JP2868623B2 - 低脂血症性ベンゾチアゼピン - Google Patents

低脂血症性ベンゾチアゼピン

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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な低脂血症性化合物、それらの製造の
ための方法および新規な中間体、それらを含む医薬組成
物、および医学における、特に高脂血症状態およびアテ
ローム性動脈硬化症のような関連疾患の予防および治療
における、それらの使用に関する。
高脂血症状態は、低密度リポタンパク質（LDL）コレ
ステロールの血漿中濃度の上昇に関連していることが多
い。このような濃度は、腸からの胆汁酸の吸収を減少さ
せることによって低下させることができる。これを行な
うことができる一つの方法は、末端回腸における胆汁酸
活性摂取系を阻害することである。このような阻害によ
って、肝臓によるコレステロールの胆汁酸への転換が促
進され、これによりコレステロールの欠乏が大きくな
り、これに対応して血漿または血清からのLDLコレステ
ロールのクリアランスの速度が増加する。
LDLコレステロールの血漿または血清濃度を減少さ
せ、従って低脂血症薬として特に有用な、新規な種類の
複素環式化合物が確認された。血漿中のコレステロール
およびコレステロールエステルの濃度を減少させること
によって、本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症の
病変の集積を遅らせ、冠状心臓病に関連した問題の発生
が減少する。後者は、血漿または血清中のコレステロー
ルおよびコレステロールエステルの濃度増加に関連した
心臓の現象として定義されている。
国際特許出願WO93/16055号には、低脂血症活性を有す
る1,4−ベンゾチアゼピンが記載されている。新規な置
換1,5−ベンゾチアゼピン化合物の一群であって、これ
もまた低脂血症活性を有するものを見出だした。
従って、本発明は、式（Ｉ） ［上記式中、 R1およびR2は同一または異なっているものであり、そ
れぞれ場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、またはR1お
よびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て場合によっては置換されていてもよいＣ３〜６スピロ
−シクロアルキル基であり、 R4は、同一または異なっており、それぞれハロゲン、
ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ１〜６アルコキシ、場合によっては置換されていても
よいＣ１〜６アルキル、S(O)nR8、SO2NR8R9、CO2R8、O
(CH2CH2O)nR8、OSO2R8、O(CH2)pSO3R8、O(CH2)pNR9R10
およびO(CH2)pN+R9R10R11（但し、R8〜R11は、同一また
は異なっており、水素または場合によっては置換されて
いてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｐ
は１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数である）から
選択される１〜８個の置換基でそれぞれ場合によって置
換されていてもよいＣ６〜14アリールまたはＣ３〜13ヘ
テロアリル基であり、 R5a、R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ同一であるかま
たは異なっている原子または基であり、かつそれぞれ水
素、ハロゲン、シアノ、R8−アセチリド、OR8、場合に
よっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、CO
R8、CH(OH)R8、S(O)nR8、SO2NR8R9、P(O)(OR8)2、OCO
R8、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR8、CHO、(CH2)pCN、C
ONR9R10、(CH2)pCO2R8、(CH2)pNR9R10、CO2R8、NHCOC
F3、NHSO2R8、OCH2OR8、OCH＝CHR8、O(CH2CH2O)nR8、OS
O2R8、O(CH2)pSO3R8、O(CH2)pNR9R10、およびO(CH2)pN+
R9R10R11であり、但し、R8〜R11、ｎ、およびｐは上記
で定義した通りである。またはR5a、R5bおよびR5c、ま
たはR5cおよびR5dは、それらが結合している環と一緒に
なって環状基−O(CR9R10)mO−（但し、R9およびR10は上
記で定義した通りであり、ｍは１または２である）を形
成し、 R6およびR7は同一であるかまたは異なっており、それ
ぞれ水素、場合によっては置換されていてもよいＣ
１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、また
はR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒
になって場合によっては置換されていてもよいＣ３〜６
スピロ−シクロアルキル基を形成し、 ＸはCH2、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝NR8であり、但
し、R8は上記で定義した通りであり、 ｌは０〜２の整数である］化合物、およびその塩、溶
媒和物、または生理学的に機能を有する誘導体を提供す
る。
R1は、Ｃ１〜６アルキル基であるのが好適である。R1
はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであるのが好まし
く、R1はエチルであるのが最も好ましい。
R2は、Ｃ１〜６アルキル基であるのが好適である。R2
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、または
ｎ−ペンチルであるのが好ましく、R2はエチルまたはｎ
−ブチルであるのが最も好ましい。
R4は、１〜５、好ましくは１または２個の同一である
かまたは異なっている置換基であって、それぞれハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６アルコキシ、場合によっては置換されてい
てもよいＣ１〜６アルキル、S(O)nR8、CO2R8、O(CH2CH2
O)nR8、OSO2R8、O(CH2)pSO3R8、O(CH2)pNR9R10、および
O(CH2)pN+R9R10R11、好ましくはハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、フェニル−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６
アルコキシ、または場合によっては置換されていてもよ
いＣ１〜６アルキルから選択される置換基によって場合
によっては置換されていてもよいフェニルであるのが好
適である。R4は、３−および／または４−位がハロゲ
ン、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシまた
はO(CH2)3SO3Hによって置換されていてもよいフェニル
であるのが好ましい。R4は、未置換フェニル、または３
−および／または４−位がハロゲン、ヒドロキシまたは
Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシで
置換されたフェニルであるのが最も好ましい。
R5a、R5b、R5cおよびR5dは、同一であるかまたは異な
っており、それぞれＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、または場合によってはフルオロによって置換
されていてもよいＣ１〜４アルキルであるのが好適であ
る。R5a、R5b、R5cおよびR5dは、同一であるかまたは異
なっており、それぞれハロゲン、メチル、メトキシ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチルまたはハロであるのが好
ましい。R5aおよびR5dは水素であり、R5bおよびR5cが同
一であるかまたは異なっており、それぞれ水素、Ｃ
１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合
によってはフルオロで置換されていてもよいＣ１〜４ア
ルキルであるのが更に好ましい。R5aおよびR5dは水素で
あり、R5bおよびR5cが同一であるかまたは異なってお
り、それぞれ水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチルまたはハロであるのが最も好ましい。
R6およびR7は、同一であるかまたは異なっており、そ
れぞれ水素、またはＣ１〜６アルキル基、例えばメチル
またはエチルであるのが好適である。R6およびR7は、両
方共水素であるのが最も好ましい。
Ｘは、CH2またはＣ＝Ｏであるのが好適である。
R9〜R11は、同一であるかまたは異なっており、それ
ぞれ水素またはメチルであるのが好適である。
ｌは、０または２であるのが好適であり、２であるの
が好ましい。
R1、R2、R4〜R11の一個以上が、置換されたＣ１〜６
アルキル基であるか、またはＣ１〜６アルキル基を含ん
でなるときには、これらの置換基は同一であるたまたは
異なっていてもよく、それぞれヒドロキシ、ハロゲン、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、COR12、ニト
リル、CO2R12、SO3R12、NR13R14、N+R13R14R15（但し、
R12〜R15は同一であるかまたは異なっており、それぞれ
水素、またはＣ１〜６アルキル、好ましくはメチルから
選択される）から選択される。
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン−
1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1
−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−２−イソブチル−３−エチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
ベンゾチアゼピン−４−オン、 3,3−ジエチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
ベンゾチアゼピン−４−オ−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピン、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
ベンゾチアゼピン−４−オン、 3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
ベンゾチアゼピン−４−オン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピン、 3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−7,8−ジメトキシ−５−フェニル−1,5−ベン
ゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメト
キシ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジ
オキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ
−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキ
シド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−８
−オール−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピン−８−オール−1,1−ジオキシ
ド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−８−オール−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ
−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−８−オール
−1,1−ジオキシド、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−
1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 ７−ブロモ−3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン
−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−7,8
−ジオール−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピン−7,8−ジオール−1,1−ジオ
キシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−１−モノオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ
−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−１−モノオ
キシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−８
−オール−１−モノオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキ
シド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４−オン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−1,5−ベン
ゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４−オン、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−
1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチア
ゼピン−８−オール−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−８−オール−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−7,8−ジメトキシ−５−フェニル−1,5−ベン
ゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−7,8
−ジオール−1,1−ジオキシド、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−
４−オン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−1,1−ジオキシド、および （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−７
−オール−1,1−ジオキシド である。
特に好ましい化合物としては、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−８−オール1,1−ジオキシド、および （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−1,5−ベン
ゾチアゼピン−1,1−ジオキシド が挙げられる。
薬学上許容可能な塩は、その親化合物、すなわち塩基
性化合物に比較して水溶性が高いので、医療用途に特に
適している。このような塩は、薬学上許容可能なアニオ
ンまたはカチオンを有していなければならないことは明
らかである。本発明の化合物の好適な薬学上許容可能な
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリ
ン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、お
よび酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、
エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール
酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、クエン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸のよ
うな有機酸から誘導される物が挙げられる。塩化物塩
が、医療目的には特に好ましい。好適な薬学上許容可能
な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよび
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウムおよ
びカルシウム塩のようなアルカリ土類塩が挙げられる。
薬学上許容可能でないアニオンを有する塩は、薬学上
許容可能な塩の製造または精製、および／または治療以
外の、例えばイン・ビトロでの用途に用いるための有用
な中間体として、本発明の範囲内にある。
「式（Ｉ）の（複数の）化合物」「本発明の化合物」
「本発明による化合物」などのいずれの表現も、上記の
式（Ｉ）の（複数の）化合物、並びにその塩、溶媒和
物、および本明細書に定義される生理学的機能を有する
誘導体を表す。
本明細書で用いられる「生理学的機能を有する誘導
体」という用語は、本発明の化合物の任意の生理学的に
許容可能な誘導体、例えばエステルであって、哺乳動
物、例えばヒトに投与したときにそのような化合物また
はその活性代謝物を（直接または間接的に）提供するこ
とができるものを表す。
本発明のもう一つの態様は、本発明の化合物のプロド
ラッグである。このようなプロドラッグは、イン・ビボ
で代謝されて本発明による化合物を生じることができ
る。これらプロドラッグは、それ自身で活性であること
もまたは活性ではないこともある。
本発明の化合物は、様々な多形形態、例えば非晶質お
よび結晶性多形形態で存在することもできる。本発明の
化合物の総ての多形形態は、本発明の範囲内にあり、本
発明のもう一つの態様である。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、特
に断らない限り１価の直鎖または分岐鎖基を表す。同様
に、「シクロアルキル」および「スピロ−シクロアルキ
ル」という用語は、特に断らない限り、それぞれ２価の
環状またはスピロ環状基を表す。「アルコキシ」という
用語は、酸素原子を介して親分子残基に結合した１価の
直鎖または分岐鎖基を表す。「アリール」という用語
は、１価の一、二または三環性芳香族環を表す。「ヘテ
ロアリール」という用語は、１個以上のヘテロ原子（例
えば、窒素、酸素、硫黄）を含んでなる１価の一、二ま
たは三環性芳香族環を表す。「フェニルアルコキシ」と
いう用語は、酸素原子を介して親分子残基にそれ自身結
合した２価のＣ１〜６アルキレン基に結合した１価フェ
ニル基を表す。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードを表す。
式（Ｉ）の化合物は、炭素中心−Ｃ（R1）（R2）−お
よび−Ｃ（R6）（R7）−がキラルであることが出来る形
態で存在する。本発明は、その範囲内に、あらゆる他の
光学異性体を実質的に含まない、すなわち５％未満で結
合しているそれぞれの可能な光学異性体、およびラセミ
混合物などの１種類以上の異性体の任意の割合での混合
物を包含する。
−Ｃ（R1）（R2）−および−Ｃ（R6）（R7）−におけ
る絶対立体化学が決定されていない場合には、本発明の
化合物は、R1／R2およびR6R7置換基の相対的位置によっ
て定義される。従って、バルクの大きい置換基、すなわ
ち質量の大きい置換基が両方共チアゼピン環の同じ側に
配置されている化合物は、本明細書では「シス」として
表し、バルクの大きい置換基が環の担体側に配置されて
いる化合物は、「トランス」と表す。本発明の「シス」
および「トランス」化合物は、それぞれ、偏光が化合物
の試料を通過するとき、偏光の面の回転方向によってそ
れぞれ「（＋）−」または「（−）−」で示される２種
類の鏡像異性体の形態で存在することができる。個々の
鏡像異性体が分割されていない本発明のシスまたはトラ
ンス化合物は、本明細書では接頭辞「（＋−）−」を用
いて表す。
本発明の別の態様によれば、 （ａ）胆汁酸の摂取インヒビターが要求される臨床的状
態、例えば高脂血症状態およびアテローム性動脈硬化症
のような関連疾患、の予防および治療に、治療薬として
特に用いられる式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容
可能な塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導
体、 （ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な
塩、溶媒和物または生理学的機能を有する誘導体、少な
くとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤー、および場
合によっては１種類以上の他の生理活性薬剤を含んでな
る、医薬組成物、 （ｃ）胆汁酸の摂取阻害薬が指示される臨床的状態、例
えば高脂血症状態およびアテローム性動脈硬化症のよう
な関連疾患、の予防および治療用医薬の製造のための式
（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和
物または生理学的機能を有する誘導体、 （ｄ）ヒトのような哺乳動物の腸から胆汁酸の吸収を阻
害する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学上許容可能な塩、溶媒和物または生理学的機能を有す
る誘導体の胆汁酸吸収阻害に有効な量を哺乳動物に投与
することを含んでなる方法、 （ｅ）ヒトなどの哺乳動物におけるLDLコレステロール
の血漿または血清濃度を減少させる方法であって、式
（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒
和物、または生理学的機能を有する誘導体のコレステロ
ール減少に有効な量を哺乳動物に投与することを含んで
なる方法、 （ｆ）ヒトなどの哺乳動物の血漿または血清におけるコ
レステロールおよびコレステロールエステルの濃度を減
少させる方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその
薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を
有する誘導体のコレステロールおよびコレステロールエ
ステル減少に有効な量を哺乳動物に投与することを含ん
でなる方法、 （ｇ）ヒトなどの哺乳動物における胆汁酸の糞便への排
泄を増加させる方法であって、式（Ｉ）の化合物、また
はその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的
機能を有する誘導体の胆汁酸の糞便への排泄の増加に有
効な量を哺乳動物に投与することを含んでなる方法、 （ｈ）胆汁酸の摂取インヒビターが要求されるヒトなど
の哺乳動物における臨床的状態、例えば高脂血症状態お
よびアテローム性動脈硬化症のような関連疾患、の予防
または治療の方法であって、式（Ｉ）の化合物、または
その薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機
能を有する誘導体の治療上有効量を哺乳動物に投与する
ことを含んでなる方法、 （ｉ）ヒトなどの哺乳動物における冠状心臓病に関連し
た事象の発生を減少させる方法であって、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、また
は生理学的機能を有する誘導体の冠状心臓病に関連した
事象の減少に有効な量を投与することを含んでなる方
法、 （ｊ）ヒトなどの哺乳動物の血漿または血清中のコレス
テロールの濃度を減少させる方法であって、式（Ｉ）の
化合物のコレステロール減少に有効な量を投与すること
を含んでなる方法、 （ｋ）式（Ｉ）の化合物（本明細書に定義されているそ
の塩、溶媒和物、および生理学的機能を有する誘導体を
包含する）の製造法、 （ｌ）式（Ｉ）の化合物の製造における新規な化学的中
間体、および （ｍ）以下に開示される合成例１〜27の化合物。
所望な生物学的効果を得るのに要する式（Ｉ）の化合
物の量は、多数の因子、例えば選択される特定の化合
物、目的とする用途、投与の様式および受容者の臨床的
状態によって変化することは明らかであろう。通常は、
１日用量は0.001mg〜100mg（典型的には0.01mg〜50mg）
／日/kg体重の範囲であり、例えば0.01〜10mg/kg/日で
ある。従って、錠剤またはカプセルのような経口投与可
能な単位投与処方は、例えば、0.1〜100mg、典型的には
0.1〜10mg、好ましくは0.1〜5mgを含むことができる。
薬学上許容可能な塩の場合には、上記の重量は、塩から
誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量を表す。
上記状態の予防または治療の目的で、式（Ｉ）の化合
物は化合物自体として用いることができるが、医薬組成
物の形態で許容可能なキャリヤーと共に提供するのが好
ましい。このキャリヤーは、組成物の他の成分と混和性
であるという意味において許容可能でなければならない
ことは勿論であり、受容者に有害であってはならない。
キャリヤーは固形物または液体、またはその両方である
ことができ、活性化合物0.05重量％〜95重量％を含むこ
とができる単位投与組成物、例えば錠剤として化合物と
処方するのが好ましい。式（Ｉ）の他の化合物を包含す
る他の薬理活性物質を含むこともできる。本発明の医薬
組成物は、これらの成分を混合することから本質的にな
る薬学の周知技術のいずれによって製造することもでき
る。
本発明による医薬組成物としては、経口、直腸、局
部、口腔（例えば、舌下）および非経口（例えば、皮
下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものが挙
げられるが、任意の所定の場合にいて最も好適な経路
は、治療を行なう症状な性質および重篤度、および用い
られる式（Ｉ）の特定の化合物の性質によって変化す
る。腸溶性コーティングを施した処方および腸溶性コー
ティングを施した制御放出処方も、本発明の範囲内にあ
る。好適な腸溶性コーティングとしては、セルロースア
セテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとの
アニオン性ポリマーが挙げられる。好適な腸溶性コーテ
ィングを施した処方および腸溶性コーティングを施した
制御放出処方としては、錠剤およびカプセルが挙げられ
る。
経口投与に適する医薬組成物は、カプセル、カシエ
剤、ロゼンジ、または錠剤のような、それぞれ式（Ｉ）
の化合物の所定量を含んでいる個別単位で、散剤または
顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液
として、または水中油または油中水エマルジョンとし
て、提供することができる。上記のように、このような
組成物は、活性化合物とキャリヤー（１種類以上の付帯
成分を含むことができる）とを結合する段階を含む薬学
の任意の好適な方法によって製造することができる。一
般に、この組成物は、活性化合物を液体または微細に分
割した固形キャリヤーまたは両方と均一かつ入念に混合
した後、必要ならば、生成物を形成することによって製
造する。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、
場合によっては１種類以上の付帯成分と共に圧縮しまた
は成形することによって製造することができる。圧縮し
た錠剤は、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈
剤および／または界面活性剤／分散剤と混合した粉末ま
たは顆粒のような自由流動性形態の化合物を、適当な装
置で圧縮することによって製造することができる。成形
した錠剤は、適当な装置で不活性な液体希釈剤で加湿し
た粉末状化合物を成形することによって製造することが
できる。制御放出錠剤は、同様の方法で、例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを添加することによって
製造することができる。
腸溶性コーティングを施した錠剤は、セルロースアセ
テートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、また
はメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニ
オン性ポリマー（Eudragit L（商標））のような腸溶性
ポリマーで錠剤をコーティングすることによって製造す
ることができる。Eudragit Lを除き、これらのポリマー
は、可塑剤を（用いたポリマーの量の）10重量％含ん
で、適用の際または保管中にメンブランのクラッキング
を防止するようにすべきである。好適な可塑剤として
は、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリ
アセチンが挙げられる。
腸溶性コーティングを施した制御放出錠剤は、制御放
出錠剤をセルロースアセテートフタレート、ポリビニル
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸
メチルエステルとのアニオン性ポリマー（Eudragit L）
のような腸溶性ポリマーで錠剤をコーティングすること
によって製造することができる。Eudragit Lを除き、こ
れらのポリマーは、可塑剤を（用いたポリマーの量の）
10重量％含んで、適用の際または保管中にメンブランの
クラッキングを防止するようにすべきである。好適な可
塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル
およびトリアセチンが挙げられる。
カプセルは、式（Ｉ）の化合物を、例えばステアリン
酸マグネシウム、予備ゼラチンか澱粉、澱粉グリコール
酸ナトリウム、および／またはステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、二つの部分からなる硬質ゼラチンカプセル
に生成する混合物を充填することによって製造すること
ができる。
制御放出カプセル組成物は、式（Ｉ）の化合物を、例
えば微晶質セルロースおよび／またはラクトースと混合
し、押出機を用いて押出した後、押出生成物を球状化し
て、乾燥することによって製造することができる。乾燥
したペレットを、放出制御メンブラン、例えばエチルセ
ルロースでコーティングして、二つの部分からなる硬質
ゼラチンカプセルに充填することによって製造すること
ができる。
腸溶性カプセル組成物は、式（Ｉ）の化合物を、例え
ば微晶質セルロースおよび／またはラクトースと混合
し、押出機を用いて押出した後、押出生成物を球状化し
て、乾燥することによって製造することができる。乾燥
したペレットを、腸溶性メンブラン、例えばフタル酸ジ
エチルなどを含むセルロースアセテートフタレートでコ
ーティングして、二つの部分からなる硬質ゼラチンカプ
セルに充填することによって製造することができる。
口腔（舌下）投与に好適な医薬組成物としては、フレ
ーバを付けた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴ
ムまたはトラガカントゴムに式（Ｉ）の化合物を含んで
なるロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたは
スクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に
この化合物を含んでなるパステルが挙げられる。
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは目的と
する受容者の血液と等張性である式（Ｉ）の化合物の無
菌水性製剤であるのが好都合である。これらの製剤は、
静脈内投与が好ましいが、皮下、筋肉内または皮内注射
によって投与を行なうこともできる。このような製剤
は、化合物を水と混合して、生成する溶液を滅菌し、血
液と等長にすることによって製造するのが好都合であ
る。本発明による注射用組成物は、一般には活性化合物
0.1〜５％w/wを含む。
直腸投与に適する医薬組成物は、単位投与座薬として
提供するのが好ましい。これらは、式（Ｉ）の化合物
を、１種類以上の通常の固形キャリヤー、例えばカカオ
脂と混合した後、生成する混合物を成形することによっ
て製造することができる。
経皮投与も可能である。経皮投与に適する医薬組成物
は、受容者の表皮と長時間緊密に接触したままにするの
に適する個別パッチとして提供することができる。この
ようなパッチは、接着剤に溶解および／または分散し
た、またはポリマーに分散した場合によっては緩衝して
もよい水溶液中に活性化合物を含むのが好適である。活
性化合物の好適な濃度は、約１％〜35％であり、好まし
くは約３％〜15％である。一つの特定の可能性として
は、例えばPharmaceutical Research,3（６）,318（198
6）に記載されているように、活性化合物を電気輸送（e
lectrotransport）またはイオン導入によってパッチか
ら送り出すことができる。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている通常の方
法によってまたは当該技術分野において報告されている
方法と類似の方法で製造することができる。
例えば、式（Ｉ）（式中、ｌは０であり、R6およびR7
は水素であり、ＸはCH2である）の化合物は、式（II） （式中、R1、R2、R4およびR5a、b、c、dは、上記で定義し
た通りである）の化合物のカルボニル基を、例えば水素
化アルミニウム（AlH3）、水素化ジ−イソブチルアルミ
ニウム（DIBAL）またはボラン（BH3）のような還元剤を
用いて、適当な有機溶媒、例えばTHF中で還元すること
によって製造することができる。
上記の定義した式（II）の化合物は新規であり、本発
明はもう一つの態様を構成する。
式（II）の化合物は、式（III） （式中、R1、R2、およびR5a、b、c、dは、上記で定義した
通りである）の化合物を、塩基、例えば炭酸カリウム
（K2CO3）の存在下にて、場合によってはヨウ化銅（Cu
I）のような触媒の存在下で、適当なR4−Ｚ（式中、R4
は上記で定義した通りであり、Ｚは適当な脱離基、例え
ばハロである）と反応させることによって製造すること
ができる。化合物R4−Ｚは市販されており、または当業
者に周知であるかまたは当業者が容易に利用できる方法
によって製造することができる。
上記に定義した式IIIの化合物は新規であり、本発明
のもう一つの態様を構成する。
式（III）の化合物、式（IV） （式中、R1、R2、およびR5a、b、c、dは、上記で定義した
通りである）の化合物を、酸、例えばトス酸のような有
機酸と、高温、例えば255℃で反応させることによって
環化することによって製造することができる。
式（IV）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、式（Va）
の化合物 （式中、R1、R2、およびR5a、b、c、dは、上記で定義した
通りであり、Ｚは適当な脱離基、例えばハロである）
と、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピロリジ
ンの存在下にて反応させることによって製造することが
できる。式（Ｖ）および（Va）の化合物は市販されてお
り、または当業者に周知であるかまたは当業者が容易に
利用できる方法によって製造することができる。
式（Ｉ）（式中、ｌが１または２である）の化合物
は、相当する式（Ｉ）（式中、ｌは０である）の化合物
から、チオ残基を適当な酸化剤、例えば、過酸化水素、
有機過酸、Oxone（商品名）（ペルオキシ一硫酸カリウ
ム）、または四酸化オスミウム（OsO4）で酸化すること
によって製造することができる。
式（Ｉ）（式中、R6および／またはR7は水素以外のも
のである）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ｌは１または
２であり、R6およびR7は水素である）の相当する化合物
を塩基、例えばｎ−ブチルリチウムで処理した後、適当
なR6−ＺまたはR7−Ｚ（式中、R6およびR7は水素以外の
本明細書で定義した通りであり、Ｚは本明細書で定義し
た好適な脱離基である）て反応させることによって製造
することができる。
または、式（III）の化合物は、式（VI） （式中、R1、R2、およびR5a、b、c、dは、上記で定義した
通りである）の化合物から、酸、例えばポリリン酸と、
高温、例えば120℃で反応させることによって製造する
ことができる。
式（VI）の化合物は、式（VII） （式中、R1、R2、およびR5a、b、c、dは、上記で定義した
通りである）の化合物から、ヒドロキシルアミン（H2NO
H）と反応させることによって製造することができる。
式（VII）の化合物は、式（VIII） （式中、R1、R2、およびR5a、b、c、dは、上記で定義した
通りである）の化合物を、酸、例えば硫酸（H2SO4）の
存在下にて環化することによって製造することができ
る。
式（VIII）の化合物は、式（IX） （式中、R5a、b、c、dは、上記で定義した通りである）の
化合物を、上記の式（IV）の化合物の製造に類似の式
（VI）の化合物と反応させることによって製造すること
ができる。
式（IX）の化合物は市販されており、または当業者に
周知であるかまたは当業者が容易に利用できる方法によ
って製造することができる。
または、式（II）の化合物は、式（Ｘ） （式中、R1、R2、およびR5a、b、c、dは、上記で定義した
通りである）の化合物を、有機酸、例えばトス酸の存在
下にて環化することによって製造することができる。
式（Ｘ）の化合物は、式（XI） （式中、R4およびR5a、b、c、dは、上記で定義した通りで
ある）の化合物から、上記の式（IV）の化合物の製造と
類似の式（Va）の化合物を用いて製造することができ
る。
式（XI）の化合物は、周知の方法または当業者から容
易に利用できる方法によって、例えばH.GilmanおよびJ.
Dietrich,J.Am.Chem.Soc.,80,380−383（1958）に開示
の方法によって製造することができる。
式（Ｉ）（式中、ＸはＣ＝Ｏである）の化合物は、上
記の式（II）の化合物の製造についての方法に従って製
造することができる。
式（Ｉ）（式中、ＸはＣ＝Ｓである）の化合物は、式
（Ｉ）（式中、ＸはＣ＝Ｏである）の相当する化合物か
ら、例えば、ロウェソン試薬（Lawesson′s Reagent）
（2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−
2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド）を用いてＣ
＝Ｏ残基を転換することによって製造することができ
る。
他の光学異性体を実質的に含まない式（Ｉ）の化合物
は、キラル合成、例えば、式（Va）のキラル化合物のよ
うな（複数の）適当なキラル出発物質を用いることによ
って、またはアキラル合成から得られる生成物の分割、
例えばキラルhplc、酵素分割、またはキラル酸を用いる
古典的分割によって得ることができる。
式（Ｉ）の化合物または塩基性置換基を有する式
（Ｉ）の化合物の相当する酸付加塩への光学定転換は、
適当な酸、例えば上記したものの一つの溶液と反応させ
ることによって行なうことができる。酸性置換基を有す
る式（Ｉ）の化合物の相当する塩基塩への光学的転換
は、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの溶液と反応
させることによって行なうことができる。生理学的機能
を有する誘導体、例えばエステルへの光学的転換は、当
業者に知られているまたは化学文献から得ることができ
る方法によって行なうことができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、当業者に文献から知られ
ているまたは利用できる標準的方法によって、例えばヒ
ドロキシ基のアルキル化によって式（Ｉ）の様々な化合
物へ転換することができる。
本発明を一層よく理解するため、下記の実施例を例示
のために挙げるが、発明の範囲を限定するものとは解釈
すべきではない。
一般的手続き。プロトン磁気共鳴スペクトルは300MHz
で記録した。マススペクトルは、常圧化学イオン化（AP
CI）条件下で、LCMS装置で記録するか、または試薬ガス
としてメタンを用いて化学イオン化（CI）条件下でOnei
da Research Services,Inc.によって行なった。元素分
析はAtlantic Microlab,Inc.によって行なった。総ての
反応は、窒素雰囲気下にて行なった。TCLプレートは、W
hatman MK6Fシリカゲル60プレートであり、UVランプ下
で可視化した。カラムクロマトグラフィはEM Sience Si
lica Gel 60（230〜400メッシュ）で行なった。試薬
は、特に断らない限りAldrich Chemical Co.から入手
し、更に精製することなく用いた。溶媒はAldrich無水
級であった。
実施例１ （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オンの
調製 （ａ）（±）−２−（（第三−ブチルジメチルシリル）
オキシ）メチル−エチル−ヘキサノール 60％NaH（7.5g,187.2ミリモル）を400mlTHF中でスラ
リーとしたものに、３−ｎ−ブチル−２−エチル−1,3
−プロパンジオール（30.0g、187.2ミリモル）を３回に
分けて加え、45分間攪拌した。生成するガム状生成物に
塩化第三ブチルジメチルシリル（28.2g、187.2ミリモ
ル）を加えて、２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を
水とエーテルに分配した。エーテル層を重炭酸溶液およ
び塩水で洗浄して、濃縮した。カラムクロマトグラフィ
（５％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記化合物
を無色油状生成物（50.12g、182.6ミリモル、98％）と
して得た。1 HNMR（DMSO−d6）δ4.19（t,1H）,3.29（s,2H）,3.13
（d,2H）,1.15（m,8H）,0.84（s,9H）,0.83（t,3H）,0.
73（t,3H），−0.01（s,6H）。
MS Da/e＝275（MH+）。C15H34O2Siに対する計算値： C65.63;12.48。実測値:C,65.87;12.47。
（ｂ）（±）−２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）
−ヘキサン酸 実施例１（ａ）の生成物（4.43g、16.0ミリモル）をC
Cl416ml、CH3CN16mlおよびH2O24mlに溶解したものに、N
aIO4（13.69g、64ミリモル）およびRuCl（0.16g、0.8ミ
リモル）を加えて、16時間攪拌した。スラリーを濃縮
し、溶媒を蒸発させた。残渣をH2OとCH2Cl2に分配し
た。水相をCH2Cl2で３回抽出して、乾燥して濃縮した。
残渣を3mlのTHFに溶解し、1Mフッ化テトラブチルアンモ
ニウム/THF（1.75ml、1.75ミリモル）を加え、溶液を１
時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成する油状生成物を
H2OとCH2Cl2に分配した。水相を、CH2Cl2で３回抽出し
て、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（95％
CH2Cl2/4％MeOH/0.5％H2O/0.5％酢酸）により、油状物
として生成物2.26g（13.0ミリモル、81％）を得た。1 HNMR（DMSO−d6）δ11.95（brs,1H）,4.74（brs,1H）,
3.42（s,2H）,1.53〜1.03（m,8H）,0.84（t,3H）,0.73
（t,3H）。MS Da/e＝175（MH+）および129（Ｍ−CO
2H）。C9H18O3に対する計算値:C,62.04;H,10.41。実測
値:C,61.94;H,10.44。
（ｃ）（±）−２−（ブロモメチル）−２−エチル−ヘ
キサン酸 実施例１（ｂ）からの生成物（2.30g、13.2ミリモ
ル）を48％HBr（40ml）に溶解したものを、20時間還流
した。室温まで冷却した後、溶液を分液漏斗に移して、
酢酸エチルで３回抽出し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮し
た。高真空に排気し、微量のHBrを除去した後に、標記
化合物（2.46g、10.4ミリモル、79％）を得た。1HNMR
（DMSO−d6）δ3.60（s,2H）,1.62〜1.04（m,8H）,0.85
（t,3H）,0.75（t,3H）,MS Da/e＝157（Ｍ−Br）,237
（Ｍ）,238,239（Ｍ＋２）。C9H17O2Brに対する計算値:
C,45.59;H,7.23;Br,33.70。実測値:C,46.27;H,7.17;Br3
2.94。
（ｄ）（±）−２−（（（２−アミノフェニル）チオ）
メチル）−２−エチルヘキサン酸 実施例１（ｃ）のからの生成物（0.52g、2.19ミリモ
ル）をTHF（4ml）に溶解したものに、２−アミノチオフ
ェノール（0.41g、3.29ミリモル、新たに蒸留）および
ピロリジン（またはトリエチルアミン、3.29ミリモル）
を加え、48時間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移
し、H2OとCHCl3に分配した。水層をCHCl3で３回抽出
し、カラムクロマトグラフィ（30％酢酸エチル／石油エ
ーテル）を行ない、標記化合物（0.50g、17.8ミリモ
ル、81％）を得た。1HNMR（DMSO−d6）δ12.40（brs,1
H）,7.25（d,1H）,7.00（t,1H）,6.67（d,1H）,6.48
（t,1H）,5.23（brs,2H）,2.91（s,2H）,1.66〜0.99
（m,8H）,0.77（t,3H）,0.67（t,3H）。MS Da/e＝282
（MH+）,264（Ｍ−H2O）,236（Ｍ−CO2H）。C15H23NSO2
×（0.8EtOAc）に対する計算値:C,62.12;H,8.42;N,3.9
8;S,9.11。実測値:C,62.41;H,8.28;N,3.83;S,8.91。
（ｅ）（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン 実施例１（ｄ）からの生成物（0.66g、2.35ミリモ
ル）およびトルエンスルホン酸（.15g、0.79ミリモル）
をテトラデカン（30ml）に溶解したものを、３時間還流
した。室温まで冷却した後、反応混合物をシリカカラム
に直接ロードし、10％酢酸エチル／石油エーテルで溶出
した生成物から標記化合物（0.44g、167ミリモル、71
％）を得た。融点＝90.0℃。1 HNMR（DMSO−d6）δ9.71（s,1H）,7.39（d,1H）,7.23
（t,1H）,7.10（d,1H）,6.95（t,1H）,2.92（s,2H）,1.
72〜1.20（m,4H）,1.15（m,4H）,0.78（m,6H）。MS Da/
e＝264（MH+）。C15H21NSOに対する計算値:C,68.40;H,
8.04;N,5.32;S,12.17。実測値:C,68.25;H,8.11;N,5.29;
S,12.09。
（ｆ）（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジ
ヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−４−
オン 実施例１（ｅ）からの生成物（4.07g、15.45ミリモ
ル）をヨウ化フェニル（17ml、154ミリモル）に溶解し
たものに、ヨウ化銅（0.28g、1.5ミリモル）および炭酸
カリウム（2.13g、154ミリモル）を加え、混合物を16時
間還流した。反応混合物を冷却し、シリカカラム上に直
接ロードし、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出し
て、標記化合物（5.14g、15.14ミリモル、98％収率）を
得た。融点＝159.4℃。1HNMR（DMSO−d6）δ7.67〜6.86
（m,9H）,3.11（s,2H）,1.58〜1.13（m,8H）,0.77（m,6
H）。MS Da/e＝340（MH+）。C21H25NSOに対する計算値:
C,74.30;H,7.42;N,4.13;S,9.44。実測値:C,74.11;H,7.4
9;N,4.03;S,9.36。
実施例２ （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン−
1,1−ジオキシドの調製 実施例１（ｆ）の化合物（0.95g、2.80ミリモル）を
トリフルオロ酢酸（9.5ml）に０℃で溶解したものに30
％過酸化水素（1.60g、14ミリモル）を加えて、16時間
攪拌した。溶液を炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物
を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を乾燥し（Na
2SO4）、濃縮して、生成する油状生成物をシリカカラム
にロードした。生成物を20％酢酸エチル／石油エーテル
で溶出し、標記化合物を白色粉末（0.96g、2.58ミリモ
ル、92％）として得た。融点＝57.6℃。1HNMR（DMSO−d
6）δ7.94〜7.06（m,9H）,3.73（s,2H）,1.72〜0.98
（m,8H）,0.77（m,6H）。MS Da/e＝372（MH+）。C21H25
NSO3に対する計算値:C,67.90;H,6.78;N,3.77;S,8.63。
実測値:C,67.61;H,6.92;N,3.62;S,8.57。
実施例３ （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピンの調
製 AlH3（44ミリモル、H2SO4（22ミリモル）およびLiAlH
4（44ミリモル）からin situで生成）をジエチルエーテ
ル（44ml）に溶解したものに、実施例１（ｆ）（5.00
g、14.60ミリモル）の化合物をTHF（40ml）に溶解した
ものを０℃で加えた。反応混合物を室温まで２時間かけ
て加温し、室温で15時間撹拌した後、TLC（20％酢酸エ
チル／石油エーテル）を行なったところ、反応が完結し
ていた。反応フラスコを０℃に冷却し、H2O/THF（1:2）
30を滴加した後、1M NaOH 5mlを加えて過剰のAlH3の反
応を停止した。混合物を分液漏斗に移して、エーテルで
３回抽出した。エーテル抽出物を合わせて、乾燥し、濃
縮して、カラムクロマトグラフィを行ない、標記化合物
（4.74g、14.55ミリモル、99％）を得た。1HNMR（DMSO
−d6）δ7.26〜6.69（m,9H）,3.67（brs,2H）,2.78（m,
2H）,1.21〜1.05（m,8H）,0.71（m,6H）。MS Da/e＝325
（M+）。C21H27NSに対する計算値:C,77.49;H,8.36;N,4.
30;S,9.85。実測値:C,77.51;H,8.40;N,4.31;S,9.73。
実施例４ （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1
−ジオキシドの調製 実施例３の化合物（4.73g、14.53ミリモル）をTHF（1
00ml）および第三ブタノール（23ml）に溶解したもの
に、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（5.1g,43.
6ミリモル）および四酸化オスミウム（0.8ミリモル、25
重量％/2−メチル−２−プロパノール）を加えた。混合
物を室温で16時間攪拌した後、NaHCO3（50ml）を加えて
酸を中和し、混合物を分液漏斗に移して、酢酸エチルで
３回抽出した。有機層をチオ流さんナトリウムで洗浄
し、乾燥して（Na2SO4）、濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィ（10％酢酸エチル／石油エーテル）により、標記
化合物（4.76g、13.3ミリモル、92％収率）を得た。1HN
MR（DMSO−d6）δ7.87〜6.81（m,9H）,3.72（m,2H）,3.
33（s,2H）,1.55〜0.97（m,8H）,0.69（m,6H）。NS Da/
e＝358（M+）。C21H27NSO2に対する計算値:C,70.55;H,
7.61;N,3.92;S,8.97。実測値:C,70.37;H,7.59;N,3.84;
S,9.07。
実施例５ （±）−３−ｎ−ブチル−２−イソブチル−３−エチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−1,1−ジオキシドの調製 実施例４の化合物（0.565g、1.58ミリモル）をTHF（1
0ml）に溶解したものに、−78℃でｎ−ブチルリチウム
（2.5M THF溶液、1.74ミリモル）を加えた。これを−78
℃で20分間撹拌した後、ヨウ化−２−メチルプロパン
（1.3M THF溶液、6.32ミリモル）を−78℃で滴加した。
反応混合物を０℃まで温度を上昇させ、16時間攪拌し
た。過剰の塩基を、塩水（10ml）を加えて反応停止し、
生成物をエーテル（３×20ml）で抽出した。エーテル抽
出物を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムに適
用した。生成物を10％酢酸エチル／石油エーテルで溶出
し、黄色油状生成物（0.48g、1.16ミリモル、74％）を
得た。1HNMR（DMSO−d6）δ7.89〜6.81（m,9H）,3.30
（brm,2H）,3.09（brs,2H）,1.88〜0.63（m,23H）。MS
Da/e＝414（MH+）,436（Ｍ＋Na）。C25H35NSO2に対する
計算値:C,70.60;H,8.53;N,3.39;S,7.75。実測値:C,72.3
9;H,8.56;N,3.27;S,7.88。
実施例６ 3,3−ジエチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
ベンゾチアゼピン−４−オンの調製 （ａ）２−（（第三ブチルジメチルシリル）オキシ）メ
チル−２−エチルブタノール 標記化合物を、実施例１（ａ）の手続きに従って2,2
−ジエチル−1,3−プロパンジオールから調製した。1HN
MR（DMSO−d6）δ4.20（t,1H）,3.29（s,2H）,3.14（d,
2H）,1.13（q,4H）,0.84（s,9H）,0.73（t,6H）,0.73
（t,3H），−0.01（s,6H）。MS Da/e＝247（MH+）。C13
H30O2Siに対する計算値:C,63.35;H,12.26。実測値:C,6
3.27;H,12.25。
（ｂ）２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−酪酸 標記化合物を、実施例１（ｂ）についての手続きを用
いて実施例６（ａ）（41.28g、189ミリモル）の生成物
から調製した。収量（24.4g、167ミリモル、88％）。1H
NMR（DMSO−d6）δ3.42（s,2H）,1.89（s,1H）,1.44
（q,4H）,0.73（t,6H）。MS Da/e＝147（MH+）。C7H14O
3×0.3（AcOH）に対する計算値:C,55.39;H,9.33。実測
値:C,55.38;H,9.17。
（ｃ）２−（ブロモメチル）−２−エチル−酪酸 標記化合物を、実施例１（ｃ）についての手続きに従
って実施例６（ｂ）（22.2g、151ミリモル）の生成物か
ら調製した。HBrを真空で除去した後、10B（19.8g、94.
7ミリモル、63％）を得た。1HNMR（DMSO−d6）δ3.60
（s,2H）,1.58（q,4H）,0.75（t,3H）。MS Da/e＝209
（Ｍ）,211（Ｍ＋２）。C7H13O2Brに対する計算値:C,4
0.21;H,6.27;Br,38.21。実測値:C,40.92;H,6.38;Br,37.
17。
（ｄ）２−（（（２−アミノフェニル）チオ）メチル）
−２−エチル酪酸 標記化合物を、実施例１（ｄ）についての手続きに従
って実施例６（ｃ）化合物（19.7g、94ミリモル）から
調製した。カラムクロマトグラフィにより、生成物（9.
77g、40ミリモル、43％）を得た。1HNMR（DMSO−d6）δ
7.24（d,1H）,7.00（t,1H）,6.69（d,1H）,6.49（t,1
H）,2.91（s,2H）,1.60（q,4H）,0.68（t,3H）。MS Da/
e＝254（MH+）。C13H19NSO2に対する計算値:C,61.62;H,
7.57;N,5.52;S,12.65。実測値:C,61.34;H,7.62;N,5.33;
S,12.40。
（ｅ）3,3−ジエチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４−オン 標記化合物を、実施例１（ｅ）について記載した通り
に実施例６（ｄ）（9.7g、38ミリモル）の生成物の熱閉
環によって調製した。カラムクロマトグラフィ（50％酢
酸エチル／石油エーテル）により、標記化合物（6.22
g、26.4ミリモル、70％収率）を得た。1HNMR（DMSO−
d6）δ9.73（s,1H）,7.40（d,1H）,7.23（t,1H）,7.10
（d,1H）,6.97（t,1H）,2.92（s,2H）,1.71〜1.48（m,4
H）,0.76（m,6H）。MS Da/e＝236（MH+）。C13H17NSOに
対する計算値:C,66.34;H,7.28;N,5.95;S,13.67。実測
値:C,66.34;H,7.37;N,5.96;S,13.58。
（ｆ）3,3−ジエチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−
1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン 実施例６（ｅ）からの化合物（5.40g、23ミリモル）
のＮ−フェニル化を実施例１（ｆ）についての手続きに
従って行ない、カラムクロマトグラフィの後に標記化合
物を得た（7.04g、22.6ミリ、99％収率）。融点＝86.4
℃。1HNMR（DMSO−d6）δ7.66〜6.87（m,9H）,3.09（s,
2H）,1.45（m,4H）,0.76（m,6H）。MS Da/e＝312（M
H+）。C19H21NSOに対する計算値:C,73.21;H,6.79;N,4.4
9;S,10.29。実測値:C,73.36;H,6.90;N,4.49;S,10.42。
実施例７ 3,3−ジエチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
ベンゾチアゼピン−４−オン 1,1−ジオキシドの調製 実施例６（ｆ）の化合物（2.00g、6.4ミリモル）のス
ルホンへの酸化を、実施例２に記載の手続きによって行
なった。カラムクロマトグラフィ（50％酢酸エチル／石
油エーテル）により、標記生成物（1.92g、5.59ミリモ
ル、88％収率）を得た。融点＝163.0〜165.6℃。1HNMR
（DMSO−d6）δ7.94〜7.07（m,9H）,3.72（s,2H）,1.80
〜1.22（brm,4H）,0.76（m,6H）。MS Da/e＝344（M
H+）,366（Ｍ＋Na+）。C19H21NSO3に対する計算値:C,6
6.44;H,6.16;N,4.07;S,9.33。実測値:C,66.22;H,6.21;
N,4.06;S,9.42。
実施例８ 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピンの調製 実施例６（ｆ）の化合物（2.43g、7.80ミリモル）の
還元を、実施例３に記載の手続きによって行なった。カ
ラムクロマトグラフィ（20％酢酸エチル／石油エーテ
ル）により、標記生成物（2.01g、6.76ミリモル、87％
収率）を得た。1HNMR（DMSO−d6）δ7.29〜6.71（m,9
H）,3.65（brs,2H）,2.77（s,2H）,1.36〜1.15（m,4
H）,0.67（m,6H）。MS Da/e＝298（MH+）。C19H23NSに
対する計算値:C,76.71;H,7.79;N,4.70;S,10.77。実測
値:C,76.64;H,7.82;N,4.69;S,10.72。
実施例９ 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシドの調製 実施例８の化合物（0.53g、1.80ミリモル）の酸化
を、実施例４に記載の手続きによって行なった。カラム
クロマトグラフィ（50％酢酸エチル／石油エーテル）に
より、標記生成物を黄色固形生成物（0.55g、1.67ミリ
モル、93％収率）として得た。1HNMR（DMSO−d6）δ7.8
8〜6.84（m,9H）,3.73（brs,2H）,3.32（s,2H）,1.55〜
1.30（m,4H）,0.68（m,6H）。MS Da/e＝330（MH+）,352
（Ｍ＋Na+）。C19H23NSO2に対する計算値:C,69.27;H,7.
04;N,4.25;S,9.73。実測値:C,69.06;H,7.16;N,4.16;S,
9.56。
実施例10 3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
ベンゾチアゼピン−４−オンの調製 （ａ）ブロモピバル酸 標記化合物を、実施例１（ｃ）についての手続きを用
いてヒドロキシピバル酸（TCI America、50.0g、423ミ
リモル）から調製した。高真空下にてHBrを除去した
後、生成物（66.42g、367ミリモル、87％）を得た。1HN
MR（DMSO−d6）δ12.3（brs）,3.57（s,2H）,1.19（s,6
H）。MS Da/e＝181（Ｍ）,183（Ｍ＋２）。C5H9O2Brに
対する計算値:C,33.17;H,5.01;Br,44.13。実測値:C,34.
07;H,5.08;Br,42.45。
（ｂ）２−（（（２−アミノフェニル）チオ）メチル）
−２−メチルプロピオン酸 ブロモピバル酸（実施例10（ａ））（59.4g、238ミリ
モル）を、実施例１（ｄ）についての手続きに従って２
−アミノチオフェノール（41g、328ミリモル、新たに蒸
留）と反応させた。カラムクロマトグラフィにより、標
記化合物（52.3g、232ミリモル、71％）を得た。1HNMR
（DMSO−d6）δ12.44（brs,1H）,7.22（d,1H）,6.99
（t,1H）,6.63（d,1H）,6.47（t,1H）,5.27（brs,2H）,
2.88（s,2H）,1.14（s,6H）。MS Da/e＝226（MH+）,208
（Ｍ−H2O）,180（Ｍ−CO2）。C11H15NSO2に対する計算
値:C,58.64;H,6.71;N,6.22;S,14.23。実測値:C,58.41;
H,6.78;N,6.13;S,14.29。
（ｃ）3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン 標記化合物を、実施例１（ｅ）について記載した方法
で実施例10（ｂ）の化合物（33.4g、148ミリモル）の熱
閉環によって調製した。カラムクロマトグラフィ（25％
酢酸エチル／石油エーテル）により、生成物（25.39g、
122ミリモル、83％収率）を得た。融点＝112.6℃。1HNM
R（DMSO−d6）δ9.71（s,1H）,7.40（d,1H）,7.23（t,1
H）,7.11（d,1H）,6.96（t,1H）,2.95（t,2H）,1.18
（s,6H）。MS Da/e＝208（MH+）。C11H13NSOに対する計
算値:C,63.74;H,6.32;N,6.76;S,15.47。実測値:C,63.9
4;H,6.37;N,6.56;S,15.28。
（ｄ）3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−
1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン 室10（ｃ）の化合物（22.0g、106ミリモル）のＮ−フェ
ニル化を、実施例１（ｆ）の手続きに従って行ない、カ
ラムクロマトグラフィの後に、標記化合物（28.69g、10
1ミリモル、96％収率）を得た。融点＝103.8℃。1HNMR
（DMSO−d6）δ7.68〜6.88（m,9H）,3.19（s,2H）,1.05
（s,6H）。MS Da/e＝284（MH+）,306（Ｍ＋Na+）。C17H
17NSOに対する計算値:C,72.05;H,6.05;N,4.94;S,11.3
1。実測値:C,71.85;H,6.13;N,4.85;S,11.26。
実施例11 3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
ベンゾチアゼピン−４−オン−1,1−ジオキシドの調製 実施例10（ｄ）の化合物（8.69g、30.7ミリモル）の
酸化を、実施例２についての手続きに従って行ない、カ
ラムクロマトグラフィおよびオーブン乾燥の後、生成物
（8.80g、27.9ミリモル、91％収率）を白色粉末として
得た。融点＝140.8℃。1HNMR（DMSO−d6）δ7.95〜7.04
（m,9H）,3.81（s,2H）,1.10（s,6H）。MS Da/e＝316
（MH+）,338（Ｍ＋Na+）。C17H17NSO3に対する計算値:
C,62.94;H,5.59;N,4.32;S,9.88。実測値:C,62.98;H,5.2
8;N,4.26;S,9.68。
実施例12 3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
−1,5−ベンゾチアゼピンの調製 実施例11の化合物（8.88g、31.05ミリモル）の還元
を、実施例３についての手続きに従って行ない、カラム
クロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）の
後、生成物を黄色油状生成物（8.02g、29.77ミリモル、
96％収率）を得た。1HNMR（DMSO−d6）δ7.44〜6.68
（m,9H）,3.31（brs,2H）,2.65（s,2H）,0.93（s,6
H）。MS Da/e＝270（MH+）。C17H19NSに対する計算値:
C,75.79;H,7.11;N,5.20;S,11.90。実測値:C,75.82;H,7.
06;N,5.28;S,11.86。
実施例13 2,3,4,5−テトラヒドロ−3,3−ジメチル−５−フェニ
ル−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシドの調製 実施例12の化合物（5.66g、21.01ミリモル）の酸化
を、実施例４についての手続きに従って行ない、カラム
クロマトグラフィ（20％酢酸エチル／石油エーテル）の
後、生成物を白色粉末（5.56g、18.45ミリモル、88％収
率）を得た。融点＝168.0〜168.6℃。1HNMR（DMSO−
d6）δ7.92〜6.83（m,9H）,3.66（brs,2H）,3.33（s,2
H）,1.03（s,6H）。MS Da/e＝302（MH+）。C17H19NS2に
対する計算値:C,67.75;H,6.35;N,4.65;S,10.65。実測
値:C,67.85;H,6.44;N,4.68;S,10.71。
実施例14 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オンの
別途調製 （ａ）２−アニリノベンゼンチオール これは、H.GilmanおよびJ.Dietrich,J.Am.Chem.Soc.,
80（1958）,pp.380−383からの手続きに従って調製し
た。フェノチアジン（10.0g、50.2ミリモル）をTHF（50
ml）に溶解したものに、リチウムのストリップ（2.0g、
288ミリモル）を45分間かけて加えた。混合物を１時間
撹拌した後、溶液から未反応リチウムをピペットで採取
して除き、分液漏斗中でエーテルと水に分配した。生成
物を、4N NaOHで抽出した。エーテル層から未反応フェ
ノチアジン（4.02g、20ミリモル、40％）を得た。水性
塩基層を中和してpH4として、エーテルで３回抽出し
た。エーテル層を乾燥し、濃縮して、残渣をクロマトグ
ラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）処理の後、生
成物を（5.49g、27.3ミリモル、55％収率）を得た。1HN
MR（DMSO−d6）δ7.65〜6.74（m,9H）。MS Da/e＝202
（MH+）。C12H11NSに対する計算値:C,71.61;H,5.51;N,
6.96;S,15.93。実測値:C,71.66;H,5.46;N,6.92;S,15.9
0。
（ｂ）（±）−２−（（（２−アニリノフェニル）チ
オ）メチル）−２−エチルヘキサン酸 これは、実施例１（ｄ）で調製に用いた手続きに従っ
て実施例14（ａ）の化合物（3.06g、15.2ミリモル）を
実施例１（ｃ）の化合物（3.50g、15.0ミリモル）と反
応させて調製した。カラムクロマトグラフィ（50％酢酸
エチル／石油エーテル）により、標記化合物（3.70g、1
0.4ミリモル、70％）を得た。1HNMR（DMSO−d6）δ12.4
8（brs,1H）,7.46〜6.83（m,9H）,3.01（s,2H）,1.55〜
1.03（m,8H）,0.73（m,6H）。MS Da/e＝358（MH+）。C
21H27NSO2に対する計算値:C,70.55;H,7.61;N,3.91;S,8.
96。実測値:C,70.61;H,7.62;N,3.85;S,8.88。
（ｃ）（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジ
ヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−４−
オン 実施例14（ｂ）の化合物（0.59g、1.65ミリモル）の
閉環を実施例１（ｅ）についての手続きを用いて行な
い、標記化合物（0.17g、0.51ミリモル、31％収率）を
得た。1HNMR（DMSO−d6）は上記の実施例１（ｆ）の生
成物と同一である。
実施例15 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
−８−メトキシ−５−フェチル−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−４−オンの調製 （ａ）２−アミノ−５−メトキシチオフェノール ２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（36g、2
00ミリモル、Aldrich Chemical Co.）と30％水酸化カリ
ウム水溶液（400ml）との溶液を、16時間還流した。暗
色溶液を０℃に冷却し、50％酢酸水溶液で中和してpH6
とし、１時間攪拌した。生成するスラリーを濾過して、
生成物を濾紙上に回収し、乾燥した（25.29g、81％収
率）。1HNMR（DMSO−d6）δ6.91〜6.44（m,3H）,5.90
（brs,2H）,3.52（s,3H）。MS Da/e＝154（Ｍ−Ｈ）。
（ｂ）（±）３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン 実施例１（ｃ）の化合物（25.1g、105.8ミリモル）を
ジメチルホルムアミド（150ml）に溶解したものに、実
施例15（ａ）の化合物（13.7g、88.2ミリモル）および
トリエチルアミン（13ml）を加えた。混合物を一晩攪拌
した後、水（200ml）の入っている分液漏斗に移した。p
Hを0.1N HClで４に調整し、生成物をジエチルエーテル
（６×50ml）で抽出した。エーテル抽出物をプールし
て、乾燥し、溶媒を留去して、粘稠な油状生成物を得
た。これに、テトラデカン（200ml）およびｐ−トルエ
ンスルホン（825mg）を加え、混合物を1.5時間還流し
た。反応混合物を冷却して、シリカゲルカラムにロード
し、生成物を20％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した
（15.15g、59％収率）。融点＝100.4℃。1HNMR（DMSO−
d6）δ9.51（s,1H）,7.96〜6.81（m,3H）,3.70（s,3
H）,2.94（s,2H）,1.71〜1.39（m,4H）,1.19〜1.13（m,
4H）,0.79（t,3H）,0.74（t,3H）。MS Da/e＝294（M
H+）。C16H23NSO2に対する計算値:C,65.49;H,7.90;N,4.
77;S,10.93。実測値:C,65.39;H,7.94;N,4.80;S,10.85。
（ｃ）（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４−オン 実施例15（ｂ）の化合物（11.0g、37.5ミリモル）を
実施例１（ｆ）について記載した手続きを用いてヨウ化
フェニルと反応させて、生成物（13.07g、94％収率）を
得た。1HNMR（DMSO−d6）δ7.54〜6.79（m,8H）,3.75
（s,3H）,3.11（s,2H）,1.51〜1.13（m,8H）,0.77（m,6
H）。MS Da/e＝370（MH+）。C22H27NSO2×0.75H2Oに対
する計算値:C,68.99;H,7.50;N,3.66;S,8.35。実測値:C,
68.95;H,7.14;N,3.63;S,8.25。
実施例16 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピンの調製 実施例15（ｃ）の化合物（2.25g、6.10ミリモル）
を、実施例３について記載した手続きを用いてAlH3と反
応させ、生成物（1.95g、90％収率）を得た。1HNMR（DM
SO−d6）δ7.11〜6.65（m,8H）,3.70（s,3H）,3.51（br
s,2H）,2.66（s,2H）,1.40〜1.10（m,8H）,0.72（m,6
H）。MS Da/e＝356（MH+）。C22H29NSOに対する計算値:
C,74.32;H,8.22;N,3.94;S,9.02。実測値:C,74.20;H,8.1
6;N,3.88;S,8.95。
実施例17 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−1,1−ジオキシドの調製 実施例16の化合物（1.52g、4.28ミリモル）を、実施
例４について記載した手続きと同様の方法で酸化して、
スルホンとした（1.61g、97％収率）。1HNMR（DMSO−
d6）δ7.35〜6.79（m,8H）,3.80（s,3H）,3.65（brs,2
H）,3.26（s,2H）,1.51〜1.02（m,8H）,0.73（m,6H）。
MS Da/e＝388（MH+）。C22H29NSO3に対する計算値:C,6
8.18;H,7.54;N,3.61;S,8.27。実測値;C,68.13;H,7.59;
N,3.57;S,8.21。
実施例18 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−1,5−ベン
ゾチアゼピン−1,1−ジオキシドの調製 臭化アルミニウム（1M CH2Cl2溶液、16ミリモル）お
よびエタンジオール（7.4ml、100ミリモル）を０℃で混
合したものに、０℃で実施例17の化合物（0.78g、2.01
ミリモル）をCH2Cl2（30ml）に溶解したものを加えた。
混合物を０℃で１時間撹拌した後、水（25ml）を加え、
生成物をCH2Cl2（３×20ml）で抽出した。有機層を乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムに適用
し、生成物を35％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した
（0.74g、98％）。1HNMR（DMSO−d6）δ10.00（s,1H）,
7.28〜6.74（m,8H）,3.6（brs,2H）,3.21（s,2H）,1.55
〜1.02（m,8H）,0.73（m,6H）。MS Da/e＝374（MH+。C
21H27NSO3×0.4H2Oに対する計算値:C,66.25;H,7.36;N,
3.68;S,8.42。実測値;C,66.12;H,7.37;N,3.61;S,8.30。
実施例19 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４−オンの調製 （ａ）（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチ
ル−2,3−ジヒドロ−８−メトキシ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン 実施例15（ｃ）の化合物（5.59g、19.05ミリモル）を
塩化メチレート（120ml）に０℃で溶解したものに、Ｎ
−ブロモスクシンイミド（6.78g、38.10ミリモル）を加
え、30分間攪拌した。反応混合物を水を１回洗浄し、有
機層を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにロー
ドした。生成物を10％酢酸エチル／石油エーテル（6.60
g、93％収率）。融点＝102.0℃。1HNMR（DMSO−d6）δ
9.60（s,1H）,7.31（s,1H）,7.09（s,1H）,3.80（s,3
H）,2.91（s,2H）,1.71〜1.39（m,4H）,1.19〜1.13（m,
4H）,0.80（t,3H）,0.75（t,3H）。MS Da/e＝372.374
（MH+。C16H22BrNSO2に対する計算値:C,51.62;H,5.96;
N,3.76;S,8.61。実測値:C,51.33;H,5.87;N,3.65;S,8.4
4。
（ｂ）（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチ
ル−2,3−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5
−ベンゾチアゼピン−４−オン 実施例19（ａ）の化合物（6.60g、17.7ミタモル）を
ブロモベンゼン（35ml）に溶解したものに、臭化銅（50
0mg）および炭酸カリウム（2.5g）を加え、混合物を20
時間還流した。反応混合物をシリカゲルカラムに載荷
し、生成物を10％酢酸エチル／石油エーテル（5.05g、6
4％収率）で溶出した。融点＝131.0〜132.8℃。1HNMR
（DMSO−d6）δ7.40〜7.05（m,7H）,3.88（s,3H）,3.14
（s,2H）,1.55〜1.03（m,8H）,0.77（m,6H）。MS Da/e
＝448,450（MH+）。C22H26BrNSO2×0.3H2Oに対する計算
値:C,58.23;H,5.91;N,3.09;Br,17.61。実測値:C,58.25;
H,5.96;N,3.05;Br,17.56。
実施例20 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−
1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシドの調製 AlH3（29ミリモル、H2SO4（15.5ミリモル）およびLiA
lH4（29ミリモル）からin situで生成）をジエチルエー
テル（29ml）に溶解したものに、実施例19（ｂ）の化合
物（4.38g、9.77ミリモル）をTHF（15ml）に溶解したも
のを０℃で加えた。反応混合物を室温まで２時間かけて
加温し、室温で15時間撹拌した後、TLC（20％酢酸エチ
ル／石油エーテル）を行なったところ、反応は完結して
いた。反応フラスコを０℃まで冷却し、H2O/THF（1:2、
25ml）を滴加した後、1M NaOH（5ml）を加えて、過剰の
AlH3の反応を停止した。混合物を分液漏斗に移して、エ
ーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせて、濃
縮し、カラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油
エーテル）を行なった。生成物を含む画分をロータリー
エバポレーターで蒸発させ、生成する油状物をテトラヒ
ドロフランおよびｔ−ブタノール（50ml）に溶解した。
この溶液に、四酸化オスミウム（2.5％２−メチル−２
−プロパノール溶液、5.1ml）およびＮ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（2.7g、22.9ミリモル）を加え、混
合物を室温で18時間攪拌した後、NaHCO3溶液（50ml）を
加えて酸を中和し、混合物を分液漏斗に移して、酢酸エ
チルで３回抽出した。カラムクロマトグラフィ（10％酢
酸エチル／石油エーテル）を行ない、生成物（3.41g、
7.30ミリモル、75％収率）を得た。融点＝107.5〜110.0
℃。1HNMR（DMSO−d6）δ7.42〜6.81（m,7H）,3.90（s,
3H）,3.65（s,2H）,3.31（s,2H）,1.51〜0.97（m,8H）,
0.71（m,6H）。MS Da/e＝466,468（MH+）。C22H28BrNSO
3に対する計算値:C,56.65:H,6.05;N,3.00;S,6.87。実測
値:C,56.80;H,6.19;N,3.01;S,6.80。
実施例21 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチア
ゼピン−８−オール−1,1−ジオキシドの調製 実施例20の化合物（3.19g、6.84ミリモル）を、実施
例18についての手続きを用いて脱メチル化して、生成物
（2.48g、77％収率）を得た。融点＝182.5〜183.6℃。1
HNMR（DMSO−d6）δ10.8（brs,1H）,7.46〜6.82（m,7
H）,3.62（brs,2H）,3.25（s,2H）,1.49〜1.02（m,8
H）,0.71（m,6H）。MS Da/e＝452,454（MH+）。C21H26B
rNSO3に対する計算値:C,55.75;H,5.79;N,3.10;S,7.09。
実測値:C,55.79;H,5.93;N,3.15;S,7.17。
実施例22 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−８−オール−1,1−ジオキシドの調製 実施例21の化合物（0.50g,1.10ミリモル）を酢酸エチ
ル（2.0ml）およびナトリウムメトキシド（10ml、25重
量％）に溶解したものに、臭化銅（57mg）を加えて、混
合物を２時間還流した。反応混合物を1N HClで中和し
て、エーテル（３×15ml）で抽出した。エーテル抽出物
を乾燥し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムに適用し
た。生成物を、20％酢酸エチル／石油エーテルで溶出し
た（0.44g、99％収率）。1HNMR（DMSO−d6）δ9.65（s,
1H）,7.26〜6.52（m,7H）,3.60（s,5H）,1.53〜1.02
（m,8H）,0.71（m,6H）。MS Da/e＝404（MH+）。C22H29
NSO4に対する計算値:C,65.48;H,7.24;N,3.47;S,7.94。
実測値:C,65.41;H,7.26;N,3.53;S,8.02。
実施例23 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−7,8−ジメトキシ−５−フェニル−1,5−ベン
ゾチアゼピン−1,1−ジオキシドの調製 実施例20の化合物（2.62g、5.62ミリモル）を、実施
例22についての手続きを用いてナトリウムメトキシドで
処理し、生成物（1.95g、83％収率）を得た。1HNMR（DM
SO−d6）δ7.30（s,1H）,7.21〜6.79（m,5H）,6.52（s,
1H）,3.80（s,3H）,3.62（brs,2H）,3.59（s,3H）,3.20
（s,2H）,1.53〜0.98（m,8H）,0.73（m,6H）。MS Da/e
＝418（MH+）。C23H31NSO4に対する計算値:C,66.16;H,
7.48;N,3.35;S,7.68。実測値:C,66.10;H,7.50;N,3.42;
S,7.74。
実施例24 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−7,8
−ジオール−1,1−ジオキシドの調製 水素化ナトリウム（60％、0.19g、4.79ミリモル）を
ジメチルホルムアミド（20ml）に溶解したものに、エタ
ンチオール（0.35ml、4.79ミリモル）および実施例23の
化合物（0.50g、1.19ミリモル）を加えた。反応混合物
を３時間還流した後、飽和の酢酸アンモニウム（水溶
液、25ml）を加えて、pH7に調整し、酢酸エチル（３×1
0ml）で抽出した。有機層を乾燥して、濃縮し、シリカ
ゲルカラムに適用した。生成物を50％酢酸エチル／石油
エーテルで溶出した（0.40g、86％収率）。1HNMR（DMSO
−d6）δ9.79（br,1H）,7.19〜6.76（m,5H）,3.58（br
s,2H）,3.11（s,2H）,1.50〜0.98（m,8H）,0.72（m,6
H）。MS Da/e＝390（MH+）。C21H27NSO4×0.5H2Oに対す
る計算値:C,63.29;H,7.08;N,3.51;S,8.05。実測値:C,6
3.47;H,7.21;N,3.36;S,7.92。
実施例25 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−
４−オンの調製 （ａ）（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチ
ル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン 実施例１（ｅ）の化合物（8.28g、31.1ミリモル）を
室温で酢酸（30ml）に溶解したものに、臭素（1.75ml、
34.2ミリモル）を滴加して、18時間攪拌した。反応混合
物を水で１回洗浄し、２×20mlのエーテルで抽出し、有
機層を乾燥して、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにロ
ードした。生成物を50％酢酸エチル／石油エーテル（9.
23g、87％収率）で溶出した。融点＝104.4℃。1HNMR（D
MSO−d6）δ9.81（s,1H）,7.58（s,1H）,7.42（d,1H）,
7.04（d,1H）,2.96（s,2H）,1.73〜1.40（m,4H）,1.19
〜1.15（m,4H）,0.80（t,3H）,0.76（t,3H）。MS Da/e
＝342,344（MH+）。C15H20BrNSOに対する計算値:C,52.6
3;H,5.89;N,4.09;S,9.37。実測地:C,52.76;H,5.93;N,4.
17;S,9.21。
（ｂ）（±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチ
ル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−４−オン 実施例25（ａ）の化合物（8.8g、23.61ミリモル）を
実施例１（ｆ）について用いた手続きに従ってヨウ化フ
ェニルと反応させて、７−臭化物対７−ヨウ化物が3:1
の比率であり、LiBr（10当量）および臭化銅（Ｉ）（10
モル％）で還流DMF中で処理（18時間）することによっ
て完全に７−臭化物に転換することができる生成物（8.
96g、91％収率）を得た。1HNMR（DMSO−d6）δ7.84（d,
1H）,7.52（dd,1H）,7.37〜7.03（m,5H）,6.84（d,1
H）,3.15（s,2H）,1.57〜1.13（m,8H）,0.77（m,6H）。
MS Da/e＝418,420（MH+）。C21H24BrNSOに対する計算
値:C,60.29;H,5.78;N,3.35;S,19.10。実測値:C,60.56;
H,5.83;N,3.25;S,18.83。
実施例26 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−1,1−ジオキシドの調製 実施例25（ｂ）の化合物（7.71g、18.4ミリモル）
を、実施例３について記載した手続きを用いてAlH3と反
応させ、油状生成物を得て、これを実施例４についての
手続きに従ってOsO4で直接処理した。生成するスルホン
を実施例22についての手続きを用いてナトリウムメトキ
シで処理し、生成物を得た（３段階についての全収率67
％）。1HNMR（DMSO−d6）δ7.35〜6.79（m,8H）,3.79
（s,3H）,3.62（brs,2H）,3.26（s,2H）,1.53〜1.00
（m,8H）,0.73（m,6H）。MS Da/e＝388（MH+）。C22H29
NSO3に対する計算値:C,68.18;H,7.54;N,3.61;S,8.27。
実測値:C,67.89;H,7.65;N,3.42;S,8.20。
実施例27 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−７
−オール−1,1−ジオキシドの調製 実施例26の化合物（1.05g、2.71ミリモル）を、実施
例18についての手続きに従って臭化アルミニウムおよび
エタンジオールで処理し、標記化合物を得た（0.90g、8
9％）。1HNMR（DMSO−d6）δ9.99（s,1H）,7.27〜6.74
（m,8H）,3.61（brs,2H）,3.20（s,2H）,1.50〜1.00
（m,8H）,0.73（m,6H）。MS Da/e＝374（MH+）。C21H27
NSO3×0.25H2Oに対する計算値:C,66.73;H,7.33;N,3.71;
S,8.48。実測値:C,66.67;H,7.32;N,3.67;S,8.49。
生物学的分析 胆汁酸吸収のイン・ビトロでの阻害 体重が220〜260gの雄性Spraque−Dawleyラット（CD,C
harles River）を個別ケージに入れて、通常の食餌を与
えた。ラットに、試験化合物を0.5％メチルセルロース
の懸濁物として、午前9:00および午後3:30の１日２回経
口ガーベージによって投与した（1ml/100g体重）。対照
群には0.5％メチルセルロースを投与した。２日目の午
前の投与の２時間後に、ラットに微量（1.3ナノモル）
の23,25-75Se−ホモコール酸タウリン（75SeHCAT）を食
塩水1.0mlに溶解したものを経口投与した。タウロコー
ル酸に類似の回腸胆汁酸活性吸収系によって吸収される
合成γ線放射性胆汁酸類似物である75SeHCATは、回腸胆
汁酸吸収の尺度として臨床的に用いられている。75SeHC
ATを投与した後24時間に亙って糞便を集めた。糞便中の
75SeHCAT含量を、Packard−Gamma 5000Seriesガンマー
カウンターを用いて測定した。胆汁酸再吸収の阻害率
を、下記のようにして計算する。
10mg/kgの濃度での実施例２、４、７および９の化合
物に対する75SeCATを用いるラットの胆汁酸再吸収の阻
害率は、それぞれ７、36、20および29％であった。同じ
試験において、実施例18、22、23および27の化合物は、
1mg/kgの濃度では、50〜65％の胆汁酸再吸収の阻害率を
得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホジソン，ゴードン ルーイス ジュニ ア アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダ ーラム、コブルリッジ、コート、20 (56)参考文献 特開 昭59−231018（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−167676（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／16055（ＷＯ，Ａ１) 国際公開89／12633（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 281/00 - 281/18 C07D 417/00 - 417/18 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［上記式中、 R1およびR2は同一または異なっているものであり、それ
    ぞれ場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アル
    キル、Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、またはR1およ
    びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって
    場合によっては置換されていてもよいＣ３〜６スピロ−
    シクロアルキル基であり、 R4は、同一または異なっており、それぞれハロゲン、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、フェニル−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ
    １〜６アルコキシ、場合によっては置換されていてもよ
    いＣ１〜６アルキル、S(O)nR8、SO2NR8R9、 CO2R8、O(CH2CH2O)nR8、OSO2R8、 O(CH2)pSO3R8、O(CH2)pNR9R10および O(CH2)pN+R9R10R11（但し、R8〜R11は、同一または異な
    っており、水素または場合によっては置換されていても
    よいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、ｐは１〜
    ４の整数であり、ｎは０〜３の整数である）から選択さ
    れる１〜８個の置換基でそれぞれ場合によって置換され
    ていてもよいＣ６〜14アリールまたはＣ３〜13ヘテロア
    リル基であり、 R5a、R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ同一であるかまた
    は異なっている原子または基であり、かつそれぞれ水
    素、ハロゲン、シアノ、R8−アセチリド、OR8、場合に
    よっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、CO
    R8、CH(OH)R8、S(O)nR8、SO2NR8R9、P(O)(OR8)2、OCO
    R8、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR8、CHO、(CH2)pCN、C
    ONR9R10、(CH2)pCO2R8、(CH2)pNR9R10、CO2R8、NHCOC
    F3、NHSO2R8、OCH2OR8、OCH＝CHR8、O(CH2CH2O)nR8、OS
    O2R8、O(CH2)pSO3R8、O(CH2)pNR9R10、およびO(CH2)pN+
    R9R10R11であり、但し、R8〜R11、ｎ、およびｐは上記
    で定義した通りであり、またはR5a、R5bおよびR5c、ま
    たはR5cおよびR5dは、それらが結合している環と一緒に
    なって環状基−O(CR9R10)mO−（但し、R9およびR10は上
    記で定義した通りであり、ｍは１または２である）を形
    成し、 R6およびR7は同一であるかまたは異なっており、それぞ
    れ水素、場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６
    アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、またはR6お
    よびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て場合によっては置換されていてもよいＣ３〜６スピロ
    −シクロアルキル基を形成し、 ＸはCH2、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝NR8であり、但
    し、R8は上記で定義した通りであり、 １は０〜２の整数である］化合物、およびその塩、溶媒
    和物、または生理学的に機能を有する誘導体。
  2. 【請求項２】R1がメチルまたはエチルであり、 R2がメチル、エチルまたはｎ−ブチルであり、 R4がフェニルであり、 R5aおよびR5dが水素であり、 R5bおよびR5cが同一であるかまたは異なるものであり、
    それぞれ水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフ
    ルオロメチルまたはハロであり、 R6およびR7が同一であるかまたは異なるものであり、そ
    れぞれ水素、メチル、エチルまたはイソブチルであり、 ＸはCH2またはＣ＝Ｏであり、 １は２である、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化
    合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能を
    有する誘導体。
  3. 【請求項３】（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
    3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−
    ４−オン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
    −５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン−
    1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1
    −ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−２−イソブチル−３−エチル
    −2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
    チアゼピン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
    ベンゾチアゼピン−４−オン、 3,3−ジエチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
    ベンゾチアゼピン−４−オン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
    −1,5−ベンゾチアゼピン、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
    −1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
    ベンゾチアゼピン−４−オン、 3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−
    ベンゾチアゼピン−４−オン−1,1−ジオキシド 3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
    −1,5−ベンゾチアゼピン、 3,3−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
    −1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−7,8−ジメトキシ−５−フェニル−1,5−ベン
    ゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメト
    キシ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジ
    オキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
    チアゼピン−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ
    −５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキ
    シド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−８
    −オール−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
    −1,5−ベンゾチアゼピン−８−オール−1,1−ジオキシ
    ド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
    チアゼピン−８−オール−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ
    −５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−８−オール
    −1,1−ジオキシド、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
    3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−
    1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 ７−ブロモ−3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
    ８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン
    −1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−7,8
    −ジオール−1,1−ジオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
    −1,5−ベンゾチアゼピン−7,8−ジオール−1,1−ジオ
    キシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
    チアゼピン−１−モノオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ
    −５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−１−モノオ
    キシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−８
    −オール−１−モノオキシド、 3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル
    −1,5−ベンゾチアゼピン−８−オール−１−モノオキ
    シド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3−ジヒドロ
    −８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピ
    ン−４−オン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
    チアゼピン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
    チアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−1,5−ベン
    ゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
    3−ジヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベン
    ゾチアゼピン−４−オン、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
    3,4,5−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−
    1,5−ベンゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
    3,4,5−テトラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチア
    ゼピン−８−オール−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
    チアゼピン−８−オール−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−7,8−ジメトキシ−５−フェニル−1,5−ベン
    ゾチアゼピン−1,1−ジオキシド、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−7,8
    −ジオール−1,1−ジオキシド、 （±）−７−ブロモ−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
    3−ジヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−
    ４−オン、 （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−1,5−ベンゾ
    チアゼピン−1,1−ジオキシド、および （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−５−フェニル−1,5−ベンゾチアゼピン−７
    −オール−1,1−ジオキシド からなる群から選択される、請求項１または２に記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】（±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,
    3,4,5−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−
    1,5−ベンゾチアゼピン−８−オール−1,1−ジオキシ
    ド、および （±）−３−ｎ−ブチル−３−エチル−2,3,4,5−テト
    ラヒドロ−８−ヒドロキシ−５−フェニル−1,5−ベン
    ゾチアゼピン−1,1−ジオキシド から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒
    和物、または生理学的機能を有する誘導体。
  5. 【請求項５】胆汁酸摂取インヒビターが必要とされるヒ
    トを除く哺乳動物における臨床症状の治療法であって、
    請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）
    の化合物、またはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、
    または生理学的機能を有する誘導体の胆汁酸摂取阻害有
    効量をヒトを除く哺乳動物に投与することを含む方法。
  6. 【請求項６】ヒトを除く哺乳動物における高脂血症症状
    の治療法であって、請求の範囲第１〜４項のいずれか一
    項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可
    能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体
    の高脂血症治療に有効な量をヒトを除く哺乳動物に投与
    することを含む方法。
  7. 【請求項７】高脂血症症状がアテローム性動脈硬化症で
    ある、請求の範囲第６項に記載の方法。
  8. 【請求項８】請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記
    載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な
    塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体と、
    少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーと、場
    合によっては１種類以上の他の生理活性薬剤とを含んで
    なる、医薬組成物。
  9. 【請求項９】高脂血症症状の予防または治療に用いられ
    る、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】アテローム性動脈硬化症の予防または治
    療に用いられる、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に
    記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な
    塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体の製
    造法であって、 （ａ）式（III） （式中、R1、R2、およびR5a、b、c、dは上記で定義した通
    りである）の化合物と、適当なR4−Ｚ（式中、R4は上記
    で定義した通りであり、Ｚは適当な脱離基である）との
    反応、または （ｂ）式（Ｘ） （式中、R1、R2、R4およびR5a、b、c、dは、上記で定義し
    た通りである）の化合物の環化の後、 （ｉ）Ｉが１または２であるときには、チオ基の酸化、
    および／または （ii）ＸがＣ＝Ｓであるときには、Ｃ＝Ｏ残基の転換、
    および／または （iii）ＸがCH2であるときには、Ｃ＝Ｏ残基の還元、お
    よび／または （iv）R6および／またはR7が水素以外であるときには、
    式R6−Ｚおよび／またはR7−Ｚ（式中、R6、R7およびＺ
    は前記で定義した通りである）の適当な化合物との反
    応、および／または （ｖ）場合によっては、生成する式（ｉ）の化合物のそ
    の塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体へ
    の転換、および／または （vi）式（Ｉ）の化合物の任意の光学異性体の光学分割
    を含んでなる、方法。
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