CZ147397A3 - 1,4-benzothiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
1,4-benzothiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ147397A3 CZ147397A3 CZ971473A CZ147397A CZ147397A3 CZ 147397 A3 CZ147397 A3 CZ 147397A3 CZ 971473 A CZ971473 A CZ 971473A CZ 147397 A CZ147397 A CZ 147397A CZ 147397 A3 CZ147397 A3 CZ 147397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- tetrahydro
- dioxide
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical class S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 162
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- -1 methyl methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- JUJINCFTWAMETA-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-5-phenyl-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CC)(CC)CSC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 JUJINCFTWAMETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ODUOQHPPQLMXMH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-phenyl-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(C)(C)CSC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ODUOQHPPQLMXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QUPSUNQDRJBLEF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 QUPSUNQDRJBLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- MXICPIWJKYOIQP-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 MXICPIWJKYOIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZIRVNLTYNDYSM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC=C(Br)C=C2N1C1=CC=CC=C1 SZIRVNLTYNDYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- NMGXFXXEWUGDNV-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2h-1$l^{6},5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 NMGXFXXEWUGDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQZGKKCILUNUGW-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1-oxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{4},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2S(=O)CC(CC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 KQZGKKCILUNUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVNKZAPTSHSRHD-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2h-1$l^{6},5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CC)CS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 JVNKZAPTSHSRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ARHQWWOYCRCGTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2h-1$l^{6},5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(C)(C)CS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ARHQWWOYCRCGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 44
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BBZIVZBLJKGXKN-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BBZIVZBLJKGXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- JCMLWGQJPSGGEI-DJQDYNOGSA-N selenium (75Se) tauroselcholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](C[75Se]CC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JCMLWGQJPSGGEI-DJQDYNOGSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZLURQUSSCQKEY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-phenyl-2,4-dihydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound C1C(C)(C)CSC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 HZLURQUSSCQKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYMYYTQMPKFHCF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(OC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 UYMYYTQMPKFHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLJLPYIRUHBXME-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 MLJLPYIRUHBXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTSGRRWAPLNAI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(Br)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 HWTSGRRWAPLNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBCWEJXBJDKQLK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=C(Br)C=C2N1C1=CC=CC=C1 JBCWEJXBJDKQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUZUGXWKWCNDMB-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)CC(CC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 BUZUGXWKWCNDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRCBBWZHFMVEHN-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-7-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 PRCBBWZHFMVEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDEHRWPUNRIQGO-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-2-(2-methylpropyl)-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)C(CC(C)C)C(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 LDEHRWPUNRIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXLDDABBRRWFDQ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 UXLDDABBRRWFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCPBOWHYNQITMZ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-2,4-dihydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 KCPBOWHYNQITMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIZCYNPGNVZLU-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 JLIZCYNPGNVZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCROBPHFPCOKPF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 LCROBPHFPCOKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJUUEZXQQMKPDE-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BJUUEZXQQMKPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLLGERLFJJJSAA-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound O=C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SLLGERLFJJJSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 2
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDBWFANYCMNLNH-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)(CBr)C(O)=O LDBWFANYCMNLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFORINBGYOWVRP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)(CBr)C(O)=O DFORINBGYOWVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQICKOMWQUUOM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)sulfanylmethyl]-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CSC1=CC=CC=C1N PMQICKOMWQUUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDBHCCKGMCBJGK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)sulfanylmethyl]-2-ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)(C(O)=O)CSC1=CC=CC=C1N SDBHCCKGMCBJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTRNPLEBGFMDO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-anilinophenyl)sulfanylmethyl]-2-ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)(C(O)=O)CSC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NQTRNPLEBGFMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHALDOSHHZPRRB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(N)C(S)=C1 QHALDOSHHZPRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYMDMWEXMVXDA-UHFFFAOYSA-N 2-anilinobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 HVYMDMWEXMVXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNICDYIWUGSEY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)butanoic acid Chemical compound CCC(CC)(CO)C(O)=O NGNICDYIWUGSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYVCPYTLIOSLQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)(CO)C(O)=O GOYVCPYTLIOSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCRXAYFKJCQIH-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine-7,8-diol Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 VVCRXAYFKJCQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAHQOTHJRRVBQC-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-2,5-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(CC)(CC)CSC2=CC=CC=C21 AAHQOTHJRRVBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUVVTXKGSGRAKA-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-5-phenyl-2,4-dihydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound C1C(CC)(CC)CSC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LUVVTXKGSGRAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCOGLBHQJUZVRF-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 MCOGLBHQJUZVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVXDZSGOHAQFI-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7-methoxy-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(OC)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 UPVXDZSGOHAQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUQBKTLYSNCGCF-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{4},5-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2S(=O)CC(CC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 SUQBKTLYSNCGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNZYDCTLXNZPU-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2S(=O)(=O)CC(CC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 ZDNZYDCTLXNZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNFPFZKSRTOSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)CC(C)(C)CN1C1=CC=CC=C1 LNNFPFZKSRTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJAILGLSNXDOQH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CSC1=CC=CC=C1N HJAILGLSNXDOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHBVTYDATZUEE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)(C)C(O)=O FYHBVTYDATZUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOVAZQLZSVCKHR-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-1-oxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{4},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2S(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 AOVAZQLZSVCKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYGFYIXOUSSBO-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-2,5-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(CCCC)(CC)CSC2=CC=CC=C21 REYGFYIXOUSSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVHUPQWMANCAMI-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7,8-dimethoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(OC)=C(OC)C=C2N1C1=CC=CC=C1 UVHUPQWMANCAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZDWPSAXNVYLE-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-7-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1,5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(O)=C(OC)C=C2N1C1=CC=CC=C1 ZBZDWPSAXNVYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWYXMALGTWYRN-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{4},5-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2S(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 CQWYXMALGTWYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHRITNOSGFGGS-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-2-ol Chemical compound CCC(CC)C(C)O NEHRITNOSGFGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)=O RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXCHRBGJJOKMB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C12=CC(Br)=C(O)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CC)CN1C1=CC=CC=C1 AIXCHRBGJJOKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDYFXRZWRHEBE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-2,4-dihydro-1,5-benzothiazepin-8-ol Chemical compound C1C(CCCC)(CC)CSC2=CC(O)=C(Br)C=C2N1C1=CC=CC=C1 XJDYFXRZWRHEBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATMKYZUMVPIIS-UHFFFAOYSA-N CCCCC(C(C)(CC)O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CCCCC(C(C)(CC)O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C CATMKYZUMVPIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001351439 Oneida Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N hydridoaluminium Chemical compound [AlH] SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002907 osmium Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XRVCFZPJAHWYTB-UHFFFAOYSA-N prenderol Chemical compound CCC(CC)(CO)CO XRVCFZPJAHWYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006800 prenderol Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012495 reaction gas Substances 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1,4-Benzothiazepinové deriváty farmaceutický prostředek s jej , způsob c5je jichMvýroby ich obsahem ™‘ “
Oblast techniky
Vynález se týká 1,4-benzothiazepinových derivátů, které je možno použít v lékařství, zvláště k léčení a prevenci hyperlipidemiea .atherosklerosy. Řešení se týká také způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Hyperlipidemické stavy jsou často spojeny se zvýšenou koncentrací cholesterolu, lipoproteinu s nízkou hustotou,
LDL. Tyto koncentrace je možno snížit snížením vstřebávání žlučových kyselin ze střeva. Jedním ze způsobů, kterým je toho možno dosáhnout je inhibice aktivního příjmu žlučové kyseliny v koncové části tenkého střeva. Tato inhibice podporuje přeměnu cholesterolu na žlučovou kyselinu v játrech, v důsledku toho vzniká zvýšená poptávka po cholesterolu a tím stoupá clearance LDL-cholesterolu z krevní plasmy nebo séra.
V poslední době byla identifikována skupina heterocyklických sloučenin, snižujících koncentraci LDL-cholesterolu v plasmě nebo krevním séru. Tyto látky je možno použít ke snížení koncentrace lipidů v plasmě nebo séru. Snížením koncentrace cholesterolu a jeho esterů v plasmě zpomalují tyto látky tvorbu sklerotického poškození a tím snižují výskyt příznaků, spojených s koronárním srdečním onemocněním. Incidence srdečních příhod totiž významně závisí na zvýšené koncentraci cholesterolu a jeho esterů v plasmě nebo séru.
Ί mezinárodní patentové přihlášce c. WO 93/16055 se popisují 1,5-benzothiazepinové látky s hypolipidemickou účinností. Nyní bylo zjištěno, že nová skupina 1,5-benzothiazepinových sloučenin má rovněž hypolipidemickou účinnost .
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 1,5-benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I
kde
2 β
R a R , stejné nebo růzmé znamenají případně substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl c 3 až ? ~ „ atomech uhlíku nebo spolu R a R“ tvon spolecne s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou ,
R znamená aryl o 6 až 14 azomech uhlíku nebo heteroaryl o 3 až 13 atomech uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 8 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny atom halogenu, hyaroxyskupina, nitroskupina, fenylalkoxylskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupina, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku S(O)nR8, SO2NR8r9 CO2R8, Q(CH2CH2O)nR8, OSO2R8,
O(CH2)pSO3R8, OíCH^pNRSRlOa· O/^pN^R^IORll kde r8 až R^, stejné nebo různé znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, p je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 0 až 3,
5a 5b 5c 5d
R , R , R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku 8 8 nebo halogenu, kyanoskupinu, R -acetylid, OR , případně subszituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
COR8, CH(OH)R8, S(O)nR8, SO2KR8R9, P(O)(OR8)2, OCOR8, OCF3, OCN, SCN,
NHCN, CH2OR8, CHO, (CH2)pCN, CONR9R10, (CH2)pCO2R8, (CH2)pNR9R10,
CO2R8, NHCOCF3, NHSO2R8, OCH2OR8, OCH=CHR8, O(CH2CH2O)nR8, OSO2R8,
O(CH2)pSO3R8, O(CK2)pNR9R10 a OíCH^NWWl kde R8až R11, n, a p mají svrchu uvedený význam, nebo tvoří R5a a R5tl, R5t> c 8 c 5 d a R nebo R a R společně s kruhem, na nějž jsou vázány 9 10 Q 10 cyklickou skupinu vzorce -0(CR R )m0, kde R a R mají svrchu uvedený význam a m znamená jedna nebo dva, rV a R stejné nebo různé znamenají atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku nebe tvoří a R? spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou,
8
X znamená CH^, C=0, C=S nebe C=NR , kde R má svrchu uvedený význam, znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto sloučenin.
Vhodným významem pro R1 je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou jde o methyl, ethyl nebo n-propyl, zvláště výhodným je ethyl.
Vhodným významem pro R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou jde o methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl nebo n-pentyl, nejvýhodnější je ethyl nebo n-butyl.
Vhodným významem pro R je fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 5, s výhodou 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, fenylalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, případně substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(0) R8, CO R8 , O(CHqCHqO) R8, OSO-R8, O(CH„) SOqR8, + h 10nil ** < p U
O(CH2)pNR R a O(CH2) N R R R , s výhodou jde o atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo případně substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. S výhodou znamena R fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 3 a/nebo 4 atomem halogenu, hydroxyskupinou, methylovou nebo ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou OÍCH^^SO^H. Zvláště výhodným významem pro R4 je fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 3 a/nebo 4 atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, například methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou.
5a5b5c5(i o
R , R , R a R , stejné nebo různé znamenají ve vhodném významu atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fluorem. S výhodou jsou uvedené symboly stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, methyl, methoxyskupinu, trifluormethyl nebo atom ha5 3. 5 b logenu. Zvláště výhodným významem pro R a R je atom vo5b 5c o v díku, R a R , stejné nebo různé znamenají zvláště výhodné atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fluorem. Nejvýhodnějším významem pro R a R je atom vodíku a pro R a R , které jsou stejné nebo různé, je nejvýhodnějším významem atom vodíku, methyl, methoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl nebo atom halogenu .
Vhodným významem pro R® a R?, které mohou být stejné nebo různé, je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl nebo ethyl. Nejvýhodnějším významem pro oba tyto symboly je atom vodíku.
Vhodným významem pro X je nebo C=0.
11
Vhodným významem pro R až R , které jsou stejne nebo různé, je atom vodíku nebo methyl.
Vhodným významem pro 1 je 0 nebo 2, s výhodou 2.
2
V případě, že alespoň jeden ze symbolů R , R nebo R4 až R^1 znamená substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo takovou skupinu obsahuje, mohou hýt substituenty stejné nebo různé a volí se ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 x 12 až 6 atomech uhlíku, COR , nitrilova skupina, CO„R ,
1p ί c i λ . i□ τ 4 i c i o i ς d
S03R , NR R , N R R R , kde R az R , stejne nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl.
Z výhodných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést následující látky:
(±)3-n-butyl-3-ethy1-2,3-dihydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-4-on, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on-l,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin, (±)-3-n-butyl -3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-2-isobuty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid,
3.3- diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on,
3.3- diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on-l,1 -dioxid,
3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin,
3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-1,1-dioxid,
3.3- dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on,
3.3- dimethyl-2,3-dihydno-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-1,1-dioxid,
3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin,
3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid,
3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-1,1-dioxid, (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid,
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-1,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid,
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-8-0I-I,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid,
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid, ( ±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-l,1-dioxid,
7-brom-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5 -benzothiazepib-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l, 5-benzothiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid,
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l-monoxid,
3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-l-monoxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-8-ol-l-monoxid,
3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-8-ol-l-monoxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on, (±)-3-n-butyl-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-4-on, (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetnahýdro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-feny1-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzo thiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid, (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzo thiazepin-4-on, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, a (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzo thiazepin-7-ol-l,1-dioxid.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou;
(±)-3~n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid a (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou ty soli, které jsou vhodné pro léčebné použití, například vzhledem ke své vyšší rozpustnosti ve vodě ve srovnání s volnou účinnou látkou. Je samozřejmé, že tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou například soli, odvozené od anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, methafosforečné, dusičné, sulfonové a sírové a také soli, odvozené od organických kyselin, jako kyseliny octové, benzensulfonové, benzoové, citrónové , ethansulfonové, fumarové, glukonové, glykolové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, methan sulfonové, jantarové, p-toluensulfonové, vyinné a trifluoroctové. Chloridy jsou pro léčebné účely zvláště výhodné.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou například amonné soli, soli s alkalickými kovy, například solí sodné nebo draselné a soli s kovy alkalických zemin, například soli hořečnaté a vápenaté.
Soli, které neobsahují farmaceuticky přijatelný anion rovněž spadají do rozsahu vynálezu a je možno je použít jako meziprodukty pro výrobu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro použití mimo léčebné účely, například při zkouškách in vitro.
Jakýkoliv údaj, týkající se sloučenin obecného vzorce I nebo sloučenin podle vynálezu se týká nejen volných látek, nýbrž také solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů .
Pod pojmem fyziologicky funkční derivát se rozumí jakýkoliv fyziologicky přijatelný derivát sloučenin podle vynálezu, například ester, který po podání savcům, například člověku může přímo nebo nepřímo uvolnit účinnou látku nebo její účinný metabolit.
Vynález se týká rovněž prekurzorů sloučenin podle vynálezu. Jde o látky, které mohou být metabolizovány in vivo za vzniku sloučenin podle vynálezu. Tyto prekurzory mohou, avšak nemusí být účinné samy o sobě.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat v různých polymorfních formách, například mohou být amorfní, nebo mohou mít různé krystalické formy. Všechny tyto formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Pod pojmem alkyl se v průběhu přihlášky rozumí, naní-li výslovně uvedeno jinak, jednovazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Rovněž pojmy cykloalkyl a spirocykloalkyl se týkají dvojvazných cyklických nebo spirocyklických zbytků. Alkoxyskupiny znamenají jednovazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vázaný na zbytek molekuly přes atom kyslíku. Aryl je jednovazný mono-, bi- nebo tricyklický aromatický kruhový systém. Heteroaryl znamená jednovazný mono-, bi- nebo tricyklický aromatický kruhový systém, který obsahuje alespoň jeden heteroatom, například ze skupiny dusík, kyslík a síra. Fenylalkoxyskupina znamená jednovazný fenylový zbytek, vázaný na alkylenový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, který je vázán na zbytek molekuly přes atom kyslíku. Atom halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I existují ve formách, 12 6 v nichž atom uhlíku ve skupinách -C(R )(R )- a -C(R )(Ry)může být chirální. Vynález zahrnuje jakékoliv optické isomery, které jsou v podstatě volné, to znamená ve směsi s méně než 5 % jiného optického isomeru, nebo se vyskytují ve formě směsí jednoho nebo většího počtu optických isomerů v jakýchkoliv podílech včetně racemických směsí.
V těch případech, kde absolutní stereochemie ve skupinách -C(Fc)(rt )- a -C(R°)(RZ)- nebyla stanovena, jsou sloučeniny podle vynálezu definovány relativní polohou substituentů rI a nebo a R7. Ty sloučeniny, v nichž substituent s větší molekulovou hmotností je uložen vždy na stejné straně thiazepinového kruhu jsou označovány jako isomery cis a ty sloučeniny, v nichž jsou tyto skupiny uloženy na různých stranách kruhu jsou uváděny jako isomery trans.
Je zřejmé, že oba tyto typy isomerů sloučenin podle vynálezu mohou existovat ve dvou enanciomerních formách, které jsou označovány jako (+) nebo (-) podle směru otáčení roviny polarizovaného světla při jeho průchodu vzorkem uvedené látky. Sloučeniny cis nebo trans, v nichž nebyly od sebe enanciomery odděleny se označují (±).
Vynález se rovněž týká:
a) derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů pro použití k léčebným účelům, zvláště k profylaxi a léčení klinických stavů, při nichž je vhodné dosáhnout inhibice příjmu žlučových kyselin, jde například o hyperlipidemické stavy a přidružená onemocnění, například atherosklerosu,
b) farmaceutických prostředků s obsahem derivátů vzorce I, jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů a farmaceuticky přijatelného nosiče a popřípadě ještě alespoň jedné další účinné látky,
c) použití derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků k profylaxi nebo léčení klinických stavů, při nichž je zapotřebí dosáhnout inhibice příjmu žlučových kyselin, například při hyperlipidemii nebo atherosklerose,
d) způsobu inhibice vstřebávání žlučových kyselin z tenkého střeva savců včetně člověka, při němž se podává inhibiční množství derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,
e) způsobu snížení koncentrace LDL cholesterolu v plasmě nebo séru savců včetně člověka, při němž se podává účinné množství derivátů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,
f) způsobu snížení koncentrace cholesterolu a jeho esterů v krevní plasmě nebo séru savců včetně člověka podáváním účinného množství derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,
g) způsobu zvýšení vylučování žlučových kyselin stolicí u savců včetně člověka podáváním účinného množství derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů ,
h) způsobu prevence klinických stavů, při nichž je vhodné dosáhnout inhibice příjmu žlučových kyselin u savců včetně člověka, například prevence hyperlipidemickýchstavů a přidružených onemocnění, například atherosklerosy podáváním účinného množství derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,
i) způsobu snížení výskytu srdečních příhod při koronárním srdečním onemocnění u savců včetně člověka podáváním účinného množství derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,
j) způsobu snížení koncentrace cholesterolu v krevní plas mě nebo séru savců včetně člověka podáváním účinného množství derivátů vzorce I,
k) způsobu výroby derivátů obecného vzorce I včetně solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů těchto sloučenin,
l) nových chemických meziproduktů pro výrobu derivátů obecného vzorce I a zejména
m) sloučenin z příkladů 1 až 27, tak jak budou dále uvedeny.
Množství derivátů obecného vzorce I, jehož je zapotřebí k dosažení požadovaného biologického účinku bude samozřejmě záviset na řadě faktorů, například na specifické zvolené sloučenině, na způsobu podání a na celkovém klinickém stavu příjemce. Denní dávka se bude obecně pohybovat v rozmezí 0,001 až 100 mg, typicky 0,01 až 50 mg na kg hmotnosti denně, například 0,01 až 10 mg/kg denně. Při perorálním podání může tedy jednotlivá dávka, například tableta nebo kapsle obsahovat například 0,1 až 100, typicky 0,1 až 10 a s výhodou 0,1 až 5 mg účinné látky. V případě použití farmaceuticky přijatelných solí se svrchu uvedená hmotnost týká volného benzothiazepinového derivátu.
Pro profylaktické nebo léčebné použití mohou být deriváty vzorce I použity jako takové, avšak s výhodou se podávají spolu s vhodným nosičem ve formě farmaceutických prostředků. Nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce. Nosič může být pevný nebo kapalný a s výhodou se zpracovává spolu s účinnou látkou na lékové formy, například tablety s obsahem jednotlivé dávky, které mohou obsahovat 0,05 až 95 % hmotnostních účinné látky. Prostředky rovněž mohou obsahovat ještě další účinné látky a je možno je připravit jakýmkoliv způsobem, běžně užívaným ve farmacii a spočívajícím v podstatě ve smísení složek a jejich úpravě na lékovou formu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ur čeny pro perorální, rektální nebo místní podání, avšak také pro podání ústní sliznicí, například pod jazyk nebo pro parenterální podání, například podkožní, nitrosvalové, nitrokožní nebo nitrožilní podání, nejvhodnější způsob podání v daném případě bude záviset na povaze a závažnosti léčeného onemocnění a na povaze zvoleného derivátu vzorce I. Prostředky, opatřené enterosolventním povlakem nebo povlakem pro řízené uvolnění účinné látky rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Vhodné enterosolventní povlaky jsou povlaky z acetátuftalátu celulosy, polyvinylacetátftalátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy a aniontových polymerů kyseliny metakrylové a jejího methylesteru. Vhodné povlaky tohoto typu jsou známé, vhodnými lékovými formami jsou v tomto případě tablety a kapsle.
Farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou mít dělenou formu, může například jít o kapsle, oplatky, kosočtverečné tablety nebo běžné tablety s předem určeným množstvím derivátu vzorce I, dále může jít o prášky nebo granuláty a také roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji Jak již bylo uvedeno, tyto prostředky je možno připravit jakýmkoliv vhodným postupem, při němž se důkladně promísí účinná látka a nosič, který může obsahovat nejméně jednu přídatnou složku. Obvykle se uvedené prostředky připravují tak, že se důkladně a homogenně promísí účinná látka s kapalinou nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo s oběma typy nosičů a směs se popřípadě zpracovává na produkt vhodného tvaru. Tablety je například možno získat slisováním nebo odlitím práškové směsi nebo granulátu, popřípadě s obsahem přídatných složek. Tablety je možno lisovat na vhodném tabletovacím stroji slisováním volně sypné účinné látky, například ve formě přásku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem a/nebo povrchově aktivními nebo dispergačními činidly. Odlévané tablety je možno připravit odlitím práškové účinné látky, zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety s řízeným uvolněním účinné látky se připravují obdobným způsobem například při použití hydroxypropylmethylcelulosy.
Tablety s enterosolventním povlakem je možno připravit povlékáním tablet polymerem, rozpustným až ve střevní štávě, jako je například acetátftalát celulosy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny methakrylové a jejího methylesterů, například Eudragit L . Kromě Eudragitu L by měly tyto polymery obsahovat ještě 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na množství polymeru, aby nedocházelo k praskání membrány při podávání nebo v průběhu skladování. Vhodným změkčovadlem je například diethylftalát, tributylcitrát nebo triacetin
Tablety s enterosolventním povlakem a řízeným uvolněním účinné látky je možno připravit tak, že se tablety s řízeným uvolněním účinné látky opatří povlakem enterosolventního polymeru, jako je acetátftalát celulosy, polyacetát ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy nebo aniontové polymery kyseliny methakrylové a jejího methylesterů, například Eudragit L. Kromě Eudragitu L by tyto polymery měly obsahovat také 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na hmotnost použitého polymeru, aby nedocházelo k praskání membrány při podávání nebo v průběhu skladování. Vhodným změkčovadlem je například diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.
Kapsle je možno připravit tak, že se derivát obecného vzorce I smísí například se stearanem horečnatým, předem gelatinizovaným škrobem, sodnou solí glykolátu škrobu nebo dalšími složkami a výsledná směs se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Kapsle s řízeným uvolněním účinné látky je možno připravit tak, že se smísí derivát vzorce I například s mkrokrystalickou celulosou a/nebo laktosou, směs se vytlačí vhod ným zařízením a vytlačený materiál se protlačí sítem a suší. Sušené pelety se opatří povlakem pro řízené uvolnění, napříkad z ethylcelulosy a pak se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Kapsle s enterosolventním povlakem se připraví tak, že se derivát vzorce I smísí například s mikrokrystalickou celulosou a/nebo laktosou, směs se vytlačí vhodným zařízením a materiál se pak protlačí sítem a suší. Sušené pelety se opatří enterosolventní membránou, například z acetátuftalátu celulosy s obsahem změkčovadla, například diethylftalátu a pak se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny. Farmaceutický prostředek, vhodný pro podání ústní sliznicí, například pod jazyk, zahrnuje kosočtverečné tablety, obsahující deriváty vzorce I v chuťově upraveném základu, například s obsahem sacharosy a akacie nebo tragakantu nebo také pastilky, obsahující účinnou látku v inertním základu, například v želatině s glycerolem nebo v sacharose s akacií.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro parenterální podání jsou například sterilní vodné prostředky s obsahem derivátu vzorce I, tyto prostředky jsou s výhodou isotonické s krví příjemce. Uvedené prostředky se s výhodou podávají nitrožilně, přestože je možno je podávat také podkožní, nitrosvalocou nebo nitrokožní injekcí. Tyto prostředky se snadno připravují smísením účinné látky s vodou s následnou sterilizací a úpravou na roztok, isotonický s krví. Injekční prostředky budou obvykle obsahovat 0,1 až 5 % hmotnost nich účinné látky.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro rektální podání budou mít s výhodou formu čípků s obsahem jednotlivé dávky účinné látky. Je možno je připravit smísením derivátu vzorce I s pevným nosičem nebo směsí pevných nosičů, například s kakaovým máslem a směs zpracovat na čípky.
Deriváty vzorce I je možno podávat také vstřebáváním pokožkou. Farmaceutické prostředky pro toto podání jsou například náplasti, které jsou upraveny tak, aby mohly být v dlouhodobém styku s pokožkou příjemce. Tyto náplasti obvykle obsahují účinnou látku ve vodném roztoku, popřípadě s obsahem pufru, v rozpuštěné a/nebo dispergované formě v lepidle nebo v dispergované formě v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky v těchto prostředcích je 1 až 35, s výhodou 3 až 15 % hmotnostních. Zvláštním příkladem je možnost úpravy vstřebáváním účinné látky z náplasti působením elektrického proudu nebo iontofořežou, například podle publikace Pharmaceutical Research, 3(5), 318, 1986.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit obecně známými postupy nebo postupy analogickými, jejichž princip byl popsán v literatuře.
Například deriváty obecného vzorce I, v nichž 1=0,
R° a Rz znamenají atomy vodíku a X znamená skupinu CH^, je možno připravit redukcí karbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce II
(Π) kde R1, R2 , R4 a R5a’b>c’d mají svrchu uvedený význam, například při použití redukčního činidla, jako hydridu hli nitého AIH^, diisobutylaluminiumhydridu DIBAL, nebo boranu BH3 ve vhodném organickém rozpouštědle, například THF.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III
R;d
(ΙΠ) kde R1, R2 a ^3a’b>c>d mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R4-Z v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného a popřípadě v přítomnosti 4 katalyzátoru, například jodidu medného, kde R ma svrchu uvedený význam a Z znamená odštěpitelnou skupinu, například 4 atom halogenu. Sloučeniny obecného vzorce R -Z se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravir cyklizací sloučenin obecného vzorce IV
kde R1, R2 a r53·’13’0’1^ mají svrchu uvedený význam, reakcí s kyselinou, například s organickou kyselinou, s výhodou při vyšší teplotě, například 255 °C .
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat tak, že se nechají reagovat sloučeniny vzorce V se sloučeninami vzorce Va
mají svrchu uvedený význam a
Z znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, v přítomnosti organické baze, například triethylaminu nebo pyrrolidinu. Sloučeniny obecných vzorců V a Va se běžně dodávají nebo je možno je připravit známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce Ϊ, v nichž 1=1 nebo 2, je možno připravit z odpovídajících sloučenin vzorce I, v nichž 1=0 oxidací thioskupiny oxidačním činidlem, například peroxidem vodíku, organickou peroxykyselinou, perR oxymonosulfátem draselným, dodávaným pod názvem Oxone nebo oxidem osmičelým.
Deriváty obecného vzorce I, v nichž R5 a/nebo R7 mají význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit tak, že se na odpovídající derivát obecného vzorce I, v němž 1=1 nebo 2, a R° a R znamenají atomy vodíku, působí baží například n-butyllithiem s následnou reakcí s příslušnými sloučeninami
R6 - Z nebo R7 - Z *1 kde R a R mají význam, odlišný od atomu vodíku a Z znamená odštěpitelnou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce III je také možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VI
2 5a b c d kde R , R a R ’ ’ ’ mají svrchu uvedený význam, reakcí s kyselinou, například s kyselinou polyfosforečnou při vyšší teplotě, například 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VII
kde r!, R2 a R5a’°>c’a mají svrchu uvedený význam, reakcí s hydroxylaminem H^NOK.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit cyklizací sloučenin obecného vzorce VIII
(VHI) kde R1, R2 a R^a.b,c,d maj£ svrchu uvedený význam, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce IX
kde R5a’b’c’d mají svrchu uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI podobně, jako tomu je při přípravě sloučenin obecného vzorce IV. zak jak byla popsána svrchu.
Sloučeniny obecného vzorce IX se běžně dodávají neboje možno je připravit známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II je také možno připraví cyklizací sloučeniny obecného vzorce X
Ra
(X) kde r\ R^ , R4 a >’ο , c , d maj£ svrchu uvedený v přítomnosti organické kyseliny.
význam,
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XI
u 5a b c d . .
kde R' a R ’ ’ ’ mají svrchu uveaený význam, reakcí se sloučeninami obecného vzorce Va obdobným způsobem jaký byl popsán svrchu pro přípravu sloučenin vzorce Iv.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit známým způsobem, například podle publikace G. Gílman a J. Dietrioh, J. Am. Chem. Soc., 80, 380 - 383, 1958.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu C = 0, je možno připravit svrchu popsaným způsobem pro výrobu sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupí nu C = S, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu C = 0 přeměnou této skupiny například působením Lawessonova reakčního činidla, 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v podstatě prosté jiných optických isomerů je možno připravit chirální syntézou, například při použití příslušných chirálních výchozích látek, například chirální sloučeniny vzorce Va nebo rozdělením produktů, získaných achirální syntézou, například pomocí chirální HPLC, enzymatickým dělením nebo klasickým roz dělením při použití chirálních kyselin.
Případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě obsahující bazický substituent na odpovídající adiční sůl s kyselinou, je možno uskutečnit reakcí s roztokem příslušné kyseliny, například některé ze svrchu uvedených kyselin. Případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce I s obsahem substituentu kyselé povahy na odpovídající sůl s baží je možno uskutečnit reakcí s roztokem příslušné baze, například hydroxidu sodného. Případnou přeměnu na fyziologicky funkční derivát, například na ester je možno uskutečnit postupy, známými z literatury.
Mimoto riváty vzorce lové skupiny.
je možno převést deriváty vzorce I na jiné deI běžnými postupy, například alkylací hydroxyObecně je možno uvést, že v následujících příkladech je protonové magnetické rezonanční spektrum vždy zaznamenáváno při 300 MHz. Hmotová spektra byla zaznamenávána za atmosférického tlaku za podmínek chemické ionizace, APCI, nebo na zařízení LCMS nebo byla provedena Oneida Research Services lne. za podmínek chemické ionizace Cl při použití metanu jako reakčního plynu. Elementární analýza byla prováděna společností Atlantic Microlab, lne. Všechny reakce byly prováděny pod dusíkem. Pro uskutečnění chromatografie na tenké vrstvě TLC byly použity plotny Whatman MK6F ze silikagelu 60, skvrny byly zviditelněny UV světlem. Chromatografie na sloupci byla uskutečněna při použití EM Science silikagelu 60 s průměrem částic 230 až 400 mesh. Pokud není uvedeno jinak, byla užita reakční činidla Aldrich Chemical Co. bez dalšího čištění. Dále byla použita bezvodá rozpouštědla Aldrich Chemical Co.
Následující příklady jsou uvedeny pro osvětlení podstaty vynálezu, nemají však sloužit k omezení jeho rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (+ )-3-n-buty1-3-ethy1-2,3-dihydro-5-fenyl1,5-benzothiazepin-4-onu
S t u p e ň a)
Příprava (+)-2-((terc.-butyldimethylsilyl)-oxy)methyl-ethyl-hexanolu
Ku kašovité směsi 7,50 g (187,20 mmolu) 60%ního hydridu sodného ve 400,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno ve 3 podílech celkem 30,0 g ( 187,20 mmolu) 2-nbutyl-2-ethyl-1,3-propendiolu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45,0 minut. Ku výsledné látce gumovité konzistence bylo přidáno 28,20 g ( 187,20 mmolu) terc.-butyldimethylsilylch|oridur a směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla ze směsi byl zbytek v,ytřepán mezi vodu a ether, a po oddělení obou fází byla etherová vrstva promyta s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté solankou, a následně byla zahuštěna, a zpracována sloupcovou chromatografií,za použití směsi 5%ního ethylacetátu a petroletheru, jako elučního činidla.
Bylo získáno 50,12 g ( 182,60 mmoluj 98%),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
(DMSO-dgHspektra magnetické nukleární rezonance) delta 4,19 (t.,; 1H); 3,29 ( s.; 2H); 3,13 ( d.J 2H)J 1,15 ( m.; 8H); 0,84 (s.J 9H); 0,83 ( t.; 3H ); 0,73 ( t.; 3H ); o,ot ( s.; 6h )»
Hmotnostní
Analytické
Vypočteno : Nalezeno :
spektroskopie (Da/e) - 275,0 (MH+) hodnocení sloučeniny dle vzorce •» ·*
C 65,63; H 12,48 %
C 65,87; H 12,47 %
Stupeň b)
Příprava (+)-2-ethy1-2-( hydroxymethyl)-hexanové kyseliny
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 4,43 g ( 16,00 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);( Příklad 1); ve směsi 16,0 ml tetrachlormethanuj 16,0 ml methylkyanidu, a 24,0 ml vody; bylo přidáno 13,69 g ( 64,00 mmolu) jodistanu sodného, a 0,16g ( 0,80 mmolu) chloridu rutheničitého, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin. Poté byla kašovitá reakční směs zahuštěna, a rozpouštědla byla odpařena.
Získaný zbytek byl vytřepán mezi vodu a dichlormethan; a po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána 3x s dichlormethanem; vysušena, a poté byle zahuštěna.
Zbytek byl rozpuštěn ve 3,0 ml tetrahydrofuranuj a k tomuto roztoku byl přidán 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu ( 1,75 mmolu); v tetrahydtofuranu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.
Po odpaření rozpouštědla byla zbylá látka olejovité konzistence vytřepána mezi vodu a dichlormethan, a po odeělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána 3x a dichlormethanem; vysušena a zahuštěna.
Po zpracování zbytku sloupcovou chromatografií, za použití 3měsi 95% dichlormethan/4% methanol/0,50% vody, a 0,50% kyseliny octové; jako elučního činidla, bylo získáno 2,26 g ( 13,00 mmoluj Ql% ) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovíté konzistence.
1H-NMR (DMSO-dg):
delta 11,95 ( š.s.J 1H); 4,74 (š.s.J IH); 3,42 (s.; 2H); 1,53 - 1,03 ( m.; 8H); 0,84 ( t.; 3H); 0,73 (t.; 3H ).,
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 175(MH ), a
129 (M-C02H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C9H18°3 :
Vypočteno : C 62,04; H 10,41 %
Nalezeno : C 61,94J H 10,44 %
Stupeň c)
Příprava (+)-2-(brommethyl)-2-ethyl-hexanové kyseliny
Roztok 2,30 g ( 13,20 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b);(Pří klad 1); ve 40,0 ml 48%ního roztoku kyseliny bromovodíkové,; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs převedena do dělící nálevky, a poté byla vytřepána 3x s ethylacetátem; vysušena sířeném sodným, a zahuštěns.
Po odstranění stopových zbytků bromovodíku pomocí vývěvy, za vysokého vakua, bylo získáno 2,46 g ( 10,40 mmolu; 79% ), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 3,60 (a.; 2H ); 1,62 - 1 ,04 ( m.; 8H)J 0,85 ( t.; 3H ); 0,75 ( t.; 3H ).
Hmotnostní spektroskopie (Da/e):
157 (M-Br); 237 (M); 238;239 (M+2).
| Analytické | hodnocení sloučeniny | dle | vzorce: | ||
| CgHiyOgBr | • | ||||
| Vypočteno | : C 45,59; H | 7,23; | Br | 33,70 | % |
| Nalezeno | : C 46,27; H | 7,17; | Br | 32,94 | % |
Stupeň d)
Příprava (+)- 2-(((2-aminofenyl)-thio)-methyl)-2ethylhexanové kyseliny
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 0,52 g ( 2,19 mmolu) produktu, získaného v předcházejícím, výše popsaném Stupni c); (Příklad 1); ve 4,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,41 g ( 3,29 mmolu) čer stvě předestilovaného 2-aminothiofenolu, a pyrrolidinu ( nebo triethylaminu);(3,29 mmolu); a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 48,0 hodin.
Poté byla směs převedena do dělicí nálevky, a byla vytřepána mezi vodu a chloroform. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze vytřepána ještě 3x s chloroformem, a byla dále zpracována sloupcovou chromatografií, za použití směsi 30%ního ethylacetátu v petroletheru, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,50 g ( 1,78 mmolu; 81%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR (OTSO-dg):
| delta | 12,40 | (š.s, | .; ih) | ; 7,25 | ( | d.; | 1H | ); | 7,00 | ( |
| 1H ); | 6,67 | ( d.; | 1H ); | ; 6,48 | ( | t.; | 1H | ); | 5,23 | ( |
| 2H ); | 2,91 | ( s.; | 2H ). | ; 1,66 | - | 0,99 | ( | m. | ί 8H | |
| ( t.; | 3H ); | 0,67 | ( t.; | 3H ). |
t.;
0,77
Hmotnostní spektroskopie (Da/e):
282 (MH+); 264 (M-H 0); 236 ( M-C02H).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^HjjNSO^· x (10,80 EtOAc):
Vypočteno : C 62,12ζ H 8,42; N 3,98; S 9,11 %
Nalezeno :: C 62,41; H 8,28; N 3,83‘, S 8,91 %
Stupeň e)
Příprava (+)~3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-1,5 benzothiazepin-4-onu
Boztok, připravený rozpuštěním 0,66 g ( 2,35 mmolu) produktu, získaného v rámci předsházejícího, výše popsaného Stupně di; (Příklad 1); a 0,15 g ( 0,79 mmolu) kyseliny toluensulfonové, ve 30,0 ml tetradekanu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chla dičem po dobu 3,0 hodin. Po ochlazení na teplotu míst nasti, byla reakční směs vnesena přímo na sloupec se silikagelem, a poté byla chromatografována za použití směsi 10%ního ethylacetátu a petroletheru, jako eluč ního činidla,
S$ylo získáno 0,44 g ( 167 mmolu; 71%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání : 90,0°G 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 9,71 ( s.; 1H )J 7,39 ( d.; 1H)J 7,23 ( t.; 1H)J
7,10 ( d.; ih ); 6,95 ( t.; ih ); 2,92 ( s.; 2H );
1,72 - 1,20 ( m.J 4H ); 1,15 ( m.J 4H); 0,78 ( TD.;
6h );
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): 264 (MN+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C^H^jNSO :
Vypočteno : C 68,40; H 8,04; N 5,32*, S 12,17 %
Nalezeno : C 68,25; H 8,11; N 5,29; S 12,09 %
Stupeň f)
Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl1,5-benzothiazepin-4-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,07 g ( 15,45 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e); (Příklad 1); ve 17,0 ml ( 154,0 mmolu) fenyljodidu, bylo přidáno 0,28 g ( 1,50 mmolu) jodidu mědného; a 2,13 g (15,45 mmolu) uhličitanu draselného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Po ochlazení byla směs nanesena přímo na sloupec a oxidem křemičitým, a byla chromátografována za použití směsi 5%ní ethylacetát/petrolether, jako elučného činidla.
Bylo získáno 5,14 g ( 15,14 mmolu; 98% ), žádené v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 159,4O°C 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 7,67 - 6,86 ( m.J 9H ); 3,11 (a.*, 2H/; 1,581,13( m.; 8H ); 0,77 ( m.J 6H ).
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): - 34O(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^21^25^^ *
Vypočteno : C 74,30; H 7,42; N 4,13; S 9,44 %
Nalezeno : C 74,11; H 7,49; N 4,03; S 9,36 %
Příklad 2
Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl1,5-benzothiazepin-4-onu; 1,1- dioxidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,95 g ( 2,80 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f); (Příklad 1); v 9,50 ml kyseliny trifluoroetové, bylo přidáno při teplotě 0°C; 1,60 g ( 14,0 mmolu) 30%ního peroxidu vodíku, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin.
Poté byla směs zneutralizována a roztokem uhličitanu sodného, a produkt byl vytřepán 3x a ethylacetátem. Po oddělení orga-nické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny síranem sodným, poté byly zahuštěny, a výsledný zbytek olejovíté konzistence byl nanesen na sloupec s oxidem křemičitým.Poté byl produkt zpracován chromatografií, za použití směsi 20%ní ethylacetát/petrolether, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,96 g ( 2,58 mmolu; 92%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, látky, práškovítého charakteru.
Teplota tání : 57,6O°C 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 7,94 - 7,06 ( m.J 9H); 3,73 ( a.; 2H); 1,72 0,98 ( m.J 8H ); 0,77 ( m.· 6H ).
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 372(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H25NS°3;
Vypočteno : C 67,90*, H 6,78*, N 3,77; S 8,63 %
Nalezeno : C 67,61; Η 6,92ζ N 3,62; S 8,57 %
Příklad 3
Příprava (+)-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-te trahydro-5fenyl-1,5-benzothiazepinu
Ku roztoku 44,0 mmolu hydridu hlinitého, připrs33 veného in šitu ze 22,0 mmolů kyseliny sírové* a 44,00 mmolů hydridu hlinito-lithného;. ve 44,0 ml diethyletheru, bylo při teplotě 0°C přidáno 5,0 g ( 14,60 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f); z Příkladu 1)J ve 40,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté byla reakční směs během 2,0 hodin vytemperována na teplotu místnosti, a následně byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin.
Po uplynutí této doby bylo prokázáno pomocí chromatografie na tenké vrstvě, za použití směsi 20%ní ethylacetát/petrolether, jako elučního činidla, úplné dokončení reakce.
Poté byla reakční baňka ochlazena na teplotu 0°C, a přebytek hydridu hlinitého byl rozrušen přikapáním 30 kapek směsi vody a tetrahydrofuranu ( 1 : 1), a následným přidáním 5,0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného.
Tato reakční směs byla přenesena do dělící nálevky, a poté byla 3x vytřepána s etherem. Etherové extrakty byly spojeny; vysušeny; zahuštěny, a poté byly zpracovány pomocí sloupcové chromatografie, za použití petroletheru, jako elučního činidla.
Bylo získáno 4,74 g ( 14,55 mmolu'J 99%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMB ( DMSO-dg):
delta 7,26 - 6,69 ( m.; 9H); 3,67 ( š.s.; 2H); 2,78 ( m.; 2H ); 1,21 - 1,05 ( m.; 8H); 0,71 ( m.; 6H ). Hmotnostní spektroskopie (La/e); = 325(M+)*326(MH+),
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G^H^NS :
Vypočteno : C 77,49; H 8,36; N 4,3OJ S 9,85 %
Nalezeno : G 77,51J H 8,40J N 4,31; S 9,73 %
Příklad 4
Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,5-benzothiazepin- 1,1-dioxidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,73 g ( 14,53 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 3J ve 100,0 ml tetrahydrofuranuj a 23,0 ml terč.-butanolu, bylo přidáno
5,10 g ( 43,60 mmolu) N-methy l-morfolin-N-oxiduJ a 0,80 mmolu 2,50%ního ( hmotnostní poměry) oxidu osmičelého, ve 2-methyl-2-propanolu.
Vzniklý reakční směs byla poté míchána při teplo tě místnosti po dobu 16,0 hodin, a poté bylo přidáno ku směsi, za účelem zneutralizování kyseliny, 50,0 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a směs byla poté přenesena do dělící nálevky, kde byla vytřepána 3x s ethylacetátem.
Po oddělení vodné a organické fáze byly organické fáze promyty s dithioničitanem sodným, a solankou, poté byly vysušeny se síranem sodným, a zahuštěny.
Po zpracování sloupcovou chromatografií, za použiti směsi 10%ní ethylacetát/petrolether, jako elučního činidla, bylo získáno 4,76 g ( 13,30 mmolp; výtěžek 92%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu. !Η-ΝΜΗ ( DMSO-dg):
delta 7,87 - 6,81 ( m.; 9H); 3,72 ( m.J 2H); 3,33 ( s.; 2H ); 1,55 - 0,97 ( m.; 8H); 0,69 ( m.; 6H ).
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): 358 (MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H27NSO2 :
Vypočteno : C 70,55; H 7,61; N 3,92; S 8,97 %
Nalezeno :: C 70,37; H 7,59; N 3,84; S 9,07 %
Příklad 5
Příprava (+)-3-n-butyl-2-isobutyl-3-ethy1-2,3,4,5tetrahydro-5-fen.yl-1,5-benzothiazepin-1 ,1-dioxidu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,565 g ( 1,58 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 4; v 10,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě minus 78°C ;
1,74 mmolu 2,5M roztoku n-butylithia v tetrahydrofuranu;, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut při teplotě minus 78°C. Poté bylo ku směsi přidáno 6,32 mmolu 1,3M roztoku jod-2-methylpropanu, v tetrahydrofuranu tak, že přidávání probíhalo po kapkách. Poté byla reakční 3měs vyte^mperována na teplotu 0°Cja míchána po dobu 16,0 hodin.
Přebytečná base byla rozrušena přidáním 10,0 ml solanky, a produkt byl vytřepán 3x s 20,0 ml etheru.
Etherové extrakty byly vysušeny, zahuštěny a získá ný zbytek byl nanesen na sloupec se silikagelem, a chro matografován za použití směsi 10%ní ethylcetát/petrolether, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,48 g ( 1,16 mmolu; 74%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve firmě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence.
]H-NMR (DMSO-dg):
delta 7,89 - 6,80 ( m.; 9H); 3,30 ( š.m.; 2H); 3,09 ( š.a.; 1H); 1,88 - 0,63 ( m.J 23H 5.
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): 414(MH*^*436(M+Na)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C25H35NSO2:
Vypočteno: C 72,60; H 8,53’, 5ř 3,39; tS 7,75 % Nalezeno : C 72,39; H 8,56J W3,27; S 7,88 %
Příklad 6
Příprava 3,3-diethyl-2,3-dihydro-5-fen.yl-1, 5-benzothiazepin-4-onu
Stupeň a)
Příprava 2-((terc.-butyldimethylailyl)-oxy)-methyl2-ethylbutanolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze 2,2-diethyl-1,3-propandiolu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 ( Stupeň a) 1H-NMR (DMSO-dg):
delta 4,20 (t.; 1H); 3,29 (a.; 2H); 3,14 (d.J 2H);
1,13 ( k.;4H ); 0,84 ( s.; 9hi; 0,73 ( t.; 6H );
0,01 ( s.; 6h ).
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): - 247(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C13H3O°2Si
Vypočteno : Nalezeno :
C 63,35; H 12,26 %
C 63,27; H 12,25 %
Stupeň b)
Příprava 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)- máselné kyseliny
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1, ( Stupeň b)J byla za použití produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), (Příklad 6); ( 41,28 gj 189 mmolu), jako výchozího materiálu, získáno 24,40 g ( 167,0 mmolu; 88% ^žádané ; v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR (DMSO-dg):
delta 3,42 ( s.; 2H); 1,89 ( s.; 1H); 1,44 ( k.j4H); 0,73 ( t.j 6H ).
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 147(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C7H14O3. x 0,30 (AcOH):
Vypočteno : C 55,39; H 9,33 %
Nalezeno : C 55,38; H 9,17 %
Stupeň c)
Příprava 2-(brommethyl)-2-ethylmáselné kyseliny
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1J ( Stupeň c); bylo za použití 22,20 g ( 151 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupněgb;( Fříklad 6); jako výchozího materiálu, a po oďnřanění bromovodíku za vakua z reakční směsi, získáno 19,80 g ( 94,70 mmolu; 63%), žádané^. v nadpise uvedené', sloučeniny( 10B? ).
1H-N® ( DMSO-dg):
delta 3,60 (s.J 2H); 1,58 ( k.; 4H)J 0,75 ( t.j 3H)J
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 209(M);211(M+2);
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
CyH^O^r :
Vypočteno : 0 4Q}21; IF6,27; Br 38,21 %
Nalezeno :: G. 40,92; H 6,38; Br 37,17 %
Stupeň d)
Příprava 2-(((2-aminofenyl)-thio)-methyl)-2-ethy 1máselné kyseliny
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1; ( Stupeň d); bylo za použití 19,70 g ( 94,0 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c;(Příklad 6); jako výchozího materiálu; a sloupcové chromatografie, získáno 9,77 g ( 40 mmolu; 43%) ,žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 7,24 (d.J 1H); 7,00 ( t.; 1H); 6,69 ( d.; 1H); 6,49 ( t.; 1H); 2,91 ( s.; 2H); 1,60 (k.; 4H); 0,68 ( t.; 3H).
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 254(MH+).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C13H19NSO2:
Vypočteno : C 61,62; H 7,57; N 5,52J S 12,65 %
Nalezeno : C 61,34; H 7,62; N 5,33; S 12,40 %
Stupeň e)
Příprava 3,3-diethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-onu
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1 * ( Stupeň e); bylo za použití 9,70 g ( 38,0 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsad);( Příklad 6); jako výchozího materiálu; přívuzavření aromatického kruhu zmíněné molekuly; a pomocí sloupcové chromátografie, Z8 použití směsi 50% i ethylacetátu/petroletheru, jako elučního činidla,získáno 6,22 g ( 26,40 mmolu; výtěžek 70%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMB (DMSO-d6):
| delta 9,73 7,10 ( d.J 1,48 ( m.; | (s.; ih); 4H); | ih); 7,40 (d.;iH); 7,23 ( t.; ih); 6,97 ( t.; ih); 2,92 ( s.; 2H); 1,71 0,76 ( m.; 6H). | ||
| Hmotnostní | spektroskopie (Da/e): | = | 236(MH+) | |
| Analytické | hodnocení sloučeniny | dle vzorce | ||
| g13h1?nso | ||||
| Vypočteno | : C | 66,34; H 7,28; | N 5,95; | S 13,67 % |
| Nalezeno | : G | 66,34; H 7,37; | N 5,96; | S 13,58 % |
Stupeň f)
Příprava 3,3-diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1j ( Stupeň f ); a N-fenylací 5,40 g ( 23,0 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e)J (Příklad 6); bylo po následné sloupcové chromátografii, získáno 7,04 g ( 22,60 mmolu; 99% ), žádané',;v.nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 86,40°C 1H-NMR (DMSO-dg):
delta 7,66 - 6,87 ( m.J 9H); 3,09 ( a.; 2H); 1,45 <m.; 4H ); 0,76 ( m.J 6H);
Hmotnostní spektroskopie (De/e): = 312(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C19H2]NSO :
Vypočteno : C 73,21; H 6,79; N 4,49; S 10,29 %
Nalezeno :: C 73,36; H 6,90; N 4,49; S 10,42 %
Příklad 7
Příprava 3,3-diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu; 1,1 —dioxidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 2;. byla provedena oxidace 2,0 g ( 6,40 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f); (Příklad 6), na sulfon; a po použití sloupcové chromatografie, při použití směsi 50% ethylacetát/ petrolether, jako elučního činidla; bylo získáno 1,92 g ( 5,59 mmoluj 88%ní výtěžek:) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 163,0 - 165,6°C 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 7,94 - 7,07 ( m.J 9H); 3,72 ( s.J 2H)J 1,80 1,22 ( š.m.J 4H )J 0,76 ( m.; 6H ).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 344(MH+)J366(M+Na+).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^Ί9^21^θ3:
Vypočteno : (1 66,44; H 6,16; N 4,07J S 9,33 %
Nalezeno C 66,22; H 6,21J N 4,06; S 9,42 %
Příklad 8
Příprava 3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5benzothiazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3; byla provedena redukce 2,43 g ( 7,80 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 6; ( Stupeň f); a po následném použití sloupcové chromatografie, za použití směsi 20% ethylácetát/petrolether, jako elučního činidlaj bylo získáno 2,01 g ( 6,76 mmolu; 87%ní výtěžek), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR (DMSO-dg):
delta 7,29 - 6,71 ( m.J 9H); 3,65 ( š.s.*, 2H); 2,77 ( s.; 2H); 1,36 - 1,15 ( m.', 4H); 0,67 ( m.; 6H); Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 298(MH+).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^19^23^ :
Vypočteno ; C 76,71 * H 7,79; N 4,70; S 10,77 % Nalezeno ; C 76,64; H 7,82; N 4,69*, S 10,72 %
Příklad 9
Příprava 3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahvdro-5-fenyl-1,5benzothiazepin-1,1-dioxidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu byla provedena oxidace 0,53 g ( 1,80 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 8·, popsaného výše, jako výchozího materiálu; a po použití sloupcové chro· matografie, při které byla použita směs 50% ethylacetát/petrolether, jako eluční činidlo, byla získána žá· daná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ( 0,55 g*, 1,67 mmolu), výtěžek 93%.
Teplota tání ;
128,0 - 13O,2O°C 1H-NME (DMSO-dg):
delta 7,88 - 6,84 (m.; 9H); 3,73 (š.s.; 2H); 3,32 ( a.; 2H); 1,55 - 1,30 ( m.; 4H); 0,68 (m.J 6H ).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 330(MH+);352(M+Na )
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C19H23NSO2:
Vypočteno : C 69,27; Η 7,o4; N 4,25*, S 9,73 %
Nalezeno : 069,06; H 7,16; N 4,16; S 9,56 %
Příklad
Příprava 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothia zepin-4-onu
S t u p e ň a)
Příprava kyseliny brompivalové
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1; ( Stupeň c); byla za použití 50,0 g ( 423,0 mmolu) kyseliny hydroxypivalové ( TCI America); a po odstranění bromovodíku za vysokého vakua z reakční směsi, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 66,42 gj 367,0 mmolu).Výtěžnost 87%.
1H-NMR (DMSO-dg):
delta 12,30 ( š.s.; ); 3,57 (s.; 2H); 1,19 ( s.; 6H);
| Hmotnostní | spektroskopie (Da/e) | • | = 181 ,O(M);183; ( M+2) |
| Analytické C5HgO2Br : | hodnocení sloučeniny | dle | vzorce |
| Vypočteno : | C 33,17; H 5,01; | Br | 44,13 % |
| Nalezeno : | c 34,07; H 5,08; | Br | 42,45 % |
| Stupeň | b) |
Příprava kyseliny 2-( ((2-aminofenyl)-thio)-methyl)2-me thylpropionové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J (Stupeň d)); byls reagováno 59,40 g ( 328,0 mmolu) kyseliny brompivalové, získané v rámci předcházejícího výše popsaného Stupně a);SPříklad 10J se 41,0 g ( 328,0 mmolu) čerstvé předestilovaného 2-aminothiofenolu* Po zpracování reakční směsi sloupcovou chromatografií, bylo získáno 52,30 g ( 232,0 mmoluj výtěžek 71%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR (DMSO-dg):
delta 12,44 (š.s.; IH); 7,22 (d.; 1H); 6,99 ( t.j 1H); 6,63 (d.; 1H); 6,47 ( t.‘, 1H); 5,27 ( š.s.; 2H); 2,88 ( s.; 2H); 1,14 (s.; 6h ).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e):
226 (MH); 208 (M-H^O); 180 (M-CO^.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
O) -|H^ 5NSO2ί
Vypočteno : C. 58,64; H6,71; N 6,22; S 14,23 %
Nalezeno : C 58,41; H 6,78; N 6,13; S 14,29 %
Stupeň c)
Příprava 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin4-(5H)-onu
Analogický^ postupem, popsaným v Příkladě 1J (Stupeň e); byla připravena tepelným uzavřením kruhu produktu, získaného v rámci Stupně b); (Příklad 10), popsaného výše; ( 33,40 g; 148,0 mmolu) ; a následným zpracování sloupcovou chromatografií , za použití směsi 25% ethylacetátu/petrolether,jako elučního činidla, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 25,39 gj 122,0 mmolu). Výtěžek 83%.
Teplota tání : 112,6O°C 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 9,71 (s.; IH); 7,40 ( d.JIH ); 7,23 ( t.; 1H);
7,11 ( d.; ih); 6,96 (t.; ih); 2,95 ( s.; 2H); 1,is ( s.; 6H);
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 208,0(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
CnH13NSO ::
Vypočteno : C 63,74; H 6,32J N 6,76; S 15,47 %
Nalezeno : C 63,94*, H 6,37; N 6,56; S 15,28 %
S t u o e ň d)
Příprava 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1, 5benzothiazepin-4-onu
Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1ý; (Stupeň f ); a N-fenylací 22,0 g ( 106,0 mmolu ) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); (Příklad 10); bylo po následné sloupcové chromatografií,připraveno 28,69 g (101,0 mmolu;
96% ), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 1O3,8O°C 1H-NMR (DMSO-dg):
delta 7,68 - 6,88 (m.; 9H); 3,19 (s.; 2H); 1,05 (s.;
6h);
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 284,0(MH+)J3O6(M+Na+)
Analytické hodnoceni sloučeniny dle vzorce
C^H^NSO :
Vypočteno : 0 72,05*, H 6,05; N 4,94; S 11,31 %
Nalezeno r C 71,85; H 6,13; N 4,85; S 11,26 %
Příklad 11
Příprava 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on, 1,1-dioxidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 2* byla provedena oxidace 8,96 g ( 30,70 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 10* (Stupeň d); jako výcho47 zího materiálu, a po použití sloupcové chromátografie, a vysušení produktu v sušárně; bylo získáno 8,80 g ( 27,90 mmolu; výtěžek 91%) žádeného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání :: 14O,8O°C 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 7,95 - 7,04 ( m.; 9H); 3,81 ( s.; 2H)J 1,10 (s.; 6H); Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 316,O(MH+);338(M+Na+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C17H1?NSO3. x (0,5 H20);
Vypočteno : C 62,94; H 5,59; N 4,32; S 9,88 %
Nelezeno : C 62,98; H 5,28; N 4,26; S 9,68 %
Příklad 12
Příprava 3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5benzothiazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3; byla provedena redukce 8,88 g ( 31,05 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 11J a po následném použití sloupcové chromá tografiezajpoužití směsi 5% ethylacetátu/petrolether, jako elučního činidla, bylo připraveno 8,02 g ( 29,77 mmolu; výtěžek 96%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
1H-NMK (DMSO-dg):
delta 7,44 - 6,68 ( m.J 9H); 3,21 (š.s.; 2H); 2,65 ( a.; 2H); 0,93 (a.; 6H);
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): 270(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C17H19NS :
Vypočteno : 075,79; H 7,1 i; N5,2O; S 11,90 % Nalezeno : 0 75,82; IT 7,06; N5,28; S 1 1 ,86 %
Příklad 13 příprava 2,3,4,5-tetrahydro-3,3-dimethyl-5-feny1-1,5henzothiazepin; 1,1-dioxidu
Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 4j byla provedena oxidace 5,66 g (21,01 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 12; jako výchozího materiálu; a po použití sloupcové chromátografie, za použití směsi 20% ethylacetát/petrolether,jako elučního činidla, bylo připraveno 5,56 g ( 18,45 mmolu; výtěžek 88%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Teplota tání : 168,0 - 168,60°C 1H~Nffl8 (DMSO-dg):
delta 7,92 - 6,83 ( m.J 9H); 3,66 (š.s.; 2H)J 3,33(a.; 2H); 1,03 ( a.; 6H);
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 3O2(MH+);324(M+Na+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
S17HlgNS02::
Vypočteno : C 67,75*, Η 6,35ζ N 4,65*, S 10,65 %
Nalezeno r C 67,85; H 6,44J N 4,68; S 10,71 %
Příklad 14
Alternativní příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3— dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu
Stupeň a)
Příprava 2-anilinbenzenthiolu
Dále uvedená synthesa byla provedena dle postupu, popsaném v odborném časopise J.Am.Chem.Soc.;80; strana 380-383(1958); autoři Gilman H. a Dietrich J.
Ku roztoku 10,0 g ( 50,20 mmolu) fenothiazinu, v 50,0 ml tetrahydrofuranu, byly přidány během 45,0 minut·2,0 g( 288,0 mmolu) lithia ve formě proužků.
Poté tiyla vzniklá reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny; a poté byl od nezreagovaného lithia odpipetován roztok,. ,který byl po přenesení do dělící nálevky vytřepán mezi ether a vodu. Produkt byl extrahován s 4N. roztokem hydroxidu sodného. Z etherové vrstvy bylo získáno zpět 40% ( 4,02 gj 20,0 mmolu) nezreagovaného fenothiazinu.
Vodná, alkalická vrstva byla zneutralizována na píT4,0,’a poté byla vytřepána 3x s etherem.Etherové fáze byly vysušeny; zahuštěny; a získaný zbytek byl chromatografován za použití směsi 5%ní ethylacetát/petrolether, jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,49 g ( 27,30 mmolu; výtěžek 55%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
'H-NMR (DMSO-dg):
delta 7,65 - 6,74 ( m.J 9H);
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 202(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
Cl2HnNS :
Vypočteno : C 71,61; H 5,51*, N 6,96; S 15,93 %
Nalezeno : C 71,66; H 5,46*, N 6,92; S 15,90 %
Stupeň b)
Příprava (+)- 2-(((2-anilinfenyl)-thio)-methyl)-2ethylhexanové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň d); bylo reagován© 3,06 g(15,20 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího Stupně a)J. (Příklad 14); se 3,50 g ( 15,0 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 1; (Stupeň c))·, a po následné sloupcové chromatografii, za použití směsi 50% ethylacetátu/petrolether, jako elučního činidla, bylo připraveno 3,70 g ( 10,40 mmolu; výtěžek 70%); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR(DMSO-dg):
delta 12,48 ( š.s.; 1H); 7,46 - 6,83 (m.; 9H); 3,01 ( a.; 2H); 1,55 - 1,03 ( m/, 8H); 0,73 ( m.; 6H)J Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 358(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C21H27NSO2:
Vypočteno : C 70,55; H 7,61; N3,91*, S8,96 %
Nalezeno : C 70,67; H 7,62J N 3,85; S 8,88 %
Stupeň e)
Příprava (+)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3-dihydro-5-feny 11,5-benzothiazepin-4~onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; ( Stupeň e))J bylo provedeno uzavření kruhu v molekule produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); (Eříklad 14); a bylo získáno 0,17 g ( 0,51 mmolu; výtěžnost 31%)*, žádaného v nadpise uvedeného produktu.
1H-NMR (DMSO-dg):
Hodnoty NMR spektra jsou identické jako u produktu, získaného v rámci Příkladu 1J (Stupeň f), popsaného výše ·
Příklad 15
Příprava (4·)- 3-n-butyl-3-ethyl-2,3~dihydro-8-methoxy5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu
Stupeň a)
Příprava 2-amino-5-me thoxythiofenolu
Roztok 36,0 g ( 200 mmolu) 2-amino-6-methoxybenzothiazolu ( Aldrich Chemical Co.)·, a 400,0 ml 30%ního vodného roztoku hydroxidu draselného byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem,po dobu 16,0 hodin,Poté byl temně zbarvený roztok ochlazen na teplotu 0°C a zneutralizován pomocí 50%ní vodné kyseliny octové na pH 6,OJ a poté byl míchán po dobu 1,0 hodiny.
Výsledná kašovitá směs byla zfiltrována a produkt byl shromážděn na filtračním papíře a vysušen.
Bylo získáno 25,29 g ( výtěžek 81%); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR (DMSO-dg):
delta 6,91 - 6,44 (m.J 3H)J 5,90 (š.s.J 2H1J 3,52(s.J3H)
Hmotnostní spektroskopie (Da/e): =* 154 (M-H).
Stupeň b)
Příprava (+)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3-dihydro-8-methoxy1,5-benzothiazepin-4-(5H)-onu
Ku roztoku 25,10 g ( 105,80 mmolu) produktu,získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1( Stupeň c))J ve 150,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 13,70 g (88,20 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně a);(Příklad 155; a 13,0 ml triethylaminu. Poté, co byla reakční směs míchána přes noc, byla převedena do dělící nálevky, s předloženými 200,0 ml vody. Poté bylo pH reakční směsi nastaveno pomocí 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 4,0 a produkt byl vytřepán 6xz s 50,0 ml diethyletheru
Etherové extrakty byly spojeny; vysušeny; a po odpaření rozpouštědla byla získána viskózní, olejovítá látka, ku které bylo přidáno 200,0 ml tetradekanu; a 825,0 mg kyseliny p-toluensulfonové, a teto reakční směs byla zahřívána zs refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Poté byla reakční směs ochlazena, a nanesena na sloupec se silikagelem, a produkt byl eluován se směsí 20%ní ethylacetát/petrolether.
Bylo získáno 15,15 g ( výtěžek 59%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání : 1OO,4O°C 1H-NMR(DMSO-d6):
delta 9,51 (s.JIH ); 7,96 - 6,81 ( m.; 1H); 3,70 (a.;
3H ); 2,94 ( a.J 2H ); 1,71 - 1,39 ( m.; 4H); 1,19 1,13 (m.;. 4H ); 0,79 ( t.; 3H); 0,74 ( t.; 3H); Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 294(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C16H23NSO2:
Vypočteno : C 65,49; H 7,90; N 4,77; S 10,93 %
Nalezeno : C 65,39*, H 7,94; N 4,80; S 10,85 %
Stupeň c)
Příprava (+ )-3-n-buty1-3-ethy1-2,3-dihyčro-8-me thoxy5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu IJ (Stupeň f)); bylo reagováno 11,0 g ( 37,50 míjjolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně b); (Příklad 15J s f enyl jodidem,* a bylo získáno 13,07 g ( výtěžek 94%),* žádaného, v nad pise uvedeného produktu.
1H-NMB. (DMSO-dg):
delta 7,54 - 6,79 ( m.; 8H); 3,75 (s.J 3H)J 3,H( s.J 2H );. 1,51 - 1,13 ( m.J 8H); 0,77 ( m.J 6H ). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 37O(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^22H27NS02*x H^O :
Vypočteno : 068,99; ff.7,5O; Ν' 3,66; S 8,35 %
Nalezeno : C 68,95; H 7,U; N 3,63;. S 8,25 %
Příklad 16
Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepinu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3J bylo reagováno 2,25 g ( 6,10 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného
Příkladu 15 ( Stupeň c))J s hydridem hlinitým,a bylo tak připraveno 1,95 g ( výtěžek 90%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
^H-NMR (DMSO-dg):
delta 7,11 - 6,65 ( m.; 8H); 3,70 (a.; 3H); 3,51 (š.s.;
2H ); 2,66 ( s.; 2H); 1,40 - 1,10 (m.; 8H); 0,72 ( m.JóH). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): - 356(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^22^29^θ ;
Vypočteno : C 74,32J H 8,22; N 3,94J S 9,02' % Nalezeno : 0 73,20; H 8,16; N 3,88; S 8,95 %
Příklad 17
Příprava (+ )-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methoxy-5-feňyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxidu
Analogickým postupem, popsaným vifše v rámci Příkladu 4; bylo oxidováno na sulfon 1,52 g ( 4,28 mrnolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 16; a bylo tak připraveno 1,61 g (výtěžek 97%);. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. 1H-NMR ( DMSO-dg):
delta 7,35 - 6,79 ( m.J 8H); 3,80 ( s.; 3H); 3,65 ( š.s.; 2H); 3,26 (s.; 2H); 1,51 - 1,02 ( m.; sh ); 0,73 ( m.; 6Η).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 388(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G22H29NS°3::
Vypočteno: C 68,18; H 7,54; N3,61; S 8,27 %
Nalezeno :: 0 68,13; H7,59; N3,57; S 8,21 %
Příklad 18
Příprava (+)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-8hydroxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-J 1,1-dioxidu
Směs bromidu hlinitého ( 1M roztok v dichlormethanu; 16,0 mmolu); a 7,40 ml ( 100,0 mmolu) ethanthiolu, byla přidána při teplotě 0°G- ku 0,78 g( 2,01 mmolu) produktu,, získaného v předcházejícím, výše popsaném Příkladu 17J ve 30,0 ml dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 1,0 hodiny, a poté, po přidání 25,0 ml vody, byla směs vytřepána 3x s 20,0 ml dichlormethanu. Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva vysušena, a rozpouštědla byla odpařena.
Získaný zbytek byl nanesen na sloupec se silikagelem, a eluován se směsí 35% ethylacetát/petrolether.
Bylo získáno 0,74 g ( výtěžek 98%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
1H-NMR (DMSO-dg):
delta 10,00 ( s.J 1H); 7,28 - 6,74 ( m.; 8H)J 3,60 ( š.s.; 2H); 3,21 ( s.; 2H); 1,55 - 1,02 (m.; sh );
0,73 ( m.; 6H ).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 374(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C21H27NSO3.x 0,40 H20 :
Vypočteno : C 66,25; Η 7,36; N 3,68; S 8,42 %
Nalezeno : 0 66,12*, H 7,37J N 3,61; S 8,30 %
Příklad 19
Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3~ethyl-2,3-dihydro-8methoxy-5-fenyl-1,5-benzothia zepin...-4-onu
Stupeň a)
Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8me thoxy-1,5-benzothia zepin-4-(5H)-onu
Roztok, připravený rozpuštěním 5,59 g (19,05 mmolu) produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 15/( Stupeň c)); ve 120,0 ml dichlormethanu, byl při teplotě 0°C smíchán se 6,78 g ( 38,10 mmolu) N-bromsukcinimidu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční směs promyta 1x s vodou a organická vrstva byla po oddělení vysušena; zahuštěna, a zbytek byl nanesen na sloupec se silikagelem, kde byl eluován směsí 10%ního ethylacetátu/ petroletheru.
Bylo získáno 6,60 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu. Výtěžek 93%.
Teplota tání :
102,0°C 1H-N®R (DMSO-dg):
delta 9,60 (a.; 1H); 3,71 (s.; 1H); 7,09 ( 3.; 1H);
3,80 ( s.J 3H); 2,91 ( a.; 2H); 1,71 - 1,39(m.; 4H );
1,19 - 1,13( m.J 4H); 0,80 ( t.; 3H); 0,75 ( t.; 3H).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): - 372;374(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
GqgH22BrNSO2:
Vypočteno : C 51,62; H5,96J N 3,76; S 8,61 %
Nalezeno r <2 51,33*, H 5,87*, N 3,65*, S 8,44 %
Stupeň b)
Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8methoxy-5-feny1-1,5-benzothiazepin-4-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,60 g ( 17,70 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně s)J (Příklad 19); ve 35,0 ml brombenzenu, bylo přidáno 500,0.mg bromidu mědného; a 2,50 g uhličitanu draselného.Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin. Poté byla reakční směs nanesena na sloupec se silikagelem,a produkt byl eluován směsí 10%ní ethylacetát/petrolether.
Bylo získáno 5,05 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 64%.
Teplota tání : 131,0 - 132,80°C 1H-NMR (DMSO-dg):
delta 7,40 - 7,05 < m.; 7H); 3,88 ( s.J 3H)J 3,14 (a.; 2H); 1,55 - 1,03 ( m.; 8H); 0,77 ( m.; 6H ); Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 448J450(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C22H?6BrNS02. x 0,30 H20:
Vypočteno : C 58,23; H 5,91; N 3,09; Br 17,61 % Nalezeno :: C 58,25; H 5,96; N 3,05; Br 17,56 %
Příklad 20
Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-;1,1-dioxidu
Ku roztoku hyčridu hlinitého (29,0 mmolu), připraveného in šitu z kyseliny sírové (15,50 mmolu); a 29,0 mmolu hydridu hlinito-lithného, ve 29,0 ml diethyletheru, bylo přidáno 4,38 g ( 9,77 mmolu) produktu,získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 19; (Stupeň b)); ve 15,0 ml tetrahydrofuranu; a při teplotě 0°C. Poté byla vzniklá reakční směs vytemperována během 2,0 hodin na teplotu místnosti, a poté byla zahřívána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin.
Po skončení výše zmíněné operace bylo pomocí chromátografie na tenké vrstvě, za použití směsi 2O%ního ethylacetátu/petroletheru, zjištěno dokončení reakce.
Poté byla reakční baňka se směsí ochlazena na teplotu 0°0, a přebytek hydridu Hlinitého byl rozrušen přidáním 25,0 ml směsi voda/tetrahydrofuran (1:2); tak, že směs voda/tetrahydrofuran byla přidávána po kapkách; a následně bylo přidáno ještě 5,0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného.
Poté byla reakční směs převedena do dělící nálevky, a byla vytřepána 3x 3 etherem. Spojené ether^ové extrakty byly vysušeny; zahuštěny; a zbytek byl dále zpracován na sloupcové chromotografii, za použití směsi
5%ní ethylácetát/petrolether.
Frakce, obsahující produkt, byly odpařeny na rotační odparce, a výsledná látk? olejovité konzistencez byla rozpuštěna v 50,0 ml tetrahydrofuranu, a t-butano3m. K takto připravenému roztoku byl přidán roztok oxidu osmičelého ( 2,50%ní ve 2-methyl-2-propanoluJ 5,10 ml ); a 2,70 g ( 22,90 mmolu) N-methylmorfolin-Noxidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po ukončení této operace bylo ku směsi přidáno za účelem neutralizace kyselin 50,0 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a směs byla převedena do dělící nálevky, kde byla vytřepána 3x s ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze byla organická vrstva promyta solankou; vysušena se síranem sodným; a následně byla zahuštěna.
ptí zpracování zbytku sloupcovou chromatografií, za použití směsi 10%ního ethylácetátu/petroletheru,bylo získáno 3,41 g (7^30*0 mmolu) žádaného, v nadpise uvedeného produktu. Výtěžek 75%.
Teplota tání : 107,50 - 110,0°C 1H-NMR (DMSO-dg):
delta 7,42 - 6,81 Cm.; 7H); 3,90 ( s.J 3H); 3,65(s.;
2H); 3,31 ( 3.J2H ); 1,51 - 0,97 ( m.J 8H); 0,7Km.;6H).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 466J468(MH+).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G'22H28BrNS03 :
Vypočteno : C 56,65; H 6,05; N 3,00; S 6,87 %
Nalezeno :: C 56,80; H 6,19; N 3,01’, S 6,80 %
Příklad 21
Příprava (+)-7-brom-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny 1-1,5-benzothiazepin-8-oi; 1,1-dioxidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Pří kladu 18; bylo demethylováno 3,1?g(6,84 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsa ného Příkladu 2OJ a bylo tak připraveno 2,48 g žádaného, v nadp^ie uvedeného produktu, v 77%ním výtěžku
Teplota tání :: 182,5 - 183,60°C 1H-NME (DMSO-dg):
delta 10,87 (š.s.; 1H)J 7,46 - 6,82 (m.J7H ); 3,62 ( š.s.; 2H); 3,25 (s.; 2H); 1,49 - 1,02 (m.; sh); 0,71 ( m.; 6H).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 452J454(MH+).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce a2lH26BrNSO3:
Vypočteno G 55,75; H 5,79’, N 3,10J S 7,09 %
Nalezeno :: G 55,79; H 5,93; N 3,15; S 7,17 %
Příklad 22
Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-oi; 1,1-dioxidu
Ku 0,50 g ( 1,10 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejího, výše popsaného Příkladu 21 *, ve 2,0 ml ethylacetátu; a 10,0 ml 25%ního ( hmotnostní poměry) methoxidu sodného ,'bylo přidáno 57,0 mg bro midu mědného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Poté byla směs zneutrslizována s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a následně byla vytřepána 3x s 15,0 ml etheru. Spojené etherové extrakty byly vysušeny a zahuštěny; a získaný zbytek byl usnesen na sloupec se silikagelem, kde byl zpracován za použití směsi 20%ního ethylaeetátu/petroletheru, jeko elučního činidla.
Bylo získáno 0,44 g žádaného, v nadpise uvedené· ho produktu, v 99%ním výtěžku.
^H-NMR- (DMSO-dg):
delta 9,69 ( s.; 1H ); 7,26 - 6,52 ( m.J 7H); 3,60 ( s.; 5H); 1,53 - 1,02 ( m.; 8H); 0,71 ( m.; 6H ). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 404(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^22^29^θ4'
Vypočteno : C 65,48; H 7,24’, N 3,47; S 7,94 % Nalezeno :: C 65,41; H 7,26; N 3,53J S 8,02 %
Příklad
Příprava (+)- 3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin; 1,1-dioxidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22; bylo reakcí 2,62 g ( 5,62 mmolu) produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 20; s methoxidem sodným; získáno 1,95 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v 83%ním výtěžku.
1H-M® (DMSO-dg):
delta 7g3O(s.; 1H); 7,21 - 6,79 ( m.;5H ); 6,52 (s.J iH ); 3,80 ( s.; 3H); 3,62 ( š.s.; 2H); 3,59 (s.;3H); 3,20' ( s.; 2H); 1,53 - 0,98( m.; 8H); 0,73 (m. * 6H). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 418 (MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C23H31NS°4:
Vypočteno :: C 66,16; H 7,48; N 3,35; S 7,68 %
Nalezeno s C66,1O; Η 7,50ζ N 3,42J S·7,74 %
Příklad 24
Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5 feny 1-1 ,.§>-benzothiazepin-7,8-dioi; 1,1-dioxidu
Ku směsi 0,19 g (4,79 mmolu); 60%ního hydridu sodného, ve 20,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 0,35 ml ( 4,79 mmolu) ethanthiolu; a 0,50 g (1,19 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 23; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Po skončení zmíněné operace bylo ku směsi přidáno 25,0 ml nasyceného vodného roztoku octanu amonnéhoJ pH bylo upraveno na 7,0; a reakční směs byla vy třepána 3* s 10,0 ml ethylacetátu.
Po oddiení vodné a organické fáze, byla organická vrstva vysušena* zahuštěna) a získaný zbytek byl po nanesení na sloupec se silikagelem zpracován za použití směsi 50%ního ethylácetátu/petroletheru, jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v 86%ním výtěžku.
1H-NffiS(MS0-d6):
delta 9,79 ( §.,2H); 7,23 (a.J 1H); 7,19 - 6,76(m.; 5H); 6,37 ( a.; 1H)J 3,58 ( š.s.*, 2H)J 3,11 (a.; 2H); 1,50 - 0,98 (m.; 8H); 0,72 ( m.; 6H).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 39O(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^21Η27Ν304* x °>5° H20:
Vypočteno :: O 63,29J H 7,O8J N 3,51; S 8,05 % Nalezeno = C 63,47; H 7,21' N 3,36; S 7,92 %
Příklad 25
Příprava (i)-7-brom-3-n-buty1-3-ethyl-2,3-dihydro5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu
Stupeň a)
Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro1,5-benzothiazepin-4-(5H)-onu
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 8,28 g ( 31,10 mmolu) produktu; získaného v rámci výše popsamého Příkladu 1J (Stupeň e)); ve 30,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno po kapkách 1,75 ml (34,20 mmolu) bromu,*při teplotě místnosti; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodin. Poté byla směs promyta 1x s vodou, a vytřepána 2 x s 20,0 ml etheru. Po oddělení vodné a organické fáze, byla orga nická vrstva vysušena; zahuštěna, a získaný zbytek byl nanesen na sloupec se silikagelem, kde byl zpracován za použití směsi 50%ního ethylacetátu/petroletheru, jako elučního činidla.
Bylo získáno 9,23 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v 87%ním výtěžku.
Teplota tání : 104,40°G (DMSO-dg) delta 9,81 ( 3.;. 1H)J 7,58 ( s.J 1H)J 7,42 ( d.J IH); 7,04 ( d.J 1H); 2,96 ( s.; 2H); 1,73 - 1,40 ( m.;4H); 1,19 - 1,15 ( m.; 4Hi; 0,80 ( t.; 3H); 0,76( t.; 3H). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 342;344(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
G15H2OBrNSO :
Vypočteno G 52,63; H 5,89; N 4,09; S 9,37 % Nalezeno : G. 52,76; H 5,93; N 4,17; S 9,21 %
Stupeň b)
Příprava ( + )-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3~dihydiro5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu i; ( Stupeň f)); bylo reagováno 8,80 g ( 23,61 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); (Příklad 25); s fenyljodidem; a bylo připraveno 8,96 g( výtěžek 91%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, obsahující v poměru 3 : 1J 7-bromidu ku 7-jodidu, který může být zcela konvertován na 7-bromid reakcí s 10 ekvivalenty bromidu lithného, a 10,0 molár.% bromidu medného, při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin, v dimethylformamidu.
1H-NEK ( DMSO-d^)::
delta 7,84 < d.; 1H); 7,52 ( d.d.; 1H); 7,37 - 7,03 ( m.; 5H); 6,84 (d.; 1H); 3,15 ( 9.; 2H); 1,57 - 1,13 ( tn.; 8H); 0,77 ( m.; 6H ).
Hmotnostní spektroskopie(La/e): = 418;420(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C2l^24BrIÍSCr ::
| Vypočteno :: | c 60,29; | H | 5,78; | N 3,35; | Br | 19,10 | % |
| Nalezeno :: | G 60,56; | H | 5,83; | N 3,25; | Br | 18,83 | % |
Příklad
- 67 Příprava (+)-3-n-buty1-3-e thyl-2,3,4,5-tetrahydro-7me thoxy-5-feny1-1,5-benzothiazepinJ 1,1-dioxidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3; bylo reagováno 7,71 g (18,40 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně b)J (Příklad 25); 3 hydridem hlinitým. Získaná látka olejovíté konzistence byla přímo reagována s oxidem osmičelým analogickým postue^pm, popsaným výše v rámci Příkladu 4.
Výsledný sulfon byl reagován s methoxidem sodným analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22J a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 67%, vztaženém na všechny 3 stupně.
1H-NMR (MSO-dg):
delta 7,35 - 6,79 ( m.J 8H)J 3,79 ( s.J 3H)J 3,62 ( š.sj 2H); 3,26 ( s.; 2H)J 1,53 - 1,00 ( m. J 8H)J 0,73 ( m.J 6H ).
Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 388(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G22H29NSO3 ::
Vypočteno : C 68,18J H 7,54J N 3,61 J S 8,27 %
Nalezeno :: C 67,89J H 7,65J N 3,42J S 8,20 %
Příklad 27
Příprava ( + )-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5 fenyl-1,5-benzothiazepin- 7-olJ 1,1-dioxidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18; bylo reakcí 1,05 g ( 2,71 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 26; s bromidem hlinitým, a ethanthiolem, připraveno 0,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v 89%ním výtěžku.
1H-NME ( DMSO-dg):
delta 9,99 ( s.; 1H)J 7,27 - 6,74 (m.; 8H); 3,61 (š.s.;
2H ); 3,20 ( s.; 2H); 1,50 - 1,00 ( m.; 8H); 0,73 (m.;6H) Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 374(MH+)
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce
C21H27NS0r x 0,25 H20 :
Vypočteno: C 66,73J H 7,33J N3,71J S 8,48 %
Nalezeno :: C 66,67*, H 7,32; N; 3,67*, S 8,49 %
Metoda biologického hodnocení
Inhibice zpětné absorpce žlučových kyselin in vivo.
Samci potkanů druhu Spraque-Dawley (GB; Charles River); o hmotnosti 220,0 - 260,0 g, byli umístěni v samostatných klíckách, a byli krmeni normální dietou.
Potkanům byly aplikovány testované sloučeniny ( 1,0 ml/100 g) ve formě suspenze) v 0,5%ní methylcelulose orální žaludeční sondou;v 9,0 hodin dopoledne, a v 15,30 hod. odpoledne, po dobu 2 dnů.
Kontrolní skupině potkanů byla aplikována jen 0,5%ní methylcelulosa.
Druhý den, 2,0 hodiny po aplikaci ranní dávky, bylo potkanům orálně podáno stopové množství (1,30 nmolu) 23,25-^^Se-taurohomocholátu (^se-HCAT) v 1,0 ml fyziologického roztoku. Synthetický analog žlučové kyseliny, t.j. '^Se-HGAT, emitující gamma-zárení, a absorbovaný aktivním střevním absorpčním systémem žlučových kyselin, podobného jako u kyseliny taurocholové, je klinicky používán pro kontrolu absorpce žlučových kyselin střevním traktem.
Výkaly byly shromážděny v průběhu 24,0 hodin po aplikaci ^?Šě-HCAT. Obsah ^^Se-HCAT byl stanoven pomocí čítače gamma-částic ( přístroj ze serie PackardAutoGamma 5000 ).
Procenta inhibice zpětné absorpce žlučových kyselin jsou propočtena dle následujícího vzorce r % inhibice“1 :
celkový obsah ^^Se-HCAT - vyloučený ^^Se-HCAT ve vzorku celkový obsah ^^Se-HCAT - vyloučený ^Se-HCAT u kontrol
100
Procenta inhibice zpětné absorpce žlučových ky75 selin u potkanů, za použití Se-HGAT; a při použité koncentraci 10,0 mg/kg, byla u sloučeniny z Příkla du 2j = 7,0%; u sloučeniny z Příkladu 4; = 36%; u sloučeniny z Příkladu 7/ = 23%; a u sloučeniny z Pří kladu 9; = 29,0%.
Ve stejném testu byla při použité koncentraci 1,0 mg/kg zjištěna u sloučenin z Příkladů 18; 22; a 27; inhibice zpětné absorpce Žlučových kyselin v rozmezí 50,0 až 65,0%.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I kdeR a R , stejne neoo ruzme znamenají pripacne sucstitucvany alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až δ atomech uhlíku nebo spolu E a R“ tvoří společné s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocykloalkylovou skupinu o 3 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, aR znamena aryl ο δ az 14 atomech uhlíku nebo heteroaryi o 3 až 13 atomech uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, fenylalkoxy1skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupina, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, S(O)nR3, SO2NR3R9, CQoSA OCCHoCHrO^R8, OSOoR8,O(CH2)pSO3R.8, O(CH2)piNR9r10 ε· OíCH^N+R^lOjll3 Ί 1 kde R až R, stejné nebo různé znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, p je celé číslo 1 až a n je celé číslo 0 až 2,R , R , R a R , stejne neoo ruzne znamenají atom vociku , , 3 5 neoo nalogenu, kyanoskupinu, R -acetylid, OR, případně substituovaný alkyi o 1 až δ atomech uhlíku,CQR8, CH(OK)R8, S<O)nR8, SQ2NR8Ry ?(O)(OR8)2, OCOR8, OCr3, OO'. SCN. NKCN, CH2OR8, CHO, (CHojpCN, CONR9R10 (CH2)oCO2R8, (CHo^NR^R10, COcR8, NHCOC?3, NHSO2R8, ÓCH2OR8, 0C?:=CHR8, 0(CH2CH20)nR8, OSO2R8, O(CHMcSO3R8, OíCHcJh^R10 Ξ. OfCHrJpxN+R^RW1' kde R8až Rlí, n.mají svrchu uvedený význam, nebo tvoři !Η a P30 neoo n ,oc sooiecne s kruhem, na r.ejz jsou vazan.vQ ' 0 , O ’ 0 cvkiickou skuoinu vzorce -O(ORR“ ) 0, kde R a R_ mají svrcr.u m uvedený význam a m znamená jedna nebe dva,R a Rz stejné nebo různé znamenají atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, cykioaikyl o „ - ..... . - _3 -.7 . ...~ az o atomecn unziKU neoo oven R a R spciu s atomem umiku, na nějž jsou vázány, spirocykioalkyiovcu skupinu o 2 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovanou,3 3.0=0, 0=3 nebo 0=Nr. , kde R ma svrchu uvedeny význam,1 znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto sloučenin.
- 2. 1,4-benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichžRJ znamená methyl nebo ethyl, znamená methyl, ethyl nebo n-butyl, znamená fenyl,5a 5dR a R znamenají atomy vodíku,5b 5c oR a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl methoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethyl nebo atom halogenu,5 7R° a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, ethyl nebo isobutyl,X znamená nebo C = C,1 znamená 2, a soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty těohzo sloučenin.
- 3. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 ze skupiny ( ±) 3-n-’outy 1-3-ethy 1-2,3-dihydro-5-fenyl-l, 5-benzothiazepin -4-on, ( ±) -3-n-'outyl-3-ezhyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-l,1-dioxid, (±)-3-n-’outyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l, 5-benzothiazepin, (t) -3-n-bu-yl -3-ethyi-2,3,4, 3-tetrahydro-5-íenyl-l, 5-benzothiazepin-i,1-dioxid, ( i) -3-n-'outyl-2-isoOutyl-3-ethyi-2,3 ,4, 5-fetrahydro-5-fenyi-1,5-benzorhiazepin-i,1-dioxid,3.3- diethyi-2,3-dihydro-5-fenyI-l,5-benzothiazepin-^-on,3.3- diethyi-2,3-dihydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-4-on-i,1-dioxid,3.3- diethyl-2,3,Δ,5-tetrahydro-5-fenyl-l·,5-benzothiazepin,3.2- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l, 5-’oenzothiazepin-1,1-dioxid,3.3- dime thyl-2,3-dihydro-5-f enyl-1,5-'oenzothiazepin-4-on,3.3- dime thyl-2,3-dihydro-5-f enyl-1, 5-'oenzothiazepin-4-on-1,1-dioxid,3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fsny1-1,5-benzothiazepin3.3- dimethyl-2,3,4,5-te~rahydro-5-íeny1-1,5-benzothiazepin -i,i-dioxid, (±) -3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-7,3-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-i,i-dioxid,3.3- die thyl-2,3,4, 5-tetrahydro-7,3-dimethcxy-5-feny1-1,5-benzothiazepin-1, i-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-3-methoxy-5-fenyi -1,5-'oenzothiazepin-l, i-dioxid,3.3- diethyl-2,3 , a, 5-~ecrahydro-3-methoxy-5-feny!-l, 5-benzo thiazepin-i,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzo thiazepin-8-ol-l,1-dioxid,3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l, 5-benzothiazepin-3-ol-i,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-me*hoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-3-ol-l,1-dioxid,3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzo thiazepin-3-ol-l,1-dioxid, (í)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-i,1-dioxid,7-brom-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-niethoxy-5-fenyl-i , 5-benzothiazepib-1,1-dioxid, ( ±) -3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4, 5-tetrahydro-5-íenyi-i ,5-benzothiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid,3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzorhiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-3-mezhoxy-5-fenyl-1,5-cenzothiazepin-L-monoxid,3.3- die thy 1-2,3,4,5-tetrahydro-3-ínehoxy-3-f enyl-I,5-benzothiazepin-l-monoxid, ( ±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4, 5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-oenzothiazepin-3-ol-l-monoxid,3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-íenyl-l, 5-benzothiazepin-8-ol-l-monoxid, ( ±) -3-n-'outyl-3-ethyl-2, S-dihydro-a-methoxy-S-ienyi-i , 5-benzothiazepin-4-on, ( ±) -3-n-'outyl-3-ethyl-2,3,4, S-tetrahydro-a-methoxy-S-fenyl-1,5-benzothiazepin, ( ±) -3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-ínethoxy-5-fenyi—1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-f3trahydro-8-hydroxy-5-fenyl— 1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, ( ±) -7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-3-?nethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on, (t) -7-brom-3-n-’outy 1-3-ethy 1-2,3,4,5- tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, ( ±)-7-’orom-3-n-'outyl-3-e thyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyi-1,5-benzothiazepin-8-ol-L,1-dioxid, ( ±) -3-n-'outyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7—methcxy-5-íer.yi -1,5-’oenzothiazepin-8-ol-l, 1-dioxid, (=)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,S-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyi-i,5-benzothiazspin-l,1-dioxid, (i)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-oetrahydro-5-feny1-1,5-cenzc thiazepi.n-7,8-diol-l, 1-dioxid, (-)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-feny1-1,5-benzo thiazepin-4~on, (i)-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-te tranydro-7-methoxy-5-f er.yi -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, a ( x) -3-n-’outyl-3-ethyl-2,3,4,5-íetrahydro-5-fenyl-1,5-benzo thiazepin-7-ol-l,1-dioxid.
- 4. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce Ί podle nároku 1 ze skupiny (±)_3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid a (x)-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-3--snyl -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid.a soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty těchto sloučenin.
- 5. Způsob léčení klinických stavů, v nichž je nutno dosáhnout inhibice příjmu žlučových kyselin u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné inhibiční množství 1,4-benzothiazepinového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu.
- 6. Způsob léčení hyperlipidemických stavů u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství 1,4-benzothiazepinového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu
- 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se t í m , že hyperlipidemickým stavem je atherosklerosa.
- 8. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro použití k léčebným účelům.
- 9. 1,4-B enzothiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro použití při profylaxi nebo léčení hyperlipidemických stavů.
- 10. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorceI podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro použití při výrobě léčiv pro léčení hyperlipidemických stavů.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje 1,4-benzothiazepinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, jeho farma78 ceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosíc a popřípadě další fyziologicky účinné látky.
- 12. Způsob výroby 1,4-benzothiazepinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, vyznačující se tím, že sea) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III kde R^, R2 a ppa,b,c,d maj£ význam, uvedený v nároku 1 „ 4 se sloučeninou R - Z, kde4 ,R ma svrchu uvedený význam aZ znamená odštěpítelnou skupinu, nebo seb) cyklizuje sloučenina obecného vzorce X (X) , , „1 „2 „4 _,5a,b,c,d .. . , kde R , R , R a R mají svrchu uvedený význam, načeži) ii) iii) iv)v)Vi) se:v případě, že 1 má znamenat 1 nebo 2, oxiduje se thioskupina, a/nebo v případě, že X má znamenat C = S, převede se na tuto skupinu skupina C = 0, a/nebo v případě, že X má znamenat skupinu , redukuje se skupina C = 0, a/nebo v případě, že R a/nebo R mají mít význam, odlišný od atomu vodíku, uskuteční se reakce s příslušnou ó 7 sloučeninou obecného vzorce R° - Z a/nebo R - Z, δ 7 kde R , Rz a Z mají svrchu uvedený význam, a/nebo výsledná sloučenina obecného vzorce I se převede na sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a/nebo popřípadě se rozdělí jakékoliv optické isomery výsled ných derivátů obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9423172A GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1994-11-17 | Hypolipidemic benzothiazepines |
| PCT/GB1995/002700 WO1996016051A1 (en) | 1994-11-17 | 1995-11-16 | Hypolipidemic benzothiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ147397A3 true CZ147397A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=10764525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971473A CZ147397A3 (en) | 1994-11-17 | 1995-11-16 | 1,4-benzothiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998400A (cs) |
| EP (1) | EP0792268B1 (cs) |
| JP (1) | JP2868623B2 (cs) |
| KR (1) | KR970707111A (cs) |
| CN (1) | CN1059674C (cs) |
| AT (1) | ATE189891T1 (cs) |
| AU (1) | AU706325B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509683A (cs) |
| CZ (1) | CZ147397A3 (cs) |
| DE (1) | DE69515183T2 (cs) |
| DK (1) | DK0792268T3 (cs) |
| ES (1) | ES2144151T3 (cs) |
| FI (1) | FI972085A0 (cs) |
| GB (1) | GB9423172D0 (cs) |
| GR (1) | GR3033450T3 (cs) |
| HU (1) | HUT77412A (cs) |
| MX (1) | MX9703546A (cs) |
| NO (1) | NO308470B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ295426A (cs) |
| PL (1) | PL320093A1 (cs) |
| PT (1) | PT792268E (cs) |
| WO (1) | WO1996016051A1 (cs) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA956647B (en) * | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6190513B1 (en) | 1997-05-14 | 2001-02-20 | Applied Materials, Inc. | Darkspace shield for improved RF transmission in inductively coupled plasma sources for sputter deposition |
| GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9800428D0 (en) * | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6221897B1 (en) | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| MXPA01006472A (es) | 1998-12-23 | 2004-03-10 | Searle Llc | Combinaciones de inhibidores de transporte de acido biliar ileal y derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares. |
| EP1140186B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-06-04 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| DK1140184T3 (da) | 1998-12-23 | 2003-09-29 | Searle Llc | Kombinationer af cholesterylestertransferproteinhæmmere og nikotinsyrederivater til hjertekar indikationer |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| EP1342475A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-10 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| DK1140185T3 (da) | 1998-12-23 | 2003-09-29 | Searle Llc | Kombinationer af cholesterylestertransferhæmmere og galdesyre kompleksdannende forbindelser til hjertekar indikationer |
| PT1140190E (pt) | 1998-12-23 | 2003-02-28 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores do transporte ileal dos acidos biliares e agentes sequestrantes dos acidos biliares usadas para problemas cardiovasculares |
| CA2362147A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Steve A. Kolodziej | 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases |
| DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1286984A2 (en) | 2000-03-10 | 2003-03-05 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| EG26979A (en) * | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121337D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| PL216023B1 (pl) | 2001-09-08 | 2014-02-28 | Astrazeneca Ab | Pochodna benzotiadiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna benzotiadiazepiny oraz zastosowania pochodnej benzotiadiazepiny |
| AU2003207431A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-09-02 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BR0313186A (pt) * | 2002-07-23 | 2005-06-21 | Nutrinova Gmbh | Agente redutor de colesterol proveniente de fibra alimentar e substâncias redutoras de colesterol |
| US20040147774A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-29 | Aventis Pharma S.A. | Novel chiral compounds derived from hexanoic acid esters, preparation process and intermediates, use in the synthesis of chiral 2-(bromomethyl)-2-ethylhexanoic acid |
| DE10261061A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit |
| DE10261067A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| US20060035939A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-16 | Japan Tobacco Inc. | 3-Aminobenzamide compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity |
| WO2006006741A1 (ja) | 2004-07-15 | 2006-01-19 | Japan Tobacco Inc. | 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤 |
| US7906508B2 (en) * | 2005-12-28 | 2011-03-15 | Japan Tobacco Inc. | 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity |
| EP2367554A4 (en) * | 2008-11-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid reflux inhibitor for the treatment of obesity and diabetes |
| EP3593802A3 (en) | 2010-05-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| ES2586931T3 (es) | 2010-11-04 | 2016-10-19 | Albireo Ab | Inhibidores de IBAT para el tratamiento de enfermedades hepáticas |
| RU2619215C2 (ru) | 2010-11-08 | 2017-05-12 | Альбирео Аб | Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты |
| BR112014010223B8 (pt) | 2011-10-28 | 2021-02-23 | Lumena Pharmaceuticals Llc | uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica |
| KR102051031B1 (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-02 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| KR20160003664A (ko) | 2013-03-15 | 2016-01-11 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 바렛 식도 및 위식도 역류 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| EP2968230A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| CN106659726A (zh) | 2014-06-25 | 2017-05-10 | Ea制药株式会社 | 固体制剂及其着色防止或着色减少方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| EP3413875B1 (en) | 2016-02-09 | 2020-01-29 | Albireo AB | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| EP3413877B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-04-07 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| EP3413878B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-04-14 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| KR101844184B1 (ko) * | 2017-07-21 | 2018-04-02 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도 |
| CN110996915B (zh) | 2017-08-09 | 2023-10-03 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺丸粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
| JP2020530448A (ja) | 2017-08-09 | 2020-10-22 | アルビレオ・アクチボラグ | コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用 |
| JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| MX2020013839A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-25 | Albireo Ab | Formulacion farmaceutica de odevixibat. |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| TWI835997B (zh) * | 2019-02-06 | 2024-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途 |
| RS63899B1 (sr) | 2019-02-06 | 2023-02-28 | Albireo Ab | Benzotiadiazepinska jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora žučnih kiselina |
| CA3129826A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cholestasis |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| AR120682A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| EP4069359B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP7665620B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-04-21 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TWI867107B (zh) | 2019-12-04 | 2024-12-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2021110886A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2021110887A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3158181A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| BR112022010505A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-09-06 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar |
| CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AU2021379076A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-08 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CN119343140A (zh) | 2022-06-09 | 2025-01-21 | 阿尔比里奥公司 | 治疗肝炎 |
| JP2025521736A (ja) | 2022-07-05 | 2025-07-10 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CN120265290A (zh) | 2022-12-09 | 2025-07-04 | 阿尔比里奥公司 | 治疗肾脏疾病的asbt抑制剂 |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59231018A (ja) * | 1983-06-10 | 1984-12-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗脂血剤 |
| US4902684A (en) | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| ATE116643T1 (de) * | 1989-04-28 | 1995-01-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten. |
| GB2255937B (en) * | 1991-05-21 | 1994-11-09 | Andrew Thomas Kinnaird | Sailboards |
| GB9111376D0 (en) * | 1991-05-25 | 1991-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| AU685768B2 (en) * | 1992-12-11 | 1998-01-29 | Novartis Ag | Benzazepinone derivatives |
| IL108634A0 (en) * | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108633A (en) * | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| GB9307017D0 (en) * | 1993-04-02 | 1993-05-26 | Bp Chem Int Ltd | Control of ammonia emission and odour |
| WO1995004534A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| ZA956647B (en) * | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-11-17 GB GB9423172A patent/GB9423172D0/en active Pending
-
1995
- 1995-11-16 AU AU38762/95A patent/AU706325B2/en not_active Ceased
- 1995-11-16 PT PT95937940T patent/PT792268E/pt unknown
- 1995-11-16 WO PCT/GB1995/002700 patent/WO1996016051A1/en not_active Ceased
- 1995-11-16 ES ES95937940T patent/ES2144151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 PL PL95320093A patent/PL320093A1/xx unknown
- 1995-11-16 US US08/836,405 patent/US5998400A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-16 NZ NZ295426A patent/NZ295426A/en unknown
- 1995-11-16 BR BR9509683A patent/BR9509683A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 JP JP51666196A patent/JP2868623B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-16 FI FI972085A patent/FI972085A0/fi unknown
- 1995-11-16 DK DK95937940T patent/DK0792268T3/da active
- 1995-11-16 EP EP95937940A patent/EP0792268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 CZ CZ971473A patent/CZ147397A3/cs unknown
- 1995-11-16 AT AT95937940T patent/ATE189891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 HU HU9702189A patent/HUT77412A/hu unknown
- 1995-11-16 MX MX9703546A patent/MX9703546A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 DE DE69515183T patent/DE69515183T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-16 CN CN95196304A patent/CN1059674C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-16 KR KR1019970703298A patent/KR970707111A/ko not_active Withdrawn
- 1997-05-16 NO NO972261A patent/NO308470B1/no unknown
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401138T patent/GR3033450T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI972085A7 (fi) | 1997-05-15 |
| EP0792268A1 (en) | 1997-09-03 |
| PL320093A1 (en) | 1997-09-15 |
| NO972261D0 (no) | 1997-05-16 |
| ATE189891T1 (de) | 2000-03-15 |
| ES2144151T3 (es) | 2000-06-01 |
| KR970707111A (ko) | 1997-12-01 |
| FI972085L (fi) | 1997-05-15 |
| US5998400A (en) | 1999-12-07 |
| EP0792268B1 (en) | 2000-02-23 |
| WO1996016051A1 (en) | 1996-05-30 |
| JPH11500102A (ja) | 1999-01-06 |
| FI972085A0 (fi) | 1997-05-15 |
| CN1164230A (zh) | 1997-11-05 |
| PT792268E (pt) | 2000-06-30 |
| JP2868623B2 (ja) | 1999-03-10 |
| DE69515183D1 (de) | 2000-03-30 |
| NZ295426A (en) | 1997-10-24 |
| NO308470B1 (no) | 2000-09-18 |
| GR3033450T3 (en) | 2000-09-29 |
| HUT77412A (hu) | 1998-04-28 |
| BR9509683A (pt) | 1997-09-16 |
| CN1059674C (zh) | 2000-12-20 |
| DE69515183T2 (de) | 2000-08-17 |
| GB9423172D0 (en) | 1995-01-04 |
| MX9703546A (es) | 1997-08-30 |
| NO972261L (no) | 1997-07-16 |
| DK0792268T3 (da) | 2000-07-31 |
| AU3876295A (en) | 1996-06-17 |
| AU706325B2 (en) | 1999-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU706325B2 (en) | Hypolipidemic benzothiazepines | |
| CZ37397A3 (en) | 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| EP0683773B1 (en) | Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines | |
| JP2886341B2 (ja) | 低脂血症化合物 | |
| MXPA97003546A (en) | Benzotiazepinas hipolipidemi | |
| WO1998038182A9 (en) | Hypolipidemic bicyclic derivatives | |
| WO2011142825A2 (en) | Novel sulfur containing compounds | |
| KR101438655B1 (ko) | 산화질소 생성 억제 효과와 Ｎｒｆ2 활성 효과를 통해 뇌신경 질환 예방 및 치료용으로 사용 가능한 활성화된 비닐기를 포함하는 벤질 유도체 화합물 및 이의 약학조성물 | |
| WO2000023437A1 (en) | Nitrogenous fused heterocycle compounds, process for the preparation thereof and agents containing the same | |
| LU85434A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| US12612374B2 (en) | Thiazole and diphenyl substituted sulfoxides for use in improving cognition functions and against addictions to substances | |
| CA2624383C (en) | Salts of modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders | |
| WO2015179293A1 (en) | Small molecule activators and inhibitors of lecithin: cholesterol acyltransferase | |
| CZ229595A3 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
| CA2203921A1 (en) | Hypolipidemic benzothiazepines | |
| EP2985279A1 (en) | Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity | |
| HK1003936B (en) | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1, 1-dioxides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |