NO329113B1 - Nye retinoider, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents
Nye retinoider, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO329113B1 NO329113B1 NO20031480A NO20031480A NO329113B1 NO 329113 B1 NO329113 B1 NO 329113B1 NO 20031480 A NO20031480 A NO 20031480A NO 20031480 A NO20031480 A NO 20031480A NO 329113 B1 NO329113 B1 NO 329113B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetramethyl
- compound according
- tetrahydro
- mmol
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 187
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 58
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- -1 retinoid compounds Chemical class 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 90
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 64
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 17
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 17
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 12
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FFOKPVUWLQZBSS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Br)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 FFOKPVUWLQZBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- HSTAGCWQAIXJQM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-2,5-dimethylhexane Chemical compound CC(C)(Cl)CCC(C)(C)Cl HSTAGCWQAIXJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 6
- HTJCUGYRCCLCJV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C1OCCO1 HTJCUGYRCCLCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 5
- IWDIAEBNASGTLP-JLHYYAGUSA-N methyl 4-[(e)-2-[3-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CCCO IWDIAEBNASGTLP-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEBGISWZJMDAHY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(F)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 WEBGISWZJMDAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 4
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- WDWHWYOZFIBXRW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)propoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(Br)C(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C2 WDWHWYOZFIBXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IROLVSNZTSAMMG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C=O)C(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C2 IROLVSNZTSAMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDJIIJQNLVWNOP-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-[(4-methylphenyl)methyl]-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C=O RDJIIJQNLVWNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONNHBALCPUEXBT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,1,4,4,7-pentamethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(Br)C(C)=C2 ONNHBALCPUEXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLWXXXTUYQNILX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-(bromomethyl)-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound BrCC1=C(Br)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 JLWXXXTUYQNILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 3
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004285 fomepizole Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- IGTOJTIOIGZJBM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(dimethoxyphosphorylmethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CP(=O)(OC)OC)C=C1 IGTOJTIOIGZJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEUSPBYBLIHVHR-DHZHZOJOSA-N methyl 4-[(e)-2-[3-(bromomethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CBr PEUSPBYBLIHVHR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNKOWRBFAJTPLS-UHFFFAOYSA-N tributyl-[(z)-2-tributylstannylethenyl]stannane Chemical group CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC VNKOWRBFAJTPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJHUCCRNCKRQN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-2,4-dimethylpentane Chemical compound CC(C)(Cl)CC(C)(C)Cl LHJHUCCRNCKRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDFNLGAISOXLHH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-2,6-dimethylheptane Chemical compound CC(C)(Cl)CCCC(C)(C)Cl JDFNLGAISOXLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQXAGGASGWGDMF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)acetonitrile Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C(C)=C(Br)C(CC#N)=C2 HQXAGGASGWGDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSOPDOUITPVXLD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromo-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]pyrimidine Chemical compound BrC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1CC1=NC=CC=N1 ZSOPDOUITPVXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEJZFUVABODMHT-UHFFFAOYSA-N 3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C=O)C(C)=C2 JEJZFUVABODMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMVYINPIOHLYMK-UHFFFAOYSA-N 3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C#N)C(C)=C2 JMVYINPIOHLYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKAYTFCLIZOBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=C(Br)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 DKAYTFCLIZOBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFAPSAGLLWPJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 VYFAPSAGLLWPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQYONPZSLUGHAL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C#N)C(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C2 BQYONPZSLUGHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICRPFNGCSMKJBL-UHFFFAOYSA-N 3-ethynyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C#CC1=C(C=O)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 ICRPFNGCSMKJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHTQUZPNRKIZMW-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-methylsulfonylethenyl)-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C=CC1=C(C=O)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 UHTQUZPNRKIZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTGUASSMNTWYSP-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-pyrimidin-2-ylethynyl)-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C#CC1=NC=CC=N1 OTGUASSMNTWYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIFPYUIOBHPKBW-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-trimethylsilylethynyl)-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=C(C=O)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 XIFPYUIOBHPKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWWDERIFCFUZGW-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-(thiophen-2-ylmethyl)-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC(C=O)=C1CC1=CC=CS1 IWWDERIFCFUZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNJSGIKENJKDU-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC(C=O)=C1CCC1=NC=CS1 UYNJSGIKENJKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCIRTGIVWCILAK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,1,4,4,7-pentamethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(F)C(C)=C2 VCIRTGIVWCILAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTFHCXIPDIHOIA-DHZHZOJOSA-N Palovarotene Chemical compound C1=CC=NN1CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YTFHCXIPDIHOIA-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033912 Retinoic acid receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFUCEQWVGVURAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=C1 OFUCEQWVGVURAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEJUJOTVZPNAGY-FMIVXFBMSA-N ethyl 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CCC1=NC=CS1 ZEJUJOTVZPNAGY-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNAUFIFZUZMPDY-DHZHZOJOSA-N methyl 4-[(e)-2-[3-(2-hydroxyethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CCO WNAUFIFZUZMPDY-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- CKHZGFNNRGRRTP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrazol-1-ylmethyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C=CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CN1N=CC=C1 CKHZGFNNRGRRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108091008760 retinoic acid receptors γ Proteins 0.000 description 2
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-thione Chemical compound SC1=NCCS1 WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWNMRZQYWRLGMM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane-2,5-diol Chemical compound CC(C)(O)CCC(C)(C)O ZWNMRZQYWRLGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGURVGKBITVAQM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-2-phosphonopropanoic acid Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)C(C)(C(=O)O)P(=O)(O)O)C YGURVGKBITVAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMCMJWBJSSFFS-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)ethanethiol Chemical compound SCCNC1CCCCC1 HQMCMJWBJSSFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDSNEVSFQMCTL-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethanethiol Chemical compound CCN(CC)CCS YBDSNEVSFQMCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-Furanmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CO1 ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKBCSACFQGQY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-1-butanethiol Chemical compound CCC(C)CS WGQKBCSACFQGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCHFXHXVTRPBAB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C1OCCO1 YCHFXHXVTRPBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGKIYSBJNZQCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-[(4-methylphenyl)methyl]-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1OCCO1 ACGKIYSBJNZQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJMGBTVYIWVDY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC(C=O)=C1CC1=CC=C(F)C=C1F YOJMGBTVYIWVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSNMONDMRMPCX-DTQAZKPQSA-N 4-[(e)-2-(3-hexyl-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ADSNMONDMRMPCX-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 1
- SZPNVPQTVRFHGN-JXMROGBWSA-N 4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-3-thiophen-3-yl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)ethenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1/C=C/C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C=1C=CSC=1 SZPNVPQTVRFHGN-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- LJEHFZLFCJVWEZ-JXMROGBWSA-N 4-[(e)-2-[3-(2-hydroxyethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound OCCC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LJEHFZLFCJVWEZ-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- JPFNCHHZNRGPQW-FMIVXFBMSA-N 4-[(e)-2-[3-(3-hydroxypropyl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound OCCCC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JPFNCHHZNRGPQW-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- SBXRJJZQFRUYRU-JLHYYAGUSA-N 4-[(e)-2-[3-(butylsulfanylmethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCSCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SBXRJJZQFRUYRU-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- HBTMGVCZOOQGPV-JXMROGBWSA-N 4-[(e)-2-[3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HBTMGVCZOOQGPV-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- WOIRUASLWWXATB-FMIVXFBMSA-N 4-[(e)-2-[3-[2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WOIRUASLWWXATB-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- QKQWBABHLJALPB-FMIVXFBMSA-N 4-[(e)-2-[3-[3-(4-bromopyrazol-1-yl)propyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCCC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QKQWBABHLJALPB-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- ZIEQMDKYZVSQJX-DHZHZOJOSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-pyrazol-1-ylethyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC=NN1CCC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZIEQMDKYZVSQJX-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- AVPRVBNHPHKSSM-JLHYYAGUSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(3-pyrazol-1-ylpropyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC=NN1CCCC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AVPRVBNHPHKSSM-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- CGZBQNSMYWLBLT-DHZHZOJOSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound N=1C=CC=NC=1SCC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 CGZBQNSMYWLBLT-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- NOVXREDFZSRQLS-FMIVXFBMSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(pyrrol-1-ylmethyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC=CN1CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NOVXREDFZSRQLS-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VFVVRLKFQBNMRM-FMIVXFBMSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(thiophen-2-ylmethyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CSC=1CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VFVVRLKFQBNMRM-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- AJTVJCZCVLAITM-JXMROGBWSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(thiophene-3-carbonyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1/C=C/C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C(=O)C=1C=CSC=1 AJTVJCZCVLAITM-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- RTRHNQJQQIJVGH-NTCAYCPXSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-[(4-methylphenyl)methyl]-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RTRHNQJQQIJVGH-NTCAYCPXSA-N 0.000 description 1
- NSVNSHQCIOCXIE-JLHYYAGUSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-[3-(2h-pyrimidin-1-ylsulfanyl)propyl]-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound C1N=CC=CN1SCCCC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NSVNSHQCIOCXIE-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- AGNOOBZFUGNQOF-JLHYYAGUSA-N 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-[3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanyl]propyl]-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCCCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1\C=C\C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AGNOOBZFUGNQOF-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CN1C=NN=C1S AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZJCFAJAKUEAKS-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-(2-pyrimidin-2-ylethyl)-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC(C=O)=C1CCC1=NC=CC=N1 WZJCFAJAKUEAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJAJTIBSRFZQP-AATRIKPKSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-[(e)-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=NC=CS1 HVJAJTIBSRFZQP-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- UXLZVRDVHAEFII-VOTSOKGWSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-[(e)-2-pyrimidin-2-ylethenyl]-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1\C=C\C1=NC=CC=N1 UXLZVRDVHAEFII-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- HTSQPMUECDBUPM-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrazol-1-yl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1N1C=CC=N1 HTSQPMUECDBUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTKZBUUTCCQJW-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-3-pyrimidin-2-ylsulfanyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC(C=O)=C1SC1=NC=CC=N1 KRTKZBUUTCCQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPDGWSYNXPRREB-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C21 OPDGWSYNXPRREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNJRZAGYHZXLM-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-7-fluoro-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound BrCC1=C(F)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 MPNJRZAGYHZXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanethiol Chemical compound SC1CCCC1 WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102100033167 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057621 Glycerol kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJGXNFNUUFEGH-UHFFFAOYSA-N Isopentyl mercaptan Chemical compound CC(C)CCS GIJGXNFNUUFEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710163410 Probable glycerol kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004617 QSAR study Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096885 Retinoic acid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- ISAYTYNIYODMED-UHFFFAOYSA-N [3-(1,3-dioxolan-2-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]-thiophen-2-ylmethanol Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C1OCCO1 ISAYTYNIYODMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCZQBAHYJZCFH-UHFFFAOYSA-N [3-(1,3-dioxolan-2-yl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]-thiophen-3-ylmethanol Chemical compound C1=CSC=C1C(O)C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C1OCCO1 RMCZQBAHYJZCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUSSKKIJFDRRQ-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C(C[Zn+])C(F)=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C(C[Zn+])C(F)=C1 FBUSSKKIJFDRRQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- GGCUJPCCTQNTJF-FRCNGJHJSA-N all-trans-4-oxoretinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C GGCUJPCCTQNTJF-FRCNGJHJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 231100000317 environmental toxin Toxicity 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009841 epithelial lesion Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKSJNEHGWDZZQF-UHFFFAOYSA-N ethenyl(trimethoxy)silane Chemical compound CO[Si](OC)(OC)C=C NKSJNEHGWDZZQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N ethenyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C=C GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNLKROQLSCOCY-FMIVXFBMSA-N ethyl 4-[(e)-2-[3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CC1=CC=C(F)C=C1F OGNLKROQLSCOCY-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- YEJDIPIZEWWZDT-SDNWHVSQSA-N ethyl 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-(thiophen-2-ylmethyl)-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CC1=CC=CS1 YEJDIPIZEWWZDT-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- JAIQMETWJRMXCC-SAPNQHFASA-N ethyl 4-[(e)-2-[5,5,8,8-tetramethyl-3-[(4-methylphenyl)methyl]-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1\C=C\C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CC1=CC=C(C)C=C1 JAIQMETWJRMXCC-SAPNQHFASA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000011360 lung alveolus development Effects 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007905 lung morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZMJLXUSJPAVLOP-SDNWHVSQSA-N methyl 4-[(e)-2-[3-(butylsulfanylmethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound CCCCSCC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1\C=C\C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 ZMJLXUSJPAVLOP-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- IDMWNYQELAZTQH-OBGWFSINSA-N methyl 4-[(e)-2-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C IDMWNYQELAZTQH-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- PEUSPBYBLIHVHR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[3-(bromomethyl)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl]ethenyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C=CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1CBr PEUSPBYBLIHVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVMHQFVWUGFJB-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazine-7-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2CNC(C(=O)OC)CC2=N1 ITVMHQFVWUGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010059301 retinoic acid receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 210000005077 saccule Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UCMWADAMYQKLQA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(diphenylphosphorylmethylsulfonyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CS(=O)(=O)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UCMWADAMYQKLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005887 tetrahydrobenzofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMSCYGTVHFMKNS-UHFFFAOYSA-N tributyl(methyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](C)(CCCC)CCCC WMSCYGTVHFMKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBQBFPNTLPOIV-UHFFFAOYSA-N tributylstannylmethanol Chemical compound CCCC[Sn](CO)(CCCC)CCCC MKBQBFPNTLPOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GEWUULKDXWVRPH-UHFFFAOYSA-M zinc;1-methanidyl-4-methylbenzene;chloride Chemical compound [Zn+]Cl.CC1=CC=C([CH2-])C=C1 GEWUULKDXWVRPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/16—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår nye retinoid-forbindelser og metoder for syntese derav. Oppfinnelsen angår også anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av forskjellige sykdommer og farmasøytiske preparater derav.
Retinoidene er strukturelle analoger av vitamin A og omfatter både naturlige og syntetiske forbindelser. Retinoid-forbindelser så som all-frans-retinsyre ("ATRA"), 9-c/'s-retinsyre, frans-3,4-didehydroretinsyre, 4-okso-retinsyre, 13-c/s-retinsyre og retinol er pleiotropisk regulatoriske forbindelser som innvirker på et stort antall av inflammatoriske, immune og strukturelle celler.
For eksempel modulerer retinoider epitelcelleproliferasjon, morfogenese i lunge og differensiering gjennom en serie av hormon nukleære reseptorer som tilhører steroid/thyroid-reseptor superfamilien. Retinoidreseptorene er klassifisert i retinsyrereseptorer (RAR) og retinoid X-reseptorer (RXR) som hver består av tre distinkte undertyper (a, p og y).
ATRA er den naturlige ligand for retinsyrereseptorene og binder med lignende affinitet til a-, p- og y-undertypene. En kvantitativt struktur-aktivitet-relasjon er etablert for flere syntetiske RAR a-, p- og y-retinoid-agonister, som har belyst de viktigste elektroniske og strukturelle karakteristika som gir selektiv affinitet for hver RAR-undertype (Douget et al., Quant. Struct. Act. Relat, 18, 107, 1999).
ATRA binder ikke til RXR, for hvilken 9-c/'s-retinsyre er den naturlige ligand. Flere syntetiske RXR a-, p- og y-retinoid-agonister er også beskrevet på området (se f.eks. Billoni et al., U.S. patent nr. 5,962,508; Klaus et al., U.S. patent nr. 5,986,131.
I vev forskjellig fra pulmonalt vev har retinoider typisk anti-inflammatoriske effekter, kan endre progresjonen av epitelcelle-differensiering og kan hemme stromalcellematriks-produksjon. Disse biologiske effekter av retinoider har ført til utvikling av mange topiske midler for dermatologiske lidelser så som psoriasis, acne og hypertrofiske hudarr. Retinoider har også vært anvendt ved behandling av lys og alders-skadet hud, heling av sår forårsaket for eksempel av kirurgi og brannsår (Mustoe et al., Science 237, 1333 1987; Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, 1987; Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989) og som anti-inflammatoriske midler for behandling av artritt. Andre medisinske anvendelser av retinoider omfatter kontroll av akutt promyelocyttisk leukemi, adeno- og platecelle-karsinom og hepatisk fibrose. Retinoider har også vært anvendt i stor utstrekning for behandling av premaligne epitel-lesjoner og maligne tumorer (karsinomer) av epitelial opprinnelse (Bollag ef al., US-patent nr. 5,248,071; Sporn et al., Fed. Proe. 1976, 1332; Hong ef al., "Retinoids and Human Cancer" i The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts og D.S. Goodman (ed.) Raven Press, New York, 1994, 597-630). Imidlertid mangler mange tidligere undersøkte retinoider ofte selektivitet og utøver følgelig skadelige pleiotropiske effekter og kan forårsake pasientdød når anvendt i terapeutisk effektive mengder. Således er den terapeutiske anvendelse av retinoider ved sykdommer andre enn kreft begrenset av toksiske bivirkninger. En generell oversikt over retinoider kan finnes i Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. ed.
(1996, McGraw-Hill) kap. 63-64.
Kronisk obstruktiv pulmonal sykdom ("COPD") angir en stor gruppe av lungesykdommer som forhindrer normal respirasjon. Omtrent 11% av populasjonen i USA har COPD og tilgjengelige data indikerer at forekomst av COPD øker. For tiden er COPD den fjerde ledende årsak til dødelighet i USA.
COPD er en sykdom hvor lungene blir hindret på grunn av tilstedeværelse av minst én sykdom omfattende astma, emfysem og kronisk bronkitt. Betegnelsen COPD ble innført fordi disse lidelser ofte eksisterer sammen og i individuelle tilfeller kan det være vanskelig å bestemme hvilken sykdom som er ansvarlig for å forårsake lungeobstruksjon ( 1987 Merck Manual). Klinisk blir COPD diagnostisert ved redusert ekspiratorisk strøm fra lungene som er konstant over mange måneder og i tilfellet av kronisk bronkitt som vedvarer i to eller flere påfølgende år. De alvorligste manifestasjoner av COPD omfatter typiske symptomer karakteristiske for emfysem.
Emfysem er en sykdom hvor gass-utvekslingsstrukturer (f.eks. alveoler) i lungen blir ødelagt, hvilket forårsaker utilstrekkelig oksygenering som kan føre til uførhet og død. Anatomisk er emfysem definert ved permanent luftrom- forstørrelse distalt til terminale bronkioler (f.eks. pusterør) som erkarakterisert vedredusert lungeelastisitet, redusert alveolært overflateareale og gassutveksling og alveolær destruksjon som resulterer i redusert respirasjon. Således er karakteristiske fysiologiske abnormaliteter ved emfysem redusert gassutveksling og ekspiratorisk gass-strøm.
Sigarettrøking er den mest vanlige årsak til emfysem selv om andre miljømessige toksiner også kan bidra til alveoldestruksjon. De skadelige forbindelser til stede i disse skadelige agenser kan aktivere destruktive prosesser som for eksempel omfatter frigjøring av for høye mengder av proteaser som overmanner normale beskyttende mekanismer, så som proteaseinhibitorer til stede i lungen. Ubalansen mellom proteaser og proteaseinhibitorer til stede i lungen kan føre til elastin-matriks-destruksjon, elastisk tilbakeslagstap, vevskade og kontinuerlig lungefunksjons-reduksjon. Graden av lungeskade kan reduseres ved redusering av mengdene av toksiner i lungen (dvs. ved å slutte med røking). Imidlertid blir skadede alveolære strukturer ikke reparert og lungefunksjon blir ikke gjenvunnet. Minst fire forskjellig typer av emfysem er beskrevet i henhold til deres lokasjoner i den sekundære lobul: panlobulært emfysem, centrilobulært emfysem, distalt lobulært emfysem og paracicatricalt emfysem.
Det viktigste symptom på emfysem er kronisk kortpustethet. Andre viktige symptomer på emfysem omfatter, men er ikke begrenset til, kronisk hoste, farging av huden forårsaket av mangel på oksygen, kortpustethet ved minimal fysisk aktivitet og hvesing. Ytterligere symptomer som kan være forbundet med emfysem omfatter, men er ikke begrenset til, synsabnormaliteter, svimmelhet, temporært opphør av respirasjon, angst, hovning, tretthet, søvnløshet og hukommelsestap. Emfysem blir typisk diagnostisert ved en fysisk undersøkelse som viser reduserte og unormale pustelyder, hvesing og forlenget utånding. Pulmonale funksjonstester, reduserte oksygennivåer i blodet og brystrøntgen kan anvendes for å bekrefte en diagnose av emfysem.
Ingen effektive metoder for reversering av de kliniske indikasjoner på emfysem eksisterer for tiden på området. I noen tilfeller kan medikamenter så som bronkodilatatorer, p-agonister, teofyllin, anticholinergika, diuretika og kortikosteroider levert til lungen av en inhalator eller forstøver, forbedre respirasjon svekket av emfysem. Oksygenbehandling blir ofte anvendt i situasjoner hvor lungefunksjonen er så alvorlig svekket at tilstrekkelig oksygen ikke kan absorberes fra luften. Lungereduksjonskirurgi kan anvendes for å behandle pasienter med alvorlig emfysem. Herved fjernes skadede deler av lungen, som tillater at de normale deler av lungen utvides mer fullstendig og får fordel av øket gjennomlufting. Endelig er lungetransplantasjon et annet kirurgisk alternativ tilgjengelig for individer med emfysem, som kan øke livskvalitet, men ikke betydelig forbedre livslengden.
Alveoler blir dannet under utvikling ved deling av sacculer som utgjør gass-utvekslingselementene i den uferdige lunge. De nøyaktige mekanismer som styrer dannelse av septa og deres mellomrom er for tiden ukjent i primater. Retinoider så som ATRA, som er en multifunksjonell modulator av cellulær adferd som kan endre både ekstracellulær matriks metabolisme og normal epitelial differensiering, har en kritisk regulatorisk rolle hos pattedyr så som rotte. For eksempel modulerer ATRA kritiske aspekter ved lungedifferensiering gjennom binding til spesifikke retinsyrereseptorer som er selektivt temporalt og spatialt uttrykt. Koordinert aktivering av forskjellige retinsyrereseptor-undertyper er forbundet med lungeforgrening, alveolarisering/septumdannelse og genaktivering av tropoelastin i neonatale rotter.
Under alveolær septumdannelse øker retinsyre lagringsgranuler i det fibroblastiske mesenkym som omgir alveolære vegger (Liu et al., Am. J. Physiol. 1993, 265, L430; McGowan ef al., Am. J. Physiol., 1995, 269, L463) og retinsyrereseptor-ekspresjon i lungen toppes (Ong et al., Proe. Nati. Acad. of Sei., 1976, 73, 3976; Grummer ef al., Pediatr. Pulm. 1994, 17, 234). Avsetning av ny elastinmatriks og septumdannelse er parallell til utarming av disse retinsyre lagringsgranuler. Postnatal administrering av retinsyre er vist å øke antallet alveoler hos rotter, hvilket støtter konseptet at ATRA og andre retinoider kan fremkalle alveol-dannelse (Massaro et al., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996). Behandling av nyfødte rotteunger med dexamethason, et glukokortikosteroid, forhindrer septumdannelse og reduserer ekspresjon av noen subtyper av retinsyrereseptor. Supplerende mengder av ATRA er vist å forhindre dexamethason-hemning av alveol-dannelse. Videre forhindrer ATRA at dexamethason reduserer retinsyrereseptor-ekspresjon og påfølgende alveolær septumdannelse i rottelungen under utvikling.
ATRA er rapportert å fremkalle dannelse av nye alveoler og returnerer elastisk tilbakeslag i lungen til omtrent normale verdier i dyremodeller med emfysem (Massaro ef al., Nature Med., 1997, 3, 675; "Strategies to Augment Alveolization," National Heart, Lung and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro ef al., US-patent nr. 5,998,486). Imidlertid er virkningsmekanismen av ATRA i disse undersøkelser fortsatt udefinert, selv om Massaro rapporterer at ATRA genererer nye alveoler. Viktigere, anvendelse av ATRA presenterer mange bekymringer med hensyn til toksisitet eller ugunstige effekter.
Således er nye retinoidagonister anvendelige for behandling av dermatologiske lidelser, emfysem og kreft uten toksisitetsproblemene med ATRA eller andre retinoider, svært ønskelig.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye retinoid-agonister, en metode for syntesen, anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av emfysem, kreft og dermatologiske lidelser, farmasøytiske preparater egnet for behandling eller forebygging av slike sykdommer,
og metoder for levering av preparater med nye retinoider til lungen av et pattedyr som lider av emfysem, kreft og dermatologiske lidelser.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som har den strukturelle formel (VI):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav hvor: ner et helt tall fra 0 til 2;
R<1>er -C(=0)-R<9>;
R<9>er hydroksy eller alkoksy; og
R<2>er:
(a) -(CH2)m-Yp-R<12>;
mer et helt tall fra 1 til 10;
p er 0 eller 1;
Yer -O- eller -S-; og
R<12>er hydrogen, alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl eller heteroarylalkyl;
med det forbehold at når p=0, da er R<12>ikke hydrogen eller alkyl; eller (b) -Z-L;
Z er -CH=CH- eller -OC-; og
L er heteroaryl;
R<3>er hydrogen; hvor
alkyl betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer;
heteroalkyl er alkyl substituert med -NR<b>R<c>eller OH, hvor R<b>
og R<c>er valgt fra hydrogen, alkyl eller cykloalkyl;
cykloalkyl angir en mettet monovalent cyklisk hydrokarbonrest
med tre til syv ringkarbonatomer;
aryl er fenyl eller naftyl eventuelt substituert med fra 1-3
halogenatomer eller alkyl;
heteroaryl betyr en monocyklisk eller bicyklisk rest med 5 til 12 ringatomer som har minst én aromatisk ring inneholdende ett, to eller tre ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S, hvor de resterende ringatomer er C, idet det skal forstås at bindingspunktet til
heteroaryl resten vil være på en aromatisk ring hvor heteroaryl-ringen
eventuelt er uavhengig substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter valgt fra alkyl eller halogen;
heterocyklyl betyr en mettet cyklisk rest med 3 til 8 ringatomer hvor ett eller to ringatomer er heteroatomer valgt fra N, O eller S idet de resterende ringatomer er C, hvor ett eller to C-atomer eventuelt kan være erstattet av en karbonylgruppe;
heteroarylalkyl betyr en alkylrest som definert her hvor ett av hydrogenatomene i alkylgruppen er erstattet med en heteroarylgruppe.
Om ikke på annen måte angitt i kravene gjelder følgende definisjoner: "Acyl" betyr en rest -C(0)R, hvor R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, aryl eller arylalkyl hvor alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, aryl og arylalkyl er som definert her. Representative eksempler omfatter formyl, acetyl, cykloheksyl karbonyl, cykloheksylmetylkarbonyl, benzoyl, benzyl karbonyl.
"Acylamino" betyr en rest -NR'C(0)R, hvor R' er hydrogen eller alkyl og R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, aryl eller arylalkyl, hvor alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, aryl og arylalkyl er som definert her. Representative eksempler omfatter formylamino, acetylamino, cylcoheksylkarbonylamino, cykloheksylmetyl-karbonylamino, benzoylamino, benzylkarbonylamino.
"Alkoksy" betyr en rest -OR hvor R er en alkylgruppe som definert her f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy.
"Alkoksykarbonyl" betyr en rest -C(0)-R hvor R er alkoksy som definert her.
"Alkyl" betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, n-butyl,/so-butyl, ferf-butyl, pentyl.
"Alkylamino" betyr en rest -NHR hvor R representerer en alkyl-, cykloalkyl-eller cykloalkyl-alkylgruppe som definert her. Representative eksempler omfatter metylamino, etylamino, 1-metyletylamino, cykloheksylamino.
"Alkylen" betyr en lineær mettet divalent hydrokarbonrest med én til ti karbonatomer eller en forgrenet mettet divalent hydrokarbonrest med tre til ti karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, 2,2-dimetyletylen, propylen, 2-metylpropylen, butylen, pentylen.
"Alkylsulfonyl" betyr en rest -S(0>2R hvor R er en alkyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-alkylgruppe som definert her, f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, cykloheksylsulfonyl.
"Alkylsulfinyl" betyr en rest -S(0)R hvor R er en alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkyl-alkylgruppe som definert her, f.eks. metylsulfinyl, etylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, cykloheksylsulfinyl.
"Alkyltio" betyr en rest -SR hvor R er en alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkyl-alkylgruppe som definert her, f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, cykloheksyltio.
"Aryl" betyr en monocyklisk eller bicyklisk aromatisk hydrokarbonrest som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis én, to eller tre, substituenter fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av alkyl, acyl, acylamino, alkoksykarbonyl, alkylamino, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -S02NR'R" (hvor R' og R" uavhengig er hydrogen eller alkyl), alkyltio, alkoksy, amino, aryloksy, karbamoyl, cyano, dialkylamino, halogen, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklyl, hydroksy, hydroksyalkyl, metylendioksy, etylendioksy, nitro og tio. Mer spesifikt omfatter betegnelsen aryl, fenyl, klorfenyl, fluorfenyl, metoksyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, og derivatene derav.
"Arylalkyl" angir en alkylrest som definert her hvor ett av hydrogenatomene i alkylgruppen er erstattet med en arylgruppe. Typiske arylalkylgrupper omfatter benzyl, 2-fenyletan-1-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-1-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyletan-1 -yl.
"Aryloksy" betyr en rest -O-R hvor R er en arylgruppe som definert her. "Arylalkyloksy" betyr en rest -O-R hvor R er arylalkyl som definert her.
"Karbamoyl" betyr resten -C(0)N(R)2hvor hver R-gruppe uavhengig er hydrogen, alkyl eller aryl som definert her.
"Karboksy" betyr resten -C(0)OH.
"Cyano" betyr resten -CN.
"Cykloalkyl" angir en mettet monovalent cyklisk hydrokarbonrest med tre til syv ringkarbonatomer f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, 4-metylcykloheksyl.
"Cykloalkyl-alkyl" betyr en rest - RaRp hvor Ra er en alkylengruppe og R b er en cykloalkylgruppe som definert her, f.eks. cykloheksyl metyl.
"Substituert cykloalkyl" betyr en cykloalkyl rest som definert her med ett, to eller tre (fortrinnsvis ett) hydrogenatom erstattet av -Y-C(0)R (hvor Y er fraværende eller er en alkylengruppe og R er hydrogen, acyl, acylamino, alkyl, alkoksykarbonyl, alkyamino, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkyltio, alkoksy, amino, aryloksy, arylalkyloksy, karbamoyl, cyano, dialkylamino, halogen, halogenalkyl, heteroalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro eller tio).
"Dialkylamino" betyr en rest -NRR' hvor R og R' uavhengig representerer en alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkyl-alkylgruppe som definert her. Representative eksempler omfatter dimetylamino, metyletylamino, di-(1-metyletyl)amino, (cykloheksyl)(metyl)amino, (cykloheksyl)(etyl)amino, (cykloheksyl)(propyl)amino, (cykloheksylmetyl)(metyl)amino, (cykloheksylmetyl)(etyl)amino.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor og klor.
"Halogenalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med én eller flere av samme eller forskjellige halogenatomer, f.eks. -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3.
"Heteroaryl" betyr en monocyklisk eller bicyklisk rest med 5 til 12 ringatomer som har minst én aromatisk ring inneholdende ett, to eller tre ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S, hvor de resterende ringatomer er C, idet det skal forstås at bindingspunktet til heteroarylresten vil være på en aromatisk ring. Heteroaryl-ringen er eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter, valgt fra acyl, acylamino, alkyl, alkoksykarbonyl, alkyamino, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -S02NR'R" (hvor R' og R" uavhengig er hydrogen eller alkyl), alkyltio, alkoksy, amino, aryloksy, karbamoyl, cyano, dialkylamino, etylendioksy, halogen, halogenalkyl, heteroalkyl, heterocyklyl, hydroksy, hydroksyalkyl, metylendioksy, nitro og tio. Mer spesifikt omfatter betegnelsen heteroaryl pyridyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl,
imidazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, tetrahydrobenzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoisotiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, kinolyl, tetrahydrokinolinyl, isokinolyl, benzimidazolyl, benzisoksazolyl eller benzotienyl og derivater derav.
"Heteroarylalkyl betyr en alkylrest som definert her hvor ett av hydrogenatomene i alkylgruppen er erstattet med en heteroarylgruppe.
"Heteroalkyl" betyr en alkylrest som definert her hvor ett eller flere hydrogenatomer er erstattet med en substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av -OR<a>, -NR<b>R<c>og -S(0)nR<d>(hvor n er et helt tall fra 0 til 2), idet det skal forstås at bindingspunktet av heteroalkyl resten er gjennom et karbonatom, hvor Ra er hydrogen, acyl, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-alkyl; Rb og R<c>er uavhengig av hverandre hydrogen, acyl, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-alkyl; og når n er 0, er Rd hydrogen, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-alkyl og når n er 1 eller 2, er Rd alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, amino, acylamino, monoalkylamino eller dialkylamino. Representative eksempler omfatter 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyletyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-hydroksymetyletyl, 3-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksybutyl, 2-hydroksy-1-metylpropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylsulfonyletyl, aminosulfonylmetyl, aminosulfonyletyl, aminosulfonylpropyl, metylaminosulfonylmetyl, metylaminosulfonyletyl, metylaminosulfonylpropyl.
"Heteroalkylamino" betyr en rest -NHR hvor R er en heteroalkylgruppe som definert her.
"Heteroalkyloksy" betyr en rest -O-R hvor R er en heteroalkylgruppe som definert her.
"Heteroalkylsubstituert cykloalkyl" betyr en cykloalkyl rest som definert her hvor ett, to eller tre hydrogenatomer i cykloalkylresten uavhengig er erstattet med en heteroalkylgruppe, idet det skal forstås at heteroalkylresten er bundet til cykloalkylresten via en karbon-karbon-binding. Representative eksempler omfatter 1 -hydroksymetylcyklopentyl, 2-hydroksymetylcykloheksyl.
"Heterosubstituert cykloalkyl" betyr en cykloalkylrest som definert her hvor ett, to eller tre hydrogenatomer i cykloalkylresten er erstattet med en substituent
uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, alkoksy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, okso (C=0), imino, hydroksimino (=NOH), NR'S02R<d>(hvor R' er hydrogen eller alkyl og Rd er alkyl, cykloalkyl, amino, monoalkylamino eller dialkylamino), -X-C(0)R (hvor X er O eller NR', R er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, hydroksy, alkoksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, eller eventuelt substituert fenyl og R' er H eller alkyl) eller -S(0)nR (hvor n er et helt tall fra 0 til 2) slik at når n er 0, er R hydrogen, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-alkyl og når n er 1 eller 2, er R alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, amino, acylamino, monoalkylamino eller dialkylamino. Representative eksempler omfatter 2-, 3- eller 4-hydroksycykloheksyl, 2-, 3- eller 4-aminocykloheksyl, 2-, 3-eller 4-sulfonamidocykloheksyl, fortrinnsvis 4-hydroksycykloheksyl, 2-aminocykloheksyl, 4-sulfonamidocykloheksyl.
"Heterosubstituert cykloalkyl-alkyl" betyr en rest R<a>R<b->hvor Ra er en heterosubstituert cykloalkyl rest og R<b>er en alkylenrest.
"Heterocyklyl" betyr en mettet eller umettet ikke-aromatisk cyklisk rest med 3 til 8 ringatomer hvor ett eller to ringatomer er heteroatomer valgt fra N, O eller S(0)n(hvor n er et helt tall fra 0 til 2), idet de resterende ringatomer er C, hvor ett eller to C-atomer eventuelt kan være erstattet av en karbonylgruppe. Heterocyklylringen kan eventuelt uavhengig være substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra alkyl, halogenalkyl, heteroalkyl, halogen, nitro, cyanoalkyl, hydroksy, alkoksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, arylalkyl, -(X)n-C(0)R (hvor, X er O eller NR', n er 0 eller 1, R er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, hydroksy, alkoksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, eller eventuelt substituert fenyl og R' er H eller alkyl), -alkylen-C(0)R (hvor, X er O eller NR', n er 0 eller 1, R er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, hydroksy, alkoksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino eller eventuelt substituert fenyl og R' er H eller alkyl) eller -S(0)nR<d>(hvor n er et helt tall fra 0 til 2 og Rd er hydrogen (forutsatt at n er 0), alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino eller hydroksyalkyl). Mer spesifikt omfatter betegnelsen heterocyklyl, tetrahydropyranyl, piperidino, N-metylpiperidin-3-yl, piperazino, N-metylpyrrolidin-3-
yl, 3-pyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksyd, tiomorfolino-1,1-dioksyd, pyrrolinyl, imidazolinyl og derivatene derav.
"Heterocyklylalkyl" betyr en rest -R<a>R<b>hvor Ra er en alkylengruppe og R<&>er en heterocyklylgruppe som definert ovenfor, f.eks. tetrahydropyran-2-ylmetyl, 1-, 2- eller 3-piperidinylmetyl, 1-piperazinylmetyl, 4-metyl-piperazin-1-ylmetyl.
"Hydroksyalkyl" betyr en alkylrest som definert her, substituert med én eller flere hydroksygrupper, forutsatt at samme karbonatom ikke bærer mer enn én hydroksygruppe. Representative eksempler omfatter 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, 2-hydroksy-1-hydroksymetyletyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3,4-dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl, fortrinnsvis 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl og 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl. Følgelig, som anvendt her, blir betegnelsen "hydroksyalkyl" anvendt for å definere en underklasse av heteroalkylgrupper.
"Utgående gruppe" har betydningen konvensjonelt forbundet med den i syntetisk organisk kjemi, dvs. et atom eller en gruppe som kan fortrenges av en nukleofil og omfatter halogen (så som klor, brom og jod), alkansulfonyloksy, arensulfonyloksy, alkylkarbonyloksy (f.eks. acetoksy), arylkarbonyloksy, mesyloksy, tosyloksy, trifluormetansulfonyloksy, aryloksy (f.eks. 2,4-dinitrofenoksy), metoksy, N.O-dimetylhydroksylamino.
"Okso" betyr divalent rest (C=0).
"Farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel" betyr et tilsetningsmiddel som er anvendelig for fremstilling av et farmasøytisk preparat som generelt er sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket og omfatter et tilsetningsmiddel som er akseptabelt for veterinær-anvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse. Et "farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel" som anvendt i beskrivelsen og kravene omfatter både ett og flere enn ett slikt tilsetningsmiddel.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som har den ønskede farmakologiske aktivitet til
stamforbindelsen. Slike salter omfatter: (1) syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2.2.2]-okt-2-en-1 -karboksylsyre, glukoheptonsyre, 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, lauryl-svovelsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftosyre, salicylsyre, stearinsyre, mukonsyre; eller (2) salter dannet når et surt proton til stede i stamforbindelsen enten blir erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetall-ion, et jordalkalimetall-ion eller et aluminium-ion; eller koordinerer med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metylglukamin.
Betegnelsene "pro-drug" og "prodrug" blir anvendt om hverandre her og refererer til hvilken som helst forbindelse som frigjør et aktivt stam-medikament med den strukturelle formel (l-VII) in vivo når et slikt prodrug blir administrert til et pattedyr-individ. Prodrug av en forbindelse med strukturell formel (l-VII) blir fremstilt ved modifikasjon av én eller flere funksjonelle gruppe(r) til stede i forbindelsen med strukturell formel (l-VII) på en slik måte at modifikasjonen(e) kan spaltes in vivo for å frigjøre stamforbindelsen. Prodrug omfatter forbindelser med strukturell formel (l-VII) hvor en hydroksy-, amino- eller sulfhydryl-gruppe i en forbindelse med strukturell formel (l-VII) er bundet til hvilken som helst gruppe som kan spaltes in vivo for å regenerere henholdsvis den frie hydroksyl-, amino- eller sulfhydryl-gruppe. Eksempler på prodrug omfatter estere (f.eks. acetat-, formiat-og benzoat-derivater), karbamater (f.eks. N,N-dimetylaminokarbonyl) av hydroksy-funksjonelle grupper i forbindelser med strukturell formel (l-VIII), N-acyl-derivater (f.eks. N-acetyl) N-Mannich baser, Schiff baser og enaminoner av amino-funksjonelle grupper, oksimer, acetaler, ketaler og enolestere av keton- og aldehyd-funksjonelle grupper i forbindelser med formel l-VII og lignende, se Bundegaard, H. "Design of Prodrug" s.1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
"Beskyttelsesgruppe" angir en gruppe av atomer som når bundet til en reaktiv gruppe i et molekyl maskerer, reduserer eller forhindrer den reaktivitet. Eksempler på beskyttelsesgrupper kan finnes i T.W. Greene og P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2. ed. 1991) og Harrison ef al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Representative amino-beskyttelsesgrupper omfatter formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), ferf-butoksykarbonyl (Boe), trimetylsilyl (TMS), 2-trimetylsilyl-etansulfonyl (SES), trityl og substituerte tritylgrupper, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (FMOC), nitro-veratryloksykarbonyl (NVOC) og lignende. Representative hydroksy-beskyttelsesgrupper omfatter de hvor hydroksygruppen er enten acylert eller alkylert så som benzyl- og trityletere så vel som alkyletere, tetrahydropyranyletere, trialkylsilyletere og allyletere.
Som anvendt her omfatter betegnelsen "pattedyr" menneske. Betegnelsene "menneske" og "pasient" blir anvendt om hverandre her.
"Å behandle" eller "behandling av" emfysem, kreft eller en dermatologisk lidelse omfatter forhindring av sykdommen, (dvs. forårsake at minst ett av de kliniske symptomer på sykdommen ikke utvikles hos et pattedyr som kan utsettes for eller være predisponert for sykdommen, men ennå ikke er rammet av eller viser symptomer på sykdommen), hemming av sykdommen (dvs. stanse eller redusere utviklingen av sykdommen eller minst ett av de kliniske symptomer) eller lindring av sykdommen, (dvs. forårsake regresjon av sykdommen eller minst ett av de kliniske symptomer). Forhindring eller forebygging omfatter administrering før manifestering av sykdommen eller lidelsen.
"En terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av en forbindelse som, når administrert til et pattedyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling for sykdommen. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens alvorlighetsgrad og alder, vekt, etc, av pattedyret som skal behandles.
Som anvendt her betyr betegnelsen "forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse", forbindelsene med generisk formel (VI) omfattende spesifikke forbindelser med formlene beskrevet her. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er identifisert her ved deres kjemiske struktur og/eller kjemiske navn. Når en forbindelse er referert til med både en kjemisk struktur og et kjemisk navn og den kjemiske struktur og det kjemiske navn ikke er i overensstemmelse, er den kjemiske struktur bestemmende for forbindelsens identitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere chirale sentere og/eller dobbeltbind inger og kan derfor eksistere som stereoisomerer, så som dobbel-binding isomerer (dvs. geometriske isomerer), enantiomerer eller diastereomerer. Ifølge oppfinnelsen omfatter de kjemiske strukturene vist her og derfor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, alle den tilsvarende forbindelses enantiomerer og stereoisomerer, dvs.den stereoisomert rene form (f.eks. geometrisk ren, enantiomert ren eller diastereomert ren) og enantiomer- og stereoisomer-blandinger. Enantiomer- og stereoisomer-blandinger kan spaltes til deres komponent-enantiomerer ved anvendelse av enten separeringsteknikker eller chirale syntese-teknikker kjent på området.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er RAR-agonister, spesielt RAR-gamma-selektive agonister og binder til RAR-gamma-reseptoren minst fem ganger bedre enn de binder til RAR-alfa-reseptoren. Bindingsaffiniteter for RAR-agonister er typisk mindre enn 10 mikromolar, fortrinnsvis mindre enn 1 mikromolar.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som har strukturell formel (VI):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, hvor n, R<1>, R2 og R<3>er som tidligere definert.
Foretrukne forbindelser er de hvor hvor R<9>er hydroksy.
Foretrukne forbindelser er også de hvor R<2>er -(CH2)m-Yp-R<12>.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de hvor m er 1 til 4.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de hvor p er 1.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de hvor p er 0.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de hvor m er 1 og p er 1.
Av alle utførelsesformene hittil beskrevet er også foretrukket de hvor R<1>er -CO2H. Videre er også foretrukket de utførelsesformer hvor R<3>er hydrogen og n er 1.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de vist i Tabell 1 nedenfor. Forbindelser merket med stjerne er referanseforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av medikamenter for å behandle eller forhindre visse kroniske obstruktive luftveislidelser, spesielt kronisk obstruktiv pulmonal sykdom omfattende kronisk bronkitt, emfysem og astma hos pattedyr, spesielt mennesker som røker eller har røkt sigaretter. I en foretrukket utførelsesform omfatter oppfinnelsen behandling eller forebygging av panlobulært emfysem, centrilobulært emfysem eller distalt lobulært emfysem hos pattedyr ved anvendelse av terapeutisk effektive doser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I én utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av emfysem. Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av farmasøytiske preparater av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av medikamenter for å behandle eller forhindre emfysem. Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av elektrohydrodynamiske aerosol-anordninger, aerosol-anordninger og forstøvere for å levere preparater av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til lungene til et pattedyr som lider av eller har risiko for emfysem.
Oppfinnelsen omfatter systemisk anvendelse så vel som lokal anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller begge i kombinasjon. Hver eller begge kan oppnås ved orale administreringsmetoder. Som nevnt ovenfor kan forbindelser administreres direkte til lungene ved forstøver, inhalator eller andre kjente leveringsanordninger.
I et annet aspekt omfatter foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater for forhindring av emfysem hos et menneske med risiko for emfysem gjennom administrering av en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, i en farmasøytisk akseptabel bærer.
Også del av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av forbindelser med formel I for fremstilling av medikamenter for behandling eller forhindring av emfysem.
Fortrinnsvis er den terapeutisk effektive mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for behandling av emfysem, mellom ca. 0,1 ug/qd og ca. 30,0 mg/qd, mer foretrukket mellom ca. 1,0 ug/qd og ca. 1,0 mg/qd. I én utførelsesform, spesielt for oral administrering, er den terapeutisk effektive mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse mellom ca. 10,0 ug/qd og ca. 30 mg/qd, fortrinnsvis 30,0 ug/qd til ca. 300,0 ug/qd. I en annen utførelsesform, spesielt for administrering ved inhalering, er den terapeutisk effektive mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, mellom ca. 0,1 ug/qd og ca. 100,0 ug/qd, mer foretrukket mellom ca. 10,0 ug/qd og ca. 100,0 ug/qd, mest foretrukket mellom ca. 1,0 ug/qd og ca. 30,0 ug/qd.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor mengden av forbindelsen er tilstrekkelig til å lindre ett symptom på emfysem. I én utførelsesform er emfysemet panlobolært emfysem, centrilobulært emfysem eller distalt emfysem. I en foretrukket utførelsesform er pattedyret et menneske. Fortrinnsvis var eller er mennesket sigarettrøker.
De viktigste symptomer på emfysem omfatter kronisk kortpustethet, kronisk hoste, farging av huden forårsaket av mangel på oksygen, kortpustethet ved minimal fysisk aktivitet og hvesing. Ytterligere symptomer som kan være forbundet med emfysem omfatter synsabnormaliteter, svimmelhet, temporært opphør av respirasjon, angst, hovning, tretthet, søvnløshet og hukommelsestap.
Fortrinnsvis er mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i det farmasøytiske preparatet, mellom ca. 0,1 ug og ca. 30,0 mg, mer foretrukket mellom ca. 1,0 ug og ca. 1,0 mg, mest foretrukket mellom ca. 100,0 ug og ca. 300,0 pg.
I én utførelsesform er den farmasøytisk akseptable bærer egnet for en elektrohydrodynamisk aerosol-anordning, en forstøver-anordning eller en aerosol-anordning. I én foretrukket utførelsesform er den farmasøytisk akseptable bærer en væske så som vann, alkohol, polyetylenglykol eller perfluorkarbon. Mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i det farmasøytiske preparatet i denne foretrukne utførelsesform er mellom ca. 0,1 ug og ca. 1,0 mg, mer foretrukket mellom ca. 1,0 ug og ca. 100,0 ug, mest foretrukket mellom ca. 50,0 ug og ca. 150,0 ug.
I et eksempel på utførelsesform er preparatet et farmasøytisk preparat av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis er mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, solvat i det farmasøytiske preparatet, mellom ca. 1,0 ug og ca. 10,0 mg, mer foretrukket mellom ca. 10,0 ug og ca. 1,0 mg, mest foretrukket mellom ca. 50,0 ug og ca. 150,0 ug. I én foretrukket utførelsesform, er den farmasøytisk akseptable konstituent en væske så som vann, alkohol, polyetylenglykol eller perfluorkarbon. I en annen foretrukket utførelsesform blir materiale som endrer aerosolegenskapene til preparatet, satt til preparatet. Fortrinnsvis er materialet en alkohol, glykol, polyglykol eller fettsyre.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som forhindrer emfysem hos et menneske med risiko for emfysem. Preparatet omfatter en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer som er tilstrekkelig til å forhindre emfysem.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som har formler (VI) kan oppnås ved syntesemetodikken illustrert i Skjemaer 1-6 og metoder beskrevet på området (Douget ef al., Quant. Struct. Act. Relat, 18, 107, (1999) og referanser beskrevet der, som inntas her ved referanse). Utgangsmaterialer anvendelige for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og mellomprodukter derav er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved velkjente syntese-metoder.
Forbindelser 67 med formel (VI) hvor n = 0, 1 eller 2, m er 1 og R er alkoksy, alkyltio, heteroaryl, heterocyklyl, amino, alkylamino ete. kan fremstilles som beskrevet i Skjema 1. Brom-substituert 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalener 62 og de tilsvarende fem- og syv-leddede ringanaloger kan syntetiseres ved flere metoder kjent for fagfolk. I en foretrukket utførelsesform gir Friedel-Crafts alkylering av 2-bromtoluen 61 med 2,4-diklor-2,4-dimetylpentan, 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan eller 2,6-diklor-2,6-dimetylheptan 60 forbindelser 62. Aryl-bromider 62 kan homologeres med aldehyder 64 ved halogen-metall utveksling ( dvs. n-butyllitium) for å danne en organolitium mellomprodukt-forbindelse, som deretter blir behandlet med N-formylpiperidin. Alternativt kan aldehyder 63 kan fremstilles ved homologering av bromider 62 (dvs. Cu(l)CN) til en cyanoforbindelse som kan reduseres (dvs. diisobutyl-aluminium-hydrid). Andre syntese-metoder som bevirker omdannelse av bromider 62 til aldehyder 63 vil være klare for fagfolk.
Horner-Emmons olefinisering av aldehyder 63 med en passende fosfonatester kan anvendes for å gi E-olefiner 64. Tilsvarende kan Z-olefiner fremstilles ved konvensjonelle Wittig-reaksjoner fulgt av separering hvis nødvendig. Bromering av forbindelser 64 (dvs. N-bromsuccinimid, benzoylperoksyd og lys) gir benzylbromidene 65. Bromidene kan fortrenges med nitrogen-, svovel- eller oksygen-nukleofiler, for å gi de tilsvarende substituerte estere 66 som kan hydrolyseres (syre eller base) for å gi syrene 67. Syrer 67 kan forestres ved anvendelse av velkjente metoder for å gi et stort antall av estere.
Forbindelser 78 med formel (VI) hvor n = 0, 1 eller 2, m er 2-10 og R<12>er alkoksy, alkyltio, heteroaryl, heterocyklyl, amino, alkylamino etc. kan fremstilles som beskrevet i Skjema 2. Hydroksyalkyl-substituert 5,5,8,8-5,6,7,8-tetrahydronaftalener 69 er lett tilgjengelige ved Friedel-Crafts omsetning av 2,4-diklor-2,4-dimetylpentan, 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan eller 2,6-diklor-2,6-dimetylheptan 60 med hydroksyalkylbenzener 68. Bromering av hydroksyalkyl-5,5,8,8-5,6,7,8-tetrahydronaftalener 69 gir aryl-bromider 70. Hydroksylgruppen i 70 kan beskyttes (dvs. t-butyldimetylsilylklorid og imidazol) for å gi forbindelser 71. Bromider 71 kan omdannes til aldehyder 72 i ett trinn (dvs. halogen-metall-utveksling med n-butyllitium, fulgt av behandling med N-formylpiperidin). Alternativt kan aldehyder 72 fremstilles fra bromider 70 ved en totrinns prosedyre (dvs. Cu(l)CN for å gi et nitril og reduksjon med di-isobutyl-aluminiumhydrid). Andre metoder som bevirker omdannelse av bromider 70 til aldehyder 72 er innenfor området til fagfolk.
Horner-Emmons-olefinisering av aldehyder 72 med en passende fosfonatester kan anvendes for å gi E-olefiner 74. Beskyttelsesgruppen kan fjernes fra
forbindelser 74 (dvs. vandig tetrabutyl-ammoniumfluorid) for å gi alkoholer 76. I en foretrukket utførelsesform kan alkoholer 76 omdannes ved en Mitsonobu-reaksjon, (dvs. alkyltioler, trifenylfosfin og diisopropyl-azodikarboksylat) til tiol-analoger 78 (R = alkyltio). Alternativt kan hydroksylfunksjonaliteten av forbindelser 76 aktiveres
ved omdannelse til mesylatet (MsCI, Et3N) fulgt av fortrengningsreaksjoner med nitrogen- eller oksygen-nukleofiler for å gi forbindelser 78 (R = alkoksy, amino, alkylamino, dialkyamino etc). Andre metoder som bevirker omdannelse av alkoholer 76 til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er kjent for fagfolk. Esterhydrolyse kan anvendes for å gi de frie syrer av forbindelser 78.
For forbindelser med formel VI, hvor m = 2, er en alternativ metode vist i Skjema 3. Brom-substituert 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8 tetrahydronaftalener 62 beskrevet i Skjema 1 kan omdannes til bromaldehyder 82 ved benzylisk bromering med N-bromsuccinimid og benzoylperoksyd, hvilket gir 80, fulgt av behandling med 2-nitropropan og natriumhydrid. Behandling av bromaldehyd 82 med trimetylsilylacetylen, diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II), kobber(l) jodid og trietylamin ga silylerte acetylenforbindelser 84. Fjerning av trimetylsilylgruppen med base gir 86 som blir fulgt av omsetning med halogenerte heteroaromatiske grupper, diklorbis(trifenylfosfin) palladium (II), kobber(l) jodid og trietylamin, hvilket gir acetyleniske heteroaromatiske mellomprodukter 88. Katalytisk hydrogenering av acetylen 88 ga de mettede heteroaromatiske mellomprodukter 90. Horner-Emmons-olefinisering av 90 med den passende fosfonatester gir E-olefiner 92. Esteren kan deretter hydrolyseres for å gi retinoid-analoger 94.
For forbindelser med formel VI hvor Z = acetylen og L = heteroaryl, som vist i Skjema 3b, kan mellomprodukt 88 behandles under Horner-Emmons-olefinerings-betingelser med det passende fosfonat, hvilket gir E-olefiner og deretter hydrolyseres for å gi retinoid-analoger 81.
For forbindelser med formel VI hvor Z = olefin og L = heteroaryl, kan mellomprodukt 82 behandles med trans-1,2-bis (tri-n-butylstannyl)etylen og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium i toluen under tilbakeløp, fulgt av tilsetning av halogen-heteroaromatiske grupper, hvilket gir olefin 83. Horner-Emmons-olefinisering av 83 med den passende fosfonatester fulgt av hydrolyse gir retinoid-analoger 85. Alternativt for R2 = vinylsulfon gir behandling av mellomprodukt 82 med metyl-vinylsulfon, tetrakis(trifenylfosfin)palladium og TEA i DMF, vinylsulfon-mellomprodukt 87. Olefinisering, fulgt av hydrolyse gir retinoid-analoger 89. Alternativt for R2 = vinylsulfonamid, gir behandling av mellomprodukt 82 med tert-butyl[difenylfosforyl)metyl]sulfonylkarbamat og NaH i DMF, vinylsulfonamid-mellomprodukt 91. Behandling av 91 med tributylstannylmetan og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium i dioksan ga hydroksymetyl-mellomprodukt 93. Oksydasjon av 93 med 1,1,1-triacetoksy-1,1,1-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on, gir aldehyd 95 og olefinisering, fulgt av hydrolyse gir retinoidanalog 97.
Forbindelser 108 hvor R er en nitrogen-heteroaromatisk gruppe, med nitrogen direkte bundet til den aromatiske ringen eller en tio-heteroaromatisk gruppe, med svovel direkte bundet til den aromatiske ringen, kan fremstilles ved metoden vist i Skjema 4. Fluor-substituert 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalener 98 kan fremstilles ved Friedel-Crafts omsetning av 2,3-diklor-2,5-dimetylheksan med 2-fluortoluen 96. Fluor-aldehyder 102 kan fremstilles ved benzylisk bromering av 98 med N-bromsuccinimid og benzoylperoksyd, hvilket gir 100, fulgt av behandling av bromid 100 med anionet av 2-nitropropan. Direkte fortrengning av fluorgruppen i 102 med et nitrogen-heteroaromatisk molekyl under basiske betingelser (kaliumkarbonat) i et aprotisk løsningsmiddel med oppvarmning, gir mellomprodukter 104. Horner-Emmons-olefinisering av 104 gir ester-mellomprodukter 106 og ester-hydrolyse gir produkter 108 med en aromatisk ring substituert med en nitrogen-heteroaromatisk gruppe.
Alternativt ga behandling av tio-heteroaromatiske grupper med natriumhydrid i et polart aprotisk løsningsmiddel fulgt av tilsetning av fluoraldehyd 102, mellomprodukter 104 med en tioheteroaromatisk gruppe direkte bundet til den aromatiske ringen. Som før ga Horner-Emmons-olefinisering av 104 ester-mellomproduktet 106 fulgt av esterhydrolyse, for å gi produkter 108 med en aromatisk ring substituert med en svovel-heteroaromatisk gruppe.
Forbindelser 116 hvor m er 1 og R<12>er en heteroarylgruppe bundet gjennom karbon eller en arylgruppe kan fremstilles i henhold til metoden vist i Skjema 5. Bromaldehyd-mellomprodukter 84, tidligere beskrevet, kan beskyttes som acetaler 110. Behandling av 110 med et organometallisk reagens så som n-BuLi, fulgt av tilsetning av heteroaryl-aldehyder gir alkoholer 112. Katalytisk hydrogenolyse med edelmetall-katalysatorer i nærvær av hydrogen fjerner både hydroksylgruppen og acetal-beskyttelsesgruppen for å gi aldehydet 114. Horner-Emmons-olefinisering med en passende fosfonatester fulgt av esterhydrolyse gir forbindelse 116.
Alternativt gir behandling av 84 med et aryl-sink-reagens under palladium-katalyse aldehydet 114 hvor R er substituert aryl, etter fjerning av acetalet under sure betingelser. Horner-Emmons-olefinisering av 114 med en passende fosfonatester fulgt av esterhydrolyse gir forbindelse 116.
Alternativt kan dibrom-mellomproduktet 80 behandles med NaCN , fulgt av omsetning med et organometallisk heteroaromatisk reagens, for å gi 111. Hydrolyse av 111 til den tilsvarende syre, fulgt av dekarboksylering gir mellomprodukt 113. Dobbel Heck-reaksjon, først med trimetoksyvinlysilan og deretter med metyl-4-brombenzoat, fulgt av hydrolyse gir retinoid-analoger 116.
Forbindelser 120 hvor R<12>er en heteroarylgruppe eller en arylgruppe direkte bundet til den aromatiske ringen i tetrahydronaftalenet kan fremstilles i henhold til metoden vist i Skjema 6. Horner-Emmons-olefinisering av 84 med en passende fosfonatester gir bromidet 118. Behandling av 118 med heteroaryl-boronater eller aryl-boronater i nærvær av palladium-katalysator gir de respektive heteroaryl-substituerte analoger eller aryl-substituerte analoger, som ved esterhydrolyse gir forbindelser 120 med en heteroarylgruppe eller en arylgruppe direkte bundet til den aromatiske ringen.
Det tilveiebringes også en metode for fremstilling av en forbindelse med formel VI, hvor n og t er 1, R<1>er C02H eller C02-alkyl,R<2>er -(CR<10>R<1>1)m-R<12>og R<3>er H og R<12>er heteroaryl
som omfatter behandling av en forbindelse med formel VII
hvor G er en utgående gruppe, med en nukleofil R<12->H; og når R er C02-alkyl, hydrolyse med en base.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet her er anvendelige for å fremme reparasjon av skadede alveoler og septasjon av alveoler og kan anvendes for fremstilling av medikamenter for å behandle pulmonale sykdommer så som emfysem eller for å behandle kreft og dermatologiske lidelser.
Retinsyrereseptor-agonist-selektivitet av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved anvendelse av ligand-bindingsforsøk kjent for fagfolk (Apfel ef al., Proe. Nati. Acad. Sei., (1992), 89, 7129; Teng ef al., J. Med. Chem., (1997), 40, 2445; Bryce et al., US-patent nr. 5,807,900). Behandling med RAR-agonister, spesielt RAR y-agonister kan fremme reparasjon of alveolær matriks og septasjon, som er i viktig ved behandling av emfysem. Fortrinnsvis er forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse y-selektive agonister som binder til y-reseptoren med affiniteter mellom ca. 25 nm og ca. 1000 nm og viser en fem til ti ganger selektivitet over binding til RAR a-reseptor. Det skal bemerkes at RAR-agonister som ikke er y-selektive kan være effektive ved behandling av emfysem. Transaktivering, som er evnen til et retinoid til å aktivere gentranskripsjon når gentranskripsjon blir initiert ved binding av en ligand til den spesielle retinsyrereseptor som testes, kan bestemmes ved anvendelse av metoder beskrevet på området (Apfel et al., Proe. Nati. Acad. Sei., (1992), 89, 7129; Bernard et al., Biochem. Og Biophys. Res. Comm., (1992), 186, 977.
Egnetheten av forbindelsene for behandling av dermatologiske lidelser forårsaket av lys eller alder og sårheling kan bestemmes ved metoder beskrevet på området (Mustoe et al., Science 237, 1333 (1987); Sprugel et al., J. Pathol., 129. 601, (1987)). Metoder beskrevet på området kan anvendes for å bestemme anvendeligheten av forbindelsene for behandling av dermatologiske lidelser så som acne eller psoriasis (Boyd, Am. J. Med., 86, 568, (1989) og referanser deri; Doran et al., Methods in Enzymology, 190, 34, (1990)). Til slutt kan evnen til forbindelsene til å behandle kreft også bestemmes ved metoder beskrevet på området (Sporn et al., Fed. Proe. (1976), 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" i the Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts og D.S. Goodman (ed.) Raven Press, New York, 1994, 597-630).
Når anvendt for å behandle eller forhindre emfysem eller beslektede sykdommer kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres eller påføres alene, i kombinasjon med andre midler. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres eller påføres alene, i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive midler omfattende andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres eller påføres per se eller som farmasøytiske preparater. Det spesifikke farmasøytiske preparatet vil avhenge av den ønskede administreringsmetode og vil være kjent for fagfolk på området. En rekke preparater for topisk eller systemisk administrering av retinoid-agonister er kjent på området. Hvilket som helst av disse preparater kan formuleres med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av konvensjonell blanding, oppløsning, granulering, dragé-fremstilling, pulverisering, emulgering, innkapsling, innelukkings- eller lyofiliserings-prosesser. Farmasøytiske preparater kan formuleres på konvensjonell måte ved anvendelse av én eller flere fysiologisk akseptable bærere, fortynningsmidler, tilsetningsmidler eller hjelpestoffer, som letter prosessering av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til preparater som kan anvendes farmasøytisk. Riktig formulering er avhengig av den valgte administreringsveien.
For topisk administrering kan en forbindelse formuleres som løsninger, geler, salver, kremer, suspensjoner, etc. som er velkjent på området.
Systemiske preparater omfatter de utformet for administrering ved injeksjon, f.eks. subkutan, intravenøs, intramuskulær, intratekal eller intraperitoneal injeksjon, så vel som de utformet for transdermal, transmukosal, oral eller pulmonal administrering. Systemiske preparater kan fremstilles i kombinasjon med et ytterligere aktivt middel som forbedrer mucocilær utskilling av luftveisslim eller reduserer slim-viskositet. Disse aktive midler omfatter natriumkanal-blokkere, antibiotika, N-acetylcystein, homocystein og fosfolipider.
For injeksjon kan en forbindelse formuleres i vandige løsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere så som Hanks' løsning, Ringer's løsning eller fysiologisk saltvannsbuffer. Løsningen kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler.
Alternativt kan forbindelser være i pulverform for konstituering med en egnet konstituent, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
For transmukosal administrering blir penetranter egnet for barrieren som skal gjennomtrenges, anvendt i preparatet. Slike penetranter er generelt kjent på området.
For oral administrering kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse lett formuleres ved kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere velkjent på området. Slike bærere gjør at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som tabletter, piller, dragéer, kapsler, væsker, geler, siruper, oppslemninger, suspensjoner og lignende, for oralt inntak av en pasient som skal behandles. For orale faste preparater så som for eksempel pulvere, kapsler og tabletter, omfatter egnede tilsetningsmidler fyllmidler så som sukkere, så som laktose, sukrose, mannitol og sorbitol; cellulose-preparater så som maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, gummi tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP); granuleringsmidler og bindemidler. Om ønsket kan desintegreringsmidler tilsettes, så som kryss bundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav så som natriumalginat. Om ønsket kan faste doseformer være sukker-belagt eller enterisk belagt ved anvendelse av standard teknikker. Metoder for formulering av retinoid-agonister for oral administrering er beskrevet på området (se f.eks. the formulation of Accutane®, Physicians' Desk Reference 54. Ed., s. 2610, 2000).
For orale flytende preparater så som for eksempel suspensjoner, eliksirer og løsninger, omfatter egnede bærere, tilsetningsmidler eller fortynningsmidler vann, saltvann, alkylenglykoler (f.eks. propylenglykol), polyalkylenglykoler (f.eks. polyetylenglykol) oljer, alkoholer, svakt sure buffere mellom pH 4 og pH 6 (f.eks. acetat, citrat, askorbat med mellom ca. 5,0 mM til ca. 50,0 mM) etc. I tillegg kan smaksgivende midler, konserveringsmidler, fargemidler, gallesyresalter, acylkarnitiner tilsettes.
For buckal administrering kan preparatene være i form av tabletter, pastiller, etc. formulert på konvensjonell måte.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres direkte til lungene ved inhalering for behandling av emfysem (se f.eks. Tong ef al., PCT-søknad WO 97/39745; Clark et al., PCT-søknad WO 99/47196). For administrering ved inhalering kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig leveres til lungene ved flere forskjellige anordninger. For eksempel kan en oppmålt dose inhalator ("MDI") som anvender bokser som inneholder et egnet lavtkokende drivmiddel, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller annen egnet gass, anvendes for å levere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse direkte til lungene. MDI-anordninger er tilgjengelige fra flere leverandører så som 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough og Vectura.
Alternativt kan en tørrpulver inhalator- (DPI) anordning anvendes for å administrere en forbindelse ifølge oppfinnelsen til lungene (se f.eks.. Raleigh ef al., Proe. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, (1999), 40, 397). DPI-anordninger anvender typisk en mekanisme så som et støt av gass for å skape en sky av tørt pulver inne i en beholder, som deretter kan inhaleres av pasienten. DPI-anordninger er også velkjente på området og kan anskaffes fra flere selgere som omfatter for eksempel Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose og Vectura. En populær variasjon er multippel-dose DPI-("MDDPI") system, som tillater levering av mer enn én terapeutisk dose. MDDPI-anordninger er tilgjengelige fra firmaer så som AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma og Vectura. For eksempel kan kapsler og patroner av gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator formuleres som inneholder en pulverblanding av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse for disse systemer.
En annen type anordning som kan anvendes for å levere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til lungene er en væske-anordning levert av for eksempel Aradigm Corporation. Væske-spraysystemer anvender ekstremt små dyse-hull for å lage aerosol av flytende medikamentpreparater som deretter kan inhaleres direkte i lungene.
I én foretrukket utførelsesform blir en forstøveranordning anvendt for å levere en forbindelse ifølge oppfinnelsen til lungen. Forstøvere danner aerosol-preparater fra flytende medikamentpreparater ved anvendelse av for eksempel ultralydenergi for å danne fine partikler som lett kan inhaleres (se f.eks. Verschoyle ef al., British J. Cancer, (1999), u, Suppl. 2, 96). Eksempler på forstøvere omfatter anordninger levert av Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (se Armer et al., US-patent nr. 5,954,047; van der Linden et al., US-patent nr. 5,950,619; van der Linden et al., US-patent nr. 5,970,974), Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics.
I en annen foretrukket utførelsesform blir en elektrohydrodynamisk ("EHD") aerosol-anordning anvendt for å levere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til lungene. EHD-aerosol-anordninger anvender elektrisk energi for å gi en aerosol av flytende medikamentløsninger eller -suspensjoner (se f.eks. Noakes et al., US-patent nr. 4,765,539; Coffee, US-patent nr. 4,962,885; Coffee, PCT-søknad WO 94/12285; Coffee, PCT-søknad WO 94/14543; Coffee, PCT-søknad WO 95/26234, Coffee, PCT-søknad WO 95/26235, Coffee, PCT-søknad WO 95/32807). De elektrokjemiske egenskaper til en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan være viktige parametere for å optimalisere levering av denne forbindelsen til lungen med en EHD aerosolanordning og slik optimalisering blir rutinemessig utført av fagfolk på området. EHD aerosolanordninger kan mer effektivt levere medikamenter til lungene enn eksisterende pulmonale leveringsteknologier. Andre metoder for intra-pulmonal levering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil være kjent for fagfolk og er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Flytende medikamentpreparater egnet for anvendelse med forstøvere og væske-sprayanordninger og EHD-aerosolanordninger vil typisk omfatte en forbindelse ifølge oppfinnelsen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis er den farmasøytisk akseptable bærer en væske så som alkohol, vann, polyetylenglykol eller et perfluorkarbon. Eventuelt kan et annet materiale tilsettes for å endre aerosolegenskapene til løsningen eller suspensjonen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis er dette materialet flytende, så som en alkohol, glykol, polyglykol eller en fettsyre. Andre metoder for formulering av flytende medikamentløsninger eller -suspensjoner egnet for anvendelse i aerosolanordninger er kjent for fagfolk på området (se f.eks. Biesalski, US-patent nr. 5,112,598; Biesalski, US-patent nr. 5,556,611)
En forbindelse kan også formuleres i rektale eller vaginale preparater så som suppositorier eller retensjonsklystér, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorium-baser så som kakaosmør eller andre glycerider.
I tillegg til preparatene beskrevet tidligere kan en forbindelse også formuleres som et depot-preparat. Slike langtidsvirkende preparater kan
administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel en forbindelse formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterharpikser eller som sparsomt oppløselige derivater, for eksempel som et sparsomt oppløselig salt.
Alternativt kan andre farmasøytiske leveringssystemer anvendes. Liposomer og emulsjoner er velkjente eksempler på leveringskonstituenter som kan anvendes for å levere en forbindelse. Visse organiske løsningsmidler så som dimetylsulfoksyd kan også anvendes, selv om vanligvis på bekostning av større toksisitet. En forbindelse kan også leveres i et kontrollert frigjøringsystem. I én utførelsesform kan en pumpe anvendes (Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.,
(1987), u, 201; Buchwald et al., Surgery, (1980), u, 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med., (1989), 321, 574). I en annen utførelsesform kan polymere materialer anvendes (se Medical Applications of Controlled Release, Langer og Wise (ed.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen og Ball (ed.), Wiley, New York (1984); Ranger og Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem., (1983), 23, 61; se også Levy ef al., Science (1985), 228,190; During ef al., Ann. Neurol., (1989), 25, 351; Howard et al., (1989), J. Neurosurg. 71, 105). I enda en annen utførelsesform, kan et kontrollert frigjøringsystem plasseres nær målet for en, f.eks.
lungen, som således bare krever en brøkdel av systemisk dose (se f.eks. Goodson, i Medical Applications of Controlled Release, ovenfor, vol. 2, s. 115
(1984)). Andre kontrollerte frigjøringsystemer kan anvendes (se f.eks. Langer, Science, (1990), 249, 1527).
Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er sur, kan den inkluderes i hvilket som helst av de ovenfor beskrevne preparater som den frie syren, et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat. Farmasøytisk akseptable salter beholder hovedsakelig aktiviteten til den frie syren og kan fremstilles ved omsetning med baser. Farmasøytisk akseptable salter omfatter hvilke som helst kjente egnede salter av retinsyrer kjent på området for administrering til pattedyr. Farmasøytiske salter har tendens til å være mer oppløselige i vandige og andre protiske løsningsmidler enn den tilsvarende frie syreform. Tilsvarende kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderes i hvilket som helst av de ovenfor beskrevne preparater som et solvat eller hydrat. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller preparater derav, vil generelt anvendes i en mengde som er effektiv til å oppnå det tilsiktede mål. Selvfølgelig skal det forstås at mengden som anvendes vil avhenge av administreringsmetoden.
For anvendelse for å behandle eller forhindre emfysem blir preparater av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administrert eller påført i en terapeutisk effektiv mengde. Terapeutisk effektive mengder av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for systemisk administrering kan finnes i den detaljerte beskrivelse gitt her.
Den farmakokinetiske profil av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er forutsigbar og kan beskrives ved anvendelse av lineær farmakokinetisk teori. Det er viktig at farmakokinetikken til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hos mennesker lett kan bestemmes av fagfolk på området. Fagfolk kan bestemme et område av standard farmakokinetiske parametere etter enkel oral dosering med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av prosedyrer beskrevet på området (se f.eks. Khoo ef al., J. Clin. Pharm, (1982), 22, 395; Colburn ef al., J. Clin. Pharm, (1983), 23, 534; Colburn ef al., Eur. J. Clin. Pharm., (19), 23, 689). Fagfolk kan også måle verdier av disse farmakokinetiske parametere etter multippel dosering, ved å følge prosedyrer beskrevet på området, for å bestemme hvorvidt induksjon eller akkumulering av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse forekommer under disse omstendigheter (Brazzel ef al., Eur. J. Clin. Pharm., (1983), 24, 695; Lucek et al., Clin. Pharmacokinetics, (1985), 10, 38). Fagfolk på området kan beregne de passende systemiske dosenivåer av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse nødvendig for å behandle emfysem, hos pattedyr (fortrinnsvis mennesker) ved anvendelse av de farmakokinetiske parametere bestemt ved prosedyrene ovenfor sammen med dyremodell dosedata.
Dosemengder og intervaller kan reguleres individuelt for å gi plasmanivåer av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstrekkelige til å opprettholde terapeutisk effekt. Vanlige pasientdoser for administrering ved injeksjon er i området fra 0,1 ug og ca. 10,0 mg, fortrinnsvis, mellom ca. 1,0 ug og ca. 1,0 mg, mer foretrukket, mellom ca. 100,0 ug og ca. 300,0 ug. Terapeutisk effektive serumnivåer kan oppnås ved administrering av en enkel daglig dose eller multiple doser hver dag.
Mengden som administreres av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil selvfølgelig være avhengig av blant andre faktorer, individet som behandles, individets vekt, alvorlighetsgraden av lidelsen, administreringsmetoden og bedømmelsen av behandlende lege. For eksempel kan dosen leveres i et farmasøytisk preparat ved enkel administrering, ved multiple anvendelser eller kontrollert frigjøring. Dosering kan gjentas periodisk, kan gis alene eller i kombinasjon med andre medikamenter og vil fortsette så lenge det er nødvendig for effektiv behandling av emfysem.
Fortrinnsvis vil en terapeutisk effektiv dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet her, gi terapeutisk effekt uten å forårsake vesentlige toksisitet. Toksisitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved anvendelse av standard farmasøytiske prosedyrer og kan lett bestemmes av fagfolk. Doseforholdet mellom toksisk og terapeutisk effekt er den terapeutiske indeksen. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil fortrinnsvis vise spesielt høye terapeutiske indekser ved behandling av emfysem, sammenlignet med andre retinoid-agonister. Dosen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelses beskrevet her vil fortrinnsvis være i et område av sirkulasjons-konsentrasjoner som omfatter den effektive dosen med liten eller ingen toksisitet. Dosen kan variere innen dette område avhengig av doseformen anvendt og administreringsveien anvendt. Den nøyaktige sammensetning, administreringsvei og dose kan velges av den individuelle lege i betraktning av pasientens tilstand (se f.eks. Fingl ef al., 1975, i: The Pharmacological Basis of Therapeutics, kap. 1, s.1). For eksempel kan en terapeutisk effektiv dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse administreres enten oralt eller direkte i lungen.
Oppfinnelsen er videre definert med referanse til de følgende eksempler som beskriver i detalj fremstilling av forbindelsene og preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1: ORALT PREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Tabell 2 angir bestanddelene i en tablett-doseform av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse:
Den aktive bestanddel (dvs. en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse) blir blandet med laktosen inntil en jevn blanding blir dannet. De resterende bestanddeler blir blandet intimt med laktoseblandingen og blir deretter presset til enkle tabletter med riss.
EKSEMPEL 2: ORALT PREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Kapsler av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for behandling av emfysem kan fremstilles ved anvendelse av bestanddelene gitt i Tabell 3:
Bestanddelene ovenfor blir blandet intimt og fylt i gelatinkapsel med hardt skall.
EKSEMPEL 3: SUSPENSJONSPREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Bestanddelene ovenfor listet opp i Tabell 4 blir blandet for å danne en suspensjon for oral administrering EKSEMPEL 4: INJISERBART PREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Bestanddelene ovenfor listet opp i Tabell 5 blir blandet for å danne et injiserbart preparat
EKSEMPEL 5: INJISERBART PREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Bestanddelene ovenfor blir blandet for å danne et injiserbart preparat.
EKSEMPEL 6: NASALT PREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Bestanddelene ovenfor blir blandet for å danne en suspensjon for nasal administrering.
EKSEMPEL 7: IN HALERI NGSPREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir oppløst forsiktig i 1,1,2-triklor-1,2,2 trifluoretan uten inndampning av noe løsningsmiddel og den resulterende løsning blir filtrert og lagret i en forseglet beholder. Den resulterende løsning og drivmiddelgass kan innføres i aerosolbeholdere for dispensering i prosentdelene vist i Tabell 8 ved anvendelse av metoder kjent for fagfolk. En oppmålingsventil som er utformet for en utladning på mellom 100 ug og 300 ug pr. spray-ladning kan anvendes for å levere den korrekte dose av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 8: IN HALERI NGSPREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Cremaphor RH 40 kan anskaffes fra BASF Corporation. Andre emulgeringsmidler eller solubiliseringsmidler er kjent for fagfolk på området og kan tilsettes til det vandige løsningsmidlet istedenfor Cremaphor RH 40. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, emulgeringsmiddel, 1,2-propylenglykol og vann blir blandet sammen for å danne en løsning. Det flytende preparatet ovenfor kan anvendes, for eksempel i en trykkgass-aerosol med en passende bærergass (f.eks. nitrogen eller karbondioksyd). EKSEMPEL 9: EHD- PREPARAT AV EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, emulgeringsmiddel, polyetylenglykol og vann blir blandet sammen for å danne en løsning. Det flytende preparatet ovenfor kan anvendes i typiske EHD-anordninger kjent på området.
EKSEMPEL 10: MALING AV ALVEOLÆR REPARASJON I ROTTELUNGE MED EN FORBINDELSE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan evalueres for deres effekter på alveolær reparasjon i rottemodell av elastase-fremkalt emfysem (Massaro ef al., Nature, 1997, Vol. 3, No. 6: 675; Massaro ef al., US-patent nr. 5,998,486). Fortrinnsvis blir dyr delt opp i behandlingsgrupper på omtrent åtte. Lunge-inflammasjon og alveolær skade kan fremkalles i Sprague Dawley hannrotter med en enkel instillering av ca. 2 U/gram kroppsmasse av pankreatisk elastase (svin-avledet, Calbiochem).
Dyr kan behandles med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i Capmul i hensiktsmessige orale doseområder (fortrinnsvis mellom ca. 10,0 mg/kg og 0,0001 mg/kg) og vil bli dosert oralt én gang pr. dag med start 21 dager etter skade. Kontrollgrupper blir utfordret med elastase og 21 dager senere behandlet med konstituent (Capmul-løsning) i 14 dager. Dyr blir avlivet 24 timer etter siste dose ved blodtapping under dyp anestesi. Blod ble oppsamlet på tidspunktet for blodtapping for analyse.
Lungene blirfyllt med 10% nøytral-bufret formalin ved intratrakeal instillering med en konstant hastighet (1 ml/gram kroppsmasse/min). Lungen blir tatt ut og nedsenket i fiksativ i 24 timer før prosessering. Alveolære målinger blir gjort i fire regioner av lungen/rotte. Den gjennomsnittlige verdi/behandlingsgruppe kan bestemmes ved summering av gjennomsnittsareal/rotte for alle åtte rotter i forhold til elastase+ konstituent behandlet gruppe. I noen tilfeller var variasjonen mellom rotter i en behandlingsgruppe for stor til at gruppegjennomsnittet var statistisk signifikant. Standardmetoder kan anvendes for å fremstille 5 um paraffin-snitt. Snittene blir merket med Hematoxylin og Eosin. Dataassistert morfometrisk analyse ble utført for å bestemme den gjennomsnittlige alveol-størrelse og alveol-antall.
Kvantifisering av triglycerider inneholdt i rotteplasma kan utføres ved anvendelse av etablerte prosedyrer. Kort sagt kan plasma-triglycerider omdannes til dihdroksyaceton og hydrogenperoksyd ved sekvensiell behandling av plasma med lipase og glycerokinase i henhold til retningslinjer angitt av produsenten av triglycerid/GPO-sett (Boehringer Mannheim #1488872). Hydrogenperoksyd kan kvantifiseres kolorimetrisk i en Hitachi 911 Chemistry Analyzer. I rotter er normale triglyceridnivåer mellom ca. 75 mg/dl og ca. 175 mg/dl. Triglyceridverdier er et hensiktsmessig mål for toksisitet.
De følgende eksempler beskriver syntese av spesielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende mange forbindelser illustrert i Tabell 1. EKSEMPEL 11: FREMSTILLING AV ( E)- METYL- 4- r2-( 3- BROMMETYL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YL) VINYLlBENZOAT.
TRINN A: FREMSTILLING AV 2. 5- DIKLOR- 2. 5- DIMETYLHEKSAN
HCI-gass ble tilsatt ved bobling gjennom et gass-dispersjonsrør til en løsning av 100 g (684 mmol) 2,5-dimetyl-2,5-heksandiol i 300 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet fra romtemperatur til 60°C over 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et vått isbad og et hvitt, fast stoff ble filtrert fra. Det faste stoffet ble vasket med vann og kald etanol, deretter tørket, hvilket ga 65,2 g (65%) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan (M<+>= 181).
TRINN B: FREMSTILLING AV 2- BROM- 3- METYL- 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRONAFTALEN
Til en løsning av 20 g (117 mmol) 2-bromtoluen og 14,4 g (97,4 mmol) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan i 100 ml diklormetan ble satt 1,56 g (16,9 mmol) aluminiumklorid og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 16 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 150 ml heksan, og 100 ml 1N HCI ble tilsatt. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med heksan. De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaCI-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved filtrering gjennom en pute av silikagel med eluering med heksan og ga 23,9 g (87%) 2-brom-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som et fast stoff. (sm.p.:81,1-85°C).
TRINN C: FREMSTILLING AV 2- FORMYL- 3- METYL- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL-5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN
22,2 ml (35,2 mmol) n-butyllitium (1,6 M i heksaner) ble tilsatt. Etter 1 time ble en løsning av 3,95 ml (35,5 mmol) N-formylpiperidin satt til en løsning av 5 g (17,8 mmol) 2-brom-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 50 ml tetrahydrofuran, avkjølt i et tørris/aceton-bad. Etter 30 minutter ble 30 ml mettet vandig ammoniumklorid satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel med gradient-eluering (heksan-10% etylacetat/heksan) for å gi 3,5 g (85%) 2-formyl-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (sm.p.: 82,4-84,1 °C).
EN ALTERNATIV FREMSTILLING AV 2- FORMYL- 3- METYL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN.
28,9 g (322 mmol) kobber(l)cyanid ble satt til 22,7 g (80,7 mmol) 2-brom-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 270 ml N-metyl-pyrrolidin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 175°C. Etter 16 timer ble blandingen
avkjølt til romtemperatur og behandlet med 400 ml 10% vandig ammoniumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne salter og de faste stoffene ble ekstrahert med varm etylacetat. De samlede organiske fraksjoner ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble renset ved gradienteluering gjennom en pute av silikagel (heksan-5 % etylacetat/heksan), hvilket ga 18 g (95%) av 2-cyano-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (M<+>= 227).
Til en løsning av 18,7 g (82,3 mmol) 2-cyano-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 280 ml diklormetan, avkjølt ved -78°, ble satt 123 ml (123 mmol) diisobutyl-aluminiumhydrid (1,0 M i toluen). Reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk gradvis oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med 30 ml eddiksyre tilsatt dråpevis, fulgt av 150 ml vann. Det organiske laget ble separert, fortynnet med 200 ml heksan, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (gradienteluering 5-10% etylacetat/heksan) på silikagel, hvilket ga 11,8 g (63%) av 2-formyl-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
TRINN D: FREMSTILLING AV METYL- 4- KE)- 2-( 3, 5, 5, 8, 8- PENTAMETYL- 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YDVINYL1- BENZOAT
Til en løsning av 3,5 g (13,5 mmol) dimetyl-4-metylkarboksylbenzylfosfonat i 80 ml toluen ved 0°, ble satt 7,6 ml (23 mmol) kalium-tert-pentylat (Fluka Chemical Co.). Etter 15 minutter ble en løsning av 2,3 g (10 mmol) 2-formyl-3-metyl-5,5,8,8- tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 20 ml toluen tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen hellet i 50 ml 2N HCI, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt med 100 ml heksan, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt med 100 ml metylalkohol og produktet filtrert fra, hvilket ga 2,32 g (64%) av metyl-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat (M+ = 362).
TRINN E: FREMSTILLING AV METYL- 4- KE)- 2-( 3- BROMMETYL- 5. 5. 8. 8-TETRAMETYL- 5, 6, 7, 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YL) VINYLlBENZOAT.
En blanding av 1,0 g (2,76 mmol) (E)-metyl-4-[2-(3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat, 0,64 g (3,6 mmol) N-bromsuccinimid og 0,033 g (0,13 mmol) benzoylperoksyd i 20 ml karbontetraklorid ble oppvarmet under tilbakeløp, under en høyintensitet lampe. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og hellet i 10% vandig natrium-bisulfittløsning. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt med metylalkohol, hvilket ga 0,88 g metyl-4-[2-(3-brommetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat (72%) (M<+>= 440).
EKSEMPEL 12: FREMSTILLING AV 4- r( E)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3- PYRAZOL-1- YLMETYL - 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YDVINYL1 BENZOSYRE ( 6)
En blanding av 2,0 g (4,5 mmol) (E)-metyl-4-[2-(3-brommetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat og 0,65 g (9,5 mmol) pyrazol i 15 ml N-metylpyrrolidin ble oppvarmet ved 100°. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, hellet i saltvann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt med heksan og produktet ble filtrert fra, vasket med heksan og tørket, hvilket ga 1,6 g (83%) av metyl-4-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrazol-1 -ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoat (M<+>= 429).
En blanding av 27,6 g (64,4 mmol) metyl-4-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat og 97 ml (193 mmol) 2N natriumhydroksyd i 300 ml etylalkohol ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 900 ml vann. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2N HCI og produktet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og pentan og tørket, hvilket ga 25,9 g (97%) av 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre (sm.p. = 246,5-248°C) 6.
Ved å gå frem som beskrevet i eksemplet ovenfor, men erstatte pyrazol med pyrrol, 4-metylpyrazol, 1,2,4-triazol, morfolin, 2-pyrrolidon, 3,5-dimetylpyrzol, 5-valerolakton, 2-metylimidazol og 4-metylimidzol ga henholdsvis 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrrol-1 -ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 7, 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(4-metylpyrazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2- yl)vinyl]benzosyre 20, 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-[1,2,4]triazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 39,4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-morfolin-4-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 138, 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-(2-okso-pyrrolidin-1-yl-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 139, 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(3,5-dimetylpyrazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 143, 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-(2-okso-piperidin-1-yl-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 146, 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 149 og 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(4-metylimidazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 150.
EKSEMPEL 13: FREMSTILLING AV 4- r( E)- 2-( 3- BUTYLTIOMETYL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YDVINYL1BENZOSYRE
En løsning av 445 mg (1 mmol) metyl-4-[(E)-2-(3-brommetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat, 418 mg (3 mmol) kaliumkarbonat og 180 mg (2 mmol) 1-butantiol i 10 ml dimetylformamid ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 40 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og deretter fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (5% etylacetat/heksan), hvilket ga 263 mg (58%) av metyl-4-[(E)-2-(3-butyltiometyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat.
Forbindelsen ovenfor ble tatt opp i 10 ml metylalkohol og 5 ml 1N LiOH og oppvarmet til tilbakeløp. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med saltvann og surgjort med konsentrert HCI. Blandingen ble ekstrahert med etyleter og den organiske fraksjonen ble tørket over natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 200 mg (78%) av4-[(E)-2-(3-butyltiometyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre (M<+>= 456).
Ved å gå frem som beskrevet i eksemplet ovenfor, men erstatte 1-butantiol med furfuryl-merkaptan, 1-merkapto-2,3-propandiol, 1-merkapto-2-metylbutan, cyklopentylmerkaptan, isopropylmerkaptan, isobutylmerkaptan, 3-metylbutylmerkaptan, 2-dietylaminoetylmerkaptan, 2-cykloheksylaminoetylmerkaptan, 2-merkaptopyrimidin, propylmerkaptan, 4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-tiol, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-tiol, 5-merkapto-1-metyltetrazol, 2-merkapto-1-metylimidazol, 2-merkaptotiazolin og 2-merkaptobenzotiazol ga henholdsvis 8, 9, 3, 4,13, 14,16,17,18, 19, 21, 22, 23, 25, 32, 34 og 35.
EKSEMPEL14:FREMSTILLINGAV 4-(( E)- 2- r3-( 2- METOKSY- ETOKSYMETYL)-5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YL1VINYL}-BENZOSYRE
Til en blanding av 63 mg (1,57 mmol) natriumhydrid i 5 ml tetrahydrofuran ble satt 110 mg (1,47 mmol) 2-metoksyetanol, fulgt av 16 mg (0,098 mmol) kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -30° og en løsning av 434 mg (0,98 mmol) metyl-4-[(E)-2-(3-brommetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro naftalen-2-yl)vinyl]benzoat i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (13% etylacetat/heksan).
Produktet ovenfor ble tatt opp i 10 ml metylalkohol og 5 ml 1N LiOH. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og etyleter og deretter surgjort med konsentrert HCI. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert (etylacetat/heksan), hvilket ga 50 mg (12%) av 4-{(E)-2-[3-(2-metoksy-etoksymetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre (sm.p. = 55,9-58,2°C) 5.
EKSEMPEL15:FREMSTILLINGAV 4-(( E)- 2- r3-( 3- HYDROKSYPROPYL)- 5. 5. 8. 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YLlVINYL) BENZOSYRE
TRINN A: FREMSTILLING AV 2-( 3- HYDROKSYPROPYL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL-5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN
Til en løsning av 14 g (103 mmol) 3-fenyl-1-propanol og 18,2 g (123 mmol) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan i 100 ml diklormetan ble satt 15 g (113 mmol) aluminiumklorid. Etter at tilsetning av aluminiumklorid var fullstendig ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og 100 ml vann ble tilsatt, fulgt av 100 ml 1N HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, filtrert gjennom en Celite-pute og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med dietyleter og de samlede organiske fraksjoner ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (30% etylacetat/heksan), hvilket ga 13,45 g (53%) av 2-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen TRINN B: FREMSTILLING AV 2- BROM- 3-( 3- HYDROKSYPROPYU- 5. 5. 8. 8-TETRA- METYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN
Til en løsning av 12,3 g (49,8 mmol) 2-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen i 100 ml karbontetraklorid ved 0°C ble satt spor av jernpulver fulgt av en løsning av 8,76 g (54,8 mmol) brom i 80 ml karbontetraklorid. Etter 4,5 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i isvann og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (30% etylacetat/heksan), hvilket ga 10,2 g (63%) av 2-brom-3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen. (M<+>= 324).
TRINN C: FREMSTILLING AV 2- BROM- 3-( 3- t- BUTYLDIMETYL-SILOKSYPROPYD- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN.
Til en løsning av 10,2 g (31,55 mmol) 2-brom-3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen i 80 ml dimetylformamid ble satt 9,46 g (138,8 mmol) imidazol og 10,46 g (69,4 mmol) tert-butyldimetylsilylklorid. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter og vasket med 1N vandig ammoniumklorid og saltvann. Den organiske fraksjonen ble tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (gradient-eluering: 1-2% etylacetat/heksan), hvilket ga 9,17 g (66%) av 2-brom-3-(3-t-butyldimetylsiloksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen.
TRINN D: FREMSTILLING AV 2- CYANO- 3-( 3- t- BUTYLDIMETYLSILOKSY-PROPYD- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN
Til en løsning av 9,0 g (20,5 mmol) 2-brom-3-(3-t-butyldimetylsiloksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen i 70 ml N-metyl-pyrrolidin ble satt 7,36 g (82 mmol) kobber(l)cyanid og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 175°C. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 10% vandig ammoniumhydroksyd. De resulterende salter ble fjernet ved filtrering og vasket med varm etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske fraksjoner ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (gradient-eluering: 3-25% etylacetat/heksan), hvilket ga 4,8 g (61%) av 2-cyano-3-(3-t-butyldimetylsiloksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
TRINN E: FREMSTILLING AV 2- FORMYL- 3-( 3- t-BUTYLDIMETYLSILOKSYPROPYD- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8-TETRAHYDRO- NAFTALEN
Til en løsning av 4,6 g (11,9 mmol) 2-cyano-3-(3-t-butyldimetylsiloksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen i 40 ml diklormetan ved -78°C ble satt 17,9 ml (17,9 mmol) diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i toluen). Reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble eddiksyre tilsatt dråpevis, fulgt av tilsetning av vann og diklormetan. Den organiske fraksjonen ble separert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (gradienteluering: 4-25% etylacetat/heksan), hvilket ga 2,48 g (53%) av 2-formyl-3-(3-t-butyldimetylsiloksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen. M<+>= 389).
EN ALTERNATIV FREMSTILLING AV 2- FORMYL- 3-( 3- t- BUTYLDIMETYL-SILILOKSYPROPYD- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN
Til en løsning av 14 g (32 mmol) 2-brom-3-(3-t-butyldimetylsililoksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen i 200 ml tørr tetrahydrofuran ved -78°C ble satt 24,9 ml (64 mmol) n-BuLi (2,5 M i heksan) via sprøyte under N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt under denne betingelse i 1 time. Deretter ble den behandlet med en løsning av 7 ml (64 mmol) N-formyl-piperidin i 10 ml tørr tetrahydrofuran. Den resulterende løsningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, hvoretter den ble behandlet med 100 ml NH4CI-løsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, tørket over MgS04og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (gradient-eluering: 30% etylacetat/heksaner), hvilket ga 11,1 g (90%) av 2-formyl-3-(3-t-butyldimetylsililoksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen. (M<+>= 386). TRINN F: FREMSTILLING AV METYL- 4-{( E)- 2- f3-( 3- t- BUTYLDIMETYLSILOKSY-PROPYL)- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2-YL1VINYDBENZOAT
Til en suspensjon av 0,85 g (21,3 mmol) 2-formyl-3-(3-t-butyldimetylsiloksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen i 20 ml dimetylsulfoksyd ved 0°C ble satt en løsning av 6,25 g (21,8 mmol) dimetyl-4-metylkarboksylbenzylfosfonat i 20 ml dimetylsulfoksyd. Etter 2 timer ble en løsning av 4 g (10,4 mmol) i 10 ml dimetylsulfoksyd tilsatt. Etter 3,5 timer ble reaksjonsblandingen hellet i is. Den vandige løsningen ble surgjort med 1N HCI og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en kort plugg av silikagel (4 % etylacetat/heksan), hvilket ga 4,22 g (78%) av metyl-4-{(E)-2-[3-(3-t-butyldimetylsiloksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat (sm.p.:73,2-76,5°C).
TRINN G:FREMSTILLINGAV METYL- 4- {( E)- 2- r3-( 3- HYDROKSYPROPYD-5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2-YL1VINYDBENZOAT
Til en løsning av 4,0 g (7,7 mmol) av metyl-4-{(E)-2-[3-(3-t-butyldimetylsiloksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat i 20 ml tetrahydrofuran ble satt en løsning av 8 ml (8,08 mmol) tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i tetrahydrofuran). Etter 30 min. ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (etylacetat), hvilket ga 2,67 g (85%) av metyl-4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat (sm.p. = 109-115,5°C).
TRINN H:FREMSTILLINGAV 4-{( E)- 2- r3-( 3- HYDROKSYPROPYL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7, 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YLlVINYL) BENZOSYRE
Til en løsning av 27,0 g (0,66 mmol) metyl-4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat i 10 ml metylalkohol ble satt 5 ml 1N LiOH. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med dietyleter og surgjort med konsentrert HCI. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved krystallisering (heksan/etylacetat), hvilket ga 200 mg (76%) av 4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre (sm.p.: 212,8-213,2°C) 12.
Ved å gå frem som beskrevet i eksemplet ovenfor, men erstatte 3-hydroksypropylbenzen med 2-hydroksyetylbenzen ga 4-{(E)-2-[3-(2-hydroksyetyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 31.
EKSEMPEL 16: FREMSTILLING AV 4-(( E)- 2- f3-( 3- METOKSY- PROPYL})- 5. 5. 8. 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7, 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YLlVINYL) BENZOSYRE
Til 390 mg (0,96 mmol) metyl-4-[(E)-2-[3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat i 5 ml dimetylformamid tilsatt 480 mg (4,78 mmol) metyljodid ved 0°C ble tilsatt 38 mg (0,96 mmol) natriumhydrid (60% oljedispersjon). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet vandig ammoniumklorid og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (6% etylacetat/heksan), hvilket ga 200 mg produkt. Dette materialet ble tatt opp i 10 ml metylalkohol og 5 ml 1N LiOH og oppvarmet til tilbakeløp. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og surgjort med konsentrert HCI. Reaksjonen ble ekstrahert med etylacetat, de organiske fraksjoner ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (40% etylacetat/heksan/0,5% eddiksyre) til 100 mg 4-{(E)-2-[3-(3-metoksypropyl}-5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 11.
Ved å gå frem som i eksemplet ovenfor, men erstatte metyljodid med etyljodid ga 4-{(E)-2-[3-(3-etoksypropyl)-5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 10.
EKSEMPEL 17: FREMSTILLING AV 4-(( E)- 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-( PYRIMIDIN- 2- YLTIOPROPYL)- 5. 6. 7, 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2-YL1VINYDBENZOSYRE
En blanding av 250 mg (0,62 mmol) metyl-4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat, 1 ml (4,9 mmol) diisopropyl-azodikarboksylat, 1,3 g (4,9 mmol) trifenylfosfin og 550 mg (4,9 mmol) 2-merkaptopyrimidin i 10 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann og ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (10% etylacetat/heksan).
Det rensede materialet ble tatt opp i 20 ml metylalkohol og 10 ml 1N LiOH og oppvarmet til tilbakeløp. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt og metanol ble fjernet under redusert trykk. Løsningen ble surgjort med eddiksyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (gradienteluering:10-20% etylacetat/heksan) og produktet ble omkrystallisert (etylacetat/heksan), hvilket ga 160 mg (55%) av 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(pyrimidin-1-yltiopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 24 (sm.p. =177-177,5°C).
Ved å gå frem som ovenfor, men erstatte 2-merkaptopyrimidin med 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-tiol ga 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametyl-3-[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-ylsulfanyl)-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl}vinyl)benzosyre 28.
Ved å gå frem som ovenfor, men erstatte (E)- metyl-4-[2-(3-{3-hydroksypropyl}-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat med (E)-metyl-4-[2-(3-{2-hydroksyetyl }-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)vinyl]benzoat ga 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(pyrimidin-2-yltiometyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 26 og
4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametyl-3-[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadizol-2ylsulfanyl)-etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl}vinyl)benzosyre 27.
EKSEMPEL 18: FREMSTILLING AV 4- 1 ( E)- 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-( 3-PYRAZOL- 1- YLPROPYL)- 5. 6. 7, 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2-YL1VINYDBENZOSYRE
Til en løsning av 210 mg (0,54 mmol) metyl-4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat i 20 ml diklormetan ved 0 °C ble satt 0,22 ml (1,62 mmol) trietylamin og 0,083 ml (1,1 mmol) metansulfonylklorid. Etter 3 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fraksjonen ble separert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi gjennom en kort plugg av silikagel. Til en blanding av produktet i 5 ml tetrahydrofuran ble satt en blanding av 65 mg (0,25 mmol) 18-krone-6 og 28 mg (0,27 mmol) kalium-tert-butoksyd i 5 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fraksjonen ble separert, vasket med saltvann og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (25% etylacetat/heksan). Det rensede produktet ble oppløst i 10 ml metylalkohol og 5 ml 1N LiOH. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 1,5 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og surgjort med 1N HCI. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (10% metylalkohol/diklormetan), hvilket ga 84 mg (24%) av 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(3-pyrazol-1-ylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 30 (sm.p. = 181,5-182,5°C).
Ved å gå frem som i eksemplet ovenfor, men erstatte pyrazol med pyrrol, 3-aminopropan, 4-brompyrazol, 3-metylpyrazol, 4-metylpyrazol og tetrazol ga henholdsvis 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(3-pyrrol-1-ylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzosyre36, 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(3-propylaminopropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 33, 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-[3-(4-brompyrazol-1-yl)-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 130,4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-[3-(3-metylpyrazol-1 -yl)-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 131,4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-[3-(4-metylpyrazol-1-yl)-propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 135,4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(3-tetrazol-3-yl)-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 141 og 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3- (3-tetrazol-1-yl)-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 142.
Ved å gå frem som i eksemplet ovenfor, men erstatte metyl-4-{(E)-2-[3-(3-hydroksypropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat med (metyl-4-{(E)-2-[3-(2-hydroksyetyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzoat ved anvendelse av pyrazol, 4-metylpyrazol, 4-brompyrazol, imidazol, triazol, 3-metylpyrazol og 3,5-dimetylpyrzol ga henholdsvis 4- {(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(2-pyrazol-1-yletyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 29,4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-[2-(4-metyl-pyrazol-1-yl)etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre38,4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-[2-(4-brompyrazol-1 -yl)etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 134, 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-[2-(imdazol-1-yl)etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 132, 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(2-[1,2,4]triazol-1-yletyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 136, 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-[2-(3-metyl-pyrazol-1-yl)etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 140 og 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-[2-(3,5-dimetyl-pyrazol-1-yl)etyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 147.
EKSEMPEL 19: FREMSTILLING AV 3- BROM- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8-TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
Trinn A
Til en løsning av 12,0 g (281 mmol) 2-brom-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 84 ml karbontetraklorid ble satt 7,59 g (42,7 mmol) N-bromsuccinimid og 0,310 g (1,28 mmol) benzoylperoksyd. Dette ble oppvarmet til tilbakeløp i 40 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Til den avkjølte løsningen ble satt 170 ml petroleter og løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 17,3 g 2-brom-3-brommetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Trinn B
0,981 g (42,7 mmol) natrium ble oppløst i 50 ml etanol. Til denne løsningen ble satt 4,94 g (55,5 mmol) 2-nitropropan fulgt av 17,3 g (42,7 mmol) rå 2-brom-3-brommetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 75 ml etanol. Etter 8 timer ble denne blandingen konsentrert i vakuum og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble sekvensielt vasket med 1M vandig natriumhydroksyd, vann, saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel med gradient-eluering (1-2% etylacetat/heksan), hvilket ga 7,63 g (61%) av 3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd (sm.p.=113,9-114,3°C).
EKSEMPEL 20: FREMSTILLING AV 3-( 2- TRIMETYLSILYETYNYL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
En løsning av 6,97 g (23,6 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd, 4,66 g (47,4 mmol) trimetylsilyacetylen, 700 mg (0,997 mmol) diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll), 350 mg (1,84 mmol) kobber(l)jodid og 3,60 g (35,5 mmol) trietylamin i 95 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 45°C i 2,5 timer, avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved filtrering gjennom en pute av silikagel med eluering med 10% etylacetat/heksan og ga 7,23 g (98%) av 3-(2-trimetylsilyl-etynyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd (sm.p. = 78,4-82,0°C).
EKSEMPEL 21: FREMSTILLING AV 3- ETYNYL- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8-TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
Til en løsning av 7,21 g (23,1 mmol) 3-(2-trimetylsilyl-etynyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd i 150 ml metanol ble satt 6,38 g (46,2 mmol) kaliumkarbonat. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved
"flash" kromatografi på silikagel (3% etylacetat/heksan), hvilket ga 4,04 g (73%) av 3-etynyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd (sm.p. = 94,0-94,6°C).
EKSEMPEL 22: 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( PYRIMIDIN- 2- YL) ETYNYU-5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2- YL) VINYLlBENZOSYRE
TRINN A: FREMSTILLING AV 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 3- PYRIMINDIN- 2-YLETYNYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
En løsning av 0,400 g (1,66 mmol) 3-etynyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd, 0,278 g (1,75 mmol) 2-brompyrimidin, 0,053 g (0,075 mmol) diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll), 0,026 g (0,14 mmol) kobber(l)jodid og 0,253 g (2,50 mmol) trietylamin i 12 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 45°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (25% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,372 g (70%) av 5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrimidin-2-yletynyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd. (M<+>= 318).
TRINN B: FREMSTILLING AV METYL- 4- KE)- 2-( 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 3-(( PYRIMIDIN- 2- YL) ETYNYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZOAT
Til en suspensjon av 0,057 g (1,43 mmol) 60% NaH i 1,5 ml tetrahydrofuran ble satt 0,180 g (0,70 mmol) 4-(dimetoksyfosforylmetyl)-benzosyre-metylester i 2,5 ml THF og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 20 minutter ble 0,182 g (0,57 mmol) 3-((pyrimidin-2-yl)etynyl)-5,5,8,8,-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd i 3 ml THF tilsatt langsomt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time 20 minutter ble reaksjonen stanset med 6 ml 1M saltsyre og ekstrahert med etyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 40% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,055 g (21%) av metyl-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((pyrimidin-2-yl)etynyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat (M+1 = 451).
TRINN C: FREMSTILLING AV4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( PYRIMIDIN- 2-YL) ETYNYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2- YL) VINYLlBENZOSYRE
En løsning av 0,055 g (0,123 mmol) metyl-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((pyrimidin-2-yl)etynyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat i 2,5 ml 1M LiOH og 5 ml etylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 55 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og surgjort med 4 ml 1M saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert med etyleter, vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og strippet i vakuum, hvilket ga 0,054 g (99%) av 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((pyrimidin-2-yl)etynyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 159 (M<+>= 436).
EKSEMPEL 23: FREMSTILLING AV 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 3-( 2- PYRIMIDIN- 2-YLETYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
Til en løsning av 0,362 g (1,14 mmol) 3-(2-(2-pyrimidyl)etynyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd i 20 ml etanol ble satt 0,060 g 10% palladium på karbon og suspensjonen ble ristet under 2,8 kg/cm<2>hydrogengass i 3 timer. Den resulterende løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (30% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,251 g (68%) av 3-(2-(2-pyrimidyl)etyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd (sm.p. = 78,0-84,5°C).
Erstatning av 2-brom-pyridin med 2-brom-tiazol ga 2-formyl-3-[2-(tiazol-2-yl) etyl]-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen.
EKSEMPEL 24: FREMSTILLING AV 4-(( E)- 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-( 2-TIAZOL- 2- YL- ETYL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2-YL1VINYDBENZOSYRE
TRINN A: FREMSTILLING AV ETYL- 4-(( E)- 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-( 2-TIAZOL- 2- YL- ETYL)- 5. 6. 7, 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2-YL1VINYDBENZYLESTER
En 0°C, 0,3 M tetrahydrofuran-løsning av 229 mg (0,699 mmol) 2-formyl-3-[2-(tiazol-2-yl)etyl]-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen og 202 mg (0,706 mmol) dietyl-4-karboetoksybenzylfosfonat ble behandlet med 30 mg (0,768 mmol, 60% vekt i mineralolje) NaH i 5 mg porsjoner over ti minutter. Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble deretter tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet utgnidd med metanol for å gi 278 mg (86%) av etyl-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(2-tiazol-2-yl-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat.
TRINN B:FREMSTILLINGAV4-{( E)- 2- r5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-( 2- TIAZOL- 2- YL-ETYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YLlVINYL) BENZYLSYRE
En oppslemning inneholdende 278 mg (0,604 mmol) etyl-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(2-tiazol-2-yl-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat i 2,3 ml etanol og 1,7 ml 2M vandig natriumhydroksyd ble omrørt i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert og vasket med en mettet løsning av vandig ammoniumklorid. Det resulterende utfelte stoff ble ekstrahert mange ganger med etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat før de ble konsentrert i vakuum. Det oppnådde residuet (95 mg) ble deretter oppløst i diklormetan og utfelt ved tilsetning av overskudd av heksan, hvilket resulterte i 25 mg (10%) av 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(2-tiazol-2-yl-etyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 40 (sm.p. = 215,8-217,5°C, M<+>=446).
EKSEMPEL 25: FREMSTILLING AV 2- FLUOR- 3- METYL- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL-5, 6, 7, 8- TETRAHYDRONAFTALEN
Til en løsning av 15 g (136 mmol) 2-fluortoluen og 24,9 g (136 mmol) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan i 120 ml diklormetan ble satt 1,82 g (13,6 mmol) aluminiumklorid og løsningen fikk oppvarmes ved tilbakeløp. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og 5% vandig HCI ble tilsatt. Dette ble fordelt mellom heksan og vann. Den vandige fasen ble vasket én gang med heksan. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 25,8 g (86%) av 2-fluor-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (sm.p. = 90,0-91,8°C).
EKSEMPEL 26: FREMSTILLING AV 3- FLUOR- 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
TRINN A
Til en løsning av 10,0 g (45,4 mmol) 2-fluor-3-metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 91 ml karbontetraklorid ble satt 8,48 g (47,7 mmol) N-bromsuccinimid og 0,330 g (1,36 mmol) benzoylperoksyd. Løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 35 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. 200 ml petroleter ble tilsatt og løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 16,9 g 2-fluor-3-brommetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som ble anvendt uten ytterligere rensning.
TRINN B
5,26 g (59,0 mmol) 2-nitropropan ble satt til en løsning fremstilt ved oppløsning av 1,04 g (45,4 mmol) natrium i 60 ml etanol. Den resulterende løsning ble satt til en løsning av 16,9 g (45,4 mmol) rå 2-fluor-3-brommetyl-5,5,8,8-
tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 60 ml etanol. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med 1M vandig natriumhydroksyd, vann, saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel (1% etylacetat/heksan), hvilket ga 6,17 g (58%) av 3-fluor-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd (sm.p. = 119,4-120,0°C).
EKSEMPEL 27: FREMSTILLING AV 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3- PYRAZOL- 1- YL-5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
En løsning av 0,200 g (0,845 mmol) 3-fluor-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd, 0,058 g (0,854 mmol) pyrazol og 0,130 g (0,939 mmol) kaliumkarbonat i 2 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet til 95°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset på "flash" kromatografi på silikagel (5% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,101 g (42%) av 5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrazol-1-yl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd. (Sm.p. = 95,7-97,6). Horner-Emmons olefinisering, fulgt av ester-forsåpning ga 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(pyrazol-1 -yl) -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 156 (MH+ = 401).
Erstatning av pyrazol med 3-metylpyrazol ga 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(3-metylpyrazol -1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 157 (MH+ = 415).
EKSEMPEL 28: FREMSTILLING AV 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-( PYRIMINDIN- 2- YL-TIO)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
Til en løsning av 0,479 g (4,27 mmol) 2-merkaptopyrimidin i 11 ml dimetylformamid ble satt 0,108 g (4,27 mmol) 95% natriumhydrid. Etter 20 minutter ble 1,00 g (4,27 mmol) 3-fluor-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd tilsatt og den resulterende løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi på silika (15% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,219 g (16%) av 5,5,8,8-tetrametyl-3-(pyrimidin-2-yl-tio)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd.(Sm.p. = 143,2-145,8). Horner-Emmons olefinisering, fulgt av esterforsåpning ga 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(merkaptopyrmidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 155 (Sm.p. = 283-283,5). Erstatning av 2-merkaptopyrimidin med 2-merkaptotiazol ga 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(merkaptotiazol-2-yl) - 5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 154 (MH<+>= 450).
EKSEMPEL 29: FREMSTILLING AV 2-( 1, 3- DIOKSOLAN- 2- YL)- 3- BROM- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN
Til en løsning av 1,8 g (6,3 mmol) 2-formyl-3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 70 ml benzen ble satt 3,5 ml etylenglykol (63 mmol) fulgt av p-toluensulfonsyre-monohydrat (180 mg, 0,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 3 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom eter og mettet natriumbikarbonat-løsning. Eterlaget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (1,4 % etylacetat/) på en Biotage 40M Si02patron, hvilket ga 1,5 g (72%) av 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som et krystallinsk, fast stoff.
EKSEMPEL 30: FREMSTILLING AV 2- FORMYL- 3- f( TIOFEN- 2- YL) METYLl-5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN
Til en -78°C tetrahydrofuran- (3,0 ml) løsning av 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (253 mg, 0,75 mmol) ble satt n-BuLi (1,6 M i heksan, 0,49 ml). Reaksjonsblandingen tyknet gradvis over 45 min. En løsning av tiofen-2-karboksaldehyd (0,09 ml, 0,94 mmol) i tetrahydrofuran (0,75 ml) ble satt dråpevis til oppslemningen ovenfor. Reaksjonsblandingen ble raskt homogen og ble omrørt ved -78° C i 45 minutter. Mettet ammoniumklorid og etylacetat ble tilsatt og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga en gul olje som ble renset ved preparativtynnskiktskromatografi (15% etylacetat/heksan), hvilket ga 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-[1-hydroksy-1-(tiofen-2-yl)metyl]-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som et voksaktig fast stoff (190 mg, 67%).
Alkoholen fremstilt ovenfor ble oppløst i 7 ml etylacetat og 75 mg 10% Pd/C ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i ca. 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (10% etylacetat/heksan), hvilket ga 2-formyl-3-[(tiofen-2-yl)metyl]-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (94 mg, 62%) direkte.
EKSEMPEL 31: FREMSTILLING AV 4- r( E)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3- TIOFEN- 2-YLMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YDVINYL1BENZOSYRE
Horner-Emmons-olefinisering (ved å følge metoden i eksempel) av 2-formyl-3-[(tiofen-2-yl)metyl]-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (94 mg, 0,3 mmol) fulgt av esterhydrolyse (ved å følge metoden i eksempel) av etyl-(E)-4-{2-[3-((tiofen-2-yl)metyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat (53 mg, 0,11 mmol) gir 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-tiofen-2ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre (30 mg, 63%) som et hvitt, krystallinsk fast stoff 44 (sm.p. 229,1-229,6 °C).
EKSEMPEL 32: FREMSTILLING AV 4-(( E)- 2- f5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 3-( 4- METYL-BENZYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YLlVINYL) BENZOSYRE
Til en blanding av 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (250 mg, 0,74 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (21 mg, 0,018 mmol) under en argonatmosfære ble satt en 0,5 M tetrahydrofuran-løsning av 4-metylbenzylsinkklorid (7,3 ml, 3,68 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp natten over og fordelt mellom mettet ammoniumklorid-løsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgSCvog konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (5% etylacetat/heksan), hvilket ga 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-(4-metylbenzyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som et hvitt, krystallinsk fast stoff (240 mg, 89%).
En løsning av acetalet fremstilt ovenfor (240 mg, 0,66 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 2 ml 1M HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter fordelt mellom mettet ammoniumklorid-løsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga 2-formyl-3-(4-metylbenzyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som en klar olje som langsomt krystalliserte ved henstand (210 mg, 99%).
Horner-Emmons-olefinisering (ved å følge metoden i eksempel) av 2-formyl-3-(4-metylbenzyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (210 mg, 0,65 mmol) fulgt av esterhydrolyse (ved å følge metoden i eksempel) av etyl-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(4-metylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat ga 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(4-metylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre (185 mg, 64%) som et hvitt, krystallinsk fast stoff (sm.p. 216,3-217,3 0 C (CH2CL2/heksan) 42.
EKSEMPEL 33: FREMSTILLING AV 4-(( E)- 2- f5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 3-( 2. 4-DIFLUORBENZYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2-YL1VINYDBENZOSYRE
Til en blanding av 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (250 mg, 0,74 mmol) og tetrakis(trifenylphospin)palladium(0) (21 mg, 0,018 mmol) under en argonatmosfære ble satt en 0,5M tetrahydrofuran-løsning av 2,4-difluorbenzyl-sinkklorid (7,3 ml, 3,68 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp natten over og fordelt mellom mettet ammoniumklorid-løsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (5% etylacetat/heksan), hvilket ga 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-(2,4-difluorbenzyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som et hvitt, krystallinsk fast stoff (245 mg, 96%).
En løsning av acetalet ovenfor (245 mg, 0,71 mmol) i 3 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 2 ml 1M HCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter fordelt mellom mettet ammoniumklorid-løsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket ga 2-formyl-3-(2,4-difluorbenzyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen som en klar olje (239 mg, 97%).
Horner-Emmons-olefinisering (ved å følge metoden i eksempel) av 2-formyl-3-(4-metylbenzyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (239 mg, 0,69 mmol) fulgt av esterhydrolyse (ved å følge metoden i eksempel) av etyl-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(2,4-difluorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzoat ga 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(2,4-difluorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre (230 mg, 72%) som et hvitt, krystallinsk fast stoff (sm.p. 204,3-205,7 0 C) omkrystallisert fra (CH2CI2/heksan) 43.
EKSEMPEL 34: FREMSTILLING AV 4-(( E)- 2- r5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-( TIOFEN-3- YL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YLlVINYL) BENZOSYRE
En 0°C, 0,3M tetrahydrofuranløsning av 1,832 g (6,21 mmol) 2-formyl-3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftylen og dietyl 4-karboetoksybenzylfosfonat ble behandlet med 301 mg (7,51 mmol, 60% vekt i mineralolje) NaH i 30 mg porsjoner over ti minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer før fortynning med etylacetat og vasking med vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble utgnidd med metanol, hvilket ga 1,334 g (50%) etyl-4-[(E)-2-(3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftylen-2-yl)vinyl]benzoat.
Til en løsning av 375 mg (0,825 mmol) etyl-4-[(E)-2-(3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftylen-2-yl)vinyl]benzoat og 48 mg (0,0413 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i 17 ml toluen ble satt 158 mg 3-tiofen-boronsyre (Aldrich) i 5 ml etanol fulgt av 8,5 ml av mettet vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer før fortynning med etylacetat og vasking med vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum hvilket ga 504 mg rått residuum. Den urensede blandingen ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (2% etylacetat i heksan), hvilket ga 160 mg (44%) av etyl-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftylen-2-yl]vinyl}benzoat.
En oppslemning av 160 mg (0,359 mmol) etyl-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftylen-2-yl]vinyl}benzoat, 1,5 ml etanol og 1 ml 2M vandig NaOH ble omrørt i 16 timer før nøytralisering med ammoniumklorid og ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum hvilket ga 115 mg rått residuum. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (10% MeOH-diklormetan) for å gi 42 mg 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametyl-3-(tiofen-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl]vinyl}benzosyre 48.
EKSEMPEL 35: FREMSTILLING AV 4- KE)- 2-( 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2-( PYRIMIDIN- 2- YL) VINYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZOSYRE
TRINN A: FREMSTILLING AV 3-(( E)- 2-( PYRIMIDIN- 2- YL) VINYL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
En løsning av 0,874 g (2,96 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd, 1,886 g (3,11 mmol) trans-1,2-bis(tri-n- butylstannyl)etylen og 0,068 g (0,059 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium i 20 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp under argon i 1,75 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt noe og 0,518 g (3,26 mmol) 2-brompyrimidin og 0,068 g (0,059 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium ble tilsatt i 3,5 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med 5% kaliumfluorid og fortynnet med etylacetat. De to faser ble omrørt kraftig i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite og det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi (gradient-eluering med 20% etylacetat/heksan-25% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,254 g (27%) av 3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,5,8,8,-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd (M+1 = 321).
TRINN B: FREMSTILLING AV METYL- 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2-( PYRIMIDIN- 2- YL) VINYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZOAT
Til en suspensjon av 0,079 g (1,98 mmol) 60% NaH i 1,5 ml tetrahydrofuran ble satt 0,248 g (0,96 mmol) 4-(dimetoksyfosforylmetyl)-benzosyre-metylester i 2,5 ml THF og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time 20 minutter. 0,254 g (0,79 mmol) 3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,5,8,8,-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd i 3 ml THF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 17 timer ble reaksjonen stanset med 5 ml 1M saltsyre og ekstrahert med etyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 30% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,180 g (50%) av metyl-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat (M+1 = 453).
TRINN C: FREMSTILLING AV 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2-( PYRIMIDIN- 2- YL) VINYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZOSYRE
En løsning av 0,180 g (0,40 mmol) metyl-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat i 5 ml 1M LiOH og 10 ml etylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 50 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og surgjort med 1M saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert med etyleter, vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og strippet i vakuum, hvilket ga 0,160 g (91%) av 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-(pyrimidin-2-yl)vinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre 160.
(M-1 = 437).
EKSEMPEL 36: FREMSTILLING AV 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2- TIAZOL- 2-YL- VINYL)- 5. 6. 7, 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
En løsning av 0,147 g (0,498 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd, 0,302 g (0,498 mmol) frans-1,2-bis(tri-n-butylstannyl)etylen og 0,012 g (0,00996 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i 5 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp under en atmosfære av argon i 1 time. Dette ble avkjølt. 0,082 g (0,498 mmol) 2-bromtiazol og 0,012 g (0,00996 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) ble tilsatt. Dette ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer og ved romtemperatur i 16 timer. 20 ml 5% vandig kaliumfluorid og 15 ml etylacetat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt kraftig i 2 timer og ble filtrert gjennom celite. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi med eluering med 15% etylacetat/heksan, hvilket ga 0,065 g (40%) av 5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-tiazol-2-yl-vinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd (M+H = 326).
EKSEMPEL37:FREMSTILLINGAV ( E)- 4-{ 2- r3-(( TIOFEN- 3- YL) OKSOMETYL)-5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN- 2-YL1VINYDBENZOSYRE
En løsning av 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-[(tiofen-3-yl)hydroksymetyl]-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (1,31 g, 3,86 mmol) [fremstilt fra 3-brom-2-(1,3-dioksolan-2-yl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen og 3-tiofenkarboksaldehyd som tidligere beskrevet for fremstilling av 2-(1,3-dioksolan-2-yl)-3-[(tiofen-2-yl)hydroksymetyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen] i 13 ml vannfri diklormetan ble avkjølt til 0°C og Dess-Martin perjodinan (1,80 g, 4,25 mmol) ble tilsatt over 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Den uklare løsningen ble fortynnet med 200 ml diklormetan og vasket med natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Dette residuet ble deretter oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og omrørt kraftig under tilsetning av 10 ml av en vandig 1N HCI-løsning. Blandingen ble omrørt i to timer og fordelt mellom etylacetat og vann. Det resulterende organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og tørket i vakuum. Kromatografisk separering ble oppnådd ved anvendelse av en silikagel-kolonne under eluering med en gradient ved å starte med 2% etylacetat/heksaner til 8% etylacetat/heksaner, hvilket ga 2-formyl-[3-((tiofen-3-yl)oksometyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (386 mg).
Ved å følge standard Horner-Emmons/hydrolyse-prosedyrer ble 2-formyl-[3-((tiofen-3-yl)oksometyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen omdannet til (E)-4-{2-[3-((tiofen-3-yl)oksometyl )-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]vinyl}benzosyre som et hvitt, fast stoff: M+=444 151.
EKSEMPEL 38: FREMSTILLING AV 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2-METYLSULFONYLVINYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZOSYRE TRINN A: FREMSTILLING AV 3-(( E)- 2- METYLSULFONYLVINYL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
En løsning av 0,537 g (1,82 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd, 0,579 g (5,46 mmol) metylvinylsulfon, 0,191 g (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 5,23 g (51,7 mmol) trietylamin i 12 ml dimetylformamid ble oppvarmet til 100°C under argon i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 25% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,359 g (62%) av 3-(2-metylsulfonylvinyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd (M+1 = 321).
TRINN B: FREMSTILLING AV METYL- 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2-
METYLSULFONYLVINYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZ0AT
Til en suspensjon av 0,065 g (1,63 mmol) 60% NaH i 1,5 ml tetrahydrofuran ble satt 0,205 g (0,79 mmol) 4-(dimetoksyfosforylmetyl)-benzosyre-metylester i 2,5 ml THF og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter. 0,209 g (0,65 mmol) 3-(2-metylsulfonylvinyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd i 2 ml THF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonen stanset med 4 ml 1M saltsyre og ekstrahert med etyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 30% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,085 g (29%)avmetyl-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-metylsulfonylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat (M+1 = 453).
TRINN C: FREMSTILLING AV 4- f( E)- 2-( 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2- METYL-SULFONYLVINYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZOSYRE
En løsning av 0,085 g (0,18 mmol) metyl-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-metylsulfonylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat i 5 ml 1M LiOH og 10 ml etylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og surgjort med 1M saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert med etyleter, vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 50% etylacetat/heksan med 0,5% eddiksyre), hvilket ga 0,013 g (15%) av 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-metylsulfonylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre (M-1 = 437) 161.
EKSEMPEL 39:FREMSTILLING AV 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2-SULFONAMIDYLVINYL)- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2- YL) VINYLl-BENZOSYRE
TRINN A: FREMSTILLING AV 2- BROM- 3-(( E)- 2- SULFONAMIDYLVINYL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN
Til en løsning av 0,943 g (2,39 mmol) ferf-butyl[(difenylfosforyl)metyl]-sulfonylkarbamat i 6 ml dimetylformamid ved 0°C ble satt 0,133 g (5,25 mmol) 95% natriumhydrid. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 15 minutter ble 0,704 g (2,39 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahdro-2-naftaldehyd tilsatt i 5 ml dimetylformamid. Etter omrøring i 18 timer ble den resulterende løsning fordelt mellom 5% vandig saltsyre og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 10 ml diklormetan og 5 ml trifluoreddiksyre og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og saminndampet én gang med toluen. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 25% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,417 g (47%) av 2-brom-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (M+Na = 396).
TRINN B: FREMSTILLING AV 2- HYDROKSYMETYL- 3-(( E)- 2-SULFONAMIDYLVINYL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 5, 6, 7, 8-TETRAHYDRONAFTALEN
En løsning av 0,412 g (1,11 mmol) 2-brom-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, 0,533 g (1,66 mmol) tributylstannylmetanol og 0,060 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium i 10 ml 1,4-dioksan ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,5 timer under en atmosfære av argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 45% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,162 g (45%) av 2-hydroksymetyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (M-H = 322).
TRINN C: FREMSTILLING AV 3-(( E)- 2- SULFONAMIDYLVINYL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALDEHYD
Til en suspensjon av 0,155 g (0,479 mmol) 2-hydroksymetyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 4 ml diklormetan ble satt 0,225 g (0,527 mmol) 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 3,5 timer ble løsningen fordelt mellom etylacetat og mettet vandig ammoniumklorid. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 30 % etylacetat/heksan), hvilket ga 0,117 g (76%) av 3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd M+H = 322).
TRINN D: FREMSTILLING AV METYL- 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2-SULFONAMIDYLVINYD- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZOAT
Til en suspensjon av 0,036 g (0,90 mmol) 60% NaH i 1,5 ml tetrahydrofuran ble satt 0,114 g (0,44 mmol) 4-(dimetoksyfosforylmetyl)-benzosyre-metylester i 2,5 ml THF og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter. 0,117 g (0,36 mmol) 3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,5,8,8,-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaldehyd i 2 ml THF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 17 timer ble reaksjonen stanset med 2 ml 1M saltsyre, regulert til pH 7 med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med etyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved "flash" kromatografi (eluering med 35% etylacetat/heksan), hvilket ga 0,015 g (9%) av metyl-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat (M-1 = 452).
TRINN E: FREMSTILLING AV 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3-(( E)- 2-SULFONAMIDYLVINYD- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- 2- NAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZOSYRE
En løsning av 0,015 g (0,034 mmol) metyl-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat i 0,5 ml 1M LiOH og 1 ml etylalkohol ble oppvarmet til 60°C. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og surgjort med 1M saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert med etyleter, vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i etylacetat og ført gjennom et 4 mikron filter. Filtratet ble strippet i vakuum, hvilket ga 0,012 g (82%) av 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-((E)-2-sulfonamidylvinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre (M-1 = 438) 162.
EKSEMPEL 40 : FREMSTILLING AV METYL- 4- f2- 5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 3-PYRIMIDIN- 2- YLMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YDVINYL1BENZOAT
TRINN A: FREMSTILLING AV 2- BROM- 3- CYANOMETYLMETYL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN
En blanding av 14,2 g (39,4 mmol) 2-brom-3-brommetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (kfr. Eksempel 5,21, Trinn A for fremstilling), 6,15 g (39,4 mmol) tetraetyl-ammoniumcyanid i 50 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen hellet i saltvann og 50 ml 2N HCI ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket (MgS04), konsentrert til tørrhet og renset ved "flash" kromatografi (10% etylacetat/ heksan), hvilket ga 9,2 g (75%) av 2-brom-3-cyanometylmetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
TRINN B: FREMSTILLING AV 2- BROM- 3- M , 1-( 2- PYRIMIDINYL)- CYAN0lMETYL-5. 5. 8. 8- TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN
Til en oppslemning av 1,5 g (65,6 mmol) natriumhydrid i 80 ml DMF i et vann-is-bad ble satt en løsning av 9,2 g (29,1 mmol) 2-brom-3-cyanometylmetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen i 20 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time ble en løsning av 10,4 g (65,6 mmol) 2- brompyrimidin i 20 ml DMF tilsatt. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen hellet i isvann, nøytralisert med 2N HCI og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (MgSCv), konsentrert under vakuum og produktet ble renset ved "flash" kromatografi (15% etylacetat/heksan), hvilket ga 5,5 g (47%) av 2-brom-3-[1,1(2-pyrimidinyl)-cyano]metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen. TRINN C: FREMSTILLING AV 2- BROM- 3-( 2- PYRIMIDINYL) METYL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN
En blanding av 5,5 g (14,3 mmol) 2-brom-3-[1,1-(2-pyrimidinyl)-cyano]metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, 40 ml konsentrert HCI, 20 ml eddiksyre og 20 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 15 timer ble reaksjonsblandingen hellet i is , saltvann tilsatt, deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), konsentrert under vakuum og produktet ble renset ved "flash" kromatografi (20% etylacetat/heksan), hvilket ga 2,8 g (54%) av 2-brom-3-(2-pyrimidinyl)metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
TRINN D: FREMSTILLING AV METYL- 4- f2- 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL- 3- PYRIMIDIN-2- YLMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YL)- VINYLlBENZOAT
En blanding av 200 mg (0,55 mmol) 2-brom-3- (2-pyrimidinyl)metyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, 106 mg (0,72 mmol) vinyltrimetylsilan og 150 I (1,1 mmol) i 30 ml NMP ble plassert under en argonatmosfære og 64 mg (0,22 mmol) tri-o-tolylfosfin og 24 mg (0,11 mmol) palladiumacetat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og 64 mg (0,22 mmol) tri-o-tolylfosfin, 24 mg palladiumacetat, 106 I (0,66 mmol) etyl-4- brombenzoat og 900 I (0,93 mmol) tetrabutylammonium-flourid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, hellet i saltvann, ekstrahert med etylacetat, tørket (MgS04), konsentrert til tørrhet og renset ved "flash" kromatografi (30% etylacetat/ heksan), hvilket ga 38 mg (15 %) av metyl-4-[2-5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrimidin-2-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-vinyl]benzoat. Ester-forsåpning ga 4-[2-5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrimidin-2-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-vinyl]benzosyre (MH<+>= 427).
EKSEMPEL 41: FREMSTILLING AV GLYCEROL- 4- KE)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL-3- PYRAZOL- 1- YLMETYL- 5. 6. 7. 8- TETRAHYDRONAFTALEN- 2-YDVINYL1BENZ0AT
Til 200 mg (0,48 mmol) 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzosyre i 30 ml benzen ble satt 0,17 ml (1,9 mmol) oksalylklorid og én dråpe diisopropylamin. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, ytterligere benzen tilsatt og blandingen ble konsentrert igjen. Syrekloridet ble tatt opp i benzen og satt til en blanding av 0,3 ml (2,4 mmol) solketal, 293 mg (2,4 mmol) DMAP og 0,14 ml (1 mmol) TEA i benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 8 timer ble reaksjonen stanset med 1N HCI, fortynnet med saltvann, det organiske laget separert, tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk og produktet ble renset ved "flash" kromatografi (25% etylacetat/heksan). Det rensede produktet ble tatt opp i 1:1 metylen klorid, THF og behandlet med et overskudd av p-TsOH ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk og renset ved "flash" kromatografi (5% MeOH/CH2CI2), hvilket ga 62 mg (27%) av glycerol-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametyl-3-pyrazol-1-ylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)vinyl]benzoat (MH<+>= 489) 164. EKSEMPEL 42: FREMSTILLING AV 4- KE)- 2-( 3- HEKSYL- 5, 5, 8, 8- TETRAMETYL-5. 6. 7. 8- TETRAHYDRO- NAFTALEN- 2- YL) VINYL1BENZOSYRE- 2, 3-DIHYDROKSY- PROPYLESTER
^-[(E^^S-heksyl-S.ej.S-tetrahydro-S.S.S.S-tetrametyl^-naftyl)vinyl]benzosyre (100 mg) ble oppløst i benzen (2,5 ml). Til denne løsningen ble satt oksalylklorid (44 I) og dimetylformamid (5 I) og en rask utgassing ble observert. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble trietylamin (70 I) tilsatt fulgt av en løsning av N,N-dimetylaminopyridin (147 mg) og solketal (149 I) i benzen (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1M saltsyre og ekstrahert med etyleter (2 x 20 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann, saltvann, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi (silikagel, heksan/10% etylacetat), hvilket ga 97 mg av 4-[(E)-2-(3-heksyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)vinyl]benzosyre-2,2,4-trimetyl-1,3-dioksalan-4-ylester som et klart glass. Esteren ble oppløst i diklormetan (4 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (60 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med vann og ekstrahert med etyleter. Det organiske laget ble vasket med vann, 10% natriumbikarbonat, saltvann, tørket og konsentrert i vakuum. Den rå gule oljen ble renset ved "flash" kromatografi (silikagel, CH2CI2/6% MeOH), hvilket ga 49 mg (E)-2-(3-heksyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)vinyl]benzosyre 2,3-dihydroksy-propylester 56 som et klart glass i 42% utbytte. (M<+>492.) 56.
EKSEMPEL 43 BINDINGSAFFINITET TIL RETINOID- RESEPTORER
RAR a-antagonist-selektivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved ligandbindingsforsøket beskrevet i C. Apfel et al. Proe. Nat. Sei. Acad. ( USA), 89:7129-7133 (1992). Data for valgte forbindelser fra Tabell 1 er vist nedenfor.
Claims (35)
1. Forbindelse med strukturell formel (VI):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav hvor: ner et helt tall fra 0 til 2; R1 er-C(=0)-R9; R<9>er hydroksy eller alkoksy; og R<2>er: (a) -(CH2)m-Yp-R<12>;
mer et helt tall fra 1 til 10;
p er 0 eller 1;
Yer -O- eller -S-; og
R<12>er hydrogen, alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl eller heteroarylalkyl;
med det forbehold at når p=0, da er R<12>ikke hydrogen eller alkyl; eller (b) -Z-L;
Zer-CH=CH- eller -OC-; og
L er heteroaryl; R<3>er hydrogen; hvor
alkyl betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer;
heteroalkyl er alkyl substituert med -NR<b>R<c>eller OH, hvor R<b>og R<c>er valgt fra hydrogen, alkyl eller cykloalkyl;
cykloalkyl angir en mettet monovalent cyklisk hydrokarbonrest med tre til syv ringkarbonatomer;
aryl er fenyl eller naftyl eventuelt substituert med fra 1-3 halogenatomer eller alkyl;
heteroaryl betyr en monocyklisk eller bicyklisk rest med 5 til 12 ringatomer som har minst én aromatisk ring inneholdende ett, to eller tre ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S, hvor de resterende ringatomer er C, idet det skal forstås at bindingspunktet til heteroaryl resten vil være på en aromatisk ring hvor heteroaryl-ringen eventuelt er uavhengig substituert med én eller flere substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter valgt fra alkyl eller halogen;
heterocyklyl betyr en mettet cyklisk rest med 3 til 8 ringatomer hvor ett eller to ringatomer er heteroatomer valgt fra N, O eller S idet de resterende ringatomer er C, hvor ett eller to C-atomer eventuelt kan være erstattet av en karbonylgruppe;
heteroarylalkyl betyr en alkylrest som definert her hvor ett av hydrogenatomene i alkylgruppen er erstattet med en heteroarylgruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<9>er hydroksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R<2>er -(CH2)m-Yp-R<12>.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor m er 1 til 4.
5. Forbindelse ifølge krav 3, hvor p er 1.
6. Forbindelse ifølge krav 3, hvor p er 0.
7. Forbindelse ifølge krav 3, hvor m er 1 og p er 1.
8. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen:
9 Forbindelse ifølge krav 1, hvor Y er -S-.
10. Forbindelse ifølge krav 9 som har formelen:
11. Forbindelse ifølge krav 9 som har formelen:
12. Forbindelse ifølge krav 3, hvor m er 3 og p er 1.
13. Forbindelse ifølge krav 12 som har formelen:
14. Forbindelse ifølge krav 12 som har formelen:
15. Forbindelse ifølge krav 12 som har formelen:
16. Forbindelse ifølge krav 3, hvor m er 2 og p er 1.
17. Forbindelse ifølge krav 16 som har formelen:
18. Forbindelse ifølge krav 16 som har formelen:
19. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen:
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvor m er 1 og p er 0.
21. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<12>er heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl.
22. Forbindelse ifølge krav 1 eller 21 som har formelen:
23. Forbindelse ifølge krav 1, 21 eller 22 som har formelen:
24. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<12>er aryl eller cykloalkyl.
25. Forbindelse ifølge krav 1 eller 24 som har formelen:
26. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen:
27. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen:
28. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R2 er -Z-heteroaryl.
29. Forbindelse med formel VI, som definert i krav 1 for anvendelse som medikament.
30. Anvendelse av en forbindelse med formel VI, som definert i krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av luftveislidelse.
31. Anvendelse ifølge krav 30 hvor luftveislidelsen er COPD.
32. Anvendelse ifølge krav 30 hvor luftveislidelsen er emfysem.
33. Anvendelse ifølge krav 30 hvor medikamentet blir levert ved oral administrering.
34. Farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1 og, om ønsket, en farmasøytisk inert bærer.
35. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel VI, hvor R<1>er C02H eller C02-alkyl, R2 er -(CH2)m-R<1>2ogR1<2>er heteroaryl omfattende: behandling av en forbindelse med formel VII
hvor G er en utgående gruppe med en nukleofil R<12->H; og når R er CC^-alkyl, fulgt av hydrolyse med en base.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23745900P | 2000-10-02 | 2000-10-02 | |
PCT/EP2001/011017 WO2002028810A2 (en) | 2000-10-02 | 2001-09-24 | Retinoids for the treatment of emphysema |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031480D0 NO20031480D0 (no) | 2003-04-01 |
NO20031480L NO20031480L (no) | 2003-05-20 |
NO329113B1 true NO329113B1 (no) | 2010-08-30 |
Family
ID=22893812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031480A NO329113B1 (no) | 2000-10-02 | 2003-04-01 | Nye retinoider, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6777418B2 (no) |
EP (1) | EP1324970B1 (no) |
JP (1) | JP4118675B2 (no) |
KR (1) | KR100682144B1 (no) |
CN (1) | CN1321101C (no) |
AR (1) | AR034156A1 (no) |
AT (1) | ATE413375T1 (no) |
AU (2) | AU8991301A (no) |
BR (1) | BRPI0114344B8 (no) |
CA (1) | CA2422805C (no) |
CY (1) | CY1109045T1 (no) |
CZ (1) | CZ307141B6 (no) |
DE (1) | DE60136477D1 (no) |
DK (1) | DK1324970T3 (no) |
EC (1) | ECSP034518A (no) |
ES (1) | ES2316471T3 (no) |
GT (1) | GT200100199A (no) |
HK (1) | HK1061229A1 (no) |
HR (1) | HRP20030230B1 (no) |
HU (1) | HU230063B1 (no) |
IL (2) | IL154810A0 (no) |
JO (1) | JO2434B1 (no) |
MA (1) | MA26950A1 (no) |
MX (1) | MXPA03002861A (no) |
MY (1) | MY137435A (no) |
NO (1) | NO329113B1 (no) |
NZ (1) | NZ524603A (no) |
PA (1) | PA8529701A1 (no) |
PL (1) | PL208665B1 (no) |
PT (1) | PT1324970E (no) |
RS (1) | RS50354B (no) |
RU (1) | RU2282616C2 (no) |
SI (1) | SI1324970T1 (no) |
TW (1) | TWI304805B (no) |
WO (1) | WO2002028810A2 (no) |
ZA (1) | ZA200301978B (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030236301A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-12-25 | Bob Sanders | Liposomal delivery of vitamin E based compounds |
EP1701934B1 (en) | 2003-12-26 | 2009-02-25 | Allergan, Inc. | DISUBSTITUTED CHALCONE OXIMES HAVING RAR(Gamma)-RETINOID RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY |
US7476673B2 (en) | 2003-12-30 | 2009-01-13 | Allergan, Inc. | Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors |
GB2411115A (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-24 | Medical Res Council | Retinoic acid antagonists for the treatment of oesophageal disorders |
EP1733722A4 (en) * | 2004-03-10 | 2010-07-14 | Res Found Itsuu Lab | MEMORY FIXING ACCELERATOR |
AU2007233868A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing retinoid compounds |
US20100222304A1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-09-02 | Lillian W Chiang | Methods of Treating Neuropathic Pain by Modulation of Glycogenolysis or Glycolysis |
TW201014598A (en) * | 2008-08-27 | 2010-04-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agent for treating pulmonary disease |
DK2613776T3 (da) | 2010-09-01 | 2020-10-19 | Univ Jefferson | Sammensætning og fremgangsmåde til muskelreparation og -regenerering |
WO2014073209A1 (ja) * | 2012-11-08 | 2014-05-15 | 国立大学法人山口大学 | 角結膜障害の治療剤 |
MX362239B (es) * | 2013-05-22 | 2019-01-09 | Univ Yamaguchi | Uso del a´cido (e)-4-(2-{3-[ (1h-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}vinil)benzoico en el tratamiento de trastornos retinocoroidales. |
EP3098221B1 (en) * | 2014-10-15 | 2017-12-06 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing apixaban form n-1 |
EP3380086B1 (en) | 2015-11-25 | 2021-10-13 | IO Therapeutics, Inc. | Cyp26-resistant rar-alpha selective agonists in the treatment of cancer |
IL295440A (en) | 2016-06-08 | 2022-10-01 | Clementia Pharmaceuticals Inc | Methods for the treatment of heterotopic aggravation |
EP3468600A4 (en) | 2016-06-10 | 2019-11-13 | IO Therapeutics, Inc. | RETINOID COMPOUNDS AND RELECTIVE REXINOIDS OF THE RECEPTOR AND IMMUNE MODULATORS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER |
KR20180036522A (ko) * | 2016-09-30 | 2018-04-09 | (주)나노믹스 | 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법 |
EA039050B1 (ru) | 2016-11-16 | 2021-11-26 | Клементиа Фармасьютикалс Инк. | Способы лечения множественного остеохондроматоза (мо) |
KR20200024880A (ko) | 2017-07-06 | 2020-03-09 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도 |
CA3069676A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Io Therapeutics, Inc. | Immunomodulatory retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy |
NZ761401A (en) | 2017-08-31 | 2022-11-25 | Io Therapeutics Inc | Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy |
US11793835B2 (en) * | 2021-11-23 | 2023-10-24 | Io Therapeutics, Inc. | Methods of using RARγ agonists for cancer treatment |
CN115073394A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-09-20 | 上海中医药大学 | 一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3202100A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
US5527945A (en) | 1989-02-10 | 1996-06-18 | Basf Aktiengesellschaft | Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom |
WO1994015902A1 (en) * | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
US5324840A (en) | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
CA2129773C (en) | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic acid derivatives |
AU2823395A (en) | 1994-06-07 | 1996-01-04 | Sri International | Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity |
ATE223713T1 (de) | 1995-04-10 | 2002-09-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Inhibitor der krebsmetastasierung |
US5965606A (en) * | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
FR2746098B1 (fr) | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes propynyl biaromatiques | |
FR2753091B1 (fr) | 1996-09-09 | 2001-03-16 | Oreal | Utilisation d'un agoniste des recepteurs des retinoides de type rxr pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
US5998486A (en) * | 1997-07-08 | 1999-12-07 | Georgetown University School Of Medicine | Treatment of emphysema with retinoic acid or other retinoids by inducing formation of gas-exchange units (alveoli) |
TWI281911B (en) * | 2000-04-04 | 2007-06-01 | Allergan Inc | Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents |
-
2001
- 2001-09-24 DK DK01969762T patent/DK1324970T3/da active
- 2001-09-24 RS YUP-244/03A patent/RS50354B/sr unknown
- 2001-09-24 AU AU8991301A patent/AU8991301A/xx active Pending
- 2001-09-24 WO PCT/EP2001/011017 patent/WO2002028810A2/en active IP Right Grant
- 2001-09-24 NZ NZ524603A patent/NZ524603A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 PL PL362671A patent/PL208665B1/pl unknown
- 2001-09-24 MX MXPA03002861A patent/MXPA03002861A/es active IP Right Grant
- 2001-09-24 RU RU2003112608/04A patent/RU2282616C2/ru active
- 2001-09-24 CZ CZ2003-1216A patent/CZ307141B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 ES ES01969762T patent/ES2316471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-24 KR KR1020037004742A patent/KR100682144B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-24 CN CNB018167098A patent/CN1321101C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-24 HU HU0303006A patent/HU230063B1/hu unknown
- 2001-09-24 DE DE60136477T patent/DE60136477D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-24 AT AT01969762T patent/ATE413375T1/de active
- 2001-09-24 SI SI200130886T patent/SI1324970T1/sl unknown
- 2001-09-24 AU AU2001289913A patent/AU2001289913B2/en not_active Expired
- 2001-09-24 BR BR0114344-1 patent/BRPI0114344B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-24 EP EP01969762A patent/EP1324970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-24 CA CA2422805A patent/CA2422805C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-24 PT PT01969762T patent/PT1324970E/pt unknown
- 2001-09-24 JP JP2002532198A patent/JP4118675B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-24 IL IL15481001A patent/IL154810A0/xx unknown
- 2001-09-27 JO JO2001155A patent/JO2434B1/en active
- 2001-09-27 AR ARP010104552A patent/AR034156A1/es unknown
- 2001-09-28 PA PA20018529701A patent/PA8529701A1/es unknown
- 2001-09-28 MY MYPI20014544A patent/MY137435A/en unknown
- 2001-10-01 US US09/968,425 patent/US6777418B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-02 TW TW090124279A patent/TWI304805B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-02 GT GT200100199A patent/GT200100199A/es unknown
-
2003
- 2003-03-06 IL IL154810A patent/IL154810A/en active IP Right Grant
- 2003-03-11 ZA ZA200301978A patent/ZA200301978B/en unknown
- 2003-03-18 EC EC2003004518A patent/ECSP034518A/es unknown
- 2003-03-24 HR HR20030230A patent/HRP20030230B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 NO NO20031480A patent/NO329113B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 MA MA27085A patent/MA26950A1/fr unknown
-
2004
- 2004-06-15 HK HK04104315A patent/HK1061229A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-22 CY CY20091100085T patent/CY1109045T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1324970B1 (en) | Retinoids for the treatment of emphysema | |
AU2001289913A1 (en) | Retinoids for the treatment of emphysema | |
CA2458266C (en) | Substituted urea retinoid agonists ii | |
AU2002340886A1 (en) | Substituted urea retinoid agonists II | |
AU2002363170B2 (en) | Heterocyclic retinoid compounds | |
EP1935869A1 (en) | Retinoids for the treatment of emphysema | |
AU2002363170A1 (en) | Heterocyclic retinoid compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |