CZ147397A3 - 1,4-benzothiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

1,4-Benzothiazepinové deriváty farmaceutický prostředek s jej , způsob ^c5je jichMvýroby ich obsahem ™‘ “

Oblast techniky

Vynález se týká 1,4-benzothiazepinových derivátů, které je možno použít v lékařství, zvláště k léčení a prevenci hyperlipidemiea .atherosklerosy. Řešení se týká také způsobu výroby těchto látek a farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje jako účinnou složku.

Dosavadní stav techniky

Hyperlipidemické stavy jsou často spojeny se zvýšenou koncentrací cholesterolu, lipoproteinu s nízkou hustotou,

LDL. Tyto koncentrace je možno snížit snížením vstřebávání žlučových kyselin ze střeva. Jedním ze způsobů, kterým je toho možno dosáhnout je inhibice aktivního příjmu žlučové kyseliny v koncové části tenkého střeva. Tato inhibice podporuje přeměnu cholesterolu na žlučovou kyselinu v játrech, v důsledku toho vzniká zvýšená poptávka po cholesterolu a tím stoupá clearance LDL-cholesterolu z krevní plasmy nebo séra.

V poslední době byla identifikována skupina heterocyklických sloučenin, snižujících koncentraci LDL-cholesterolu v plasmě nebo krevním séru. Tyto látky je možno použít ke snížení koncentrace lipidů v plasmě nebo séru. Snížením koncentrace cholesterolu a jeho esterů v plasmě zpomalují tyto látky tvorbu sklerotického poškození a tím snižují výskyt příznaků, spojených s koronárním srdečním onemocněním. Incidence srdečních příhod totiž významně závisí na zvýšené koncentraci cholesterolu a jeho esterů v plasmě nebo séru.

Ί mezinárodní patentové přihlášce c. WO 93/16055 se popisují 1,5-benzothiazepinové látky s hypolipidemickou účinností. Nyní bylo zjištěno, že nová skupina 1,5-benzothiazepinových sloučenin má rovněž hypolipidemickou účinnost .

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří 1,5-benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I

kde

2 β

R a R , stejné nebo růzmé znamenají případně substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl c 3 až ? ~ „ atomech uhlíku nebo spolu R a R“ tvon spolecne s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou ,

R znamená aryl o 6 až 14 azomech uhlíku nebo heteroaryl o 3 až 13 atomech uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 8 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny atom halogenu, hyaroxyskupina, nitroskupina, fenylalkoxylskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupina, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku S(O)_nR⁸, SO2NR⁸r9 CO₂R⁸, Q(CH2CH2O)nR⁸, OSO2R⁸,

O(CH2)_pSO3R⁸, OíCH^pNRSRlOa· O/^pN^R^IORll kde r8 až R^, stejné nebo různé znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, p je celé číslo 1 až 4 a n je celé číslo 0 až 3,

5a 5b 5c 5d

R , R , R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku 8 8 nebo halogenu, kyanoskupinu, R -acetylid, OR , případně subszituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

COR⁸, CH(OH)R⁸, S(O)nR⁸, SO2KR⁸R⁹, P(O)(OR⁸)2, OCOR⁸, OCF3, OCN, SCN,

NHCN, CH₂OR⁸, CHO, (CH2)pCN, CONR⁹R¹⁰, (CH2)_pCO₂R⁸, (CH₂)_pNR⁹R¹⁰,

CO₂R⁸, NHCOCF3, NHSO2R⁸, OCH2OR⁸, OCH=CHR⁸, O(CH2CH2O)nR⁸, OSO2R⁸,

O(CH₂)_pSO₃R⁸, O(CK2)pNR⁹R¹⁰ a OíCH^NWWl kde R⁸až R¹¹, n, a p mají svrchu uvedený význam, nebo tvoří R^5a a R^5tl, R^5t> _c 8 c 5 d a R nebo R a R společně s kruhem, na nějž jsou vázány 9 10 Q 10 cyklickou skupinu vzorce -0(CR R )_m0, kde R a R mají svrchu uvedený význam a m znamená jedna nebo dva, rV a R stejné nebo různé znamenají atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku nebe tvoří a R? spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou,

8

X znamená CH^, C=0, C=S nebe C=NR , kde R má svrchu uvedený význam, znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto sloučenin.

Vhodným významem pro R¹ je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou jde o methyl, ethyl nebo n-propyl, zvláště výhodným je ethyl.

Vhodným významem pro R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou jde o methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl nebo n-pentyl, nejvýhodnější je ethyl nebo n-butyl.

Vhodným významem pro R je fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 5, s výhodou 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, fenylalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, případně substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, S(0) R⁸, CO R⁸ , O(CHqCHqO) R⁸, OSO-R⁸, O(CH„) SOqR⁸, + h 10ⁿil ** < p U

O(CH₂)_pNR R a O(CH₂) N R R R , s výhodou jde o atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo případně substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. S výhodou znamena R fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 3 a/nebo 4 atomem halogenu, hydroxyskupinou, methylovou nebo ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo skupinou OÍCH^^SO^H. Zvláště výhodným významem pro R⁴ je fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 3 a/nebo 4 atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, například methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou.

5a5b5c5(i o

R , R , R a R , stejné nebo různé znamenají ve vhodném významu atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fluorem. S výhodou jsou uvedené symboly stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, methyl, methoxyskupinu, trifluormethyl nebo atom ha5 3. 5 b logenu. Zvláště výhodným významem pro R a R je atom vo5b 5c o _v díku, R a R , stejné nebo různé znamenají zvláště výhodné atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fluorem. Nejvýhodnějším významem pro R a R je atom vodíku a pro R a R , které jsou stejné nebo různé, je nejvýhodnějším významem atom vodíku, methyl, methoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl nebo atom halogenu .

Vhodným významem pro R® a R?, které mohou být stejné nebo různé, je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl nebo ethyl. Nejvýhodnějším významem pro oba tyto symboly je atom vodíku.

Vhodným významem pro X je nebo C=0.

11

Vhodným významem pro R až R , které jsou stejne nebo různé, je atom vodíku nebo methyl.

Vhodným významem pro 1 je 0 nebo 2, s výhodou 2.

2

V případě, že alespoň jeden ze symbolů R , R nebo R⁴ až R^¹ znamená substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo takovou skupinu obsahuje, mohou hýt substituenty stejné nebo různé a volí se ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 x 12 až 6 atomech uhlíku, COR , nitrilova skupina, CO„R ,

1p ί c i λ . i□ τ 4 i c i o i ς ^d

S0₃R , NR R , N R R R , kde R az R , stejne nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl.

Z výhodných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést následující látky:

(±)3-n-butyl-3-ethy1-2,3-dihydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-4-on, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on-l,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin, (±)-3-n-butyl -3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-2-isobuty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid,

3.3- diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on,

3.3- diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on-l,1 -dioxid,

3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin,

3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-1,1-dioxid,

3.3- dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on,

3.3- dimethyl-2,3-dihydno-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-1,1-dioxid,

3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin,

3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid,

3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-1,1-dioxid, (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid,

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-1,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid,

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-8-0I-I,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid,

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid, ( ±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-l,1-dioxid,

7-brom-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5 -benzothiazepib-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l, 5-benzothiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid,

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l-monoxid,

3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-l-monoxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-8-ol-l-monoxid,

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-8-ol-l-monoxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-4-on, (±)-3-n-butyl-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-4-on, (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetnahýdro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-feny1-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzo thiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid, (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzo thiazepin-4-on, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, a (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzo thiazepin-7-ol-l,1-dioxid.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou;

(±)-3~n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid a (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou ty soli, které jsou vhodné pro léčebné použití, například vzhledem ke své vyšší rozpustnosti ve vodě ve srovnání s volnou účinnou látkou. Je samozřejmé, že tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou například soli, odvozené od anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, methafosforečné, dusičné, sulfonové a sírové a také soli, odvozené od organických kyselin, jako kyseliny octové, benzensulfonové, benzoové, citrónové , ethansulfonové, fumarové, glukonové, glykolové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, methan sulfonové, jantarové, p-toluensulfonové, vyinné a trifluoroctové. Chloridy jsou pro léčebné účely zvláště výhodné.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou například amonné soli, soli s alkalickými kovy, například solí sodné nebo draselné a soli s kovy alkalických zemin, například soli hořečnaté a vápenaté.

Soli, které neobsahují farmaceuticky přijatelný anion rovněž spadají do rozsahu vynálezu a je možno je použít jako meziprodukty pro výrobu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro použití mimo léčebné účely, například při zkouškách in vitro.

Jakýkoliv údaj, týkající se sloučenin obecného vzorce I nebo sloučenin podle vynálezu se týká nejen volných látek, nýbrž také solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů .

Pod pojmem fyziologicky funkční derivát se rozumí jakýkoliv fyziologicky přijatelný derivát sloučenin podle vynálezu, například ester, který po podání savcům, například člověku může přímo nebo nepřímo uvolnit účinnou látku nebo její účinný metabolit.

Vynález se týká rovněž prekurzorů sloučenin podle vynálezu. Jde o látky, které mohou být metabolizovány in vivo za vzniku sloučenin podle vynálezu. Tyto prekurzory mohou, avšak nemusí být účinné samy o sobě.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat v různých polymorfních formách, například mohou být amorfní, nebo mohou mít různé krystalické formy. Všechny tyto formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Pod pojmem alkyl se v průběhu přihlášky rozumí, naní-li výslovně uvedeno jinak, jednovazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Rovněž pojmy cykloalkyl a spirocykloalkyl se týkají dvojvazných cyklických nebo spirocyklických zbytků. Alkoxyskupiny znamenají jednovazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vázaný na zbytek molekuly přes atom kyslíku. Aryl je jednovazný mono-, bi- nebo tricyklický aromatický kruhový systém. Heteroaryl znamená jednovazný mono-, bi- nebo tricyklický aromatický kruhový systém, který obsahuje alespoň jeden heteroatom, například ze skupiny dusík, kyslík a síra. Fenylalkoxyskupina znamená jednovazný fenylový zbytek, vázaný na alkylenový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, který je vázán na zbytek molekuly přes atom kyslíku. Atom halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Sloučeniny obecného vzorce I existují ve formách, 12 6 v nichž atom uhlíku ve skupinách -C(R )(R )- a -C(R )(Ry)může být chirální. Vynález zahrnuje jakékoliv optické isomery, které jsou v podstatě volné, to znamená ve směsi s méně než 5 % jiného optického isomeru, nebo se vyskytují ve formě směsí jednoho nebo většího počtu optických isomerů v jakýchkoliv podílech včetně racemických směsí.

V těch případech, kde absolutní stereochemie ve skupinách -C(Fc)(rt )- a -C(R°)(R^Z)- nebyla stanovena, jsou sloučeniny podle vynálezu definovány relativní polohou substituentů rI a nebo a R⁷. Ty sloučeniny, v nichž substituent s větší molekulovou hmotností je uložen vždy na stejné straně thiazepinového kruhu jsou označovány jako isomery cis a ty sloučeniny, v nichž jsou tyto skupiny uloženy na různých stranách kruhu jsou uváděny jako isomery trans.

Je zřejmé, že oba tyto typy isomerů sloučenin podle vynálezu mohou existovat ve dvou enanciomerních formách, které jsou označovány jako (+) nebo (-) podle směru otáčení roviny polarizovaného světla při jeho průchodu vzorkem uvedené látky. Sloučeniny cis nebo trans, v nichž nebyly od sebe enanciomery odděleny se označují (±).

Vynález se rovněž týká:

a) derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů pro použití k léčebným účelům, zvláště k profylaxi a léčení klinických stavů, při nichž je vhodné dosáhnout inhibice příjmu žlučových kyselin, jde například o hyperlipidemické stavy a přidružená onemocnění, například atherosklerosu,

b) farmaceutických prostředků s obsahem derivátů vzorce I, jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů a farmaceuticky přijatelného nosiče a popřípadě ještě alespoň jedné další účinné látky,

c) použití derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků k profylaxi nebo léčení klinických stavů, při nichž je zapotřebí dosáhnout inhibice příjmu žlučových kyselin, například při hyperlipidemii nebo atherosklerose,

d) způsobu inhibice vstřebávání žlučových kyselin z tenkého střeva savců včetně člověka, při němž se podává inhibiční množství derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,

e) způsobu snížení koncentrace LDL cholesterolu v plasmě nebo séru savců včetně člověka, při němž se podává účinné množství derivátů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,

f) způsobu snížení koncentrace cholesterolu a jeho esterů v krevní plasmě nebo séru savců včetně člověka podáváním účinného množství derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,

g) způsobu zvýšení vylučování žlučových kyselin stolicí u savců včetně člověka podáváním účinného množství derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů ,

h) způsobu prevence klinických stavů, při nichž je vhodné dosáhnout inhibice příjmu žlučových kyselin u savců včetně člověka, například prevence hyperlipidemickýchstavů a přidružených onemocnění, například atherosklerosy podáváním účinného množství derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,

i) způsobu snížení výskytu srdečních příhod při koronárním srdečním onemocnění u savců včetně člověka podáváním účinného množství derivátů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů,

j) způsobu snížení koncentrace cholesterolu v krevní plas mě nebo séru savců včetně člověka podáváním účinného množství derivátů vzorce I,

k) způsobu výroby derivátů obecného vzorce I včetně solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů těchto sloučenin,

l) nových chemických meziproduktů pro výrobu derivátů obecného vzorce I a zejména

m) sloučenin z příkladů 1 až 27, tak jak budou dále uvedeny.

Množství derivátů obecného vzorce I, jehož je zapotřebí k dosažení požadovaného biologického účinku bude samozřejmě záviset na řadě faktorů, například na specifické zvolené sloučenině, na způsobu podání a na celkovém klinickém stavu příjemce. Denní dávka se bude obecně pohybovat v rozmezí 0,001 až 100 mg, typicky 0,01 až 50 mg na kg hmotnosti denně, například 0,01 až 10 mg/kg denně. Při perorálním podání může tedy jednotlivá dávka, například tableta nebo kapsle obsahovat například 0,1 až 100, typicky 0,1 až 10 a s výhodou 0,1 až 5 mg účinné látky. V případě použití farmaceuticky přijatelných solí se svrchu uvedená hmotnost týká volného benzothiazepinového derivátu.

Pro profylaktické nebo léčebné použití mohou být deriváty vzorce I použity jako takové, avšak s výhodou se podávají spolu s vhodným nosičem ve formě farmaceutických prostředků. Nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce. Nosič může být pevný nebo kapalný a s výhodou se zpracovává spolu s účinnou látkou na lékové formy, například tablety s obsahem jednotlivé dávky, které mohou obsahovat 0,05 až 95 % hmotnostních účinné látky. Prostředky rovněž mohou obsahovat ještě další účinné látky a je možno je připravit jakýmkoliv způsobem, běžně užívaným ve farmacii a spočívajícím v podstatě ve smísení složek a jejich úpravě na lékovou formu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ur čeny pro perorální, rektální nebo místní podání, avšak také pro podání ústní sliznicí, například pod jazyk nebo pro parenterální podání, například podkožní, nitrosvalové, nitrokožní nebo nitrožilní podání, nejvhodnější způsob podání v daném případě bude záviset na povaze a závažnosti léčeného onemocnění a na povaze zvoleného derivátu vzorce I. Prostředky, opatřené enterosolventním povlakem nebo povlakem pro řízené uvolnění účinné látky rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Vhodné enterosolventní povlaky jsou povlaky z acetátuftalátu celulosy, polyvinylacetátftalátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy a aniontových polymerů kyseliny metakrylové a jejího methylesteru. Vhodné povlaky tohoto typu jsou známé, vhodnými lékovými formami jsou v tomto případě tablety a kapsle.

Farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou mít dělenou formu, může například jít o kapsle, oplatky, kosočtverečné tablety nebo běžné tablety s předem určeným množstvím derivátu vzorce I, dále může jít o prášky nebo granuláty a také roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji Jak již bylo uvedeno, tyto prostředky je možno připravit jakýmkoliv vhodným postupem, při němž se důkladně promísí účinná látka a nosič, který může obsahovat nejméně jednu přídatnou složku. Obvykle se uvedené prostředky připravují tak, že se důkladně a homogenně promísí účinná látka s kapalinou nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo s oběma typy nosičů a směs se popřípadě zpracovává na produkt vhodného tvaru. Tablety je například možno získat slisováním nebo odlitím práškové směsi nebo granulátu, popřípadě s obsahem přídatných složek. Tablety je možno lisovat na vhodném tabletovacím stroji slisováním volně sypné účinné látky, například ve formě přásku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem a/nebo povrchově aktivními nebo dispergačními činidly. Odlévané tablety je možno připravit odlitím práškové účinné látky, zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety s řízeným uvolněním účinné látky se připravují obdobným způsobem například při použití hydroxypropylmethylcelulosy.

Tablety s enterosolventním povlakem je možno připravit povlékáním tablet polymerem, rozpustným až ve střevní štávě, jako je například acetátftalát celulosy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny methakrylové a jejího methylesterů, například Eudragit L . Kromě Eudragitu L by měly tyto polymery obsahovat ještě 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na množství polymeru, aby nedocházelo k praskání membrány při podávání nebo v průběhu skladování. Vhodným změkčovadlem je například diethylftalát, tributylcitrát nebo triacetin

Tablety s enterosolventním povlakem a řízeným uvolněním účinné látky je možno připravit tak, že se tablety s řízeným uvolněním účinné látky opatří povlakem enterosolventního polymeru, jako je acetátftalát celulosy, polyacetát ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy nebo aniontové polymery kyseliny methakrylové a jejího methylesterů, například Eudragit L. Kromě Eudragitu L by tyto polymery měly obsahovat také 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na hmotnost použitého polymeru, aby nedocházelo k praskání membrány při podávání nebo v průběhu skladování. Vhodným změkčovadlem je například diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.

Kapsle je možno připravit tak, že se derivát obecného vzorce I smísí například se stearanem horečnatým, předem gelatinizovaným škrobem, sodnou solí glykolátu škrobu nebo dalšími složkami a výsledná směs se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.

Kapsle s řízeným uvolněním účinné látky je možno připravit tak, že se smísí derivát vzorce I například s mkrokrystalickou celulosou a/nebo laktosou, směs se vytlačí vhod ným zařízením a vytlačený materiál se protlačí sítem a suší. Sušené pelety se opatří povlakem pro řízené uvolnění, napříkad z ethylcelulosy a pak se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.

Kapsle s enterosolventním povlakem se připraví tak, že se derivát vzorce I smísí například s mikrokrystalickou celulosou a/nebo laktosou, směs se vytlačí vhodným zařízením a materiál se pak protlačí sítem a suší. Sušené pelety se opatří enterosolventní membránou, například z acetátuftalátu celulosy s obsahem změkčovadla, například diethylftalátu a pak se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny. Farmaceutický prostředek, vhodný pro podání ústní sliznicí, například pod jazyk, zahrnuje kosočtverečné tablety, obsahující deriváty vzorce I v chuťově upraveném základu, například s obsahem sacharosy a akacie nebo tragakantu nebo také pastilky, obsahující účinnou látku v inertním základu, například v želatině s glycerolem nebo v sacharose s akacií.

Farmaceutické prostředky, vhodné pro parenterální podání jsou například sterilní vodné prostředky s obsahem derivátu vzorce I, tyto prostředky jsou s výhodou isotonické s krví příjemce. Uvedené prostředky se s výhodou podávají nitrožilně, přestože je možno je podávat také podkožní, nitrosvalocou nebo nitrokožní injekcí. Tyto prostředky se snadno připravují smísením účinné látky s vodou s následnou sterilizací a úpravou na roztok, isotonický s krví. Injekční prostředky budou obvykle obsahovat 0,1 až 5 % hmotnost nich účinné látky.

Farmaceutické prostředky, vhodné pro rektální podání budou mít s výhodou formu čípků s obsahem jednotlivé dávky účinné látky. Je možno je připravit smísením derivátu vzorce I s pevným nosičem nebo směsí pevných nosičů, například s kakaovým máslem a směs zpracovat na čípky.

Deriváty vzorce I je možno podávat také vstřebáváním pokožkou. Farmaceutické prostředky pro toto podání jsou například náplasti, které jsou upraveny tak, aby mohly být v dlouhodobém styku s pokožkou příjemce. Tyto náplasti obvykle obsahují účinnou látku ve vodném roztoku, popřípadě s obsahem pufru, v rozpuštěné a/nebo dispergované formě v lepidle nebo v dispergované formě v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky v těchto prostředcích je 1 až 35, s výhodou 3 až 15 % hmotnostních. Zvláštním příkladem je možnost úpravy vstřebáváním účinné látky z náplasti působením elektrického proudu nebo iontofořežou, například podle publikace Pharmaceutical Research, 3(5), 318, 1986.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit obecně známými postupy nebo postupy analogickými, jejichž princip byl popsán v literatuře.

Například deriváty obecného vzorce I, v nichž 1=0,

R° a R^z znamenají atomy vodíku a X znamená skupinu CH^, je možno připravit redukcí karbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce II

(Π) kde R¹, R² , R⁴ a R^5a’b>^c’^d mají svrchu uvedený význam, například při použití redukčního činidla, jako hydridu hli nitého AIH^, diisobutylaluminiumhydridu DIBAL, nebo boranu BH3 ve vhodném organickém rozpouštědle, například THF.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III

R^;d

(ΙΠ) kde R¹, R² a ^^3a’^b>^c>^d mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R⁴-Z v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného a popřípadě v přítomnosti 4 katalyzátoru, například jodidu medného, kde R ma svrchu uvedený význam a Z znamená odštěpitelnou skupinu, například 4 atom halogenu. Sloučeniny obecného vzorce R -Z se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravir cyklizací sloučenin obecného vzorce IV

kde R¹, R² a r⁵³·’¹³’⁰’¹^ mají svrchu uvedený význam, reakcí s kyselinou, například s organickou kyselinou, s výhodou při vyšší teplotě, například 255 °C .

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat tak, že se nechají reagovat sloučeniny vzorce V se sloučeninami vzorce Va

mají svrchu uvedený význam a

Z znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, v přítomnosti organické baze, například triethylaminu nebo pyrrolidinu. Sloučeniny obecných vzorců V a Va se běžně dodávají nebo je možno je připravit známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce Ϊ, v nichž 1=1 nebo 2, je možno připravit z odpovídajících sloučenin vzorce I, v nichž 1=0 oxidací thioskupiny oxidačním činidlem, například peroxidem vodíku, organickou peroxykyselinou, perR oxymonosulfátem draselným, dodávaným pod názvem Oxone nebo oxidem osmičelým.

Deriváty obecného vzorce I, v nichž R⁵ a/nebo R⁷ mají význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit tak, že se na odpovídající derivát obecného vzorce I, v němž 1=1 nebo 2, a R° a R znamenají atomy vodíku, působí baží například n-butyllithiem s následnou reakcí s příslušnými sloučeninami

R⁶ - Z nebo R⁷ - Z *1 kde R a R mají význam, odlišný od atomu vodíku a Z znamená odštěpitelnou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce III je také možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VI

2 5a b c d kde R , R a R ’ ’ ’ mají svrchu uvedený význam, reakcí s kyselinou, například s kyselinou polyfosforečnou při vyšší teplotě, například 120 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VII

kde r!, R² a R^5a’°>^c’^a mají svrchu uvedený význam, reakcí s hydroxylaminem H^NOK.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit cyklizací sloučenin obecného vzorce VIII

(VHI) kde R¹, R² a R^a.b,c,d _maj£ svrchu uvedený význam, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové.

Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce IX

kde R^5a’^b’^c’^d mají svrchu uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI podobně, jako tomu je při přípravě sloučenin obecného vzorce IV. zak jak byla popsána svrchu.

Sloučeniny obecného vzorce IX se běžně dodávají neboje možno je připravit známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce II je také možno připraví cyklizací sloučeniny obecného vzorce X

R^a

(X) kde r\ R^ , R⁴ a >’ο , c , d _maj£ svrchu uvedený v přítomnosti organické kyseliny.

význam,

Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XI

u 5a b c d . .

kde R' a R ’ ’ ’ mají svrchu uveaený význam, reakcí se sloučeninami obecného vzorce Va obdobným způsobem jaký byl popsán svrchu pro přípravu sloučenin vzorce Iv.

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit známým způsobem, například podle publikace G. Gílman a J. Dietrioh, J. Am. Chem. Soc., 80, 380 - 383, 1958.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu C = 0, je možno připravit svrchu popsaným způsobem pro výrobu sloučenin obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupí nu C = S, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu C = 0 přeměnou této skupiny například působením Lawessonova reakčního činidla, 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu.

Sloučeniny obecného vzorce I, v podstatě prosté jiných optických isomerů je možno připravit chirální syntézou, například při použití příslušných chirálních výchozích látek, například chirální sloučeniny vzorce Va nebo rozdělením produktů, získaných achirální syntézou, například pomocí chirální HPLC, enzymatickým dělením nebo klasickým roz dělením při použití chirálních kyselin.

Případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě obsahující bazický substituent na odpovídající adiční sůl s kyselinou, je možno uskutečnit reakcí s roztokem příslušné kyseliny, například některé ze svrchu uvedených kyselin. Případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce I s obsahem substituentu kyselé povahy na odpovídající sůl s baží je možno uskutečnit reakcí s roztokem příslušné baze, například hydroxidu sodného. Případnou přeměnu na fyziologicky funkční derivát, například na ester je možno uskutečnit postupy, známými z literatury.

Mimoto riváty vzorce lové skupiny.

je možno převést deriváty vzorce I na jiné deI běžnými postupy, například alkylací hydroxyObecně je možno uvést, že v následujících příkladech je protonové magnetické rezonanční spektrum vždy zaznamenáváno při 300 MHz. Hmotová spektra byla zaznamenávána za atmosférického tlaku za podmínek chemické ionizace, APCI, nebo na zařízení LCMS nebo byla provedena Oneida Research Services lne. za podmínek chemické ionizace Cl při použití metanu jako reakčního plynu. Elementární analýza byla prováděna společností Atlantic Microlab, lne. Všechny reakce byly prováděny pod dusíkem. Pro uskutečnění chromatografie na tenké vrstvě TLC byly použity plotny Whatman MK6F ze silikagelu 60, skvrny byly zviditelněny UV světlem. Chromatografie na sloupci byla uskutečněna při použití EM Science silikagelu 60 s průměrem částic 230 až 400 mesh. Pokud není uvedeno jinak, byla užita reakční činidla Aldrich Chemical Co. bez dalšího čištění. Dále byla použita bezvodá rozpouštědla Aldrich Chemical Co.

Následující příklady jsou uvedeny pro osvětlení podstaty vynálezu, nemají však sloužit k omezení jeho rozsahu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava (+ )-3-n-buty1-3-ethy1-2,3-dihydro-5-fenyl1,5-benzothiazepin-4-onu

S t u p e ň a)

Příprava (+)-2-((terc.-butyldimethylsilyl)-oxy)methyl-ethyl-hexanolu

Ku kašovité směsi 7,50 g (187,20 mmolu) 60%ního hydridu sodného ve 400,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno ve 3 podílech celkem 30,0 g ( 187,20 mmolu) 2-nbutyl-2-ethyl-1,3-propendiolu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45,0 minut. Ku výsledné látce gumovité konzistence bylo přidáno 28,20 g ( 187,20 mmolu) terc.-butyldimethylsilylch|oridu_r a směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.

Po odpaření rozpouštědla ze směsi byl zbytek v,ytřepán mezi vodu a ether, a po oddělení obou fází byla etherová vrstva promyta s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté solankou, a následně byla zahuštěna, a zpracována sloupcovou chromatografií,za použití směsi 5%ního ethylacetátu a petroletheru, jako elučního činidla.

Bylo získáno 50,12 g ( 182,60 mmoluj 98%),žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

(DMSO-dgHspektra magnetické nukleární rezonance) delta 4,19 (t.,; 1H); 3,29 ( s.; 2H); 3,13 ( d.J 2H)J 1,15 ( m.; 8H); 0,84 (s.J 9H); 0,83 ( t.; 3H ); 0,73 ( t.; 3H ); o,ot ( s.; 6h )»

Hmotnostní

Analytické

Vypočteno : Nalezeno :

spektroskopie (Da/e) - 275,0 (MH⁺) hodnocení sloučeniny dle vzorce •» ·*

C 65,63; H 12,48 %

C 65,87; H 12,47 %

Stupeň b)

Příprava (+)-2-ethy1-2-( hydroxymethyl)-hexanové kyseliny

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 4,43 g ( 16,00 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a);( Příklad 1); ve směsi 16,0 ml tetrachlormethanuj 16,0 ml methylkyanidu, a 24,0 ml vody; bylo přidáno 13,69 g ( 64,00 mmolu) jodistanu sodného, a 0,16g ( 0,80 mmolu) chloridu rutheničitého, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin. Poté byla kašovitá reakční směs zahuštěna, a rozpouštědla byla odpařena.

Získaný zbytek byl vytřepán mezi vodu a dichlormethan; a po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána 3x s dichlormethanem; vysušena, a poté byle zahuštěna.

Zbytek byl rozpuštěn ve 3,0 ml tetrahydrofuranuj a k tomuto roztoku byl přidán 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu ( 1,75 mmolu); v tetrahydtofuranu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Po odpaření rozpouštědla byla zbylá látka olejovité konzistence vytřepána mezi vodu a dichlormethan, a po odeělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána 3x a dichlormethanem; vysušena a zahuštěna.

Po zpracování zbytku sloupcovou chromatografií, za použití 3měsi 95% dichlormethan/4% methanol/0,50% vody, a 0,50% kyseliny octové; jako elučního činidla, bylo získáno 2,26 g ( 13,00 mmoluj Ql% ) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky olejovíté konzistence.

¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 11,95 ( š.s.J 1H); 4,74 (š.s.J IH); 3,42 (s.; 2H); 1,53 - 1,03 ( m.; 8H); 0,84 ( t.; 3H); 0,73 (t.; 3H ).,

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 175(MH ), a

129 (M-C0₂H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C9^H18°3 ^:

Vypočteno : C 62,04; H 10,41 %

Nalezeno : C 61,94J H 10,44 %

Stupeň c)

Příprava (+)-2-(brommethyl)-2-ethyl-hexanové kyseliny

Roztok 2,30 g ( 13,20 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b);(Pří klad 1); ve 40,0 ml 48%ního roztoku kyseliny bromovodíkové,_; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs převedena do dělící nálevky, a poté byla vytřepána 3x s ethylacetátem; vysušena sířeném sodným, a zahuštěns.

Po odstranění stopových zbytků bromovodíku pomocí vývěvy, za vysokého vakua, bylo získáno 2,46 g ( 10,40 mmolu; 79% ), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 3,60 (a.; 2H ); 1,62 - 1 ,04 ( m.; 8H)J 0,85 ( t.; 3H ); 0,75 ( t.; 3H ).

Hmotnostní spektroskopie (Da/e):

157 (M-Br); 237 (M); 238;239 (M+2).

Analytické	hodnocení sloučeniny	dle	vzorce:
CgHiyOgBr	•
Vypočteno	: C 45,59; H	7,23;	Br	33,70	%
Nalezeno	: C 46,27; H	7,17;	Br	32,94	%

Stupeň d)

Příprava (+)- 2-(((2-aminofenyl)-thio)-methyl)-2ethylhexanové kyseliny

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 0,52 g ( 2,19 mmolu) produktu, získaného v předcházejícím, výše popsaném Stupni c); (Příklad 1); ve 4,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,41 g ( 3,29 mmolu) čer stvě předestilovaného 2-aminothiofenolu, a pyrrolidinu ( nebo triethylaminu);(3,29 mmolu); a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 48,0 hodin.

Poté byla směs převedena do dělicí nálevky, a byla vytřepána mezi vodu a chloroform. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze vytřepána ještě 3x s chloroformem, a byla dále zpracována sloupcovou chromatografií, za použití směsi 30%ního ethylacetátu v petroletheru, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,50 g ( 1,78 mmolu; 81%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR (OTSO-dg):

delta	12,40	(š.s,	.; ih)	; 7,25	(	d.;	1H	);	7,00	(
1H );	6,67	( d.;	1H );	; 6,48	(	t.;	1H	);	5,23	(
2H );	2,91	( s.;	2H ).	; 1,66	-	0,99	(	m.	ί 8H
( t.;	3H );	0,67	( t.;	3H ).

t.;

0,77

Hmotnostní spektroskopie (Da/e):

282 (MH⁺); 264 (M-H 0); 236 ( M-C0₂H).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^HjjNSO^· x (10,80 EtOAc):

Vypočteno : C 62,12ζ H 8,42; N 3,98; S 9,11 %

Nalezeno :: C 62,41; H 8,28; N 3,83‘, S 8,91 %

Stupeň e)

Příprava (+)~3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-1,5 benzothiazepin-4-onu

Boztok, připravený rozpuštěním 0,66 g ( 2,35 mmolu) produktu, získaného v rámci předsházejícího, výše popsaného Stupně di; (Příklad 1); a 0,15 g ( 0,79 mmolu) kyseliny toluensulfonové, ve 30,0 ml tetradekanu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chla dičem po dobu 3,0 hodin. Po ochlazení na teplotu míst nasti, byla reakční směs vnesena přímo na sloupec se silikagelem, a poté byla chromatografována za použití směsi 10%ního ethylacetátu a petroletheru, jako eluč ního činidla,

S$ylo získáno 0,44 g ( 167 mmolu; 71%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Teplota tání : 90,0°G ¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 9,71 ( s.; 1H )J 7,39 ( d.; 1H)J 7,23 ( t.; 1H)J

7,10 ( d.; ih ); 6,95 ( t.; ih ); 2,92 ( s.; 2H );

1,72 - 1,20 ( m.J 4H ); 1,15 ( m.J 4H); 0,78 ( TD.;

6h );

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): 264 (MN⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C^H^jNSO :

Vypočteno : C 68,40; H 8,04; N 5,32*, S 12,17 %

Nalezeno : C 68,25; H 8,11; N 5,29; S 12,09 %

Stupeň f)

Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl1,5-benzothiazepin-4-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,07 g ( 15,45 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e); (Příklad 1); ve 17,0 ml ( 154,0 mmolu) fenyljodidu, bylo přidáno 0,28 g ( 1,50 mmolu) jodidu mědného; a 2,13 g (15,45 mmolu) uhličitanu draselného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.

Po ochlazení byla směs nanesena přímo na sloupec a oxidem křemičitým, a byla chromátografována za použití směsi 5%ní ethylacetát/petrolether, jako elučného činidla.

Bylo získáno 5,14 g ( 15,14 mmolu; 98% ), žádené v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 159,4O°C ¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 7,67 - 6,86 ( m.J 9H ); 3,11 (a.*, 2H/; 1,581,13( m.; 8H ); 0,77 ( m.J 6H ).

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): - 34O(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^21^25^^ *

Vypočteno : C 74,30; H 7,42; N 4,13; S 9,44 %

Nalezeno : C 74,11; H 7,49; N 4,03; S 9,36 %

Příklad 2

Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl1,5-benzothiazepin-4-onu; 1,1- dioxidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,95 g ( 2,80 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f); (Příklad 1); v 9,50 ml kyseliny trifluoroetové, bylo přidáno při teplotě 0°C; 1,60 g ( 14,0 mmolu) 30%ního peroxidu vodíku, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin.

Poté byla směs zneutralizována a roztokem uhličitanu sodného, a produkt byl vytřepán 3x a ethylacetátem. Po oddělení orga-nické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny síranem sodným, poté byly zahuštěny, a výsledný zbytek olejovíté konzistence byl nanesen na sloupec s oxidem křemičitým.Poté byl produkt zpracován chromatografií, za použití směsi 20%ní ethylacetát/petrolether, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,96 g ( 2,58 mmolu; 92%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené, látky, práškovítého charakteru.

Teplota tání : 57,6O°C ¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 7,94 - 7,06 ( m.J 9H); 3,73 ( a.; 2H); 1,72 0,98 ( m.J 8H ); 0,77 ( m.· 6H ).

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 372(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C21^H25^NS°3^;

Vypočteno : C 67,90*, H 6,78*, N 3,77; S 8,63 %

Nalezeno : C 67,61; Η 6,92ζ N 3,62; S 8,57 %

Příklad 3

Příprava (+)-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-te trahydro-5fenyl-1,5-benzothiazepinu

Ku roztoku 44,0 mmolu hydridu hlinitého, připrs33 veného in šitu ze 22,0 mmolů kyseliny sírové* a 44,00 mmolů hydridu hlinito-lithného;. ve 44,0 ml diethyletheru, bylo při teplotě 0°C přidáno 5,0 g ( 14,60 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f); z Příkladu 1)J ve 40,0 ml tetrahydrofuranu.

Poté byla reakční směs během 2,0 hodin vytemperována na teplotu místnosti, a následně byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin.

Po uplynutí této doby bylo prokázáno pomocí chromatografie na tenké vrstvě, za použití směsi 20%ní ethylacetát/petrolether, jako elučního činidla, úplné dokončení reakce.

Poté byla reakční baňka ochlazena na teplotu 0°C, a přebytek hydridu hlinitého byl rozrušen přikapáním 30 kapek směsi vody a tetrahydrofuranu ( 1 : 1), a následným přidáním 5,0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného.

Tato reakční směs byla přenesena do dělící nálevky, a poté byla 3x vytřepána s etherem. Etherové extrakty byly spojeny; vysušeny; zahuštěny, a poté byly zpracovány pomocí sloupcové chromatografie, za použití petroletheru, jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,74 g ( 14,55 mmolu'J 99%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

¹H-NMB ( DMSO-dg):

delta 7,26 - 6,69 ( m.; 9H); 3,67 ( š.s.; 2H); 2,78 ( m.; 2H ); 1,21 - 1,05 ( m.; 8H); 0,71 ( m.; 6H ). Hmotnostní spektroskopie (La/e); = 325(M⁺)*326(MH⁺),

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce G^H^NS :

Vypočteno : C 77,49; H 8,36; N 4,3OJ S 9,85 %

Nalezeno : G 77,51J H 8,40J N 4,31; S 9,73 %

Příklad 4

Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5fenyl-1,5-benzothiazepin- 1,1-dioxidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,73 g ( 14,53 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 3J ve 100,0 ml tetrahydrofuranuj a 23,0 ml terč.-butanolu, bylo přidáno

5,10 g ( 43,60 mmolu) N-methy l-morfolin-N-oxiduJ a 0,80 mmolu 2,50%ního ( hmotnostní poměry) oxidu osmičelého, ve 2-methyl-2-propanolu.

Vzniklý reakční směs byla poté míchána při teplo tě místnosti po dobu 16,0 hodin, a poté bylo přidáno ku směsi, za účelem zneutralizování kyseliny, 50,0 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a směs byla poté přenesena do dělící nálevky, kde byla vytřepána 3x s ethylacetátem.

Po oddělení vodné a organické fáze byly organické fáze promyty s dithioničitanem sodným, a solankou, poté byly vysušeny se síranem sodným, a zahuštěny.

Po zpracování sloupcovou chromatografií, za použiti směsi 10%ní ethylacetát/petrolether, jako elučního činidla, bylo získáno 4,76 g ( 13,30 mmolp; výtěžek 92%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu. ^!Η-ΝΜΗ ( DMSO-dg):

delta 7,87 - 6,81 ( m.; 9H); 3,72 ( m.J 2H); 3,33 ( s.; 2H ); 1,55 - 0,97 ( m.; 8H); 0,69 ( m.; 6H ).

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): 358 (MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂₁H₂₇NSO₂ :

Vypočteno : C 70,55; H 7,61; N 3,92; S 8,97 %

Nalezeno :: C 70,37; H 7,59; N 3,84; S 9,07 %

Příklad 5

Příprava (+)-3-n-butyl-2-isobutyl-3-ethy1-2,3,4,5tetrahydro-5-fen.yl-1,5-benzothiazepin-1 ,1-dioxidu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,565 g ( 1,58 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 4; v 10,0 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě minus 78°C ;

1,74 mmolu 2,5M roztoku n-butylithia v tetrahydrofuranu;, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut při teplotě minus 78°C. Poté bylo ku směsi přidáno 6,32 mmolu 1,3M roztoku jod-2-methylpropanu, v tetrahydrofuranu tak, že přidávání probíhalo po kapkách. Poté byla reakční 3měs vyte^mperována na teplotu 0°Cja míchána po dobu 16,0 hodin.

Přebytečná base byla rozrušena přidáním 10,0 ml solanky, a produkt byl vytřepán 3x s 20,0 ml etheru.

Etherové extrakty byly vysušeny, zahuštěny a získá ný zbytek byl nanesen na sloupec se silikagelem, a chro matografován za použití směsi 10%ní ethylcetát/petrolether, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,48 g ( 1,16 mmolu; 74%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve firmě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence.

^]H-NMR (DMSO-dg):

delta 7,89 - 6,80 ( m.; 9H); 3,30 ( š.m.; 2H); 3,09 ( š.a.; 1H); 1,88 - 0,63 ( m.J 23H 5.

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): 414(MH*^*436(M+Na)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C25^H35^NSO2^:

Vypočteno: C 72,60; H 8,53’, 5ř 3,39; tS 7,75 % Nalezeno : C 72,39; H 8,56J W3,27; S 7,88 %

Příklad 6

Příprava 3,3-diethyl-2,3-dihydro-5-fen.yl-1, 5-benzothiazepin-4-onu

Stupeň a)

Příprava 2-((terc.-butyldimethylailyl)-oxy)-methyl2-ethylbutanolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze 2,2-diethyl-1,3-propandiolu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 ( Stupeň a) ¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 4,20 (t.; 1H); 3,29 (a.; 2H); 3,14 (d.J 2H);

1,13 ( k.;4H ); 0,84 ( s.; 9hi; 0,73 ( t.; 6H );

0,01 ( s.; 6h ).

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): - 247(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C13^H3O°2^Si

Vypočteno : Nalezeno :

C 63,35; H 12,26 %

C 63,27; H 12,25 %

Stupeň b)

Příprava 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)- máselné kyseliny

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1, ( Stupeň b)J byla za použití produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), (Příklad 6); ( 41,28 gj 189 mmolu), jako výchozího materiálu, získáno 24,40 g ( 167,0 mmolu; 88% ^žádané ; v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 3,42 ( s.; 2H); 1,89 ( s.; 1H); 1,44 ( k.j4H); 0,73 ( t.j 6H ).

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 147(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₇H₁₄O₃. x 0,30 (AcOH):

Vypočteno : C 55,39; H 9,33 %

Nalezeno : C 55,38; H 9,17 %

Stupeň c)

Příprava 2-(brommethyl)-2-ethylmáselné kyseliny

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1J ( Stupeň c); bylo za použití 22,20 g ( 151 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně_gb;( Fříklad 6); jako výchozího materiálu, a po oďnřanění bromovodíku za vakua z reakční směsi, získáno 19,80 g ( 94,70 mmolu; 63%), žádané^. v nadpise uvedené', sloučeniny( 10B? ).

¹H-N® ( DMSO-dg):

delta 3,60 (s.J 2H); 1,58 ( k.; 4H)J 0,75 ( t.j 3H)J

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 209(M);211(M+2);

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

CyH^O^r :

Vypočteno : 0 4Q}21; IF6,27; Br 38,21 %

Nalezeno :: G. 40,92; H 6,38; Br 37,17 %

Stupeň d)

Příprava 2-(((2-aminofenyl)-thio)-methyl)-2-ethy 1máselné kyseliny

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1; ( Stupeň d); bylo za použití 19,70 g ( 94,0 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c;(Příklad 6); jako výchozího materiálu; a sloupcové chromatografie, získáno 9,77 g ( 40 mmolu; 43%) ,žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 7,24 (d.J 1H); 7,00 ( t.; 1H); 6,69 ( d.; 1H); 6,49 ( t.; 1H); 2,91 ( s.; 2H); 1,60 (k.; 4H); 0,68 ( t.; 3H).

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 254(MH⁺).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₁₃H₁₉NSO₂:

Vypočteno : C 61,62; H 7,57; N 5,52J S 12,65 %

Nalezeno : C 61,34; H 7,62; N 5,33; S 12,40 %

Stupeň e)

Příprava 3,3-diethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-onu

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1 * ( Stupeň e); bylo za použití 9,70 g ( 38,0 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsad);( Příklad 6); jako výchozího materiálu; přívuzavření aromatického kruhu zmíněné molekuly; a pomocí sloupcové chromátografie, Z8 použití směsi 50% i ethylacetátu/petroletheru, jako elučního činidla,získáno 6,22 g ( 26,40 mmolu; výtěžek 70%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMB (DMSO-d₆):

delta 9,73 7,10 ( d.J 1,48 ( m.;	(s.; ih); 4H);	ih); 7,40 (d.;iH); 7,23 ( t.; ih); 6,97 ( t.; ih); 2,92 ( s.; 2H); 1,71 0,76 ( m.; 6H).
Hmotnostní	spektroskopie (Da/e):	=	236(MH+)
Analytické	hodnocení sloučeniny	dle vzorce
g13h1?nso
Vypočteno	: C	66,34; H 7,28;	N 5,95;	S 13,67 %
Nalezeno	: G	66,34; H 7,37;	N 5,96;	S 13,58 %

Stupeň f)

Příprava 3,3-diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1j ( Stupeň f ); a N-fenylací 5,40 g ( 23,0 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e)J (Příklad 6); bylo po následné sloupcové chromátografii, získáno 7,04 g ( 22,60 mmolu; 99% ), žádané',;v.nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 86,40°C ¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 7,66 - 6,87 ( m.J 9H); 3,09 ( a.; 2H); 1,45 <m.; 4H ); 0,76 ( m.J 6H);

Hmotnostní spektroskopie (De/e): = 312(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₁₉H_2]NSO :

Vypočteno : C 73,21; H 6,79; N 4,49; S 10,29 %

Nalezeno :: C 73,36; H 6,90; N 4,49; S 10,42 %

Příklad 7

Příprava 3,3-diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu; 1,1 —dioxidu

Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 2;. byla provedena oxidace 2,0 g ( 6,40 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně f); (Příklad 6), na sulfon; a po použití sloupcové chromatografie, při použití směsi 50% ethylacetát/ petrolether, jako elučního činidla; bylo získáno 1,92 g ( 5,59 mmoluj 88%ní výtěžek:) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 163,0 - 165,6°C ¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 7,94 - 7,07 ( m.J 9H); 3,72 ( s.J 2H)J 1,80 1,22 ( š.m.J 4H )J 0,76 ( m.; 6H ).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 344(MH⁺)J366(M+Na⁺).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^Ί9^21^θ3^:

Vypočteno : (1 66,44; H 6,16; N 4,07J S 9,33 %

Nalezeno C 66,22; H 6,21J N 4,06; S 9,42 %

Příklad 8

Příprava 3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5benzothiazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3; byla provedena redukce 2,43 g ( 7,80 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 6; ( Stupeň f); a po následném použití sloupcové chromatografie, za použití směsi 20% ethylácetát/petrolether, jako elučního činidlaj bylo získáno 2,01 g ( 6,76 mmolu; 87%ní výtěžek), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 7,29 - 6,71 ( m.J 9H); 3,65 ( š.s.*, 2H); 2,77 ( s.; 2H); 1,36 - 1,15 ( m.', 4H); 0,67 ( m.; 6H); Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 298(MH⁺).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^19^23^ ^:

Vypočteno ; C 76,71 * H 7,79; N 4,70; S 10,77 % Nalezeno ; C 76,64; H 7,82; N 4,69*, S 10,72 %

Příklad 9

Příprava 3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahvdro-5-fenyl-1,5benzothiazepin-1,1-dioxidu

Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu byla provedena oxidace 0,53 g ( 1,80 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 8·, popsaného výše, jako výchozího materiálu; a po použití sloupcové chro· matografie, při které byla použita směs 50% ethylacetát/petrolether, jako eluční činidlo, byla získána žá· daná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ( 0,55 g*, 1,67 mmolu), výtěžek 93%.

Teplota tání ;

128,0 - 13O,2O°C ¹H-NME (DMSO-dg):

delta 7,88 - 6,84 (m.; 9H); 3,73 (š.s.; 2H); 3,32 ( a.; 2H); 1,55 - 1,30 ( m.; 4H); 0,68 (m.J 6H ).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 330(MH⁺);352(M+Na )

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C19^H23^NSO2^:

Vypočteno : C 69,27; Η 7,o4; N 4,25*, S 9,73 %

Nalezeno : 069,06; H 7,16; N 4,16; S 9,56 %

Příklad

Příprava 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothia zepin-4-onu

S t u p e ň a)

Příprava kyseliny brompivalové

Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 1; ( Stupeň c); byla za použití 50,0 g ( 423,0 mmolu) kyseliny hydroxypivalové ( TCI America); a po odstranění bromovodíku za vysokého vakua z reakční směsi, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 66,42 gj 367,0 mmolu).Výtěžnost 87%.

¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 12,30 ( š.s.; ); 3,57 (s.; 2H); 1,19 ( s.; 6H);

Hmotnostní	spektroskopie (Da/e)	•	= 181 ,O(M);183; ( M+2)
Analytické C5HgO2Br :	hodnocení sloučeniny	dle	vzorce
Vypočteno :	C 33,17; H 5,01;	Br	44,13 %
Nalezeno :	c 34,07; H 5,08;	Br	42,45 %
Stupeň	b)

Příprava kyseliny 2-( ((2-aminofenyl)-thio)-methyl)2-me thylpropionové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J (Stupeň d)); byls reagováno 59,40 g ( 328,0 mmolu) kyseliny brompivalové, získané v rámci předcházejícího výše popsaného Stupně a);SPříklad 10J se 41,0 g ( 328,0 mmolu) čerstvé předestilovaného 2-aminothiofenolu* Po zpracování reakční směsi sloupcovou chromatografií, bylo získáno 52,30 g ( 232,0 mmoluj výtěžek 71%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 12,44 (š.s.; IH); 7,22 (d.; 1H); 6,99 ( t.j 1H); 6,63 (d.; 1H); 6,47 ( t.‘, 1H); 5,27 ( š.s.; 2H); 2,88 ( s.; 2H); 1,14 (s.; 6h ).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e):

226 (MH); 208 (M-H^O); 180 (M-CO^.

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

O) -|H^ 5NSO2ί

Vypočteno : C. 58,64; H6,71; N 6,22; S 14,23 %

Nalezeno : C 58,41; H 6,78; N 6,13; S 14,29 %

Stupeň c)

Příprava 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin4-(5H)-onu

Analogický^ postupem, popsaným v Příkladě 1J (Stupeň e); byla připravena tepelným uzavřením kruhu produktu, získaného v rámci Stupně b); (Příklad 10), popsaného výše; ( 33,40 g; 148,0 mmolu) ; a následným zpracování sloupcovou chromatografií , za použití směsi 25% ethylacetátu/petrolether,jako elučního činidla, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 25,39 gj 122,0 mmolu). Výtěžek 83%.

Teplota tání : 112,6O°C ¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 9,71 (s.; IH); 7,40 ( d.JIH ); 7,23 ( t.; 1H);

7,11 ( d.; ih); 6,96 (t.; ih); 2,95 ( s.; 2H); 1,is ( s.; 6H);

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): = 208,0(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C_nH₁₃NSO ::

Vypočteno : C 63,74; H 6,32J N 6,76; S 15,47 %

Nalezeno : C 63,94*, H 6,37; N 6,56; S 15,28 %

S t u o e ň d)

Příprava 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1, 5benzothiazepin-4-onu

Analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1ý; (Stupeň f ); a N-fenylací 22,0 g ( 106,0 mmolu ) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c); (Příklad 10); bylo po následné sloupcové chromatografií,připraveno 28,69 g (101,0 mmolu;

96% ), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 1O3,8O°C ¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 7,68 - 6,88 (m.; 9H); 3,19 (s.; 2H); 1,05 (s.;

6h);

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 284,0(MH⁺)J3O6(M+Na⁺)

Analytické hodnoceni sloučeniny dle vzorce

C^H^NSO :

Vypočteno : 0 72,05*, H 6,05; N 4,94; S 11,31 %

Nalezeno r C 71,85; H 6,13; N 4,85; S 11,26 %

Příklad 11

Příprava 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on, 1,1-dioxidu

Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 2* byla provedena oxidace 8,96 g ( 30,70 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 10* (Stupeň d); jako výcho47 zího materiálu, a po použití sloupcové chromátografie, a vysušení produktu v sušárně; bylo získáno 8,80 g ( 27,90 mmolu; výtěžek 91%) žádeného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání :: 14O,8O°C ¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 7,95 - 7,04 ( m.; 9H); 3,81 ( s.; 2H)J 1,10 (s.; 6H); Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 316,O(MH⁺);338(M+Na⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₁₇H_1?NSO₃. x (0,5 H₂0);

Vypočteno : C 62,94; H 5,59; N 4,32; S 9,88 %

Nelezeno : C 62,98; H 5,28; N 4,26; S 9,68 %

Příklad 12

Příprava 3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5benzothiazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3; byla provedena redukce 8,88 g ( 31,05 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 11J a po následném použití sloupcové chromá tografiezajpoužití směsi 5% ethylacetátu/petrolether, jako elučního činidla, bylo připraveno 8,02 g ( 29,77 mmolu; výtěžek 96%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

¹H-NMK (DMSO-dg):

delta 7,44 - 6,68 ( m.J 9H); 3,21 (š.s.; 2H); 2,65 ( a.; 2H); 0,93 (a.; 6H);

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): 270(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₁₇H₁₉NS :

Vypočteno : 075,79; H 7,1 i; N5,2O; S 11,90 % Nalezeno : 0 75,82; IT 7,06; N5,28; S 1 1 ,86 %

Příklad 13 příprava 2,3,4,5-tetrahydro-3,3-dimethyl-5-feny1-1,5henzothiazepin; 1,1-dioxidu

Analogickým postupem, popsaným výše v Příkladu 4j byla provedena oxidace 5,66 g (21,01 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 12; jako výchozího materiálu; a po použití sloupcové chromátografie, za použití směsi 20% ethylacetát/petrolether,jako elučního činidla, bylo připraveno 5,56 g ( 18,45 mmolu; výtěžek 88%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovitého charakteru.

Teplota tání : 168,0 - 168,60°C ¹H~Nffl8 (DMSO-dg):

delta 7,92 - 6,83 ( m.J 9H); 3,66 (š.s.; 2H)J 3,33(a.; 2H); 1,03 ( a.; 6H);

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 3O2(MH⁺);324(M+Na⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

S₁₇H_lgNS0₂::

Vypočteno : C 67,75*, Η 6,35ζ N 4,65*, S 10,65 %

Nalezeno r C 67,85; H 6,44J N 4,68; S 10,71 %

Příklad 14

Alternativní příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3— dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu

Stupeň a)

Příprava 2-anilinbenzenthiolu

Dále uvedená synthesa byla provedena dle postupu, popsaném v odborném časopise J.Am.Chem.Soc.;80; strana 380-383(1958); autoři Gilman H. a Dietrich J.

Ku roztoku 10,0 g ( 50,20 mmolu) fenothiazinu, v 50,0 ml tetrahydrofuranu, byly přidány během 45,0 minut·2,0 g( 288,0 mmolu) lithia ve formě proužků.

Poté tiyla vzniklá reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny; a poté byl od nezreagovaného lithia odpipetován roztok,. ,který byl po přenesení do dělící nálevky vytřepán mezi ether a vodu. Produkt byl extrahován s 4N. roztokem hydroxidu sodného. Z etherové vrstvy bylo získáno zpět 40% ( 4,02 gj 20,0 mmolu) nezreagovaného fenothiazinu.

Vodná, alkalická vrstva byla zneutralizována na píT4,0,’a poté byla vytřepána 3x s etherem.Etherové fáze byly vysušeny; zahuštěny; a získaný zbytek byl chromatografován za použití směsi 5%ní ethylacetát/petrolether, jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,49 g ( 27,30 mmolu; výtěžek 55%), žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

'H-NMR (DMSO-dg):

delta 7,65 - 6,74 ( m.J 9H);

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 202(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C_l2H_nNS :

Vypočteno : C 71,61; H 5,51*, N 6,96; S 15,93 %

Nalezeno : C 71,66; H 5,46*, N 6,92; S 15,90 %

Stupeň b)

Příprava (+)- 2-(((2-anilinfenyl)-thio)-methyl)-2ethylhexanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1J ( Stupeň d); bylo reagován© 3,06 g(15,20 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího Stupně a)J. (Příklad 14); se 3,50 g ( 15,0 mmolu) produktu, získaného v rámci Příkladu 1; (Stupeň c))·, a po následné sloupcové chromatografii, za použití směsi 50% ethylacetátu/petrolether, jako elučního činidla, bylo připraveno 3,70 g ( 10,40 mmolu; výtěžek 70%); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR(DMSO-dg):

delta 12,48 ( š.s.; 1H); 7,46 - 6,83 (m.; 9H); 3,01 ( a.; 2H); 1,55 - 1,03 ( m/, 8H); 0,73 ( m.; 6H)J Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 358(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₁H₂₇NSO₂:

Vypočteno : C 70,55; H 7,61; N3,91*, S8,96 %

Nalezeno : C 70,67; H 7,62J N 3,85; S 8,88 %

Stupeň e)

Příprava (+)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3-dihydro-5-feny 11,5-benzothiazepin-4~onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1; ( Stupeň e))J bylo provedeno uzavření kruhu v molekule produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b); (Eříklad 14); a bylo získáno 0,17 g ( 0,51 mmolu; výtěžnost 31%)*, žádaného v nadpise uvedeného produktu.

¹H-NMR (DMSO-dg):

Hodnoty NMR spektra jsou identické jako u produktu, získaného v rámci Příkladu 1J (Stupeň f), popsaného výše ·

Příklad 15

Příprava (4·)- 3-n-butyl-3-ethyl-2,3~dihydro-8-methoxy5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu

Stupeň a)

Příprava 2-amino-5-me thoxythiofenolu

Roztok 36,0 g ( 200 mmolu) 2-amino-6-methoxybenzothiazolu ( Aldrich Chemical Co.)·, a 400,0 ml 30%ního vodného roztoku hydroxidu draselného byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem,po dobu 16,0 hodin,Poté byl temně zbarvený roztok ochlazen na teplotu 0°C a zneutralizován pomocí 50%ní vodné kyseliny octové na pH 6,OJ a poté byl míchán po dobu 1,0 hodiny.

Výsledná kašovitá směs byla zfiltrována a produkt byl shromážděn na filtračním papíře a vysušen.

Bylo získáno 25,29 g ( výtěžek 81%); žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 6,91 - 6,44 (m.J 3H)J 5,90 (š.s.J 2H1J 3,52(s.J3H)

Hmotnostní spektroskopie (Da/e): =* 154 (M-H).

Stupeň b)

Příprava (+)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3-dihydro-8-methoxy1,5-benzothiazepin-4-(5H)-onu

Ku roztoku 25,10 g ( 105,80 mmolu) produktu,získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1( Stupeň c))J ve 150,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 13,70 g (88,20 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popseného Stupně a);(Příklad 155; a 13,0 ml triethylaminu. Poté, co byla reakční směs míchána přes noc, byla převedena do dělící nálevky, s předloženými 200,0 ml vody. Poté bylo pH reakční směsi nastaveno pomocí 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 4,0 a produkt byl vytřepán 6x_z s 50,0 ml diethyletheru

Etherové extrakty byly spojeny; vysušeny; a po odpaření rozpouštědla byla získána viskózní, olejovítá látka, ku které bylo přidáno 200,0 ml tetradekanu; a 825,0 mg kyseliny p-toluensulfonové, a teto reakční směs byla zahřívána zs refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla reakční směs ochlazena, a nanesena na sloupec se silikagelem, a produkt byl eluován se směsí 20%ní ethylacetát/petrolether.

Bylo získáno 15,15 g ( výtěžek 59%), žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 1OO,4O°C ¹H-NMR(DMSO-d₆):

delta 9,51 (s.JIH ); 7,96 - 6,81 ( m.; 1H); 3,70 (a.;

3H ); 2,94 ( a.J 2H ); 1,71 - 1,39 ( m.; 4H); 1,19 1,13 (m.;. 4H ); 0,79 ( t.; 3H); 0,74 ( t.; 3H); Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 294(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C16^H23^NSO2^:

Vypočteno : C 65,49; H 7,90; N 4,77; S 10,93 %

Nalezeno : C 65,39*, H 7,94; N 4,80; S 10,85 %

Stupeň c)

Příprava (+ )-3-n-buty1-3-ethy1-2,3-dihyčro-8-me thoxy5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu IJ (Stupeň f)); bylo reagováno 11,0 g ( 37,50 míjjolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího,výše popsaného Stupně b); (Příklad 15J s f enyl jodidem,* a bylo získáno 13,07 g ( výtěžek 94%),* žádaného, v nad pise uvedeného produktu.

¹H-NMB. (DMSO-dg):

delta 7,54 - 6,79 ( m.; 8H); 3,75 (s.J 3H)J 3,H( s.J 2H );. 1,51 - 1,13 ( m.J 8H); 0,77 ( m.J 6H ). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 37O(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^22^H27^NS02*^x H^O ^:

Vypočteno : 068,99; ff.7,5O; Ν' 3,66; S 8,35 %

Nalezeno : C 68,95; H 7,U; N 3,63;. S 8,25 %

Příklad 16

Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3J bylo reagováno 2,25 g ( 6,10 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného

Příkladu 15 ( Stupeň c))J s hydridem hlinitým,a bylo tak připraveno 1,95 g ( výtěžek 90%); žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

^H-NMR (DMSO-dg):

delta 7,11 - 6,65 ( m.; 8H); 3,70 (a.; 3H); 3,51 (š.s.;

2H ); 2,66 ( s.; 2H); 1,40 - 1,10 (m.; 8H); 0,72 ( m.JóH). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): - 356(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^22^29^θ ^;

Vypočteno : C 74,32J H 8,22; N 3,94J S 9,02' % Nalezeno : 0 73,20; H 8,16; N 3,88; S 8,95 %

Příklad 17

Příprava (+ )-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8methoxy-5-feňyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxidu

Analogickým postupem, popsaným vifše v rámci Příkladu 4; bylo oxidováno na sulfon 1,52 g ( 4,28 mrnolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 16; a bylo tak připraveno 1,61 g (výtěžek 97%);. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. ¹H-NMR ( DMSO-dg):

delta 7,35 - 6,79 ( m.J 8H); 3,80 ( s.; 3H); 3,65 ( š.s.; 2H); 3,26 (s.; 2H); 1,51 - 1,02 ( m.; sh ); 0,73 ( m.; 6Η).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 388(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G22^H29^NS°3^::

Vypočteno: C 68,18; H 7,54; N3,61; S 8,27 %

Nalezeno :: 0 68,13; H7,59; N3,57; S 8,21 %

Příklad 18

Příprava (+)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-8hydroxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-J 1,1-dioxidu

Směs bromidu hlinitého ( 1M roztok v dichlormethanu; 16,0 mmolu); a 7,40 ml ( 100,0 mmolu) ethanthiolu, byla přidána při teplotě 0°G- ku 0,78 g( 2,01 mmolu) produktu,, získaného v předcházejícím, výše popsaném Příkladu 17J ve 30,0 ml dichlormethanu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 1,0 hodiny, a poté, po přidání 25,0 ml vody, byla směs vytřepána 3x s 20,0 ml dichlormethanu. Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva vysušena, a rozpouštědla byla odpařena.

Získaný zbytek byl nanesen na sloupec se silikagelem, a eluován se směsí 35% ethylacetát/petrolether.

Bylo získáno 0,74 g ( výtěžek 98%) žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 10,00 ( s.J 1H); 7,28 - 6,74 ( m.; 8H)J 3,60 ( š.s.; 2H); 3,21 ( s.; 2H); 1,55 - 1,02 (m.; sh );

0,73 ( m.; 6H ).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 374(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C₂₁H₂₇NSO₃.x 0,40 H₂0 :

Vypočteno : C 66,25; Η 7,36; N 3,68; S 8,42 %

Nalezeno : 0 66,12*, H 7,37J N 3,61; S 8,30 %

Příklad 19

Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3~ethyl-2,3-dihydro-8methoxy-5-fenyl-1,5-benzothia zepin...-4-onu

Stupeň a)

Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8me thoxy-1,5-benzothia zepin-4-(5H)-onu

Roztok, připravený rozpuštěním 5,59 g (19,05 mmolu) produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 15/( Stupeň c)); ve 120,0 ml dichlormethanu, byl při teplotě 0°C smíchán se 6,78 g ( 38,10 mmolu) N-bromsukcinimidu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční směs promyta 1x s vodou a organická vrstva byla po oddělení vysušena; zahuštěna, a zbytek byl nanesen na sloupec se silikagelem, kde byl eluován směsí 10%ního ethylacetátu/ petroletheru.

Bylo získáno 6,60 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu. Výtěžek 93%.

Teplota tání :

102,0°C ¹H-N®R (DMSO-dg):

delta 9,60 (a.; 1H); 3,71 (s.; 1H); 7,09 ( 3.; 1H);

3,80 ( s.J 3H); 2,91 ( a.; 2H); 1,71 - 1,39(m.; 4H );

1,19 - 1,13( m.J 4H); 0,80 ( t.; 3H); 0,75 ( t.; 3H).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): - 372;374(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

GqgH₂₂BrNSO₂:

Vypočteno : C 51,62; H5,96J N 3,76; S 8,61 %

Nalezeno r <2 51,33*, H 5,87*, N 3,65*, S 8,44 %

Stupeň b)

Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8methoxy-5-feny1-1,5-benzothiazepin-4-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,60 g ( 17,70 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně s)J (Příklad 19); ve 35,0 ml brombenzenu, bylo přidáno 500,0.mg bromidu mědného; a 2,50 g uhličitanu draselného.Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin. Poté byla reakční směs nanesena na sloupec se silikagelem,a produkt byl eluován směsí 10%ní ethylacetát/petrolether.

Bylo získáno 5,05 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 64%.

Teplota tání : 131,0 - 132,80°C ¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 7,40 - 7,05 < m.; 7H); 3,88 ( s.J 3H)J 3,14 (a.; 2H); 1,55 - 1,03 ( m.; 8H); 0,77 ( m.; 6H ); Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 448J450(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₂H_?6BrNS0₂. x 0,30 H₂0:

Vypočteno : C 58,23; H 5,91; N 3,09; Br 17,61 % Nalezeno :: C 58,25; H 5,96; N 3,05; Br 17,56 %

Příklad 20

Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-;1,1-dioxidu

Ku roztoku hyčridu hlinitého (29,0 mmolu), připraveného in šitu z kyseliny sírové (15,50 mmolu); a 29,0 mmolu hydridu hlinito-lithného, ve 29,0 ml diethyletheru, bylo přidáno 4,38 g ( 9,77 mmolu) produktu,získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 19; (Stupeň b)); ve 15,0 ml tetrahydrofuranu; a při teplotě 0°C. Poté byla vzniklá reakční směs vytemperována během 2,0 hodin na teplotu místnosti, a poté byla zahřívána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin.

Po skončení výše zmíněné operace bylo pomocí chromátografie na tenké vrstvě, za použití směsi 2O%ního ethylacetátu/petroletheru, zjištěno dokončení reakce.

Poté byla reakční baňka se směsí ochlazena na teplotu 0°0, a přebytek hydridu Hlinitého byl rozrušen přidáním 25,0 ml směsi voda/tetrahydrofuran (1:2); tak, že směs voda/tetrahydrofuran byla přidávána po kapkách; a následně bylo přidáno ještě 5,0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného.

Poté byla reakční směs převedena do dělící nálevky, a byla vytřepána 3x 3 etherem. Spojené ether^ové extrakty byly vysušeny; zahuštěny; a zbytek byl dále zpracován na sloupcové chromotografii, za použití směsi

5%ní ethylácetát/petrolether.

Frakce, obsahující produkt, byly odpařeny na rotační odparce, a výsledná látk? olejovité konzistence_z byla rozpuštěna v 50,0 ml tetrahydrofuranu, a t-butano3m. K takto připravenému roztoku byl přidán roztok oxidu osmičelého ( 2,50%ní ve 2-methyl-2-propanoluJ 5,10 ml ); a 2,70 g ( 22,90 mmolu) N-methylmorfolin-Noxidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Po ukončení této operace bylo ku směsi přidáno za účelem neutralizace kyselin 50,0 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a směs byla převedena do dělící nálevky, kde byla vytřepána 3x s ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze byla organická vrstva promyta solankou; vysušena se síranem sodným; a následně byla zahuštěna.

ptí zpracování zbytku sloupcovou chromatografií, za použití směsi 10%ního ethylácetátu/petroletheru,bylo získáno 3,41 g (7^30*0 mmolu) žádaného, v nadpise uvedeného produktu. Výtěžek 75%.

Teplota tání : 107,50 - 110,0°C ¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 7,42 - 6,81 Cm.; 7H); 3,90 ( s.J 3H); 3,65(s.;

2H); 3,31 ( 3.J2H ); 1,51 - 0,97 ( m.J 8H); 0,7Km.;6H).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 466J468(MH⁺).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G'22^H28^BrNS03 ^:

Vypočteno : C 56,65; H 6,05; N 3,00; S 6,87 %

Nalezeno :: C 56,80; H 6,19; N 3,01’, S 6,80 %

Příklad 21

Příprava (+)-7-brom-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny 1-1,5-benzothiazepin-8-oi; 1,1-dioxidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Pří kladu 18; bylo demethylováno 3,1?g(6,84 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsa ného Příkladu 2OJ a bylo tak připraveno 2,48 g žádaného, v nadp^ie uvedeného produktu, v 77%ním výtěžku

Teplota tání :: 182,5 - 183,60°C ¹H-NME (DMSO-dg):

delta 10,87 (š.s.; 1H)J 7,46 - 6,82 (m.J7H ); 3,62 ( š.s.; 2H); 3,25 (s.; 2H); 1,49 - 1,02 (m.; sh); 0,71 ( m.; 6H).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 452J454(MH⁺).

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^a2l^H26^BrNSO3^:

Vypočteno G 55,75; H 5,79’, N 3,10J S 7,09 %

Nalezeno :: G 55,79; H 5,93; N 3,15; S 7,17 %

Příklad 22

Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-oi; 1,1-dioxidu

Ku 0,50 g ( 1,10 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejího, výše popsaného Příkladu 21 *, ve 2,0 ml ethylacetátu; a 10,0 ml 25%ního ( hmotnostní poměry) methoxidu sodného ,'bylo přidáno 57,0 mg bro midu mědného; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Poté byla směs zneutrslizována s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a následně byla vytřepána 3x s 15,0 ml etheru. Spojené etherové extrakty byly vysušeny a zahuštěny; a získaný zbytek byl usnesen na sloupec se silikagelem, kde byl zpracován za použití směsi 20%ního ethylaeetátu/petroletheru, jeko elučního činidla.

Bylo získáno 0,44 g žádaného, v nadpise uvedené· ho produktu, v 99%ním výtěžku.

^H-NMR- (DMSO-dg):

delta 9,69 ( s.; 1H ); 7,26 - 6,52 ( m.J 7H); 3,60 ( s.; 5H); 1,53 - 1,02 ( m.; 8H); 0,71 ( m.; 6H ). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 404(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^22^29^θ4'

Vypočteno : C 65,48; H 7,24’, N 3,47; S 7,94 % Nalezeno :: C 65,41; H 7,26; N 3,53J S 8,02 %

Příklad

Příprava (+)- 3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin; 1,1-dioxidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22; bylo reakcí 2,62 g ( 5,62 mmolu) produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 20; s methoxidem sodným; získáno 1,95 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v 83%ním výtěžku.

¹H-M® (DMSO-dg):

delta 7g3O(s.; 1H); 7,21 - 6,79 ( m.;5H ); 6,52 (s.J iH ); 3,80 ( s.; 3H); 3,62 ( š.s.; 2H); 3,59 (s.;3H); 3,20' ( s.; 2H); 1,53 - 0,98( m.; 8H); 0,73 (m. * 6H). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 418 (MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C23^H31^NS°4^:

Vypočteno :: C 66,16; H 7,48; N 3,35; S 7,68 %

Nalezeno s C66,1O; Η 7,50ζ N 3,42J S·7,74 %

Příklad 24

Příprava (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5 feny 1-1 ,.§>-benzothiazepin-7,8-dioi; 1,1-dioxidu

Ku směsi 0,19 g (4,79 mmolu); 60%ního hydridu sodného, ve 20,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 0,35 ml ( 4,79 mmolu) ethanthiolu; a 0,50 g (1,19 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 23; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Po skončení zmíněné operace bylo ku směsi přidáno 25,0 ml nasyceného vodného roztoku octanu amonnéhoJ pH bylo upraveno na 7,0; a reakční směs byla vy třepána 3* s 10,0 ml ethylacetátu.

Po oddiení vodné a organické fáze, byla organická vrstva vysušena* zahuštěna) a získaný zbytek byl po nanesení na sloupec se silikagelem zpracován za použití směsi 50%ního ethylácetátu/petroletheru, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v 86%ním výtěžku.

¹H-NffiS(MS0-d₆):

delta 9,79 ( §.,2H); 7,23 (a.J 1H); 7,19 - 6,76(m.; 5H); 6,37 ( a.; 1H)J 3,58 ( š.s.*, 2H)J 3,11 (a.; 2H); 1,50 - 0,98 (m.; 8H); 0,72 ( m.; 6H).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 39O(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^21^Η27^Ν304* ^x °>5° ^H2^0:

Vypočteno :: O 63,29J H 7,O8J N 3,51; S 8,05 % Nalezeno = C 63,47; H 7,21' N 3,36; S 7,92 %

Příklad 25

Příprava (i)-7-brom-3-n-buty1-3-ethyl-2,3-dihydro5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu

Stupeň a)

Příprava (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro1,5-benzothiazepin-4-(5H)-onu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 8,28 g ( 31,10 mmolu) produktu; získaného v rámci výše popsamého Příkladu 1J (Stupeň e)); ve 30,0 ml kyseliny octové, bylo přidáno po kapkách 1,75 ml (34,20 mmolu) bromu,*při teplotě místnosti; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodin. Poté byla směs promyta 1x s vodou, a vytřepána 2 x s 20,0 ml etheru. Po oddělení vodné a organické fáze, byla orga nická vrstva vysušena; zahuštěna, a získaný zbytek byl nanesen na sloupec se silikagelem, kde byl zpracován za použití směsi 50%ního ethylacetátu/petroletheru, jako elučního činidla.

Bylo získáno 9,23 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v 87%ním výtěžku.

Teplota tání : 104,40°G (DMSO-dg) delta 9,81 ( 3.;. 1H)J 7,58 ( s.J 1H)J 7,42 ( d.J IH); 7,04 ( d.J 1H); 2,96 ( s.; 2H); 1,73 - 1,40 ( m.;4H); 1,19 - 1,15 ( m.; 4Hi; 0,80 ( t.; 3H); 0,76( t.; 3H). Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 342;344(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

G₁₅H_2OBrNSO :

Vypočteno G 52,63; H 5,89; N 4,09; S 9,37 % Nalezeno : G. 52,76; H 5,93; N 4,17; S 9,21 %

Stupeň b)

Příprava ( + )-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3~dihydiro5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu i; ( Stupeň f)); bylo reagováno 8,80 g ( 23,61 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); (Příklad 25); s fenyljodidem; a bylo připraveno 8,96 g( výtěžek 91%) žádaného, v nadpise uvedeného produktu, obsahující v poměru 3 : 1J 7-bromidu ku 7-jodidu, který může být zcela konvertován na 7-bromid reakcí s 10 ekvivalenty bromidu lithného, a 10,0 molár.% bromidu medného, při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin, v dimethylformamidu.

¹H-NEK ( DMSO-d^)::

delta 7,84 < d.; 1H); 7,52 ( d.d.; 1H); 7,37 - 7,03 ( m.; 5H); 6,84 (d.; 1H); 3,15 ( 9.; 2H); 1,57 - 1,13 ( tn.; 8H); 0,77 ( m.; 6H ).

Hmotnostní spektroskopie(La/e): = 418;420(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^C2l^24^{BrIÍSCr ::}

Vypočteno ::	c 60,29;	H	5,78;	N 3,35;	Br	19,10	%
Nalezeno ::	G 60,56;	H	5,83;	N 3,25;	Br	18,83	%

Příklad

- 67 Příprava (+)-3-n-buty1-3-e thyl-2,3,4,5-tetrahydro-7me thoxy-5-feny1-1,5-benzothiazepinJ 1,1-dioxidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3; bylo reagováno 7,71 g (18,40 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně b)J (Příklad 25); 3 hydridem hlinitým. Získaná látka olejovíté konzistence byla přímo reagována s oxidem osmičelým analogickým postue^pm, popsaným výše v rámci Příkladu 4.

Výsledný sulfon byl reagován s methoxidem sodným analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22J a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ve výtěžku 67%, vztaženém na všechny 3 stupně.

¹H-NMR (MSO-dg):

delta 7,35 - 6,79 ( m.J 8H)J 3,79 ( s.J 3H)J 3,62 ( š.sj 2H); 3,26 ( s.; 2H)J 1,53 - 1,00 ( m. J 8H)J 0,73 ( m.J 6H ).

Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 388(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce ^G22^H29^NSO3 ^::

Vypočteno : C 68,18J H 7,54J N 3,61 J S 8,27 %

Nalezeno :: C 67,89J H 7,65J N 3,42J S 8,20 %

Příklad 27

Příprava ( + )-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5 fenyl-1,5-benzothiazepin- 7-olJ 1,1-dioxidu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18; bylo reakcí 1,05 g ( 2,71 mmolu) produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 26; s bromidem hlinitým, a ethanthiolem, připraveno 0,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, v 89%ním výtěžku.

¹H-NME ( DMSO-dg):

delta 9,99 ( s.; 1H)J 7,27 - 6,74 (m.; 8H); 3,61 (š.s.;

2H ); 3,20 ( s.; 2H); 1,50 - 1,00 ( m.; 8H); 0,73 (m.;6H) Hmotnostní spektroskopie(Da/e): = 374(MH⁺)

Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce

C₂₁H₂₇NS0_r x 0,25 H₂0 :

Vypočteno: C 66,73J H 7,33J N3,71J S 8,48 %

Nalezeno :: C 66,67*, H 7,32; N; 3,67*, S 8,49 %

Metoda biologického hodnocení

Inhibice zpětné absorpce žlučových kyselin in vivo.

Samci potkanů druhu Spraque-Dawley (GB; Charles River); o hmotnosti 220,0 - 260,0 g, byli umístěni v samostatných klíckách, a byli krmeni normální dietou.

Potkanům byly aplikovány testované sloučeniny ( 1,0 ml/100 g) ve formě suspenze) v 0,5%ní methylcelulose orální žaludeční sondou;v 9,0 hodin dopoledne, a v 15,30 hod. odpoledne, po dobu 2 dnů.

Kontrolní skupině potkanů byla aplikována jen 0,5%ní methylcelulosa.

Druhý den, 2,0 hodiny po aplikaci ranní dávky, bylo potkanům orálně podáno stopové množství (1,30 nmolu) 23,25-^^Se-taurohomocholátu (^se-HCAT) v 1,0 ml fyziologického roztoku. Synthetický analog žlučové kyseliny, t.j. '^Se-HGAT, emitující gamma-zárení, a absorbovaný aktivním střevním absorpčním systémem žlučových kyselin, podobného jako u kyseliny taurocholové, je klinicky používán pro kontrolu absorpce žlučových kyselin střevním traktem.

Výkaly byly shromážděny v průběhu 24,0 hodin po aplikaci ^?Šě-HCAT. Obsah ^^Se-HCAT byl stanoven pomocí čítače gamma-částic ( přístroj ze serie PackardAutoGamma 5000 ).

Procenta inhibice zpětné absorpce žlučových kyselin jsou propočtena dle následujícího vzorce r % inhibice“¹ :

celkový obsah ^^Se-HCAT - vyloučený ^^Se-HCAT ve vzorku celkový obsah ^^Se-HCAT - vyloučený ^Se-HCAT u kontrol

100

Procenta inhibice zpětné absorpce žlučových ky75 selin u potkanů, za použití Se-HGAT; a při použité koncentraci 10,0 mg/kg, byla u sloučeniny z Příkla du 2j = 7,0%; u sloučeniny z Příkladu 4; = 36%; u sloučeniny z Příkladu 7/ = 23%; a u sloučeniny z Pří kladu 9; = 29,0%.

Ve stejném testu byla při použité koncentraci 1,0 mg/kg zjištěna u sloučenin z Příkladů 18; 22; a 27; inhibice zpětné absorpce Žlučových kyselin v rozmezí 50,0 až 65,0%.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I kde

   R a R , stejne neoo ruzme znamenají pripacne sucstitucvany alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až δ atomech uhlíku nebo spolu E a R“ tvoří společné s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirocykloalkylovou skupinu o 3 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, a

   R znamena aryl ο δ az 14 atomech uhlíku nebo heteroaryi o 3 až 13 atomech uhlíku, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, nitroskupina, fenylalkoxy1skupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkoxyskupina, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, S(O)_nR³, SO₂NR³R⁹, CQoSA OCCHoCHrO^R⁸, OSOoR⁸,

   O(CH2)_pSO₃R.⁸, O(CH2)_piNR9r10 ε· OíCH^N+R^lOjll

   3 Ί 1 kde R až R, stejné nebo různé znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, p je celé číslo 1 až a n je celé číslo 0 až 2,

   R , R , R a R , stejne neoo ruzne znamenají atom vociku , , 3 ⁵ neoo nalogenu, kyanoskupinu, R -acetylid, OR, případně substituovaný alkyi o 1 až δ atomech uhlíku,

   CQR⁸, CH(OK)R⁸, S<O)nR⁸, SQ2NR⁸Ry ?(O)(OR⁸)2, OCOR⁸, OCr3, OO'. SCN. NKCN, CH2OR8, CHO, (CHojpCN, CONR⁹R¹⁰ (CH2)oCO2R⁸, (CHo^NR^R¹⁰, COcR⁸, NHCOC?3, NHSO₂R⁸, ÓCH2OR⁸, 0C?:=CHR⁸, 0(CH2CH₂0)_nR⁸, OSO2R⁸, O(CHMcSO₃R⁸, OíCHcJh^R¹⁰ Ξ. OfCHrJpxN+R^RW¹' kde R⁸až R^lí, n.

   mají svrchu uvedený význam, nebo tvoři ^!Η a P³⁰ neoo n ,oc sooiecne s kruhem, na r.ejz jsou vazan.v

   Q ' 0 , O ’ 0 cvkiickou skuoinu vzorce -O(ORR“ ) 0, kde R a R^_ mají svrcr.u m uvedený význam a m znamená jedna nebe dva,

   R a R^z stejné nebo různé znamenají atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl o 1 až δ atomech uhlíku, cykioaikyl o „ - ..... . - _3 -.7 . ...

   ~ az o atomecn unziKU neoo oven R a R spciu s atomem umiku, na nějž jsou vázány, spirocykioalkyiovcu skupinu o 2 až δ atomech uhlíku, popřípadě substituovanou,

   3 3.

   0=0, 0=3 nebo 0=Nr. , kde R ma svrchu uvedeny význam,

   1 znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto sloučenin.
2. 2. 1,4-benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

   R^J znamená methyl nebo ethyl, znamená methyl, ethyl nebo n-butyl, znamená fenyl,

   5a 5d

   R a R znamenají atomy vodíku,

   5b 5c o

   R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl methoxyskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethyl nebo atom halogenu,

   5 7

   R° a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, ethyl nebo isobutyl,

   X znamená nebo C = C,

   1 znamená 2, a soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty těohzo sloučenin.
3. 3. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 ze skupiny ( ±) 3-n-’outy 1-3-ethy 1-2,3-dihydro-5-fenyl-l, 5-benzothiazepin -4-on, ( ±) -3-n-'outyl-3-ezhyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-l,1-dioxid, (±)-3-n-’outyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l, 5-benzothiazepin, (t) -3-n-bu-yl -3-ethyi-2,3,4, 3-tetrahydro-5-íenyl-l, 5-benzothiazepin-i,1-dioxid, ( i) -3-n-'outyl-2-isoOutyl-3-ethyi-2,3 ,4, 5-fetrahydro-5-fenyi-1,5-benzorhiazepin-i,1-dioxid,

   3.3- diethyi-2,3-dihydro-5-fenyI-l,5-benzothiazepin-^-on,

   3.3- diethyi-2,3-dihydro-5-feny1-1,5-benzothiazepin-4-on-i,1-dioxid,

   3.3- diethyl-2,3,^Δ,5-tetrahydro-5-fenyl-l·,5-benzothiazepin,

   3.2- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l, 5-’oenzothiazepin-1,1-dioxid,

   3.3- dime thyl-2,3-dihydro-5-f enyl-1,5-'oenzothiazepin-4-on,

   3.3- dime thyl-2,3-dihydro-5-f enyl-1, 5-'oenzothiazepin-4-on-1,1-dioxid,

   3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fsny1-1,5-benzothiazepin

   3.3- dimethyl-2,3,4,5-te~rahydro-5-íeny1-1,5-benzothiazepin -i,i-dioxid, (±) -3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-7,3-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-i,i-dioxid,

   3.3- die thyl-2,3,4, 5-tetrahydro-7,3-dimethcxy-5-feny1-1,5-benzothiazepin-1, i-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyi-2,3,4,5-tetrahydro-3-methoxy-5-fenyi -1,5-'oenzothiazepin-l, i-dioxid,

   3.3- diethyl-2,3 , a, 5-~ecrahydro-3-methoxy-5-feny!-l, 5-benzo thiazepin-i,1-dioxid, (_±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzo thiazepin-8-ol-l,1-dioxid,

   3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l, 5-benzothiazepin-3-ol-i,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-me*hoxy-5-fenyl -1,5-benzothiazepin-3-ol-l,1-dioxid,

   3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzo thiazepin-3-ol-l,1-dioxid, (í)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-i,1-dioxid,

   7-brom-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-niethoxy-5-fenyl-i , 5-benzothiazepib-1,1-dioxid, ( ±) -3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4, 5-tetrahydro-5-íenyi-i ,5-benzothiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid,

   3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-l,5-benzorhiazepin-7,8-diol-l,1-dioxid, (±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4,5-tetrahydro-3-mezhoxy-5-fenyl-1,5-cenzothiazepin-L-monoxid,

   3.3- die thy 1-2,3,4,5-tetrahydro-3-ínehoxy-3-f enyl-I,5-benzothiazepin-l-monoxid, ( ±)-3-n-buty1-3-ethy1-2,3,4, 5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-oenzothiazepin-3-ol-l-monoxid,

   3.3- diethy1-2,3,4,5-tetrahydro-5-íenyl-l, 5-benzothiazepin-8-ol-l-monoxid, ( ±) -3-n-'outyl-3-ethyl-2, S-dihydro-a-methoxy-S-ienyi-i , 5-benzothiazepin-4-on, ( ±) -3-n-'outyl-3-ethyl-2,3,4, S-tetrahydro-a-methoxy-S-fenyl-1,5-benzothiazepin, ( ±) -3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-ínethoxy-5-fenyi—1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-f3trahydro-8-hydroxy-5-fenyl— 1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, ( ±) -7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-3-?nethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on, (t) -7-brom-3-n-’outy 1-3-ethy 1-2,3,4,5- tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-l,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, ( ±)-7-’orom-3-n-'outyl-3-e thyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyi-1,5-benzothiazepin-8-ol-L,1-dioxid, ( ±) -3-n-'outyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7—methcxy-5-íer.yi -1,5-’oenzothiazepin-8-ol-l, 1-dioxid, (=)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,S-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyi-i,5-benzothiazspin-l,1-dioxid, (i)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-oetrahydro-5-feny1-1,5-cenzc thiazepi.n-7,8-diol-l, 1-dioxid, (-)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-feny1-1,5-benzo thiazepin-4~on, (i)-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-te tranydro-7-methoxy-5-f er.yi -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid, a ( x) -3-n-’outyl-3-ethyl-2,3,4,5-íetrahydro-5-fenyl-1,5-benzo thiazepin-7-ol-l,1-dioxid.
4. 4. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce Ί podle nároku 1 ze skupiny (_±)_3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-l,1-dioxid a (x)-3-n-buty1-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-3--snyl -1,5-benzothiazepin-l,1-dioxid.

   a soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty těchto sloučenin.
5. 5. Způsob léčení klinických stavů, v nichž je nutno dosáhnout inhibice příjmu žlučových kyselin u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné inhibiční množství 1,4-benzothiazepinového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu.
6. 6. Způsob léčení hyperlipidemických stavů u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství 1,4-benzothiazepinového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo fyziologicky funkčního derivátu
7. 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se t í m , že hyperlipidemickým stavem je atherosklerosa.
8. 8. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro použití k léčebným účelům.
9. 9. 1,4-B enzothiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro použití při profylaxi nebo léčení hyperlipidemických stavů.
10. 10. 1,4-Benzothiazepinové deriváty obecného vzorce

    I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty pro použití při výrobě léčiv pro léčení hyperlipidemických stavů.
11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje 1,4-benzothiazepinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, jeho farma78 ceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosíc a popřípadě další fyziologicky účinné látky.
12. 12. Způsob výroby 1,4-benzothiazepinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů, vyznačující se tím, že se

    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III kde R^, R² a ppa,b,c,d _maj£ význam, uvedený v nároku 1 „ 4 se sloučeninou R - Z, kde

    4 ,

    R ma svrchu uvedený význam a

    Z znamená odštěpítelnou skupinu, nebo se

    b) cyklizuje sloučenina obecného vzorce X (X) , , „1 „2 „4 _,5a,b,c,d .. . , kde R , R , R a R mají svrchu uvedený význam, načež

    i) ii) iii) iv)

    v)

    Vi) se:

    v případě, že 1 má znamenat 1 nebo 2, oxiduje se thioskupina, a/nebo v případě, že X má znamenat C = S, převede se na tuto skupinu skupina C = 0, a/nebo v případě, že X má znamenat skupinu , redukuje se skupina C = 0, a/nebo v případě, že R a/nebo R mají mít význam, odlišný od atomu vodíku, uskuteční se reakce s příslušnou ó 7 sloučeninou obecného vzorce R° - Z a/nebo R - Z, δ 7 kde R , R^z a Z mají svrchu uvedený význam, a/nebo výsledná sloučenina obecného vzorce I se převede na sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a/nebo popřípadě se rozdělí jakékoliv optické isomery výsled ných derivátů obecného vzorce I.