HUT77412A - 1,5-Benzotiazepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Description

A találmány új vérlipidszintcsökkentő (hipolipémíás) hatású vegyületekre, előállítási eljárásaikra, előállításuk új közbenső termékeire, az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és orvosi alkalmazásukra vonatkozik, különösen hiperlipémiás (túlzottan magas vérlipidszinttel járó) állapotok és ezzel kapcsolatos kóros állapotok, például különösen ateroszklerózis megelőzésében és kezelésében.

A hiperlipidémiás állapotok gyakran társulnak a kis sűrűségű lipoprotein („low density lipoprotein”, LDL) megnövekedett plazmakoncentrációival. Ezek a koncentrációk az epesavak bélből való felszívódásának csökkentésével csökkenthetők. Ennek elérésére az egyik módszer az epesav aktív felvételi rendszerének gátlása az ileum (csípőbél) terminális szakaszában. Az ilyen gátlás serkenti a koleszterinnek epesavvá alakulását a májban, és az így fellépő, növekvő koleszterinigény megfelelően növeli az LDL koleszterin vérplazmából vagy szérumból végbemenő klirenszének sebességét.

Felfedeztük a heterociklusos vegyületek új csoportját, amelyek az LDL koleszterin plazma- és szérumkoncentrációit csökkentik, és ennek következtében különösen alkalmasak a vérlipidszint csökkentésére. A koleszterin és koleszterin-észter plazmakoncentrációinak csökkentése útján a találmány szerinti vegyületek késleltetik az ateroszklerózis-okozta léziók (károsodások) kialakulását, és a szív-koszorúérbetegséggel kapcsolatos epizódok (rohamok) gyakoriságát is csökkentik. Az utóbbiak definíció szerint olyan szívzavarok, amelyek a koleszterin és koleszterin-észter plazmavagy szérumkoncentrációinak az emelkedésével kapcsolatosak.

A WO 93/16055 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentés hipolipidémiás hatással rendelkező 1,4-benzotiazepin vegyületeket közöl.

-3 Új, szubsztituált 1,5-benzotiazepin-vegyületek csoportját fedeztük fel, melyek szintén hipolipidémiás hatást mutatnak.

A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű vegyületek, sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékaik, ahol az (I) általános képletben

R¹ és R² azonosak vagy különbözők, és jelentésük adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy R¹ és R² azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált, 3-6 szénatomos spiro-cikloalkil-csoportot is alkothatnak;

R⁴ jelentése 6-14 szénatomos aril- vagy 3-13 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy-nyolc, azonos vagy különböző szubsztituensként halogénatomot, hidroxil-, nitrocsoportot, fenil-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, adott esetben szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoportot, S(O)nR⁸, SO2NR⁸R⁹, CO2R⁸, O(CH2CH₂O)_nR⁸, OSO2R⁸, O(CH2)_pSO₃R⁸, O(CH2)pNR⁹Rⁱ⁰ vagy O(CH2)_pN R⁹R¹°R¹¹ általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol R -R azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; p értéke 1, 2, 3 vagy 4; és n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

R^Sa, R^5b, R^5c és R^Sd jelentése azonos vagy különböző atomok vagy csoportok, mindegyikük jelentése lehet: hidrogén- vagy halogénatom; cianoQ O csoport, R -acetilid-csoport; OR általános képletű csoport; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport, COR , CH(OH)R , S(O)_nR⁸, SO2NR⁸R⁹, P(O)(OR⁸)2, OCOR⁸, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR⁸, CHO, (CH2)_pCN, CONR⁹R¹⁰, (CH2)pCO2R⁸, (CH2)_pNR⁹R¹⁰, CO2R⁸, NHCOCF3, NHSO₂R⁸, OCH₂OR⁸,

-4OCH=CHR⁸, O(CH2CH2O)nR⁸, OCO2R⁸, O(CH₂)_pSO₃R⁸,

O(CH2)_pNR⁹R¹⁰ vagy O(CH2)pN⁺R⁹R¹°R¹¹ általános képletű csoport, ahol R⁸-Rⁿ, n és p jelentése a fentiekben meghatározott; vagy R^5a és R^5b, illetve R^5b és R^5c, illetve R^5c és R^5d azzal a gyűrűvel együttvéve, amelyhez kapcsolódnak, -O(CR⁹R¹⁰)mO- általános képletű gyűrűs csoportot alkotnak, ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése a fentiekben meghatározott, és m értéke 1 vagy 2;

A 7

R és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy R és R azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált, 3-6 szénatomos spiro-cikloalkil-csoportot alkotnak;

X jelentése CH₂, C=O, C=S vagy C=NR⁸ általános képletű csoport, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott; és értéke 0, 1 vagy 2.

R¹ célszerű jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R¹ előnyösen metil-, etil- vagy n-propil-csoportot, legelőnyösebben etilcsoportot jelent.

R célszerű jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R előnyösen metil-, etil-, η-propil-, n-butil- vagy n-pentil-csoportot, legelőnyösebben etilvagy n-butil-csoportot jelent.

R⁴ célszerűen fenilcsoportot jelent, amely adott esetben 1-5, előnyösen 1-2 helyettesítővel szubsztituált, amelyek azonosak vagy különbözők, és jelentésük: halogénatom, hidroxil-, nitrocsoport; fenil-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport; S(O)nR⁸, CO2R⁸, O(CH₂CH₂O)_nR⁸, OSO2R⁸, O(CH2)_pSO₃R⁸, O(CH₂)_pNR⁹R¹⁰ vagy OÍCH^W’r^{1 1} általános képletű csoport, előnyösen: halogénatom, hidroxil-, nitro-, fenil-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoport, 1 -6 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben szubszti-5-

tuált, 1-6 szénatomos alkilcsoport. R⁴ előnyös jelentése adott esetben 3és/vagy 4-helyzetben halogénnel, hidroxil-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, hidroxil-, karboxil- vagy O(CH₂)₃SO₃H képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport. R⁴ legelőnyösebben szubsztituálatlan fenilcsoportot vagy 3- és/vagy 4-helyzetben halogénnel, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxi- vagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.

R^5a, R^5b, R^5c és R^5d célszerűen azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogén, hidroxilcsoport; vagy adott esetben fluoratommal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösen R^5a, R^5b, R^5c és R^5d azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom, halogén, metil-, metoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport. R^5a és R^5d még előnyösebb jelentése hidrogénatom; és R^5b és R^5c azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, vagy adott esetben fluorral szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoport. R^5a és R^5d legelőnyösebb jelentése hidrogénatom; és R^5b, valamint R^5c azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogén- vagy halogénatom, metil-, metoxi-, hidroxilvagy trifluor-metil-csoport.

R⁶ és R⁷ célszerűen azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, például metil- vagy etilcsoport. Legelőnyösebb, ha mind R⁶, mind R⁷ jelentése hidrogénatom.

X célszerűen CH₂ vagy C=O csoportot jelent.

R⁹, R¹⁰ és R¹¹ célszerűen azonosak vagy különbözők, jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport.

Célszerűen 1 értéke 0 vagy 2, előnyösen 2.

Ha R¹, R², R⁴-R^H szubsztituensek közül egynek vagy többnek a jelentése szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkil• ·· · ···· • · · · · ····· ···· ·· ···· · ·

-6csoportot foglal magában, akkor a szubsztituensek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük: hidroxilcsoport; halogénatom; 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxiesoport; COR¹² csoport; nitrilcsoport; CO2R¹², SO3R¹², NR¹³R¹⁴ vagy N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵ általános képletű csoport, ahol R¹²-R¹⁵ azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport.

További, előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők: (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on-1,1 -dioxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l, 1-dioxid; (±)-3-n-butil-2-izobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on;

3.3- dietil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on-1,1 -dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-l, 1-dioxid;

3.3- dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on;

3.3- dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on-1,1 -dioxid;

3,3 -dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5 -benzotiazepin;

3.3- dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

3.3- d ietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-1,1 -dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l,l-dioxid;

• ·· · ···· • · · · · ····· • · ·· ·· ···· · ·

- 7 (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-1,1 -dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l,l-dioxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l ,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol-1,1 -dioxid;

(±)-7-bróm-3 -n-butil-3 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5 -benzotiazepin-1,1-dioxid;

7-bróm-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7,8-diol-l,l-dioxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l-monoxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l-monoxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l-monoxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol-1 -monoxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(±)-7-bróm-3 -n-butil-3 -etil-2,3 -dihidro-8-metoxi-5-fenil-1,5 -benzotiazepin-4-on;

• · · · • · • · · ·

-8(±)-7-bróm-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(±)-7-bróm-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepm-8-ol-1,1-dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid;

(±)-7-bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid; és (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7-ol-l,l-dioxid.

Különösen előnyös vegyületek például: (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid; és (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid.

A gyógyászati szempontból elfogadható sók az orvosi (terápiás) alkalmazások szempontjából különösen célszerűek, mivel vízben való oldhatóságuk a törzsvegyületnél, azaz bázisformánál nagyobb. E sóknak nyilvánvalóan gyógyászati szempontból elfogadható aniont vagy kationt kell tartalmazniuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói közé tartoznak például szervetlen savak, így a sósav, brómhidrogénsav, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav, szulfonés kénsavak sói; valamint szerves savakkal, így ecet-, benzolszulfon-, ben-9zoe-, citrom-, etánszulfon-, fumár-, glükon-, glikol-, izetion-, tejsawal, laktobion-, malein-, almasawal, metánszulfonsawal, borostyánkősawal, p-toluolszulfonsawal, borkősawal és trifluor-ecetsavval alkotott sók. Orvosi célokra különösen előnyösek a sósavas sók. Célszerűen alkalmazható, gyógyászati szempontból elfogadható, sóképzésre alkalmas bázisok sói például az ammóniumsók, alkálifémsók, például a nátrium- vagy káliumsók, valamint az alkáliföldfémsók, így a magnézium- és kalciumsók.

A gyógyászati szempontból el nem fogadható aniont tartalmazó sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak; ezek hasznos közbenső termékek gyógyászati szempontból elfogadható sók előállítására vagy tisztítására, továbbá felhasználhatók terápiás céltól eltérő, például in vitro körülmények között.

E leírásunkban az „(I) általános képletű vegyület(ek)”, „találmány szerinti vegyületek”, „a jelen találmány szerinti vegyületek”, és hasonló kifejezések a fentebb leírt (I) általános képletű vegyületekre, sóikra, szolvátjaikra és azok fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékaira vonatkoznak.

A „fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származék”-on e leírásunkban a találmány szerinti vegyületek bármilyen, fiziológiai szempontból elfogadható származékát értjük - így például egy észtert -, amely egy emlősnek, például embernek adagolva (közvetlenül vagy közvetve) egy találmány szerinti vegyületet vagy annak aktív metabolitját szolgáltatni képes.

A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek prodrugjai (gyógyszerelőanyagai, prekurzorai) is. Ezek a prodrugok in vivő körülmények között metabolizálva egy találmány szerinti vegyületté alakulnak. Az ilyen prodrugok önmagukban is hatásosak lehetnek, de ez nem feltétlenül szükséges.

• ·· · ·· · · « · · · · ···· • · · · ·· ·«·· · ·

- 10A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf alakokban - így például amorf és kristályos formákban - lehetnek. A találmány szerinti vegyületek valamennyi polimorf alakja a találmány oltalmi körébe tartozik, és annak egy további szempontját képezi.

E leírásunkban „alkilcsoport”-on - ha erre vonatkozóan külön megállapítást nem teszünk - egyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot értünk. Hasonlóképpen a „cikloalkilcsoport”-on és „spiro-cikloalkil-csoport”-on - ha erre vonatkozó más megállapítást nem teszünk - kétértékű, ciklusos vagy spiro-ciklusos csoportot értünk. Az „alkoxicsoport” egyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú, a törzsmolekula (anyamolekula) egységéhez oxigénatom útján kapcsolódó csoportot jelent. Az „arilcsoport” egyértékű, mono-, bi- vagy triciklusos, aromás gyűrűs csoportra vonatkozik. A „heteroarilcsoport” egyértékű mono-, bi- vagy triciklusos, aromás gyűrűs csoportot jelent, amely egy vagy több heteroatomot - például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot - tartalmaz. A „fenil-alkoxi-csoport” olyan egyértékű fenilcsoportra vonatkozik, amely egy kétértékű, 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz kötődik, s ez utóbbi a törzsmolekula egységéhez oxigénatom útján kapcsolódik. A „halogén, halogénatom” fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek között olyan alakú vegyületek is vannak, ahol a -C(R )(R )- vagy -C(R )(R )- szénatomos középpontok királisak. A találmány oltalmi körében tartalmazza az összes lehetséges optikai izomert, amelyek lényegében szabadok, azaz 5 %-nál kisebb mennyiségben tartalmaznak bármilyen más optikai izomert (izomereket); a találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az egy vagy több optikai izomert bármely arányban tartalmazó keverékek, így a racém keverékek is.

Olyan esetekben, ahol a -C(R¹)(R²)- és -C(R⁶)(R⁷)- középpontok abszolút sztereokémiáját nem határoztuk meg, a találmány szerinti vegyülete- 11 két az R*/R² és R/R⁷ szubsztituensek relatív helyzete alapján definiáljuk. Ennek alapján azok a vegyületek, ahol a nagyobb térkitöltésű, azaz nagyobb tömegű szubsztituensek (mindkét szubsztituens) a tiazepingyűrű azonos oldalán helyezkednek el, a „cisz” vegyületek; míg azok a vegyületek, ahol a nagyobb térkitöltésű, nagyobb tömegű, mindkét szubsztituens a gyűrű ellentett oldalán foglal helyet, a „transz” vegyületek. A szakterületen jártas személy számára nyilvánvaló, hogy mind a „cisz”, mind a „transz” találmány szerinti vegyületek két enantiomer alakban létezhetnek, amelyeket egyedileg „(+)-” vagy „(-)-” jellel látunk el a vegyület egy mintáján áthaladó polarizált fény síkjának elforgatást iránya szerint. Azokat a találmány szerinti cisz- és transz-vegyületeket, ahol az egyedi enantiomereket nem rezolváltuk, „(±)-” jellel látjuk el.

A találmány további szempontjai szerint tehát a találmány tárgyát képezik a következők:

(a) az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékaik alkalmazása terápiás szerekként, különösen olyan kóros állapotok megelőzésében és kezelésében, amelyek esetében egy epesavfelvételt gátló alkalmazása indokolt, például hiperlipidémiás, kóros állapotok és ezzel együttjáró betegségek, például ateroszklerózis megelőzésében és kezelésében;

(b) egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját, szolvátját, fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékát legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, és adott esetben egy vagy több, fiziológiai szempontból alkalmas, más hatóanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények;

- 12 (c) az (I) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik, szolvátjaik vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékaik alkalmazása olyan kóros állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártásában, ahol epesavfelvételt gátló alkalmazása javasolt, például hiperlipidémiás állapotok és ezzel együttjáró betegségek, például ateroszklerózis esetében;

(d) eljárás (módszer) emlősállat - például ember - beléből végbemenő epesavfelszívódás gátlására; ez az eljárás abban áll, hogy az emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának az epesavfelszívódás gátlása szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(e) eljárás (módszer) LDL koleszterin vérplazma- vagy szérumkoncentrációinak a csökkentésére emlősállaton - például emberen -, ami abban áll, hogy az emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának a koleszterin csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(f) eljárás (módszer) koleszterin és koleszterin-észter koncentrációinak a csökkentésére egy emlősállat - így az ember - vérplazmájában vagy szérumában, ami abban áll, hogy az emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának a koleszterin és koleszterin-észter csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(g) eljárás (módszer) epesavak székletben végbemenő kiválasztásának a fokozására egy emlősállatban - például emberben -, ami abban áll, hogy az emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyá• ·· · ···· ···· ·· ···· · ·

- 13szati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának az epesav székletben végbemenő kiürítésének fokozása szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(h) eljárás (módszer) kóros (klinikai) állapot megelőzésére vagy kezelésére egy emlősállaton - például emberen ahol epesavfelvételt gátló alkalmazása indokolt, például hiperlipidémiás állapotban és azzal együttjáró megbetegedésekben, így ateroszklerózisban. Ez az eljárás abban áll, hogy az emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk;

(i) eljárás (módszer) a koszorúér-szívbetegséggel kapcsolatos epizódok gyakoriságának csökkentésére egy emlősállaton - így például emberen -, ami abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának a koszorúér-szívbetegséggel kapcsolatos epizódok gyakoriságát csökkentő mennyiségét adagoljuk;

(j) eljárás (módszer) koleszterin koncentrációjának a csökkentésére egy emlősállat - például ember - vérplazmájában vagy szérumában, ami abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyület koleszterinszintcsökkentés szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(k) eljárások az (I) általános képletű vegyületek - valamint sóik, szolvátjaik és e leírásunkban definiált, fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékaik előállítására;

(l) az (I) általános képletű vegyületek előállításában alkalmazható új, kémiai közbenső termékek; és

- 14• ·· · ···· • · · · · ····· ···· ·· ···· « · (m) az 1.-27. szintetikus példákban, az alábbiakban ismertetett vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületnek az a mennyisége, amely a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges, természetesen több tényezőtől - például az adott, választott vegyülettől, a vegyület célzott használatától, az adagolás módjától, és a gyógyszer befogadójának klinikai állapotától függ. A napi adag 0,001 mg-tól 100 mg-ig (általában 0,01 mg-tól 50 mg-ig) terjed 1 kg testtömegre vonatkoztatva; például 0,01-10 mg/kg/nap lehet. Ennek alapján az orálisan adagolható adagolási egységet képviselő gyógyszerformák, így például a tabletták vagy a kapszulák például 0,1-100 mg, általában 0,1-10 mg, előnyösen 0,1-5 mg hatóanyagot tartalmaznak. Gyógyászati szempontból elfogadható sók esetén a fentebb megadott tömegek a sóból származó benzotiazepin-ion tömegére vonatkoznak.

A fentebb említett kóros állapotok megelőzése vagy kezelése érdekében az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók önmagukban, a vegyület alakjában, azonban előnyösen elfogadható vivőanyaggal együtt gyógyászati készítményt alakítunk ki. A vivőanyagnak természetesen elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény többi komponenseivel szemben kompatibilisnek (összeegyeztethetőnek), továbbá a hatóanyag befogadójára nézve nem szabad károsnak lennie. A vivőanyag szilárd vagy folyékony, vagy mindkétféle lehet, és előnyösen a vegyülettel együtt az adagolási egységkészítmény alakjában, például tabletta formájában alakítjuk ki, amely 0,05 tömeg%-tól 95 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja az aktív vegyületet. A gyógyszerformában jelen lehetnek más, farmakológiai szempontból aktív anyagok, beleértve más (I) általános képletű vegyületeket is. A találmány szerinti gyógyászati készítmények bármely ismert gyógyszertechnológiai eljárással - lényegében a komponensek összekeverésével - előállíthatok.

·· · · • · · · ·

- 15 A találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak az orális, rektális, topikus, bukkális (például nyelvalatti) és parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) adagolásra alkalmas készítmények, bár minden egyes adott esetben a legcélszerűbb adagolási út a kezelésre szoruló kóros állapot természetétől és súlyosságától, valamint az alkalmazásra szánt, adott (választott) (I) általános képletű vegyületek természetétől függ. A vékonybélben oldódó bevonattal burkolt, valamint bélben oldódó bevonattal burkolt, szabályzott felszabadulást biztosító készítmények szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Célszerűen alkalmazható, bélben oldódó bevonatok például a cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, valamint a metakrilsav és metakrilsav-metil-észter anionos polimerjeinek alkalmazásával készíthetők. Célszerűen alkalmazható, bélben oldódó bevonattal burkolt készítmények és bélben oldódó bevonattal burkolt, szabályzóit felszabadulást biztosító készítmények például a tabletták és kapszulák.

Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények különálló egységek, például kapszulák, tasakok, gyógycukorkák vagy tabletták formájában alakíthatók ki, amelyek mindegyike egy (I) általános képletű vegyület előre meghatározott mennyiségét tartalmazza por vagy szemcsék formájában; oldat vagy szuszpenzió formájában vizes vagy nemvizes folyadékban; vagy olaj/víz, illetve víz/olaj emulzió alakjában. Amint már jeleztük, az ilyen készítmények bármilyen alkalmas gyógyszerészeti eljárással előállíthatók, például úgy, hogy a hatásos vegyületet és a vivőanyagot (amely egy vagy több járulékos komponenst tartalmazhat) érintkezésbe hozzuk. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a hatásos vegyületet egy folyékony vagy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal, vagy mind a kettővel egyenletesen és bensőleg összekeverjük, majd szükség esetén az így kapott terméket formáljuk. A préselt tabletták úgy állíthatók elő, hogy a • ···

- 16vegyület megfelelő berendezésben, szabadon áramló (könnyen áramló) formában, így például por- vagy szemcseformában, adott esetben kötőanyaggal, síkosítószerrel, inért hígítószerrel és/vagy felületaktív, vagy diszpergálószerrel (szerekkel) összekeverve préseljük. Az öntött tabletták úgy állíthatók elő, hogy megfelelő berendezésben az inért, folyékony hígítószerrel megnedvesített, porított vegyületet öntéssel alakítjuk ki. A szabályzott felszabadulást biztosító tabletták hasonló módon, például (hidroxi-propil)-metil-cellulóz hozzáadásával állíthatók elő.

A bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták úgy állíthatók elő, hogy a tablettákat egy bélben oldódó polimer - például cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, vagy metakrilsav és metakrilsav-5-metil-észter anionos polimerjeinek az alkalmazásával (Eudragit L™) bevonjuk. Az Eudragit L kivételével e polimereknek a polimer mennyiségére vonatkoztatott 10 tömeg% lágyítószert is tartalmazniuk kell, a bevonat töredezésének megakadályozására az alkalmazás vagy a tárolás során. E célra alkalmas plaszticizálószer például a cetil-ftalát, tributil-citrát és triacetin.

A bélben oldódó bevonattal burkolt, szabályzott felszabadulást biztosító tabletták úgy állíthatók elő, hogy a szabályzóit felszabadulást biztosító tablettákat bélben oldódó polimerrel, például cellulóz-acetát-ftaláttal, poli(vinil-acetát)-ftaláttal, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftaláttal, vagy a metakrilsav és metakrilsav-metil-észter anionos polimerjével bevonjuk. Az Eudragit L kivételével ezeknek a polimereknek az alkalmazott polimer mennyiségére vonatkoztatva 10 tömeg% plaszticizálószert is tartalmazniuk kell a bevonat repedezésének meggátlására az alkalmazás vagy a tárolás során. E célra alkalmas plaszticizálószer például a dietil-ftalát, tributil-citrát és triacetin.

- 17• ·* « ·· · · • · · · · ···· • · · · ·· ···· · ·

Kapszulákat úgy állíthatunk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet például magnézium-sztearáttal, prezselatinizált keményítővel, nátrium-keményítő-glikoláttal és/vagy magnézium-sztearáttal keverünk, és az így kapott keveréket kétrészes keményzselatin-kapszulákba töltjük.

Szabályzott felszabadulást biztosító kapszulakészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet például mikrokristályos cellulózzal és/vagy laktózzal összekeveqük, extruder alkalmazásával extrudáljuk, majd az extrudált terméket szferonizáljuk és szárítjuk. A szárított pelleteket a felszabadulást szabályzó membránnal (hártyával, bevonattal), például etil-cellulózzal bevonjuk, és kétrészes, keményzselatin-kapszulákba töltjük.

Bélben oldódó bevonattal ellátott kapszulakészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet például mikrokristályos cellulózzal és/vagy laktózzal összekeverünk, extruder alkalmazásával extrudáljuk, majd az extrudált terméket szferonizáljuk és szárítjuk. A szárított pelleteket bélben oldódó bevonattal, például plaszticizálószert tartalmazó cellulóz-acetát-ftaláttal burkoljuk; majd kétrészes keményzselatin-kapszulákba töltjük az így kapott terméket. Plaszticizálószerként például dietil-ftalátot alkalmazunk.

Bukkális (szájüregi, nyelvalatti) adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények például a gyógycukorkák, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet ízesített alapanyagban, például szacharózban és akácmézgában vagy tragakantamézgában tartalmaznak; valamint a vegyületet inért alapanyagban, például zselatinban és glicerinben, vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazó pasztillák.

A parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények általában az (I) általános képletű vegyületek steril, vizes készítményeit, előnyösen a célzott befogadó szervezet vérével izotóniás készítményét tartalmaz• · · · ·*·· • · · · · ···«· ·*·· ·· ···· · ·

- 18zák. Ezek a készítmények előnyösen intravénásán adagolhatok, jóllehet az adagolás szubkután, intramuszkuláris vagy intradermális injekció útján is kivitelezhető. Az ilyen készítményeket célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet vízzel elegyítjük, majd az így kapott oldatot sterilizáljuk, és a vénei izotóniássá tesszük. A találmány szerinti, befecskendezésre alkalmas vegyületek általában 0,1-5 tömeg% hatásos vegyületet tartalmaznak.

A rektális (végbélen át végzett) adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket előnyösen az adagolási egységet tartalmazó végbélkúpok formájában alakítjuk ki. Ezek úgy állíthatók elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet egy vagy több, szokásos, szilárd vivőanyaggal - például kakaóvajjal - összekeverünk, majd az így kapott keveréket formáljuk.

Az adagolás bőrön át (transzdermálisan) is végezhető. A transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények különálló, a páciens felhámjával tartósan belső érintkezésben maradó tapaszokként formálhatók. Ezek a tapaszok célszerűen a hatásos vegyületet adott esetben pufferolt, vizes oldatban, a tapadóanyagban oldva és/vagy diszpergálva, vagy valamilyen polimerben diszpergáltan tartalmazzák. A hatóanyag célszerű koncentrációja körülbelül 1-35 %, előnyösen körülbelül 3-15 %. Különleges lehetőség a hatóanyagnak a tapaszból végzett felvitele elektrotranszport vagy iontoforézis útján [lásd például: Pharmaceutical Research, 3, 318 (1986)].

Az (I) általános képletű vegyületek a szakterületen jártas egyén számára általánosan ismert módszerekkel, vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal analóg eljárások útján állíthatók elő.

Azok az (I) általános képletű vegyületek például, ahol 1 értéke 0, R⁶ és R⁷ hidrogénatomot jelent és X jelentése CH₂ csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületben - ahol R¹, R², R⁴, valamint R^5a,

R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - a karbonilcsoportot valamilyen redukálószerrel, például ammónium-hidriddel (A1H₃), diizobutil-alumínium-hidrid4 « • · · · ···· • · « « · ···*« ···· «· ···· · ·

-19del (DIBAL) vagy boránnal (BH₃) megfelelő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) redukáljuk.

A fentiek szerint definiált (Π) általános képletű vegyületek újak, és szintén a találmány tárgyát képezik.

A (Π) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², valamint R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - megfelelő R⁴-Z általános képletű vegyülettel, valamilyen bázis, például kálium-karbonát és adott esetben valamilyen katalizátor, például réz(I)-jodid jelenlétében -, ahol R⁴ jelentése a fenti, és Z megfelelő kilépő csoportot, például halogént jelent - reagáltatjuk. Az R⁴-Z általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy jól ismert módszerekkel, könnyen megvalósítható eljárással a szakmai szempontból gyakorlott egyén előállíthatja.

A fentiek szerint definiált (ΙΠ) általános képletű vegyületek újak, és szintén a találmány további tárgyát képezik.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², valamint R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - valamilyen savval, például szerves savval, így toluolszulfonsawal előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 255 °C-on reagáltatva ciklizálunk.

A (IV) általános képletű vegyületet úgy kaphatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet (Va) általános képletű vegyülettel - ahol R¹, R², valamint R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti és Z alkalmas kilépő csoportot, például halogént jelent - szerves bázis, például trietil-amin vagy pirrolidin jelenlétében reagáltatunk. Az (V) és (Va) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy jól ismert, vagy a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára könnyen megvalósítható módszerekkel előállíthatók.

• ·· · *· ♦ · • · · « · ···· »··· ·· ···· · ·

-20Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol 1 értéke 1 vagy 2, a megfelelő (I) általános képletű vegyületből - ahol 1 értéke 0 - a tiocsoport megfelelő oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal, szerves peroxisavakkal, kálium-peroxi-monoszulfáttal (Oxone®) vagy ozmium-tetroxiddal (OsO₄) végzett oxidációjával kaphatók.

Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R és/vagy R jelentése a hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő (I) általános képletű vegyületből - ahol 1 értéke 1 vagy 2, R és R jelentése hidrogénatom - állíthatók elő úgy, hogy az előbbit valamilyen bázissal, például n-butil-lítiummal hozzuk kőicsönhatásba, majd a megfelelő R -Z vagy R -Z általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R és R jelentése a fenti, azonban hidrogénatomtól eltérő, és Z jelentése kilépő csoport a fentiekben adott meghatározás szerint.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületek egy másik úton a (VI) általános képletű vegyületekből - ahol R¹, R², valamint R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - savval, például polifoszforsawal, magasabb hőmérsékleten, például 120 °C-on végzett reakcióval is előállíthatók.

A (VI) általános képletű vegyületeket úgy nyerhetjük, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², valamint R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - hidroxil-aminnal (H₂NOH) reagáltatunk.

A (VII) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², valamint R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - valamilyen sav, például kénsav jelenlétében ciklizálunk.

A (Vili) általános képletű vegyületeket úgy nyerhetjük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a (IV) általános képletű vegyületek fentebb leírt előállításával analóg módon.

-21 ···

A (IX) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy jól ismert, vagy a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára könnyen megvalósítható módszerekkel kaphatók.

A (Π) általános képletű vegyületek más úton is előállíthatok úgy, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², valamint R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - valamilyen szerves sav, például toluolszulfonsav jelenlétében ciklizálunk.

A (X) általános képletű vegyületek úgy alakíthatók ki, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet - ahol R⁴, valamint R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - egy (Va) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a (IV) általános képletű vegyületek fentebb leírt előállításával analóg módon.

A (XI) általános képletű vegyületek a szakmai gyakorlattal rendelkező személy számára jól ismert, vagy könnyen megvalósítható módszerekkel állíthatók elő, például H. Gilman és J. Dietrich közlése szerint [J. Am. Chem. Soc., 80, 380 (1958)].

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X C O csoportot jelent, a (Π) általános képletű vegyületek fentebb leírt előállítására alkalmazott módszerrel nyerhetők.

Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése C=S csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületekből - amelyekben X jelentése C=S csoport - készíthetők úgy, hogy a C=O csoportot például Lawesson-reagenssel [kémiailag 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l ,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] C=S csoporttá alakítjuk.

A lényegében más optikai izomerektől mentes (I) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy királis szintézist hajtunk végre, például a megfelelő, királis kiinduló anyaggal (anyagokkal), így például egy királis (Va) általános képletű vegyülettel; vagy akirális szintézissel kapott terméket rezolválunk, például királis HPLC alkalmazásával, vagy enzimes rezol-22válással vagy a klasszikus módszerrel, azaz királis savakkal végzett sóképzés útján.

Adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet - vagy egy bázisos szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - úgy alakíthatunk a megfelelő savaddíciós sóvá, hogy alkalmas sav, például valamelyik fentebb említett sav oldatával reagáltatjuk. Adott esetben egy savjellegű szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyület megfelelő bázissal alkotott sóját úgy nyerhetjük, hogy megfelelő bázissal, például nátrium-hidroxid oldatával reagáltatjuk. A fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékokat, például valamilyen észtert adott esetben úgy alakíthatunk ki, hogy a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára ismert, vagy a kémiai irodalomban leírt eljárásokat alkalmazzuk.

Továbbá (I) általános képletű vegyületek az irodalomban leírt, vagy ismert standard módszerek segítségével - például egy hidroxilcsoport alkilezése útján - más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók.

Az alábbi példákat a találmány jobb megértése céljából, szemléltetésként közöljük, és ezek a példák a találmány oltalmi körét semmiképpen sem korlátozzák.

A példákban a következő általános módszereket alkalmaztuk:

A protonmágneses rezonancia színképeket 300 MHz-en vettük fel. A tömegszínképeket atmoszféranyomáson, a kémiai ionizáció (APCI) körülményei között, LCMS műszerrel vettük fel, vagy az Oneida Research Services, Inc. végezte a kémiai ionizáció (Cl) körülményei között, reagens gázként metán használatával. Az elemanalíziseket az Atlantic Microlab., Inc. végezte. Valamennyi reakciót nitrogénatmoszférában hajtottuk végre. Vékonyréteg-kromatogrammokhoz (VRK) Whatman MK6F silica Gél 60 lemezeket alkalmaztunk, és a foltokat UV lámpával detektáltuk. Az oszlopkromatográfiát EM Science silica Gél 60 szorbenssel végeztük (230-400

-23• · · ·· ··<· • fc · • ··· mesh). Ha erre vonatkozó más megjegyzést nem teszünk, akkor a reagensek az Aldrich Chemical Co. cégtől származnak, ezeket további tisztítás nélkül használtuk fel. Az oldószerek vízmentes Aldrich minőségűek.

1. példa (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on előállítása (a) (±)-2-í(terc-Butil-dimetil-szilil)-oxil-metil-etil-hexanol

7,5 g (187,2 mmol) 60 %-os nátrium-hidrid és 400 ml tetrahidrofurán (THF) szuszpenziójához három részletben 30,0 g (187,2 mmol) 2-n-butil-2-etil-l,3-propándiolt adagolunk, és az elegyet 45 percig keveijük. Az így kapott, gumiszerű termékhez 28,2 g (187,2 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és 2 órán át keverjük. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot víz és éter között megoszlatjuk, az éteres fázist dikarbonátoldattal, utána konyhasóoldattal mossuk és bepároljuk. A kapott terméket oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként 5 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk), így az (a) lépés cím szerinti termékét színtelen olaj alakjában 50,12 g (182,6 mmol, 98 %) hozammal kapjuk.

líTNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 4,19 (t, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,13 (d, 2H), 1,15 (m, 8H), 0,84 (s, 9H), 0,83 (t, 3H), 0,73 (t, 3H), -0,01 (s, 6H).

MS Da/e = 275 (MH⁺).

Elemanalízis a C₁₅H₃₄O₂Si összegképletre: számított: C % = 65,63, H % = 12,48; talált: C % = 65,87, H % = 12,47.

(b) (±)-2-Etil-2-(hidroxi-metil)-hexánsav

Az 1. példa (a) lépésében készült termék 4,43 g (16,0 mmol) mennyiségének 16 ml szén-tetraklorid, 16 ml acetonitril és 24 ml víz elegyével készült oldatához 13,69 g (64 mmol) NaJO₄-et és 0,16 g (0,8 mmol) RuCl₃-at adunk, és 16 órán át keverjük. Ekkor a szuszpenziót betöményítjük, az oldószereket lepároljuk. A maradékot víz és diklór-metán (DKM) között • ·· · ···· * * · · · ····· ···· · · ···· · ·

-24megoszlatjuk. A maradékot 3 ml THF-ban oldjuk, 1,75 ml (1,75 mmol) THF-os 1 moláris tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az oldószer lepárlása után kapott olajat víz és DKM között megoszlatjuk. A vizes fázist DKM-nal háromszor extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 95 % DKM, 4 % metanol, 0,5 % víz és 0,5 % ecetsav elegyét alkalmazzuk, így 2,26 g (13,0 mmol, 81 %) olajszerü terméket kapunk.

^T-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 11,95 (széles s, 1H), 4,74 (széles s, 1H),

3,42 (s, 2H), 1,53-1,03 (m, 8H), 0,84 (t, 3H), 0,73 (t, 3H).

MS Da/e = 175 (MH⁺) és 129 (M - CO₂H).

Elemanalízis a C₉H₁₈O₃ összegképletre: számított: C % = 62,04, H % = 10,41; talált: C % = 61,94, H % = 10,44.

(c) (±)-2-(Bróm-metil)-2-etil-hexánsav

2,30 g (13,2 mmol) 1. példa (b) lépéséből származó termék és 40 ml 48 %-os brómhidrogénsav oldatát 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, választótölcsérbe visszük át, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A HBr nyomainak eltávolítását nagyvákuumban, szivattyúval végezzük. így 2,46 g (fi 0,4 mmol, 79 %) hozammal kapjuk a (c) lépés termékét.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,60 (s, 2H), 1,62-1,04 (m, 8H), 0,85 (t,

3H), 0,75 (t, 3H).

MS Da/e = 157 (M - Br), 237 (M), 238, 239 (M + 2).

Elemanalízis a C₉H₁₇O₂Br összegképletre:

számított: C % = 45,59, H % = 7,23, Br % = 33,70;

talált: C % = 46,27, H % = 7,17, Br % = 32,94.

-25 (d) (±)-{ r(2-Amino-fenil)-tio]-metil)-2-etil-hexánsav

0,52 g (2,19 mmol) 1. példa (c) lépéséből származó termék és 4 ml THF oldatához 0,41 g (3,29 mmol) frissen desztillált 2-amino-tiofenolt és 3,29 mmol pirrolidint vagy trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük. Ekkor az elegyet választótölcsérbe visszük át, víz és kloroform között megoszlatjuk, és a vizes réteget még háromszor kloroformmal extraháljuk. Ezután a szerves oldatot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 30 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert alkalmazunk, s így az 1. példa (d) lépésének cím szerinti termékét 0,50 g (1,78 mmol, 81 %) hozammal nyerjük.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12,40 (széles s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (t,

1H), 6,67 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,23 (széles s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,66-0,99 (m, 8H), 0,77 (t, 3H), 0,67 (t, 3H).

MS Da/e = 282 (MH⁺), 264 (M - H₂O), 236 (M - CO₂H).

Elemanalízis a C₁₅H₂₃NSO₂ · (0,8 EtOAc) összegképletre: számított: C % = 62,12, H % - 8,42, N % = 3,98, S % = 9,11; talált: C % = 62,41, H % = 8,28, N % = 3,83, S % = 8,91.

(e) (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4-on

Az 1. példa (d) lépéséből származó 0,66 g (2,35 mmol) termék, 0,15 g (0,79 mmol) toluolszulfonsav és 30 ml tetradekán elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, közvetlenül szilikagél oszlopra öntjük, és 10 % etil-acetátot tartalmazó petroléterrel eluáljuk. így az 1. példa (e) lépésének cím szerinti termékét 0,44 g (167 mmol, 71 %) hozammal nyerjük, olvadáspont: 90,0 °C. ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,71 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 2,92 (s, 2H), 1,72-1,20 (m, 4H), 1,15 (m, 4H),

0,78 (m, 6H).

MS Da/e = 264 (MH⁺).

-26Elemanalízis a C₁₅H₂iNSO összegképletre:

számított: C % = 68,40, H % = 8,04, S % = 12,17;

talált: C % = 68,25, H % = 8,11, S % = 12,09.

(f) (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1.5-benzotiazepin-4-on

4,07 g (15,45 mmol) 1. példa (e) lépéséből származó termék és 17 ml (154 mmol) jód-benzol oldatához 0,28 g (1,5 mmol) réz-jodidot és 2,13 g (15,45 mmol) kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióterméket lehűlni hagyjuk, közvetlenül szilikagél oszlopra öntjük és 5 % etil-acetátot tartalmazó petroléterrel eluáljuk. így az 1. példa (f) lépésének cím szerinti termékét 5,14 g (15,14 mmol, 98 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 159,4 °C. llLNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,67-6,86 (m, 9H), 3,11 (s, 2H), 1,58-1,13 (m, 8H), 0,77 (m, 6H).

MS Da/e = 340 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂₁H₂₅NSO összegképletre:

számított: C % = 74,30, H % = 7,42, N % = 4,13, S % = 9,44;

talált: C % = 74,11, H % = 7,49, N % = 4,03, S % = 9,36.

2. példa (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on-l,l-dioxid előállítása

0,95 g (2,80 mmol) 1. példa (f) lépésében előállított termék és 9,5 mól trifluor-ecetsav (TFA) oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,60 g (14 mmol) 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd nátrium-karbonát-oldattal közömbösítjük, és a terméket etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és az olaj szerű maradékot szilikagél oszlopra öntjük. Az eluálást 20 % etil-acetátot tartalmazó petroléterrel végezve 0,96 g

-η (2,58 mmol, 92 %) hozammal jutunk a cím szerinti fehér, poralakú termékhez, olvadáspont: 57,6 °C.

H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,94-7,06 (m, 9H), 3,73 (s, 2H), 1,72-0,98 (m, 8H), 0,77 (m, 6H).

MS Da/e = 372 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂₁H₂₅NSO₃ összegképletre:

számított: C % = 67,90, H % = 6,78, N % = 3,77, S % = 8,63;

talált: C % = 67,61, H % = 6,92, N % = 3,62, S % = 8,57.

3. példa (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenii-l,5-benzotiazepin előállítása mmol A1H₃ (amelyet in situ 22 mmol kénsavból és 44 mmol LiAlH₄-ból fejlesztünk) és 44 ml dietil-éter oldatához 5,00 g (14,60 mmol)

1. példa (f) lépésében készült termék és 40 ml THF oldatát adjuk 0 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 2 óra alatt, majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ekkor a VRK vizsgálat (eluálószerként 20 % etil-acetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával) a reakció teljes végbemenetelét mutatja. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és az A1H₃ feleslegét úgy bontjuk el, hogy előbb 30 ml 1 : 2 arányú víz-THF elegyet, majd ezt követően 5 ml 1 moláris nátronlúgoldatot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet választótölcsérben háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopon kromatografáljuk (eluálásra petrolétert használunk), így a cím szerinti vegyületet 4,74 g (14,55 mmol, 99 %) hozammal nyerjük.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,26-6,69 (m, 9H), 3,67 (széles s, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,21-1,05 (m, 8H), 0,71 (m, 6H).

MS Da/e = 325 (M⁺), 326 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂₁H₂₇NS összegképletre:

-28számított: C % = 77,49, H % = 8,36, N % - 4,30, S % = 9,85;

talált: C % = 77,51, H % = 8,40, N % = 4,31, S % = 9,73.

4. példa (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-bepzotiazepin-14-dioxid előállítása

4,73 g (14,53 mmol) 3. példában előállított vegyület, 100 ml THF és 23 ml t-butanol oldatához 5,1 g (43,6 mmol) N-metil-morfolin-N-oxidot, továbbá 0,8 mmol ozmium-tetroxidot adunk (2,5 tömeg%-os 2-metil-2-propanolos oldatban). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a sav közömbösítésére 50 ml NaHCO₃ oldatot adunk hozzá, utána az elegyet választótölcsérbe visszük át, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hiposzulfittal és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk, s így a cím szerinti vegyületet 4,76 g (13,3 mmol, 92 %) hozammal kapjuk. 'H-NMR (DMSO-d₆) 8 (ppm): 7,87-6,81 (m, 9H), 3,72 (m, 2H), 3,33 (s,

2H), 1,55-0,97 (m, 8H), 0,69 (m, 6H).

MS Da/e = 358 (MH).

Elemanalízis a C₂₁H₂₇NSO₂ összegképletre:

számított: C % = 70,55, H % = 7,61, N % = 3,92, S % = 8,97;

talált: C % = 70,37, H % = 7,59, N % = 3,84, S % = 9,07.

5. példa (±)-3-n-Butil-2-izobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-14-dioxid előállítása

0,565 g (1,58 mmol) 4. példából származó termék és 10 ml THF oldatához -78 °C hőmérsékleten 1,74 mmol 2,5 moláris THF-os n-butil-lítium-oldatot adunk, a reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 6,32 mmol 1,3 moláris THF-os oldatban jód-2-metil-propánt csepeg-29tetünk hozzá -78 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és 16 órán át keveijük. A bázis feleslegét 10 ml konyhasóoldat hozzáadásával elbontjuk, majd a terméket háromszor 20 ml éténél extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopra öntjük. Az eluálást 10 % etil-acetátot tartalmazó petroléterrel végezzük, s így a cím szerinti terméket sárga olaj alakjában, 0,48 g (1,16 mmol, 74 %) hozammal kapjuk.

^-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,89-6,80 (m, 9H), 3,30 (széles m, 2H),

3,09 (széles s, 1H), 1,88-0,63 (m, 23H).

MS Da/e = 414 (MH), 436 (M + Na).

Elemanalízis a C₂₅H₃₅NSO₂ összegképletre:

számított: C % = 72,60, H % = 8,53, N % = 3,39, S % = 7,75;

talált: C % = 72,39, H % = 8,56, N % = 3,27, S % = 7,88.

6. példa

3,3-Dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on előállítása (a) 2-j l(terc-Butil-dimetil-szilil)-oxi1-metil}-2-etil-butanol

A cím szerinti vegyületet 2,2-dietil-l,3-propándiolból állítjuk elő az 1. példa (a) lépésében leírt eljárással.

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 4,20 (t, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,14 (d, 2H), 1,13 (q, 4H), 0,84 (s, 9H), 0,73 (t, 6H), 0,73 (t, 3H), -0,01 (s, 6H).

MS Da/e = 247 (MH).

Elemanalízis a C₁₃H₃₀O₂Si összegképletre: számított: C % = 63,35, H % = 12,26; talált: C % = 63,27, H %= 12,25.

(b) 2-Etil-2-(hidroxi-metil)-vai sav

A cím szerinti vegyületet a 6. példa (a) lépésében előállított 41,28 g (189 mmol) termékből készítjük az 1. példa (b) lépésében leírt eljárással, s így a cím szerinti vegyületet 24,4 g (167 mmol, 88 %) hozammal kapjuk.

-30'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,42 (s, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,44 (q, 4H), 0,73 (t, 6H).

MS Da/e = 147 (MH).

Elemanalízis a C₇H₁₄O₃ (1,3 AcOH) összegképletre:

számított: C % = 55,39, H % = 9,33;

talált: C % = 55,38, H % - 9,17.

(c) 2-(Bróm-metil)-2-etil-vaj sav

A cím szerinti vegyületet 22,2 g (151 mmol) 6. példa (b) lépéséből származó termékből az 1. példa (c) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A HBr vákuumban való eltávolítása után 19,8 g (94,7 mmol, 63 %) hozammal nyerjük a 6. példa (c) lépésének cím szerinti termékét.

]H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 3,60 (s, 2H), 1,58 (q, 4H), 0,75 (t, 3H).

MS Da/e = 209 (M), 211 (M + 2).

Elemanalízis a C₇H₁₃O₂Br összegképletre: számított: C % = 40,21, H % = 6,27, Br % = 38,21; talált: C % = 40,92, H % = 6,38, Br % = 37,17.

(d) 2-{ í(2-Amino-fenil)-tiol-metil)-2-etil-vaisav

A cím szerinti vegyületet 19,7 g (94 mmol) 6. példa (c) lépésében előállított vegyületből készítjük az 1. példa (d) lépésében leírt eljárással, Oszlopkromatográfia után 9,77 g (40 mmol, 43 %) hozammal kapjuk a 6. példa (d) lépésének cím szerinti termékét.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,24 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,49 (t, 1H), 2,91 (s, 2H), 1,60 (q, 4H), 0,68 (t, 3H).

MS Da/e = 254 (MH).

Elemanalízis a C₁₃H₁₉NSO₂ összegképletre:

számított: C % = 61,62, H % = 7,57, N % = 5,52, S % = 12,65;

talált: C % = 61,34, H % = 7,62, N % = 5,33, S % - 12,40.

-31 (e) 3,3-Dietil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4-on

A cím szerinti vegyületet 9,7 g (38 mmol) 6. példa (d) lépése szerint előállított termék termikus gyűruzárásával állítjuk elő, amint ezt az 1. példa (e) lépésében leírtuk. A termék oszlopkromatográfiája után - ahol eluálószerként etil-acetát és petroléter 1 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk - a 6. példa (e) lépésének cím szerinti termékét 6,22 g (26,4 mmol, 70 %) hozammal kapjuk.

llTNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,73 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 2,92 (s, 2H), 1,71-1,48 (m, 4H), 0,76 (m, 6H). MS Da/e = 236 (MH).

Elemanalízis a C₁₃H₁₇NSO összegképletre:

számított: C % = 66,34, H % = 7,28, N % = 5,95, S % = 13,67;

talált: C % = 66,34, H % = 7,37, N % = 5,96, S % = 13,58.

(f) 3,3-Dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on

5,40 g (23 mmol) 6. példa (e) lépésében előállított vegyület N-fenilezését az 1. példa (f) lépésében leírt eljárással végezzük, s így oszlopkromatográfiás tisztítás után a 6. példa (f) lépésének cím szerinti termékét 7,04 g (22,6 mmol, 99 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 86,4 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,66-6,87 (m, 9H), 3,09 (s, 2H), 1,45 (m,

4H), 0,76 (m, 6H).

MS Da/e = 312 (MH ).

Elemanalízis a C₁₉H₂₁NSO összegképletre:

számított: C % = 73,21, H % = 6,79, N % = 4,49, S % = 10,29;

talált: C % = 73,36, H % = 6,90, N % = 4,49, S % = 10,42.

7. példa

3,3-Dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on-l,l-dioxid előállítása

2,00 g (6,4 mmol) 6. példa (f) lépésében előállított vegyületet a 2. pél-32dában közölt eljárással oxidálunk szulfonná. A kapott terméket oszlopkromatográfiával tisztítva - eluálószerként etil-acetát és petroléter 1 : 1 arányú elegyét alkalmazva - a cím szerinti vegyületet 1,92 g (5,59 mmol, 88 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 163,0-165,6 °C.

'η-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,94-7,07 (m, 9H), 3,72 (s, 2H), 1,80-1,22 (széles m, 4H), 0,76 (m, 6H).

MS Da/e = 344 (MH⁺), 366 (M + Na⁺).

Elemanalízis a C₁₉H₂₁NSO₃ összegképletre:

számított: C % - 66,44, H % = 6,16, N % = 4,07, S % - 9,33;

talált: C % = 66,22, H % = 6,21, N % = 4,06, S % = 9,42.

8. példa

3.3- Dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin előállítása

2,43 g (7,80 mmol) 6. példa (f) lépésében előállított terméket a 3. példában leírt eljárással redukálunk. A kapott terméket oszlopon kromatografáljuk, eluálásra 20 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk, így a cím szerinti vegyületet 2,01 g (6,76 mmol, 87 %) hozammal kapjuk. IíENMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,29-6,71 (m, 9H), 3,65 (széles s, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,36-1,15 (m, 4H), 0,67 (m, 6H).

MS Da/e = 298 (MH⁺).

Elemanalízis a C₁₉H₂₃NS összegképletre:

számított: C % = 76,71, H % = 7,79, N % = 4,70, S % = 10,77;

talált: C % = 76,64, H % = 7,82, N % = 4,69, S % = 10,72.

9. példa

3.3- Dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l,l-dioxid előállítása

0,53 g (1,80 mmol) 8. példában előállított vegyületet a 4. példában leírt eljárással oxidálunk. A kapott terméket oszlopon kromatografáljuk, eluálásra etil-acetát és petroléter 1 : 1 arányú elegyét használjuk, s így a cím

-33 szerinti vegyületet sárga, szilárd alakban 0,55 g (1,67 mmol, 93 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 128,0-130,2 °C.

^-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,88-6,84 (m, 9H), 3,73 (széles s, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,55-1,30 (m, 4H), 0,68 (m, 6H).

MS Da/e = 330 (MH⁺), 352 (M + Na⁺).

Elemanalízis a C₁₉H₂₃NSO₂ összegképletre:

számított: C % = 69,27, H % = 7,04, N % = 4,25, S % = 9,73;

talált: C % = 69,06, H % = 7,16, N % = 4,16, S % = 9,56.

10. példa

3,3-Dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on előállítása (a) Bróm-pivalinsav

A cím szerinti vegyületet 50,0 g (423 mmol) hidroxi-pivalinsavból (TCI America) kiindulva az 1. példa (c) lépése szerint állítjuk elő. A HBr nyomainak nagyvákuumban való eltávolítása után a cím szerinti vegyületet

66,42 g (367 mmol, 84 %) hozammal kapjuk.

ÍH-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12,3 (széles s), 3,57 (s, 2H), 1,19 (s, 6H). MS Da/e =181 (M), 183 (M + 2).

Elemanalízis a C₅H₉O₂Br összegképletre: számított: C % = 33,17, H % = 5,01, Br % = 44,13; talált: C % = 34,07, H % = 5,08, Br % = 42,45.

(b) 2-n(2-Amino-feniD-tio1-metil}-2-metil-propionsav

59,4 g (328 mmol) bróm-pivalinsavat [lásd a 10. példa (a) lépését] 41 g (328 mmol) frissen desztillált 2-amino-tiofenollal reagáltatunk az 1. példa (d) lépése szerint. A kapott terméket oszlopon kromatografálva

52,3 g (232 mmol, 71 %) hozammal kapjuk a 10. példa (b) lépésének cím szerinti vegyületét.

-34¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12,44 (széles s, IH), 7,22 (d, IH), 6,99 (t,

IH), 6,63 (d, IH), 6,47 (t, IH), 5,27 (széles s, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,14 (s, 6H).

MS Da/e = 226 (MH), 208 (M - H₂O), 180 (M - CO₂).

Elemanalízis a C_nH₁₅NSO₂ összegképletre:

számított: C % = 58,64, H % = 6,71, N % = 6,22, S % = 14,23; talált: C % = 58,41, H % = 6,78, N % = 6,13, S % = 14,29.

(c) 3,3-Dimetil-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on

A cím szerinti vegyületet 33,4 g (148 mmol) 10. példa (b) lépésének cím szerinti termékéből termikus gyűrűzárással állítjuk elő az 1. példa (e) lépésében leírt eljárással. A kapott terméket oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 25 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk, így a

10. példa (c) lépésének cím szerinti vegyületét 25,39 g (122 mmol, 83 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 112,6 °C.

^-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 9,71 (s, IH), 7,40 (d, IH), 7,23 (t, IH), 7,11 (d, IH), 6,96 (t, IH), 2,95 (s, 2H), 1,18 (s, 6H).

MS Da/e = 208 (MH).

Elemanalízis a C_hH₁₃NSO összegképletre:

számított: C % = 63,74, H % = 6,32, N % = 6,76, S % = 15,47;

talált: C % = 63,94, H % = 6,37, N % = 6,56, S % = 15,28.

(d) 3,3-Dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on

22,0 g (106 mmol) 10. példa (c) lépésében előállított terméket az 1. példa (f) lépésében leírt eljárás útján N-fenilezve, és a kapott terméket oszlopon kromatografálva a 10. példa (d) lépésének cím szerinti vegyületét 28,69 g (101 mmol, 96 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 103,8 °C. ’H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,68-6,88 (m, 9H), 3,19 (s, 2H), 1,05 (s,

6H).

MS Da/e = 284 (MH ), 306 (M + Na⁺).

-35 Elemanalízis a C₁₇H₁₇NSO összegképletre:

számított: C % = 72,05, H % = 6,05, N % - 4,94, S % = 11,31; talált: C % = 71,85, H % = 6,13, N % = 4,85, S % = 11,26.

11. példa

3.3- Dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on-l,l-dioxid előállítása

8,69 g (30,7 mmol) 10. példa (d) lépésében előállított vegyületet a 2. példában leírt eljárással oxidálunk, a kapott terméket oszlopon kromatografáljuk, a tisztított anyagot szárítókemencében szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában 8,80 g (27,9 mmol, 91 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 140,8 °C.

]íLNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,95-7,04 (m, 9H), 3,81 (s, 2H), 1,10 (s,

6H).

MS Da/e = 316 (MH⁺), 338 (M + Na⁺).

Elemanalízis a C₁₇H₁₇NSO₃ · (0,5 H₂O) összegképletre:

számított: C % = 62,94, H % = 5,59, N % = 4,32, S % = 9,88;

talált: C % = 62,98, H % = 5,28, N % = 4,26, S % = 9,68.

12. példa

3.3- Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin előállítása

8,88 g (31,05 mmol) 11. példában előállított vegyületet a 3. példában leírt eljárással redukálunk, és a kapott terméket oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert használunk. így a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában, 8,02 g (29,77 mmol, 96 %) hozammal kapjuk.

‘H-NMR (DMSO-d_ft) δ (ppm): 7,44-7,68 (m, 9H), 3,31 (széles s, 2H), 2,65 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).

MS Da/e = 370 (MH⁺).

Elemanalízis a C₁₇H₁₉NS összegképletre:

-36számított: C % = 75,79, H % = 7,11, N % = 5,20, S % = 11,90; talált: C % = 75,82, H % = 7,06, N % = 5,28, S % = 11,86.

13. példa

2,3^4,S-Tetrahidro-S^-dimetil-S-fenil-l^S-benzotiazepin-U-dioxid előállítása

5,66 g (21,01 mmol) 12. példában előállított vegyületet a 4. példában leírt eljárást követve oxidálunk. A kapott terméket oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 % etil-acetátot tartalmazó etil-étert alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában 5,56 g (18,45 mmol, 88 %) hozammal nyerjük, olvadáspont: 168,0-168,6 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,92-6,83 (m, 9H), 3,66 (széles s, 2H), 3,33 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).

MS Da/e = 302 (MH ), 324 (M + Na⁺).

Elemanalízis a C_]7H₁₉NSO₂ összegképletre:

számított: C % = 67,75, H % = 6,35, N % = 4,65, S % = 10,65;

talált: C % = 67,85, H % = 6,44, N % = 4,68, S % - 10,71.

14. példa (±)-3-n-Butil-3-etiI-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on alternatív előállítása (a) 2-Anilino-tiofenol

E vegyületet a H. Gilman és J. Dietrich eljárásával [J. Am. Chem. Soc., 80, 380 (1958)] állítjuk elő. 10,0 g fentiazin (50,2 mmol) és 50 ml THF oldatához 45 perc alatt 2,0 g (288 mmol) darabolt lítiumot adagolunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldatot a reagálatlan lítiumról leszívjuk, és választótölcsérben víz és éter között megoszlatjuk. A terméket 4N nátronlúgoldattal extraháljuk. Az éteres fázisból 4,02 g (20 mmol, 40 %) reagálatlan fentiazint kapunk. A vizes-bázisos réteget 4-es pH-ra közömbösítjük, és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist szá-37rítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Eluálásra 5 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert alkalmazva a 14. példa (a) lépésének cím szerinti tennékét 5,49 g (27,3 mmol, 55 %) hozammal nyerjük.

TriNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,65-6,74 (m, 9H).

MS Da/e = 202 (MH⁺).

Elemanalízis a CuHnNS összegképletre:

számított: C % = 71,61, H % = 5,51, N % = 6,96, S % = 15,93; talált: C % = 71,66, H % = 5,46, N % = 6,92, S % = 15,90.

(b) (±)-2- ί Γ(2-Anilino-feniD-tioj-metil} -2-etil-hexánsav

E vegyületet 3,06 g (15,2 mmol) 14. példa (a) lépésében előállított vegyület és 3,50 g (15,0 mmol) 1. példa (c) lépésében előállított vegyület reakciójával az 1. példa (d) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott terméket kromatografálva eluálószerként 50 % etil-acetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával 3,70 g (10,4 mmol, 70 %) hozammal jutunk a 14. példa (b) lépésének cím szerinti vegyületéhez.

líENMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12,48 (széles s, 1H), 7,46-6,83 (m, 9H),

3,01 (s, 2H), 1,55-1,03 (m, 8H), 0,73 (m, 6H).

MS Da/e = 358 (MH ).

Elemanalízis a C₂₁H₂₇NSO₂ összegképletre:

számított: C % - 70,55, H % = 7,61, N % = 3,91, S % - 8,96;

talált: C % = 70,61, H % = 7,62, N % = 3,85, S % = 8,88.

(c) (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on

0,59 g (1,65 mmol) 14. példa (b) lépésében előállított termék gyuruzárásával [aminek során az 1. példa (e) lépésében leírt eljárást használjuk] a cím szerinti vegyületet 0,17 g (0,51 mmol, 31 %) hozammal nyerjük. Az ¹H-NMR (DMSO-d₆) színkép értékei a fentebb leírt, 1. példa (f) lépésében kapott termékjellemzőivel egyeznek.

-3815. példa (í)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxí-5-fenil-l,5-benzotiazepÍP-4-on előállítása (a) 2-Amino-5-metoxi-tiofenol g (200 mmol) 2-amino-6-metoxi-benztiazol (Aldrich Chemical Co.) és 400 ml 30 %-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a sötét oldatot 0 °C-ra hűtjük, 50 %-os vizes ecetsavoldattal 6-os pH-ra közömbösítjük, és 1 órán át keveqük. Az így kapott szuszpenziót szűrjük, és a szűrőpapíron összegyűjtött terméket szárítjuk. így a 15. példa (a) lépésének cím szerinti vegyületét 25,29 g (81 %) hozammal kapjuk.

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 6,91-6,44 (m, 3H), 5,90 (széles s, 2H), 3,52 (s, 3H).

MS Da/e = 154 (M-H).

(b) (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on

25,1 g (105,8 mmol) 1. példa (c) lépésében előállított vegyület és 150 ml dimetil-formamid (DMF) oldatához 13,7 g (88,2 mmol) 15. példa (a) lépésében előállított vegyület és 13 ml trietil-amin elegyét adjuk. A reakcióelegyet másnapig keverjük, majd 200 ml vízzel választótölcsérbe visszük át. Az elegy pH-értékét 0,lN sósavoldattal 4-re állítjuk, és a terméket hatszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A viszkózus, olaj szerű maradékhoz 200 ml tetradekánt és 825 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szilikagél oszlopra öntjük, és a terméket 20 % etil-acetátot tartalmazó petroléterrel eluáljuk. így a 15. példa (b) lépésének cím szerinti vegyületét 15,15 g (59 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 104 °C.

-39'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,51 (s, 1H), 7,96-6,81 (m, 3H), 3,70 (s,

3H), 2,94 (s, 2H), 1,71-1,39 (m, 4H), 1,19-1,13 (m, 4H), 0,79 (t, 3H),

0,74 (t, 3H).

MS Da/e = 294 (MH⁺).

Elemanalízis a C₁₆H₂₃NSO₂ összegképletre:

számított: C % = 65,49, H % = 7,90, N % = 4,77, S % = 10,93;

talált: C % = 65,39, H % = 7,94, N % = 4,80, S % - 10,85.

(c) (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on

11,5 g (37,5 mmol) 15. példa (b) lépésében előállított vegyületet az 1. példa (f) lépésében leírt eljárás útján jód-benzollal reagáltatunk, így 13,07 g (94 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

‘η-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,54-6,79 (m, 8H), 3,75 (s, 3H), 3,11 (s,

2H), 1,51-1,13 (m, 8H), 0,77 (m, 6H).

MS Da/e = 370 (MH).

Elemanalízis a C₂₂H₂₇NSO₂ · 0,75 H₂O összegképletre:

számított: C % = 68,99, H % = 7,50, N % = 3,66, S % = 8,35;

talált: C % = 68,95, H % = 7,14, N % = 3,63, S % = 8,25.

16. példa (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3<.4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin előállítása

2,25 g (6,10 mmol) 15. példa (c) lépésében előállított vegyületet a

3. példában leírt eljárás alkalmazásával alumínium-hidriddel reagáltatva 1,95 g (90 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,11-6,65 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,51 (széles s, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,40-1,10 (m, 8H), 0,72 (m, 6H).

MS Da/e = 356 (MH).

Elemanalízis a C₂₂H₂₉NSO összegképletre:

-40számított: C % = 74,32, H % = 8,22, N % = 3,94, S % - 9,02;

talált: C % = 74,20, H % = 8,16, N % - 3,88, S % = 8,95.

17. példa (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-14-dioxid előállítása

1,52 g (4,28 mmol) 16. példában előállított vegyületet a 4. példában r

kifejtett eljárással analóg módon oxidálunk a megfelelő szulfonná. így a cím szerinti vegyületet 1,61 g (97 %) hozammal nyerjük.

ΙΗ-NMR (DMSO-d₆) 8 (ppm): 7,35-6,79 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (széles s, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,51-1,02 (m, 8H), 0,73 (m, 6H).

MS Da/e = 388 (MH).

Elemanalízis a C₂₂H₂₉NSO₃ összegképletre:

számított: C % = 68,18, H % = 7,54, N % = 3,61, S % = 8,27;

talált: C % = 68,13, H % = 7,59, N % = 3,57, S % = 8,21.

18. példa (±)-3-n-ButiI-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-U-dioxid előállítása mmol alumínium-bromid (1 moláris diklór-metános oldatban) és

7,4 ml (100 mmol) etántiol elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 0,78 g (2,01 mmol) 17. példában előállított vegyületet és 30 ml diklór-metán elegyét adjuk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 25 ml vizet adunk hozzá és a terméket háromszor 20 ml DKM-nal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószereket lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopra öntjük. A terméket 35 % etil-acetátot tartalmazó petroléterrel eluáljuk. így 0,74 g (98 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

YlNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10,00 (s, 1H), 7,28-6,74 (m, 8H), 3,6 (széles s, 2H), 3,21 (s, 2H), 1,55-1,02 (m, 8H), 0,73 (m, 6H).

MS Da/e = 374 (MH).

-41 Elemanalízis a C₂₁H₂₇NSO₃ 0,4 H₂O összegképletre:

számított: C % = 66,25, H % = 7,36, N % = 3,68, S % = 8,42;

talált: C % = 66,12, H % = 7,37, N % = 3,61, S % = 8,30.

19. példa (±)-7-Bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-díhidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on előállítása (a) (±)-7-Bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on

5.59 g (19,05 mmol) 15. példa (c) lépésében előállított vegyület 120 ml DKM-nal készült oldatához 6,78 g (38,10 mmol) N-bróm-szukcinimidet adagolunk, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk, és a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot szilikagél oszlopra töltjük. Eluálószerként 10 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert alkalmazva a 19. példa (a) lépésének cím szerinti termékét

6,60 g (93 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 102,0 °C.

llTNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,60 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 1,71-1,39 (m, 4H), 1,19-1,13 (m, 4H), 0,80 (t,

3H), 0,75 (t, 3H).

MS Da/e = 372, 374 (MH⁺).

Elemanalízis a C₁₆H₂₂BrNSO₂ összegképletre:

számított: C % = 51,62, H % = 5,96, N % = 3,76, S % = 8,61;

talált: C % = 51,33, H % = 5,87, N % = 3,65, S % = 8,44.

(b) (±)-7-Bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-l,5-benzotiazepin-4-on

6.60 g (17,7 mmol) 19. példa (a) lépésében előállított termék és 35 ml bróm-benzol oldatához 500 mg réz-bromidot és 2,5 g kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet szilikagél oszlopra töltjük és a terméket 10 % etil-ace-42tátot tartalmazó petroléterrel eluáljuk. így a 19. példa (b) lépésének cím szerinti vegyületét 5,05 g (64 %) hozammal kapjuk, olvadáspont: 131,0-132,8 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,40-7,05 (m, 7H), 3,88 (s, 3H), 3,14 (s,

2H), 1,55-1,03 (m, 8H), 0,77 (m, 6H).

MS Da/e = 448, 450 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂₂H₂₆BrNSO₂ · 0,3 H₂O összegképletre:

számított: C % = 58,23, H % = 5,91, N % = 3,09, Br % - 17,61; talált: C % = 58,25, H % = 5,96, N % = 3,05, Br % = 17,56.

20. példa (±)-7-Bróm-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenii-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása mmol A1H₃ (amelyet in situ fejlesztünk 15,5 ml kénsavból és 29 mmol LiAlH₄-ból) és 29 ml dietil-éter oldatához 0 °C hőmérsékleten 4,38 g (9,77 mmol) 19. példa (b) lépésének cím szerinti vegyülete és 15 ml THF oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ebben az időpontban a VRK elemzés (ahol eluálásra 20 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert használtunk) azt mutatja, hogy a reakció teljesen végbement. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és az A1H₃ feleslegét 25 ml 1 : 2 arányú víz-THF eleggyel, majd ezt követően 5 ml 1 moláris nátronlúgoldattal elbontjuk. A reakcióelegyet választótölcsérbe visszük át, és éténél háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 5 % etil-acetátot tartalmazó petroléterrel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat forgóbepárló készülékben bepároljuk, és az olaj szerű maradékot 50 ml THF és t-butanol elegyében oldjuk. Ehhez az oldathoz 5,1 ml 2,5 %-os 2-metil-2-propanolos ozmium-tetroxid-oldatot és 2,7 g (22,9 mmol) N-metil-morfolin-N-oxidot • ·

-43 adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ekkor a sav közömbösítésére 50 ml NaHCO₃ oldatot adunk hozzá, az elegyet választótölcsérbe visszük át, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10 % etil-acetátot tartalmazó petrolétert alkalmazunk, s így 3,41 g (7,30 mmol, 75 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 107,5-110,0 °C.

^-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,42-6,81 (m, 7H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (s,

2H), 3,31 (s, 2H), 1,51-0,97 (m, 8H), 0,71 (m, 6H).

MS Da/e = 466, 468 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂₂H₂₈BrNSO₃ összegképletre:

számított: C % = 56,65, H % = 6,05, N % = 3,00, S % = 6,87;

talált: C % = 56,80, H % = 6,19, N % = 3,01, S % = 6,80.

21. példa (±)-7-Bróm-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l,l-dioxid előállítása

3,19 g (6,84 mmol) 20. példában előállított vegyületet a 18. példában leírt eljárással demetilezve 2,48 g (77 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspont: 182,5-183,6 °C.

líENMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10,87 (széles s, 1H), 7,46-6,82 (m, 7H),

3,62 (széles s, 2H), 3,25 (s, 2H), 1,49-1,02 (m, 8H), 0,71 (m, 6H).

MS Da/e = 452, 454 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂₁H₂₆BrNSO₃ összegképletre:

számított: C % = 55,75, H % = 5,79, N % = 3,10, S % = 7,09;

talált: C % = 55,79, H % = 5,93, N % = 3,15, S % = 7,17.

-44• ·· ·· ·· · · .· _β··_φ '.....

···· ·· ·!·· * .· ··;

22. példa (í)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepiη-8-οΙ-Ι,Ι-dioxid előállítása

0,50 g (1,10 mmol) 21. példában előállított vegyület 2,0 ml etil-acetáttal készült oldatának és 10 ml 25 tömeg%-os nátrium-metanolát oldatnak az elegyéhez 57 mg réz(I)-bromidot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet IN sósavoldattal közömbösítjük és háromszor 15 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopra visszük. Eluálószerként 20 % etil-acetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával 0,44 g (99 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

^-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,69 (s, 1H), 7,26-6,52 (m, 7H), 3,60 (s,

5H), 1,53-1,02 (m, 8H), 0,71 (m, 6H).

MS Da/e = 404 (MH ).

Elemanalízis a C₂2H₂₉NSO4 összegképletre:

számított: C % = 65,48, H % = 7,24, N % = 3,47, S % = 7,94;

talált: C % - 65,41, H % = 7,26, N % = 3,53, S % = 8,02.

23. példa (±)-3-n-Butil-3-etiI-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-lj-dioxid előállítása

2,62 g (5,62 mmol) 20. példában előállított vegyületet a 22. példában leírt eljárás útján nátrium-metanoláttal kezelve 1,95 g (83 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

líTNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,30 (s, 1H), 7,21-6,79 (m, 5H), 6,52 (s,

1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (széles s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 1,53-0,98 (m, 8H), 0,73 (m, 6H).

MS Da/e = 418 (MH ).

Elemanalízis a C₂₃H₃₁NSO₄ összegképletre:

• ·

-45számított: C % = 66,16, H % = 7,48, N % = 3,35, S % = 7,68;

talált: C % = 66,10, H % = 7,50, N % = 3,42, S % = 7,74.

24. példa (+)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid előállítása

0,19 g (4,79 mmol) 60 %-os nátrium-hidrid és 20 ml DMF keverékéhez 0,35 ml (4,79 mmol) etántiolt és 0,50 g (1,19 mmol) 23. példában előállított vegyületet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 25 ml telített, ammónium-acetátos vizes oldatot adunk hozzá, a pH értékét 7-re állítjuk, és az elegyet háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és szilikagél oszlopra visszük. Eluálószerként etil-acetát és petroléter 1 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 0,40 g (86 %) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. ^lH-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,79 (széles, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,19-6,76 (m, 5H), 6,37 (s, 1H), 3,58 (széles s, 2H), 3,11 (s, 2H), 1,50-0,98 (m,

8H), 0,72 (m, 6H).

MS Da/e = 390 (MH ).

Elemanalízis a C₂₁H₂7NSO₄ · 0,5 H₂O összegképletre:

számított: C % = 63,29, H % ^: 7,08, N % = 3,51, S % = 8,05;

talált: C % = 63,47, H % = 7,21, N % = 3,36, S % = 7,92.

25. példa (±)-7-Bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on előállítása (a) (í)-7-Bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on

8,28 g (31,1 mmol) 1. példa (e) lépésében előállított vegyület és 30 ml ecetsav oldatához szobahőmérsékleten 1,75 ml (34,2 mmol) brómot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet egyszer mossuk vízzel, kétszer 20 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk,

-46bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopra töltjük. Eluálószerként etil-acetát és petroléter 1 : 1 arányú elegyének alkalmazásával a 25. példa (a) lépés cím szerinti termékét 9,23 g (87 %) hozammal nyerjük, olvadáspont:

104,4 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,81 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 2,96 (s, 2H), 1,73-1,40 (m, 4H), 1,19-1,15 (m, 4H), 0,80 (t,

3H), 0,76 (t, 3H).

MS Da/e = 342, 344 (MH⁺).

Elemanalízis a C₁₅H₂₀BrNSO összegképletre:

számított: C % = 52,63, H % = 5,89, N % = 4,09, S % = 9,37;

talált: C % = 52,76, H % = 5,93, N % = 4,17, S % = 9,21.

(b) (±)-7-Bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on

8,8 g (23,61 mmol) 25. példa (a) lépésében előállított vegyületet az 1. példa (f) lépésében leírt eljárás útján jód-benzollal reagáltatva 8,96 g (91 %) terméket kapunk, amely a 7-bromid és 7-jodid származék 3 : 1 arányú keveréke, és 10 ekvivalens lítium-bromiddal és 10 mol% réz(I)-bromiddal DMF-ban 18 órán át forralva teljes egészében a 7-bromid származékká alakítható.

’H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,84 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,37-7,03 (m,

5H), 6,84 (d, 1H), 3,15 (s, 2H), 1,57-1,13 (m, 8H), 0,77 (m, 6H).

MS Da/e = 418, 420 (MH⁺)Elemanalízis a C₂₁H₂₄BrNSO összegképletre:

számított: C % = 60,29, H % = 5,78, N % = 3,35, Br % = 19,10;

talált: C % = 60,56, H % - 5,83, N % = 3,25, Br % = 18,83.

-47 26. példa (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3A5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1 -dioxid előállítása

7,71 g (18,4 mmol) 25. példa (b) lépésében előállított vegyületet AlH₃-val reagáltatva, a 3. példában leírt eljárás útján olajszerű terméket kapunk, amelyet a 4. példában leírtak szerint ozmium-tetroxiddal közvetlenül kezelünk. Az így kapott szulfont a 22. példában leírt eljárás útján nátrium-metanoláttal kezelve a cím szerinti vegyületet a három lépésre vonatkoztatott 67 % összhozammal kapjuk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,35-6,79 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (széles s, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,53-1,00 (m, 8H), 0,73 (m, 6H).

MS Da/e = 388 (MH⁺).

Elemanalízis a C₂₂H₂₉NSO₃ összegképletre:

számított: C % = 68,18, H % = 7,54, N % = 3,61, S % = 8,27;

talált: C % = 67,89, H % = 7,65, N % = 3,42, S % = 8,20.

27. példa (±)-3-n-ButiI-3-etil-2,3_<4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7-ol-14-dioxid előállítása

1,05 g (2,71 mmol) 26. példában előállított vegyületet a 18. példában leírt eljárás útján alumínium-bromidal és etántiollal kezelve 0,90 g (89 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,99 (s, IH), 7,27-6,74 (m, 8H), 3,61 (széles s, 2H), 3,20 (s, 2H), 1,50-1,00 (m, 8H), 0,73 (m, 6H).

MS Da/e = 374 (MH).

Elemanalízis a C₂₁H₂₇NSO₃ · 0,25 H₂O összegképletre:

számított: C % = 66,73, H % = 7,33, N % - 3,71, S % = 8,48;

talált: C % = 66,67, H % = 7,32, N % = 3,67, S % = 8,49.

-48Biológiai vizsgálat

Az epesav újrafelvételének gátlása in vivő körülmények között

Hím, 220-260 g testtömegű Sprague-Dawley patkányokat (CD, Charles River) egyedi ketrecekben helyeztünk el, és normál tápon tartottunk. A patkányoknak orális szondán át 100 g testtömegre vonatkoztatva 1 ml oldatban adtuk a vizsgálati vegyületeket 0,5 %-os metil-cellulóz szuszpenzióban, 2 napon át, reggel 9 órakor és délután 3 óra 30 perckor. A kontrollcsoportnak 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatot adtunk. A második napon, a reggeli dózis adagolása után a patkányoknak 1,0 ml konyhasóoldatbán orálisan nyomnyi mennyiségű (1,3 nmol) 23,25- Se homokolsav-taurint (⁷⁵SeHCAT) adagoltunk. A ⁷⁵SeHCAT szintetikus, gamma-sugárzó epesavanalóg, amelyet az ileum (csípőbél) epesav szempontjából aktív (a taurokolsavhoz hasonló) felvételi rendszerrel abszorbeál, klinikailag az ileum epesavabszorpciójának mértékeként alkalmazható. A székletet a ⁷⁵SeHCAT adagolása után 24 órán át gyűjtöttük. A székletben a ⁷⁵SeHCAT tartalmat Packard Autó-Gamma 5000 Series gamma-számlálóval határoztuk meg. Az epesav újrafelvételének százalékos gátlását az alábbi képlettel számítottuk ki:

összes ⁷⁵SeHCAT - kezeltek által kiválasztott ⁷⁵SeHCAT Gátlás % =--100 összes ^?sSeHCAT - kontroll által kiválasztott ⁷⁵SeHCAT

Az epesav újrafelvételét patkányban ⁷⁵SeHCAT alkalmazásával a 2., 4., 7. és 9. számú példák vegyületei 10 mg/kg koncentrációban 7, 36, 20, illetve 29 %-ban gátolták. Ugyanebben a vizsgálatban a 18., 22., 23. és 27. példák szerinti vegyületek 1 mg/kg koncentrációban az epesav újrafelszívódását 50-65 %-ban gátolták.

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1 értéke 2.

1 értéke 0, 1 vagy 2.

1. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékaik, ahol a képletben R és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy R¹ és R azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált, 3-6 szénatomos spiro-cikloalkil-csoportot is alkothatnak;

R⁴ jelentése 6-14 szénatomos aril- vagy 3-13 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy-nyolc, azonos vagy különböző szubsztituensként halogénatomot, hidroxil-, nitrocsoportot, fenil-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportót, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot, S(O)nR , SO2NR^Sr‘\ CO2R⁸, O(CH2CH2O)nR⁸, OSO2R⁸, O(CH2)pSO3R⁸, O(CH2)_pNR⁹R¹⁰ vagy O(CH₂)_pN⁺R⁹R¹⁰R¹¹ általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol R⁸-R^H azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; p értéke 1, 2, 3 vagy 4; és n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

_R5a _R5b _r5c és R^5d jelentése azonos vagy különböző atomok vagy csoportok, mindegyikük jelentése lehet: hidrogén- vagy halogénatom; cianocsoport, R -acetilid-csoport; OR általános képletű csoport; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport, COR⁸, CH(OH)R⁸, S(O)nR⁸, SO2NR⁸R⁹, P(O)(OR⁸)2, OCOR⁸, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR⁸, CHO, (CH2)pCN, CONR⁹R¹⁰, (CH2)_pCO₂R⁸, (CH2)pNR⁹R¹⁰, co2r⁸, nhcocf3, NHSO2R⁸, OCH2OR⁸, OCH=CHR⁸, O(CH2CH2O)nR⁸, OCO2R⁸, O(CH₂)_pSO₃R⁸,

-50O(CH₂)_pNR⁹R¹⁰ vagy (XCH^N R⁹R¹⁰R^H általános képletű csoport, ahol R⁸-R^h, n és p jelentése a fentiekben meghatározott; vagy R^5a és R^5b, illetve R^5b és R^5c, illetve R^5c és R^5d azzal a gyűrűvel együttvéve, amelyhez kapcsolódnak, -O(CR⁹R¹⁰)_mO- általános képletű gyűrűs csoportot alkotnak, ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése a fentiekben meghatározott, és m értéke 1 vagy 2;

R és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom; adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy R és R azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált, 3-6 szénatomos spiro-cikloalkil-csoportot alkotnak;

g

X jelentése CH₂, C=O, C=S vagy C=NR általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése a fentiekben meghatározott; és

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, sóik, szolvátjaik és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékaik, ahol a képletben

R¹ metil- vagy etilcsoportot jelent;

R metil-, etil- vagy n-butil-csoportot jelent;

R⁴ jelentése fenilcsoport;

R^Sa és R^Sd jelentése hidrogénatom;

R^5b és R^Sc azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, metil-, metoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport;

R és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, metil-, etil- vagy izobutilcsoport;

X CH₂ vagy ΟΌ csoportot jelent; és

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid; és (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l ,5-benzotiazepin-7-ol-1,1-dioxid.

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid;

(±)-7-bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l,l-dioxid;

-53(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(±)-7-bróm-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on;

(±)-7-bróm-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

(±)-7-bróm-3 -n-butil-3 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5 -benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l-monoxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l-monoxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l-monoxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7,8-diol-l,l-dioxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l-monoxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l,l-dioxid;

-52(±)-7-bróm-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

7-bróm-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l,l-dioxid;

(±)-3 -n-butil-3 -etil-2,3,4,5 -tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol-l, 1 -dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-1,1 -dioxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-l,l-dioxid;

(±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l,l-dioxid;

3.3- dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-1,1 -dioxid; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

3.3- dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin;

3,3 -dimetil-2,3 -dihidro-5-fenil-1,5 -benzotiazepin-4-on-1,1 -dioxid;

3.3- dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-l,l-dioxid;

3.3- dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin;

3.3- dietil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on-1,1 -dioxid;

3.3- diet il-2,3 -dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on;

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű

I • *···

-51 (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-on; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-on-1,1 -dioxid; (±)-3 -n-butil-3 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-1,1 -dioxid; (±)-3-n-butil-2-izobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid;

4. Az (I) általános képletű (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol-1,1-dioxid; és (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-1,1-dioxid, valamint e vegyületek sói, szolvátjai és fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékai.

5. Eljárás egy emlősállaton olyan kóros (klinikai) állapot kezelésére, ahol az epesavfelvétel gátlása indokolt, azzal jellemezve, hogy az állatnak az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának epesavfelvétel gátlása szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

6. Eljárás hiperlipidémiás állapot kezelésére egy emlősállaton, azzal jellemezve, hogy az emlősállatnak az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának a hiperlipidémiás állapot kezelése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

-547. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hiperlipidémiás állapot (kóros állapot) ateroszklerózis.

8. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának alkalmazása a gyógyászatban.

9. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának alkalmazása hiperlipidémiás állapot megelőzésében vagy kezelésében.

10. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékának alkalmazása hiperlipidémiás állapot kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártásában.

11. Gyógyászati készítmény, amely egy 1 .-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékát, legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, és adott esetben egy vagy több más, fiziológiai szempontból hatásos anyagot (szert) tartalmaz.

12. Eljárás az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik, szolvátjaik vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékaik előállítására (gyártására), azzal jellemezve, hogy (a) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², R^5a, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - a megfelelő R⁴-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R⁴ jelentése a fenti, és Z alkalmas kilépő csoportot jelent; vagy

-55*· ···· • »· (b) egy (X) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², R⁴, R^Sa, R^5b, R^5c és R^5d jelentése a fenti - ciklizálunk;

és ezt követően:

(i) ha 1 kívánt értéke 1 vagy 2, akkor a tiocsoportot oxidáljuk; és/vagy (ii) ha X kívánt jelentése C=S csoport, akkor a C=O csoportot átalakítjuk; és/vagy (iii) ha X kívánt jelentése CH₂ csoport, akkor a C=O szerkezeti egységet (csoportot) redukáljuk; és/vagy (iv) ha R⁶ és/vagy R⁷ kívánt jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor a

6 7 megfelelő R -Z és/vagy R -Z általános képletű, megfelelő vegyülettel reagáltatunk, ahol R , R és Z jelentése a fenti, és/vagy (v) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, szolvátjává vagy fiziológiai szempontból alkalmas funkciós származékává alakítjuk; és/vagy (vi) egy (I) általános képletű vegyület bármely optikai izomerjeit kívánt esetben rezolváljuk.