UA127911C2 - Сполуки бензотіадіазепіну та їх застосування як модуляторів жовчних кислот - Google Patents
Сполуки бензотіадіазепіну та їх застосування як модуляторів жовчних кислот Download PDFInfo
- Publication number
- UA127911C2 UA127911C2 UAA202104946A UAA202104946A UA127911C2 UA 127911 C2 UA127911 C2 UA 127911C2 UA A202104946 A UAA202104946 A UA A202104946A UA A202104946 A UAA202104946 A UA A202104946A UA 127911 C2 UA127911 C2 UA 127911C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- liver
- tetrahydro
- phenyl
- dioxido
- methylthio
- Prior art date
Links
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims abstract description 104
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazepine Chemical class S1N=NC=CC2=CC=CC=C12 KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 261
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 153
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 63
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 63
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 44
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 35
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 32
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 31
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 28
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 24
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 21
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 20
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 12
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 11
- 201000005271 biliary atresia Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 206010010317 Congenital absence of bile ducts Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 9
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000001493 benign recurrent intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000017284 Pometia pinnata Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010036186 Porphyria non-acute Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 201000008220 erythropoietic protoporphyria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 4
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000029448 Chylomicron retention disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004408 Hypobetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000000544 familial hypobetalipoproteinemia 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051341 Bile duct stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009331 Choledocholithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015229 Idiopathic ductopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015924 Lithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056528 Neonatal cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000006766 bile reflux Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 claims description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 claims description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 claims description 2
- 201000002161 intrahepatic cholestasis of pregnancy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920000774 poly(2-methoxyaniline-5-sulfonic acid) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 2
- 208000019298 familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 claims 1
- 101100058338 Arabidopsis thaliana BIC2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims 1
- 240000007653 Pometia tomentosa Species 0.000 claims 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 abstract description 10
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-benzothiadiazepine Chemical class S1N=CC=NC2=CC=CC=C12 CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 135
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 122
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 43
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 36
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 35
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 35
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 31
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 28
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 19
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 18
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 18
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 16
- KNCUZLUTDGZALS-NBVRZTHBSA-N C(/C1=CC=CC=C1)=N\C(C(=O)OCC)(CCCC)CC Chemical compound C(/C1=CC=CC=C1)=N\C(C(=O)OCC)(CCCC)CC KNCUZLUTDGZALS-NBVRZTHBSA-N 0.000 description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000394635 Acetomicrobium mobile Species 0.000 description 8
- 241000599985 Beijerinckia mobilis Species 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 8
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 8
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000182988 Assa Species 0.000 description 7
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 7
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 7
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 7
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 7
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 6
- 101710088966 Bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase Proteins 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 6
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 6
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- DWPVVZZGGGCRRM-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 DWPVVZZGGGCRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 4
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 4
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 4
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 4
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 241000961863 Tasata Species 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 238000002091 elastography Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003041 necroinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- VCGFSKNCUIRVDA-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl(nitroso)amino]butyl acetate Chemical compound CCCC(OC(C)=O)N(C)N=O VCGFSKNCUIRVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150011812 AADAC gene Proteins 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000001853 McCune-Albright syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000005085 Meconium Aspiration Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108050006599 Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 3
- 240000009305 Pometia pinnata Species 0.000 description 3
- 102100031156 Prohibitin-2 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- OBUOYEZGJYIMHD-VEXWJQHLSA-N (2S)-2-amino-3-[(3-butyl-3-ethyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OC[C@H](N)C(=O)O)SC)(=O)=O)CC OBUOYEZGJYIMHD-VEXWJQHLSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYYDXDSPYPOWRO-JHMCBHKWSA-N (3r)-3-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butanoic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 QYYDXDSPYPOWRO-JHMCBHKWSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NANJFPZFEUIDND-UHFFFAOYSA-N 13-ethyl-15-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CCC2C3CCC(CC)(C(CC4O)=O)C4C3CCC2=C1 NANJFPZFEUIDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDFBFVIIHWEADT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-5-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Br)C=C1Br QDFBFVIIHWEADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMJJQEGTKVVORD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxybenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(Cl)C=C1Cl WMJJQEGTKVVORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXIHBSUIOXPNQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-butyl-N-phenylhexanamide Chemical compound NC(C(=O)NC1=CC=CC=C1)(CCCC)CCCC GLXIHBSUIOXPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- UBEDIUPFDUCGHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,3-dibutyl-5-(4-methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl]oxy]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(N(S(C2=C(N(C1)C1=CC=C(C=C1)OC)C=C(C(=C2)OCCC(=O)O)SC)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CCCC UBEDIUPFDUCGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZOWYQMQWHWLAS-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,3-dibutyl-5-(4-methoxyphenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl]oxy]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=C(C=C1)OC)C=C(C(=C2)OCCC(=O)O)SC)(=O)=O)CCCC AZOWYQMQWHWLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYANXCVYMUHTJC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-butyl-3-ethyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl]oxy]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(N(S(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OCCC(=O)O)SC)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CC XYANXCVYMUHTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NADALCJBVOCXEY-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N,N-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-7-amine Chemical compound C(CCC)C1(N(S(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OC)N(C)C)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CC NADALCJBVOCXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOIPFPIHQAKGCH-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-7-(dimethylamino)-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-ol Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)O)N(C)C)(=O)=O)CC JOIPFPIHQAKGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZYZKWDVQXIPEX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-3,3-dibutyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-ol Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1CC(N(S(C2=C1C=C(C(=C2)O)SC)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)(CCCC)CCCC PZYZKWDVQXIPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVUWUNMZRNGBGA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-phenyl-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxide Chemical compound BrC=1C(=CC2=C(N(CC(N(S2(=O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OC)(CC)CCCC)C2=CC=CC=C2)C=1)OC QVUWUNMZRNGBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQQJXBSSKSJLAN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-butyl-3-ethyl-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxide Chemical compound CCCCC1(CC)CN(c2ccccc2)c2cc(Br)c(OC)cc2S(=O)(=O)N1 XQQJXBSSKSJLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000490494 Arabis Species 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028282 Bile salt export pump Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- MNZHWCBTRWBJLM-CAPFRKAQSA-N C(=N\C(CCCC)(CCCC)C(=O)OCC)/C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=N\C(CCCC)(CCCC)C(=O)OCC)/C1=CC=CC=C1 MNZHWCBTRWBJLM-CAPFRKAQSA-N 0.000 description 2
- CZPSEFMLFUPGIM-FOWTUZBSSA-N CCCCC(\N=C\C1=CC=CC=C1)C(=O)OCC Chemical compound CCCCC(\N=C\C1=CC=CC=C1)C(=O)OCC CZPSEFMLFUPGIM-FOWTUZBSSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010087894 Fatty acid desaturases Proteins 0.000 description 2
- 229940123469 Fatty acid synthase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000697858 Homo sapiens Bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100456571 Mus musculus Med12 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000202964 Mycoplasma mobile Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016553 Stearoyl-CoA Desaturase Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FZEMJLFRGFKZGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-butylhexanoate Chemical compound CCCCC(N)(CCCC)C(=O)OCC FZEMJLFRGFKZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CC SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHKMMWRRLVGMOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminohexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(N)C(=O)OCC SHKMMWRRLVGMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- OVVDIKIRGRUVJD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[3,3-dibutyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl]oxy]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C(CCC)C1(N(S(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OCC(C(=O)OC)O)SC)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CCCC OVVDIKIRGRUVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKNYRRVISWJDSR-UHFFFAOYSA-N methyl oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CO1 YKNYRRVISWJDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 101150049389 tor2 gene Proteins 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- FONCZICQWCUXEB-RUZDIDTESA-N (2r)-2-[4-(9-bromo-2,3-dimethylbenzo[f][1]benzothiol-4-yl)-2,6-dimethylphenoxy]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=C(C)C=C(C=C1C)C=1C2=CC=CC=C2C(Br)=C2SC(=C(C2=1)C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FONCZICQWCUXEB-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- JGSMCYNBVCGIHC-QPEQYQDCSA-N (3z)-3-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]-5,6-dimethoxy-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(=O)\C1=C/C1=CC=C(O)C=C1 JGSMCYNBVCGIHC-QPEQYQDCSA-N 0.000 description 1
- SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N (4r)-4-[(3s,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-7,12-dihydroxy-3-(icosanoylamino)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound O[C@H]1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C[C@H]3C[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(O)=O)[C@]21C SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHNOPNELDVHHZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromo-2-[(2,4-dibromo-5-methoxyphenyl)disulfanyl]-4-methoxybenzene Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=C1)Br)OC)SSC1=C(C=C(C(=C1)OC)Br)Br SQHNOPNELDVHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CICQUFBZCADHHX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl CICQUFBZCADHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 2-[1-[2-[(3r,5s)-1-(3-acetyloxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-5h-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N(CC(C)(C)COC(C)=O)C(=O)[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 0.000 description 1
- KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxyazetidin-1-yl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(N2CC(O)(C2)C=2C(=CC(OCC=3C(=NOC=3C3CC3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)Cl)=C1 KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFJADCHVVZABP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethyl-N-phenylhexanamide Chemical compound NC(C(=O)NC1=CC=CC=C1)(CCCC)CC RGFJADCHVVZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOSQSVXMUSWSAL-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-5-(4-methoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-ol Chemical compound C(CCC)C1(N(S(C2=C(N(C1)C1=CC=C(C=C1)OC)C=C(C(=C2)O)SC)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CCCC MOSQSVXMUSWSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWYQKDXTNMVJK-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-chloro-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-ol Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)O)Cl)(=O)=O)CCCC SHWYQKDXTNMVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKIKRXBMGICCT-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-chloro-8-methoxy-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OC)Cl)(=O)=O)CCCC GEKIKRXBMGICCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYOQZQMXPYSHF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-ol Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)O)SC)(=O)=O)CCCC RUYOQZQMXPYSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZISXTHBKMHCQSC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,3-dibutyl-7-chloro-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OCCC(=O)O)Cl)(=O)=O)CCCC ZISXTHBKMHCQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHOVXESPVIUTMC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OCCC(=O)O)SC)(=O)=O)CCCC XHOVXESPVIUTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMMCRXYIIKAOB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F BQMMCRXYIIKAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVJANQCGFMFNV-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,3-dibutyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl]oxy]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(N(S(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OCC(C(=O)O)O)SC)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CCCC QMVJANQCGFMFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFXXGGZOAMUGO-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,3-dibutyl-5-(4-hydroxyphenyl)-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl]oxy]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=C(C=C1)O)C=C(C(=C2)OCCC(=O)O)SC)(=O)=O)CCCC XEFXXGGZOAMUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMPJTLHSFXZVEA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-butyl-7-(dimethylamino)-3-ethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl]oxy]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OCCC(=O)O)N(C)C)(=O)=O)CC SMPJTLHSFXZVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHOAQXHVQTASS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-hydroxypropanamide Chemical compound NCCC(=O)NO YDHOAQXHVQTASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWICBNMVOJLAT-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-ol Chemical compound C(CCC)C1(N(S(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)O)SC)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CC XJWICBNMVOJLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 7-[(2r,4ar,5r,7ar)-2-[(3s)-1,1-difluoro-3-methylpentyl]-2-hydroxy-6-oxo-3,4,4a,5,7,7a-hexahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid Chemical compound O1[C@](C(F)(F)C[C@@H](C)CC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150018711 AASS gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241001677259 Acanthophoenix rubra Species 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100492397 Acremonium egyptiacum ascA gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003808 Adiponectin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000179 Adiponectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 108010049831 Alkylglycerone-phosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241001006782 Amage Species 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 101100388301 Arabidopsis thaliana DTX56 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001408449 Asca Species 0.000 description 1
- 241001310771 Astata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122849 Autotaxin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- IKKQPIUFYCCCCW-RXWWQTRFSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)NC1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C(=O)O)C)[C@H](C)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)NC1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C(=O)O)C)[C@H](C)CCC IKKQPIUFYCCCCW-RXWWQTRFSA-N 0.000 description 1
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- HXZIPGKFXJYDLY-GXDHUFHOSA-N CCOC(=O)C(CC)\N=C\C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(CC)\N=C\C1=CC=CC=C1 HXZIPGKFXJYDLY-GXDHUFHOSA-N 0.000 description 1
- 102000005674 CCR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101100417166 Caenorhabditis elegans rpi-1 gene Proteins 0.000 description 1
- DNJVYWXIDISQRD-UHFFFAOYSA-N Cafestol Natural products C1CC2(CC3(CO)O)CC3CCC2C2(C)C1C(C=CO1)=C1CC2 DNJVYWXIDISQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067969 Cholestatic liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 102100035762 Diacylglycerol O-acyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710167503 Diacylglycerol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000896693 Disa Species 0.000 description 1
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- VLQTUNDJHLEFEQ-KGENOOAVSA-N Fexaramine Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC(N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)C2CCCCC2)=C1 VLQTUNDJHLEFEQ-KGENOOAVSA-N 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940126043 Galectin-3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001214 HSP47 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010055039 HSP47 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 101000724352 Homo sapiens Bile salt export pump Proteins 0.000 description 1
- 101000713078 Homo sapiens C-C motif chemokine 24 Proteins 0.000 description 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000955481 Homo sapiens Phosphatidylcholine translocator ABCB4 Proteins 0.000 description 1
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 1
- 101000868422 Homo sapiens Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000028958 Hyperferritinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062018 Inborn error of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 229940119490 Ketohexokinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 229940126047 MET409 Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000150100 Margo Species 0.000 description 1
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 108091007638 Mitochondrial pyruvate carriers Proteins 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101000697859 Mus musculus Bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940122780 Natural killer T cell inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- VYLOOGHLKSNNEK-PIIMJCKOSA-N OC(=O)c1cc(F)c2nc(sc2c1)N1[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OCc1c(onc1-c1ccccc1OC(F)(F)F)C1CC1 Chemical compound OC(=O)c1cc(F)c2nc(sc2c1)N1[C@H]2CC[C@@H]1C[C@@H](C2)OCc1c(onc1-c1ccccc1OC(F)(F)F)C1CC1 VYLOOGHLKSNNEK-PIIMJCKOSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100039032 Phosphatidylcholine translocator ABCB4 Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017855 Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 1
- 101100220283 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) fta2 gene Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004589 Solute Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010042650 Solute Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102100032853 Sushi, nidogen and EGF-like domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150084540 TUR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 229940121886 Thyroid hormone receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950010157 aleglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 description 1
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950010015 bertilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 description 1
- GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N beta-Butyrolactone Chemical compound CC1CC(=O)O1 GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNJVYWXIDISQRD-JTSSGKSMSA-N cafestol Chemical compound C([C@H]1C[C@]2(C[C@@]1(CO)O)CC1)C[C@H]2[C@@]2(C)[C@H]1C(C=CO1)=C1CC2 DNJVYWXIDISQRD-JTSSGKSMSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 description 1
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003467 chloride channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 229940070042 cilofexor Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005049 clofibride Drugs 0.000 description 1
- CXQGFLBVUNUQIA-UHFFFAOYSA-N clofibride Chemical compound CN(C)C(=O)CCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CXQGFLBVUNUQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229950005980 cobiprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950001310 ertiprotafib Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 101150070966 eta gene Proteins 0.000 description 1
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 description 1
- 229950011259 evogliptin Drugs 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 108010079923 lambda Spi-1 Proteins 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N lobeglitazone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=NC=N1 CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007685 lobeglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000345 lubiprostone Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXGIBXVPHJJNG-ZXMNRHKSSA-N methyl (2S)-3-[[3-butyl-3-ethyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-4H-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl]oxy]-2-(tritylamino)propanoate Chemical compound C(CCC)C1(N(S(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OC[C@H](NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC)SC)(=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)CC DUXGIBXVPHJJNG-ZXMNRHKSSA-N 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- LXAWQKKSNNYYEK-NRFANRHFSA-N methyl (2s)-3-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N[C@@H](CO)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 LXAWQKKSNNYYEK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- HVYFPEGQHQWYKV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3,3-dibutyl-7-methylsulfanyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1lambda6,2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]-2-hydroxypropanoate Chemical compound C(CCC)C1(NS(C2=C(N(C1)C1=CC=CC=C1)C=C(C(=C2)OCC(C(=O)OC)O)SC)(=O)=O)CCCC HVYFPEGQHQWYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229910021424 microcrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- OGXLMXSVSILXBN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(anilinomethyl)heptan-3-yl]-2,4-dibromo-5-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C=1C(OC)=C(Br)C=C(Br)C=1S(=O)(=O)NC(CC)(CCCC)CNC1=CC=CC=C1 OGXLMXSVSILXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNHWXAFPBYFGH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-7-yl]methanesulfonamide Chemical compound O=C1C(C)(C)OC2=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C2N1C1=CC=C(F)C=C1 AZNHWXAFPBYFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229950000074 omarigliptin Drugs 0.000 description 1
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N omarigliptin Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000014451 palmoplantar keratoderma and congenital alopecia 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000000876 primary bile acid malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229960000804 ronifibrate Drugs 0.000 description 1
- AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N ronifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N saroglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(C=2C=CC(SC)=CC=2)=CC=C1C MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229950006544 saroglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N selonsertib Chemical compound CC(C)N1C=NN=C1C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(C)=C(C=2)N2C=C(N=C2)C2CC2)F)=N1 YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003181 selonsertib Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229950005268 sotagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150030406 ssaA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005845 steroid sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950000034 teneligliptin Drugs 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 description 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070126 tropifexor Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/36—Seven-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід належить до похідних 1,2,5-бензотіадіазепіну формули (I). Ці сполуки є модуляторами жовчних кислот, які мають активність інгібування апікального натрійзалежного транспортера жовчних кислот (ASBT) і/або транспорту жовчних кислот у печінці (LBAT). Винахід також належить до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і до застосування цих сполук при лікуванні серцево-судинних захворювань, порушень метаболізму жирних кислот і утилізації глюкози, шлунково-кишкових захворювань і захворювань печінки.
Description
Область техніки, до якої відноситься винахід
Винахід відноситься до похідних 1,2,5-бензотіадіазепіну формули (І). Ці сполуки є модулятори жовчних кислот, що володіють активністю інгібування апікального натрій залежного транспортера жовчних кислот (АЗВТ) і/або транспорту жовчних кислот у печінці (ВАТ). Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і до застосування цих сполук у лікуванні серцево-судинних захворювань, порушень метаболізму жирних кислот і утилізації глюкози, шлунково-кишкових захворювань і захворювань печінки.
Попередній рівень техніки
Жовчні кислоти - це фізіологічні детергенти, які відіграють важливу роль у кишковій абсорбції й транспорті ліпідів, поживних речовин і вітамінів. Вони також є сигнальними молекулами, які активують ядерні рецептори й сигнальні шляхи клітин, які регулюють ліпідний, глюкозний і енергетичний метаболізм. Жовчні кислоти - це стероїдні кислоти, які синтезуються з холестерину в печінці й зберігаються в жовчному міхурі у вигляді змішаних міцел. Коли жовчні кислоти досягають клубової кишки, вони реадсорбуються з кишечнику й секретуються в кров портальної вени для повернення в печінку через портальний венозний кровообіг. Таким чином, більше 90 95 жовчних кислот переробляються й вертаються в печінку. Ці жовчні кислоти потім транспортуються через синусоїдальну мембрану гепатоцитів і повторно секретуються через канальцеву мембрану в жовч. При першому проходженні 75-90 95 жовчних кислот поглинаються гепатоцитами, завершуючи один цикл ентерогепатичної циркуляції. Фракція жовчних кислот, яка не виводиться печінкою, потрапляє в системний кровоток, де вільні жовчні кислоти фільтруються нирковими клубочками, ефективно регенеруються в проксимальних канальцях і виводяться назад у велике коло кровообігу. Цікаво, що більша частина жовчних кислот, секретованих через канальцеву мембрану в жовч, надходить із рециркулюючого пулу, і менше 10 95 припадає на новий синтез у печінці де помо. Невелика частина жовчних кислот, яка не реабсорбується у клубовій кишці, досягає товстої кишки. Усередині просвіту кишечнику первинні жовчні кислоти перетворюються у вторинні жовчні кислоти під дією кишкових бактерій, головним чином, у результаті реакцій одинарного або подвійного дегідроксилювання стероїдного ядра.
Жовчні кислоти, які не всмоктуються в кишечнику, потім виводяться з калом.
У цілому, ефективна транспортна система допомагає підтримувати постійний пул жовчних
Зо кислот, забезпечуючи досить високий рівень кон'югованих жовчних кислот у кишечнику, щоб сприяти усмоктуванню ліпідів, а також знизити бактеріальне навантаження на тонкий кишечник.
Система також мінімізує втрату фекальної й сечової жовчних кислот і захищає кишкові й гепатобіліарні компартменти, усуваючи потенційно цитотоксичні детергенти (з огляду Козіегз5 і
Кагреп (Хепобіоїїса 2008, мої. 38, р. 1043-1071); за Спіапу (9. Гірій Ке5. 2009, мої. 50, р. 1955- 1966); і за Оамузоп (НІБ. Ехр. Ріаптасої. 2011, мої. 201, р. 169-203)).
Було виявлено, що регулювання розміру пулу жовчних кислот відіграє ключову роль у гомеостазі холестерину за рахунок перетворення холестерину в жовчну кислоту в печінці, що є основним шляхом виведення холестерину з організму. Печінка відіграє важливу роль у видаленні з організму ендогенних і ксенобіотичних сполук. Нормальна гепатобіліарна секреція й ентерогепатична циркуляція необхідні для виведення з організму ендогенних сполук, таких як холестерин, білірубін і їх метаболіти, тим самим підтримуючи гомеостаз ліпідів і жовчних кислот. (Козіегз і Кагреп, Хепобіоїїса 2008, мої. 38, р. 1043-1071).
Реабсорбція жовчних кислот у клубовій кишці може пригнічуватися сполуками-інгібіторами апікального натрійзалежного переносника жовчних кислот (АВТ). Повідомлялося, що інгібування реабсорбції жовчних кислот корисне при лікуванні декількох захворювань, включаючи дисліпідемію, діабет, ожиріння, запори, холестатичні захворювання печінки, неалкогольний стеатогепатит і інші захворювання печінки. Ряд сполук-інгібіторів А5ВТ був розкритий за останні десятиліття, див., наприклад, М/О 93/16055, УМО 94/18183, УМО 94/18184,
МО 96/05188, МО 96/08484, УМО 96/16051, МО 97/33882, УМО 98/03818, МО 98/07449, МО 98/40375, МО 99/35135, МО 99/64409, МО 99/64410, МО 00/47568, МО 00/61568, УУО 00/38725,
МО 00/38726, МО 00/38727, МО 00/38728, УМО 00/38729, МО 01/66533, МО 01/68096, МО 02/32428, МО 02/50051, УМО 03/020710, МО 03/022286, МО 03/022825, МО 03/022830, МО 03/061663, УМО 03/091232, МО 03/106482, УМО 2004/006899, МО 2004/076430, УМО 2007/009655,
МО 2007/009656, УМО 2011/137135, СЕ 19825804, ЕР 864582, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848,
ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595, ЕР 624596, ЕР 0864582, ЕР 1173205 1 ЕР 1535913.
Незважаючи на кількість сполук-інгібіторів АЗВТ, про які повідомлялося раніше, існує потреба в додаткових сполуках, які модулюють жовчні кислоти, і мають оптимізований профіль відносно ефективності, селективності й біодоступності.
Докладний опис винаходу 60 Було виявлено, що деякі похідні 1,2,5-бензотіадіазепіну є потужними інгібіторами апікального натрійзалежного переносника жовчних кислот (АЗВТ) і/або переносника жовчних кислот печінки (ВАТ) і можуть бути корисні для лікування захворювань, при яких бажане інгібування циркуляції жовчних кислот.
У першому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (1).
ВА ов 0,о во но Коти в око вої Ї о/Квг в М 6 х хі (вад ... () яка відрізняється тим, що кожний з ЕВ! і В2 незалежно є Сч-лалкіл;
ВЗ незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, С:-4алкілу, Сч- агалогеналкілу, Сі-лалкокси, Сі-4галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, М-(Сі-залкіл)аміно, М,М- ди(Сі-залкіл)аміно й М-(арил-С:-4алкіл)аміно; п є ціле число 1, 2 або 3;
АВ? обраний із групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, ціано, С.-4алкілу, Сз-6 циклоалкілу, Сі--алкокси, Сз-є циклоалкілокси, Сі-залкілтіо, Сзє циклоалкілтіо, аміно, М-(С1-4 алкіл)ламіно й М,М-ди(С:-4-алкіл)аміно; кожний з ВА, ов, 5 | КО незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно й С-- алкілу; і
ВУ обраний із групи, яка складається з водню й С.-4алкілу; або до її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких втіленнях В! є п-бутил.
У деяких втіленнях К? є Сг алкіл. У кращому втіленні К? є метил. В іншому кращому втіленні ЕК: є етил. В іншому кращому втіленні К2 є п-пропіл. У ще одному кращому варіанті КЗ? є п-бутил.
У деяких втіленнях КЗ незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно, ціано, С-:-4 галогеналкілу, Сі-4алкокси й С:.«галогеналкокси. В іншому втіленні КЗ є водень. У кращому втіленні КЗ незалежно обраний із групи, яка складається з водню, фтору, хлору, брому, гідрокси, ціано, трифторметилу, метокси й трифторметокси.
У кращому втіленні п дорівнює 1, тобто фенільне кільце заміщене тільки одним замісником
Зо ВЗ. В іншому кращому втіленні ЕЗ перебуває в параположенні.
У деяких втіленнях Б" обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, С- 4алкілу, Сі-лалкокси, Сі-« алкілтіо, аміно, М-(С:1-залкіл)аміно й М,М-ди(Сі--алкіл)аміно. У кращому втіленні В" обраний із групи, яка складається із фтору, хлору, брому, гідрокси, ціано, метилу, метокси, етокси, метилтіо, етилтіо, аміно, метиламіно й диметиламіно. В іншому втіленні ВК" обраний із групи, яка складається із фтору, хлору, брому, метокси, етокси, метилтіо, етилтіо й диметиламіно. В іншому кращому втіленні ЕК" обраний із групи, яка складається із хлору, брому, метилтіо й диметиламіно.
У деяких втіленнях КА ї ЕВ кожний незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно й метилу. У деяких втіленнях кожний з КА і 58 незалежно є водень або гідрокси. В іншому втіленні КА є водень або гідрокси, і 258 є водень. У деяких утіленнях кожний з ВС і До незалежно є водень або метил. В іншому втіленні ЕС є водень або метил, а
ВО є водень.
В одному із втілень КЕ: є водень. В іншому втіленні Бе є метил.
У кращому втіленні сполука формули (І) є сполука формули (І-а)
БА в о,о ноу З-МН о вс ,;в в2 в! М
ЕЗ в о. (І-а), де
В: є Сі-лалкіл;
ВЗ незалежно обраний із групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, ціано, С1- агалогеналкілу, Сі-4-алкокси й Сі. галогеналкокси; п є ціле число 1 або 2;
В" обраний із групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, С:-залкілу, Сі-лалкокси, Сч- 4алкілтіо, аміно, М-(С1-залкіл)аміно й М,М-ди(Сі-залкіл)аміно;
ВА обраний із групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно й С-лалкілу; і
ВХ є водень або Сі-лалкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому кращому втіленні сполука формули (І) є сполука формули (1-Б).
БА
Е 0о,о нор Ше о ЇХ во в М в о. (-В), де
В: є метил, етил, н-пропіл або н-бутил;
ВЗ обраний із групи, яка складається з водню, фтору, хлору, брому, гідрокси, ціано, трифторметилу, метокси й трифторметокси;
В? обраний із групи, яка складається з обраної із групи, яка складається із фтору, хлору, брому, гідрокси, ціано, метокси, етокси, метилтіо, етилтіо й диметиламіно; і
ВА обраний із групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно й метилу; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В іншому кращому втіленні сполука формули (І) є сполука формули (І-Б), як визначено вище, але де
ВЗ обраний із групи, яка складається з водню, фтору, хлору, брому, гідрокси й метокси; і
В? обраний із групи, яка складається із фтору, хлору, брому, метокси, етокси, метилтіо, етилтіо й диметиламіно.
Зо Кращими сполуками за винаходом є сполуки формули (1-5), як визначено вище, де від К? до
ВА мають значення, зазначені в таблиці 1 нижче, або їх фармацевтично прийнятні солі:
Таблиця 1
У конкретному втіленні сполука формули (І) обрана із групи, яка складається з: 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідробензо-1,2,5-тіадіазепін-8- іл)окси) пропанової кислоти; 3-((3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-ілуокси) пропанової кислоти; (5)-3-(З-бутил-3З-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-ілуокси) пропанової кислоти; (8)-3-(З-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-ілуокси) пропанової кислоти; 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідробензо-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)-2-гідроксипропанової кислоти; (5)-3-(3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)-2-гідроксипропанової кислоти; (8)-3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)-2-гідроксипропанової кислоти; 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси) бутанової кислоти; (5)-3-(3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) бутанової кислоти; (8)-3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) бутанової кислоти; 3-((3,3-дибутил-7-хлор-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси) пропанової кислоти; 3-((3,3-дибутил-5-(4-гідроксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-ілуокси) пропанової кислоти; 3-((3-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-ілуокси) пропанової кислоти; (5)-3-(3З-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-
Зо бензотіадіазепін-8-ілуокси) пропанової кислоти; (8)-3-(3-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-ілуокси) пропанової кислоти;
О-(3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)серину; (5)-0-(А)-3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл) серину; (8)-О-(А)-3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)серину; (5)-0-((5)-3-бутил-3-етил- 7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)серину; і (8)-О-((5)-3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)серину; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Використовуваний у даному документі термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому і йоду.
Використовуваний у даному документі термін "Сі алкіл" відноситься до лінійної або розгалуженої алкільної групи, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, а термін "С.:-залкіл" відноситься до лінійної або розгалуженої алкільної групи, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади С- 4алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил.
Використовуваний у даному документі термін "С.-4 галогеналкіл" відноситься до Сі-залкільної групи із прямим або розгалуженим ланцюгом, як у даному документі визначено, у якій один або декілька атомів водню замінені галогеном. Приклади Сі-«галогеналкілу включають хлорметил, фторетил і трифторметил.
У контексті даного опису терміни "С:-далкокси" і "С.-4 алкілтіо" відносяться до лінійної або розгалуженої С.-4 алкільної групи, приєднаної до залишку молекули через атом кисню або сірки, відповідно.
Використовуваний у даному документі термін "Сзє циклоалкіл" відноситься до моноциклічного насиченого вуглеводневого кільця, яке має від З до 6 атомів вуглецю. Приклади
Сз-в циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. бо Термін "арил" позначає ароматичне моноциклічне кільце, яке складається з 6 атомів вуглецю, або ароматичну біциклічну кільцеву систему, яка складається з 10 атомів вуглецю.
Приклади арилу включають феніл, нафтил і азуленіл.
Термін "аміно" відноситься до групи -МН». Використовувані в даному документі терміни "М- (Сі-лалкіл) аміно" і "М,М-ди(Сі-залкіл)аміно" відносяться до аміногрупи, у якій один або обидва атома водню відповідно замінені на нерозгалужену або розгалужену С:-алкільну групу.
Приклади М-(Сі-залкіл)я'аміно включають метиламіно, етиламіно й трет-бутиламіно, а приклади
М,М-ди(С:-залкіл)яуаміно включають диметиламіно й диетиламіно.
Використовуваний у даному документі термін "М-(арил-С:1-4 алкілламіно" відноситься до аміногрупи, у якій атом водню замінений арил-С1і--алкільною групою. Приклади М-(арил-С1-4 алкіл)аміно включають бензиламіно й фенілетиламіно.
Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятний" відноситься до тих сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які підходять для фармацевтичного застосування людиною і які звичайно безпечні, нетоксичні й не є небажаними з біологічної або іншої точки зору.
Використовуваний у даному документі термін "близько" відноситься до значення або параметра в даному документі, який включає (і описує) втілення, які спрямовані на це значення або параметр як такі. Наприклад, опис, що відноситься до "близько 20", включає опис "20".
Числові діапазони включають числа, що визначають діапазон. Загалом кажучи, термін "близько" відноситься до зазначеного значення змінної й до всіх значень змінної, які перебувають у межах експериментальної помилки зазначеного значення (наприклад, у межах 9595 довірчого інтервалу для середнього) або в межах 10 відсотків від зазначеного значення, залежно від того, яке з них більше. 1,2,5-бензотіадіазепінові сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі є інгібіторами апікального натрійзалежного переносника жовчних кислот (інгібітори А5БВТ), переносника жовчних кислот печінки (інгібітори І ВАТ) або як апікального натрійзалежного переносника жовчних кислот, так і переносника жовчних кислот печінки (подвійні інгібітори
А5ВТ/ ВАТ). Отже, вони корисні для обробки або профілактики станів, порушень і захворювань, при яких бажане інгібування циркуляції жовчних кислот, таких як серцево-судинні захворювання, порушення метаболізму жирних кислот і утилізації глюкози, шлунково-кишкових
Зо захворювань і захворювань печінки.
Серцево-судинні захворювання й порушення метаболізму жирних кислот і утилізації глюкози включають, без обмеження зазначеним, гіперхолестеринемію; порушення обміну жирних кислот; цукровий діабет 1 і 2 типу; ускладнення діабету, у тому числі катаракту, мікро- і макросудинні захворювання, ретинопатію, невропатію, нефропатію й уповільнене загоєння ран, ішемію тканин, діабетичну стопу, артеріосклероз, інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, нестабільну стенокардію, стабільну стенокардію, інсульт, оклюзійну хворобу периферичних артерій, кардіоміопатію, серцеву недостатність, порушення серцевого ритму й рестеноз судин; захворювання, пов'язані з діабетом, такі як інсулінорезистентність (порушення гомеостазу глюкози), гіперглікемію, гіперінсулінемію, підвищені рівні жирних кислот або гліцерину в крові, ожиріння, дисліпідемію, гіперліпідемію, включаючи гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром (синдром Х), атеросклероз і гіпертензію; і для підвищення рівня ліпопротеїнів високої щільності.
Захворювання й розлади шлунково-кишкового тракту включають запор (включаючи хронічний запор, функціональний запор, хронічний ідіопатичний запор /(СІС), періодичний/спорадичний запор, запор на тлі цукрового діабету, запор на тлі інсульту, запор на тлі хронічного захворювання нирок, запор на тлі розсіяного склерозу, запор на тлі хвороби
Паркінсона, запор на тлі системного склерозу, запор, викликаний ліками, синдром роздратованого кишечнику із запором (ІВ5-С), синдром роздратованого кишечнику змішаний (ІВ5-М), дитячий функціональний запор і запор, викликаний опіоїдами); Хвороба Крона; первинна мальабсорбція жовчних кислот; синдром роздратованого кишечнику (ІВ5); запальне захворювання кишечнику (ІВ); запалення клубової кишки; і рефлюксна хвороба і її ускладнення, такі як стравохід Барретта, жовчний рефлюксний езофагіт і жовчний рефлюксний гастрит.
Захворювання печінки, як визначено в даному документі, є будь-яке захворювання печінки й пов'язаних з нею органів, таких як підшлункова залоза, воротна вена, паренхіма печінки, внутрішньопечінкові жовчні протоки, позапечінкові жовчні протоки й жовчний міхур. У деяких випадках захворювання печінки - це захворювання печінки, залежне від жовчних кислот.
Захворювання й порушення печінки включають, без обмеження зазначеним: спадкоємне порушення метаболізму печінки; уроджені порушення синтезу жовчної кислоти; уроджені 60 аномалії жовчних проток; атрезія жовчовивідних шляхів; пост-касайска біліарна атрезія;
посттрансплантаційна атрезія жовчних шляхів; неонатальний гепатит; неонатальний холестаз; спадкоємні форми холестаза; церебротехнічний ксантоматоз; вторинний дефект синтезу ЖК; синдром Зеллвегера; захворювання печінки, пов'язане з муковісцидозом; дефіцит альфа 1- антитрипсину; синдром Алажиля (АГ 5); синдром Байлера; первинний дефект синтезу жовчної кислоти (ЖК); прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз (РРІС), включаючи РРЕЇС- 1, РЕІС-2, РЕІС-3 і неспецифічний РРЇС, пост-жовчний відвідний РЕЇС і посттрансплантаційний
РРІС; доброякісний рецидивуючий внутрішньопечінковий холестаз (ВКІС), включаючи ВРКІС1,
ВКІС2 і неспецифічний ВКІС, ВКІС після трансплантації жовчних шляхів і ВКІС після трансплантації печінки; аутоїмунний гепатит; первинний біліарний цироз (РВС); фіброз печінки; неалкогольна жирова хвороба печінки (МАРІО); неалкогольний стеатогепатит (МАБН); портальна гіпертензія; холестаз; холестаз синдрому Дауна; лікарський холестаз; внутрішньопечінковий холестаз вагітності (жовтяниця при вагітності); внутрішньопечінковий холестаз; позапечінковий холестаз; холестаз, пов'язаний з парентеральним харчуванням (РМАС); холестаз, пов'язаний з низьким вмістом фосфоліпідів; синдром лімфедемного холестазу 1 (І5С1); первинний склерозуючий холангіт (РБС); холангіт, пов'язаний з імуноглобуліном 4; первинний біліарний холангіт; жовчокам'яна хвороба (жовчні камені); жовчний літіаз; холедохолітіаз; жовчнокам'яний панкреатит; хвороба Каролі; злоякісність жовчних проток; злоякісна пухлина, що викликає непрохідність жовчного дерева; стриктури жовчних шляхів; холангіопатія при СНІДі; ішемічна холангіопатія; шкірна сверблячка через холестаз або жовтяницю; панкреатит; хронічне аутоїмунне захворювання печінки, що веде до прогресуючого холестазу; стеатоз печінки; алкогольний гепатит; гострий жировий гепатоз; ожиріння печінки при вагітності; лікарський гепатит; порушення перевантаження залізом; уроджений дефект синтезу жовчних кислот 1-го типу (ВА5Б 1-го типу); лікарське ураження печінки (БІ); фіброз печінки; уроджений фіброз печінки; цироз печінки; гістіоцитоз із клітин
Лангерганса (СН); неонатальний іхтіоз, склерозуючий холангіт (МІЗСН); еритропоетична протопорфирія (ЕРР); ідіопатична дуктопенія в зрілому віці (АБ); ідіопатичний неонатальний гепатит (ІМН); несиндромальна недостатність міждолькових жовчних проток (М5 РІС-ВО); цироз у дітей північноамериканських індіанців (МА/С); саркоїдоз печінки; амілоїдоз; некротичний ентероколіт; токсичність сироваткової жовчної кислоти, включаючи порушення серцевого ритму
Зо (наприклад, фібриляцію передсердь) при аномальному профілі жовчних кислот сироватки, кардіоміопатію, пов'язану із цирозом печінки ("холекардію"), і виснаження кістякових м'язів, пов'язане з холестатичною хворобою печінки; вірусний гепатит (включаючи гепатит А, гепатит
В, гепатит С, гепатит ОО і гепатит Є); сгепатоцелюлярна карцинома (гепатома); холангіокарцинома; рак шлунково-кишкового тракту, пов'язаний з жовчними кислотами; холестаз, викликаний пухлинами й новоутвореннями печінки, жовчовивідних шляхів і підшлункової залози. Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі також корисні для посилення терапії кортикостероїдами при захворюванні печінки.
Інші захворювання, які можна лікувати або запобігати за допомогою сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, включають синдроми гіперабсорбції (включаючи абеталіпопротеїнемію, сімейну гіпобеталіпопротеїнемію (ЕНВІ/), хворобу затримки хіломікронів (СКО) і ситостеролемію); гіпервітаміноз і остеопетроз; гіпертонію; клубочкову гіперфільтрацію; шкірну сверблячку при нирковій недостатності; сполуки також корисні для захисту від ушкодження нирок, пов'язаного із захворюванням печінки або метаболічним захворюванням.
Транспорт жовчних кислот в організмі людини контролюється дією членів сімейства білків- переносників розчинених речовин 51 С10, зокрема, поліпептиду, що переносить Маж-таурохолат (МТСР, також названого транспортером жовчних кислот печінки (І ВАТ); символ гена 5І С1Т0А1), який експресується в синусоїдальній мембрані гепатоцитів, і апікальним натрійзалежним переносником жовчних кислот (АЗВТ, також названим переносником жовчних кислот клубової кишки (ІВАТ), ІЗВТ, АВАТ або МТСР2; генний символ 5І С1Т0А2), який експресується в апікальній мембрані ентероцитів клубової кишки, клітини проксимальних ниркових канальців, біліарний епітелій, більші холангіоцити й епітеліальні клітини жовчного міхура. У печінці жовчні кислоти ефективно добуваються з портальної крові транспортером жовчних кислот печінки (І ВАТ) і повторно секретуються через канальцеву мембрану за допомогою насоса експорту солей жовчних кислот (В5ЕР; символ гена АВСВ11). Реабсорбція жовчних кислот у клубовій кишці здійснюється апікальним натрійзалежним транспортером жовчних кислот (АВТ), де його звичайно називають транспортером жовчних кислот у клубовій кишці (ІВАТ). Як І ВАТ, так і
АВТ діють як електрогенні котранспортери розчиненого натрію, які переміщають два або більше іона Ма «ж на молекулу розчиненої речовини.
Ксенобіотики й ендобіотики, включаючи жовчні кислоти, поглинаються печінкою з портальної бо крові й секретуються в жовч різними транспортними білками з індивідуальною специфічністю до субстрату. Кон'юговані із гліцином і таурином жовчні кислоти існують в аніонній формі й не можуть проникати через мембрани шляхом дифузії й, таким чином, повністю залежать від мембранних транспортних білків для входу або виходу з гепатоцита (Кобіег5 і Кагреп,
Хепорбіоїїса 2008, мої. 38, р. 1043-1071). А5ВТ і І ВАТ віддають перевагу сполученим із гліцином і таурином солям жовчних кислот у порівнянні з їх некон'югованими аналогами й демонструють більш високу спорідненість з дигідроксильними солями жовчних кислот, ніж з солями тригідроксижовчних кислот. Субстратів, що не є жовчними кислотами, для А5ВТ поки не виявлено, однак також було виявлено, що І ВАТ переносить різні стероїдні сульфати, гормони й ксенобіотики.
ІВАТ не так докладно охарактеризований, як А5ВТ, з погляду вимог до інгібування лікарськими засобами. Рропод еї аїІ. ідентифікували схвалені ЕОСА лікарські засоби, які інгібують
ІЇВАТ людини, і порівняли вимоги до інгібування І ВАТ і АЗВТ. Був проведений ряд досліджень інгібування І ВАТ з використанням лікарських засобів, схвалених ЕОА, у комбінації з розробкою ітгеративної обчислювальної моделі. Скринінгові дослідження дозволили ідентифікувати 27 лікарських засобів у якості нових інгібіторів ВАТ, включаючи ірбесартан (Кі-11,9 мкм) і езетиміб (Кі-25,0 мкм). Загальна особливість фармакофора вказує на те, що два гідрофоби й один акцептор водневого зв'язку важливі для інгібування ВАТ. З 72 лікарських засобів, перевірених іп міїго, у цілому 31 лікарський засіб інгібував І ВАТ, а 51 лікарський засіб (тобто більше половини) інгібувало АЗВТ. Отже, незважаючи на перекриття інгібіторів, АЗВТ зненацька виявився більш терпимим до інгібування лікарського засобу, ніж І ВАТ, і це може бути пов'язане з тим, що ГВАТ має меншу кількість фармакофорних властивостей (опо еї аї., Мої.
Ріагт. 2013, мої. 10, р. 1008-1019).
Ма; еї аІ. описують ідентифікацію дефіциту І ВАТ як нової вродженої помилки метаболізму з відносно м'яким клінічним фенотипом. Ідентифікація дефіциту ВАТ підтверджує, що цей транспортер є основною системою імпорту кон'югованих солей жовчних кислот у печінку, але також указує на те, що допоміжні транспортери здатні підтримувати ентерогепатичний цикл за його відсутності (Ма? еї аї., Нерафіоду 2015, мої. 61, р. 260-267). Ці дані підтверджують гіпотезу про те, що інгібування І ВАТ є безпечним механізмом дії, оскільки гепатоцити усе ще мають можливість поглинати необхідну кількість жовчних кислот.
Зо Ши егаї. описують ідентифікацію нового типу гіперхоланемії, яка пов'язана з гомозиготністю з мутації р.Зег267Рпе в 5І СТА (І ВАТ). Частота алелей цієї мутації в гені ЗІ СТОА1 варіює в різних популяціях, при цьому найбільша частота зустрічається в Південному Китаї (8 95 і 12 95 у китайських хань і дай, відповідно) і у В'єтнамі (11 95). Уважалося, що ця "схована" гіперхоланемія торкнулася 0,64 95 китайської популяції південних хань, 1,44 95 популяції дай і 12195 населення В'єтнаму. Також спостерігалося підвищення рівнів кон'югованих і некон'югованих ЖК у сироватці крові в гомозиготних особин. іш еї а. припускають, що це відкриття, швидше за все, пов'язане зі зниженням транспорту ВА з портального кровотока в гепатоцити. Це підтверджує гіпотезу про те, що фізіологічна функція ентерогепатичної циркуляції полягає не тільки в рециркуляції жовчних кислот, але й у видаленні жовчних кислот із кровотока для досягнення гомеостазу (Кагреп і ЮОамзоп, Нерайоіоду 2015, мої. 61, р. 24-27). З іншого боку, печінка може синтезувати підвищені рівні жовчних кислот для компенсації зниженої ентерогепатичної рециркуляції в гомозиготних носіїв. Оскільки ВАТ також транспортує некон'юговані жовчні кислоти, збільшення кількості некон'югованих жовчних кислот у цьому дослідженні не було несподіваним (І ім еї аї., 5сіепійіс Керогів 2017, 7: 9214, р. 1-7).
Було виявлено, що І ВАТ негативно регулюється при декількох формах холестатичного ураження печінки й холестазу, тоді як АЗВТ пригнічується при різних шлунково-кишкових розладах, таких як хвороба Крона, первинна мальабсорбція жовчних кислот, запальні захворювання кишечнику й запалення клубової кишки, але позитивно регулюється при холестазі. | ВАТ також функціонує як клітинний рецептор для проникнення вірусу гепатиту В (НВУ,) і вірусу гепатиту О (НОМ), які, у свою чергу, є основною причиною захворювань печінки й гепатоцелюлярної карциноми.
Інгібування АЗВТ було досліджено на предмет зниження рівня холестерину в плазмі й поліпшення інсулінорезистентності, а також для зменшення навантаження жовчних кислот у печінці при холестатичній хворобі печінки. Крім того, було виявлено, що інгібування АЗВТ відновлює рівні інсуліну й нормоглікемію, що робить інгібування АЗВТ перспективним лікуванням цукрового діабету 2 типу. Інгібітори АБВТ також використовуються для лікування функціональних запорів.
Оскільки АВТ переважно експресується в клубовій кишці (де його часто називають ІВАТ), інгібітори АБВТ не обов'язково повинні бути доступні системно. З іншого боку, АБВТ також бо експресується в клітинах проксимальних канальців нирок. Отже, системні інгібітори АЗВТ можуть також інгібувати зворотне захоплення жовчних кислот нирками. Уважається, що це приведе до підвищення рівня жовчних кислот у сечі й до посиленого видалення жовчних кислот з організму із сечею. Тому очікується, що системно доступні інгібітори АЗВТ, які виявляють свою дію не тільки на клубову кишку, але й на нирки, приведуть до більшого зниження рівнів жовчних кислот, ніж несистемно доступні інгібітори АЗВТ, які виявляють свою дію тільки на клубову кишку.
Сполуки, які мають високу активність інгібування АЗВТ, особливо підходять для лікування захворювань печінки, що викликає холестаз, таких як прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз (РЕІЇС), синдром Алажиля, атрезія жовчних шляхів і неалкогольний стеатогепатит (МАЗН).
Атрезія жовчовивідних шляхів - рідкісне захворювання печінки в дітей, яке включає часткову або повну закупорку (або навіть відсутність) великих жовчних проток. Це блокування або відсутність викликає холестаз, який приводить до нагромадження жовчних кислот, які ушкоджують печінку. У деяких втіленнях нагромадження жовчних кислот відбувається у позапечінкових жовчних протоках. У деяких втіленнях нагромадження жовчних кислот відбувається у внутрішньопечінкових жовчних протоках. Поточний стандарт лікування - це процедура Касаї, яка є операцією з видалення закупорених жовчних проток і прямого з'єднання частини тонкої кишки з печінкою. У цей час немає схвалених лікарських засобів для лікування цього розладу.
У даному документі представлені способи лікування атрезії жовчних шляхів у об'єкта, який цього потребує, способи, які включають уведення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях об'єкт пройшов процедуру Касаї перед уведенням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях об'єкту вводять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль до проходження процедури Касаї. У деяких втіленнях лікування атрезії жовчних шляхів знижує рівень жовчних кислот у сироватці в об'єкта. У деяких втіленнях рівень жовчних кислот у сироватці визначається, наприклад, за допомогою ферментативного аналізу ЕЇГ ІЗА або аналізів для вимірювання загальної кількості жовчних кислот, як описано в Оапебзе еї аї., Ріоз5 Опе. 2017, моІ. 12 (6): е0179200, який повністю включений у даний документ посиланням. У деяких втіленнях рівень сироваткових жовчних кислот може знижуватися, наприклад, на 10-40 95, 20- 50 Фо, 30-60 95, 40-70 95, 50-80 95 або більше 90 95 рівня жовчних кислот у сироватці до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях лікування атрезії жовчних шляхів включає лікування сверблячки.
РЕЇС - це рідкісне генетичне захворювання, яким, за оцінками, страждає від одного з 50 000 до 100 000 дітей, народжених в усьому світі, і яке викликає прогресуюче, небезпечне для життя захворювання печінки.
Одним із проявів РЕЇС є сверблячка, яка часто приводить до серйозного погіршення якості життя. У деяких випадках РРЕЇС приводить до цирозу й печінкової недостатності. Поточні методи лікування включають часткове зовнішнє відведення жовчних проток (РЕВО) і трансплантацію печінки, однак ці варіанти можуть нести значний ризик післяопераційних ускладнень, а також психологічних і соціальних проблем.
Були ідентифіковані три альтернативні генні дефекти, які корелюють із трьома окремими підтипами РЕЇС, відомими як типи 1, 2 і 3. - РЕЇС типу 1, який іноді називають хворобою Байлера, викликається порушенням секреції жовчі через мутації в гені АТРЗВІ, який кодує білок, який допомагає підтримувати відповідний баланс жирів, відомих як фосфоліпіди, у клітинних мембранах у жовчних протоках. Дисбаланс цих фосфоліпідів пов'язаний з холестазом і підвищеним вмістом жовчних кислот у печінці. В об'єктів, уражених РЕЇС типу 1, холестаз звичайно розвивається в перші місяці життя, а за відсутності хірургічного лікування - до цирозу й термінальної стадії захворювання печінки до кінця першого десятиліття життя. - РЕЇС, тип 2, який іноді називають "синдромом Байлера", викликаний порушенням секреції солей жовчних кислот через мутації в гені АВСВ11, який кодує білок, відомий як насос експорту жовчної солі, який виводить жовчні кислоти з печінки. В об'єктів з РЕІЇС типу 2 часто розвивається печінкова недостатність протягом перших декількох років життя, і вони зазнають підвищеного ризику розвитку типу раку печінки, відомого як гепатоцелюлярна карцинома. - РЕЇС, тип З, який звичайно проявляється в перші роки дитинства прогресуючим холестазом, викликаний мутаціями в гені АВСВ4, який кодує переносник, що переміщає фосфоліпіди через клітинні мембрани.
Крім того, передбачається, що причиною РРЇС є мутації гена ТУР2, гена МА1ТНА або гена бо Муо5Ь. Крім того, у деяких об'єктів з РЕЇС немає мутації в жодному з генів АТРЗВ1, АВСВІ11,
АВСВА4, ТОР2, МАТНЯА або Муоб5Б. У цих випадках причина стану невідома.
Типові мутації гена АТРВВІ або отриманого білка перераховано в таблицях 2 і 3 з нумерацією, заснованою на білку АТР8ВІ1 дикого типу людини (наприклад, ЗЕО ІЮО МО: 1) або гені (наприклад, ЗЕО ІО МО: 2). Типові мутації гена АВСВІ11 або отриманого білка перераховано в таблицях 4 і 5 з нумерацією, заснованою на людському білку АВСВ11 дикого типу (наприклад,
ЗЕО ІЮО МО: 3) або гені (наприклад, ЗЕО ІЮ МО: 4).
Фахівцям у даній області зрозуміло, що положення амінокислоти в послідовності референсного білка, яке відповідає конкретному положенню амінокислоти в ЗЕО ІЮ МО: 1 або 3, може бути визначене шляхом вирівнювання послідовності референсного білка з БЗЕО ІЮ МО: 1 або З (наприклад, за допомогою програмного забезпечення, такого як СіивіаіМу2). Зміни в цих залишках (названі в даному документі "мутаціями" можуть включати одиночні або множинні амінокислотні заміни, вставки усередині послідовностей або фланкуючі їх, а також делеції усередині послідовностей або фланкуючі їх. Як може бути зрозуміло фахівцям у даній області, положення нуклеотида в послідовності референсного гена, яке відповідає певному положенню нуклеотида в 5ЕО ІЮ МО: 2 або 4, може бути визначене шляхом вирівнювання послідовності референсного гена з 5ЕО ІЮ МО: 2 або 4 (наприклад, за допомогою програмного забезпечення, такого як СіивіаімМу2). Зміни цих залишків (названі в даному документі "мутаціями") можуть включати заміни одного або декількох нуклеотидів, вставки усередині послідовностей або фланкуючі їх, а також делеції усередині послідовностей або фланкуючі їх. Див. також Кооізіга, еї а. "КИЕ5: А вігисішгаї! Кіпазе-іїді іптегасіоп дагаразе," Мисівїс Асіа5 МКев. 2016, мої. 44, по. 01, рр. 0365-0371, який повністю включений у даний документ посиланням.
Канонічна послідовність білка АТРВВІ1 (ЗЕО ІЮ МО: 1) - Опіргої ІЮ 043520
М5ТЕВОЗЕТТ ГОБЄОБОРМОЕ УМРУЗОРЕТЕ ОЕГОБОСЗАМ ЕРЕОМАУМАЕ АЕЄЕЕМАЕРЕВК
ЕСТУМОМКІ еЕКУНЕОРНЕМ МТКРІСІКЕЗ КУАММАЇКТУ КУМАБТРІРМ 0 МГРЕОБККАА
МІ МЕГА І ОАМРОІЗТ А М/П МРІЇ М М'аМТАІїКОЇ МООМАВНКМО /КЕІММАТСЕМ
ІКОСАВЕКМАК УМУКЕІЮОМОаОМІ ВІККМОБЄМРА ОШІ! 555ЕР М5ІСУМЕТАЕ ГОСЕТМІКЕК
М5ІБЕІТООМІ ОВЕОТАТЕРО сСРІЕСЕЕРММ ВІГОКЕТОТІЕ МУАМТЗЕРІСА ОК Васмі
АМТОРСНОЇ М ІБАСАОТКІМ КМБОаКТАЕКА ТКІОМІММУМ 0 МУТІЕММІ І ЗАаІГАЇШНА
УМЕАОУОаМО5 ММ МОСЕООТ РБМАСРИЕМУ СМИМІМТММ РІБІМУБМЕМ ІВ аО5НЕЇМ
МОГ ОМУМАєЕК ОТРАКАВТТТ ІМЕОГСОІНМ Е5ОКТОТІТ ОМІМТЕККОСС ІмМасІМарнав
РАБОНМНМКІ ЕОМОЕБМУМТМ АБСКІАРМОН МИ ЕСІЮО5БОаК ЕРЕМАВОРЕРЇ ГАМСНТУММУО
ВТОСОЇМУОА АБРОЕСАЇ ММ ААВМЕСЕАРІ АВТОМТІТІ5 БЕГОСТЕВТУММ ГАСОєМЗОоВ
КАМБИМАТР єСОМІК МОКОа! АОТМІМЕВІН АММРТКОЕТО бАГОІБАМЕТ ІВТІСІСМКЕ
ІЕЕКЕЕТЕМУМ ККЕМААБМАБ ТМАОЕАГОКМ МЕБІЕКОЇ І 1СсАТАІЕОКІ ОБамМРЕТІЗК
ГАКАОІКІМ/М 1 ТаОкККЕТАЄЕ МІСРАСЕЇЇТ ЕОТТІСМЯЕО ІМ5І!НАВМЕ МОВМвасмимА
КЕРАРРМОЕБЗЕ ЕРРЕСМААТІ 1ТаБУМІ МЕ ГЕККТКАМКІ І1КІКЕРАТЕЕ ЕВАМАТОЗКА
ВІГЕАККЕОВКО КМЕМОГАСЕС ЗАМІССВМТР КОКАМУМОІЇМ КЕУККАЇПТА ІСОСІМММ
ІКТАНІМОІ! ЗООБСОМОАУМ 5БОУБЕАОРА МОВІ УНОа вУБЗМІВМСКЕ І АУБРУКМЕА
ЕІУМНЕМУУБЕ ЕМаУБАОТАМ ЕОМ/РПІМММ ІМТ5ІРМИІМ СІ 0ОбУ5БОК 15 ВЕР МІ
МаОвВрІіЕММ КАРЕМБІЇ НО МІ ТМ ЕР РІСАМОТУМа ОбСЕАРБОМО ЗЕАМТІАБАЇ.
МІТММЕОІСІ ОТ5ММУТЕММА ЕБІРЯБІА,М РСаІМЕОБРНЗА СсСІНМ ЕРБАБ ОБєТатА5МАЇ.
ВОРМІМІ ТІ ГАМАМСІЇ РМ МАІВРІЗМТІ М/РБЕБОКІОК НАКВІКАЕЕО МмОВвООМЕВА
С,У5ТААБЗАМА ЕЗНОВИатмАрІ І5502А5ІВКК В5ОРІ БАІМАО СТАЕУВАТОИО 5
Канонічна послідовність ДНК для АТРУЗВІ (ЗЕО ІЮ МО: 2)
АТа АТ АСА САД АСА ПАС ТСА САА Або АСА ТТ АС пас; ЗАТ ТСТ САС ОСТ ААТ
АС БА ста ТТ СОС ТАС АСТ ВАТ САТ САА АСА САА САТ САА СТ АТ АС САС са
ТСТ СТ ат аАА ССА БАД САА ДАС СОаА ато ААС да пАА аСА пАс пд ААС бас сАс ССА ТТ АСА ААА САА Та АСА ТОасі САА СТО ААА аСА ААС ПАТ баб Ас ТАС САС
САД САА ССТ САС ТТ АТО ААС АСА ААА ТО Та тат АТТ Адса пда АТ ААА ТАТ аСа
ААТ ААТ СА АТТ АДА АСА ТАС ДДСї ТАС ААС аСА ТТТ АСС ТТ АТА ССА АТа ААТ Ста тт пада САС ТТ Ада АПА аСА 200 ААТ ТТА ТАТ ТО Ста ОСТ СТ СТ АТО ТТА САС
ССА СТ ОСТ САА АТО ТСТ АСО Ста аст тає ТАС Або АСА СТА Та боб Ста Ст ста ста ста вас ато АСТ аСА АТО ААА АС Ста та АС САТ аТа СТ Сас САТ ААА АТО
САТ АдСї САА АТО ААС ААТ дпа Або тат пАА ато АТТ Ада ПАТ пас са То ААА СТТ
ССТ Ада ТОосії ААА САА АТТ САА ат аспА САС СТО АТ бат СТО АДА ААА ДАТ САТ ТТ
СТ ССА аСтТ БАС АТ СТО Ста Ста ТСТ АОС тот Ас ССТ ААС да сто Та ТАТ ста
САД АСА аСА пАА Ста сАТ асА САА АСС ААТ ТТА АДА ТТ Ада АТО ТСА СТТ СаАА АТС
АСА САС САСсі ТАС СТО САА АПА ПАХ САТ АСА ТТа аСтТ АСА ТТ САТ СТ ТТ АТ ПАА тат аАА САА ССО ААТ ААС АПА СТА САТ ДАС ТТ АСА аОА АСА СТА ТТ Тасі АСА ДАЄ 60 АСА АСТ ТТ ОСТ Та АТ СТ САТ ААДА АТТ Та ТТА СатТ пас тат ТА АТТ Аса ААС
АСОС ПАТ ТО Таб САС пос ТТА СТО АТТ ТТ аСА сат аст АС АСТ ААА АТА АТа ДАС
ААТ АСТ сс ААДА АСС АСІА ТТТ ААА АСА АСТ АДА АТТ САТ ТАС ТТа АТа ААС ТАС АТа
СТТ ТАС АСО АТС ТТ ат ОТ СТ АТ Ста ст тот астаст ст Со АТО (СС САТ
ОСТ ТАТ Та 4АА СА САС аТОа ОС ААТ ТОС ТСТ Тоас ТАС СТО ТАТ САТ ОА БАХА сАС шАТАСА ССС ТОС ТАС СОТ аасА ТТО СТО АТТ То Таа аа ТАТ АТС АТТ СТ СТО ААС
АСОС АТО ТА ССС АТО ТСТ СТО ТАТ сто ДИС ста аАА ста АТТ СОТ СТ ааА САС АТ
САС ТТО АТО ААС Та САС Ста САА АТО ТАС ТАТ СТ БАС ДО САС АСА ССС аСА ААА
ОСТ АБА АСО АСС АСА СТО ААТ аАА САС Сто асо САа АТО САТ ТАТ АТО ТО ТСТ САТ
Адс Са поса АСА СТО АСА САА ААТ АТО АТа АСС ТТ ААА дАСс Тас тот АТО ААС соас
САС АТА ТАТ сс АС САТ Со ЧАТ СС ТСТ САА САС ААС САС ААС ААА АТА САС САА
СТТ ВАТ ТТ АС ТасіААТ АСА ТАТ ОСТ САТ сОасі Ас СТ асСА ТТ ТАТ САС САС ТАТ
СТТ АТТ САС САА АТО САС ТСА Оса ААА САС ССА САА СТА СОА САС ТО ТО То та
СТО СА ТТ ТС САС АСА ТО АТа ста АТ Аа АСТ АТ ат сла Сто ААС ТАС САС
ССА ССС СТ ССО ПАТ йАА ст СС Сто СТА ДАЄ СТ Со да ААС тт ос т асо пост аСС АС АССОС САС ААС АСС АТО АСС АТО АСТ САА Ста пос АСТ БАА Да АСТ
ТАС ААТ СТ СТ ССО АТТ Та сАС ТТО ААС АСТ АС босі ААС СОСА АТО ТСТ АТО АТТ
СТА АСА АСС ССА САА СС ААТ АТО АС СТ ТАС тат ААА сат асСт аАС АСТ ОТ АТТ
ТАТ САА СО ТТА САТ СОА АТО ААТ ССТ АСТ ААС САА САА АСА САС САТ Со Сто ПАТ
АТС ТТ аСА ДАТ САА АСТ СТТ АПА АСО СТА ТОаС СТІ ТасС ТАС АдДО САА АТТ САА САА
ААА САА ТТТ АСА САА ТО ААТ ААА дАС ТТ АтТа аст або дат та СС ТоС АСО ААС
Сай аАС аАА ОСТ Ста САТ ААА СТА ТАТ ада сАС АТТ САА ААА САС ТТА АТТ СТО СТО
ОА СТ АСА ОСТ АТТ аАА САС Ада СТА САС ЧАТ СИаА ТТ ССА САА АСС АТТ ТСА ААА
СТТ ОСА ДАА ОСТ САС АТТ ААО АТО ТОоа ста СТ АСТ СА САС АДА ДАО САА АСТ ОСТ
САА ААТ АТА СА ТТ ОСТ тот САА СТІ СТО АСТ САА САС АСС АСО АТО ТОаС ТАТ СС аАС САТ АТТ ААТ ТСТ СТ СТ САТ ОСА АОС АТО САА ААС САС АСО ААТ АСА ааТ пас
СТО ТАС асСА АДО ТТ СА ССТ ССТ ста САС аАА ТСТ ТТ ТТ ССА ССС спИстТ аОА ААС
Сат аСоС ТТА АТО АТО АСТ СОТ тост Тос ТТа ААТ САА АТТ СТ СТО ПАС ААА ДАО АСо
АдСс ДСА ААТ Ада АТТ Ста Ада Ста Ас То ССА АСА АСА САА САА САА АОА СОа АТО
Сай АСОС САА АСТ АДА дос Аа СТА САА аСтТ Ада ААА Ас САС бос САС ААА ААС ТТ зо ста пАС Ста пос таб аАас та дес СА СТО АТО ТОС тТаС СОС сто АС ССО АдО
САС дДа асо АТа ата та АС Ста ата АДО АсОо ТАС ААС АДА СС АТО АСа Сто оо АТО абА ПАТ Са СО ААТ САС ато ААС АТа АТО ААА АСТ Со САС АТ ас ст
ОА АТА АСИСТ ОА САА адА спОА АТа САА аСтТ ато АТО ТСО АСтТ аАС ТАТ То ТТ Ост
САС;Ї ТТО СаА ТАТ Ста сда дасьстА Ста Ста ато САТ Сас СА Тас ТСтТ ТАС АТА АС
АТа Та Ада То СТА СОСА ТАС ТТО ТТ ТАС ААА ААС ТТ ОСС ТТ АСТ Та СТ САТ то Та ТАС ТОС ТО То ААТ Сас ТАС ТСТ або Сда АСТ ОСА ТАС сАСс САТ ТОс То
АТО АСО СТО ТАС дАС сто Ста ТАС СС дес Ста соб ат сто сто АТО псоо Ста сто
САС САС АТ ста АСТ САС ААА СТО ас сто Са то ссСтТ са ТТА ТАС АТА ато ааА
САА АСА САС ТТА СТА ТТО ААС ТАТ Ада АСА ТТ ТТ атА ДОС Та та САТ СОС СТО
СТА АСА ТСа АТО АТО СТО То То АТА ССТ СТТ асА ОСТ ТАТ СТО САА АСС атА аа
САС; АТ асСА САС СА ССТ ТОС САС ТАС САС ТСтТ тт ОСС сто АСО АТТ асо тост ст
СТТ СТА АТА АСА СТО ААТ ТТО САС АТТ пас ТО САТ АСТ ТСТ ТАТ Тас АСтТ тата
ААТ ОСТ ТТ ТСА АТТ ТТТ ОСА ДИС АТТ ОСА СТТ ТАТ ТТ сс АТО АТО ТТ БАС ТТ САТ ат аст ацсА АТА САТ СТТ СТО ТТ ССА ТСТ ССА ТТ САА ТТ АСА пас АСА ССТ ТСА
ААСаст Ста АПА САС ССА ТАС АТТ ТОоаа ТТА АСТ АТО АТО Ста аст ат аст ато тос
ТТА СТА ССС ато ст Со АТТ СОА ТО СТО ТСА АТО АСО АТО Тасії ССА ТСА САА АСТ
САТ АД АТО САС, АДСХ САТ СОС Аа бос Та Ада або Ас АС САС Тай САС Сад
Сова САС СА ста то боб баб пос сто ТСА СО Соа бос та пос ТАС ССС То тба САС САС бос пас ТАС або АС Сто АТО тТоС тоб або СОС АОС АТО СОС ААО
ААс СОС тСОа Сбоа Ст АТ Об АТО ста Со АТ паб АС або Ас ТАС два Сас доб спо АС АОС ТОА
Таблиця 2
Зразкові мутації АТРЗВ1 іп0х«АСАТСИаАТаттаАаТа ТАС
Таблиця З
Вибрані мутації АТРЗВІ, асоційовані з РЕІС-1
А Мутація в "Х" позначає ранній стоп-кодон
Джерела інформації: для таблиць 2 і З 1 Еоїтег еї аї., Нераїйсіоду. 2009, мої. 50(5), р. 1597-1605. 2 Неи єї а!., Нерай! Нев. 2009, мої. 39(6), р. 625-631. з Амаге? єї аї., Нит Мої! Сепеї. 2004, мої. 13(20), р. 2451-2460. я Рамії-бргаці єї а!., Нерайоіоду 2010, мої. 51(5), р. 1645-1655. 5 Маїе єї а!., У Сазігоепієгої. 2018, мої. 53(8), р. 945-958. 6 Кіотр еї а!., Нерайюіоду 2004, мої. 40(1), р. 27-38. 7 7агепелНнавд еї а!., Нераййів Мопіну: 2017, мої. 17(2); е43500. 8 ріхоп еї аї., Зсіепійіс ВНерогів 2017, мої. 7, 11823. з Раїпієг єї а!., Єиг У Нит Сепеї. 2005, мої. 13(4), р. 435-439. 16 Депа єї аї., Мопа у Савігоепіегої. 2012, мої. 18(44), р. 6504-6509. 1 діомаппопі єї аї., Ріо5 Опе. 2015, мої. 10(12): е0145021. 12 | еї аї., Нерайоіоду Іпіегпайопаї! 2017, мої. 11, Мо. 1, Зуирр. Зирріетепі 1, рр. 5180. Арзігасі
Митрбрег: ОР284. 13 Тодама еї аї., дУоигпаї ої Редіайгіс СсазігоепіегоЇоду і Миїгйоп 2018, мої. 67, Зирр. Зирріетепі 1, рр. 5363. Абвігасі Митрбег": 615. 14 Місон еї а!., Сазігоепієгтоіоду 2006, мої. 130, Мо. 4, Зиррі. 2, рр. А759-А760. Мееїйпа Іпго.:
Оідезіїме Оізеазе М/еєеК Меевїііпд/1071й Аппца! Мееїйпуд ої Ше Атегісап-Ссазігоепієгоіодіса!-
Авзосіайоп. І о5 АпдеїІез, СА, ОА. Мау 19. 15 Огбде еї аї., 7ейвспгій тк СавігоєпіегоЇодіє 2015, мої. 53, Мо. 12. Арзігасі Митбрег: АЗ-27.
Мееїїпа Іпїо: 32. Уантезіадипуд дег Оеєцібспеп Агрейвдетеіп5спай 2йит 5іШаййт аег Гебег. риззеїдоп, Септапу. 22 Уап 2016-23 дап 2016 16 Мі2гцості еї а!., Сіїпй Спіт Асіа. 2012, мої. 413(15-16), р. 1301-1304. 17 Ци еї аї., Нерайоіоду Іпіегпайопаї! 2009, мої. З, Мо. 1, р. 184-185. Арвігасі Митбег: РЕ405.
Мееїїпа Іпто: 19 Сопієегепсе ої їйе Авіап Расіїйс Авз5осіайоп їог Ше 5їщшау ої Ше Гімег. Нопд Копао,
Спіпа. 13 Герб 2009-16 Реб 2009 18 Мекау еї аї., Мегвіоп 2. Е1000Вез. 2013; 2:32. БОЇ: 10.12688/1000гезвагсп.2-32.м2 19 Назедауча в! а!., Огрпапеї У Наге бів. 2014, мої. 9:89. 20 сюпе єї а!., У Віої Снет. 2012, мої. 287(49), р. 41139-51. "- Кап еї аї., У Раїно! Тгапві Мед. 2019 Мау 16. дої: 10.4132/ріт.2019.05.03. (Ериб анеай ої ріпу) 22 Зпатта еї аІ., ВМС Сазігоепіегої. 2018, мої. 18(1), р. 107. 23 Цедакі еї а)ї., пет Меа. 2008, мої. 47(7), р. 599-602. 24 Схоідзсп тій еї а!., Нераю! Рез. 2016, мої. 46(4), р. 306-311. 25 | ім єї аї., Редіаїг Ссавзігоєпівгої Миїг. 2010, мої. 50(2), р. 179-183. 26 )ипа еї а!., У Редіаїг Савігоепівгої Миїк. 2007, мої. 44(4), р. 453-458. 27 Вошпіога. Опімегзіїу ої Віптіпдапат. різзепайоп Арвігасів Іпіегпайіопаї!, (2016) Мої. 75, Мо. 16.
Огаег Мо.: ААІ10588329. Ргодиезі Оівзепайопв5 5 ТПезев. 28 1012 єї а!., Аітепі Рпаптасої! Тнег. 2019, мої. 49(9), р. 1195-1204. 23 М авнкКіп еї аї!., Нераю!іоду Іпієгпайопа! 2016, мої. 10, Мо. 1, бирр. БОРРІ. 1, рр. 5461.
Арвігасі Митрбег: І 80-38. Мееїїпд Іпто: 25Ій Аппиа! Сопіегепсе ої їПйе Авіап Расіїїс Авзосіайоп ог
Ше Зщау ої Не І імег, АРАБІ 2016. ТоКкуо, дарап. 20 Реб 2016-24 Реб 2016 зо ВіІасКтоге еї аї., У Сіїп Ехр Нерайо!. 2013, мої. 3(2), р. 159-161.
З Мацйе еї а/., / Редіаїг Савзігоепієгої! Миїк. 2010, мої. 51(4), р. 488-493. 32 Здцігез еї а!., У Редіаїг Савігоепівєгої Миїг. 2017, мої. 64(3), р. 425-430. 33 Наузнпі еї аі!., Ебіотеадісіпе. 2018, мої. 27, р. 187-199. 34 Мадазака єї а!., У Редіаїг Сазітоєпієгої Миїг. 2007, мої. 45(1), р. 96-105. 35 Мапа еї аї., Ріо Опе. 2016; мої. 11(4): є0153114. 36 Магспі єї аї!., Зацаї У Савігоепіегої. 2017, мої. 23(5), р. 303-305. 37 ДІазНнКаг єї аї., Віооа 2015, мої. 126, Мо. 23. Мевїіпу Іпїо.: 571й Аппиа! Мевіїїпа ої Ше
Атетгісап-з5осівеїу-ої-петайо|оду. Оггі, Р, ОБА. Оесетбег 05-08, 2015. Атег ос Нетайі. 38 Реїтеїга єї аї!., Реадіайіс Тгаперіапіайоп 2013, мої. 17, бурр. БОРРІ. 1, рр. 99. Абрвігасі
Митбег: 239. Мееїіпд Іпо: ІРТА 7їйп Соподге55 оп Реаїаїйіс Тгаперіапіайоп. Умагзаму, Роїї. 13 ди 2013-16 ди! 2013. 3з Раці-Мадпиз еї а!., У Нераїйо!. 2005, мої. 43(2), р. 342-357. 10 Цегісно еї а!., Уоигпаї ої Реадіайгіс Сазігоепіегоіоду і Мишїийоп 2015, мої. 60(3), р. 368-374. 7 уап дег М/оега єї аї., Ріоз Опе. 2013, мої. 8(11): ев0553. 12 Сореїї еї аї., У савігоепіего! Нерайі. 2013, мої. 28(3), р. 560-564. яз Дгбде еї а!., У Нерацої. 2017, мої. 67(6), р. 1253-1264. 154 Спеп еї а)ї., доитаї ої Редіаїйгісв 2002, мої. 140(1), р. 119-124. 45 Ліва єї а!., Нераю! Вез. 2004, мої. З0(1), р. 1-3. 16 уап дег М/оеєга еї а!., Нераю|іоду 2015, мої. 61(4), р. 1382-1391.
У деяких втіленнях мутація АТРЗВІ1 обрана з І127Р, 308, Т456М, 0554М, Е529аєеї, І661т,
Еб65Х, К9ЗОХ, Б952Х, Р1014Х і 51040К.
Канонічна послідовність білка АВСВ11 (5ЕО ІО МО: 3)- Опіргої ІЮО 095342
М5О5МІАБІ ККЕЯОЕЕМОСЕ ЕБОКБУММОК КОВІ ОСЕККОа ООМАМаОагРОїЇ ЄВЕББЗБТОМ
ІМЕМОаБІСАРЄ ІНСІДОРОМІ 1 ІРаТМТОМЕ ІОМОМЕ ОБ! ОІРОКАСМММ /ТІММУТМ55І М
ОММТМаИтТАСО 11 МІЕБЕМІК БАБУМАСІАМ АМИТОМІОЇ СЕМУМІАААВО | ОКМАКЕМЕВ
ВІМАМЕІСМУє ОСМ5МОБЇ МТ АЕБОРІМКІМ ОАІАРОМАСЕ ОАМТеТІСО РИ СОБЕВОМк
ІТІМИІ5БМ5Р ГІСІЗААТІ І15У5КЕТОМЕ ІКАУМАКАСУМ АРЕМІЗ5ЗЄМАТ МААРОСЕКАНЕ
МЕВЖМЕКМІ МЕ АОРУМСаІВКО! ММОаРЕТОРМУУ СІІРІСМАГА РЕМУМОаБТІМО ЕСЕМТРОТІ М
ОІРІ5БМІМБА ІМЯМАБРСЇ ЕАБРАТЯВААДА Т5ІРЕТІОВАК РИОСМОЕОС /УКІГОВІКОЕЇ
ЕЕРНММТЕНМР 5АРЕМКІИІМО І МММІКРОЕМ ТА МаРБОАС К5ТАГОПОВ єМОРСЕСММТ
МОанорІВБІМ ОМ АООСІСІ МЕОЕРМІ ЕТ ТІАДЕМІВМЯВ ЕОАТМЕСІМО ААКЕАМАУМЕ
ІМОГРООБРОТ ІМаЕСОаСОМ5 ССОКОВМАІА ВАГІАМРКІ 11 ОМАТ5АГО МЕЗБЕАММОЕМ
ІЗКІОНОНТІ І5МАННІБТМ ВААОТІСРЕ НОаТАМЕВНОТН ЕЕ ЕВКОМУ ТІМ ОБОС
МОАЇМЕЕРІК ОАТЕООМІАВ ТЕ5АОБЗМОЮЗ ІААБІВОВНОК 5БОЇ5МІМНЕР РГАУУОНК5Т
МЕЕОВАКОКОЇ РМОЕЕМЕРАР УАВІКЕБАР ЕМ/РУМІМО5М СААУМОаТМТР ІМАРІ ГБО.
СТЕБІРОКЕЕ ОВАБОІЇМОМСІ 1ЕМАМОСМУ5БІ БЕТОРІОСХУАБ АКБОБ ТКА ІВКЕРОЕВАМІ.
СОПІАМРОСІ АМОРОА!ТТА ГАТОАБОМОС ААОБОМІМ М5ЕТММТМАМ ПАЄБЕБМУКІ.
ЗІМІСЕРЕРЕ 1АІЇ5аАТОТА МІТОБА5ВОК ОАГЕММООСІТ МЕАЇЗ5МІВТМ /АСІСКЕВВАРЇІ
ЕАГЕТЕ ЕКР ЕКТАІОКАМІ МОгСРАБАОС ІМРІАМ5АБУ ВУСОМІІЗ5МЕ СІ НЕЗБММЕВМ
ІЗАММІ5БАТА 1 СВАР5УТРО УАКАКІЗААН ГРО ОВОРР ІБМУМТАСЕК /УОМЕОаКІСЕ
МОСКЕТУРБА РОБОМІМОІ!5 МУБІЗРООТА РЕУМОаБ5БОСОКе Т5ІСОПЕВЕМ ОРОСОКМУМІО
СНОБККУММО РІ АБМІСІМ5 ОЄЕРМІРАСБІ МОМІКМООМТ КЕІРМЕВМІА ААКОАОЇІ НОБ
ММ5ІРЕКУЕТ ММОаБОСБОЇ5 ВОЕКОВІДІА ВАІМАОРКІИ 11 ОБЕАТ5АГО ТЕЗБЕКТМОМА
ГОКАВЕСАТОС ІМІАННВІ 5ТІ ОМАЮОПАММА ОСУМІЕКОТН ЕЕЇ МАОКОАМУ УКІ МТТО5РІ 5
Канонічна послідовність ДНК АВСВ11 (5ЕО ІЮО МО: 4)
АТа ТСТ ПАС ТСА СТА АТТ СТТ СОА АСТ АТА ДАО дДАА ТТ СА ПАС Сда ААТ САТ
СОТ ТТ ас ТСА САТ АДАА ТСА ТАТ ДАТ ААТ САТ ААО дДАА ТСА АСа ТТА САА САТ САО
АДОа ААА СОТ аАТ пас СТ АаА СТ ас То ТТ САА ТО ТТ Ос ТТ СТ ТСА ТСА
АСТ БАС АТТ ТОа Ста АТО ТТ сто асСА АСТ ТО тат ОСА ТТ СТО САТ СОА АТА СО
САС ССА СОС ста СТА СТО АТТ ТТ ОС АСА АТО АСА САТ СТТ ТТ АТТ БАС ТАС ПАС
СТ Ода ТТА САА САА СТО САС АТТ ССА СОА ДАА ОСА ТОТ ста ААТ ДАЄ АСС АТТ СТА
Та АСТ ДАС АСТ ТО СТО ДАЄ Са дДАС АТО АСА ДАТ СОСА АСА СОТ тат соца та ста
АдДС АТО СдО ДОС аАА АТО АТО ААА ТТ СС АСТ ТАС ТАТ СТ ОСА АТ ОСТ СТО ОСА
СТА СТТ АТС АСА СОА ТАТ АТТ САА АТА ТОС ТТ Тоа сто АТТ або СА СТ СОТ СсАда
АТА СДС ДАА АТО АСА дДАА ТТТ ТАС ТТ дОа АСА АТА АТО АСА АТО САА АТА ССО ТО
ТТ БАС ТО ААТ ТСА СТО асо сда СТО ААТ АСА АСА ТТС ТСТ АТ САТ АТТ ААТ ДАА
АТС ААТ САТ СС АТА СТ САС САА АТО СО СТ То АТТ САС СОС АТО АСС Та АС
АТС тат аст то ста та асА ТТ ТО дОа СатТ ТС, АДА Ста АСС ТО СТ АТТ АТТ
Бо тот атос АОС сстТ Сто АТТ СО АТТ СА СА ССС АС АТТ СТ Ста дат ата То дда
ТТ АСО САС ТАТ ДО СТО Ада СС ТАТ СО АДА асСА Сас ста ста ОСТ САТ АА СТО
АТТ ТСА ТСА АТО ДОА АСА СТО СТ ст тт Ост Ост да ДАА АСА сСда СТ САА ДО
ТАТ САС ААА ДАТ СТТ ста то асо Сда бат тасі.-асА АТТ АСА ДАА ССА АТА СТО АТО
СОА ТТ ТТ АСТ ОА ТТ ста тс тот СТО АТС ТТ Та тат ТАТ СА СТа СС То
ТОатТАС (ОС То АСА СТТ ТО Ста САТ САА ОА САА ТАТ АСА ССА СА АСС Ст ато
САС АТТ ТО СТО АСТ СТО АТА СТА ОСА ССТ ТТА ААТ СТТ ПОС ААТ СС ТСтТ СсСтТ тат
Та пдА ССС ТТ СА АСТ СА СОТ СА СА СО АСС дас АТТ ТТ САС АСА АТА САС
АСа ААА ССС АТС АТТ САС ТаС АТО ТСА САА САТ СТ ТАС Ал ТО ПАТ СОА АТО дда
СОТ САА АТТ САА ТТС САТ ААТ СТО АСС То САТ ТАТ ССТ ТО АПА ССА сСдОа ста Ада 60 АТТ СТА ААТ САС СТО ААС АТО СТО АТТ АДА ССА Осі САА АТО АСА СТ СТО СТА аСА соб дат ацА аст ссаА ААДА АТ АСА аСА Ста САА СТО АТТ САС СОаА ТТ ТАТ САС ССО тат аАА сСОА АТа аТа Або ста АТ паб САТ БАС АТТ Сас ТОСтТ СТ ААС АТТ САа ТИС
СТТ АСА САТ САС АТТ сода АТА ато пас САА пада ССА СТ Ста То тот АСО АСО АТТ
С,ССА САА ААТ АТТ Сас ТАТ соб АСА ПАА САТ СА АСА АТО пАА ПАС АТА ТО САА СТ аб ААДС псда асо ААТ асс ТАС ААС ТТ АТО АТа АС Ста ССА САС САА ТТ аАС АСС ст ст ацААА аОаА пОаА пса САса АтТа дат ват ас САСі АДА САА дос атА аст
АТО СО АПА СО СТО АТО СаА ААТ ССС Ада АТТ Ста СТ Та вАС АТО СО АСО ТСА аст Ста АС ААТ пада ДИТ пАА або АТ, аа САА сАА ста Ста АСТ ААОа АТТ САС САТ сса САС АСА АТО АТТ ТСА Ст аст САТ Сас тта тот АСа ато АаА аст асАя аАТ АСС
АТС АТ сааИт ТТ аАА САТ паб АСтТ асСА ста пАА АвА СаО АСО САТ САА САА ТТА СТО
САА досі ААА пат ат ТАС ТО АСТ СТА ста АСТ ТО САА ДИС САС; асА ААТ САА СТ
СТТ ААТ САА САС САС АТА АДО САТ СА АСТ АХА САТ САС АТ, СТ або Аспс АС ТТ дас АдаА соса ас ТАС САС САТ ат ТТА два аст ТоС АТО босі САА Сас То Ада Тест
Са СТ СТ ТАС Ста ато САС аАА ССТ ССА ТТА СТ СТ атТА САТ САТ Да ТОСтТ АС
ТАТ аАА САА САТ АСА ДС САС Ада пАС АТ ССТ аа САС; аАА пАА СТ аАА ССТ асо
ССА СТ дсас; са АТТ Ста АдДА ТТ дат асСт ССА САА Таа СОС ТАС АТа ста атА асо тстатоа сат аса астата ААС пос АСА сто АСА СОС Та ТАТ СС ТТ ТА ТТ Да
Сда АТТ СТ поса АСТ ТТ ТСА АТТ ОСТ ПАТ ААА сАсСі ЧАА САА Даа ТСА САСі АТО ААТ сстата ас сСстТАСТТ ТТ аТА аСА АТа сОоС тат СТА ТСТ СТ ТТ АСС САА ТТ СТА
Сда паА ТАТ асо ТТ Ост ААА ТСТ сопа спас СТО СТА АСА ДАА Дос СТА СОТ АДА ТТ сет то Аса асААТОа Ста спас САА САТ АТ асо Та ТТ аАТ ПАС Сто АСА ААТ ДИС
СсСтТ пад асСА ТТа АСА АСА АСА СТТ СТ АСА САТ СТ ТО САА ТТ САА сао аст асс аа ст САС АТО попа АТа АТА СТО ААТ ТОС ТТ АСТ дАС ато АСТтТ ата або АТО АТО
Аттасс то тос тт АасС тТасі дда Ста да ста ато АТО ТО Та то то сос то ттааст ТТАТСАСсаА СС АСА САС Або дпа АТ, Та АСА асА ТТ асо тот СОА ПАТ
Ада сда асо Ста вда АтТа ато асцА САС АТТ АСА ААТ ШАХ асо Сто АатТ ААС АТО Сас дАст ат аст ааААТТацА АдАСсС Ас Аса боса То АТ аАА асА СТ пада АСТ псда Ста
Ас Ада ССС То ААс АСА СС АТ САСі ААА сабо ААТ АТТ ТАС саА то та тт асо т або САа Тас АТО АТО, ТТ АТ Са ААТ ТСТ СТ ТО ТАС АСА ТАТ асА СОТ ТАС
ТТА АТО ТО ААТ ада пос Сто САТ ТТ да ТАТ аТта То Ас ста АТО тот асСА СТ атТА Ста дат аСА АСА СТ СТ асА АСА ССС ТТ ТСТ ТАС АСО ССА АСТ ТАТ СА ААА
ОСТ АДА АТА ТСА СТ аСА Сас ТТ ТТ САА Ста Ста пАС СаА САА СОС ССА АТО АаТ
СТА ТАС ААТ АСТ СА ОТ ПАА АДА ТОасі АС ААС То САС посі» АДО АТТ САТ ПТ ат
САТ тат ААА ТТТ АСА ТАТ ССТ ТСТ СаА ССТ САС Та САА СТ Ста ААТ СОТ СТО ТСА ста тба АТТ дат ССА аса САС АСА Ста або тат ацва ас дат ааА тат аа ААА
АОС АСТ ДИС АТТ САС Ста Та САА СОТ То ТАТ САТ ССТ АТ САА сса Ада атОа АТО
АТА САТ СТ САТ САС дДаС АдДА ДАА СТА ААТ ТО САС То Сто бас ТСА ААС АТ асА
АТТ СТ ТО САСії ФАА ССА Ста Та ТТ ас тат АОС АТА АТО пАС ААТ АТО ААс ТАТ ааА САС ААС АС ААА САА АТТ ССО АТО пАА АСА ТО АТА аСА СТ СА АДА САС СТ
Сда Ста САТ САТ ТТ ато АТО ТСА СТО ССА ПСАда ААА ТАТ САА АСТ ААС ат аа То
САда аса ТСОТ САА СТО ТСТ дал сасьсда ААА САА Сас АТТ ст АТ асСстТ бас асо АТТ
СТА СаА САТ ССТ ААА АТО Та СТА СТА САТ САА СО АСТ ТСТ або ТТА САС АСА САА
АИаТ АА да АСа ста сАа ат аст СТА адс АдА асо дал сла ват бас АС Та АТТ сто АТТ ОСС САТ Сас та ТоС АСО АТО Сда АС або САТ АТО АТТ ОСТ ато АТО СА сла вас ат ато АТ аАА да спас АСО САТ БАА адАА Ста АтТа або САА ДАА сад
СС ТАС ТАС АДА СТА ТО АС АСТ аспА ТО ССО АТО АСТ ТаА
Таблиця 4
Зразкові мутації АВСВ11
Інтрон 4 (3)А»С)!
Таблиця 5
Вибрані мутації АВСВ11, пов'язані з РЕІС-2
Інтрон 4 (3)А»С)! зо
А Мутація в "Х" позначає ранній стоп-кодон
Джерела інформації: для таблиць 4 і 5 1 Моє еї а!., У Нерай!. 2005, мої. 43(3), р. 536-543. 2| ат еї аІ., Ат У Ріузіо! Сеї! Рнузіої. 2007, мої. 293(5), р. С1709-16. з Бкіпаї єї а!., Гімег Іпі. 2013, мої. 33(10), р. 1527-1735. 5 бао егаї., 5піопуд Міуао 2012, мої. 52(10), р. 14-16. з зігаціпієкз еї а!., Ссазігоепієгоіоду. 2008, мої. 134(4), р. 1203-1214. 6 Кадама єї а!., Ат Ріузіо!ї Сіавзігоїпіеві І імег Рпузіої. 2008, мої. 294(1), р. 58-67. 7 Вуте єї аії., Нераюіоду. 2009, мої. 49(2), р. 553-567. 8 Спеп в! аї., У Редіаїг. 2008, мої. 153(6), р. 825-832. з Вамії-5ргаці єї а!., Нераюіоду 2010, мої. 51(5), р. 1645-1655.
1о ДОгбде еї аї., Зсі Кер. 2016, мої. 6: 24827. 7 І апо еї аІ., Рнаптасодепеї Сепотісв. 2007, мої. 17(1), р. 47-60. 12 ЕІїпуег єї а!., УМопа у Савзігоепієгої. 2017, мої. 23(29), р.:5295-5303. 13 Уйаїе сї а!., У Савзігоепієгої. 2018, мої. 53(8), р. 945-958. 14 Кпізеїу єї а!., Нерайіоду. 2006, мої. 44(2), р. 478-86. 15 Ев сег аї., Нераю!оду. 2018, мої. 67(4), р. 1531-1545. 16| ат еї а!., У Нерай)!. 2006, мої. 44(1), р. 240-242. 17 Матта єї а!., Нерайіоду 2015, мої. 62(1), р. 198-206. 18 ТгееропаКагипа еї а!., УУопа У Сазітоепієгої. 2009, мої. 15(34), р. 4339-4342. 19 7-агепеНнад еї а!., Нерайів Мопійіу: 2017, мої. 17(2); е43500. 20 Науавні єї а!., Нераю! Нев. 2016, мої. 46(2), р. 192-200. " (зцогиі ега)., Гіпспцапу ЕїЖКе 7агпі 2013, мої. 31(10), 905-909. 22 мап Мії еї а!., СіавігоепієегоЇоду. 2004, мої. 127(2), р. 379-384. 23 Апгіміпо еї а!., Сід І їмег Оів5. 2013, мої. 45(3), р. 226-232. 24 Раїк егаї., ММопа у Савігоеєпіегої. 2016, мої. 22(20), р. 4901-4907. 25 |тадама еєї а!., У Нит Сепеї. 2018, мої. 63(5), р. 569-577. 26 (Зіомаппопі еї а!., Ріоз Опе. 2015, мої. 10(12): е0145021. 27 Ни ві а!., Мо! Меа Вер. 2014, мої. 10(3), р. 1264-1274. 28 | апд єї аї, . Огид Меїаб Оізровз. 2006, мої. 34(9), р. 1582-1599. 23 МазанНаїа еїа!., Тгтапзріапі Ргос. 2016, мої. 48(9), р. 3156-3162. 30 Ної2 еїгаі., Нераю! Соттип. 2018, мої. 2(2), р. 152-154. з | Геїаї., Нерашюіоау Іпіегпайопаї! 2017, мої. 11, Мо. 1, Зирр. Зирріетепі 1, рр. 5180. Арзігасі
Митрбрег: ОР284. 32 Ргапсаїапсі єї аї., І абогайогу Іпмевіїдайоп 2011, мої. 91, Б!ирр. ЗОРРІ.. 1, рр. З6ОА. Абрвігасі
Митрвег: 1526. 33 Ргапсаїапсі еї а!., Оідевіїме і Гімег Оізеазе 2010, мої. 42, Буирр. БРРІ.. 1, рр. 516. АБвігасі
Митрвег: Т.М.5. за БпНан еї а!., У Редіаїг Сепеї. 2017, мої. 6(2), р. 126-127. 35 (Зао еї а!., Нераййів Мопійпіу 2017, мої. 17(10), е55087/1-е55087/6. 36 Еуазоп ве аї., Ат У) 5игу Раїної. 2011, мої. 35(5), р. 687-696. 37 Вамії-Бргаці єї а!., Мої Сепеї Меїаб. 2014, мої. 113(3), р. 225-229. 38 Маддаіоге еї а!., У Нерай!. 2010, мої. 53(5), р. 981-6. 39 МекКау евї а!., Мегвіоп 2. Е1О000Рез. 2013; 2:32. БОЇ: 10.12688/1000Огезеатсн.2-32.м2 10 Ци ега)., Реаіаїс Іпі. 2013, мої. 55(2), р. 138-144. 7 Маїзроша-7іптап єї а!., Апп Нерай!. 2017, мої. 16(3), р. 465-468. 42 Стійп, еї аІ,, Сападіап доигпа! ої СавігоепіегоЇїоду і Нерайоіоду 2016, мої. 2016. АБзігасі
МитрБрег: А200. Мееїїпа Іпто: 2016 Сападіап Оідевіїме Різеазе5 Меек, СООМУ/ 2016. Мопігеаї!, ОС, піїеа 5іаїез. 26 Реб 2016-29 Бер 2016 яз Зм еїа!., Нерайюіоду 2017, мої. 65(5), р. 1655-1669. 15 |Ітадама еї а!., сі Вер. 2017, 7:41806. 15 Капу еї аї., У Раїйо! Тгапві Мед. 2019 Мау 16. дої: 10.4132/ріт.2019.05.03. (Ериб анеєай ої ріпу) 46 ТаКанНавні єї а!., Єиг У Савігоепієгої! Нерай). 2007, мої. 19(11), р. 942-6. 47 Зпіті?2и еїаі!., Ат У Тгапзріапі. 2011, мої. 11(2), р. 394-398. 18 Ктам/сгук єї а!., Апп Нерай!і. 2012, мої. 11(5), р. 710-744. яз 5патта еї аї., ВМС Сазігоепіегої. 2018, мої. 18(1), р. 107. 5о Зашег єї аї., доштаї ої Нераїіоду 2017, мої. 66, Мо. 1, зи,иррі. 5, рр. 5177. Мееїіпд Іпіо.:
Іптетаїййопаї! І імег Сопдгевв / 52пй Аппиа! Мееїїпд ої Ше ЕОВОРЕАМ-АББЗОСІАТІОМ-РОВ-ТНЕ-
ЗТООМ-ОБ-ТНЕ-ГІМЕК. Атвіегаат, МЕТНЕНК'Г І5. Аргії 19-23, 2017. Епгореап Аззос 5щшау іме". 5 дпа еї а!., У Редіаїг Сазігоепієгої Миїг. 2007, мої. 44(4), р. 453-458. 52 Бсімеге5. Рідевзіїме і Гімег різеазе 2010, мої. 42, Буирр. БРРІ.. 5, рр. 5329. Арзігасі Митрбег:
СО18. Мееіїіпа Іпто: 171 Маїйопа! Сопагез5 5БІСЕМР. Резсага, Нау. 07 Осі 2010-09 Осі 2010 53 Бопп еї а!., Редіаїг Сазігоепіегої Нераїйо! Миїг. 2019, мої. 22(2), р. 201-206. 5 Но ві а, Рнагптасодепеї Сепотісв. 2010, мої. 20(1), р. 45-57. 55 Мапа єї а!., Нераі! Вез. 2018, мої. 48(7), р. 574-584. 56 ЗНаргіо єї аї., / Нит Сепеї. 2010, мої. 55(5), р. 308-313. 57 Вошпіога. Опімегейу ої Віптпіпдпат. Оівзепаййоп Абрвігасів Іпіегпайопа!, (2016) Мої. 75, Мо. 16. Огаєг Мо.: ААІ10588329. Ргодиеві Різзепайопз5 5 ТПезезв. 58 СОЇ2 єї а!., АІїтепі Рнагтасої! Тнег. 2019, мої. 49(9), р. 1195-1204. бо 5з УапкомувкКа еї аї!., / Редіаї" Савігоепієгої Миїг. 2014, мої. 58(1), р. 92-95.
бо Кіт. Уошигпаї ої Редіайгіс Савігоепіегоіоду і Миїгйіоп 2016, мої. 62, Зирр. ЗОРРІ.. 1, рр. 620.
Арвігасі Митрбег: Н-Р-045. Мееїіпд Іпто: 491п Аппиа! Мевїїпа ої їте Еигореап 5осівєїу Гог Раєдіаїгіс
Сазігоепіегоїоду, Нерайоіоду і Миїгйоп, ЕБРОНАМ 2016. АШепв5, Стеесе. 25 Мау 2016-28 Мау 2016. 61 Раші-Мадпиз еї а!., Нерашюіоду 2003, мої. 38, Мо. 4 5иррі. 1, рр. 518А. рііпі. Меевїїіпад Іпго.: 54 Аппиаї! Мееіїіпд ої Ійе Атегісап Авзосіайоп гог Ше 5іцау ої І імег Оівеазев. Вовіоп, МА, ОА.
Осіобег 24-28, 2003. Атегісап Авзосіайоп Тог те Зшау ої ІГімег Оізеазев. 62 | і ві а!., Нерашюіоду Іпіегпайопаї! 2017, мої. 11, Мо. 1, Буирр. бБирріетепі 1, рр. 5362. Арзігасі
Митрбег: РРОЗ47. Мееїїпа Іпто: 261п Аппиа! Сопіегепсе ої Пе Авіап Расіїїс А55осіайоп Тог те ЗїЩшау ог Ше І імег, АРАБІ. 2017. 5папопаї, Спіпа. 15 Реб 2017-19 Реб 2017. 63 Дутрбо еї аї., Тгапзріапіайоп 2018, мої. 102, Мо. 7, Б!ирр. Зиррієтепі 1, рр. 5848. Арзігасі
Митрвег: Р.752. Мееіїїіпад Іпто: 27 Іпіетаїйіопа! Сопдгев5 ої Тне Тгапзріапіайноп Босієїу, ТТ5 2018.
Маага, 5раїп. 30 дип 2018-05 ди! 2018. 64 | еє ві а!., Редіаїг Сазігоепієгої! Нераїйо! Миїг. 2017, мої. 20(2), р. 114-123. 65 Зпеїтії єї а!., ІП мег іпієгпайопа!: ойісіа! |оигпа! ої їйе Іпієгпайопаї! Авзосіайоп ог їйе 5іщшау ої
Ше Імег 2013, мої. 33, Мо. 8, рр. 1266-1270. 66 ВіІасктоге еї а!., У Сіїп Ехр Нераїйо!. 2013, мої. З(2), р. 159-161. 67 Мацйе еї а/., У Редіаїг Сазігоєпієго! Миїг. 2010, мої. 51(4), р. 488-493. 68 | іп ег аї., 2попдодцо бапа баї Ег Ке 7а пі. 2018, мої. 20(9), р. 758-764. 63 Нагтапсі еї а!., Ехрегітепіаї і Сіїпіса! Тгап5ріапіайоп 2015, мої. 13, Бирр. ЗОРРІ.. 2, рр. 76.
Арзігасі Митбрег: Рб2. Мееїіпа Іпто: 151 Сопдгеб55 ої Ше ТикЖіс Мопа Тгапзріапіайоп 5босієїу.
Авіапа, Кагакнзгіап. 20 Мау 2015-22 Мау 2015. 79 Негбзі єї а!., Мої Сеї! Ргобев. 2015, мої. 29(5), р. 291-298. 7 Модпадаттгаоє еї а!., Нерашюіоду. 2013, мої. 57(6), р. 2539-2541. 72 Ної? еї аї., 7ейвснй Тиг С(завігоепіегоіодіе 2016, мої. 54, Мо. 8. Абзігасі Митбег: КМ275.
Меєеєїіпа Іп?о: Міб2егаІтеділіп 2016, 71. ОУаНнгезіадипуд дес Оеєцізснеп Севзеївснай Тиг
Савігоеєпієгоїодіє, Мегдаципоавз-ипа 0 біоїтмесизеіКгапкНейеп тії ЗекКіоп /ЕпаозКоріє-10.
Негпознадипд дег ЮРеціївзспеп Сіезеївспай тиг АПдетеїп-ипа Мібз2егаіІснігигдіе. Натригоу, Септапу. 21 Зер 2016-24 Зер 2016. 73 Мапа еї аї., Ріо Опе. 2016; мої. 11(4): е0153114. 74 Нао еї аї., Іпіегпайопаї! дошигпаї ої Сіїпіса! і Ехрегітепіа! РаїпоЇоду 2017, мої. 10(3), р. 3480- 3487. 7з Агпеї! єї а!., У Редіаїг Савзігоепієгої Миїг. 2010, мої. 51(4), р. 494-499. 76 Знатта еї а!., Іпаіап дошигаї ої Савігоепіегоіоду 2017, мої. 36, Мо. 1, з,ирр. Зирріетенпі 1, рр.
З5 АЗО. Арвігасі Митбрег: М-20. Мееїїпуд Іпто: 58 Аппиа! Сопієгепсе ої Ше Іпайап Зосієїу ої
Савзігоепієгоіоду, ІЗССОМ 2017. Внпибапезумаг, Іпаїа. 14 Оєс 2017-17 Оєс 2017. 77 Веаизе|оиг еї аїЇ.,, Сап У Савзігоепіегої. 2011, мої. 25(6), р. 311-314. 78 Ітадамжа еї аї., доцгпа! ої Реайайгіс Сабзігоепіегоїоду і Миїгйіоп 2016, мої. 63, Бирр. зЗиррієтепі 2, рр. 551. Арзігасі Митбрег: 166. Меєїїпа Іпйто: УУопа Сопдгеб55 ої Редіаїйіс
Сазігоепіегоіоду, Нерайіоду і Миїгйоп 2016. МопігеаІ, ОС, Сапада. 05 Осі 2016-08 Осі 2016. 73 Реп ві аї., 2попдпиа ег Ке 7а 7пі (Спіпезе |оигппаї ої редіанісв) 2018, мої. 56, Мо. 6, рр. 440-
А. 8о Тірезаг вї а!., Сазе Вер Реадіаїг. 2014, моІ. 2014: 185923. 8 Му еї аї., Удоигпаї ої Редіаїйгіс сСзазігоепіегоІоду і Миїгйоп 2018, моІ. 66, Бирр. З,иррієтепі 2, рр. 860. Абрзігасі Митбрег: Н-Р-127. Мееїїпуд Іпїо: 5151 Аппцуа! Меєеєїіпд Еигореап Босієїу ог
Раєадіайтіс сзазігоепіегоіоду, Нераїіоду і Миїгйоп, Е5РОНАМ 2018. Сепема, Зм/йгепі. 09 Мау 2018-12 Мау 2018. 82 М/опа еї аї., Сіїп Спет. 2008, мої. 54(7), р. 1141-1148. 83 Раці-Мадпиз еї а!., У Нераїйо!. 2005, мої. 43(2), р. 342-357. 84 Уегіспо еї аї., Уоигпаї ої Редіайіс СазігоепіегоІоду і Миїгйіоп. 60, мої. 3, р. 368-374. 85 Бсепеітапп еї аї!., Савігоепіегоіоду 2007, мої. 132, Мо. 4, Биуррі. 2, рр. А452. Мееійпд Іпо.:
Оідезіїме Оізеазе М/еєК Мееїіпд/1081й Аппца! Мееїйпуд ої Ше Атегісап-Ссазігоепієгоіодіса!-
Азвзосіайоп. Уазпіпаїоп, ОС, ОБА. Мау 19-24, 2007. Атег Сазігоепієго! Аззос; Атег Авзос ЗШшау
Пмег рів; Атег бос Савігоіпіезіїпа! Епдозсору; ос 5игу Аїтепіагу Тгасі. 86 )адиоіоЇ-Нає!тап? сеї аї., Вем Евр Епіегт бід. 2013, мої. 105(1), р. 52-54. 87 Кровіа єї а!., Атегісап доштаї ої Савігоепіегоїоду 2015, мої. 110, Мо. Зиррі. 1, рр. 5397.
Мееїіпа Іпто.: 80 Аппиаї! бсіепійіс Мееїйїпу ої Те Атегісап-соПеде-ої-давігоєпіегоЇоду. Нопоїіши,
НІ, ОА. Осіобег 16-21, 2015. вв Огбде еї аї., У Нераїйої. 2017, мої. 67(6), р. 1253-1264. 60 8з | іш егаі., Гімег Іпіегпаїйопаї 2010, мої. 30(6), р. 809-815.
зо СНеп еї аї., Чоитаї ої Редіайнісв 2002, мої. 140(1), р. 119-124. и Пат. США Мо 9295677
У деяких втіленнях мутація в АВСВІЇ обрана з А167Т, 5238М, М284Ї, Е2970, К4700,
К47оХ, 04820, К487Н, А570Т, М5915, А865У, 5982, К1153С і К12680.
Пропонуються способи лікування РРЕЇС (наприклад, РРЕЇІС-1 і РЕІС-2) в об'єкта, які включають виконання аналізу зразка, отриманого з об'єкта, щоб визначити, чи є в об'єкта мутація, пов'язана з РЕРІС (наприклад, АТРОВІ, АВСВІ11, АВСВ4, ТОР2, МАТНА або мутації Муоб5Б), і введення (наприклад, специфічне або селективне введення) терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі об'єкту, у якого визначена асоційована мутація з РЕЇС. У деяких втіленнях мутація є мутацію АТРВВІ або АВСВІ11.
Наприклад, мутація, представлена в будь-якій з таблиць 1-4. У деяких втіленнях мутація
АТРФЗВВІ обрана з І 127Р, С3О8У, Т456М, 0554М, Е529аеї, ІЄ61Т, Еб65Х, КУЗОХ, К952Х, К1014Х і
С1040К. У деяких втіленнях мутація в АВСВІ11 обрана з А167Т, 5238М, М2841, Е297О, К4700,
К47оХ, 04820, К487Н, А570Т, М5915, А865У, 5982, К1153С і К12680.
Також пропонуються способи лікування РЕРЇС (наприклад, РЕЇС-1 і РЕІС-2) в об'єкта, який цього потребує, спосіб, що включає: (а) виявлення мутації, пов'язаної з РЕЇС (наприклад,
АТРВЗВІ, АВСВІ11, АВСВ4, ТОР2, Мутація МАТНА або Муоб5Бб) в об'єкта; і (5) уведення об'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких втіленнях способи лікування РЕЇС можуть включати введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі об'єкту, що має мутацію, пов'язану з РЕРІС (наприклад, АТРЗВІ, АВСВ11, АВСВА, мутація ТОУР2, МАТНА або
Муо5б). У деяких втіленнях мутація є мутацією АТРОВІ або АВСВ11. Наприклад, мутація, представлена в будь-якій з Таблиць 1-4. У деяких втіленнях мутація АТР8ЗВІ1 обрана з І 127Р, сз3о8У, Т456М, 0554М, Е529деї, ІЄ61Т, Еб65Х, КУЗОХ, КУ52Х, К1014Х і 51040. У деяких втіленнях мутація в АВСВІ11 обрана з А167Т, 5238М, М2841Ї, Е297б, МК4700, К47ОХ, 04825,
К487Н, А570Т, М5915, АВ865М, 5982, К1153С і К12680.
У деяких втіленнях винаходу визначається, що в об'єкта є мутація, пов'язана з РРЇС, в об'єкта або в зразку біопсії з об'єкта за допомогою будь-яких визнаних у даній області тестів, включаючи секвенування наступного покоління (МОБ). У деяких втіленнях винаходу в об'єкта
Зо визначається наявність мутації, пов'язаної з РРІС, з використанням схваленого регулювальним органом, наприклад, схваленого ЕБА тесту або аналізу для ідентифікації мутації, пов'язаної з
РРЇС, в об'єкта або зразка біопсії з об'єкта, або шляхом виконання будь-якого з необмежуючих прикладів аналізів, описаних у даному документі. Додаткові способи діагностики РЕЇС описані в
Сюипауаїп, М. еї аї., Нераї Медй. 2018, мої. 10, р. 95-104, повністю включене в даний документ посиланням.
У деяких втіленнях лікування РРЇС (наприклад, РЕЇС-1 або РЕІС-2) знижує рівень жовчних кислот у сироватці в об'єкта У деяких втіленнях рівень жовчних кислот у сироватці визначається, наприклад, за допомогою ферментативного аналізу ЕГІЗА або аналізів для вимірювання загальної кількості жовчних кислот, як описано в Оапезе еї аї., РІо5 Опе. 2017, мої. 12 (6): е0179200, який повністю включений у даний документ посиланням. У деяких втіленнях рівень сироваткових жовчних кислот може знижуватися, наприклад, на 10-40 95, 20-50 95, З0- 6О оо, 40-70 Фо, 50-80 95 або більше 90 95 рівня жовчних кислот у сироватці до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях лікування РЕЇС включає лікування сверблячки.
Оскільки | ВАТ експресується на гепатоцитах, | ВАТ і речовини з подвійним інгібітором
АЗВТ/. ВАТ повинні мати хоча б деяку біодоступність і вільну фракцію в крові. Оскільки сполуки- інгібітори І ВАТ повинні виживати тільки з кишечнику в печінку, очікується, що відносно низька системна експозиція таких сполук буде достатньою, тим самим мінімізуючи потенційний ризик будь-яких побічних ефектів в іншій частині тіла. Очікується, що інгібування І ВАТ і АЗВТ буде мати, щонайменше, адитивний ефект у зниженні концентрації внутрішньопечінкових жовчних кислот. Також очікується, що подвійний інгібітор АЗВТЛ ВАТ може знижувати рівні жовчних кислот, не викликаючи діареї, як це іноді спостерігається з інгібіторами АЗВТ.
Очікується, що сполуки, що мають високу ефективність інгібування ВАТ і достатню біодоступність, будуть особливо придатними для лікування гепатиту. Очікується, що сполуки, що володіють подвійною активністю інгібування А5ВТЛВАТ і достатньої біодоступністью, будуть особливо придатними для лікування неалкогольного стеатогепатиту (МАН).
МАН - це розповсюджене й серйозне хронічне захворювання печінки, яке нагадує алкогольну хворобу печінки, але зустрічається в людей, які п'ють мало або зовсім не вживають алкоголь. У пацієнтів 3 МАЗН нагромадження жиру в печінці, відоме як неалкогольна жирова бо хвороба печінки (МАРІ 2) або стеатоз, і інші фактори, такі як високий рівень холестерину ЛІНП і інсулінорезистентність, викликають хронічне запалення в печінці й можуть призвести до прогресуючого рубцювання тканини, відомого як фіброз і цироз, за якими в остаточному підсумку випливає печінкова недостатність і смерть. Було виявлено, що в пацієнтів з МАЗН загальні концентрації жовчних кислот у сироватці крові значно вищі, чим у здорових об'єктів в умовах голодування (збілешення МАЗН в 2,2-2,4 рази) і у всіх тимчасових точках після приймання їжі (збільшення МАЗН в 1,7-2,2 рази). Вони викликані підвищеним вмістом первинних і вторинних жовчних кислот, кон'югованих з таурином і гліцином. Пацієнти з МАЗН демонстрували більшу варіабельність профілю жовчних кислот натще й після приймання їжі. Ці результати показують, що пацієнти з МАЗН мають більш високий вплив жовчних кислот натще й після приймання їжі, включаючи більш гідрофобні й цитотоксичні вторинні види. Підвищений вплив жовчних кислот може бути пов'язаний з ушкодженням печінки й патогенезом МАРІО і
МА5Н (Регвієм єї аї!., Сід Орів сі. 2015, мої. 60, р. 3318-3328). Отже, імовірно, що інгібування
АЗВТ і/або І ВАТ буде корисним для лікування МАЗН.
МАРІО характеризується стеатозом печінки без вторинних причин стеатозу печінки, включаючи надмірне вживання алкоголю, інші відомі захворювання печінки або тривале приймання стеатогенних медикаментів (Спапазапі еї аї., Нерафіоду 2018, мої. 67(1), р. 328-357).
МАРГО можна розділити на неалкогольну жирову хворобу печінки (МАРІ) ії неалкогольний стеатогепатит (МАН). Згідно Спа|азапі еї аї.,, МАРІЇ. визначається як наявність 25 95 стеатозу печінки без ознак гепатоцелюлярного ушкодження у вигляді балонування гепатоцитів. МАЗН визначається як наявність 25 95 стеатозу печінки й запалення з ушкодженням гепатоцитів (наприклад, балонування), з фіброзом печінки або без нього. МА5Н також часто пов'язаний із запаленням і фіброзом печінки, який може прогресувати до цирозу, термінальної стадії захворювання печінки й гепатоцелюлярної карциноми. Хоча фіброз печінки не завжди є присутнім при МАБН, тяжкість фіброзу, якщо вона присутня, може бути пов'язана з довгостроковими результатами.
Існує безліч підходів, використовуваних для оцінки наявності в об'єкта МАРІО ії, у випадку наявності, ступеню важкості захворювання, включаючи визначення того, є чи МАРІО МАРІ. або
МАЗН. У деяких втіленнях ступінь важкості МАРІО можна оцінити за допомогою МА5. У деяких втіленнях обробку МАРІО можна оцінити за допомогою МА5. У деяких втіленнях МА5 може бути визначений, як описано в Кіеїпег еї аїЇ., Нераїоіоду. 2005, 41(6):1313-1321, яка повністю включена в даний документ посиланням. Див., наприклад, таблицю б, де представлена спрощена схема МА5, адаптована з Кіеїпег.
Таблиця 6
Приклад оцінки активності МАРІО (МАРІ 0) зі стадією фіброзу бтеатоз//// | 77777777777717171717171717171711сквбв111111111111111111110 51111111 11111111 36во111111111111111111ї1г 11111611 (Лобулярнезапалення| /-////////////// Безвоншищ//://::///| 0 11111111 хоавогнищіббх///:////-/ |. 1 11111111 г4вогнища)лооїх/77/7/7/7/:/// | 2 11111111 бавогнищіббх////////7777777777777/ |з
ЕЕ 10717110 дегенерація 11111111 нНезначно0///7/7/7/://://// ЇЇ. / 1 11111110 Багатоклітин/Вираженебалонування.:// | 2 / 111 Фіброз7///// | 77777771 Немає 110 11111110 перисинусоїдальнийабоперипортальний.:.:-/У//::/ | 1 / 11111111 | перисинусоїдальний портальний/перипортальний.//-/-/ | 2 10011111 Мостовиднийфіброз.7//:///////| З цироз / | 4
У деяких втіленнях МА5З визначається неінвазивно, наприклад, як описано в публ. заявки
США Мо 2018/0140219, яка повністю включена в даний документ посиланням. У деяких втіленнях МА5 визначається для зразка від об'єкта до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях МА5 визначається протягом періоду часу або після періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях більш низький бал МА протягом періоду часу або після періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в порівнянні з періодом до введення сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, указує на лікування
МАРІО (наприклад, МА5ЗН). Наприклад, зменшення МА5 на 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 указує на лікування МАЕРГО (наприклад, МАЗН). У деяких втіленнях МА5 після введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі становить 7 або менше. У деяких втіленнях МА5 протягом періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі становить 5 або менше, 4 або менше, З або менше, або 2 або менше. У деяких втіленнях МА5 протягом періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі становить 7 або менше. У деяких втіленнях МАЗ протягом періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі становить 5 або менше, 4 або менше, З або менше, або 2 або менше. У деяких втіленнях МАЗ після періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі становить 7 або менше. У деяких втіленнях МА5З після періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі становить 5 або менше, 4 або менше, З або менше, або 2 або менше.
Додаткові підходи до оцінки й оцінки МА5Н в об'єкта включають визначення одного або декількох з них: стеатоз печінки (наприклад, нагромадження жиру в печінці); запалення печінки; біомаркери, що вказують на одне або декілька з уражень печінки, запалення печінки, фіброзу печінки й/або цирозу печінки (наприклад, маркери й панелі сироватки). Додаткові приклади фізіологічних показників МАЗН можуть включати морфологію печінки, твердість печінки й розмір або масу печінки об'єкта.
У деяких втіленнях МАЗН в об'єкта підтверджується нагромадженням печінкового жиру й виявленням біомаркера, що вказує на ушкодження печінки. Наприклад, підвищений рівень феритину в сироватці й низькі титри аутоантитіл у сироватці можуть бути загальними ознаками
МА5Н.
У деяких втіленнях способи оцінки МА5Н включають магнітно-резонансну томографію або за допомогою спектроскопії, або за допомогою фракції жиру за щільністю протонів (МКІ-РОЕРЕ) для кількісної оцінки стеатозу, транзиентної еластографії (РІВКОЗСАМФ)), градієнта венозного
Зо тиску в печінці (НРУС), вимірювання твердості печінки за допомогою МКЕ для діагностики значного фіброзу й/або цирозу печінки й оцінки гістологічних особливостей біопсії печінки. У деяких втіленнях винаходу магнітно-резонансна томографія використовується для виявлення одного або декількох зі стеатогепатита (МАЗН-МРТ), фіброзу печінки (фібро-МРТ) і стеатозу.
Див., наприклад, публ. заявок США Мо 2016/146715 і 2005/0215882, кожний з яких повністю включений у даний документ посиланням.
У деяких втіленнях лікування МА5БН може включати зменшення одного або декількох симптомів, пов'язаних з МАН; зменшення ступеня стеатозу печінки; зниження МА5; зменшення запалення печінки; зниження рівня біомаркерів, що вказують на одне або кілька ушкоджень печінки, запалення, фіброз печінки й/або цироз печінки; і зменшення фіброзу й/або цирозу, відсутність подальшого прогресування фіброзу й/або цирозу, або вповільнення прогресування фіброзу й/або цирозу в об'єкта після введення однієї або декількох доз сполуки формули (І) або її рармацевтично прийнятної солі.
У деяких втіленнях лікування МАЗН включає зменшення одного або декількох симптомів, пов'язаних з МАЗН, в об'єкта. Типові симптоми можуть включати один або декілька з наступних симптомів: збільшення печінки, утома, біль у правому верхньому куті живота, здуття живота, збільшення кровоносних судин безпосередньо під поверхнею шкіри, збільшення молочних залоз у чоловіків, збільшення селезінки, червоні долоні, жовтяниця й сверблячка. У деяких втіленнях в об'єкта немає симптомів. У деяких втіленнях загальна маса тіла об'єкта не збільшується. У деяких втіленнях загальна маса тіла пацієнта зменшується. У деяких втіленнях індекс маси тіла (роду та55 іпдех, ВМІ) об'єкта не збільшується. У деяких втіленнях індекс маси тіла (ВМІ) в об'єкта знижується. У деяких втіленнях співвідношення талії й стегон (Умаївії То Нір,
М/ТН) об'єкта не збільшується. У деяких втіленнях співвідношення талії й стегон (М/ТН) об'єкта зменшується.
У деяких втіленнях лікування МА5Н можна оцінити шляхом вимірювання стеатозу печінки. У деяких втіленнях винаходу лікування МАН включає зменшення стеатозу печінки після введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як описано в даному документі. У деяких втіленнях стеатоз печінки визначається одним або декількома способами, обраними із групи, яка складається з ультрасонографії, комп'ютерної томографії (СТ), магнітно- резонансної томографії, магнітно-резонансної спектроскопії (МЕК5), магнітно-резонансної бо еластографії (МКЕ), транзиентної еластографії (ТЕ) (наприклад, РІВКОЗСАМО)), вимір розміру або ваги печінки або за допомогою біопсії печінки (див., наприклад, Оі І авсіо еї аїІ., Шкгазоцпа
Меа Віої. 2018, мої. 44(8), р. 1585-1596; І м вї аї., У Сіїп Тгапві Нерай!. 2018, мої. 6(2), р. 217-221;
Веедег еї аїЇ,, У Мадп Кезоп Ітадіпуд. 2011, мої. 34(4), 5рсопе; і де І ваіпопеп М, еї аї., у
Савзігоепієго! Нераїйої!. 2016, мої. 31(4), р. 848-855, кожний з яких повністю включений у даний документ посиланням). Об'єкт із діагнозом МА5Н може мати стеатоз печінки більше ніж близько 595, наприклад, від близько 595 до близько 25 95, від близько 2595 до близько 45 95, від близько 4595 до близько 6595 або більше ніж близько 65 95 стеатозу печінки. У деяких втіленнях винаходу в об'єкта зі стеатозом печінки від більше ніж близько 5 95 до близько 33 95 є стеатоз печінки 1 стадії, в об'єкта зі стеатозом печінки від близько 33 95 до близько 66 95 є стеатоз печінки 2 стадії й в об'єкта зі стеатозом печінки більше ніж близько 66 95 стеатозу печінки має стеатоз печінки 3 стадії.
У деяких втіленнях ступінь стеатозу печінки визначають до введення сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях ступінь стеатозу печінки визначають протягом періоду часу або після періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях винаходу зниження ступеню стеатозу печінки протягом періоду часу або після періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в порівнянні з тим, що було до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі вказує на лікування МАН. Наприклад, зменшення ступеня стеатозу печінки від близько 1 956 до близько 50 95, від близько 25 95 до близько 7595 або від близько 50 95 до близько 100 95 указує на лікування МАБН. У деяких втіленнях зниження ступеню стеатозу печінки на близько 5 95, близько 10 95, близько 15 95, близько 20 95, близько 25 95, близько 30 95, близько 35 95, близько 40 95, близько 45 95, близько 50 95, близько 55 95, близько 60 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 95, близько 85 95, близько 90 95 або близько 95 95 указують на лікування МАН.
У деяких втіленнях наявність запалення печінки визначають одним або декількома способами, обраними із групи, яка складається з біомаркерів, що вказують на запалення печінки, ії зразкас-ів) біопсії печінки з об'єкта. У деяких втіленнях ступінь важкості запалення печінки визначають за зразком(-ами) біопсії печінки з об'єкта. Наприклад, запалення печінки в зразку біопсії печінки можна оцінити, як описано в Кіевїпег еї аї., Нерайфіоду 2005, мої. 41(6), р. 1313-1321 і Вгипі еї аІ., Ат .) Савзігоепіегої 1999, мої. 94, р. 2467-2474, кожний з яких включений у даний документ посиланням повністю. У деяких втіленнях ступінь важкості запалення печінки визначають до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях ступінь важкості запалення печінки визначають протягом періоду часу або після періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях винаходу зниження тяжкості запалення печінки протягом часового періоду або після часового періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в порівнянні з тим, що було до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі вказує на лікування МА5Н. Наприклад, зменшення тяжкості запалення печінки від близько 1 95 до близько 50 95, від близько 25 95 до близько 75 95 або від близько 50 95 до близько 100 95 указує на лікування МАЗН. У деяких втіленнях зниження тяжкості запалення печінки близько на 595, близько 10 95, близько 15 95, близько 20 95, близько 25 95, близько 30 95, близько 35 95, близько 40 95, близько 45 95, близько 50 95, близько 55 95, близько 60 95, близько 65 95, близько 70 95, близько 75 95, близько 80 95, близько 85 95, близько 90 95 або близько 95 95 указують на лікування МАН.
У деяких втіленнях винаходу лікування МАЗН включає лікування фіброзу й/або цирозу, наприклад, зменшення тяжкості фіброзу, відсутність подальшого прогресування фіброзу й/або цирозу печінки або вповільнення прогресування фіброзу й/(або цирозу. У деяких втіленнях наявність фіброзу й/або цирозу визначається одним або декількома способами, обраними із групи, яка складається із транзиентної еластографії (наприклад, РІВКОЗСАМО), неінвазивних маркерів фіброзу печінки й гістологічних характеристик біопсії печінки. У деяких втіленнях ступінь важкості (наприклад, стадія) фіброзу визначається одним або декількома способами, обраними із групи, яка складається із транзиентної еластографії (наприклад, РІВКОБСАМФ)), системи оцінок фіброзу, біомаркерів фіброзу печінки (наприклад, неінвазивні біомаркери) і градієнт печінкового венозного тиску (НМРО). Необмежуючі приклади систем оцінок фіброзу включають систему оцінок фіброзу МАРІО (див., наприклад, Апдпиїо еї аї., НерайоіІоду 2007, мої. 45 (4), стор. 846-54), систему оцінок фіброзу в Вгипі еї аї., Ат. .). Сзабвігоепіегої. 1999, мої. 94, р. 2467-2474, систему оцінок фіброзу в Кіеїпег еї аїЇ., НерайюіІоду 2005, мої. 41(6), р. 1313-1321, і систему оцінок фіброзу ІЗНАК (див. Ізпак еї аї.,.). Нераїої. 1995, мої. 22, р. 696-699), зміст кожного з яких повністю включений у даний документ посиланням. бо У деяких втіленнях ступінь важкості фіброзу визначають до введення сполуки формули (І)
або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях ступінь важкості фіброзу визначають протягом періоду часу або після періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях винаходу зниження ступені важкості фіброзу протягом періоду часу або після періоду введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в порівнянні з тим, що було до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі вказує на лікування МАЗН. У деяких втіленнях зменшення тяжкості фіброзу, відсутність подальшого прогресування фіброзу й/або цирозу або вповільнення прогресування фіброзу й/або цирозу вказує на лікування МАЗН. У деяких втіленнях ступінь важкості фіброзу визначається з використанням системи оцінки, такої як будь-яка із систем оцінки фіброзу, описаних у даному документі, наприклад, оцінка може вказувати на стадію фіброзу, наприклад, стадію 0 (без фіброзу), стадію 1, стадію 2, стадію З і стадію 4 (цироз) (див., наприклад, Кіеєїпег еї а). У деяких втіленнях зниження стадії фіброзу є зменшення ступеня важкості фіброзу.
Наприклад, зменшення на 1, 2, З або 4 стадії - це зменшення ступені важкості фіброзу. У деяких втіленнях зменшення стадії, наприклад, від стадії 4 до стадії 3, від стадії 4 до стадії 2, від стадії 4 до стадії 1, від стадії 4 до стадії 0, від стадії З до стадії 2, від стадії 3. до стадії 1, від стадії З до стадії 0, від стадії 2 до стадії 1, від стадії 2 до стадії 0 або від стадії 1 до стадії 0 указує на лікування МА5Н. У деяких втіленнях стадія фіброзу зменшується від 4 до 3, від 4 до 2, від 4 до 1, від4 до 0, від З до 2, від З до 1, від стадії З до стадії 0, від стадії 2 до стадії 1, від стадії 2 до стадії О або від стадії 1 до стадії О після введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, у порівнянні з попередніми до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях стадія фіброзу зменшується від 4 до 3, від 4 до 2, від4ідо 1, від4 до 0, від З до 2, від З до 1, від стадії З до стадії 0, від стадії 2 до стадії 1, від стадії 2 до стадії 0 або від стадії 1 до стадії 0 протягом періоду часу введення сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі їх у порівнянні з попереднім уведенням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях стадія фіброзу зменшується від 4 до 3, від 4 до 2, від 4 до 1, від 4 до 0, від З до 2, від З до 1, від стадії З до стадії 0, від стадії 2 до стадії 1, від стадії 2 до стадії 0, або від стадії 1 до стадії 0 після періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі їх у порівнянні з попереднім уведенням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких втіленнях присутність МАЗН визначається одним або декількома біомаркерами, які вказують на одну або декілька з наступних ознак: ушкодження, запалення, фіброз печінки й/або цироз печінки або їх системи оцінок. У деяких втіленнях ступінь важкості МАЗН визначається одним або декількома біомаркерами, що вказують на одну або декілька з наступних ознак: ушкодження, запалення, фіброз печінки й/або цироз печінки або їх системами оцінок. Рівень біомаркера можна визначити, наприклад, шляхом вимірювання, кількісної оцінки й моніторингу рівня експресії гена або мРНК, що кодує біомаркер і/або пептид або білок біомаркера.
Необмежуючі приклади біомаркерів, що вказують на одне або декілька з уражень печінки, запалення, фіброзу печінки й/або цирозу печінки й/або їх системи оцінок, включають індекс співвідношення аспартатамінотрансферази (АБЗТ) і тромбоцитів (АРЕЇ); співвідношення аспартатамінотрансферази (А5Т) і аланінамінотрансферази (АГТ) (ААК); оцінка РІВ-4, яка заснована на рівнях АРК, аланінамінотрансферази (АТ) і віці об'єкта (див., наприклад,
Мерпегзоп еї аї., сш 2010, мої. 59(9), р. 1265-9, яка повністю включена в даний документ посиланням); гіалуронова кислота; прозапальні цитокіни; панель біомаркерів, що складається з а2-макроглобуліну, гаптоглобіну, аполіпопротеїну АТ, білірубіну, гамма-глутамілтранспептидази (СОТ) у комбінації з віком і статтю об'єкта для вимірювання фіброзу й некрозапальної активності в печінці (наприклад, РІВКОТЕ5ТФ, РІВКОБИКЕФ), панель біомаркерів, що складається з білірубіну, гамма-глутамілтрансферази, гіалуронової кислоти, а2-макроглобуліну в комбінації з віком і статтю об'єкта (наприклад, НЕРАЗСОКЕФ); див., наприклад, Адатв еї аї.,
Сіїй. Спет. 2005, мої. 51(10), р. 1867-1873), і панель біомаркерів, що складається із тканинного інгібітора металопротеїнази-1, гіалуронової кислоти й а2-макроглобуліну (наприклад,
РІВКО5РЕСТФ)); панель біомаркерів, що складається із тканинного інгібітора металопротеїнази 1 (ТІМР-1), амінокінцевого пропептида проколагену І типу (РІПМР) і гіалуронової кислоти (НА) (наприклад, оцінки генералізованого фіброзу печінки (ЕГ ЕР), див., наприклад, Гіспіпупадеп К і ін., У. Нерагйої. 2013 А!цо; 59 (2): 236-42, який повністю включений у даний документ посиланням).
У деяких втіленнях наявність фіброзу визначається за одним або декількома показниками РІВ-4, панелі біомаркерів, яка складається з а2-макроглобуліну, гаптоглобіну, аполіпопротеїну А, білірубіну, гамма-глутамілтранспептидази (ОТ) у комбінації з віком і статтю об'єкта для вимірювання фіброзу й некрозапальної активності в печінці (наприклад, РІВКОТЕ5ТФ),
РІВКОБИКЕФ)), панелі біомаркерів, яка складається з білірубіну, гамма-глутамілтрансферази, бо гіалуронової кислоти, а2-макроглобуліну в комбінації з віком і статтю об'єкта (наприклад, ,
НЕРАЗСОКЕФ); див., наприклад, Адатв» еї аї., Сп. Спет. 2005, мої. 51(10), р. 1867-1873) і панелі біомаркерів, яка складається із тканинного інгібітора металопротеїнази-1, гіалуронової кислоти й а2-макроглобуліну (наприклад, РІВКО5РЕСТФ)); і панелі біомаркерів, яка складається із тканинного інгібітора металопротеїназ 1 (ТІМР-1), амінокінцевого пропептида проколагену ПІ типу (РІПМР) і гіалуронової кислоти (НА) (наприклад, оцінка генералізованого фіброзу печінки (ЕГЕ)).
У деяких втіленнях рівень аспартатамінотрансферази (АЗТ) не збільшується. У деяких втіленнях рівень аспартатамінотрансферази (АЗТ) знижується. У деяких втіленнях рівень аланінамінотрансферази (АТ) не збільшується. У деяких втіленнях рівень аланінамінотрансферази (АГ Т) знижується. У деяких втіленнях "рівень" ферменту відноситься до концентрації ферменту, наприклад, у крові. Наприклад, рівень АЗТ або АТ може бути виражений в одиницях/л.
У деяких втіленнях ступінь важкості фіброзу визначається одним або декількома із числа оцінки РІВ-4, панелі біомаркерів, яка складається з аг2г-макроглобуліну, гаптоглобіну, аполіпопротеїну АТ, білірубіну, гамма-глутамілтранспептидази (ЗОТ) у комбінації з віком і статтю об'єкта для створення міри фіброзу й некрозапальної активності в печінці (наприклад,
РІВКОТЕ5ТФ, РІВКОБИОМКЕФ), панелі біомаркерів, яка складається з білірубіну, гамма- глутамілтрансферази, гіалуронової кислоти, а2-макроглобуліну в комбінації з віком і статтю об'єкта (наприклад, НЕРАЗСОКЕФ;); див., наприклад, Ада!тз еї аї., Сіп. Спет. 2005, мої. 51(10), р. 1867-1873, який повністю включений у даний документ посиланням), і панелі біомаркерів, яка складається із тканинного інгібітора металопротеїнази-1, гіалуронової кислоти й а2- макроглобуліну (наприклад, РІВКО5РЕСТФ)); і панелі біомаркерів, яка складається із тканинного інгібітора металопротеїназ 1 (ТІМР-1), амінокінцевого пропептида проколагену І типу (РІНМР) і гіалуронової кислоти (НА) (наприклад, оцінка генералізованого фіброзу печінки (ЕЇГ Р)).
У деяких втіленнях винаходу запалення печінки визначається рівнем біомаркерів запалення печінки, наприклад, прозапальних цитокінів. Необмежуючі приклади біомаркерів, що вказують на запалення печінки, включають інтерлейкін-(ІЇ) 6, інтерлейкін- (3138, фактор некрозу пухлини (ТМЕ)-а, трансформуючий фактор росту (ТОБЕ)-В, хемотаксичний білок моноцитів (МСР)- 1, С- реактивний білок (СКР), РАЇ-1 і ізоформи колагену, такі як Со1а!1!, СоІТа2 і СоїІ4а1 (див., наприклад, Мешитанп, еї а!., Сап. у). сазігоепіегої. Нера!цої. 2014, мої. 28(11), р. 607-618 і Пат. США
Мо 9872844, кожний з яких повністю включений у даний документ посиланням). Запалення печінки також можна оцінити за зміною інфільтрації макрофагами, наприклад, за зміною рівня експресії СО68. У деяких втіленнях винаходу запалення печінки може бути визначене шляхом вимірювання або моніторингу рівнів у сироватці або циркулюючих рівнів одного або декількох із числа: інтерлейкіна-(І) б, інтерлейкіна-Ч318, фактора некрозу пухлини (ТМРЕ)-а, трансформуючого фактора росту (ТОБЕ)-В, хемотаксичного білка моноцитів (МСР)-1 їі сС- реактивного білка (СКР).
У деяких втіленнях рівень одного або декількох біомаркерів, що вказують на одне або декілька із числа ушкоджень печінки, запалення, фіброзу печінки й/або цирозу печінки, визначається для зразка від об'єкта до введення сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях рівень одного або декількох біомаркерів, що вказують на одну або декілька з наступних ознак: ушкодження, запалення, фіброз печінки й/або цироз печінки, визначається протягом періоду часу або після періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях зниження рівня одного або декількох біомаркерів, що вказують на одне або декілька з уражень печінки, запалення, фіброзу печінки й/(або цирозу печінки протягом періоду часу або після періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в порівнянні з попереднім уведенням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, указує на лікування МА5Н. Наприклад, зниження рівня одного або декількох біомаркерів, що вказують на одне або декілька із числа ушкодження печінки, запалення, фіброзу печінки й/або цирозу печінки, щонайменше, близько на 5956, щонайменше, близько на 10 95, щонайменше, близько на 15 95., щонайменше, близько 20 95, щонайменше, близько 25 95, щонайменше, близько 30 96, щонайменше, близько 35 95, щонайменше, близько 4095, щонайменше, близько 4595, щонайменше, близько 50 95, щонайменше, близько 55 95, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 65 95, по меншій мері близько 7095, щонайменше близько 7595, щонайменше близько 80 95, щонайменше близько 85 95, щонайменше близько 90 95, щонайменше близько 95 95 або щонайменше близько 9995 указує на лікування МАЗН. У деяких втіленнях зниження рівня одного або декількох біомаркерів, що вказують на одне або декілька із числа ушкодження печінки, запалення, фіброзу печінки й/або цирозу печінки, після введення сполуки формули (І) або її фармацевтично бо прийнятної солі, становить щонайменше близько 5 95, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, по меншій мері близько 30 956, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше, близько 45 95, щонайменше, близько 5095, щонайменше, близько 5595, щонайменше, близько 60 95, щонайменше, близько 65595, щонайменше, близько 7095, щонайменше, близько 75 95, щонайменше, близько 8095, щонайменше близько 8595, щонайменше близько 90 95, щонайменше близько 95 95 або щонайменше близько 99 95. У деяких втіленнях рівень одного або декількох біомаркерів, що вказують на одне або декілька із числа ушкодження печінки, запалення, фіброзу печінки й/або цирозу печінки, протягом періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше близько 5 95, щонайменше близько 1095, щонайменше близько 1595, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25595, щонайменше близько 3095, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 4095, щонайменше, близько 4595, щонайменше, близько 50 95, щонайменше, близько 55595, щонайменше, близько 6095, щонайменше, близько 65 95, щонайменше, близько 7095, щонайменше, близько 7595, щонайменше, близько 80 95, щонайменше, близько 85 965, щонайменше, близько 90 956, щонайменше, близько 95 95 або, щонайменше, близько 99 95. У деяких втіленнях рівень одного або декількох біомаркерів, що вказують на одне або декілька із числа ушкодження печінки, запалення, фіброзу печінки й/або цирозу печінки, після періоду часу введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі становить щонайменше близько 5 9565, щонайменше близько 10 95, щонайменше близько 15 95, щонайменше близько 20 95, щонайменше близько 25 95, по меншій мері близько 30 956, щонайменше близько 35 95, щонайменше близько 40 95, щонайменше, близько 45 95, щонайменше, близько 5095, щонайменше, близько 5595, щонайменше, близько 60 95, щонайменше, близько 65595, щонайменше, близько 7095, щонайменше, близько 75 95, щонайменше, близько 8095, щонайменше, близько 8595, щонайменше, близько 90 95, щонайменше, близько 95 95 або, щонайменше, близько 99 95.
У деяких втіленнях лікування МА5Н знижує рівень жовчних кислот у сироватці в об'єкта. У деяких втіленнях рівень жовчних кислот у сироватці визначається, наприклад, за допомогою ферментативного аналізу ЕГІЗА або аналізів для вимірювання загальної кількості жовчних кислот, як описано в ЮОапезе еї аї., Ріо5 Опе. 2017, моїЇ. 12 (6): е0179200, який повністю
Зо включений у даний документ посиланням. У деяких втіленнях рівень сироваткових жовчних кислот може знижуватися, наприклад, на 10-40 95, 20-50 95, 30-60 95, 40-70 95, 50-80 95 або більше 9095 рівня жовчних кислот у сироватці до введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях МАН є МАЗН із супутнім холестазом. При холестазі виділення жовчі, у тому числі жовчних кислот, з печінки блокується. Жовчні кислоти можуть викликати ушкодження гепатоцитів (див., наприклад, Реге» МУ, Вгій2 ОО. Умопіа 9.
Савігоєпієгої. 2009, моІ. 15(14), р. 1677-1689), імовірно, призводячи або збільшуючи прогресування фіброзу (наприклад, цирозу) і збільшуючи ризик гепатоцелюлярної карциноми (див., наприклад, боїтепіїпо Р еї аї., бід. біб. Зсі. (нечіткий збіг( 2005, т. 50(6), р. 1130-1135 і загарану 5К і Запуаї А. Зетіп. І їмег Оіб5. 2015, мої. 35(3), р. 221-235, кожний з яких повністю включений у даний документ посиланням). У деяких втіленнях лікування МАН включає лікування сверблячки. У деяких втіленнях лікування МА5Н із супутнім холестазом включає лікування сверблячки. У деяких втіленнях в об'єкта з МАБН із супутнім холестазом спостерігається сверблячка.
Типові біомаркери МА5Н представлено в таблиці 7.
Таблиця 7
Типові біомаркери МАЗН
Індекс співвідношення аспартатамінотрансферази (АЗТ) і тромбоцитів (АРКІ)
Співвідношення аспартатамінотрансферази (А5Т) і аланінамінотрансферази (АТ) (ААК)
Панель, яка включає аг2г-макроглобулін, гаптоглобін, аполіпопротеїн А1, білірубін, гамма- глутамілтранспептидазу (ОСТ) у комбінації з віком і статтю об'єкта для визначення показника фіброзу й некрозапальної активності в печінці (наприклад, РІВКОТЕ5ТФО, РІВКОЗОКЕФ) макроглобулін у комбінації з віком і статтю об'єкта (наприклад, НЕРАБСОРЕФІ2 макроглобулін (наприклад, РІВКОЗРЕСТФ)
Панель, яка включає тканинний інгібітор металопротеїназ 1 (ТІМР-1), амінокінцевой пропептид проколагену І типу (РІЇМР) і гіалуронову кислоту (НА) (наприклад, оцінка генералізованого фіброзу печінки (ЕГЕ)З
Трансформуючий фактор росту (ТОРЕ)-В
Зміна інфільтрації макрофагів (наприклад, зміна рівня експресії СОб68)
Джерела інформації: для таблиці 7 1 Мернегзоп вії аї., сш. 2010, мої. 59(9), р. 1265-1269. 2 Адатв, єї а). Сіїп Спет. 2005, мої. 51(10), р. 1867-1873.
З | іспііпдпаден, еї а!. У Нерайо!. 2013, мої. 59(2), р. 236-242. з Меитанп, єї а!. Сап У Савзігоепієгої Нераїо!. 2014, мої. 28(11), р. 607-618. » Пат. США Мо 9872844
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть мати більш високу вільну фракцію в плазмі. У деяких втіленнях вільна фракція становить більше ніж близько 0,2 95, наприклад, більше ніж близько 0,4 95, наприклад, більше ніж близько 0,6 95, наприклад, більше ніж близько 0,8 95, наприклад, більше ніж близько 1,0 95, наприклад, більше ніж близько 1,25 95, наприклад, більше ніж близько 1,5 95, наприклад, більше ніж близько 1,75 95, наприклад, більше ніж близько 2,0 95, наприклад, більше ніж близько 2,5 95, наприклад, більше ніж близько З 95, наприклад, більше ніж близько 4 95, наприклад, більше ніж близько 5 95, наприклад, більше ніж близько 7,5 95, наприклад, більше ніж близько 10 95, або, наприклад, більше ніж близько 20 95.
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть виділятися із сечею.
У деяких втіленнях частка сполуки, яка виводиться із сечею, становить більше ніж близько 0,2 95, наприклад, більше ніж близько 0,4 95, наприклад, більше ніж близько 0,6 95, наприклад, більше ніж близько 0,8 95, наприклад, більше ніж близько 1,0 95, наприклад, більше ніж близько 2 о, наприклад, більше ніж близько З 95, наприклад, більше ніж близько 5 95, наприклад, більше ніж близько 7,5 95, наприклад, більше ніж близько 10 95, наприклад, більше ніж близько 15 95, наприклад, більше ніж близько 20 95, наприклад, більше ніж близько 30 95 або, наприклад, більше ніж близько 50 95.
Після абсорбції з кишечнику деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть циркулювати через ентерогепатичну циркуляцію. У деяких втіленнях частка сполуки, яка циркулює через ентерогепатичну циркуляцію, становить більше ніж близько 0,1 95, наприклад, більше ніж близько 0,2 95, наприклад, більше ніж близько 0,3 95, наприклад, більше ніж близько 0,5 95, наприклад, більше ніж близько 1,0 95, наприклад, більше ніж близько 1,5 95, наприклад,
більше ніж близько 2 95, наприклад, більше ніж близько З 95, наприклад, більше ніж близько 5 95, наприклад, більше ніж близько 7 95, наприклад, більше ніж близько 10 95, наприклад, більше ніж близько 15 95, наприклад, більше ніж близько 20 95, наприклад, більше ніж близько 30 95 або, наприклад, більше ніж близько 50 95.
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть викликати ниркову екскрецію солей жовчних кислот. У деяких втіленнях частка циркулюючих жовчних кислот, яка виводиться нирковим шляхом, становить більше ніж близько 1 95, наприклад, більше ніж близько 2 95, наприклад, більше ніж близько 595, наприклад, більше ніж близько 7 95, наприклад, більше ніж близько 10 95, наприклад, більше ніж близько 15 95, наприклад, більше ніж близько 20 95 або, наприклад, більше ніж близько 25 95.
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть показувати поліпшену або оптимальну проникність. Проникність може бути обмірювана в клітинах Сасог, і значення дані як значення Рарр (гадана проникність) у см/с. У деяких втіленнях проникність більше, чим, щонайменше, близько 0,1х10-6 см/с, наприклад, більше, чим близько 0,2х10-5 см/с, наприклад, більше, чим близько 0,4х106 см/с, наприклад, як більше чим близько 0,7х105 см/с, наприклад, більше ніж близько 1,0х106 см/с, наприклад, як більше ніж близько 2х106 см/с, наприклад, більше ніж близько 3х106 см/с, наприклад, більше ніж близько 5х106 см/с, наприклад, більше ніж близько 7х105 см/с, наприклад, більше ніж близько 10х105 см/с, наприклад, більше ніж близько 15х105 см/с.
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть показувати поліпшену або оптимальну біодоступність. У деяких втіленнях пероральна біодоступність становить більше ніж близько 5 95, наприклад, більше ніж близько 7 95, наприклад, більше ніж близько 10 95, наприклад, більше ніж близько 15 95, наприклад, більше ніж близько 20 95, наприклад, більше ніж близько 30 95, наприклад, більше ніж близько 40 95, наприклад, більше ніж близько 50 95, наприклад, більше ніж близько 60 95, наприклад, більше ніж близько 70 95 або, наприклад, більше ніж близько 8095. В інших втіленнях пероральна біодоступність становить від близько 10 до близько 90 95, наприклад, від близько 20 до близько 80 95, наприклад, від близько 30 до близько 70 95 або, наприклад, від близько 40 до близько 60 95.
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути субстратом для відповідних переносників у нирках.
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть викликати підвищення концентрацій жовчних кислот у кишечнику, печінці й сироватці, які не викликають несприятливих шлунково-кишкових ефектів.
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть знижувати концентрацію жовчних кислот у печінці, не викликаючи шлунково-кишкових розладів, таких як діарея.
Використовувані в даному документі терміни "лікування", "проводити лікування" і "лікувати" відносяться до повернення назад, полегшення, відстрочки початку або інгібування розвитку захворювання або розладу, або одного або декількох їх симптомів, описаних у даному документі. У деяких втіленнях лікування можна проводити після розвитку одного або декількох симптомів. В інших втіленнях лікування можна проводити за відсутності симптомів. Наприклад, лікування може бути призначене сприйнятливому індивідові до появи симптомів (наприклад, зважаючи на симптоми в анамнезі й/або зважаючи на генетичні або інші фактори сприйнятливості). Лікування також може бути продовжене після зникнення симптомів, наприклад, для запобігання або відстрочки їх повторення.
Придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки винаходу є, наприклад, основно- адитивна сіль сполуки винаходу, яка є досить кислою, такою як сіль лужного металу (наприклад, сіль натрію або калію), сіль лужноземельного металу (наприклад, сіль кальцію або магнію), сіль амонію або сіль із органічною основою, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль із метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2- гідроксиетил)аміном.
Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть мати хіральні центри й/або геометричні ізомерні центри (Е- і 2-ізомери). Слід розуміти, що винахід охоплює всі такі оптичні ізомери, діастереоізомери й геометричні ізомери, які мають активність інгібування А5ЗВТ і/або І ВАТ. Винахід також охоплює будь-які й усі таутомірні форми сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, які мають активність інгібування АЗВТ і/або
ІВАТ. Деякі сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть існувати в несольватованих, а також у сольватованих формах, таких як, наприклад, гідратовані форми.
Слід розуміти, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми, які мають активність 60 інгібування АЗВТ і/або І ВАТ.
В іншому аспекті винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі й один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. Наповнювачі можуть, наприклад, включають наповнювачі, зв'язуючі (сполучні), розпушувачі, ковзкі речовини й змащувачі. Як правило, фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені звичайним способом з використанням звичайних наповнювачів.
Приклади придатних наповнювачів включають, без обмеження зазначеним, дикальцій фосфат дигідрат, сульфат кальцію, лактозу (наприклад, моногідрат лактози), сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, сухий крохмаль, гідролізований крохмаль і прежелатинізований крохмаль. У деяких втіленнях наповнювач є маніт і/або мікрокристалічна целюлоза.
Приклади придатних сполучних включають, без обмеження зазначеним, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, желатин, цукри (такі як сахароза, глюкоза, декстроза, лактоза й сорбітол), поліетиленгліколь, воски, натуральні й синтетичні камеді (такі як камедь акації й трагакантова камедь), альгінат натрію, похідні целюлози (такі як гідроксипропілметилцелюлоза (або гіпромелоза), гідроксипропілцелюлоза й етилцелюлоза) і синтетичні полімери (наприклад, співполімери акрилової кислоти й метакрилової кислоти, співполімери метакрилової кислоти, співполімери метилметакрилату, співполімери аміноалкілметакрилату, співполімери поліакрилової кислоти/поліметакрилової кислоти й полівінілпіролідон (повідон)). У деяких втіленнях сполучне є гідроксипропілметилцелюлоза (гіпромелоза).
Приклади придатних розпушувачів включають, без обмеження зазначеним, сухий крохмаль, модифікований крохмаль (такий як (частково) прежелатинізований крохмаль, гліколят крохмалю натрію й карбоксиметилкюкрохмаль натрію), альгінову кислоту, похідні целюлози (такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, гідроксипропілцелюлоза Й низькозаміщена гідроксипропілдмелюлоза (І-НРС)) і перехресно-зшиті полімери (такі як кармелоза, кроскармелоза натрію, кармелоза кальцію й перехресно-зшитий РМР (кросповідон)). У деяких втіленнях розпушувач є натрій кроскармелоза.
Приклади придатних глідантів і лубрикантів включають, без обмеження зазначеним, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, гліцерил бегенат, колоїдний діоксид кремнію, водний діоксид кремнію, синтетичний силікат магнію, тонкодисперсний оксид кремнію, крохмаль, лаурилсульфат натрію, борна кислота, оксид магнію, воски (такі як карнаубський віск), гідрогенізовану олію, поліетиленгліколь, бензоат натрію, поліетиленгліколь і мінеральне масло. У деяких втіленнях глідант або лубрикант є стеарат магнію або колоїдний діоксид кремнію.
Фармацевтична композиція може бути звичайно покрита одним або декількома покривними шарами. Також розглядаються шари ентеросолюбільного покриття або шари покриття для вповільненого або цільового вивільнення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей. Шари покриття можуть містити один або декілька агентів покриття й необов'язково можуть містити пластифікатори й/або пігменти (або барвники).
Приклади придатних покриваючих агентів включають, без обмеження зазначеним, полімери на основі целюлози (такі як етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза (або гіпромелоза), гідроксипропілдОелюлоза, фталат ацетату целюлози, сукцинат ацетату целюлози, сукцинат ацетату гідроксипропілметилцелюлози й сукцинат гідроксипропілметилцелюлози) полімери на основі (наприклад, полівініловий спирт) і полімери на основі акрилової кислоти і її похідних (наприклад, співполімери акрилової кислоти й метакрилової кислоти, співполімери метакрилової кислоти, співполімери метилметакрилату, співполімери аміноалкілметакрилату, співполімери поліакрилової кислоти й поліметакрилової кислоти). У деяких втіленнях покриваючий агент є гідроксипропілметилцелюлоза. В інших втіленнях покриваючий агент є полівініловий спирт.
Приклади придатних пластифікаторів включають, без обмеження зазначеним, триетилцитрат, гліцерилтриацетат, трибутилцитрат, діетилфталат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат, дибутилсебацинат і поліетиленгліколь. У певних втіленнях пластифікатор є поліетиленгліколь.
Приклади придатних пігментів включають, без обмеження зазначеним, діоксид титану, оксиди заліза (такі як жовті, коричневі, червоні або чорні оксиди заліза) і сульфат барію.
Фармацевтична композиція може бути у формі, придатній для перорального введення, для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову й внутрішньосудинну ін'єкцію), для місцевого введення або для ректального введення. У кращому втіленні фармацевтична композиція перебуває у формі, придатній для перорального введення, 60 такій як таблетка або капсула.
Дозування, необхідне для терапевтичного або профілактичного лікування, буде залежати від шляху введення, тяжкості захворювання, віку й маси пацієнта й інших факторів, звичайно розглянутих лікарем при визначенні придатного режиму й рівня дозування для конкретного пацієнта.
Кількість сполуки, що вводиться, буде варіювати для пацієнта, якого лікують, і може варіювати від близько 1 мкг/кг маси тіла до близько 50 мг/кг маси тіла в день. Форма стандартної дози, така як таблетка або капсула, звичайно буде містити від близько 1 до близько 250 мг активного інгредієнта, наприклад, від близько 1 до близько 100 мг, або від близько 1 до близько 50 мг, або від близько 1 до близько 20 мг, наприклад, близько 2,5 мг, або близько 5 мг, або близько 10 мг або близько 15 мг. Добова доза може вводитися як разова доза або може бути розділена на одну, дві, три або більше стандартних доз. Добова доза модулятора жовчної кислоти, що вводиться перорально, переважно становить від близько 0,1 до близько 250 мг, більш переважно від близько 1 до близько 100 мг, наприклад, від близько 1 до близько 5 мг, наприклад, від близько 1 до близько 10 мг, наприклад, від близько 1 до близько 15 мг або від близько 1 до близько 20 мг.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як медикаменту. Винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі як медикаменту.
В іншому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні або профілактиці будь-якого із захворювань, перерахованих у даному документі. Винахід також відноситься до застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики будь-якого із захворювань, перерахованих у даному документі.
Винахід також відноситься до способу лікування або профілактики будь-якого з перерахованих у даному документі захворювань в об'єкта, такого як людина, що включає введення об'єкту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі.
Комбінована терапія
В одному аспекті винаходу сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводяться в комбінації щонайменше з одним іншим терапевтично активним агентом, наприклад, з одним, двома, трьома або більше іншими терапевтично активними агентами. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і щонайменше один інший терапевтично активний агент можна вводити одночасно, послідовно або роздільно. Терапевтично активні агенти, які підходять для комбінації зі сполуками формули (І), включають, без обмеження зазначеним, відомі активні агенти, які корисні при лікуванні будь-якого з вищезгаданих станів, порушень і захворювань.
В одному втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з іншим інгібітором А5ЗВТ. Придатні інгібітори АВТ описані в УМО 93/16055, УМО 94/18183, МО 94/18184, МО 96/05188, УМО 96/08484, МО 96/16051, МО 97/33882, МО 98/03818,
МО 98/07449., МО 98/40375, МО 99/35135, МО 99/64409, МО 99/64410, МО 00/47568, МО 00/61568, УХО 00/38725, УМО 00/38726, МО 00/38727, МО 00/38728, МО 00/38729, МО 01/66533,
МО 01/68096, МО 02/32428, МО 02/50051, МО 03/020710, МО 03/022286, МО 03/022825, МО 03/022830, МО 03/061663, УМО 03/091232, МО 03/106482, МО 2004/006899, МО 2004/076430,
МО 2007/009655, МО 2007/009656, УМО 2011/137135, ОЕ 19825804, ЕР 864582, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848, ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595, ЕР 624596, ЕР 0864582, ЕР 1173205іЕР 1535913, усі з яких повністю включені в даний документ посиланням.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації зі сполучним жовчних кислот (також названим секвестрантом жовчних кислот або смолою), таким як колесевелам, холестирамін або холестипол. У кращому втіленні такої комбінації сполучне жовчних кислот складене для вивільнення з товстої кишки. Приклади таких складів розкриті, наприклад, в МО 2017/138877, УМО 2017/1138878, УМО 2019/032026 і МО 2019/032027, усі з яких повністю включені в даний документ посиланням.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором ОРР-ІЇМ, включаючи гліптини, такі як ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, лінагліптин, гемігліптин, анагліптин, тенелігліптин, трелагліптин, алогліптин, омаригліптин, евогліптин, гозогліптин і дутогліптин або їх фармацевтично прийнятні солі.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором НМО СоА редуктази, таким як флувастатин, ловастатин, правастатин, сімвастатин, аторвастатин, пітавастатин, церивастатин, мевастатин, розувастатин, бервастатин 60 або далвастатин або їх фармацевтично прийнятні солі.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, таким як езетиміб, або її фармацевтично прийнятна сіль.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводяться в комбінації з агоністом РРАК-альфа, включаючи фібрати, такі як клофібрат, безафібрат, ципрофібрат, клинофрібрат, клофібрид, фенофібрат, гемфіброзил, роніфібрат і симфрібрат, або їх фармацевтично прийнятні солі.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з гамма-агоністом РРАК, включаючи тіазолідиндіони, такі як піоглітазон, розиглітазон і лобеглітазон, або їх фармацевтично прийнятні солі.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з подвійним агоністом РРАК альфа/гама, включаючи глітазари, такі як сароглітазар, алеглітазар, мураглітазар або тесаглітазар, або їх фармацевтично прийнятні солі.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з подвійним агоністом альфа/дельта РРАБЕ, таким як елафібранор.
У ще одному втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з панагоністом РРАК (тобто агоністом РРАБЕ, який має активність у всіх підтипах: а, у і б), таким як ІМАЗ337.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з модуляторами рецептора фарнезоїдах(ЕХЕ), включаючи агоністи ЕХК, такі як кафестол, хенодезоксихолева кислота, ба-етилхенодезоксихолева кислота (обетихолева кислота; ІМТ-747), фексарамін, тропіфексор, цилофексор і МЕТ409.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з модулятором рецептора ТОК5, включаючи агоністи ТОК», такі як ба-етил-23 (5)- метилхолева кислота (ІМТ-777).
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з подвійним агоністом ЕХАЕ/ТОК5, таким як ІМТ-767.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з урсодезоксихолевою кислотою (ШОСА). У ще одному втіленні сполуки формули (І)
Зо або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з норурсодезоксихолевою кислотою (нор-ШОСА).
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з модулятором ЕСЕ19, таким як МОМ282.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з агоністом ЕСЕ21, таким як ВМ5-986036.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором інтегрину, таким як РІ.М-74809 і РІ М-1474.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором ССК2/ССК5, таким як ценікривірок.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором протеази каспази, таким як емриказан.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором галектина-3, таким як ЗЕ-МО-02.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором стеароїл-СоА десатурази (ЗСО), таким як арамхол (арахідиламідохоланова кислота).
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором кінази 1 (А5К1), що регулюють сигнал апоптозу, таким як селонсертиб.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором І ОХІ 2, таким як симтузумаб.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором АСС, таким як 55-0976.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з агоністом рецептора тироїдного гормону-р, таким як МОЇ 3196.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з агоністом СІ Р-1, таким як ліраглутид.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з подвійними агоністами глюкагоноподібного пептиду й рецептора глюкагону, такими як ЗАК425899. бо В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором мітохондріального носія пірувата, таким як М2ОС -0602К.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антиоксидантним агентом, таким як вітамін Е.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором ЗО Т1, інгібітором ЗОЇ Т2 або подвійним інгібітором ЗОЇ Т1 ії 501. 12.
Прикладами таких сполук є дапагліфлозин, сотагліфлозин, канагліфлозин, емпагліфлозин,
ЇІКОб66 і 501 5213.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором діацилгліцерин-О-ацилтрансферази 2 (ОСАТ2), таким як ОСАТ2ЕХ і РЕ- 06865571.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором синтази жирних кислот (ЕАЗМ), таким як ТМВ-2640.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з активатором АМР-активованої протеїнкінази (АМРК), таким як РХІ -770.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антагоністом рецептора глюкокортикоїдів (СК), антагоністом рецептора мінералокортикоїдів (МК) або подвійним антагоністом СК/МК. Прикладами таких сполук є МТ- 3995 ії СОКТ-118335.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антагоністом каннабіноїдного рецептора 1 (СВІ), таким як ІМ102.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з Кіоїпор (КІ В) і активатором рецептора фактора росту фібробластів (ЕСЕЕК), таким як МК-3655 (раніше відомий як МОМ-313).
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором хемокінового (с-с-мотив) ліганда 24 (ССІ 24), таким як СМ101.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антагоністом АЗ, таким як РВЕ-1650.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антагоністом рецептора Ра х 7, таким як БОМ 1019.
Зо В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з агоністами рецептора Р2У13, такими як СЕК-209.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації із сульфатованим оксистеролом, таким як Юиг-928.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антагоністом рецептора лейкотриену 04 (І.Т04), таким як ММ-001.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором Т-клітин-природних кілерів 1 типу (МКТІ), таким як СКІ-0621.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антиліпополісахаридною (І Р5) сполукою, такою як ІММ-124Е.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором МАР, таким як ВІ1467335.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з агоністом аденозинового рецептора АЗ, таким як СЕ-102.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з активатором 5ІКТ-1, таким як М5-20.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з агоністом рецептора 1 нікотинової кислоти, таким як АКІ-3037МО.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антагоністом ТІ К4, таким як УКВ-121.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором кетогексокінази, таким як РЕ-06835919.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з агоністом рецептора адипонектину, таким як АОР-335.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором аутотаксину, таким як РАТ-505 і РЕ8380.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з антагоністом хемокінового (с-с-мотив) рецептора З (ССЗ), таким як бертилімумаб.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації зі стимулятором хлоридних каналів, таким як кобіпростон і любіпростон. бо В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором білка теплового шоку 47 (Н5РА7), таким як МО-І 02-50201.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором фактора транскрипції білка, що зв'язується з регуляторним елементом стеролу (ЗКЕВР), таким як САТ-2003 і МОМ-4463.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з бігуанідином, таким як метформін.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інсуліном.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором глікогенфосфорилази й/або інгібітором глюкозо-6-фосфатази.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації із сульфонілсечовиною, такою як гліпізид, глібенкламід і глімепірид.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з меглітинідом, таким як репаглінід, натеглінід і орміглітинід.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором глюкозидази, таким як акарбоза або міглітол.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором скваленсинтази, таким як ТАК-475.
В іншому втіленні сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у комбінації з інгібітором РТРВІ, таким як тродускемін, ертипротафіб, УТТ-551 і кларамін.
Одержання сполук
Сполуки за даним винаходом можна одержати у вигляді вільної кислоти або її фармацевтично прийнятної солі способами, описаними нижче. У наступному описі таких способів зрозуміло, що, де це доречно, придатні захисні групи будуть додані й згодом вилучені з різних реагентів і проміжних продуктів способом, який буде легко зрозумілий фахівцям в області органічного синтезу. Звичайні процедури застосування таких захисних груп, а також приклади придатних захисних груп описані, наприклад, у книзі Сгеепе5 Ргоїесіїме СгоцПр5 іп Огдапіс зупіпезі5 Р.С.М УУш і Т.М. Сгеепе, А Еайоп, допп Уміеу 5 5оп5, НорокКеп, 2006.
Загальні способи
Зо Усі використані розчинники були аналітичної чистоти. Для реакцій звичайно використовувалися комерційно доступні безводні розчинники. Вихідні матеріали були доступні з комерційних джерел або були отримані відповідно до описаних у літературі процедур. 3,3- бутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін 1,1-діоксид може бути отриманий, як описано в УМО 03/022286 (спосіб 24).
Кімнатна температура відноситься до 20-257С. Склади суміші розчинників дані в об'ємних відсотках або об'ємних співвідношеннях.
ЇСсМ5
Назва приладу - Адіїепі 1290 іпіїпіу ЇЇ.
Спосіб А. Рухлива фаза. А: 0,1 95 НСООН в Н2гО: АСМ (95:5), В: АСМ; швидкість потоку: 1,5 мл/хв; стовпчик: ОКВАХ ХОВ С-18 (50х4,6 мм) 3,5 мкМ.
Спосіб В. Рухлива фаза. А: 10 мм МНАНСОЗ у воді, В: АСМ; швидкість потоку: 1,2 мл/хв; стовпчик: ХВгідде С8 (50х4,6 мм), 3,5 мкМ.
Спосіб С. Рухлива фаза. А: 0,1 95 НСООН у воді: АСМ (95:5), В: АСМ; швидкість потоку: 1,5 мл/хв; стовпчик: АТІ АМТІБЗ ас18 (50х4,6 мм), 5 мкМ.
Спосіб Ю. Рухлива фаза: А: 10 мм МН4ібас у воді, В: АСМ; швидкість потоку: 1,2 мл/хв; стовпчик: 2ограх Ехіепа С18 (50х4,6 мм) 5 мкМ.
Спосіб Е. Рухлива фаза. А: 0,1 95 ТРА у воді: АСМ (95:5), В: 0,1 95 ТРА в АСМ; швидкість потоку: 1,5 мл/хв; Стовпчик: Хбгідде С8 (50х4,6 мм), 3,5 мкМ.
Спосіб Р. Рухлива фаза. А: 0,1 95 ТРА у воді, В: 0,1 95 ТРА в АСМ; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв; стовпчик: ЛОКВАХ ЕСПГІРЗЕ РІ 5 С18 (50х21 мм), 1,8 мкМ.
Спосіб б. Рухлива фаза. А: 0,1 95 ТРА у воді, В: 0,1 95 ТРА в АСМ; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв; стовпчик: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 (2,1х50 мм), 1,7 мкм.
СНРІС
Назва приладу: Умаїег Асдийу І Сіавз5.
Спосіб А. Рухлива фаза. А: 0,1 95 НСООН у воді, В: 0,1 95 НСООН в АСМ; Швидкість потоку: 0,8 мл/хв; Стовпчик: Асдийу ОРІ С НЗ5 ТЗ (2,1х50) мм; 1,8 мкм.
НРІС
Назва приладу - прилади серії Адіепі 1260 Іпбйппйу І з використанням відсотка з УФф- детектуванням (ітахріой. 60 Спосіб А. Рухлива фаза. А: 10 мм МНАНСОЗ у воді, В: АСМ; швидкість потоку: 1,0 мл/хв;
стовпчик: ХВгідде С8 (50х4,6 мм, 3,5 мкм).
Спосіб В. Рухлива фаза. А: 0,1 95 ТЕА у воді, В: 0,1 95 ТЕА в АСМ; швидкість потоку: 2,0 мл/хв; стовпчик: ХВгідде С8 (50х4,6 мм, 3,5 мкм).
Спосіб С. Рухлива фаза. А: 10 мм МН4АОАс у воді тійї-д, В: АСМ; швидкість потоку: 1,0 мл/хв; стовпчик: Рпепотепех Септіпі С18 (150х4,6 мм, 3,0 мкм).
Спосіб ОЮ. Рухлива фаза. А: 0,1 95 ТЕА у воді, В: АСМ; швидкість потоку: 1,0 мл/хв; стовпчик:
АТІ АМТІЗ ас18 (250х4,6 мм, 5,0 мкм).
Хіральна НРІС
Назва приладу - Адіїепі 1260 Іпіпйу ІІ
Спосіб А. Рухлива фаза. А: 0,1 95 ТЕА у н-гексані; В: етанол, потік: 1,0 мл/хв; Стовпчик:
СНІКАЇГ РАК ІА (250х4,6 мм, 5,0 мкм).
Хіральна ЗЕС
Назва приладу - РІС 5ЕС 10 (аналітичний)
Співвідношення СО2 і співрозчинника становить від 60:40 до 80:20.
Спосіб А. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик:
УМО Атуїозе-5ЗА (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб В. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик:
СНігаІрак А0-Н (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб С. Рухлива фаза: 20 мм аміак у метанолі; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: УМО
Сеїїшовзе-5С (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб ОЮ. Рухлива фаза: метанол; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: их АТ (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб Е. Рухлива фаза: 0,595 ізопропіламіну в метанолі; швидкість потоку: 5 мл/хв; стовпчик: Люкс С4.
Спосіб Р. Рухлива фаза: 0,595 ізопропіламіну в метанолі; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: УМС СеїІміозе-5с.
Спосіб б. Рухлива фаза: 0,595 ізопропіламіну в метанолі; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: Люкс АТ.
Спосіб Н. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: І их
А1 (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб І. Рухлива фаза: 0,595 ізопропіламіну в метанолі; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: Спіга! СС5 (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб 9. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: 5 мл/хв; стовпчик:
УМО СеїйІшозе-520 АБ-Н (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб К. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламін у метанолі; швидкість потоку: 4 мл/хв; стовпчик: (А, А)-М/неїКк-01 (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб Ї: рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик:
Спігаісе! ОХ-Н (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб М. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: 5 мл/хв; стовпчик:
УМО СеїйІшозе-5С (250х4,6 мм, 5 мкм).
Спосіб М. Рухлива фаза: метанол, швидкість потоку: 5 мл/хв; стовпчик: СПігаісеІ! ОХ-Н (250х4,6 мм, 5 мкм).
Препаративна НРІ С
Назва приладу - Адіїепі 1290 Іпіпйу ІІ
Спосіб А. Рухлива фаза. А: 0,1 95 ТЕА у воді; мобільна фаза; В: 0,1 95 ТРА в САМ; швидкість потоку: 2,0 мл/хв; стовпчик: Х-Вгідде С8 (50х4,6 мм, 3,5 мкм).
Спосіб В. Рухлива фаза: А: 10 мм МН4АОАс у воді; В: АСМ; швидкість потоку: 35 мл/хв; стовпець:хвиберіть С18 (30х150 мм, 5 мкм).
Спосіб С. Рухлива фаза: А: 10 мм МНАНСОЗ у воді; В: АСМ; швидкість потоку: 1,0 мл/хв; стовпчик: ХВгідде С8 (50х4,6 мм, 3,5 мкм).
Спосіб Ю. Рухлива фаза: А: 0,195 НСООН у воді; В: АСМ; швидкість потоку: 1,0 мл/хв; стовпчик: Х-зеїесі С18 (30х150 мм, 5 мкм).
Хіральна препаративна 5ЕС
Назва приладу - РІС 5ЕС 100 і РБС ЕС 400
Співвідношення СО2 і співрозчинника становить від 60:40 до 80:20.
Спосіб А. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик:
УМО Атуїозе-ЗА (250х30 мм, 5 мкм).
Спосіб В. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик:
СНігаІрак АСБ-Н (250х30 мм, 5 мкм). бо Спосіб С. Рухлива фаза: 20 мм аміак у метанолі; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: УМО
Сей ІМіозе-5С (250х30 мм, 5 мкм).
Спосіб ОЮ. Рухлива фаза: метанол; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: Спіга! ССЗ (250х30
ММ, 5 МКМ).
Спосіб Е. Рухлива фаза: метанол; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: Г их АТ (250х30 мм, 5
МКМ).
Спосіб Р. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: І их
А1 (250х30 мм, 5 мкм).
Спосіб б. Рухлива фаза: 0,595 ізопропіламіну в метанолі; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик: Спіга! ССЗ (250х30 мм, 5 мкм).
Спосіб Н. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА, швидкість потоку: 5 мл/хв; стовпчик:
УМО АтуїЇозе-5С (250х30 мм, 5 мкм).
Спосіб 9. Рухлива фаза: 0,5 95 ізопропіламіну в ІРА; швидкість потоку: З мл/хв; стовпчик:
СпНігаІісеІ! ОХ-Н (250х30 мм, 5 мкм).
Спосіб К. Рухлива фаза: 0,595 ізопропіламіну в метанолі; швидкість потоку: 5 мл/хв; стовпчик: УМО СепПиозе-5С (250х30 мм, 5 мкм).
Спосіб Ї. Рухлива фаза: метанол; швидкість потоку: 5 мл/хв; стовпчик: СпПігаісеІ ОХ-Н (250х30 мм, 5 мкм).
Хіральна препаративна НРІ С
Назва приладу - Адіїепі 1260 Іпіпйу ІІ
Спосіб А. Рухлива фаза: А: 0,1 95 ТЕА у н-гексані; В: етанол; швидкість потоку: 15 мл/хв; стовпчик: СНІКАГ РАК ІА (250х19 мм, 5,0 мкм).
Скорочення
Тепер винахід буде описаний за допомогою наступних прикладів, які жодним чином не обмежують винахід. Усі процитовані документи й джерела включені посиланням.
Приклади
Проміжна сполука 1
Етил-3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-
Зо тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси) пропаноат / о о о ой
За "М во
З М о
До суспензії, що перемішується, 3,3-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-5- феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксида (12 г, 21,1 ммоль) в етилакрилаті
(80 мл) за кімнатної температури, додавали ОМАР (257 мг, 2,11 ммоль). Реакційну суміш нагрівали в запаяній пробірці 72 години при 100 "С. За ходом реакції стежили за допомогою
ТС, яка вказала на неповне перетворення (- 40 95) вихідного матеріалу. Реакційну суміш упарювали й сушили у вакуумі, одержуючи неочищену зазначену в заголовку сполуку, яку відправляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 15 г (неочищена, коричнева смолиста речовина).
ЇСМ5: (спосіб А) 669,3 (М яї- Н), РІ. 3,66 хв, 36,45 95 (макс.).
Проміжна сполука 2 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1, феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота / о но о ой "М
ГА
З М а
Одержання 1
До розчину, що перемішується, етил-3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси) пропаноата (проміжна сполука 1; 40 г, 59,79 ммоль) в 1 4-діоксані (200 мл) за кімнатної температури, краплями додавали НСЇІ (6 н., 200 мл) і нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 80 "С. Після завершення реакції (під контролем І СМ5) реакційну суміш розбавляли крижаною водою (500 мл) і водний шар екстрагували ЕІАс (2х200 мл). Органічну частину сушили над безводним
Ма?5О» і упарювали у вакуумі. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною флеш- хроматографією (елюент: 20-70905 ЕОАсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 39 95 (15 г, коричнева смолиста речовина).
ЇСМ5: (спосіб Е) 641,3 (М яї- Н), РІ. 2,93 хв, 75,38 95 (макс.).
Одержання 2
До суспензії, що перемішується, З3,3-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-5- феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (500 мг, 0,88 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при 0 "С, додавали трет-бутоксид калію (99 мг, 0,88 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 10 хвилин за кімнатної температури. Потім до реакційної суміші додавали В-
Зо пропіолактон (76 мг, 1,05 ммоль) при 0 "С і перемішували реакційну суміш протягом 1 години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТС) реакційну суміш підкисляли 1,5 н. НСІ при 0 "С, і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х10 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг505 і упарювали у вакуумі. Отриманий неочищений продукт очищали колоночною флеш-хроматографією (елюент: 10-50 96 ЕАС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 53 95 (300 мг, біла тверда речовина).
ІЇСМ5: (спосіб Ю) 641,3 (Ма--Н), РІ. 3,48 хв, 96,63 95 (макс.).
Проміжна сполука З
Етил 2-амінобутаноат гідрохлорид о пут
МН».НеЇ
До розчину, що перемішується, 2-амінобутанової кислоти (100 г, 0,97 моль) в етанолі (750 мл) додавали тіонілхлорид (78 мл, 1,07 моль) при 0 "С. Потім реакційну суміш нагрівали протягом 16 годин при 80 "С. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували під 5О0 вакуумом з одержанням сирої зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували як таку на наступній стадії без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 9395 (152 г, біла тверда речовина). 1Н ЯМР (400 МГу, ДМСО-46): б 8,66 (шир. С, ЗН), 4,25-4,16 (м, 2Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 1,84 (т, у Т,2 Гц, 2Н), 1,23. (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,92 (т, 9-7,6 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 4
Етил (Е)-2-(бензиліденаміно) бутаноат о
До розчину, що перемішується, гідрохлориду етил 2-амінобутаноату (проміжна сполука 3; 152 г, 0,91 моль) в ОСМ (900 мл) додавали триєетиламін (152 мл, 1,09 моль) при 0 "С протягом 30 хвилин. До реакційної суміші порціями додавали сульфат магнію (98 г, 0,82 моль) при 0 "с.
Потім до реакційної суміші додавали бензальдегід (84 мл, 0,82 моль) при 0 "С протягом 20 хвилин і перемішували реакційну суміш протягом 16 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували під вакуумом. Отриманий сирий продукт розчиняли в петролейному ефірі (1000 мл) і знову фільтрували через целіт. Потім фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Цей неочищений матеріал у такому виді направляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 90 95 (180 г, блідо-коричнева рідина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): б 8,40 (с, 1Н), 7,79-7,76 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, ЗН), 4,16-4,10 (м, 2Н), 3,98-3,95 (м, 1Н), 1,92-1,89 (м, 1Н), 1,79-1,74 (м, 1Н), 1,19 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0,85 (т, 9-72 Гу,
ЗН).
Проміжна сполука 5
Етил (Е)-2-(бензиліденаміно)-2-етилгексаноат (о)
Зо До розчину, що перемішується, Ман (60 90; 32,8 г, 0,82 моль) в ОМЕ (100 мл) при 0"С повільно додавали протягом 30 хвилин етил (Е)-2-(бензиліденаміно)бутаноат (проміжна сполука 4; 180 г, 0,82 моль) в ОМЕ (800 мл). Потім реакційну суміш перемішували 1,5 години за кімнатної температури. До реакційної суміші додавали н-бутилиодид (93 мл, 0,82 моль) при 0 "С і суміш перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили 2-пропанолом (100 мл) при 0 "С, а потім розбавляли водою (1000 мл). Водний шар екстрагували петролейним ефіром (1000 мл). Органічний шар промивали розсолом (200 мл) і сушили над безводним Маг5О»4. Органічну частину концентрували під вакуумом, і отриманий неочищений матеріал відправляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 88 95 (200 г, жовта рідина). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 8,34 (с, 1Н), 7,80-7,77 (м, 2Н), 7,47-7,44 (м, ЗН), 4,16 (кВ, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,51-1,79 (м, 4Н), 1,31-1,18 (м, 7Н), 0,88-0,84 (м, 6Н).
Проміжна сполука 6
Етил 2-аміно-2-етилгексаноат о
НьЬМ 2 пе
До розчину, що перемішується, етил (Е)-2-(бензиліденаміно)-2-етилгексаноату (проміжна сполука 5; 200 г, 0,73 моль) у петролейному ефірі (500 мл) додавали розведену НСІ (1000 мл, 1,5 н.) при 0 "С, і реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) органічний шар відокремлювали, а водний шар промивали ЕТОАс (2х100 мл). Потім водний шар подлужнювали (рН - 8,5), використовуючи твердий бікарбонат натрію (200 г), і екстрагували ЕІОАс (2х200 мл). Органічний шар промивали водою (2х15 мл). Об'єднану органічну частину сушили над безводним Маг5Ох і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Неочищений матеріал у такому виді направляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення.
Вихід: 80 95 (110 г, блідо-жовта рідина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6 4,08 (кВ, 9У-7,1 Гц, 2Н), 1,68-1,00 (м, 13Н), 0,85 (т, 9У-7,2 Гц,
ЗН), 0,77 (т, У-7,4 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 7 2-аміно-2-етил-М-фенілгексанамід
М ти
Н
До розчину, що перемішується, аніліну (48,3 мл, 534 ммоль) в ТНЕ (250 мл) при -78 С краплями протягом 30 хвилин додавали н-Виїі (2,6 М у гексані; 205 мл, 534 ммоль). і перемішували реакційну суміш протягом 45 хвилин за температури від -25 "С до -30 "С. Потім до реакційної суміші додавали етил 2-аміно-2-етилгексаноат (проміжна сполука 6; 50 г, 267 ммоль) в ТНЕ (250 мл) при -78 "С і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при -78 70.
Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили водою (500 мл) при - 7870. Реакційну суміш екстрагували Е(Ас (2х250 мл), і органічний шар промивали водою (2х15 мл). Органічну частину сушили над безводним Маг5О4 і концентрували під вакуумом, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді неочищеної речовини. Неочищений продукт розчиняли в петролейному ефірі (1000 мл). Органічну частину промивали 30 95 метанолом у воді (2х250 мл) і сушили над безводним Маг5О:. Органічну частину концентрували під
Зо вакуумом, і отриману неочищену речовину направляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 66 г (сира, коричнева рідина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 7,64 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,30 (т, 9У-7,4 Гц, 2Н), 7,05 (т, 9-7,4 Гу, 1Н), 6,55 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 1,76-1,07 (м, 1ОН), 0,86-0,77 (м, 6Н).
Проміжна сполука 8 2-етил-М1-фенілгексан-1,2-діамін
Н
До розчину, що перемішується, 2-аміно-2-етил-М-фенілгексанаміду (проміжна сполука 7; 66 г, 0,28 моль) в ТНЕ (600 мл) додавали диметилсульфід борану (2М в ТНЕ, 253 мл, 0,51 моль) при 0 "С, і нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 70 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили метанолом (300 мл) при 0 "С. Потім реакційну суміш нагрівали протягом 2 годин при 70 "С. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, і отриманий залишок розчиняли в Е(Ас (1000 мл). Органічний шар промивали водою (2х150 мл), сушили над безводним Маг5О4 і концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений продукт очищали колоночною хроматографією на Ізоїега (елюент: 4095 ЕАс у гексані; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 82 90 (50 г, коричнева рідина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 7,04 (т, 9-72 Гц, 2Н), 6,61 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,49 (т, 9-72 Гу,
1Н), 5,15 (т, 9У-4,68 Гу, 1Н), 2,79 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 1,39-1,17 (м, ТОН), 0,88-0,79 (м, 6Н).
Проміжна сполука 9 1,2-біс (2,4-дибром-5-метоксифеніл)удисульфан
Вг Вг Вг Вг
До розчину, що перемішується, З-метоксибензолтіолу (100 г, 0,7 моль) у метанолі (1000 мл) краплями додавали бром (73 мл, 1,4 моль) при 0 "С і перемішували реакційну суміш протягом 24 годин за кімнатної температури. Реакційну суміш упарювали у вакуумі, і отриманий неочищений продукт розбавляли ЕІОАс (2000 мл) і промивали водою (2х500 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг50О5 і концентрували під вакуумом. Отриманий сирий продукт розчиняли в крижаній оцтовій кислоті (600 мл), краплями додавали бром (20 мл) за кімнатної температури й перемішували реакційну суміш протягом 2 годин за кімнатної температури.
Отриману тверду речовину відфільтровували, розтирали з ОСМ і сушили у вакуумі з одержанням чистої зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 37 95 (78 г, біла тверда речовина). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-46): б 7,69 (с, 2Н), 7,17 (с, 2Н), 3,84 (с, 6Н).
Проміжна сполука 10 2,4-дибром-5-метоксибензолсульфонілхлорид обо
Х/
Ве
Вг Вг
До суспензії, що перемішується, 1,2-біс (2,4-дибром-5-метоксифеніл) дисульфану (проміжна сполука 9; 20,0 г, 33,67 ммоль) і нітрату калію (17,02 г, 168,35 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл) краплями додавали сульфурилхлорид (13,6 мл, 168,35 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували 24 години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем
ТС) реакційну суміш виливали в колотий лід і отриману тверду речовину відфільтровували.
Тверду речовину промивали водою й сушили під вакуумом з одержанням чистої зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 91 95 (22,5 г, біла тверда речовина). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): б 8,05 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 4,01 (с, ЗН).
Зо Проміжна сполука 11 2,4-дибром-5-метокси-М-(3-((феніламіно)метил)гептан-3-іл) бензолсульфонамід о. о
Вг Вг
Мн
До розчину, що перемішується, 2-етил-М1-фенілгексан-1 2-діаміну (проміжна сполука 8; 4,9 г, 22,34 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали 2,4-дибром-5-метоксибензолсульфонілхлорид (проміжна сполука 10; 10,5 г, 28,91 ммоль) і триетиламіну (9,3 мл, 67,02 ммоль) при 0 "С, і перемішували реакційну суміш протягом 16 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТС) реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл). Органічний шар промивали водою (2х15 мл) і сушили над безводним Маг50Ох. Органічну частину концентрували під вакуумом і отриманий сирий продукт очищали колоночною хроматографією на ІзоїЇега (елюент: 1095 ЕЮАСсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 59 95 (7,2 г, біла тверда речовина). 1Н ЯМР (400 МГу, ДМСО-аб): 6 8,01 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,03 (т, 9-81 Гц, 2Н), 6,54-6,46 (м, ЗН), 4,80 (т, 9У-5,1 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,07-2,96 (м, 2Н), 1,66-1,41 (м, 4Н), 1,15-0,95 (м, 4Н), 0,78-0,69 (м, 6Н).
Проміжна сполука 12
7-бром-3-бутил-3-етил-8-метокси-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1- діоксид ох ?
ЩО 7 Кт
Вг М
До розчину, що перемішується, 2,4-дибром-5-метокси-М-(3-((феніламіно)метил)гептан-3- іл)бензолсульфонаміду (проміжна сполука 11; 7,2 г, 13,1 ммоль) в ОМЕ (50 мл) додавали карбонат калію (3,62 г, 26,2 ммоль) і порошок міді (834 мг, 13,1 ммоль), і нагрівали реакційну суміш протягом 24 годин при 150 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали Е(ОАс (25 мл). Органічну частину концентрували під вакуумом і отриманий сирий продукт очищали колоночною хроматографією на ІзоїЇега (елюент: 10 956 ЕОАсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 83 95 (5,1 г, біла тверда речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6): б 7,43-7,30 (м, 4Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 7,03-7,01 (м, 2Н), 4,00- 3,60 (м, 5Н), 1,62-1,34 (м, 4Н), 1,08-0,95 (м, 4Н), 0,74-0,71 (м, 6Н). СМ: (спосіб А) 467,0 (М кю),
КІ. 3,06 хв., 95,31 95 (макс.).
Проміжна сполука 13 7-бром-3-бутил-3-етил-8-метокси-2-(4-метоксибензил)-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін 1,1-діоксид б о
ТОК
Вг М
До розчину, що перемішується, 7-бром-3-бутил-3-етил-8-метокси-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 12; 20,0 г, 42,7 ммоль) у М-метил-2- піролідоні (100 мл) додавали С52СО3 (27,8 г, 85,5 ммоль) і п-метоксибензилбромід (7,98 мл, 39,5 ммоль) при 0 "С і перемішували реакційну суміш 1 годину за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТС) реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (200 мл) і органічний шар промивали водою (2х50 мл). Органічну частину сушили над безводним Маг5Ох і концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений продукт очищали колоночною
Зо хроматографією на ІзоЇега (елюент: 10 956 ЕЮАСсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 64 95 (16 г, біла тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб А) 587,2 (М к), КІ. 3,51 хв., 92,94 95 (макс.).
Проміжна сполука 14
З-бутил-3-етил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін 1,1-діоксид
/ о о. о но | Кт ? М
До розчину, що перемішується, 7-бром-3-бутил-3-етил-8-метокси-2-(4-метоксибензил)-5- феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 13; 16,0 г, 272 ммоль) в ОМЕ (120 мл), додавали тіометоксид натрію (9,5 г, 136,1 ммоль) і нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 60 "С. Після завершення реакції (під контролем ГСМ5) реакційну суміш розбавляли ЕАс (200 мл) і органічний шар промивали водою (2х50 мл). Органічну частину сушили над безводним Ма»5О:, потім концентрували у вакуумі й отриманий неочищений продукт очищали колоночною хроматографією ІзоЇїега (елюент: 10 95 ЕЮАСс/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 65 95 (9,2 г, біла тверда речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 10,37 (шир. 3, 1Н), 7,31-7,22 (м, 5Н), 7,01-6,65 (м, 6Н), 4,32- 4,13 (м, 2Н), 4,10-3,90 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,62-1,34 (м, 4Н), 1,08-0,98 (м, 4Н), 0,74- 0,65 (м, 6Н). Ї СМ: (спосіб Е) 541,2 (Ма--Н), КІ. 2,86 хв., 93,67 95 (макс.).
Проміжна сполука 15 3-((3-бутил-3-етил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота / о но. лілю о "М бю
З М о
До розчину, що перемішується, З3-бутил-3-етил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-
Б-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 14; 1 г, 1,85 ммоль) в ТНЕ (3 мл) при 0 "С, додавали трет-бутоксид калію (208 мг, 1,85 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 15 хвилин. Потім краплями додавали розчин рД- пропіолактону (148 мг, 2,03 ммоль) в ТНЕ (2 мл) і перемішували реакційну суміш протягом З годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили розведеною НСІ (1,5 н., 5 мл), а потім розбавляли водою (5 мл). Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х20 мл), і об'єднаний органічний шар промивали водою (20 мл) і розсолом (20 мл) і сушили над безводним Маг5О:4. Органічну частину фільтрували,
Зо концентрували під вакуумом і отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією ІзоЇега (елюент: 3595 ЕАсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 48 95 (550 мг, біла тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб А) 613,3 (М яї- Н), РІ. 3,04 хв, 91,99 95 (макс.).
Проміжна сполука 16
Метил 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)- 7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси)-2-гідроксипропаноат
/ о он о,о
ТИС о в М ще
До розчину, що перемішується, 3,3-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-5- феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (500 мг, 0,87 ммоль) в ОМЕ (10 мл), додавали С52СО3 (0,57 г, 1,76 ммоль) і метил-2,3-епоксипропаноат (0,18 г, 1,76 ммоль) і нагрівали реакційну суміш протягом 12 годин при 50 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили водою (10 мл) і водний шар екстрагували ЕІЮАс (2х15 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (15 мл) і розсолом (15 мл) і сушили над безводним Маг5О». Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоЇега (елюент: 20 95 ЕІЮАс/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 33 95 (200 мг, безбарвна смолиста речовина).
ЇСМ5: (спосіб А) 671,2 (М яї- Н), РІ. 3,32 хв, 44,28 95 (макс.).
Проміжна сполука 17 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси)-2-гідроксипропанова кислота / о он 9,9 тво о в М о
До розчину метил-3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл- 2,3,4,5-тетрагідробензо-1,2,5-тіадіазепін-8-іл)окси)-2-гідроксипропаноату (проміжна сполука 16; 200 мг, 0,31 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл), додавали розведену НСІ (6 н., З мл) і нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 80 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш розбавляли крижаною водою (5 мл) і водний шар екстрагували ЕІЮАс (2х10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл) і сушили над безводним Маг5О». Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал відправляли на наступну стадію як такий без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 200 мг (неочищена безбарвна смолиста речовина).
Зо ЇСМ5: (спосіб А) 657,2 (МН), КІ. 3,0 хв, 36,70 95 (макс.).
Проміжна сполука 18
Метил-3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)-2-гідроксипропаноат он 90,9 о з М
До розчину, що перемішується, 3,3-дибутил-8-гідрокси-7-(метилтіо)-5-феніл-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (0,63 г, 0,002 ммоль) в ОМЕ (9 мл) додавали
С52СО3 (0,92 г, 0,003 ммоль) і метил-2,3-епоксипропаноат (1,28 г, 0,0126 ммоль; додавали порціями в З рівних кількостях через 72 години), і реакційну суміш перемішували 72 години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили розведеною НСІ (1,5 н., 20 мл) і водний шар екстрагували ЕАс (2х50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (20 мл) і розсолом (20 мл) і сушили над безводним Маг50О.
Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоЇега (елюент: 25 95 ЕІОАС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 28 95 (220 мг, біла тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб Е) 550,8 (МаА-Н), КІ. 3,22 хв, 92,74 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) КІ. 6,15 хв, 94,48 905 (макс.).
Проміжна сполука 19
Метил (5)-3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)окси)- 2-гідроксипропаноат і метил (К)-3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси)-2-гідроксипропаноат он ом он ом лоурио "МН ДО - о "МН
АК А о З
Два енантіомера рацемічного метил 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси)-2-гідроксипропаноату (проміжна сполука 18; 216 мг, 0,39 ммоль) розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (спосіб А). Матеріал концентрували під вакуумом при 40 "С. Перша елюйована фракція відповідає енантіомеру 1, а друга елюйована фракція відповідає енантіомеру 2. Абсолютна конфігурація двох енантіомерів невідома.
Потім кожну із двох фракцій окремо обробляли для подальшого очищення. Отриманий
Зо залишок підкисляли розведеною НОСІ (1,5 н., РН -- 4) і водний шар екстрагували ЕІЮАсС (3х5 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл) і сушили над безводним Маг50». Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом при 40 С з одержанням очищеного енантіомера зазначеної в заголовку сполуки.
Енантіомер 1. Вихід: 46 95 (100 мг, безбарвна смолиста речовина). СМ: (спосіб Е) 551,2 (М ж Н), КІ. 2,77 хв, 98,09 95 (макс.). Хіральна 5ЕС: (спосіб А) РІ. 3,58 хв, 99,10 95 (макс.).
Енантіомер 2. Вихід: 41 95 (90 мг, безбарвна смолиста речовина). СМ: (спосіб Е) 551,1 (Ме Н), КІ 2,77 хв, 91,29 95 (макс.). Хіральна 5ЕС: (спосіб А) РІ. 4,59 хв, 99,24 95 (макс.)
Проміжна сполука 20 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)/окси)бутанова кислота
/ о оо тре Кк
ГА
З М о
До розчину, що перемішується, 3,3-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-5- феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (300 мг, 0,52 ммоль) в ТНЕ (10 мл), додавали трет-бутоксид калію (65 мг, 0,58 ммоль) і В-бутиролактон (68 мг, 0,79 ммоль) і нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 60 "С. Після завершення реакції (під контролем ТС) реакційну суміш гасили розведеною НСІ (1,5 н., 5 мл) і водний шар екстрагували ЕІОАс (2х10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл) і сушили над безводним Маг250О54. Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на Ізоїега (елюент: 40 95 ЕАсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 72 95 (250 мг, безбарвна смолиста речовина).
ЇСМ5: (спосіб Е) 655,3 (МАН), КІ. 3,03 хв, 89,11 95 (макс.).
Проміжна сполука 21
Етил 2-аміногексаноат гідро хлорид о утро
МН».НеЇ
До розчину, що перемішується, ОіІ -норлейцину (100 г, 0,76 моль) в етанолі (1 л) додавали тіонілхлорид (60,8 мл, 0,84 моль) при 0 "С їі нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 80 "С. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням сирої зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували як таку на наступній стадії без якого- небудь додаткового очищення. Вихід: 97 95 (145 г, коричнева смолиста тверда речовина). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): б 8,80 (с, ЗН), 4,33-4,23 (м, 2Н), 4,09-4,07 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 2Н), 1,61-1,56 (м, 1Н), 1,48-1,33 (м, 6Н), 1,03-0,88 (м, ЗН).
Проміжна сполука 22
Етил(Е)-2-(бензиліденаміно)гексаноат о 7 ще
Зо До розчину, що перемішується, гідрохлориду етил 2-аміногексаноату (проміжна сполука 21; 145 г, 0,74 моль) в ОСМ (1,5 л) додавали триетиламін (124 мл, 1,2 моль) при 0 "С протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші при 0 "С порціями додавали сульфат магнію (89,2 г, 0,74 моль). Потім до реакційної суміші додавали бензальдегід (75,6 мл, 0,74 моль) при 0 "С протягом 20 хвилин і потім реакційну суміш перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури.
Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш фільтрували через целітї і фільтрат концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений продукт розчиняли в петролейному ефірі (1000 мл), знову фільтрували через целіт і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Цей неочищений матеріал у такому виді направляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 98 905 (180 г,
коричнева рідина). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): б 8,30 (с, 1Н), 7,82-7,80 (м, 2Н), 747-742 (м, ЗН), 4,26-4,20 (м, 2Н), 3,99-3,95 (м, 1Н), 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,89 (м, 1Н), 1,40-1,24 (м, 7Н), 0,95-0,91 (м, ЗН).
Проміжна сполука 23
Етил (Е)-2-(бензиліденаміно)-2-бутилгексаноат 6) ле
До розчину, що перемішується, Ман (60 905, 29,1 г, 0,73 моль) в ОМЕ (250 мл) при 0"С повільно додавали розчин етил (Е)-2-(бензиліденаміно)гексаноату (проміжна сполука 22; 180 г, 0,73 моль) в ОМЕ (250 мл) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували 1,5 години за кімнатної температури. Потім додавали розчин н-бутилиодиду (82,7 мл, 0,73 моль) в ОМЕ (250 мл) при 0 "С і перемішували реакційну суміш протягом 1 години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш розбавляли водою (1000 мл) і водний шар екстрагували петролейним ефіром (1000 мл). Органічний шар промивали розсолом (200 мл) і сушили над безводним Ма»5О:. Органічну частину концентрували під вакуумом, і отриманий неочищений матеріал відправляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 95 95 (210 г, коричнева рідина).
Проміжна сполука 24
Етил 2-аміно-2-бутилгексаноат о
НОМ
До розчину, що перемішується, етил (Е)-2-(бензиліденаміно)-2-бутилгексаноату (проміжна сполука 23; 210 г, 0,76 моль) у петролейному ефірі (1000 мл) додавали розведену НСІ (1000 мл, 1,5 н.) при 0 "С, і реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 16 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) органічний шар відокремлювали й промивали ЕТАс (2х100 мл). Потім водний шар підлужнювали (рН - 10), використовуючи розчин гідроксиду натрію, і екстрагували ЮСМ (2х1000 мл). Об'єднану органічну частину
Зо промивали водою (2х1000 мл), розсолом (1000 мл) і сушили над безводним Маг5Ох4. Органічну частину концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, яку відправляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 52 95 (85 г, коричнева рідина). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 4,11-4,04 (м, 2Н), 1,78-1,61 (м, 4Н), 1,60-1,51 (м, ЗН), 1,50- 1,22 (м, 7Н), 1,20-0,99 (м, ЗН), 0,95-0,75 (м, 6Н).
Проміжна сполука 25 2-аміно-2-бутил-М-фенілгексанамід їй
Н ли
Н
До розчину, що перемішується, аніліну (19,1 мл, 209 ммоль) в ТНЕ (250 мл) при -78 С краплями протягом 30 хвилин додавали п-Виїі (2,6 М у гексані, 250,7 мл, 627 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 45 хвилин за температури від -25 "С до -30 "С. Потім до реакційної суміші додавали розчин етил 2-аміно-2-бутилгексаноату (проміжна сполука 24; 45 г, 209 ммоль) в ТНЕ (200 мл) при -78 "С і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при цій температурі. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили при - 78 7С ізопропанолом (100 мл), а потім крижаною водою (500 мл), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 1 години за температури кімнатна температура. Водну частину екстрагували ЕЮАс (2х250 мл), і об'єднаний органічний шар промивали водою (2х50 мл).
Органічну частину сушили над безводним Маг5О54 і концентрували під вакуумом, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді неочищеної речовини. Отриманий неочищений матеріал розчиняли в петролейному ефірі (1000 мл), промивали 30 95 метанолом у воді (2х250 мл) і сушили над безводним Маг5О»х. Органічну частину концентрували під вакуумом, і отриману неочищену речовину направляли на наступну стадію без якого-небудь додаткового очищення.
Вихід: 60 г (неочищена речовина, коричнева рідина).
ЇСМ5: (спосіб А) 263,3 (М кю), РІ. 1,29 хв, 95,84 95 (макс).
Проміжна сполука 26 2-бутил-М1-фенілгексан-1, ,2-діамін
Н
До розчину, що перемішується, 2-аміно-2-бутил-М-фенілгексанаміду (проміжна сполука 25; 100 г, 0,38 моль) в ТНЕ (1 л) додавали комплекс диметилсульфіду й борану (2 М у ТНЕ, 476 мл, 0,95 моль) при 0 "С, і нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 70 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили метанолом (300 мл) при 0 "С їі нагрівали реакційну суміш протягом 2 годин при 70 "С. Потім реакційну суміш концентрували під вакуумом. Отриманий залишок розчиняли в ЕТОАс (1000 мл), і органічний шар промивали водою (2х300 мл) і сушили над безводним Маг50». Органічну частину концентрували у вакуумі й отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоЇега (елюент: 0- 2596 ЕЮАс у гексані; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.
Вихід: 39 95 (37 г, коричнева рідина).
Проміжна сполука 27
Зо 2,4-дихлор-5-метоксибензолсульфонова кислота во
М//
СІ СІ
До розчину, що перемішується, хлорсульфонової кислоти (60 мл) при 0 "С порціями додавали 2,4-дихлоранізол (20 г, 113 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом З годин за температури від 0 до 10 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш виливали на колотий лід при інтенсивному перемішуванні й отриману тверду речовину відфільтровували. Тверду речовину промивали кілька разів крижаною водою (50 мл), петролейним ефіром (50 мл), а потім сушили у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 70 95 (19 г, брудно-біла тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб А) 255,0 (М я -Н), КІ. 2,66 хв, 96,06 95 (макс.).
Проміжна сполука 28 2,4-дихлор-5-метокси-М-(5-(феніламіно)метил)нонан-5-іл) бензолсульфонамід оди
І З у сі СІ
МН
Розчин 2,4-дихлор-5-метоксибензолсульфонової кислоти (проміжна сполука 27; 10 г, 41,5 ммоль) в ЗОСІ2 (20 мл) нагрівали протягом 12 годин при 70 "С. Після повної витрати вихідного матеріалу реакційну суміш концентрували під вакуумом і отриманий залишок розчиняли в ТНЕ (50 мл). Розчин триєетиламіну (17 мл, 124,7 ммоль) в ТНЕ (100 мл), а потім додавали 2-бутил-
М1-фенілгексан-1,2-діамін (проміжна сполука 26; 12,4 г, 49,9 ммоль) при 0 "С і перемішували реакційну суміш 4 години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем
ТІ С) реакційну суміш гасили крижаною водою (30 мл) і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (100 мл) і розсолом (100 мл) і сушили над безводним Маг5О». Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоЇїега (елюент: 25-35 Фо
ЕКОАсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 40 Фо (8 г, брудно-біла тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб Е) 487 1 (МН), КІ. 2,93 хв, 43,66 95 (макс.).
Проміжна сполука 29
З,3-дибутил-7-хлор-8-метокси-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксид ой
СІ М
До розчину, що перемішується, 2,4-дихлор-5-метокси-М-(5-(феніламіно)метил)нонан-5- іл)бензолсульфонаміду (проміжна сполука 28; 4 г, 8,21 ммоль) в ОМЕ (20 мл), додавали безводний К2СОЗ (2,26 г, 16,42 ммоль) і порошок міді (0,52 г, 8,21 ммоль) і нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 120 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш фільтрували через целіт, і шар целіту промивали ОСМ (10 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі й отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією ІзоїЇега (елюент: 2-20 96 ЕОАсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 24 95 (900 мг, тверда речовина брудно-білого кольору).
ЇСМ5: (спосіб Е) 4511 (М яї- Н), РІ. 2,96 хв, 34,15 95 (макс.).
Зо Проміжна сполука 30
З,3-дибутил-7-хлор-8-метокси-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксид оо
СІ М
До розчину 3,3-дибутил-7-хлор-8-метокси-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 29; 0,9 г1,2 ммоль) в ОСМ (4 мл) при -78 "С, додавали ВВгЗ (1 М в ОСМ; 4 мл, 4 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом З год. за температури від - 10 С до 0 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили крижаною водою (10 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл). Органічну частину сушили над безводним Маг5О:, фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоЇега (елюент: 20 95 ЕІЮАс/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 22 95 (195 мг, жовта смолиста речовина).
ЇСМ5: (спосіб Е) 437 1 (МН), КІ. 2,80 хв, 53,01 95 (макс.).
Проміжна сполука 31 5-(4-бромфеніл)-3,3-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксид / о 9,9
ОК
? М
Вг
До розчину, що перемішується, 3,3-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-5- феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (З г, 5,27 ммоль) в ОМЕ (18 мл) при 0 С додавали розчин М-бромсукциніміду (1,03 г, 5,80 ммоль) в ОМЕ (12 мл), і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТС) реакційну суміш виливали в крижану воду (20 мл), перемішували й фільтрували. Отриману тверду речовину очищали колоночною хроматографією на ІзоїЇега (елюент: 2595 ЕЮАсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 82 95 (2,8 г, біла тверда речовина).
ІЇСМ5: (спосіб В) 648,2 (М чж-- 2), РІ. 4,65 хв, 67,27 95 (макс.).
Проміжна сполука 32
З,З-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-5- (4-метоксифеніл)-7-(метилтіо)-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксид / о 9,9 ? М о,
До розчину 5-(4-бромфеніл)-3,3-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 31; 2,0 г, 3,09 ммоль) в ОМЕ (20 мл) при 0 "С, додавали бромід міді (44 мг, 0,31 ммоль), а потім свіжоприготовлений розчин метоксиду натрію (приготовлений іп 5йи шляхом додавання натрію (0,35 г, 15,4 ммоль) до сухого метанолу (10 мл)). Потім реакційну суміш нагрівали протягом 24 годин при 100 "С. Після завершення реакції (під контролем ШРІ С) реакційну суміш гасили розведеною НСІ (1,5 н., 10 мл) і водний шар екстрагували сумішшю ЕгоАс і РЕ (1:1) (2х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (50 мл) і розсолом (50 мл) і сушили над безводним Маг5О».. Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоЇїега (елюент: 20 95 ЕІЮАСсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 81 95 (1,5 г, блідо-жовта тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб Е) 599,3 (М яї- Н), РІ. 3,38 хв, 99,50 95 (макс.).
Проміжна сполука 33 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-5-(4-метоксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота / о) ой но о -М
ОА
З М о,
До розчину /3,3-дибутил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-5-(4-метоксифеніл)-7-(метилтіо)- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 32; 1,5 г, 2,64 ммоль) в
ТНЕ (20 мл), додавали трет-бутоксид калію (326 мг, 2,9 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 10 хвилин при 0"С. Потім додавали В-пропіолактон (209 мг, 2,9 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом З годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили розведеною НІ (1,5 н., 20 мл) і водний шар екстрагували ЕІОАс (2х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (30 мл) і розсолом (30 мл) і сушили над безводним Маг250О54. Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією ІзоїЇега (елюент: 0-70 96 ЕАСсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 48 95 (850 мг, біла тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб Е) 670,8 (МН), КІ. 3,37 хв, 94,99 95 (макс.).
Проміжна сполука 34 3-((3,3-дибутил-5-(4-метоксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота но о о "МН
СОСКА
З М о,
До розчину 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-5-(4-метоксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси) пропанової кислоти (проміжна сполука 33; 850 мг, 1,27 ммоль) у толуолі (10 мл) додавали трифеніламін (621 мг, 2,54 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 10 хвилин при 0 "С. Потім додавали ТЕА (1,9 мл, 25,4 ммоль) і реакційній суміші давали можливість перемішуватися протягом 16 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією ІзоїЇега
(елюент: 0-595 Меоп/ОСМ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 92 95 (650 мг, тверда речовина брудно-білого кольору).
ЇСМ5: (спосіб Е) 550,8 (МН), КІ. 3,24 хв, 94,98 95 (макс.).
Проміжна сполука 35
Ізопропіл-3-((3,3-дибутил-5-(4-гідроксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропаноат о. голо А "МН
ТКА
З М но
До розчину 3-((3,3-дибутил-5-(4-метоксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси) пропанової кислоти (проміжна сполука 34; 300 мг, 0,54 ммоль) в
ОСМ (10 мл) при -78 "С, додавали ВВгЗ (1,1 мл, 1,09 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при -30 "С. Після завершення реакції (під контролем ШРІ С) реакційну суміш гасили ізопропіловим спиртом і концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією ІзоЇега (елюент: 0-5 96 МеОН/ОСМ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 150 мг (брудно-біла тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб А) 578,8 (МН), КІ. 2,88 хв, 83,38 95 (макс.). (Примітка: під час гасіння ізопропіловим спиртом спостерігається продукт етерифікації бажаної сполуки, на що вказує | СМ5)
Проміжна сполука 36
З-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-8-метокси-2-(4-метоксибензил)-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксид б 9 ос т М «о
До дегазованого розчину 7-бром-3-бутил-3-етил-8-метокси-2-(4-метоксибензил)-5-феніл- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 13; 3,5 г, 6,34 ммоль) в 1,4-діоксані (35 мл) додавали трет-бутоксид натрію (1,2 г, 12,6 ммоль), ксантфос (0,073 г, 0,13
Зо ммоль) і Рагаваз (0,058 г, 0,06 ммоль), і розчин дегазували протягом 10 хвилин в атмосфері М2.
Додавали М,М-диметиламін (3,5 мл, 31,7 ммоль), і нагрівали реакційну суміш протягом 48 годин при 100 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш концентрували й отриманий залишок розбавляли ЕЇОАс (75 мл). Органічний шар промивали водою (2х75 мл) і розсолом (75 мл), сушили над безводним Маг5О54 і концентрували під вакуумом. Отриманий сирий продукт очищали колоночною хроматографією на ІзоЇїега (елюент: 3095 ЕЮАсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 40 90 (1,4 г, коричнева смолиста речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 7,34-7,28 (м, 5Н), 7,11-7,02 (м, ЗН), 6,84 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 4,50. (шир. с, 2Н), 4,12 (шир. с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 2,68 (с, 6Н), 1,42-1,25 (м, 2Н), 1,19-1,05 (м, 2Н), 0,95-0,81 (м, 4Н), 0,73-0,58 (м, 6Н). Г/СМ: (спосіб Е) 552,1 (Ма--Н), КІ. 2,80 хв., 81,8 95 (макс.).
Проміжна сполука 37
З-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-8-гідрокси-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксид 90,0 но. ой ! о
До розчину, що перемішується, З-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-8-метокси-2-(4- метоксибензил)-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 36; 0,7 г, 1,22 ммоль) в ОМЕ (10 мл), додавали метоксид натрію (0,5 г, 6,32 ммоль) і нагрівали реакційну суміш протягом 16 годин при 100 "С. По завершенню реакції (контролювали за допомогою ТІ С і ГСМ5) реакційну суміш концентрували під вакуумом і отриманий залишок розбавляли ЕЮАс (20 мл). Органічний шар промивали водою (2х20 мл) і розсолом (20 мл), сушили над безводним Ма»25О4 і концентрували під вакуумом. Отриманий сирий продукт очищали колоночною хроматографією на ІзоЇега (елюент: 70 96 ЕАС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 60 95 (0,4 г, брудно-біла тверда речовина).
ЇСМ5: (спосіб Е) 418,2 (МН), КІ. 2,14 хв, 88,9 95 (макс).
Проміжна сполука 38
Метил тритилсерінат щі)
Дств 7-79 М РЕ о о розчину, що перемішується, гідрохлориду метилсерінату (0,65 г, 0,5 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали триетиламін (2 мл, 1,50 ммоль) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Потім додавали тритилхлорид (1,67 г, 0,6 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 16 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили водою (10 мл) і водний шар екстрагували ОСМ (2х10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл) і сушили над безводним Маг5О».. Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали
Зо колоночною хроматографією на ІзоЇїега (елюент: 7 90 ЕЮАСсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 33 9о (0,7 г, біла тверда речовина). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ): б 7,54-7,50 (м, 6Н), 7,32-7,27 (м, 6Н), 7,24-7,20 (м, ЗН), 3,74-3,72 (м, 1Н), 3,62-3,51 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,00 (шир. с., 1Н), 2,33 (шир. с., 1Н).
Проміжна сполука 39
Метил О-(3-бутил-3-етил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)-М-тритилсерінат. б ри.
РИ СМН 0,9 троє о : М
До розчину, що перемішується, З3-бутил-3-етил-8-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-
Б-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5 бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 14; 400 мг, 0,74 ммоль) у толуолі (10 мл) при 0 "С, додавали трифенілфосфін (388 мг, 1,48 ммоль) і метилтритилсерінат (проміжна сполука 38; 333 мг, 0,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім краплями додавали ОІАО (225 мг, 1,11 ммоль) при 0 "С ї нагрівали реакційну суміш протягом З годин при 120 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш концентрували під вакуумом. Отриманий залишок розбавляли водою (10 мл) і водний шар екстрагували ЕАс (2х10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл) і сушили над безводним Маг5О4. Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією ІзоЇега (елюент: 10-25 95 ЕАСсС/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 99 95 (660 мг, тверда речовина брудно-білого кольору). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): 5. 7,45-7,44 (м, 7Н), 7,32-7,26 (м, 11Н), 7,20-7,17 (м, ЗН), 7,06 (с, 1Н), 6,91-6,89 (м, 4Н), 4,25 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,74 (д, 9У-0,4 Гц, 2Н), 3,19 (т, 9У-0,4 Гц, 4Н), 3,15 (с, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,24-1,23 (м, ЗН), 1,21-1,13 (м, 2Н), 0,99 (с, ЗН), 0,66 (с, 6Н).
Проміжна сполука 40
Метил О-(3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл) серінат
Мне оо о 5 М
До розчину, що перемішується, метил-О-(3-бутил-3-етил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)- 1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)-М-тритилсеріната (проміжна сполука 39; 300 мг, 0,44 ммоль) у толуолі (5 мл) при 0 "С, додавали трифеніламін (166 мг, 0,67 ммоль) і ТЕА (774 мг, 6,78 ммоль), і перемішували реакційну суміш протягом 16 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТС) реакційну суміш виливали в крижану воду (10 мл), і водний шар екстрагували ЕАс (2х10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл). Потім органічну частину сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією ІзоЇїега (елюент: 25 96 Меоп/ОСМ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 79 95 (140 мг, зелена тверда
Зо речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): б 7,36-7,29 (м, 4Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,78-3,72 (м, 5Н), 2,08 (с, ЗН), 1,40-1,35 (м, 2Н), 1,28-1,24 (м, 2Н), 1,20-1,15 (м, ЗН), 1,13-1,08 (м, ЗН), 1,04-0,97 (м, 6Н). І СМ: (спосіб Е) 522,3 (Ма--Н), РІ. 2,51 хв, 92,42 90 (макс.).
Приклад 1 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси) пропанова кислота но о о "МН
ГА
З М о
До розчину, що перемішується, 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)/окси)пропанової кислоти (проміжна сполука 2; 15 г, 23,41 ммоль) у сухому ОСМ (150 мл) при 0 "С, додавали ТЕА (45 мл) і триетилсилан (45 мл) і перемішували реакційну суміш протягом З годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ЇСМ5) реакційну суміш розбавляли крижаною водою (25 мл). Водний шар екстрагували ЕІАс (2х100 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг50О»: і упарювали у вакуумі. Отриманий неочищений матеріал очищали препаративною НРІ С (спосіб ОЮ) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 47 9о (5,8 г, брудно-біла тверда речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 12,44 (шир. 3, 1Н), 7,29-7,19 (м, 4Н), 7,18-7,02 (м, 2Н), 6,98- 6,89 (м, 1Н), 6,58-6,54 (м, 1Н), 4,22 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,95-3,72 (м, 2Н), 2,70 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 1,53-1,24 (м, 6Н), 1,08-1,01 (м, 6Н), 0,77-0,73 (м, 6Н). СМ: (спосіб Б) 521,3 (МАН), КІ. 2,92 хв, 99,24 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) РІ. 6,22 хв, 98,91 95 (макс.).
Приклад 2 3-((3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота "МН оф ой
З М а
До розчину, що перемішується, 3-((3-бутил-З-етил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси) пропанової кислоти (проміжна сполука 15; 550 мг, 0,9 ммоль) в ОСМ (6 мл), додавали ТЕА (2 мл) і триетилсилан (2 мл) і перемішували суміш З години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоЇега (елюент: 20-60 96 ЕАС/РЕ; силікагель: 230- 400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 67 95 (300 мг, біла тверда речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, СО3ОБ): б 7,34-7,30 (м, ЗН), 7,17 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,02 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,30 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 2,81 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,85-1,58 (м, 2Н), 1,56-1,41 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, 1Н), 1,23-0,95 (м, ЗН), 1,07-0,79 (м, 6Н). І! СМ: (спосіб А) 493,2 (МаН), КІ. 2,65 хв, 94,21 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) РІ. 5,62 хв, 94,00 95 (макс.).
Приклади З і 4 (5)-3-(З-бутил-3З-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота й (К)-3-((3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-
Б-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси) пропанова кислота но о о но о оо "МН МН Й
Крит пи о о
Два енантіомера рацемічної 3-(3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанової кислоти (300 мг, 0,61 ммоль) розділяли за допомогою хіральної 5ЕС (спосіб ЕР). Матеріал концентрували під вакуумом при 40 "С. Перша елюйована фракція відповідає енантіомеру 1, а друга елюйована фракція відповідає енантіомеру 2. Абсолютна конфігурація двох енантіомерів невідома.
Потім кожну із двох фракцій окремо обробляли для подальшого очищення. Отриманий залишок підкисляли розведеною НС (1,5 н., РН -- 4) і водний шар екстрагували ЕІАс (3х15 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (15 мл) і розсолом (15 мл) і сушили над безводним Маг50». Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом при 40 "С з одержанням очищеного енантіомера зазначеної в заголовку сполуки.
Енантіомер 1. Вихід: 25 95 (75 мг, коричнева-блідо-коричнева тверда речовина). ТЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б6): б 12,42 (с, 1Н), 7,28-7,20 (м, 4Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 6,93 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 6,59. (с, 1Н), 4,23 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,78 (ш.с, 2Н), 2,77-2,69 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,73-1,59 (м, 1Н),
1,56-1,47 (м, 1Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 1,12-1,28 (м, 2Н), 1,10-0,97 (м, ЗН), 0,76 (т, 9У-7,2 Гу, 6Н).
ЇСМ5: (спосіб Е) 493,2 (МН), КІ. 2,54 хв, 95,95 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) РІ. 5,62 хв, 95,16 95 (макс.). Хіральна ЕС: (спосіб Н) РІ. 5,11 хв, 98,47 905 (макс.).
Енантіомер 2. Вихід: 33 95 (100 мг, коричнева-блідо-коричнева тверда речовина). 1ЯН ЯМР (400 МГц6, ДМСО-4аб): б 12,39 (с, 1Н), 7,27-7,19 (м, 4Н), 7,06 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 6,92 (т, У-6,8 Гу, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,22 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 3,78 (шир. с, 2Н), 2,70 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 1,71- 1,57 (м, 1Н), 1,56-1,45 (м, 1Н), 1,44-1,31 (м, 2Н), 1,29-1,17 (м, 1Н), 1,14-0,88 (м, ЗН), 0,75-0,71 (м, 6Н). СМ: (спосіб Е) 493,2 (Ма-Н), РІ. 2,54 хв, 93,60 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) КІ. 5,62 хв, 92,78 95 (макс.). Хіральна 5ЕС: (спосіб Н) КІ. 5,91 хв, 97,35 95 (макс.).
Приклад 5 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси)-2-гідроксипропанова кислота он оо то о в М о
До розчину, що перемішується, 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси)-2-гідроксипропанової кислоти (проміжна сполука 17; 200 мг, 0,3 ммоль) в ОСМ (10 мл), додавали ТЕА (0,6 мл, З обсяги) і триетилсилан (0,6 мл, З обсяги) і перемішували реакційну суміш протягом 16 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили крижаною водою (5 мл) і водний шар екстрагували ОСМ (2х5 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл) і сушили над безводним Ма»5О». Органічну частину фільтрували, концентрували під вакуумом і отриманий неочищений матеріал очищали препаративною НРІ С (спосіб А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 11 95 (18 мг, біла тверда речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4аб): б 7,29-7,21 (м, 4Н), 7,19-7,01 (м, 2Н), 6,93 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,35. -4,17 (м, 1Н), 4,03-3,91 (м, 2Н), 3,51-3,35 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,56-0,97 (м, 12Н), 0,75 (т, У-6,4 Гц, 6Н). СМ: (спосіб А) 537,3 (Ма--Н), КІ. 2,73 хв, 94,57 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) КІ. 5,79 хв, 96,65 95 (макс.).
Приклади б і 7 (5)-3-(3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)-2-гідроксипропанова кислота й (К)-3-(3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси)-2-гідроксипропанова кислота он Ох он Ох но. ро -Мн но. А -МН
ГАК КО о З
До розчину, що перемішується, енантіомера 1 метил-3-(3,З-дибутил-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси)-2-гідроксипропаноату (проміжна сполука 19; 90 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл), додавали розведену НСІ (6 н., З мл) і нагрівали реакційну суміш протягом 16 год. при 75 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш розбавляли крижаною водою (2 мл) і водний шар екстрагували
ЕОАс (2х5 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (5 мл) і розсолом (5 мл) і сушили над безводним Ма»5О4. Органічну частину фільтрували, концентрували під вакуумом і отриманий неочищений матеріал розтирали з петролейним ефіром, одержуючи енантіомер 1 зазначеної в заголовку сполуки.
Енантіомер 2 зазначеної в заголовку сполуки одержували за допомогою тієї ж процедури, виходячи з 80 мг енантіомера 2 проміжної сполуки 19. Абсолютна конфігурація двох енантіомерів невідома.
Енантіомер 1. Вихід: 79 95 (70 мг, біла тверда речовина). ЯН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 12,74 (шир. с, 1Н), 7,26-7,22 (м, 4Н), 7,13-7,11 (м, 2Н), 6,95 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 6,56. (с, 1Н), 4,35- 4,33 (м, 1Н), 4,24-4,15 (м, 2Н), 3,78 (шир. с, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,53-1,51 (м, 2Н), 1,41-1,33 (м, 2Н), 1,31-1,20 (м, 2Н), 1,19-0,95 (м, 6Н), 0,75 (т, 9У-6,4 Гц, 6Н). І СМ: (спосіб Ю) 537,2 (МН), КІ. 2,86 хв, 93,83 905 (макс.). НРІ С: (спосіб А) РІ. 5,43 хв, 93,28 95 (макс.). Хіральна 5ЕС: (спосіб Н) КІ. 3,34 хв, 100 95 (макс.).
Енантіомер 2. Вихід: 64 95 (50 мг, біла тверда речовина). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 7,30-7,22 (м, 4Н), 7,13-7,11 (м, 2Н), 6,97-6,95 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,27-4,22 (м, 2Н), 4,16-4,12 (м, 1Н), 3,83 (шир. с, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,53-1,51 (м, 2Н), 1,41-1,33 (м, 2Н), 1,31-1,20 (м, 2Н), 1,19-0,95 (м, 6Н), 0,75 (т, У-6,8 Гц, 6Н). І СМ: (спосіб Ю) 537,2 (Ма--Н), КІ. 2,86 хв, 96,22 95 (макс.). НРІ С: (спосіб А) РІ. 5,45 хв, 95,09 95 (макс.). Хіральна ЕС: (спосіб Н) РІ. 1,85 хв, 100 95 (макс.).
Приклад 8 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси)бутанова кислота 9,5
То о в М а
До розчину, що перемішується, 3-((3,3-дибутил-2-(4-метоксибензил)-7-(метилтіо)-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)уокси)бутанової кислоти (проміжна сполука 20; 250 мг, 0,38 ммоль) в ОСМ (10 мл), додавали ТЕА (0,75 мл, З обсяги) і триетилсилан (0,75 мл, З обсяги), і перемішували реакційну суміш протягом 1 години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили крижаною водою (5 мл) і водний шар екстрагували ОСМ (2х5 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл) і сушили над безводним Ма»5О». Органічну частину фільтрували, концентрували під вакуумом і отриманий неочищений матеріал очищали препаративною НРІ С (спосіб А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 24 95 (50
Зо мг, біла тверда речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6): б 7,34-7,18 (м, 4Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,97-6,88 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,75-4,72 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,62-1,45 (м, 2Н), 1,44-1,34 (м, 2Н), 1,32-1,28 (м, 5Н), 1,25-0,90 (м, 6Н), 0,75-0,72 (м, 6Н). СМ: (спосіб А) 535,3 (М---Н), ВІ. 2,95 хв, 98,47 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) РІ. 6,29 хв, 96,34 95 (макс.).
Приклад 9 3-((3,3-дибутил-7-хлор-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)уокси)пропанова кислота ой но о УМ
ГУБА
СІ М
До розчину, що перемішується, 3,3-дибутил-7-хлор-8-гідрокси-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро- 1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (проміжна сполука 30; 200 мг, 0,45 ммоль) в ТНЕ (З мл) при 0 "С, додавали трет-бутоксид калію (56 мг, 0,5 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 15 хвилин. Потім краплями додавали розчин р-пропіолактону (32 мг, 0,45 ммоль) в ТНЕ (1 мл) і перемішували реакційну суміш протягом 6 годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш гасили розведеною НСІ (1,5 н., 2 мл), а потім розбавляли водою (2 мл). Водний шар екстрагували ЕІОАс (2х5 мл), і об'єднаний органічний шар промивали водою (5 мл) і розсолом (5 мл). Органічну частину сушили над безводним
Маг5О», фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на Ізоїега (елюент: З 96 Меоп/ОСМ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 20 95 (45 мг, біла тверда речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): б 12,30 (шир. С, 1Н), 7,62-7,43 (м, 1Н), 7,40-7,27 (м, ЗН), 7,26- 7,12 (м, 2Н), 7,09-6,98 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,25 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,87 (шир. с, 2Н), 2,72 (т, 9У-6,0
Гц, 2Н), 1,56-1,45 (м, 2Н), 1,44-1,31 (м, 2Н), 1,29-1,19 (м, 2Н), 1,15-0,91 (м, 6Н), 0,89-0,72 (м, 6Н).
ЇСМ5: (спосіб Е) 509,1 (МН), КІ. 2,78 хв, 96,38 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) РІ. 6,18 хв, 96,38 95 (макс.).
Приклад 10 3-((3,3-дибутил-5-(4-гідроксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота "МН
КАХ
З М но
До розчину ізопропіл-3-((3,3-дибутил-5-(4-гідроксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси) пропаноату (проміжна сполука 35; 120 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл), додавали розведену НСІ (6 н., 4 мл) і нагрівали реакційну суміш протягом 12 годин при 70 "С. Після завершення реакції (під контролем ТІ С) реакційну суміш розбавляли крижаною водою (5 мл) і водний шар екстрагували ЕІЮАс (2х5 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (5 мл) і розсолом (5 мл) і сушили над безводним Маг5О».
Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоЇїега (елюент: 40-5095 ЕЮАс/РЕ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 54 95 (60 мг, біла тверда речовина). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 12,37 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,09-7,06 (м, ЗН), 6,76 (д, У-8,8 Гц., 2Н), 6,26 (с, 1Н), 4,16 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 2,67 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 2,00 (с,
Зо ЗН), 1,59-1,35 (м, 4Н), 1,33-1,07 (м, 4Н), 1,06-0,81 (м, 4Н), 0,74 (т, У-6,8 Гц, 6Н). І СМ: (спосіб Е) 537,2 (Ма--Н), МІ. 2,37 хв, 98,62 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) КІ. 5,22 хв, 98,80 95 (макс.).
Приклад 11 3-((3-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота но. ло. "МН
ГК
М М а
До розчину, що перемішується, 3-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-8-гідрокси-5-феніл-2,3,4,5- тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін 1,1-діоксиду (Проміжна сполука 37; 600 мг, 1,43 ммоль) в ТНЕ (З мл) при 0 "С, додавали трет-бутоксид калію (177 мг, 1,58 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 15 хвилин. Потім краплями додавали розчин р-пропіолактону (103 мг, 1,43 ммоль) в ТНЕ (2 мл) і перемішували реакційну суміш протягом З годин за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТіС) реакційну суміш гасили розведеною НСІ (1,5 н., 5 мл) і розбавляли водою (5 мл). Водний шар екстрагували ЕАс (2х20 мл), об'єднаний органічний шар промивали водою (20 мл) і розсолом (20 мл) і сушили над безводним Маг5О». Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією ІзоЇега (елюент: 3-5 95 МЕОН/ОСМ; силікагель: 230-400 меш) і отриманий матеріал повторно очищали препаративною НРІ С (спосіб
А) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 6 95 (42 мг, тверда речовина брудно- білого кольору). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 12,41 (с, 1Н), 7,25 (т, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,14-6,97 (м, 4Н), 6,90 (т, 3-6,8 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,16 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,79-2,72 (м, 2Н), 2,52 (с, 6Н), 1,71- 1,47 (м, 2Н), 1,46-1,33 (м, 2Н), 1,32-1,17 (м, 2Н), 1,11-0,97 (м, 2Н), 0,76-0,67 (м, 6Н). І СМ5: (спосіб Е) 490,2 (МаН), КІ. 2,41 хв, 98,92 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) КІ. 4,28 хв, 99,05 95 (макс.).
Приклади 12 і 13 (5)-3-(3З-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанова кислота й (К)-3-(3-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1- діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)окси) пропанова кислота но о о но о о "МН МН Й ково пи о о
Два енантіомера рацемічної 3-((3-бутил-7-(диметиламіно)- З-етил-1,1-діоксидо-5-феніл- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)уокси) пропанової кислоти (Приклад 11; 65 мг, 0,13 ммоль) розділяли хіральною 5ЕС (спосіб І). Матеріал концентрували під вакуумом при 40 "с.
Перша елюйована фракція відповідає енантіомеру 1, а друга елюйована фракція відповідає енантіомеру 2. Абсолютна конфігурація двох енантіомерів невідома.
Потім кожну із двох фракцій окремо обробляли для подальшого очищення. Отриманий залишок підкисляли розведеною НОСІ (1,5 н., РН -- 4) і водний шар екстрагували ЕІЮАсС (3х5 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл) і розсолом (10 мл) і сушили над безводним Маг50». Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом при 40 "С з одержанням очищеного енантіомера зазначеної в заголовку сполуки.
Енантіомер 1. Вихід: 6 95 (5 мг, тверда речовина брудно-білого кольору). ІН ЯМР (400 МГц,
Зо ДМСО-ав): б 12,40 (с, 1Н), 7,25 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,08-7,02 (м, ЗН), 6,91 (т, 9У-7,2 Гу, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,16 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 3,80 (шир. с, 2Н), 2,79-2,71 (м, 2Н), 2,58 (с, 6Н), 1,71-1,59 (м, 1Н), 1,58-1,45 (м, 1Н), 1,44-1,32 (м, 2Н), 1,29-1,15 (м, 1Н), 1,14-0,91 (м, ЗН), 0,79-0,69 (м, 6Н).
ЇСМ5: (спосіб Е) 490,1 (МН), КІ. 2,39 хв, 98,52 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) РІ. 4,32 хв, 98,57 95 (макс.). Хіральна ЕС: (спосіб М) КІ. 3,09 хв, 98,77 95 (макс.).
Енантіомер 2. АБЗОб649: Вихід: 5 95 (7 мг, тверда речовина брудно-білого кольору). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б): 6 12,40 (с, 1Н), 7,25 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,08-7,03 (м, ЗН), 6,91 (т, 9У-7,2 Гу, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,16 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 3,80 (шир. с, 2Н), 2,79-2,71 (м, 2Н), 2,58 (с, 6Н), 1,71-1,59 (м, 1Н), 1,58-1,45 (м, 1Н), 1,44-1,31 (м, 2Н), 1,29-1,14 (м, 1Н), 1,14-0,91 (м, ЗН), 0,79- 0,69 (м, 6Н). СМ: (спосіб Е) 489,9 (МаН), РІ. 2,38 хв, 99,66 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) РІ. 4,28 хв, 98,43 95 (макс.). Хіральна ЗЕС: (спосіб М) КІ. 4,25 хв, 97,61 95 (макс.).
Приклад 14
О-(3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл) серин
МН» 9,9 о в М а
До розчину, що перемішується, метил-О-(3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл- 2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8-іл)усерината (проміжна сполука 40; 140 мг, 0,27 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл), додавали гідроксид літію (23 мг, 0,53 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години за кімнатної температури. Після завершення реакції (під контролем ТС) реакційну суміш гасили розведеною НСІ (1,5 н., 2 мл) і водний шар екстрагували ЕАс (2х5 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (5 мл) і розсолом (5 мл) і сушили над безводним Маг25О:. Органічну частину фільтрували й концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал очищали колоночною хроматографією на ІзоїЇега (елюент: 2896 Меоп/ОСМ; силікагель: 230-400 меш) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 31 95 (42 мг, тверда речовина брудно-білого кольору). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б 7,85 (с, 2Н), 7,29 (т, У-6,4 Гц, ЗН), 7,11 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н), 6,97 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,37-4,34 (м, 1Н), 4,20 (т, 9У-8,0 Гу, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,10 (с, ЗН), 1,63-1,63 (м, 8Н), 1,05-0,72 (м, 6Н). І СМ: (спосіб Е) 508,3 (Ма--Н),
КІ. 2,39 хв, 98,34 95 (макс.). НРІ С: (спосіб В) РІ. 4,58 хв, 97,26 з 95 (макс.).
Біологічні аналізи
Протокол аналізу ІВАТ (ч/м) 10 000 клітин (клітини із надекспресією ІВАТ людини або миші) висівали в 96-ямковий планшет (Согпіпд СІ 53809) в 200 мкл середовища МЕМ-аїрна (Сірсо 12571-063) з додаванням 10 95 ЕВЗ (бібсо 10438026), що містить пуроміцин (бірсо А1113803). (10 мкг/мл) і інкубували при 37 "С в 595 СО2 протягом 48 годин. Після інкубації середовище зливали з лунок і клітини двічі промивали 300 мкл основного середовища МЕМ-альфа (без ЕВ5). Після декантації базального середовища МЕМ-альфа щораз планшети постукували об паперовий рушник, щоб гарантувати максимальне видалення залишкового середовища.
Розведення тестованого інгібітора (максимальна тестова концентрація - 10 мкМ, З-кратне серійне розведення, 10 точок), приготовлені в ДМСО (Зідта 02650), додавали в інкубаційну суміш (підтримуючи кінцеву концентрацію ДМСО 0,2 95), що містить 0,25 мкМ ЗН-таурохолевої кислоти (АКС АКТ-1368) і 5 мкМ холодної таурохолевої кислоти (Зідта 714009). Потім у лунки додавали 50 мкл інкубаційної суміші, що містить інгібітори тесту (у двох екземплярах), і
Зо планшети інкубували протягом 20 хвилин в інкубаторі з СО2 при 37 "С. Після інкубації реакцію зупиняли, витримуючи планшети в суміші із сумішшю крижаної води протягом 2-3 хвилин, а потім інкубаційну суміш повністю аспірували з лунок. Лунки двічі промивали 250 мкл охолодженої неміченої 1 мМ таурохолевої кислоти, розчиненої в НЕРЕ5 (бірбсо 15630080)- буферованому (10 мм) НВЗ5 (сірсо 14175079) (рН 7,4). Планшети постукували об паперовий рушник після кожного промивання, щоб забезпечити максимальне видалення блокувального буфера. 100 мкл Місгозсіпі-20 (РеїКкіпЕІтег 6013621) додавали в лунки й залишали на ніч за кімнатної температури перед зчитуванням показань планшетів на лічильнику сцинтиляції й люмінесценції для мікропланшетів ТорСоцпі МХТ М від РегкіпЕІтег по протоколу ЗН Теві (час зчитування на лунку встановлено 120 секунд).
Протокол аналізу І ВАТ (ч/м) 20 000 клітин (клітини із надекспресією ВАТ людини або миші) засівали в 96-ямковий планшет (Согпіпд СІ 53809) в 100 мкл середовища МЕМ-аїрна (Сірсо 12571-063) з додаванням 10 95 ЕВЗ (Сібсо 10438026), що містить генетицин (ірсо 10131-027) (1 мг/мл) і інкубували при 37 "С в 595 СО2 протягом 24 годин. Після інкубації середовище зливали з лунок і клітини двічі промивали 300 мкл основного середовища МЕМ-альфа (без ЕВ5). Після декантації базального середовища МЕМ-альфа щораз планшети постукували об паперовий рушник, щоб гарантувати максимальне видалення залишкового середовища.
Для людського ВАТ інкубаційна суміш була приготовлена шляхом додавання розведень тестованого інгібітора (3-кратне серійне розведення в ДМСО (Зідта 02650), 10 точок) в МЕМ- аїрпа (без ЕВ5), що містить 0,3 мкм ЗН-таурохолевої кислоти (АКС АКТ-1368). і 7,5 мкм холодної таурохолевої кислоти (Зідта 14009) (підтримуючи кінцеву концентрацію ДМСО 0,2 95).
Для ІВАТ мишей інкубаційну суміш готували шляхом додавання розведень тестованого інгібітора (3З-кратне серійне розведення в ДМСО, 10 точок) в МЕМ-альфа (без ЕВ5), що містить 0,3 мкм ЗН-таурохолевої кислоти й 25 мкМ холодної таурохолевої кислоти зі збереженням кінцевої 0,2 95 концентрації ДМСО).
Потім у лунки додавали 50 мкл інкубаційної суміші, що містить інгібітори тесту (у двох екземплярах), і планшети інкубували протягом 20 хвилин в інкубаторі з СО2 при 37 "С. Після інкубації реакцію зупиняли, витримуючи планшети в суміші із сумішшю крижаної води протягом бо 2-3 хвилин, а потім інкубаційну суміш повністю аспірували з лунок. Лунки двічі промивали 250 мкл охолодженої неміченої 1 мМ таурохолевої кислоти, розчиненої в НЕРЕ5З (бірсо 15630080) - буферованому (10 мм) НВЗ5 (сірсо 14175079) (рН 7,4). Планшети постукували об паперовий рушник після кожного промивання, щоб забезпечити максимальне видалення блокувального буфера. 100 мкл Місгозсіпі-20 (РегкіпЕІтег 6013621) додавали в лунки й залишали на ніч за кімнатної температури перед зняттям показань із планшетів на лічильнику сцинтиляції й люмінесценції для мікропланшетів ТорСоипі МХТ М від РегКіпЕЇІтег за протоколом ЗН Тевзі (час зчитування на лунку становив 120 секунд, з нормальною орієнтацією планшета).
Двонаправлений аналіз проникності (клітини Сасо-2)
Клітини Сасо-2 (Емоїес) висівали при щільності 70000 клітин/лунку в 24-ямкові планшети для культивування клітин Міїїїсеїк із вставками й витримували в інкубаторі (37 "С, 595 СбО2, 95 95
ЕН) протягом 21 дня зі зміною середовища через день.
Вихідні розчини (10 мМ) тестованих сполук, атенололу (маркер низької проникності), пропранололу (маркер високої проникності) і дигоксину (субстрат для шляху транспорту Р-др) були приготовлені в диметилсульфоксиді (ДМСО). Проміжний основний розчин (1 мМ) одержували розведенням 10 мкл 10 мМ основного розчину 90 мкл чистого ДМСО. Робочий вихідний розчин (10 мкМ) готували розведенням 50 мкл 1 мМ 4950 мкл буфера Развзінє. Після додавання сполук до Баззієб зразки піддавали обробці ультразвуком протягом 2 годин і центрифугували при 4000 об/хв протягом 30 хвилин при 37 "С. 4 мл отриманої надосадової рідини використовували безпосередньо в аналізі. Кінцева концентрація ДМСО в експериментах перенесення становила 1 95.
У день аналізу моношари Сасо-2 двічі промивали буфером для перенесення (НВБЗ5, рн 7,4) і попередньо інкубували протягом 30 хвилин (37"С, 595 002, 9595 КН) в інкубаторі.
Електричний опір моношарів вимірювали за допомогою системи Мійїсеік - ЕК5. Для аналізу були обрані моношари зі значеннями трансепітеліального електричного опору (ТЕЕК) більш 350
Ом:сма2.
Аналіз проводили в напрямку абсорбції (А2В) і в напрямку секреції (В2А). Експерименти з перенесення ініціювали додаванням транспортного буфера для аналізу (буфер Развієк, приготовленого в НВЗ5), що складається зі сполук, у донорний відсік (апікальна камера А-В;
Зо базолатеральна камера В-А) у дубльованих (п-2) лунках. Не утримуючий лікарський засіб буфер НВ55 (рН 7,4), що містить 1 95 бичачого сироваткового альбуміну (В5А), уводили у відсіки приймача (А-В-базолатеральний; В-А-апікальний). Обсяги апікального (й базолатерального відділів становили 0,4 і 0,8 мл відповідно. Після додавання дозованого розчину планшети інкубували в інкубаторі протягом 120 хвилин при 37 "С. Через 120 хвилин зразки донора й одержувача збирали й зіставляли матрицю (1:1, 30 мкл досліджуваного зразка - 30 мкл порожнього буфера) із протилежним буфером. Матриця дозованих зразків приводилася у відповідність (1:1, ЗО мкл досліджуваного зразка ж 30 мкл порожнього буфера) із протилежним буфером. Зразки обробляли, додаючи ацетонітрил, що містить внутрішній стандарт (60 мкл досліджуваного зразка ж 200 мкл ацетонітрилу, що містить внутрішній стандарт - толбутамід, 500 нг/мл). Зразки струшували й центрифугували при 4000 об/хв протягом 10 хвилин. Отриману надосадову рідину (100 мкл) розбавляли 100 мкл води й переносили у свіжі 96-ямкові планшети. Концентрацію сполук у зразках аналізували методом тандемної мас-спектрометрії з рідинною хроматографією (РХ-МС/МС) з використанням біоаналітичного методу дослідницького рівня, якщо застосовне.
Середня огадана проникність (Рарр, х105 см/сек) тестованих сполук, атенололу, пропранололу й дигоксину розраховувалася в такий спосіб: 99, 1 1
Гарр - а Хо де ад/Я - швидкість перенесення (швидкість перенесення сполуки в прийомному відділенні), СО - початкова концентрація в донорному відділенні А - площа поверхні ефективної мембрани фільтра.
Протокол аналізу на основі Нерако
Кріоконсервирований флакон з диференційованими клітинами Неракс (Віоргевдіс
Іп(егпайопа! НРК116080) розморожували в середовищі Неракс ТПвам/іпд/Ріайпд/Сепега! Ригрозе
Медішт (Віоргедіс Іпіегпайопа! АБОб670С) з додаванням 200 мМ глутамаксу (сірсо 35050061) відповідно до протоколу, наданого Віоргедіс Іпіегпайопаї. 70 000 клітин на лунку висівали в 96- ямковий планшет (Согпіпд Сі53809) в 100 мкл середовища НеракоОб для розморожування/посіву/загального призначення з додаванням 200 мМ глутамаксу й інкубували при 37"С в 595 002 протягом 24 годин. Після інкубації посівне середовище заміняли середовищем для підтримки/метаболізму Неракс (Віоргедіс Іпіегпайопа! АБОб20С) і інкубували протягом 6 днів зі свіжим середовищем для підтримки/метаболізму Нерако кожні 48 годин.
Через 7 днів інкубації після посіву інкубаційне середовище зливали з лунок і клітини промивали два рази 250 мкл базального середовища Умійат'5 Е (сірсо 12551032). Щораз після декантації базального середовища Умійат' Е планшети простукували об паперовий рушник, щоб забезпечити максимальне видалення залишкового середовища.
Інкубаційну суміш готували шляхом додавання розведень тестованого інгібітора (3-кратне серійне розведення в ДМСО (Зідта 02650)) у середовище Уміат'5 Е (базальне), що містить 0,3
МКМ ЗН-таурохолевої кислоти (АКС АКТ-1368) і 7,5 мкМ холодної таурохолевої кислоти (Зідта т4009) (підтримуючи кінцеву концентрацію 0,2 96 ДМСО). Потім у лунки (у двох екземплярах) додавали 50 мкл інкубаційної суміші, що містить інгібітори тесту, і планшети інкубували протягом 30 хвилин в інкубаторі з 595 02 при 37 "С. Після інкубації реакцію зупиняли, витримуючи планшети в суміші із сумішшю крижаної води протягом 2-3 хвилин, а потім суміш для інкубації повністю аспірували з лунок. Лунки двічі промивали 250 мкл охолодженої неміченої 1 мМ таурохолевої кислоти, розчиненої в НЕРЕЗ (бібсо 15630080)-забуференному (10 мм) НВ55 (бірсо 14175079) (рН 7,4). Після кожного промивання планшети простукували об паперовий рушник, щоб забезпечити максимальне видалення блокувального буфера. 100 мкл Місгозсіпі-20 (РегкіпЕІтег 6013621) додавали в лунки й витримували протягом ночі за кімнатної температури перед зняттям показань із планшетів на лічильнику сцинтиляції й люмінесценції для мікропланшетів ТорСоипі МХТ М від РегКіпЕЇІтег за протоколом ЗН Тевзі (час зчитування на лунку становив 120 секунд, з нормальною орієнтацією планшета).
Приготування розведень тестованої сполуки
Усі тестовані сполуки були надані у формі порошку за кімнатної температури. Готували 10
ММ вихідних тестових сполук у ДМСО, розділяли на аліквоти і зберігали при -20 "С. З вихідного 10 мМ ДМСО сполук готували 3-кратне серійне розведення в ДМСО, щоб одержати в цілому 10 розведень тестованих сполук. 0,5 мкл цього розведення в ДМСО додавали до 250 мкл базального середовища без ЕВ5, що містить ЗН-таурохолеву кислоту й холодну таурохолеву кислоту, для приготування інкубаційної суміші.
Дослідження біодоступності
Використовували мишей-самців (С57ВІ /6 або СОТ) або пацюків У/і«їтаг у віці 8-9 тижнів. Для
Зо кожної тестованої сполуки використовували дві групи по З тварини у кожній. Одній групі вводили однократну внутрішньовенну дозу 1 мг/кг (носій 100 96 ДМСО) через хвостову вену, а іншій групі вводили однократну пероральну дозу 10 мг/кг через шлункову голку. Групу, якій вводили пероральну дозу, не годували протягом ночі. Зразки крові збирали через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 і 24 години після внутрішньовенного введення й через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 і 24 години після перорального введення. Кров брали з підшкірної вени. У якості антикоагулянту використовували 0,296 ЕОТА. Зразки були проаналізовані за допомогою біоаналітичного методу відкритого ступеня, розробленого для оцінки тестованої сполуки в плазмі з використанням системи РХ-
МС/МС.
Результати
Біологічні дані для сполук прикладів показано в таблиці 8 нижче.
Таблиця 8
ІВАТІС Ї ПІВАТ Ся 106 см/с) 34 (С57ВІ /6) 59 (СО1) ре 1712109 вм 228111111736 17417111 28 11111283.123 | 11111111 705... 71882177 5 | 710 | 42 1761 3668, 114 Ї7777111171Ї111111111ЇЄ1111111 00271111 2225 11112 | 04 | 19 | ( 78 1 2633 | 12 | 95 | 05 77817 71617. 177121 | 7100 | 05 270717117205..17Й7Й7.2 | 2 | 3 | Щ г "'« 7111171175171131 13 Ї112 ЇЇ 07121171 2222 13 | 14 | м Її 27181117 2222 11511111 77147712 | 16 | 00 | Щ(Ї 8 '-
Модель ФД: оцінка впливу тестованої сполуки на рівні загальних жовчних кислот у самців мишей С57ВІ /6.
Мишей С57ВІ/6М Тас у віці 8-9 тижнів використовували для вивчення впливу модуляторів жовчних кислот на рівні жовчних кислот. Після завершення періоду карантину й акліматизації тварин рандомізували за масою тіла на х експериментальних груп: (ії) контрольна, носій, і (Ії) тестована сполука у мг/кг перорально один раз на день. Тварин обробляли тестованою сполукою протягом 7 днів. На 5 день дослідження тварин окремо поміщають у свіжі клітки. На 7 день із кожної клітки збирали фекалії з наступним забором крові в кожної тварини ретроорбітальним шляхом. Тварин присипляли, щоб забрати печінку й термінальну частину клубової кишки в кожної тварини для подальшого аналізу. Масу тіла й споживання їжі вимірювали два рази на тиждень. Ліпідні профілі сироватки аналізували в зразках сироватки на 7 день. Загальна кількість жовчних кислот у сироватці визначається в зразках сироватки на 7 день. Фекальне виділення жовчі визначається в зразку калу на 7 день. Експресія СУР7А!1 і 5НР у печінці кількісно оцінюється в зразках печінки на 7 день. Тригліцериди печінки й загальний холестерин аналізували в зразках печінки на 7 день.
Модель жовчних кислот у сечі: оцінка тестованих сполук на рівні жовчних кислот у сечі в самців мишей С57ВІ /6.
Мишей С57ВІ/6М Тас у віці 8-9 тижнів використовували для вивчення впливу модуляторів жовчних кислот на рівні жовчних кислот. Після завершення періоду карантину й акліматизації тварин рандомізували за масою тіла на х експериментальних груп: (ії) контрольна, носій, і (Ії) тестована сполука у мг/кг перорально один раз на день. Тварин обробляли тестованою сполукою протягом 7 днів. На Є день дослідження тварин переводять у метаболічну клітку. На 7 день із кожної метаболічної клітки збирають фекалії й мочу з наступним забором крові в кожної тварини ретроорбітальним шляхом. Тварин присипляли, щоб забрати нирки в кожної тварини для подальшого аналізу. Маса тіла визначається два рази на тиждень. Загальна кількість жовчних кислот у сироватці визначається в зразках сироватки на 7 день. Екскреція жовчних кислот з калом визначається в зразку калу на 7 день. Виведення жовчних кислот із сечею
Зо визначається в зразку на 7 день. Ниркова експресія АБВТ, О5Та, О5ТАБ і МЕРА кількісно визначається в зразках на 7 день.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» АЛБІРЕО АБ «120» СПОЛУКИ БЕНЗОТІАДІАЗЕПІНУ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК МОДУЛЯТОРІВ ЖОВЧНИХ
КИСЛОТ
-1305 МРО461М/О
-1505» ІМ 201911004690 -151» 2019-02-06 «1505 ЗЕ 1950464-6 -151» 2019-04-12 -1505 ІМ 201911049981 -151» 2019-12-04 «-160» 4 -170» версія Раїепійп 3.5 «-2105 1 «2115 1251 «212» РВАТ «213» Ното зарієп5 «4005 1
Меї Зег Тнг Спи Агу Авр 5ег Сім ТНг Тиг РНе Авр Сім Авр 5ег Сп 1 5 10 15
Рго Авп Ар Сі Маї Маї Рго Туг Зег Азр Азр Спи ТНг Спи Авр Сім 20 25 Зо
Ї еи Авр Ар Сп Спу бег Аа Маї Сіи Рго Спи Сіп Авп Ага Маї Авп
Зо
Аг Си Аа Спи Спи Авп Ага Сім Рго Рпе Аго Гуз Сім Сувз ТНиг Тр бо
Сіп ма! Гуз Аа Авп Азр Ага Гуз Туг Ні Спи Сп Рго Ні5 Рне Меї 35 65 70 75 80
Азп Тпиг Гуз Ре Геи Суз Пе Гув Спи Зег Гуз Туг Аа Авп Авп Аа 85 90 95 40 Пе Гуз ТНг Туг Гуз Туг Авп Аа РНе ТНг Ре ЇІе Рго Меї Авп І ви 100 105 110
Рпе Спи Сіп Рне Гуз Агу Аїа Аїа Авт І єи Туг РНе Г еи Аа І ви І єи 115 120 125 45
Пе Геи Сп Айїа Маї Рго Сіп Пе Зег ТНг ГГ еи Ага Тр Туг Тиг ТнНг 130 135 140
Ї еєи Маї Рго І єи І єи Маї Ма! І єи Спіу Ма! Тнг Ага Пе Гуз Азвр І єи 50 145 150 155 160
Маї Азр Азр Маї Аа Агу Ніз Гуз Меї Авр Гуз Сім Пе Авп Авп Ага 165 170 175 55 ТНг Суз Сіи Ма! Пе Гуз Авр Сіу Агу Ре Гуз Маї Аа Гуз Ттр Гуз 180 185 190
Сі Пе Сп Ма! Спу Авр Маї Іе Ага І єи Гуз Гуз Ап Авр РНе Маї 195 200 205 60
Рго Аїа Азр Іе І еи ГІ еи ГГ еи Зег Зег Зег Спи Рго Авп з5ег І єи Сув 210 215 220
Туг Маї Сіи Тнг Аа Спи Гей Авр Спу Спи Тнг Авп Геи Гуз РНе ГГ ув 225 230 235 240
Меї Зег І ви Спи Пе Тнг Ар Сп Туг І еи Сп Аго Спи Авр ТАг єи 245 250 255
Аа Тпг РНе Авр Сіу РНе Іе Сім Сув Спи Спи Рго Авзп Авп Ага Гей 260 265 270
Азр Гу5 Рпе Тиг Стпу ТНг ГГ еи Ре Тгр Агу Авп Тпг Зег РНе Рго Гей 275 280 285
Азр Аа Азр І уз Пе І єи Геи Агу Спу Суз Маї Пе Аго Авп ТАг Азр 290 295 З00
Рпє Суз Ні Су І єи Маї Пе РНе Аїа Стпу Аа Авр Тиг Гуз Пе Меї 305 з10 315 320
Гуз Авп 5ег Су Гуз Тиг Агу РНе Гуз Аго ТнНг Гуз Пе Авр Туг І єи 325 330 335
Меї Азп Туг Меї Маї Туг ТАиг Пе Рпє Маї Маї І еи Пе Гей Ї еи Бег 340 345 350
Аа С1у І еи Аа Іе Стпу Ні Аа Туг Тгтр Спи Аа Сп Маї Сіу Авп 355 360 365
Зо зЗег Зег Тр ТуУгГ еи Туг Азр Стпу Сім Авр Авр Тиг Рго 5ег Туг Аг9 370 375 380
Сіу РНеє І єи Пе Рне Тр Сту Туг Пе Пе Маї І єи Азп ТНг Меї Маї 385 390 395 400
Рго Пе 5ег І єи Туг Ма! Зег Ма! Спи Маї Пе Аг Геи СПу Сп Бег 4о5 410 415
Ні РНе Іе Авп Тгр Авр Гей Сп Меї Туг Туг АІа Спи Гуз Авр ТНг 420 425 430
Рго Аа Гуз АІа Агу ТНг ТНг ТНг І еи Авп Сім Сп Ї еи Спу Сп Пе 435 440 445
Ні Тут Пе Рне Зег Авр Гуз Тиг Спу ТНАг І еи Тиг Сп Авп Пе Меї 450 455 460
Тиг Рне Гуз Гуз Сувз Сувз Пе Авп Спу Сіп Пе Туг СпПу Авр Нів Агд 465 47о 475 480
Азр Аа 5ег Сіп Нів Авп Нів Авп Гуз Пе Спи С1п Ма! Азр Ріє 5ег 485 490 495
Тр Авп ТНАг Туг Аа Азвр Су Гуз І єи Аа Рне Туг Авр Ніз Туг І ви 500 505 510
Пе Сім Слп Пе Сп Зег Спу Гув Спи Рго Спи Маї Ага Сп Рпе Ріе 515 520 525 60
РНе І єи І єи Аа Маї Суз Ні Тниг Ма! Меї Маї Авр Агу ТНг Азр Спу 530 535 540
Сіп Г еи Авзп Туг Сп Айа Аа 5ег Рго Авр Сім Спу Аа І єи Маї Авп
Б45 550 555 560
Аа Аїа Агу Азп РНє Сту Рне Аїа РнНе ГГ еи Аїа Агу Тниг Сіп Авп ТНг 565 570 575
Пе Тиг Пе Зег СПи Гей Спу ТНиг Спи Аго Тнг Туг Авп Маї Геи Аа 580 585 590
Пе Геи Авр РНе Авп 5ег Авр Ага Гуз Агу Меї 5ег Пе Пе Маї Ага 595 600 605
Тиг Рго Сім Спу Авп Пе Гуз І єи Туг Суз І уз СПу Аа Авр Тиг Маї 610 615 620
Пе Туг Си Ага Геи Нів Аго Меї Авп Рго Тиг Гуз СИПп Спи Тиг Сп 625 630 635 640
Азр Аа І єи Авр Пе Рне Аїа Авп Си ТНг ГГ еи Агу ТНг І єи Сув Гей 645 650 655
Суз Туг Гуз Сіш Пе Спи Спи Гуз Спи Рне Тнг Спи Тр Авп Гуз ГГ ув 660 665 670
Рне Меї Аїа Айва 5ег Маї Аа бег ТНг Азп Агу Авр Си Аа І ей Ар 675 680 685
Зо
Гуз Ма! Тук Си Спи Пе Спи Гуз Авр І єи Пе І єи І єи Спіу Аа ТНг 690 695 700
Аа Пе Сім Авр Гуз І ви Сіп Авр Су Маї Рго Спи ТАг Пе Зег Гуз (705 710 715 720
Ї еи Ага Гуз Аа Азр Пе Гуз Пе Тгр Ма! І еи Тнг Стпу Авр Гуз Гуз 725 730 735 см ТНг Авіа Си Авп Пе Спу Ріє Аа Суз Спи Гей Гей ТНг Спи Авр 740 745 750
Тиг ТАг Пе Суз Туг Спу Спи Авр ЇІе Авп 5ег І єеи Г еи Ніз Аа Ага 755 760 765
Меї Спи Авп Сп Агу Авп Аго Спу Спу Ма! Туг Аа Гуз РНе Аа Рго 770 775 780
Рго Маї Сип Сі бег Рне Рне Рго Рго Сіпіу Сіу Азп Агу Аа І еи Пе 785 790 795 800
Пе Тнг Су Зег Ттр І еи Азп Си Пе І єи Ї ви Спи Гуз Гуз ТНг Гуз 805 810 815
Агу Авп Гуз Пе Геи Гуз І еи Гуз Ре Рго Агу Тиг Спи Спи Спи Аг9 820 825 830
Агу Меї Аго Тнг Сп Зег Гуз Ага Ага ГІ еи Сім Аа Гуз Гуз Спи Сп 835 840 845 60
Аго ап Гуз Азп РНе Маї Азр І єи Аа Суз Спи Суз Зег Аіа Ма! Пе 850 855 860
Суз Суз Агу Маї Тиг Рго Гуз Сіп Гуз Аа Меї Ма! Маї Авр Геи Маї 865 870 875 880
Гуз Аго Туг Гуз Гуз Аа Пе ТНг Геи Аїйа Пе Спу Ар Стпу Аа Авп 885 890 895
Авр Маї Азп Меї Іе Гуз Тнг Аїа Ніз Пе Спіу Ма! Спу Пе бег Спу 900 905 910
Сіп Сім Чу Меї Сп Аїа Ма! Меї Зег Зег Авр Туг Зег РНе Аа Сп 915 920 925
Ре Агу Туг І єи Сіп Аг І єи І єи І єи Маї Ніз Спу Агу Тр 5ег Туг 930 935 940
Пе Агу Меї Суз Гуз РНе І єи Аго Туг Рпе Рне Туг Гуз Авп Рпє Аа 945 950 955 960
Рпе Тнг Геи Маї Ні Рне Тр Туг Зег Рпєе Рне Авзп Су Туг 5ег Аіа 965 970 975
СІп Тиг Авіа Туг Спи Авр Тр РНе Іе ТНг ГГ еи Туг Азп Маї Геи Туг 980 985 990
ТАг Зег Гей Рго Маї І єи Ї еи Меї Спіу Гей еи А5р Сіп Авр Маї 5ег 995 1000 1005
Зо
Азр Гув5 ГІ еи 5ег Гей Агу Ріє Рго Су Геи Туг Пе Маї Спу Сип 1010 1015 1020
Аг9 Авр Гей ГГ еи Рне Азп Туг Гуз Агу Ре Рпє Ма! 5егі еи Гей 1025 1030 1035
Ніз Спу Маї І єи Тиг Зег Меї Пе І еи Рне РНе Пе Рго Геи Сіу 1040 1045 1050
Аа Туг І ви Сп Тнг Ма! Спу Сп Авр Спу Сім Аа Рго Зег А5р 1055 1060 1065
Тугаїп Зег РПє Аа Маї Тиг Пе Аа 5ег Аа І єи Маї Пе ТНг 1070 1075 1080
Ма!Ї Авзп. РНе Сіп Пе Спу Гей Авр Тнг Зег Туг Ттр. ТНиг Ре Маї 1085 1090 1095
Авп АІа Рне 5ег Пе Рпе Спіу 5ег Пе Аа І єи Туг РНне Сіу Пе 1100 1105 1110
Меї Рпе Авр РнНе Нів 5ег Аа Су Пе Ні МаЇ Геи Рне Рго 5ег 1115 1120 1125
Аа Рпе Сп Ріе Тнг Спу ТАиг Аа 5ег Азп Аа Геи Ага Сп Рго 1130 1135 1140
ТугпІе Тр Геи Ти Пе Пе Геи Аа Маї Аа Ма! Суз Геи І ви 1145 1150 1155 60
Рго Ма! Маї Аїйа Іе Аг Ріє І єи Бег Меї Тнг Пе Ттгтр Рго Зег 1160 1165 1170
Сі Зег Авр Гуз Пе Сіп Гуз Ні Агу Гуз Аг9 Гей Гуз Аа Си 1175 1180 1185
Сі іп Тур Сп Аго Ага Сіп Сп Маї Рне Аго Агу Спу Ма! 5ег 1190 1195 1200
Тиг Аг Аг 5ег Аа Туг АіІа РНе 5ег Нів Сіп Агу Спу Туг Аа 1205 1210 1215
Ар І єи Пе бег бег Су Аг Бе Пе Ага Гуз Гуз Ага 5ег Рго 1220 1225 1230
Ї еи Азр Аїа Іе Маї Аіа Азр сту Тнг Аа Спи Туг Аго Аго ТНг 1235 1240 1245
Сіу Азр Зег 1250 -2105 2 «2115 3756 «2125 ОМА «213» Ното зарієп5 «4005 2 адацдіасад ааададасіс адазасдаса Шодасдадо ансісадсс іІаа(дасдаа бо
Зо дюдісссі асадіда|да щдааасадаа даїдаасно адассадодд дісдсізн (120 даассадаас аааассдаді саасадддаа дсададдада ассдддадсс айсадаааа 180 даашіасаї ддсаадісаа адсааасдаї сдсаадіасс асдаасаассісасшад 240 аасасаааа! ІснпДщіаї їааддададі ааайацсода аїааюдсаа іаааасаїас 300 аадіасаасду сашассії іаїассаа!д ааісідшо адсадшаа дададсадсс 360 аащшатан іссідасісі Ісцаїсна садоасадіїс сісаааїсісіасссіддсі 420 даїасасса сасіадідсс ссідсноїд дідсіддосо ісасідсааї сааадассід 480 дюдасдад юадсісосса їаааашддаї ааодааайса асааїаддас дідідаадіє 540 ацааддац дсадднсаа аопосіаад юдааадааа Нсааойнод адасадїсай 600 сдісідаааа аааашдай днссадсі дасайсісс ідсідісіад сісідадссі 660 аасадссісї дсіадідда аасадсадаа сіддаддад ааассаашаааашаая 720 ащісасно аааїісасада ссадіассіс сааададаад аїасайддсіасашдаї 780 дашщшайно ааудаада асссааїаас адасіадайа адшасадуаасасіаш 840 ддадаааса саадішісс Шоддаїдсі даїааааш юйцасада сідідіаай 900 аддаасассд ашсідсса садсНадіс аншодсад дідсідасас іаааатаа(д 960 бо аадааіадід ддаааассад ашаааада асіаааанао айасіїдаї даасіасаюд 1020 дшШасасда ісшонаї Ісцайсід сшсідсід діспдссаї сддссаїдсі 1080 тандоадаад сасадащюода саанссісі їддіассісї адаїддада адасдааса 1140 ? сессіссіасс діддайссі сашісідо дасіаїаїса Понсісаа сассаїдаа 1200 сссаїсісіс іІсіаісад саддаааю айсдісно дасададіса сісаїсаас 1260 щдадассідс ааащшіасіа (дсідадаад дасасасссо саааадсіадаассассаса 1320 сісааддаас адсісдддса даїссацнаї аїснсісід аїаадас999 дасасісаса 1380 саааайїаїса дшассшаа ааадідсщі аїсаасдддс адагаащцдаод ддассаїсяЯд 1440 7 дащдссісіс аасасаасса саасаааайа дадсаадчняо айшадсід дааїасатаї 1500 дсдаїдодда адсносаї!ї Падассас їаїснацо адсаааїсса дісадддааа 1560 дадссадаад їасдасадії сісісцо сісдсадш дссасасаді саддіддаї 1620 аддасдаїд дісадсісаа сіассаддса одссісісссод аїдааддідс ссіддіааас 1680 дсідссадда асшддсії дсснссіс дссаддассс адаасассаї сассаїсаді 1740 7 даасюдоса сідаааддас Насаайщії сідссай! ддасисаа садідассдд 1800 аадсдаащі сіаїсацої аадаасссса дааддсаага ісаадсша сідіааадоаї 1860
Зо дсдасасю Чйашаюа асдднасаї сдааюааїгйс сіасіаадса адааасасад 1920 даюдсссща агасшос ааадааасі снадаассс їаїдссШЩШО сіасааддаа 1980 айдаадааа аадаашас адааддааї ааааадша іддсідссад ідіддссісс 0/ 2040 7 ассаассддо асдаадсісії ддаїааацдіа іаїдаддада Поааааада спаансіс 2100 сідддадсіа садстайда адасаадсіа саддаюдад Нсосадааас сайсаааа 2160 спдсаааад сідасанаа даїсідддаю снасіддад асааааадда аасідсідаа 2220 аагатаддаї Носпдіда асисідасі даадасасса ссаїсіодсіа іддоддаддаї 2280 ацйаацнсіс нснсаїс ааддаддаа аассададда агададоад сдісіасдса 2340 7 аадшодсас сіссідідса ддааїснії Шссасссд діддааассо дссцааіє 2400 аїсасіддн сндайноаа дааайсії сісдадаааа адассаадад аааїаадай 2460 сідаадсіда аднсссаад аасадаадаа дааадасдда дсддассса аадіаааадд 2520 аддсіадаад сіаадааада дсадсддсад ааааасшо юддассіддс сідсдадідс 2580 адсосадіса іІсідсідссу сдісассссс аадсадаадао ссадчдідаї ддассіддд 2640 7 аададдіаса адааадссаї сасодсідасс аїсаддада оддоссаащда сдідаасаюд 2700 аїсаааасід сссасанда соподааїа адіддасаад ааодаадса адсідісаїд 2760 бо ісдадідасі айссщшщос Ісаднссда іаїсідсада дасіасідсі ддідсадас 2820 сдаюдісії асагааддаї дідсааднс сіасдайасі ісішасаа ааасшдсс 2880 шасщшад псашесіу діасіссне йсаадосі асісідсоса дасідсайас 2940 дчададайцоді ісаїсасссі сіасаасаїд сідіасасса дссідсссді дсіссісаю 3000 ддасідсісд ассаддаці дадідасааа сідадссісс дайсссідд днаїасайа 3060 дюдадасааа дадасцасі айсаасіаї аададансі Ндіаадсії дносаїдаоя 3120 діссіаасаї сдаїдаїссі спсисаїа ссіснодад сНасідса аассдіаддд 3180 саддаюддад аддсасснс сдасіассаяд ісішоссо Ісассанос сісідсісн 3240 діааіаасад Іісаашсса чдайдосно даїасісії апддасш дюаацдсі 3300
Ішнсаай Нодаасдсаї ї(дсасшаї шШодосаїса дшодаснісаїадідсі 3360 ддаагасаїд нсісшсс аїсюсайі саашасад дсасадсійс ааасосісід 3420 адасадссаї асашодіїї аасіаїсаїс сіддсідно сідідідсі асіасссоїс 3480 днодссайнс дайссідіс аадассаїс ддссаїсад ааадідаїаа даїссадаад 3540 саїсдсаадс доайдаадаоас ддаддадсад ддсадсдас ддсадсадаї дпссдссдда 3600 досдщісаа сдсддсдсіс ддосіасдсс Нсісдсасс адсоддодосіа сдсуддассіс 3660
Зо аїсіссіссу ддсдсадсаї ссдсаадаад содсісдссдс Пдаїдссаї саїддсоддаї 3720 дасассдс9ду адіасаддсд сассддддас адсщда 3756 «-2105» З 0«2115 1321 «212» РАТ «213» Ното зарієп5 «4005 З
Меї 5ег Авр 5ег Маї Іе І єи Агу 5е" Пе Гуз І уз Рне Сіу Спи СПИ 1 5 10 15
Азп Ар Стпу Рпеє Сім 5ег Авр Гуз 5ег Туг Авп Азп Авр Гуз Гуз Бег 20 25 зо
Ага ГІ еи Сп Авр Сі Гуз Гуз СПу Авр Стпу Маї Аго Ма! Сіу Рне Рпе 35 40 45
Сп Геи Ріє Аг Ре 5ег 5ег 5ег ТНг Ар ЇІе Ттр І єи Меї Рне Маї 50 55 бо
Сіу Зег І єи Суз Аа РнНе І єм Ні Сіу Пе Аа Сіп Рго Стпу Ма! І єи 65 70 75 80
Ї еи Пе РНе Сіу Тнг Меї Тнг Авр Маї Рне Пе Ар Туг Авр Маї Спи 85 90 95
Ї еи Сп Спи Гей Сіп Пе Рго Спу Гуз Аіа Су Маї Авп Авп ТНг Пе 60 100 105 110 маї Тр ТАиг Авп Зег Зег І еи Авп Сп Авзп Меї Тнг Авп Сіу ТАг Аг9 115 120 125
Суз Сіу ГГ еи ГГ еи Авп Пе Сім Зег Сім Меї Пе Гуз Рне Аа 5ег Туг 130 135 140
Туг Аа Су Пе Аїа Маї Аа Маї І еи Пе Тиг Спу Тук Пе Стп Пе 145 150 155 160
Су РНе Ттгтр Маї Іе Аїйа Аа Айа Агу Сп Пе Сіп Гуз Меї Ага Гуз 165 170 175
Рпе Туг Ре Ага Ага Іе Меї Агу Меї Ссіи Пе Спу Ттр Рпе Авр Суз 180 185 190
Азп Зег Ма! Спу Спи Гей Авп ТАг Агу Ре Зег Авр Авр Пе Авп ГГ ув 195 200 205
Пе Авп Азр Аїа Іе Аа Авр Сп Меї Аїа І еи РНе Пе Сп Агу Меї 210 215 220
ТАг Зег Тит Пе Суз Сіу Рне Гей Гей Сіу Рне Рнє Ага ау Тр Гуз 225 230 235 240
Ї еи Тиг І єи Маї Пе Пе Зег Маї Зег Рго Гей Пе Спу Пе СПу Аа 245 250 255
Аа Тниг Пе Су І єи Зег Ма! Зег Гуз Рпе Тнг Авр Туг Сім І єи Гуз 260 265 270
Аа Туг Ага Гуз Аїа Сту Маї Ма! Аа Авр Сіи Маї Пе Зег Зег Меї 275 280 285
Агу Тпг Маї Авіа Аа Рне Стпу Спіу Сти Гуз Агу Си Маї Спи Аго Туг 290 295 00
Сім Гуз Авп І ви Маї Ре Аїа Сіп Агу Тгр Стпу Пе Аго Гуз Спу Пе 305 з10 315 з20 маї Меї Сіу Рне Рне Тнг Сіу Рнеє Маї Тер Суз І єи Пе РнНе І еи Суз 325 330 335
Туг Аа І єи Аа РНе Ттр Туг Спу 5ег Тиг Геи Маї Геи Авр Сім Спу 340 345 350
Сім Тут Тнг Рго СІУу Тнг І єи Маї Сп Пе Рне І єи 5Зег Ма! Пе Маї 355 360 365 ау Аа! єм Авп І еи Сіу Авп Аа бег Рго Суз І єи Спи Аа Рне Аа 370 375 380
ТАг ау Агу Аа Аа Аа Тнг 5ег Пе Рне Спи Тнг Пе Авр Ага ГІ ув 385 390 395 400
Рго Іе Пе Авр Суз Меї 5ег Сіи Ар Сіу Туг Гуз І єи Азр Ага Пе 405 до 415
Гуз Спу Сім Пе Спи РНе Ні Азп Маї Тиг Рне Ніз Туг Рго 5ег Аг9 бо 420 425 430
Рго Ст Маї Гуз Пе Геи Авп Азвр ГГ еи Азп Меї Ма! Пе Гуз Рго Спу 435 440 445 ам Меї ТАг Аа Геи Маї Спу Рго 5ег Спу Аіа Спу Гуз Зег ТНг Аїа 450 455 460
Ї еи Сп І єи Пе Сип Агу РНе Туг Авр Рго Суз Спи Спу Меї Маї Тиг 465 470 475 480 маї Авр ау Ні Ар Іе Агу 5ег І еи Авп Пе Сіп Тр І ви Агу Ар 485 490 495
Сип Пе Спіу Пе Ма! Спи Стій Спи Рго Маї І еи Рне 5ег Тнг ТНг Пе 500 505 510
Аа Сі Авп ЇІе Агу Туг Спу Агу Сім Авр Аа Тиг Меї Спи Авр Пе 515 520 525 маї сій Айа Айа І уз Спи Аа Азп Аа Туг Азп Рнеє Пе Меї Авр І еи 530 535 540
Рго Сіп Сіп Рне Авр ТНг І єи Маї Сіу Спи Сіу Спу Спчу Сп Меї 5ег 545 550 555 560 сСіу Спу Сіп Гуз Сіп Агу Маї Аїа Іе Аїа Аго Аа І еи Пе Агу Авп 565 570 575
Рго Гуз Пе Г еи Гей І еи Авр Меї Аа ТАг Зег Ага І еи Авр Авп Си 580 585 590 зег Сім Аіа Меї Маї Сп Спи Ма! Геи 5ег Гуз Пе Сп Ні Спу Нів 595 600 605
ТА Пе Пе 5ег Маї Аа Ніз Аго І єи 5ег ТНиг Маї Аго Аїа Аа Азр 610 615 620
Тпиг Пе Пе Спіу Рне Сі Нів Спу Тнг Аа Маї Спи Агу Спу Тнг Нів 625 630 635 640
Сі Сім Гей Гей СП Ага Гуз СПу Ма! Туг Рпе ТНг Геи Маї Тиг Гей 645 650 655
Сп бег Сп Спіу Авзп Сп Аа І єи Азп Спи См Авр Пе І уз Авр Аа 660 665 670
Тигаїи Ар Авр Меї І єи Аа Аго Тиг РНе Зег Агу Сіу Зег Туг Сп 675 680 685
Авр 5егі ей Агу Аа 5ег ІПе Ага Сп Агу Зег І у5 Зег Сп Ї еи Зег 690 695 700
ТугГеи Маї Ніз Спи Рго Рго І єи Аа Маї Маї Ар Ні Гуз Зег ТНг 705 710 715 720
Туг ам Сім Ар Аг Гуз Авр Гуз Авр Іе Рго Маї Сп Спи Спи Маї 725 730 735
Сім Рго Аа Рго Маї Аг Ага Іе Геи Гуз Рне Зег Аа Рго Сім Ттр бо 740 745 750
Рго Туг Меї І єи Маї Спу Зег Маї Сіпу Аа Ага Маї Авп сту Тнг Маї 755 760 765
ТАгРиюо Геи Туг Аа Рне І єи Рпе Зег Сп Пе Геи СПу ТАиг Рне Зег 770 775 780
Пе Рго Авр Гуз Спи См Сіп Агу Зег Сп Пе Азп Спу Ма! Сув І єи 785 790 795 800
Ї еєи Рне Маї АІа Меї Сіу Суз Маї Зег І єи Рне Тнг Сіп Рне І єи Сп 805 810 815
Сіу Туг Аа Ре Аа Гуз бег Сіу Спи І еи Геи Тнг Гуз Аго І єи Аго 820 825 830
Гуз Рпе ау РНе Ага Аа Меї І еи Спіу Сіп Азр ЇІе Аа Ттр Рне Ар 835 840 845
Азр Гей Агу Авп 5ег Рго Сіу Аа Геи ТАг Тнг Аго І єи Аа Тиг Ар 850 855 860
Аа 5ег Сп Маї Сип Спіу Аа Аа Спу Зег Сп Пе Спу Ме! Пе Маї 865 870 875 880
Авп Бег Рпе Тиг Авп Маї Тнг Маї Аіа Ме! Пе Іе Аїа РНе Зег Рпе 885 890 895 зЗег Тр Гуз І еи 5ег І єи Ма! Пе Гей Суз Рне Рне Рго Рне І еи Аа 900 905 910
Ї еи Зег Спу Аа Тнг Сп ТАг Агу Меї І єи Тиг Спу Ре Аїа 5ег Агд 915 920 925
Азр І уз Сіп Аа І єи Спи Меї Маї Спу Сп Пе Тнг Авп Си Аа І єи 930 935 940 зЗег Авп Іе Аго Тпг Маї Аїіа Стпу Пе Спу Гуз Сім Агу Ага Ре Іе 945 950 955 960
Сім Айа І єи Спи ТАг Сім Гей Спи Гу Рго РНе Гуз ТНг Аїа Пе Сіп 965 970 975
Гуз Аа Авп Пе Туг СПу Рпе Суз РНе Аїа Ріє Аа Сп Суз Пе Меї 980 985 990
Ре Іе Аїа Авп 5ег Аа Бег Туг Ага Туг СІу Спу Туг І еи Пе 5ег 995 1000 1005
Авбп сім Спу Геи Нів Рпе 5ег Туг Ма! Рпе Ага Ма! Пе Зег Аа 1010 1015 1020 маї Ма! Г еи Зег Аа Тнг Ада І єи Спу Агу Аа Ре 5ег Туг Тиг 1025 1030 1035
Рго 5ег Туг Аа Гуз Аа Гу Пе 5ег Аа Аа Агу РНе РНе Сп 1040 1045 1050
Їеи ГГ єи Авр Аг Сіп Рго Рго Пе 5ег Ма! Туг Азп. ТНг Аіа Спу бо 1055 1060 1065 сій Гуз Тр Авр Авп РНє Сіп ау Гуз Пе Азр Рпе Маї Авр Суз 1070 1075 1080
Гув Рпе ТНг Туг Рго 5ег Агу Рго Авр 5ег ап Ма! Геи Авп Спу 1085 1090 1095
Ї еи Зег Маї Зег Пе Бег Рго Спу Сіп Тиг ГГ еи Аіа РНе Маї Спу 1100 1105 1110
ЗегБег Сіу Суз Сіу Гуз бег ТНг Зег Пе Сіп ей Гей Спи Аг 1115 1120 1125
Рпе Туг Авр Рго Ар СіІп Спіу Гуз Ма! Меї Пе Азр ау Нів А5р 1130 1135 1140 зЗегІГ уз Гуз Маї Авп Маї Сіп РнНе І еи Агу 5ег Авп Пе Спіу Пе 1145 1150 1155
Маї Зег Сп Сім Рго Ма! Геи РНе Аа Сувз 5ег Пе Меї Авр Авп 1160 1165 1170
Пе Гуз Туг сапу Авр Авп ТНг Гуз Спи Пе Рго Меї Сім Аг Маї 1175 1180 1185
Пе Аа Аїа Аїа Гуз Сіп Аа Сп Ге Ні Азр Рпе Маї Меї Зег 1190 1195 1200
Ї еи Рго Спи Гув Туг Си Тйг Авп Маї Спу бег Сіп. Спу Бег Сп 1205 1210 1215
Ї еи Зег Аг Сіу Спи Гуз Сіп Ага Іе Аїа Іе АІа Ага Аїа Іе 1220 1225 1230 маї Ага Ар Рго Гуз Пе І єи Гей Гей Авр Сім Аа ТНг Зег Аа 1235 1240 1245
Їеи Ар. Тпг Сім Зег Сім Гуз ТНг Маї Сп Маї Ага І! єи Авр Гуз 1250 1255 1260
Аа Ага Спи Спу Агу Тнг Суз Пе Маї Іе Аїа Ніз. Агу ГГ еи Зег 1265 1270 1275
Тиг Пе ап Авп Аа Азр Іе Пе Аа Маї Меї Аіа. Сп Спу Маї 1280 1285 1290 ма! Пе Спи Гув Спу ТАг Ні. Спи Спи Геи Меї Аа Сп Гуз Су 1295 1300 1305
Аа Туг Туг Гуз ГГ еи Ма! Тит Тнг Спу бег Рго Пе 5ег 1310 1315 1320 «210» 4 «-2115 3966 «2125 ОМА «213» Ното зарієп5 «400» 4 адсюасі садіаайсі Ісдаадіаїа аадазашо дададдадаа щадні бо 60 дадісадаїа ааісаїаїаа іааїдаїаад аааїсаадаої їіасаадаюа даадаааодцоі 120 чащдасойна даонодсії сшсаацо Шсодші сисаїсаасідасашод 180 сідацютшао ддодаацчіїї дадосай сіссадаа іадсссадссадоасаїдсіа 240 сісанша дсасааюас адаїдійі айдасіасуд асднйдадін асаадаасіс 300 садайссад даааадсаїд ідідааїаас ассайодіаї ддасіаасад НПсссісаас 360
"7 садаасаюа саааддаас асойоюцада Посідааса Іісдададсда ааідаїсааа /--420 шассадії асіаюсеї9д9 аайдсідіс дсадіасна ісасадодааайсааага 480 тдсіІшо9да їсандссодс адсісдісад аїасадаааа щадаааай йПасшаду 540 адааїааюда дааюдадаааї адддодій дасідсаай садіддодода осідааїаса 600 адайсісід аїдайгайцаа їааааїсааї дадссаїад сідассаааї дудсоснис 660
7 айсадсдса дассісдас саїсідідадї нссіднод дашисад дданодааа 720 сідасснда йапашс щісадсссі сісайдодда Нодадсадс сассацуді 780 сющацдищі ссаадшас ддасіашдазд сідааддссі аїддссааадс адддадаї 840 дсюдашдааз ісанцісаїс ааїдадааса діддсідсії Падідада даааададад 900 дидааадої ададааааа існаїойс дсссадсой ддадаацадааааддаала 960
7 аюададаї Іісшасща ансддіда ідісісаїсі дію Надсасіддсс 1020 пещаїасод дсіссасасі ідіссіддаї дааддадааї аїасассадд аасссндіє 1080 садашісс Ісадідісаї адіаддадсі! Наааісно дсаагдссісіссцушу 1140 дааадссщу9 саасіддасу їдсадсадсс ассадсаці Ндадасааї адасаддааа 1200 сссаїсацо асіосаїдіс адаадаща!ї їасааойнод аїсдааісаа ддаюдааай 1260
7 даайссаїа адюассії ссанаїссі Іссадассад аддідаадаї ісіаааїдас 1320 сісааса!99 іІсапйааасс аддадааа! асадсісідод іаддасссадіоддадсіюда 1380 аааадіасад сасідсаасі сайсадсда Нсіадасс ссюідаада ааїддідасс 1440 дюдадодсс адасайсо сісіснаас айсадюддс Пададаїса дайдодаїа 1500 дюдадсаад адссаднсі дісісіасс ассайдсад ааааїансод сіагддсада 1560
7 даадаїсаа сааіддаада саїадіссаа дсідссааду аддссааїдс сіасааснс 1620 аїса(ддасс дссасадса айдасасс спонддад ааддаддадо ссадаїдаді 1680 ддащассада аасааадддї адсіаїсдсс ададсссіса Іссдаааїсс саадайсід 1740 сішддаса ддссассіс адсісіддас ааїдадацдід аадссаїдді дсаадаадід 1800 сідадіаада Нсадсаїдо дсасасааїс ашсадно сісаїсодсії дісіасдаісє 1860
60 ададсідсад аїассаїсаї ддішНоаа саддсасід садіддааад адддасссаї 1920 даадаанас юдаааддаа адаїщшас Нсасісіад їдасшоса аадссаддда 1980 ааїісаадсіс Нааїдаада ддасаїааад дадсаасід аадаїдаса дспдсдада 2040 ассшадса дадададсіа ссаддаїаві Паадоадсії ссаїссддса асдсіссаад. 2100
Істсадсій спассідді дсасдаассі ссанадсід Поїадаїса аадісіасс 2160 "7 їадаадаад аїадааадда сааддасай ссідідсаду аадааднда ассідсссса 2220 однаддадда Нсідааай садідсісса даадаосссї асадсідаї адддієт 2280 ддаюсадсід даасодддас адісасассс Подіадссі ІШайсад ссадайсій 2340 дддасції саанссіда їіааададдаа саааддісас адаїсаащдяо їоссіа 2400 сшшаїад саадаодсія даїсісії Нсасссааї Нсіасаддо айаййссш 2460 7 дсіаааїсід дддадсіссі аасааааадд сіасаїааа!ї Нддашсад досаадсід 2520 ддасаадата поссідаїї Фаюассіс адаааїадсс сіддадсай дасаасаада 2580 спдсіасад аїдснссса аднсаадода осідссддсі сісадаїсда даїдаїадіє 2640 аайссійса сіаасдісас юіддссаїд аїсанодссі Ісіссшаяд сіддаадсід 2700 адссіддіса Існаюсії сісссснс нНддешаї саддадссас асадассадя 2760 7 адіщдасад дашоссіс ісдадаїаад саддсссідд ада9дід99 асадацаса 2820 аадаасдссс ісадіаасаї ссдсасідії дсіддаайцо даааддадад одсодіїсай 2880 даадсасіоу адасюдадсі ддадаадссс Нсаадасад ссайсадаа адссааїай 2940 тТасддайсі дсшоссії дсссадідс аїсадша НКосдаанс дснсосіас 3000 адагададаяд днаснааї сіссааюад дддсіссай іІсаосіаші дисаддаю 3060 7 аїсісідсад ноїасідад ідсаасадсі снддаадад ссисісна сассссааді 3120 їадсаааад сіаааайаїс адсідсасдс ШШсСаас юсіддассуд асаассссса 3180 аїсадщшаї асааїйасідс аддідааааа дддасаасі іссаддддаа дчайдаци 3240 дидайоіа аашасаїа іссісісда ссідасісдс аадійсідаа дадісісіса 3300 дмїсдаца діссаддодса дасасіддсу Шойодода дсадіддаї ідосаааадс 3360 7 асіадсайсе адсюцнода асдшеїаї даїссідаїс аадддаадої даїдайадаї 3420 ддісаїдаса дсааааааодії ааацдіссад йПссіссосі сааасандд аайушсс 3480 саддаассад Ююнощшас сюіадсаїа аддасаагїа ісаадіаїдд адасаасасс 3540 ааадааайцс ссаюдааад адісаїадса дсідсаааас аддсісадсі дсаїдайі 3600 дісаїщісас ісссададаа азашдадгаасі аасоноддаої сссаддоудіс Ісаасісісї 3660 60 ададдддада аасаасодсаї дсіайнодсі сдддссацо їасдадаїсс іааааїйснуя 3720 сіастадад аадссаснс Ідссцадас асадааацдід аааадасодіосадоаноусі 3780 сіадасааад ссадададодод іІсддассідс айдісаноу сссаїсудсі діссассаїс 3840 садаасодсда аїгагсанос ідісаддоса саддадаа9 щдайдаааа дадддасссаї 3900 даадаасіда ддсссаааа аддадссіас їіасааасіад іІсассасідуд аїсссссаїс 3960 авіщда 3966
Claims (15)
1. Сполука формули (1): но ехо 5-М ді овес ро о/Квг ві М те х хі Гвер ; () де кожний з Е" і БВ2 незалежно є Сз-лалкіл; ВЗ незалежно вибрано з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, С.:-залкілу, Сч- агалогеналкілу, С:-алкокси, Сі-«галогеналкокси, ціано, нітро, аміно, М-(С1-залкіл)аміно, М,М-ді(С1- 4алкіл)аміно й М-(арил-С:-залкіл)аміно; п є ціле число 1, 2 або 3; АВ? вибрано з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, ціано, С:-4залкілу, Сз- вциклоалкілу, Сі-4алкокси, Сз-є циклоалкілокси, Сі-4алкілтіо, Сз-єциклоалкілтіо, аміно, М-(Сч- 4алкіл)аміно й М,М-ді(С:--алкіл)аміно; кожний з Р5А, ЩА5В, 5 Її КО незалежно вибрано з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно й С.-залкілу; і Зо ВУ вибрано з групи, яка складається з водню й С:-залкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де К' є н-бутилом.
3. Сполука за п. 1 або 2, де В: є н-бутилом.
4. Сполука за п. 1 або 2, де ЕК? є етилом.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де ЕЗ незалежно вибрано з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно, ціано, С:--галогеналкілу, С:-залкокси і Сі-4ігалогеналкокси.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К" вибрано з групи, яка складається з галогену, гідрокси, ціано, С:-залкілу, Сі-алкокси, Сі-залкілтіо, аміно, М-(С:-«алкіл)аміно і М,М-ді(Сі-залкіл)аміно.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де кожний з РБ5А і В» незалежно вибрано з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно і метилу.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де Ке - водень або метил.
9. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін-8- іл)уокси)пропанової кислоти; 3-((3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)уокси)пропанової кислоти; (5)-3-(З-бутил-3З-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)пропанової кислоти; (2)-3-(З-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)пропанової кислоти; 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін-8-
іл)окси)-2-гідроксипропанової кислоти; (5)-3-(3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси)-2-гідроксипропанової кислоти; (8)-3-(3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси)-2-гідроксипропанової кислоти; 3-((3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1 2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси)бутанової кислоти; (5)-3-(3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси)бутанової кислоти; (8)-3-(3,3-дибутил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)окси)бутанової кислоти; 3-((3,3-дибутил-7-хлор-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)уокси)пропанової кислоти; 3-((3,3-дибутил-5-(4-гідроксифеніл)-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)пропанової кислоти; 3-((3-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)пропанової кислоти; (5)-3-(3З-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)пропанової кислоти; (8)-3-(3-бутил-7-(диметиламіно)-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)уокси)пропанової кислоти; О-(3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін-8- іл)усерину; (5)-0-(А)-3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)усерину; (2)-О-(А)-3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)усерин; (5)-0-((5)-3-бутил-3-етил- 7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)серину і Зо (8)-0О-((5)-3-бутил-3-етил-7-(метилтіо)-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5- бензотіадіазепін-8-іл)серину; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким із пп. 1-9 і один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.
11. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-9 як лікарського засобу.
12. Застосування за п. 11 при лікуванні або профілактиці серцево-судинного захворювання або порушення метаболізму жирних кислот, або порушення утилізації глюкози, такого як гіперхолестеринемія; порушення обміну жирних кислот; цукрового діабету 1 і 2 типів; ускладнення діабету, у тому числі катаракти, мікро- і макросудинних захворювань, ретинопатії, нейропатії, нефропатії та уповільненого загоєння ран, ішемії тканин, діабетичної стопи, артеріосклерозу, інфаркту міокарда, гострого коронарного синдрому, нестабільної стенокардії, стабільної стенокардії, інсульту, оклюзійного захворювання периферичних артерій, кардіоміопатії, серцевої недостатності, порушення серцевого ритму та рестенозу судин; захворювань, пов'язаних з діабетом, таких як інсулінорезистентність (порушення гомеостазу глюкози), гіперглікемія, гіперінсулінемія, підвищений рівень жирних кислот або гліцерину в крові, ожиріння, дисліпідемія, гіперліпідемія, включаючи гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром (синдром Х), атеросклероз і гіпертензію; і для підвищення рівня ліпопротеїнів високої щільності.
13. Застосування за п. 11 при лікуванні або профілактиці шлунково-кишкового захворювання або розладу, такого як запор (включаючи хронічний запор, функціональний запор, хронічний ідіопатичний запор (СІС), періодичний/спорадичний запор, запор на тлі цукрового діабету, запор на тлі інсульту, запор на тлі хронічного захворювання нирок, запор на тлі розсіяного склерозу, запор на тлі хвороби Паркінсона, запор на тлі системного склерозу, запор, викликаний ліками, синдром роздратованого кишечнику із запором (ІВ5-С), синдром роздратованого кишечнику змішаний (ІВ5-М), дитячий функціональний запор і запор, викликаний опіоїдами); хвороба Крона; первинна мальабсорбція жовчних кислот; синдром роздратованого кишечнику (ІВ5); запальне захворювання кишечнику (ІВО); запалення клубової кишки; і рефлюксна хвороба і її ускладнення, такі як стравохід Барретта, жовчний рефлюксний езофагіт і жовчний рефлюксний гастрит.
14. Застосування за п. 11 при лікуванні або профілактиці захворювання або порушення печінки, 60 такого як: спадкоємне порушення метаболізму печінки; уроджені порушення синтезу жовчної кислоти; уроджені аномалії жовчних проток; атрезія жовчовивідних шляхів; біліарна атрезія за Касаї; посттрансплантаційна атрезія жовчних шляхів; неонатальний гепатит; неонатальний холестаз; спадкоємні форми холестаза; церебротендінальний ксантоматоз; вторинний дефект синтезу ЖК; синдром Зеллвегера; захворювання печінки, пов'язане з муковісцидозом; дефіцит альфа-1-антитрипсину; синдром Алажиля (АГ 5); синдром Байлера; первинний дефект синтезу жовчної кислоти (ЖК); прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз (РРЇС), включаючи РЕЇС-1, РЕЇС-2, РРІС-3 і неспецифічний РЕЇС, постжовчний відвідний РРІС і посттрансплантаційний РЕЇС; доброякісний рецидивуючий внутрішньопечінковий холестаз (ВКІС), включаючи ВКІСІТ, ВКІС2 і неспецифічний ВКІС, ВКІС після трансплантації жовчних шляхів і ВКІС після трансплантації печінки; аутоїмунний гепатит; первинний біліарний цироз (РВС); фіброз печінки; неалкогольна жирова хвороба печінки (МАРІО); неалкогольний стеатогепатит (МАН); портальна гіпертензія; холестаз; холестаз синдрому Дауна; лікарський холестаз, внутрішньопечінковий холестаз вагітності (жовтяниця при вагітності); внутрішньопечінковий холестаз; позапечінковий холестаз; холестаз, пов'язаний з парентеральним харчуванням (РМАС); холестаз, пов'язаний з низьким вмістом фосфоліпідів; синдром лімфедемного холестаза 1 (І5С1); первинний склерозуючий холангіт (РЗС); холангіт, пов'язаний з імуноглобуліном 04; первинний біліарний холангіт; жовчнокам'яна хвороба (жовчні камені); жовчний літіаз; холедохолітіаз; жовчнокам'яний панкреатит; хвороба Каролі; злоякісність жовчних проток; злоякісна пухлина, що викликає непрохідність жовчного дерева; стриктури жовчних шляхів; холангіопатія при СНІДІі; ішемічна холангіопатія; шкірна сверблячка через холестаз або жовтяницю; панкреатит; хронічне аутоїмунне захворювання печінки, що призводить до прогресуючого холестазу; стеатоз печінки; алкогольний гепатит; гострий жировий гепатоз; ожиріння печінки при вагітності; лікарський гепатит; порушення перевантаження залізом; уроджений дефект синтезу жовчних кислот 1-го типу (ВА5 1-го типу); лікарське ураження печінки (ОБІГ); фіброз печінки; уроджений фіброз печінки; цироз печінки; гістіоцитоз із клітин Лангерганса (І СН); неонатальний іхтіоз, склерозуючий холангіт (МІЗСН); еритропоетична протопорфірія (ЕРР); ідіопатична дуктопенія в зрілому віці (АБ); ідіопатичний неонатальний гепатит (ІМН); несиндромальна недостатність міжчасточкових жовчних протоків (М5 РІГВО); цироз у дітей північноамериканських індіанців (МАЇС); саркоїдоз печінки; амілоїдоз; некротичний Зо ентероколіт; токсичність сироваткової жовчної кислоти, включаючи порушення серцевого ритму (наприклад, фібриляцію передсердь) при аномальному профілі жовчних кислот сироватки, кардіоміопатію, пов'язану із цирозом печінки ("холекардію"), і виснаження кістякових м'язів, пов'язане з холестатичною хворобою печінки; вірусний гепатит (включаючи гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит ОО і гепатит ЕЕ); гепатоцелюлярну карциному (гепатому); холангіокарциному; рак шлунково-кишкового тракту, пов'язаний з жовчними кислотами; і холестаз, викликаний пухлинами й новоутвореннями печінки, жовчовивідних шляхів і підшлункової залози; або для застосування в посиленні терапії кортикостероїдами при захворюванні печінки.
15. Застосування за п. 11 при лікуванні або профілактиці синдромів гіперабсорбоції (включаючи абеталіпопротеїнемію, сімейну гіпобеталіпопротеїнемію (ЕНВІ/), хворобу затримки хіломікронів (СКО) і ситостеролемію); гіпервітамінозу і остеопетрозу; гіпертонії; клубочкової гіперфільтрації; і шкірної сверблячки при нирковій недостатності; або для застосування для захисту від ураження нирок, пов'язаного із захворюванням печінки або метаболічним захворюванням.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201911004690 | 2019-02-06 | ||
| SE1950464 | 2019-04-12 | ||
| IN201911049981 | 2019-12-04 | ||
| PCT/EP2020/052942 WO2020161217A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-02-06 | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127911C2 true UA127911C2 (uk) | 2024-02-07 |
Family
ID=69591608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202104946A UA127911C2 (uk) | 2019-02-06 | 2020-02-06 | Сполуки бензотіадіазепіну та їх застосування як модуляторів жовчних кислот |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230406832A1 (uk) |
| EP (1) | EP3921028B1 (uk) |
| JP (1) | JP2022519370A (uk) |
| KR (1) | KR20210126053A (uk) |
| CN (1) | CN113677398A (uk) |
| AU (1) | AU2020218908A1 (uk) |
| BR (1) | BR112021015060A2 (uk) |
| CA (1) | CA3127568A1 (uk) |
| CL (1) | CL2021001934A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021010400A2 (uk) |
| CR (1) | CR20210458A (uk) |
| DK (1) | DK3921028T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP21056710A (uk) |
| ES (1) | ES2937153T3 (uk) |
| FI (1) | FI3921028T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20230039T1 (uk) |
| HU (1) | HUE060905T2 (uk) |
| IL (1) | IL284983B1 (uk) |
| LT (1) | LT3921028T (uk) |
| MX (1) | MX2021008981A (uk) |
| PE (1) | PE20212251A1 (uk) |
| PL (1) | PL3921028T3 (uk) |
| PT (1) | PT3921028T (uk) |
| RS (1) | RS63899B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202108566VA (uk) |
| SI (1) | SI3921028T1 (uk) |
| TW (1) | TW202045483A (uk) |
| UA (1) | UA127911C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020161217A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202106472B (uk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE030062T2 (en) | 2010-11-08 | 2017-04-28 | Albireo Ab | IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases |
| KR20220082931A (ko) | 2014-06-25 | 2022-06-17 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| WO2019234077A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| PE20210182A1 (es) | 2018-06-20 | 2021-01-29 | Albireo Ab | Modificaciones de cristales de odexibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20220109450A (ko) | 2019-12-04 | 2022-08-04 | 알비레오 에이비 | 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의 이의 용도 |
| EP4069359B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| WO2021110886A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202134222A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CN114761080A (zh) | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN114761018A (zh) | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| TW202134218A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| TW202134221A (zh) | 2019-12-04 | 2021-09-16 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| JP2023537285A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| JP2023549226A (ja) | 2020-11-12 | 2023-11-22 | アルビレオ エービー | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット |
| BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
| WO2023164186A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
| WO2023164183A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
| WO2023164181A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
| WO2023164179A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
| WO2023203248A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Albireo Ab | Subcutaneous administration of an asbt inhibitor |
| WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59108326D1 (de) | 1990-12-06 | 1996-12-12 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel |
| FI108451B (fi) | 1991-12-20 | 2002-01-31 | Hoechst Ag | Menetelmõ polymeeristen ja oligomeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| GB9203347D0 (en) | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| DK0573848T3 (da) | 1992-06-12 | 1998-08-10 | Hoechst Ag | Galdesyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse af disse forbindelser som lægemidler |
| IL108633A (en) | 1993-02-15 | 1998-07-15 | Wellcome Found | History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| TW289020B (uk) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| TW289757B (uk) | 1993-05-08 | 1996-11-01 | Hoechst Ag | |
| TW289021B (uk) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| AU700557B2 (en) | 1994-09-13 | 1999-01-07 | Monsanto Company | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| CN1110494C (zh) | 1996-03-11 | 2003-06-04 | G·D·瑟尔公司 | 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因 |
| ATE197842T1 (de) | 1996-07-24 | 2000-12-15 | Zumtobel Staff Gmbh | Adapter für ein haltemittel, welches zum befestigen einer einbauleuchte in einer einbauöffnung bestimmt ist, oder haltemittel oder einbauleuchte mit einem solchen adapter |
| DE19633268A1 (de) | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung |
| GB9704208D0 (en) * | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| NZ337830A (en) | 1997-03-11 | 2001-07-27 | G | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| EP0864582B1 (en) | 1997-03-14 | 2003-06-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1,-dioxides |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| NZ512532A (en) | 1998-12-23 | 2003-12-19 | G | Combinations for treating cardiovascular diseases like hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| CN1338945A (zh) | 1998-12-23 | 2002-03-06 | G·D·瑟尔有限公司 | 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆汁酸螯合剂组合 |
| AU776952B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-09-30 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| CZ20012342A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-12-12 | G. D. Searle Llc | Kombinace inhibitorů transportu ľlučové kyseliny v ileu a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace |
| HUP0201972A3 (en) | 1998-12-23 | 2005-06-28 | G D Searle Llc Chicago | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| HUP0105409A3 (en) | 1999-02-12 | 2004-11-29 | G D Searle Llc Chicago | 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2001068096A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE349214T1 (de) | 2001-09-08 | 2007-01-15 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepin und benzothiadiazepin derivative mit hemmender wirkung auf den säuretransport in den gallengängen zur behandlung von hyperlipidaemia |
| GB0201850D0 (en) | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| ATE531701T1 (de) | 2002-08-28 | 2011-11-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Neue quaternüre ammoniumverbindungen |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20050215882A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Noninvasive method to determine fat content of tissues using MRI |
| DE102005033099A1 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| DE102005033100B3 (de) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| US9295677B2 (en) | 2008-02-26 | 2016-03-29 | Qing Bile Therapeutics Inc. | Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders |
| JO3131B1 (ar) | 2010-04-27 | 2017-09-20 | Glaxosmithkline Llc | مركبات كيميائية |
| SG11201607075TA (en) | 2014-02-27 | 2016-09-29 | Nusirt Sciences Inc | Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis |
| KR20160061492A (ko) | 2014-11-21 | 2016-06-01 | 삼성디스플레이 주식회사 | 휴대용 먼지 센서 및 이를 이용한 휴대전화 |
| CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| RU2750937C2 (ru) | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
| US11350844B2 (en) | 2016-11-23 | 2022-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | System and method for generating nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) using magnetic resonance elastography |
| WO2019032027A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE TABLETS, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
-
2020
- 2020-02-06 MX MX2021008981A patent/MX2021008981A/es unknown
- 2020-02-06 WO PCT/EP2020/052942 patent/WO2020161217A1/en unknown
- 2020-02-06 SI SI202030140T patent/SI3921028T1/sl unknown
- 2020-02-06 CR CR20210458A patent/CR20210458A/es unknown
- 2020-02-06 PE PE2021001268A patent/PE20212251A1/es unknown
- 2020-02-06 JP JP2021545897A patent/JP2022519370A/ja active Pending
- 2020-02-06 TW TW109103758A patent/TW202045483A/zh unknown
- 2020-02-06 PT PT207053059T patent/PT3921028T/pt unknown
- 2020-02-06 HU HUE20705305A patent/HUE060905T2/hu unknown
- 2020-02-06 KR KR1020217028378A patent/KR20210126053A/ko active Search and Examination
- 2020-02-06 IL IL284983A patent/IL284983B1/en unknown
- 2020-02-06 EP EP20705305.9A patent/EP3921028B1/en active Active
- 2020-02-06 CA CA3127568A patent/CA3127568A1/en active Pending
- 2020-02-06 ES ES20705305T patent/ES2937153T3/es active Active
- 2020-02-06 PL PL20705305.9T patent/PL3921028T3/pl unknown
- 2020-02-06 HR HRP20230039TT patent/HRP20230039T1/hr unknown
- 2020-02-06 AU AU2020218908A patent/AU2020218908A1/en active Pending
- 2020-02-06 RS RS20230040A patent/RS63899B1/sr unknown
- 2020-02-06 LT LTEPPCT/EP2020/052942T patent/LT3921028T/lt unknown
- 2020-02-06 SG SG11202108566VA patent/SG11202108566VA/en unknown
- 2020-02-06 UA UAA202104946A patent/UA127911C2/uk unknown
- 2020-02-06 DK DK20705305.9T patent/DK3921028T3/da active
- 2020-02-06 FI FIEP20705305.9T patent/FI3921028T3/fi active
- 2020-02-06 BR BR112021015060-9A patent/BR112021015060A2/pt unknown
- 2020-02-06 CN CN202080012140.4A patent/CN113677398A/zh active Pending
-
2021
- 2021-07-22 CL CL2021001934A patent/CL2021001934A1/es unknown
- 2021-07-30 EC ECSENADI202156710A patent/ECSP21056710A/es unknown
- 2021-08-06 CO CONC2021/0010400A patent/CO2021010400A2/es unknown
- 2021-09-03 ZA ZA2021/06472A patent/ZA202106472B/en unknown
-
2023
- 2023-02-03 US US18/164,185 patent/US20230406832A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3127568A1 (en) | 2020-08-13 |
| CN113677398A (zh) | 2021-11-19 |
| IL284983B1 (en) | 2024-03-01 |
| HRP20230039T1 (hr) | 2023-06-09 |
| DK3921028T3 (da) | 2023-01-23 |
| MX2021008981A (es) | 2021-09-08 |
| AU2020218908A1 (en) | 2021-08-26 |
| IL284983A (en) | 2021-09-30 |
| BR112021015060A2 (pt) | 2021-10-05 |
| WO2020161217A1 (en) | 2020-08-13 |
| SI3921028T1 (sl) | 2023-02-28 |
| US20230406832A1 (en) | 2023-12-21 |
| ECSP21056710A (es) | 2021-08-31 |
| FI3921028T3 (fi) | 2023-01-31 |
| JP2022519370A (ja) | 2022-03-23 |
| CR20210458A (es) | 2021-11-04 |
| ZA202106472B (en) | 2023-04-26 |
| HUE060905T2 (hu) | 2023-04-28 |
| EP3921028B1 (en) | 2022-11-09 |
| ES2937153T3 (es) | 2023-03-24 |
| EP3921028A1 (en) | 2021-12-15 |
| CO2021010400A2 (es) | 2021-08-19 |
| PL3921028T3 (pl) | 2023-02-13 |
| PE20212251A1 (es) | 2021-11-24 |
| LT3921028T (lt) | 2023-02-10 |
| TW202045483A (zh) | 2020-12-16 |
| RS63899B1 (sr) | 2023-02-28 |
| KR20210126053A (ko) | 2021-10-19 |
| PT3921028T (pt) | 2023-02-15 |
| CL2021001934A1 (es) | 2022-04-01 |
| SG11202108566VA (en) | 2021-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127911C2 (uk) | Сполуки бензотіадіазепіну та їх застосування як модуляторів жовчних кислот | |
| US10941127B2 (en) | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US10793534B2 (en) | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US11306064B2 (en) | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US11773071B2 (en) | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US11014898B1 (en) | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US11267794B2 (en) | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US11225466B2 (en) | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US11111224B2 (en) | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US11377429B2 (en) | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| TW202134221A (zh) | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 | |
| WO2021110887A1 (en) | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| WO2021110886A1 (en) | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| RU2785867C9 (ru) | Бензотиа(ди)азепины и их применение в качестве модуляторов желчных кислот | |
| RU2785867C2 (ru) | Бензотиа(ди)азепины и их применение в качестве модуляторов желчных кислот | |
| RU2814570C2 (ru) | Соединения бензотиадиазепина и их применение в качестве модуляторов желчных кислот | |
| EP4069362A1 (en) | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators | |
| US20240067617A1 (en) | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |