小时至长达24小时的至少两次的连续脉冲形式间断释放化合物。
在一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种式I-XX的化合物以及任何PPARδ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药及一种或多种控释和非控释赋形剂，所述PPARδ激动剂包括但不限于GW-501516(Ligand/GSK)、RWJ-800025(JNJ/Metabolex)、KD-3010(Kalypsys，Inc.)、BAY 68-5042(Bayer)或披露于Bratton，L.D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007(网页版本)和Kasuga，J.I.等，Bioorg.Med.Chem.2007(网页版本)的化合物；所述赋形剂为例如适于可破坏的半渗透膜的赋形剂和可溶胀物质。
本文还提供用于口服给予受试者的剂型的药物组合物，其包含一种或多种式I-XX的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其包封在包含部分被碱中和并具有阳离子交换能力的抗胃液聚合物分层材料的中间反应层和抗胃液外层中。
本文提供包含约0.1mg/天-约2500mg/天的PPARδ激动剂的药物组合物。在又一个实施方案中，药物组合物包含约0.25mg/天-约500mg/天的PPARδ激动剂。在又一个实施方案中，药物组合物包含约0.5mg/天-约250mg/天的PPARδ激动剂。在又一个实施方案中，药物组合物包含约0.75mg/天-约50mg/天的PPARδ激动剂。在又一个实施方案中，药物组合物包含约1.0mg/天-约25mg/天的PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约0.001mg/kg/天-约25mg/kg/天的PPARδ激动剂。在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约0.005mg/kg/天-约15mg/kg/天的PPARδ激动剂。在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约0.01mg/kg/天-约10mg/kg/天的PPARδ激动剂。在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约0.5mg/kg/天-约5mg/kg/天的PPARδ激动剂。在又一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含约1.0mg/kg/天-约2.5mg/kg/天的PPARδ激动剂，其可以单剂量或分剂量给予。药物组合物还包含约0.1％-约2％氯化钠、约0.1％-约2％乙酸铵、约0.001％-约0.1％依地酸二钠、约0.1％-约2％苯甲醇，其pH为约6-约8。
本文提供的药物组合物可以单位剂型或多剂型提供。本文所用单位剂型是指适于给予人和动物受试者并按照本领域所知单独包装的物理上的离散单位。各个单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需要的药用载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊剂。可以按其分数或多倍数给予单位剂型。多剂型为多个相同的包装在单一容器中的单位剂型以以分开的单位剂型给予。多剂型的实例包括片剂或胶囊剂小瓶、片剂或胶囊剂瓶或者品脱瓶或加仑瓶。
本文提供的式I-XX化合物以及任何PPARδ激动剂可单独给予或者与一种或多种本文提供的其它化合物或者一种或多种其它活性成分组合给予，所述PPARδ激动剂包括但不限于GW-501516(Ligand/GSK)、RWJ-800025(JNJ/Metabolex)、KD-3010(Kalypsys，Inc.)、BAY 68-5042(Bayer)或披露于Bratton，L.D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007(网页版本)和Kasuga，J.I.等，Bioorg.Med.Chem.2007(网页版本)的化合物。可将包含本文提供的化合物的药物组合物配制成用于口服给药的各种剂型。还可将药物组合物配制成改良释放剂型，包括延缓释放、延长释放、持续释放、缓释、脉冲释放、控释、加速释放和速释、靶向释放、程控释放和胃滞留剂型。这些剂型可按照本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug DeliverTechnology，Rathbone等主编，Drugs and the Pharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2002；第126卷)。
可一次或按时间间隔多次给予本文提供的药物组合物。要了解的是，治疗的确切剂量和持续时间可随受治患者的年龄、体重和状况而变化，并可采用已知试验方案或通过从体内或体外试验或诊断数据推断凭经验确定。还要了解的是，对任何特定个体，应根据个体需要和给予制剂或监管制剂给予的人员的职业判断，随时间调整具体的剂量方案。
口服给药
本文提供的药物组合物可以用于口服给药的固体、半固体或液体剂型提供。本文所用口服给药还包括口腔、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、含片、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小丸剂、含药口香糖、颗粒剂、整装粉剂、泡腾或非泡腾粉剂或颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、糯米纸囊剂、撒剂、酏剂和糖浆剂。除一种或多种活性成分以外，药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和矫味剂。
粘合剂或制粒剂赋予片剂粘结性以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂或制粒剂包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然胶和合成胶，例如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物、Panwar胶、印度树胶、isabgol husks胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿半乳聚糖(larch arabogalactan)、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本发明提供的药物组合物中，粘合剂或填充剂可以约50％-约99％重量存在。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂(例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇)当以足够的量存在时，可赋予某些压制片允许通过咀嚼在口中崩解的性质。这种压制片可用作咀嚼片。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂；皂土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木材制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶，例如瓜尔胶和Veegum HV；柑桔浆(citrus pulp)；交联纤维素，例如交联羧甲纤维素；交联聚合物，例如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟基乙酸淀粉钠；聚克立林钾；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns及其混合物。本文提供的药物组合物中崩解剂的量随制剂的类型而变化，而且本领域普通技术人员易于识别。本文提供的药物组合物可含有约0.5％-约15％或约1％-约5％重量的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇类，例如甘油二十二烷酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石粉；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅胶，例如AEROSIL
Figure BPA00001545275101111
200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和CAB-O-SIL
Figure BPA00001545275101112
(Cabot Co.of Boston，MA)及其混合物。本文提供的药物组合物可含有约0.1-约5％重量的润滑剂。
合适的助流剂包括胶态二氧化硅、CAB-O-SIL
Figure BPA00001545275101113
(Cabot Co.ofBoston，MA)和不含石棉的滑石粉。着色剂包括任何经核准、经鉴定的水溶性FD&C染料和悬浮于水化氧化铝的水不溶性FD&C染料以及色淀及其混合物。色淀是通过水溶性染料吸附在重金属的水合氧化物上从而产生染料的不溶形式的结合物。矫味剂包括从植物(例如水果)中提取的天然香料，以及产生舒适口感的化合物的合成混合物，例如薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆剂、甘油和人工甜味剂，例如糖精和阿司帕坦。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、皂土和表面活性剂，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(TWEEN
Figure BPA00001545275101121
20)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80(TWEEN
Figure BPA00001545275101122
80)和油酸三乙醇胺酯。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯十二烷基醚。溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。用于乳剂的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解的是，许多载体和赋形剂即使在同一制剂内也可提供若干种功能。
本文提供的药物组合物可作为压制片、模印片、咀嚼锭、速溶片、复压片或肠溶片、糖衣片或薄膜衣片提供。肠溶片是用抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣，从而保护活性成分免于胃的酸性环境的压制片。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是糖衣包裹的压制片，其可有益于掩蔽令人不快的味道或气味以及保护片剂免于氧化。薄膜衣片是用水溶性物质的薄层或薄膜包覆的压制片。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖衣相同的普通特性。复压片是通过不止一次压制循环制成的压制片，包括层片和压制包衣片或干包衣片。
可单独或与一种或多种本文所述载体或赋形剂组合，以粉状、晶体或颗粒形式由活性成分制备片剂剂型，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。矫味剂和甜味剂尤其可用于咀嚼片和锭剂的形成。
本文提供的药物组合物可作为由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制备的软胶囊剂或硬胶囊剂提供。硬胶囊，亦称为干充填胶囊(DFC)，由两节组成，一节套在另一节上，从而完全包住活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球形壳，例如明胶壳，其通过加入甘油、山梨糖醇或类似的多元醇而被塑化。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂为本文描述的防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯及山梨酸。可将本文提供的液体、半固体和固体剂型包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中的溶液剂和混悬剂。可按美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545中所述方法制备含有这种溶液剂的胶囊剂。可按照本领域技术人员已知技术对胶囊剂进行包衣以改进或维持活性成分的溶出。
本文提供的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为可为水包油或油包水的两相系统，其中一种液体以小球体的形式分散在另一种液体中。乳剂可包含药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包含药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液剂可包含药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”意指具有1-6个碳原子的烷基)，例如乙醛二乙缩醛；以及具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是清澈有甜味的含水醇溶液。糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，还可含有防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液剂可用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释以便于计量用于给药。
其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的一种或多种活性成分和二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇的液体和半固体剂型，二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的平均分子量近似值。这些制剂还可包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
本文提供的用于口服给药的药物组合物还可以脂质体、微团、微球或纳米系统的形式提供。可按美国专利号6,350,458中所述制备微团剂型。
本文提供的药物组合物可作为非泡腾或泡腾颗粒剂和粉剂提供以复溶成液体剂型。用于非泡腾颗粒剂或粉剂的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒剂或粉剂的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和矫味剂可用于所有上述剂型中。
本文提供的药物组合物可制成即释或改良释放剂型，包括延缓释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程控释放形式。
本文提供的药物组合物可与不损害所需治疗作用的其它活性成分或补充所需作用的物质(例如抗酸剂、质子泵抑制剂和H2-受体拮抗剂)一起共同配制。
控释剂型
渗透性控释剂型中的药物组合物还可包含本文所述的其它常用赋形剂以提高制剂的性能或工艺。
渗透性控释剂型可按照本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Santus和Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物制成包含不对称渗透膜的AMT控释剂型，所述不对称渗透膜将包含一种或多种活性成分和其它药学上可接受的赋形剂的片芯包衣。参见美国专利号5,612,059和WO 2002/17918。AMT控释剂型可按照本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压片、干法制粒、湿法制粒和浸涂方法。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物制成包含渗透膜的ESC控释剂型，所述渗透膜将包含一种或多种活性成分、羟乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂的片芯包衣。
剂量给药
在某些实施方案中，按约0.001mg/kg-约25mg/kg的量以单剂量或分剂量一天一次给予所提供的化合物，其中kg是指受试者的体重。
在某些实施方案中，按约0.005mg/kg-约15mg/kg的量以单剂量或分剂量一天一次给予所提供的化合物。
在某些实施方案中，按约0.01mg/kg-约10mg/kg的量以单剂量或分剂量一天一次给予所提供的化合物。
在某些实施方案中，按约0.5mg/kg-约5mg/kg的量以单剂量或分剂量一天一次给予所提供的化合物。
在某些实施方案中，按约1.0mg/kg-约2.5mg/kg的量以单剂量或分剂量一天一次给予所提供的化合物。
在某些实施方案中，按约0.1mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg、约1.0mg、约2.5mg、约5.0mg、约7.5mg、约10mg、约15mg或约25mg的量以单剂量或分剂量一天一次给予所提供的化合物。
其它化合物
在一个实施方案中，可使用具有PPARδ激动剂活性的任何化合物。在另一个实施方案中，使用是选择性PPARδ激动剂的化合物。示例性的化合物包括但不限于GW-501516(Ligand/GSK)、RWJ-800025(JNJ/Metabolex)、KD-3010(Kalypsys，Inc.)和BAY 68-5042(Bayer)。
通过引用以其整体结合到本文中的有公开了PPARδ激动剂并转让给Nippon Chemiphar Co.Ltd.的美国专利6787552、7078422、7265137、7119104和7402597。
下面提供的是下列非限制性实施例。
实施例
实施例1.
1A.4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸。
Figure BPA00001545275101161
(1)1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙-1-酮。
将4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-甲醇(70g)溶于EtOAc(0.7L)，将SOCl2(32.3g)滴加到混合物中。在室温下搅拌1小时后，混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。溶剂经蒸发后，将残余物真空干燥，得到5-氯甲基-4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑(73.5g，收率98.9％)，为白色固体。在氮气氛下，将NaNH2(9.74g)悬于THF(270mL)中，向混合物中加入3-(4-苄基氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(0.65g)的THF(270mL)溶液。在室温下搅拌0.5小时后，滴加5-氯甲基-4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑(73.2g)的THF(270mL)溶液，并使混合物回流14小时。将溶剂蒸发，向残余物中加入AcOH(270mL)和CHCl3(134mL)后使混合物回流8小时。在冷却至室温后，将所得悬浮液在冰浴搅拌3小时。将滤出的晶体真空干燥，得到1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙-1-酮(80g，自3-(4-苄基氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的收率88.7％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.33(d，6H，J＝7Hz)，2.29(s，3H)，3.14(dq，1H，J＝7Hz，J＝7Hz)，3.2-3.3(m，4H)，5.35(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.74(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.79(d，1H，J＝2Hz)，7.89(d，2H，J＝8Hz)。
(2)4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯。
将1-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙-1-酮(79.5g)和Cs2CO3(65.7g)悬浮于丙酮(0.8L)中，向混合物中加入溴乙酸乙酯(31.7g)。回流2小时后，将溶剂蒸发，向残余物中加入水，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，得到粗产物，将其从正己烷中重结晶出来，得到4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基乙酸乙酯(81.2g，收率85.2％)，为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.30(t，3H，J＝7Hz)，1.33(d，6H，J＝7Hz)，2.33(s，3H)，3.15(dq，1H，J＝7Hz，J＝7Hz)，3.2-3.3(m，4H)，4.27(q，2H，J＝7Hz)，4.71(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8Hz)，7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.75(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.81(d，1H，J＝2Hz)，8.00(d，2H，J＝8Hz)。
(3)[4-[3-[2-(4-三氟甲基)苯基-4-异丙基-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基]乙酸。
将4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙酯(80g)悬于EtOH(400mL)中，向混合物中加入NaOH(12.33g)的水(400mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，向混合物中加入HCl(2mol/L)，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，得到粗产物，将其从THF/正己烷中重结晶出来，得到4-[3-[4-异丙基]-2-[4-((三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]丙酰基]-2-甲基苯氧基-乙酸(63g，收率83.1％)，为白色晶体。
白色粉末(熔点：145-155℃)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.33(d，6H，J＝7Hz)，2.32(s，3H)，3.15(dq，1H，J＝7Hz，J＝7Hz)，3.2-3.3(m，4H)，4.76(s，2H)，6.75(d，1H，J＝8Hz)，7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.81(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.82(d，1H，J＝2Hz)，8.00(d，2H，J＝8Hz)。
1B.[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异唑-6-基氧基]乙酸
Figure BPA00001545275101181
(1)6-乙酰氨基-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基]苯并异
Figure BPA00001545275101182
唑。
将6-乙酰氨基-3，5-二甲基苯并异
Figure BPA00001545275101183
唑(381mg，1.87mmol)溶于无水THF(15mL)中。在N2下于-78℃向该溶液中滴加2M LDA(2.3mL，4.6mmol)持续20分钟，将混合物在-78℃下搅拌15分钟，向其中滴加2-(氯甲基)-3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩(655mg，2.24mmol)的THF溶液(5.0mL)持续20分钟。在相同条件下搅拌混合物1小时，并升温至室温。将NH4Cl的饱和水溶液和乙酸乙酯加入反应混合物中。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压除去后，残余物用快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(426mg)，为浅黄色晶体(收率50％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.34(6H，d，J＝7Hz)，2.24(3H，s)，2.26(3H，br s)，3.3-3.5(5H，m)，7.09(1H，br s)，7.19(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，s)，8.40(1H，br s)。
(2)6-氨基-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基]-苯并异
Figure BPA00001545275101184
唑。
将6-乙酰氨基-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基]苯并异
Figure BPA00001545275101185
唑(326mg，0.708mmol)悬于1M HCl(3.0mL)和AcOH(7.0mL)中。将悬浮液回流加热23小时。然后使反应混合物冷却至室温，倒入冰冷的水中后，用4M NaOH中和。将乙酸乙酯加入混合物中后，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，得到标题化合物(201mg)，为褐色晶体(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.36(6H，d，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.26(2H，t，J＝8Hz)，3.3-3.5(5H，m)，3.99(2H，br s)，6.74(1H，s)，7.09(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，s)。
(3)6-羟基-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基]-苯并异
Figure BPA00001545275101191
唑。
将6-氨基-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基]-苯并异
Figure BPA00001545275101192
唑(100mg，0.239mmol)悬于25％H2SO4(2.0mL)中。在冰上冷却的同时，将NaNO2(25mg，0.36mmol)的水(1.0mL)溶液加入悬浮液中。在相同条件下搅拌20分钟后，将加热至120℃的75％H2SO4(1.5mL)滴加至混合物中。将混合物在120℃下回流1小时，冷却至室温后，倒入冰冷的水中。将乙酸乙酯加入混合物中后，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，5∶1)，得到标题化合物(20mg)，为褐色晶体(收率20％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.36(6H，d，J＝7Hz)，2.23(3H，s)，3.2-3.5(5H，m)，6.94(1H，s)，7.37(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，s)。
(4)[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异
Figure BPA00001545275101193
唑-6-基氧基]乙酸乙酯。
将6-羟基-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基]-苯并异唑(528mg，1.26mmol)和碳酸钾(261mg，1.87mmol)悬于丙酮(10.0mL)中。在冰上冷却的同时，将溴乙酸乙酯(0.21mL，1.89mmol)加入悬浮液中。将混合物回流4小时，冷却至室温后，倒入冰冷的水中。将乙酸乙酯加入混合物中后，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，100∶1-5∶1)，得到标题化合物(421mg)，为浅黄色晶体(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.35(6H，d，J＝7Hz)，2.27(3H，s)，3.2-3.5(5H，m)，4.27(2H，q。J＝7Hz)，4.71(2H，s)6.72(1H，s)，7.18(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，s)。
[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异
Figure BPA00001545275101201
唑-6-基氧基]乙酸。
将[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异唑-6-基氧基]乙酸乙酯(421mg，0.833mmol)溶于EtOH(5.1mL)中。将1M NaOH(1.7mL)加入溶液中，搅拌混合物20小时。将冰加入反应混合物中。混合物用1M HCl(3.4mL)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(CHCl3/MeOH，100∶1-5∶1)，得到标题化合物(370mg)，为浅黄色晶体。
熔点(dec)：222-224℃；FAB-MS(m/e)：478(M+1)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.36(6H，d，J＝7Hz)，2.27(3H，s)，3.2-3.5(5H，m)，4.78(2H，s)6.87(1H，s)，7.23(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，s)。
1C.[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异
Figure BPA00001545275101203
唑-6-基]丙酸
Figure BPA00001545275101204
(1)2-溴-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异
Figure BPA00001545275101205
唑-6-基]丙酸甲酯。
将6-氨基-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基]-苯并异
Figure BPA00001545275101206
唑(150mg，0.358mmol)溶于甲醇(1mL)-丙酮(2mL)中。使该溶液冷却至0℃。将48％HBr(0.17mL，1.4mmol)滴加到溶液中1分钟。再将NaNO2(30mg，0.43mmol)的水(1.0mL)溶液加入该溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟。使混合物升至室温。将丙烯酸甲酯(0.23mL，2.5mmol)和氧化铜(I)(5.0mg)加入混合物中。将所得混合物在40℃下搅拌30分钟。将冰冷的水加入混合物中。混合物用氨溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，5∶1)，得到标题化合物(135mg)，为浅黄色晶体(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.33(6H，d，J＝7Hz)，2.33(3H，s)，3.3-3.4(4H，m)，3.47(2H，dd，J＝5Hz，8Hz)，3.57(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，3.75(3H，s)，4.42(1H，t，J＝8Hz)，7.23(1H，s)，7.37(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，s)。
(2)[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异
Figure BPA00001545275101211
唑-6-基]丙烯酸甲酯。
将2-溴-[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]丙酸甲酯(740mg，1.30mmol)溶于MeOH(15mL)中。将Et3N(2.6mL，2.63mmol)加入该溶液中，使混合物回流6小时。将冰加入反应混合物中。将混合物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压除去后，过滤粗制晶体，得到标题化合物(600mg)，为黄色晶体(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.35(6H，d，J＝7Hz)，2.41(3H，s)，3.3-3.4(3H，m)，3.48(2H，dd，J＝5Hz，8Hz)，3.83(3H，s)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.27(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，d，J＝16Hz)，8.05(1H，s)。
(3)[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异唑-6-基]丙烯酸。
将[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基-苯并异
Figure BPA00001545275101214
唑-6-基]丙烯酸甲酯(600mg，1.23mmol)溶于MeOH(3.0mL)-THF(3.0mL)中。将NaOH(98mg)的水(3.0mL)溶液加入该溶液中，并搅拌混合物24小时。混合物用2M HCl(2.5mL)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，干燥，得到标题化合物(370mg)，为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.35(6H，d，J＝7Hz)，2.42(3H，s)，3.3-3.4(3H，m)，3.49(2H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)7.28(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，s)，8.09(1H，d，J＝16Hz)。
[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异
Figure BPA00001545275101221
唑-6-基]丙酸。
将[3-[2-[3-异丙基-6-(三氟甲基)苯并噻吩-2-基]乙基]-5-甲基苯并异
Figure BPA00001545275101222
唑-6-基]丙烯酸(555mg，1.17mmol)溶于EtOH(56mL)中。将一水合肼(1.14mL，23.4mmol)加入该溶液中，使混合物在氧气氛下回流24小时。混合物用2M HCl(35mL)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残余物用快速色谱法纯化(CHCl3/MeOH，100∶1-5∶1)，得到标题化合物(440mg)，为浅黄色晶体(收率79％)。
熔点：178-180℃；FAB-MS(m/e)：476(M+1)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.35(6H，d，J＝7Hz)，2.32(3H，s)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，3.07(2H，t，J＝7Hz)，3.32(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.47(2H，dd，J＝7Hz，8Hz)，7.25(1H，s)，7.36(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，s)，IR(KBr)cm-1：2975、2929、1702、1436、1328、1303、1259、1234、1213、1162、1153、1116、1083、883、869、815、721、418。
实施例2.用化合物I.1治疗的大鼠的胫骨前肌的分析
对用化合物I.1以3mg/kg或10mg/kg的剂量一天一次治疗3周的一组动物的肌纤维进行了分析。将3只动物/组的胫骨前肌用于形态组织学分析和线粒体活性的特异性标志物的分子分析。对冷冻切片进行了组织学分析，接着进行琥珀酸脱氢酶(SDH)的组织化学染色(Luquet S.等，FASEB J，2003.17(15)：第2299-301页)。用每个肌肉样品产生两个活组织样品，并进行了分析。
采用Adobe Photoshop软件(Lehr等，Histochem Cytochem，1997.45(11)：第1559-65页，J Histochem Cytochem，1999.47(1)：第119-26页)，根据从肌肉(胫骨前肌)的不同载玻片获得的照片(TIFF格式)，进行了定量测定。
对于每张照片，选出相似放大倍数下约57000像素的相同面积，测量染色纤维占据的表面(图1)。结果表示为所选定的总面积中高度染色纤维和中等染色纤维面积的百分比。按盲法进行分析。
结果见图2，数据见表8。采用非配对t检验进行统计分析(Prism-Graphpad)，其中：*相当于p＜0.05，**相当于p＜0.01。
Figure BPA00001545275101241
实施例3.所提供的化合物的PPAR选择性。用GAL4-PPAR嵌合体受体的试验
受体表达质粒
利用已建立的嵌合受体系统(1)以供比较受体亚型的相对转录活性。使用哺乳动物表达载体pSG5-GAL4-hPPARα、pSG5-GAL4-hPPARγ和pSG5-GAL4-hPPARδ，其表达各与酵母转录因子GAL4DNA结合结构域(氨基酸1-147)融合的人PPARα(氨基酸167-468)、PPARγ1(氨基酸176-477)和PPARδ(氨基酸139-441)的配体结合结构域(LBD)。使用MH100x4-tk-luc(2)作为报道质粒。
用全长受体的试验
受体表达质粒：将人PPARα、PPARγ和PPARδ的全长编码序列插入哺乳动物表达载体pcDNA3.1+或pCMX中。将人RXRα的全长编码序列插入pcDNA3.1+中。
报道质粒：使用PPREx3-tk-luc(3)作为报道质粒。其含有3拷贝的大鼠酰基辅酶A氧化酶过氧化物酶体增殖物应答元件(PPRE)序列(AGGACA-A-AGGTCA)。
瞬时转染试验
非洲绿猴肾细胞系CV-1用于转染试验。以0.5x105个细胞/孔将CV-1细胞接种在24孔板上，并培养24小时。嵌合体受体的转染混合物含有30ng受体表达质粒、120ng报道质粒、350ng作为转染效率的对照的pCMX-β-半乳糖苷酶(βGAL)表达质粒、250ng pGEM4载体质粒和2μL脂质转染试剂(Lipofectamine 2000，Invitrogen)。全长受体的转染混合物含有15ng受体表达质粒、15ng hRXRα表达质粒、120ng报道质粒、350ng pCMX-βGAL、250ng pGEM4和2μLLipofectamine 2000。按照生产商的说明书，将这些混合物加入细胞中，并培育5小时。转染后，在化合物I.1或各种参比化合物存在下，将细胞再培育40小时。细胞裂解物用裂解缓冲液(Passive Lysis Buffer，Promega)制备，并用于萤光素酶和βGAL试验。在略加改动的情况下按照Umesono，K.等人(4)的方法，对萤光素酶和βGAL活性进行测定。将底物试剂盒(Picagene，Toyo Ink)用于萤光素酶试验。对于GAL4-嵌合体和全长受体，分别按一式两份和一式三份进行试验。实验重复至少4次。
相对PPAR反式激活活性的计算
根据下列值计算相对于最大活性的PPAR转录活性的各个点：
用阳性对照(hPPARα为10-6M GW-590735，hPPARγ试验为3x10-6M马来酸罗格列酮，hPPAR
Figure BPA00001545275101261
为10-7M GW-501516)处理的细胞的萤光素酶活性作为最大活性，用0.1％DMSO处理的细胞的萤光素酶活性作为最小活性。
EC50值的计算
应用Prism软件(Graphpad软件)计算EC50值，该值定义为产生最大报道分子活性50％的化合物I.1和GW-501516的浓度。
表9.基于细胞的反式激活试验中选定的所提供的化合物的PPAR选择性数据
Figure BPA00001545275101271
实施例4.在基于细胞的反式激活试验中化合物I.1对小鼠和大鼠PPAR的反式激活
用GAL4-PPAR嵌合体受体的试验。
受体表达质粒
利用已建立的嵌合受体系统(Lehmann JM等，J Biol Chem.1997；272(6)：3406-10)以供比较受体亚型的相对转录活性。通过Euromedex和Genscript克隆并产生得自人(homo sapiens，hs)(NM_006238、NM_015869、NM_001001928)、猕猴(macaca mulatta，mm)(NM_001033029、XM_001116676、NM_001032860)、小家鼠(musmusculus，m)(NM_011144、U10375、NM_011146)和褐家鼠(rattusnorvegicus，r)(NM_013141、NM_013196、NM_013124)的哺乳动物表达载体pSG5-GAL4-PPARα、pSG5-GAL4-PPARγ和pSG5-GAL4-PPARδ，其表达各与酵母转录因子GAL4DNA结合结构域(氨基酸1-147)和人糖皮质激素受体(氨基酸1-76)融合的人PPARα(hs和m为氨基酸167-468，mm为氨基酸167-467)、PPARγ1(得自PPARγ，hs为氨基酸176-477，m和mm为氨基酸204-505)和PPARδ(hs和mm为氨基酸139-441，m为氨基酸139-440)的配体结合结构域(LBD)。
报道质粒：MH100x4-tk-luc(Forman BM等Cell.1995 81(4)：541-50)用作报道质粒。
瞬时转染试验
非洲绿猴肾细胞系CV-1被用于转染试验。以0.5x105个细胞/孔将CV-1细胞接种在24孔板中，并培养24小时。嵌合体受体的转染混合物含有30ng受体表达质粒、120ng报道质粒、350ng作为转染效率的对照的pCMX-β-半乳糖苷酶(βGAL)表达质粒、250ngpGEM4载体质粒和2μL脂质转染试剂(Lipofectamine 2000，Invitrogen)。按照生产商的说明书，将这些混合物加入细胞中，并培育5小时。转染后，在不同浓度的化合物I.1或各种参比化合物存在下，将细胞再培育40小时。细胞裂解物用裂解缓冲液(Passive LysisBuffer，Promega)制备，并用于萤光素酶和βGAL试验。用萤光素酶试验系统(E4030，Promega)并用βGAL酶试验系统(E2000，Promega)测定萤光素酶和βGAL活性。对于GAL4-嵌合体，试验按一式三份进行。重复实验至少3次。
相对PPAR反式激活活性的计算
根据下列值计算相对于最大活性的PPAR转录活性的各个点：
用阳性对照(hPPARα为10-5M GW-590735、hPPARγ试验为3x10-5M马来酸罗格列酮，hPPARδ为10-5M GW-501516)处理的细胞的萤光素酶活性作为最大活性，用0.1％DMSO处理的细胞的萤光素酶活性作为最小活性。
EC50值的计算。
应用Prism软件(Graphpad软件)计算EC50值，该值定义为产生最大报道分子活性50％的化合物I.1和GW-501516的浓度。
用10％血清与0.1％血清运行的实验。
我们在2种血清浓度下进行了实验：10％和0.1％。EC50按前述方法计算。
我们首先对试验进行了设置，并通过使用不同PPAR的人序列来证实GAL4-嵌合体/报道质粒。用GW501516(PPARδ激动剂)在10％和0.1％血清下进行实验。
表10.在基于细胞的反式激活试验中0.1％血清下的GW-501516的人PPAR反式激活活性
Figure BPA00001545275101291
在大鼠和小鼠反式激活试验中，在10％和0.1％血清(表11和12)下测定了化合物I.1和GW501516的反式激活活性。
表11.在基于细胞的反式激活试验中10％血清下化合物I.1和GW-501516的PPAR反式激活活性
Figure BPA00001545275101292
Figure BPA00001545275101301
表12.在基于细胞的反式激活试验中0.1％血清下化合物I.1和GW-501516的PPAR反式激活活性
Figure BPA00001545275101302
质粒参照：
MH100x4-tk-luc质粒：pGL3-碱性萤光素酶报道基因载体(Promega，目录号E1751)(AmpR)；插入片段：将UASGx4和TK。将最小TK启动子(162bp)克隆至萤光素酶编码序列上游。将GAL4结合序列UASG x 4(5’-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT，4拷贝)(SEQID NO：1)克隆至启动子上游。
Figure BPA00001545275101303
Figure BPA00001545275101304
TCTAGAGGATCCGG
Figure BPA00001545275101305
Figure BPA00001545275101306
Figure BPA00001545275101307
CGAGGAGCTTGGCATTCCGGTACTGTTGGTAAA(SEQ ID NO：2)
黑体字：4x UASG元件
斜体字：胸苷激酶最小序列(V00470)
黑体斜体字：萤光素酶的开始
pSG5-GAL4-PPARLBD：pSG5(Stratagene-目录号216201)(AmpR)
将糖皮质激素受体(氨基酸1-76)克隆至GAL4DNA结合结构域的上游。将PPAR序列克隆至GAL4序列的3’端。
Figure BPA00001545275101311
(SEQ ID NO：3)
黑体字：糖皮质激素受体(人-氨基酸1-76)；
斜体字：GAL4DNA结合结构域(酿酒酵母(SaccharomycesCerevisiae)-氨基酸1-147)；
黑体斜体字：PPAR配体结合结构域序列。
实施例5.在饲喂高脂肪/中等果糖饮食(WD)的大鼠中单独或与二甲双胍联合的肝和外周胰岛素敏感作用。
8周的高脂肪饮食之后，大鼠用吡格列酮(10mg/kg)、二甲双胍(50mg/kg)、单独或与二甲双胍(50mg/kg)联合的化合物I.1(3mg/kg和10mg/kg)和GW501516(10mg/kg)治疗5周。用二甲双胍降低体重增加，当与10mg/kg剂量的化合物I.1联合时这种效果得到加强(在研究结束时测量的脂肪组织质量的减少同样证实这一点)。治疗17天后，使大鼠禁食4小时，采集血样。吡格列酮、二甲双胍(单独或与化合物I.1联合)降低HOMA-IR约50％，10mg/kg剂量的化合物I.1和GW501516降低HOMA-IR约25％。仅吡格列酮提高血浆脂连蛋白水平。未治疗明显影响血浆FFA和TG水平。通过在禁食6小时后进行的口服葡萄糖负荷处理21天后，评价葡萄糖耐量。10mg/kg剂量的化合物I.1在该模型中以比吡格列酮更好的程度显著改善葡萄糖耐量。5周治疗后，在清醒大鼠中进行正常血糖-高胰岛素钳夹方法。与3H-葡萄糖一起输注两种剂量的胰岛素：0.2U/kg/小时以评价对HGP的作用，0.8U/kg/小时以抑制HGP，然后评价对整体葡萄糖利用的作用。在第一胰岛素水平期间，通过吡格列酮(138％)、二甲双胍(112％)、3mg/kg剂量的化合物I.1(105％)和10mg/kg剂量的化合物I.1+二甲双胍(82％)显著提高GIR。其它治疗趋于提高GIR达至少50％。对在第二胰岛素水平期间测量的GIR的作用较不显著。所有治疗都有提高GTO的趋势(10-22％)，在第二步骤期间的作用更明显(19-27％)。普遍的方式是，与吡格列酮和二甲双胍相比，化合物I.1改善胰岛素抵抗的程度较底，但比GW501516更有效。没有实际的剂量依赖性作用。如果吡格列酮降低HGP并增加整体糖原合成，则二甲双胍和化合物I.1趋于另外增加整体葡萄糖氧化。当2种药物联合时，最后的这种作用稍被强化。化合物I.1不影响肝中的TG含量，而吡格列酮和GW501516趋于使之降低。与二甲双胍联合的10mg/kg剂量的化合物I.1和GW501516趋于降低肝中的TNF-α含量，尽管并不显著。除吡格列酮以外，所有治疗均降低EWAT中的TNF-α含量。综上所述，化合物I.1通过在肝和外周组织两个水平上提高葡萄糖耐量和改善胰岛素抵抗，而对WD饲喂大鼠中的葡萄糖稳态起令人关注的作用。与二甲双胍的组合可加强化合物I.1的作用(缩略语：WD：西方饮食(Western Diet)，FFA：游离脂肪酸，TG：甘油三酯，AUC：曲线下面积；GIR：葡萄糖输注速度，HGP：肝葡萄糖产生，TO：周转(Turn Over)，IWAT：腹股沟白色脂肪组织，EWAT：附睾白色脂肪组织，RWAT：腹膜后白色脂肪组织，PWAT：肾周白色脂肪组织，SDH：琥珀酸脱氢酶)。
动物模型
在诱导胰岛素抵抗的8周期间，先给雄性SD大鼠(250-275g)饲喂西方饮食。在治疗3周后对第一组大鼠进行OGTT(一半大鼠/钳夹臂组)，在治疗3周后对第二组亦进行OGTT(一半大鼠/钳夹臂组)和组织学研究(3只大鼠/组)。
根据大鼠禁食(4小时)血浆葡萄糖、胰岛素水平(用于HOMA-IR计算)和体重，对各组大鼠进行筛选，并随机分到几组中。从该研究中不包括不对西方饮食起反应的大鼠。
将同系的轻度肥胖和胰岛素抵抗大鼠分配到不同的治疗组，并继续西方饮食直到实验结束。假定以一周的间歇开始2个系列。
治疗
剂量方案：通过口服途径一天一次早晨对大鼠进行治疗。治疗持续时间介于5和5.5周之间。
试验组
第1组：溶媒(n＝12)
第2组：吡格列酮，10mg/kg(n＝12)
第3组：二甲双胍，50mg/Kg(n＝12)
第4组：化合物I.1，3mg/Kg(n＝12)
第5组：化合物I.1，10mg/Kg(n＝12)
第6组：化合物I.1，3mg/Kg+二甲双胍50mg/kg(n＝12)
第7组：化合物I.1，10mg/Kg+二甲双胍50mg/kg(n＝12)
第8组：GW501216，10mg/Kg(n＝12)
禁食条件
OGTT的禁食条件和钳夹方法：刚好在关灯前(介于7:30am和8:00am之间)从笼中取出食物并更换干草。然后在禁食约6小时后(介于1:30pm和2:00pm之间)开始各实验。
对于血浆参数的禁食条件：在关灯后4小时(介于11:30am和正午之间)从笼中取出食物并更换干草。然后在禁食4小时后(于4:00pm)开始采血。
口服葡萄糖耐量试验
治疗3周后，给大鼠禁食6小时，并进行口服葡萄糖负荷(2.5g/kg体重)。在葡萄糖负荷前30分钟及在0、15、30、60、90和120分钟测量血糖。
用3H-葡萄糖的正常血糖-高胰岛素2步钳夹
治疗4周后，在异氟烷麻醉下将导管植入股静脉，观察恢复5-6天的时间。研究中不包括体重不复原的大鼠。在治疗不应影响体重的组(根据体重跟踪期间的观察)中，将灌注日的预计的可接受的体重减轻固定在5％(溶媒、吡格列酮和化合物I.1，mg/kg组)，在治疗降低体重的组中(其它5组)则固定为10％。钳夹方法的上午，对大鼠进行治疗，并在示踪剂、葡萄糖和胰岛素输注前禁食6小时。在暗周期中期开始进行钳夹方法。
使用0.2U/kg/小时和0.8U/kg/小时胰岛素输注联合3H-葡萄糖输注，进行正常血糖高胰岛素2步胰岛素钳夹。然后我们评价了：
Figure BPA00001545275101341
整体葡萄糖利用
肝葡萄糖产生
Figure BPA00001545275101343
葡萄糖输注速度
整体糖原和糖酵解速度
体内葡萄糖利用速度
在钳夹方法期间，先推注注射D-[3-3H]葡萄糖(30μCi)，接着在所有实验期间以4μCi/min/kg输注速度，以确保可检测的血浆D-[3-3H]葡萄糖富集。先推注注射胰岛素(100mU)，然后以0.2U/kg/小时的速度在头2小时内输注胰岛素，从120分钟至210分钟以0.8U/kg/小时的速度输注。
在整个输注过程中，需要时用血糖计从尾静脉端评价糖血。通过周期性(每10分钟)调整30％葡萄糖的可变输注保持血糖正常。在稳定期，在10μl血液中测定血浆葡萄糖浓度和D-[3-3H]葡萄糖比活，所述血液在第一步骤期间从60分钟到120分钟以及在第二步骤期间从150分钟到210分钟每隔20分钟采自尾静脉端。
对于葡萄糖周转计量，通过Zn(OH)2沉淀脱蛋白后，测定全血中的D-[3-3H]葡萄糖富集。简单地说，将上清液的等分样蒸发至干以测定对应于D-3-3H的放射活性。在相同上清液的第二等分样中，通过葡萄糖氧化酶方法(Biomérieux，France)评价葡萄糖浓度。
计算
由在稳态条件下的输注期间(60-120分钟和160-210分钟)得到的参数进行葡萄糖周转计量的计算。简单地说，通过将D-[3-3H]葡萄糖富集除以血浆葡萄糖浓度来计算D-[3-3H]葡萄糖比活。通过将D-[3-3H]葡萄糖率除以D-[3-3H]葡萄糖血浆比活来计算整体葡萄糖周转率。对于各大鼠，计算出平均值，并对同组大鼠的值取平均。通过评价3H-葡萄糖输注期间在血液中蓄积的含氚水的量来测定整体糖酵解率，并通过整体葡萄糖周转和整体糖酵解率之间的差异来计算整体糖原合成。
血液、组织采集和生物化学
在钳夹方法(9.5小时禁食)结束时，记录肾周、腹膜后、附睾和腹股沟脂垫和肝重。
由心脏穿刺采集血液，如有需要(取决于样品的放射性状态)，把血浆贮存在-80℃下用于进一步的试验。对肝甘油三酯含量(酶促比色方法)以及肝和脂肪组织TNF-α含量(ELISA方法)进行评价。
偏差
在9:00am和11:00am之间必须进行体重测量。在第25天11:15am给第一批大鼠称重。在第17和21天8:30、第24天1:45pm和第28天11:10am给第二批大鼠称重。在组织学组中，在17天用10mg/kg剂量的化合物I.1，另外用3mg/kg剂量的化合物I.1+二甲双胍50mg/kg的混合物对大鼠#66进行治疗。
结果与讨论。
动物模型WD饲喂大鼠。8周WD后，体重增加为296±4g。用对照食物饲喂的大鼠体重在16周龄时一般达到约480g(Charles River数据)。用于本项研究的大鼠在同一周龄时达到540g±4g(图3)。因此该模型为轻度肥胖(12.5％的差异)。对胰岛素血和血糖进行了测量。按照其禁食糖血(～114mg/dl)、胰岛素血(～48μU/ml)、HOMA-IR(～13)和体重(～547g)，将轻度肥胖和胰岛素抵抗大鼠均匀地分配在8个组中(图4)。合并给出组织学组的数据(n＝3只/组)。治疗期间跟踪体重。图5A表示溶媒治疗大鼠的体重在治疗期间内增加(+23.6±6.7g，4周后)。吡格列酮和3mg/kg剂量的化合物I.1不影响体重增加。二甲双胍联合3mg/kg剂量的化合物I.1和GW501516第1周的治疗稍稍降低体重，但不以显著的方式降低。然后在2周期间大鼠的生长与溶媒组平行。治疗4周后，2种化合物的体重减轻效果显著(图5A)。10mg/kg剂量的化合物I.1的头2周治疗没有效果，之后减少体重增加，直到治疗4周后的显著效果(图5B)。在治疗1周后，用二甲双胍联合10mg/kg剂量的化合物I.1治疗的大鼠中，体重显著减轻。在2周治疗后，单独的二甲双胍显著减轻体重。在这2周后，这两组中体重增加略有增加，但与溶媒组相比仍保持显著较低(图5B)。
治疗17天后的血浆生物化学
血糖测量和血液采集前4小时使大鼠禁食。评价血浆中的生化参数。所有治疗显著降低糖血(6-11％，图6A)。吡格列酮显著降低血浆胰岛素达39％。单独或与3mg/kg或10mg/kg剂量的化合物I.1联合的二甲双胍，显著降低血浆胰岛素分别达44％、46％和40％。GW501516显著降低血浆胰岛素达21％(图6B)。因此对糖血和血浆胰岛素观察到的作用对HOMA-IR有直接的影响，显然10mg/kg剂量的化合物I.1显著降低HOMA-IR达28％(图6C)。治疗17天后，在溶媒组中，血浆脂连蛋白显著降低达18％。正如预期的一样，吡格列酮显著提升血浆脂连蛋白水平。GW501516防止循环脂连蛋白的下降。在所有其它组中，脂连蛋白降低达15-30％(图6D)。因此在该模型中，单独或联合的二甲双胍和化合物I.1，都不阻止血浆脂连蛋白的降低。治疗对血浆FFA和TG水平没有明显的作用，只是二甲双胍联合10mg/kg剂量的化合物I.1除外，其显著降低血浆FFA达12％(图6E)，并增加血浆TG达11％(图6F)。但是这些作用没有生理相关性。另一方面，GW501516显著增加血浆TG(by 84％)(图4F)。
在治疗3周后的葡萄糖耐量试验
在禁食6小时后，大鼠通过口服途径接受2.5g/kg葡萄糖。溶媒组中，在15分钟和30分钟时，糖血分别达到186±5.4mg/dl和201±9mg/dl(图7A)。与0分钟相比，这相当于增加81％和100％(图7B)。吡格列酮和GW501516以通常的方式具有改善葡萄糖耐量的强趋势。在30分钟时，即使AUC不显著降低，糖血的差异也显著不同于溶媒组(图7A、7B)。二甲双胍和3mg/kg剂量的化合物I.1对改善葡萄糖耐量有弱趋势，但它无统计显著性。另一方面，AUC表明，10mg/kg剂量的化合物I.1显著改善葡萄糖耐量。不论使用什么剂量，用两种化合物的组合治疗大鼠时，没有明显加强的作用(图7A、7B)。
5周治疗后的胰岛素抵抗评价
5周治疗后，在6小时禁食条件下进行钳夹方法。头2小时输注0.2U/kg/小时的胰岛素。这种生理剂量不会完全抑制HGP，因此评价了对这最后一项的作用。之后输注0.8U/kg/小时的胰岛素。这种药理剂量完全抑制HGP，因此尤其在外周组织(例如肌肉和脂肪组织)中，GTO率相当于葡萄糖利用率。测定血浆胰岛素水平，以确保所有组均输注类似剂量的胰岛素(445-350μU/ml，图8)。图9A表示输注期间的GIR渐进。在第一稳态期间(～60-120分钟)，溶媒组的GIR低于所有的其它组。吡格列酮、二甲双胍、3mg/kg剂量的化合物I.1和10mg/kg剂量的化合物I.1+二甲双胍以显著方式提高GIR。在0.8U/kg/小时下，吡格列酮和二甲双胍两者趋于提高GIR(不显著)。其它化合物不太有效。如果GIR表示为稳态期间的平均值，则在第一步骤期间溶媒组的GIR为7.7±2.4mg/kg/分钟，在第二步骤期间为30±1.9mg/kg/分钟(图9B)。在第一步骤期间，吡格列酮(138％)、二甲双胍(112％)、3mg/kg剂量的化合物I.1(105％)及10mg/kg剂量的化合物I.1+二甲双胍(82％)治疗显著增加GIR。其它治疗增加GIR(从50％到70％)，但不以显著方式增加。仅吡格列酮在第二步骤期间显著提高GIR。在0.2U/kg/小时下，溶媒组的GTO为23.5±2mg/kg/分钟，HGP为16.1±2.4mg/kg/分钟，糖酵解为7.8±0.6mg/kg/分钟，而糖原合成为15.6±1.7mg/kg/分钟(图10)。所有治疗均具有提高GTO(10-22％)和糖原合成速度(18-25％，除仅10mg/kg剂量或与二甲双胍联合的化合物I.1以外)的趋势。仅与二甲双胍联合的化合物I.1和GW501516具有提高糖酵解的趋势(22-27％)。吡格列酮(47％)显著降低HGP，但二甲双胍(40％)、3mg/kg剂量的化合物I.1和10mg/kg剂量的化合物I.1+二甲双胍(二者均22％)的不显著。在0.8U/kg/小时下，溶媒组的GTO为29.2±2.1mg/kg/分钟，HGP为-1.1±1.1mg/kg/分钟，糖酵解为9.8±0.6mg/kg/分钟，糖原合成为19.4±1.7mg/kg/分钟(图11)。所有治疗也有提高GTO(19-27％)和糖原合成(13-29％)的趋势。仅10mg/kg剂量的化合物I.1与二甲双胍联合对GTO具有显著作用(p＜0.05)。二甲双胍、10mg/kg剂量的化合物I.1(单独或与二甲双胍联合)和GW501516增加糖酵解(分别为20％、42％和21％)。总之，这些结果表明，在肝(在生理剂量的胰岛素下进行的观察)和外周组织水平两者上，吡格列酮和二甲双胍具有胰岛素增敏作用。吡格列酮作用有利于增加糖原贮存，而二甲双胍具有增加葡萄糖氧化和贮存两者的趋势。化合物I.1具有胰岛素增敏作用，比二甲双胍较不明显，并且不是剂量依赖性的方式。与二甲双胍联合似乎有重大意义，因为它提高整体葡萄糖氧化速度。与GW501516相比，化合物I.1似乎更好地改进肝胰岛素抵抗。它们两者稍稍增加葡萄糖氧化和贮存。
5周治疗后的肝和脂肪组织重量
在钳夹方法之后给组织称重。该动物模型的特征在于严重的肝性脂肪变性。溶媒组的肝重为38±1.4g，对比正常大鼠的约15g(内部数据)。吡格列酮和GW501516两者甚至以非显著方式减轻肝重(分别为12％和8％，图12A)。大多数治疗不会改进皮下或深部腹膜后和附睾白色脂肪组织。仅10mg/kg剂量的化合物I.1和二甲双胍的组合减轻这些组织的重量(分别为24％、30％和22％)。二甲双胍单独或与3mg/kg和10mg/kg剂量的化合物I.1联合具有减少肾周白色脂肪组织的趋势(达27％、23％和34％)(图12B)。
5周治疗后肝中的甘油三酯含量
吡格列酮、化合物I.1(以任何所用剂量)和GW501516不显著降低肝中的甘油三酯含量(图13)。
5周治疗后肝和附睾脂肪组织中的TNF-α水平。
图14表示在大多数治疗大鼠的肝中TNF-α水平未改变。然而二甲双胍+10mg/kg剂量的化合物I.1和GW501516趋于降低TNF-α水平(分别为17％和12％)。另一方面，在附睾白色脂肪组织中，二甲双胍单独或联合3mg/kg和10mg/kg剂量的化合物I.1趋于降低TNF-α水平(分别为25％、25％和38％)，10mg/kg剂量的化合物I.1和GW501516显著降低TNF-α水平(分别51％和60％)。
琥珀酸脱氢酶的组织学分析
化合物I.1提高胫骨肌中氧化纤维的数目达约50％(图1)。
本研究表明，在用高脂肪/中等果糖饮食饲喂的大鼠中，化合物I.1改善葡萄糖稳态，其改善程度低于吡格列酮或二甲双胍，但程度好于GW501516。所观察到的作用不是明显剂量依赖性的。化合物I.1改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗(降低HOMA-IR，增加GIR)。与二甲双胍的组合似乎更好地改进HOMA-IR，减少体重增加，对脂肪组织质量具有降低作用和提高葡萄糖氧化速度。最后这种结果由用化合物I.1治疗的大鼠的胫骨肌中氧化纤维数目的增加而加强。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用结合到本文中，就像每个单独出版物或专利申请具体而单独表明通过引用结合一样。虽然为了清楚理解，通过阐述和实施例较详尽地描述了前述发明，但是根据本发明的教导，对本领域普通技术人员而言将是显而易见的是，在不偏离随附权利要求书的精神或范围的情况下，可对其进行某些改变和修改。
Figure IPA00001545274500021
Figure IPA00001545274500031

Claims (13)

1.一种用于治疗选自以下的肺病的方法：慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人发病型哮喘、肺气肿或青少年发病型哮喘，所述方法包括给予式(I)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000011
其中：
R1为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基，其任一个可具有选自以下的取代基：C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有卤素的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基和吡啶基；
R2为C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-7元环烷基、具有3-7元环烷基的C1-8烷基或被苯基、萘基或吡啶基取代的C1-6烷基，其任一个可具有选自以下的取代基：C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有卤素的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基和吡啶基；
A为氧、硫或NR9，其中R9为氢或C1-8烷基；
X为可具有选自以下的取代基且可含有双键的C1-8亚烷基链：C1-8烷基、C1-8烷氧基和羟基；
Y为C(＝＝O)、C(＝＝N--OR10)、CH(OR11)、CH＝＝CH、C--C或C(＝＝CH2)，其中R10和R11各自为氢或C1-8烷基；
R3、R4和R5各自为氢、C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基、C1-8烷氧基、具有卤素的C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、C2-7酰基、苯甲酰基、羟基、硝基、氨基、苯基或吡啶基；
B为CH或氮；
Z为氧或硫；
R6和R7各自为氢、C1-8烷基、具有卤素的C1-8烷基；
R8为氢或C1-8烷基；
前提条件是R3、R4和R5中的至少一个不为氢；
或者式(II)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000021
其中：
R1和R2各自独立地为氢原子、卤素原子、硝基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、3-7元环烷基、具有3-7元环烷基取代基的具有1-8个碳原子的烷基、任选具有取代基的具有6-10个碳原子的芳基、具有C6-10芳基部分和C1-8烷基部分的芳基烷基、任选具有取代基的杂环基或具有1-8个碳原子的烷基的杂环-烷基；
A为氧原子、硫原子或NR3，其中R3为氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
X和Z各自独立地为-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝N-OR4)-、-CH(OR5)-、-NH(C＝O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CH＝CH-、-C≡C-或键，其中R4和R5各自为氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
Y为具有1-8个碳原子的亚烷基链；
或者式(III)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000031
其中：
R11和R12各自独立地为氢原子、卤素原子、硝基、羟基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、3-7元环烷基、具有3-7元环烷基取代基的具有1-8个碳原子的烷基或任选具有选自以下的取代基的苯基、萘基、苄基、苯乙基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并噻吩基：卤素原子、硝基、羟基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-3个卤素取代基的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、3-7元环烷基、具有3-7元环烷基取代基的具有1-8个碳原子的烷基、苯基和吡啶基；
X1和Z1各自独立地为-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝N-OR14)-、-CH(OR15)-、-NH(C＝O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CH＝CH-、-C≡C-或键，其中R14和R15各自为氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
Y1为具有1-8个碳原子的亚烷基链；
或者式(IV)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000032
其中：
A为O、S或NR7，其中R7为氢或C1-8烷基；
B1为CW或N，其中W为氢或键；B2为O、S或NR8，其中R8为氢或C1-8烷基；
X1和X2各自为O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)、C(＝N-OR9)、CH(OR10)、C＝C、C≡C或键，其中R9和R10各自为氢或C1-8烷基；
Y为C1-8亚烷基链，其可被C1-8烷基或被1-3个卤素取代的C1-8烷基取代；
Z为NH、O或S；
R1为芳基，其可被选自以下的基团或原子取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、被1-3个卤素取代的C1-8烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基和卤素；或者具有5-8元环的杂环基，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子和由碳组成的其它原子(苯环可与杂环稠合)；
R2为C2-8烷基、被1-3个卤素取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、被芳基取代的烷基(包含C1-4烷基部分)，其可被选自以下的基团或原子取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、被1-3个卤素取代的C1-8烷基、羟基、硝基、氨基、苯基、吡啶基和卤素；或者被具有5-8元环的杂环基(包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子和由碳组成的其它原子)取代的烷基(包含C1-4烷基部分)；
R3为卤素、三氟甲基、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R4和R5各自为氢、C1-8烷基或被1-3个卤素取代的C1-8烷基；且R6为氢、被氨基取代的C1-8烷基、C1-8烷基或碱金属；
前提条件是Z和R3各自与苯环连接，且X2不与苯环连接；
或者式(V)化合物或其盐：
其中：
R1和R4相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5或6元杂环基；
R2表示氢原子；
R3表示具有1-8个碳原子的烷基，或R3与R2结合表示＝O或＝C(R7)(R8)，其中R7和R8相同或不同，且各自表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
R5和R6相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
X和Y相同或不同，且各自表示CH或N；
Z表示氧原子或硫原子；
A表示选自吡唑、噻吩、呋喃和吡咯的5元杂环基，其任选具有带有选自以下的取代基的具有1-8个碳原子的烷基取代基：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基和5或6元杂环基；
B表示任选带有选自以下的取代基的具有1-8个碳原子的亚烷基链：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基及具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基，在所述亚烷基具有2-6个碳原子的情况下所述亚烷基任选具有双键；且
n为0-5的整数；
或者式(VI)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000061
其中：
R11和R13相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5或6元杂环基；
R12表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R14和R15相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
X1表示CH或N；
Z1表示氧原子或硫原子；
W1表示氧原子或CH2；且
q为2-4的整数；
或者式(VII)化合物或其盐：
其中：
R21和R23相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5或6元杂环基；
R22表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R24和R25相同或不同，且各自表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
X2表示CH或N；
Z2表示氧原子或硫原子；
W2表示氧原子或CH2；且
r为2-4的整数；
或者式(VIII)化合物或其盐：
其中：
A表示CH或氮原子；
B表示氧原子或C(R8)(R9)，其中R8和R9各自独立表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
W1表示键、C(＝O)或(-C(R10)(R11)-)m，其中R10和R11各自独立地为氢或具有1-8个碳原子的烷基，m为1-3的整数；
X和Y彼此不同，并各自表示氧原子、硫原子、氮原子或CR12，其中R12表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
Z1表示键、氧原子、硫原子或C(R13)(R14)，其中R13和R14各自独立表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
R1、R2和R3各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5或6元杂环基；
R4和R5各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基；
R6和R7各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基或具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基；且
n表示1-5的整数；
或者式(IX)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000091
其中：
W2表示键、C(＝O)或-CH2；
Z2表示氧原子或硫原子；
R21、R22和R23各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基、具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或者5或6元杂环基；
R24和R25各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子的被卤素原子取代的烷基；
或者式(X)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000092
(X)，
其中：
W1和W2各自独立表示氮原子或CH，
X表示氮原子或CH；
Y表示氧原子或硫原子；
Z表示键、氧原子、硫原子或NR5，其中R5表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
R1和R2各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R3和R4各自独立表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基；
A表示选自吡唑、噻吩、呋喃、异
Figure FPA00001545275000101
唑、异噻唑和吡咯的5元杂环，其中5元杂环可具有选自以下的取代基：卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基及具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
B表示键或具有1-8个碳原子的亚烷基链，其可具有选自以下的取代基且还可具有双键或三键：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基；且
n为0-3的整数；
或者式(XI)化合物或其盐：
其中：
W3表示氮原子或CH；
Z1表示氧原子或硫原子；
R11和R12各自独立表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基；
R13和R14各自独立表示氢原子或具有1-8个碳原子的烷基；
A1表示可具有选自以下的取代基的吡唑或噻吩：卤素原子、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷基或具有1-8个碳原子和卤素取代基的烷氧基；且
m为2-4的整数；
或者式(XII)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000112
其中：
W1和W2各自独立地为CH或氮；
X为NR5或CR6R7，其中R5为氢、C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷基、被C1-8烷氧基取代的C1-8烷基、3元-7元环的环烷基、被3元-7元环的环烷基取代的C1-8烷基、被苯基取代的C1-8烷基、C2-8酰基或C2-8烯基，R6和R7各自独立地为氢或C1-8烷基；
Y为-(CR8R9)n-，其中R8和R9各自独立地为氢或C1-8烷基，n为1-4；或者
X和Y结合形成-CR10＝CR11-或亚乙炔基，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-8烷基；
Z为羧基或四唑基；
G为O、S或CR12R13，其中R12和R13各自独立地为氢或C1-8烷基；
A为选自噻唑、
Figure FPA00001545275000121
唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃和吡咯的5元杂环，其可被选自以下的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基、C2-8酰基、C6-10芳基和5元或6元杂环基；
B为C1-8亚烷基、C2-8亚烯基或C2-8亚炔基链，其中该链可被选自以下的取代基取代：C1-8烷基、3元-7元环的环烷基、C1-8烷氧基和卤素；
R1和R2各自独立地为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基、C2-8酰基、C6-10芳基或5元或6元杂环基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-8烷基；且
m为0-3的整数；
或者式(XIII)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000122
(XIII)，
其中：
其中Ga为O、S或CH2；
Aa为选自噻唑、
Figure FPA00001545275000131
唑和噻吩的5元杂环，其可被选自以下的取代基取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基和C2-8酰基；
Ba为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基链；且
R1a和R2a各自独立地为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基或C2-8酰基；
或者式(XIV)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000132
其中：
G为O、S或CH2；
A为选自噻唑、
Figure FPA00001545275000133
唑和噻吩的5元杂环，其可被选自以下的取代基取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基和C2-8酰基；
Bb为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基链；
R1b和R2b各自独立地为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基、被卤素取代的C1-8烷氧基、羟基、硝基或C2-8酰基；且
R3b为氢或C1-8烷基；
或者式(XV)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000141
其中：
W1和W2各自独立地为CH或N；
X为NR3或CR4R5，其中R3为具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、被具有1-8个碳原子的烷氧基取代的具有1-8个碳原子的烷基、被3-7元环烷基取代的具有1-8个碳原子的烷基、被苯基取代的具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基；
R4和R5各自独立地为H或具有1-8个碳原子的烷基；
Y为-(CR6R7)n-，其中R6和R7各自独立地为H或具有1-8个碳原子的烷基，且n为1-4的整数；
Z为羧基或四唑基；
A为选自噻唑、唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶的5或6元杂环基或者苯基，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、被3-7元环烷基取代的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、包含具有6-10个碳原子的芳基和具有1-8个碳原子的烷基的芳烷基或者被5或6元杂环基取代的具有1-8个碳原子的烷基；
B为键或具有1-8个碳原子的亚烷基链，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基或卤素原子，且当亚烷基链的碳数为2以上时其可具有双键或三键；
D为N或CH；
E为O或S；
R1和R2各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷氧基、羟基、硝基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或5或6元杂环基；且
m为0-3的整数；
或者式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FPA00001545275000151
其中：
R13为具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
p为1-4的整数；
A1为噻唑、
Figure FPA00001545275000152
唑、吡啶、嘧啶或苯基，其可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
B1为具有2-4个碳原子的亚烷基链；且
R11和R12各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
其中N(R13)((CH2)p-CO2H)与苯并异
Figure FPA00001545275000153
唑的6位连接；
或者式(XVII)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000161
其中：
R23为具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
q为1-4的整数；
R20为具有1-8个碳原子的烷基；
B2为具有2-4个碳原子的亚烷基链；
R21和R22各自独立地为H、具有1-8个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-8个碳原子和卤素原子取代基的烷基；
或者式(XVIII)化合物或其盐：
Figure FPA00001545275000162
其中：
R1表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R2表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基；
X为氧、硫或NR7，R7表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基；
Y为氧、硫、NR8或键，R8表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基；
p为0或1；
A为氧、CH2、N-NH2或N-OR9，R9表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烯基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
在p＝1的情况下，B表示具有或不具有选自以下的取代基的苯环：卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；而在p＝0的情况下，B表示选自吲哚、苯并呋喃、苯并异
Figure FPA00001545275000181
唑和1，2-苯并异噻唑的稠环，其中所述稠环具有或不具有选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
Y与B的苯环结合；
-(C(R3)(R4))m-与B的稠环在其3位结合；
m为1-4的整数；
n为0-5的整数；且
在n＝0的情况下，Y为键；
或者式(XIX)化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure FPA00001545275000182
其中：
R11表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基，
R12表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基，
R13、R14、R15和R16各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基，
Y1为氧、硫、NR18或键，R18表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基，
A1为氧、CH2、N-NH2或N-OR19，R19表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有2-8个碳原子的烯基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基，
Q1表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基，
r为1-4的整数，且
s为1-5的整数；
或者式(XX)化合物或其药理学上可接受的盐：
其中：
R21表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基、5或6元杂环基、具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基或具有1-8个碳原子和5或6元杂环取代基的烷基；
R22表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子并带有具有1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
R23、R24、R25和R26各自独立表示氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基；
Y2为氧、硫、NR28或键，R28表示氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有2-8个碳原子的酰基或具有2-8个碳原子的烯基；
Q2表示氢、卤素、羟基、硝基、氨基、具有1-8个碳原子的烷基、3-7元环烷基、具有2-8个碳原子的烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子并具有3-7元环烷基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷基、具有1-8个碳原子和含1-8个碳原子的烷氧基取代基的烷基、具有1-8个碳原子并具有卤素取代基的烷氧基、具有2-8个碳原子的酰基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳基部分和1-8个碳原子的亚烷基部分的芳烷基；
t为1-4的整数；且
u为1-5的整数。
2.一种用于治疗受试者的其中存在炎症反应的炎性病况的方法，其中炎性病况选自炎性血管病，例如动脉粥样硬化、冠状或外周血管疾病、心肌梗死和中风；炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；全身性炎性病症，例如红斑狼疮；炎性风湿性病症，例如类风湿性关节炎和银屑病性关节疾病；以及肺部炎性疾病，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
3.一种用于在受试者中治疗胰岛素和葡萄糖代谢病症或表现、保护胰β细胞及预防微血管和大血管病症的方法，其中所述胰岛素和葡萄糖代谢病症或表现选自胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征、低血糖症、高血压、肥胖症和血脂异常，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
4.一种用于治疗受试者的其中需要或期望减轻体重的向心性或腹部或内脏肥胖的方法，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
5.一种用于治疗受试者的骨骼肌病症、线粒体病和肌病的方法，其中所述线粒体病选自肌阵挛性颤搐、癫痫、蓬毛样红纤维(RRF)、听觉丧失、运动耐受不良、痴呆和乳酸性酸中毒，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
6.一种用于治疗受试者的肾缺血的方法，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
7.一种用于治疗受试者的肌病的方法，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
8.一种用于治疗受试者的以下疾病的方法：线粒体病、勒伯尔遗传性视神经病变(LHON)、成年早期始发的视力丧失、午-帕-怀综合征、多发性硬化型疾病、利氏综合征、亚急性硬化性脑病、神经病、共济失调、色素性视网膜炎、上睑下垂(NARP)和肌神经性胃肠性脑病(MNGIE)，其中所述线粒体病选自线粒体肌病、糖尿病和耳聋(DAD)，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
9.一种用于治疗受试者的脱发的方法，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
10.一种用于受试者的伤口愈合的方法，所述方法包括将权利要求1的式(I)-(XX)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
11.权利要求要求1-10中任一项的方法，其中所述化合物是PPARδ激动剂，且与PPARα或PPARγ相比，对PPARδ的选择性＞500倍。
12.权利要求要求1-11中任一项的方法，其中所述化合物是PPARδ激动剂，且与PPARα或PPARγ相比，对PPARδ的选择性＞1000倍。
13.权利要求要求1-12中任一项的方法，其中所述化合物选自：
Figure FPA00001545275000231
Figure FPA00001545275000241
Figure FPA00001545275000251
Figure FPA00001545275000281
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