CN111825594A - (Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，涉及(Z)‑β‑三氟甲基脱氢色氨酸类化合物，特别是指(Z)‑β‑三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用。按比例称取3‑三氟乙酰基吲哚类化合物、异氰酸酯类化合物、催化剂和溶剂，于20‑40℃条件下搅拌反应15‑60小时，反应结束后，经减压、分离得到(Z)‑β‑三氟甲基脱氢色氨酸类化合物。本发明以3‑三氟乙酰基吲哚作为三氟甲基源，通过与异氰酸酯的反应，简便高效的构建了(Z)‑β‑三氟甲基脱氢色氨酸类化合物。三氟甲基的引入有效地改善含脱氢色氨酸的环状活性肽的膜通透功能，提升油水分离系数，增强亲酯性和代谢稳定性，提高了含脱氢色氨酸的环状活性肽的生物活性。

Description

(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物，特别是指(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
脱氢色氨酸及其衍生物广泛存在于环状生物活性肽类天然产物和生物活性分子中（D. Sorensen et al. Phytochemistry 1999, 51, 1181; A. L. Johnson et al.Arkivoc 2002, 57; M.-T. Lorena et al. Chem. Commun. 2017, 53, 2740; E. W.Kelley et al. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 8634.）。现有技术中合成脱氢色氨酸类化合物的主要方法有Erlenmeyer反应合成法，Wittig反应合成法，Horner-Wadsworth-Emmons反应合成法等（R. J. Block. Chem. Rev., 1946, 38, 501; R. Kimura et al.Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002, 75, 2517; H. Kinoshita et al. Bull. Chem. Soc.Jpn. 2009, 82, 364. T. V. RajanBabu et al. Org. Lett. 2010, 12, 2162.）。
专利CN201710709533.0中公开了1-甲基-色氨酸类化合物及其制备方法和用途，其中1-甲基-色氨酸类化合物的结构通式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
，该专利的R1-R10独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘，该类化合物的制备需要在碱性条件下进行，对制备条件和制备原料要求比较高，最终产品用于抑制吲哚胺2，3-双加氧酶的过度表达，可以激活T细胞，进而达到抑制肿瘤的作用。但是在众多合成方法中，均存在一定的问题，如原子经济性差、合成步骤长、操作要求高、副产物多、收率低等。
三氟甲基化的化合物在制药，农业化学工业，油漆中起着重要的作用（S. Purseret al. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320; J. Wang et al. Chem. Rev. 2014, 114,2432; E. P. Gillis et al. J. Med. Chem. 2015, 58, 8315; Y. Zhou et al. Chem.Rev. 2016, 116, 422.）。由于其独特的电负性、疏水性和新陈代谢的稳定性，三氟甲基修饰一直获得功能性化合物的有效方法。
鉴于脱氢色氨酸类化合物和三氟甲基类化合物广阔的应用前景，发展高效的、适合工业化生产的方法构建三氟甲基取代的脱氢色氨酸类化合物，不仅具有较高的学术价值，还有较好的现实应用。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出一种(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用，丰富了色氨酸类化合物的种类，为环状生物活性肽的制备提供了原料。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，步骤如下：按比例称取3-三氟乙酰基吲哚类化合物、异氰酸酯类化合物、催化剂和溶剂，于20-40℃条件下搅拌反应15-60小时，反应结束后，经减压、分离得到(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物；
合成路线为：
Figure 436592DEST_PATH_IMAGE002
。
(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，所述3-三氟乙酰基吲哚类化合物的结构通式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
；
式中，R1为烷基、酰基、磺酰基、氢或芳基；R2为烷基、烷氧基或卤素。
所述R1为甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、H或苯基；R2为甲基、甲氧基、苄氧基、溴或氯。
所述异氰酸酯类化合物的结构通式为：
Figure 278646DEST_PATH_IMAGE004
；
式中，R3为烷基。
所述R3为甲基、乙基或叔丁基。
所述催化剂为金属催化剂或有机催化剂，其中金属催化剂为氧化银、碳酸银或醋酸银，有机催化剂为4-二甲氨基吡啶或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。
所述3-三氟乙酰基吲哚类化合物、异氰酸酯类化合物和催化剂的物质的量比为1:（1-3）:（0.05-0.2）。
上述方法所合成的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物，具有如下结构通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
式中：R1为烷基、酰基、磺酰基、氢或芳基；R2为烷基、烷氧基或卤素；R2为烷基、烷氧基或卤素；R3为烷基。
上述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物作为合成环状生物活性肽原料的应用。
本发明具有以下有益效果：
1、本申请以常用的3-三氟乙酰基吲哚类化合物与异氰酸酯类化合物为原料，经催化反应制备(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的方法，该方法具有较高的原子经济性、优秀的立体选择性、反应条件温和、操作简便等优点。同时具有较高的底物普适性和产率，在优选条件下，能以大于90%的分离收率得到单一的Z构型产物，具有较高的应用价值。
2、本发明以3-三氟乙酰基吲哚作为三氟甲基源，通过与异氰酸酯的反应，简便高效的构建了(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物。三氟甲基的引入有效地改善含脱氢色氨酸的环状活性肽的膜通透功能，提升油水分离系数，增强亲酯性和代谢稳定性，提高了含脱氢色氨酸的环状活性肽的生物活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例11制备的化合物J的单晶结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
催化剂的筛选实验：不同催化剂促进3-三氟乙酰基吲哚与异氰酸酯反应，得到不同的收率。
取N-对甲苯磺酰基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），催化剂（0.02 mmol），加入2 mL二氯甲烷中，35℃反应48小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到化合物A。
Figure 736172DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
表格中的比例（ratio）指的是N-对甲苯磺酰基-3-三氟乙酰基吲哚：异氰酸甲酯：催化剂的比例。
实施例2
结构如下的化合物A的制备方法：
Figure 878440DEST_PATH_IMAGE008
取N-对甲苯磺酰基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应24小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到92.3 mg化合物A，白色固体，收率>99%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.19 (s,3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.9, 158.0, 145.4, 134.9,134.4, 134.3, 130.0, 130.0, 127.5, 126.9, 125.4, 123.9, 123.2 (q, J = 275.1Hz, 1C), 120.4, 113.5, 112.2, 108.9 (q, J = 32.6 Hz, 1C), 52.4, 21.6。
实施例3
结构如下的化合物B的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
取N-苯磺酰基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应24小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到87.7 mg化合物B，无色油状，收率97%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 16.9, J = 8.4 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 3.07 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ162.8, 157.8, 137.9,134.5, 134.3, 134.2, 130.0, 129.5, 127.5, 126.9, 125.5, 124.0, 123.2 (q, J =275.1 Hz, 1C), 120.5, 113.5, 112.4, 108.7 (q, J = 33.5 Hz, 1C), 52.5。
实施例4
结构如下的化合物C的制备方法：
Figure 763220DEST_PATH_IMAGE010
取N-甲基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应24小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到63.9 mg化合物C，黄色固体，收率98%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.7, J =5.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.2, 158.7, 136.7, 131.8, 130.4, 127.7,123.6 (q, J = 276.4 Hz, 1C), 122.4, 120.4, 119.8, 112.9 (q, J = 31.9 Hz, 1C),109.6, 104.2, 52.6, 33.0。
实施例5
结构如下的化合物D的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
取3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2mL 1,4-二氧六环中，35℃反应24小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到61.2mg化合物D，黄色固体，收率98%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 10.56 (s, 1H), 9.61 (s, 1H),8.33 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 13.4, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, Acetone) δ 163.6, 159.1, 136.4, 133.5, 127.5, 126.9, 124.0 (q, J = 274.2Hz, 1C), 122.0, 119.9, 119.2, 111.7, 111.3 (q, J = 31.7 Hz, 1C), 105.5, 51.4。
实施例6
结构如下的化合物E的制备方法：
Figure 295832DEST_PATH_IMAGE012
取N-苯基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯，AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL1,4-二氧六环中，35℃反应18小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到74.5 mg化合物E，白色固体，收率96%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H),7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H),7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 3.38 (s, 3H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.8, 156.9, 137.8, 134.9, 131.4, 128.8, 128.4,127.3, 126.2, 123.4, 122.6 (q, J = 275.5 Hz, 1C), 122.2, 120.3, 119.1, 110.6(q, J = 30.1 Hz, 1C), 109.7, 105.7, 51.7。
实施例7
结构如下的化合物F的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
取N-对甲苯磺酰基-4-氯-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应17小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到99.2 mg化合物F，白色固体，收率>99%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),7.88-7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 4H),3.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ161.8, 157.4, 144.8,134.5, 133.4, 133.0, 129.1, 127.8, 126.5, 126.0, 125.9, 125.0, 123.7, 121.8(q, J = 273.6 Hz, 1C), 111.1, 109.8, 108.8 (q, J = 33.8 Hz, 1C), 51.3, 20.5。
实施例8
结构如下的化合物G的制备方法：
Figure 571698DEST_PATH_IMAGE014
取N-对甲苯磺酰基-5-溴-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应19小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到99.0 mg化合物G，白色固体，收率>91%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H),7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H),7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.33 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.9, 158.6, 145.9, 134.8, 134.5, 133.1,131.7, 130.2, 128.7, 128.4, 126.9, 123.1, 123.0 (q, J = 275.0 Hz, 1C), 117.6,115.0, 111.5, 107.8 (q, J = 33.0 Hz, 1C), 52.5, 21.6。
实施例9
结构如下的化合物H的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
取N-对甲苯磺酰基-5-甲基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应19小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到92.2 mg化合物H，黄色油状，收率>96%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H),7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (s,1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ163.4, 159.6, 145.3, 134.9,134.8, 133.5, 132.5, 130.4, 130.0, 127.4, 126.8, 126.7, 123.1 (q, J = 274.9Hz, 1C), 120.2, 113.0, 112.5, 108.5 (q, J = 33.1 Hz, 1C), 52.1, 21.4, 21.2。
实施例10
结构如下的化合物I的制备方法：
Figure 302893DEST_PATH_IMAGE016
取N-对甲苯磺酰基-5-甲氧基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应19小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到97.2 mg化合物I，无色油状，收率98%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H),7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.24 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.1, 157.1, 152.7, 144.4, 134.9, 133.9,131.3, 129.0, 125.9, 125.5, 124.8, 121.9 (d, J = 275.0 Hz, 1C), 118.9, 112.0(d, J = 32.4 Hz, 1C), 110.0, 105.2, 103.4, 54.4, 51.3, 20.5。
实施例11
结构如下的化合物J的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
取N-对甲苯磺酰基-5-苄氧基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应19小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到112.1 mg化合物J，白色固体，收率98%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H),7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.6Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 9.0, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.12(s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.8, 156.7, 154.9, 144.3,135.7, 133.8, 133.2, 129.9, 129.0, 128.2, 127.5, 127.1, 127.0, 126.7, 125.8,122.1 (q, J = 275.4 Hz, 1C), 114.3, 113.4, 111.0, 107.7 (q, J = 33.2 Hz, 1C),102.7, 69.5, 51.5, 20.5。
实施例12
结构如下的化合物K的制备方法：
Figure 624153DEST_PATH_IMAGE018
取N-对甲苯磺酰基-5-苄氧基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应19小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到96.0 mg化合物K，白色固体，收率98%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H),3.38 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163.5, 160.9, 148.7,136.1, 133.6, 131.8, 128.8, 128.1, 123.4 (q, J = 274.6 Hz, 1C), 122.4, 117.3,116.3, 110.4, 107.8 (q, J = 32.3 Hz, 1C), 85.6, 52. 7, 27.9。
实施例13
结构如下的化合物L的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
取N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸甲酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应17小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到85.7 mg化合物L，白色固体，收率97%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz,DMSO) δ 163.8, 160.7, 153.7, 149.0, 136.2, 133.5, 126.8, 125.6, 123.4 (q, J =274.5 Hz, 1C), 119.6, 112.2 (q, J = 32.7 Hz, 1C), 110.3, 108.1, 104.9, 85.0,55.9, 52.4, 28.0。
实施例14
结构如下的化合物M的制备方法：
Figure 440800DEST_PATH_IMAGE020
取N-对甲苯磺酰基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸乙酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应24小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到94.1 mg化合物M，白色固体，收率98%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.51 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 0.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 161.4, 157.4, 144.4, 133.8, 133.30, 129.2, 129.0, 126.4, 125.9,125.6, 124.3, 122.8, 122.1 (q, J = 274.6 Hz, 1C), 119.5, 112.4, 111.4, 107.8(q, J = 32.3 Hz, 1C), 60.8, 20.59, 11.7。
实施例15
结构如下的化合物N的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
取N-对甲苯磺酰基-3-三氟乙酰基吲哚（0.2 mmol），异氰酸乙酯（0.4 mmol），AgOAc（0.02 mmol），加入2 mL 1,4-二氧六环中，35℃反应24小时，反应结束后，减压除去溶剂，柱层析分离得到61.2 mg化合物N，白色固体，收率90%。
核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.78 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s,3H), 0.59 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.4, 157.3, 135.6,131.5, 129.4, 126.9, 122.6 (q, J = 275.2 Hz, 1C), 121.4, 119.3, 118.9, 111.4(q, J = 31.9 Hz, 1C), 108.4, 103.3, 60.7, 31.9, 12.0。
实施效果例
(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物作为合成环状生物活性肽原料的应用：
Figure 443391DEST_PATH_IMAGE022
；
化合物E在HCl/MeOH溶液中的脱去甲酰基，用NaHCO3或氨水中和后即可得到(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸甲酯(化合物P)，化合物P可以与氨基酸反应得到环状生物活性肽类化合物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于，步骤如下：按比例称取3-三氟乙酰基吲哚类化合物、异氰酸酯类化合物、催化剂和溶剂，于20-40℃条件下搅拌反应15-60小时，反应结束后，经减压、分离得到(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物。
2.根据权利要求1所述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述3-三氟乙酰基吲哚类化合物的结构通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
式中，R1为烷基、酰基、磺酰基、氢或芳基；R2为烷基、烷氧基或卤素。
3.根据权利要求2所述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述R1为甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、H或苯基；R2为甲基、甲氧基、苄氧基、溴或氯。
4.根据权利要求1所述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述异氰酸酯类化合物的结构通式为：
Figure 127651DEST_PATH_IMAGE002
；
式中，R3为烷基。
5.根据权利要求4所述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述R3为甲基、乙基或叔丁基。
6.根据权利要求1所述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为金属催化剂或有机催化剂，其中金属催化剂为氧化银、碳酸银或醋酸银，有机催化剂为4-二甲氨基吡啶或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
7.根据权利要求1所述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。
8.根据权利要求1所述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述3-三氟乙酰基吲哚类化合物、异氰酸酯类化合物和催化剂的物质的量比为1:（1-3）:（0.05-0.2）。
9.权利要求1-8任一项方法所合成的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物，其特征在于具有如下结构通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
式中：R1为烷基、酰基、磺酰基、氢或芳基；R2为烷基、烷氧基或卤素；R2为烷基、烷氧基或卤素；R3为烷基。
10.权利要求9所述的(Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物作为合成环状生物活性肽原料的应用。
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