LU85476A1 - Nouveaux derives de coumarine,leurs procedes de preparation,compositions pharmaceutiques les contenant et methodes d'utilisation - Google Patents
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Description
W·
NOUVEAUX DERIVES DE COUMARINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT ET METHODES D'UTILISATION
La présente invention concerne des nouveaux dérivés basiques de 5 coumarine, leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et les méthodes pour leur utilisation.
Les composés selon la présente invention correspondent à la formule générale suivante (I): * ” "· s; AAo^° (I) i5 r;o y u
D
dans laquelle: ’
Rg, Rg» Rg R7 représentent des groupes hydrocarbyles ou l'hydrogène; et, 20 Rp R^ et R^ représentent des groupes hydrocarbyles et dans lesquels Rj peut aussi représenter un halogène et R^ représenter aussi un halogène ou un groupe hydroxyle libre ou protégé.
Les groupes hydrocarbyles peuvent aussi être substitués par diverses i fonctions telles que des groupes hydroxyles, ami no ou carbonyles et ils 25 peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des ^ hétéro-atomes tels que oxygène, soufre ou azote.
Ces composés présentent des propriétés antiagrëgantes et quelques uns d'entre eux déploient aussi une activité antitumorale et antimétastasique.
30 Les composés selon l'invention sont préparés par des modes opéra toires qui sont déjà connus en eux-mêmes, par exemple en faisant réagir, 2 grâce à une réaction de Mannich, les dérivés de la coumarine correspondant à la formule (II): * Î 5 HV^Y/\/Rî I (II) hq / R, 10 avec l'aldéhyde formique et une amine secondaire HN= et, si on le souhaite, en introduisant un groupe hydrocarbyle Rg dans un composé résultant possédant un hydroxyle phénolique libre en position 7.
La présente invention concerne des nouveaux dérivés basiques de la coumarine et, en particulier, les composés correspondant à la formule 15 générale (I): R, Rt
*>cyyC
2° I
«,οΛΛ0λ a, R, dans laquelle: 25 R^, Rg, Rg et Rj représentent chacun des groupes hydrocarbyles non substitués ou substitués dont la chaîne d'atome de carbone peut être interrompue par des hétéro-atomes ou l'hydrogène;
Rj, Rg et R^ individuellement et Rg et R^ ensemble, représentent des groupes hydrocarbyles non substitués ou substitués qui peuvent 30 être interrompus dans la chaîne de carbone par des hétéro-atomes, et Rj peut aussi représenter un halogène et Rg peut représenter un ^ halogène ou un groupe hydroxyle libre ou protégé, et concerne également leurs sels, des procédés pour la préparation de ces nouveaux composés et de leurs sels, des compositions pharmaceutiques 35 les contenant et des méthodes pour l'utilisation des composés et de leurs sels.
Les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs actifs de l'agrégation des plaquettes. Ils peuvent donc être utilisés à 3 des fins d'expériences, de diagnostic ou de thérapeutie dans les médecines vétérinaires ou humaines et spécialement être utilisés en tant que médicaments antithrombotiques. L'un des groupes des composés de la **· présente invention présente aussi une action antitumorale et antimëtas- 5 tasique et il peut être utilisé à cette fin sur des animaux pour des expérimentations et en médecine, par exemple sur des patients ayant un cancer du poumon.
L'un des objets de la présente invention est de procurer divers modes opératoires de préparation pour les nouveaux dérivés de la couma-10 rine selon l'invention.
Un autre objet de la présente invention est de procurer des méthodes pour l'utilisation comme agents thérapeutiques des nouveaux dérivés de la coumarine.
Un autre objet de la présente invention est de procurer des 15 compositions pharmaceutiques qui contiennent en tant qu'ingrédient actif au moins l'un des nouveaux composés de la coumarine.
Ces objets et avantages et d'autres encore de la présente invention apparaîtront aux spécialistes à partir de la considération de la description et des revendications qui lui sont liées.
^ 20 Les groupes hydrocarbyles de la formule (I) sont des groupes aliphatiques, araliphatiques ou alicycliques et Rg et R^ peuvent aussi représenter des groupes hydrocarbyles aromatiques. Ces groupes peuvent être non substitués ou substitués, saturés ou insaturés et ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétëro-25 atomes tels qu'oxygène, soufre ou azote. Parmi les groupes aliphatiques ainsi définis, on doit noter les groupes alkyles possédant de préférence de 1 à 7 atomes de carbone et notamment de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes hydrocarbures insaturés peuvent être des groupes alkényles ou des groupes polyinsaturés tels que des groupes alkyldiényles, alkyltrié-30 nyles et analogues, possédant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les groupes aliphatiques insaturés, sont particulièrement dignes d'être mentionnés les groupes alkényles possédant de 2 à 4 atomes de carbone. Tous ces groupes peuvent former des chaînes linéaires ou ramifiées. Parmi les groupes alicycliques tels 35 que décrits ci-dessus, on doit mentionner particulièrement ceux possédant un cycle simple saturé, c'est-à-dire les groupes cycloalkyles monocycliques et spécialement ceux possédant de 3 à 7 atomes de carbone 4 dans le cycle et, plus particulièrement de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle. On peut utiliser les groupes insaturés alycliques possédant de 3 à 7, et de préférence de 5 à 7 atonies de carbone dans le cycle. Ces > groupes peuvent posséder une ou plusieurs doubles liaisons dans leur 5 cycle, tels que les groupes cyclo-alkényles comportant une double ~ liaison.
Parmi les groupes alkyles non substitués, il faut mentionner les groupes préférés suivants: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertiobutyle. Les groupes alkényles non substitués préférés 10 comprennent: vinyle, allyle, propënyle, isobutényle, 2-butényle et 2-pentënyle. Les groupes cycloalkyles comprennent à titre d'exemple: cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Les groupes cycloalkényles non substitués convenables comprennent le cyclopentënyle et le cyclohexënyle. Les groupes aliphatiques hydrocar-15 byles, comme les groupes alkyles mentionnés ci-dessus, peuvent cependant être également substitués par des groupes hydrocarbyles aromatiques, notamment par exemple par le phênyl qui peut être â son tour substitué par diverses fonctions, par exemple par 1 à 3 atomes d'halogènes (notam-ment le chlore et/ou le brome) ou par des groupes alkyles possédant de 1 ^ 20 à 4 atomes de carbone, tels que le méthyle.
C
Les groupes alicycliques comprennent les groupes cycloalkyles et cycloalkényles tels que ceux mentionnés ci-dessus, possédant de 3 à 7 et notamment entre 5 et 7 atomes de carbone dans le cycle, substitués par exemple par de 1 à 3 groupes alkyles possédant par exemple de 1 à 7, et 25 notamment de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle et/ou isopropyle. Les groupes hydrocarbures aromatiques directement liés au cycle de la coumarine, tels que les groupe Rg et Ry, sont généralement des groupes phënyls qui peuvent être substitués par exemple par une à trois fonctions, notamment par des atomes de chlore et/ou de brome ou 30 par des groupes alkyles possédant de 1 à 4 atomes, notamment des groupes méthyles.
^ Les groupes hydrocarbyles et notamment les groupes aliphatiques et alicycliques tels que ceux déjà mentionnés, peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéro-atomes, notamment par 35 un hétéro-atome, tel que par exemple en particulier par l'oxygène, le soufre ou l'azote et ils peuvent être substitués par des fonctions, de préférence une ou deux, par exemple par des halogènes, des fonctions alcooliques libres ou protégées, des groupes carbonyles libres ou 5 protégés, des groupes carboxyliques libres ou protégés, ou des groupes amines libres ou substitués.
Les halogènes sont spécialement représentés par fluor, chlore et '* brome. Parmi les fonctions alcooliques protégées, doivent obtenir une 5 mention spéciale les groupes hydroxy ëthérifiës ou estérifiés.
Les groupes éthérifiants peuvent correspondre à chacun des groupes hydrocarbyles mentionnés ci-dessus, notamment à des groupes alkyles possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ou à des radicaux cycloalkyles possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le 10 cycle, tels que les groupes suivants: méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle et cyclohexyle. Les groupes hydroxyles estérifiés peuvent être dérivés d'acides organiques ou minéraux, par exemple d'acide des séries aliphatique, araliphatique, aromatique ou alicyclique, possédant de 1 à 15 atomes de carbone, par exemple par des acides 15 aliphatiques possédant de 1 à 7 atomes de carbone, tels que acide formique, acide acétique, acide propionique, acides butyriques, acide trimëthylacëtique, acide caproïque, acide succinique, acide phénylacé-tique, acide benzoïque, acides triméthoxybenzoïques et acides chlorobenzoïques. Les groupes esters peuvent aussi être dérivés d'acides 20 sulfoniques organiques, notamment d'acide alkylsulfonique contenant de 1 à 7 atomes de carbone, tel que l'acide méthanesulfonique, ou d'acides arylsulfoniques, tels que ceux contenant seulement un cycle aromatique, tels que l'acide paratoluènesulfonique. Les groupes esters dérivés des acides minéraux comprennent par exemple l'acide sulfurique, les acides 25 phosphoriques et les hydracides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique.
Parmi les fonctions carbonyles protégées, il faut mentionner les groupes cétals, notamment les groupes cëtals cycliques tels que ceux dérivés de 1'éthylêneglycol ou du propylèneglycol. Parmi les fonctions 30 carboxyliques protégées, il faut mentionner spécialement les esters et les amides. Les groupes estérifiants peuvent correspondre à chacun des •Λ ^ groupes hydrocarbyles mentionnés ci-dessus, parti culièrement les groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou " les groupes cycloalkyles possédant de 3 à 7 atomes de carbone dans le 35 cycle tels que méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle.
Les groupes amides peuvent être le groupe amido libre -CONl·^ ou un amide substitué sur l'atome d'azote tel que les groupes dérivés des groupes amines cités ci-dessus à titre d'exemple. Le groupe amine peut 6 être libre ou substitué par des groupes hydrocarbyles, les groupes substituants étant par exemple ceux mentionnés ci-dessus, notamment les groupes alkyles possédant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4 atomes de ^ carbone, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, ou des groupes cyclo- 5 alkyles possédant de 3 à 7, de préférence de 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Les groupes amines peuvent être dérivés d'amines secondaires ou primaires, c'est-à-dire un ou deux des groupes substituants hydrocarbyles peuvent être présents. Ainsi, par exemple, le groupe amine 10 peut être le groupe -NHg ou un groupe méthylami ne, éthylamine, propyl-amine ou diméthylamine.
Ces groupes amines peuvent à leur tour être substitués dans leurs restes hydrocarbyles par d'autres groupes fonctionnels tels qu'un groupe hydroxyle libre ou protégé et le groupe amine libre ou substitué, ces 15 groupes étant de préférence ceux mentionnés juste ci-dessus. Les fonctions mentionnées ci-dessus peuvent se trouver dans une position quelconque de la chaîne des atomes de carbone des groupes hydrocarbyles, telle que par exemple en position alpha, béta ou gamma par rapport au cycle de la coumarine. Par exemple, un groupe alkyle tel que R^, Rg ou ^ 20 r7 peut être spécialement un groupe -C0-R dans lequel R est un groupe hydrocarbyle non substitué par exemple, tel qu'un groupe acyle, -CO-CHg, -CO-CgHç, -CO-C3H7, etc. Spécifiquement donc: - R^ peut représenter un groupe hydrocarbyle tel que défini ou un halogène tel que fluor, chlore ou brome.
25 - R^ peut être un atome d'hydrogène ou l'un des groupes hydrocar byles définis ci-dessus.
- Rg et R^ peuvent, considérés séparément, représenter l'un des groupes hydrocarbyles définis auparavant.
Les groupes Rg et R^ peuvent aussi représenter ensemble un groupe 30 hydrocarbyle aliphatique bivalent lié à l'azote par deux valences partant de deux atomes de carbone différents (groupes alkylènes). Les groupes alkylènes (ou alkyléniques) possèdent habituellement de 2 à 7, et notamment de 2 à 5 atomes de carbone, et ils peuvent contenir des doubles liaisons et représenter une chaîne linéaire ou ramifiée. Des 35 groupes alkylènes peuvent comprendre par exemple des groupes ëthyléni-ques, triméthyléniques, têtraméthyléniques, 2-méthyltriméthyléniques, pentaméthylêniques, hexainéthylëniques, et des groupes dérivés de ceux-ci par substitution avec un ou plus d'un groupe méthyle ou-éthyle. Ces 7 groupes hydrocarbyles peuvent être ou ne pas être substitués par des fonctions comme dans le cas mentionné précédemment, des groupes hydrocarbyles monovalents et/ou ils peuvent être interrompus dans la chaîne de carbone par des hétéro-atomes tels que oxygène, soufre ou azote 5 (-N-H) en particulier. Chaque fois que R3 et représentent en commun un groupe alkylène, ils forment avec l'atome d'azote des systèmes hétérocycliques mononitrés, c'est-à-dire des groupes nitrocycloalkyles et lorsque le groupe alkylène représenté par R^ et R^ est interrompu par un hétéro-atome, des groupes hêtéro-nitrocycloalkyles se forment. Parmi 10 les groupes nitrocycloalkyles, ceux qui suivent sont dignes d'être mentionnés spécialement: pyrrolidino, pipéridino, 3-hydroxypipéridino, 4-hydroxypipéridino. Parmi les hétéro-atomes bivalents ou polyvalents interrompant la chaîne d'atomes de carbone des groupes alkylëniques R^, R., il faut spécialement mentionner les suivants: oxygène, soufre, azote
* I
15 ou le groupe -N-H qui peut être substitué par un groupe hydrocarbyle t aliphatique, notamment un groupe alkyle possédant de 1 à 7, et notamment de 1 à 4, atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle qui, à leur tour, peuvent être substitués par un ou plus, par exemple par un à trois groupes hydroxyles libres ou protégés tels que ceux déjà men-20 tionnés et/ou ils peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par des hétéro-atomes tels que ceux déjà mentionnés ci-dessus.
Parmi les groupes hëtëro-nitrocycloalkyles, les groupes suivants sont dignes d'une mention spéciale: les cycles morpholino, thiomorpho-lino, pipérazino, N-éthylpipérazino et N-hydroxyéthylpipérazino.
25 Le groupe R^ représente un atome d'hydrogène ou un halogène, tel que décrit auparavant pour R^ ou l'un des groupes hydrocarbyles également tels que décrits aurapavant, ou un groupe hydroxyle libre ou protégé. Un groupe hydroxyle protégé signifie un groupe éthérifié ou estérifié tel que défini ci-dessus. Les groupes éthérifiants sont 30 notamment les groupes alkyles en à C7, de préférence en à C^, tels que méthyle, éthyle ou isopropyle, et des groupes cycloalkyles possédant ** de 3 à 7, de préférence de 5 à 7 atonies de carbone dans le cycle tels que les groupes cyclopentyle et cyclohexyle.
Les radicaux Rg et R7 représentent chacun des atomes d'hydrogène 35 ou l'un des groupes hydrocarbyles définis auparavant par R^ ou l'un des groupes hydrocarbyles aromatiques également décrits ci-dessus.
8
Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on préfère ceux dans lesquels: - Rj représente un groupe hydrocarbyle possédant de 1 à 7, et de. préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou un halogène; 5 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe carboxylique libre ou un groupe carboxylique estërifié par un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone; 10 - et R^ représentent tous les deux des groupes alkyles possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et R^ et R^ forment ensemble un groupe alkylène possédant de 2 à 7 atomes de carbone qui peuvent être interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe -NH-15 ou -N-R dans lequel R représente un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un ou plus, par exemple par un à trois groupes hydroxyles libres ou ëthërifiés dérivés d'un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifiés 20 par un acide aliphatique organique possédant de 1 à 7 atomes de carbone; - Rg représente un hydrogène ou un groupe hydroxyle libre ou estéri-fié par un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence 1 à 4 atomes de carbone; 25 - Rg et Ry représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent interrompus dans la chaîne d'atomes de carbone par un atome d'azote ou par un groupe -NH- où par le groupe -NR-dans lequel R représente un alkyle possédant de 1 à 7, et de 30 préférence de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent être substitués par un à trois groupes hydroxyles libres ou éthérifiés dérivés d'un alcool aliphatique possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifiés par un acide organique r aliphatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone. Les groupes 35 hydroxyles peuvent également être substitués par un phényl ou un phénylalkyle possédant de 1 à 7, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone dans sa partie aliphatique et, dans ces groupes, le phényl peut également être substitué par 1 à 3 groupes méthyles ou 9 par 1 ou 3 atomes de chlore ou de brome.
Parmi les produits mentionnés ici, il est digne de noter ceux dans lesquels R^ représente un groupe hydrocarbyle insaturé, notamment un groupe alkënyle possédant de 2 à 7 atomes de carbone, tel que les 5 groupes vinyle, allyle, 2-butényle et isobutényle et dans lesquels Rg et ~ R^ sont des groupes hydrocarbyles, notamment des groupes alkyles possé dant de 1 ä 7, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou Rg et R^ constituent en même temps que l'atome d'azote un groupe pipérazinyle qui peut être substitué dans la position N'- par un groupe alkyle possédant 10' de 1 à 4 atomes de carbone, qui peut être substitué terminalement par un hydroxyle libre estérifié par un alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifié par un acide organique aliphatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone. Ou encore, Rg et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote, le groupe morpholino ou thiomorpholino, ou les groupes 15 pyrrolidino ou pipéridino qui peuvent être substitués sur le carbone par un groupe hydroxyle libre ou ëthërifié par un alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou estérifié par un acide aliphatique possédant de 1 à 7 atomes de carbone.
Parmi les composés spécifiques selon la présente invention, on 20 énumère les suivants à titre d'exemple: . 4-méthyl-6-d iméthylami nométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumari ne ; . 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine; . 4-méthyl-6-[(4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazînyl}méthyl]-7-hydroxy- 8-allylcoumarine; 25 . ester éthylique de l'acide {4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8- allylcoumari ne-7-yl}-oxyacëti que ; . 4-mëthy1-6-{4-morpholi ny1mêthy1)-7-allyloxy-8-a11y1coumari ne ; . ester éthylique de l'acide 2-{4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allylcoumari ne-7-yl}oxy-2-mëthylpropioni que ; 30 . 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine; . 4-phënyl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl]mëthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine; . 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-allyloxy-8-allylcoumari ne ; f..
" . ester éthylique de l'acide {4-phënyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8- 35 allylcoumarine-7-yl}oxyacétique; . ester éthylique de l'acide 2-{4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-mëthylpropionique; 10 . 4-mëthyl-6-(1-pyrrolidinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine; . 4-méthyl-6-di éthylami nométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumari ne ; . 4-méthyl-6-(1-pi péri di nylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumari ne ; . 4-méthyl-6-{(4-hydroxy-l-pipêridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allyl-5 coumarine; - . 4-méthyl-6-{(3-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcou mari ne; . 3-(3-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylmëthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; 10 . ester éthylique de l'acide {3-(2-diéthylaminoéthy1)-4-mëthyl-6- (4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-ylJoxyacétique; . 3-(3-diëthylaminoéthyl)-4-mëthyl-6-(4-morpholinylmëthyl)-8-allyl-oxy-8-chlorocoumarine; . ester éthylique de l'acide 2-{3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-15 6-(4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique; . 4-méthyl-6-(4-morpholinylmëthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; . 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; . 4-phënyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; . 3-(2-diëthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-20 méthoxy-8-chlorocoumarine; c_.
. 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-chlorocou-mari ne; . 4,8-dimëthy1-6-dimêthylami nométhyl-7-hydroxycoumari ne ; . 4,8-dimêthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxycoumarine; 25 . 4-phênyl-6-dimëthylaminomêthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine.
Les composés de formule (I) peuvent être salifiés par des méthodes connues en elles-mêmes et ces sels sont également un objet de la présente invention. Parmi ces sels, ceux obtenus par addition d'acides sont particulièrement importants. Ils sont obtenus de façon classique par 30 traitement avec des acides convenables. Des acides thérapeutiquement acceptables tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfhydri-* que, les acides phosphoriques, mëthanesulfonique, malique, tartrique et succinique conviennent particulièrement. Les acides non thérapeutiques ^ peuvent cependant être également utilisés, ceux obtenant les sels qui 35 peuvent être utilisés pour la purification des produits tels que l'acide picrique ou l'acide picrolonique. Les composés de formule (I) dans lesquels Rj représente un hydrogène (identifiable en tant que composé de 11 formule IA) peuvent être transformés en sels de métal ou de base organique par salification d'un groupe phénolique en position 7 avec ses bases. Ces sels sont également un objet de la présente invention et ils ^ peuvent être utilisés à la place des sels d'addition d'acides ou des 5 composés libres à des fins pharmaceutiques ou médicales. Les sels de ^ métaux alcalins, par exemple, les sels de sodium et de potassium, aussi bien que le sel d'ammonium, sont dignes d'une mention spéciale.
Les composés de formule (I) et leurs sels sont actifs dans la prévention de l'agrégation des plaquettes. Par exemple, ces composés 10 manifestent cette activité in vitro à des concentrations entre 10 γ/ml et Ι.ΟΟΟγ/ml, comme le montre les expériences suivantes.
Expérience A
L'agrégation est évaluée à l'aide d'un agrêgomètre ELVI 840 selon la méthode de Born (Nature 194, 927, 1962).
15 Des lapins de Nouvelle Zélande sont anesthésiés avec un mélange de chloralose et d'uréthane (40 mg/kg + 500 mg/kg), la carotide est équipée d'une canule et l'on prélève 40 ml de sang et l'on y ajoute immédiatement 3,8% de citrate de sodium. Deux centrifugations séparées sont effectuées (à 1.000 tr/mn et à 6.000 tr/mn), on obtient ainsi un PRP 20 (plasma riche en plaquettes) et un PPP (plasma pauvre en plaquettes); le premier est dilué avec le second en vue d'obtenir une concentration en plaquettes de 300.000 par mm3 (le comptage est effectué dans un appareil de Buerker). Les composés ayant une activité antiagrégante des plaquettes selon la présente invention sont ajoutés aux concentrations 25 désirées et l'on incube pendant 30 minutes à 37°C avec les agents agrêgants. L'agrégation des plaquettes est stimulée en ajoutant de 1'ADP à une concentration de 20 pg/ml.
Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de 1'hyperagrégation des plaquettes induite par 1'ADP ajouté au PRP en 30 concentration de 20 pg/ml. Les résultats indiqués sur le tableau 1 se réfèrent aux tests effectués avec 100 γ/ml du composé unique. Les divers composés représentés par les nombres de la première colonne sont identifiés par les nombres de la seconde colonne qui se réfèrent aux exemples décrits ci-dessous dans la présente description.
35 12 TABLEAU 1
Activité antiagrëqante des plaquettes * Inhibition de 1'hyperagrégation des 5 Composés plaquettes induites par 1'ADP (20 pg/ml) ~ à une concentration de 100 γ/ml du composé actif exprimé en % 19 (ex. 1) 40 10 25 (ex. 2) 19 26 (ex. 3) 23 27 (ex. 4) 32 28 (ex. 5) 54 29 (ex. 6) 19 15 44 (ex. 7) 20 49 (ex. 8) 25 50 (ex. 9) 25 51 (ex. 10) 37 52 (ex. 11) 22 2Q 58 (ex. 17) 25 62 (ex. 18) 23 67 (ex. 19) 18 68 (ex. 20) 41 69 (ex. 21) 29 25 76 (ex. 22) 27 102 (ex. 23) 12 105 (ex. 24) 28 117 (ex. 12) 44 121 (ex. 13) 51 30 124 (ex. 14) 38 130 (ex. 26) 29 " 132 (ex. 25) 13 188 (ex. 27) 19 200 (ex. 15) 21 35 201 (ex. 16) 32
Divers produits selon l'invention correspondant à la formule (I) tels que la 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine et ses sels, par exemple le chlorhydrate (composé 19) et la 4-mëthyl-6-^4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinyl^méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine et 13 ses sels, tel que le chlorhydrate (composé 26) présentent aussi une activité antitumorale et antimétastasique telle que le montrent les expériences pharmacologiques réalisées in vivo sur les souris. Cette activité peut se constater par exemple après administration de doses 5 comprises entre 0,2 mg/kg et 10 mg/kg par la voie orale, tel que l'illustrent les expériences suivantes.
Expérience B
r 1 x 10 cellules de cancer 3LL (cancer du poumon de Lewis) sont implantées par injection intramusculaire dans les pattes de souris mâles 10 de souche C57B1/6J pesant environ 20 à 22 g. Cette opération est effectuée comme décrit dans la littérature (Poggi A. et coll., Cancer Res.
37, 272-277, 1977). La croissance de la tumeur est observée jusqu'au 25ème jour après la transplantation. Ce jour là, les animaux sont sacrifiés et la tumeur primaire et les poumons sont enlevés en vue 15 d'évaluer la croissance de la tumeur primaire et le nombre de métastases. Le traitement pharmacologique par voie orale commence deux jours avant la transplantation de la tumeur et il continue jusqu'au sacrifice. Les substances sont dissoutes dans l'eau du robinet et elles sont changées toutes les 24 heures.
20 Dans une expérience séparée, on vérifie l'activité anticoagulante des composés sur la même souche de souris, aux mêmes doses que celles utilisées pour l'évaluation de l'activité antimétastasique.
L'effet sur la coagulation est mesuré par un thrombotest sur du sang capillaire prélevé dans la cavité rétro-orbitale (Owren, P.A. et 25 coll., Lancet il, 754-758, 1959).
Le tableau 2 reproduit les résultats obtenus avec les deux dérivés de coumarine 19 et 26, mentionnés auparavant, par comparaison avec la Warfarine, composé antitumoral et antimétastasique bien connu qui est également un dérivé de la coumarine. L'activité antimétastasique de la 30 Warfarine est décrite dans de nombreux documents à la fois expérimentalement (Zacharski, L.R. et coll., Cander 44, 732-741, 1979 et Poggi A. et coll., Lancet i_ 163-164, 1978) et cliniquement (Zacharski, L.R. et coll., J. Am. Med. Assoc. 245, 831-835, 1981). Certes, la Warfarine présente un effet antimëtastasique sur le "cancer du poumon de Lewis", 35 qui se produit en même temps chez les souris de souche C47B1/6J, occasionnant une métastase spontanée dans les poumons après implantation intramusculaire des cellules tumorales. Cet effet se mesure par le nombre de métastases (Zacharski L.R. et coll., Cancer 44, 732-741, 1979 14 et Poggî A. et col!., Lancet 163-164, 1978).
Cliniquement parlant, le traitement par la Warfarine en association avec des méthodes classiques telles que la chimiothérapie et la radiothérapie prolongent le temps de survie des patients présentant un 5 cancer du poumon. Cependant, dans la thérapie antitumorale, la Warfarine '= présente le désavantage de manifester une forte activité anticoagulante et il semble que ce mécanisme d'action antitumorale est principalement lié avec cette activité. (Donati M.B. et col!., Brit. 0. Haematol. 44, 173-182, 1980).
10 L'effet anticoagulant mesuré par le "thrombotest", l'effet anti tumoral mesuré par la décroissance du poids de la tumeur primaire et l'effet métastatique indiqué en tant que nombre de métastases présentes dans les poumons sont indiqués sur le tableau 2. Tandis que les effets antitumoraux et antimétastasiques de la Warfarine et des deux nouveaux 15 produits selon la présente invention sont sensiblement égaux, l'effet anticoagulant intense est absent dans les deux nouveaux produits selon la présente invention. Ceci est non seulement un résultat complètement inattendu mais représente également un avantage très important des nouveaux dérivés de la coumarine selon la présente invention en vue de 20 leur utilisation comme agents antitumoraux et antimétastasique.
* TABLEAU 2
Activité antimétastasique de la coumarine dans les dérivés comparés à la Warfarine.
2g Doses
Composés 1ère admi- 2ème admi- Thrombotest Poids de la Nombre de nistration nistration tumeur métastases mg/kg mg/kg primaire (mg)
Contrôles 1,5 0,3 31,4 1,7 9 087 386 21,8 4,9 30 Warfarine 180 6 274 690 12,4 0,9 19 (ex. 1) 1,5 0,3 29,3 1,7 6 731 533 11,4 3,3 26 (ex. 3) 2,1 0,5 33,4 1,2 6 789 349 9,8 2,8
Les composés qui sont l'objet de la présente invention ont une 35 toxicité faible, comme ceci peut se démontrer par des études de toxicité aiguë par voie orale dans deux espèces animales: 15
Expérience C
Toxicité aiguë chez le rat
Des groupes de rats Dawley Sprague (mâle + femelle) sont traités => avec des doses progressives allant de 0,125 g/kg de poids du corps à 5 10 g/kg de poids du corps des composés mentionnés ci-dessus en solution ε aqueuse. Les composés sont administrés oralement par intubation. La mort subséquente peut être immédiate ou elle peut se produire à n'importe quel moment jusqu'à 14 jours après le traitement.
La dose léthale 50 (LD^q), c'est-à-dire la dose qui cause la mort 10 de 50% des animaux est évaluée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Ex. Ther. 96, 99-113, 1949). La LD^q déterminée pour les deux composés sous examen indique une toxicité faible comme ceci se voit sur le tableau 3.
TABLEAU 3 15 Toxicité aiguë chez le rat des composés examinés administrés par la voie orale en solution aqueuse Composé 19 (ex. 1) LD5Q 2 g/kg de poids du corps
Composé 26 (ex. 3) LD5Q 3,16 g/kg de poids du corps
Expérience D
20 Toxicité aiguë chez la souris A.
Des groupes de souris Swiss (mâle + femelle) sont traités avec des doses progressives, allant de 0,125 g/kg à 5 g/kg de poids du corps avec les composés 19 et 26. Les composés sont administrés oralement par intubation et dissous dans l'eau.
25 La mort qui s'ensuit peut être immédiate ou elle peut se produire à n'importe quel moment jusqu'à 14 jours après le traitement. La dose léthale 50 (LDg0), c'est-à-dire la dose qui cause la mort de 50% des animaux, est évaluée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Ex. Ther. 96, 99-113, 1949).
30 Le tableau 4 montre que les composés sont plus toxiques chez la souris que chez le rat. Ceci est cependant un fait connu que des résultats différents sont obtenus d'un point de vue toxicologique selon l'espèce animale considérée.
~ TABLEAU 4 35 Toxicité aiguë chez la souris des composés examinés après administration par voie orale en solution aqueuse Composé 19 (ex. 1) LD5q 1,21 g/kg de poids du corps
Composé 26 (ex. 3) LD5q 1,95 g/kg de poids du corps 16
Les dérivés de coumarine de formules I et IA et leurs sels, selon la présente invention, peuvent être utilisés comme médicaments antiagré-gants plaquettaires à des fins thérapeutiques et/ou prophylactiques. Les dosages varient selon la condition, l'âge et l'état du patient. Génëra-5 lement, il est conseillé une dose journalière par voie orale d'environ t 20 à 500 mg pour un mammifère pesant environ 70 kg. Les composés selon l'invention, ayant une action antitumorale et antimétastasique peuvent être utilisés principalement pour le traitement des tumeurs de diverses origines.
10 Le mode opératoire pour la préparation des composés de formule I
selon la présente invention est le suivant: A. Les dérivés de coumarine correspondant à la formule II: R, R, 15 "γγγ"' (II) ho AA/1" 20 dans laquelle: R, R^, R,., Rg et R^ ont la même signification que pour la formule I, sont soumis à une réaction de Mannich avec l'amine secondaire HNR3R4 dans laquelle R3 et R^ ont la même signification que pour 25 le composé I; ou, B. On expose à une réaction de Claisen ou Fries, un composé de
formule III: R R
i\5 4
Ri I
^N-CHj i A 7R,
Rr 30 (III) ,,,ΛΑ/1 :
H
35 dans laquelle: R3, R4, Rg, Rg et Ry ont la même signification que pour les composés de formule I, et R^ signifie un groupe hydrocarbyle éventuellement substitué transférable en position 8; ou 17 C. Au moyen d'une réaction de Friedel-Crafts, on introduit un groupe hydrocarbyle éventuellement substitué Rp tel que défini pour la formule I, ou on introduit un atome d'halogène Rj par halogénation * telle que définie pour la formule I dans un composé de formule IV: 5 |! R‘ (XV)
H
dans laquelle:
Rp R3, Rp Rg, Rg et Ry ont la même signification que pour les 15 composés de formule I; et R^ peut aussi signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène et Rg peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé; ou D. On convertit le groupe aldéhyde en position 6 présent dans un composé de formule V: 20 u R R 4 •oc* 25 ρ,ο/γ'ν ° R, dans laquelle:
Rp Rp Rg, Rg et Ry ont la même signification que pour les 30 composés de formule I par une alkylation réductrice, dans le groupe R^R^N-CH^- dans lequel R3 et R4 ont la même signification que pour les composés de formule I, et R£ peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène, et Rg peut représenter un groupe hydroxyle tempo-35 rai rement protégé; ou E. On convertit un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié ou un réactif X présent dans un composé de formule VI: (VI) 18
Rs R, X-CHj 1 . n \y\/\y'1 μΛΑΧ R, dans laquelle:
Rj, R2, Rg et Ry ont la même signification que pour les composés 10 de formule I et R2 peut également signifier un groupe protec teur hydroxyle substituable par un hydrogène et Rg peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé, dans le groupe R^RgN- dans lequel R3 et R^ ont la même signification que pour les composés de formule I; ou 15 F. On convertit le groupe -NHZ en un composé de formule VII: R, i /"CHy\A/R’ 20 (VII) ΛΛ0/° R, O J u dans laquelle: R,
Rj, R2> Rg, Rg et Ry ont la même signification que pour les 25 composés de formule I; et Z représente un hydrogène ou l'un d'entre les groupes R^ et Rg ayant la même signification que pour la formule I; et R2 peut aussi signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par l'hydrogène et Rg peut représenter un groupe 30 hydroxyle temporairement protégé dans le groupe -NR^R^î ou G. On condense par une réaction de Pechmann un composé de for-" mule VIII: R* n-ch. 1 u
Rj (vin) R, 35 19 dans laquelle:
Rr R2> R3, R^ et Rg ont la même signification que pour les composés de formule I, et peut également signifier un v groupe protecteur hydroxyle substituable par un hydrogène et 5 Rg peut représenter un groupe hydroxyle temporairement * protégé avec un composé de formule IX: CO (IX) ch=r7
10 COOR
dans laquelle:
Rg et R7 ont la même signification que pour les composés de formule I et R représente l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle; ou 15 H. On condense par une réaction de Perkin, un composé de formule X: R, R. I » ^n-ch, I ' R» \/\/ I (X) -- 20 n AÂoh r,o oh dans laquelle: R,
Rp R2, Rg, R^ et Rg ont les mêmes signfications que pour les 25 composés de formule I et R2 peut également signifier un groupe protecteur hydroxyle substituable par l'hydrogène et Rg peut représenter un groupe hydroxyle temporairement protégé avec un composé de formule XI: ch2-r7 30 COOR (XI) dans laquelle: ' R7 a la même signification que pour les composés de formule I; et R représente hydrogène ou un groupe hydrocarbyle; 35 et si on le désire, on introduit un groupe hydrocarbyle R2 tel que défini pour la formule I dans un composé obtenu par l'un quelconque des modes opératoires ci-dessus qui a une structure dans laquelle R2 représente l'hydrogène (composé de formule IA) et/ou, 20 soit avant, soit en même temps que cette introduction, on libère un ou plusieurs groupes fonctionnels des groupes modifiés fonctionnellement correspondants et/ou on modifie fonctionnellement les groupes fonctionnels libres et/ou on interconvertit les 5 groupes fonctionnels libres entre eux mêmes et/ou on modifie =_ fonctionnellement et/on on transforme un produit obtenu de formule I ou IA en l'un de ses sels.
Dans le mode opératoire A mentionné ci-dessus, la réaction de Mannich peut être conduite de façon connue. L'aldéhyde formique peut 10 être utilisé en tant que tel ou il peut être formé in situ, par exemple en utilisant des agents qui donnent naissance au formaldéhyde, tels que les aldéhydes polymérisés ou condensés, par exemple le paraformaldéhyde ou l'hexaméthylënetétramine. Tous les solvants recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Mannich peuvent être utilisés.
15 Les solvants qui conviennent le mieux sont les alcools aliphatiques, tels que ceux comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les acides carboxyliques aliphatiques, tels que ceux comportant de 2 à 4 atomes de carbone. En particulier, on emploie de façon convenable l'alcool éthylique ou l'acide acétique, soit en tant que tel, soit contenant de 20 11 eau.
r‘ L'amine HNRgR^ peut être utilisée sous sa forme libre ou sous la forme d'un de ses sels, tel que le chlorhydrate ou le sulfate. Les amines secondaires convenant particulièrement pour la préparation des composés (I) sont: diméthylamine, diêthylamine, pyrrolidine, morpholine, 25 pi péridine, 3-hydroxypipêridine, 4-hydroxypipëridine, N-ëthylpipërazine et N-hydroxyéthylpipérazine. La condensation selon la méthode de Mannich se fait généralement à une température comprise entre environ 20 et 120°C, et de préférence entre environ 50 et 90°C.
Dans le mode opératoire B, le radical R^ mentionné ci-dessus dans 30 les composés de formule III peut être par exemple un groupe hydrocarbyle aliphatique insaturê, notamment un groupe alkényle comportant une double liaison en position bëta ou en position gamma, tel qu'un groupe allyli-que qui est transféré en position 8 par application d'une réaction de ~ Claisen mise en oeuvre par une méthode qui est bien connue en soi. Par 35 exemple, le composé de départ est chauffé à une température convenable, par exemple entre 130 et 230°C, avec ou sans solvant. Une base aromatique tertiaire telle que la diméthylaniline ou la diëthylaniline peut être utilisée comme solvant.
21 R^ peut cependant représenter également un groupe hydrocarbyle substitué, par exemple un groupe acyle, tel qu'un groupe acétyle, propionyle, butyryle, etc. Dans ce cas, une réaction de Fries est =, utilisée pour le transfert du groupe Rj en position 8 et ceci est 5 effectué par la méthode connue, par exemple en présence de catalyseurs convenables tels que le chlorure d'aluminium dans un solvant, celui-ci pouvant être par exemple le disulfure de carbone ou le tétrachlorure de carbone à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.
10 Dans le mode opératoire C mentionné ci-dessus, sont obtenus quelques composés de formule I dans lesquels Rj peut représenter un groupe hydrocarbyle aliphatique, araliphatique ou alicyclique substitué ou non sustitué, introduit en position 8 par application d'une réaction de Fri edel-Crafts par la méthode connue.
15 Par exemple, un dérivé convenable contenant le groupe Rj est chauffé et lié à un halogène ou à un oxhydryle (halogénure, alcool) avec le composé IV à une température convenable, par exemple entre 50° et 120°C, en présence d'un solvant et d'un catalyseur.
Les hydrocarbures tels que l'éther de pétrole, les acides alipha-20 tiques tels que l'acide acétique, les halogënures ou les sulfures organiques tels que le disulfure de carbone, peuvent être utilisés comme solvants et les acides de Lewis, tels que le tri fluorure de bore, chlorure de zinc, chlorure d'aluminium, chlorure ferrique ou acide sulfurique sont utilisés comme catalyseurs.
25 Dans le mode opératoire C, Rj peut également représenter un atome de chlore ou un atome de brome. Dans ce cas, une réaction d'halogénation est utilisée pour l'introduction de l'atome de chlore ou de brome par des moyens connus en soi pour 1'halogénation des composés aromatiques.
Par exemple, un composé IV est traité avec du chlore ou du brome et avec 30 un de leurs dérivés en présence d'un solvant et éventuellement également d'un catalyseur à une température convenable.
^ Dans le mode opératoire D mentionné ci-dessus, la réaction d'alky lation réductrice peut être effectuée d'une façon connue en soi. Un \ 35 aldéhyde V est porté en réaction avec l'amine NH en présence d'un agent réducteur convenable. On utilise habituellement la réaction de Leukart auquel cas, l'agent réducteur est l'acide formique, le formamide 22 ou le formiate de méthyle. La réaction est effectuée dans un solvant convenable, tel que l'agent réducteur lui-même, à une température comprise entre 30° et 100°C.
Dans le mode opératoire D mentionné ci-dessus, la conversion d'un 5 groupe hydroxyle fonctionnellement modifié X dans le groupe -NR^R^ est obtenue par réaction du composé de formule VI avec l'amine NHRgR^ dans un solvant convenable selon une méthode connue en soi. Un composé basique convenable peut être ajouté au mélange réactionnel, par exemple une base minérale telle que carbonate de sodium ou de potassium ou des 10 bases organiques tertiaires telles que la pyridine.
Les solvants qui conviennent le mieux pour la réaction d'alkylation sont les alcools aliphatiques et les cétones aliphatiques comportant entre 1 et 5 atomes de carbone. Un groupe hydroxyle fonctionnellement modifié et réactif est spécialement un groupe hydroxyle estérifié 15 avec un hydracide tel que les acides chlorhydrique, hydrobromhydrique ou iodhydrique, et dans ce sens, X représente chlore, brome ou iode, ou un acide sulfonique organique tel qu'un acide alkylsulfonique comportant entre 1 et 7 atomes de carbone, par exemple l'acide mëthylsulfonique ou l'acide éthylsulfonique ou un acide arylsulfonique monocyclique tel que - 20 l'acide paratoluènesulfonique ou benzènesulfonique.
Dans le mode opératoire F mentionné ci-dessus, l'un des groupes R^ et R^ ou les deux, tels que définis pour la formule I et pris individuellement et non ensemble, sont introduits dans le groupe -NHZ du composé de formule VII dans laquelle R représente respectivement l'un 25 des groupes mentionnés ci-dessus ou l'hydrogène, en vue d'obtenir le composé de formule I, par exemple par une réaction d'alkylation ou d'alkylation réductrice, selon des méthodes connues. La réaction d'alkylation peut être mise en oeuvre en utilisant comme agent d'alkylation un halogénure de formule R^-Y ou R^-Y dans laquelle Y signifie chlore, brome 30 ou iode. Lorsque Ton utilise des composés de départ avec le groupe -CH2-NH2 en position 6, il est possible d'introduire deux groupes R3 ou . R^ identiques en utilisant un excès d'agent d'alkylation. Avec la dose correcte de cet agent, il est possible d'introduire juste un sel des groupes R3 ou R^ et il est possible de poursuivre l'alkylation des 35 composés ainsi obtenus, telle que décrit ci-dessus, en obtenant ainsi, si on le désire, des composés avec les deux groupes R3 et R^ différents l'un de l'autre. Les composés des deux groupes identiques R3 et R^ peuvent être avantageusement obtenus par alkylation réductrice. Des 23 aldéhydes avec le même nombre d'atomes de carbone et les mêmes substitutions présentes dans les groupes Rg ou R^ peuvent être utilisés comme agents d'alkylation.
Dans le mode opératoire G mentionné ci-dessus, la réaction de 5 Pechmann peut être mise en oeuvre d'une façon connue en soi. Le composé phénolique correspondant à la formule VIII est porté en réaction avec le groupe carbonyle de formule IX dans lequel le groupe R correspond à un hydrogène ou à un alkyle, de préférence comportant entre 1 et 4 atomes de carbone. La réaction est mise en oeuvre en utilisant les agents de 10 condensation habituels pour la réaction de Pechmann tels que l'acide sulfurique, chlorhydrique et polysulfurique, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'aluminium et le chlorure de zinc.
La réaction est généralement mise en oeuvre à une température comprise entre 0° et 80°C. Dans quelques cas, on peut conseiller d'uti-15 liser ces solvants qui sont recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Pechmann.
Dans le mode opératoire H mentionné ci-dessus, la réaction de Perkin peut être mise en oeuvre d'une façon connue en soi. Le composé aldéhyde de formule X est mis en réaction avec le composé de formule XI ; 20 dans laquelle le groupe R correspond à un hydrogène ou un alkyle compor tant de préférence entre 1 et 4 atomes de carbone. La réaction est mise en oeuvre en utilisant des agents de condensation et les solvants recommandés ou décrits dans la littérature pour la réaction de Perkin.
La réaction est généralement mise en oeuvre à une température comprise 25 entre 50° et 110°C.
L'introduction éventuelle d'un groupe hydrocarbyle R2 dans les composés de formule IA obtenus selon l'un quelconque des modes opératoires mentionnés ci-dessus peut s'effectuer au moyen d'une réaction d'éthérification en utilisant un agent d'éthérification dérivé de 30 1'hydroxyalcool Rg. Ces agents d'éthérification sont par exemple des agents d'alkylation R2X dans lesquels R2 signifie un groupe hydrocarbyle tel que déjà décrit pour la formule I, et X représente un groupe dérivé de la modification fonctionnelle de l'hydroxyle, ou plus précisément, d'un éther tel qu'un ester d'hydracide (et de ce fait un halogène) ou 35 d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique, sulfureux ou silicique, ou d'acides organiques sulfoniques tels que les acides sulfoniques dérivés des hydrocarbures aliphatiques inférieurs comportant entre 1 et 7 atomes de carbone, par exemple l'acide mëthanesulfonique ou les acides 24 sulfoniques dérivés des hydrocarbures aromatiques, spécialement les hydrocarbures monocycliques tels que l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide benzènesultonique. X peut donc représenter généralement un atome d'halogène, en particulier le chlore, le brome ou l'iode ou un radical 5 alkyle ou arylsulfonyloxy tel que le groupe méthyle ou éthylsulfonyloxy i ou benzène ou paratoluènesulfonyloxy.
La réaction d'estérification mentionnée ci-dessus, représentée par le schéma qui suit, peut être effectuée de façon connue en soi. Le composé R,,X est porté en réaction avec les composés de formule IA ou 10 éventuellement aussi avec leurs sels phénoliques dans un solvant conve- "able· Rs R, R, R, r‘-n-ch! I 1 p Rl~N-CH, 1 1 .0 r,-" γ\Λ/Β' r,' \ϊ/νΛγ'κ’ 15 —^ „0ÄA> "''„"„/γΜ”
R, I bis Ri I
ΐ 20 Un composé basique convenable doit être ajouté au mélange réaction nel, par exemple une base organique telle que des hydrates ou les sels basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que carbonate de sodium ou de potassium ou des bases organiques tertiaires telles que pyridine, quinoline, collidine ou base de Huenig.
25 Les solvants les plus convenables pour la réaction d'alkylation décrite auparavant sont les alcools aliphatiques tels que ceux possédant entre 1 et 5 atomes de carbone, les cétones aliphatiques ou les solvants aprotiques; on peut employer en particulier l'acétone, la méthyléthyl-cétone, le dimêthylsulfoxyde et le sulfolane.
30 Dans quelques uns des modes opératoires des composés selon l'in vention, R2 peut représenter un groupe protecteur de l'hydroxyle substituable par un hydrogène, c'est-à-dire, un hydroxyle en position 7 peut être provisoirement protégé pendant les réactions des modes opératoires respectifs et finalement libéré. Cette protection provisoire du groupe 35 hydroxyle peut avoir lieu par modification fonctionnelle telle que décrite dans la littérature, spécialement par estérification ou éthérification. Parmi les esters, il est digne de mentionner ceux préparés avec des acides aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques possédant 25 entre 1 et 15 atomes de carbone, tels que ceux mentionnés auparavant et également avec des acides qui donnent des esters facilement saponifia-bles par exemple, les acides aliphatiques inférieurs halogénés tels que l'acide trichloro ou trifluoroacétique. Ces groupes esters peuvent alors 5 être saponifiés pour donner le groupe hydroxyle par des méthodes bien connues telles que l'hydrolyse alcaline ou éventuellement acide. Parmi les éthers, ceux des alcools aliphatiques inférieurs tertiaires tels que l'alcool tertiobutylique, qui peuvent être hydrolysës dans des conditions acides, peuvent être utilisés. On peut aussi préparer des esters 10 d'alcools aliphatiques tels que l'alcool benzyle ou nitrobenzylique et ensuite les séparer par réduction d'une façon connue en soi. Les mêmes groupes protecteurs peuvent également servir pour protéger peut être provisoirement un groupe hydroxyle Rg qui est ensuite libéré de la même façon. D'une façon connue indépendamment, les radicaux présents dans les 15 substituants hydrocarbyles sous la forme protégée peuvent également être libérés, c'est-à-dire fonctionnellement modifiés lorsque les groupes protecteurs sont facilement éliminés. Vice versa, des fonctions libres peuvent, si cela convient, être transformées en leurs dérivés fonctionnels. La transformation d'un groupe fonctionnel, libre ou modifié, en un 20 autre groupe fonctionnel, objet du mode opératoire de préparation générale, peut s'effectuer selon des méthodes décrites dans la littérature.
Les composés obtenus selon les modes opératoires mentionnés ci-dessus peuvent être isolés du mélange réactionnel de façon connue, 25 par exemple par extraction avec des solvants organiques tels que des hydrocarbures aliphatiques chlorés tels que le chlorure de méthylène, chloroforme, dichloroéthane ou des esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc.
Avant d'isoler les produits réactionnels, ceux-ci peuvent être 30 convertis en leurs sels qui peuvent alors être purifiés. A partir de ces sels, il est possible d'obtenir les produits réactionnels de façon connue, par exemple en ajoutant une base telle qu'un hydrate d'un métal alcalin ou un composé d'ammonium ou avec un échangeur d'ions convenable.
Les composés de départ à utiliser dans les modes opératoires 35 mentionnés ci-dessus sont bien connus comme le sont les méthodes par lesquelles ils sont préparés. Par exemple, les composés II utilisés pour préparer les dérivés I et IA selon le mode opératoire A peuvent être préparés à partir des dérivés de la rësorcine de formule: 26 fir "Jy" R, dans laquelle: et Rg ont la signification donnée pour la formule I par condensation avec les esters d'acides bétacarbonyles ou à partir de la 10 coumarine ou des composés coumariniques exempts de l'un quelconque des substituants désirés dans lesquels ceux-ci sont introduits.
Les composés de départ pour les modes opératoires B, C, D, E, F sont généralement obtenus par des méthodes qui sont les mêmes que les modes opératoires 6 et H mentionnés ci-dessus, tandis que les produits de 15 départ dans ces modes opératoires peuvent être obtenus à partir des résorcines ou des fluoroglycines, éventuellement substitués ou fonctionnellement modifiés par des réactions connues, telles que par introduction du groupe -CHg-NRgR^ par une réaction de Mannich semblable à celle utilisée pour le mode opératoire A. Si les composés de départ v 20 résorciniques ou coumariniques contiennent des fonctions carbonyles * réactives telles que des fonctions cétoniques en particulier, il est conseillé ou nécessaire de les protéger avant les diverses réactions telles que la réaction de condensation du type Mannich.
La protection des fonctions carbonyles est par exemple effectuée 25 par l'une des méthodes connues telles que par action d'un éthylène glycol dans des conditions anhydres en présence de catalyseurs acides. Une fois que la condensation de Mannich a été obtenue, les fonctions carbonyles peuvent être régénérées par hydrolyse dans un solvant acide aqueux.
30 Les dérivés de coumarine de formule I (et donc aussi de for mule IA) selon la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments dans des préparations pharmaceutiques destinés à l'administration à l'homme ou aux animaux par voies intramusculaire, sous-cutanée ou intradermique, par injection ou par infusion intraveineuses. Ces prépa-35 rations peuvent donc être formulées sous la forme de solutions des composés actifs ou de poudres lyophilisées des composés actifs à mélanger avec un ou plusieurs excipients ou diluants qui sont acceptables 27 d'un point de vue pharmaceutique et convenables pour les moyens mentionnés ci-dessus d'administration et avec une osmolarité compatible avec les liquides physiologiques.
En outre, les composés thérapeutiques de formule I (et donc aussi 5 de formule IA) selon la présente invention peuvent se trouver sous forme solide ou semi-solide et ils peuvent être administrés par la voie orale ou la voie rectale, sous la forme de comprimés, de pi 11ules, de dragées revêtues de sucre, de gélules ou cachets gélatineux, de suppositoires, de capsules de gélatine molle mélangées avec des excipients pharmaceuti-10 quement acceptables et convenant à cet usage ou sous la forme de crèmes, de baumes ou de pulvérisations pour usage local tel que topique. Les préparations selon la présente invention contiennent généralement entre 0,01 et 10¾ en poids du composant actif pour les solutions, les pulvérisations, les baumes et les crèmes et entre 1 et 100%, de préférence 15 entre 5 et 50% en poids de composant actif pour les préparations sous forme solide. Le dosage à administrer dépend de l'ordonnance, de l'effet désiré et de la voie d'administration choisie.
Les préparations présentées dans les exemples 29 et 30 peuvent ” être administrées directement à des animaux ou à des patients humains 20 par l'une des voies décrites. Les exemples 29 et 30 indiquent quelques compositions pharmaceutiques possibles pouvant être préparées pour le traitement de pathologie des tumeurs ou de la pathologie de l'hyperagré-gation des plaquettes.
Les compositions pharmaceutiques représentées dans l'exemple 29 25 sont préparées en utilisant un double récipient de verre. Le premier contient la substance active sous la forme d'une poudre lyophilisée en même temps qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable. Le second récipient est rempli de la quantité désirée de solvant. On ne mélange qu'extemporanëment le contenu des deux flacons juste avant administra-30 tion et la substance active, sous forme d'une poudre lyophilisée est rapidement dissoute pour produire une solution injectable. La forme galénique ou pharmaceutique préférée dans la présente invention est celle qui consiste en un récipient contenant la substance active sous la : forme de poudre lyophilisée car il s'est avéré que la substance active 35 était plus stable sous une forme pulvérulente sèche qu'en solution.
L'exemple 30 montre des préparations pharmaceutiques à utiliser par voie orale dans les pathologies tumorales ou dans les pathologies liées à 1'hyperagrégation des plaquettes. Les préparations peuvent être également formulées sous une forme gastrorésistante.
28
La présente invention inclut également des modifications des modes opératoires mentionnés ci-dessus par exemple lorsque les modes opératoires sont interrompus à un certain moment ou lorsqu'un composé intermédiaire est utilisé pour commencer, ce après quoi les stades ultérieurs 5 sont mis en oeuvre ou lorsque les produits de départ sont formés in situ. Les exemples suivants illustrent abondamment les produits, les modes opératoires de préparation et les préparations pharmaceutiques selon la présente invention mais ils ne doivent pas être considérés comme limitatifs. A moins que cela ne soit noté autrement, les pourcen-10 tages indiqués ici et dans toute la présente demande sont indiqués en poids et les températures sont indiquées en degré Celsius.
EXEMPLE 1
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl-coumarine 15 30 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 350 ml d'éthanol, 24,3 g de solution aqueuse de diméthylamine à 33% et 5,5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est alors évaporé sous vide. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et la 20 solution organique est extraite à l'acide chlorhydrique IN. La couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est séché sur sulfate de sodium anhydre et après filtration, il est concentré à un petit volume. On réalise la précipitation du chlorhydrate cristallin par 25 addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol. Lorsque les cristaux ont été filtrés et séchés, on obient le chlorhydrate de 4-mëthyl-6-diméthylaminométhyl- 7-hydroxy-8-allylcoumarine. Point de fusion 216°, Rf 0,46 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau 30 (25 + 15 + 4 + 2)}.
EXEMPLE 2 ^ Chlorhydrate de 4-mëthyl-6-(4-morpholinylmëthyl)-7-hydroxy-8- allylcoumarine 32,4 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 35 300 m d'éthanol, 13 g de morpholine et 4,5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est chauffé à 60°C pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est alors évaporé sous vide. On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium au résidu et le mélange est alors 29 extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique est extraite 3 fois avec de l'acide chlorhydrique IN et la couche acide aqueuse est neutralisée avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux à 32%; il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous 5 vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle; on obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-mëthyl-6-(4-morpholinylmëthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-10 rine.
Point de fusion 234°, Rf 0,78 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-mêthanol-eau-hydroxyde d'ammonium & 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.
EXEMPLE 3 15 Di chlorhydrate de 4-méthy1-6-{[4-(2-h,ydroxyéth.yl )-l-pipérazin,yl ]- mëth.yl }-7-hydrox,y-8-allylcoumarine
21,6 g de 4-mêthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 250 ml d'éthanol, 16,9 g de l-(2-hydroxyéthyl)pipërazine et 11,2 g de * formaldéhyde en solution aqueuse à 35%. Le mélange est chauffé à 70°C
r 20 pendant 48 heures tout en étant agité continuellement; l'éthanol est - alors évaporé sous vide. On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium au résidu et le mélange est extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique est extraite 3 fois avec de l'acide chlorhydrique IN et la couche aqueuse acide est alcalinisée avec du 25 bicarbonate de soude et extraite avec du toluène. La solution toluénique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le solvant est alors éliminé sous vide. Le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et on obtient la formation de chlorhydrate’ cristallin en ajoutant de l'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange est séparé et il 30 est cristallisé avec de l'éthanol à 95%; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de 4-méthyl-6-{[4-(2-hydroxy-^ éthyl)-l-pipérazinyljmêthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.
Point de fusion 201°, Rf 0,52 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-mêthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 35 0,5)}.
30 EXEMPLE 4
Ester éthylique de l'acide (4-méthy1-6-(4-morpholin.ylméthyl)- 8-allylcoumarine-7-yl}oxyacétique 16 g de 4-méthyl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-5 ri ne sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,25 g d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé progressivement à 60°C tout en étant agité continuellement; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et à cette solution, maintenue à la température ambiante, on ajoute 9,8 g 10 de chloroacétate d'éthyle; après 12 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique est réduite à un faible volume sous vide et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et on cristallise ensuite dans l'éthanol; après 15 filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthy1-6-(4-morpholi ny1méthy1)-7-(éthoxycarbony1mëthoxy)-8-al1ylcouma-rine.
Point de fusion 176°, Rf 0,85 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-mëthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)1.
20 EXEMPLE 5 ».· Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-niorphol inylmêthyl )-7-allyloxy-8- allylcoumarine 16 g de 4-mêthyl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont traités comme dans le cas de l'exemple 4 jusqu'à la prëcipita-25 tion du chlorhydrate. On utilise 6,1 g de bromure d'allyle à la place du chloroacétate d'éthyle. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage, on obtient les cristaux de chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinyl)-7-allyl6xy-8-allylcoumarine. Point de fusion 203°, Rf 0,76 (chromatographie en couche mince (silice) 30 chloroforme-mëthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.
* EXEMPLE 6
Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide 2-{4-méthyl-6-(4-mor-pholin.yl méthy 1 )-8-al1ylcoumarine-7-y1 }ox,y-2-méth,ylpropionique 35 9,5 g de 4-méthyl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma- rine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 0,8 g d'hydrure de sodium, le mélange est progressivement chauffé à 60°C tout en étant constamment agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide.
31
Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et l'on ajoute 5,9 g d'a-bromoisobutyrate d'éthyle à la solution qui est maintenue à une température de 60°C. Après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluënique est 5 réduite à un faible volume sous vide et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-(4-méthy1-6-(4-morpholiny1méthy1)-8-al1y1coumarine-7-y1loxy-10 2-méthy1 propionique.
Point de fusion 171°, Rf 0,79 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32¾ (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.
EXEMPLE 7 15 Chlorhydrate de 4-phënyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydrox,y-8- allylcoumarine 20 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 200 ml d'éthanol aqueux â 80%, 6,3 g de morpholine et 6,2 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. On utilise le même mode opératoire que 20 dans le cas de l'exemple 1 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le » précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-mor-pholinylméthy1)-7-hydroxy-8-allylcoumarine.
Point de fusion 208°, Rf 0,87 (chromatographie en couche mince (silice) 25 chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.
EXEMPLE 8
Dichlorhydrate de 4-phényl-6-{[4-(2-hydroxyëthyl)-l-pipérazinyl3-méthyl}-7-hydroxy-8-ally1coumarine 30 15 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 200 ml d'éthanol, 7 g de l-(2-hydroxyéthyl)pipérazine et 4,6 g de * solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux ” pendant 48 heures tout en étant agité de façon constante. L'éthanol est alors évaporé sous vide. Le résidu est recueilli avec de l'acétate 35 d'éthyle et la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN. La couche aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate 32 d'éthyle; on obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est cristallisé avec de l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate de 4-phényl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipé-5 razinyl1-méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine
•*T
Point de fusion 250°, Rf 0,74 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de 4-phënyl-6-(4-morpholinylmêthyl )-7-allylox.y-8-10 all.ylcoumarine 20 g de 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcouma-rine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,35 g d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé progressivement à 60°C tout en étant constamment agité. Après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. 15 Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 6,4 g de bromure d'allyle; apres 12 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau..La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse est alcalinisëe avec du carbonate de sodium et on extrait ensuite avec du c 20 chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée i.- sur sulfate de sodium anhydre et le solvant est éliminé sous vide après filtration. Le résidu est recueilli avec du toluène et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est recueilli et il est ensuite cristallisé dans 25 l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-allyloxy-8-allylcoum-arine.
Point de fusion 208°, Rf 0,87 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32¾ (130 + 25 + 2,8 + 30 0,5)}.
EXEMPLE 10
Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide {4-phënyl-6-(4-morpho-- 1 inylmêthyl )-8-allylcoumarine-7-yl }ox.yacëtigue
On mélange 24 g de 4-phényl-6-(4~morpholinylmêthyl)-7-hydroxy-8-35 allylcoumarine avec 300 ml de toluène et 1,6 g d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé progressivement à 60° tout en étant constamment agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et l'on ajoute 33 8 g de chloroacétate d'éthyle à la solution qui est maintenue à une température de 60°C; après 24 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide 5 est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium. Il se forme ainsi une tf suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il y est ensuite recueilli avec du toluène. On obtient la précipitation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans 1'éthanolaprès 10 filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide {4-phënyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allyl-coumarine-7-yl}oxyacétique.
Point de fusion 108°, Rf 0,88 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforrne-mëthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 15 0,5)}.
EXEMPLE 11
Ester éthylique du chlorhydrate de l'acide 2-{4-phén,yl-6-(4-mor-phol inylméthyl )-8-an.ylcoumarine-7-yl }ox,y-2-mëthylpropionique => 20 g de 4-phënyl-6-(4-morphol inylméthyl )-7-hydroxy-8-allylcouma- i. 20 rine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1,35 g d'hydrure de sodium, le mélange est progressivement chauffé à 60°C tout en étant constamment agité. Après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 11,7 g de α-bromoisobutyrate d'éthyle sont ajoutés à la solution qui est maintenue 25 à une température de 60°C.
Après 72 heures, 300 ml de toluène sont ajoutés au mélange organique qui est alors lavé avec de l'eau. La solution toluénique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme ainsi une suspen-30 sion qui est ensuite filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite recueilli avec du toluène; on obtient la précipitation du chlorhydrate alcalin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le - précipité est séparé et cristallisé avec une solution ëthanolique par addition d'acétate d'éthyle; après filtration et séchage des cristaux, 35 on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-{4-phényl- 6-(4-morpholinylméthyl )-8-allylcoumarine-7-yl}oxy-2-mêthylpropionique. Point de fusion 191°, Rf 0,83 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.
34 EXEMPLE 12
Chlorhydrate de 4-mëthyl-6-(l-pyrrolidinylméthyl )-7-hydrox,y-8-allylcoumarine 25 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 5 300 ml d'éthanol absolu, 8,3 g de pyrrolidine et 3,4 g de paraformaldéhyde. Le mode opératoire est alors le même que dans l'exemple 1 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthy1-6-(1-pyrrolidinyΙ-ΙΟ méthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine.
Point de fusion 116°, Rf 0,62 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8-anyl-15 coumarine 25 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 350 ml d'éthanol, 8,9 g de diéthylamine et 3,9 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 60 heures tout en étant maintenu * sous agitation constante; l'éthanol est élors évaporé sous vide. Le i. 20 résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN. La couche acide aqueuse est al cali ni see avec du bicarbonate de sodium et elle est ensuite extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le 25 solvant est ensuite éliminé sous vide. Le résidu est rassemblé avec de l'acétate d'éthyle et l'on obtient la formation du chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé avec de 11isopropanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de la 4-mëthyl-6-dië-30 thylami nométhyl-7-hydroxy-8-allyl-coumari ne.
Point de fusion 188°, Rf 0,72 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-mëthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
? EXEMPLE 14 - Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(l-pipéridinylmëth,yl)-7-hydroxy-8- 35 allylcoumarine 25 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 9,9 g de pi péri dîne et 3,4 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant maintenu 35 constamment agité. L'éthanol est évaporé sous vide, ce après quoi le mode opératoire est le même que pour l'exemple 8 jusqu'à la précipita- . tion du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le 5 chlorhydrate de 4-méthyl-6-(1-pipéridinylmëthyl)-7-hydroxy-8-allylcou-marine.
Point de fusion 234°, Rf 0,84 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-mëthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32¾ (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.
10 EXEMPLE 15
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-((4-h,ydroxy-l-pip.ëridi nyl )méthyl }-7-hydroxy-8-allylcoumarine 30 g de 4-mëthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 14,1 g de 4-hydroxypipéridine et 4,2 g de paraformal-15 déhyde. Le mode opératoire est ensuite le même que dans l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate 4-mëthyl-6-((4-hydroxy-l-pipéri-di nyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine.
y 20 Point de fusion 252°, Rf 0,55 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acëtique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
EXEMPLE 16
Chlorhydrate de 4-mëth.yl-6-((3-hydroxy-l-pipéridinyl)méth,yl}-7-hydroxy-8-allylcoumarine 25 30 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 14,1 g de 3-hydroxypipëridine et 4,2 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 24 heures tout en étant maintenu dans une agitation constante. L'éthanol est évaporé sous vide et le mode opératoire est le même que dans l'exemple 13 jusqu'à la 30 formation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et ensuite cristallisé de sa solution d'éthanol par addition d'acétate d'éthyle. Après * filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de ^ 4-méthyl-6-((3-hydroxy-l-pi péridi nyl)mëthyl}-7-hydroxy-8-allylcoumari ne.
Point de fusion 184°, Rf 0,46 (chromatographie en couche mince (silice) 35 chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-méthanol (70 + 30 + 5)}.
36 EXEMPLE 17
Di chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoëthyl)-4-mëthyl-6-(4-morpholi-nylmëthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine 6,19 g de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocou-5 marine sont mélangés avec 200 ml d'éthanol, 3,5 g de morpholine et 1,7 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 24 heures tout en étant maintenu en agitation constante. L'éthanol est ensuite évaporé sous vide et le résidu est recueilli avec de l'acétate d'éthyle. Une suspension se forme ainsi et on la filtre 10 ensuite; la solution organique est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN. La couche acide aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium et elle est ensuite extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre et après filtration, le solvant est éliminé sous vide. Le résidu 15 est recueilli avec de l'acétate d'éthyle et l'on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et cristallisé dans de l'éthanol à 95%; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de * 3-(2-di ëthylami noëthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy- î 20 8-chlorocoumarine.
Point de fusion 174°, Rf 0,56 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde ammonium à 32% (130 + 325 + 2,8 + 0,5)}.
EXEMPLE 18 25 Ester éthylique du dichlorhydrate de l'acide {3-(2-diéth,ylamino- éthy1)-4-mëthyl-6-(4-morpholi nylméthyl)-8-chlorocoumari ne-7-yl}oxy-acétique 18 g de 3-(3-diéthylaminoéthyl)-4-méthy1-6-(4-morpholinylméthyl)- 7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'acétone, 12,2 g 30 de carbonate de potassium et 5,4 g de chloroacétate d'éthyle; le mélange est progressivement porté au point d'ébullition tout en étant maintenu dans une agitation constante et il est ensuite traité à reflux pendant - 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est recueilli avec 300 ml de toluène et le mélange est traité avec de l'eau. 35 La couche toluénique est séparée et ensuite extraite avec de l'acide chlorhydrique IN; la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium; il se forme ainsi une suspension qui est ensuite filtrée. Le précipité est séché sous vide et ensuite recueilli avec du 37 toluène; on obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique gazeux.
Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 5 l'ester éthylique de l'acide {3-(2-diéthylaminoëthyl)-4-méthyl-6-(4-mor- V- pholiny1méthy1)-8-chlorocoumarine-7-ylloxyacêtique.
Point de fusion 182°, Rf 0,62 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
EXEMPLE 19 10 Chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoëthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinyl- méthyl)-7-allyloxy-8-chlorocoumarine 16 g de 3-(2-diëthylaminoëthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylmëthyl)- 7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'acétone, 10,8 g de carbonate de sodium et 4,8 g de bromure d'allyle. Le mode opératoire 15 est alors le même que pour l'exemple 18 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et cristallisé de sa solution éthanoli que par addition d'éther éthylique; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoëthyl)-4-- mëthyl-6-(4-morphol inylméthyl)-7-allyloxy-8-chlorocoumarine.
> 20 Point de fusion 150°, Rf 0,35 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25+15+4+2)}.
EXEMPLE 20
Ester éthylique du dichlorhydrate de l'acide 2-(3-(2-diéthylamino-éthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-ch1orocoumarine-7-yl}oxy-2-25 méth.yl propi onique 16 g de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)- 7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène et 1 g d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé progressivement à une température de 60°C tout en étant maintenu dans une agitation constante; 30 après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et 7,6 g de v α-bromoisobutyrate d'éthyle sont ajoutés à la solution qui est maintenue * à la température ambiante. Après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène : et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution toluénique 35 est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide, après avoir été alcalinisée par du carbonate de sodium, est extraite avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et le 38 solvant est alors éliminé sous vide. Le résidu est recueilli avec du toluène et Ton obtient la formation de chlorhydrate cristallin par addition d'acide chlorhydrique. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'éthanol; après filtration et séchage des cristaux, on obtient le 5 dichlorhydrate de l'ester éthylique dé l'acide 2-{3-(2-diéthylamino-éthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-chlorocoumarine-7-yl}oxy-2-méthylpropionique.
Point de fusion 148°, Rf 0,51 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acëtique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
10 EXEMPLE 21
Chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpho1inylméthyl )-7-h,ydroxy-8-chlorocoumarine 20 g de 4-mëthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 16,5 g de morpholine et 8 g de solution aqueuse de 15 formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 48 heures tout en étant maintenu dans une agitation constante, et après 12 heures, on obtient une suspension qui est ensuite filtrée. Le précipité est dissous dans le chlorure de méthylène et la solution organique est * extraite avec une solution aqueuse d'acide acétique à 10%; la solution 20 organique est alors extraite (3 fois) avec de l'acide chlorhydrique IN.
La couche chlorhydrique aqueuse est alcalinisée avec du bicarbonate de sodium. Il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle; la précipitation du chlorhydrate cristallin est obtenu par 25 addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est alors séparé et cristallisé dans le mêthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.
Point de fusion 227°, Rf 0,80 {chromatographie en couche mince (silice) 30 chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
EXEMPLE 22 * Chlorhydrate de 4-méthyl-6-diéthylaminométhyl-7-hydroxy-8- * chlorocoumarine v 21 g de 4-méthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 35 180 ml d'éthanol, 20 ml de chloroforme, 9,5 g de diéthylamine et 11,2 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 20 heures tout en étant entre temps maintenu dans une agitation constante. L'éthanol et le chloroforme sont évaporés sous 39 vide. Le résidu est solubilisé dans le mélange chlorure de méthylène-acétate d'ëthyle-mêthanol (7 + 3 + 1) et la solution est utilisée pour une séparation chromatographique sur silice avec élution par le même mélange de solvants. On obtient ainsi la 4-méthyl-6-diëthylaminoëthyl-5 7-hydroxy-8-chlorocoumarine. Elle est alors traitée avec de l'acétate d'éthyle et ensuite par addition d'acide chlorhydrique gazeux se forme le chlorhydrate cristallin. Le précipité est séparé et cristallisé dans l'acétate d'éthyle. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-mëthyl-6-diéthylaminoéthyl-7-hydroxy-8-chlorocou-10 marine.
Point de fusion 202°, Rf 0,67 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
EXEMPLE 23
Chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholiny1méth,yl)-7-hydroxy-8-15 chlorocoumarine 20 g de 4-phënyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol, 12,1 g de morpholine et 4,2 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant constamment v. agité. Il est porté à la température ambiante et après 12 heures, on v 20 obtient une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est dissous dans l'acide chlorhydrique IN et la solution est extraite (3 fois) avec du chlorure de méthylène. L'évaporation du solvant produit une solution de chlorure de méthylène à partir de laquelle on obtient un résidu de chlorure. Le précipité est cristallisé dans l'acétate d'éthyle; après 25 filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-(4-morpholinylmêthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine.
Point de fusion 225°, Rf 0,79 (chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-eau-hydroxyde d'ammonium à 32% (130 + 25 + 2,8 + 0,5)}.
30 EXEMPLE 24
Di chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-mëthyl-6-(4-morpho-v linylmëth.yl )-7-mëthoxy-8-chlorocoumarine ï 24,5 g de 3-(2-diëthylaminoéthyl)-4-mêthyl-6-(4-morpholinylmê- : thyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 300 ml de toluène 35 et 1,6 g d'hydrate de sodium; le mélange est chauffé progressivement à 60°C tout en étant constamment agité; après 30 minutes de chauffage, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est solubilisé avec 100 ml de diméthylsulfoxyde et l'on ajoute 7,5 g de sulfate de diméthyle à la 40 solution qui est maintenue ä la température de 80°C; après 48 heures, on ajoute 300 ml de toluène et le mélange organique est lavé avec de l'eau. La solution dans le toluène est extraite avec de l'acide chlorhydrique IN et la solution aqueuse acide est alcalinisée avec du bicarbonate de 5 sodium; il se forme ainsi une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et recueilli avec du toluène; le chlorhydrate cristallin se forme par addition d'acide chlorhydrique gazeux.
Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol.
Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le dichlorhydrate 10 de 3-(2-diéthy1 ami noéthy1)-4-mëthyl-6-(4~morpholi ny1méthy1)-7-méthoxy- 8-chlorocoumarine.
Point de fusion 181°, Rf 0,41 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acëtique-eau (25+15+4+2)}.
EXEMPLE 25 15 Chlorhydrate de 4-méthyl-7-hydroxy-6-dimëth.yl ami nométhyl-7- hydroxy-8-chlorocoumarine 30 g de 4-mëthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumarine sont mélangés avec 200 ml d'éthanol, 38,2 g de solution aqueuse de dimëthylamine à 33% et * 8,5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux pendant v 20 72 heures tout en étant constamment agité. L'éthanol est évaporé sous -- vide. Le mode opératoire est alors le même que pour l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-méthyl-7-hydroxy-6-diméthyl-25 ami nométhyl-7-hydroxy-8-chlorocoumari ne.
Point de fusion 238°, Rf 0,27 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acëtique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
EXEMPLE 26
Chlorhydrate de 4,8-diméth.yl-6-diméth,yl ami nométhyl-7-h.ydroxy-30 coumarine 30 g de 4,8-diméthyl-7-hydroxycoumarine sont mélangés avec 300 ml » d'éthanol, 50 ml de chloroforme, 27,1 g de solution aqueuse de diméthyl- amine à 33% et 6 g de paraformaldéhyde. Le mélange est traité à reflux : pendant 48 heures tout en étant constamment agité. L'éthanol et le 35 chloroforme sont évaporés sous vide. Le mode opératoire est alors le même que pour l'exemple 13 jusqu'à la formation du chlorhydrate. Le précipité est séparé et il est ensuite cristallisé dans l'éthanol à 95%; 41 après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4,8-dimëthyl-6-diméthylami nomëthyl-7-hydroxycoumari ne.
Point de fusion 250°, Rf 0,77 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
5 EXEMPLE 27
Chlorhydrate de 4,8-diméth.y1-6-(4-morpholinylmëthyl )-7-h,ydrox,y-coumarine 30 g de 4,8-diméthyl-7-hydroxycoumarine sont mélangés avec 300 ml d'éthanol aqueux à 85%, 13,8 g de morpholine et 4,8 g de paraformaldé-10 hyde. Le mélange est traité à reflux pendant 96 heures tout en étant constamment agité; il est alors porté à une température de 5°C et apres 12 heures, on obtient une suspension qui est alors filtrée. Le précipité est séché sous vide et il est ensuite traité avec de l'acétate d'éthyle. La précipitation du chlorhydrate cristallin s'obtient par addition 15 d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est séparé et il est cristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4,8-diméthy1-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hy-droxycoumarine.
Point de fusion 238°, Rf 0,84 {chromatographie en couche mince (silice) =. 20 chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
- EXEMPLE 28
Chlorhydrate de 4-phényl-6-diméthyl ami nomëthyl-7-hydroxy-8-a11.y1-• coumarine 18 g de 4-phényl-7-hydroxy-8-allylcoumarine sont mélangés avec 25 250 ml d'éthanol, 23,4 g de solution aqueuse de diméthylamine à 18,5% et 5,6 g de solution aqueuse de formaldéhyde à 35%. Le mélange est traité à reflux pendant 60 heures tout en étant constamment agité. L'éthanol est évaporé sous vide, le mode opératoire est alors le même que pour l'exemple 8 jusqu'à la précipitation du chlorhydrate. Le précipité est séparé 30 et cristallisé dans l'éthanol à 95%. Après filtration et séchage des cristaux, on obtient le chlorhydrate de 4-phényl-6-diméthylaminométhyl- 7-hydroxy-8-ally1coumari ne.
5 Point de fusion 199°, Rf 0,82 {chromatographie en couche mince (silice) chloroforme-méthanol-acide acétique-eau (25 + 15 + 4 + 2)}.
35 EXEMPLE 29
Exemples de compositions pharmaceutiques injectables (les composés actifs peuvent être identifiés d'après le tableau 1 de la description générale).
42
Préparation n° 1
Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme d'une solution aqueuse.
Composition: 5 a. un flacon lyophilisé contient: . composé 19 (ex. 1) .................. 10 mg . mannitol ............................ 10 mg b. une fiole de solvant contient: . chlorure de sodium .................. 18 mg 10 . eau distillée apyrogène ............. 2 ml
Préparation n° 2
Préparation ayant une activité antiagrêgante plaquettaire sous la forme d'une solution aqueuse.
Composition: 15 a. un flacon lyophilisé contient: . composé 121 (ex. 13) ................ 30 mg . mannitol ............................ 30 mg b. une fiole de 5 ml de solvant contient: . chlorure de sodium .................. 45 mg , 20 . eau distillée apyrogène ............. 5 ml ^ Préparation n° 3
Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme d'une solution aqueuse.
Composition: 25 a. une fiole lyophilisée contient: . composé 26 (ex. 3) .................. 50 mg . mannitol ............................ 30 mg b. une fiole de 3 ml de solvant contient: . chlorure de sodium.................. 27 mg 30 . eau distillée apyrogène ............. 3 ml
Préparation n° 4
Préparation ayant une activité antiagrêgante plaquettaire ? sous la forme d'une solution aqueuse.
35 Composition: a. une fiole lyophilisée contient: . composé 117 (ex. 12) ................ 40 mg . mannitol ............................ 25 mg 43 b. une fiole de 5 ml de solvant contient: . chlorure de sodium .................. 45 mg . eau distillée apyrogène ............. 5 ml EXEMPLE 30 5 Exemples de compositions pharmaceutiques par voie orale (les composés peuvent être identifiés à partir du tableau 1 de la description générale).
Préparation n° 1
Préparation ayant une activité antitumorale et antiagrëgante 10 plaquettaire sous forme de comprimés.
Composition:
Chaque comprimé contient: . composé 19 (ex. 1) .................. 20 mg . cellulose microcristalline .......... 150 mg 15 . lactose ............................. 20 mg . amidon .............................. 10 mg . stéarate de magnésium ............... 5 mg
Préparation n° 2
Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous la 20 forme de dragées revêtues de sucre, r. Composition:
Chaque dragée contient: . composé 124 (ex. 14) ................ 30 mg . carboxyméthylcellulose .............. 150 mg 25 . amidon .............................. 15 mg . gomme laque ......................... 10 mg . saccharose .......................... 35 mg . colorant ............................’ 0,5 mg
Préparation n° 3 30 Préparation ayant une activité antitumorale et antimétastasique sous la forme de gélules ou cachets gélatineux.
Composition: i Chaque gélule ou cachet gélatineux contient: ^ . composé 26 (ex. 3) .................. 40 mg 35 . lactose ........................... 100 mg . vernis résistant au suc gastrique ... 5 mg 44
Préparation n° 4
Préparation ayant une activité antiagrégante plaquettaire sous forme de capsules.
Composition: 5 Chaque capsule de gélatine molle contient:
"V
. composé 28 (ex. 5) .................. 50 mg . huile végétale ...................... 200 mg . cire d'abeille ...................... 20 mg . gélatine ............................ 150 mg 10 . glycérine ........................... 50 mg . colorant ......... 3 mg L'invention étant ainsi décrite, il est évident qu'elle peut être soumise à de nombreuses variations. Ces variations ne doivent pas être considérées comme s'écartant de l'esprit de la portée de l'invention et 15 toutes modifications doivent être comprises dans la portée des revendications qui vont suivre.
Claims (49)
- 45
- 1.- Un procédé de préparation d'un composé de formule (I): Rj R4 : s «>·"γΜγR' ..AV» 10 R, dans laquelle: - est un halogène ou un radical hydrocarboné, substitué ou non substitué;
- 15. R^, Rg et Ry, identiques ou différents, sont un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné substitué ou non substitué, ou encore Rg et Ry forment ensemble un hétérogroupe comportant un ou plusieurs hétéroatomes; " - Rg et R^, identiques ou différents, représentent chacun un groupe 20 hydrocarboné substitué ou non substitué ou encore Rg et R^ forment ensemble un groupe alkylène ou un hétérogroupe comportant un ou plusieurs hétéroatomes; et - Rg est l'hydrogène ou un radical hydrocarboné substitué ou non substitué, un halogène ou un groupe hydroxy libre ou protégé; 25 ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, lequel procédé consiste à soumettre un dérivé de coumarine de formule (Π): sXXr I (Π) ! ηοΛΛ/ο y R, dans laquelle: Rj, R^, Rg et Ry sont tels que définis ci-dessus dans la formule (I), à une réaction de Mannich avec une amine secondaire HNRgR^ dans laquelle 35 46 R3 et sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), et à convertir éventuellement le produit obtenu en un de ses sels.
- 2. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à soumettre à une réaction 5 de Claisen ou de Fries un composé de formule (III): R >-cykA/v 10 (III) R,o/yV°: H dans laquelle:
- 15 Rg, R^, Rg, Rg et Ry sont tels que définis ci-dessus dans la formule (I); et Rj représente un radical hydrocarboné substitué ou non substitué; et éventuellement à convertir le produit obtenu en un de ses sels.
- 3. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que * 20 défini dans la revendication 1, qui consiste, pour y introduire le 1' groupe R^, â soumettre à une réaction de Fri edel-Crafts un composé de formule (IV): R, R. «W X A. yR'
- 25 Ri^ y VV Civ) R,0 T
- 30 H dans cette formule R^, Rg, R3» R^, Rg, Rg et Ry étant tels que définis * ci-dessus pour la formule (I); et à éventuellement convertir le produit ~ obtenu en un de ses sels.
- 4. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que 35 défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe -CHg-NRgR^ l'aldéhyde, présent en position 6, du composé de formule (V): 47 H Rs Ri <1L·· * s »,αλ/0 R, dans laquelle Rp R2, Rg, Rg et R7 sont tels que définis ci-dessus 10 dans la formule (I); par une réaction d'alkylation rëductive dans laquelle Rg et R^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), R2 peut également consister en un groupe protecteur pour l'hydroxyle, et Rg pouvant représenter un groupe hydroxyle protecteur, 15 et â éventuellement convertir le produit résultant en un de ses sels.
- 5.- Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe -NR^R^ un groupe X réactif ou un hydroxyle dont la fonction a été ~ modifiée, présent dans un composé de formule (VI): ; 20 R, R4 : “VyV (VI) 25. j 0 R, dans laquelle: Rp R2, Rp Rp Rg, Rg et R7 sont tels que définis ci-dessus pour les 30 composés de formule (I); et R2 et Rg peuvent également représenter un groupe protecteur de l'hydroxyle; et à éventuellement convertir le produit obtenu en un de ses sels.
- 6. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que * défini dans la revendication 1, qui consiste à convertir en un groupe 35 -NRgR^ le groupe -NHZ d'un composé de formule (VII): 48 ΗΛν ν 5 I (VII) »,ο^γΝ.^0 R, 10 dans laquelle: Rp Rg9 R3) Rp Rg, Rg et R^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I); et Z représente un hydrogène ou un des groupes Rg ou Rp et R^ ou Rg peut également consister en un groupe protecteur de 15 l'hydroxyle; et à éventuellement convertir le produit résultant en un de ses sels.
- 7,- Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à condenser par la réaction de Pechmann un composé de formule (VIII): J; 20 Rs ^N-CH, 1 l, Y, Nj/n/ (vin) 25 /\Aoh R,0 Y R dans laquelle: 1 Rp R2, R3, R 4 et Rg sont tels que définis ci-dessus pour les compo-30 ses de formule (I); et Rg et Rg peuvent également consister en un groupe protecteur de l'hydroxyle, v avec un composé de formule (IX): J r6-c(=o)-ch-r7 (IX) * COOR 35 dans laquelle: Rg et R7 sont tels que définis ci-dessus pour les composés (I); et R représente de l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné. 49
- 8. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, qui consiste à condenser par une réaction de Perkin un composé de formule (X): R, V 5 R, I H ; »?"-γγί=° ίο M'y™ R dans laquelle: 1 Rl, R2, Rg» R4 et Rg sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I); et R2 et Rg peuvent également consister en un 15 groupe protecteur de l'hydroxyle, avec un composé de formule (XI): CH2"R7 COOR (XI) * dans laquelle: * 20 Rj est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I); et t R représente de 1'hydrogène ou un groupe hydrocarboné; et à éventuellement convertir le produit obtenu en un de ses sels.
- 9. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel ladite réaction de Mannich est effectuée en présence d'une solution de para- 25 formaldéhyde dans l'éthanol ou l'acide acétique et d'une amine HNR^R^ sous forme libre, à une température comprise entre 50° et 90°C.
- 10. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel lorsque R2 représente de l'hydrogène, R2 peut être converti en un groupe hydrocarboné par une alkylation ultérieure à l'aide d'un composé de formule R2X 30 dans laquelle R2 est un groupe hydrocarbonë tel que défini dans la formule (I) et X représente un halogène ou un groupe hydrocarboné * estérifié par un acide choisi dans le groupe comprenant: les acides sulfurique, sulfureux et si 1 ici que, ou avec un acide aliphatique sulfo- - nique comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou avec un acide aromatique 35 sulfonique monocyclique.
- 11. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction d'alkylation est effectuée dans un solvant aprotique en présence d'un composé basique. 50
- 12.- Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'alkylation est effectuée en présence d'un sel de métal alcalin d'un composé de formule (I) dans laquelle est de l'hydrogène, en faisant v emploi de dimêthylsulfoxyde en tant que solvant, ä une température 5 proche de la température ambiante. b-
- 13. Un composé présentant la formule: R* R, /γν1” 15 dans laquelle: R , est un halogène ou un hydrocarbure substitué ou non substitué; R2» Rg et Ry, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un groupe hydrocarbonë substitué ou non substitué, ou Rç et Ry pris ensemble peuvent représenter un hétérogroupe comprenant un ou ** 20 plusieurs hétéroatomes ; ï Rg et R^ qui peuvent être identiques ou différents, représentent cha cun un groupe hydrocarbonë substitué ou non substitué, ou Rg et R^ forment ensemble un groupe alkylène ou un hétérogroupe comprenant un ou plusieurs hétéroatomes; et
- 25 Rg est l'hydrogène, un groupe hydrocarboné substitué ou non substitué, l'halogène ou un groupe hydroxy libre ou protégé; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
- 14. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné est un radical aliphatique, araliphatique ou alicy- 30 clique.
- 15. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Rg * et Ry sont des groupes hydrocarbonés aromatiques.
- 16. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que - les groupes hydrocarbonés sont des groupes aliphatiques comprenant 1 à 35. atomes de carbone.
- 17.- Un composé selon la revendication 16, caractérisé en les groupes hydrocarbonés aliphatiques comprennent de 1 à 4 atomes de carbone. 51
- 18.- Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des radicaux alkyles non substitués ou alkényles non substitués. -v 19.- Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que i, 5 les hydrocarbonés sont des groupes monocycliques non subsitués compre- nant 3 à 7 atomes de carbone dans leur noyau.
- 20.- Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés monocycliques comprennent 5 â 7 atomes de carbone dans leur noyau. 10 21·.- Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés monocycliques sont saturés.
- 22.- Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné monocyclique comprend une double liaison dans son noyau. 15 23.- Un composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le radical alkyle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, îsobutyle et tertiobutyle.
- 24.- Un composé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le * radical alkényle est choisi dans le groupe comprenant les radicaux * 20 vinyle, allyle, propényle, isobutênyle, 2-butényle et 2-pentényle.
- 25. Un composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné monocyclique est choisi dans le groupe comprenant les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. 25 26.- Un composé selon la revendication 22, caractérisé en ce que le groupe hydrocarboné monocyclique est le cyclohexényle ou le cyclopenté-nyle.
- 27.- Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les groupes hydrocarbonés sont des groupes araliphatiques comprenant 1 à 30. atomes de carbone dans leur partie aliphatique et comprenant un groupe phényl, ce groupe phényl étant non substitué ou substitué par 1 § ^ 3 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbone, le chlore et le brome.
- 28. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que 35 les radicaux hydrocarbonës sont des groupes monocycliques comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans leur noyau et ces groupes étant substitués par 1 ou 3 groupes alkyles comprenant chacun 1 à 4 atomes de carbone. 52
- 29. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les hétérogroupes comportent des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre dans leur noyau.
- 30. Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ^ 5 les groupes hydrocarbonés sont substitués par un ou deux substituants ‘ choisis dans le groupe comprenant les radicaux libres ou protégés suivants: hydroxyle, carbonyle, carboxyle ou amine ainsi que les atomes d'halogène.
- 31. Un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le 10 groupe hydroxyle protecteur est un groupe hydroxyle ëthêrifié par un résidu alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone, ou un résidu cycloal-kyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau, ou un groupe hydroxyle estérifié par un acide organique aliphatique, aromatique, araliphatique ou alicyclique comprenant 1 à 15 atomes de carbone, ou 15 encore estérifié par un acide alkylsulfonique comprenant 1 à 7 atomes de carbone, un acide arylsulfonique monocyclique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un hydracide.
- 32. Un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que le ~ groupe carbonyle protecteur est un groupe cétalique cyclique dérivant de " 20 1'ëthylèneglycol ou propylèneglycol, et en ce que ledit groupe carboxyle ^ protégé est un groupe carboxyle ëthérifié par un radical alkyle compre nant 1 à 7 atomes de carbone ou par un radical cycloalkyle comprenant 3 à 7 atomes de carbone dans son noyau.
- 33. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Rg 25 et R^ forment ensemble un groupe alkylène comprenant 217 atomes de carbone.
- 34. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Rg et R^ forment ensemble un groupe azacycloalkyle.
- 35. Un composé selon la revendication 34, caractérisé en ce que le 30 groupe azacycloalkyle est un groupe pyrrolidino, pi péridino, 3-hydroxy- pipéridino ou 4-hydroxypipéridino.
- 36. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Rg et R^ forment ensemble un radical choisi dans le groupe comprenant les ^ radicaux morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N-éthylpipérazino et
- 35 N-hydroxyëthylpipérazino.
- 37. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que Rg est l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe hydroxyle ëthérifié par un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou par un cycloalkyle comprenant 3 â 7 atomes de carbone dans son noyau. 53
- 38. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que: Rj est un halogène, un groupe hydrocarboné comprenant 1 à 7 atomes de carbone; ^ R2 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné comprenant 1 à 7 atomes 5 de carbone éventuellement substitué par un groupe carboxyle libre " ou un groupe carboxyle estérifié par un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone; Rg et R^ représentent chacun un groupe alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou Rg et R^ forment ensemble un radical alkylëne 10 comprenant 2 à 7 atomes de carbone ou un groupe hétéro comprenant un hétéroatome consistant en azote, oxygène ou soufre; Rç est l'hydrogène, un groupe hydroxyle libre, ou un groupe hydroxyle éthérifië par un alcool aliphatique comprenant 1 à 7 atomes de carbone;
- 15 Rg et Rj représentent chacune un hydrogène ou un radical alkyle comprenant 1 à 7 atomes de carbone, ou Rg et Ry forment ensemble un hétérocycle comprenant en tant qu'hétéroatome un atome d'azote.
- 39. Un composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que ώ est un radical alkényle comprenant 2 à 7 atomes de carbone et Rg et R^ ^ 20 sont des radicaux alkyles comprenant 1 à 7 atomes de carbone ou Rg et R^ forment ensemble un radical pipërazinyle, morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino ou pipéridino.
- 40. Un composé selon la revendication 39, caractérisé en Rj est un vinyle, allyle, 2-butényle ou isobutényle. 25 4L- Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste en la 4-mëthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxy-8-allyl-couma-rine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
- 42.- Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste en la 4-méthyl-6-[{4-(2-hydroxyêthyl)-l-pipérazinyl}méthyl3-30 7-hydroxy-8-allylcoumarine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
- 43. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il appartient au groupe comprenant: . 4-méthyl-6-(4-morpholinylmêthyl )-7-hydroxy-8-allylcouniarine; 35 . 4-mëthy1-6-(4-morpholi ny1méthyl)-7-al 1 yloxy-8-al 1 y1coumarine ; . 4-mëthyl-6-(4-morpholi nylméthyl)-7-hydroxy-8-al1ylcoumari ne; . 4-phényl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinylJméthyl}-7-hydroxy-8--allylcoumarine; 54 . 4-phényl-6-(4-morpholi nylméthyl)-7-allyloxy-8-al1ylcoumari ne ; . 4-méthyl-6-(1-pyrrolidinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine; . 4-méthyl-6-di ëthylami nomêthyl-7-hydroxy-8-al 1ylcoumari ne ; . 4-mëthyl-6-(1-pipéridinylméthyl)-7-hydroxy-8-allylcoumarine; i 5 . 4-mêthyl-6-{(4-hydroxy-l-pipéridinyl)méthyl}-7-hydroxy-8-allyl- " -coumarine; . 4-mëthyl-6-{(3-hydroxy-l-pi péri di nyl)mëthyl}-7-hydroxy-8-al1ylcou--marine; . 3-(2-di éthylami noéthyl)-4-mëthyl-6-(4-morpholi nylméthyl)-7-hydro-10 -xy-8-chlorocoumarine; . 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-8-allyl--oxy-8-chlorocoumari ne ; . 4-mëthyl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; . 4-méthyl-6-di ëthylami nomêthyl-7-hydroxy-8-chlorocoumari ne ; 15 . 4-phényl-6-(4-morpholinylméthyl)-7-hydroxy-8-chlorocoumarine; . 3-(2-di éthylami noéthyl)-4-méthyl-6-(4-morpholi nylméthyl)-7-métho--xy-8-chlorocoumari ne ; . 4-méthy1-7-hydroxy-6-diméthy1 aminomêthyl-7-hydroxy-8-chlorocou-~ -marine; 20 . 4,8-dimêthyl-6-diméthylaminométhyl-7-hydroxycoumarine; . 4,8-diméthyl-6-(4-morpholinylméthyl )-7-hydroxycoumarine; et . 4-phényl-6-diméthylami nomêthyl-7-hydroxy-8-allylcoumari ne, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 44, - Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace au 25 point de vue antithrombotique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini dans la revendication 13, ainsi qu'un diluant ou support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable..
- 45. Une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du piont de vue antitumorale ou antimétastasique d'un composé de 30 formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini dans la revendication 13, et d'un support, diluant ou véhicule pharmaceutiquement accepta table.
- 46. Une composition pharmaceutique comprenant une quantité effi cace de 4-méthyl-6-diméthylaminomêthyl-7-hydroxy-8-allylcoumarine ou de 35 4-mëthyl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinylIméthyl}-7-hydroxy-8-allyl-coumarine, ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable ainsi que d'un support véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 55 47, - Un procédé pour empêcher l'agrégation des plaquettes qui consiste à administrer en outre une quantité efficace d'un composé selon une quelconque des revendications 13 à 43.
- 48. Un procédé de traitement de tumeurs qui consiste à administrer 5 à un hôte une quantité efficace du point de vue antitumoral ou antimê- tastasique de 4-méthyl-6-diméthylaminomëthyl-7-hydroxy-8-allylcoûmarine ou de 4-méthyl-6-{[4-(2-hydroxyéthyl)-l-pipérazinylIméthyl}-7-hydroxy- 8-allylcoumarine, ou d’un de leurs sels pharmaceutiquement acceptable. 10 15 20 25 30 35
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