HUT71610A

HUT71610A - Hypolipidemic condensed 1,4-thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT71610A
Application number: HU9501818A
Authority: HU
Inventors: Lawrence Edward Brieaddy; Gordon Lewis Hodgson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-15
Publication date: 1996-01-29
Also published as: ATE225778T1; WO1994018184A1; AU6008894A; HK1003939A1; DK0683774T3; EP0683774B1; EP0683774A1; HU9501818D0; IL108633A; CA2156183A1; TW275064B; IL108633A0; DE69431517D1; ZA941003B; US5723458A; JP2886341B2; JPH08506576A; ES2184758T3; PT683774E; DE69431517T2

Description

A találmány tárgya új hypolipidaemiás vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek új intermedierei, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállításában és hypolipidaemiás állapotok, például atherosclerosis profilaxisában és kezelésében.

A hypolipidaemiás állapotok gyakran az alacsony sűrűségű lipoprotein (low density lipoprotein; LDL) koleszterin és a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (very low density lipoprotein; VLDL) megemelkedett plazmakoncentrációjával állnak összefüggésben. Ezek a koncentrációk az epesavak bélből történő abszorpciójának mérséklése révén csökkenthetők. Ezt a célt az egyik módszer értelmében a terminális ileumban lévő aktív epesavfelvevő-rendszer gátlásával lehet elérni. Az ilyen jellegű gátlás stimulálja a koleszterinnek epesavvá történő, a máj által végzett átalakulását, ennek eredményeképpen — a koleszterin iránti fokozott igény hatására — hasonló mértékben megnő az LDL és a VLDL koleszterinnek a vérplazmából vagy szérumból történő clearance (kiürülési) sebessége.

Az utóbbi időben azonosítottuk a heterociklusos vegyületeknek egy olyan új osztályát, amelynek tagjai csökkentik a plazmában vagy a szérumban az LDL és a VLDL koleszterin koncentrációját, s ennek eredményeként különösen alkalmasak hypolipidaemiás ágensekként történő felhasználásra. A koleszterin és a koleszterin-észter plazmakoncentrációjának csökkentésével a találmány szerinti vegyületek gátolják az atheroscleroticus elváltozás kialakulását és csökkentik a coronariás szivmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságát. Az utóbbiak egyértelmű összefüggésben állnak a koleszterinnek és a koleszterin-észternek a plazmában vagy szérumban található megnövekedett koncentrációjával.

A jelen találmány ismertetése során alkalmazott hypolipidaemiás állapot alatt az olyan állapotokot értjük, amelyekben a plazmában vagy szérumban lévő teljes koleszterinkoncentráció (LDL + VLDL) nagyobb, mint 240 mg/dL (6,21 mmol/L) [J. Amer. Med. Assn., 256, 20, 2849-2858 (1986)]. A 3,362,962. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás benzotiazepinek olyan — a jelen találmány oltalmi körén kívül eső — csoportját ismerteti, amelyek izomrelaxáns és görcsoldó aktivitással rendelkeznek.

A jelen találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre,

(I) a vegyületek sóira, szolvátjaira és fiziológiás szempontból funkcionális származékaira vonatkozik, amelyek általános képletében értéke Ο, 1, 2, 3 vagy 4;

n értéke Ο, 1 vagy 2;

R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport,

-0 (CH₂) _PSO₃Rⁿ, -0 (CH2) pNRⁿR¹², -0 (CH2) _pN⁺RⁿR¹²R¹⁴,

-COR¹¹, -CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -NR^UR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R^u, -SR¹¹, -SO2R^u, -SOzNR^R¹² és -SO₃Rⁿ általános képletű csoport, vagy

R jelentése egy olyan -OCH₂O- képletű csoport, amely az

X-hez kapcsolódva egy további gyűrűt képez, p értéke 1, 2, 3 vagy 4,

R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR¹¹, -CO₂Rⁿ, -SO3R¹¹általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott, és

-NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ jelentése a fentiekben meghatározott, és

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

··· • ···· : .·*

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-,

1,3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR¹¹, -C02Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO₂R^u és -SO3R¹¹ általános képletü csoport, ahol

R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport, -OfCHJpSOsR¹¹, -0 (CH₂) _pNRⁿR¹² és -0(0¾^^¹^¹¾¹³általános képletü csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R¹¹ és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott, és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy -0-(1-6 szénatomos acil)-csoport;

R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy

csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R¹⁴ és -SO₃R¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott;

R⁵ jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R¹⁴ és -SO3R¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott; vagy

R⁴ és R⁵ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ és -NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R^lb jelentése a fentiekben meghatározott;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport; és

X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesit; vagy

X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít;

azzal a megkötéssel, hogy R, R², R⁴ és R⁵ legalább egyikének jelentése hidroxicsoport vagy egy hidroxicsoportot tartalmazó csoport.

A jelen találmány előnyösen olyan (la) általános képletü vegyületekre,

(la) a vegyületek sóira, szolvátjaira és fiziológiás szempontból funkcionális származékaira vonatkozik, amelyek általános képletében értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

n értéke 0, 1 vagy 2;

R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport, -COR¹¹, -CO^R¹¹, -CONR^R¹², -CH₂ORⁿ, -NR^riR¹², -NHCOR¹¹, -NHSOzR¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹ és -SO3R¹¹ általános képletű csoport, ahol R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR¹¹, -CO₂Rⁿ, -SO3R¹¹általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott, és -NR¹⁴R^1:) általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és ^R15 jelentése a fentiekben meghatározott;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-, 1, 3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONRⁿR¹², -CH2OR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹ és -SO3R¹¹ általános képletű csoport, ahol »··

R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport, -O(CH_?)_pSO₃R¹¹, -o (CH.-) PNR^UR¹² és -0 (CH2) _pN⁺RⁿR¹²R¹³általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R¹¹ és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott, és R jelentese hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR¹⁴, -CO₇R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵ és -SO3R¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R^b jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -OR¹⁴, -CO₂R¹⁴, -NR¹⁴R^lb és -SO3R¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

R⁴ és R⁵ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ és -NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport; és

X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesit;

Az eredeti vegyületekénél, azaz a bázisos vegyületekénél nagyobb vizoldékonyságuknak köszönhetően a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók különösen alkalmasak a gyógyászati felhasználásra. Az ilyen sók csak gyógyszerészeti szempontból egyértelműen elfogadható anionnal vagy kationnal rendelkezhetnek. A találmány szerinti vegyületek al11 • · *

« · kalmas, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak az olyan vegyületek, amelyek olyan szervetlen savakból származnak, amilyen például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav, szulfaminsav és a kénsav, valamint amelyek olyan szerves savakból származnak, amilyen például az ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glikolsav, izotionsav, tej sav, laktobionsav, maleinsav, almasav, metánszulfonsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkősav és a trifluor-ecetsav. Gyógyászati célokra különösen előnyös a kloridsó felhasználása. Az alkalmas, gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázikus sók közé tartoznak például az ammóniumsók, az alkálifémsók, például a nátrium- és káliumsók, valamint az alkáliföldfémsók, például a magnézium- és a kalciumsók.

Ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak azok a gyógyszerészeti szempontból nem elfogadható anionnal rendelkező sók is, amelyek hasznos intermedierek a a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók előállításában vagy tisztításában, illetve a nem terápiás jellegű, például in vitro alkalmazásokban.

A leírásban alkalmazott fiziológiai szempontból funkcionális származék kifejezés a találmány szerinti vegyületek bármely olyan, fiziológiai szempontból elfogadható származékára, például észterére vonatkozik, amely egy emlősnek, például embernek történő beadást követően közvetlen

- 12 vagy közvetett úton képes átalakulni az alapvegyületté vagy az alapvegyület egy aktív metabolitjává.

A jelen találmány egy további részét a találmány szerinti vegyületek prodrug-jai képezik. Az ilyen prodrug-ok in vivő metabolizálódva egy találmány szerinti vegyületet eredményeznek. Ezek a prodrug-ok bizonyos esetekben önmagukban is aktívak lehetnek.

A találmány szerinti vegyületek különféle polimorf formákban, például amorf vagy kristályos polimorf formákban is előfordulhatnak. A találmány szerinti vegyületek valamennyi polimorf formája a találmány oltalmi körébe tartozik, s ezek a polimorf formák a találmány egy további részét képezik.

A leírásban alkalmazott alkilcsoport kifejezés — amennyiben más megjegyzés nem szerepel — egy egyenes vagy elágazó láncú, egy vegyértékű csoportra vonatkozik. Hasonlóképpen az alkoxicsoport kifejezés egy olyan, egyenes vagy elágazó láncú, egy vegyértékű csoportra vonatkozik, amely az alapmolekulához egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Az arilcsoport kifejezés egy adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoporttal, -CORⁿ, -CO₂Rⁿ, -SO3R¹¹ általános képletű csoporttal (amelyekben R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott) és/vagy -NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoporttal (amelyben R¹⁴ és R¹⁵jelentése a fentiekben meghatározott) helyettesített, 6-10 szénatomos aromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszerre vonatkozik. A heteroarilcsoport kifejezés egy

		- 13 -	,! ···· ·· . , · * * ....... ·..
olyan,	egy adott esetben	egy vagy	több halogénatommal, hid-
roxi-,	nitro-, nitril-,	alkil-,	alkoxicsoporttal, -COR¹¹,
-CO2R¹¹,	-SO3R¹¹ általános	képletű	csoporttal (amelyekben R¹¹

jelentése a fentiekben meghatározott) és/vagy -NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoporttal (amelyben R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott) helyettesített, 5-10 szénatomos, aromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszerre vonatkozik, amelyben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít. Az aril-alkoxi-csoport kifejezés egy olyan, a fentiekben definiált arilcsoportra vonatkozik, amely egy az alapmolekulához egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó, két vegyértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz kapcsolódik. Az aralkilcsoport kifejezés egy olyan, a fentiekben definiált arilcsoportra vonatkozik, amely egy az alapmolekulához kapcsolódó, két vegyértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz kapcsolódik. Az alkil-aril-csoport kifejezés egy olyan, a fentiekben meghatározott alkilcsoporta vonatkozik, amely egy az alapmolekulához kapcsolódó ailcsoporthoz kapcsolódik. A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomra vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek olyan formákban is létezhetnek, amelyekben a -C(R⁶) (R⁷)-, -C(R⁴) (R⁵)- és a -C(R^:) (R²)- szénatomok közül egy vagy több királis. A jelen találmány magában foglalja valamennyi lehetséges optikai izomer lényegében tiszta formáját, azaz amelyek 5 %-nál kisebb mennyiségben tartalmaznak másik izomer(eke) t, továbbá • · « ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az egy vagy több optikai izomerből álló, tetszőleges összetételű keverékek, köztük a racém keverékek is.

A találmány leírásában és az igénypontokban a -C(R⁴) (R⁵) - és a -CÍR¹) (R²)- szénatomok abszolút kiralitásainak megadását úgy végezzük, hogy előbb a -C(R⁴) (R⁵)-, majd ezt követően a -C(R⁴)(R²)- szénatom konfigurációját tüntetjük fel. Például az (RS)- előtag azt jelenti, hogy a -C(R⁴) (R⁵)- szénatom (R)-konfigurációjú, mig a -CfR¹) (R²)szénatom (5)-konfigurációjú; az (RS,SR)- előtag két izomer olyan keverékét jelöli, amelyben az egyik izomernél a -C(R⁴) (R⁵)- szénatom (R)-konfigurációjú, mig a -C(R⁴) (R²)szénatom (S)-konfigurációjú, ugyanakkor a másik izomernél a -C(R⁴) (R⁵)- szénatom (S)-konfigurációjú, mig a -C(R⁴) (R²)szénatom (R)-konfigurációjú. A további lehetséges permutációk az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvalóak.

Azokban az esetekben, ahol a -C(R⁴) (R⁵) - és a -C(R⁴) (R²)- szénatom abszolút sztereokémiája még nem került meghatározásra, a találmány szerinti vegyületeket az R⁴/R⁵és R⁴/R² szubsztituensek egymáshoz viszonyított (relatív) helyzete alapján definiáljuk. így azokat a vegyületeket, amelyekben az R⁴ és az R⁵ szubsztituensek nagyobbika, azaz a nagyobb tömegű szubsztituens, valamint az R¹ és az R² szubsztituensek nagyobbika a tiazepingyűrű ugyanazon oldalán helyezkedik el, clsz-izomerekként jelöljük, míg azokat a vegyületeket, amelyekben a két nagyobbik szubsztituens a gyűrű ellentétes oldalain foglal helyet, transz-izomerekként hivatkozzuk. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti cisz- és transz-vegyületek midegyike két enantiomerformában létezhet, amelyeket egyedileg (+)- vagy jelöléssel különböztetünk meg, annak megfelelően, hogy a vegyület egy mintáján átbocsátóit polarizált fény síkját a vegyület milyen irányban forgatja el. Azokat a találmány szerinti cisz- és transz-vegyületeket, amelyekben az egyedi enantiomereket még nem rezolváltuk, a jelen leírásban és az igénypontokban (±)- előtaggal jelöljük.

A különösen jó hypolipidaemiás túljadonságokkal rendelkező előnyös, (I) általános képletú vegyületek közé tartoznak azok, amelyek képletében értéke 0,1 vagy 2;

n értéke 0 vagy 2;

R¹, R⁶ és R⁷ mindegyikének jelentése hidrogénatom;

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.

Ezek közül különösen előnyösek azoknak a vegyületeknek a transz-izomerei, amelyek képletében (i) 1 értéke 0 vagy 1;

n értéke 2; valamint

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, vagy ···· • 9 .· :·· • · ..

4·

R⁴ és R⁵ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 ·· szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti;

értéke 0 vagy 1;

értéke 2;

R² jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíthet:

halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR¹¹,

-CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR^T1R¹², -NHCOR¹¹,

R⁴

-NHSOaR¹¹, csoport,

R¹¹ és R¹²

-SR¹¹, -SO2R¹¹ és -SO3R¹¹ általános képletű ahol jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,

-0 (CH₂) _PSO₃Rⁿ, -O(CH2)PNR¹¹R¹² és -0 (CH2) _pN⁺RⁿR¹²R¹³ általános képletű csoport, ahol értéke 1, 2, 3 vagy 4, és

R¹¹

R¹³ és R⁵ és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott, és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos

2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-),

alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, vagy

R⁴ és R⁵ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti; és (iii) 1 értéke 0 vagy 1;

n értéke 2;

R² jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíthet: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR¹¹, -CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CH2OR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SRⁿ, -SO2R^u és -SO3R¹¹ általános képletű csoport, ahol

R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,

-0 (CH₂) _PSO₃Rⁿ, -0 (CH2) PNR¹¹R¹² és -0 (CH2) _pN⁺RⁿR¹²R¹³általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és

R¹¹ és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott, és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), . 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, valamint

X jelentése kondenzált fenil-, naftil-, pirril·-, tienil- vagy piridilcsoport.

A kivételesen jó hypolipidaemiás tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak például a következő vegyületek:

(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-((2R) -2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol~S_zS-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-fluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-S_zS-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S_zS-dioxid—víz (1/2);

(±)-transz-3-butil-3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;

(±) -cisz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;

(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(±) -transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(±)-transz-1-(3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1- (3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-S_zS-dioxid;

(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2(R)-2-hidroxi-butil)-5-(4-hidroxi-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;

• · (±) -transz-1- (3-etil-2, 3, 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,5-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-feni1-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±) -transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il) -3, 3,4,4, 4-pentafluor-2-butanol-S_zS-dioxid;

(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;

(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-l,1-dioxid;

(+)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;

- 21 - .·. ·· :(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro~3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S_zS-dioxid;

(±)-transz-1-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-l-butanol-S_zS-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S_zS-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il) -4,4,4-trifluor-1-bútanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1- (3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)

-2-butanon-S,S-dioxid.

A fenti vegyületek közül a következők a legelőnyösebbek:

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-fluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4, 4, 4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-S_rS-dioxid.

A jelen találmány további részeit képezik a következő :

(a) (I) általános képletű vegyületek, valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, szolvátjai és fiziológiás szempontból funkcionális származékai, amelyek terápiás ágensként történő felhasználásra szolgálnak, különösen az olyan klinikai állapotok profilaxisában és kezelésében, amely állapotok esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallot, • · így például egy hypolipidaemiás állapot, például atherosclerosis esetén;

(b) gyógyszerkészítmény, amely egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás szempontból funkcionális származékát, legalább egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, valamint — adott esetben — egy vagy több más, fiziológiai szempontból aktív ágenst tartalmaz;

(c) egy (I) általános képletű vegyületnek, a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának alkalmazása olyan klinikai állapot profilaxisára vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában, amely állapotok esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallot, így például egy hypolipidaemiás állapot, például atherosclerosis esetén;

(d) eljárás epesavaknak egy emlős, például humán bélből történő abszorpciójának gátlására, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan gátolja az epesav-abszorpciót;

• · · • ··

e) eljárás egy emlősben, például humán szervezetben a vérplazma vagy szérum LDL és VLDL koleszterin koncentrációinak csökkentésére, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin mennyiségét;

f) eljárás egy emlős, például egy humán szervezet vérplazmájában vagy szérumában a koleszterin és a koleszterin-észter koncentrációjának csökkentésére, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin és a koleszterin-észter mennyiségét;

(g) eljárás emlősökben, például humán szervezetekben az epesavak fekális kiválasztásának fokozására, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan fokozza az epesav fekális kiválasztását;

• ·« · (h) eljárás emlősökben, például humán szervezetekben olyan klinikai állapot profilaxisára vagy kezelésére, amely állapot esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott, igy például egy hypolipidaemiás állapot, például atherosclerosis esetén, amely eljárás során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be;

(i) eljárás emlősökben, például humán szervezetekben a coronariás szivmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságának csökkentésére, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti coronariás szivmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságát;

(j) eljárás egy emlős, például egy humán szervezet vérplazmájában vagy szérumában a koleszterinkoncentráció csökkentésére, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin mennyiségét;

(k) eljárás az (I) általános képletü vegyületek (köztük az (I) általános képletü vegyületek fentiekben meghatározott sóinak, szolvátjainak és fiziológiai szempontból funkcionális származékainak) előállítására; valamint (l) (II) általános képletü vegyületek, amelyek az (I) általános képletü vegyületek előállításában intermedierekként történő felhasználásra szolgálnak.

A leírásban és az igénypontokban alkalmazott (I) általános képletü vegyület(ek) kifejezés a fentiekben meghatározott (I) általános képletü vegyületekre, valamint a vegyületek fentiekben meghatározott sóira, szolvátjaira és fiziológiai szempontból funkcionális származékaira egyaránt vonatkozik.

Egy (I) általános képletú vegyület azon mennyisége, ami egy meghatározott biológiai hatás eléréséhez szükséges, természetesen számos tényező függvénye, — egyebek mellett — például függ a kiválasztott, konkrét vegyülettől, az alkalmazás céljától, a beadási módtól és a beteg klinikai állapotától. Általában a napi dózis testtömeg-kilogrammonként a 0,0001 mg és 100 mg közötti, jellegzetesen a 0,0001 mg és 5 mg közötti tartományban van, például 0,005-0,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,001-0,5 mg/kg/nap. Egy intravénás dózis például a 0,001-0,5 mg/kg tartományba esik, s ezt a dózist 0,03-50 nanogramm/kilogramm/perc sebességű infúzióval kényelmesen beadhatjuk a betegnek. Az erre a célra szolgáló • w· infúziós folyadékok például milliliterenként 0,0003 ng és 5 mg, jellegzetesen 0,003 ng és 5 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az egységdózisok például 0,01 mg és 10 mg, előnyösen 0,1 mg és 5 mg közötti mennyiségben tartalmazhatják az aktív vegyületet. Az injekciós ampullák például 0,01 mg és 100 mg közötti mennyiségben, míg az orális beadásra szolgáló egységdózis-készítmények, például tabletták vagy kapszulák például 0,01 mg és 1000 mg, jellegzetesen 0,01 mg és 60 mg, előnyösen 0,1 mg és 10 mg közötti mennyiségben tartalmazhatják az aktív vegyületet. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók esetében a fentiekben megadott tömegértékek a sóból származó benzotiazepin-ion tömegére vonatkoznak.

A fentiekben említett állapotok profilaxisa vagy kezelése során a vegyületet alkalmazhatjuk önmagában (per se), de előnyösen egy elfogadható hordozóanyaggal együttesen gyógyszerkészítmény formájában használjuk fel. A hordozóanyagnak természetesen elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy egyrészt kompatibilisnek kell lennie a kompozíció további alkotórészeivel, másrészt nem lehet káros hatása a betegre. A hordozóanyag szilárd vagy folyadék halmazállapotú, illetve egyidejűleg mindkettő lehet. A hordozóanyagot egységdózisformában formáljuk a vegyülettel, például egy olyan tabletta formájában, amely a hatóanyagot 0,05 tömeg?. és 95 tömeg? közötti koncentrációban tartalmazza. A készítményben más farmakológiai szempontból aktív anyagok, köztük további (I) általános képletű vegyületek is jelen le28 hetnek. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket bármely, a komponensek összekeverésén alapuló, a gyógyszerészeti területen jól ismert módszer alkalmazásával előállíthatjuk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények magukban foglalják az orális, rectalis, topikális, buccalis (például sublingualis) és a parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermalis vagy intravénás) úton beadható kompozíciókat. Az adott, konkrét esetben a legalkalmasabb beadási mód kiválasztása függ a kezelendő állapot jellegétől és súlyosságától, valamint az alkalmazandó egyedi (I) általános képletü vegyület jellegétől. A bélben oldódó és a bélben oldódó, szabályozott felszabadulású készítményformák ugyancsak a találmány oltalmi körének részét képezik. A bélben oldódó bevonatok alkalmas példái közé tartoznak például a következő anyagok: cellulóz-acetát-ftálát, poli(vinil-acetát)-italát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, valamint a metakrilsav és a metakrilsav-metil-észter anionos polimerei .

Az orális beadásra alkalmas találmány szerinti gyógyszerkészítmények például a következő készítményformákban alakíthatók ki: diszkrét egységek, például kapszulák, ostyák, gyógycukorkák (lozenges) vagy tabletták, amelyek mindegyike egy (I) általános képletü vegyület előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; porok vagy granulák; vizes vagy nemvizes folyadékban lévő oldatok vagy szuszpenziók; vagy olaj-a-vízben, illetve víz-az-olajban típusú emulziók.

Amint azt a fentiekben már jeleztük, az ilyen típusú készítményeket bármely olyan, a gyógyszerészeti területen ismert módszer alkalmazásával előállíthatjuk, amely módszer magában foglalja a hatóanyag és a hordozóanyag (amely egy vagy több járulékos komponensből állhat) összekeverését. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen és igen alaposan összekeverjük egy folyadék állapotú és/vagy egy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal, majd ezt követően — amennyiben szükséges — megfelelő alakra hozzuk a terméket. Például a tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyület porát vagy granulált adott esetben egy vagy több járulékos összetevővel préseljük vagy formába öntjük. A préselt tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabadon áramló formában, például por vagy granulák formájában lévő vegyületet adott esetben összekeverjük egy kötőanyaggal, kenőanyaggal (lubrikánssal), inért hígítószerrel és/vagy egy vagy több felületaktív anyaggal/diszpergálószerrel, majd egy alkalmas berendezésben préseljük. A formába öntött tablettákat úgy készíthetjük el, hogy az elporított vegyületet megnedvesítjük egy inért, folyadék halmazállapotú hígítószerrel, majd ezt követően egy alkalmas berendezésben formába öntjük.

A buccalis (sublingualis) beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények közé tartoznak a gyógycukorkák (lozenges), amelyek egy ízesített alapban, például szacharóz, akácmézga vagy tragakantmézga alapban tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületet, valamint a pasztillák, amelyek egy inért alapban, például zselatin és glicerin vagy szacharóz és akácmézga alapban tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületet .

A pareneteralis beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények általában egy (I) általános képletű vegyület olyan, steril vizes kompozíciójából állnak, amely kompozíció előnyösen izotóniás a kezelendő befogadószervezet vérével. Az ilyen készítményeket előnyösen intravénás úton adjuk be, de a beadást elvégezhetjük szunkután, intramuszkularis vagy intradermalis úton is. Ezeket a gyógyszerkészítményeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet vízzel keverjük össze, majd az így nyert oldatot sterilizáljuk és a vérrel izotóniássá tesszük. A találmány szerinti injektálható kompozíciók általában 0,1 tömeg% és 5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.

A rectalis beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózisos kúpok formájában állítjuk elő. Az előállítást úgy végezhetjük, hogy egy (I) általános képletű vegyületet egy vagy több hagyományos szilárd hordozóanyaggal, például kakaóvajjal keverünk össze, majd az így nyert keveréket megfelelő alakra formázzuk.

A bőrön történő topikális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket előnyösen kenőcs, krém, lotio, paszta, gél, permet (spray), aeroszol vagy olaj formájában állítjuk elő. Az ennek során alkalmazható hordozóanyagok magukban foglalják a vazelint, lanolint, polietilénglikolokat, alkoholokat, valamint az előbbiek közül kettőnek vagy többnek a «

kombinációit. Az ilyen készítményekben a hatóanyag a kompo zíció össztömegére vonatkoztatva általában 0,1 tömeg% és 15 tömeg%, például 0,5 tömeg% és 2 tömeg% közötti mennyiségben van jelen.

Lehetőség van transzdermális beadásra is. A transzdermális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket olyan diszkrét tapaszok formájában állithatjuk elő, amely tapaszokat úgy rögzítünk a bőrön, hogy a tapasz hosszabb időtartamon keresztül érintkezésben marad a befogadószervezet epidermisével. Ezek a tapaszok a hatóanyagot jellegzete sen egy adott esetben puferrelt, vizes oldatban oldva és/ vagy egy tapadóanyagban diszpergálva, illetve egy polimerben diszpergálva tartalmazzák. A tapaszok esetén a hatóanyag koncentrációja körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 35 tömeg%, előnyösen körülbelül 3 tömeg% és 15 tömeg% közötti értékű. Egy egyedi megoldás értelmében a hatóanyag elektrotranszport vagy iontoforézis útján szabadul fel a tapaszból, amint azt a következő szakirodalmi helyen ismertették: Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

A találmány szerinti vegyületeket az ezen a területen jártas szakember számára ismert, hagyományos módszerek segítségével, illetve a szakiradalomban ismertetett módszerekkel analóg eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.

Például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint R¹ és R^J jelen32 ♦ · · *· ·· ·· tése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyület

(II) — amelynek képletében 1, R, R², R³-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott — iminokötését például egy fém-hidrid, így borán alkalmazásával egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, illetve ha az (I) általános képletben n értéke 1 vagy 2, katalitikus hidrogénezéssel, például egy palládiumkatalizátor, igy 10 tömeg%-os Pd/C katalizátor alkalmazásával kiredukáljuk.

A (II) általános képletű vegyületek új származékok, s mint ilyenek, a jelen találmány egy további részét képezik.

A (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületek

(III) — amelynek képletében 1, R, R², R³-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott — alkalmas száritószer, például molekulasziták jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például

2,6-lutidinben, egy sav, például hidrogén-klorid jelenlétében végzett azotróp desztilláció vagy visszafolyatás melletti forralás útján ciklizálunk.

A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet

(IV) — amelynek képletében 1, R, R² és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel vagy előnyösen egy (Va) általános képletű vegyülettel

H

(V)

(Va) — amelynek képletében R⁴-R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott — jellegzetesen egy poláros oldószerben, például metanolban reagáltatunk.

A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXII) általános képletü vegyületet — amelynek

képletében 1,

X, R és R² jelentése a fentiekben meghatározott — például egy bázissal, így kálium-hidroxid dal, egy alkalmas oldószerben, például metanol/tetrahidrofu rán elegyben hidrolizálunk.

hatjuk elő, hogy egy (XXIII) általános képletü vegyületet

(XXIII) — amelynek képletében 1, X, R és R² jelentése a fentiekben meghatározott — egy nempoláros oldószerben, például difeniléterben melegítünk.

A (XXIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet

— amelynek képletében 1, X, R és R² jelentése a fentiekben meghatározott — egy alkalmas oldószerben, például DMAP/Et₃N elegyben egy halogén-CSN(alkil)₂ általános képletű vegyülettel, például ClCSNMe? képletű vegyülettel reagáltatunk.

A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet

(XVIII) — amelynek képletében 1, R, R² és X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint L jelentése egy alkalmas távozócsoport, például halogénatom — egy

HSC(R⁶) (R⁷)C(R⁴) (R⁵)NH₂ általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R⁴-R⁷jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.

A (XVIII) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletú vegyületet

(XIX) — amelynek képletében 1, L, R és X jelentése a fentiekben meghatározott — jellegzetesen Friedel-Crafts-reakció útján, például alumínium-klorid alkalmazásával egy

R²H általános képletú vegyülettel — amelynek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.

A (XVIII) általános képletü vegyületeket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVIIIa) általános képletú vegyületet

(XVIIIa) — amelynek képletében 1, L, R és X jelentése a fentiekben meghatározott — Friedel-Crafts-reakció útján, például aluminium-klorid alkalmazásával egy alkalmas savhalogeniddel, például egy

R²COC1 általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése -CH₂OH képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet

(XVII) — amelynek képletében 1, R,

R², R°-R⁷ és X jelentése a fenti ekben meghatározott — előnyösen egy alkalmas bázissal, pél38 dául etanolos kálium-hidroxid-oldat alkalmazásával hidroli zálunk.

A (XVII) általános képletú vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet amelynek képletében m, R, R² és X jelentése a fentiekben meghatározott jellegzetesen ehy poláros aprotikus oldó szerben, például N, N-dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy (XII) általános képletü vegyülettel

amelynek képletében R⁵-R⁷ jelentése a fentiekben meghatá rozott, valamint L* jelentése egy alkalmas távozócsoport, például p-toluolszulfonil-oxi-csoport (tozil-oxi-csoport) reagáltatunk.

A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állít hatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletú vegyületet

(VI)

— amelynek képletében 1, R és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy r²cn általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk. Ά reakciót jellegzetesen a (VI) általános képletű vegyület metallálásával végezzük, például amelynek során Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) jelenlétében n-butil-litiumot alkalmazunk, majd ezt követően egy nempoláros oldószerben, például ciklohexánban végrehajtjuk a megfelelő nitrillel a reakciót.

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy a fentiekben meghatározott (XVIII) általános képletű vegyületet — amikor L jelentése halogénatom — a metallálás során nátrium-hidrogén-szulfiddal (NaSH) reagáltatjuk, majd ezt követően végrehajtjuk a kénnel végzett reakciót.

Alternatív módon a (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XVIIIb) általános képletű vegyületből is

(XVIIIb) alkil • « — amelynek képletében 1, R, R², X és L jelentése a fentiekben meghatározott, valamint C₂-6 alkil jelentése előnyösen —CH₂—CH₂— vagy -CH₂-C (Me) ₂~CH₂- képletű csoport — oly módon, hogy egy (XVIIIa) általános képletű vegyületet magnézium vagy n-butil-litium alkalmazásával metallálunk, ezt követően kénnel (S₈) reagáltatjuk, majd az alkilén-dioxi-védőcsoportokat például savval hidrolizáljuk.

A (XVIIIb) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületekbol, amelynek során a (XVIII) általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben, például toluolban és előnyösen katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében a megfelelő 2-6 szénatomos diollal, előnyösen 1,2-etán-diollal vagy 2,2-dimetil-1,3-propán-diollal reagáltatjuk.

A fentiekben meghatározott (V), (Va), (XIX), (VI), (XII) és az R²CN általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával előállíthatok. Például az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-etanolokból vagy az (Va) általános képletű vegyületekből, illetve a (XII) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-l,3-propán-diolokból. A 2-helyettesitett-2-amino-etanolok és a 2-helyettesített-2-amino-l,3-propán-diolok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve a kémiai • · · · « • ··· · 99 • · 9 · • · · « » · szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával előállíthatok .

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, és R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II).általános képletű vegyületet például egy fém-organikus vegyülettel, így R^i, R⁴Cu, R⁴Zn vagy R⁴MgBr általános képletű vegyülettel — amelyek képletében R¹ jelentése a hidrogénatom kivételével a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, és R³ jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet

— amelynek képletében 1, R, R¹, R², R⁴-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint L jelentése halogénatom, például brómatom — erős bázissal, például n-butil-lítiummal, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, például -78 °C-on ciklizálunk.

A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet

(IX) — amelynek képletében 1, L, R, R⁴-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy

R^xR²C=O általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R¹ és R²jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk. A reakciót jellegzetesen nempoláros oldószerben, például toluolban, egy sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre.

A (IX) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletü vegyületet

(XI) — amelynek képletében 1, L, R és X jelentése a fentiekben meghatározott — jellegzetesen egy poláros oldószerben, például metanolban egy (V) általános képletü vegyülettel 43 dául metanolban egy (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R⁴-R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.

A (IX) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy az előbbiekben meghatározott (XI) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel

(XX) — amelynek képletében R⁴-R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk egy Lewis-sav, például lítium-klorid jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 170-210 °C közötti hőmérsékleten.

A fentiekben meghatározott R¹R²C=O, (XI) és (XX) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával előállíthatok. így a (XI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő diszulfidokból, valamint a (XX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-etanolokból.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint R¹ és R³ mindegyikének jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet • ··«

(XIII) — amelynek képletében 1, R, R^-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott — például egy fém-organikus vegyülettel, így R²Li, R²Cu, R²Zn vagy R²MgBr általános képletű vegyülettel· — amelyek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.

A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet

(XIV) · · · ·4 *·« • · · · ··« «44 • 44 · 44 4 — amelynek képletében 1, R, R⁴-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott — például egy oxidálószer, így 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon (DDQ) alkalmazásával alkalmas oldószerben, például toluolban, vagy előnyösen kálium-permanganáttal (KMnO₄) alkalmas oldószerben, például terc-butanol/viz elegyben dehidrogénezzük.

A (XIII) általános képletú vegyületeket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (IV) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R² jelentése hidrogénatom, egy (V) vagy egy (Va) általános képletú vegyülettel reagáltatunk.

A (XIV) általános képletú vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XV) általános képletú vegyület

— amelynek képletében 1, R, R⁴-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott — amid-karbonil-csoportját például litium-aluminium-hidrid alkalmazásával redukáljuk.

A (XV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletú vegyületet

— amelynek képletében 1, R és X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport — egy (V) vagy egy (Va) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R⁴-R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.

Az olyan (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése benzocsoport, egy alkalmas (R) i-helyettesitett 2,2-ditio-szalicilsavból, vagy ha 1 értéke 0, a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2,2’-ditio-szalicilsavból az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Az olyan (XVI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében 1 értéke nullától eltérő, a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, illetve vagy az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával .előállíthatok.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint R³ jelentése hidrogénatom, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXIX) általános képletű vegyületet

(XXIX) — amelynek képletében 1, X, R¹, R² és R⁴-R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott — egy nemnukleofil jellegű bázissal, például litium-diizopropil-amiddal (LDA) reagáltatva ciklizálunk, majd az így nyert vegyületet oxonnal (káliumperoximino-szulfáttal) reagáltathatjuk, s így olyan (I) általános képletü vegyületeket nyerünk, amelyek képletében n értéke 2.

A (XXIX) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXX) általános képletü vegyületet

(XXX) — amelynek képletében 1

X és R⁴-R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott — egy r²cho «*«« ·· · · · · · • * · *« • · * · « « •· · ♦ ·· ·· « * általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R² jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.

A (XXX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket a szakterületen ismert lépések felhasználásával előállíthatjuk (XXI) általános képletű vegyületek

(XXI) — amelynek képletében X, 1, R, R² és R⁴-R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott — kiindulási anyagokként történő alkalmazásával is.

A (XXI) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő. A bemutatandó módszerek az ezen a területen jártas szakember számára teljesen egyértelműek.

A (XXI) általános képletű vegyületeket például előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületben, amelynek képletében R⁴ jelentése -CH₂OH képletű csoport, az alkoholt például S03-piridinnel trietil-amin/dimetil-szulfoxid elegyben oxidáljuk.

• · • ·

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R³ jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-6 szénatomos acil)-oxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelynek képletében R³ jelentése hidrogénatom, a nitrogénatomot például oxon® (kálium-peroximino-szulfát) alkalmazásával metanol/viz elegyben oxidáljuk, majd adott esetben további, a szakterületen ismert reakciókat hajtunk végre.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése pirrolocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet

— amelynek képletében P jelentése védőcsoport, például triizopropil-szilil-csoport, valamint R, 1 és R² jelentése a fentiekben meghatározott — alkalmas oldószerben, például metanolban egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal refluxáltatunk, majd ezt követően egy (V) vagy egy (Va) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk. Az igy nyert (XXVII) általános képletű vegyületet

— amelynek képletében 1, R², R⁴, R⁵, R^e és R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott — ezt követően például lutidin/p-toluolszulfonsav reagenssel reagáltatjuk, s így egy olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében X jelentése pirrolocsoport. Ezeket a vegyületeket ezt követően (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, például annak megfelelően, ahogyan azt a korábbiakban ismertettük, vagy pedig 1) borán/tetrahidrofurán reagenssel vagy 2) N-metil-morfolin-W-oxiddal, OsO₄/terc-butanol/tetrahidrofurán jelenlétében szobahőmérsékleten végzett reakció alkalmazásával .

A (XXVI) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVIa) általános képletű vegyületet

(XXVIIa) ··*· • « — amelynek képletében P jelentése egymástól függetlenül a fentiekben meghatározott — Friedel-Crafts-reakció útján, például alumínium-klorid alkalmazásával egy alkalmas savhalogeniddel, például egy R²COC1 általános képletü vegyülettel reagáltatunk.

A (XXVIa) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy először pirrolt aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal reagáltatunk, majd ezt követően például triizopropil-szilil-kloriddal (TIPS-C1) végrehajtjuk a nitrogénatom védését. Az így nyert N-védett pirrolt például N-bróm-szukcinimiddel (NBS) halogénezzük, majd például terc-butil-lítiummal metalláljuk és kénnel (Se) reagáltatjuk. Az így nyert kénvegyületben ezt követően például triizopropil-szilil-kloriddal elvégezzük a foszforatom védését.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X jelentése pirridilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (XVIII) általános képletü vegyületet, amelynek képletében X jelentése pirridilcsoport, például NaSH/dimetil-szulfoxid reagenssel és egy (V) vagy egy (Va) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.

Az így nyert olyan (III) általános képletü vegyületet, amelynek képletében X jelentése pirridilcsoport, valamint R, 1, R² és R⁴-R⁷ jelentése a fentiekben meghatározott, a korábbiakban ismertetett módon egy olyan (II) általános képletü vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében X jelentése pirridilcsoport. Ezeket a (II) általános képletű vegyületeket ezt követően a korábbiakban ismertető módszerek alkalmazásával a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.

Az oldalláncokon végzett műveletek

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése például -CH2CH=CHCH3 képletű csoport, például hidrogén-klorid-gáz alkalmazásával hidrogén-klorid-addíciónak vethetjük alá, s így olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R⁴ jelentése -CH2CHC1CH₂CH₃ képletű csoport, majd ezt a származékot például lúgos hidrogén-peroxid alkalmazásával hidrolizálhatjuk, s így olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R⁴ jelentése -CH2CH(OH)CH2CH3 képletű csoport. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése -CH2CH (OH) CH₂CH₃ képletű csoport, oly módon is előállíthatjuk, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁴ jelentése -CH2CH=CHCH3 képletű csoport, redukálunk és hidroxilezünk; ennek során például diboránt alkalmazunk, majd megsavanyitjuk a reakciókeveréket, végül lúgos hidrogén-peroxiddal oxidációt végzünk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése -CH2OH képletű csoport, a fentiekben ismertetett módszerek alkalmazásával ciklizálhatjuk, s így a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyek képletében R⁴ jelentése -CH₂OH képletű csoport. Az utóbbi vegyületet például SO₃/piridin reagens alkalmazásával trietil-amint tartalmazó dimetil-szulfoxidban oxidálhatjuk, s így egy olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R⁴ jelentése -CHO képletű csoport, amelyet például Ph3P=CHCOCH3 alkalmazásával toluolban alkenilezhetünk, s így a megfelelő (II) általános képletű vegyületet nyerjük, amelynek képletében R⁴jelentése például -CH=CHCOCH3 képletű csoport, majd ezt követően (i) redukciót vágzünk, például etanolos nátrium-bór-hidrid alkalmazásával, s így a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületet nyerjük, amelynek képletében R⁴ jelentése -CH=CHCH(OH)CH3 képletű csoport, majd ezt követően például amikor n értéke 1 vagy 2, katalitikus hidrogénezéssel, például 10 tömeg%-os Pd/C katalizátor alkalmazásával az álként redukáljuk, s így olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R⁴ jelentése -CH2CH₂CH~(OH)CH₃ képletű csoport; vagy (ii) katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk az álként, például amikor n értéke 1 vagy 2, s így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R⁴ jelentése -CH₂CH₂COCH₃ képletű csoport, majd ezt követően a ketont redukáljuk, s így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R⁴ jelentése -CH2CH2CH(OH)CH3 képletű csoport. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁴ jelentése -CHO képletű csoport, egy Wittig-reagenssel, például Ph3P⁺ (CH₂) 1-5OH · Br' és n-butil-lítium alkalmazásával alkenilezzük, s így egy olyan (II) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R⁴ jelentése -CH=CH (CH2) 0-4OH általános képletü csoport, majd ezt követően katalitikus hidrogénezéssel, például 10 tömeg%-os Pd/C katalizátor alkalmazásával redukáljuk az álként, például amikor n értéke 1 vagy 2, s így az olyan (I) általános képletü vegyületeket nyerjük, amelyek képletében R⁴ jelentése ~(CH2)2-6OH.

Az olyan (II) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R⁴ jelentése -CHO képletü csoport, egy Wittig-reagens, például Ph3P⁺ (CH2) 1-5OH-Br' alkalmazásával alkenilezhetjük, majd az álként a fentiekbeen ismertetett módon átalakíthatjuk.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R² jelentése hidroxi-fenil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R² jelentése benzil-oxi-fenil-csoport, például 30 %-os hidrogén-peroxid trifluorecetsavas oldatával vagy 10 tömeg%-os Pd/C katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján debenzilezzük.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletü vegyületet egy alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal poláros oldószerben, például acetonitrilben alkilezzük, majd ezt követően (I) általános képletü vegyületté redukáljuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, oxidálunk, vagy pedig az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, az (I) általános képletű vegyületté történő ciklizálás és redukálás előtt alkalmas oxidációs körülmények alkalmazásával, például abban az esetben, amikor n kívánt értéke 2, trifluor-ecetsav jelenlétében 2,30 %-os vizes hidrogén-peroxiddal oxidáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek — más optikai izomerektől lényegében mentes — egyedi optikai izomereit királis szintézisek útján, például a megfelelő királis kiindulási anyag(ok), például az (V) általános képletű aziridin alkalmazásával, vagy pedig az akirális szintézisek során nyert termékek rezolválásával, például királis HPLC segítségével állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek — kívánt esetben elvégzendő — átalakítását a megfelelő savaddiciós sókká úgy végezhetjük, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet a megfelelő sav, például a korábbiakban felsorolt savak valamelyikének oldatával reagáltatjuk. A megfelelő bázikus sókká történő — kívánt esetben elvégzendő — átalakítást úgy hajthatjuk végre, hogy a vegyületet a megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid oldatával reagáltatjuk. A fiziológiás szempontból funkcionális származékokká, például észterekké történő átalakítást az ezen a területen jártas szakem56 bér számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomból megismerhető módszerek alkalmazásával végezhetjük.

A jelen találmány jobb megértése érdekében, illusztratív jelleggel mutatjuk be az alábbi példákat. A példák nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

1. Előállítási példa

A (±)-transz-3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-3-((2R)-2-hidroxi-butil)-5-fenil-l, 4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása (a) Etil-2-amino-butirát-hidroklorid

2-Amino-vajsav (100 g, Aldrich) abszolút etanollal (300 ml) készült szuszpenzióját nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd cseppenként tionil-kloridot (120,8 g) adtunk hozzá. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, s ezt követően fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. Az így nyert fehér szuszpenziót 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, 10 percen át hagytuk hűlni, majd kézzel végzett kevertetés közben hideg dietil-éterbe (600 ml) öntöttük. A szuszpenziót szűrtük és szilárd terméket szárítottuk, s így fehér szilárd anyag formájában és 150 g mennyiségben a kívánt terméket nyertük. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az el várt szerkezetnek.

•··· ·· · ·· • · · · · • · · · * * * • «· W · · · (b) Etil-2-benzilidén-amino-butirát

Az (a) lépésben nyert termék (149,6 g) , magnézium-szulfát (74,3 g) és trietil-amin (246 ml) metilén-kloriddal (1500 ml) készült keverékét nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertettük, majd cseppenként benzaldehidet (94,9 g, Aldrich) adtunk hozzá. A keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, s ezt követően szűrtük. A szűrletet betöményitettük, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, szűrtük és betöményitettük. Ennek eredményeképpen a kívánt terméket sárga olaj formájában és 174 g mennyiségben nyertük. Az ^JH-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(c) (±) -Etil-2-benzilidén-amino-2-etil-hex-4-enoát

A (b) lépésben nyert termék (159 g) tetrahidrofuránnal (100 ml) készült oldatát 0 °C körüli hőmérsékleten hozzáadtuk kálium-hidrid (64 g) tetrahidrofuránnal (350 ml) készült szuszpenziójához. Amikor a beadagolás befejeződött, a keveréket 2 órán keresztül körülbelül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szárazjég/aceton hűtőfürdő alkalmazásával lehűtöttük és krotil-bromid (2-butenil-bromid) (100 g) tetrahidrofuránnal (50 ml) készült oldatát adtuk a lehűtött keverékhez. Amikor a hozzáadást befejeztük, a keveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a kálium-hidrid feleslegének elbontása érdekében etanolt (60 ml) ad58 • « • · · · · • · · · • · · · · · V tünk a reakciókeverékhez, s ezt követően petrolétert (1500 ml) és vizet (25 ml) mértünk hozzá. A keveréket szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen sötétvörös olaj formájában nyertük a kívánt terméket. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek .

(d) (±)-Etil-2-amino-2-etil-hex-4-enoát

A (c) lépésben nyert termék petroléterrel (1500 ml) készült oldatához 4 N vizes hidrogén-klorid-oldatot (170 ml) adtunk. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket 2 órán keresztül körülbelül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. A vizes fázist elkülönítettük, petroléterrel mostuk és körülbelül 0 °C hőmérsékleten 2 M vizes nátrium-karbonát-oldathoz (200 ml) öntöttük, majd a keveréket dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen a kívánt terméket olaj formájában nyertük. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(e) (±)-2-Amino-2-etil-hex-4-én-l-ol

A (d) lépésben nyert termék (116,7 g) tetrahidrofuránnal (100 ml) készült oldatát körülbelül 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofuránnal készült 1 M-os oldatához (800 ml) . Timikor a beadagolást be- • · < · ·· · ·· • · · · · • ··· · ·· • · · · · • · · * · · r fejeztük, a keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 50 vegyes%-os (tömeg/térfogat%-os) vizes nátrium-hidroxid-oldatot (200 ml) adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuum, alatt bepároltuk. A maradékot desztilláltuk, s ennek eredményeképpen olaj formájában és 29,3 g mennyiségben kaptuk a kívánt terméket. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(f) ( +)-2-But-2-enil-2-etil-aziridin

Az (e) lépésben nyert termék (32,3 g) acetonitrillel (100 ml) készült oldatához körülbelül 0 °C hőmérsékleten klór-szulfonsavat (18 ml) adtunk. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket szobahőmérsékletre melegítettük. Az így nyert kristályokat kiszűrtük, acetonitril/petroléter elegygyel mostuk, szárítottuk, majd a kristályokat feloldottuk 50 vegyes%-os vizes kálium-hidroxid-oldat (100 ml) és víz (55 ml) elegyében, s ezt követően kálium-hidroxidról desztilláltuk. Ennek eredményeképpen színtelen olaj formájában és 16,1 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket. Az ‘H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(g) 2-Tio-benzofenon

N_zN_zN',N^F-Tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) (104,6

g) ciklohexánnal (500 ml) készült oldatát lehűtöttük, majd • · · ♦ · · · · «· • ♦ · · · · • · ··· 9 ·· • ’ · · « · • · · * ·· «· « · n-butil-lítiumot (2,5 Μ, 360 ml) adtunk az oldathoz. A n-butil-litiumos oldathoz lassú ütemben hozzáadtuk tiofenol (50,0 g) ciklohexánnal (100 ml) készült oldatát, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően benzonitril (46,4 g, Aldrich) ciklohexánnal (100 ml) készült oldatát adtuk az előbbi keverékhez. Ennek eredményeképpen egy szuszpenziót nyertünk, amelyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettünk. Vizet (500 ml) adtunk hozz, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük, s ezt követően a vizes réteget elkülönítettük és a vizes fázis pH-ját szilárd nátrium-hidroxid segítségével 14-es értékre állítottuk be. Az oldatot 90 percen keresztül forraltuk, szobahőmérsékletre hűtöttük és koncentrált hidrogén-klorid-oldattal pH 1-2 értékre savanyítottuk. A savas oldatot metilén-kloriddal extraháltuk, az egyesített extraktumokat szárítottuk, majd bepároltuk. Maradékként egy vörös olajat nyertünk. Ezt az olajat 1 N nátrium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, metilén-kloriddal extraháltuk, a vizes fázist elkülönítettük és koncentrált hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeképpen egy olajat nyertünk, amelyet metilén-kloridba extraháltunk, az egyesített extraktumokat szárítottuk és betöményítettük. A kívánt terméket narancsvörös olaj formájában és 83,4 g menynyiségben nyertük. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

• 4 4 4 (h) (±)-3-Etil-2-but-2-enil-5-fenil-2,3-

-dihidrobenzotiazepin

Az (f) lépésben nyert terméket (8,0 g) és a (g) lépésben nyert terméket (12,9 g) felvettük 2,6 lutidinben, majd az oldatot 2 órán kevertettük, s ezt követően koncentrált hidrogén-klorid-oldatot (5 ml) adtunk hozzá. A sósav beadagolását követően a keveréket egy éjszakán keresztül 180 °C hőmérsékleten azeotropizáltuk, majd lehűtüttök és vákuum alatt betöményitettük. A maradékot felvettük 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és az oldatot etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A maradékot 80:20 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilikagélen gyorskromatografáltuk (flash chromatographed), s ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 18,5 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(i) (±)-3- ( (2R) -2-Hidroxi-butil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

-5-fenil-l,4-benzotiazepin

A (h) lépésben nyert termék tetrahidrofuránnal (1500 ml) készült oldatához diborán tetrahidrofuránnal készült oldatát (1 M, 31,7 ml) adtuk. Timikor a beadagolást befejeztük, a keveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása érdekében a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A visszamaradó vizes fázishoz 50 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és etil-acetátot adtunk, majd a szerves réteget elkülönítettük, szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A maradékot tetrahidrofuránnal (150 ml) és 3 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal felvettük, s ezt követően 30 %-os hidrogén-peroxidot (H₂O₂) (17,7 g) adtunk az oldathoz. Amikor a hozzáadást befejeztük, a reakciókeveréket 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá. A szerves réteget elkülönítettük, szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A maradékot 70:30 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatográfáltuk. Ennek eredményeképpen olaj formájában és 1,5 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket.

(j ) (±)-transz-3-Etil-2, 3, 4,5-tetrahidro-3-( (2R) -2-hidroxibutil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid

Az (i) lépésben nyert termék (1,5 g) trifluor-ecetsavval (225 ml) készült oldatát 30 %-os hidrogén-peroxid (1,4 g) és trif luor-ecetsav (5 ml) oldatához adtuk. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd ionmentesített vízhez (300 ml) adtuk, 1 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és egy órán keresztül kevertettük. Az így * ♦<· nyert csapadékot kiszűrtük és 1 N nátrium-hidroxid-oldattal egy órán keresztül dörzsöltük, majd szűrtük és szárítottuk. Ennek eredményeképpen a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában és 1,5 g mennyiségben nyertük.

Olvadáspont: 149-151 ’C.

Elementáranalízis:

számított: C 66,24; H 7,36; N 3,68; S 8,40;

talált: C 66,31; H 7,25; N 3,64; S 8,49.

ÍH-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0, 77-0, 93 (6H, m, 2 χ CH₃) ;

1,21-	-1,38	(2H, m, CH₂	), 1, 69-1, 85 (3H, m, CH₂ + NH) ;
2,30-	-2,43	(1H, m, CH)	; 3, 59-3, 69 (1H, m, OH);
3, 62	(2H,	q, CH₂SO₂) ;	6,26 (1H, s, CHPh) ; 6,57-6,63
(1H,	m, ArH); 7,36-7,	63 (7H, m, ArH); 8,00-8,06
(1H,	m, ArH).

2. előállítási példa

A (±)-transz-1-(3-etii-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il-2(R)-2-butanol-S_zS-dioxid előállítása (a) 0-(2-Benzoil-5-metoxi~fenil)-dimetil-tiokarbamát

2-Hidroxi-4-metoxi-benzofenon (50,0 g, Aldrich)

N, N-dimetil-formamiddal (300 ml) készült oldatához lassú ütemben nátrium-hidridet (8,8 g, Aldrich) adagoltunk. A ke- verékhez cseppenként hexametil-foszfor-amidot (43,0 g) adtunk, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az előbbi keverékhez dimetil-tiokarbamoil-kloridot (37,0 g, Aldrich) adtunk, majd egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket ionmentesitett vízbe (300 ml) öntöttük, majd 1:4 térfogatarányú petroléter/kloroform oldószereleggyel eytraháltuk. A szerves réteget 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, s ezt követően szárítottuk és betöményitettük. Ennek eredményeképpen a címvegyületet sárga szilárd anyag formájában és 40,0 g mennyiségben nyertük. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek. Olvadáspont: 94-96 °C.

(b) S—(2-Benzoil-5-metoxi-feníl)-dimetil-tiokarbamát

Az (a) lépésben nyert terméket (40,0 g) difenil— -éterben (300 ml) szuszpendáltuk, majd 262 °C-os belső hőmérsékleten 30 percen keresztül melegítettük. Miután szobahőmérsékletre hűtöttük, a reakciókeveréket 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen sárgásbarna szilárd anyag formájában és 30,0 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 96-98 °C.

(c) 2-Merkapto-4-metoxi-benzofenon

A (b) lépésben nyert terméket 1:1 térfogatarányú metanol/tetrahidrofurán oldószerelegyben (800 ml) oldottuk majd az oldathoz lassú ütemben kálium-hidroxid-pelleteket (20,0 g) adtunk. A reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, metilén-kloridot adtunk hozzá és az oldatot 5 %-os hidrogén-klorid-oldattal extraháltuk. A szerves réteget szárítottuk és betöményitettük. A maradékot 99:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen sárga szilárd anyag formájában és 17,1 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 74-76 °C.

(d) (+)-3-But-2-enil-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3-

-dihidrobenzotiazepin

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h) lépése szerinti eljárással állítottuk elő, amelynek során az előbbi (c) lépésben nyert terméket (32,0 g) és az 1. Előállítási példa (f) lépésében nyert terméket (18,8 g) alkalmaztuk, azonban az éteres hidrogén-kloridot p-toluolszulfonsavval (200 mg) helyettesítettük. A 9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narabcssárga olaj *

formájában és 35,7 g mennyiségben eredményezte a kívánt terméket. Az ^-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

(e) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3, 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (i) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (d) lépésben nyert terméket (35,7 g) alkalmaztuk. A 65:35 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 27,7 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

(f) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S/S-dioxid

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (e) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen egy szilárd anyagot kaptunk, amelyet acetonból átkristályositva fehér szilárd anyag formájában és 12,3 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket.

Olvadáspont: 201-202 °C.

Elementáranalízis:

1h-

számi	.tót	:t:	C 65,48;	H 7,24;	N 3,47; S 7,95;
talál	.t:		C 65,51;	H 7,29;	N 3,38; S 8,01.
[R (DMSO-dg) δ	ppm: 0,79	(3H, t,	CH₃) ; 0,84
(3H,	t,	CH₃) ;	1,22-1,30	(2H, m,	CH₂); 1,62-1,71
(3H,	m,	CH₂) ;	2,21-2,26	(1H, m,	CH₂); 3,14
(1H,	d,	NH) ;	3,45 (2H,	q, CH₂SO₂	); 3,55-3,59
(1H,	m,	CH) ;	3,78 (3H,	s, 0CH₃);	4,52 (1H, s, OH)
6, 04	(1H, d,	CHPh); 6,4	2 (1H, d.	, ArH); 7,02-7,05
(1H,	m,	ArH) ;	7,29-7,43	(6H, m,	ArH) .

f

3. Előállítási példa

A (í)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol-S_AS-dioxid előállítása (a) (±) - transz-1-(3-Etil-2,3, 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol

Ezt a vegyületet a 2. Előállítási példa (e) lépésének melléktermékeként világossárga olaj formájában, és 4,7

g mennyiségben izoláltuk. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(b) (í)-transz-1-(3-Etil-2,3, 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol-S/S-dioxid

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (a) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen fehér szilárd anyag formájában és 0,70 g mennyiségben nyertük a kívánt címvegyületet.

Olvadáspont: 119-122 ’C.

Elementáranalízis:

számított: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95;

talált: C 65,57; H 7,31; N 3,54; S 8,02.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0, 78-0, 98 (6H, m, CH₃) ;

1, ΙΟ-	-1,26	(2H	, m,	CH₂); 1,40-1,50 (2H,	m,	CH₂)	f
Ι, 73-	-1, 84	(1H	, m,	CH₂); 2,02-2,14 (1H,	m,	ch₂)	9
2,50	(1H,	d,	NH) ;	3,39 (2H, q, CH₂SO₂) ;	3,	42-3	,51
(1H,	m, C	H) ;	3, 80	(3H, s, OCH₃); 4,32	(1H.	, d,	OH)
5, 87	(1H,	d,	CHPh)	; 6,50 (1H, d, ArH) ;	7,	06
(1H,	dd,	ArH)	; 7,2	!8-7,48 (6H, m, ArH).

4. Előállítási példa

A (±)-transz-1-(3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-7-metoxi-5~fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid előállítása (a) 2-Merkapto-5-metoxi-benzofenon

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (g) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként 4-metoxi-benzoltiolt (20,0 g, Aldrich) alkalmaztunk. Az 1:1 térfogatarányú hexán/metilén-klorid oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia sárga olaj formájában és 2,9 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az ^XH-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

(b) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3, 4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h)-(j) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (a) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen fehér szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 167-168 °C.

- 70 Elementáranalízis:

számított:		C	65,48;	H 7,24; N	3,47; S	7,95;
talált:		C	65,38;	H 7,25; N	3,44; S	8,03.
⁴H-NMR (DMSO-dg	)	δ ppm	.: 0,77	-0,89 (6H,	m, CH₃) ;
1,21-1,31	(	2H, m,	CH₂) ;	1, 60-1,76	(3H, m,	CH₂) ;
2,20-2,33	(	1H, m,	CH₂) ;	3,34 (1H,	d, NH);	3, 34

(2H, q, CH₂SO₂); 3, 57-3, 63 (1H, m, CH) ; 3,66 (3H, s, OCH₃) ; 5,94 (1H, széles s, ArH); 6,08 (1H, d, CHPh) ; 7,03 (1H, dd, ArH); 7,34-7,46 (5H, irt, ArH); 7,92 (1H, d, ArH).

5. Előállítási példa

A (±)-transz-1-(3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S_z5-dioxid előállítása (a) 4’-Fluor-2-merkapto-5-metoxi-benzofenon

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (g) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként 4-metoxi-benzoltiolt (58,0 g, Aldrich) és 4-fluor-benzonitrilt (50,0 g, Aldrich) alkalmaztunk. Az 1:1 térfogatarányú hexán/metilén-klorid oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 6,11 g mennyiségben eredményezte a kívánt terméket. Az ¹H-NMR spek% trum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(b) (±)- transz-1-(3-Etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-

-tetrahidro-7-metoxi-l, 4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S^S-dioxid

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h)-(j) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (a) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen fehér szi lárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 90-92 ’C.

Elementáranalízis:

számított: C	62, 69; H	6,70; N	3,32; S	7, 61,
talált: C	62,48; H	6,81; N	3,37; S	7, 66
^Lh-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,77-0,	89 (6H,	m, CH₃);
1,22-1,32 (2H, m	, CH₂); 1,	59-1,76	(3H, m,	CH₂) ;
2,17-2,30 (1H, m	, CH₂); 3,	30 (1H,	d, NH);	3, 39
(2H, q, CH₂SO₂);	3,52-3,66	(1H, m,	CH); 3,	68

(3H, s, OCH₃) ; 5,95 (1H, széles s, ArH); 6,07 (1H, d, CHPh); 7,03 (1H, dd, ArH); 7,19-7,45 (4H, m, ArH); 7,93 (1H, d, ArH).

6. Előállítási példa

A (±)-transz-1-(3-etil-5-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-S_zS-dioxid—víz (1/2) előállítása (a) 4 ' -Benzii-oxi-2-nierkapto-benzofenon

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (g) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként benzoltiolt (48,2 g, Aldrich) és 4-benzil-oxi-benzinitrilt (91,6 g) alkalmaztunk. Ennek eredményeképpen cserszínű szilárd anyag formájában és 112,4 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 122-123 °C.

(b) (±)-transz-1-(3-Etil-5-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S_zS-dioxid—víz (1/2)

Olvadáspont: 197-198 °C.

Elementáranalizis :

számított:	C 63,28;	H 7,08; N	3,51; S	8, 05;
talált:	C 63,25;	H 7,00; N	3,41; S	8, 04.
H-NMR (DMSO-dg	) δ ppm: 0,77-	-0,85 (6H,	m, CH₃);
1,22-1,31	(2H, m, CH₂) ;	1,61-1,69	(3H, m,	CH₂) ;
2,21-2,29	(1H, m, CH₂);	3,19 (1H,	d, NH);	3, 43

(2H, q, CH₂SO₂); 3, 53-3,58 (1H, m, CH) ; 4,53 (1H, s, OH); 6,00 (1H, d, CHPh); 6,59-6,62 (1H, m, ArH); 6,76 (2H, d, ArH); 7,12 (2H, d, ArH);

7,43-7,50 (2H, m, ArH); 7,92-7,94 (1H, m, ArH);

9,39 (1H, s, ArOH) .

7. Előállítási példa

A (±)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-hidroklorid előállítása (a) (±)-2-Butil-2-etil-aziridin

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (c) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a krotil-bromid helyett kiindulási anyagként etil-jodidot alkalmaztunk. Ennek eredményeképpen színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(b) (±)-2- (2-Amino-2-etil-hexil-tio)-4'-benzil-oxi-

-benzofenon

Az előbbi (a) lépésből nyert terméket (15,0 g) feloldottuk metanolban (25 ml), majd az oldathoz hozzáadtuk a 6. Előállítási példa (a) lépésében nyert termék (35,2 g) metanollal (250 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 46,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(c) (±)-2-(2-Amino-2-etil-hexil-szulfonil)-4'-benzil-oxi-benzofenon

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (b) lépésben nyert terméket (46,3 g) alkalmaztuk. A 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 37,5 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerke zetnek .

Λ · (d) (±)-3-Etil-3-butil-5-(4-benzil-oxi-fenil·)-

-2, 3-dihidrobenzotiazepin-l, 1-dioxid

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (c) lépésben nyert terméket (37,5 g) alkalmaztuk. A 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 24,8 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

(e) (í)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

-5-(4-benzil-oxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

A (d) lépésben nyert termék (24,8 g) tetrahidrofuránnal (150 ml) készült oldatához diborán tetrahidrofuránnal készült oldatát (1 M, 60,0 ml, Aldrich) adtuk. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd hidrogén-klorid-oldatot (6 N, 100 ml) adtunk hozzá. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. A 85:15 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilika- 76 - .:. : ·..· gélen végzett kromatografálás fehér szilárd anyag formájában és 7,6 g mennyiségben eredményezte a kívánt terméket. Az NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 94-95 °C.

(f) (±) -transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-hidroklorid

Hangyasav (2,8 g, Aldrich), nátrium-formiát (1,0 g, Fisher), valamint az előbbi (e) lépésben nyert termék (7,0 g) etanollal (250 ml) készült oldatához palládium/szén katalizátort (10 tömeg%, 2 g, Aldrich) adtunk. A reakciókeveréket kevertetés közben 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a kevertetést további 17 órán keresztül szobahőmérsékleten folytattuk. A reakciókeveréket ezt követően szűrtük, a szűrletet vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot 1 N nátrium-hidroxid-oldatban oldottuk. Az oldatot 1 N hidrogén-klorid-oldattal a lakmuszpapír átcsapásának megfelelően megsavanyítottuk, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük. A keveréket dietil-éterrel extraháltuk, a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeképpen halvány narancssárga olajat nyertünk. Az olajat 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk. Az ily módon kapott olajat ezt követően dietil-éteres hidrogén-klo77 ···· *« _ν• » «· * Μ·« · : ·..· rid-oldattal kezeltük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,78 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 253-254 ’C.

Elementáranalízis:

számított:		C 61,52; H 6,88; N	3, 42;	S 7,88;
talált:		C 61,52; H 6,93; N	3, 48;	S 7,90.
¹H-NMR (DMSO-dg)	δ	ppm: 0,80-0,91 (6H,	m, 2	x ch₃);
1,25-2,02 (	8H	, széles m, 4 x CH₂) ;	2,50

(1H, széles s, NH); 3,48 (1H, széles s, CH₂SO₂) ;

4,10 (1H, széles s, CH₂SO₂) ; 6,14 (1H, széles s, CHPh) ;

6,96 (4H, d, ArH) ; 7,36 (2H, d, ArH); 7,64 (2H, széles s, ArH); 8,05-8,08 (1H, m, ArH);

10,0 + 11,3 (1H, széles s, NH⁺) .

8. Előállítási példa

A (í)-císz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l, l-dioxid-hidroklorid előállítása (a) (±)-4-Etil-4-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon

2-Amino-2-etil-l,3-propán-diol (100,0 g, Aldrich) és dietil-karbonát (169,0 g, Aldrich) oldatához nátrium-metoxidot (2,2 g, Aldrich) adtunk. Az oldatot egy Dean-Stark78

-csapdával felszerelt berendezésben visszafolyatás mellett addig forraltuk, amíg befejeződött az etanol képződése. A reakciókeveréket lehűtöttük, acetont (200 ml) adtunk hozzá, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az igy nyert szuszpenziót szűrtük, s ennek eredményeképpen bézsszinű szilárd anyag formájában és 81,0 g mennyiségben kaptuk a kívánt terméket. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(b) (±)-4-Etil-4- [ (tozil-oxi)-metil]-2-oxazolidinon

Az előbbi (a) lépésben nyert termék (102,7 g) piridinnel (175 ml, Aldrich) készült, jéggel hűtött oldatához tozil-kloridot (p-toluolszulfonil-kloridot) (142,2 g, Aldrich) adtunk. A reakciókeveréket 6 órán keresztül jégfürdőben kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A heterogén keveréket telített, vizes nátrium-klorid-oldat és 1 N hidrogén-klorid-oldat elegyéhez (1500 ml) adtuk, s a szilárd anyag kiválásának befejeződéséig kevertettük. A szilárd anyagot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeképpen bézsszínű szilárd anyag formájában és 194,6 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(c) (±)-4-(((2-Benzoil-fenil)-tio)-metil)-4-etil-

-2-oxazolidinon ··*· • · • *··

Nátrium-hidrid (60 %, 23,4 g, Aldrich) N, N-dimetil- formamiddal (175 ml) készült szuszpenziójához lassú ütemben 2-tio-benzofenont [1. Előállítási példa (g) lépés,

125,3 g] adagoltunk. Miután a beadagolást befejeztük, a reakciókeverékhez állandó áramban hozzáadtuk az előbbi (b) lépésben nyert termék (175,1 g) N,N-dimetil-formamiddal (200 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertettük, majd lehűtöttük és telített, vizes nátrium-klorid-oldatra (3 liter) öntöttük, amelynek eredményeként szilárd anyag vált ki. A reakciókeveréket szűrtük és a kiszűrt szilárd anyagot 95 térfogat%-os etanolban (250 ml) szuszpendáltuk. Ennek eredményeképpen bézsszínű szilárd anyag formájában és 168,8 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 103-104 °C.

(d) (±)-2,3-Dihidro-3-etil-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-metanol

Az előbbi (c) lépésben nyert terméket (168,8 g) 2:1 térfogatarányú etanol/víz oldószerelegyben (1200 ml) oldottuk, majd kálium-hidroxidot (128,8 g) adtunk az oldathoz és 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz etil-acetátot és ionmentesített vizet adtunk. A szerves réteget elkülönítettük és vákuum alatt betöményítet80 tűk. Ennek eredményeképpen 155,2 g mennyiségben egy vöröses narancssárga olajat kaptunk. Az igy nyert olajat 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk, s így halvány narancssárga olaj formájában és 55,7 g mennyiségben kaptuk a cimvegyületet. Az ^LH-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(e) (í)-3-Etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-

-3-karbaldehid

Az előbbi (d) lépésben nyert termék (55,7 g) dimetil-szulfoxiddal (140 ml) készült oldatához trietil-amint (56,7 g, Aldrich) adtunk. A reakciókeveréket 8-10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 16 perc alatt hozzáadtuk kén-trioxid/piridin komplex (89,3 g, Aldrich) dimetil-szulfoxiddal (200 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük, miközben hagytuk, hogy a fürdő szobahőmérsékletre melegedjen. Ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez. Az így nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves réteget elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. Az ennek eredményeképpen nyert, 56,0 g tömegű vörös olajhoz hexánt (200 ml) adtunk, majd addig kevertettük, amíg a szilárd anyag képződése befejeződött. A szilárd anyagot kiszűrtük, s igy cserszínű szilárd anyag formájában és 43,1 g mennyiségben kaptuk a kívánt terméket. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 98-100 °C.

(f) 2-(3-Bróm-propoxi)-2ff-tetrahidropirán

Ezt a vegyületet úgy állítottuk elő, hogy 3-bróm-1-propanolt (25,0 g, Aldrich) és 3,4-dihidro-2í/-piránt (22,7 g, Aldrich) metilén-kloridban (600 ml) összekevertünk, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverékhez telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, majd a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük, amelynek eredményeként egy folyadékot nyertünk. Ezt az anyagot 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatográfáltuk, s így szntelen folyadék formájában és 37,9 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(g) 3-Hidroxi-propil-trifenil-főszfőnium-bromid

Trifenil-foszfin (56,2 g, Aldrich), néhány kristálynyi jód és toluol (1 liter) keverékéhez hozzáadtuk az előbbi (f) lépésben nyert terméket (47,8 g) . A reakciókeveréket 62 órán keresztül visszafolyatás mellett enyhén forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. Ennek eredményeképpen bézsszinű szilárd anyag formájában és 55,2 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet. Az ^XH-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 227-228 °C.

(h) (±)-4-(3-Etil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-3-il)-

-3-butenol

Az előbbi (g) lépésben nyert termék (9,6 g) tetrahidrofuránnal (150 ml) készült, jéggel hűtött oldatához n-butil-lífiúm 2,5 M-os oldatát (20,0 ml, Aldrich) adtuk. A beadagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolitottuk, majd a keverékjez hozzáadtuk a fenti (e) lépésben nyert termék (6,0 g) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán keresztül kevertettük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldatot (120 ml) adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és vákuum alatt betöményitettük. A maradékot 85:15 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatográfáltuk, s ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 4,6 g menynyiségben nyertük a cimvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(i) (±)-4-(3-Etil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-3-il)-

-3-butenol-l,1-dioxid

Oxon (kálium-peroxi-monoszulfát) (22,9 g, Aldrich), az előbbi (h) lépésben nyert termék (4,2 g) és metilén-klorid (100 ml) keverékéhez részletekben aluminium-oxidot (12 g, I. aktivitási fokozatú, WB-2 típusú, bázikus, Sigma) adtunk. A reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatás és kevertetés mellett enyhén forraltuk, majd a kevertetést szobahőmérsékleten folytattuk további 17 órán keresztül. A reakciókeveréket szűrtük és a szűrletet 5 tömeg%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 3,4 g menynyiségben nyertük a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(j) (í)-cisz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-

-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-hidroklorid

Az előbbi (i) lépésben nyert terméket (3,4 g) feloldottuk etil-acetátban (60 ml), majd 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort (1,7 g, Pd/C, Aldrich) adtunk az oldathoz, és az így nyert keveréket 10 napra egy Parr-féle hidrogénezőbe helyeztük. A reakciókeveréket szűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert olajat 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen egy halványsárga olajat kaptunk, ame84 • · « · · • · · ·« · · lyet dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva fehér szilárd anyag formájában és 0,50 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet.

Olvadáspont: 193-194 ’C.

Elementáranalízis:

számított: C 61,52; H 6,88; N 3,42; S 7,82;

talált:		C	61,50; H 6,86; N 3,	43; S 7,88.
NMR (szabad	bázis)	(DMSO-dg) δ ppm: 0,	80 (3H, t, CH₃)
1,10-1,55	(6H,	m,	3 χ CH₂); 1,75-1, 82 (1H, m, CH₂) ;
1,96-2,07	(1H,	m,	CH₂) ; 2,60 (1H, d,	NH) ;
3,20-3,35	(2H,	m,	CH₂); 3,40 (2H, q,	CH₂SO₂) ;
4,27 (1H,	t, OH);	5,94 (1H, d, CHPh)	; 6,42-6,50

(1H, m, ArH); 7,30-7,43 (7H, m, ArH); 7,93-7,99 (1H, m, ArH).

9. Előállítási példa

A (±)-transz-3-etil-2, 3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása

Ezt a vegyületet a 8. Előállítási példa (j) lépése során izoláltuk narancssárga olaj formájában, amely olaj etanol/víz eleggyel végzett kevertetés során megszilárdult, s így a cimvegyületet fehér szilárd anyag formájában és 0,070 g mennyiségben nyertük.

Olvadáspont: 136-139 °C.

Elementáranalízis:

számított:	C 67,53; H 7,	29;	N 3,	75; S 8,59;
talált:	C 67,93; H 7,	60;	N 3,	58; S 8,30.
NMR (DMSO-dg	;) δ ppm: 0,66 (3H,	t,	ch₃)	; 1,20-1,44
(6H, m, 3	χ CH₂) ; 1,70-1, 78	(1H	/ m,	CH₂) ;
2, 11-2,18	(1H, m, CH₂); 2,63	(i:	H, d,	NH) ;
3,36-3,40	(2H, m, CH₂); 3,39	(2:	H, q,	CH₂SO₂) ;
4,33 (1H,	t, OH); 5,94 (1H,	d,	CHPh)	i ; 6, 55-6, 58

(1H, m, ArH); 7,29-7,47 (7H, m, ArH); 7,95-7,98 (1H, m, ArH).

10. Előállítási példa

A (±)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása (a) Bisz(4-izopropil-oxi-fenil)-diszulfid

Bisz(4-hidroxi-fenil)-diszulfid (88,0 g, Parish), kálium-karbonát (194,0 g) , 2-bróm-propán (297, 6 g) és vízmentes N, N-dimeti 1-formamid (1500 ml) keverékét szobahőmérsékleten két napon keresztül kevertettük. A szervetlen anyagokat kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot megosztottuk etil-acetát (600 ml) és telített, vizes nátri- 86

um-klorid-oldat (300 ml) között. A szerves réteget elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményitettük. Ennek eredményeképpen a címvegyületet bézsszínű szilárd anyag formájában és 112,4 g menynyiségben nyertük. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 62-64 °C.

(b) 4-(Izopropil-oxi)-benzoltiol

Az előbbi (a) lépésben nyert terméket (33,8 g) nitrogénatmoszféra alatt etanollal (225 ml) kevertük össze, majd több részletben nátrium-bór-hidridet (7,6 g) adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd koncentrált hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 2-es értékre állítottuk be a pH-ját, s ezt követően vákuum alatt betöményitettük az egész keveréket. A maradékot megosztottuk metilén-klorid (200 ml) és víz (200 ml) között. A szerves réteget elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményitettük. Ennek eredményeképpen a címvegyületet sárga olaj formájában és 30,5 g mennyiségben nyertük. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(c) 2-Merkapto-5-(izopropil-oxi)-benzofenon

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (g) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (b) lépésben nyert terméket (39,6 g) alkalmaztuk. A 2:1 térfogatarányú hexán/metilén-klorid oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 24,0 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

(d) (±)-3-Butil-3-etil-7-(izopropil-oxi)-5-fenil-

-2,3-dihidrobenzotiazepin

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (c) lépésben nyert terméket (24,0 g) alkalmaztuk. Az 1:1 térfogatarányú hexán/toluol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia sárga olaj formájában és

20,8 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

(e) (±)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

-7- (izopropil-oxi)-5-fenil-l,4-benzotiazepin

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (i) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (d) lépésben nyert terméket (20,8 g) alkalmaztuk. Az 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy, majd toluol és etil-acetát eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett gradiens kromatográfia sárga olaj formájában és 8,2 g menynyiségben eredményezte a cimvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

(f) (í)-£ransz-3-Butil-3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-

-7-(izopropil-oxi)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (e) lépésben nyert terméket (8,2 g) alkalmaztuk. A 6:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia fehér szilárd anyag formájában és 1,9 g mennyiségben eredményezte a cimvegyületet. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.

(g) (±)-Íransz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxíd

Az előbbi (f) lépésben nyert terméket (1,4 g) nitrogénatmoszféra alatt feloldottuk metilén-kloridban (108

ml), majd az oldatot - 10 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz cseppenként bór-triklorid metilén-kloriddal készült oldatát (1 M, 92 ml, Aldrich) adtuk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül - 10 °C hőmérsékleten kevertettük. Cseppenként vizet adtunk hozzá, majd a keveréket további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (200 ml) és metilén-kloridot (200 ml) adtunk a keverékhez. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen szürkésfehér szilárd anyag formájában és 0,9 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 80-82 °C.
Elementáranalízis:
számított: C	67,53;	H 7,35; N	3,69; S	8,44;
talált: C	67,34;	H 7,28; N	3,70; S	8, 68 .
ÍH-NMR (DMSO-dg) δ ppm	: 0,72	-0,85 (6H,	m, CH₃) ;
1,07-1,23 (4H, m,	CH₂) ;	1,40-1,48	(2H, m,	CH₂) ;
1,60-1,82 (1H, m,	CH₂) ;	2,00-2,20	(1H, m,	CH₂) ;
2,58 (1H, d, NH);	3, 27	(2H, q, CH₂	SO₂) ; 5,	92

(1H, d, CHPh); 6,02 (1H, d, ArH); 6,65 (1H, dd, ArH);

7,41 (5H, s, ArH); 7,80 (1H, d, ArH); 10,27 (1H, s, OH) .

11. Előállítási példa

A (±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(29)-2-butanol-5,S-dioxid előállítása (a) (3,3,3-Trifluor-propil)-trifenil-foszfónium-jodid

Trifenil-foszfin (11,7 g, Aldrich), 3,3,3-trifluor-propil-jodid (10 g, Lancaster) és xilol (75 ml) keverékét 2 napon keresztül visszafolyatás mellett erőteljesen forraltuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük és xilollal mostuk, majd levegőn szárítottuk. Fehér szilárd anyag formájában és 16,6 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az -NMR spektrum és az elementáranalízis megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(b) (í) - (-Z) -3-Etil-2,3-dihidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-1-butenil)-1,4-benzotiazepin

Az előbbi (a) lépésben nyert terméket (16,5 g) tetrahidrofuránban (250 ml) szuszpendáltuk, majd szárazjég/acéton fürdőben lehűtöttük. A szuszpenzióhoz cseppenként és igen lassan n-butil-lítiumot (Aldrich, 2,5 M, 22,0 ml) adtunk. Amikor a beadagolás befejeződött, a hűtőfürdőt eltávolítottuk és a keveréket hagytuk - 30 °C hőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket szárazjég/aceton hűtőfürdővel hű91 töttük és egy kanül segítségével beadagoltuk a 8. Előállítási példa (e) lépése szerinti eljárással előállított aldehid (11,1 g) tetrahidrofuránnal (50 ml) készült oldatát. Az oldatot egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket meghígítottuk dietil-éterrel, átszűrtük Celite^m-en, majd bepároltuk. Az igy nyert nyers szilárd anyagot petroléter/dietil-éter/hexán oldószerelegyből kristályosítva a termék első részletét (1,9 g) nyertük. A viszszamaradó anyagot 4:96 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen, szívatott oszlopban kromatográfáltűk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk, s ennek eredményeképpen szilárd anyag formájában a kívánt termék második részletét kaptuk. A cimvegyületet összesen 8,47 g mennyiségben állítottuk elő. Az ^-NMR spektrum és az elementáranalizis megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(c) (í)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-

-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol

Az előbbi (b) lépésben nyert terméket (8,3 g) feloldottuk tetrahidrofuránban (60 ml). Az oldathoz cseppenként borán-THF reagenst (Aldrich, 1 M/THF, 22 ml) adtunk, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően vizes hidrogén-klorid-oldatot (HC1) (6 N, 20 ml) csepegtettünk a reakciókeverékhez, majd * ·· · • · csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk az oldószert. A sárga maradékhoz feleslegben vizes nátrium-hidroxid-oldatot (NaOH) (1 N, 45 ml) adtunk, majd az igy nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószert eltávolitottuk, majd a maradékként nyert olajat feloldottuk tetrahidrofurán-

bán	és	az	oldathoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot	(5 N,	22
ml)	és	30	tömeg%-os vizes	hidrogén-peroxid-oldatot	(11	ml)
adtunk.	A	reakciókeveréket	egy éjszakán keresztül	szobahő-

mérsékleten erőteljesen kevertettük. A reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal és a szerves fázist elkülönítettük, híg, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mostuk, majd bepároltuk. Az így nyert nyers szilárd anyagot (4 —> 20) : (96 —> 80) térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen, szívatott oszlopban kromatografáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. A kívánt terméket szilárd anyag formájában és 1,3 g mennyiségben nyertük. A visszanyert, át nem alakult kiindulási anyagot ugyanezen eljárás szerint ismételten boránnal reagáltattuk és kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen a kívánt termék második részletét (1,0 g) állítottuk elő. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(d) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-feni1-

-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid

Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépé se szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (c) lépésben nyert terméket (1,0 g) alkalmaztuk. A nyers szilárd anyagot aceton/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk, szűrtük és szárítottuk, s ennek eredményeképpen 0,4 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket.

Olvadáspont: 164-168 °C.

Elementáranalizis:

számított:

talált:

C 59, 00; H 5,66; N 3,28; S 7,50;

C 59, 09; H 5,65; N 3,34; S 7,57.

1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,88 (3H, t, CH₃) ; 1,75 (3H, m) ;

2,10 (0,7H, s); 2,29 (3H, m) ; 3,21 (1H, d) ; 3,38 (1H, d); 3,80 (1H, d); 4,07 (1H, széles m, CH(OH));

5,03 (1H, s, OH); 6,15 (d, 1H); 6,54 (m, 1H) ; 7,43 (m, 7H, ArH); 7,98 (m, 1H).

12. Előállítási példa

A (±)-transz-1-(3-etil-2, 3, 4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)

-2-butanol-S_zS-dioxid előállítása (a) (Z)-3-Etil-2,3-dihidro-7-metoxi-5-fenil-3-

-(4,4,4-trifluor-l-butenil)-1,4-benzotiazepin

Ezt a terméket a 8. Előállítási példa (a)-(e) lépései, valamint a 11. Előállítási példa (a)-(b) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azonban ebben az esetben 2-(2-fenil-l, 3-dioxolán-2-il)-4-metoxi-tiofenolt (Metals) alkalmaztunk. A nyers szilárd anyagot 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen, szívatott oszlopban kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a kívánt terméket szilárd anyag formájában és 14,0 g mennyiségben nyertük. Az ’-H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(b) 1-(3-Etil-7-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro- benzotiazepin)-4,4,4-trifluor-2-butanol

Az előbbi (a) lépésben nyert terméket (14,0 g) tetrahidrofuránban (156 ml) oldottuk. A meleg oldathoz cseppenként borán-THF reagenst (Aldrich, 1 M/THF, 39 ml) adtunk, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehűtöttük és feleslegben vett vizes nátrium-hidroxid-oldattal (5 N, 35 ml) óvatosan kvencseltük. Az oldathoz ezt követően 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot (10 ml) adtunk, a reakciókeveréket egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük, majd lehűtöttük. A szerves fázist elkülönítettük, híg, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. Az ennek eredményeként 13,5 g mennyiségben nyert olaj lényegében egyetlen foltot adott a vékonyréteg-kromatogrammon. Ezt az olajat további tisztítás nélkül használtuk fel a továbbiakban .

(c) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-

-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol

Az előbbi (b) lépésben nyert terméket (13,5 g) feloldottuk tetrahidrofuránban (75 ml), majd cseppenként borán -THF reagenst (Aldrich, 1 M/THF, 40 ml) adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehűtöttük és dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot (Aldrich, 40 ml/1 M) adtunk hozzá. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehűtöttük, bór-trifluorid-éterátot adtunk hozzá, majd ismét refluxhőmérsékletre melegítettük. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat nagy feleslegébe öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. Az igy nyert nyers olajat (0 —> 15):(100 —> 85) térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen, szívatott oszlopban kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen a kívánt terméket szilárd anyag formájában és • ·

2,4 mennyiségben nyertük. Az ¹H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

(d) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-

-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-.S,S-dioxid

Ezt a terméket az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (c) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. A nyers szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk, s ennek eredményeképpen a címvegyületet szilárd anyagformájában és 0,75 g mennyiségben nyertük. Az ¹³C-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.

Olvadáspont: 168-170 °C.

Elementáranalizis:

r

számított:	C 57, 76; H 5,73; N 3,06; S 7,01;
talált:	C 57,88; H 5,77; N 3,08; S 7,00.
Ih-NMR (DMSO-dg)	δ ppm: 0,87 (3H, t, CH₃) ; 1,68
(2H, m, CH₂)	; 1,80 (1H, d) ; 2,30 (2H, m, CH₂) ;

2,41 (1H, dd) ; 3,11 (1H, d) ; 3,67 (3H, s, OCH₃) ;

3,71 (1H, d) ; 4,06 (1H, m) ; 5,00 (1H, d, OH);

5,95 (1H, d, ArH); 6,09 (1H, d, CHPh) ; 7,04 (1H, dd, ArH); 7,31-7,46 (5H, m, ArH); 7,93 (1H, d, ArH) .

A következő, (I) általános képletű vegyületek mindegyikét a fentiekben ismertetett szintézisutak valamelyikének segítségével állítottuk elő. Az ^XH-NMR spektrumok és az elementáranalizisek minden esetben megfeleltek az adott konkrét esetben elvárt szerkezetnek.

13-57. Előállítási példa

13. (±)-transz-2,3,4,5-Tetrahidro-3-metil-5-fenil-l, 4-

-benzotiazepin-3-metanol-l,1-dioxid, olvadáspont: 79-80 °C;

14. (±)-cisz-2,3,4,5-Tetrahidro-3-metil-5-fenil-l,4-

-benzotiazepin-3-metanol-l,1-dioxid-hidroklorid—víz (1/4), olvadáspont: 22-224 °C;

15. (±)-transz-4-(3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4benzotiazepin-5-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 234-235 °C (bomlás közben);

16. (±)-transz-5-(4-Benzil-oxi-fenil)-3-etil-2,3,4,5-

-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-metanol, olvadáspont: 138-143 °C;

17. (±)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1, 4-

-benzotiazepin-3-metanol-l,1-dioxid, olvadáspont: 134-137 °C;

18. (±)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l, 1-dioxid, olvadáspont: 151-155 °C;

19. (±)-cisz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-butil-4-hidroxi-

-5-(3-piridil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, olvadáspont: 202-205 °C;

20. (±)-cisz-4-(3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-5-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 236-237 °C (bomlás közben);

21. (±)-cisz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, olvadáspont: 163-165 °C;

22. (±)-cisz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-hidroxi-butil) -5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid, olvadáspont: 206-209 °C;

23. (±)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2(R)-2-hidroxi-butil)-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, olvadáspont: 197-198 °C;

24. (±)-transz-3-Etil-2,3,4, 5-tetrahidro-3-(2(S)-2-hidroxi-butil)-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, olvadáspont: 178-179 °C;

25. (±)- transz-3-Eti1-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-

-benzotiazepin-3-metanol, olvadáspont: 104-106 °C;

26. (±)-cisz-5-(4-Benzil-oxi-fenil)-3-etil-2,3,4,5-

-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-metanol, olvadáspont: 123-128 °C;

27. (±)-transz-1-(3-Etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid, olvadáspont: 130-132 °C;

28. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid, olvadáspont: 140-145 °C;

29. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-

-benzotiazepin-3-il)-4-fluor-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid—víz (1/2), olvadáspont: 130-147 °C;

30. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-

-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2 (K) -2-butanol-S-oxid, olvadáspont: 159-161 °C;

31. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4—benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid, olvadáspont: 168-170 °C;

32. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(A)-2-butanol-S,S-dioxid, olvadáspont: 175-179 °C;

33. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7, 8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(A) -2-butanol-S_zS-dioxid, olvadáspont: 156-157 °C;

34. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

35. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-2-butanol-S,S-dioxid;

36. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-2-butanol-S,S-dioxid;

100

37. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-

-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-7-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;

38. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4, 4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;

39. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-7-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;

40. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;

41. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

42. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-7-il) -oxi) -eti1-trímetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;

43. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-l,1-dioxid;

44. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;

45. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-7-il)-oxi) -propánszulfonsav-1,1-dioxid;

101

46. (±) -transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S_zS-dioxid;

47. (±)-transz-1-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

48. (±)-transz-1-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

49. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-9-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

50. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-9-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S„S-dioxid;

51. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

52. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-1-butanol-

-S,S-dioxid;

53. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-1-butanol-S,S-dioxid;

54. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7, 8-

-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S,S-dioxid;

¹⁰² - .:. ü;·

55. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-

-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-l-butanol-S,S-dioxid;

56. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-l-butanol-S,S-dioxid;

57. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid.

Gyógyszerkészítmény-példák

Az alábbi példákban a hatóanyag bármelyik (I) általános képletű vegyület és/vagy a vegyület valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból funkcionális származéka lehet. A hatóanyag előnyösen az 1-63. Előállítási példák valamelyikének terméke.

(i) Tablettakészitmények

A következő A. és B. kompozíciót az (a)-(c) és az (a)-(d) komponensek povidone-oldattal történő nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadásával és préseléssel állíthatjuk elő.

♦ · · ·

···

103

A. kompozíció

		mg/tabletta	mg/tabletta
(a)	Hatóanyag	250	250
(b)	Laktóz B.P.	210	26
(c)	Nátrium-keményítő-
	-glikolát	20	12
(d)	Povidone B.P.	15	9
(e)	Magnézium-sztearát	5	3
		500	300
B.	kompozíció
		mg/tabletta	mg/tabletta
(a)	Hatóanyag	250	250
(b)	Laktóz B.P.	150	150
(c)	Avicel PH 101	60	26
(d)	Nátrium-keményítő-
	-glikolát	20	12
(e)	Povidone B.P.	15	9
(f)	Magnézium-sztearát	5	3
		500	300

- 104 C. kompozíció mg/tabletta

Hatóanyag100

Laktóz200

Keményítő50

Povidone5

Magnézium-sztearát 4

359

Az alábbi D. és E. kompozíciót az összekevert komponensek közvetlen préselésével állítottuk elő.

D. kompozíció mg/tabletta

Hatóanyag

250

Magnézium-sztearát

Prezselatinizált NF15 keményítő146

400

E, kompozíció mg/tabletta

Hatóanyag250

Magnézium-sztearát5

Laktóz145

Avicel100

500 «

- 105 -

F. kompozíció (Szabályozott felszabadulású készítmény) ··· · · « • · • ··· • · • ♦· mg/tabletta (a) Hatóanyag500 (b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz112 (Methocel K4M Prémium) (c) Laktóz B.P.53 (d) Povidone B.P.C.28 (e) Magnézium-sztearát 7

700

A kompozíciót az (a)-(c) komponensek povidone-oldattal történő nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadásával és préseléssel állíthatjuk elő.

G. kompozíció (Bélben oldódó tabletta)

A C. kompozíció bélben oldódó bevonattal ellátott tablettáit úgy állíthatjuk elő, hogy a tablettákat egy bélben oldódó polimer, például cellulóz-acetát-ftaláttal, polivini1-acetát-ftáláttál, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ffalattal vagy metakrilsav, illetve metakrilsav-metil-észter anionos polimereivel (Eudragit L) vonjuk be 25 mg/tabletta mennyiségben. Az Eugragit L kivételével ezeknek a polimerek nek — az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva — 10 % ·· · ·

106 lágyítószert is tartalmazniuk kell, annak érdekében, hogy megakadályozzuk a membránnak a felhasználás vagy a tárolás során történő széttöredezését. Az alkalmas lágyitószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: dietil-ftalát, tributil-citrát és triacetin.

H. kompozíció (Bélben oldódó, szabályozott hatóanyag-felszabadulású tabletta)

A H. kompozíció bélben oldódó bevonattal ellátott tablettáit úgy állíthatjuk elő, hogy a tablettákat egy bélben oldódó polimer, például cellulóz-acetát-ftaláttal, polivinil-acetát-ftáláttál, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal vagy metakrilsav, illetve metakrilsav-metil-észter anionos polimereivel (Eudragit L) vonjuk be 50 mg/tabletta mennyiségben. Az Eugragit L kivételével ezeknek a polimereknek — az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva — 10 % lágyítószert is tartalmazniuk kell, annak érdekében, hogy megakadályozzuk a membránnak a felhasználás vagy a tárolás során történő széttöredezését. Az alkalmas lágyítószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: dietil-ftalát, tributil-citrát és triacetin.

(ii) Kapszulakészitmények

A. kompozíció

107 « ·

Kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a fenti D. kompozíció összetevőit összekeverjük, majd az igy nyert keverékkel kétrészes keményzselatin kapszulákat töltünk meg. Az alábbi B. kompozíciót hasonlóképpen állíthatjuk elő.

B. kompozíció mg/kapszula

(a)	Hatóanyag	250
(b)	Laktóz B.P.	143
(c)	Nátrium-keményítő-glikólát	25
(d)	Magnézium-sztearát	2

420

B. kompozíció mg/kapszula (a) Hatóanyag

250 (b) Macrogol 4000 BP

350

600

A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy megolvasztjuk a Macrogol 4000 Bp-t, majd a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk és ezzel a keverékkel kétrészes keményzselatin kapszulákat töltünk meg.

í	D. kompozíció	- 108 -
		mg/kapszula
	Hatóanyag	250
	Lecitin	100
	Arachisolaj	100
		450

A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és az arachisolajban diszpergáljuk, majd ezt a keveréket lágy, elasztikus zselatinkapszulákba töltjük.

E. kompozíció (Szabályozott hatóanyag-felszabadulású kapszula) (a) Hatóanyag (b) Mikrokristályos cellulóz (c) Laktóz BP (d) Etil-cellulóz mg/kapszula

250

125

513

A szabályozott hatóanyag-felszabadulású kapszulakészítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az összekevert (a)-(c) komponenseket egy extrúder segítségével extrudáljuk, majd az extrudátumot gömbölyítjük (szferonizáljuk) és szárítjuk. A

109 • » *· * ·♦» .

: · · · megszárított pelleteket bevonjuk a (d) komponens hatóanyagfelszabadulást szabályozó bevonatával és az így nyert, bevonattal ellátott pelleteket kétrészes keményzselatin kapszulákba töltjük.

F. kompozíció (Bélben oldódó kapszula) mg/kapszula

(a)	Hatóanyag	250
(b)	Mikrokristályos cellulóz	125
(c)	Laktóz BP	125
(d)	Cellulóz-acetát-italát	50
(e)	Dietil-ftalát	5

555

A bélben oldódó kapszulakészítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az összekevert (a)-(c) komponenseket egy extrúder segítségével extrudáljuk, majd az extrudátumot gömbölyítjük (szferonizáljuk) és szárítjuk. A megszárított pelleteket bevonjuk az (e) lágyítószert tartalmazó (d) bélben oldódó membránnal, majd az így nyert, bevonattal ellátott pelleteket kétrészes keményzselatin kapszulákba töltjük.

G. kompozíció (Bélben oldódó bevonattal ellátott, szabályozott hatóanyagfelszabadulású kapszula)

110 • · t« * «·· · ·. * »*

Az E. kompozíció bélben oldódó kapszuláit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabályozott hatóanyag-felszabadulású pelleteket egy bélben oldódó polimer, például cellulóz-acetát-ftaláttal, polivinil-acetát-ftaláttal, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal vagy metakrilsav, illetve metakrilsav-metil-észter anionos polimereivel (Eudragit L) vonjuk be 50 mg/kapszula mennyiségben. Az Eugragit L kivételével ezeknek a polimereknek — az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva — 10 % lágyítószert is tartalmazniuk kell, annak érdekében, hogy megakadályozzuk a membránnak a felhasználás vagy a tárolás során történő széttöredezését. Az alkalmas lágyítószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: dietil-ftalát, tributil-citrát és triacetin.

(i i i) Intravénás injekciókészítmény

Hatóanyag 0,200 g

Steril, pirogénmentes foszfátpuffér (pH 9,0) 10 ml-re

A hatóanyagot 35-40 °C hőmérsékleten feloldjuk a foszfátpuffér legnagyobb részében, majd a térfogatot kívánt értékre kiegészítjük és az oldatot egy steril, mikropórusos szűrőn keresztül steril, 10 ml-es (1. típusú) szűrünk; ezt követően az üvegfiolát steril dugasszal és záróburkolattal lezárjuk.

111 (ív) Intramuszkularis injekciókészítmény

Hatóanyag

0,20 g

Benzil-alkohol

0,10 g

Glikofurol 75

1,45 g

Injekciós víz q.s.

3,00 ml-re

A hatóanyagot feloldjuk a glikofurolban. Ezt követően hozzáadjuk a benzil-alkoholt, eloszlatjuk, majd vízzel 3 ml-re egészítjük ki az oldat térfogatát. A keveréket steril, mikropórusos szűrőn keresztül egy 3 ml-es (1. típusú) üvegfiolába szűrjük és az üvegfiolát megfelelőképpen lezárjuk.

(v) Szirupkompozíció

Hatóanyag	0,25	g
Szorbitoldat	1,50	g
Glicerin	1, 00	g
Nátrium-benzoát	0,005 g
Ízesítőanyag	0,0125 ml
Tisztított víz q.s.	5,0	ml-re

A nátrium-benzoátot feloldjuk a tisztított víz egy részében és hozzáadjuk a szorbitoldatot. Ezt követően beadagoljuk a hatóanyagot és feloldjuk. A kapott oldatot összeke-

- 112 verjük a glicerinnel, majd a tisztított vízzel a kívánt tér fogatra állítjuk be a készítményt.

(vi) Kúpkészítmény mg/kúp Hatóanyag 250

Kemény zsír, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770

2020

A Witepsol H15 egyötödét egy gőzköpennyel ellátott edényben legfeljebb 45 °C hőmérsékleten megolvasztjuk. A hatóanyagot átrostáljuk egy 2001m értékű szitán, majd kevertetés közben hozzáadjuk az olvadékalaphoz, és a kevertetést egy Silverson-féltét alkalmazásával addig folytatjuk, amíg egy egyneletes diszperzió alakul ki. A hőmérsékletet 45 °Cos értéken tartjuk, majd hozzáadjuk a szuszpenzióhoz a maradék Eitepsol H15-öt, s ezt követően a szuszpenziót addig kevertetjük, amíg egy homogén keveréket nyerünk. Az egész keveréket — folyamatos kevertetés közben, s a hőmérsékletet hagyva 40 °C-ra csökkenni — keresztüljuttatjuk egy 2501m értékű rozsdamentes szitán. Körülbelül 38-40 °C közötti hőmérsékleten a keverék 2,02 grammos részleteit alkalmas műanyag öntőformákba töltjük, majd a kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.

(vii) Pesszáriumkészítmény

113 ··»· 99

9 * ··· • · < • ··

Hatóanyag (631m)

Vízmentes dextróz

Burgonyakeményítő

Magnézium-sztearát • 9

9t mg/pesszáriam

250

380

363

1000 ι

··

A fenti összetevőket közvetlenül összekeverjük és a kapott keverék préselésével állítjuk elő a pesszáriumkészítményeket.

(viii) Transzdermalis kompozíció

Hatóanyag

USP alkohol

200,0 mg

0,1 ml

Hidroxi-etil-cellulóz

A hatóanyagot és az USP alkoholt a hidroxi-etil-cellulózzal gélesítjük, majd egy 10 cm² felszíni területű transzdermalis eszközbe csomagoljuk.

Biológiai vizsgálatok

Az epesavfelvétel in vítro gátlása

Frissen preparált patkány distalis ilealis horzsolásos membrán vesiculákat (körülbelül 200 mg vesiculaprote114 • · · · · ·· · «· • · ♦ · · · * . » · · ·· «4 « · '» in) 30 másodpercen keresztül 24 °C hőmérsékleten egy olyan inkubációs keverékben inkubáltunk, amely a következő, komponenseket tartalmazta: 10 1M ³H taurocholate, 100 mM NaCl (vagy KC1) és 80 mM mannit 20 mM Hepes Tris-ben (pH 7,4). A tesztvegyületeket etanolban (vagy vízben) oldottuk, ezt követően az inkubációs keverékkel legfeljebb 1 térfogat%-os etanolkoncentrációra hígítottuk. Az inkubálást gyors hígítással és szűréssel megszakítottuk, a szűrőt jéghideg, izotóniás, nátriummentes pufferrel mostuk.

A ³H taurocholate felvételét a szűrőn visszamaradó radioaktivitás útján mértük, s az így nyert értékeket pmol/mg vesiculaprotein egységekre számítottuk át. Az aktív, azaz nátriumfüggő felvételt úgy katuk meg, hogy a 100 mM NaCl-ban mért teljes felvételből kivontuk a 100 mM KCl-ban mért passzív felvételt. Az egyes tesztvegyületek esetén mért aktív felvételt összehasonlítottuk a kontroll aktív felvétellel és az eredményeket az epesavfelvétel százalékos gátlásaként fejeztük ki.

Az alábbiakban megadott adatok a találmány szerinti vegyületek különböző koncentrációi esetén a %-os epesavfelvételi gátlásra vonatkoznak.

Claims

1. Egy (I) általános képletü vegyület, a vegyület sói, szolvátjai és fiziológiás szempontból funkcionális származékai, ahol az általános képletben

1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

n értéke 0, 1 vagy 2;

R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport, -O(CH₂)_pSO₃Rⁿ, -ΟίΟΗζίρΝΡ¹^¹², -0 (CH₂) _pN⁺RⁿR¹²R¹⁴,

-COR¹¹, -COzR¹¹, -CONRⁿR¹², -CH20Rⁿ, -NR^UR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R^U, -SO₂NR^UR¹² és -SO3R¹¹ általános képletü csoport, vagy

R jelentése egy olyan -OCH₂O- képletü csoport, amely az

X-hez kapcsolódva egy további gyűrűt képez, p értéke 1, 2, 3 vagy 4,

R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

117

R¹⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR^U, -CO2R¹¹, -SO3R¹¹általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott, és

-NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ jelentése a fentiekben meghatározott, és

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-) , 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-,

1,3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONRⁿR¹², -CH2OR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹ és -SO3R¹¹ általános képletű csoport, ahol

118

R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,

-O(CH₂) pSO₃Rⁿ, -0 (CH2) PNR¹¹R¹² és -0 (CH2) _pN⁺RⁿR¹²R¹³általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és

R¹¹ és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott, és

R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R¹⁴ és -SO₃R¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott;

119 y R^:4 és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott; vagy

R⁴ és R⁵ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: haiogénatom, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ és -NR¹⁴R¹⁵ általános képletü csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport; és

X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít; vagy

2. Egy 1. igénypont szerinti vegyűlet, ahol az általános képletben

120

1 értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 1 vagy 2; és

R¹, R⁶ és R⁷ mindegyikének jelentése hidrogénatom; valamint

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.

3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amely egy transz-izomer, s ahol az általános képletben (a) 1 értéke 0 vagy 1;

n értéke 2; valamint

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, vagy

R⁴ és R⁵ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti;

(b) 1 értéke 0 vagy 1;

n értéke 2;

R² jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíthet: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR¹¹, -CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CH2ORⁿ, -NR^UR¹², -NHCOR¹¹,

121

-NHSO₂R^1X, -SR¹¹, -SO2Rⁿ és -SO3R^U általános képletü csoport, ahol

-0 (CH₂) _pSO₃Rⁿ, -O(CH2)pNRⁿR¹² és -O(CH2)_pN⁺R^uR¹²R¹³általános képletü csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és

R⁴ és R⁵ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti; és (c) 1 értéke 0 vagy 1;

n értéke 2;

R² jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíthet: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR¹¹,

122

-CO2R¹¹, -CONR^1TR¹², -CH-OR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO₂Rⁿ és -SO3R¹¹ általános képletű csoport, ahol

-O(CH₂) pSO₃Rⁿ, -O(CH2)PNR¹¹R¹² és -0 (CH2) _pN⁺RⁿR¹²R¹³általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és

R^u és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott, és

R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, valamint

X jelentése kondenzált fenil-, naftil-, pirril-, tienil- vagy piridilcsoport.

4. Egy 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely a következő vegyületek valamelyike:

(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-((2R)-2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

123 (±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-fluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2 (R) -2-butanol-S,S-dioxid—víz (1/2);

(±) - tr<ansz-3-butil-3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;

(±)-cisz-3-Qtll-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;

(±)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

124 (±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S) -2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2(R)-2-hidroxi -butil)-5- (4-hidroxi-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-5- (4-fluor-fenil) -2,3, 4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±) -transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S_zS-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-feni1-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1- (3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4, 4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-2-bútanol-S,S-dioxid;

125 (±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil) -1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;

(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il) -oxi) -etil-trimetil-ammónium-jodid-l,1-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il) -4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l, 4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il) -2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

126 f (±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4, 4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-l-butanol-SUS-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S^S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4, 4-trifluor-l-butanol-S,S-dioxid;

(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S_rS-dioxid.

5. Egy 1. igénypont szerinti (la) általános kép- letű vegyület, (la) a vegyület sói, szolvátjai és fiziológiás szempontból funkcionális származékai, amelynek általános képletében

127

1 értéke Ο, 1, 2, 3 vagy 4;

n értéke Ο, 1 vagy 2;

R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport, -COR¹¹, -CO2R^u, -CONRⁿR¹², -CH2OR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2Rⁿ, -SR¹¹, -SO2Rⁿ és -SO3R¹¹ általános képletű csoport, ahol R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR¹¹, -CO2Rⁿ, -SO3R¹¹általános képletű csoport, ahol

R¹¹ jelentése a fentiekben meghatározott, és -NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és ^R13 jelentése a fentiekben meghatározott;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

1,3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, • »· * · • · *

128 ·· • · karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport,

-COR¹¹, -CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CH2OR^U, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R^U, -SR¹¹, -SO2Rⁿ és -SO3R¹¹ általános képletú csoport, ahol

Rⁿ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport, -O(CH₂)_pSO₃ ^r11, -0 (CH/pNR^R¹² és -0 (CH₂) _pN⁺RⁿR¹²R¹³általános képletü csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R¹¹ és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott, és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 ’szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -0R¹⁴, -CO₂R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵ és -SO3R¹⁴ általános képletü csoport, ahol

R⁵ jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy

129 csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -OR¹⁴, -CO₂R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵ és

-SO3R¹⁴ általános képletú csoport, ahol

R⁴ és R⁵ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -OR¹⁴, -CO₂R¹⁴, -SO3R¹⁴ és -NR¹⁴R¹⁵ általános képletü csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport; és

X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít;

6. Egy (I) általános képletü vegyűlet,

130 a vegyület sói, szolvátjai és fiziológiás szempontból funkcionális származékai — ahol az általános képletben

1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

n értéke 0, 1 vagy 2;

-O(CH₂) _pSO₃R^u, -0 (CH2)PNR¹¹R¹², -0 (CH2) _pN⁺RⁿR¹²R¹⁴,

-COR¹¹, -CO2R¹¹, -C0NR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R^1Z, -NHCOR¹¹,

-NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO₂NRⁿR¹² és -SO3R¹¹ általános képletű csoport, vagy

R jelentése egy olyan -OCH₂O- képletű csoport, amely az

X-hez kapcsolódva egy további gyűrűt képez, p értéke 1, 2, 3 vagy 4,

R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R¹⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott

131 • ··*· ♦» « ♦· •» » · ·«9 * 9 ·*· ··· • 9 9 · «· • · · · ·· ·« ·« esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR¹¹, -CO2R^U, -SO3Rⁿáltalános képletű csoport, ahol

R^u jelentése a fentiekben meghatározott, és

-NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ jelentése a fentiekben meghatározott, és

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

1,3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport,

-COR¹¹, -CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -CH2OR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2Rⁿ és -SO₃R^u általános képletű csoport, ahol

-0 (CH₂) _PSO₃Rⁿ, -0 (CH2) PNR¹¹R¹² és -0 (CH2) pN^R^R^R¹³általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és • ··« « *

V · • ·»·

132

R¹¹ és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott, és

R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos álkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R¹⁴ és -SO₃R¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott;

R⁵ jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-) , 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R¹⁴ és -SO₃R¹⁴ általános képletű csoport, ahol

R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott; vagy

R⁴ és R³ a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti:

_ 1 QQ · 9999 9 · * X -D · 9 9 9 ·· • 9 999 9 9 9 9 9 9 999 9 99 99 halogénatom, -CO₂R¹⁴, -SO₃R¹⁴ és -NR¹⁴R¹⁵ általános képletü csoport, ahol R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a fentiekben meghatározott;

R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport; és

azzal a megkötéssel, hogy R, R², R⁴ és R⁵ legalább egyikének jelentése hidroxicsoport vagy egy hidroxicsoportot tartalmazó csoport —, amely olyan klinikai állapotok profilaxisában vagy kezelésében történő felhasználásra szolgál, amely állapotok esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott.

7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amely olyan klinikai állapotok profilaxisában vagy kezelésében történő felhasználásra szolgál, amely állapotok esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott.

·*·<

8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amely athe134 rosclerosis profilaxisában vagy kezelésében történő felhasználásra szolgál.

9. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb, fiziológiai szempontból aktív szerrel együttesen.

10. Egy 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) általános képletű vegyület vagy az (la) általános képletű vegyület egy a 2-4. igénypontok bármelyike szerint meghatározott vegyület.

11.

meghatározott

Egy az 1-5. igénypontok bármelyike szerint vegyület alkalmazása olyan klinikai állapot profilaxisára vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában, amely állapot esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott.

12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszerkészítmény atherosclerosis profilaxisára vagy kezelésére szolgál.

135

13. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás legalább a következő lépéseket tartalmazza:

(a) az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, valamint R¹ és R³ jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyűlet (II) — amelynek képletében 1, R, R², R³-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott — iminokötését kiredukáljuk; vagy (b) az olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében n értéke 0 és R¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletú vegyületet alkilezzük; vagy (c) az olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, és R³ jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletú vegyületet

136 — amelynek képletében 1, R, R¹, R², R⁴-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint L jelentése halogénatom — erős bázissal reagáltatva ciklizálunk.

(d) az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, valamint R¹ és R³ mindegyikének jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletú vegyületet (XIII) — amelynek képletében 1, R, R⁴-R⁷ és X jelentése a fentiekben meghatározott — alkilezünk; vagy (e) egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R⁴ jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, hidrogén-halogenid-gázzal reagáltatunk, s igy a megfelelő olyan (I) általános képletú vegyületet nyerjük, amelynek képletében R⁴ jelentése

137 halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, majd adott esetben hidrogén-peroxid alkalmazásával hidrolízist végzünk, amelynek eredményeként a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet nyerjük, amelynek képletében R⁴ jelentése hidroxicsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (f) egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁴ jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, redukálunk és hidroxilezünk; vagy (g) egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁴ jelentése hidroxicsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, hidrogénezünk; vagy (h) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R² jelentése benzil-oxi-fenil-csoport, debenzilezünk; vagy (i) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, valamint R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet egy alkil-halogeniddel N-alkilezzük, majd ezt követő redukció útján egy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy (j) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 1 vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, oxidáljuk; vagy

138 (k) az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében n értéke 1 vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (II) általános képletú vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, az (I) általános képletú vegyületté történő ciklizálás és redukálás előtt oxidáljuk.

14. Eljárás epesavaknak egy emlős, például humán bélből történő abszorpciójának gátlására, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyűlet, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyűlet vagy a vegyűlet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan gátolja az epesav-abszorpciót.

15. Eljárás egy emlősben, például humán szervezetben a vérplazma vagy szérum LDL és VLDL koleszterin koncentrációinak csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletú vegyűlet vagy a vegyűlet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin mennyiségét.

139

16. Eljárás egy emlős, például egy humán szervezet vérplazmájában vagy szérumában a koleszterin és a koleszterin-észter koncentrációj ának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin és a koleszterin-észter mennyiségét.

17. Eljárás emlősökben, például humán szervezetekben az epesavak fekális kiválasztásának fokozására, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan fokozza az epesav fekális kiválasztását.

18. Eljárás emlősökben, például humán szervezetekben olyan klinikai állapot profilaxisára vagy kezelésére, amely állapot esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott, így például egy hypolipidaemiás állapot, például atherosclerosis esetén, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános

140 • ••4 · * 1 <· » • · «· · • · * · · · · * 4 · · · « · képletű vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.

19. Eljárás emlősökben, például humán szervezetekben a coronariás szívmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a coronariás szivmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságát.

20. Eljárás egy emlős, például egy humán szervezet vérplazmájában vagy szérumában a koleszterinkoncentráció csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület. illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin mennyiségét.

141

21. (II) általános képletű intermedierek,